別段の規定がなければ、本明細書で使用する技術用語および科学用語は全て、当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する、単数形「一つの(a)」「および(and)」、および「その(the)」の語には、その文脈が別のものを明らかに指示しなければ複数の指示対象が含まれることが留意されるべきである。よって、例えば、「化合物(the compound)」に対する言及には、複数のこのような化合物が含まれ、「アッセイ(the assay)」に対する言及には、1つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知である同等物に対する言及が含まれる、などである。
破線は任意選択の結合を示す。複数の置換基が特定される場合、結合点は末端の置換基にある(例えば、「アルキルアミノカルボニル」では結合点はカルボニル置換基にある)。
また、通常使用されるある種の代替の化学名を使用してもよく、または使用しなくてもよい。例えば、2価の「アルキル」基、2価の「アリール」基などの2価の基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基または「アルキリル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基またはアリーリル基と呼ぶこともできる。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。アルキル基には、それだけには限定されないが、メチル、エチル、プロピル、例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソ−プロピル)、ブチル、例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソ−ブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル(dectyl)などが含まれる。別段の特定がなければ、アルキル基は1から10個の炭素原子、例えば1から6個の炭素原子、例えば1から4個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも1個有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来するあらゆる基を意味する。アルケニル基には、それだけには限定されないが、エテニル(ビニル)、プロペニル(アリル)、1−ブテニル、1,3−ブタジエニルなどが含まれる。別段の特定がなければ、アルケニル基は、2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子、例えば2から4個の炭素原子を有する。
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を少なくとも1個有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素に由来するあらゆる基を意味し、三重結合1個および二重結合1個を有する基を含む。アルキニル基の例には、それだけには限定されないが、エチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)、(E)−ペンタ−3−エン−1−イニルなどが含まれる。別段の特定がなければ、アルキニル基は、2から10個の炭素原子、例えば2から6個の炭素原子、例えば2から4個の炭素原子を有する。
「アリール」は、1つまたは複数の芳香環、すなわち、単一の芳香環、二環式、または多環式(multicyclic)の環系に由来するあらゆる基を意味する。アリール基には、それだけには限定されないが、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、シクロペンタジエニルアニオン、ナフタレン、フルオランテン、フルオレン、インダン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレンなどに由来する基が含まれる。別段の特定がなければ、アリール基は5から20個の炭素原子を有する。
「アリールアルキル」は(「アラルキル」も)、アリール基およびアルキル基のあらゆる組合せを意味する。アリールアルキル基には、それだけには限定されないが、ベンジル、トリル、ジメチルフェニル、2−フェニルエタン−1−イル、2−ナフチルメチルなどに由来する基が含まれる。アリールアルキル基は6から30個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は1から10個の炭素原子を含むことができ、アリール基は5から20個の炭素原子を含むことができる。
「架橋されている」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレニル基または単一のヘテロ原子など、2価の置換基によって接続されている、環縮合を意味する。架橋されている環系の例として、キヌクリジニルおよびアダマンタニルがある。
「シクロアルキル」は、環状のアルキル基およびアルケニル基を意味する。シクロアルキル基は1個または複数の環状環を有し得、完全に飽和され、または部分的に不飽和である、縮合および架橋されている基を含む。例として、それだけには限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル(methylcycloproyl)(シクロプロピルメチル)、エチルシクロプロピル、シクロヘキセニルなどが含まれる。別の一例として、C5〜7シクロアルケニル(cycloakenyl)が含まれる。
「ハロ3〜6員ヘテロシクリル」は、炭素原子が少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているヘテロシクリル基を意味し、3,3−ジフルオロアゼチジニルなど、複数のハロゲン原子を含むことができる。
「ヘテロアルキル」は、1個または複数の炭素原子(およびあらゆる関連の水素原子)が各々、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で独立に置き換えられているアルキルを意味する。ヘテロ原子には、それだけには限定されないが、N、P、O、Sなどが含まれる。ヘテロ原子の基には、それだけには限定されないが、−NR−、−O−、−S−、−PH−、−P(O)2−、−S(O)−、−S(O)2−などが含まれ、式中、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである。ヘテロアルキル基には、それだけには限定されないが、−OCH3、−CH2OCH3、−SCH3、−CH2SCH3、−NRCH3、−CH2NRCH3、−CH2OHなどが含まれ、式中、Rは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらは各々、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロアルキル基は、1から10個の炭素原子、および最高3個のヘテロ原子、例えば、1から6個の炭素原子および1から2個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、芳香族炭素原子(およびあらゆる関連の水素原子)の1個または複数が独立に、上記に規定した、同じまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子の基で置き換えられている、単環式または多環式アリール基を意味する。多環式環系はヘテロアリールに含まれ、環でヘテロ原子またはアリール環に結合していてもよい。ヘテロアリール基には、それだけには限定されないが、アクリジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。ヘテロアリール基は、5〜14員、5〜10員、または5〜6員を有することができる。
「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、上記に規定したヘテロ原子またはヘテロ原子の基を少なくとも1個有する、飽和されている、もしくは部分的に不飽和の非芳香環、または部分的に非芳香族の多環系を意味する。複素環には、それだけには限定されないが、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン(エポキシド)、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド、キヌクリジン、N−ブロモピロリジン、N−クロロピペリジンなどに由来する基が含まれる。ヘテロシクリル基には、芳香族環1個および非芳香族環1個を有する縮合環系を含めた、1つまたは複数の二重結合を含有するが、完全に芳香族環系ではない、部分的に不飽和の環系も含まれる。例として、ジヒドロキノリン、例えば、3,4−ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば、1,2−ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン(例えば、イソインドリン−1−オン)、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ[シクロプロパン−1,1’−イソインドリン]−3’−オンなどが含まれる。複素環基は、3〜12員、または3〜10員、または3〜7員、または5〜6員を有することができる。
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」は交換可能に使用され、−OHを意味する。「オキソ」は=Oを意味する。化合物の互変異性型が存在する場合、ヒドロキシル基およびオキソ基は交換可能である。
化学基の組合せを使用することができ、当業者であれば認識されることが理解される。例えば、「ヒドロキシアルキル」基は、アルキル基に結合しているヒドロキシル基を意味する。多数のこのような組合せが容易に想定され得る。本明細書で使用する置換基の組合せのさらなる例には以下が含まれる:C1〜6アルキルアミノカルボニル(例えば、CH3CH2NHC(O)−)C1〜6アルコキシカルボニル(例えば、CH3O−C(O)−)、5〜7員ヘテロシクリル−C1〜6アルキル(例えば、ピペラジニル−CH2−)、C1〜6アルキルスルホニル−5〜7員ヘテロシクリル(例えば、CH3S(O)2−モルホリニル−)、5〜7員ヘテロシクリルC1〜6アルコキシ(例えば、ピロリジニル−O−)、5〜7員ヘテロシクリルオキシ、(4〜7員ヘテロシクリル)−4〜7員ヘテロシクリル(例えば、オキセタニル−ピロリジニル−)、C3〜6シクロアルキルアミノカルボニル(例えば、シクロプロピル−NH−C(O)−)、5〜7員ヘテロシクリル−C2〜6アルキニル(例えば、N−ピペラジニル−CH2C≡CCH2−)、およびC6〜10アリールアミノカルボニル(例えば、フェニル−NH−C(O)−)。
「スピロ」は、2個の結合によって同じ炭素原子が接続されている環置換基を意味する。スピロ基の例には、1,1−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および4−ベンジル−4−メチルピペリジンが含まれ、ここで、シクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。置換基(R基)が一緒になる場合(例えば、R7およびR8が一緒になる場合)、これらは同じ結合点から取られてスピロ環を形成し得る。
物質に関して「薬学的に許容される」の語は、安全であり、かつ過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などなく使用するのに適すると一般的に考えられる物質が、理にかなった損益比と釣り合っていることを意味する。
本明細書に記載する化合物には、異性体、立体異性体などが含まれる。本明細書で使用する「異性体」の語は、分子式が同じであるが原子の配置および立体配置が異なる、異なる化合物を意味する。本明細書でやはり使用する「光学異性体」または「立体異性体」の語は、本発明の所与の化合物に存在し得る様々な立体異性体の立体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心に結合していてよいことが理解される。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体を含む。
絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグのR−Sシステムにしたがって特定するものである。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素の立体化学はRまたはSのいずれかによって特定することができる。絶対立体配置が分かっていない、分割された化合物は、ナトリウムD線の波長で面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて(+)または(−)と示すことができる。本明細書に記載するある種の化合物は1つまたは複数の不斉中心を含有し、よってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)−または(S)−と規定することができる他の立体異性型を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間体の混合物を含めた、このような可能な異性体を全て含むことを意味する。光学的に活性な(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、EまたはZ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−立体配置を有することができる。互変異生体も全て含まれるものとされる。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する(または有する形態に変換することができる)化合物の塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される塩;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩;ならびに親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかにより置き換えられる場合に形成される塩;またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が含まれる。アンモニウム塩、および置換または第四級アンモニウム塩もこの定義に含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、両方とも本明細書に参照により援用される、S.M. Bergeら、J. Pharma Sci.、66巻(1号)、1〜19頁(1977年)、およびRemington:The Science and Practice ofPharmacy、R. Hendrickson編、第21版、Lippincott、Williams & Wilkins、Philadelphia、PA(2005年)732頁、表38−5に見出すことができる。
「対象」(単数および複数)は、ヒト、飼育動物(domestic animal)(例えば、イヌおよびネコ)、家畜(farm animal)(例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ)、実験動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ポケットペット(pocket pet)、ウサギ、イヌ、およびサル)などを意味する。
「有効量」は、所望の生物学的、臨床的、または医学的な応答を引き出すのに効果的であり得る量を意味し、疾患を処置するために対象に投与する場合は、このような処置をもたらすのに十分である化合物の量を含む。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置しようとする対象の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。
炭素原子に結合している1からn個の水素原子が重水素原子またはDにより置き換えられ得る化合物も提供し、ここで、nは分子における水素原子の数である。当技術分野では公知である通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位元素である。このような化合物の提示は、代謝に対する耐性を増大し得、よって哺乳動物に投与する場合、化合物の半減期を増大するのに有用であり得る。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studiesof Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci.、5巻(12号):524〜527頁(1984年)を参照されたい。このような化合物は、例えば、1個または複数の水素原子が重水素によって置き換えられている出発材料を用いて、当技術分野では周知の手段によって合成される。
式(I)の化合物(式(Ia)〜(Ik)の化合物を含む)の医薬組成物は、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮のルート、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入として、または例えば、ステントもしくは動脈に挿入される円柱状ポリマー(artery−inserted cylindrical polymer)などの含浸もしくはコーティングされているデバイスによるものを含めた、参照により援用される特許および特許出願に記載されているものなど、同様の有用性を有する薬剤のあらゆる許容される投与様式によって、単回用量または多回用量のいずれかにおいて投与することができる。
一態様では、本明細書に記載する化合物は経口投与してもよい。経口投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠によるものであってよい。少なくとも1つの式(I)の化合物、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する上で、通常、賦形剤により希釈され、かつ/またはカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であってよい担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、有効成分に対するビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料(上記の通り)の形態であってよい。よって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてもしくは液体媒体中)、例えば最高10重量%の有効化合物を含有する軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、および滅菌包装された散剤の形態であってよい。
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。製剤は以下をさらに含むことができる:滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤、例えば、安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシ(propylhydroxy−benzoate);甘味剤;ならびに香味剤。
少なくとも1つの式(I)の化合物、または薬学的に許容される塩を含む組成物は、当技術分野では公知の手順を用いることにより、対象に投与した後、有効成分の急速な、持続性の、または遅延性の放出をもたらすように製剤化することができる。経口投与用の制御放出薬物送達系には、浸透圧ポンプ系、およびポリマーコーティングされているリザバーまたは薬物−ポリマーマトリクス製剤を含有する溶解系が含まれる。制御放出系の例は、米国特許第3,845,770号;第4,326,525号;第4,902,514号;および第5,616,345号に示されている。本発明の方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ剤」)を用いる。このような経皮パッチ剤は、制御された量の本発明の化合物の持続的または非連続的な注入を提供するのに使用することができる。医薬品を送達するための経皮パッチ剤の構築および使用は、当技術分野では周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号、および第5,001,139号を参照されたい。このようなパッチ剤は、持続的な、拍動性の、またはオンデマンドの医薬品の送達用に構築され得る。
一部の実施形態では、組成物を、単位剤形において製剤化してもよい。「単位剤形」の語は、各単位が、所望の治療効果を生成するように計算された予め決定された量の活性材料を、適切な製薬上の賦形剤と関連させて含有する、ヒト対象および他の哺乳動物に対する単位の用量として適する、物理的に別個の単位を意味する(例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤)。化合物は一般的に、薬学的に有効な量で投与される。一部の実施形態では、経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を約10mgから約1000mg、例えば約50mgから約500mg、例えば、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、または約300mg含有する。他の実施形態では、非経口投与では、各用量単位は、本明細書に記載する化合物を0.1から700mg含有する。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常、処置しようとする状態、選択する投与ルート、投与する実際の化合物およびその相対活性、個々の対象の年齢、体重、および応答、ならびに対象の症状の重症度を含めた、関連の状況に鑑みて医師が決定することが理解されるであろう。
ある特定の実施形態では、用量レベルは、1日あたり体重1キログラムあたり0.1mgから100mg、例えば、1キログラムあたり約1mgから約50mg、例えば、1キログラムあたり約5mgから約30mgであってよい。このような用量レベルは、ある場合には、上記に指摘した状態の処置において有用であり得る。他の実施形態では、用量レベルは、1日あたり対象1人あたり約10mgから約2000mgであってよい。単一剤形を生成するためにビヒクルと合わせることができる有効成分の量は、処置するホストおよび特定の投与様式に応じて変動する。用量単位形態は、有効成分1mgから500mgを含有することができる。
用量の頻度は、使用する化合物、および処置する特定の疾患または状態に応じて、やはり変動し得る。一部の実施形態では、例えば、自己免疫疾患および/または炎症性疾患を処置するために、1日4回またはそれ未満の用量レジメンを使用する。一部の実施形態では、1日1回または2回または3回の用量レジメンを使用する。しかし、あらゆる特定の対象に対する特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルート、および***速度、複合薬、および治療を受ける対象における特定の疾患の重症度を含めた多様な因子に依存することが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するには、主要な有効成分を、製薬上の賦形剤と混合して、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含有する、固形の予備製剤(preformulation)組成物を形成してもよい。これら予備製剤組成物を均一と言及する場合、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく効果的な単位剤形に容易に細分することができるように、有効成分を組成物にわたって均等に分散させ得る。
長時間作用する利点をもたらす剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するために、本明細書に記載する化合物の錠剤または丸剤をコーティングしてもよく、または他の方法で配合してもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量の成分を含むことができ、後者が前者を覆うエンベロープの形態である。2つの成分は腸溶性層(enteric layer)によって分けられていてよく、この腸溶性層は胃における崩壊に抵抗し、内側成分を十二指腸中にインタクトで通過させ、または放出を遅延させるように働く。このような腸溶性層またはコーティングに多様な材料を使用することができ、このような材料には数々のポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸の、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および適切な包装を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書に記載する疾患または状態の処置において化合物を使用するための指示を含む。
式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、適切な容器中に含む製造品を提供する。容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め充填したシリンジ、および静脈内バッグであってよい。
式(I)の化合物を、1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせてもよい。本出願は、がんまたは骨髄増殖性の新生物などの過剰増殖性障害を処置するための、細胞の成長、増殖、またはアポトーシスに直接または間接的に関連する1つまたは複数の標的を阻害する、1つまたは複数の治療剤を使用し、または含む、方法、組成物、キット、および製造品を提供する。1つまたは複数の治療剤は、Ablインヒビター、ACKインヒビター、A2Bインヒビター、ASKインヒビター、Auroaキナーゼインヒビター、BTKインヒビター、BRDインヒビター、c−Kitインヒビター、c−Metインヒビター、CAKインヒビター、CaMKインヒビター、CDKインヒビター、CKインヒビター、DDRインヒビター、EGFRインヒビター、FAKインヒビター、Flt−3インヒビター、FYNインヒビター、GSKインヒビター、HCKインヒビター、HDACインヒビター、IKKインヒビター、IDHインヒビター、IKKインヒビター、JAKインヒビター、KDRインヒビター、LCKインヒビター、LOXインヒビター、LOXLインヒビター、LYNインヒビター、MMPインヒビター、MEKインヒビター、MAPKインヒビター、NEK9インヒビター、NPM−ALKインヒビター、p38キナーゼインヒビター、PDGFインヒビター、PI3キナーゼ(PI3K)、PKインヒビター、PLKインヒビター、PKインヒビター、PYKインヒビター、SYKインヒビター、TPL2インヒビター、STKインヒビター、STATインヒビター、SRCインヒビター、TBKインヒビター、TIEインヒビター、TKインヒビター、VEGFインヒビター、YESインヒビター、化学療法剤、免疫治療剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維剤、血管新生阻害剤、治療用抗体、またはこれらのあらゆる組合せである、化合物または分子である。一部の実施形態では、治療剤は、PI3キナーゼ(PI3K)、膵臓チロシンキナーゼ(SYK)、ヤヌスキナーゼ(JAK)、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)、またはこれらのあらゆる組合せを標的化し、1つまたは複数の標的の阻害をもたらす化合物または分子である。ある特定の実施形態では、治療剤は、PI3K p110デルタイソ型(PI3Kδ)を選択的に阻害するPI3Kδインヒビターである。一部の実施形態では、治療剤は、PI3KδインヒビターおよびJAK1/2インヒビターである。
化合物Aは、ChemDrawを使用して、その化合物名N−(シアノメチル)−4−[2−(4−モルホリノアニリノ)ピリミジン−4−イル]ベンズアミドで呼ぶことができる。化合物Aは、CYT0387またはモメロチニブ(momelotinib)とも呼ばれ、JAK3に対して、JAK2およびJAK1の選択的インヒビターである。式Iの化合物および化合物Aを合成するための方法は、以前に米国特許第8,486,941号に記載されている。この参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
さらなるJAKインヒビターには、それだけには限定されないが、ルキソリチニブ(INCB018424)、フェドラチニブ(fedratinib)(SAR302503、TG101348)、トファシチニブ、バリシチニブ(baricitinib)、レスタウルチニブ(lestaurtinib)、パクリチニブ(pacritinib)(SB1518)、XL019、AZD1480、INCB039110、LY2784544、BMS911543、およびNS018が含まれる。
PI3Kインヒビターは、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ、またはこれらのあらゆる組合せを含めた、クラスI PI3Kの1つまたは複数のイソ型を阻害する。
化合物Bの(S)−エナンチオマーは、ChemDrawを使用して、その化合物名(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−5−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンでも呼ぶことができる。
化合物Cの(S)−エナンチオマーは、ChemDrawを使用して、その化合物名(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フルオロ−3−フェニルキナゾリン−4(3H)−オンでも呼ぶことができる。
化合物Dの(S)−エナンチオマーは、ChemDrawを使用して、その化合物名(S)−2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)キナゾリン−4(3H)−オンでも呼ぶことができる。
さらに他の実施形態では、PI3Kインヒビターは、ChemDrawを使用して、化合物名により、(S)−4−アミノ−6−((1−(5−クロロ−4−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルと命名される化合物Eである。いくつかの他の実施形態では、PI3Kインヒビターは、米国仮出願第61/543,176号;第61/581,528号;第61/745,429号;第61/745,437号;および第61/835,333号に記載されている化合物を含む。これらの参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
化合物B、C、D、およびEは、PI3Kδインヒビターであり、他のPI3Kイソ型に比べてPI3K p110δを選択的に阻害する。式IIの化合物、化合物B、C、D、およびEを合成するための方法は、以前に米国特許第7,932,260号または米国仮出願第61/581,528号に記載されている。これらの参考文献は、その全文が参照によって本明細書に援用される。
さらなるPI3Kインヒビターには、それだけには限定されないが、XL147、BKM120、GDC−0941、BAY80−6946、PX−866、CH5132799、XL756、BEZ235、およびGDC−0980、ワートマニン(wortmannin)、LY294002、PI3K II、TGR−1202、AMG−319、GSK2269557、X−339、X−414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI−145、IPI−443、GSK2636771、BAY 10824391、ブパルリシブ(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX−037、AEZS−129、PA799、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、およびZSTK474が含まれる。
SYKインヒビターには、それだけには限定されないが、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミン、R406(タマチニブ(tamatinib))、R788(フォスタマチニブ)、PRT062607、BAY−61−3606、NVP−QAB 205 AA、R112、もしくはR343、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。Kaurら、European Journal of MedicinalChemistry、67巻(2013年)434〜446頁を参照されたい。一実施形態では、Sykインヒビターは、米国特許第8,450,321号に記載される、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(4−モルホリノフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−アミンである。
別の実施形態は、治療;がんなど、TBK1の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法;IKKεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象を処置する方法;非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AML、およびメラノーマなど、RAS依存的/変異がんに罹患している対象を処置する方法;乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象を処置する方法;HER2およびEGFR標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象を処置する方法;関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象を処置する方法;またはがんに罹患している対象を処置する方法において使用するための、1つまたは複数のさらなる治療剤、例えばさらなる治療剤の上記のリストから1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態は、治療;がんなど、TBK1の阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象の処置;IKKεの阻害に応答性の疾患もしくは状態を有する対象の処置;非小細胞肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、AML、およびメラノーマなど、RAS依存的/変異がんに罹患している対象の処置;乳がんもしくは卵巣がんに罹患している対象の処置;HER2およびEGFR標的化治療に抵抗性のがんに罹患している対象の処置;関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性筋炎、全身性硬化症、2型糖尿病、肥満、および肝脂肪症からなる群から選択される疾患に罹患している対象の処置;またはがんに罹患している対象の処置のための医薬の製造における、1つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、さらなる治療剤の上記のリストから1つまたは複数のさらなる治療剤と組み合わせて、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および1つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、上記に列挙した1つまたは複数のさらなる治療剤を、治療において同時に、別々に、または逐次的に使用するための組合せ調製物として含む製品を提供する。
水分および/または酸素に敏感な材料に関する操作は全て、予め乾燥させたガラス器具において乾燥窒素の雰囲気下で行った。別段の記載がなければ、材料は市販の供給源から得、さらなる精製を行わずに使用した。
核磁気共鳴(「NMR」)スペクトルは、Varian400MHz共鳴分光計上で記録した。1H NMRの化学シフトは、内部標準としてTMSまたは残留溶媒シグナル(CHCl3=δ7.24、DMSO=δ2.50)を使用して、テトラメチルシラン(「TMS」)から低磁場の百万分率(δ)で示す。1H NMRの情報を以下のフォーマットで作表する:多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線)、ヘルツにおける結合定数(J)、プロトンの数。真のシグナル多重度が未解決であった場合に、接頭辞appを時折適用し、brは、問題のシグナルが幅広であることを示す。
出発材料の生成を特に記載しない場合、これらの化合物は公知であり、または当技術分野では公知の方法と同様に、もしくは実施例に開示する通りに調製することができる。当業者であれば、本明細書に記載する合成の方法論は、本明細書に記載する化合物を調製するための方法を代表するにすぎないこと、他の公知の方法および本明細書に記載する方法の変法を使用することができることを理解されよう。多様な実施例に記載する方法または特徴を、多様な方法で組み合わせ、または適用して、本明細書に記載する化合物を作製するさらなる方法を提供することができる。
本明細書に記載されている新規化合物を得るための方法は、当業者には明白であり、好適な手順は、例えば、以下の反応スキームおよび実施例、ならびに本明細書において引用されている参照文献に記載されている。
一般スキーム1
スキーム1は、R
1基の金属を触媒とするクロスカップリング反応(例えばSuzuki)から開始して、中間体1−2を生じ、この中間体1−2は、A
1基の金属を触媒とする別のクロスカップリング反応(例えばSuzuki)を受けて、タイプ1−3の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム2
スキーム2は、アザインドール中間体2−1の保護(SEM−ClまたはArSO
2Cl、塩基は、例えばNaHまたはNaOH)から開始して保護中間体2−2を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体2−2とR
1基とのクロスカップリング反応(例えばSuzuki)により中間体2−3が得られ、この中間体2−3は、金属を触媒とするA
1基の別のクロスカップリング反応(例えばSuzuki)を受けて、中間体2−4を生じる。SEM基(例えば、TFA/加熱、またはTBAF)またはArSO
2基(例えばTFAまたはCs
2CO
3)などの保護基の脱保護により、タイプ2−5の最終化合物が得られる。
一般スキーム3
スキーム3は、アザインドール中間体3−1の保護(SEM−ClまたはArSO
2Cl、塩基は、例えばNaHまたはNaOH)から開始して、保護中間体3−2を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体3−2とA
1基とのクロスカップリング反応(例えばSuzuki)により中間体3−3が得られる。ハロゲン化(I2によるヨウ素化、LDA)により、ヨード中間体3−4が得られ、この中間体は、金属を触媒とする、R
1基とのクロスカップリング反応(例えばSuzuki)を受けて、中間体3−5を生じる。SEM基(例えば、TFA/加熱、またはTBAF)またはArSO
2基(例えば、TFAまたはCs
2CO
3)の脱保護により、タイプ3−6の最終化合物が得られる。
一般スキーム4
スキーム4は、アザインドール中間体4−1の保護(SEM−ClまたはArSO
2Cl、塩基は、例えばNaHまたはNaOH)から開始して、保護中間体4−2を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体4−2とR
1基とのクロスカップリング反応(例えばSuzuki)により中間体4−3が得られる。金属を触媒に使用するハロゲン(X=Cl、Br)のボロン酸エステルまたはボロン酸への変換(例えば、Pd(Cl
2(PPh
3)
2、塩基:KOAc、溶媒:ジオキサン)により中間体4−4が得られ、この中間体は、金属を触媒とするA
1基との別のクロスカップリング反応(例えばSuzuki)を受けて、中間体4−5を生じる。SEM基の脱保護(例えば、TFA/加熱、またはTBAF)またはArSO
2基の脱保護(例えば、TFAまたはCs
2CO
3)により、タイプ4−6の最終化合物が得られる。
一般スキーム5
スキーム5は、R
1基の金属を触媒とするクロスカップリング反応(例えばSuzuki)から開始して、中間体5−2を得て、この中間体5−2は、A
1基の金属を触媒とする別のクロスカップリング反応(例えばSuzuki)を受けて、タイプ5−3の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を示している。
一般スキーム6
スキーム6は、4−クロロ−6−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン中間体6−1の保護(SEM−ClまたはArSO
2Cl、塩基は、例えばNaHまたはNaOH)から開始して、保護中間体6−2を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。金属を触媒とする中間体6−2とR
1基とのクロスカップリング反応(例えばSuzuki)により中間体6−3が得られ、この中間体6−3は、金属を触媒とするA
1基の別のクロスカップリング反応(例えばSuzuki)を受けて、中間体6−4を生じる。SEM基(例えば、TFA/加熱、またはTBAF)またはArSO
2基(例えば、TFAまたはCs
2CO
3)の脱保護により、タイプ6−5の最終化合物が得られる。
一般スキーム7
スキーム7は、対応する酸と4−ハロピリジン−2,3−ジアミン7−1とのカップリング(例:4−クロロピリジン−2,3−ジアミンまたは4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン、例えば、HATUまたはPOCl3、例えば、溶媒としてDMF、アセトニトリル、例えば、塩基:DIPEAまたはNMM)から開始して中間体7−2を得て、この中間体7−2が、金属を触媒とするA1基のクロスカップリング反応(例えば、Suzuki)を受けて、タイプ7−3の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。
スキーム7はまた、中間体7−2(SEM−Cl、塩基、例えばK
2CO
3)を保護して、中間体7−4と7−5との混合物を生じる、本発明の化合物の一般合成も記載している。金属を触媒とするカップリング条件(例えば、Suzuki)下で、A
1基を導入すると、中間体7−6と7−7との混合物になる。SEM基の脱保護(例えば、TFA/加熱、またはHF)により、タイプ7−8の最終化合物が得られる。
一般スキーム8
スキーム8は、対応する酸と6−クロロピリミジン−4,5−ジアミンとのカップリング(例えば、HATUまたはPOCl
3、例えば、溶媒としてDMF、アセトニトリル、例えば、塩基:DIPEAまたはNMM)から開始して中間体8−2が得られ、この中間体8−2が、金属を触媒とするA
1基のクロスカップリング反応(例えば、Suzuki)を受けて、タイプ8−3の最終化合物を生じる、本発明の化合物の一般合成を記載している。
中間体A:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:ジクロロメタン(200mL)と1,4−ジオキサン(70mL)との混合物中に4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10g、51mmol)を懸濁し、50%w/w水酸化ナトリウム水溶液(15mL)、次いで、重硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウムにより処理した。この混合物を激しく撹拌し、塩化ベンゼンスルホニル(9.6mL、76mmol)を滴下して加えながら、氷水浴中で冷却した。この反応混合物を一晩激しく撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、得られた固体を水(約100mL)、次いでメタノール(約50mL)より摩砕した。この固体を真空オーブン中で乾燥させると所望の生成物が得られた。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H9BrN2O2Sの計算値:337.0;実測値:337.3
工程2:1,4−ジオキサン(130mL)および水(40mL)中の、4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、15mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(5.4g、16mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.55g、0.74mmol)および炭酸ナトリウム(3.1g、30mmol)の混合物を115℃の加熱ブロックで約5時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタンと水との間に分配した。水相をジクロロメタンで3回、抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C25H21N3O4Sの計算値:460.1;実測値:460.2
工程3:アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.1mL、7.9mmol)のTHF(30mL)溶液を固体CO
2/アセトン浴中で冷却した。n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M、2.7mL、6.7mmol)をシリンジにより滴下して加えた。この混合物を氷水浴に移し、15分間、撹拌した後、CO
2/アセトン浴中で再冷却した。5−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(1.4g、3.4mmol)のTHF(6mL)溶液を滴下して加えた。−78℃で1時間、撹拌した後、ヨウ素(2.3g、9.1mmol)のTHF(8mL)溶液をシリンジにより滴下して加えた。この混合物をI
2の添加後、15分間、冷却浴中で撹拌した後、浴を取り去り、室温まで再度、戻した。室温で1時間、撹拌した後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。水相を酢酸エチルで3回、抽出した。合わせた抽出物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮乾固すると、5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
25H
20IN
3O
4Sの計算値:586.0;実測値:586.1
中間体B:tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
工程1:無水THF(1000mL)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(45g、0.23mol)をtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(55g、0.27mol)、PPh3(70.7g、0.27mol)と混合し、次いで、室温でDEAD(47.7g、0.27mol)を加えた。この混合物を室温で18時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=20/1〜10/1)によりこの残留物を精製すると、tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz):δ 7.67 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 6.88 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.62-4.61 (m, 1H), 3.63-3.47 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.47 (s,9H)
工程2:tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−シアノフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(46.7g、0.12mol)のジオキサン(1000mL)溶液に、Pd(dppf)Cl
2(4.4g、6mmol)、(Bpin)
2(37.5g、0.14mol)およびKOAc(35.3g、0.36mol)を加えた。N
2下、80℃で20時間、撹拌した後、この混合物を濾過してKOAcを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1〜10/1)によりこの残留物を2度、精製すると表題化合物が得られた。
1H NMR: (CDCl
3, 400 MHz):δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 1.90-1.84(m, 4H), 1.59 (s, 9H),1.47-1.34 (m, 12H).
中間体C:(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
表題化合物は、工程1においてtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを使用し、中間体Bを調製する手順と同様の手順に従い調製した。
1H NMR: (CDCl
3, 400 MHz):δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.71-3.57 (m, 4H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.58(s, 9H),1.34 (s, 12H).
中間体D:(S)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート
表題化合物は、工程1においてtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを使用し、中間体Bを調製する手順と同様の手順に従い調製した。
1H NMR: (CDCl
3, 400 MHz):δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 4H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.59(s, 9H), 1.36 (s, 12H).
中間体E:2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
工程1:シクロプロピルメタノール(2.7g、38mmol、1.52当量)の乾燥DMF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%懸濁物)(1.5g、38mmol、1.52当量)を窒素下、0℃で。0℃で30分後、乾燥DMF(20mL)中の5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(5g、25mmol、1当量)を加え、この反応混合物を16時間、50℃に加熱した。この反応混合物を氷水および酢酸エチルと混合する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィー(PE:EA=30:1)によるカラムによって、粗生成物を精製すると、5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR: (CDCl3): δ 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.65-0.69 (m,2H), 0.37-0.41 (m, 2H).
工程2:5−ブロモ−2−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル(36g、0.144mol、1当量)の1,4−ジオキサン(600mL)溶液を10分間、脱気し、次いで、室温で(Bpin)
2(40.2g、0.156mol、1.08当量)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.64g、3.6mmol、0.025当量)、1,1’ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.98g、3.6mmol、0.025当量)および酢酸カリウム(28.2g、0.288mol)を加え、18時間、還流する。この反応混合物を氷水(200mL)と混合し、酢酸エチルにより抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去した後、クロマトグラフィーによるカラムによって粗生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR: (CDCl
3):
δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.28-1.34 (m, 1H),0.65-0.69 (m, 2H), 0.38-0.42 (m, 2H).
中間体F:2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル
工程1:DMF(400mL)中のテトラヒドロピラノール(30.0g、294mmol)に、0℃でNaH(19.6g、294mmol)を加えた。5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(49.0g、245mmol)をDMF(100mL)中の溶液として滴下して加えた。この反応物を45℃で16時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、この反応物をH2Oに注ぎ入れることによりクエンチした。この沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルにし、これをさらに精製することなく使用した。
工程2:ジオキサン(550mL)中の5−ブロモ−2−テトラヒドロピラン−4−イルオキシ−ベンゾニトリル(57g、202mmol)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(65g、256mmol)、KOAc(50.4g、606mmol)およびPd(dppf)Cl
2(6.3g、10mmol)を加えた。この反応物を16時間、90℃に加熱した。溶媒を除去し、残留物をH
2O(500mL)によりクエンチし、次いでEtOAc(3×1000mL)で抽出した。水層および有機層を分離した。有機層を水性飽和NaClで洗浄し、乾燥(Na
2SO
4)した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%EtOAc)による精製によって、表題化合物が得られた。
1H NMR: (CDCl
3):
δ 8.02 (d, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 4.71-4.69 (m,1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H),1.33 (s, 12H).
中間体G:6−ブロモ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリルの調製
工程1:3−ヒドロキシピコリノニトリル(12.5g、104mmol)をアセトニトリル160mLおよび水30mLに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を−10℃まで冷却し、N−ブロモスクシンイミド(18.5g、104mmol)で2時間かけて小分けにして処理し、次に、室温で16時間、撹拌した。この溶液をEtOAc(700mL)で希釈し、5%LiClで洗浄した(3回)。有機層を分離し、乾燥して濃縮すると、粗製6−ブロモ−3−ヒドロキシピコリノニトリルが得られる。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C6H4BrN2O2の計算値:198.9、200.9;実測値:199.0、201.0。
工程2:6−ブロモ−3−ヒドロキシピコリノニトリル(3.5g、7.6mmol)、5.8g、35mmol)のDMF50mL溶液を炭酸カリウム(7.29g、53mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.262g、0.20mmol)で処理し、18時間、85℃に加熱した。室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を5%LiClで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると6−ブロモ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C1
1H
12BrN
2O
2の計算値:283.0、285.0;実測値:282.8、284.7。
中間体H:2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリルの調製
5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ニコチノニトリル(1.5g、5.3mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.35g、5.3mmol)、酢酸カリウム(1.6g、16mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(162mg、0.27mmol)をジオキサン30mLに溶解し、4時間、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ニコチノニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
17H
23BN
2O
4の計算値:331.2;実測値:330.9。
(実施例1):5−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(1.5mL、4/1)中の、5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.171mmol)およびPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)の懸濁液を含有する封管を85℃で5分間、予備加熱した。次に、この混合物にK2CO3(59mg、0.427mmol)および2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(68mg、0.257mmol)を加え、封管中でこの反応物を100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをEtOAcにより希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をEtOAcで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離して無水MgSO4で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸発させた後、得られた油状残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製すると、5−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H29N3O6Sの計算値:596.2;実測値:596.4
工程2:無水EtOH(3.5mL)中の5−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100.0mg、0.169mmol)および10%NaOH水溶液(1.7mL)の混合物を3時間、還流し、冷却して水(10mL)で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)によりクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を乾燥(Na
2SO
4)して、真空で濃縮し、残留物を少量のEtOAcに溶解した。現れた沈殿物を濾別すると、5−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07-8.13 (m, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.97(m, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),3.53-3.58 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
25N
3O
4の計算値:456.2;実測値:456.2
(実施例2):5−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(1.5mL、4/1)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.171mmol)およびPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK2CO3(59mg、0.427mmol)および4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)モルホリン(78mg、0.256mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをMeOHに希釈し、短いCeliteパッドにより濾過した。この濾液を真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H34N4O5Sの計算値:635.2;実測値:635.5
工程2:無水EtOH(3.5mL)中の5−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(95mg、0.15mmol)および10%NaOH水溶液(1.7mL)の混合物を3時間、還流し、冷却して水(10mL)で希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を乾燥(Na
2SO
4)して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H),4.92 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.36 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
30N
4O
3の計算値:495.2;実測値:495.1
(実施例3):5−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(1.5mL、4/1)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.171mmol)およびPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK2CO3(59mg、0.43mmol)および2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(54mg、0.257mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をEtOHにより摩砕し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H27N3O5Sの計算値:542.2;実測値:542.2
工程2:無水EtOH(3.5mL)中の5−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(88.0mg、0.162mmol)および10%NaOH水溶液(1.7mL)の混合物を3時間、還流し、冷却して水(10mL)により希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム(10mL)によりクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を乾燥(Na
2SO
4)して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 7.92 (m, 2H), 7.69- 7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.44 (m, 2H), 4.90 (m, 1H),4.26 (m, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 2H), 1.69 (m,2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
23N
3O
3の計算値:402.2;実測値:402.2
(実施例4):tert−ブチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートの調製
工程1:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(4.5mL、4/1)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(300mg、0.512mmol)およびPd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK2CO3(177mg、1.28mmol)およびtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(238mg、0.77mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をEtOHにより摩砕し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H36N4O6Sの計算値:641.2;実測値641.1
工程2:無水EtOH(8.5mL)中のtert−ブチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(320mg、0.499mmol)および10%NaOH水溶液(4mL)の混合物を3時間、還流し、冷却して水(25mL)により希釈した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を乾燥(Na
2SO
4)して真空で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.11 (m, 1H), 8.12 - 7.90 (m, 1H), 7.70 - 7.40 (m, 2H), 7.15(m , 1H), 6.64 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.39 - 6.21 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.04(s, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 4H), 2.04 (m , 2H), 1.68 (m, 2H),1.53 - 1.25 (m, 9H).LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
32N
4O
4の計算値:501.2;実測値:501.1
(実施例5):2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
CH
2Cl
2(4mL)およびトリフルオロ酢酸(1.5mL)中のtert−ブチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(70mg、0.14mmol)の溶液を室温で4時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 7.93(m, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 ( s, 1H),6.51 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.44 (m, 4H), 2.75 (m,1H), 2.18 - 1.92 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
24N
4O
2の計算値:401.2;実測値:401.1
(実施例6):5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.33g、0.56mmol)、1−(オキセタン−3−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(Synthonix、0.17g、0.67mmol)、炭酸セシウム(0.46g、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.02g、0.03mmol)の混合物を85℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H27N5O5Sの計算値:582.2;実測値:582.5
工程2:5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
マイクロ波用バイアル中で、5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.31g、0.54mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.53g、1.6mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール/ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取HPLC(水中の10〜70%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
25H
23N
5O
3の計算値:442.2;実測値:442.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.32 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.25 (s,1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.67 (m, 1H), 5.05- 4.92 (m, 5H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
(実施例7):5−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.37g、0.62mmol)、ピリジン−3−ボロン酸(0.09g、0.75mmol)、炭酸セシウム(0.51g、1.6mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.03g、0.04mmol)の混合物を85℃のブロックで2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H24N4O4Sの計算値:537.2;実測値:537.5
工程2:5−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:マイクロ波用バイアル中で、5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.28g、0.53mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.51g、1.6mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール/ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取HPLC(水中の10〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
20N
4O
2の計算値:397.2;実測値:397.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.67 (s, 1H), 9.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 - 8.69 (m, 2H), 8.40(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),7.81 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.99 (tt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.62 (m,2H), 2.33 - 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
(実施例8):5−(2−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−オールの調製:1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(1.3g、4.6mmol)のペンタン(14mL)溶液に、n−BuLi(Aldrich、ヘキサン中1.6M、2.9mL、4.6mmol)を室温で滴下して加えた。この混合物を1時間、撹拌した。白色沈殿物が沈積した。ピペットによってペンタンを除去した。この固体をペンタン(14mL)により希釈し、次に、氷水浴中で冷却した3−オキセタノン(0.63g、8.7mmol)のTHF(14mL)溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で3日間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりこの混合物をクエンチし、30分間、撹拌した。酢酸エチルを加え、これらの層を分離した。次に、水層を酢酸エチルで3回、抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。ワックス状固体を最少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを用いて沈殿させた。この固体を濾過により採集してヘキサンで洗浄すると、所望の物質が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.47 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.68(d, J = 6.5 Hz, 2H).
工程2:5−(2−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:1,4−ジオキサン(5mL)中の3−(4−ブロモフェニル)オキセタン−3−オール(0.22g、0.97mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.32g、1.3mmol)、酢酸カリウム(0.29g、2.9mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.04g、0.05mmol)の混合物を85℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物に5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.25g、0.43mmol)、炭酸セシウム(0.35g、1.1mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.02g、0.03mmol)および水(2mL)を投入した。この混合物を85℃のブロックで30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H29N3O6Sの計算値:608.2;実測値:608.2
工程3:5−(2−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:マイクロ波用バイアル中で、5−(2−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.22g、0.36mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.35g、1.1mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール/ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取HPLC(水中の10〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−(4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
25N
3O
4の計算値:468.2;実測値:468.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.59(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98(tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H),3.94 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
(実施例9):5−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:tert−ブチル3−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.29g、0.50mmol)、tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(PharmaBlock、0.21g、0.60mmol)、炭酸セシウム(0.41g、1.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.02g、0.03mmol)の混合物を85℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H36N6O6Sの計算値:681.2;実測値:681.2
工程2:tert−ブチル3−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートの調製:マイクロ波用バイアル中で、tert−ブチル3−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(0.28g、0.42mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.41g、1.3mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H32N6O4の計算値:541.3;実測値:541.2
工程3:5−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:濃縮残留物(0.42mmolと見なした)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.6mL)で処理した。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
25H
24N
6O
2の計算値:441.2;実測値:441.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 12.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.8Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.39 (p, J = 7.4 Hz, 1H),4.97 (tt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.61(m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
(実施例10):5−(2−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:tert−ブチル4−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.27g、0.46mmol)、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(Combi−Blocks、0.21g、0.55mmol)、炭酸セシウム(0.38g、1.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.02g、0.03mmol)の混合物を85℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C38H40N6O6Sの計算値:709.3;実測値:709.2
工程2:tert−ブチル4−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製:マイクロ波用バイアル中で、tert−ブチル4−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.29g、0.41mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.40g、1.2mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をジクロロメタンにより希釈して濾過し、減圧下で濃縮乾固すると粗製中間体が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H36N6O4の計算値:569.3;実測値:569.4
工程3:5−(2−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:濃縮残留物(0.41mmolと見なした)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.5mL)で処理した。この混合物を室温で一晩、静置した後、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5−(2−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
28N
6O
2の計算値:469.2;実測値:469.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (s,1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.97 (tt, J = 8.0,3.9 Hz, 1H), 4.59 (tt, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 4H), 1.76 (m, 2H).
(実施例11):5−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.33g、0.56mmol)、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.15g、0.68mmol)、炭酸セシウム(0.46g、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.02g、0.03mmol)の混合物を85℃のブロックで1時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H25N5O4Sの計算値:552.2;実測値:552.2
工程2:5−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:マイクロ波用バイアル中で、5−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.38g、0.50mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.49g、1.5mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール/ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取HPLC(水中の10〜50%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−(6−アミノピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
21N
5O
2の計算値:412.2;実測値:412.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.42 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (bs,2H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.98 (tt, J =7.8, 3.8 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
(実施例12):2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:5−ブロモ−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリルの調製:アルゴン雰囲気下、3−メチル−3−オキセタンメタノール(Aldrich、2.0g、20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.78g、20mmol)を1回で加えた。混合物を0℃で10分間、撹拌し、次に、冷却浴を取り去った。この混合物を室温で一晩、撹拌した。シリンジにより、この混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液として、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(4.7g、24mmol)を室温で加えた。混合物を50℃のブロックで8時間、撹拌し、次に室温まで冷却した。水を加え、得られた懸濁液を酢酸エチルで3回、抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。この粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C12H12BrNO2の計算値:282.0;実測値:281.9
工程2:2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルの調製:1,4−ジオキサン(3mL)中の5−ブロモ−2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル(0.17g、0.59mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.19g、0.76mmol)、酢酸カリウム(0.17g、1.8mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.02g、0.03mmol)の混合物を85℃で30分間、加熱した。一定分量の反応混合物をLC/MSにより分析すると、出発原料の消費および所望の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち越した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H24BNO4の計算値:330.2;実測値:330.0
工程3:2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(0.59mmolと見なした)を含有する反応混合物に、4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(0.07g、0.14mmol)、炭酸セシウム(0.14g、0.43mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.005g、0.007mmol)および水(1mL)を投入した。この混合物を85℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H32N4O5Sの計算値:621.2;実測値:621.1
工程4:2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:マイクロ波用バイアル中で、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(0.09g、0.14mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.14g、0.43mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール/ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。分取HPLC(水中の10〜75%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、2−((3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
28N
4O
3の計算値:481.2;実測値:481.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.07 (m, 3H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 3.80 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.24 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.48(s, 3H).
(実施例13):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル
工程1:N−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−4−クロロブタンアミドの調製:2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(1.5g、7.6mmol)のピリジン(15mL)溶液に、0℃で塩化4−クロロブタノイル(1.0mL、9.1mmol)を滴下して加えた。氷水浴を室温に戻して、一晩、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮乾固した。LC/MSにより残留物を分析すると、N−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−4−クロロブタンアミドの存在が確認されたので、さらに精製することなく次に持ち越した。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C11H10BrClN2Oの計算値:303.0;実測値:303.0
工程2:5−ブロモ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルの調製:粗製N−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−4−クロロブタンアミド(7.6mmolと見なした)の2−メチルテトラヒドロフラン溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.61g、15mmol)を加え、この混合物を室温まで温めて、一晩、撹拌した。この反応を氷酢酸(約5mL)によりクエンチし、水に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、この混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の生成物が得られた。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C11H9BrN2Oの計算値:265.0;実測値:265.1
工程3:(3−シアノ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)ボロン酸の調製:1,4−ジオキサン(3mL)中の5−ブロモ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(0.19g、0.70mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.36g、1.4mmol)、酢酸カリウム(0.21g、2.1mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.03g、0.04mmol)の混合物を85℃で一晩、加熱した。一定分量の反応混合物をLC/MSにより分析すると、出発原料の消費および所望の生成物の存在が確認された。この反応混合物をさらに精製することなく持ち越した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C11H11BN2O3の計算値:231.1;実測値:231.4
工程4:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルの調製:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(0.09g、0.17mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(0.006g、0.009mmol)の混合物に、(3−シアノ−4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)ボロン酸(0.70mmolと見なした)、1,4−ジオキサンのリンセート(rinsate)(3mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)を含有する反応混合物を加えた。この混合物を90℃で3時間、一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H29N5O4Sの計算値:604.2;実測値:604.2
工程5:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルの調製:マイクロ波用バイアル中で、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル(0.08g、0.14mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.13g、0.41mmol)、次いで2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)を加えた。この混合物をBiotageマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をメタノール/ジクロロメタンにより希釈して減圧下で濃縮乾固した。この残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H),7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.11 - 7.07 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.24 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
25N
5O
2の計算値:464.2;実測値:464.4
(実施例14):(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:250mLのrbf中で、4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(4.50g、9.72mmol)および4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(2.81g、9.72mmol)をジオキサン55mLに溶解した。このフラスコを排気し、5分間、真空下で激しく撹拌した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(479mg、0.68mmol)および1N NaHCO3(19.4mL、19.4mmol)、そしてこの反応物を6時間、80℃に加熱した。次に、この反応物を室温まで冷却し、EtOAc100mLで希釈した。5分間、激しく撹拌した後、この混合物をCelite(登録商標)により濾過して、EtOAcにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンが得られた。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H20BrN3O3Sの計算値:498.0、500.0;実測値:498.1、500.0。
工程2:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(1.028g、2.06mmol)および(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.94g、2.27mmol)をMeCN20mLに溶解し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(CH2Cl2錯体)(0.14g、0.17mmol)、2N Na2CO3(3.44mL、6.88mmol)および1N NaHCO3(0.859mL、0.86mmol)により処理した。この反応混合物を85℃で1時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をNaHCO3の飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C39H39N5O6Sの計算値:706.3;実測値:706.6。
工程3:CH2Cl210mLおよびTFA10mL中の、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(162mg、0.234mmol)の溶液。室温で30分間、撹拌した後、この反応物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcと2N Na2CO3との間に分配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31N5O4Sの計算値:606.2;実測値:606.5。
工程4:適切なサイズのマイクロ波用バイアル中、(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.14g、0.23mmol)および2N LiOH(0.29mL、0.58mmol)のTHF(2mL)溶液を100℃で、2時間、加熱した。冷却した反応混合物をDCMにより希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分取HPLC(水中の2〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.18 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 5.41(s, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89(m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.27 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
27N
5O
2の計算値:466.2;実測値:466.4。
(実施例15):(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、6−(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.165mmol)、ヒドロキシ酢酸(38mg、0.495mmol)、HATU(75mg、0.198mmol)、TEA(0.046mL、0.33mmol)およびDMF(2mL)を加えた。この混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を1Nクエン酸、炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H33N5O6Sの計算値:664.2;実測値:664.5。
工程2:適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、THF(2mL)およびMeOH(0.5mL)中の(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(107mg、0.16mmol)および2N NaOH(0.161mL、0.322mmol)の混合物を60℃で18時間、加熱した。この反応物を減圧下で濃縮した。分取HPLC(水中の2〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として単離された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H),7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.93 (m, 3H), 5.39 (s, 1H, 回転異性体1), 5.32 (s, 1H, 回転異性体2), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz,1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, , 4H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.40-3.43 (m,2H),3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.16 (m, H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
29N
5O
4の計算値:524.2;実測値:524.3。
(実施例16):(R)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:(R)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸に置き換えることにより、実施例15の工程1について使用した手順と同じ手順により調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C37H32N6O5Sの計算値:673.2;実測値:673.5。
工程2:実施例15の工程2の合成と同様の手順に従い、(R)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルを調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, 5.2 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.70 -3.38 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 2.34-2.14 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
31H
28N
6O
3の計算値:533.2;実測値:533.3。
(実施例17):(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(101mg、0.143mmol)、1N NaOH(172μL、0.172mmol)およびEtOHを加えた。この混合物を0.5時間、120℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濾過して減圧下で濃縮した。RP HPLC(水中の2〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)によりこの残留物を精製すると、(R)−tert−ブチル−3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.21 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.04-6.96 (m, 3H), 5.29 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.66 - 3.35 (m, 4H), 3.18(t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
33H
35N
5O
4の計算値:566.3;実測値:566.3。
(実施例18):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートは、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートに置き換えることにより、実施例14の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C40H41N5O6Sの計算値:720.3;実測値:720.5。
工程2:適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、THF(0.5mL)およびトリフルオロエタノール(0.2mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(150mg、0.21mmol)およびCs
2CO
3(204mg、0.63mmol)の混合物を100℃で0.5時間、加熱した。この反応物をDCMにより希釈して濾過した。DCM中の10%TFAを数滴用いてこの残留物を酸性にし、減圧下で濃縮した。分取HPLC(水中の2〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルがトリフルオロ酢酸塩として単離された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz,3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.99 (dq, J = 7.2, 3.6Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.31-3.20 (m, 4H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 4H),(s, 4H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
29N
5O
2の計算値:480.2;実測値:480.3。
(実施例19):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例15の工程1に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C37H35N5O6Sの計算値:678.2;実測値:678.5。
工程2:2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.4 Hz,1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 5.01-4.95 (m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.70 - 3.77 (m, 5H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H) , 3.18 (t, J= 4.8 Hz, 4H), a.64-1.81 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
31H
31N
5O
4の計算値:538.2;実測値:538.5。
(実施例20):2−((1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:2−((1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸に置き換えて、実施例15の工程1において報告されている手順と同様の手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C38H34N6O5Sの計算値:687.2;実測値:687.5。
工程2:2−((1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m,, 3H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.09 (s, 2H),3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.33(m, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H),1.86-1.76 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
32H
30N
6O
3の計算値:547.2;実測値:547.7。
(実施例21):tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
表題化合物は、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.23 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H),8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.75- 7.66 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98(m, 3H), 4.94-4.98 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.54 (m,2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H),1.72-1.62 (qm, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
34H
37N
5O
4の計算値:580.3;実測値:580.6。
(実施例22):(S)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:(S)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートは、実施例14の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C39H39N5O6Sの計算値:706.3;実測値:706.6。
工程2:(S)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルは、実施例14の工程3に報告されている手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31N5O4Sの計算値:606.2;実測値:606.3。
工程3:(S)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 8.10-8.06 (m, 3H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 3H),3.57 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 4H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H),2.07 (ddd, J = 13.7, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
27N
5O
2の計算値:466.2;実測値:466.3。
(実施例23):(S)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:(S)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例15の工程1に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H33N5O6Sの計算値:664.2;実測値:664.5。
工程2:表題化合物は、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.22 - 8.07 (m, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 3H),5.41-5.31 (m, 1H), 4.64 (td, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H),4.01 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (t, 4H),3.69-3.58( m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.18 (t, J = 5.0 Hz, 8H), 2.33-2.24 (m,1H), 2.20-2.08 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
29N
5O
4の計算値:524.2;実測値:524.3。
(実施例24):(S)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:(S)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をα−シアノ酢酸に置き換えて、実施例15の工程1において報告されている手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C37H33N6O5Sの計算値:673.2;実測値:673.7。
工程2:表題化合物は、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.06 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.8Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.09 -6.95 (m, 3H), 5.43-5.28 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.71(m, 4H), 3.81 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.44 - 2.04 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
31H
28N
6O
3の計算値:533.2;実測値:533.4。
(実施例25):(S)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
表題化合物は、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 12.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (dd, J= 8.8, 2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H),3.74 (m, 4H), 3.57-3.67 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.18 (m,4H), 2.08-2.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
33H
35N
5O
4の計算値:566.3;実測値:566.6。
(実施例26):2−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリルの調製
工程1:2−クロロ−5−ヒドロキシイソニコチノニトリル(WO201391096)(1.22g、7.89mmol)を20mLのマイクロ波用バイアルに秤量し、DMF10mLに溶解した。激しく撹拌しながら、この溶液を325メッシュのK2CO3(3.27g、24mmol)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル4−メチルベンゼンスルホネート(3.04g、12mmol)およびヨウ化カリウム(0.13g、0.79mmol)により処理した。N2下、100℃の反応用ブロック中でこの混合物を1時間、撹拌した。撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をEtOAcにより希釈して水に注ぎ入れ、次に、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると2−クロロ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリルが黄色固体として得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C11H11ClN2O2の計算値:239.1;実測値:238.9。
工程2:2−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリルは、(R)−tert−ブチル−3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを4−(4−(1−(フェニルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンに置き換えることにより、実施例14の工程2について報告されている方法を使用して、2−クロロ−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリルから調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31N5O5Sの計算値:622.2;実測値:622.50。
工程3:2−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.7 Hz, 1H),8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H),7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 5.09 (m, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 2H),3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.19 (dd, J = 6.1, 3.7 Hz,4H), 2.24 - 2.03 (m, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.7, 8.5, 3.9 Hz, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
27N
5O
3の計算値:482.2;実測値:482.0。
(実施例27):2−(((3R)−1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:2−(((3R)−1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をL−乳酸に置き換えて、実施例15の工程1において報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C37H35N5O6Sの計算値:678.2;実測値:678.1。
工程2:2−(((3R)−1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.93 (m,3H), 5.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.5 Hz, 1H-エピマーA), 4.25 (q, J = 6.7 Hz, 1H-エピマーB), 3.99 -3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.40 (m, 6H), 3.28 - 3.07 (m, 4H), 2.38 - 2.05 (m, 2H),1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H-エピマーA), 1.17 (d, J = 6.8 Hz,1H-エピマーB). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
31H
31N
5O
4の計算値:538.2;実測値:538.3。
(実施例28):2−アミノ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:2−アミノ−5−ブロモベンゾニトリル(2.5g、12.7mmol)のジオキサン(12mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(1.95g、48.8mmol)、酢酸カリウム(4.5g、38.1mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1.03g、1.27mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間、撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAcにより希釈し、H2Oおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濾過して真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により残留物を精製すると、2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H17BN2O2の計算値:245.1;実測値:245.1。
工程2:2−アミノ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例14の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H25N5O3Sの計算値:536.2;実測値:536.2。
工程3:2−アミノ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.35 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.21(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.15 - 6.89 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 5.8, 3.9 Hz, 4H), 3.26- 3.11 (m, 4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
21N
5Oの計算値:396.2;実測値:396.3。
(実施例29):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ニコチノニトリルの調製
工程1:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ニコチノニトリルは、実施例14の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31N5O5Sの計算値:622.2;実測値:622.2。
工程2:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ニコチノニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J =5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87-7.82 (m,1H), 7.26 (dd, J = 6.5, 5.1Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.89(dt, J = 11.3, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.7, 8.7, 3.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J =4.9 Hz, 4H), 2.08 (dq, J = 13.2, 3.8 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.7, 4.0 Hz,2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H27N5O3の計算値:482.2;実測値:482.2。
(実施例30):(R)−2−((1−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:(R)−2−((1−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、α−ヒドロキシ酢酸をN,N−ジメチルグリシンに置き換えることにより、実施例15の工程1について使用した手順と同じ手順により調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C38H38N6O5Sの計算値:691.3;実測値:691.2。
工程2:(R)−2−((1−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.86 (dd, J =8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H),7.06 - 6.93 (m, 3H), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.05 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 11.9, 4.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 6H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.12 (m,4H), 2.90 - 2.76 (m, 6H), 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.22 (m, 1H).LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
32H
34N
6O
3の計算値:551.3;実測値:551.2。
(実施例31):(R)−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(150mg、0.28mmol)、(153mg、0.612mmol)、炭酸カリウム(68mg、0.50mmol)およびDMF(0.5mL)を加えた。この混合物を80℃で18時間、撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、pH7に中和し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H33F2N5O4Sの計算値:670.2;実測値:670.2。
工程2:(R)−2−((1−(2,2−ジフルオロエチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41(t, J = 54 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.82 - 3.24 (m,6H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
29F
2N
5O
2の計算値:530.2;実測値:530.2。
(実施例32):N−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドの調製
工程1:適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、2−アミノ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(104mg、0.19mmol)をDCM2mLに溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(47μL、0.50mmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(18μL、0.24mmol)を加えた。1時間後、この反応を室温まで温め、pH6のクエン酸緩衝液に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、N−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H29N5O4Sの計算値:604.2;実測値:604.2
工程2:N−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J =5.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 3.76 - 3.71 (m, 4H), 3.63 - 3.52 (m, 1H),3.22 - 3.12 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 0.96 - 0.80 (m,4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
25N
5O
2の計算値:464.2;実測値:464.3。
(実施例33):3−メトキシ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルは、実施例14の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H26N4O4Sの計算値:551.1;実測値:551.5。
工程2:3−メトキシ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 1.4Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 7.24(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.23- 3.12 (m, 4H).LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
25H
22N
4O
2の計算値:411.2;実測値:411.2。
(実施例34):2−メトキシ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:
工程1:2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルは、実施例14の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H26N4O4Sの計算値:551.1;実測値:551.4。
工程2:2−メトキシ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 3H),4.00 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
25H
22N
4O
2の計算値:411.2;実測値:411.3。
(実施例35):5−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(161mg、0.275mmol)、4−エチニルテトラヒドロ−2H−ピラン(30mg、0.275mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(6.8mg、0.009mmol)およびヨウ化銅(I)(6.5mg、0.034mmol)、TEA(0.35mL)およびTHF(0.65mL)。この混合物を室温で20時間、撹拌し、次に、CH2Cl2により希釈してCelite(登録商標)により濾過した。得られた褐色油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5−(1−(フェニルスルホニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H29N3O5Sの計算値:568.2;実測値:568.2。
工程2:5−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J =8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.84 (ddt, J = 22.0, 11.5, 4.2Hz, 4H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.45 (ddd, J = 11.7, 9.1, 2.7Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.03 (ddt, J = 12.2, 5.9, 3.1 Hz, 2H),1.85 (dq, J = 12.3, 3.7 Hz, 2H), 1.65 (ddtd, J = 26.4, 13.0, 9.1, 8.7, 3.8 Hz,4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
25N
3O
3の計算値:428.2;実測値:428.2。
(実施例36):tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートの調製
工程1:ジオキサン(2mL)中の5−(2−ヨード−1−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(77mg、0.132mmol)に、tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(39mg、0.132mmol)、水(1mL)に溶解した炭酸セシウム(128mg、0.393mmol)、およびPEPPSI−iPr触媒(10mg、0.015mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートが得られた。
工程2:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(25mg、0.040mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(1mL)溶液、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.5mL)および炭酸セシウム(66mg、0.203mmol)を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を110℃で35分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取HPLCによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートが単離された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.04 (m,1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.70(d, J = 32 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (m,2H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.44(d, J = 5.0 Hz, 9H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
30N
4O
4の計算値:487.2;実測値:487.1。
(実施例37):5−(2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(10mg、0.021mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(trifluoacetic acid)(300μL)を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取HPLCによりこの残留物を精製すると、5−(2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.02 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.55 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.55 (m,2H), 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
23H
22N
4O
2の計算値:387.2;実測値:387.2。
(実施例38):5−(2−(4−(1H−インドール−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
実施例36の合成と同様の手順に従い、(2−(4−(1H−インドール−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 11.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.22(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.95 (m, 1H),3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
22N
4O
2の計算値:435.2;実測値:435.2。
(実施例39):5−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
実施例36の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.22 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.38 (s, 2H),3.97 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (m, 2H),2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
30N
4O
3の計算値:495.2;実測値:495.2。
(実施例40):3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−N−メチルベンズアミドの調製
表題化合物は、実施例36の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J =5.0 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55(dt, J = 7.8, 3.3, 3.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz,1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.05(m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
24N
4O
3の計算値:453.2;実測値:453.2
(実施例41):4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−N−メチルベンズアミドの調製
表題化合物は、実施例36の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89(m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.05 (m, 2H),1.71 (m, 2H).
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H24N4O3の計算値:453.2;実測値:453.1。
(実施例42):5−(2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製。
表題化合物は、実施例36の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.16(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.53(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92(m, 1H), 3.88 (m, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m,2H), 1.71 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
23N
3O
4Sの計算値:474.1;実測値:474.1。
(実施例43):5−(2−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
表題化合物は、実施例36の合成と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz,1H), 6.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H),3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H),1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 8.2Hz, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.01 (m, 1H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C26H25N3O2の計算値:412.2;実測値:412.2。
(実施例44および実施例45):tert−ブチル5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレートおよび5−(2−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:実施例36の合成と同様の手順に従い、tert−ブチル5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレートを調製した。
工程2:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、tert−ブチル5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(54mg、0.080mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(1mL)溶液、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.5mL)および炭酸セシウム(66mg、0.203mmol)を加えた。反応混合物を110℃で35分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。分取HPLCによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボキシレートおよび5−(2−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが単離された。
(実施例44):1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.08(m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J =3.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H),1.71 (m, 2H), 1.64 (s, 9H).
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H30N4O4の計算値:535.2;実測値:535.1。
(実施例45):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.16 (m, 1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 3.88 (m, 2H),3.58 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
22N
4O
2の計算値:435.2;実測値:435.1。
(実施例46):5−(2−(4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:トルエン(2mL)中の1,4−ジブロモベンゼン(400mg、1.696mmol)に、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(100μL、1.140mmol)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(21mg、0.030mmol)、炭酸セシウム(552mg、1.694mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15mg、0.016mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で1時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物をCeliteにより濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると6−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンが得られた。
工程2:ジオキサン(4mL)中の6−(4−ブロモフェニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(173mg、0.681mmol)に、ビス(ピナコラト)ジボロン(344mg、1.355mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(56mg、0.069mmol)および酢酸カリウム(200mg、2.038mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、6−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンが得られた。
工程3および工程4:表題化合物は、実施例36の合成と同様の手順に従うことにより調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.1Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m,1H), 4.72 (s, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m,2H), 1.70 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
28N
4O
3の計算値:493.2;実測値:493.2。
(実施例47):5−(5−フルオロ−2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:溶液となるまで、ジオキサン(12mL)中の4−クロロ−5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(500mg、2.931mmol)を40℃に温めた。ジオキサン中の4M HCl溶液(800μL、3.224mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで冷却して濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。次に、この固体をアセトニトリル(10mL)に懸濁し、ヨウ化ナトリウム(2.63g、17.55mmol)により処理した。この反応混合物を80℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物が塩基性になるまで、反応混合物を1N水酸化ナトリウム溶液により処理した。次に、この混合物を酢酸エチルにより抽出して水で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドールが得られた。
工程2:ジクロロメタン(10mL)中の5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドール(160mg、0.611mmol)に、塩化ベンゼンスルホニル(120μL、0.94mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(31mg、0.09mmol)、および水(2mL)に溶解した水酸化ナトリウム(610mg、15.25mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。この反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、5−フルオロ−4−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドールが得られた。
工程3:アセトニトリル(4mL)中の5−フルオロ−4−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール(162mg、0.403mmol)に、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(140mg、0.425mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(32mg、0.039mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(690μL、1.38mmol)を加えた。反応混合物を85℃で1時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(5−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程4:2−メチルテトラヒドロフラン(1mL)中の5−(5−フルオロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.105mmol)を0℃に冷却し、1Mリチウムジイソプロピルアミド溶液(160μL、0.157mmol)により処理した。この反応物を0℃で30分間、撹拌し、次に、2−メチルテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解したヨウ素(37mg、0.146mmol)を加えた。反応混合物を0℃でさらに20分間、撹拌し、次に室温まで温めた。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(5−フルオロ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程5および工程6:表題化合物は、実施例36の合成と同様の手順に従うことにより調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.95 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.73(m, 4H), 3.55 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H27FN4O3の計算値:499.2;実測値:499.2
(実施例48):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:試薬の4−ブロモ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1g、3.09mmol)のDMF(6mL)溶液に、室温でNaH(142mg、鉱油中60%)を加え、30分間、撹拌した。この混合物に、塩化4−メチルベンゼン−1−スルホニル(649.5mg、3.1mmol)を直ちに加え、一晩、撹拌した。この反応混合物を水のドロップウイッシュ(drop wish)(5mL)に加え、固体粒子を濾過して水で洗浄した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると4−ブロモ−2−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C14H10BrIN2O2Sの計算値:478.1;実測値:478.9。
工程2:4−ブロモ−2−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(700mg、1.46mmol)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(636.4mg、2.20mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(1.3mg、0.14mmol)の撹拌したDMF(15mL)溶液に、NaHCO3(370mg、4.40mmol)の水(7mL)溶液を加えた。この反応物を100℃で1時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCM(100mL)で洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、4−(4−(4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C24H22BrN3O3Sの計算値:512.1;実測値:512.10。
工程3:ジオキサン(4mL)中の4−(4−(4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(100mg、0.19mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(77.1mg、0.23mmol)、PEPPSI−iPr触媒(26.6mg、0.039mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(190.3mg、0.69mmol)の水(2mL)溶液を加え、100℃で2時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。cLCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H34N4O5Sの計算値:512.1;実測値:512.10。
工程4:MeOH(5mL)中の5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(120mg、0.189mmol)に、K2CO3の微粉末を加えた。この混合物を85℃で4時間、加熱した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, -NH), 8.19 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.09 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19,(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H),3.90-3.72 (m, 8H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 2H),1.73-1.66 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H28N4O3の計算値:481.2;実測値:481.2。
(実施例49):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルの調製
実施例48の合成と同様の手順に従い、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, -NH), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 3H), 6.96, (d, J =9.6 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 8H), 3.19-3.17 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 4H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H27N5Oの計算値:450.6;実測値:450.5。
(実施例50):5−(2−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
ジオキサン(6mL)中の4−ブロモ−2−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.84mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(333.2mg、1.01mmol)、PEPPSI−iPr触媒(115.0mg、0.169mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(822.5mg、2.53mmol)の水(3mL)溶液を加え、85℃で3時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて、その溶媒を濃縮乾固した。分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, -NH), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4, 1H),8.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.2,1H), 6.3 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.57-3.51(m, 2H), 2.07-2.01 (m, 3H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H) 0.89-0.86 (m,2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H21N3O2の計算値:360.4;実測値:360.2。
(実施例51):5−(2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
実施例48の合成と同様の手順に従い、5−(2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, -NH), 8.36 (s, 1H), 8.16 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H)4.93-4.46 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H),3.57-3.52 (m, 4H), 2.01-1.69 (m, 8H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
27N
5O
3の計算値:470.6;実測値:470.2
(実施例52):2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
表題化合物は、フルオロ置換体をアゼチジン−3−オールにより置き換えて、次いで脱保護することにより、中間体2−フルオロ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(実施例58)から調製した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.87- 7.80 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m,1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17(t, J = 4.8 Hz, 4H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H25N5O2の計算値:452.5;実測値:452.3。
(実施例53):5−(2−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
実施例48の合成と同様の手順に従い、5−(2−(1−(tert−ブチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, -NH), 8.43 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4Hz, 1H),8.08 (d, J = 8Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.35 (d, J =4.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H) 3.90-3.85 (m, 2H),3.58-3.52 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C26H27N5O2の計算値:442.5;実測値:442.2。
(実施例54):5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(500mg、0.85mmol)、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン(270.7mg、0.94mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(60mg、0.085mmol)の撹拌したDMF(12mL)溶液に、NaHCO3(215mg、2.56mmol)の水(6mL)溶液を加えた。この反応物を100℃で1時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H33N5O4Sの計算値:620.7;実測値:620.2
工程2:5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(35.2mg、0.05mmol)を2,2,2,−トリフルオロエタノール、Me−THFの混合物(2:1)に溶解し、Cs2CO3(55.2mg、0.17mmol)を加えた。この混合物を100℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮乾固した。分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, -NH), 8.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.97 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.0 Hz,1H), 7.24, (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H),4.82-4.79 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 4H),3.40-3.39 (m, 4H), 2.16-2.11 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H29N5O2の計算値:480.6;実測値:480.2。
(実施例55):5−(2−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
10mLのマイクロ波用バイアル中で、化合物5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.08mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ピリジン(31.9mg、0.40mmol)、次いで、塩化メタンスルホニル(18.5mg、0.16mmol)を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を2,2,2,−トリフルオロエタノール、Me−THFの混合物(2:1)に溶解し、Cs2CO3(63mg、0.19mmol)を加えた。この混合物を100℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5−(2−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, -NH), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H),8.06 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.17, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz,1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.34-3.32 (m,4H), 3.25-3.32 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H31N5O4Sの計算値:558.7;実測値:558.2。
(実施例56):5−(2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
10mLのマイクロ波用バイアル中で、化合物5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.08mmol)、グリコール酸(12.3mg、0.16mmol)、HATU(61.4mg、0.16mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、DIPEA(168.7mg、0.96mmol)を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を2,2,2,−トリフルオロエタノール、Me−THFの混合物(2:1)に溶解し、Cs2CO3(63mg、0.19mmol)を加えた。この混合物を100℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5−(2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, -NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2 Hz,1H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H) 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H),3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H),2.05-2.03 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H31N5O4の計算値:538.6;実測値:538.2。
(実施例57):5−(2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
10mLのマイクロ波用バイアル中で、化合物5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.08mmol)、2−シアノ酢酸(13.7mg、0.16mmol)、HATU(61.4mg、0.16mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、DIPEA(168.7mg、0.96mmol)を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を2,2,2,−トリフルオロエタノール、Me−THFの混合物(2:1)に溶解し、Cs2CO3(63mg、0.19mmol)を加えた。この混合物を100℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5−(2−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, -NH), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.16, (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz,1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H),3.54-3.48 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H30N6O3の計算値:547.6;実測値:547.3。
(実施例58):2−フルオロ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(500mg、1.0mmol)、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(272.6mg、1.1mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(70.4mg、0.07mmol)の撹拌したDMF(12mL)溶液に、NaHCO3(233mg、3.01mmol)の水(6mL)溶液を加えた。この反応物を100℃で1時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、2−フルオロ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H23FN4O3Sの計算値:538.6;実測値:539.2。
工程2:2−フルオロ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(40mg、0.06mmol)を2,2,2,−トリフルオロエタノール、Me−THFの混合物(2:1)に溶解し、Cs
2CO
3(63mg、0.19mmol)を加えた。この混合物を100℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮乾固した。分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、2−フルオロ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが単離された。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, -NH), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.16 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz,1H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
19FN
4Oの計算値:399.4;実測値:399.2
(実施例59):4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−シクロプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
工程1:DME(6mL)中のエチル4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(500mg、1.86mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(673mg、2.0mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(2.0mL、4mmol)およびPd(PPh3)4(107mg、0.09mmol)。反応混合物を140℃で1時間、加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(10mL)および水(20mL)を加え、固体を濾過して水で洗浄し、乾燥すると、エチル4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(500mg)が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC22H21N3O4の計算値:392.4、実測値:392.1
工程2:エチル4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(500mg、1.27mmol)の撹拌したエタノール/テトラヒドロフラン(10mL、1:1)溶液に、2M水性水酸化リチウム(1.27mmL、2当量)を加えた。60℃で1時間後、この反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈してエーテルで洗浄し(2回)、1N 水性塩酸により水層のpHを約7に調節し、形成した固体を濾過により採集し、真空で乾燥させると、4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(203mg)が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC20H17N3O4の計算値:364.4、実測値:364.1
工程3:DMF(1mL)中の4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(30mg、0.083mmol)、シクロプロピルアミン(0.012mL、0.165mmol)およびHATU(48mg、0.132mmol)の混合物に、DIPEA(0.05mL、0.25mmol)を加え、得られた溶液を55℃で3時間、撹拌した。追加のシクロプロピルアミン(0.1mL)を加え、55℃で撹拌した。16時間後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
23H
22N
4O
3の計算値:403.4、実測値:403.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.21 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H),8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 3.85 - 3.79 (m, 2H), 3.64 - 3.47(m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 0.69 -0.65 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 2H)
(実施例60):4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−イソプロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
DMF(1mL)中の4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(30mg、0.083mmol)、イソプロピルアミン(0.012mL、0.165mmol)およびHATU(48mg、0.132mmol)の混合物に、DIPEA(0.05mL、0.25mmol)を加え、得られた溶液を55℃で3時間、撹拌した。追加のイソプロピルアミン(0.1mL)を加え、55℃で撹拌した。16時間後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
23H
24N
4O
3の計算値:405.4、実測値:405.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.19 (s, 1H), 8.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H),8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m,1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.02 - 1.95(m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(実施例61):4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−N−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミドの調製
DCE(1mL)中の4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(30mg、0.083mmol)の混合物に、塩化オキサリル(0.01mL)およびDMF1滴を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、この反応混合物を濃縮乾固し、得られた固体にDMAP(10mg、0.083mmol)、DCM(2mL)およびアニリン(100mg、1.0mmol)を加えた。室温で16時間後、アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
26H
22N
4O
3の計算値:439.5、実測値:439.1
(実施例62):5,5’−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,4−ジイル)ビス(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル)の調製
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.216mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(85mg、0.260mmol)のDME(1mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.21mL、0.42mmol)およびPd(PPh3)4(12mg、0.011mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
工程2:DMF(2mL)中の上記の粗製混合物に、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(92mg、0.281mmol)、2.0M水性Na2CO3(0.32mL、0.65mmol)およびPd(PPh3)4(12mg、0.011mmol)を加え、この反応混合物を140℃で30分間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル/水(1:1、5mL)で希釈し、得られた混合物を室温で2時間、撹拌すると、粘着性固体になった。この上澄み液の層をデカンテーションし、粘着性固体をDCMに溶かして乾燥した。濾過、その後の濃縮により、5,5’−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,4−ジイル)ビス(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル)が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C37H36N4O5Sの計算値:649.8;実測値:649.2
工程3:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の5,5’−(1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,4−ジイル)ビス(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル)およびCs
2CO
3(211mg、0.65mmol)の混合物を100℃で48時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって2回、精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
31H
28N
4O
4の計算値:521.6、実測値:521.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.10(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 21.8, 9.0Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.54 -3.46 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 4H).
(実施例63):5−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.128mmol)および1−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン(49mg、0.154mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C37H36O5SN4の計算値:649.7;実測値:649.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(211mg、0.65mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。このTFA塩をメタノールに溶解して、MP−カーボネート樹脂に通すと、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
31H
32N
4O
3の計算値:509.6、実測値:509.5。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.18 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 4.94 - 4.90 (m, 1H),, 4.11(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.78 (t, J = 5.9Hz, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 6H).
(実施例64):5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.128mmol)および2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール(40mg、0.154mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31O5SN3の計算値:594.6;実測値:594.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(125mg、0.38mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
27N
3O
3の計算値:454.5、実測値:454.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ12.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz,1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.52 (m ,3H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m,2H), 1.44 (s, 6H).
(実施例65):5−(2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.128mmol)およびN,N−ジメチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミン.HCl(46mg、0.154mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H32O4SN4の計算値:593.7;実測値:593.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(125mg、0.38mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって2回、精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
28N
4O
2の計算値:453.6、実測値:453.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.42 (s, 1H), 9.75 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.58 - 7.53 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.1 Hz, 2H),3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 2.10 - 1.99(m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
(実施例66):5−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.128mmol)およびN,N−ジメチル−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミン(46mg、0.154mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H32O4SN4の計算値:593.7;実測値:593.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(125mg、0.38mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって2回、精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
28N
4O
2の計算値:453.6、実測値:453.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.44 (s, 1H), 9.72 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.31 (d, J = 5.0 Hz, 2H),3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 6H), 2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
(実施例67):5−(2−(4−(1−シアノシクロプロピル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.128mmol)および(4−(1−シアノシクロプロピル)フェニル)ボロン酸(28mg、0.154mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H28O4SN4の計算値:601.7;実測値:601.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(125mg、0.38mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって2回、精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
29H
24N
4O
2の計算値:461.5、実測値:461.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.03 - 1.96(m, 2H), 1.75 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m,2H).
(実施例68):5−(2−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(75mg、0.128mmol)および(2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール(35mg、0.154mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31O5SN3の計算値:594.6;実測値:594.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(125mg、0.38mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって2回、精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
27N
3O
3の計算値:454.5、実測値:454.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H),7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 2.07 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.48(s, 6H).
(実施例69):2−メチル−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(75mg、0.150mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(40mg、0.166mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H26O3SN4の計算値:535.1;実測値:535.1
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(146mg、0.45mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって2回、精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
25H
22N
4Oの計算値:395.5、実測値:395.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.15 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H),8.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.21 -3.15 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
(実施例70):2−(モルホリノメチル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:
工程1:モルホリン(0.2mL、2.3mmol)およびトリエチルアミン(0.3mL、2.17mmol)の撹拌したメタノール(1mL)溶液に、固体の2−(ブロモメチル)−5−クロロベンゾニトリル(500mg、2.17mmol)を2回に分けて加えた。室温で6時間後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1N NaOH、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。濾過および濃縮により、5−クロロ−2−(モルホリノメチル)ベンゾニトリルが得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC12H13N2Oの計算値:237.7、実測値:237.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.67(m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.12 -2.99 (m, 2H).
工程2:DME/水4(3mL、2:1)中の4−(4−(1−(フェニルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(60mg、0.11mmol)および5−クロロ−2−(モルホリノメチル)ベンゾニトリル(50mg、0.21mmol)の混合物に、Cs2CO3(133mL、0.41mmol)およびPEPSI−iPr(11mg、0.016mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H33O4SN5の計算値:620.7;実測値:620.2
工程3:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs
2CO
3(120mg、0.37mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
29H
29N
5O
2の計算値:480.6、実測値:480.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.26 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.00(m, 3H), 4.53 (brs, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 8H), 3.20 - 3.17 (m, 8H).
(実施例71):2−イソプロポキシ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:
工程1:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(75mg、0.150mmol)および2−イソプロポキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(48mg、0.166mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.16mL、0.3mmol)およびPd(PPh3)4(9mg、0.008mmol)を加え、この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却して濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H30O4SN4の計算値:579.7;実測値:579.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の上記の粗製混合物にCs2CO3(146mg、0.45mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって2回、精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC27H26N4O2の計算値:439.5、実測値:439.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 3H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 4H), 3.18 (dd, J= 5.9, 3.7 Hz, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
(実施例72):5−(2−(2−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80mg、0.137mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(34mg、0.150mmol)、炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)、ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)を加えた。この混合物を窒素で10分間、脱気した。PEPPSI−iPr触媒(9mg、0.014mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物である5−(2−(2−メチルチアゾール−5−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H24N4O4S2の計算値:557.66;実測値:557.1。
工程2:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、THF(4mL)および2,2,2−トリフルオロエタノール(2mL)中の粗製物質5−(2−(2−メチルチアゾール−5−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.09mmol)を105℃で6時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。分取HPLC(水中、10〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸(trifluoroacteic acid)緩衝液)によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、5−(2−(2−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.6-3.5(m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H20N4O2Sの計算値:417.50;実測値:417.1。
(実施例73):5−(2−(6−アミノピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:ジクロロメタン(15mL)の溶液中の6−ブロモピラジン−2−アミン(1.0g、6mmol)、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(2.63g、12mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.4g)に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.1mL)を加えた。得られた溶液を室温で3時間、撹拌し、次に、蒸発乾固してジクロロメタンに再溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で逐次、洗浄した。有機層をMg2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られた。この粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶出は、ヘキサン中の40〜60%酢酸エチルのグラジエント)により精製した。純粋なフラクションを蒸発させると、6−ブロモ−N,N−ジ−Boc−ピラジン−2−アミンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C14H20BrN3O4の計算値:375.2;実測値:374.1
工程2:6−ブロモ−N,N−ジ−Boc−ピラジン−2−アミン(700mg、1.8mmol)、酢酸カリウム(551mg、6.0mmol)、4,4,5,5,−テトラメチル−2−(4,4,5,5,−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(475mg、2.0mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加物(228mg、0.12mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(15mL)を加えた。この混合物をマイクロ波中、105℃で1時間、加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾別して、揮発性物質を真空で除去すると、粗製N,N−ジ−Boc−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミンが得られ、これをさらに精製することなくさらに使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C20H32BN3O6の計算値:422.3;実測値:422.2。
工程3:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(150mg、0.35mmol)およびN,N−ジ−Boc−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミン(207mg、0.35mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(6−(ジ−Boc−アミノ)ピラジン−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C39H40N6O8Sの計算値:753.8;実測値:753.2。
工程4:5−(2−(6−(ジ−Boc−アミノ)ピラジン−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(150mg、0.19mmol)から開始し、実施例72の工程2の合成と同様の手順に従い、5−(2−(6−(ジ−Boc−アミノ)ピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H36N6O6の計算値:613.7;実測値:613.2。
工程5:100mL丸瓶型フラスコ(round bottle flask)に、TFA(5mL)中の化合物5−(2−(6−(ジ−Boc−アミノ)ピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80mg、0.13mmol)を室温で1時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。分取HPLC(水中2〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である、5−(2−(6−アミノピラジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.97-4.87 (m, 1H),3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H20N6O2の計算値:413.4;実測値:413.1。
(実施例74):5−(2−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.0g、24.7mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(6.0g、50mmol)のDCM(150mL)溶液に、室温で塩化ベンゼンスルホニル(4.8g、27mmol)を滴下して加えた。この混合物を24時間、撹拌した。有機層を1N HCl水溶液で洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で蒸発させた。次に、形成した固体をアセトニトリルに懸濁し、その後に濾過することにより、4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C13H8BrIN2O2Sの計算値:464.1;実測値:464.9。
工程2:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.43mmol)、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オン(123mg、0.47mmol)、炭酸水素ナトリウム(127mg、1.23mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(48mg、0.043mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残留物である6−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)イソインドリン−1−オンを次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H14BrN3O3Sの計算値:469.3;実測値:469.9。
工程3:6−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)イソインドリン−1−オン(200mg、0.43mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(154mg、0.47mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H26N4O5Sの計算値:591.6;実測値:591.2。
工程4:5−(2−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.169mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.27(d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.12 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H),4.41 (s, 2H), 3.96 - 3.79 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 2H),1.76-1.66 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H22N4O3の計算値:451.5;実測値:451.2。
(実施例75):5−(2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−クロロ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.47mmol)および7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(144mg、0.52mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の一般手順に従い、7−(4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H14ClN3O4Sの計算値:440.9;実測値:440.1。
工程2:7−(4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン(150mg、0.34mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(123mg、0.37mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H26N4O6Sの計算値:607.7;実測値:607.2。
工程3:5−(2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.082mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz,1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.67-4.57 (m,2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.75-1.65 (m,2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H22N4O4の計算値:467.5;実測値:467.2。
(実施例76):5−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.35mmol)および3,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン(204mg、0.35mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、6−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−3,3−ジメチルインドリン−2−オンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H18BrN3O3Sの計算値:497.4;実測値:498.3。
工程2:6−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−3,3−ジメチルインドリン−2−オン(132mg、0.26mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(105mg、0.319mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−6−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H30N4O5Sの計算値:619.7;実測値:619.2。
工程3:5−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−6−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.162mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−6−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H),7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H),3.6-3.5 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.27 (s, 6H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H26N4O3の計算値:479.5;実測値:479.2。
(実施例77):5−(2−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(150mg、0.32mmol)および(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)ボロン酸(77mg、0.34mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)モルホリンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H19BrFN3O3Sの計算値:517.4;実測値:518.1。
工程2:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2−フルオロフェニル)モルホリン(133mg、0.26mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(101mg、0.31mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H31FN4O5Sの計算値:639.7;実測値:639.3。
工程3:5−(2−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(120mg、0.188mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 14.6, 2.1 Hz, 1H),7.76 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H),3.93-3.83 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.06 (dd,J = 5.8, 3.5 Hz, 4H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H27FN4O3の計算値:499.5;実測値:499.2。
(実施例78):5−(2−(3−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.43mmol)および4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(131mg、0.45mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−(3−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H20BrN3O3Sの計算値:499.4;実測値:500.0。
工程2:4−(3−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(112mg、0.26mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(104mg、0.31mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H32N4O5Sの計算値:621.7;実測値:621.2。
工程3:5−(2−(3−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(120mg、0.188mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.43 (dd, J =7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.91-3.81(m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H28N4O3の計算値:481.6;実測値:481.2。
(実施例79):3−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、10.8mmol)および4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(3.4g、11.88mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H20BrN3O3Sの計算値:499.4;実測値:500.0。
工程2:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(100mg、0.20mmol)および3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(55mg、0.24mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、3−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H24N4O3Sの計算値:521.6;実測値:521.2。
工程3:3−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(90mg、0.173mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、3−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 8.16 (dt, J = 7.9,1.4 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 3H), 3.74 (t, J =4.8 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C24H20N4Oの計算値:381.4;実測値:381.1。
(実施例80):2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(150mg、0.30mmol)および2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(108mg、0.36mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H30N4O4Sの計算値:591.7;実測値:591.2。
工程2:2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(90mg、0.173mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.03(m, 2H), 7.92 - 7.77 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H),3.82 - 3.65 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 2H),0.47 - 0.31 (m, 2H).LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H26N4O2の計算値:451.5;実測値:451.3。
(実施例81):5−(2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.43mmol)および4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(132mg、0.45mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−(5−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H19BrN4O3Sの計算値:500.4;実測値:501.1。
工程2:4−(5−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(130mg、0.26mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(102mg、0.31mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31N5O5Sの計算値:622.7;実測値:622.2。
工程3:5−(2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(85mg、0.137mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と類似の一般法(general similar)に従い、5−(2−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 - 12.09 (m, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 4H),3.60 - 3.46 (m, 6H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H27N5O3の計算値:482.5;実測値:482.3。
(実施例82):5−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.43mmol)および1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン(137mg、0.45mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−ブロモ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C24H23BrN4O2Sの計算値:511.43;実測値:513.0。
工程2:4−ブロモ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(220mg、0.43mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(169mg、0.51mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H35N5O4Sの計算値:634.8;実測値:634.2。
工程3:5−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(85mg、0.137mmol)から開始し、実施例72の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H),4.96-4.87 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.0 Hz,4H), 2.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.73-1.65 (m,2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H31N5O2の計算値:494.6;実測値:494.3。
(実施例83):5−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.43mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−フェニル−1,3,2−ジオキサボロラン(92mg、0.45mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−ブロモ−2−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H13BrN2O2Sの計算値:414.3;実測値:414.9。
工程2:4−ブロモ−2−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(111mg、0.26mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(106mg、0.32mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H25N3O4Sの計算値:536.6;実測値:536.2。
工程3:5−(2−フェニル−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(60mg、0.112mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C25H21N3O2の計算値:396.4;実測値:396.2。
(実施例84):5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(200mg、0.43mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(92mg、0.45mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H13BrN4O2Sの計算値:418.3;実測値:418.9。
工程2:4−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(121mg、0.29mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(114.5mg、0.34mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H25N5O4Sの計算値:540.6;実測値:540.2。
工程3:5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(55mg、0.102mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.94 - 3.81(m, 5H), 3.59-3.51 (m, 2H), 2.1-2.01 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C23H21N5O2の計算値:400.4;実測値:400.2。
(実施例85):5−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモ−2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(300mg、0.64mmol)および1−(オキセタン−3−イル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン(267mg、0.77mmol)から開始し、実施例74の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、4−ブロモ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C26H25BrN4O3Sの計算値:554.4;実測値:555.0。
工程2:4−ブロモ−2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.18mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(71mg、0.217mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C38H37N5O5Sの計算値:676.8;実測値:676.2。
工程3:5−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(85mg、0.126mmol)から開始し、実施例72の工程2の化合物の合成と同様の手順に従い、5−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.07 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz,1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz,1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H),3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.6-3.51 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.44-2.37(m, 4H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H33N5O3の計算値:536.6;実測値:536.3。
(実施例86):6−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリルの調製
工程1:6−ブロモ−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリル(200mg、0.71mmol)をジオキサン(15mL)に溶解し、真空にして、アルゴンを逆充填した。正のアルゴン流中の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン(179mg、0.71mmol)、KOAc(208mg、2.12mmol)およびPd−dppf(21mg、0.03mmol)の混合物を加えた。この混合物を真空にし、アルゴンを逆充填して、80℃で2時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(25mL)により希釈して、10分間、撹拌した。固体粒子をシリカゲルのパッドにより濾過して、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を濃縮乾固すると、生成物である3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリルが得られた。この粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程2:ジオキサン(4mL)中の4−(4−(4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(140mg、0.27mmol)、3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリル(108mg、0.32mmol)およびPEPPSI−iPr触媒(37mg、0.05mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(266mg、0.82mmol)の水(2mL)溶液を加え、100℃で1時間、加熱した。この混合物をジクロロメタンおよび水により希釈した。有機層を分離して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濃縮すると、生成物である6−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリルが得られ、精製することなく次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H33N5O5Sの計算値:636.7;実測値:636.2。
工程3:6−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリル(150mg、0.23mmol)、2,2,2,−トリフルオロエタノール、Me−THF(2:1)の溶液に、Cs
2CO
3(230mg、0.71mmol)を加えた。この混合物を85℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Na
2SO
4で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、6−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリルが単離された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, -NH), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H),8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.01-4.96 (m, 1H),3.94-3.85 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H),2.06-2.03 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
27N
5O
3の計算値:482.6;実測値:482.2。
(実施例87):(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、((R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(162mg、0.267mmol)およびTHF2mLを加え、次に、100℃に冷却した。オキセタン−3−オン(386mg、5.35mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.13g、5.35mmol)および酢酸(0.15mL、2.67mmol)を2時間ごとに、5回に分けて加えた。8時間後、この反応物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この混合物をCH2Cl2に注ぎ入れ、1N炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C37H36N5O5Sの計算値:662.2;実測値:662.1。
工程2:(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルは、実施例18の工程2に報告されている手順と同じ手順を使用して調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.96(m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H),4.65-4.56 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
31H
32N
5O
3の計算値:521.2;実測値:522.3。
(実施例101):5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:DME(3mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.477mmol)および4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(145mg、0.5mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.5mL、1mmol)およびPd(PPh3)4触媒(28mg、0.025mmol)を加えた。反応混合物を100℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4−(4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H19ClN4O3Sの計算値:455.9;実測値:455.1
工程2:DME(2mL)中の4−(4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(43mg、0.095mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(34mg、0.5mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.1mL、0.2mmol)およびPd(PPh3)4(5mg、0.005mmol)を加えた。この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31ClN5O5Sの計算値:622.7;実測値:622.2
工程3:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、2mL)中の工程2に由来する粗生成物にCs
2CO
3(93mg、0.285mmol)を加えた。この混合物を100℃で2時間、撹拌した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
27N
5O
3の計算値:482.5、実測値:482.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2Hz, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 4H), 3.59 -3.53 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 4H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m,2H).
(実施例102):2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:DME(2mL)中の4−(4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(45mg、0.095mmol)および2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(43mg、0.14mmol)(WO2013034238)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.1mL、0.2mmol)およびPd(PPh3)4触媒(5mg、0.005mmolを加え、この反応混合物を1時間、140℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、2mL)中の工程2に由来する粗生成物にCs
2CO
3(98mg、0.3mmol)を加えた。この混合物を100℃で14時間、撹拌した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、固体を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
27H
25N
5O
2の計算値:452.5、実測値:452.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 4H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 1.31 -1.23 (m, 1H), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2H).
(実施例103):5−(6−(3−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.44mmol)および3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(151mg、0.52mmol)のDME(3mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.7mL、1.43mmol)およびPd(PPh3)4(28mg、0.025mmol)を加え、この反応混合物を100℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4−(3−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(29mg)(LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H19ClN4O3Sの計算値:455.9;実測値:455.1)、および4−(3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(75mg)(LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H15ClN4Oの計算値:314.7;実測値:315.1)が得られた。
工程2:DMF(1mL)中の4−(3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(30mg、0.095mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(50mg、0.15mmol)の混合物に、2.0M水性Na
2CO
3(0.1mL、0.2mmol)およびPd(PPh
3)
4触媒(5mg、0.005mmol)を加えた。この反応混合物を30分間、130℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮し、次に、逆相クロマトグラフィー、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ニートな酢酸エチル)によって精製すると、表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
27N
5O
3の計算値:482.5、実測値:482.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.71 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 5H),7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 1H), 3.91 - 3.84(m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 4H), 2.09 -2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H).
(実施例104):5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.44mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(109mg、0.52mmol)のDME(3mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.7mL、1.43mmol)およびPd(PPh3)4(28mg、0.025mmol)を加え、この反応混合物を100℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(83mg)が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C10H8ClN5の計算値:234.7;実測値:234.1
工程2:DMF(1mL)中の4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.095mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(60mg、0.21mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4触媒(8mg、0.007mmol)を加えた。この反応混合物を30分間、130℃に加熱した。
アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
22H
20N
6O
2の計算値:401.4、実測値:401.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H),8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.92(m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 2.08 - 2.01(m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
(実施例105):5−(6−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.44mmol)および1−(オキセタン−3−イル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン(181mg、0.52mmol)のDME(3mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.7mL、1.43mmol)およびPd(PPh3)4(28mg、0.025mmol)を加え、この反応混合物を100℃で1時間、加熱した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、形成した固体を濾過して、DCMで洗浄して乾燥すると、4−クロロ−6−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(80mg)が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C19H20ClN5Oの計算値:369.9;実測値:370.1。次に、この濾液を酢酸エチルにより抽出し(3回)、次に有機層を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(25〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4−クロロ−6−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(34mg)が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C25H24ClN5O3Sの計算値:511.0;実測値:510.1
工程2:DMF(1mL)中の4−クロロ−6−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.081mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(43mg、0.13mmol)の混合物に、2.0M水性Na
2CO
3(0.09mL、0.17mmol)およびPd(PPh
3)
4触媒(4mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物を30分間、130℃に加熱した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
31H
32N
6O
3の計算値:537.6、実測値:537.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.56 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.54 - 8.53 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.99- 4.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 - 3.85(m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 4H), 2.42 -2.39 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H).
(実施例106):(R)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(190mg、0.42mmol)および(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(208mg、0.52mmol)のDME(4mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.4mL、0.8mmol)およびPd(PPh3)4(24mg、0.021mmol)を加え、この反応混合物を100℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(290mg)が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C38H38N6O6Sの計算値:707.8;実測値:707.1
工程2:(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(290mg、0.41mmol)のDCM(3mL)溶液に、ジオキサン中の4.0M HCl(0.5mL)を加え、室温で撹拌した。1時間後、ジオキサン中の4.0M HClをさらに0.5mL加え、室温で1時間、撹拌した。次に、この反応混合物をジエチルエーテル(20mL)により希釈し、室温で30分間、撹拌した。次に、この固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥すると、(R)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルがHCl塩として得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H30N6O4Sの計算値:607.8;実測値:607.1
工程3:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、1mL)中の(R)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(30mg、0.05mmol)およびCs
2CO
3(98mg、0.3mmol)の混合物を、マイクロ波中、100℃で30分間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
27H
26N
6O
2の計算値:467.5、実測値:467.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.61 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 -8.56 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J =1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.44 - 5.43 (m, 1H), 3.75 - 3.73(m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 8H), 3.22 - 3.20 (m, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 1H), 2.33 -2.28 (m, 1H).
(実施例107):(R)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
DMF(1mL)中の(R)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(30mg、0.064mmol)、2−シアノ酢酸(30mg、0.35mmol)およびHATU(49mg、0.13mmol)の混合物に、DIPEA(0.1mL、0.57mmol)を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。16時間後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC30H27N7O3の計算値:534.6、実測値:534.2。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 2H),7.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.9, 1.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.6 Hz, 2H), 5.45- 5.35 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 10H), 3.27 -3.18 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H).
(実施例108):5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
4−ブロモ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.65mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(257mg、0.78mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
18H
16N
4O
2の計算値:321.3;実測値:321.2。
(実施例201):5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:POCl3(8mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(349mg、2.41mmol)、4−モルホリノ安息香酸(500mg、2.41mmol)および塩化アンモニウム(774mg、14.47mmol)の混合物を110℃で16時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この残留物をCH2Cl2および水性NaHCO3に溶解した。層を分離して、この水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過して、真空で採集すると、粗製4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H14ClN5Oの計算値:316.1;実測値:316.1
工程2:脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(2mL、4/1)中の4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリン(60mg、0.19mmol)およびPd(PPh
3)
4(22mg、0.019mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(80mg、0.58mmol)および(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(70mg、0.284mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをEtOAcにより希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をEtOAcで洗浄した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を分離して無水MgSO
4で乾燥させた。固体を濾過して真空で蒸発した後、得られた油状残留物を、溶離液としてMeOH/CH
2Cl
2混合物を使用してシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製すると、所望の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
26N
6O
3の計算値:483.2;実測値:483.3。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.61 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.65(m, 4H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.27-3.57 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m,2H).
(実施例202):2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルの調製
脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(1mL、4/1)中の4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリン(30mg、0.095mmol)およびPd(PPh
3)
4(6mg、0.005mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(30mg、0.217mmol)および2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(43mg、0.143mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをEtOAcにより希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルで溶離液としてMeOH/CH
2Cl
2混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.02 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 -3.63 (m, 4H), 1.27 (m, 1H), 0.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.41 (d, J = 5.1 Hz, 2H).LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
24N
6O
2の計算値:453.2;実測値:453.2
(実施例203):tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製
脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(1mL、4/1)中の4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリン(30mg、0.095mmol)およびPd(PPh
3)
4(6mg、0.005mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(31mg、0.224mmol)およびtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(61mg、0.224mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をMeOHにより摩砕し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。この濾液を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 9.18 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.32 - 8.04 (m, 2H),7.60 (m,, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 5.08 - 4.78 (m, 1H), 3.93 - 3.65 (m, 6H),3.70 - 3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
32H
35N
7O
4の計算値:582.2;実測値:582.0
(実施例204):5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
CH
2Cl
2(2mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.052mmol)の溶液を室温で4時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 3.81 - 3.65(m, 4H), 3.26 (m, H), 3.16 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
27N
7O
2の計算値:482.2;実測値:482.2
(実施例205):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルの調製
DMF(0.5mL)中の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(12mg、0.025mmol)、ヒドロキシ酢酸(3mg、0.039mmol)およびDIPEA(4mg、0.031mmol)の混合物に、HATU(11mg、0.029mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.21 -4.04 (m, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.30-3.56 (m , 6H), 2.13 - 1.91 (m, 2H),1.87 - 1.60 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
29N
7O
4の計算値:540.2;実測値:540.2
(実施例206):(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(4.5mL、4/1)中の4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリン(132mg、0.42mmol)およびPd(PPh
3)
4(24mg、0.021mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(145mg、1.05mmol)および(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(346mg、0.84mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固し、この残留物をEtOHにより摩砕し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をCH
2Cl
2で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 4H),3.63 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.51 -1.31 (m, 9H), 1.05 (s, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
31H
33N
7O
4の計算値:568.3;実測値:567.9
(実施例207):(R)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
CH
2Cl
2(5mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)中の(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(95mg、0.167mmol)の溶液を室温で4時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、(R)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 - 9.09 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.65 - 7.49(m, 1H), 7.24 - 7.01 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.42 - 2.16 (m, 2H).LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
25N
7O
2の計算値:468.2;実測値:468.2
(実施例208):(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルの調製
DMF(0.8mL)中の(R)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(18mg、0.039mmol)、2−ヒドロキシ酢酸(4.5mg、0.059mmol)およびDIPEA(8mg、0.062mmol)の混合物に、HATU(18mg、0.047mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 31.0 Hz,1H), 4.62 (m, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.92 - 3.36 (m, 6H), 2.23 (m , 2H) . LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
27N
7O
4の計算値:526.2;実測値:526.3
(実施例209):2−(((R)−1−((R)−2−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルの調製
DMF(0.8mL)中の(R)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(19mg、0.061mmol)、(R)−2−ヒドロキシプロパン酸(5.5mg、0.061mmol)およびDIPEA(8mg、0.062mmol)の混合物に、HATU(19mg、0.05mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、2−(((R)−1−((R)−2−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J =17.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 18.7, 6.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J = 34.8, 6.6 Hz, 1H),4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.42 (m, 4H), 2.37 - 2.05 (m,2H), 1.18 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 3H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
29N
7O
4の計算値:540.2;実測値:540.3
(実施例210):2−(((R)−1−((S)−2−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルの調製
DMF(0.8mL)中の(R)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(17mg、0.036mmol)、(S)−2−ヒドロキシプロパン酸(5mg、0.055mmol)およびDIPEA(7mg、0.054mmol)の混合物に、HATU(19mg、0.05mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、2−(((R)−1−((S)−2−ヒドロキシプロパノイル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 9.21 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.17(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H),5.37 (d, J = 30.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 27.5,6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 9H), 2.41 - 2.04 (m, 2H),1.31 - 1.03 (m, 3H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
29N
7O
4の計算値:540.2;実測値:540.3
(実施例211):5−(8−(3−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:POCl3(7mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(349mg、2.41mmol)、3−モルホリノ安息香酸(500mg、2.41mmol)および塩化アンモニウム(774mg、14.47mmol)の混合物を110℃で16時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。この残留物をCH2Cl2および水性NaHCO3に溶解した。層を分離して、この水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濾過し、真空で採集すると、粗製4−(3−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H14ClN5Oの計算値:316.1;実測値:316.1
工程2:脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(2.5mL、4/1)中の4−(3−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリン(100mg、0.317mmol)およびPd(PPh
3)
4(18mg、0.016mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(110mg、0.789mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(209mg、0.634mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をMeOHに希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると5−(8−(3−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.19 (m, 2H), 8.89 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H),7.78 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.94 -3.82 (m, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.06 (m, 2H),1.71 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
26N
6O
3の計算値:483.2;実測値:483.2
(実施例212):5−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:POCl3(8mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(500mg、3.459mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(762mg、3.459mmol)の混合物を110℃で16時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のMeOHに溶解し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、6−クロロ−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H17ClN6の計算値:329.1;実測値:329.2
工程2:脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(1.5mL、4/1)中の6−クロロ−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン(55mg、0.167mmol)およびPd(PPh
3)
4(10mg、0.009mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(58mg、0.42mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(110mg、0.334mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをMeOHに希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 9.18 (br s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 2H),7.73 - 7.51 (m, 1H), 7.27 - 6.98 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.55 (m,2H), 3.29 (m, 4H), 2.62 - 2.33 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.71 ( m,2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
29N
7O
2の計算値:496.2;実測値:496.2
(実施例213):5−(8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:POCl3(12mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(573mg、3.96mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(500mg、3.96mmol)および塩化アンモニウム(1.272g、23.78mmol)の混合物を100℃で24時間、加熱した。これ室温まで冷却した後、この混合物を氷/水に注ぎ入れ、アンモニア溶液で中和した。これをDCEで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で蒸発後、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物質を精製すると6−クロロ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C9H7ClN6の計算値:235.0;実測値:235.2
工程2:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(4mL、4/1)中の6−クロロ−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン(110mg、0.469mmol)およびPd(PPh3)4(27mg、0.023mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK2CO3(162mg、1.17mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(308mg、0.935mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これをMeOHに希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(8−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 9.26 - 8.98 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H),8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.96 (s, 3H),3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.19 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H19N7O2の計算値:402.2;実測値:402.1
(実施例214):5−(2−メチル−8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:高圧用バイアル中で、イソプロパノール中2Nのアンモニア溶液(15mL)に4,6−ジクロロ−2−メチルピリミジン−5−アミン(1.0g、5.6mmol)を加え、150℃で18時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。固体をメタノールに懸濁して濾過すると、6−クロロ−2−メチルピリミジン−4,5−ジアミンが得られ、さらに精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C5H7ClN4の計算値:159.6;実測値:159.1。
工程2:6−クロロ−2−メチルピリミジン−4,5−ジアミン(500mg、3.15mmol)および4−モルホリノ安息香酸(718mg、3.46mmol)から開始し、実施例305の工程1の合成と同様の手順に従い、4−(4−(6−クロロ−2−メチル−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H16ClN5Oの計算値:330.8;実測値:330.1。
工程3:4−(4−(6−クロロ−2−メチル−9H−プリン−8−イル)フェニル)モルホリン(400mg、1.2mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(439mg、1.33mmol)から開始し、実施例305の工程3の合成と同様の手順に従い、5−(2−メチル−8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H28N6O3の計算値:497.5;実測値:497.2。
(実施例301):2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:20mLのマイクロ波用バイアル中で、4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(1g、5.31mmol)、4−モルホリノ安息香酸(1.21g、5.85mmol)の混合物に、POCl3(15mL)を加えた。この反応物を150℃で2時間、撹拌した。過剰のPOCl3を蒸留によって除去した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、4−(4−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H15ClN4Oの計算値:315.8;実測値:315.3。
工程2:ジオキサン(3mL)中の4−(4−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(100mg、0.31mmol)、2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(114mg、0.38mmol)、PEPPSI−iPr触媒(43.0mg、0.064mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(309.7mg、0.95mmol)の水(1.5mL)溶液を加え、105℃で1時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, -NH), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 7.2Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.34-1.28 (m, 1H),0.65-0.60 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H25N5O2の計算値:452.5;実測値:452.3。
(実施例302):(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製
ジオキサン(6mL)中の4−(4−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(150mg、0.47mmol)、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(236.9mg、0.57mmol)、PEPPSI−iPr触媒(64.9mg、0.095mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(464.6mg、1.43mmol)の水(3mL)溶液を加え、105℃で1時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, -NH), 8.84 (s, 1H), 8.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.27 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz,4H), 3.63 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22-2.15 (m,2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H34N6O4の計算値:567.7;実測値:567.2。
(実施例303):(R)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリルの調製
工程1:基質である(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)に、予め混合した2N HClのジクロロメタン溶液(5mL)を加え、室温で2時間、撹拌した。溶媒を真空により除去して乾燥すると、生成物である(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H26N6O2の計算値:467.5;実測値:467.2
工程2:10mLのマイクロ波用バイアル中で化合物(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.054mmol)、2−シアノ酢酸(9.2mg、0.107mmol)、HATU(40.7mg、0.11mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、DIPEA(112μL、0.64mmol)を加え、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、(R)−2−((1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, -NH), 8.84 (s, 1H), 8.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H),3.74 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 2H), 3.26 (t, J = 4.8Hz, 4H), 2.31-2.16 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H27N7O3の計算値:534.6;実測値:534.3。
(実施例304):6−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリルの調製
ジオキサン(6mL)中の4−(4−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(140mg、0.44mmol)、3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリル(176.2mg、0.53mmol)、PEPPSI−iPr触媒(60.6mg、0.09mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(433.6mg、1.33mmol)の水(3mL)溶液を加え、105℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、6−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピコリノニトリルが得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, -NH), 8.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 1H), 7.91(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.65-6.52 (m, 2H), 4.96-4.95 (m, 1H),3.90-3.85 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.28-3.26 (m, 4H),2.07-2.05 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H26N6O3の計算値:483.5;実測値:483.2。
(実施例305):5−(2−4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:20mLのマイクロ波用バイアル中で、4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(143mg、1.0mmol)および4−モルホリノ安息香酸(1.0〜1.1mmol)を塩化ホスホリル(10mL)に溶解した。この反応混合物をマイクロ波用反応器中、150℃で45分間、撹拌した。室温まで冷却した後、激しい撹拌下で、この混合物をゆっくりと水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると、4−(4−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンが得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H15ClN4Oの計算値:315.7;実測値:315.1。
工程2:4−(4−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(120.0mg、0.38mmol)のDMF(6mL)溶液に、炭酸セシウム(310mg、0.95mmol)および2−(トリメチルシリル)−エトキシメチルクロリド(67mg、0.4mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると、4−(4−(7−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(仮に帰属した位置異性体)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H29ClN4O2Siの計算値:446;実測値:445.1。
工程3:仮に帰属した位置異性体4−(4−(7−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(132mg、0.29mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(117mg、0.35mmol)から開始し、実施例72の工程1の合成と同様の手順に従い、仮に帰属した位置異性体5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H41N5O4Siの計算値:612.8;実測値:612.2。
工程4:仮に帰属した位置異性体5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(132mg、0.29mmol)から開始し、実施例73の工程5の合成と同様の手順に従い、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz,1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.97-4.85 (m, 1H),3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.23 (d, J = 9.7Hz, 4H), 2.09-2.0 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H27N5O3の計算値:482.5;実測値:482.3。
(実施例306):5−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(400mg、2.12mmol)および4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(515mg、2.34mmol)から開始し、実施例305の工程1の合成と同様の手順に従い、7−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C17H18ClN5の計算値:328.8;実測値:328.2。
工程2:7−クロロ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(200mg、0.61mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(241mg、0.0.73mmol)から開始し、実施例305の工程3の合成と同様の手順に従い、5−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.2 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H),7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.97-4.86 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.6-6.51 (m,2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.51-2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H),1.80 - 1.57 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H30N6O2の計算値:495.6;実測値:495.2。
(実施例307):5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(500mg、2.66mmol)および1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(368mg、2.92mmol)から開始し、実施例305の工程1の合成と同様の手順に従い、7−クロロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C10H8ClN5の計算値:234.6;実測値:234.2。
工程2:7−クロロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(200mg、0.85mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(338mg、1.02mmol)から開始し、実施例305の工程3の合成と同様の手順に従い、5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 1H), 8.70 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H),8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H),4.99-4.88 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.6-3.5 (m, 2H), 2.1-2.01(m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H20N6O2の計算値:401.4;実測値:401.2。
(実施例308):5−(2−(3−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:4−ブロモピリジン−2,3−ジアミン(500mg、2.66mmol)および3−モルホリノ安息香酸(606mg、2.92mmol)から開始し、実施例305の工程1の合成と同様の手順に従い、4−(3−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H15ClN4Oの計算値:315.7;実測値:315.2。
工程2:4−(3−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(200mg、0.64mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(251mg、0.762mmol)から開始し、実施例305の工程3の合成と同様の手順に従い、5−(2−(3−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.90 - 8.71 (m, 2H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.41(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 4.99-4.89 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H),3.81-3.75 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.13 - 1.99 (m, 2H),1.75-1.65 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C28H27N5O3の計算値:482.5;実測値:482.2。
(実施例401):5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
工程1:5−クロロピリダジン−3,4−ジアミン(600mg、4.15mmol)および4−モルホリノ安息香酸(946mg、4.56mmol)から開始し、実施例305の工程1の合成と同様の手順に従い、4−(4−(6−クロロ−9H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−8−イル)フェニル)モルホリンを合成した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H15ClN5Oの計算値:316.7;実測値:316.1。
工程2:適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、4−(4−(6−クロロ−9H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−8−イル)フェニル)モルホリン(100mg、0.317mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(114.7mg、0.35mmol)、炭酸セシウム(309mg、0.95mmol)、ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。PEPPSI−iPr触媒(21mg、0.032mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層を1N HCL水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をMg
2SO
4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体を熱アセトニトリルに懸濁し、1時間、撹拌した。固体を採集し、分取HPLC(水中10〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)によって精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
27N
6O
3の計算値:483.53、実測値:483.2。
(実施例109):5−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(550mg、1.31mmol)および(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)ボロン酸(286mg、1.21mmol)のDME(5mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(1.7mL、3.28mmol)およびPd(PPh3)4(75mg、0.066mmol)を加え、この反応混合物を110℃で2時間、加熱した。次に、この混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、得られた固体を濾過してエーテルで洗浄し、乾燥すると2−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オールが得られ、これをさらに精製することなく使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H18ClN3O3Sの計算値:428.9;実測値:428.2
工程2:DME(2mL)中の2−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(80mg、0.187mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(68mg、0.21mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.21mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4触媒(11mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、20分間、140℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H30N4O5Sの計算値:595.7;実測値:595.2
工程3:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、2mL)中の工程2に由来する粗生成物にCs
2CO
3(305mg、0.93mmol)を加えた。この混合物を100℃で30分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がTFA塩として得られ、次に、この塩をNaHCO
3で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
27H
26N
4O
3の計算値:455.5、実測値:455.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.56 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.96 (dt, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H),3.88 (dt, J = 10.4, 4.6 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.10 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H).
(実施例110):2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(6−(3−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.44mmol)および3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(151mg、0.52mmol)のDME(3mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.7mL、1.43mmol)およびPd(PPh3)4(28mg、0.025mmol)を加え、この反応混合物を100℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(25〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4−(3−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(29mg)(LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C22H19ClN4O3Sの計算値:455.9;実測値:455.1)、および4−(3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(75mg)(LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H15ClN4Oの計算値:314.7;実測値:315.1)が得られた。
工程2:工程2:DMF(1mL)中の4−(3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(27mg、0.095mmol)および2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(52mg、0.17mmol)の混合物に、2.0M水性Na
2CO
3(0.1mL、0.2mmol)およびPd(PPh
3)
4触媒(4mg、0.004mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、30分間、125℃に加熱した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
26H
24N
6O
2の計算値:453.5、実測値:453.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.96 -6.63 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.20 (m,4H).
(実施例111):5−(6−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(モルホリノメチル)ベンゾニトリル
工程1:DME(2mL)中の2−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)プロパン−2−オール(80mg、0.187mmol)および2−(モルホリノメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(68mg、0.21mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.21mL、0.4mmol)およびPd(PPh3)4触媒(11mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、25分間、125℃に加熱した。次に、この反応混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、2mL)中の工程1に由来する粗生成物にCs
2CO
3(305mg、0.93mmol)を加えた。この混合物を100℃で30分間、撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がTFA塩として得られ、次に、この塩をNaHCO
3で処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
27H
27N
5O
2の計算値:454.5、実測値:454.1
(実施例112):2−(モルホリノメチル)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の4−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(50mg、0.16mmol)および2−(モルホリノメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(83mg、0.25mmol)の混合物に、2.0M水性Na
2CO
3(0.2mL、0.4mmol)およびPd(PPh
3)
4触媒(9mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、30分間、125℃に加熱した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
28N
6O
2の計算値:481.6、実測値:481.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 - 8.45 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.75(m, 10H), 3.60 (m, 4H), 3.21 (m, 4H).
(実施例113):2−(モルホリノメチル)−5−(6−(3−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、実施例110と同様の手順に従い調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
28N
6O
2の計算値:481.6、実測値:481.2。
(実施例114):5−(6−(4−((1H−イミダゾール(imidzol)−1−イル)メチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:DME(3mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.18mmol)および1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−イミダゾール(57mg、0.20mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.25mL、0.5mmol)およびPd(PPh3)4触媒(11mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(73mg、0.2mmol)、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.37mmol)およびPd(PPh3)4(21mg、0.018mmol)、この反応混合物を100℃で16時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/メタノール)により精製すると、6−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニル)−4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H38N6O3Siの計算値:607.9;実測値:607.3
工程2:DME(2mL)中の4−(4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(43mg、0.095mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(34mg、0.5mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.1mL、0.2mmol)およびPd(PPh3)4(5mg、0.005mmol)。この反応混合物を140℃で1時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、精製することなく、次の工程に使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H31ClN5O5Sの計算値:622.7;実測値:622.2
工程3:TFA(1.5mL)およびDCM(1.5mL)中の6−(4−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニル)−4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(49mg、0.08mmol)の溶液を室温で1.5時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.3mL)により室温で一晩、処理した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、形成した固体をアセトニトリル/水により処理し、室温で15分間、撹拌して濾過し、アセトニトリルで洗浄すると表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
24N
6O
2の計算値:477.5、実測値:477.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 8.17 - 7.92 (m,2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.16 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.96 (dq, J = 7.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.06 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
(実施例115):5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル
工程1:窒素下、0℃でDMF(10mL)中のピロリジン−2−オン(0.31mL、4.0mmol)に、水素化ナトリウム(176mg、4.41mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間、撹拌し、再度、0℃まで冷却した。5−ブロモ−2−(クロロメチル)ベンゾニトリル(921mg、4.00mmol)を加え、この反応物を20℃で2時間、撹拌した。残留物を氷/水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出し、合わせた有機物を飽和ブライン(100mL)で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させると粗生成物が得られた。フラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、5−クロロ−2−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC12H11ClN2Oの計算値:235.7、実測値:235.2
工程2:5−クロロ−2−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ベンゾニトリル(154mg、0.66mmol)、Pd2(dba)(23mg、0.04mmol)、PCy3(44mg、0.16mmol)、ジボロンピナコールエステル(200mg、0.79mmol)およびKOAc(194mg、1.97mmol)の、ジオキサン3mL中の溶液を、マイクロ波中、150℃で15分間、加熱した。得られた混合物をDCMにより希釈し、Celiteパッドにより濾過して濃縮すると、2−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
工程3:DMF(1mL)中の4−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(50mg、0.16mmol)および2−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(83mg、0.25mmol)の混合物に、2.0M水性Na
2CO
3(0.2mL、0.4mmol)およびPdCl
2(dppf)触媒(7mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、30分間、125℃に加熱した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリルおよびメタノールで洗浄すると表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
26N
6O
2の計算値:479.6、実測値:479.2
(実施例116):5−(2−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(22mg、0.083mmol)、モルホリン(0.012mL、0.121mmol)およびHATU(35mg、0.132mmol)の混合物に、DIPEA(0.03mL、0.18mmol)を加え、得られた溶液を50℃で48時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
24H
24N
4O
4の計算値:433.5、実測値:433.1
(実施例117):5−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(22mg、0.083mmol)、ピロリジン(0.01mL、0.121mmol)およびHATU(35mg、0.132mmol)の混合物に、DIPEA(0.03mL、0.18mmol)を加え、得られた溶液を50℃で48時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
24H
24N
4O
3の計算値:417.5、実測値:417.1
(実施例118):5−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(22mg、0.083mmol)、N−メチルピペラジン(0.006mL、0.121mmol)およびHATU(35mg、0.132mmol)の混合物に、DIPEA(0.03mL、0.18mmol)を加え、得られた溶液を50℃で48時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
25H
27N
5O
3の計算値:446.5、実測値:446.1
(実施例119):5−(6−(3−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−イミダゾールの代わりに(3−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)フェニル)ボロン酸を使用し、実施例114と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
24N
6O
2の計算値:477.5、実測値:477.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.80 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.15 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, J = 1.1Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 1.3 Hz,1H), 6.91 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.96 (dq, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.77(m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.71(dtd, J = 12.3, 8.1, 3.9 Hz, 2H).
(実施例120):5−(6−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
工程1:DME(3mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.18mmol)および4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(61mg、0.20mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.25mL、0.5mmol)、Pd(PPh3)4触媒(11mg、0.009mmol)および酢酸カリウム(35mg、0.36mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で3時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に(4−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−3−シアノフェニル)ボロン酸(73mg、0.2mmol)、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.37mmol)およびPd(PPh3)4(21mg、0.018mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C40H52N6O5Siの計算値:725.9;実測値:725.3
工程2:tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(116mg、0.160mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、TFA(1.5mL)を加え、室温で1時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた(azeotrope)。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.5mL)により室温で2時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル/水により希釈し、室温で15分間、撹拌し、得られた固体を濾過して水、アセトニトリル、ヘキサンおよびエーテルで洗浄すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
29H
30N
6O
2の計算値:495.6、実測値:495.2。
(実施例121):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
DMF(0.5mL)中の5−(6−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.051mmol)、グリコール酸(5mg、0.06mmol)およびHATU(28mg、0.07mmol)の混合物に、DIPEA(0.03mL、0.15mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
31H
32N
6O
4の計算値:553.6、実測値:553.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.45 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 6.99- 6.81 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 - 3.63 (m, 8H), 3.20 - 3.17(m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H).
(実施例122):5−(6−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンの代わりに4−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンを使用し、実施例120と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
29H
30N
6O
3の計算値:511.6、実測値:511.2。
(実施例123):5−(6−(4−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンの代わりに(4−メトキシフェニル)ボロン酸を使用し、実施例120と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
25H
23N
5O
2の計算値:426.5、実測値:426.2
(実施例124):5−(2−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(57mg、0.097mmol)および4−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(35mg、0.12mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.4mmol)、KOAc(29mg、0.029mmol)およびPd(PPh3)4(6mg、0.006mmol)を加え、この反応混合物を120℃で3時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、5−(2−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C36H34O5SN4の計算値:635.7;実測値:635.2
工程2:THF/2,2,2,−トリフルオロエタノール(1:1、3mL)中の、5−(2−(2−メチル−4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(43mg、0.068mmol)に、Cs
2CO
3(211mg、0.65mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がTFA塩として得られ、次に、この塩をNaHCO
3で処理し、DCMで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
30H
30N
4O
3の計算値:495.6、実測値:495.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.90 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 7.97 (m, 2H), 7.48(dd, J = 26.3, 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.78 (m, 2H), 6.61(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 10.5, 4.6Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz,4H), 2.43 (s, 3H), 2.04 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.0 Hz,2H).
(実施例125):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
5−(6−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.051mmol)、グリコール酸(5mg、0.06mmol)およびHATU(24mg、0.06mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、DIPEA(0.03mL、0.15mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がTFA塩として得られ、次に、この塩をNaHCO
3で処理し、DCMで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
31H
32N
6O
5の計算値:569.6、実測値:569.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.68 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m,3H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H),4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 4H), 3.08- 3.00 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.80 - 1.75 (m, 2H).
(実施例126):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
5−(6−(4−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(27mg、0.063mmol)、グリコール酸(6mg、0.08mmol)およびHATU(30mg、0.08mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、DIPEA(0.03mL、0.15mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物がTFA塩として得られ、次に、この塩をNaHCO
3で処理し、DCMで抽出して乾燥すると、遊離塩基が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
27H
25N
5O
4の計算値:484.5、実測値:484.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ12.65 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 - 8.53 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.07 - 7.05 (m, 2H), 5.05 -4.98 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.1.3 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.73 (m,2H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H).
(実施例127):5−(6−(4−クロロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、(4−クロロフェニル)ボロン酸を使用して、実施例120および実施例126と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
26H
22ClN
5O
3の計算値:488.5、実測値:488.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.88 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.11 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 4H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.12 (s,2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.79- 1.65 (m, 2H).
(実施例128):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、(4−トリフルオロメトキシフェニル)ボロン酸を使用して、実施例120および実施例126と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
27H
22F
3N
5O
4の計算値:538.5、実測値:538.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.89 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 2H), 8.20 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.12 (s,2H), 3.73 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.05 - 2.00 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m,2H).
(実施例129):5−(6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)プロパン−2−オールを使用し、実施例114と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
26H
25N
5O
3の計算値:456.5、実測値:456.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.96 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48(tt, J = 6.0, 2.9 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H),7.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.90(m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
(実施例130):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸を使用して、実施例114および実施例126と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
26H
24N
6O
4の計算値:485.5、実測値:485.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.85 (s, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.56 - 8.52 (m, 2H), 8.39 -8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 - 5.01(m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.02 -1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H).
(実施例131):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例120および実施例126と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
27N
5O
4の計算値:498.5、実測値:498.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 - 8.37 (m, 2H), 7.54 (dd, J =17.3, 9.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.81 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.00 (s, 2H),1.73 (d, J = 29.7 Hz, 2H).
(実施例132):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル:
表題化合物は、(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸を使用して、実施例120および実施例126と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
28H
28N
6O
4の計算値:513.6、実測値:513.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 13.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 - 8.41 (m, 3H),7.92 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.13 (s,2H), 3.82 - 3.24 (m, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
(実施例133):4−メトキシ−3−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の4−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(50mg、0.16mmol)および(5−シアノ−2−メトキシフェニル)ボロン酸(31mg、0.18mmol)の混合物に、2.0M水性Na
2CO
3(0.17mL、0.3mmol)およびPdCl
2dppf触媒(6mg、0.01mmol)を加えた。この反応混合物を加熱クロック(clock)中、30分間、125℃に加熱した。アセトニトリル/水(1:1、5mL)を加え、形成した固体を濾過して、アセトニトリル、メタノールおよびエーテルで洗浄して乾燥すると表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
24H
21N
5O
2の計算値:412.6、実測値:412.1
(実施例134):5−(6−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)−3−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:トルエン(36mL)中で、5−ブロモ−2−ヨードアニソール(4g、14.09mmol)、Boc−ピペラジン(2.5g、13.42mmol)、Pd2(dba)3(368mg、0.4mmol)、XantPhos(699mg、1.21mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(3.8g、40.27mmol)を一緒にして、60℃で3時間、加熱した。この反応物を水により希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)して濾過し、濃縮した。フラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により粗生成物を精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固すると、tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートが得られた。
工程2:tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.3g、3.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5g、5.78mmol)、酢酸カリウム(1.5g、15.3mmol)、ジクロロ 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン(140mg、0.17mmol)をジオキサン(30mL)中で混合し、N2を勢いよく流し、110℃で3時間、撹拌した。この反応物をEtOAcにより希釈してCeliteで濾過し、EtOAcで洗浄して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜50%EtOAc:ヘキサン)によりこの粗製物質を精製すると、tert−ブチル4−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートが得られた。
工程3:DME(3mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(88mg、0.22mmol)およびtert−ブチル4−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(90mg、0.22mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.3mL、0.5mmol)およびPd(PPh3)4触媒(14mg、0.012mmol)を加えた。この反応混合物を115℃で4時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(84mg、0.26mmol)、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.37mmol)およびPd(PPh3)4(25mg、0.022mmol)を加え、この反応混合物を1015℃で16時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(5〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、tert−ブチル4−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C40H52N6O6Siの計算値:741.9;実測値:741.3
工程4:tert−ブチル4−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−2−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(130mg、0.175mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(2mL)を加え、室温で2時間、撹拌した。TFAをさらに0.7mL加え、室温で16時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.5mL)により室温で16時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル/水により希釈し、室温で15分間、撹拌し、得られた固体を濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製すると、5−(6−(3−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルがTFA塩として得られ、これをメタノール中、MPカーボネート樹脂で処理すると、遊離塩基が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC29H30N6O3の計算値:511.6、実測値:511.2。
工程5:5−(6−(3−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.05mmol)、グリコール酸(8mg、0.1mmol)およびHATU(270mg、0.07mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、DIPEA(0.03mL、0.15mmol)を加え、得られた溶液を室温で48時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
31H
32N
6O
5の計算値:569.6、実測値:569.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 - 8.37 (m, 2H), 7.69 - 7.33 (m,4H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.98 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H),3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.81 (m, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 6H), 3.03 (m, 4H), 2.12 -2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.8 Hz, 2H).
(実施例135):5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
5−(6−(3−メトキシ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.05mmol)のDCM(1mL)溶液に、メタンスルホン酸無水物(11mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.03mL、0.15mmol)を加え、得られた濁った溶液を室温で48時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
30H
32N
6O
5Sの計算値:589.7、実測値:589.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.86 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz,2H), 7.77 - 7.37 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97 (dt, J =8.0, 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.6, 8.0, 3.0 Hz,2H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 3.13 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.13 - 1.95(m, 2H), 1.71 (ddp, J = 12.3, 8.3, 4.1 Hz, 2H).
(実施例136):5−(6−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:DME(3mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.18mmol)および4−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(64mg、0.20mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.25mL、0.5mmol)およびPd(PPh3)4触媒(11mg、0.009mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で5時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(72mg、0.22mmol)、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.37mmol)およびPd(PPh3)4(21mg、0.018mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10〜75%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、5−(6−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H43N5O5Siの計算値:642.8;実測値:642.3
工程2:5−(6−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(77mg、0.12mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(1.5mL)を加え、室温で1時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.5mL)により室温で2時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
29H
29N
5O
4の計算値:512.6、実測値:512.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.73 - 7.51 (m, 4H),7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 4H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3,3.1 Hz, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4,8.2, 3.9 Hz, 2H).
(実施例137):5−(6−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:DME(3mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.18mmol)および4−(3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(64mg、0.20mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.25mL、0.5mmol)、Pd(PPh3)4触媒(11mg、0.009mmol)および酢酸カリウム(36mg、0.36mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で5時間、加熱した。室温まで冷却し、この混合物に2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(72mg、0.22mmol)、2.0M水性Na2CO3(0.2mL、0.37mmol)およびPd(PPh3)4(21mg、0.018mmol)を加え、この反応混合物を100℃で16時間、さらに加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10〜75%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、5−(6−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H43N5O5Siの計算値:642.8;実測値:642.3
工程2:5−(6−(2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(43mg、0.066mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(1.5mL)を加え、室温で1時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.5mL)により室温で2時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
29H
29N
5O
4の計算値:512.6、実測値:512.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.46 - 8.43 (m, 1H), 7.89 - 7.77 (m,3H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.99 -4.93 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 4H), 3.59 -3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 4H), 2.10 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m,2H).
(実施例138):2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:DME(3mL)中の4−クロロ−6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.18mmol)および2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(57mg、0.19mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.25mL、0.5mmol)、Pd(PPh3)4触媒(18mg、0.009mmol)および酢酸カリウム(36mg、0.36mmol)を加えた。この反応混合物を115℃で5時間、加熱した。室温まで冷却して、形成した固体を濾過してメタノールで洗浄して乾燥すると、2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H43N5O3Siの計算値:610.8;実測値:610.3
工程2:2−(シクロプロピルメトキシ)−5−(6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルのDCM(2mL)溶液にTFA(1.5mL)を加え、室温で1時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.5mL)により室温で2時間、処理した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
29H
29N
5O
2の計算値:480.6、実測値:480.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.83 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H),4.41 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 4H), 3.17 - 2.96 (m,2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.42- 0.42 (m, 2H).
(実施例139):2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:tert−ブチル4−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(521mg、1.64mmol)のDCM(8mL)溶液に、TFA(7mL)を加え、この反応混合物を室温で15分間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、アセトニトリルと共沸させて乾燥すると、1−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
工程2:THF(10mL)およびDIPEA(1mL、5.7mmol)中の1−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン(521mg、1.64mmol)の懸濁液に、オキセタン−3−オン(1.05mL、16.4mmol)を加え、室温で10分間、撹拌し、次に、NaBH(OAc)3(2.4g、11mmol)を加えた。この反応混合物を55℃で4時間、撹拌した。この反応混合物を冷却して、NaHCO3溶液に注ぎ入れ、EtOAcにより抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥(MgSO4)した。濾過、次いで濃縮すると、1−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC20H31BN2O4の計算値:375.3、実測値:375.2。
工程3:DME(7mL)中の4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.49mmol)および1−(2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(332mg、0.89mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.7mL、1.33mmol)およびPd(PPh3)4触媒(28mg、0.024mmol)を加えた。この反応混合物を115℃で5時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(30〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、4−クロロ−6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC26H36ClN5O3Siの計算値:531.1、実測値:531.2。
工程4:4−クロロ−6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.14mmol)および2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(64mg、0.17mmol)のDME(2mL)溶液に、2.0M水性Na2CO3(0.15mL、0.28mmol)およびPd(PPh3)4触媒(16mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物を115℃で5時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/酢酸エチル)により精製すると、2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C38H48N6O6SSiの計算値:745.9;実測値:745.2
工程4:2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(98mg、0.13mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(2mL)を加え、室温で4時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.5mL)により室温で16時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル/水により希釈し、室温で15分間、撹拌し、得られた固体を濾過して、逆相クロマトグラフィー(2回)により精製すると、表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
32H
34N
6O
5Sの計算値:615.7、実測値:615.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62 - 8.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5Hz, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.77 (m 4H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.70 -3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 3.15 - 2.90 (m, 4H), 2.40 - 2.33 (m,4H).
(実施例140):2−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:DME中の4−クロロ−6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g、1.9mmol)および2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(563mg、2.28mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(2.6mL、5.2mmol)およびPd(PPh3)4触媒(109mg、0.09mmol)を加えた。この反応混合物を115℃で5時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/酢酸エチル)により精製すると、2−フルオロ−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H39FN6O3Siの計算値:615.8;実測値:615.3
工程2:2−フルオロ−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(844mg、1.37mmol)のDCM(8mL)溶液に、TFA(8mL)を加え、室温で1時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた。残留物をMeOH(8mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(3mL)により室温で16時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル/水で希釈し、室温で15分間、撹拌し、得られた固体を濾過して乾燥すると、2−フルオロ−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC27H25FN6O2の計算値:485.5、実測値:485.2。
工程3:ラセミ混合物のtert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(97mg、0.41mmol)の2−Me−THF(9mL)溶液をアルゴン雰囲気下、氷水浴中で撹拌した。カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M、0.4mL、0.41mmol)を1回で加え、この混合物を0℃で40分間、撹拌し、次に、2−フルオロ−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(100mg、0.21mmol)を加えた。この混合物を60℃で1時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水を加え、この混合物を減圧下で蒸発させて、粗製tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)−3,3−ジフルオロピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、これをDCM(3mL)に溶解し、TFA(2mL)を加えた。得られた溶液を室温で(st rt)16時間、撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
32H
33F
2N
7O
3の計算値:602.7、実測値:602.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.79 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 2H),7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.41(m, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 - 3.74(m, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 6H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.41 -2.15 (m, 2H).
(実施例141):2−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
DMF(2mL)中の2−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(150mg、0.25mmol)、グリコール酸(38mg、0.5mmol)およびHATU(190mg、0.5mmol)の混合物に、DIPEA(0.2mL、1.15mmol)を加え、得られた溶液を室温で3時間、撹拌した。この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
34H
35F
2N
7O
5の計算値:660.7、実測値:660.3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)δ 12.78 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.45 (m,1H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 - 3.45 (m, 10H), 3.20 - 2.95(m, 4H), 2.20 - 1.90 (m,2H).
(実施例142):(R)−2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−フルオロ−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(55mg、0.114mmol)のNMP(1mL)溶液に、(R)−ピロリジン−3−オール塩酸塩(42mg、0.341mmol)およびDIPEA(0.16mL、0.90mmol)を加え、150℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
31H
33N
7O
3の計算値:552.7、実測値:552.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.89 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 2H),7.65 (dt, J = 3.8, 2.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 34.5,9.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87- 3.71 (m, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 7H), 3.18 - 2.98 (m, 4H), 2.07 - 1.92 (m,2H).
(実施例143):5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:DME(2mL)中の4−クロロ−6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(75mg、0.14mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(56mg、0.17mmol)の混合物に、2.0M水性Na2CO3(0.14mL、0.28mmol)およびPd(PPh3)4触媒(16mg、0.014mmol)を加えた。反応混合物を115℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/酢酸エチル)により精製すると、5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C38H48N6O5Siの計算値:697.9;実測値:697.3
工程2:5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(98mg、0.14mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(2mL)を加え、室温で4時間、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、アセトニトリルと3回、共沸させた。残留物をMeOH(2mL)に溶解し、エタン−1,2−ジアミン(0.5mL)により室温で16時間、処理した。次に、この混合物をアセトニトリル/水により希釈し、室温で15分間、撹拌し、得られた固体を濾過して乾燥した。次に、この固体を逆相クロマトグラフィーによって精製すると表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
32H
34N
6O
4の計算値:567.7、実測値:567.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.79 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H),7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 -4.94 (m, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 4H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.35 - 4.05 (m, 4H),3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.20 - 2.95 (m, 4H),2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H).
(実施例144):2−(((3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、ラセミ混合物のtert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに(3R,4S)−tert−ブチル3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを使用して、実施例140と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
32H
34FN
7O
3の計算値584.7、実測値:584.2;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.70 - 8.48 (m, 2H),7.79 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.35 -5.10 (m, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 4H), 4.59 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 -3.32 (m, 8H), 3.20 - 2.95 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 2H).
(実施例145):2−(((3R,4S)−3−フルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−メトキシ−4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は実施例141と同様の方法で調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
34H
36FN
7O
5の計算値:642.7、実測値:642.3;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.79 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 - 8.39 (m, 2H),7.79 - 7.60 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 -4.99 (m, 3H), 4.80 - 4.74 (m, 2H), 4.58 - 4.33 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 4H),3.93 (s, 3H), 3.70 - 3.30 (m, 6H), 3.20 - 2.90 (m, 4H), 2.05 - 1.99 (m, 2H).
(実施例146):5−(8−(4−メトキシフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:8−ヨード−6−(フェニルチオ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(400mg、0.913mmol)および(4−メトキシフェニル)ボロン酸(boronic)(153mg、0.10mmol)のジオキサン/水(8mL、2:1)溶液に、2.0M水性Na2CO3(1.4mL、0.4mmol)、PdCl2(PPh3)2(105mg、0.09mmol)を加え、この反応混合物を105℃で16時間、加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物をDCMにより希釈し、Celiteにより濾過して洗浄した。次に、濾液を濃縮し、残留物を1,4−ジオキサン(7mL)に溶解して、4.0M HClジオキサン(1mL)を加えた。室温で15分後、ジエチルエーテル(50mL)を加え、形成した固体を濾過してエーテルで洗浄して乾燥すると、8−(4−メトキシフェニル)−6−(フェニルチオ)−9H−プリンが得られ、これをさらに精製することなく使用した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ (M+H)+としてのC23H22N4O2Sの計算値:419.5、実測値:419.1。
工程2:20mLのマイクロ波用バイアルに、2−Me−THF(6mL)中の8−(4−メトキシフェニル)−6−(フェニルチオ)−9H−プリン(50mg、0.15mmol)、(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ボロン酸(44mg、0.18mmol)、CuTC(37mg、0.19mmol)、トリ(フラン−2−イル)ホスフィン(TFP)(7mg、0.03mmol)を加えた。この混合物をアルゴンにより5分間、脱気した。Pd
2(dba)
3触媒(6mg、0.006mmol)を加え、この溶液を50℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この粗製混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製(2回)すると、表題化合物がTFA塩として得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ (M+H)
+としてのC
24H
21N
5O
3の計算値:428.5、実測値:428.1;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ9.20 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H),7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 - 4.93 (m,1H), 3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.72- 1.67 (m, 2H).
(実施例147):4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニトリル
5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(150mg、0.26mmol)をシアン化銅(I)(103mg、1.15mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(31mg、0.084mmol)により処理し、この混合物を16時間、100℃に加熱した。濾過および濃縮により褐色半固体が得られ、これをTHF1mLおよびTFE0.4mLに溶解し、Cs
2CO
3(250mg、0.77mmol)で処理した。この混合物をμ波用反応器中、100℃で35分間、加熱した。高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボニトリルが得られた。ES/MS 345.1(M+H
+)。
(実施例148):5−(2−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
ジオキサン1mLおよびTEA0.25mL中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(150mg、0.26mmol)、プロパルギルアルコール(36mg、0.64mmol)、ヨウ化銅(7.3mg、0.038mmol)およびtrans−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18mg、0.026mmol)を室温で20時間、撹拌した。この反応物をDCMにより希釈し、濾過して濃縮すると、暗色半固体が得られた。残留物をTHF0.5mLおよびTFE0.2mLに溶解し、Cs
2CO
3(252mg、0.77mmol)で処理した。この混合物を100℃で30分間、加熱し、次に、室温まで冷却して濾過し、濃縮した。RP高速液体クロマトグラフィーにより精製すると、5−(2−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。ES/MS 374.1(M+H
+)。
(実施例149):(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製:2−(4−(4−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール(547mg、1.127g)および(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(467mg、1.127mg)のジオキサンの10mL溶液を、水性Na2CO3(1.41mL、2.82mmol、2M)、水性NaHCO3(0.563mL、0.563mmol、1M)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(92mg、0.113mmol)により処理し、この混合物を80℃で20時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、DCM70mLで希釈した。MgSO4を加え、この反応物を5分間、撹拌し、濾過して濃縮した。RP HPLCにより精製し、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(932mg、119%収率)が、未同定不純物が混入している堅い発泡状物として得られた。ES/MS 693.2(M+H+)。
工程2:(R)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製:(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(932mg、1.34mmol)のDCM10mL溶液をTFA10mLにより処理し、15分間、撹拌した。この反応物を濃縮し、この残留物をEtOAcと2M NaOHとの間に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮すると、(R)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(821mg、103%収率)が得られた。ES/MS 593.2(M+H+)。
工程3:(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:(R)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(153mg、0.258mmol)およびグリコール酸(29mg、387mmol)の溶液をHATU(118mg、0.31mmol)およびTEA(72μL、0.52mmol)により処理し、30分間、撹拌した。この反応物をEtOAcとNaHCO
3との間に分配し、有機層を分離して乾燥し、濃縮した。残留物をTHF1mLおよびTFE0.4mLに溶解し、Cs
2CO
3(252mg、0.77mmol)で処理し、μ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。RP高速液体クロマトグラフィーによる精製によって、(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) d 13.92 (s,1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5,1.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.07 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.72(m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 4H), 2.37 (td, J = 8.5, 8.0, 3.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.21(m, 1H), 1.55 (s, 6H). ES/MS497.2(M+H
+)。
(実施例150):(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
THF1mLおよびTFE0.4mL中の(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(128mg、258mmol)の溶液をTFA0.5mLにより処理し、20分間、静置した。RP高速液体クロマトグラフィーによるこの混合物の精製によって、(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 6.1Hz, 1H), 8.76 - 8.55 (m, 2H), 8.49 - 8.30 (m, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 8.00(dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz,1H), 6.09 (s, 1H), 5.86 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.8Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.73 (s, 3H). ES/MS479.3(M+H
+)。
(実施例151):(R)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル
(R)−5−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルは、実施例149に類似したものを使用して調製した。ES/MS439.2(M+H
+)。
(実施例152):2−((1−(2−アミノアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−((1−(2−アミノアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例149と同じ手順を使用して調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H),8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (s, 3H), 7.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 3.94 (d, J = 6.1 Hz, 2H),3.80-3.72 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.34(m, 1H), 3.18 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.13 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.66 (m, 2H). ES/MS537.2(M+H
+)。
(実施例153):2−((1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−((1−アセチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例149と同じ手順を使用して調製した。ES/MS494.3(M+H
+)。
(実施例154):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)アゼチジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例149と同じ手順を使用して調製した。ES/MS510.3(M+H
+)。
(実施例155):5−(6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:4−(5−(4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(225mg、0.504mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(199mg、0.605mmol)、水性Na2CO3(0.601mL、1.20mmol、2N)および水性NaHCO3(0.24mL、0.24mmol、1N)のジオキサン(6mL)溶液を[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(39mg、0.048mmol)により処理し、100℃で1時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、DCMで希釈してMgSO4で乾燥させて濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、5−(6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(119mg、64%収率)が得られた。ES/MS613.3(M+H+)。
工程2:5−(6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:5−(6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(199mg、0.325mmol)をDCM10mLおよびTFA10mLに溶解し、室温で10分間、撹拌した。この反応物を真空下で濃縮し、残留物をジオキサンに溶解し、再度、濃縮した。この残留物をMeOH10mLに溶解し、TEA2mLにより処理した。この反応物を室温で30分間、撹拌した後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、5−(6−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 8.83(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 - 8.50 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 9.0, 2.5Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.96 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.4, 7.5, 4.1 Hz, 2H),3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.62 - 3.48 (m, 6H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.71 (dtd,J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ES/MS483.3(M+H
+)。
(実施例156):5−(6−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
5−(6−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)は、実施例155と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H),8.78 (s, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 14.6, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (dt, J= 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.61 - 3.47(m, 1H), 3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J =12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). ES/MS500.2(M+H
+)。
(実施例157):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
5−(6−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)は、実施例155と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.77 (d, J =6.5 Hz, 4H), 4.43 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.25 - 2.90 (m, 4H), 3.25 -2.90 (m, 2H), 2.007 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H). ES/MS594.2(M+H
+)。
(実施例158):5−(6−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
5−(6−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルは、実施例155と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 14.5, 2.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 1H),7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.9 Hz, 1H),5.03 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 5H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.40 - 3.32(m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 4H), 2.08 - 7.95 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H). ES/MS557.2(M+H
+)。
(実施例159):メチル4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾエート
メチル4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾエートは、実施例155と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H),8.86 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H),4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.01 (s,2H), 1.75 (s, 2H). ES/MS512.2(M+H
+)。
(実施例160):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸の調製:THF5mLおよびMeOH4mL中のメチル4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾエート(1.04g、1.62mmol)の溶液を水性LiOH(2.43mL、2.43mmol、1.0M)により処理し、この反応物を2時間、希釈した。この混合物をpH3のクエン酸緩衝液およびDCMで希釈し、有機層を分離してNa2SO4で乾燥させて濃縮すると、4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸(1.017g、90%収率)が得られた。ES/MS628.2(M+H+)。
工程2:2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:DMF3mL中の4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸(150mg、0.238mmol)およびモルホリン(26mg、0.299mmol)を、HATU(118mg、0.311mmol)およびDIEA(76mg、0.597mmol)により処理し、室温で16時間、撹拌した。次に、この混合物をEtOAcとpH7のリン酸緩衝液との間に分配し、5%LiCl溶液で2度、洗浄してNa2SO4で乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(167mg、80%収率)が得られた。ES/MS697.2(M+H+)。
工程3:2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:ガラス製バイアル中、2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(133mg、0.191mmol)のTHF(1mL)溶液を1N TBAF(1.9mL、1.9mmol)で希釈して、密封した。反応物を70℃で24時間、撹拌した。この混合物をEtOAcおよびブラインで希釈して濾過し、有機層を濃縮した。逆相HPLCによる精製によって、2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 - 12.88(m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (h, J = 2.3 Hz, 2H), 8.21 - 8.07 (m, 2H), 7.64 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 3H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.13 (s,2H), 3.71 (d, J = 80.1 Hz, 13H), 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H). ES/MS567.2(M+H
+)。
(実施例161):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例160と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 5.04 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz,2H), 3.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 3H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.55 -3.45 (m, 1H), 2.97 (s, 4H), 2.10 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H). ES/MS580.3(M+H
+)。
(実施例162):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例160と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H),8.84 (s, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 2H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 3H),7.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 3H), 3.77 - 3.69(m, 1H), 3.64 - 3.28 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.61 (m, 6H). ES/MS551.2(M+H
+)。
(実施例163):4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミドの調製
4−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−N−(オキセタン−3−イル)ベンズアミドは、実施例160と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J =8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.07 - 5.01(m, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.91 (dd, J =11.7, 4.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.15 - 2.03(m, 2H), 1.86 - 2.01 (m, 2H). ES/MS553.2(M+H
+)。
(実施例164):2−(2−オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−(2−)オキサスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例149と類似の方法で調製した。ES/MS494.2(M+H
+)。
(実施例165):エチル3−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾエート
エチル3−(4−(3−シアノ−4−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾエートは、実施例160と類似の方法で調製した。ES/MS526.2(M+H
+)。
(実施例166):2−(3,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブトキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
2−(3,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブトキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例155と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 - 8.28 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 -7.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m,5H), 3.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.26- 2.15 (m, 1H). ES/MS544.2(M+H
+)。
(実施例167):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルは、実施例160と類似の方法で調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 - 8.49 (m, 2H), 8.19 (d, J = 1.7Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m,3H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.46 (dt, J = 28.4, 6.6 Hz, 2H),3.40 -3.31 (m, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 6H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m,6H). ES/MS553.4(M+H
+)。
(実施例168):2−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)酢酸
2−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)酢酸は、実施例160と類似の方法で調製した。δ1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H),8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9.7Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.97 (dt, J = 7.9,4.0 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4,8.2, 3.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.0, 3.8 Hz,2H). ES/MS455.1(M+H
+)。
(実施例169):2−(2−(4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリル
2−(2−(4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリルは、実施例155と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.61 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 2H),5.11 (dt, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.52(m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.74 (dq, J = 8.6, 4.3 Hz, 2H),1.47 (s, 6H). ES/MS469.2(M+H
+)。
(実施例170):2−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリル
2−(2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)イソニコチノニトリルは、実施例155と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H),9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.60(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dt, J= 8.3, 4.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.89 (dt, J = 10.3, 4.6 Hz, 2H), 3.61 - 3.52(m, 2H), 2.10 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.73 (dtd, J = 12.8, 8.5, 3.9 Hz, 2H), 1.45(s, 6H). ES/MS455.3(M+H
+)。
(実施例171):3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミド
3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンズアミドは、実施例160と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H),8.82 (s, 1H), 8.60 - 8.49 (m, 3H), 8.18 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s,1H), 7.87 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 4H), 4.96 (dq, J = 8.1,4.0 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz,2H), 2.05 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.9 Hz, 2H). ES/MS440.2(M+H
+)。
(実施例172):5−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:4−(4−(4−クロロ−5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2−メトキシフェニル)モルホリン(157mg、0.477mol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(271mg、0.525mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(35mg、0.0477mmol)のジオキサン(3mL)溶液を2N Na2CO3(0.716mL、1.4mmol)により処理し、16時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、DCMとブラインとの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮すると、暗赤色油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、5−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.229mg、104%収率)が黄色固体として得られた。ES/MS683.2(M+H+)。
工程2:5−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:THF4mLおよびTFE2mL中の5−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(339mg、0.497mmol)およびCs2CO3(484mg、1.49mmol)の溶液を1時間、100℃に加熱した。Rxnを室温まで冷却し、MeOHで希釈して濾過し、濃縮した。RP HPLCにより残留物を精製すると、5−(5−フルオロ−2−(3−メトキシ−4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.99- 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 3H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 4.92 (dp, J = 11.2,3.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.73 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.55 (ddd, J =11.5, 8.6, 3.1 Hz, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.09 - 2.10 (m, 2H), 1.71 (dtd, J= 12.5, 8.3, 3.9 Hz, 2H). ES/MS529.3(M+H
+)。
(実施例173):5−(5−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
5−(5−フルオロ−2−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルは、実施例172に類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H),8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H),7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05 (s,1H), 4.93 (dt, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 11.0, 4.5 Hz, 2H), 3.66 -3.50 (m, 2H), 2.05 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H),1.43 (s, 6H). ES/MS472.2(M+H
+)。
(実施例174):5−(5−フルオロ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
5−(5−フルオロ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルは、実施例172と同じ方法により調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (d, J =2.2 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz,1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.90(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.93 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H),3.89 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 6H), 3.14 (q, J = 10.1, 8.7Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.4, 8.2,3.8 Hz, 2H). ES/MS527.4(M+H
+)。
(実施例175):5−(6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
THF中の1N TBAF溶液(5.00mL、5.00mmol)中の、5−(6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(323mg、0.50mmol)の溶液を60℃で16時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、DCMおよび飽和NaHCO
3により希釈した。有機層をMgSO
4で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、5−(6−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(3mg、1.0%収率)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 1H), 8.36 (dq, J = 5.3, 2.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.6 Hz,1H), 6.76 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (s,4H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 2.77 - 2.71(m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.5 Hz,2H). ES/MS516.3(M+H
+)。
(実施例176):5−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)イソニコチノニトリルの調製
工程1:5−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)イソニコチノニトリルの調製:グリコール酸(45mg、0.60mmol)のDMF2mL溶液を、HATU(227mg、0.60mmol)、次いで5−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)イソニコチノニトリル(217mg、0.30mmol)およびTEA(208uL、1.0mmol)により処理した。2時間、撹拌した後、この溶液をEtOAcおよび2N Na2CO3により希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、5−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)イソニコチノニトリル(71mg、30%収率)が黄色固体として得られた。ES/MS784.3(M+H+)。
工程2:5−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)イソニコチノニトリルの調製:THF(10mL)およびTFE(4mL)中の5−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)イソニコチノニトリル(334mg、0.43mmol)およびCs
2CO
3(699mg、2.0mmol)の溶液を110℃で90分間、撹拌した。次に、この反応物をTHFにより希釈して濾過した。濾液を濃縮し、MeCNに再溶解した。PR HPLCにより精製すると、5−((3,3−ジフルオロ−1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)イソニコチノニトリル(83mg、31%収率)が黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 12.14 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz,1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10.0 Hz,1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 2H),3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 4H),2.41 (s, 4 H), 2.28 - 1.98 (m, 2H). ES/MS630.3(M+H
+)。
(実施例177):5−(2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジオキサン(2mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.171mmol)に、(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ボロン酸(13mg、0.019mmol)、水に溶解した炭酸セシウム(166mg、0.509mmol)、およびPEPPSI−iPr触媒(139mg、0.204mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程2:5−(2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:マイクロ波用バイアルに、5−(2−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(33mg、0.055mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(1mL)溶液、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.5mL)および炭酸セシウム(93mg、0.285mmol)を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を110℃で45分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H),8.16 - 8.07 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.57 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m,1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m,2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C28H23N5O2の計算値:462.2;実測値:462.1。
(実施例178):5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートの調製:ジオキサン(25mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(1100mg、1.879mmol)に、tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(554mg、1.877mmol)、水に溶解した炭酸セシウム(1827mg、5.607mmol)、およびPEPPSI−iPr触媒(139mg、0.204mmol)を加えた。反応混合物を85℃で3時間、加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレートが得られた。
工程2:5−(2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジクロロメタン(4mL)に溶解した、Tert−ブチル3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(221mg、0.353mmol)をトリフルオロ酢酸(200μL、2.612mmol)により処理した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、5−(2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程3:5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジクロロメタン(2mL)に溶解した、5−(2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(91mg、0.173mmol)を、3−オキセタノン(10mg、0.139mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53mg、0.252mmol)により処理した。この反応混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程4:5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:マイクロ波用バイアルに、5−(2−(1−(オキセタン−3−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(16mg、0.027mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(1mL)溶液、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.5mL)および炭酸セシウム(45mg、0.138mmol)を加えた。マイクロ波用反応器中、この反応混合物を110℃で45分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.83 (m, 2H),4.66 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.55 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C26H26N4O3の計算値:443.2;実測値:443.1。
(実施例179):3−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミド
表題化合物は、4−ブロモ−2−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびN,N−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)プロパンアミドから始めて、実施例177と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J =2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.45-7.38 (m,2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.87 (m,2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C24H24N4O3の計算値:417.2;実測値:417.1。
(実施例180):5−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
表題化合物は、4−ブロモ−2−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロランから始めて、実施例177と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz,1H), 6.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.91 (s, 4H),3.87 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80 (m,2H), 1.69 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C27H27N3O4の計算値:458.2;実測値:458.2。
(実施例181):5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
表題化合物は、4−ブロモ−2−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから始めて、実施例177と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H),6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86- 3.77 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C23H21N5O2の計算値:400.2;実測値:400.2。
(実施例182):5−(2−(1−(2−ヒドロキシアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−(2−(1−(2−ヒドロキシアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジクロロメタン(2mL)に溶解した、5−(2−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(102mg、0.193mmol)を、グリコール酸(23mg、0.302mmol)、HATU(110mg、0.289mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.574mmol)により処理した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。この残留物を酢酸エチルにより希釈し、クエン酸溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮すると、5−(2−(1−(2−ヒドロキシアセチル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程2:実施例177の工程2に記載されている手順に従い、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.24 (d, J =19.2 Hz, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.56 -7.48 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 1H), 6.56 (d, J = 11.9 Hz,1H), 4.90 (m, 1H), 4.56 (d, J = 21.3 Hz, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 4.09 (d, J =15.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C25H24N4O4の計算値:445.2;実測値:446.0。
(実施例183):5−(6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:2−(tert−ブトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンの調製:ジオキサン(8mL)に溶解した5−ブロモ−2−(tert−ブトキシ)ピリジン(218mg、0.947mmol)をビスピナコラトジボロン(480mg、1.89mmol)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(77mg、0.094mmol)および酢酸カリウム(278mg、2.833mmol)により処理した。この反応混合物を80℃で4時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。この濾液を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、2−(tert−ブトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンが得られた。
工程2:6−(6−(tert−ブトキシ)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、実施例177の工程1に記載されている手順に従って合成した。
工程3:5−(6−(6−(tert−ブトキシ)ピリジン−3−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジオキサン(3mL)に溶解した6−(6−(tert−ブトキシ)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(119mg、0.269mmol)を、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(88mg、0.267mmol)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド(14mg、0.017mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(380μL、0.76mmol)により処理した。この反応混合物を90℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、5−(6−(6−(tert−ブトキシ)ピリジン−3−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程4:5−(6−(6−(tert−ブトキシ)ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルは、実施例177の工程2に記載されている手順に従って作製した。
工程5:5−(6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジクロロメタン(1mL)に溶解した5−(6−(6−(tert−ブトキシ)ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(10mg、0.021mmol)をトリフルオロ酢酸(30μL、0.392mmol)により処理した。この反応混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、濃縮した。分取HPLCによりこの残留物を精製すると、5−(6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 8.18 - 8.12 (m, 2H),7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.99 - 4.91(m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C23H19N5O3の計算値:414.2;実測値:414.1。
(実施例184):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製
表題化合物は、2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用して、実施例177と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.16 - 8.10 (m, 2H),7.64 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.40 (s,2H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.19-3.15 (m, 4H), 2.03 (m,2H), 1.74 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C31H32N6O4の計算値:553.3;実測値:553.2。
(実施例185):5−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
工程1:4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸の調製
テトラヒドロフラン(3mL)およびメタノール(1mL)に溶解した、メチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ベンゾエート(173mg、0.296mmol)を、水に溶解した水酸化リチウム(37mg、0.882mmol)により処理した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に、濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、1N HCl溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮すると、4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸が得られた。
工程2:5−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジクロロメタン(2mL)に溶解した、4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)安息香酸(165mg、0.289mmol)を、ピロリジン(30μL、0.363mmol)、HATU(132mg、0.347mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(150μL、0.861mmol)により処理した。この反応混合物を室温で1時間、撹拌して、濃縮した。この残留物を酢酸エチルにより希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、5−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
工程3:5−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:2−メチルテトラヒドロフラン(1.5mL)に溶解した、5−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(35mg、0.056mmol)をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(THF中1M、360μL、0.360mmol)により処理した。この反応混合物を70℃で4時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取HPLCによりこの残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz,2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.91 - 3.83(m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 4H),1.72 (m, 2H), 1.56 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C29H27N5O3の計算値:494.2;実測値:494.2。
(実施例186):5−(6−(4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、モルホリンを使用して、実施例185と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ12.93 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H),7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.88(m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.29 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C29H27N5O4の計算値:510.2;実測値:510.2。
(実施例187):5−(6−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、1−メチルピペラジンを使用して、実施例185と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 13.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.37 - 9.33 (m, 2H), 8.99 (d, J = 8.2Hz, 2H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.38 (m, 3H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 4.69 (m,2H), 4.38 (m, 3H), 3.93 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.53 (m,2H).LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C30H30N6O3の計算値:523.2;実測値:523.1。
(実施例188):5−(6−(3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、以下の手順を使用し、4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンと3,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オンとのカップリングから始めて、実施例185と同じ方法で合成した。
ジメトキシエタン(2mL)に溶解した、4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(70mg、0.171mmol)を3,3−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン(49mg、0.171mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(240μL、0.480mmol)により処理した。反応混合物を90℃で1時間、加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、6−(4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−3,3−ジメチルインドリン−2−オンが得られた。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.86 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 - 8.46(m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H),7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m,1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s,3H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C28H25N5O3の計算値:480.2;実測値:480.2。
(実施例189):5−(6−(2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジンおよび4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを使用し、実施例188と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.09(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.31 (m, 2H),3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.55 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C25H22N6O3の計算値:455.2;実測値:455.2。
(実施例190):5−(6−(2−メチルチアゾール−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾールおよび4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを使用し、実施例188と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.18 -3.09 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.54 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C22H19N5O2Sの計算値:418.1;実測値:418.1。
(実施例191):5−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジンおよび4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンを使用し、実施例188と同じ方法で合成した。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (m, 2H),3.56 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.71 (m,2H), 1.54 (m, 1H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C26H23N5O3の計算値:454.2;実測値:454.1。
(実施例192):2−(メチルスルホニル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:基質である4−(4−(4−ブロモ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(500mg、1.0mmol)、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(272.6mg、1.1mmol)およびPdCl2(PPh3)2(70mg、0.1mmol)の撹拌したDMF(6mL)溶液に、NaHCO3(253mg、3.0mmol)の水(3mL)溶液を加えた。この溶液を105℃で1時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。粗生成物をシリカゲルに吸着させて乾燥し、カラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、生成物である2−フルオロ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C30H23FN4O3Sの計算値:539.1;実測値:539.2。
工程2:2−フルオロ−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(150mg、0.28mmol)、ナトリウムメタンチオレート(39mg、0.56mmol)の混合物に、トルエン(2mL)、次いで水(2ml)を加え、室温で3時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、2−(メチルチオ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H26N4O3S2の計算値:567.1;実測値:567.2
工程3:2−(メチルチオ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(70mg、0.12mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。撹拌溶液に、mCPBA(49mg、0.28mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃で加えた。この溶液を室温まで温め、3時間、撹拌した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製すると、2−(メチルスルホニル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C31H26N4O5S2の計算値:599.1;実測値:599.0
工程4:2−(メチルスルホニル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(75mg、0.12mmol)を、トリフルオロエタノール、Me−THFとの混合物(2:1)に溶解し、Cs
2CO
3(122mg、0.37mmol)を加えた。この混合物を85℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Na
2SO
4で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、2−(メチルスルホニル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが単離された。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
25H
22N
4O
3Sの計算値:458.1;実測値:458.9
(実施例193):2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、2−(メチルチオ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルをアゼチジン−3−オールにより置き換えて実施例192に報告されている手順と同様の手順に従い、その後、実施例4に示されているようなフェニルスルホニル基の脱保護により調製し、生成物である2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
25N
5O
2の計算値:452.2;実測値:452.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.05 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.87- 7.80 (m, 1H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.51 (m,1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.17(t, J = 4.8 Hz, 4H).
(実施例194):5−(8−((3−モルホリノフェニル)アミノ)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:10mLのマイクロ波用バイアル中、8−ブロモ−6−クロロ−9H−プリン(100mg、0.42mmol)および3−モルホリノアニリン(76mg、0.42mmol)の混合物に、IPA(3mL)、次いでDIPE(0.45mL)を加え、密封した。この混合物を150℃で8時間、照射した。この反応混合物を25mLの丸底フラスコに移し、溶媒を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6−クロロ−N−(3−モルホリノフェニル)−9H−プリン−8−アミンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H15ClN6Oの計算値:330.1;実測値:331.2
工程2:ジオキサン(6mL)中の6−クロロ−N−(3−モルホリノフェニル)−9H−プリン−8−アミン(100mg、0.3mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(120mg、0.36mmol)、PEPPSI−iPr触媒(41.2mg、0.06mmol)の撹拌した混合物に、Cs
2CO
3(295mg、0.9mmol)の水(3mL)溶液を加え、105℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、5−(8−((3−モルホリノフェニル)アミノ)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
27N
7O
3の計算値:498.2;実測値:498.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.94 (s, 1H), 9.09 - 8.83 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 4.25(s, 4H), 3.87 (dt, J = 10.5, 4.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54 (ddd,J = 11.5, 8.4, 3.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.70 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.8Hz, 2H).
(実施例195):(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル
工程1:ジオキサン(6mL)中の4−(4−(7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(200mg、0.63mmol)、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(316mg、0.76mmol)、PEPPSI−iPr触媒(86mg、0.13mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(690mg、1.9mmol)の水(3mL)溶液を加え、105℃で1時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H34N6O4の計算値:567.7;実測値:567.2
工程2:基質である(R)−tert−ブチル3−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.05mmol)に、予め混合したジクロロメタン(5mL)中の15%HCl溶液を加え、室温で2時間、撹拌した。溶媒を真空により除去して乾燥すると、生成物である(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
26N
6O
2の計算値:467.2;実測値:467.1
(実施例196):(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル
10mLのマイクロ波用バイアル中で化合物(R)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(30mg、0.064mmol)、2−ヒドロキシ酢酸(9.8mg、0.13mmol)、HATU(48.9mg、0.12mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、DIPE(134uL、0.77mmol)を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮して、分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により粗生成物を精製すると、(R)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリルが単離された。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
28N
6O
4の計算値:525.2;実測値:525.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.69 (d, J = 48.8 Hz, 3H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.68 - 7.47 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 30.7 Hz, 1H), 4.13- 3.92 (m, 2H), 3.84 - 3.72 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 4.9 Hz,4H), 2.39 - 2.02 (m, 2H), 1.23 (q, J = 7.2, 6.5 Hz, 2H).
(実施例197):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(2−(4−モルホリノフェニル)−3−(フェニルスルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.07mmol)に、予め混合した15%HClのジクロロメタン(5mL)溶液を加え、室温で2時間、撹拌した。溶媒を真空により除去して乾燥すると、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
28N
6O
2の計算値:481.2;実測値:481.
(実施例198):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル
10mLのマイクロ波用バイアル中で5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(30mg、0.062mmol)、2−ヒドロキシ酢酸(9.5mg、0.13mmol)、HATU(47.5mg、0.13mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、DIPEA(130uL、0.75mmol)を加えて、密封した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を濃縮して、分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により粗生成物を精製すると、2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−モルホリノフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリルが単離された。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
30N
6O
4の計算値:539.2;実測値:539.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 13.41 (s, 1H), 8.81 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H),4.99 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (t, J =4.8 Hz, 5H), 3.53 (d, J = 31.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 1.98 (d, J =7.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 29.3 Hz, 2H).
(実施例199):2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:ジオキサン(6mL)中の4−(4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(100mg、0.22mmol)、2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(79.2mg、0.26mmol)、PEPPSI−iPr触媒(30mg、0.04mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(214.3mg、0.66mmol)の水(3mL)溶液を加え、95℃で1時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製すると、2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H28N6O4Sの計算値:593.2;実測値:593.3
工程2:2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル(100mg、0.16mmol)を、トリフルオロエタノール、Me−THFの混合物(2:1)に溶解し、Cs
2CO
3(165mg、0.5mmol)を加えた。この混合物を85℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、水に注ぎ入れた。有機層を分離し、Na
2SO
4で乾燥させて、この溶媒を濃縮乾固した。分取HPLC(水中の5〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが単離された。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
24N
6O
2の計算値:453.2;実測値:453.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.59 - 12.36 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40 - 8.26 (m, 2H), 7.97 -7.84 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89- 5.65 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz,2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
(実施例200):5−(6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:4−クロロ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(500mg、1.2mmol)、tert−ブチル4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(462.5mg、1.2mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(83.6mg、0.11mmol)の撹拌したジオキサン(12mL)溶液に、NaHCO3(300mg、3.5mmol)の水(6mL)溶液を加えた。この反応物を100℃で1時間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄して溶媒を濃縮乾固した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製すると、tert−ブチル4−(4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C27H28ClN5O4Sの計算値:554.2;実測値:554.2
工程2:ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル4−(4−(4−クロロ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(400mg、0.72mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(285mg、0.86mmol)、PEPPSI−iPr触媒(98.3mg、0.14mmol)の撹拌した混合物に、Cs2CO3(704mg、2.1mmol)の水(10mL)溶液を加え、105℃で12時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却してジクロロメタンにより希釈し、シリカゲルのパッドにより濾過して、10%MeOH/DCMで洗浄した。溶媒を濃縮して、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製すると、tert−ブチル4−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレートが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C39H40N6O6Sの計算値:721.2;実測値:721.3
工程3:tert−ブチル4−(4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)ピペラジン−1−カルボキシレート(400mg、0.55mmol)に、予め混合した15%HClのジクロロメタン溶液(5mL)を加え、室温で2時間、撹拌した。溶媒を真空により除去して乾燥すると、5−(7−(フェニルスルホニル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C34H32N6O4Sの計算値:621.2;実測値:621.3
工程4:5−(7−(フェニルスルホニル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルに、フェニルスルホニル基の脱保護を施すと、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
28N
6O
2の計算値:481.2;実測値:481.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.70 - 12.56 (m, 1H), 8.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.03 - 7.90 (m, 2H), 7.61 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H),7.18 - 7.01 (m, 2H), 4.96 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 10.5, 6.0,4.0 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.2 Hz, 4H),3.25 (s, 4H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.71 (dtd, J = 12.3, 8.2, 3.9 Hz, 2H).
(実施例214):5−(6−(4−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
5−(7−(フェニルスルホニル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルに、グリコール酸カップリング、次いでフェニルスルホニル基の脱保護を施すと、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
30N
6O
4の計算値:539.2;実測値:539.2
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.52 -8.35 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (ddd,J = 11.2, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.56 (m, 3H), 3.50(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.86(m, 2H).
(実施例215):5−(6−(4−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
5−(7−(フェニルスルホニル)−6−(4−(ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルに、塩化メタンスルホニルとのカップリング、次いでフェニルスルホニル基の脱保護を施すと、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
30N
6O
4Sの計算値:559.2;実測値:559.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.51(s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.9Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.95 (dt, J = 8.1, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (dt, J= 10.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.4, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.1Hz, 4H), 3.24 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 2H),1.71 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H).
(実施例216):5−(2−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、5−(6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80mg、0.137mmol)、3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(33.8mg、0.150mmol)、炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)、ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。PEPPSI−iPr触媒(8.5mg、0.014mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、THF(4mL)およびトリフルオロエタノール(2mL)中の粗製物質である5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(53mg、0.09mmol)およびCs
2CO
3(93mg、0.29mmol)を105℃で6時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(水中10〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)によって残留物を精製した。きれいなフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出すると、生成物である5−(6−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.71 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.4, 5.9,3.9 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (s, 3H),2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (dtd, J = 12.4, 8.2, 3.8 Hz, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
22N
4O
3の計算値:415.2;実測値:415.1。
(実施例217):5−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80mg、0.137mmol)、2−(tert−ブトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(42mg、0.150mmol)、炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)、ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。PEPPSI−iPr触媒(9mg、0.014mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である5−(2−(2−(tert−ブトキシ)ピリジン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
適切なサイズのマイクロ波用バイアル中で、THF(4mL)および2,2,2−トリフルオロエタノール(2mL)中の粗製物質5−(2−(2−(tert−ブトキシ)ピリジン−4−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(55mg、0.09mmol)およびCs2CO3(88mg、0.27mmol)を105℃で6時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である5−(2−(2−(tert−ブトキシ)ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
100mlの丸瓶型フラスコで、TFA(5mL)中の化合物5−(2−(2−(tert−ブトキシ)ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルを室温で1時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに再溶解し、次に、分取HPLC(水中2〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製すると、生成物である5−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.39 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.81(dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 4.92 (tt, J = 8.1, 3.9 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 10.5,5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H),1.70 (dtd, J = 12.3, 8.1, 3.8 Hz, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
20N
4O
3の計算値:413.2;実測値:413.1。
(実施例218):5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、4−ブロモ−6−ヨード−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(300mg、0.72mmol)、4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(227mg、0.79mmol)、炭酸水素ナトリウム(210mg、2.1mmol)、1,4−ジオキサン(6mL)および水(3mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド触媒(84mg、0.07mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である4−(4−(4−ブロモ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリンを次の工程に使用した。
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、4−(4−(4−ブロモ−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(290mg、0.64mmol)、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.70mmol)、炭酸セシウム(621mg、1.9mmol)、1,4−ジオキサン(6mL)および水(3mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。PEPPSI−iPr触媒(43mg、0.06mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物であるtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを次の工程に使用した。
100mlの丸瓶型フラスコで、TFA(12mL)中の化合物tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.56mmol)を室温で1時間、撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮した。固体をDCMに再溶解し、飽和Na2CO3水溶液を加え、所望の生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、テトラヒドロフラン(4ml)および2,2,2−トリフルオロエタノール(2mL)中の粗製物質5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7−(フェニルスルホニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.16mmol)およびCs
2CO
3(132mg、0.4mmol)を105℃で6時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(水中10〜95%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、生成物である5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.6 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 - 8.40 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.07-5.0 (m, 1H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.31-3.12 (m, 9H),2.22-2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
28N
6O
2の計算値:481.2;実測値:481.2。
(実施例219):5−(6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、1−メチル−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンおよび2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用し、実施例218に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55-8.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.03 -4.86 (m, 1H), 3.88 (dt, J = 10.9, 4.7 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.0Hz, 2H), 3.25-3.2 (m, 4H), 2.5-2.42 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.05 (q, J = 5.7,4.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H). LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C29H30N6O2の計算値:495.2;実測値:495.2。
(実施例220):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
実施例218に従い、中間体5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルを合成した。
10mLのマイクロ波用バイアル中で5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(42mg、0.087mmol)、グリコール酸(7mg、0.09mmol)、HATU(38mg、0.1mmol)のDMF(3mL)溶液に、DIPEA(34mg、0.27mmol)を加えて、密封した。この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。水を加え、これをジクロロメタンにより抽出した。有機層をMg
2SO
4で乾燥させ、蒸発乾固した。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取HPLC(水中、5〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により精製した。所望の生成物を含有するフラクションを採集して凍結乾燥すると、2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 - 8.45 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.2-5.05 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (q, J = 6.2, 5.4 Hz, 4H),3.6-3.45 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.22 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.99 (d, J =16.5 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 28.9 Hz, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
30N
6O
4の計算値:539.2;実測値:539.2。
(実施例221):5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)イソインドリン−1−オン
表題化合物は、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オンを使用し、実施例218に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
24H
21N
5O
2の計算値:412.2;実測値:412.2。
(実施例223):5,5’−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4,6−ジイル)ビス(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル)
表題化合物は、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用し、実施例218に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.85 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (ddd, J = 10.7, 5.9, 2.3 Hz, 3H),8.30 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 14.0,9.4 Hz, 2H), 5.02-4.87 (m, 2H), 3.92-3.82 (m, 4H), 3.6-3.51 (m, 4H), 2.13-1.95(m, 4H), 1.75-1.62 (m, 4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
27N
5O
4の計算値:522.2;実測値:522.2
(実施例224):5,5’−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4,6−ジイル)ビス(イソインドリン−1−オン)
表題化合物は、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−1−オンを使用し、実施例218に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
22H
15N
5O
2の計算値:382.1;実測値:382.2
(実施例225):5−(2−(2−(tert−ブトキシ)ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、2−(tert−ブトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンを使用し、実施例216に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
28N
4O
3の計算値:469.2;実測値:469.2
(実施例226):5−(6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、1−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジンを使用し、実施例218に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.6 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J =8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H),4.96 (dq, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H),3.56 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56-2.49 (m,4H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 6H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
31N
5O
3の計算値:510.3;実測値:510.2
(実施例227):2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、1−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジンおよび2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用し、実施例218に報告されている手順と同様の手順に従って調製した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
28N
6O
2の計算値:481.2;実測値:481.2
(実施例228):5−(8−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(100mg、0.23mmol)、2−(tert−ブトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(66mg、0.250mmol)、炭酸セシウム(222mg、0.68mmol)、ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。PEPPSI−iPr触媒(15mg、0.022mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である2−(4−(6−(フェニルチオ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)フェニル)プロパン−2−オールを次の工程に使用した。
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、2−(4−(6−(フェニルチオ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−8−イル)フェニル)プロパン−2−オール(91mg、0.2mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(60mg、0.24mmol)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(50mg、0.26mmol)、トリス(2−フリル)ホスフィン(8mg、0.03mmol)、テトラヒドロフランを加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。Pd2(dba)3(7mg、0.08mmol)を加え、この溶液を50℃で17時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を次の工程に使用した。
アセトニトリル中の5−(8−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(80mg、0.15mmol)の溶液に、酸性水溶液(0.1%TFA)を加え、この混合物を55℃で20分間、加熱した。混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ入れ、DCMにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。固体をACNに再溶解し、Gilson分取HPLC(10〜90%ACN、1%TFA)にロードした。きれいなフラクションを塩基性飽和NaHCO
3水溶液で希釈し、DCMにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると、5−(8−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.75 - 7.47 (m, 4H), 5.16 (s, 1H), 4.96 (tt, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dt, J= 11.5, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (ddd, J = 11.5, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 2.16 - 1.97 (m,2H), 1.71 (dtd, J = 12.5, 8.3, 3.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
25N
5O
3の計算値:456.2;実測値:456.2
(実施例229):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、1−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジンを使用し、実施例220に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.62 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 2H), 8.00(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 2H), 5.02-4.98 (m, 3H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 4H),3.73 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.79 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.49(m, 2H), 2.1-2.0 (m, 3H), 1.73 (d, J = 30.5 Hz, 3H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
32H
34N
6O
4の計算値:567.3;実測値:567.2
(実施例230):5,5’−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4,6−ジイル)ビス(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ベンゾニトリル)
表題化合物は、2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを使用し、実施例218に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.49 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 15.9, 8.9Hz, 2H), 5.78 (dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 2H), 4.62-4.52 (m, 2H), 4.52-4.39 (m, 4H),4.02-3.89 (m, 4H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
21N
7O
2の計算値:464.2;実測値:464.2
(実施例231):5−(8−(2−メチルチアゾール−5−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
10mLのマイクロ波用バイアル中で、6−クロロピリミジン−4,5−ジアミン(200mg、1.3mmol)および2−メチルチアゾール−5−カルボン酸(218mg、1.5mmol)を塩化ホスホリル(4mL)に溶解した。この反応混合物をマイクロ波用反応器中、160℃で30分間、撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別した。固体をジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層をMg2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。固体をACNに懸濁し、1時間かけて撹拌した。固体を濾別すると、5−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)−2−メチルチアゾールが得られた。
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、5−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)−2−メチルチアゾール(80mg、0.137mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(42mg、0.150mmol)、炭酸セシウム(133mg、0.41mmol)、ジオキサン(3mL)および水(1.5mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。PEPPSI−iPr触媒(9mg、0.014mmol)を加え、この溶液を105℃で2時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。固体をACNに再溶解し、Gilson分取HPLC(10〜90%ACN、1%TFA)にロードした。きれいなフラクションを塩基性飽和NaHCO
3水溶液で希釈し、DCMにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮すると、5−(8−(2−メチルチアゾール−5−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
21H
18N
6O
2Sの計算値:419.1;実測値:419.2
(実施例232):5−(8−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
表題化合物は、1−(オキセタン−3−イル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンを使用し、実施例228に報告されている手順と同様の手順に従い調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 13.4 (s, 1H), 9.25 - 9.11 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 (dt, J = 8.3, 4.2Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (dq, J =12.5, 7.8, 6.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 3H), 3.39-3.25 (m, 4H), 2.41 (t, J =5.1 Hz, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.70 (ddt, J = 13.9, 9.6, 4.7 Hz, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
31N
7O
3の計算値:538.3;実測値:538.2
(実施例233):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、8−ヨード−6−(フェニルチオ)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(400mg、0.91mmol)、1−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)エチル)ピロリジン(318mg、1.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(268mg、3.0mmol)、ジオキサン(7mL)および水(3mL)を加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(104mg、0.9mmol)を加え、この溶液を105℃で一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である6−(フェニルチオ)−8−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリンを次の工程に使用した。
6−(フェニルチオ)−8−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(320mg、0.64mmol)をACNで希釈し、次に、1N HCl水溶液を加え、混合物を室温で10分間、撹拌した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。混合物を希釈して、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6−クロロ−8−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−9H−プリンが得られた。
適切なサイズのマイクロ波用バイアルに、6−クロロ−8−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−9H−プリン(140mg、0.36mmol)、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg、0.4mmol)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(82mg、0.4mmol)、トリス(2−フリル)ホスフィン(12mg、0.05mmol)、THFを加えた。この混合物を窒素により10分間、脱気した。Pd2(dba)3(7mg、0.08mmol)を加え、この溶液を50℃で17時間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をNaHCO3の飽和水溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタンにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
酸を用いるtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートのBoc脱保護、次いでグリコール酸カップリング、および精製により、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 13.5 (s, 1H), 9.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.30 - 8.20(m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 5.00 (tt, J = 7.3, 3.6 Hz,1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.05 (m, 5H), 3.81-3.72 (m,1H), 3.62-3.52(m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.53 (ddt, J = 7.4, 4.9,2.4 Hz, 5H), 2.01 (s, 2H), 1.82 - 1.60 (m, 4H).. LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
31H
33N
7O
4の計算値:568.3;実測値:568.3
(実施例234):(S)−2−((1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、100mlの丸瓶型フラスコ中、ジクロロメタンとTFAの溶液10ml(2:1)に、中間体のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(700mg、1.2mmol)(これは、4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)安息香酸およびtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用して、実施例231に従い合成した)を溶解し、室温で1時間、撹拌することにより合成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をジクロロメタンおよび飽和Na2CO3水溶液に再溶解し、所望の生成物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残留物である5−(8−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルを次の工程に使用した。
10mLのマイクロ波用バイアル中で5−(8−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(50mg、0.104mmol)、(S)−2−ヒドロキシプロパン酸(11mg、0.13mmol)、HATU(43mg、0.11mmol)のDMF(5mL)溶液に、4−メチルモルホリン(31mg、0.31mmol)を加えて、密封した。この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンにより抽出した。有機層をMg
2SO
4で乾燥させ、固体を濾別して、有機物を蒸発乾固した。固体をアセトニトリルに再溶解し、分取HPLC(水中5〜65%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)によって精製した。所望の生成物を含有しているフラクションを採集して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンにより抽出すると、(S)−2−((1−(2−ヒドロキシプロパノイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 13.6 (s, 1H), 9.28-9.21 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz,2H), 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12-4.88 (m, 2H),4.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 5H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.32-3.21 (m,5H), 2.22-1.9 (m, 2H), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
30H
31N
7O
4の計算値:554.3;実測値:554.2
(実施例235):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−ブロモ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製:アルゴン雰囲気下、3−ヒドロキシオキセタン(1.33g、18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(36mL)溶液を氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物、0.72g、18mmol)を1回で加え、この混合物を0℃で10分間、撹拌し、次に浴を取り去った。室温で30分間、撹拌した後、この混合物にシリンジにより5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(3.0g、18mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の溶液として加えた。この混合物を50℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、水を加えると、粒状沈殿物が得られた。この沈殿物を濾過により採集し、水で洗浄して、真空オーブン中、P2O5で乾燥させると、5−ブロモ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.48 (tt, J = 5.9, 4.7 Hz, 1H), 4.99 (ddd, J = 7.2, 6.0, 1.0Hz, 2H), 4.61 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.0 Hz, 2H).
工程2:2−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルの調製:1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(1.57g、6.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.1g、12mmol)、酢酸カリウム(1.8g、19mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.26g、5mol%)の混合物を90℃で5時間、加熱した。この混合物を、酢酸エチルで溶出して、Celite珪藻土のパッドにより濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回、洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により残留物を精製すると、推定上の2−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルが得られた。
工程3:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
4−(4−(4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(0.15g、0.33mmol)、2−(オキセタン−3−イルオキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(0.13g、0.43mmol)、炭酸カリウム(0.11g、0.83mmol)、酢酸パラジウム(7mg、0.03mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos、27mg、0.66mmol)の混合物を、懸濁液として、ジオキサン(1.5mL)に入れた。この混合物をアルゴンにより脱気し、次に、100℃のブロックで300分間、加熱した。この時間間隔の過程の後に、この混合物に水(0.5mL)を加えた。さらに240分間、加熱した後に、追加量のボロン酸エステル(約50mg)、酢酸パラジウムおよびSPhos(元々の化学量論)を加えた。マイクロ波用反応器中、この混合物を120℃で30分間、加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によりこの粗製反応混合物を精製すると、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H29N4O5Sの計算値:593.2;実測値:593.1
工程4:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製:ジオキサン(2mL)中の5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(0.16g、0.27mmol)の混合物を、炭酸セシウム(0.26、0.81mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL、滴下)により、順次、処理した。この混合物をマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によりこの残留物を精製し、熱メタノールを用いて摩砕して濾過した後に、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−(オキセタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
25N
4O
3の計算値:453.2;実測値:453.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.19 (s, 1H), 8.43 - 8.19 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H),7.97 - 7.82 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 - 6.95 (m, 4H), 5.71 - 5.48(m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz,4H), 3.23 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 4H).
(実施例236):N−(5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
工程1:N−(5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製:1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.28g、0.47mmol)、tert−ブチル3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(Sigma Aldrich、0.15g、0.57mmol)、炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.02g、0.03mmol)の混合物を85℃のブロックで30分間、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C32H28N5O5Sの計算値:594.2;実測値:594.5
工程2:N−(5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製:ジオキサン(3mL)中のN−(5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.28g、0.27mmol)の混合物を、炭酸セシウム(0.46、1.4mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(1.5mL、滴下)により、順次、処理した。この混合物をマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、分取HPLC(水中10〜55%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、N−(5−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
24N
5O
3の計算値:454.2;実測値:454.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.44 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (dd, J= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 2H), 8.14 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.98 (tt, J= 7.9, 3.9 Hz, 1H), 4.13 - 3.78 (m, 2H), 3.61 (ddd, J = 11.5, 8.2, 3.1 Hz, 2H),2.16 (s, 3H), 2.10 (ddt, J = 13.0, 8.5, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.4, 8.1,3.8 Hz, 2H).
(実施例237):2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中の5−(2−ヨード−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.38g、0.65mmol)、2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エタノン(Frontier Scientific、0.23g、0.78mmol)、炭酸セシウム(0.53g、1.6mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.03g、0.04mmol)の混合物を90℃のブロックで一晩、加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H2O+H]+ C33H27F3N3O6Sの計算値:650.2;実測値:650.1
工程2:2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:ジオキサン(2mL)中の5−(1−(フェニルスルホニル)−2−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.41g、0.65mmol)の混合物を、炭酸セシウム(0.63、1.9mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL、滴下)により、順次、処理した。この混合物をマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、先ずフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)、次に分取HPLC(水中10〜60%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H
2O+H]
+ C
27H
23F
3N
3O
4の計算値:510.2;実測値:510.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.70 (s, 0.5H), 12.46 (s, 0.5H), 8.47 - 8.34 (m, 1H), 8.34 (s,1H), 8.22 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 8.9, 2.3 Hz, 2H), 8.08 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (tq, J = 7.9, 3.8Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 10.5, 5.9, 3.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.42 (m, 2H), 2.11 (dq,J = 15.3, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (dtd, J = 12.4, 8.3, 3.8 Hz, 2H).
(実施例238):メチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ベンゾエート
メチル4−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)ベンゾエートは、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(2−(4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)ベンゾニトリルの分取HPLC精製から単離した。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
24F
3N
3O
4の計算値:454.2;実測値:454.2
(実施例239):5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
アルゴン雰囲気下、3−ヒドロキシテトラヒドロピラン(Astatech、2.0g、20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液を氷水浴中で撹拌した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.79g、20mmol)を1回で加えた。この混合物を0℃で1時間、撹拌し、次に、冷却浴を取り去った。シリンジにより、この混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の溶液として、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(Matrix Scientific、3.3g、17mmol)を室温で加えた。混合物を50℃のブロックで3時間、撹拌し、次に室温まで冷却した。水を加えて、得られた沈殿物を濾過により採集して水で洗浄し、ハウスバキューム(house vacuum)下、次に、真空オーブン中、P2O5で乾燥させると、所望の物質が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.57 (m, 1H).
工程2:2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルの調製:1,4−ジオキサン(5mL)中の5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.35g、1.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.63g、2.5mmol)、酢酸カリウム(0.37g、3.7mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(52mg、5mol%)の混合物を90℃で一晩、加熱した。この反応混合物をCelite珪藻土パッドにより濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。粗製2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルを、さらに精製することなく、次に持ち越した。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H25BNO4の計算値:330.2;実測値:330.0
工程3:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:4−(4−(4−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)モルホリン(0.10g、0.22mmol)、粗製2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(0.41g、1.2mmol)、炭酸カリウム(0.08g、0.55mmol)、酢酸パラジウム(5mg、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos、18mg、0.04mmol)の混合物を、懸濁液として、ジオキサン(5mL)および水(1mL)に入れた。この混合物を95℃で5時間、加熱した。この時間間隔の過程の後に、PEPPSI−iPr[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(約20mg)を加えた。この混合物を、マイクロ波用反応器中、130℃で30分間、加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によりこの粗製反応混合物を精製すると、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C35H33N4O5Sの計算値:621.2;実測値:621.1
工程4:5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:ジオキサン(2mL)中の5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリル(0.11g、0.17mmol)の混合物を、炭酸セシウム(0.17、0.52mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL、滴下)により、順次、処理した。この混合物をマイクロ波用反応器中、100℃で30分間、加熱した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性にした。濃縮後、先ず分取HPLC(水中の10〜85%アセトニトリル、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝液)により残留物を精製すると、5−(2−(4−モルホリノフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
29H
29N
4O
3の計算値:481.2;実測値:481.2
(実施例240):2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル
工程1:5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製
テトラヒドロチオピラン−4−オール(Sigma Aldrich、2.0g、17mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、30mL)溶液を、室温で1回で水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.68g、17mmol)で処理した。この混合物を室温で1時間、撹拌した後、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(2.8g、14mmol)を1回で加えた。追加量のDMF(20mL)を加えた。この混合物を50℃の加熱ブロックで2時間、撹拌した後、氷(約100g)に注ぎ入れ、固体が析出し、次に、これを吸引濾過により採集して、真空オーブン中、五酸化リンで乾燥させると、所望の生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.90(m, 2H).
工程2:5−ブロモ−2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの調製:5−ブロモ−2−((テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(1.2g、4.0mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を炭酸カルシウム(1.6g、16mmol)により処理した。得られた懸濁液を氷水浴中で冷却した。メタ−クロロ過安息香酸(mCPBA、Sigma Aldrich、≦77%、2.3g、10mmol)を1回で加えた。氷水浴を徐々に室温まで戻しながら、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物を、フリット付き漏斗により濾過し、ジクロロメタンで溶出した。濾液を5%亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回ずつ、洗浄した。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C12H13BrNO3Sの計算値:330.0;実測値:329.9
工程3:2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリルの調製:ビス(ピナコラト)ジボロン(9.1g、36mmol)、酢酸カリウム(5.3g、54mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.3g、10mol%)の混合物に、5−ブロモ−2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(5.9g、18mmol)のジオキサン(65mL)溶液を加えた。この混合物を100℃で一晩、加熱した。混合物をCelite珪藻土のパッドにより濾過して、減圧下で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製すると所望の物質が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H25BNO5Sの計算値:378.2;実測値:378.1
工程4:2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルの調製:DMF(1mL)中の4−(4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)フェニル)モルホリン(61mg、0.19mmol)の懸濁液を、2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(0.11g、0.29mmol)のDMF(1.1mL)溶液および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(14mg、10mol%)により処理した。炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.44mL)を加えた。この混合物をマイクロ波用反応器中、125℃で30分間、照射した。この混合物を冷却時に、氷酢酸を添加することにより中和し、次に、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製すると、温アセトニトリルにより摩砕して濾過した後に、2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−5−(6−(4−モルホリノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリルが得られた。
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
28N
5O
4Sの計算値:530.2;実測値:530.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.63 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.66 - 8.54 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.14(p, J = 4.7 Hz, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.28 (m, 8H), 2.39 (m, 4H).
(実施例241):5−(8−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)−2−フルオロフェニル)モルホリンの調製:封管中で、POCl3(7mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(321mg、2.2mmol)、3−フルオロ−4−モルホリノ安息香酸(500mg、2.2mmol)および塩化アンモニウム(713mg、6当量)の混合物を110℃で36時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。残留物をDCMおよび水性NaHCO3に溶解した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濾過して採集すると固体が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C15H13ClFN5Oの計算値:334.1;実測値:334.2。
工程2:DMF(1.5mL)中の5−(8−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(43mg、0.0861mmol)、ヒドロキシ酢酸(9mg)およびDIPEA(13mg)の混合物に、HATU(39mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。DCM中5〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H),9.35 - 9.02 (m, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.16 - 7.94 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.4 Hz,2H), 3.76 (m, 5H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 4H), 2.02(m, 2H), 1.73 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
29H
28FN
7O
4の計算値:558.2;実測値[M+H]
+:558.2
(実施例242):5−(8−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(3mL、4/1)中の4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)−2−フルオロフェニル)モルホリン(120mg、0.36mmol)およびPd(PPh
3)
4(21mg、0.018mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(124mg、0.90mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(178mg、0.54mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを真空で濃縮し、残留物をMeOHに希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。DCM中5〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.06 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.15 - 7.88 (m, 2H), 7.61 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (m, 4H),3.55 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
25FN
6O
3の計算値:501.2;実測値:501.2
(実施例243):5−(8−(6−モルホリノピリジン−3−イル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:4−(5−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)ピリジン−2−イル)モルホリンの調製:封管中で、POCl3(7mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(347mg、2.4mmol)、500mgの6−モルホリノニコチン酸(500mg、2.4mmol)および塩化アンモニウム(713mg、6当量)の混合物を110℃で36時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。残留物をCH2Cl2および水性NaHCO3に溶解した。水層をCH2Cl2で抽出した。暗色固体を混合物に懸濁した。この混合物を濾過すると、粗生成物が暗色固体として得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C14H13ClN6Oの計算値:317.1;実測値:317.2
工程2:脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(13mL、4/1)中の4−(5−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(120mg、0.38mmol)およびPd(PPh
3)
4(22mg、0.019mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(131mg、0.947mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(187mg、0.57mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この反応混合物を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。この残留物をMeOHにより摩砕して濾過した。この固体をMeOHおよびDCMで数回、洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 - 9.12 (m,2H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H),7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.88 (m, 2H),3.71 (m, 4H), 3.65 - 3.46 (m, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
26H
25N
7O
3の計算値:484.2;実測値:484.3。
(実施例244):5−(8−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
DCM(7mL)およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg)の溶液を、室温で4時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固した。DCM中5〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
27H
26FN
7O
2の計算値:500.2;実測値:500.2
(実施例245):tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(6mL、4/1)中の4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)−2−フルオロフェニル)モルホリン(230mg、0.689mmol)およびPd(PPh
3)
4(40mg、0.034mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(238mg、2mmol)およびtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(443mg、1mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をMeOHにより摩砕し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、DCM中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
32H
34N
7O
4の計算値:600.3;実測値:600.0
(実施例246):tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート
工程1:6−クロロ−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリンの調製:POCl3(8mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(500mg、3.5mmol)、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(762mg、3.5mmol)の混合物を110℃で16時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のMeOHに溶解し、溶離液としてCH2Cl2中の5〜25%MeOHを使用する、シリカゲルカラムにより精製すると、生成物が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H17ClN6の計算値:329.1;実測値:329.2
工程2:脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(5mL、4/1)中の6−クロロ−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン(210mg、0.639mmol)およびPd(PPh
3)
4(37mg、0.032mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(221mg、2mmol)およびtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(410mg、0.96mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。残留物をMeOHにより摩砕し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固して、DCM中0〜5%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
33H
38N
8O
3の計算値:595.3;実測値:595.2
(実施例247):5−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
DCM(7mL)およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(230mg)の溶液を室温で4時間、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、残留物をEtOAcにより摩砕して濾過した。固体をEtOAcで洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.24 (m,1H), 9.20 - 9.09 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J =9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.33 - 3.01 (m, 6H), 2.79(m, 2H), 2.48 (m, 7H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
LCMS−ESI
+(m/z):[M+H]
+ C
28H
30N
8Oの計算値:495.3;実測値:495.2
(実施例248):2−((1−(2,2−ジフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.052mmol)、ジフルオロ酢酸(5mg)およびDIPEA(8mg)の混合物に、HATU(24mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。この残留物をMeOHにより摩砕して濾過した。固体をメタノールで洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (m, 2H),8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 - 7.55 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.77 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.74 (m, 6H), 3.57 (m, 2H), 3.30 (m, 4H),2.05 (m, 2H), 1.90 - 1.63 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
29H
27F2N
7O
3の計算値:560.2;実測値[M+H]
+:560.2
(実施例249):2−((1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.052mmol)、酢酸(5mg)およびDIPEA(8mg)の混合物に、HATU(24mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。この残留物をMeOHにより摩砕して濾過した。固体をMeOHで洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H),9.19 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.18 - 4.85 (m, 1H), 3.87 - 3.56 (m, 6H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m,4H), 2.03 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.57 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
29H
29N
7O
3の計算値:524.2;実測値[M+H]
+:524.2
(実施例250):2−((1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.052mmol)、ギ酸(5mg)およびDIPEA(8mg)の混合物に、HATU(24mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。この残留物をメタノールにより摩砕して濾過した。固体をメタノールで洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (m, 2H),8.83 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.03 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.52-3.84 (m, 6H), 3.71 - 3.52(m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.14 - 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
28H
27N
7O
3の計算値:510.2;実測値[M+H]
+:510.3
(実施例251):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1.5mL)中の5−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(43mg、0.0861mmol)、ヒドロキシ酢酸(9mg)およびDIPEA(13mg)の混合物に、HATU(39mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。この残留物をメタノールにより摩砕して濾過した。固体をメタノールで洗浄すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (m, 1H),9.16 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (m , 1H), 7.21 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.12 (d, J = 4.5 Hz, 2H),3.52 -3.74 (m , 8H), 3.24 - 3.03 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.88 -1.58 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
30H
32N
8O
3の計算値:553.3;実測値[M+H]
+:553.1
(実施例252):5−(8−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)ベンジル)モルホリン:封管中で、POCl3(7mL)中の6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(327mg、2.3mmol)、4−(モルホリノメチル)安息香酸(500mg、2.3mmol)および塩化アンモニウム(725mg、6当量)の混合物を110℃で36時間、加熱した。この反応混合物を冷却し、この残留物をエーテルで数回洗浄した。残留物をCH2Cl2および水性NaHCO3に溶解した。層を分離して、この水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)し、濾過して真空で採集すると、生成物が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C16H16ClN5Oの計算値:330.1;実測値:330.1。
工程2:脱気したジオキサン/H
2Oの混合物(3mL、4/1)中の4−(4−(6−クロロ−9H−プリン−8−イル)ベンジル)モルホリン(51mg)およびPd(PPh
3)
4(8mg)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK
2CO
3(55mg)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(76mg)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを真空で濃縮し、残留物をMeOHに希釈し、短いCeliteパッドにより濾過して、この固体をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。DCM中0〜10%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 7.1Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (m , 3H), 4.94 (m, 1H),3.88 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 8H), 2.43 - 2.19 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.70 (m,2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
28H
28N
6O
3の計算値:497.2;実測値[M+H]
+:497.2
(実施例253):2−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(30mg、0.062mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(32mg、0.025mmol)のジクロロメタン(dichlormethane)(1mL)溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(14mg、0.013mmol)を加えた。この反応混合物を濃縮乾固した。残留物をEtOAcにより摩砕して濾過すると、表題化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, 2H),8.83 (s, 1H), 8.25 - 8.04 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.02 (m,2H), 4.95 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.31 (m, 8H), 2.92 (s, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.89(m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
28H
29N
7O
4Sの計算値:560.2;実測値[M+H]
+:560.2
(実施例254):2−((1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.052mmol)、酢酸(5mg)およびDIPEA(8mg)の混合物に、HATU(24mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、25〜80%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、本化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H),9.31 - 9.06 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.27 - 8.12 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.40 (m, 6H),3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.85 - 1.55 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
29H
30N
8O
2の計算値:523.3;実測値[M+H]
+:523.3
(実施例255):5−(8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:封管中で、MeCN(60mL)とTHF(7mL)との混合物中の、メチル4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾエート(1.6g、7.3mmol)、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.03g、9.5mmol)、K2CO3(6.05g、44mmol)の混合物を55℃で一晩、加熱した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固すると、粗生成物が白色固体として得られた。
工程2:メチル4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート(1.45g、5.12mmol)のMeOH(8mL)溶液に、2M NaOH(7.7mL、15.4mmol)を加えた。この反応物を40℃で3時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この溶液を水で希釈して、水性25%HClでpH7に中和した。この溶液を濃縮乾固して、CH2Cl2中5〜20%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、生成物が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C14H17F2N2Oの計算値:270.1;実測値:270.1。
工程3:POCl3(10mL)中の4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸(837mg)、6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(494mg)の混合物を120Cで16時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のMeOHに溶解し、溶離液としてCH2Cl2中の5〜25%MeOHを使用するシリカゲルカラムによって精製すると、6−クロロ−8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H18ClF2N5の計算値:378.1;実測値:378.2。
工程4:5−(8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルは、実施例246の工程1および実施例247と同様の方法で調製した。
工程5:DMF(3mL)中の5−(8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(70mg、0.13mmol)、ヒドロキシ酢酸(16mg)およびDIPEA(27mg)の混合物に、HATU(90mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.30 - 9.06 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64(m, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79 - 6.35 (t, 1H), 5.02 (dt, J = 7.4, 3.7Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.56 (m, 5H), 3.18 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.01 (m, 8H),1.84 - 1.59 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
31H
32F
2N
8O
3の計算値:602.3;実測値[M+H]
+:602.3
(実施例256):5−(8−(4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:エチル4−(3−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾエート(0.6g)のDMF(20mL)溶液に、1−ブロモ−2−フルオロエタン(0.46g)およびNa2CO3(0.61g)を加え、70℃で18時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、EtOAcにより希釈し、NaHCO3およびブラインで2回、洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカにロードして、0〜50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を除去すると、エチル4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾエートが得られた。
工程2:エチル4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾエート(782mg、2.66mmol)のMeOH(4ml)溶液に、2M NaOH(4ml、48mmol)を加えた。この反応物を40℃で3時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この溶液を水で希釈して水性25%HClでpH7に中和した。溶媒を除去して、CH2Cl2中の0〜10%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C14H19FN2O2の計算値:267.1;実測値:267.1。
工程3:POCl3(8mL)中の4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)安息香酸(280mg)、6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(167mg)の混合物を110℃で16時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、この混合物を濃縮して残存POCl3を除去し、次に、残留物をエーテルで数回、洗浄した。次に、この残留物を少量のMeOHに溶解し、溶離液としてCH2Cl2中の5〜25%MeOHを使用するシリカゲルによって精製すると、6−クロロ−8−(4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H20ClFN6の計算値:375.1;実測値:375.2。
工程4:5−(8−(4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルは、実施例246の工程1および実施例247と同様の方法で調製した。
工程5:DMF(0.5mL)中の5−(8−(4−(4−(2−フルオロエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(16mg、0.03mmol)、ヒドロキシ酢酸(4mg)およびDIPEA(6mg)の混合物に、HATU(18mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.25 (s, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.93 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.12 - 4.70 (m, 2H), 4.12(m, 2H), .3.09-3.72 (m, 8 H), 2.87 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (m, 3H). LCMS−ESI
+(m/z):C
32H
35FN
8O
3の計算値:599.3;実測値[M+H]
+:599.3
(実施例257):2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
工程1:封管中で、MeCN(50mL)とTHF(5mL)との混合物中の、メチル4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾエート(1.5g、6.8mmol)、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.06g、8.9mmol)、K2CO3(5.67g、41mmol)の混合物を55℃で一晩、加熱した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固すると、メチル4−(1−(2,2,3−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエートが白色固体として得られた。
工程2:メチル4−(1−(2,2,3−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)ベンゾエート(1.45g、5.12mmol)のMeOH(8.5ml)溶液に、2M NaOH(8.2ml、15.4mmol)を加えた。この反応物を40℃で3時間、加熱した。溶媒を減圧下で除去し、この溶液を水で希釈して水性25%HClでpH7に中和した。この混合物を濃縮乾固し、CH2Cl2中の5〜10%MeOHを用いる溶離液のシリカゲルカラムmにより残留物を精製すると、4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸が得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C14H16F3NO2の計算値:287.1;実測値:288.1。
工程3:POCl3(15mL)中の4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)安息香酸(1.5g)、6−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン(830mg)の混合物を120℃で16時間、加熱した。これを室温まで冷却した後、残留物をエーテルで数回洗浄した。次に、この残留物を少量のMeOHに溶解し、溶離液としてCH2Cl2中の5〜25%MeOHを使用するシリカゲルカラムによって精製すると、6−クロロ−8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリンが得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C18H17ClF3N5の計算値:396.1;実測値:396.3。
工程4:2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−(8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリルベンゾニトリルは、実施例246の工程1および実施例247と同様の方法で調製した。
工程5:DMF(5mL)中の2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−(8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル(35mg、0.062mmol)、ヒドロキシ酢酸(8mg)およびDIPEA(13mg)の混合物に、HATU(38mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.30 - 8.13 (m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (m, 6H),3.42 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m,5H). LCMS−ESI
+(m/z):C
32H
32F
3N
7O
3の計算値:620.3;実測値[M+H]
+:620.3
(実施例258):5−(8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−((1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
DMF(2.5mL)中の5−(8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(60mg、0.11mmol)、ギ酸(8mg)およびDIPEA(23mg)の混合物に、HATU(67mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.26 - 9.07 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03(s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.57 (tt, J = 53.6, 4.0 Hz,1H), 5.04 (m, 1H), 3.40-3.85 (m, 8H), 3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.17 -1.88 (m, 6H), 1.84 - 1.57 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
31H
31F
2N
7O
2の計算値:572.3;実測値[M+H]
+:572.3
(実施例259):2−((1−ホルミルピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1.5mL)中の2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−(8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル(40mg、0.071mmol)、ギ酸(5mg)およびDIPEA(15mg)の混合物に、HATU(43mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.27 - 9.08 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.31 - 8.15 (m, 2H), 8.03 (s,1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.21 - 3.52(m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.83 - 2.55 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.91 -1.56 (m, 5H). LCMS−ESI
+(m/z):C
31H
30F
3N
7O
2の計算値:590.2;実測値[M+H]
+:590.3
(実施例260):5−(8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルの調製
DCM(14mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−(1−(2,2−ジフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(420mg)の溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固して、DCM中5〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):C
30H
31F
2N
7Oの計算値:544.3;実測値[M+H]
+:544.2
(実施例261):2−(ピペリジン−4−イルオキシ)−5−(8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DCM(5mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(8−(4−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(140mg)の溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。DCM中5〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):C
30H
30F
3N
7Oの計算値:562.3;実測値[M+H]
+:562.2
(実施例262):4−(2−シアノ−4−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−スルホンアミド
ジオキサン中の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(50mg)およびスルファミド(100mg)を16時間、加熱して還流した。この反応物を周囲温度まで冷却した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.19 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.24 - 8.07 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.23- 7.05 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 4.99 - 4.76 (m, 1H), 3.75 (m, 4H),3.32 (m, 5H), 3.05 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
27H
28N
8N
4Sの計算値:561.2;実測値[M+H]
+:561.2
(実施例263):4−(2−シアノ−4−(2−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−7−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−スルホンアミド
ジオキサン中の5−(8−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(30mg)およびスルファミド(53mg)を16時間、加熱して還流した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次に、濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.65(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H),7.35 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.37 (t, J = 55.1 Hz,1H), 4.89 (m, 1H), 3.16 - 3.59 (m, 9H), 3.09 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.97- 1.72 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
29H
31F
2N
9O
3Sの計算値:623.2;実測値[M+H]
+:623.2
(実施例264):5−(6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((1−(2−ヒドロキシアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:封管中で、MeCN(60mL)とTHF(7ml)との混合物中の、1−(4−ブロモフェニル)ピペラジン(5g、20.7mmol)、2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(27mmol)、K2CO3(17.2g、124mmol)の混合物を55℃で3時間、加熱した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で濃縮乾固すると、1−(4−ブロモフェニル)−4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジンが得られた。
工程2:窒素保護下、トルエン(240mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン(5.7g、18.7mmol)、ピナコラトジボロン(4.74g、18.7mmol)および炭酸カリウム(5.27g、38mmol)の混合物に、Pd(PPh3)4(715mg、0.619mmol)を加えた。この反応混合物を一晩、還流した。この混合物を室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。この残留物に水(160mL)および酢酸エチル(160mL)を加えた。有機相を採集し、水相を酢酸エチル(160mL×2)により抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。シリカゲルカラムにより残留物を精製すると、1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジンが得られた。
工程3:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(15mL、4/1 v/v)中の4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g、2.44mmol)およびPd−dppf−Cl2(178mg、0.244mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物に1N NaHCO3(7.3mL)および1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピペラジン(860mg、2.44mmol)を加え、この反応物を封管中、90℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。溶離液としてヘキサンおよびEtOAc混合物(EtOAcが10%〜35%)を使用するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、4−クロロ−6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンがシロップ状物として得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C24H32ClF2N5OSiの計算値:508.2;実測値:508.3。
工程4:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(2.5mL、4/1 v/v)中の 4−クロロ−6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(180mg、0.354mmol)およびPd(PPh3)4(21mg、0.018mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK2CO3(122mg、0.88mmol)およびtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(182mg、0.43mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。溶離液としてヘキサンおよびEtOAc混合物(EtOAcが10%〜30%)を使用するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、tert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートにした。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C41H53F2N7O4Siの計算値:774.4;実測値:774.2。
工程5:5−(6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルは、実施例265と同様の方法で調製した。
工程6:DMF(1.5mL)中の5−(6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(30mg)、ヒドロキシ酢酸(7mg)およびDIPEA(11mg)の混合物に、HATU(34mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 12.82 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 - 8.41 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (t, J =54.0 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13 - 3.73 (m, 15H), 2.00 (m, 2H),1.74 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
32H
33F
2N
7O
3の計算値:602.3;実測値[M+H]
+:602.2
(実施例265):5−(6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル
DCM(7mL)およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)中のtert−ブチル4−(2−シアノ−4−(6−(4−(4−(2,2−ジフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)フェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(260mg)の溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固して、DCM中5〜15%MeOHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d
6) δ 12.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.69 - 8.41 (m, 2H), 8.01 - 7.82 (m,2H), 7.64 - 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 - 6.95 (m, 2H), 6.35(t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.22 - 3.83 (m, 11H), 2.98 (s, 4H), 2.26 -2.06 (m, 2H), 2.07 - 1.84 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
30H
31F
2N
7Oの計算値:544.3;実測値[M+H]
+:544.2
(実施例266):2−((1−(2,2−ジフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の5−(8−(4−(モルホリノメチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(29mg)、ジフルオロ酢酸(9mg)およびDIPEA(10mg)の混合物に、HATU(29mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.04 (s, 1H), 9.32 - 9.09 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 52.8Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.06 - 4.01 (m, 12H), 2.06 (m, 2H), 1.80(m 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
30H
29F
2N
7O
3の計算値:574.2;実測値[M+H]
+:574.2
(実施例267):2−((1−(2,2−ジフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
5−(8−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリルは、4−((ジメチルアミノ)メチル)安息香酸から開始して、実施例241と同様の方法で調製した。
工程2:DMF(1mL)中の5−(8−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(29mg)、ジフルオロ酢酸(9mg)およびDIPEA(10mg)の混合物に、HATU(29mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI
+(m/z):C
28H
27F
2N
7O
2の計算値:532.2;実測値[M+H]
+:532.3
(実施例268):2−((1−(2,2−ジフルオロアセチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−5−(8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−9H−プリン−6−イル)ベンゾニトリル
DMF(1mL)中の5−(8−(4−モルホリノフェニル)−9H−プリン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(25mg、0.051mmol)、ジフルオロ酢酸(6mg)およびDIPEA(8mg)の混合物に、HATU(23mg)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H
2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.73 (s, 1H), 9.31 - 9.06 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 52.8Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 - 3.40 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 2.96 -2.78 (m, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 2H). LCMS−ESI
+(m/z):C
30H
30F
2N
8O
3の計算値:573.3;実測値[M+H]
+:573.3
(実施例269):5−(6−(6−アミノピラジン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
工程1:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(10mL、4/1)中の、4−クロロ−6−ヨード−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(135mg、0.33mmol)、N,N−ジ−Boc−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラジン−2−アミン(139mg、0.33mmol)、1M NaHCO3溶液(1mL)およびPd−dppfCl2(24mg、0.033mmol)の懸濁液を含有する封管を90℃で2時間、加熱した。この混合物を濃縮乾固して、ヘキサン中5〜30%EtOAcを用いるシリカゲルカラムによりこの残留物を精製すると、2種の生成物である、tert−ブチル(6−(4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピラジン−2−イル)カルバメート(LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C21H29ClN6O3Siの計算値:477.2;実測値:477.0)およびビスBoc生成物(LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C26H37ClN6O5Siの計算値:577.2;実測値:577.0)が混合物として得られ、これをさらに分離することなく、次の反応に使用した。
工程2:脱気したジオキサン/H2Oの混合物(2.5mL、4/1)中の上記の生成物(200mg、0.35mmol)およびPd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)の懸濁液を含有する封管を、85℃で5分間、事前加熱した。次に、この混合物にK2CO3(120mg、0.87mmol)および2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(137mg、0.42mmol)を加え、この反応物を封管中、100℃で15時間、さらに加熱した。この後に、この粗製物質を室温に到達させた。これを濃縮乾固した。溶離液としてCH2Cl2およびMeOH混合物(MeOHが0%〜10%)を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、tert−ブチル(6−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピラジン−2−イル)カルバメートが油状物として得られた。LCMS−ESI+(m/z):[M+H]+ C33H41N7O5Siの計算値:644.3;実測値:644.2。
工程3:DCM(6mL)およびトリフルオロ酢酸(2.5mL)中のtert−ブチル(6−(4−(3−シアノ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)ピラジン−2−イル)カルバメート(200mg)の溶液を室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次に、この反応混合物を濃縮乾固し、HPLC(20mL/分、20〜90%のMeCN/H2O(0.1%TFA v/v)30分にわたるグラジエント)により残留物を精製すると、表題化合物が得られた。LCMS−ESI+(m/z):C22H19N7O2の計算値:414.2;実測値[M+H]+:414.1
TBK1およびIKKεの生物的アッセイ:
IKKεおよびTBK1の酵素活性は、ビオチン化したセリン/トレオニンペプチド基質の酵素依存的リン酸化をモニタリングする、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)アッセイを使用して測定した。リン酸化された(phopshorylated)ペプチドの量が増加すると、TR−FRETシグナルが増加する。TBK1およびIKKεを発現させて、完全長組み換えタンパク質として精製した。アッセイ用の検出試薬は、Cisbioから購入した。TBK1およびIKKε酵素は、2X Km ATP(40〜80μM)および1μMペプチド、hepes(pH7)、0.1mMオルトバナジン酸塩、0.02%NaN3、0.01%BSA、10mM MgCl2、0.01%(v/v)tritonX、1mMジチオトレイトール、0.5%(v/v)DMSOの存在下で、各酵素について以下の濃度:2.5nMのTBK1および0.3nMのIKKεにおける初期速度条件下でアッセイした。25℃で240分間のアッセイ反応時間の後、反応をEDTAにより終了させた。
リン酸化ペプチドの量は、125nMのストレプトアビジンXL665およびユーロピウムクリプテートで標識化した抗ホスホモノクローナル抗体の添加により決定し、得られたTR−FRETシグナルは、Envisionプレートリーダー(Ex:340nm;Em:615/665nm;100μs遅延および200μsの読み取り枠)で記録した。データは、ポジティブ(1μMスタウロスポリン)対照およびネガティブ(DMSO)対照に基づいて正規化し、IC50値は4パラメータ式への用量応答曲線のあてはめから算出した。IC50値はすべて、最低4回の決定値の幾何平均値を表す。これらのアッセイは一般に、報告した平均の3倍以内の結果をもたらした。
結果:
以下の表1は、本明細書に記載されている化合物に関する、IKKε−IC50(nM)およびTBK1−IC50(nM)の値を示している。
上述の説明は具体的な実施形態および態様を記載しているが、当業者であれば、様々な修正および代替を展開することができることが理解されよう。したがって、上記の特定の実施形態および態様は例示目的であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲、ならびにその任意およびすべての均等物の完全な範囲が提示されているものとする。