CN111269215B - 含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用，该含氮杂环有机化合物具有通式(I)所示结构：
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，癌症治疗领域取得了不少重要进展，如癌症靶向疗法、免疫疗法及细胞移植疗法等为患者的生存和高质量生活带来了希望。然而，当前各种癌症疗法仍然存在诸多不足之处，如癌症免疫疗法中的PD-1/PD-L1药物的病人有效应答率非常低，只对10～20％的病人有效。因此，亟需对现有疗法特别是癌症治疗方案进行改进，增加患者的缓解率和生存率。
组织微环境为细胞个体及细胞间行为提供信息传导及加强连接，对于维持生物体内各项功能正常运行至关重要。在压力之下，组织微环境会发生改变，而且大量实验证据也表明组织微环境的紊乱和许多疾病息息相关。例如，组织微环境中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路的失调就与癌症的发生和转移直接相关，其过度活跃也与癌症免疫疗法(如PD-1/PD-L1单克隆抗体药物)的治疗抵抗密切相关。针对组织微环境中的重要因子/信号通路，如TGF-β信号通路，进行干预是近年来医药研发领域的重要方向。
转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路参与多种细胞过程，包括细胞生长、迁移、分化、凋亡等，在生物体胚胎发育与组织器官形成、修复、免疫检查及成体稳态平衡中发挥重要作用。广义的TGF-β信号通路比较复杂，其中TGF-β/SMAD信号通路研究相对较为深入。TGF-β/SMAD信号通路由三种亚型(β1，β2，β3)游离配体通过与细胞表面的Ⅰ型和Ⅱ型TGF-β跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合形成异源复合物激活受体特异的SMAD蛋白(R-SAMD)，R-SAMD与公用SMAD(co-SMAD)结合后进入细胞核内并进一步同其它细胞因子相互作用共同调控基因的转录。TGF-β信号通路异常会导致许多疾病，如癌症、组织纤维化、软骨发育异常、肺动脉高血压等。特别地，在各种癌症晚期，肿瘤细胞及肿瘤内基质细胞通常通过过度激活TGF-β信号通路促进癌症的免疫逃逸和转移，导致癌症恶化及增加癌症治疗的难度。已有研究表明，抑制TGF-β信号通路能够有效增强癌症特别是实体瘤的免疫应答，同时也能减少肿瘤转移。初步试验也证实，TGF-β信号通路抑制剂与PD-1/PD-L1通路单克隆抗体联合给药在实验室中提高了实验动物的生存时间。因此，针对TGF-β信号通路开发安全有效的药物一直是生物医药领域的研究热点。
基于TGF-β信号通路的特征，TGF-β蛋白在细胞表面的I型受体(TGFβreceptor I，又称activin-like kinase 5,ALK5)是小分子靶向药物研发领域的理想靶点。通过小分子选择性靶向抑制ALK5蛋白对其下游信号转导蛋白Smad2/3的磷酸化，减弱或阻断TGF-β信号向细胞核内传播，调整TGF-β信号通路回复正常，从而治疗各种TGF-β信号通路介导的疾病。目前，已有一些小分子ALK5抑制剂进入临床实验阶段，如礼来公司的Galunisertib(LY2157299)，MedPacto合作开发的Vactosertib(TEW-7197)等。
发明内容
基于此，有必要提供一种含氮杂环有机化合物及其制备方法和应用，该含氮杂环有机化合物对ALK5具有抑制作用，为制备TGF-β信号通路介导疾病的药物提供了一种全新的小分子化合物。
一种含氮杂环有机化合物，具有通式(I)所示结构：
其中，Y1为O、NR30或(CH2)n，n为1-6的整数；
X1～X4各自独立地为N或CR31；
A选自以下任一结构：
Z1～Z4各自独立地为CR14或N；且Z1～Z4中至多有两个N；
Z5～Z8各自独立地为CR14R15、N或O；Z5～Z8中至多有两个N；
R1和R4各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的3-20元环烷基、取代或未取代的3-20元杂环基、取代或未取代的5-20元芳基或取代或未取代的5-20元杂芳基；
R2、R3、R5～R15各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3-20元环烷基、取代或未取代的3-20元杂环基、取代或未取代的5-20元芳香基团、取代或未取代的5-20元杂芳香基团、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；且所述R1、R2和R3不同时为H；
Y2为O、NR16或(CH2)n，n为1-6的整数；R16为H或烷基酰基；
B选自：6-10元含氮杂环、-CH2-或-CO-；
L为B上的取代基，所述L选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、-NR21R22、COR21、-COOR21、-CONR21R22或-NCOR21；
m为1-7的整数，当m大于1时，多个L彼此相同或不同；
R21和R20各自独立地为：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代酰基、取代或未取代3-8元环烷基、取代或未取代3-8元杂环基或取代或未取代5-10元芳基或取代或未取代5-10元杂芳基；且所述R21和R20可与和R21、R20相连的N一起形成取代或未取代3-6元杂环基；
R30选自：H、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；
R31选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基或卤素。
上述含氮杂环有机化合物的制备方法，包括以下步骤：
提供式(II-1)所示化合物；
使式(II-1)所示化合物和(II-2)、(II-3)所示化合物反应，制得式(II-4)所示化合物；
使(II-4)所示化合物和式(II-5)所示化合物反应，制得式(II)所示化合物；或
提供式(III-1)所示化合物；
使式(III-1)所示化合物和式(III-2)所示化合物反应，制得式(III-3)所示化合物；
使式(III-3)所示化合物和(II-3)所示化合物反应，制得式(III-4)所示化合物；
使(III-4)所示化合物和(III-5)所示化合物反应，制得式(III)所示化合物；
使(III-4)所示化合物和(IV-1)所示化合物反应，制得(IV)所示化合物。
一种组合物，包括上述含氮杂环有机化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受辅料。
上述含氮杂环有机化合物或上述组合物在制备治疗或预防TGF-β信号通路介导疾病的药物中的应用。
一种治疗或预防TGF-β信号通路介导疾病的方法，包括施加有效量的上述含氮杂环有机化合物。
一种用于治疗或预防TGF-β信号通路介导疾病的药物，包括上述含氮杂环有机化合物或其药学上可接受的盐。
上述含氮杂环有机化合物可以作为ALK5抑制剂，并具有通过调控ALK5从而使TGF-β信号通路恢复正常进而达到干预多种疾病的潜能，为TGF-β信号通路介导的疾病药物开发提供了一系列全新结构的化合物。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语定义
除非特别注明，本发明中所用的术语具有如下定义：
本发明中的若化合物存在立体异构体，在没有特别指明时，应理解为包括R构型、S构型以及消旋体。
本发明中所述的“取代”表示被一个或多个基团所替代。当多个基团从同一系列候选取代基中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中所述的“任选地”表示所定义基团可从一系列候选基团中进行选择，也可以不选。
本发明中所述的“取代或未取代”表示所定义的基团可以被取代，也可以不被取代。当所定义的基团被取代时，应理解为任选被本领域可接受的基团所取代，包括但不限于：C1-30烷基、含有3-20个环原子的环烷基、含有3-20个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基、含有5-20个环原子的杂芳基、硅烷基、羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、甲酰基、-NRR′、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素，且上述基团也可以进一步被本领域可接受取代基取代；可理解的，-NRR′中的R和R′各自独立地为本领域可接受的基团所取代，包括但不限于H、C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基；所述C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、含有5-20个环原子的芳基或含有5-10个环原子的杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、含有3-8个环原子的环烷基、含有3-8个环原子的杂环基、卤素、羟基、硝基或氨基。
本发明的“*”表示连接位点，例如通式(I)中A为
时，表示Y1与咪唑环上和“*”相连的N相连。
本发明中所述的“烷基”表示特定原子个数下的饱和的直链和支链烷基，具体地可列举如但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。C1-C6烷基是指含有1至6个碳原子的烷基。非限定性实施例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基。3-20元环烷基是指包括3至20个碳原子，优选为3-8元单环环烷基。在一实施例中，3-8元单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选被一个或一个以上的取代基取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，优选氮或氧杂原子；但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。3-20元杂环基是指环包含3至20个环原子，其中至少有一个为杂原子；优选杂环基环包含5至6个环原子，其中1～2个是杂原子。在一实施例中，杂环基为二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或高哌嗪基等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，芳基可以是取代的或未取代的。
5-20元“杂芳基”指包含至少一个杂原子，且含有5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括但不限于氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，包括但不限于：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡唑、***、咪唑、噁唑、噁二唑、噻唑、四唑、吲哚、咔唑、吡咯并咪唑、吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、邻二氮萘、喹喔啉、菲啶、伯啶、喹唑啉、喹唑啉酮、及其衍生物。杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以任选取代或未取代。
本发明所述的“烷氧基”表示特定碳原子数下的所有直链或支链的异构体，具体地可列举如但不仅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
所述“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
本发明中取代基“氨基”包括伯仲叔氨基，具体地，氨基包括-NR21R22，其中，R21和R22为氢原子或任意可选基团，例如：H、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基等。
本发明中烷基或环烷基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中苯环、杂芳环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
可理解的，本发明的某一基团上含有多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。
“药学上可接受的盐”表示式(I)所示的化合物保持了期望的生物活性且具有最小的毒副作用。该药学上可接受的盐可以直接在化合物的制备和纯化过程中得到，也可以间接的通过该化合物的游离酸或游离碱与另外一种合适的碱或酸反应得到。
术语“溶剂合物”在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
使用方法
在用于治疗时，本发明内的化合物通常以一种标准药物组合物的形式给药。其中包含一种或多种有效治疗剂量的通式(I)所示的化合物，以及药学上可以接受的辅料。所述药学上可以接受的辅料为药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量％。
通式(I)所示的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，通式(I)所示的化合物作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
通式(I)所示的化合物或包含通式(I)所示的化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土等，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。
详细说明
本发明提供了一种含氮杂环有机化合物，具有通式(I)所示结构：
其中，Y1为：O、NR30或(CH2)n，n为1-6的整数；进一步地，n为1-3的整数；更进一步地，n为1。
X1～X4各自独立地为N或CR31；进一步地，X1～X4中至少有一个为N；进一步地，X1和X3为CR31；更进一步地，X2和X4为N，或X2为CR31、X4为N；
A选自以下任一结构：
Z1～Z4各自独立地为CR14或N；且Z1～Z4中至多有两个N；进一步地，Z1～Z4均为CR14；更进一步地，Z2～Z4均为CR14，Z1为N；
Z5～Z8各自独立地为CR14R15、N或O；Z5～Z8中至多有两个N；进一步地，Z5～Z8均为CR14R15；更进一步地，Z6～Z8均为CR14R15，Z5为N；
R1和R4各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的3-20元环烷基、取代或未取代的3-20元杂环基、取代或未取代的5-20元芳基或取代或未取代的5-20元杂芳基；
进一步地，R1和R4各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的5-10元芳基或取代或未取代的5-10元杂芳基。
进一步地，R1和R4中的基团进一步被取代时，优选被以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-20元芳基、5-20元杂芳基、硅烷基、羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、甲酰基、-NR21R22、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素；其中，-NR21R22中的R21和R22各自独立地为本领域可接受的基团所取代，优选R21和R22各自独立地为H或C1-4烷基，且R21和R22可与R21和R22相连的N一起形成5-6元杂环基或杂芳基，优选形成含有1-2个杂原子的杂环基或杂芳基；更优选为含有2个杂原子的6元杂环基或含有1-2个杂原子的6元杂芳基，其中杂原子可以为N、O和S中一种或多种，优选为N和/或O。
进一步地，R1和R4各自独立地选自：H、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；所述C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基任选进一步被以下基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素。
R2、R3、R5～R15各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3-20元环烷基、取代或未取代的3-20元杂环基、取代或未取代的5-20元芳香基团、取代或未取代的5-20元杂芳香基团、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；且R1、R2和R3不同时为H；
进一步地，R2、R3、R5～R15各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的5-10元芳香基团、取代或未取代的5-10元杂芳香基团、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素；当C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳香基团或5-10元杂芳香基团进一步被取代时，优选被以下基团取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、羟基、三氟甲基、硝基或卤素。
进一步地，R1选自：3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基，所述3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基和5-6元芳基任选进一步被以下基团取代：C1-6烷基、羟基、卤素或卤素取代C1-4烷基；
且R2和R3各自独立地选自以下基团：H、3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基，所述3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基和5-6元芳基任选进一步被以下基团取代：C1-6烷基、卤素或卤素取代C1-4烷基。
进一步地，R1选自：3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基，所述3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基和5-6元芳基任选进一步被以下基团取代：C1-6烷基、羟基、卤素或卤素取代C1-4烷基；
且R2和R3中有一个为H，一个选自以下基团：3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基，所述3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基和5-6元芳基任选进一步被以下基团取代：C1-6烷基、卤素或卤素取代C1-4烷基。
更进一步地，R3为H，R2选自以下基团：3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基，所述3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基和5-6元芳基任选进一步被以下基团取代：C1-6烷基、卤素或卤素取代C1-4烷基。
进一步地，R4选自：H、C1-6烷基、3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基或5-6元芳基，所述C1-6烷基、3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基和5-6元芳基任选进一步被以下基团取代：C1-6烷基、卤素、羟基或卤素取代C1-4烷基；且Z1为CH或N，Z2～Z4为CH；Z5～Z8为CH2。
更进一步地，上述C1-6烷基、3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元杂芳基和5-6元芳基任选被以下基团取代：甲基、羟基、F或三氟甲基；
更进一步地，R1和R4各自独立地选自H、C1-4烷基或以下基团：
且上述基团任选进一步被C1-4烷基或卤素取代；进一步地，任选进一步被甲基或F取代。
Y2为O、NR16或(CH2)n，n为1-6的整数；R16为H或烷基酰基；进一步地，Y2为O、NH或N-Ac；进一步地，Y2为NH。
B选自：6-10元含氮杂环、-CH2-或-CO-；进一步地，B为-CO-、苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉；更进一步地，B为-CO-；更进一步地，B为嘧啶基。
L为B上的取代基，L选自：H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3-8元环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、-NR21R22、COR22、-COOR22、-CONR21R22或-NCOR21；
更进一步地，L选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的3-6元环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、NR21R22、COR22、-COOR22、-CONR21R22或-NCOR21。
进一步地，当所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基进一步被取代时，优选被以下基团取代：H、C1-4烷基、羟基取代C1-4烷基、卤素取代C1-4烷基、-NR21R22、COR22、-COOR22、-CONR21R22或-NCOR21；
m为1-7的整数，当m大于1时，多个L彼此相同或不同；进一步地，m为1、2或3。更进一步地，m为1或3。
R21和R22各自独立地为：H、取代或未取代C1-6烷基、取代或未取代酰基、取代或未取代3-8元环烷基、取代或未取代3-8元杂环基或取代或未取代5-10元芳基或取代或未取代5-10元杂芳基；且R21和R20可与和R21、R20相连的N一起形成取代或未取代3-6元杂环基；进一步地，R21和R22可与R21和R22相连的N一起形成取代或未取代5-6元杂环基或杂芳基，优选形成含有1-2个杂原子的杂环基或杂芳基；更优选为含有2个杂原子的6元杂环基或含有1-2个杂原子的6元杂芳基，其中杂原子可以为N、O和S中一种或多种，优选为N和/或O。
进一步地，L选自：H、C1-4烷基、羟基取代C1-4烷基(优选
)、C1-4烷氧基、-N(R22)2、-NH-Ac、-COR22、-COOR22、-CONH2或以下基团
R22为H或C1-4烷基；
R23为H、C1-4烷基、
其中，p和q各自独立地为1-5的整数；进一步地，p为1，q为1；
R24、R25和R26各自独立地选自：H、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；进一步地，R25为H；更进一步地，R25为H；更进一步地，R24和R26中有一个为H，一个为C1-6烷基或24和R26均为H；更进一步地，R24为C1-6烷基，R26为H。
进一步地，B为-CH2-时，L不为氢或烷基。
进一步地，B为-CO-时，L不为氢或-NR21R22。
R30选自：H、C1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基或5-10元杂芳基；进一步地，R30为H或C1-4烷基。
R31选自：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、羟基或卤素；进一步地，R31为H。
进一步地，当X1～X4均为CR31时，A为
进一步地，当A为
X1～X4中至少有一个为N。
进一步地，当A为
时，Y1为(CH2)n或NR30；当A为
时，Y1为O。
进一步地，当A为
Y1为(CH2)n，Y2为NH或N-Ac；更进一步地，Y1为CH2，Y2为NH。
进一步地，当A为
Y1为O，Y2为NH或O。
进一步地，上述含氮杂环有机化合物具有以下任一通式(II)～(IV)所示结构：
通式(II)～(IV)中各基团的定义如上所述，在此不再进行赘述。
进一步地，式(II)所示结构中，R1和R2各自独立选自以下基团：
更进一步地，式(II)所示结构中，R1、R2和R3中有一个基团为
更进一步地，式(II)所示结构中，R1为
R2为
进一步地，式(II)所示结构中，L为-NH2或
进一步地，式(III)所示结构中，R4选自：甲基或以下基团：
进一步地，式(III)所示结构中，L为-NH2、-N(CH3)2、-NH-Ac、-COOR22、-CONH2、甲基、
进一步地，上述含氮杂环有机化合物选自以下化合物：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
提供式(I-1)、式(I-2)和式(I-3)所示结构化合物，分别进行反应；
可理解的，上述反应可以为缩合反应、取代反应等本领域的常规反应，可以根据实际需要进行选择反应试剂和反应条件，在此不做特别限定。
进一步地，优选采用下述方法制备式(II)～(IV)所示结构的化合物：
S101：提供式(II-1)所示化合物；
可理解的，可以根据所需的最终产物选择合适的原料，在此不进行特别限定，例如R1为吡啶时，可以采用2-脒基吡啶盐酸盐。
S102：使式(II-1)所示化合物和(II-2)、(II-3)所示化合物反应，制得式(II-4)所示化合物；
可理解的，S102中，可以先将式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物反应，然后再与式(II-3)所示化合物进行反应，也可以将式(II-1)所示化合物、式(II-2)所示化合物和式(II-3)所示化合物同时混合进行反应，在此不进行特别限定，应理解为均在本发明的保护范围内。优选先将式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物反应，然后再与式(II-3)所示化合物进行反应。
进一步地，优选按以下步骤进行反应：将式(II-1)所示化合物和式(II-2)所示化合物与碱、溶剂混合，在70℃-90℃(优选80℃)和140℃-160℃(优选150℃)分别微波反应10min-20min(优选15min)。然后冷却至室温，加入式(II-3)所示化合物和碱，在140℃-240℃(优选150℃)的条件下进行微波反应，至反应完毕(优选20min)，分离提纯。
更进一步地，式(II-1)所示化合物、式(II-2)所示化合物和式(II-3)所示化合物的摩尔比为1:1:1。
更进一步地，碱为碳酸钾，溶剂为乙腈。
S103:使(II-4)所示化合物和式(II-5)所示化合物反应，制得式(II)所示化合物。
进一步地，步骤S103包括以下步骤：
将(II-4)所示化合物和式(II-5)所示化合物于催化剂、碱、配体和溶剂混合，进行反应，分离提纯，制得所需产物。
进一步地，上述反应在微波条件下，140℃-240℃(优选为150℃)反应20min-40min(优选30min)。
进一步地，催化剂为醋酸钯，配体为Xantphos配体，碱为碳酸铯溶剂为1,4-二氧六环。
更进一步地，将(II-4)所示化合物和式(II-5)所示化合物的摩尔比为1:(2-2.5)。
S201：提供式(III-1)所示化合物；
式(III-1)所示化合物(1,2-苯二胺二盐酸盐)为市售原料。
S202：使式(III-1)所示化合物和式(III-2)所示化合物反应，制得式(III-3)所示化合物；
进一步地，步骤S202包括以下步骤：将式(III-1)所示化合物、式(III-2)所示化合物和多聚磷酸溶于溶剂中，在温度为100℃-140℃的条件下反应，反应完成后分离提纯即可。
进一步地，式(III-1)所示化合物和式(III-2)所示化合物的摩尔比为1:1。
S203：使式(III-3)所示化合物和(II-3)所示化合物反应，制得式(III-4)所示化合物；
进一步地，步骤S203包括以下步骤：使式(III-3)所示化合物、(II-3)所示化合物、碱和溶剂混合，在微波条件下，在110℃-130℃(优选120℃)下反应10min-20min(优选15min)，反应完成后，分离提纯即可。
更进一步地，式(III-3)所示化合物和(II-3)所示化合物的摩尔比为1：(1-1.2)。
S204a：使(III-4)所示化合物和(III-5)所示化合物反应，制得式(III)所示化合物；
该步骤如步骤S103，在此不再进行赘述。
S204b：使(III-4)所示化合物和(IV-1)所示化合物反应，制得(IV)所示化合物。
本发明还提供了一种药学上可接受的盐，由上述含氮杂环有机化合物制备而成。
本发明还提供了一种组合物，包括上述含氮杂环有机化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受辅料。
本发明还提供上述含氮杂环有机化合物或上述组合物在制备治疗或预防TGF-β信号通路介导疾病的药物中的应用。
进一步地，所述药物为ALK5激酶抑制剂。
进一步地，所述药物是治疗癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病的药物。
本发明还提供了一种治疗或预防TGF-β信号通路介导疾病的方法，包括施加有效量的上述含氮杂环有机化合物。
下面列举具体实施例来对本发明进行说明。
在以下实施例中，样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由Bruker AMX-400型和Bruker AMX-500型核磁共振仪测定，TMS(四甲基硅烷)为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数单位为Hz；质谱由Agilent1200/MSD质谱仪测定。
柱层析用硅胶200-300目(青岛海洋化工厂生产)；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯、碘缸和磷钼酸等显色。
除另有说明外，以下实施例中使用的初始原料、反应试剂等均为市售产品。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
本发明中使用的试剂缩写字母为本领域常用的表达方式，含义如下：
PE：石油醚，DCM：二氯甲烷，EA：乙酸乙酯，THF：四氢呋喃，MeOH：甲醇，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DME：乙二醇二甲醚，DMA：N,N-二甲基乙酰胺，DIEA：N,N-二异丙基乙胺，TEA：三乙胺，DCC：二环己基碳二亚胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶,HOBt：1-羟基苯并***，EDC.HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，Boc酸酐：二碳酸二叔丁酯。
实施例1
化合物1合成路线：
中间体A合成：
往微波管中加入2-脒基吡啶盐酸盐(0.16g,1.0mmol)，2-溴-1-(2-吡啶基)-1-乙酮氢溴酸(0.28g，1.0mmol)，碳酸氢钠(0.30g,3.5mmol)和乙腈(15mL)。加毕，反应物在微波条件下，80℃和150℃下各搅拌15分钟。然后冷却至室温，将2-氯-4-(氯甲基)吡啶(0.16g,1.0mmol)，碳酸钾(0.27g,2.0mmol)加入微波管并在150℃搅拌20分钟。冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到中间体产物A(0.10g,28.8％)棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝348.11[M+H]+。
目标化合物合成：
往微波管中加入中间体产物A(0.10g,0.29mmol)，4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶(0.13g,0.67mmol),碳酸铯(0.24g,0.74mmol),醋酸钯(0.010g,0.04mmol),Xantphos配体(0.040g,0.07mmol)和1,4-二氧六环(18mL)。加毕，反应物在微波条件下，150℃搅拌30分钟。冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到化合物LEG001122(0.030g,20.7％)棕色固体。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),8.53(s,1H),8.38(d,J＝8.0Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(dd,J＝14.9,7.6Hz,2H),7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.24(t,J＝6.3Hz,1H),7.18(t,J＝6.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.03(d,J＝13.3Hz,1H),6.74(d,J＝5.2Hz,1H),6.00(s,2H),3.65(s,3H),2.55–2.44(m,4H),2.38-2.34((m,4H).LC-MS(ESI):m/z＝503.18[M-H]-.
实施例2至10可参照实施例1制备流程制得
实施例2
与实施例1基本相同，不同之处在于，采用1-环丙基-2-溴乙酮代替2-溴-1-(2-吡啶基)-1-乙酮氢溴酸。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.22–8.12(m,2H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.19–7.11(m,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),6.70(s,1H),6.65(d,J＝5.3Hz,1H),5.84(s,2H),3.64(s,3H),3.49(s,1H),2.48(t,J＝5.2Hz,4H),2.34(t,J＝5.2Hz,4H),1.95–1.86(m,1H),0.89(t,J＝7.9Hz,2H),0.77(t,J＝5.2Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z＝468.21[M+H]+
实施例3
与实施例1基本相同，不同之处在于，采用四氢吡喃-4-甲脒盐酸盐替代2-脒基吡啶盐酸盐，2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮代替2-溴-1-(2-吡啶基)-1-乙酮氢溴酸
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),6.51(s,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),5.05(s,2H),4.01(dd,J＝11.4,5.6Hz,5H),3.67(d,J＝5.7Hz,4H),3.57–3.47(m,3H),3.47–3.37(m,3H),2.89–2.80(m,1H),2.80–2.72(m,1H),2.50(t,J＝5.2Hz,5H),2.35(s,3H),2.11–1.94(m,4H).LC-MS(ESI):m/z＝517.31[M-H]-.
实施例4
与实施例2基本相同，不同之处在于，采用四氢吡喃-4-甲脒盐酸盐代替2-脒基吡啶盐酸盐，4,6-二氨基嘧啶代替4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.90(s,1H),8.18(d,J＝6.3Hz,2H),7.01(s,1H),6.96(s,1H),6.49(s,1H),6.45(s,1H),5.25(s,2H),5.00(s,2H),3.99(t,J＝11.9,4.1Hz,2H),3.39(t,J＝11.8Hz,2H),2.77-2.69(m,1H),2.08–1.99(m,2H),1.90–1.86(m,1H),1.61(t,J＝13.6Hz,2H),0.83(d,J＝7.6Hz,2H),0.63(d,J＝5.2Hz,2H).LC-MS(ESI):m/z＝392.21[M+H]+.
实施例5
与实施例1基本相同，不同之处在于，采用2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮代替2-溴-1-(2-吡啶基)-1-乙酮氢溴酸，4,6-二氨基嘧啶代替4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.21–8.12(m,2H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(t,J＝6.2Hz,2H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),6.73(s,1H),6.68(d,J＝5.3Hz,1H),5.87(s,2H),4.76(s,2H),4.05(dd,J＝12.5,4.0Hz,2H),3.55(t,J＝11.6Hz,2H),2.89(t,J＝11.9Hz,1H),2.03–1.97(m,2H),1.77-1.74(m,2H).LC-MS(ESI):m/z＝427.16[M-H]-.
实施例6
与实施例4基本相同，不同之处在于，采用2-脒基氟苯代替四氢吡喃-4-甲脒盐酸盐
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.26(s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.22–7.17(m,1H),7.15–7.09(m,1H),6.91(s,1H),6.86(s,1H),6.70(s,1H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.96(s,2H),4.83(s,2H),3.74(s,1H),1.93-1.87(m,1H),0.89-0.85(m,2H),0.82–0.77(m,2H).LC-MS(ESI):m/z＝400.14[M-H]-.
实施例7
与实施例5基本相同，不同之处在于，采用环丙烷甲脒代替2-脒基吡啶盐酸盐，3,4,5-三甲氧基苯胺代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.02(s,1H),6.58(s,2H),6.49(s,1H),6.44(d,J＝5.0Hz,1H),6.39(s,1H),5.03(s,2H),3.96(d,J＝10.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.79(s,6H),3.45(t,J＝10.0Hz,2H),2.71(t,J＝10.0Hz,2H),1.60(t,J＝10.0Hz,2H),1.56(m,3H),0.94(m,2H),0.0.84(m,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:467.24[M+H]+.HPLC purity:94.58％.
实施例8
与实施例7基本相同，不同之处在于，4,6-二氨基嘧啶代替3,4,5-三甲氧基苯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.26(s,1H),6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.60(d,J＝4.8Hz,1H),6.50(s,2H),5.22(s,2H),3.88-3.84(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.65-2.59(m,1H),1.87-1.76(m,3H),1.56-1.50(m,2H),0.84-0.78(m,4H).MS(MM-ES+APCI)m/z:392.29[M+H]+.HPLC purity:98.95％.
实施例9
与实施例8基本相同，不同之处在于，2-(4-氨基吡啶)-2-丙醇代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),6.67(d,J＝4.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.41(s,1H),5.13(s,2H),3.90(m,2H),3.36(t,J＝8.0Hz,2H),2.66-2.61(m,1H),1.82(m,2H),1.58-1.51(m,3H),1.48(s,6H),0.86(m,2H),0.80(m,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:434.27[M+H]+.HPLC purity:91.47％.
实施例10
与实施例8基本相同，不同之处在于，采用1-环丙基-2-溴乙酮代替2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮
1H NMR(500MHz,CH3OD)δ8.09(s,1H),7.1(s,1H),7.01(s,1H),6.69-6.67(m,2H),5.22(s,2H),1.78-1.73(m,2H),0.91-0.89(m,4H),0.84-0.80(m,2H),0.62-0.59(m,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:348.21[M+H]+.HPLC purity:86.55％.
实施例11
化合物合成路线：
化合物合成步骤：
中间体11-a合成：
往微波管中加入1,2-苯二胺二盐酸盐(0.18g,1.0mmol)，2-四氢吡喃甲酸(0.13g，1.0mmol)和多聚磷酸(4mL)。加毕，反应物在油浴条件下，120℃下搅拌3小时。然后冷却至室温。将反应物料用碳酸氢钠溶液调至碱性，用乙酸乙酯萃取，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到产物中间体11-a(0.070g,35％)棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝201.1[M-H]-。
中间体11-b合成：
在微波管中加入中间体11-a(0.070g,0.35mmol)，2-氯-4-(氯甲基)吡啶(0.070g,0.41mmol)，碳酸钾(0.10g,0.70mmol)和乙腈(10mL)。在微波条件下，120℃搅拌15min，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到中间体11-b(0.10g,23％)棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝326.12[M-H]-。
目标化合物合成：
往微波管中加入中间体11-b(0.10g,0.0.30mmol)，4,6-二氨基嘧啶(0.10g,0.90mmol),碳酸铯(0.20g,0.65mmol),醋酸钯(0.010g,0.03mmol),Xantphos配体(0.035g,0.06mmol)和1,4-二氧六环(18mL)。加毕，反应物在微波条件下，150℃搅拌15分钟。冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到目标产物(0.020g,16.3％)棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝400.18[M-H]-。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝5.3Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),7.24–7.22(m,1H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),6.62(d,J＝1.1Hz,1H),6.54(d,J＝5.4Hz,1H),5.37(s,2H),4.73(s,2H),4.11–4.05(m,2H),3.49(d,J＝4.1Hz,3H),2.24-2.17(m,1H),2.04(d,J＝5.4Hz,1H),1.79(d,J＝13.6Hz,2H).
实施例12至45可参照实施例11制备流程制得。
实施例12
与实施例11基本相同，不同之处在于，2-甲基-3H-咪唑并吡啶代替中间体11-a
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.27(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),7.18(s,1H),6.92(s,1H),6.67(d,J＝5.0Hz,1H),6.50(s,2H),5.49(s,2H),2.55(s,3H).MS(MM-ES+APCI)m/z:355.2[M+Na]+.HPLC purity:98.24％.
实施例13
与实施例11基本相同，不同之处在于，2-吡嗪甲酸代替2-四氢吡喃甲酸
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.45(s,1H),8.74-8.72(m,2H),8.11(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(s,1H),7.86-7.84(dd,J＝5.1,10.3Hz,1H),7.64-7.62(dd,J＝5.2,10.0Hz,1H),7.37-7.33(m,2H)，δ7.19(s,1H),6.87(s,1H),6.67(d,J＝5.1Hz,1H),6.47(s,2H),6.12(s,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:418.17[M+Na]+.HPLC purity:98.55％.
实施例14
与实施例11基本相同，不同之处在于，2-甲酸吡啶代替2-四氢吡喃甲酸，N,N-二甲基嘧啶-4,6-二胺代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.5Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.88-7.51(m,2H),7.34-7.21(m,4H),7.11(s,1H),6.67(s,1H),6.64(d,J＝5.1Hz,1H),6.17(s,2H),3.03(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:445.2[M+Na]+.HPLC purity:99.94％.
实施例15
与实施例14基本相同，不同之处在于，4-氨基-2,6-二甲基嘧啶代替N,N-二甲基嘧啶-4,6-二胺
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.11(d,J＝5.2Hz,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),7.36(s,1H),7.29-7.22(m,4H),6.91(s,1H),6.72(d,J＝5.1Hz,1H),6.14(s,2H),2.33(s,3H),2.27(s,3H).MS(MM-ES+APCI)m/z:430.16[M+Na]+.HPLC purity:99.11％.
实施例16
与实施例13基本相同，不同之处在于，6-甲基-2-吡啶甲酸代替2-吡嗪甲酸
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.19(d,J＝5.1Hz,1H),8.08(d,J＝5.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(t,J＝8.3Hz,1H),7.79-7.78(dd,J＝4.1,8.3Hz,1H),7.63-7.61(dd,J＝4.1,8.3Hz,1H),7.34-7.29(m,3H),7.23(s,1H),6.87(s,1H),6.59(d,J＝5.1Hz,1H),6.46(s,2H),6.18(s,2H),2.47(s,3H).MS(MM-ES+APCI)m/z:355.2[M+Na]+.HPLCpurity:98.24％.
实施例17
中间体17-a合成：
往微波管中加入5-羟基嘧啶(0.1g,1.0mmol)，2,4-二氯吡啶(0.15g,1.0mmol),碳酸铯(0.35g,1.0mmol)和DMF(4mL)。加毕，反应物在油浴条件下，110℃下搅拌3小时。然后冷却至室温。将反应物料用水稀释，用乙酸乙酯萃取，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到产物中间体17-a(0.12g,60％)棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝208.1[M+H]+。
目标化合物合成：
与实施例8基本相同，不同之处在于，2-(4-氨基吡啶)-2-丙醇代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.59(s,2H),8.27(d,J＝6.0Hz,1H),8.23(d,J＝6.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.44(s,1H),7.33-7.31(d,J＝5.6Hz,1H),6.49-6.47(d,J＝5.6Hz,1H),6.45(s,1H),3.69(s,1H),1.48(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:324.1[M+H]+.HPLC purity:98.24％.
实施例18
与实施例17基本相同，不同之处在于，5-羟基嘧啶代替2-(4-氨基吡啶)-2-丙醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.92(s,1H),8.56(s,2H),8.51(s,2H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),6.79-6.77(d,J＝5.6Hz,1H).MS(MM-ES+APCI)m/z:269.0[M+H]+.HPLCpurity:98.24％.
实施例19
与实施例17基本相同，不同之处在于，3-羟基喹啉代替5-羟基嘧啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(d,J＝5.6Hz,1H),8.23(d,J＝6.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.60-7.57(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.38(d,J＝2Hz,1H),7.32(s,1H),7.25-7.24(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),6.60-6.58(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),6.4(d,J＝2.0Hz,1H),1.45(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:395.1[M+Na]+.HPLC purity:96.30％.
实施例20
与实施例19基本相同，不同之处在于，4,6-二氨基嘧啶代替2-(4-氨基吡啶)-2-丙醇
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.73(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(d,J＝6.0Hz,1H),8.06-8.04(m,2H),7.97(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.63-7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(s,1H),6.98(s,1H),6.62-6.60(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),3.34(s,1H),1.25(s,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:353.12[M+Na]+.HPLC purity:99.22％.
实施例21
与实施例9基本相同，不同之处在于，2-(三氟甲基)苯并咪唑代替中间体11-a
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(d,J＝5.0Hz,1H),7.77(d,J＝10.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.43-7.38(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.27-7.25(m,2H),6.73(d,J＝5.0Hz,1H),6.32(s,1H),5.51(s,2H),1.46(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:450.19[M+Na]+.HPLC purity:88.03％.
实施例22
与实施例21基本相同，不同之处在于，2-(2-吡啶)苯并咪唑代替中间体11-a
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.64(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.97(t,1H),7.92(s,1H),7.77(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,6.0Hz,12H),7.48(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),7.29(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.84(s,1H),6.59(d,J＝5.0Hz,1H),6.43(s,2H),6.19(s,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:395.21[M+H]+.HPLC purity:95.44％.
实施例23
与实施例22基本相同，不同之处在于，2-(4-氨基吡啶)-2-丙醇代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.12(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(d,J＝10.0Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.42(s,1H),7.23(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.87(d,J＝5.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.20(s,2H),3.62(s,1H),1.39(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:437.25[M+H]+.HPLC purity:92.33％.
实施例24
与实施例22基本相同，不同之处在于，4-氨基-2-甲氧基吡啶代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.24-7.18(m,3H),7.07-7.05(m,2H),6.83(d,J＝5.0Hz,1H),6.75(dd,J＝2.4,6.0Hz,1H),6.56(s,1H),6.20(s,1H),3.83(s,3H).MS(MM-ES+APCI)m/z:431.17[M+H]+.HPLC purity:98.56％.
实施例25
与实施例22基本相同，不同之处在于，1-氨基-2-甲基-2-丙醇代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.84-7.78(m,2H),7.32-7.27(m,4H),6.43(d,J＝5.2Hz,1H),6.08(s,2H),6.02(s,1H),4.80(s,1H),4.81(d,J＝6.0Hz,1H),1.16(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:396.2[M+Na]+.HPLC purity:98.86％.
实施例26
与实施例22基本相同，不同之处在于，3,4,5-三甲氧基苯胺代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝5.0Hz,1H),8.09(d,J＝5.0Hz,1H),8.82-7.78(m,2H),7.32-7.27(m,4H),6.76(s,1H),6.63(d,J＝5.0Hz,1H),6.47(s,1H),6.42(s,2H),6.11(s,2H),3.77(s,3H),3.65(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:490.2[M+Na]+.HPLC purity:94.58％.
实施例27
与实施例22基本相同，不同之处在于，2-吗啉-4-胺吡啶代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.22(d,J＝5.0Hz,1H),7.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.78-7.77(m,2H),7.31-7.28(m,4H),6.81-6.78(m,2H),6.49(s,1H),6.43-6.42(dd,J＝2.4,5.0Hz,1H),6.16(s,2H),3.76(t,J＝5.0Hz,4H),3.36(t,J＝5.0Hz,4H).MS(MM-ES+APCI)m/z:487.2[M+Na]+.HPLC purity:99.79％.
实施例28
化合物合成路线：
目标化合物合成步骤：
氮气保护下将三乙胺(70.0mg,0.68mmol)、LEC-005-073(180.0mg,0.46mmol)溶解于5ml无水四氢呋喃中，然后将反应液降至0℃，缓慢滴加乙酰氯(45.0mg,0.50mmol)。滴完后于0℃反应5小时；反应完毕，用少量碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应；加入乙酸乙酯萃取分层；乙酸乙酯经无水硫酸钠干燥后，旋干；残余物经硅胶柱色谱分离，得到目标产物(49.0mg,50.1％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.85-7.80(m,2H),7.75(s,1H),7.34-7.29(m,4H),7.05(s,1H),6.81(d,J＝5.0Hz,1H),6.20(s,2H),2.32(s,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:501.2[M+Na]+.HPLC purity:99.24％.
实施例29
与实施例22基本相同，不同之处在于，4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.55(d,J＝5.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.31(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.88(d,J＝10.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.82(s,1H),7.77(m,2H),7.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),6.85(t,J＝5.0Hz,1H),6.48(s,1H),6.20(s,2H),3.96(s,3H).MS(MM-ES+APCI)m/z:459.2[M+Na]+.HPLCpurity:96.30％.
实施例30
与实施例21基本相同，不同之处在于，噻苯咪唑代替中间体11-a
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.48(s,1H),9.29(d,J＝5.0Hz,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,1H),8.08(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J＝10.0Hz,1H),7.53(d,J＝10.0Hz,1H),7.28(m,2H),7.22(s,1H),6.86(s,1H),6.58(d,J＝5.0Hz,1H),6.46(s,2H),6.10(s,2H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H).MS(MM-ES+APCI)m/z:423.1[M+Na]+.HPLC purity:99.47％.
实施例31
中间体31-a合成路线：
中间体31-a合成：
氮气保护下将三乙胺(606.0mg,0.6mmol)、4,6-二氨基嘧啶(440.0mg,4.0mmol)溶解于5ml无水四氢呋喃中，然后将反应液降至0℃，缓慢滴加四氢吡喃-4-甲酰氯(300.0mg,2.0mmol)。滴完后于0℃反应5小时；反应完毕后，用少量碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应；加入乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯经无水硫酸钠干燥后，旋干、硅胶柱色谱分离，得到中间体31-a224.6mg,51.1％。MS(MM-ES+APCI)m/z:245.10[M+Na]+.
目标化合物的合成可参照实施例11制备流程制得。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.47(s,1H),10.01(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝10.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(t,J＝5.0Hz,1H),7.80(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.58-7.46(m,2H),7.31(m,2H),6.71(d,J＝5.0Hz,1H),6.25(s,2H),3.90(d,J＝5.0Hz,2H),3.31(m,2H),2.75(m,1H),1.67-1.62(m,4H).MS(MM-ES+APCI)m/z:529.17[M+Na]+.HPLC purity:98.52％.
实施例32
与实施例13基本相同，不同之处在于，6-甲基-2-吡啶甲酸代替2-吡嗪甲酸
1H NMR(500MHz,CDCl3)10.30(s,1H),8.33(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝5.5Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.19-7.10(m,4H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.88(m,2H),6.54(s,1H),6.14(s,2H),3.80(s,3H),2.38(s,3H).
实施例33
与实施例32基本相同，不同之处在于，2-(4-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙醇代替4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.25(d,J＝5.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J＝5.5Hz,1H),7.72(m,1H),7.25(m,3H),7.15(d,J＝5.5Hz,1H),6.94(m,1H),6.80(m,1H),6.65(s,1H),6.14(s,2H),3.83(m,6H),2.58(m,6H),2.46(m,3H),2.35(m,3H).
实施例34
可参照实施例44制备流程制得。
与实施例22基本相同，不同之处在于，3-氨基苯甲酰胺代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.77(s,1H),9.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.66(d,J＝10.0Hz,1H),8.48(d,J＝10.0Hz,1H),8.19(d,J＝10.0Hz,1H),8.10(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(m,2H),7.50-7.21(m,6H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.35(s,1H),6.20(s,2H),3.18(s,1H).
实施例35
与实施例21基本相同，不同之处在于，2-(4-吡啶基)苯并咪唑代替中间体11-a
MS(MM-ES+APCI)m/z:395.21[M+H].
实施例36
与实施例22基本相同，不同之处在于，4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.0.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53(m,1H),7.35-7.30(m,4H),7.05(s,1H),6.93(s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(s,2H),3.60(d,J＝8.0Hz,4H),2.46(d,J＝8.0Hz,4H),2.33(s,3H).MS(MM-ES+APCI)m/z:478.2[M+H]+.
实施例37
与实施例22基本相同，不同之处在于，4-氨基喹啉代替4,6-二氨基嘧啶
H NMR(400MHz,CDCl3)8.55(m,2H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.75(m,3H),7.64-7.59(m,3H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,4H),6.84(d,J＝5.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.22(s,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:429.2[M+H]+.HPLC purity:97.95％.
实施例38
与实施例21基本相同，不同之处在于，2-(1H-咪唑-2-基)吡啶代替中间体11-a
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.54–8.51(m,1H),8.11(dd,J＝12.2,6.6Hz,2H),8.01(s,1H),7.86(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.44(d,J＝0.9Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.5,4.9,1.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.14(d,J＝0.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),6.48(s,2H),5.91(s,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:367.07[M+Na]+.HPLC purity:99.48％.
实施例39
与实施例22基本相同，不同之处在于，4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶代替4,6-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝4.1Hz,1H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(d,J＝5.3Hz,1H),7.76(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.23(d,J＝0.9Hz,1H),7.20(ddd,J＝7.5,4.9,1.0Hz,1H),7.05(d,J＝0.9Hz,1H),7.02(s,1H),7.00(s,1H),6.65(d,J＝5.1Hz,1H),5.96(s,2H),3.69–3.61(m,4H),2.54–2.45(m,4H),2.36(s,3H).MS(MM-ES+APCI)m/z:450.16[M+Na]+.HPLC purity:98.94％.
实施例40
与实施例21基本相同，不同之处在于，4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑代替中间体11-a
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝0.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.17(s,1H),6.89(s,1H),6.54(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),6.48(s,2H),5.05(s,2H),2.42(s,2H),2.31(s,2H),1.66(s,4H).MS(MM-ES+APCI)m/z:344.52[M+Na]+.HPLCpurity:98.52％.
实施例41
与实施例40基本相同，不同之处在于，4-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)嘧啶代替46-二氨基嘧啶
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.19(d,J＝5.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.40(s,1H),7.03(s,1H),6.98(s,1H),6.51(d,J＝5.0Hz,1H),4.96(s,2H),2.60(s,3H),2.54–2.42(m,6H),2.32(m,6H).MS(MM-ES+APCI)m/z:405.16[M+H]+.HPLC purity:96.95％.
实施例42
与实施例21基本相同，不同之处在于，2-苯基苯并咪唑代替中间体11-a
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.79–7.68(m,3H),7.57–7.50(m,3H),7.45(dd,J＝6.8,1.7Hz,1H),7.27(dq,J＝7.3,5.8Hz,2H),7.15(s,1H),6.90(s,1H),6.56(d,J＝5.3Hz,1H),6.50(s,2H),5.55(s,2H).MS(MM-ES+APCI)m/z:416.09[M+H]+.HPLC purity:98.40％.
实施例43
与实施例22基本相同，不同之处在于，2-甲基-4-氨基吡啶代替4,6-二氨基嘧啶
MS(MM-ES+APCI)m/z:393.21[M+H]+.HPLC purity:96.30％.
实施例44
目标化合物反应路线：
目标化合物合成反应：
氮气保护下，将原料LEC-005-96(109.1mg,0.25mmol)，5ml浓氨水加入到封管中，缓慢升温至100℃反应16小时；反应结束后，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到化合物(43.0mg,40.5％),白色固体。MS(MM-ES+APCI)m/z:444.10[M+Na]+.HPLC purity:96.30％.
实施例45
与实施例13基本相同，不同之处在于，乙酰胺代替4,6-二胺嘧啶
MS(MM-ES+APCI)m/z:345.15[M+H]+.HPLC purity:83.95％.
实施例46
中间体46-a反应步骤：
氮气保护下，将原料LEC-005-96(109.1mg,0.25mmol)溶解于四氢呋喃、甲醇、水组成的混合溶剂中，加入氢氧化锂(7.2mg,0.30mmol)，缓慢升温至50℃反应2小时；反应结束后，稀盐酸调节PH＝3，浓缩除去溶剂，将残余物直接用于下步反应。
目标化合物反应步骤：
氮气保护下，将中间体46-a溶解于DMF(5ml)中，室温下加入HATU(142.6mg,0.375mmol)，DIPEA(64.7mg,0.5mmol)，搅拌反应1小时；然后加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(50.0mg,0.375mmol)，于30℃保温反应8小时；反应结束后，反应液中加入饱和食盐水、乙酸乙酯萃取分层，乙酸乙酯相再用饱和食盐水萃取两次；浓缩除去乙酸乙酯，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物(43.0mg,40.5％),白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.22(d,J＝5.5Hz,1H),8.02(td,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.87(d,J＝4.5Hz,1H),7.82(dt,J＝5.5,3.0Hz,1H),7.56(dt,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.5,5.0,1.0Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),6.83(d,J＝5.0Hz,1H),6.50(s,1H),6.23(s,2H),3.66–3.59(m,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.11–3.03(m,4H),2.82–2.74(m,5H).
实施例47
与实施例46基本相同，不同之处在于，N,N-二甲基乙二胺代替1-(2-羟基乙基)哌嗪
MS(MM-ES+APCI)m/z:493.2[M+H]+.HPLC purity:99.86％.
实施例48
与实施例46基本相同，不同之处在于，1-甲基-4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪代替1-(2-羟基乙基)哌嗪
MS(MM-ES+APCI)m/z:477.2[M+H]+.HPLC purity:98.42％.
实施例49
与实施例2基本相同，不同之处在于，用3-氯-4-氟苄氯代替2-氯-4-(氯甲基)吡啶
MS(MM-ES+APCI)m/z:483.3[M-H]-.HPLC purity:95.46％.
生物学评价测试：
测试例1：本发明化合物对TGF-βR1(ALK5)激酶活性的抑制作用测试
本发明采用以下实验方法测定化合物对TGF-βR1(ALK5)激酶活性的抑制作用：
通过LanthaScreenTMEu Kinase Binding Assay方法检测系列化合物对ALK5激酶的抑制活性，具体测试流程为：将化合物用DMSO配制成10mM的储存液，1:3梯度稀释，装载于384-PP(购自LABCYTE公司，P-05525)内备用；准备1X Kinase Buffer A稀释下列反应试剂；用微量移液***(购自LABCYTE公司，型号Echo520)在反应板(购自Perkin Elmer公司，型号ProxiPlate-384Plus)中加入15nL化合物；每孔加入5μL ALK5solution(购自ThermoScientific Forma公司，PV5837)；每孔再加入5μL Eu-Anti-GST Antibody solution(购自Thermo Scientific Forma公司，PV5594)，振荡混匀15min；每孔加入5μL Kinase Tracer178 solution(购自Thermo Scientific Forma，PV5593)，振荡混匀。总反应体系包含50mMTris(pH 7.5),150mM NaCl,0.5mM EDTA,0.02％
X–100,2mM DTT,50％Glycerol,50mM HEPES(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01％Brij-35,5nM ALK5,2nM Eu-Anti-GSTAntibody,20nM Kinase Tracer 178,0.1％DMSO。将反应板置于30℃孵育60min。使用多标记微孔板检测仪(购自PE公司，型号Envision MultilabelReader)进行测试。使用GraphPadPrism 5 Demo软件上进行数据分析。使用非线性回归模型计算相关化合物IC50值，重复三次，取均值。
按照上述方法测得的化合物IC50值见下表1.
表1.本发明化合物对ALK5激酶活性抑制的IC50值
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (11)
1.一种含氮杂环有机化合物，其特征在于，具有通式(I)所示结构：
其中，Y1为CH2；X1和X3为CH，X4为N，X2为CH；
A选自以下任一结构：
Z2～Z4各自独立地为CH；且Z1为CH或N；
R1选自
且所述
任选进一步被C1-4烷基或卤素取代；
R2选自H或以下基团：
R3为H；
R4选自：C1-6烷基、3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基或5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、3-8元环烷基、5-6元杂环基、5-6元芳基、5-6元杂芳基任选进一步被以下基团取代：C1-6烷基、羟基、卤素取代C1-4烷基或卤素；
Y2为NH；
B选自：吡啶基或嘧啶基；
L选自：H、C1-4烷基、羟基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-N(R22)2、-NH-Ac、-COR22、-COOR22、-CONH2或以下基团
R22为H或C1-4烷基；
R23为H、C1-4烷基或
p和q各自独立地为1-5的整数；
m为1、2或3。
2.如权利要求1所述的含氮杂环有机化合物，其特征在于，R4各自独立地选自C1-4烷基或以下基团：
且上述基团任选进一步被C1-4烷基或卤素取代。
3.如权利要求1所述的含氮杂环有机化合物，其特征在于，L中羟基取代C1-4烷基为
4.如权利要求1-3任一项所述的含氮杂环有机化合物，其特征在于，具有以下任一通式(II)～(III)所示结构：
其中Z9为N或-CH。
5.如权利要求4所述的含氮杂环有机化合物，其特征在于，所述含氮杂环有机化合物选自式(II)所示结构，其中，R1为
R2为
R3为H，L为H、-NH2或
6.如权利要求4所述的含氮杂环有机化合物，其特征在于，所述含氮杂环有机化合物选自式(III)所示结构中，L为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-COOR22、-CONH2、
R22为H或C1-4烷基。
7.一种含氮杂环有机化合物，其特征在于，选自以下化合物：
8.权利要求4所述的含氮杂环有机化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供式(II-1)所示化合物；
使式(II-1)、(II-2)、(II-3)所示化合物反应，制得式(II-4)所示化合物；
使(II-4)所示化合物和式(II-5)所示化合物反应，制得式(II)所示化合物；或
提供式(III-1)所示化合物；
使式(III-1)所示化合物和式(III-2)所示化合物反应，制得式(III-3)所示化合物；
使式(III-3)所示化合物和(II-3)所示化合物反应，制得式(III-4)所示化合物；
使(III-4)所示化合物和(III-5)所示化合物反应，制得式(III)所示化合物。
9.一种组合物，包括权利要求1-7任一项所述含氮杂环有机化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受辅料。
10.权利要求1-7任一项所述的含氮杂环有机化合物或权利要求9所述的组合物在制备治疗或预防TGF-β信号通路介导疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述药物为ALK5激酶抑制剂。
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