CN102791697A - 作为TBKL和/或IKKε抑制剂的氨基-嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及某种氨基-嘧啶化合物，其可以抑制TBK1和/或IKKε，且因此可以用于治疗炎症，癌症，败血病性休克和/或原发性开角型青光眼。
Description
相关的优先权申请
本申请要求2009年10月12日提交的美国临时申请第60/988,069号以及2010年4月16日提交的美国临时申请第61/325,245号的权益。
技术领域
本发明一般地涉及药物化学领域，具体地说，本发明提供抑制IKK相关激酶ε（IKKε）、TANK结合激酶1（TBK1）、或IKKε和TBK1两者的化合物。本发明还提供制备这些化合物和包含这些化合物的药物组合物的方法，以及用这些化合物和药物组合物来治疗疾病的方法。
技术背景
“I-kappa-B激酶ε”或“IKKε"蛋白（又称可诱导的IkappaB激酶或IKK-i）是IκB蛋白激酶家族的成员，它们都包含一个N末端的激酶结构域，该结构域与I-kappa-B激酶α（IKKα）或I-kappa-B激酶β（IKKβ）的激酶结构域非常相似，与TANK结合激酶1（TBK1）激酶结构域更相似。IKKε作为蛋白被首次发现时是由于编码IKKε蛋白的信使RNA显著地受脂多糖（Iipopolysaccharide，LPS）诱导。（Shimada，et al.；IKK-i，a novellipopolysaccharide-inducible kinase that is related to IκB kinases；Int.Immunol.，11：1357-1362，1999.）随后的研究发现IKKε的表达受通过激活炎症（inflammatory）的NF-κB信号通路诱导。(Matsuda，et al.；Large-scale identification and characterization of humangenes that activate NF-kappaB and MAPK signaling pathways；Oncogene，22：3307-3318，2003.)IKKε主要在免疫细胞中表达，除脂多糖（LPS）外，还响应促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokines）如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor）-α，IL-1和IL-6而被诱导。过表达野生型的IKKε将会导致IκBα磷酸化，并刺激NF-kappaB的活化。(Shimada，et al.；Int.Immunol.，11：1357-1362，1999.)
虽然IKKε蛋白的功能还没被完全了解，但已经发现它在人类细胞中扮演着许多重要的角色。例如，IKKε蛋白被报道在炎症刺激下诱发的信号集成中起着关键作用。(Kravchenko et al.，IKKi/IKKepsilon plays a key role in integrating signals induced by pro-inflammatory stimuli；J.Biol.Chem.，278：26612-26619，2003.)另外，IKKε还参与抗病毒药物（antiviral）干扰素（interferon，IFN）应答，而且，IKKε与TBK1一起形成病毒激活的蛋白激酶复合物并能磷酸化干扰素调节因子3和7（IRF3和IRF7）。(Sharma et al.；Triggering the interferon antiviral response through an IKK-related pathway；Science，300：1148-1151，2003.)此外，已经证明在激活干扰素应答反应之后，IKKε与TBK1一起维持巨噬细胞（macrophages）于激活的炎症状态中。(Solis，et al.；Involvement of TBK1and IKKepsilon in lipopolysaccharide-induced activation of the interferon response inprimary human macrophages；Eur.J.Immunol.，37：529-539，2007.)
TBK1和IKKε存在着高度的相关性，且在很多细胞类型中呈组成型（constitutively）表达。(Clement et al.，The IKK-related kinases：from innate immunity tooncogenesis；Cell Res.，18：889-899，2008)同IKKε类似，在固有免疫受体后被激活后TBK1能够将IRF3、IRF7和NF-κB转录因子磷酸化，从而导致几种炎症蛋白的转录。(Chau etal.，Are the IKKs and IKK-related kinases TBK1 and IKK-epsilon simila rly activated?；TrendsBiochem Sci.，33：171-180，2008)TBK1和IKKε蛋白共享冗余，并且在固有免疫信号通路和可能的自身免疫性疾病中可能扮演重叠的角色，因此抑制此两种激酶可以有效抑制自身免疫性疾病发生。
鉴于已发现的IKKε在干扰素抗病毒反应和维持巨噬细胞的激活的炎症状态中的作用，IKKε作为激酶复合物的一部分，也被发现在在类风湿性关节炎（rheumatoida rthritis，RA）中的滑膜炎症（synovial inflammation）、细胞外基质破坏、激活病毒程序和固有免疫反应中起作用也许就并不奇怪了。(Sweeney et al.，Regulation of c-Junphosphorylation by the IκB kinase-εcomplex in fibroblast-like synoviocytes；J.Immunol.，174：6424-6430，2005.)事实上，进一步研究IKKε以及它下游磷酸化靶蛋白IRF3在类风湿性关节炎中的作用已经表明，IKKε和IRF3蛋白水平在类风湿性关节炎滑膜（synovium）中比骨关节炎（osteoarthritic）滑膜显著升高，并且，在体外培养的滑膜细胞中，依赖IKKε的作用机制导致干扰素beta表达量和趋化因子RANTES的增加。IKKε无效的小鼠表现出炎症和侵蚀的减轻，并减轻胶原性关节炎模型的临床关节炎。(Corr et al.；Synergistic benefit in inflammatory arthritis by targeting I B kinaseεandinterferon；Ann.Rheum.Dis.，68：257-263，2009)以上这些结果表明：IKKε依赖途径可以作为一个类风湿性关节炎的重要靶向治疗途径。(Sweeney et al.；Antiviral geneexpression in rheumatoid a rthritis；Arthritis Rheum.，56：743-752，2007)
***性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，主要影响育龄妇女。这种疾病是由于对细胞核内的自身抗原免疫不当引起的。它体现在***的许多器官，包括肾脏，关节，皮肤和神经***的参与。潜在的炎症状态患者易于感染和患心血管疾病（cardiovascular disease），这是***性红斑狼疮（SLE）致死率(mortality)和发病率(morbidity)的主要原因。目前SLE的分子病理机理是通过一个未确定的机制T，B和树突状（dendritic）细胞群失调。这导致T细胞和B细胞隔间多种细胞因子（cytokines）和趋化因子（chemokines）失衡，最终导致器官损害。(Crispin etal.；Pathogenesis of human systemic Iupus erythematosus：recent advances；Trends Mol.Med.，16：47-57，2010) 此外，由于树突状细胞无法正确地整合来自细胞凋亡碎片(apoptotic cell debris)或细菌和病毒感染的信号，导致产生过量I型干扰素IFNα/β)。大约一半的SLE患者的特征干扰素基因标签已被确定。(Baechler et al.；Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe Iupus；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100:2610-2615，2003)许多由干扰素调节的基因的表达与SLE患者病症加重或复发同时发生。虽然到目前为止单一的病因还没找到，但很显然，适应性和先天免疫反应受到损害导致SLE患者整个免疫***的异常调控。SLE患者的IFNα/β产生增高是由于激活Toll样受体(TLRs)和细胞核内可能的核酸受体。(Baccalaet al.；TLR-dependent and TLR-independent pathways of type I interferon induction insystemic autoimmunity；Nat.Med.，13：543551，2007)受体参与得下游效应之一是激活激酶IKKε和TBK1导致IRF3和IRF7转录因子的磷酸化。磷酸化后，IRFs进入细胞核并且介导IFNα/β和相关的干扰素标签基因的上调表达，这些标签基因包括OAS1，OAS2，M×1，M×2，PKR，ISG54，ISG56，RANTES，CXCL-10以及其它基因。
IKKε和TBK1参与带有细胞内核酸积累的自身免疫性疾病。几种自身免疫性疾病包括：干燥综合征
，Aicardi-Goutieres综合征，SLE亚型，冻疮红斑狼疮(chilblain Iupus)，脑白质营养不良相关视网膜病变(retinal vasculopathy andcerebral Ieukodystrophy，RVCL)的出现是由基因突变引起的，例如TRE×1，SAMHD1和RNASEH2A-C基因，这些基因编码的蛋白质参与降解病毒核酸(viral nucleic acids)或积累内源性胞浆(cytosolic)核酸。(Crow and Rehwinkel；Aicardi-Goutières syndromeand related phenotypes：linking nucleic acid metabolism with autoimmunity；Hum.Mol.Genet.，18；130-136，2009；and Kavanagh，et al.；New roles for the major human 3′-5′exonuclease TRE×1 in human disease；Cell Cycle，7：1718-1725，2008)携带了导致蛋白质活性降低或完全丧失的突变基因患者，IFNβ和一系列的干扰素标签基因的表达升高，这种表达升高依赖于IRF3。(Stetson et al.；Trex1 prevents cell-intrinsic initiation ofautoimmunity；Cell，134：587-598，2008)响应来自像RIG-1，MDA5，DAI，IFI16和其它核酸受体信号，IRF3被IKKε和/或TBK1磷酸化(Unterholzner et al.；IFI16 is an innateimmune sensor for intracellular DNA；Nat.Immunol.，E-pub Oct.3，2010)，并且磷酸化IFR3会导致I型干扰素的产生。
***性硬化症(Systemic sclerosis)，干燥综合征，皮肌炎(dermatomyositis)，多发性肌炎(polymyositis)(Walsh et al.；Type I Interferon-Inducible Gene Expression inB1ood Is Present and Reflects Disease Activity in Dermatomyositis and Polymyositis；ArthritisRheum.，56：3784-3792，2007)和斑块状银屑病(plaque psoriasis)(Delgado-Vega，et al.；Genetic associations in type I interferon related pathways with autoimmunity；Arthritis Res.Ther.，Apr 14；12Suppl 1：S2，2010)都是自身免疫性疾病，其特征是I型干扰素含量偏高和含有一种典型的干扰素基因标签(Sozzani，et al.；Type I interferons in systemicautoimmunity；Autoimm.，43：196-203，2010)。***性硬化症和肌炎作用的信号通路涉及IKKε和TBK1增加I型干扰素表达，接着激活上游TLR3，TLR4和胞浆核酸受体。(Honda et al.；Regulation of the type I IFN induction：a current view；Intern.Immunol，17：1367-1378，2005)在牛皮癣（psoriatic skin）患者中，I型IFN信号增强和包括TLR3，RIG1和MDA5的病毒双链RNA受体上调表达表明了IKKε和TBK1在牛皮癣发病机制（pathogenesis）中的作用。(Prens et al.；IFN-alpha enhances poly-IC responses in humankeratinocytes by inducing expression of cytosolic innate RNA receptors：relevance forpsoriasis；J.Invest.Dermatol.，128：932-938，2008)
慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmona ry disease，COPD）的特征是肺部炎症和呼吸道（airways）变窄。COPD恶化是由病毒和细菌感染引起的并且可以致命。病毒和细菌性肺部感染可以通过toll类似受体或胞浆核酸受体来识别，这些受体激活IKKε和TBK1激酶并导致炎症反应。(Takaoka and Taniguchi；Cytosolic DNA recognition fortriggering innate immune response；Adv.Drug Delivery Rev.，60：847-857，2008)IKKε和TBK1激酶参与这些炎症反应由发现在鼻病毒引发的慢性阻塞性肺疾病中几种IRF3和IRF7应答的炎症基因（例如，IFNβ，IP-10和IL-8）被诱导表达这一事实得到支持。(Wang et al.；Role of double-stranded RNA pattern recognition receptors in rhinovirus-induced airway epithelial cell responses；J.Immunol.，183：6989-6997，2009)
炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一种以对肠道细菌异常反应为特征的类似自身免疫的疾病。炎症性肠病患者单核苷酸多态性分析揭示TLRs也参与炎症性肠病过程。(Cario；Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases：a decade later；Inflamm.Bowel Dis.，16：1583-1597，2010)TLR4蛋白是一种细菌脂多糖（lipopolysaccha ride）识别受体，通过IKKε和TBK1激酶激活IRF3途径，导致RANTES和MCP-1的分泌。RANTES和MCP-1蛋白水平提高则与炎症性肠病存在密切关系。(McCormack et al.；Tissue cytokine and chemokine expression in inflammatory boweldisease；Inflamm.Res.，50：491-495，2001)
小鼠实验结果表明，高脂肪的饮食能够增强NF-κB的活化水平，而这将导致肝脏、脂肪细胞和脂肪组织的巨噬细胞中IKKε水平持续升高。(See Chiang et al.；Theprotein kinase IKKεregulates energy balance in obese mice；Cell，138：961-975，2009)此外，发现编码IKKε的基因被敲除（knocked out）的小鼠，其针对由高脂肪饮食引起的肥胖、肝脏和脂肪的慢性炎症、脂肪肝（hepatic steatosis）和全身胰岛素抗性形成自我保护。在没有激活JNK信号通路的情况下，这些IKKε敲除小鼠被发现有增加能量消耗和产热(thermogenesis)，并在肝脏和脂肪保持对胰岛素的敏感性。最后，这些基因敲除小鼠中也发现炎性细胞因子表达的降低，并能改变葡萄糖和脂质代谢的调节蛋白和酶的表达。鉴于这些结果，Chiang和同事得出的结论是，IKKε可能是有吸引力的针对肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病(diabetes mellitus)(2型糖尿病或NIDDM)、代谢综合征、以及与这些和其它代谢性疾病和代谢失调相关的并发症的治疗靶点。(Chiang et al.；Cell，138：961-975，2009.)
此外，TBK1被作为肥胖Zucker大鼠(一种公认的胰岛素抵抗和糖尿病的动物模型)的胰岛素受体的调节开关，TBK1可参与介导胰岛素抗性。(
et al.：TANK-binding kinase 1 mediates phosphorylation of insulin receptor at serine residue 994：apotential link between inflammation and insulin resistance；J.Endocrinol.，201：185-197，2009)
除了上述在巨噬细胞活化、抗病毒反应和炎症中的作用，编码IKKε的基因(即，IKBKE；Entrez基因编号：9641)已被确定为一个乳腺癌致癌基因。(Boehm，et al.；Integrative genomic approaches identify IKBKE as a breast cancer oncogene；Cell，129：1065-1079，2007)此外，IKKε已被发现在体内直接磷酸化肿瘤抑制基因CYLD，从而降低CYLD活力，并导致转化和肿瘤发生。(Hutti，et al.；Phosphorylation of the tumorsuppressor CYLD by the breast cancer oncogene IKKepsilon promotes cell transformation；Mol.Cell，34：461-472，2009)与上述的发现相符的是，最近反复观察到IKKε在人卵巢癌(ovarian cancer)中过度表达，且这种过度表达可以在肿瘤进展和顺铂(cisplatin)耐药性的发生中起作用。(Guo，et al.；Deregulation of IKBKE is associated with tumorprogression，poor prognosis，and cisplatin resistance in ovarian cancer；Am.J.Pathol.，175：324-333，2009)
最近被描述的另一个IKK的作用是引发一种应对DNA损伤的NF-κB抗凋亡反应。遗传毒性应激后，IKKε转移到细胞核内并磷酸化PML以防止细胞死亡。(Renner，et al.；SUMOylation-dependent localization of IKKε in PML nuclear bodies is essential forprotection against DNA-damage-triggered cell death；Mol.Cell.，37：503-515，2010)这个最新描述的IKKε的活性可能进一步证明IKKε作为一种致癌基因并进一步支持其可作为癌症靶标。
此外，TBK1(Entrez基因编号：29110)己被确定为一个促血管形成的基因，在缺氧条件下被诱导并在乳腺癌和结肠癌(colon cancers)中过度表达。(Korherr，et al.；Identification of proangiogenic genes and pathways by high-throughput functional genomics：TBK1 and the IRF3 pathway；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：4240-4245，2006)在肿瘤细胞中，TBK1被发现在致癌应激环境下通常起到限制启动细胞凋亡程序的作用。(chien etal.；RalB GTPase-mediated activation of the IκB family kinase TBK1 couples innate immunesignaling to tumor cell survival；Cell，127：157-170，2006)TBK1最近也被发现，在肿瘤细胞株中TBK1和致癌Ras基因突变一起显示出合成致死（synthetic lethality）的功能。一组RNA干扰（interference）扫描结果显示，TBK1蛋白在Ras基因突变的背景下被诱导能够有效地降低细胞的生存能力（viability）。(Barbie，et al.；Systematic RNAinterference reveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBK1；Nature，462：108-112，2009)
综上所述，明确地需要某些化合物来选择性地抑制IKKε，TBK1，或IKKε和TBK1一起的激酶活性。
发明概要
本发明提供了一系列的化合物来选择性地抑制IKKε或TBK1、或IKKε和TBK1两者的激酶活性。因此，这些化合物可用于治疗炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合征、Aicardi-Goutieres综合征、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮（chilblain lupus）和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合征和癌症，以及和这些疾病和失调相关的并发症。
具体地说，本发明提供具有根据通式I所示结构的化合物（即依照通式I的化合物）：
或其药学上可接受的盐；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义描述如下；并且不包括以下化合物：
3-(2-{[3-(羟甲基)-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1187660-52-1)；
1-[5-{[4-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(吗啉-4-基)苯甲基]-L-脯氨酸叔丁酯(CASRegistry No.1187660-08-7)；
2-羟基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-86-6)；
2-氟-5-{2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.1056634-82-2)；
2-氟-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-78-6)；
3-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-74-2)；
3-{2-[(4-{[4-羟基-4-(吡咯烷-1-基-1-基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.1049105-08-9)；
3-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)苯甲腈(CAS Registry No.1042916-08-4)；
3-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.902502-38-9)；
3-{2-[(4-羟基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.839727-81-0)；
3-{2-[(3-羟基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.839727-80-9)；
5-{2-[(3，5-二甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-乙氧基苯甲腈(CAS Registry No.691895-41-7)；
3-[2-(苯氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈(CAS Registry No.663611-44-7)；或
3-(2-{[4-(1，1,2,2-四氟乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.170141-17-0)。
本发明的化合物包括例举的符合通式I结构的化合物，以及他们的几何异构体（geometric isomers），旋光对映体（enantiomers），异构体（diastereomers）或外消旋体（racemates）。本发明的化合物还包括药学上可接受的这种化合物的盐。
如上所述，本发明提供的化合物选择性地抑制IKKε或TBK1、或IKKε和TBK1两者的激酶活性。因此，这些化合物可用于治疗炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合征、Aica rdi-Goutieres综合征、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合症和癌症、以及和这些疾病和失调相关的并发症。因此，本发明还提供了治疗炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合征、Aicardi-Goutieres综合征、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、银屑癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD），肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合征和癌症、以及和这些疾病和失调相关的并发症的方法，通过给需要这种治疗的患者摄入有效治疗剂量的本发明的化合物，尤其是指符合通式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种符合通式I结构的化合物的应用，用于制备治疗药物，包括用于治疗炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合征，Aicardi-Goutieres综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合症和癌症、以及和这些疾病和失调相关的并发症。另外，本发明还提供了一种药物组合物，包含至少一种符合通式I的化合物以及一个或多个药学上可接受的辅料（excipients）。进一步，提供治疗炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutieres综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合症和癌症，以及和这些疾病和失调相关的并发症的方法，其中通过给需要这种治疗的患者摄入一种本发明的药物组合物。
此外，本发明还提供了用于治疗或延缓一系列伴随炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutieres综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合症和癌症，以及和这些疾病和失调相关的并发症症状的方法。这些方法包括提供有效治疗剂量的本发明的化合物，通常以一种药物组合物或药剂形式，给患有炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutieres综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合症和癌症，以及和这些疾病和失调相关的并发症或有患这些症状风险的患者。
结构符合通式I的化合物也可以用于联合治疗。因此，联合疗法也被提供用于治疗炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutieres综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素抗性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合征和癌症、以及和这些疾病和失调相关的并发症，或延缓一系列伴随的症状。该方法包括对需要治疗的患者施用本发明的化合物并一起或分别地施用至少一种其它抗癌、抗炎、抗类风湿性关节炎、抗肥胖症、抗胰岛素耐受、抗代谢综合症、抗2型糖尿病、抗***性红斑狼疮、或抗牛皮癣的治疗药物。
为方便联合治疗，本发明的化合物可以和另一种治疗化合物在同一组方里一起给病人摄入用于治疗炎症、类风湿性关节炎（RA）、***性红斑狼疮（SLE）、异常积累胞内核酸的疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutieres综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮狼疮和脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL））、***性硬化症相关疾病、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、牛皮癣、慢性阻塞性肺病（COPD）、炎症性肠病（IBD）、肥胖症、胰岛素耐受性、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）、代谢综合征和癌症。因此，本发明还提供了药品组合物或药物制剂用于联合治疗，其中包括有效剂量的本发明中至少一种化合物，以及有效剂量的至少一种和通式I不同的治疗药物或化合物。
本发明前面提到的内容和其它优势和特色，以及发明的具体完成方式，结合随附的说明本发明实施例，在接下来发明的详细描述中都将阐述。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。
本发明的其它优势和特征以及取得这些优势和特征的方式，通过下面的详细说明以及用于阐明本发明的实施方案的辅助例子，将会更明了。
附图简介
图1以时间函数描述了在用根据通式I或赋形剂平行对照的两倍剂量的化合物处理小鼠中胶原性关节炎的发病。
图2以时间函数描述了在用根据通式1或赋形剂平行对照的两倍剂量的化合物处理小鼠中胶原性关节炎的平均累积严重程度。
图3描述了根据通式1或赋形剂平行对照的两倍剂量的化合物诱导的胶原性关节炎的病变严重程度评分。
图4以时间函数描述了在用根据通式1或赋形剂平行对照的两倍剂量的化合物处理的胶原性关节炎小鼠中平均体重的损耗。
图5显示了在根据通式1的化合物存在和缺乏下，RANTES由，用多种细胞质核酸受体激动剂处理的RAW264.7细胞的产生。
图6显示了在根据通式1的化合物存在和缺乏下，β干扰素(IFN-β)由用多种细胞质核酸受体激动剂处理的RAW264.7细胞的产生。
图7描述了根据通式1的化合物的不同浓度对分离于健康人群且用低分子量(LMW)和高分子量(HMW)的核酸激动剂诱导而应答的外周血单核细胞(PBMCs)的IFN-α2编码mRNA产生的影响(poly(I:C))。
图8描述了根据通式1的化合物的不同浓度对分离于健康人群且用低分子量(LMW)和高分子量(HMW)的核酸激动剂诱导而应答的外周血单核细胞(PBMCs)的IFN-β编码mRNA产生的影响(poly(I:C))。
图9描述了根据通式1的化合物的不同浓度对分离于健康人群且用低分子量(LMW)和高分子量(HMW)的核酸激动剂诱导而应答的外周血单核细胞(PBMCs)的BLyS编码mRNA产生的影响(poly(I:C))。
图10描述了根据通式1的化合物的不同浓度对分离于SLE患者人群且用低分子量(LMW)和高分子量(HMW)的核酸激动剂诱导而应答的外周血单核细胞(PBMCs)的编码IFN-α2mRNA产生的影响(poly(I:C))。
图11描述了根据通式1的化合物的不同浓度对分离于SLE患者人群且用低分子量(LMW)和高分子量(HMW)的核酸激动剂诱导而应答的外周血单核细胞(PBMCs)的编码IFN-βmRNA产生的影响(poly(I:C))。
图12描述了根据通式1的化合物的不同浓度对分离于SLE患者人群且用低分子量(LMW)和高分子量(HMW)的核酸激动剂诱导而应答的外周血单核细胞(PBMCs)的编码BLyS mRNA产生的影响(poly(I:C))。
发明详述
定义
本文所用术语“烷基”或“烷基团”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，是指饱和脂肪烃直链基团，除非另外说明，其具有1～20个碳原子（无论何时出现在本文中，数值范围如“1～20”是指该给定范围中的各整数；例如，“1～20个碳原子”意指该烷基可由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子组成），或者具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子组成的饱和脂肪烃支链基团。烷基可选择性地按照化合价的允许具有一或多个取代基（一般是1～3个取代基，但卤素取代基的情形除外，例如，全氯代）。本文所用术语C1-6烷基是指包含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基（例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基和己基），其可以选择性地带有取代基团。
本文所用术语“低级烷基”是指一个根据上述定义的烷基但含有1、2、3、4、5或6个碳原子（即C1-6烷基）。
本文所用术语“亚烃基”或“亚烃基团”是指带有两个共价链接点的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的饱和脂肪烃直链基团、或者具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子组成的饱和脂肪烃支链基团。例如，亚乙烃基代表-CH2-CH2-基团.亚烃基也可以选择性地带有一个或多个取代基团。
本文所用术语“烯基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链基团或3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的支链基团，除非链长度另受限制，其在链中的两个碳原子之间包含至少一个双键。烯基可以是未取代形式或者具有一或多个取代基（一般是1～3个取代基，但卤素取代基的情形除外，例如，全氯代或全氟代烷基）的取代形式。例如，C3-6烯基是指直链或支链的基团，其包含3、4、5或6个碳原子并在链中的两个碳原子之间具有至少一个双键（例如，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，及2-丁烯基，其可以是任选取代的）。
本文所用术语“亚链烯基”是指带有两个共价链接点的烯基。例如，“亚链乙烯基”代表-CH=CH-基团。亚链烯基也可以选择性地带有一个或多个取代基团。
本文所用术语“炔基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指意指具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链基团或4、5、6、7、8、9或10个碳原子的支链基团，除非链长度受此限制，其中在链中的两个碳原子之间存在至少一个三键。炔基可以选择性地按照化合价的允许具有一或多个取代基（一般是1～3个取代基，但卤素取代基的情形除外，例如，全氯代或全氟代烷基）的取代形式。例如，C4-6炔基是指直链或支链的基团，其包含4、5或6个碳原子并在链中的两个碳原子之间具有至少一个三键（例如，乙炔基，1-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，及2-丁炔基，其可以是任选取代的）。
本文所用术语“亚链炔基”是指带有两个共价链接点的炔基。例如，“亚链乙炔基”代表-C≡C-基团。亚链炔基也可以选择性地带有一个或多个取代基团。
本文所用术语“碳环”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指环烷基及非芳香性的部分饱和的碳环基团，例如环烯基和环炔基。碳环可以选择性地具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。
本文所用术语“环烷基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，是指单独的完全饱和的3、4、5、6、7或8-元环烃环（即，环状形式的烷基）（“单环环烷基”），或者稠合到其它环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）的完全饱和的3、4、5、6、7或8-元环烃环（“多环环烷基”）。因而，环烷基可以以单环、二环、多环或螺环的形式存在。当环烷基被称为Cx环烷基时，意指一个环烷基的完全饱和的环烃环（可以是独立的或稠合到另外一个环）具有x个碳原子。当环烷基作为化学个体上的取代基而提及时，其意指该环烷基部分通过该环烷基的完全饱和的环烃环内的碳原子连接到该化学个体上。相反，环烷基上的取代基可以连接到环烷基的任何碳原子上。环烷基可以是选择性地具有一或多个取代基的取代形式，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，及环庚基。
本文所用术语“环烯基”，当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，是指单独的含有至少一个双键的非芳香性的部分饱和的3、4、5、6、7或8-元环烃环（即，环状形式的烯基）（“单环环烯基”），或者稠合到其它环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上的非芳香性部分饱和的3-至8-元环烃环（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）（“多环环烯基”）。因而，环烯基可以以单环、双环、多环或螺环的形式存在。当环烯基被称为Cx环烯基时，意指一个环烯基的非芳香性的部分饱和的环烃环（可以是独立的或稠合到另外一个环）具有x个碳原子。当环烯基作为化学个体上的取代基而提及时，其意指该环烯基部分通过该环烯基的非芳香性的部分饱和的环烃环内的碳原子连接到该化学个体上。相反，环烯基上的取代基可连接到该环烯基的任何碳原子上。环烯基可以选择性地被一或多个取代基取代。环烯基的实例包括环戊烯基，环庚烯基和环辛烯基。
本文所用术语“杂环”（或者“杂环基”或“杂环的”），当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，意指饱和或部分饱和的3、4、5、6或7-元非芳香性环状环，其是由碳原子以及1～4个独立地选自O、N和S的杂原子形成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，且氮可以任选地被季铵化（“单环杂环”）。本文所用术语“杂环”还包括具有稠合到其它单环的环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对原子）的含有非芳香性杂原子的环状环的基团（“多环杂环”）。因而，杂环可以以单环、二环、多环或螺环的形式存在。当杂环作为化学个体上的取代基而提及时，其意指该杂环部分通过该杂环的饱和或部分饱和环内的原子连接到该化学个体上。相反，杂环上的取代基可连接到杂环的任何适宜的原子上。在“饱和的杂环”中，上述含有非芳香性杂原子的环状环是完全饱和的，而“部分饱和的杂环”则在含有非芳香性杂原子的环状环内包含一或多个双键或三键，无论与之稠合的其它环如何。杂环可以选择性地具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。
饱和或部分饱和的杂环基的一些实例包括四氢呋喃基，吡喃基，四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，异色满基，色满基，吡唑烷基，吡唑啉基，特窗酰基（tetronoyl），及tetramoyl。
本文中以其自身或者作为另一基团的一部分使用的“芳基”，意指环中具有6或8个碳原子的全碳芳环（“单环芳基”）。除单环芳环之外，本文所用术语“芳基”还包括具有稠合到其它的环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）的上述全碳芳环的基团（“多环芳基”）。当芳基被称为Cx芳基时，意指一个芳基的全碳芳香环（可以是独立的或稠合到另外一个环）具有x个碳原子。当芳基作为化学个体上的取代基而提及时，意指芳基部分通过该芳基的全碳芳环内的原子连接到所述化学个体上。相反，芳基上的取代基可连接到芳基的任何适宜的原子上。芳基的非限制性实例是苯基，萘基和蒽基。芳基可以选择性地具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。
本文所用术语“杂芳基”是指一个稳定芳环其环中具有5、6或7个原子、其中有1、2、3或4个选自氧、氮、硫或其组合的杂原子（“单环杂芳基”）。除单环杂芳环之外，本文所用术语“杂芳基”还包括具有稠合到其它的环烷基、环炔基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环上（即，与这些其它环共享相邻的一对碳原子）的上述单环杂芳环的基团（“多环杂芳基”）。当杂芳基作为化学个体的取代基而提及时，意指该杂芳基部分通过该杂芳基的杂芳环内的原子连接到化学个体上。相反，杂芳基上的取代基可连接到该杂芳基的任何适宜的原子上。杂芳基可以选择性地具有一或多个取代基，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。
杂芳基包括，例如噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，吩
噻基（phenoxanthiinyl），吡咯基（包括但不限于2H-吡咯基），咪唑基，吡唑基，吡啶基（包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基），吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基（quinozalinyl），噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基（acrindinyl），萘嵌间二氮苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异
唑基，呋咱基，吩嗪基，1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮，7-氨基-异香豆素，吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，吡唑并[1，5-a]嘧啶基（包括但不限于吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基），1,2-苯并异
唑-3-基，苯并咪唑基，2-氧代吲哚基，及2-氧代苯并咪唑基。如果杂芳基在环中包含氮原子，则该氮原子可以为N-氧化物形式，例如，吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，及嘧啶基N-氧化物。
本文所用术语“卤代”是指氯代，氟代，溴代，及碘代。
本文所用术语“氢”是指链接的氢原子（-H基团）。
本文所用术语“羟基”是指[-OH]基团。
本文所用术语“烷氧基”是指[-O-烷基]。“低级烷氧基”是指[-O-低级烷]基。
本文所用术语“烯氧基”是指[-O-烯基]。
本文所用术语“炔氧基”是指[-O-炔基]。
本文所用术语“环烷氧基”是指[-O-环烷基]。
本文所用术语“杂环氧基”是指[-O-杂环]基团。
本文所用术语“巯基”是指[-SH]基团。
本文所用术语“烷硫基”是指[-S-烷基]基团。
本文所用术语“芳硫基”是指[-S-芳基]基团。
本文所使用的“芳基烷基”意指被如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。芳基烷基的实例包括苄基，苯乙基和萘甲基等。芳基烷基可以选择性地被一或多个取代基取代，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。
本文所用术语“杂芳基烷基”意指被任意杂芳基取代的如上定义的烷基。杂芳基烷基可以是未取代的或者被一或多个取代基取代，只要所得化合物足够稳定并且适合于本发明的用途。
本文所用术语“芳基炔基”意指被如上定义的任意芳基取代的任意如上定义的炔基。
本文所用术语“杂芳基烯基”意指被如上定义的任意杂芳基取代的如上定义的烯基。
本文所用术语“芳基氧基”意指[芳基-O-]或[-O-芳基]，其中芳基如上所定义。芳基氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
本文所用术语“杂芳基氧基”意指[杂芳基-O-]或[-O-杂芳基]，其中杂芳基如上所定义。
本文所用术语“芳基烷氧基”意指被如上定义的芳基取代的烷氧基。可使用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯乙氧基。
“杂芳基烷氧基”意指被如上定义的任意杂芳基取代的任意如上定义的烷氧基。
“卤代烷基”意指被一或多个氟、氯、溴或碘原子取代的烷基，例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1，1-二氟乙基，氯甲基，氯氟甲基，及三氯甲基。
本文所用术语″羰基″意指一个氧原子通过双键与另一原子连接(即“=O”).
本文所用术语“碳酰基”是指基团[-C(=O)R”]，其中R”选自：本文所定义的氢，烷基，环烷基，芳基，杂芳基（通过环碳连接），及杂环基（通过环碳连接）。
本文所用术语“醛”基团是指其中R″为氢的羰基。
本文所用术语“环酮”是指成环碳原子之一具有连接于其上的“=O”（即，环碳原子之一为[-C(=O)-]基团）的环烷基。
本文所用术语“硫羰基”是指基团[-C(=S)R″]，其中R″如本文所定义的。“烷基硫羰基指的是一个[烷基-C(=S)-]基团。
本文所用术语“烷酰基”是指基团[烷基-C(=O)-]。
本文所用术语“乙酰基”是指[-C(=O)CH3]基团。
本文所用术语“杂环酮”是指一个杂环基团，其中有一个氧原子以双键链接其环内的一个碳原子，即环内一个碳原子是[-C(=O)-]基团。
本文所用术语"O-羧基”是指基团[R″C(=O)O-]，其中R″如本文所定义的。
本文所用术语"C-羧基”是指基团[-C(=O)OR"]，其中R″如本文所定义的。
本文所用术语“羧酸”是指C-羧基基团其中R″是氢原子。也就是说，术语“羧酸”是指-COOH。
本文所用术语“酯”为如上定义的C-羧基，其中R″的定义如上所述，只是不为氢。酯的例子包括甲基酯、乙基酯、丙基酯和其它低级烷基酯。
本文所用术语“C-羧基盐”是指基团[-C(=O)O-M+]，其中M+选自：锂，钠，镁，钙，钾，钡，铁，锌，及季铵。
本文所用术语“羧基烷基”是指[-C1-6亚烃基-C(=O)OR″]（也就是说，一个连接到化学个体上的C1-6烷基团，其中烷基团被[-C(=O)OR″]取代，R″的定义如上所述)。羧基烷基的例子包括但不限于-CH2COOH，-(CH2)2COOH，-(CH2)3COOH，-(CH2)4COOH，和-(CH2)5COOH。
“羧基烯基”是指[-亚链烯基-C(=O)OR"]，其中R″的定义如上所述。
术语“羧基烷基盐”是指[-(CH2)rC(=O)O-M+]，其中M+选自：锂，钠，钾，钙，镁，钡，铁，锌，及季铵，其中r是1、2、3、4、5或6。
术语“羧基烷氧基”是指[-O-(CH2)rC(=O)OR″]其中r是1、2、3、4、5或6，且R″的定义如上所述。
术语“Cx羧基烷酰基”是指羰基团[-C(=O)-]连接到一个被羧酸或羧烷基取代的烷基或环烷基烷基，其中总的碳原子数是x(2或更大的整数)。
术语“Cx羧基烯酰基”是指羰基团[-C(=O)-]连接到一个被羧酸或羧烷基或羧烯基取代的烯基、烷基或环烷基烷基，其中存在至少一个双键[-CH=CH-]并且其中总的碳原子数是x(2或更大的整数)。
“羧基烷氧基烷酰基”是指[R"OC(=O)-C1-6亚烃基-O-C1-6亚烃基-C(=O)-]，R″的定义如上所述。
本文所用术语“杂环酰基”当其以自身或者作为另一基团的一部分使用时，是指[杂环-C(=O)-]基团。
本文所用术语“氨基”是指基团[-N(Rx)(Ry)]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
本文所用术语“烷基氨基”是指具有至少一个烷基取代基的氨基。
“氨基烷基”是指连接到化学个体上的带有至少一个氨基取代基的烷基。
“季铵”是指基团[-+N(Rx)(Ry)(Rz)]，其中Rx、Ry、和Rz如本文中所定义的。
术语“硝基”是指基团[-NO2]。
本文所用术语“O-氨甲酰基”是指[-OC(=O)N(Rx)(Ry)]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
本文所用术语“N-氨甲酰基”是指[RyOC(=O)N(Rx)-]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
本文所用术语“O-硫代氨甲酰基”是指[-OC(=S)N(Rx)(Ry)]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
本文所用术语“N-硫代氨甲酰基”是指[RxOC(=S)NRy-]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
本文所用术语"C-酰胺基”是指基团[-C(=O)N(Rx)(Ry)]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
本文所用“N-酰胺基”是指基团[R17C(=O)NRy-]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
“氨甲酰基氨基”或者“碳酰二胺连接链”在这里可交互使用，是指[R”N(Ry)C(=O)N(Rx)-]基团，其中Rx、Ry和R”如本文中所定义的。
“氨基硫羰基”是指[-C(=S)N(Rx)(Ry)]基团，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
“羟基氨甲羰基”是指[-C(=O)N(Rx)(OH)]基团，其中Rx如本文中所定义的。
“烷氧基氨甲羰基”是指[-C(=O)N(Rx)(烷氧基)]基团，其中Rx如本文中所定义的。
本文所用术语“氰基”、“氰”、和腈是指基团[-C≡N]。
本文所用术语“氰酰”是指基团[-CNO]。
本文所用术语“异氰酰”是指基团[-NCO]。
本文所用术语“硫氰酰”是指基团[-CNS]。
本文所用术语“异硫氰酰”是指基团[-NCS]。
本文所用术语“亚磺酰基”是指基团[-S(=O)R″]，其中R″如本文中所定义的。
本文所用术语“磺酰基”是指基团[-S(=O)2R″]，其中R″如本文中所定义的。
术语“磺酰胺基”或“磺酰氨基”在本文可以互换使用，是指基团[-N(Rx)-S(=O)2R”]，其中R″和Rx如本文中所定义的。
“氨基磺酰基”是指基团[(Rx)(Ry)N-S(=O)2-]，其中Rx和Ry如本文中所定义的。
“氨基磺酰氧基”是指基团[(Rx)(Ry)N-S(=O)2-O-]，其中Rx和Ry如本文所定义。
“磺酰胺基碳酰基”指基团[R″-S(=O)2-N(Rx)-C(=O)-]，其中Rx和R″如本文定义。
“烷酰基氨基磺酰基”指基团[烷基-C(=O)-N(Rx)-S(=O)2-]，其中Rx如本文定义。
术语“三卤甲磺酰基”是指基团[X3CS(=O)2-]，其中X为如上定义的卤素。
术语“三卤甲磺酰胺基”是指基团[X3CS(=O)2N(Rx)-]，其中X为卤素且Rx如本文所定义。
R″选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个均可选择性地带有取代基。
Rx、Ry、和Rz独立地选自氢和选择性地带有取代基的烷基。
术语“亚甲二氧基”指基团[-OCH2O-]，其中两个氧原子连接到相邻的环碳原子上。
术语“亚乙二氧基”是指基团[-OCH2CH2O-]，其中两个氧原子连接到相邻的环碳原子上。
本文所用术语“生物电子等排体”一般是指具有能产生总体类似的生物学性质的化学和物理性质的化合物或者基团。例如，羧酸的生物电子等排体的例子包括但不限于，羧烷基，羧酸酯，四唑，二唑，异唑，羟基噻二唑，噻唑烷二酮，
唑烷二酮，磺酰胺，磺酰氨甲羰基，C-酰氨基，氨基磺酰基，磺酰基羧酰胺，膦酸，膦酰胺，次膦酸，磺酸，烷酰基氨基磺酰基，巯基唑（mercaptoazole），三氟甲羰基及氨腈。
除非另外具体说明或者用一个键符（破折号、双破折号、三破折号等等)显示，一个取代基与一个分子的其余部分的连接点将通过提及的最右端的基团。而且，按照上述定义的化学基团的名称可以简单地连在一起以代表更复杂的取代基团。在这种情况下，所述复杂的取代基团与一个分子的其余部分的连接点应将通过最右端叙述的基团。因此，例如，“羟烷基”是通过所述烷基与分子的其余部分连接，而羟基则是烷基上的取代基团。类似地，比如，“杂环烷基”是通过所述烷基与分子的其余部分连接，而所述杂环基团则是烷基上的取代基团。
大多数情况下，这里公开的化合物名称是根据IUPAC规则利用Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，(ACD/Labs)(Toronto，Ontario，Canada)ACD/Name IUPAC命名软件第12.00代，版本12.01来生成的。但是有些情况下，化合物名称以及合成中间体是根据Symyx Technologies，Inc.(Santa Clara，CA)出品的
Draw Package，第3.2或3.3版本、或者原先由Symyx Technologies，Inc.(Santa Clara，CA)的分部MDL Information Systems出品的用于IsisTM/Draw 2.5SP1化学绘图程序的Autonom 2000plug-in提供的IUPAC命名方式。在所有情况下，当结构式和名称一起出现，倘若名称和结构式之间有冲突，那么应该以结构式为准来定义所描述的化合物。
2.本发明的化合物
本发明提供了一种选择性抑制IKKε和/或TBK1激酶活性的化合物。因此，这些化合物可能用于治疗炎症、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、细胞内核酸异常积累相关疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutières综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮样狼疮以及脑白质营养不良导致的视网膜病变）、***性硬化、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、银屑病、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、肥胖症、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、代谢综合症、癌症以及与这些疾病和失调有关的并发症。
具体来说，本发明提供了具有通式I结构的化合物（例如，根据通式I的化合物）以及它们药学上可接受的盐类
其中，R1、R2、R3和R5独立选自于如下基团：烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、碳环、环烷基、环烯烃基、杂环、芳基、杂芳基、卤素、氢、羟基、烷氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳炔基、卤代烷基、醛、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧烷基、羧基亚烯基、羧烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰、异氰酰、氰硫基、异硫氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基碳酰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤甲磺酰基或三卤甲基磺酰胺，
其中，任何上述基团可选择性地被烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、碳环、环烷基、环烯烃基、杂环、芳基、杂芳基、卤素、氢、羟基、烷氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳炔基、卤代烷基、醛、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧烷基、羧基亚烯基、羧烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰、异氰酰、氰硫基、异硫氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基碳酰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤甲磺酰基或三卤甲基磺酰胺任选取代至少一次，
附带条件是R2不是杂芳基；或者，R2和R1或者R3以及与其键合的碳原子一起形成一个任选取代的环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
其中R4独立地选自氢、卤素以及选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基以及杂环基烷氧基的任选取代的基团；
其中R6和R7独立地选自氢、卤素以及低级烷基；或者，R6、R7和与它们连接的碳原子形成一个5-6元芳基或杂芳基环(例如咪唑)；而且附带条件是化合物不为：
3-(2-{[3-(羟甲基)-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1187660-52-1)；
1-[5-{[4-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(吗啉-4-基)苯甲基]-L-脯氨酸叔丁酯(CASRegistry No.1187660-08-7)；
2-羟基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-86-6)；
2-氟-5-{2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.1056634-82-2)；
2-氟-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-78-6)；
3-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-74-2)；
3-{2-[(4-{[4-羟基-4-(嘧啶-1-基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.1049105-08-9)；
3-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)苯甲腈(CAS Registry No.1042916-08-4)；
3-{2-[(4-甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS RegistryNo.902502-38-9)；
3-{2-[(4-羟苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.839727-81-0)
3-{2-[(3-羟苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.839727-80-9)；
5-{2-[(3,5-二甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-乙氧苯甲腈(CAS Registry No.691895-41-7)；
3-[2-(苯氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈(CAS Registry No.663611-44-7)；或
3-(2-{[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.170141-17-0)。
在根据通式I的化合物的典型实施方案中，R1、R2、R3和R5独立地选自：氢、卤素、羟基、巯基、-NH2以及羧酸；或者被任选取代的选自烷基、烷硫基、环烷硫基、卤代烷基、烷氧基、C-羧基、氨基、烷氨基、氨烷基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基磺酰基、磺酰胺基、环烷基、杂环、杂环氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷基以及芳基烷氧基的取代基。
在根据通式I的化合物的典型实例中，R1、R2和R3各自独立地选自：氢、卤素、羟基、羟烷基、-NH2以及羧酸，或者任选取代的选自烷基、卤代烷基、烷氧基、C-羧基、氨基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基磺酰基、磺酰胺基、环烷基、杂环、杂环氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷基以及芳基烷氧基的取代基；或R1、R2和R3各自独立地选自以下基团：
(1)(Ra)–(CH2)n–O–，其中n=0、1、2、3或4，
Ra是任选取代的选自氨基、C-酰胺基、N-酰胺基、烷基、羟烷基、烷氧基、氨基烷氧基、芳基、杂环、杂环酰基、杂环基烷氧基、杂环基磺酰基、杂环基磺酰胺基烷氧基、氨基磺酰胺基烷氧基以及磺酰胺基烷氧基的取代基（例如：任意杂环基部分可进一步被诸如低级烷基和烷酰基的典型基团所取代）；
(2)(Rb)(Rc)N–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rb选自氢或低级烷基，或任选取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、氨烷基、C-酰胺基、C-酰胺烷基、C-羧基、杂环、杂环基烷基、磺酰氨基、烷氧基烷基、羟烷基、C-羧烷基以及氨基的取代基，其中每一个上述基团的进一步任选取代基的例子包括低级烷基和磺酰胺基；
Rc选自氢或低级烷基，或Rb与Rc形成一个4、5、6或7元的任选取代的选自杂环或杂芳基的取代基（例如：其中的杂环或杂芳基被羟基、低级烷基、羟烷基、磺酰基、羰基、C-酰胺基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、氨基、氨烷基或二次任选取代的杂环基至少取代一次）；
(3)(Rd)(Re)N-C(=O)(CH2)n-，其中n=0、1、2、3或4，
Rd选自氢或任选取代的选自氨烷基、环烷基、杂环、杂环烷基以及杂芳烷基的取代基；
Re选自氢或低级烷基，或Rd与Re形成一个4、5、6或7元的被任选取代的杂环（例如：其中杂环被低级烷基、二次任选取代的杂环基、或氨烷基取代）；
(4)(Rf)–C(=O)-N(Rg)–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rf选自任选取代的选自烷基、羟烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷基硫代烷基以及杂芳基的取代基，其中每一个上述基团的进一步任选取代基的例子包括低级烷基和氨基；以及
Rg选自氢或低级烷基；
(5)(Rh)(Ri)N–C(=O)-N(Rj)–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rh选自任选取代的选自烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、氨烷基、N-酰胺基烷基、杂环以及杂芳基得取代基，其中每一个上述基团的进一步任意取代基的例子包括低级烷基、烷酰基、羟基、氨基以及烷氧基；
Ri选自氢或低级烷基，或Rh与Ri形成一个4、5、6或7元的任选取代的杂环；以及
Rj选自氢或低级烷基；或者
(6)(Rk)(Rkk)-N–S(=O)2–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rk选自氢或任选取代的选自烷基、氨烷基、羟烷基、烷酰基、杂芳基、杂环、杂环烷基以及杂芳基烷基的取代基，其中每一个上述基团的进一步任意取代基的例子包括低级烷基；
Rkk选自氢或低级烷基，或Rk与Rkk形成一个4、5、6或7元的任选取代的杂环（例如，其中杂环被低级烷基、氨基和羟烷基取代）。
在根据通式I的化合物的一个具体实施方案中，R4选自氢、卤素、任选取代的烷氧基以及任选取代的芳烷氧基。
在根据通式I的化合物的一个特定实施方案中，R5选自氢、卤素、羟基、巯基、-NH2以及羧酸，或者是任选取代的选自氨基、烷氨基、N-酰胺基、C-酰胺基、C-羧基、烷基、烷氧基、环烷基、环烷基硫基、烷硫基以及杂环的取代基；或R5选自以下基团：
(1)(Rm)–(CH2)n–O–，其中n=0、1、2、3或4，
Rm选自氢或羟基，或任选取代的选自烷基、羟烷基、氨基、环烷基、C-酰胺基、C-羧基、芳基、杂环、杂环酰基以及杂芳基的取代基，或Rm选自以下的一个次级连接基团如：
(1a)(Rn)–SO2-NH–，其中Rn是任选取代的烷基；
(1b)(Ro)C(=O)-NH-，其中Ro选自氢或任选取代的选自羟烷基、烷基、烷氧基以及氨基的取代基；
(1c)(Rp)-NH–C(=O)-NH–，其中Rp是任选取代的烷基；
(2)(Rq)–3,4,5,或6碳支化烷基–O–，其中Rq选自羟基、羧酸、甲酯或任选取代的选自C-羧基或C-酰胺基的取代基；
(3)(Rr)–SO2-NH–，其中Rr是任选取代的选自烷基或卤代烷基的取代基；
(4)(Rs)–(CH2)n-NH–，其中n=0、1、2、3或4，
Rs选自任选取代的选自烷基、磺酰基、杂环以及杂芳基的取代基；
(5)(Rt)–O–C(=O)-NH–，其中Rt是任选取代的烷基；
(6)(Ru)(Rv)N–C(=O)–NH–，其中Ru为任选取代的的选自烷基、环烷基以及杂环的取代基；Rv选自氢或任选取代的烷基；或Ru与Rv形成一个4、5、6或7元的被任意取代的杂环；
(7)(Rw)–C(=O)-NH–，其中Rw选自被任意取代的选自烷基、烷氧基、羟烷基、氨烷基、O-羧基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环以及杂芳基的取代基；
(8)(Rx)(Ry)N–，其中Rx和Ry各自独立地选自氢、烷基和磺酰基，或Rx与Ry形成一个4、5、6或7元的任选取代的杂环（例如：其中杂环被低级烷基、另一个任选取代的杂环基或氨基所取代）
(9)(Rz)–(杂环连接基)–(CH2)n–O–，其中n=0、1、2、3或4，并且
“杂环连接基”选自杂环类吖丁啶、吡咯烷和哌啶的双自由基，Rz与杂环的杂原子直接连接；且Rz为任选取代的选自烷基、烷氧基、醛、C-羧基、C-酰胺基、烷酰基、卤代烷酰基、氨基烷酰基、烷氨基烷酰基、O-羧基烷酰基、烷氧基烷酰基、羟基烷酰基、环烷基烷酰基、杂环烷酰基、杂环酰基、杂芳基烷酰基、磺酰基以及氨基磺酰基的取代基。
在根据通式I的化合物的典型实例中，R6和R7各自独立地选自氢、卤素和低级烷基；或R6与R7形成一个5-6元的芳基或杂芳基环（例如咪唑）。
在根据通式I的化合物的特定实施例中，其中取代基R5是(Rz)-(杂环连接基)-(CH2)n-O-，杂环连接基和连接键的方向选自：
以及
在根据通式I的化合物的典型实例中，R1和R3各自独立地选自：
在根据通式I的化合物的典型实例中，R2选自：
在根据通式I的化合物的典型实例中，R1、R2和R3中的两个各自独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基以及甲氧基，R1、R2和R3中剩余的一个选自：
在根据通式I的化合物的典型实例中，R1和R2一起形成的结构选自：
物的典型实例中，R4选自：
-H,–Cl,–OCH3,以及
在根据通式I的化合物的典型实例中，R5选自：
在典型实例中，根据通式I的化合物选自：
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯磺酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-yl}氨基)苯基]-3-(2-羟乙基)脲；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
5-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-(1,3-苯并噻唑-6-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5-[2-({4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-甲氧苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺；
5-(2-{[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N′-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧苯氧基]乙氧基}乙基)-N，N-二甲基磺酰胺；
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧苯氧基]乙氧基}乙基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺；
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧苯氧基]乙氧基}乙基)吗啉-4-磺酰胺；
5-(2-{[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(2-丙烷氧基)-5-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
2-[(1-乙酰哌嗪-4-基)氧]-5-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-5-[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
2-{[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基]氧}-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
N～2～-(4-{[4-(3-氰基-4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧苯基)-N，N，N～2～-三甲氧基甘氨酰胺；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[2-氰基-4-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基丙酰胺；
2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-磺酰胺；
N～2～-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N,N，N～2～-三甲基甘氨酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-3,3,3-三氟丙酰胺；
2-{[1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(甲基氨基)苯甲腈；
5-{2-[(3,4-二甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(异丙基氧)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N～2～-(5-{[4-(3-氰基-4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2,3-二甲氧基苄基)-N，N，N～2～-三甲基甘氨酰胺；
5-{2-[(3,4-二甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-羟基苯甲腈；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(羟甲基)-4,5-二甲氧苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；
2-羟基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-[5-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙酰胺；
2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧]-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲腈；
2-叔丁氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(环己氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯磺酰胺；
5-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-{3-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]丙基}-2-羟乙酰胺；
5-{2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(异丙基氧)苯甲腈；
5-{2-[(3，4-二甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(二甲氨基)苯甲腈；
2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(3-羟丙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(异丙基氨基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
(2S)-N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-氟环丙烷甲酰胺；
2-{[1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
3-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-磺酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
2-(2-羟乙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-[(1-甲酰哌啶-4-基)氧]-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(3-四氢呋喃氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-羟基-3-甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(2-甲基丙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-(嘧啶-3-基甲基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-羟基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-环丙基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺；
5-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(异丙基氧)苯甲腈；
2-甲氧基-5-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-{[4-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯磺酰胺；
5-(2-{[3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酰；
5-{2-[(4-{[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-氨苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(羟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[3-(甲氨基)丙基]苯磺酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；
5-{2-[(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N，N-二甲基甲磺酰胺；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-[2-({4-[(吡咯烷-1-基磺酰基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲磺酰胺；
5-(2-{[4-({[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
2-({1-[(2R)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-3-甲氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]苯甲腈；
2-(环丙甲氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(环丙甲氧基)-5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
3-甲氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(4-哌啶氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈；
2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-3-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
3-甲氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(氨甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]丙氨酸乙酯；
2-氨基-N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]乙酰胺；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]甲磺酰胺；
(2S)-N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]-2-羟基丙酰胺；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]-2-羟乙酰胺；
5-(2-{[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(羟甲基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1，3′-二吡咯烷-1'-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-(2-{[4-({3-[(二甲氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-氟-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲氧基-3-{3-[1-(2-异丙基)哌啶-4-基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(1-乙基哌啶-4-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲氧基-3-[3-(哌啶-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲氧基-3-{3-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲氧基-3-{3-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲氧基-3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{2-[2-(二乙氨基)乙氧基]乙氧基}-4-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲基-3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-氟苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺；
5-(2-{[3-(二甲氨基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-氟-3-(3-吡咯烷氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(2-甲氧基乙基)脲；
5-{2-[(3-乙基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)嘧啶-3-基]氧}苯甲腈；
5-(2-{[4-氟-3-(吗啉-3-基甲氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-[2-({3-[(二甲氨基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吡啶-3-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吡啶-3-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(5-氟-2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}苯甲腈；
4-[(4-{3-氰基-4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]-2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-氰基-4-{2-[(4-{[(2-羟乙基)胺磺酰基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)环丙烷甲酰胺；
5-(2-{[4-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[1-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-4-甲基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吡啶-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-{2-[(4-氟-3-{2-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[3-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-氟苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯甲腈；
5-(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-{2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
5-[2-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-氟苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(4-羟基环己基)脲；
5-(2-{[4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(二甲氧基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(5-氟-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[3-(1H-***5-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[3-(4H-1,2,4-***-4-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁-1-基]-4-甲基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲基-3-{2-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基苯基]-3-羟基吖丁啶-1-甲酰胺；
5-[2-({4-[(3-乙氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N,N-二甲基甲磺酰胺；
N-{2-氰基-4-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}环丙烷甲酰胺；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷及-3-基]氧}-5-[2-({3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(环丙基甲氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(1E)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-{2-[(3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-甲基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-[2-({3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(2-羟乙基)脲；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-氟-3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-(2-氰基-4-{2-[(3-{[(2-羟乙基)氨磺酰基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)环丙烷甲酰胺；
5-{2-[(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-4-甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
N-{[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}乙酰胺；
3-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-1，1-二甲脲；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-(2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}苯甲腈；
5-{2-[(3，4-二甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]吗啉-4-甲酰胺；；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]吡啶-2-基}氨基)苯基]-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲；
5-{2-[(4-氟-3-{2-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({4-氟-3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙酰胺；
5-{2-[(3-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
(2R)-N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-2-羟基丙酰胺；
5-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-{2-氰基-4-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}环丙烷甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；和
2-(环丙基甲氧基)-5-(2-{[4-氟-3-(3-吡咯烷氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈。
以下的实例部分以采用公开的合成方案制备数百种具体实例化合物的形式进一步描述了根据通式I的典型化合物。
用于治疗用途的根据通式I的化合物的盐类是那些药学上可接受的平衡离子。然而，药学上不可接受的酸式盐和碱式盐也可能找到用途，例如在药学上可接受化合物的制备和纯化方面。
这里提到的药学上可接受的加成盐类意味着包括治疗活性无毒酸式加成盐形式，并可由根据通式I的化合物形成。后者可以通过用相应的酸作为无机酸处理碱得到，比如卤化氢，例如盐酸、氢溴酸以及诸如此类、硫酸、硝酸、磷酸以及诸如此类；或有机酸比如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸以及诸如此类。相反的，盐形式可通过碱处理转化为自由碱形式。
包含酸性质子的根据通式I的化合物可通过用相应的有机或无机碱处理转换为它们的药学活性无毒金属或胺类加成盐类形式。比如，相应的碱式盐形式包括铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙以及诸如此类、有机碱盐类例如伯、仲、叔脂肪族和芳香族胺类比如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺的四种同分异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二正丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环烷、吡啶、喹啉以及异喹啉、苄星青霉素、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、海巴明盐类以及氨基酸盐类比如精氨酸盐、赖氨酸盐以及诸如此类。相反的，盐形式可通过酸处理转化为游离酸形式。
术语加成盐还包括根据通式I的化合物可形成的水合物和溶剂加成形式，这些形式的实例是水合物、醇化物以及诸如此类。
在这里的季胺是可由根据通式I的化合物与根据通式I的化合物的碱性氮以及相应季铵化试剂（例如被任意替代的烷基卤化物，芳基卤化物或芳基烷基卤化物，例如甲基碘化物或苄基碘化物）反应形成的季铵盐。其它带有好的离去基团的反应物比如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯以及对甲苯磺酸烷基酯也可能被使用。季胺含有一个荷正电氮。药学上可接受的平衡离子尤其包括Cl、Br、I、三氟醋酸根或乙酸根。选定的平衡离子可由离子交换树脂引入。
本发明化合物的药学上可接受盐包括所有盐类如本领域已知的含无机酸的碱式盐或含有机酸的盐。此外，药学可接受盐包括无机碱的酸式盐以及有机碱的酸式盐。本发明还包含它们的水合物、溶剂合物以及诸如此类。此外，本发明还包含N-氧化物化合物。
值得一提的是，部分根据通式I的化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺以及立体化学同分异构体形式可包含一个或多个手性中心并以立体异构体的形式存在。
在上文中用到的术语“立体异构体形式”定义为根据通式I的化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺或生理功能衍生物所具有的可能的立体异构形式。除了另外提到或说明的，化合物的化学名称表示所有可能的立体异构体形式的混合物，所说的混合物包含所有基本分子结构的非对映体和对映异构体，以及根据通式I的化合物、其N-氧化物、盐、溶剂合物或季胺的实质自由的个体同分异构形式，即与其他同分异构体的相关性低于10％、低于5％、低于2％以及低于1％。立体手性中心可能有R-或S-构型；二价环（部分）饱和自由基上的取代基可能有cis-或trans-构型。含有双键的化合物可有一个E-或Z-立体化学在于所说的双键上。本发明的范围包含所有的根据通式I的化合物的立体异构体形式。
根据通式I的化合物的N-氧化物形式意味着包含根据通式I的化合物中一个或多个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物。
部分根据通式I的化合物也可能以互变异构的形式存在。本发明的范围包括上述通式没有完全详细体现的这些形式。
然而在下文中用到的术语“根据通式I的化合物”意味着也包括N-氧化物形式、盐类和季胺以及根据通式I的化合物的立体异构形式。立体化学纯的根据通式I的化合物尤其有意义。
一些根据通式I的化合物具有IC50约490nM到约50nM，由下文描述的体外IKKε激酶抑制实验检测测得（也就是“体外IKKε和TBK1激酶检测”），其他根据通式I的化合物有IC50约50nM到约5nM，由下文描述的体外IKKε激酶抑制实验测得，其他根据通式I的化合物有半数抑制浓度IC50低于5nM，由下文描述的体外IKKε激酶抑制实验测得。
一般相信用下文描述的体外IKKε激酶抑制实验测得的具有IKKε激酶抑制活性(IC50值)低于0.005μM(5nM)的根据通式I的化合物应该足可以用于本文中所述用途中，这些化合物包括，例如，化合物实例2，3，4，5，6，11，14，15，16，18，20，21，22，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，59，68，72，73，75，76，80，82，83，88，91，93，96，98，100，103，104，107，111，114，115，118，124，127，129，130，132，134，155，157，158，164，165，171，176，178，181，184，190，191，206，208，210，211，212，216，223，225，231，235，237，239，242，246，253，256，261，262，264，271，275，287，290，307，311，326，329，331，334，335，341，354，367，370，371，373，374，376，377，381，385，392，393，394，395，396，397，400，401，402，403，404，405，406，413，415，436，437，438，439，440，442，444，446，467，471，475，476，477，478，479，480，481，482，484，485，486，487，488，489，490，492，493，494，495，496，497，498，500，501，502，503，504，505，506，507，510，511，512，517，518，519，520，521，522，523，524，525，526，527，529，530，531，533，534，535，536，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，552，558，559，560，561，563，564，565，566，567，571，572，573，574，575，576，577，578，579，580，581，583，584，585，586，587，588，589，590，591，592，593，594，595，596，597，598，599，601，603，604，606，607，608，609，610，611，612，613，614，615，616，617，618，619，620，621，622，624，625，626，627，628，629，630，631，632，635，636，637，638，639，640，642，643，644，645，646，647，648，649，650，651，653，654，655，656，657，658，659，661，662，664，665，666，667，668，669和670。
应该要了解的是，涉及任何键合氢原子的根据通式I的化合物可以包含在相同位置键合氘原子。用氘原子取代氢原子是本领域的常规处理。例如U.S.Pat.Nos.5,149,820&7,317,039。这样的氘化作用产生的化合物的功能与它的氢化对应体没有差异，但是有时候也会导致一个化合物出现相对于非氘化形式的特性而言有益的变化。例如在某些情况下，用氘原子取代特殊键合氢原子，奇特的表现出氘化化合物的分解代谢，相对非氘化化合物而言，这些氘化化合物在被给药体内表现出更长的半衰期。当氢化化合物的分解代谢用细胞色素P450***调节时，这种情况尤其显著（Kushner et al.，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1999)77：79-88）。
3、药物组合物和制剂
本发明也提供了包括根据本发明的至少一种化合物（也就是，至少一种根据通式1的化合物）在治疗上或者预防上的有效剂量的药物组合物或药品。特别是，本发明也提供了药物组合物或药物包括在治疗上或者预防上的有效剂量的根据本发明的的至少一种化合物，所述化合物具有用下述体外IKKε激酶抑制试验测定的、小于大约0.005μM(5nM)的IKKε激酶抑制活性(IC50值)。这些化合物包括，比如，化合物实例2,3,4,5,6,11,14,15,16,18,20,21,22,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,59,68,72,73,75,76,80,82,83,88,91,93,96,98,100,103,104,107,111,114,115,118,124,127,129,130,132,134,155,157,158,164,165,171,176,178,181,184,190,191,206,208,210,211,212,216,223,225,231,235,237,239,242,246,253,256,261,262,264,271,275,287,290,307,311,326,329,331,334,335,341,354,367,370,371,373,374,376,377,381,385,392,393,394,395,396,397,400,401,402,403,404,405,406,413,415,436,437,438,439,440,442,444,446,467,471,475,476,477,478,479,480,481,482,484,485,486,487,488,489,490,492,493,494,495,496,497,498,500,501,502,503,504,505,506,507,510,511,512,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,529,530,531,533,534,535,536,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,552,558,559,560,561,563,564,565,566,567,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,594,595,596,597,598,599,601,603,604,606,607,608,609,610,611,612,613,614,615,616,617,618,619,620,621,622,624,625,626,627,628,629,630,631,632,635,636,637,638,639,640,642,643,644,645,646,647,648,649,650,651,653,654,655,656,657,658,659,661,662,664,665,666,667,668,669,和670,如下标明的。
通常情况下，治疗化合物比如根据通式1的化合物，可能在一个基于患者总体重大约每天0.01μg/kg到100mg/kg不等的剂量是有效的。在这样的医药或者制药配方中的治疗性化合物的有效剂量可以一次同时全部服下，或者可以分成若干较小剂量以在预定的时间间隔，或者一天的预定时间服用。每次服用的包括一种治疗性化合物的有效剂量的适当用量单位的范围可以是从总量大约1μg到2000mg，或者可以从大约5μg到1000mg。
在联合疗法中，有效治疗剂量的一种或多种其它治疗上有效的化合物可以以单独的药物组合物服用，或者作为选择也可以与至少一种根据通式I的化合物一起包括在根据本发明的药物组合物中。许多这样的在治疗上有效的其它化合物的药理学和毒理学在该技术领域已知晓。见例子,Physicians Desk Reference,Medical Economics,Montvale,NJ;和The Merck Index,Merck & Co.,Rahway，NJ.领域中使用的这种治疗上有效的其它化合物的有效治疗剂量和适当的单位用量范围在本发明中是同样适用的。
须知上文提出的剂量范围是示范性的、并不是想要限制本发明的范围。每种治疗上有效的化合物的有效治疗剂量可随影响因素变化，包括但不限于所使用的化合物的活性、患者体内的活性化合物的稳定性、须治疗的病症的严重性、所治疗患者的总体重、用药途径、机体对活性化合物的吸收、运送和***的容易程度、需治疗患者的年龄和敏感度、和诸如此类对熟练的技术人员是显而易见的。治疗上有效的化合物的用药剂量可随着各种因素的变化而调整。
根据通式I的一种或多种化合物可如上所述以任何药学上可接受盐的形式应用于本发明的药物组合物中。
对于口服给药，根据通式I的一种或多种化合物可包含在药物制剂中，包括一种或多种药学上可接受的在本技术领域所知的赋形剂或载体比如粘合剂、润滑剂、***剂、和甜味或芳香剂。这种制剂可以包含在封闭的胶囊或者压缩药片中。胶囊和药片可以用常规的技术制备。胶囊和药片也可由技术领域内已知的各种糖衣包被以改变香味、口味、颜色和胶囊和药片的形状。另外，液态载体如脂肪油也可包含进胶囊中。
合适的口服制剂也可以是混悬剂、糖浆剂、口香糖、薄饼、酏剂、诸如此类的形式。若需要，常规的用以改变各种形式的香味、口味、颜色和形状的药剂也可包括在内。
根据通式I的化合物也可以预制的溶液或悬浮液、或者由使用前的冻干状态制备的溶液或悬浮液的形式注射给药。在这种制剂中，药学上可接受的稀释剂或者药学上可接受载体比如无菌水、生理盐水和缓冲生理盐水都是可用的。其它常规的药学上可接受的溶剂、pH缓冲液、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂、和抗氧化剂也可包含在内。注射剂型可储存在常规的制备或运送单剂剂型大小的容器内比如药水瓶和安瓿。
局部给药的路径包括鼻腔、口腔、粘膜、直肠或***涂抹。对于局部给药，活性化合物需要制成洗剂、乳膏、软膏、凝胶剂、散剂、糊剂、喷雾剂、混悬剂、滴剂和气雾剂。因此，一种或多种增稠剂、润湿剂、和稳定剂可包含在制剂里面。局部给药的一种方式是通过皮肤药贴输送。制备皮肤药贴的方法已公开在Brown,et al，;AnnualReview of Medicine,39:221-229,1988。
根据通式I的一种或多种化合物的持久释放的皮下植入也是一种合适的用药途径。这需要将任何合适剂型里的活性化合物植入到皮下空间，如，前腹壁下。见例子，Wilson et al.；J.Clin.Psych.，45：242-247，1984。水凝胶可作为活性化合物持久释放的载体。水凝胶在本技术领域内广为所知。它们典型地是由交联的高分子量的生物相容性聚合物形成一种网状物，在水里可形成凝胶样物质。对于本发明的治疗方法，生物可降解或可吸收的水凝胶是首选。见例子，Phillips et al.；J.Pharmaceut.Sci.，73：1718-1720，1984。
根据通式I的化合物也可与水溶的非免疫原性的、非肽类、高分子量聚合物结合形成复合聚合物。例如，根据通式I的一种或多种化合物可共价连接到聚乙二醇以形成复合物。典型地，这种复合给药提高了溶解性，稳定性，以及减少了毒性和免疫原性。因此当给患者用药时，在复合物中的根据通式I的一种或多种化合物在机体内可以有更长的半衰期，并且表现出更好的疗效。See generally，Burnham；Am.J.Hosp.Pharm.，15：210-218，1994。目前聚乙二醇修饰的蛋白正用于蛋白质补偿疗法和其他医疗用途。例如，聚乙二醇修饰的干扰素
在临床上正用于治疗乙型肝炎。聚乙二醇修饰的腺苷脱氨酶
正用于治疗严重的联合免疫缺陷病(SCIDS)。聚乙二醇修饰的L-天门冬酰胺
正用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)。在本发明的某些实施方案中，聚合物与治疗性化合物之间或聚合物自身的共价交联在生理条件下是可水解的。这些复合物代表一种类型的“前体药物”在机体内可容易地释放活性化合物。一种活性化合物的控制释放也通过将活性成分合并入本技术领域广为所知的微胶囊，纳米胶囊，或者水凝胶中而实现。
脂质体也可作为根据通式I的化合物的载体。脂质体是由各种脂类比如胆固醇，磷脂，脂肪酸和其他衍生物构成的胶团。各种修饰的脂质都可使用。脂质体可减少活性化合物的毒性，并且增加它们的稳定性。制备包含活性成分在内的脂质体混悬剂的方法在技术领域内广为所知。例见U.S.Patent No.4,522,811；Prescott，Ed.，Methods in CellBiology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.，1976.
根据通式1的一种或多种化合物也可以与一种或多种治疗性化合物联合服用以协同治疗或预防相同的病症或对已治疗患者的另一种疾病或症状有效，只要这种或多种其它的治疗性化合物对根据通式1的化合物的效果不干扰或无不利影响。这种其它的治疗性化合物包括但不限于消炎药物、抗病毒药物、抗菌素、抗真菌药物、抗血栓剂、心血管药物、降血脂药物、抗癌药物、高血压药物，等等。
4.治疗方法
a.治疗炎症
鉴于发现IKKε在由促炎刺激诱导的信号的整合中起重要作用(Kravchenko et al.;J.Biol.Chem.,278:26612-26619,2003);而且IKKε与TBK1一起已经被证实涉及保持巨噬细胞处于一种随着干扰素应答的激活而活化的炎症状态(Solis,et al.;Eur.J.Immunol.;37:529-539,2007);相信IKKε激酶活性，TBK1激酶活性，或者IKKε和TBK1两者的激酶活性的抑制剂将在治疗由多种原因造成的炎症，包括全身性的和慢性炎症是有效的。因此，本发明提供了治疗炎症,和与炎症相关的并发症的方法，包括给需要这种治疗的患者摄入在治疗上有效剂量的一种或多种根据通式I的抑制IKKε和/或TBK1的化合物。
b.治疗风湿性关节炎(RA)
鉴于此发现，IKKε作为一种激酶复合体的一部分在关节炎症，胞外基质破坏和抗病毒程序的激活以及RA先天的免疫应答(Sweeney et al.;J.Immunol.,174:6424-6430,2005)中起作用,IKKε和/或TBK1激酶活性的抑制剂将会对RA的治疗有效。因此，本发明提供了治疗RA,和与RA相关的并发症的方法，包括给需要这种治疗的患者摄入在治疗上有效剂量的一种或多种根据通式I的抑制IKKε和/或TBK1的化合物。
c.治疗***性红斑狼疮(SLE)
鉴于作为SLE患者中SLE症状发作的一种特征的转录因子IRF3和IRF7的磷酸化在调节IFNα/β的上调和关联的1型干扰素标签基因的作用，并且进一步考虑到IKKε和TBK在各自的IRF3和IRF7磷酸化中的作用，IKKε和/或TBK活性抑制剂可以提供一种有效的方法来减少SLE患者发病的强度和长度。因此，本发明提供了治疗SLE，和与SLE发病相关的并发症的方法，包括给需要这种治疗的患者摄入在治疗上有效剂量的一种或多种根据通式I的抑制IKKε和/或TBK1的化合物。
d.治疗与胞液核酸异常积累相关疾病：干燥综合症
Aicardi-Goutieres综合症、某些形式的***性红斑狼疮、冻疮性狼疮、脑白质营养不良相关视网膜病变(RVCL)
干燥综合症、Aicardi-Goutieres综合症、某些形式的***性红斑狼疮、冻疮性狼疮、脑白质营养不良相关视网膜病变（RVCL）通常与以下至少一个基因的突变有关：TREX1;RNASEH2B;RNASEH2C;RNASEH2A;和SAMHD1(Crow and Rehwinkel;Aicardi-Goutières syndrome and related phenotypes:linking nucleic acid metabolism withautoimmunity;Hum.Mol.Genet.,18:130-136,2009;Kavanagh,et al.;New roles for themajor human 3'-5'exonuclease TREX1 in human disease;Cell Cycle,7:1718-1725,2008)。这些蛋白涉及非正常存在于胞液间质的核酸的降解。如果核酸积累在胞液中，并被DNA或RNA受体（也就是RIG-I,MDA5,DAI和其它）识别，这种识别会导致1型干扰素的产生和自身免疫疾病。TBK1和IKKε激酶是信号级联的一部分，可以通过IRF3和/或IRF7,和转录因子NFκB的磷酸化导致1型干扰素的产生(Hornung and Latz;Intracellular DNA Recognition;Nat.Rev.Immunol.,10:123-130,2010)。同样地，TBK1和IKKε激酶的小分子抑制因子能阻止1型干扰素的表达和为不能适当降解异常定位的胞液核酸的患者提供疗效。因此，本发明提供了治疗与胞液核酸异常积累相关疾病，包括干燥综合症、Aicardi-Goutieres综合症、某些形式的***性红斑狼疮、冻疮性狼疮、RVCL和与这些疾病相关的并发症的方法，包括给需要这种治疗的患者服用在治疗上有效剂量的一种或多种根据通式I的抑制IKKε和/或TBK1的化合物。
e.治疗***性硬化症
***性硬化症是一种发生在***中的自身免疫疾病，这种免疫异常情况通过几种类型细胞的相互作用，如内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及成纤维细胞，引起皮肤及维管组织的胞外基质蛋白产物增加。这种疾病的一种已知特征是Ⅰ型干扰素基因异常表达(Assassi,et al.;Systemic sclerosis and lupus:points in an interferon-mediatedcontinuum;Arthritis Rheum.,62:589-598,2010)。与其它自身免疫疾病一样，***性硬化症的具体病因还未完全清楚，但是通过抑制TLR3途径来抑制Ⅰ型干扰素及纤维增生细胞因子(e.g.TGF-β)，应该是有治疗意义的(Farina,et al.;Poly(I:C)Drives Type I IFN-and TGFbeta-Mediated Inflammation and Dermal Fibrosis Simulating Altered GeneExpression in Systemic Sclerosis;J.Invest.Dermato.,epub,Jul 8,2010)。IKKε或TBK1激酶对产生I型干扰素和通过TLR3受体活化途径传递TGF-β信号是不可或缺的。IKKε或TBK1激酶的小分子抑制剂，比如符合通式Ⅰ的化合物，可对患有***性硬化症的患者有益。因此，本发明提供了治疗***硬化症及其并发症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式Ⅰ的IKKε或TBK1抑制剂。
f.治疗皮肌炎或多发性肌炎-亚型肌炎
肌炎是描述几种恶劣的已确认的自身免疫疾病所代表的常见亚型，皮肌炎，多发性肌炎，包容体肌炎。以未知肌肉组织抗原为靶向的抗体的产生导致肌无力及皮肤异常(Dalakas;Immunotherapy of Myositis:Issues,Concerns and Future Prospects;Nat.Rev.Rheum.,6:129-137,2010)。最近在患者的肌肉及外周血单核细胞中(PBMC)样本中，鉴定出一种皮肌炎和多发性肌炎的特征是一种异常Ⅰ型干扰素基因的表达标签谱(Baechler,et al.;An Interferon Signature in the Peripheral Blood of DermatomyositisPatients is Associated with Disease Activity;Mol.Med.,13:59-68,2007)。这种干扰素基因信号源于异常产生并升高的IFN-α/β细胞因子。IKKε/TBK1途径对激活TLR3、TLR4及胞质核酸受体后的IFN-α/β蛋白的产生，以及RIG-I、MDA5、DAI等其它蛋白的产生至关重要。患有皮肌炎和多发性肌炎的患者应该从小分子IKKε或TBK1抑制剂，例如符合通式Ⅰ的化合物，的治疗中受益。因此，本发明提供了治疗皮肌炎或多发性肌炎，及其并发症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式Ⅰ的IKKε或TBK1抑制化合物。
g.治疗牛皮癣
由于牛皮癣是一种伴随白介素IL-23、IL-17A和IL-22上调的慢性炎症性皮肤病，进一步考虑到IKKε在整合促炎症性刺激诱导的信号中起作用(Kravchenko et al.;J.Biol.Chem.;278:26612-26619,2003.)；另外IKKε连同TBK1在干扰素应答反应被激活后起到维持巨噬细胞处于一个激活的炎性状态的作用(Solis,et al.;Eur.J.Immunol.;37:529-539,2007)；因此抑制IKKε和TBK活性可以提供一种治疗牛皮癣的有效方式。因此，本发明提供了治疗牛皮癣及其并发症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式Ⅰ的IKKε或TBK1抑制化合物。
h.治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)
COPD的特点是肺部慢性炎症和气管收缩，这通常是由吸烟导致的(Churg,et al.;Mechanisms of cigarette smoke-induced COPD:Insights from animal models;Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.,294:612–631,2008)。细菌和病毒感染加剧COPD患者的慢性炎症，导致每年大约120,000例死亡。利用活化IKKε/TBK1信号的核酸受体可以判断肺部感染，导致促炎症趋化因子RANTES,IP-10和IL-8的分泌。这些趋化因子募集各种促炎症细胞，包括T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞，到肺部。促炎症细胞募集到肺部导致肺组织受损。嗜酸性粒细胞和T细胞在造成组织损伤方面起主要作用，是由于它们释放细胞毒性蛋白及蛋白酶。抑制IKKε/TBK1途径可以对哮喘及COPD患者有疗效。因此，本发明提供了治疗COPD及其并发症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式I的IKKε或TBK1抑制化合物。
i.治疗炎症性肠病(IBD)
IBD是一种自身免疫样疾病，其特点是肠道粘膜组织慢性炎症。肠是一种免疫独特的器官，它必须保护宿主免受病原体侵害，同时要耐受膳食抗原和共生菌。因此，小肠壁是一种积极调控屏障。IBD的特点是一种在遗传性易感患者上，针对共生菌的异常调节免疫反应。桥状受体(TLR)跨膜蛋白是一种肠道细菌监控***的主要组分，此监控***由肠上皮细胞、T细胞、抗原提呈巨噬细胞、树突细胞表达。在IBD患者中，通过鉴定一些与增加疾病易感性或疾病程度有关的TLRs(TLR1，2，4，6，and 9)的单核苷酸多态性，已经证明TLRs在遗传学上与IBD有联系(Cario；Toll-like Receptors inInnammatory Bowel Diseases：A Decade Later；Inflamm.Bowel Dis.，16：1583-1597，2010)。在IBD中TLR4上调，而在正常上皮细胞中它的表达量很低以致不能检测到。TLR4是一种细菌的脂多糖识别受体，TLR4受体信号复合体的一种产物包含IKKε或TBK1激酶。通过IKKε或TBK1激酶，这个途径指导磷酸化转录因子IRF3的激活作用，这会诱导促炎症趋化因子RANTES和MCP1的表达。调节过度活化的TLR4信号，需要通过抑制IKKε/TBK1信号途径，使用本发明的一种化合物可以对IBD患者有疗效。因此，本发明提供了治疗IBD及具并发症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式I的IKKε或TBK1抑制化合物。
j.治疗肥胖症、胰岛素耐受性、2型糖尿病(NIDDM)、及代谢综合症
发现lKKε敲除小鼠不会患有高脂肪饮食诱导的肥胖症、肝和脂肪的慢性炎症、脂肪肝、及全身胰岛素耐受性；进一步考虑到发现这些IKKε敲除小鼠的能量消耗和生热作用增强，肝脏和脂肪的胰岛素保持敏感性，炎症细胞因子表达量降低，及参与葡萄糖和脂类代谢的调节蛋白和酶的表达量变化(Chiang et al.；Cell，138：961-975，2009)。抑制IKKε激酶活性可以有效治疗肥胖症、胰岛素耐受性、NIDDM、和代谢综合症、及这些或其它代谢疾病的并发症。因此，本发明提供了治疗肥胖症、胰岛素耐受性、NIDDM、和代谢综合症，及这些或其他代谢疾病的并发症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式I的IKKε或TBK1抑制化合物。
进一步考虑到发现TBK1介导胰岛素受体丝氨酸残基994的磷酸化作用，因此在炎症和胰岛素耐受性之间存在潜在的关联(
et al；J.Endocrinol.，201：185-197，2009)，抑制TBK1激酶活性可以有效治疗胰岛素耐受性。因此，本发明提供了治疗胰岛素耐受性及其并发症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式I的IKKε或TBK1抑制化合物。
k.治疗癌症：
由于发现编码IKKε的基因(i.e.,IKBKE;Entrez Gene Gene ID:9641)被认定为一种乳腺癌致癌基因(Boehm,et al.;Cell;129:1065-1079,2007)；IKKε直接磷酸化体内肿瘤抑制因子CYLD，从而降低CYLD活性，导致转化及肿瘤发生(Hutti,et al.;Mol.Cell;34:461-472,2009)；在人卵巢癌中IKKε的过度表达是一种复发事件，这种过度表达在肿瘤发展和顺铂耐药性的发展中起关键作用(Guo,et al.;Am.J.Pathol.;175:324-333,2009)；相信抑制IKKε激酶活性可以有效治疗许多各种不同的癌症。因此，本发明提供了治疗各种不同癌症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式I的IKKε抑制化合物。
进一步考虑到发现GTP酶介导的TBK1活化作用偶联针对肿瘤细胞存活的先天免疫信号(Chien et al;Cell;127:157-170,2006)，抑制TBK1激酶活性可以有效治疗各种不同的癌症。因此，本发明提供了许多各种不同癌症的方法，包括使需要接受这种治疗的患者摄入治疗有效量的一种或多种符合通式Ⅰ的TBK1抑制化合物。
此处用到的术语“癌症”在专业上有其传统的意义。癌症包含各种情形的动物或人类体内异常细胞增殖。需要治疗的癌症包含一组疾病，这些疾病的特点是异常细胞增殖失控且蔓延扩大。已经证明本发明的化合物对细胞癌症模型有效，如此便可用于治疗多种癌症。然而，本发明的治疗方法最好针对那些对IKKε和TBK1酶抑制剂治疗有积极反应的癌症。另外，“治疗癌症”应该理解为包括治疗在任何一个癌症阶段的患者，包括已经确诊却还无症状的癌症。癌症患者的鉴定可以用专业上已知的传统诊断技术，一旦发现他们的癌症对IKKε和TBK1激酶抑制剂治疗敏感，此患者就可以接受本发明中的一种化合物的治疗。
如前所述，可以用本发明中的方法治疗的癌症，是那些对IKKε和TBK1酶抑制剂治疗有积极反应的癌症。这种癌症可以包括，但不限于，霍奇金症，非霍奇金氏症，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤，成神经细胞瘤，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，维尔姆斯肿瘤，***，睾丸癌，软组织肉瘤，原发性巨球蛋白血症，膀胱癌，慢性粒细胞白血病，原发性脑癌，恶性黑色素瘤，小细胞肺癌，胃癌，结肠癌，恶性胰腺癌，恶性类癌症，绒毛膜癌，阿利贝尔氏病，头颈部癌症，骨源性肉瘤，胰脏癌，急性粒细胞白血病，毛细胞白血病，神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，卡波济氏肉瘤，泌尿生殖系癌，甲状腺癌，食管癌，恶性高钙血症，颈椎增生，肾脏上皮肾细胞癌，子宫内膜癌，红细胞增多，原发性血小板增多症，肾上腺皮质癌，皮肤癌，及***癌。
本发明还提供了联合疗法来治疗癌症，是通过使用本发明中的一种化合物连同一种或多种其他抗肿瘤治疗来治疗需要这种治疗的患者(人或其他动物)。这种其他抗肿瘤治疗方法包括传统的化疗药物，靶向药物，放射疗法，手术，激素治疗等。在联合疗法中，本发明中的化合物可以单独摄入，也可以与一种或多种其他抗肿瘤治疗方法一起使用。
如前所述，相信炎症、RA、SLE、与胞质核酸的异常积累有关的疾病(包括干燥综合症，Aicardi-Goutières综合症，SLE亚型，冻疮样狼疮皮损及RVCL)，***性硬化症，肌炎(包括皮肌炎和多发性肌炎)，牛皮癣，COPD，IBD，肥胖症，胰岛素耐受性，NIDDM，代谢综合症，及癌症都是能够对IKKε或TBK1激酶抑制剂治疗有积极反应的疾病。因此，本发明提供了治疗方法用于治疗炎症、RA、SLE、与胞质核酸的异常积累有关的疾病(包括干燥综合症，Aicardi-Goutières综合症，SLE亚型，冻疮样狼疮皮损及RVCL)，***性硬化症，肌炎(包括皮肌炎和多发性肌炎)，牛皮癣，COPD，IBD，肥胖症，胰岛素耐受性，NIDDM，代谢综合症，癌症，及这些疾病的并发症。这种方法包括使用治疗有效量的至少一种符合通式I的化合物，或一种包含治疗有效量的至少一种符合通式I的化合物的药物组分，来治疗需要接受这种治疗的患者(人或其他动物)。本治疗方法也包括使需要接受这种治疗的患者(人或其他动物)摄入治疗有效量的至少一种符合通式I的化合物，或一种包含治疗有效量的至少一种符合通式I的化合物的药物组分。
相信符合通式I并且由如下描述的体外IKKε激酶抑制试验判定具有低于0.005μM(5nM)的IKKε激酶抑制活性(IC50值)的化合物，有足够的活性，可以用作已建议的治疗方法。这些化合物包括，例如，化合物实例2,3,4,5,6,11,14,15,16,18,20,21,22,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,59,68,72,73,75,76,80,82,83,88,91,93,96,98,100,103,104,107,111,114,115,118,124,127,129,130,132,134,155,157,158,164,165,171,176,178,181,184,190,191,206,208,210,211,212,216,223,225,231,235,237,239,242,246,253,256,261,262,264,271,275,287,290,307,311,326,329,331,334,335,341,354,367,370,371,373,374,376,377,381,385,392,393,394,395,396,397,400,401,402,403,404,405,406,413,415,436,437,438,439,440,442,444,446,467,471,475,476,477,478,479,480,481,482,484,485,486,487,488,489,490,492,493,494,495,496,497,498,500,501,502,503,504,505,506,507,510,511,512,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,529,530,531,533,534,535,536,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,552,558,559,560,561,563,564,565,566,567,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,594,595,596,597,598,599,601,603,604,606,607,608,609,610,611,612,613,614,615,616,617,618,619,620,621,622,624,625,626,627,628,629,630,631,632,635,636,637,638,639,640,642,643,644,645,646,647,648,649,650,651,653,654,655,656,657,658,659,661,662,664,665,666,667,668,669,和670，鉴定如下。
本发明也包括使用有效治疗剂量的至少一种符合通式I的化合物，或一种包含有效治疗剂量的至少一种符合通式I的化合物的药物组分，来处理分离的细胞。
本文所述短语“用……一种化合物治疗……”意思是直接为游离的细胞或动物摄入一种符合通式I的化合物，或者一种包含符合通式I的化合物的药物成分，或为游离的细胞或动物摄入另外的药物以使得在细胞或动物体内存在或形成符合通式I的化合物。因此，本发明提供的方法包括为体外细胞或温血动物，特别是哺乳动物，尤其是人类，摄入一种包含治疗有效量的至少一种符合通式I的化合物的药物组分，或使得在细胞或动物体内存在或形成至少一种符合通式I的化合物。
领域内技术人员应该明白，至少一种符合通式I的化合物可以每次摄入一剂，或者在预定时间间隔内分割成若干小剂量摄入。每次摄入的最适计量单位是是由化合物的日常有效量和药物代谢动力学决定。至于联合治疗，一种或多种其他治疗有效化合物的治疗有效量可以以单独的药物成分来摄入，或者选择包含在一种本发明中提到的药物组分中，这种药物组分包括本发明中提及的一种化合物。许多治疗上有效的化合物的药理学和毒理学在业内是已知的(See e.g.,Physicians Desk Reference,MedicalEconomics,Montvale,NJ;and The Merck Index,Merck & Co.,Rahway，NJ.)。那些在业内使用的化合物的治疗有效量和适当的单位剂量范围也同样在本发明中适用。
应当理解此处阐明的剂量范围是一个范例，并不是说要限定于本发明提到的范围内。本发明中的每种活性化合物的治疗有效量可能会受一些因素影响而变化，包括但不限于，使用的化合物的活性，在患者体内活性化合物的稳定性，需要缓和的条件的严重性，待治疗患者的总体重，摄入通道，身体吸收、分布和***活性化合物的容易程度，接受治疗的患者的年龄和敏感性，及其他类似因素，这对专业技术人员来说是显而易见的。摄入的剂量应随时间的变化而进行调整以适应各种因素。
本发明也提供了用于联合治疗法的方法，来治疗炎症、RA、SLE、与胞质核酸的异常积累有关的疾病(包括干燥综合症，Aicardi-Goutières综合症，SLE亚型，冻疮样狼疮皮损及RVCL)，***性硬化症，肌炎(包括皮肌炎和多发性肌炎)，牛皮癣，COPD，IBD，肥胖症，胰岛素耐受性，NIDDM，代谢综合症，癌症，及这些疾病的并发症，治疗需要接受这种治疗的患者(人或其他动物)，需要通过使用治疗有效量的至少一种符合通式I的化合物，连同一种或多种治疗有效量的其他化合物，这些化合物已被证实可以治疗炎症、RA、SLE、与胞质核酸的异常积累有关的疾病(包括干燥综合症、Aicardi-Goutières综合症、SLE亚型、冻疮样狼疮皮损及RVCL)、***性硬化症、肌炎(包括皮肌炎和多发性肌炎)，牛皮癣、COPD、IBD、肥胖症、胰岛素耐受性、NIDDM、代谢综合症、癌症、及这些疾病的并发症。
为了方便联合治疗，至少一种符合通式I的化合物可以与其它一种或多种化合物在同一药物配方里一起摄入，这些其它化合物已被证实可以有效地治疗炎症、RA、SLE、与胞质核酸的异常积累有关的疾病(包括干燥综合症，Aicardi-Goutières综合症，SLE亚型，冻疮样狼疮皮损及RVCL)，***性硬化症，肌炎(包括皮肌炎和多发性肌炎)，牛皮癣，COPD，IBD，肥胖症，胰岛素耐受性，NIDDM，代谢综合症，癌症，及这些疾病的并发症。因此，本发明为联合治疗提供了药物组合物或药物，包括有效剂量的至少一种符合通式I的化合物，以及有效剂量的至少一种其它化合物，这些其它化合物已经被证实可以有效治疗炎症、RA、SLE、与胞质核酸的异常积累有关的疾病(包括干燥综合症，Aicardi-Goutières综合症，SLE亚型，冻疮样狼疮皮损及RVCL)，***性硬化症，肌炎(包括皮肌炎和多发性肌炎)，牛皮癣，COPD，IBD，肥胖症，胰岛素耐受性，NIDDM，代谢综合症，癌症，及这些疾病的并发症。
5.基于式I的化合物的制备方法
以下实例章节提供了制备基于式I的化合物及其合成中间体的方法。根据以下章节描述的综合合成图、具体中间体和具体合成方案的详细实例，专业技术人员可简单地制备出表2列出的其他化合物。所有实例中，合成均以商业化的起始原料开始。
实例
化学实例
综合合成方案1
试剂：(a)Pd(dppf)Cl2，醋酸钾，对二氧六环(b)Pd(PPh3)4，K2CO3，H2O，CH3CN，2,4-二氯嘧啶(c)苯胺，EtOH，对二氧六环，回流或苯胺，Pd(OAc)2，Cs2CO3，2,2’-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)，对二氧六环，90°C.
一般而言，基于式I的化合物可通过联用已有技术和本专利描述的方法进行合成。概括地讲，基于式I的化合物可根据方案1合成。例如，在对二氧六环中，在醋酸钾的存在下，3-溴苯甲腈1用1,2-二(二苯基膦)乙烷二氯化钯(II)和联硼酸频哪醇酯处理，转化为相应的苯甲腈-5-硼酸频哪醇酯2。在Pd(PPh3)4的存在下，硼酸频哪醇酯与二氯嘧啶反应转化为溴代嘧啶3。在乙醇和对二氧六环中，溴代嘧啶与苯胺在热条件下或在对二氧六环中，溴代嘧啶与Pd(OAc)2，BINAP和碳酸铯在催化条件下，反应合成芳基嘧啶4。
中间体制备
标准方法
标准方法A；硝基还原
在甲醇中，以Pd/C为催化剂，硝基化合物加氢反应4-18h。产生的悬浮液经
（世界矿产股份有限公司；圣巴巴拉市，加利福利亚）过滤、浓缩，得苯胺。如有需要，利用MPLC（SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%，其后可选择地使用100%乙酸乙酯至100%1:1二氯甲烷/甲醇的梯度）进行纯化。
标准方法B；苯酚烷基化
将硝基酚、氯代化合物或甲磺酰化化合物、碳酸钾（1.1当量）和KI（催化剂）在DMF中的溶液加热至80℃过夜。反应用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，MPLC（SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%，其后可选择地使用100%乙酸乙酯至100%1:1二氯甲烷/甲醇的梯度）纯化，得到要求的化合物。
标准方法C；邻位甲磺酰化
在0℃条件下，烷基醇和三乙胺（1.1-5当量）在二氯甲烷中的溶液用甲磺酰氯（1.1当量）处理，升温至室温，搅拌1-18小时。反应用二氯甲烷稀释，5%NaOH或水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到要求的化合物。
标准方法D；N保护（BOC保护基）
胺和三乙胺（1.1当量）在二氯甲烷中的溶液用二碳酸二叔丁酯（1.1当量）处理，搅拌过夜。反应用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到要求的化合物。
标准方法E；脱BOC保护基
BOC-保护的胺在DMF中的溶液用1%的三氟乙酸处理过夜。反应富集到
上，用RP-MPLC（C18，甲醇/水0-100%，含0.1%三氟乙酸）纯化，得到三氟乙酸盐形式的要求化合物。
标准方法F；CDI偶联
苯胺在THF中的溶液用CDI（2.1当量）处理1-18小时。加入过量的胺，搅拌反应2-18小时。反应富集到
上，用RP-MPLC（C18，甲醇/水，0-100%，含0.1%三氟乙酸）纯化，得到要求的化合物。
标准方法G；酯水解
在25-65℃条件下，酯在THF/水（2:1）中的溶液用LiOH（1.0-10当量）处理1-18小时，加入1N盐酸水溶液直至pH4-5。收集沉淀，用水洗涤，高真空干燥，得到要求的化合物。
标准方法H；HATU偶联
向羧酸，胺（1.0-1.5当量）和N,N-二异丙基乙胺（二异丙基乙胺）（1.0-1.5当量）在合适溶剂中的溶液中加入2-(7-偶氮-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）（1.0-1.5当量），室温搅拌16小时。蒸干溶剂，残渣经RP-MPLC（C18，甲醇/水，0-100%，含0.1%三氟乙酸）纯化，得到要求的化合物。收集要求的部分，负压蒸干溶剂，产生的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到要求的化合物。
具体合成：
中间体I-1的制备；
2-氨基-5-(2-{[4-(吗啉-4基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈
试剂:(a)Pd(dppf)Cl2，CH2Cl2，醋酸钾，对二氧六环(b)2,4-二氯嘧啶，Pd(PPh3)4，NaHCO3，H2O，CH3CN(c)4-(4-吗啉基)苯胺，EtOH，对二氧六环
第1步.2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈：向2-氨基-5-溴苯甲腈(1.0g，5.075mmol)在对二氧六环(15mL)中的溶液中加入联硼酸频哪醇酯(1.95g，7.61mmol),醋酸钾(1.5g，15.23mmol)和Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.207g，0.25mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌16h。冷却的反应粗品用200mL乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残渣经过SiO2（己烷/乙酸乙酯）柱层析纯化，得到目标化合物(1.13g，91%)。
第2步.2-氨基-5-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲腈：向2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(1.1g，4.5mmol)在CH3CN(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入2,4-二氯嘧啶(0.672g，4.5mmol)，NaHCO3(1.14g，13.5mmol)和Pd(PPh3)4(0.26g，0.225mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌5h，冷却，沉淀用3:1CH3CN/H2O混合物洗涤，真空干燥，得到目标化合物(0.67g，65%)
第3步.2-氨基-5-(2-{[4-(吗啉-4基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈：向2-氨基-5-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲腈(0.231g，1mmol)在EtOH(15mL)和对二氧六环(15mL)中的溶液中加入4-（吗啉-4-基）苯胺(0.267g，1.5mmol)。将产生的混合物在100℃搅拌3天，冷却，将产生的沉淀与热的甲醇/乙酸乙酯(1:4)混合物一起捣碎，真空干燥，得到目标化合物(0.3g，80%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.38(d,1H),8.25(m,1H),8.12(dd,1H)7.64(d,2H)7.23(d,1H),6.88-6.96(m,3H),6.67(s,2H),3.74(m,4H),3.04(m,4H).LC-MS[M+H]+373.1.
中间体I-2的制备；
5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈
试剂:(a)Pd(dppf)Cl2，醋酸钾，对二氧六环(b)2,4-二氯嘧啶，Pd(PPh3)4，K2CO3，H2O，CH3CN
第1步.2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈：向2-甲氧基-5-溴苯甲腈(5.0g，23.6mmol)在对二氧六环(125mL)中的溶液中加入联硼酸频哪醇酯(9.0g,35.4mmol),醋酸钾(7.0g，71.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.863g，1.17mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌18h。冷却的反应粗品用1200mL乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残渣经SiO2（己烷/乙酸乙酯）柱层析纯化，得到目标化合物(5.6g，92%)。
第2步.5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈：向2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(5.6g，21.6mmol)在CH3CN(100mL)和H2O(35mL)中的溶液中加入2,4-二氯嘧啶(3.22g,21.6mmol)，K2CO3(9.0g，65mmol)和Pd(PPh3)4(1.25g，1.06mmol)。将产生的混合物在90℃搅拌5h，冷却，析出沉淀经过滤，3:1CH3CN/H2O混合物洗涤，真空干燥，得到目标化合物(4.04g，76%)。1H NMR(CDCl3)δ8.66(d,1H),8.36-8.33(m,2H),7.59(d,1H),7.13-7.11(m,1H),4.04(s,3H).LC-MS[M+H]+245.9
中间体I-3的制备；
2-羟基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈
试剂:(a)乙酸酐，三乙胺，CH2Cl2，醋酸钾，室温，1h(b)Pd(dppf)Cl2，CH2Cl2，醋酸钾，联硼酸频哪醇酯，对二氧六环，80°C，20h(c)2,4-二氯嘧啶，K2CO3，Pd(PPh3)4，CH3CN，H2O，回流，20h(d)4-(4-吗啉基)苯胺，EtOH，对二氧六环，回流，18h。
第1步。4-溴-2-氰基苯基乙酸酯：室温条件下，向5-溴-2-羟基-苯甲腈(3.96g，20.0mmol)和三乙胺(6mL)在CH2Cl2(60mL)中的溶液中加入Ac2O(4mL，42.4mmol)。室温搅拌1h后，混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。残渣不经进一步纯化可被使用。
第2步。2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基乙酸酯：向4-溴-2-氰基苯基乙酸酯(4.7g，19.6mmol)在对二氧六环(100mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.80g，0.98mmol)和醋酸钾(5.86g，60mmol)。在80℃下搅拌20h后，混合物经过滤除盐，在负压条件下浓缩滤液。残渣经柱层析（SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-50%）纯化，得到目标化合物(4.2g，75%)。
第3步.5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-羟基苯甲腈：向2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基乙酸酯(4.2g，14.6mmol)在CH3CN(100mL)和H2O(40mL)中的溶液中加入K2CO3(6.04g，43.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.84g，0.73mmol)。回流20h后，混合物经浓缩以除去乙腈，用i-PrOH/CHCl3(1:3)溶液(200mL)萃取产物。有机溶液用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，负压浓缩。残渣经柱层析（SiO2，MeOH 020%/CH2Cl2，含0.1%NH4OH）纯化，得到目标化合物(3.0g，88%)；LC-MS[M-1]229。
第4步.2-羟基-5-[2-(4-吗啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈：将5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-羟基苯甲腈(0.89g,3.84mmol)和4-(吗啉-4-基)苯胺(1.03g，5.77mmol)在EtOH(10mL)和对二氧六环(10mL)中的溶液回流搅拌48h。负压浓缩后，残渣经反相柱层析(C18，CH3CN /H2O 95%，含0.1%TFA)纯化，得到目标化合物(0.80g，56%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.45(d,1H),8.42(d,1H),8.32-8.29(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.32(d,1H),7.15(d,1H),6.94-6.91(m,2H),3.76-3.73(m,4H),3.06-3.03(m,4H).TOF LC-MS[M+H]+374.1662.
中间体I-4的制备；
5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
试剂:(a)四氢-2H-吡喃-2-醇，PPh3，DEAD，THF，室温，18h (b)Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，醋酸钾，联硼酸频哪醇酯，对二氧六环，80°C，20h(c)2,4-二氯嘧啶，K2CO3，Pd(PPh3)4，CH3CN，H2O，回流，20h
第1步.5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：向5-溴-2-羟基-苯甲腈(1.98g，10.0mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(1.02g，10mmol)和PPh3(3.15g，12mmol)，然后在室温下添加DEAD(1.89mL，12mmol)。室温搅拌18h后，反应混合物在负压条件下浓缩。残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-80%)纯化，得到目标化合物(2.7g，96%)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(d,1H),7.81(dd,1H),7.35(d,1H),4.85-4.78(m,1H),3.86-3.80(m,2H),3.55-3.47(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.67-1.58(m,2H)
第2步.2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈：向5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(2.7g，9.6mmol)在对二氧六环(50mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.408g，0.50mmol)和醋酸钾(2.94g，30mmol)。80℃下搅拌20h后，混合物经过滤以除去醋酸钾，在负压条件下浓缩滤液。残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-60%)纯化，得到目标化合物(3.1g，98%)。
第3步.5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢呋喃-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈：向2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(3.1g，9.4mmol)在CH3CN(40mL)和H2O(15mL)中的溶液中加入K2CO3(4.14g，30mmol)和Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmol)。回流20h后，混合物经过浓缩以除去乙腈，用乙酸乙酯(200mL)萃取产物。将有机溶液用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，负压浓缩。残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷,0-100%)纯化，得到目标化合物(1.3g，41%)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(d,1H),8.60(d,1H),8.46(dd,1H),8.21(d,H),7.57(d,1H),5.00-4.94(m,1H),3.90-3.84(m,2H),3.58-3.53(m,2H),2.06-1.99(m,2H),1.73-1.65(m,2H)
中间体I-5的制备；
1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶
试剂:(a)1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，PPh3，偶氮二甲酸二乙酯，THF，室温，18h(b)Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，醋酸钾，联硼酸频哪醇酯，对二氧六环，80°C，20h(c)2,4-二氯嘧啶，K2CO3，Pd(PPh3)4，CH3CN，H2O，回流，20h
第1步.1-叔丁氧羰基-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)哌啶：向4-溴-2-羟基-苯甲腈(1.98g,10.0mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(2.41g，12mmol)和PPh3(3.14g，12mmol)，然后在室温下加入DEAD(1.89mL，12mmol)。室温搅拌18h后，混合物在负压条件下浓缩。残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-80%)纯化，得到目标化合物(3.4g，89.2%)。
第2步.1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶：向1-叔丁氧羰基-4-(4-溴-2-氰基苯氧基)哌啶(3.4g，8.92mmol)在对二氧六环(60mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.364g，0.446mmol)和醋酸钾(2.65g，27mmol)。80℃下搅拌20h后，混合物经过滤除去醋酸钾，负压条件下浓缩滤液。残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(3.8g，99%)。
第3步.1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]哌啶：向1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶(3.8g，8.90mmol)在CH3CN(50mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入K2CO3(4.14g，30mmol)和Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmol)。回流20h后，将混合物浓缩，用i-PrOH/CHCl3(1:3)(200mL)萃取产物。有机溶液用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，负压浓缩。残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(2.6g，70.5%)；LC-MS[M+Na]+437
第4步.1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶：将1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]哌啶(1.25g，3.0mmol)和4-(吗啉-4-基)苯胺(0.801g，4.5mmol)在EtOH(10mL)和对二氧六环(10mL)中的溶液回流搅拌48h。负压条件下浓缩后，残渣经过反相柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(1.5g，89.8%)；LC-MS(M+1)587.300
中间体I-6的制备；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈
室温条件下，向1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶(1.0g，1.79mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。室温搅拌18h后，反应混合物在负压条件下浓缩，残渣加入水(50mL)中，用K2CO3碱化，将产生的沉淀过滤并真空干燥。粗产品经反相柱层析(C18，CH3CN 95%/H2O，含0.1%TFA)纯化，得到相应三氟乙酸盐形式的目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.55-8.45(m,3H),7.68(d,1H),7.56(d,1H),7.43(d,1H),7.21(d,1H),7.05-7.01(m,3H),5.04-4.99(m,1H),3.79-3.73(m,6H),3.25-3.11(m,8H),2.99-2.92(m,1H),2.22-1.90(m,4H).TOF LC-MS[M+H]+456.2134
中间体I-7的制备；
N-[2-[2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在甲醇中，N-[2-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.32g，9.33mmol)在10%Pd/C(催化剂量)上加氢过夜。悬浮液经过滤，浓缩，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.77(d,1H),6.30(d,1H),6.21(dd,1H),5.13(br s,1H),4.10-4.05(m,2H),3.82(s,3H),3.80-3.75(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.38-3.30(m,2H),1.44(s,9H)
中间体I-8的制备；
N-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将2-甲氧基-4-硝基-苯酚(194mg，1.15mmol)，2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯(248mg，1.04mmol)，K2CO3(171mg，1.23mmol)和KI(催化剂)在DMF(2mL)中的混合物加热至80℃，保温4h。冷却至室温后，反应用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，MPLC (SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化得到要求的化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.90(dd,1H),7.75(d,1H),6.93(d,1H),5.08(br s,1H),4.17(t,2H),3.95(s,3H),3.61(q,2H),1.46(s,9H)
中间体I-9的制备；
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基甲磺酸酯
将N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.068g，6.63mmol)和三乙胺(1.1mL，7.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液冷却至0℃，用甲磺酰氯(0.57mL，7.3mmol)处理。将反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。反应用CH2Cl2稀释，5%NaOH和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.92(br s,1H),4.29(t,2H),3.48(q,2H),3.04(s,3H),1.45(s,9H)
中间体I-10的制备；
N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
2-氨基乙醇(2.5mL，45.2mmol)和三乙胺(5.9mL，915mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(11.5mL)处理，搅拌过夜。反应用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ4.99(br s,1H),3.70(br s,2H),3.30(q,2H),2.67(br s,1H),1.45(s,9H)
中间体I-11的制备；
N-[4-[[4-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯甲腈(395mg，1.71mmol)，N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(396mg，1.9mmol)，Cs2CO3(1.707g，5.24mmol)，BINAP(105mg,0.17mmol)和Pd(OAc)2(22mg，0.098mmol)在对二氧六环中的混合物回流3h。将反应冷至室温，用水稀释，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，MPLC(SiO2,乙酸乙酯/己烷,0-100%)纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.23(br s,1H),8.55-8.45(m,3H),7.69-7.64(m,2H),7.46(d,1H),7.43(d,1H),7.43-7.34(m,2H),4.01(s,3H),1.48(s,9H)
中间体I-12的制备；
N-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.23(br s,1H),8.53(d,1H),8.51(d,1H),8.44(dd,1H),7.68-7.62(m,2H),7.57(d,1H),7.43(d,1H),7.39(d,2H),4.94(sept,1H),3.92-3.82(m,2H),3.55(ddd,2H),2.12-2.00(m,2H),1.78-1.60(m,2H),1.48(s,9H)
中间体I-13的制备；
N-[2-(2-羟乙基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将在CHCl3(100mL)中的二碳酸二叔丁酯(4.973g，22.8mmol)滴入2-(2-氨基乙氧基)乙醇(2.4mL，22.8mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液中，搅拌过夜。加水，分层。水层用CH2Cl2萃取一次。复合有机物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.95(br s,1H),3.78-3.70(m,2H),3.60-3.52(m,4H),3.38-3.28(m,2H),2.22(br s,1H),1.45(s,9H)
中间体I-14的制备；
2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙基甲磺酸酯
将三乙胺(3.5mL，25.1mmol)和甲磺酰氯(1.90mL，24.5mmol)加入N-[2-(2-羟乙基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(22.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的0℃溶液中。将反应升温至室温并搅拌1h。加水，分层。有机物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.93(br s,1H),4.40-4.34(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.60-3.52(m,2H),3.83-3.26(m,2H),3.07(s,3H),1.45(s,9H)
中间体I-15的制备；
N-[2-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将碳酸铯(19.483g，60mmol)和2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙基甲磺酸酯(4.353g，15.4mmol)加入2-甲氧基-4-硝基-苯酚(2.005g，11.9mmol)在DMF中的溶液中。加热至60℃过夜。将反应冷却至室温，过滤，旋蒸除去挥发物。残渣用乙酸乙酯溶解，H2O和盐水洗涤。组合水层用乙酸乙酯萃取一次。复合有机物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.90(dd,1H),7.76(d,1H),6.95(d,1H),5.02(br s,1H),4.26(t,2H),3.96(s,3H),3.92-3.87(m,2H),3.62(t,2H),3.39-3.30(m,2H),1.44(s,9H)
中间体I-16的制备；
N-[2-[2-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-[2-[2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.55(d,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),7.62(br s,1H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),7.20(d,1H),6.92(d,1H),6.82(t,1H),4.95(sept,1H),4.07-3.98(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.81(s,3H),3.74-3.66(m,2H),3.56(ddd,2H),3.46(t,2H),3.10(q,2H),2.10-2.00(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.38(s,9H)
中间体I-17的制备；
1-(3-氯丙基磺酰基)-4-甲基-哌嗪
3-氯丙烷-1-磺酰氯(170μL，1.4mmol)在CH2Cl2(2mL)中的0°C溶液用1-甲基哌嗪(170μL，1.5mmol)和三乙胺(210μL，1.5mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液处理，立即升温至室温。2小时后，将反应浓缩。加入乙酸乙酯，将产生的悬浮液过滤，浓缩滤液，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.72-3.68(m,2H),3.39-3.32(m,4H),3.12-3.06(m,2H),2.58-2.50(m,4H),2.36(s,3H),2.34-2.26(m,2H)
中间体I-18的制备；
1-[3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)丙基磺酰基]-4-甲基-哌嗪
采用中间体I-15的制备流程，由1-(3-氯丙基磺酰基)-4-甲基-哌嗪和2-甲氧基-4-硝基-苯酚制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.90(dd,1H),7.75(d,1H),7.91(d,1H),4.25(t,2H),3.94(s,3H),3.37-3.30(m,4H),3.19-3.12(m,2H),2.54-2.46(m,4H),2.45-2.35(m,2H),2.33(s,3H)
中间体I-19的制备；
3-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基丙氧基]苯胺
采用中间体I-7的制备流程，由1-[3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)丙基磺酰基]-4-甲基-哌嗪制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.73(d,1H),6.29(d,1H),6.20(dd,1H),4.04(t,2H),3.80(s,3H),3.49(br s,2H),3.36-3.28(m,4H),3.21-3.14(m,2H),2.53-2.44(m,4H),2.32(s,3H),2.28-2.20(m,2H)
中间体I-20的制备；
4-(3-氯丙基磺酰基)吗啉
3-氯丙烷-1-磺酰氯(170μL，1.4mmol)在CH2Cl2(2mL)中的0°C溶液用吗啉(140μL，1.6mmol)和三乙胺(210μL，1.5mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液处理，立即升温至室温。2小时后，将反应浓缩。加入乙酸乙酯，将产生的悬浮液过滤，浓缩滤液，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.81-3.76(m,4H),3.73-3.68(m,2H),3.33-3.26(m,4H),3.14-3.06(m,2H),2.38-2.26(m,2H)
中间体I-21的制备；
4-氨基-2-甲氧基-苯酚
采用中间体I-7的制备流程，由4-硝基-2-甲氧基-苯酚制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.81(s,1H),6.45(d,1H),6.22(d,1H),5.98(dd,1H),4.45(br s,2H),3.66(s,3H)
中间体I-22的制备；
N-[2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-7的制备流程，由N-[2-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.76(d,1H),6.35(d,1H),6.27(dd,1H),3.99(t,2H),3.83(s,3H),3.52-3.42(m,2H),1.45(s,9H)
中间体I-23的制备；
N-[2-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)氯嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-[2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,1H),8.36(d,1H),8.22(dd,1H),7.71-7.63(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.45-7.50(m,2H),4.76(sept,1H),4.11-4.00(m,6H),3.95(s,3H),3.70-3.62(m,2H),3.58-3.48(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.59(s,9H)
中间体I-24的制备；
N-[2-[2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-8的制备流程，由2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙基甲磺酸酯和2-甲氧基-5-硝基-苯酚制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.93(dd,1H),7.86-7.78(m,1H),6.92(d,1H),5.07(br s,1H),4.28-4.25(m,2H),3.98(s,3H),3.92-3.82(m,2H),3.63(t,2H),3.35(q,2H),1.43(s,9H)
中间体I-25的制备；
4-[3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)丙基]吗啉
采用中间体I-8的制备的流程，由3-吗啉丙基甲磺酸酯和2-甲氧基-4-硝基-苯酚制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.90(dd,1H),7.74(d,1H),6.94(d,1H),4.20(t,2H),3.95(s,3H),3.72(t,4H),2.54(t,2H),2.51(br s,4H),2.07(quint,2H)
中间体I-26的制备；
N-[2-[2-(5-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-7的制备流程，由N-[2-[2-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。目标化合物用MPLC（SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%）纯化。1H NMR(CDCl3)δ6.72(d,1H),6.36(d,1H),6.26(dd,1H),5.10(br s,1H),4.16-4.08(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.79(s,3H),3.60(t,2H),3.46(br s,2H),3.34(q,2H),1.44(s,9H)
中间体I-27的制备；
3-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯胺
采用中间体I-7的制备流程，由4-[3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)丙基]吗啉制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.75(d,1H),6.31(d,1H),6.21(dd,1H),3.99(t,2H),3.83(s,3H),3.78-3.70(m,4H),2.62-2.44(m,4H),2.04-1.96(m,2H)
中间体I-28的制备；
N-[2-[2-[5-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备的流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-[2-[2-(5-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.54(d,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),7.54(d,1H),7.42(d,1H),7.26(dd,1H),6.92(d,1H),6.84-6.75(m,1H),4.94(sept,1H),4.14-4.05(m,2H),3.92-3.83(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.74(s,3H),3.56(ddd,2H),3.46(t,2H),3.10(q,2H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.36(s,9H)
中间体I-29的制备；
5-{2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4基氧基)苯甲腈
N-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯在CH2Cl2中的溶液用TFA(10vol%)处理，搅拌1.5小时。反应用NaHCO3(饱和水溶液)淬火，混合物用乙酸乙酯萃取，复合有机物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.49(d,1H),8.43(d,1H),8.40(dd,1H),7.53(d,1H),7.36-7.30(m,2H),7.32(d,1H),6.58-6.54(m,2H),4.93(sept,1H),1.82(br s,2H),3.92-3.82(m,2H),3.55(ddd,2H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+388.1763
中间体I-30的制备；
5-{2-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和4-氨基-2-甲氧基-苯酚制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.42(s,1H),8.62(s,1H),8.55(d,1H),8.49(d,1H),8.43(dd,1H),7.56(br s,1H),7.54(d,1H),7.39(d,1H),7.05(d,1H),6.71(d,1H),4.95(sept,1H),3.92-3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.55(ddd,2H),2.10-2.00(m,2H),1.63-1.75(m,2H);LC-MS[M+H]+419.1718
中间体I-31的制备；
N-[2-[2-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-[2-[2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.55(d,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),7.62(br s,1H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),7.20(d,1H),6.92(d,1H),6.82(t,1H),4.95(sept,1H),4.07-3.98(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.81(s,3H),3.74-3.66(m,2H),3.56(ddd,2H),3.46(t,2H),3.10(q,2H),2.10-2.00(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.38(s,9H)
中间体I-32的制备；
5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(4-哌啶基甲氧基)苯甲腈
联用中间体I-5的制备流程和中间体I-6的制备流程，由1-叔丁氧羰基-4-(羟甲基)哌啶制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d,1H),8.29(d,1H),8.23-8.21(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.15(s,1H),7.06-6.94(m,4H),3.95(d,2H),3.90-3.87(m,4H),3.18-3.13(m,6H),2.72-2.64(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.36-1.25(m,2H).TOF LC-MS[M+H]+471.2403
中间体I-33的制备；
1-叔丁氧羰基-3-[2-氰基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]氮杂环丁烷
采用中间体I-5的制备的流程，由1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.55(d,1H),8.50(d,1H),8.44-8.41(m,1H),7.64-7.62(m,2H),7.40(d,1H),7.16(d,1H),6.94-6.91(m,2H),5.27-5.21(m,1H),4.43-4.36(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.76-3.73(m,4H),3.06-3.03(m,4H),1.40(s,9H).TOFLC-MS[M+H]+529.2522
中间体I-34的制备；
2-(氮杂环丁烷-3-氧基)-5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
[0254]采用中间体I-6的制备流程，由1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.53(d,1H),8.48(d,1H),8.42-8.39(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.37(d,1H),7.13(d,1H),6.92(d,2H),5.27-5.20(m,1H),3.88-3.83(m,2H),3.76-3.73(m,4H),3.60-3.55(m,2H),3.34(br s,1H),3.06-3.03(m,4H).TOF LC-MS[M+H]+429.1945
中间体I-35的制备；
2-(2-氨基乙氧基)-5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
联用中间体I-5的制备流程和中间体I-6的制备流程，由N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.52-8.43(m,3H),7.65-7.62(m,2H),7.44(d,1H),7.39(d,1H),6.93(d,2H),4.19(t,2H),3.76-3.73(m,4H),3.06-3.03(m,4H),2.96(t,2H).TOF LC-MS[M+H]+416.1901
中间体I-36的制备；
N-[4-[[4-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备的流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯甲腈和N-(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s,1H),9.23(br s,1H),8.55-8.45(m,3H),7.69-7.64(m,2H),7.46(d,1H),7.43(d,1H),7.43-7.34(m,2H),4.01(s,3H),1.48(s,9H)
中间体I-37的制备；
N-[2-[2-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备的流程，由N-[2-[2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.55(d,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),7.62(br s,1H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),7.20(d,1H),6.92(d,1H),6.82(t,1H),4.95(sept,1H),4.07-3.98(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.81(s,3H),3.74-3.66(m,2H),3.56(ddd,2H),3.46(t,2H),3.10(q,2H),2.10-2.00(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.38(s,9H)
中间体I-38的制备；
N-[2-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备的流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-[2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,1H),8.36(d,1H),8.22(dd,1H),7.71-7.63(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.45-7.50(m,2H),4.76(sept,1H),4.11-4.00(m,6H),3.95(s,3H),3.70-3.62(m,2H),3.58-3.48(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.59(s,9H)
中间体I-39的制备；
N-[2-[2-[5-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备的流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-[2-[2-(5-氨基-2-甲氧基-苯氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.54(d,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),7.54(d,1H),7.42(d,1H),7.26(dd,1H),6.92(d,1H),6.84-6.75(m,1H),4.94(sept,1H),4.14-4.05(m,2H),3.92-3.83(m,2H),3.78-3.72(m,2H),3.74(s,3H),3.56(ddd,2H),3.46(t,2H),3.10(q,2H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.36(s,9H)
中间体I-40的制备；
4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
采用中间体I-11的制备的流程，由4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(br s,1H),8.62(d,2H),8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,1H),7.59(t,2H),7.39(d,1H),4.96(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.57(m,2H),2.04(m,2H),1.69(m,2H);LC-MS[M+H]+461
中间体I-41的制备；
4-[[4-(3-氰基-4-四氢呋喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯甲酸
采用标准方法G；酯水解的流程，由4-[[4-(3-氰基-4-四氢呋喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.0(br s,1H),10.0(s,1H),8.61(dd,2H),8.48(d,1H),7.89(s,1H),7.71(d,1H),7.60-7.56(m,2H),7.36(dd,1H),4.96(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.87(s,3H),3.58-3.53(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.71-1.66(m,2H);LC-MS[M+H]+447
中间体I-42的制备；
1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-[2-[(4-甲氧基羰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]哌啶
采用中间体I-11的制备的流程，由4-氨基-4-苯甲酸甲酯和1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]哌啶制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.64(d,1H),8.58(d,1H),8.50(dd,1H),7.99-7.91(m,4H),7.65-7.56(m,2H),4.98-4.92(m,1H),3.83(s,3H),3.65-3.56(m,2H),3.36-3.29(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.72-1.62(m,2H),1.42(s,9H);LC-MS[M+H]+530.3
中间体I-43的制备；
4-[[4-[3-氰基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯
采用标准方法E；脱BOC保护基的流程，由1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-[2-[(4-甲氧基羰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]哌啶制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.65(d,1H),8.60(d,1H),8.51(dd,1H),7.98-7.92(m,4H),7.61-7.56(m,2H),4.99-4.93(m,1H),3.83(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16-3.09(m,2H),2.19-2.11(m,2H),1.97-1.87(m,2H);LC-MS[M+H]+430.2
中间体I-44的制备；
4-[[4-[3-氰基-4-[[1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-4-哌啶基]氧基]苯基]嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯
采用标准方法H；HATU偶联的流程，由乳酸和4-[[4-[3-氰基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸甲酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.64(d,1H),8.58(d,1H),8.53-8.49(m,1H),8.00-7.92(m,4H),7.61-7.58(m,2H),5.06-4.95(m,1H),4.51-4.44(m,1H),3.83(s,3H),3.78-3.68(m,2H),3.58-3.46(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.25(d,3H);LC-MS[M+H]+502.2
中间体I-45的制备；
1-叔丁氧羰基-4-[3-[5-[[4-(3-氰基-4四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]丙基]哌嗪
采用中间体I-11的制备流程，由1-叔丁氧羰基-4-[3-(5-氨基-2-甲氧基-苯氧基)丙基]哌嗪和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.53(d,1H),8.51(d,1H),8.42(dd,1H),7.59(br s,1H),7.54(d,1H),7.41(d,1H),7.25-7.20(m,1H),6.90(d,1H),4.94(sept.,1H),4.18-3.98(m,2H),3.92-3.82(m,2H),3.73(s,3H),3.55(ddd,2H),3.30-3.22(m,4H),2.47-2.40(m,2H),2.32-2.26(m,4H),2.08-2.00(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.39(s,9H)
中间体I-46的制备；
1-叔丁氧羰基-4-[3-[5-[[4-(3-氰基-4-四氢呋喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]丙基]哌啶
采用中间体I-11的制备流程，由1-叔丁氧羰基-4-[3-(5-氨基-2-甲氧基-苯氧基)丙基]哌啶和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.53(d,1H),8.51(d,1H),8.43(dd,1H),7.63(s,1H),7.56(d,1H),7.41(d,1H),7.19(d,1H),6.90(d,1H),4.94(sept.,1H),4.00-3.82(m,6H),3.73(s,3H),3.55(d,2H),2.80-2.60(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.80-1.58(m,6H),1.39(s,9H),1.43-1.28(m,3H),1.10-0.98(m,2H)
中间体I-47的制备；
2,4-二氯喹唑啉
1H-喹唑啉-2,4-二酮(2.850g，17.5mmol)和二甲基氨基吡啶(1.6mL)在POCl3(8mL)中的混合物回流4h。将产生的溶液倒在冰上，经过滤收集产品。1H NMR(DMSO-d6)8.35-8.30(m,1H),8.19(ddd,1H),8.09-8.04(m,1H),7.93(ddd,1H)
中间体I-48的制备；
3-(2-氯喹唑啉-4-基)苯甲腈
将2,4-二氯喹唑啉(2.05g，1.03mmol)，Pd(PPh3)4(103mg，0.09mmol)，K2CO3(154mg，1.11mmol)和(3-氰基苯基)硼酸(169mg，1.15mmol)在CH3CN/H2O(3:1)中的混合物加热至80℃过夜。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到要求的化合物。1GC/MS(EI,M+)264/265
中间体I-49的制备；
3-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)苯甲腈
采用中间体I-49的制备流程，由2,4-二氯-6-甲基-嘧啶和(3-氰基苯基)硼酸制备目标化合物。GC/MS(EI,M+)229
中间体I-50的制备；
3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)苯甲腈
采用中间体I-49的制备流程，由2,4-二氯-5-甲基-嘧啶和(3-氰基苯基)硼酸制备目标化合物。GC/MS(EI,M+)228
中间体I-51的制备；
N-(3-氨基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯
3-氨基-5-甲氧基-苯甲酸(533mg，2.00mmol)和三乙胺(0.30mL)在丙酮(10mL)中的0℃溶液用氯甲酸甲酯(0.21mL，2.2mmol)在丙酮(10mL)中的溶液处理。将溶液搅拌0.5小时，加入NaN3(264mg，4.06mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，在0℃搅拌1小时。反应用甲苯萃取，硫酸镁干燥，过滤，将产生的溶液加热回流1小时。加水(20mL)，反应回流1小时。将反应冷却至室温，分层。有机物经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到要求的化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.76(t,1H),6.66(t,1H),6.63(s,1H),3.71(s,3H),1.50(s,9H).
中间体I-52的制备；
N-[3-[[4-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备流程，由N-(3-氨基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯甲腈制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,0.3H),9.31(s,0.7H),8.65-8.57(m,1H),8.57(d,1H),8.54(d,1H),7.66(s,1H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),7.17-7.13(m,1H),6.67(s,1H),4.01(s,3H),3.73(s,3H),1.49(s,9H)
中间体I-53的制备；
3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸
3-氨基-5-甲氧基-苯甲酸(2.062g,12.3mmol)在THF/H2O(1:1,24mL)中的溶液用NaOH(2.2N,6.3mL,13.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.071g,18.7mmol)处理，搅拌过夜。反应用KHSO4(饱和水溶液)酸化，真空过滤，收集产生的固体，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.72(s,1H),7.31(t,1H),7.06(dd,1H),3.76(s,3H),1.48(s,9H)
中间体I-54的制备；
3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸乙酯
3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸(480mg，1.80mmol)在DMF(2mL)中的溶液用Cs2CO3(0.32g，0.98mmol)和碘乙烷(0.10mL，1.25mmol)处理，搅拌过夜。反应用乙酸乙酯稀释，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到要求的化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.37(m,2H),7.26-7.24(m,1H),4.36(q,2H),3.84(s,3H),1.52(s,9H),1.38(t,3H).
中间体I-55的制备；
3-氨基-5-甲氧基-苯甲酸乙酯
3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸乙酯在CH2Cl2(10mL)中的溶液用TFA(1mL)处理，搅拌1.5小时。反应用乙酸乙酯稀释，NaHCO3(饱和水溶液)淬火，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.10-6.98(m,2H),6.41(t,1H),4.35(q,2H),3.81(s,3H),1.39(t,3H)
中间体I-56的制备；
2-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-5-[2-[(3-氨基-5-甲氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
第1步.采用中间体I-11的制备流程，由2-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-5-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲腈和N-(3-氨基-5-甲氧基-苯基)氨基甲酸叔丁酯制备N-[3-[[4-[4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-3-氰基-苯基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸叔丁酯
第2步.在CH2Cl2中，N-[3-[[4-[4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-3-氰基-苯基]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸叔丁酯溶液用10%TFA处理1小时。反应用NaHCO3(饱和水溶液)淬火，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到要求的化合物。1H NMR(特征峰)(DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.56(d,1H),8.52(d,1H),8.46(dd,1H),7.55(d,1H),7.43(d,1H),6.80(s,1H),6.61(t,1H),5.83(t,1H),3.68(s,3H),1.99(s,3H).
中间体I-57的制备；
N-[3-[[4-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-甲氧基-苯甲腈和N-(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,1H),9.33(s,1H),8.63(dd,1H),8.56(d,1H),8.53(d,1H),8.16(s,1H),7.47(d,1H),7.39(d,1H),7.30(d,1H),7.15(t,1H),6.96(d,1H),4.00(s,3H),1.49(s,9H)
中间体I-58的制备；
5-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂：(a)i)NH2OH·HCl，EtOH，回流，1h；ii)乙酸酐，醋酸钾，120°C，2h；(b)4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，PPh3，偶氮二甲酸二乙酯，THF，室温，18h；(c)Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，醋酸钾，联硼酸频哪醇酯，对二氧六环，80°C，20h；(d)2,4-二氯嘧啶，NaHCO3，Pd(PPh3)4，CH3CN，H2O，回流，20h
第1步.5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲腈：将5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(2.31g，10.0mmol)和盐酸羟胺(0.834g，12.0mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流搅拌1h。移除EtOH，真空干燥，残渣加入到乙酸酐(10mL)和醋酸钾(2.0g)中，将反应在120°C下搅拌2h。冷却至室温后，将反应混合物加入H2O(100mL)和MeOH(10mL)中，用固体K2CO3碱化至pH约10。搅拌24h后，混合物用浓盐酸(水溶液)酸化至pH 4.5。收集产生的沉淀，真空干燥，得到2.1g灰白色粉末目标产物。
第2步.5-溴-3-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲腈(1.14g，5.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中加入四氢吡喃-4-醇(0.56g，5.5mmol)和PPh3(1.57g，6.0mmol)，然后在0℃下加入DEAD（1.0mL，6.0mmol）。室温搅拌18h后，将反应混合物在负压条件下浓缩。残渣经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(1.45g，78.0%)。
第3步.3-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈：向5-溴-3-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(1.45g，4.66mmol)在对二氧六环(30mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.204g，0.25mmol)和醋酸钾(1.47g，15mmol)。在80℃下搅拌20h后，混合物经过滤除去醋酸钾，负压浓缩。残渣经柱层析（SiO2,乙酸乙酯/己烷,0-100%）纯化，得到目标化合物。
第4步.2-氨基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈：向3-甲氧基-2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(4.66mmol)在CH3CN(30mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(1.26g，15mmol)和Pd(PPh3)4(0.29g，0.25mmol)。回流20h后，混合物经浓缩除去乙腈，残渣用乙酸乙酯（200mL）萃取。有机溶液用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，负压浓缩。残渣经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-85%)纯化，得到目标化合物(1.2g，75.0%)。TOF LC-MS[M+H]+346.1023
中间体I-59的制备；
1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基-6-甲氧基-苯氧基]哌啶
试剂：(a)i)NH2OH·HCl，EtOH，回流，1h；ii)乙酸酐，醋酸钾，120°C，2h；(b)4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，PPh3，偶氮二甲酸二乙酯，THF，室温，18h；(c)Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，醋酸钾，联硼酸频哪醇酯，对二氧六环，80°C，20h；(d)2,4-二氯嘧啶，NaHCO3，Pd(PPh3)4，CH3CN，H2O，回流，20h
第1步.5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲腈：将5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(2.31g，10.0mmol)和盐酸羟胺(0.834g，12.0mmol)在EtOH(10mL)中的混合物回流搅拌1h。真空条件下移除乙醇，残渣用乙酸酐(10mL)和醋酸钾(2.0g)处理。将产生的溶液在120℃下搅拌2h。冷却后，反应混合物用(100mL)和MeOH(10mL)稀释，用固体K2CO3碱化至约pH 10。静置24h后，混合物用浓盐酸水溶液酸化至约pH 4.5。收集产生的沉淀，真空干燥，得到2.1g灰白色粉末目标产物。
第2步.1-叔丁氧羰基-4-(4-溴-2-氰基-6-甲氧基-苯氧基)哌啶：在0℃下，向5-溴-2-羟基-3-甲氧基-苯甲腈(1.5g，6.6mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(1.40g，7.0mmol)，PPh3(2.1g，8.0mmol)和DEAD(1.5mL，9.5mmol)。室温搅拌18h后，将反应混合物在负压条件下浓缩。残渣经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(2.44g，90.0%)。
第3步.1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶：向1-叔丁氧羰基-4-(4-溴-2-氰基-6-甲氧基-苯氧基)哌啶(2.46g，6.0mmol)在对二氧六环(25mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.364g，0.27mmol)和醋酸钾(1.76g，18mmol)。在80℃下搅拌20h后，混合物经过滤除去醋酸钾，负压条件下浓缩滤液。残渣经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(2.7g，98%)。
第4步.1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基-6-甲氧基-苯氧基]哌啶：向1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]哌啶(2.7g，6.0mmol)在CH3CN(20mL)和H2O(7mL)中的溶液中加入Na2CO3(1.25g，15mmol)和Pd(PPh3)4(0.2g，0.17mmol)。回流20h后，混合物经浓缩除去乙腈，残渣用乙酸乙酯（200mL）萃取。有机溶液用盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，负压浓缩。残渣经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-85%)纯化，得到目标化合物(1.6g，60.0%)
中间体I-60的制备；
1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-6-甲氧基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]哌啶
将1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基-6-甲氧基-苯氧基]哌啶(1.60g，3.6mmol)和4-(吗啉-4-基)苯胺(0.96g，5.4mmol)在EtOH(10mL)和对二氧六环(10mL)中的混合物回流搅拌48h。真空浓缩后，残渣经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物；LC-MS[M+H]+587
中间体I-61的制备；
3-甲氧基-5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(4-哌啶基氧基)苯甲腈
室温条件下，向粗品1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-6-甲氧基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]哌啶(3.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。室温搅拌2h后，将反应混合物在负压条件下浓缩，残渣用H2O(50mL)溶解，K2CO3碱化，经过滤和真空干燥分离出形成的沉淀。出于分析目的，残渣经反相柱层析(C18，CH3CN/H2O 0-95%，含0.1%TFA)纯化，得到三氟乙酸盐形式的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.52(d,1H),8.12-8.09(m,2H),7.65(d,2H),7.46(d,1H),6.93(d,2H),4.55-4.51(m,1H),3.98(s,3H),3.76-3.73(m,4H),3.34(br s,1H),3.05-3.03(m,4H),3.01-2.97(m,2H),2.49-2.44(m,2H),1.89-1.85(m,2H),1.61-1.52(m,2H).TOFLC-MS[M+H]+487.2393
中间体I-62的制备；
N-[4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基-丙酰胺
试剂:(a)2,4-二氯吡啶，Pd(PPh3)4，NaHCO3，H2O，CH3CN；(b)异丁酰氯，三乙胺，DCM
第1步.4-(2-氯嘧啶-4-基)苯胺：向4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(1.0g，4.56mmol)在CH3CN(30mL)和H2O(10mL)的溶液中加入2,4-二氯嘧啶(0.68g，4.56mmol)，NaHCO3(1.15g，13.68mmol)和Pd(PPh3)4(0.26g，0.225mmol)。将产生的混合物在80℃下搅拌16h。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，水洗，并富集在二氧化硅上。残渣经柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100％)纯化，得到目标化合物(0.53g，56％)。
第2步.N-[4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基-丙酰胺：将异丁酰氯(0.300mL，2.84mmol)加入4-(2-氯嘧啶-4-基)苯胺(0.53g，2.58mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，然后分批加入Et3N(0.900mL，6.45mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌30min。反应用DCM、饱和NaHCO3水溶液和1N HCl(水溶液)洗涤。残渣经真空干燥，得到目标化合物(0.77g，100％)。GC/MS(EI，M+)300.
中间体I-63的制备；
2-(3-氨基苯基)-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙基-乙酰胺
试剂：(a)亚硫酰氯(b)三乙基乙二胺,三乙胺,DCM:(c)H2,Pd(C)10%,MeOH
第1步.2-(3-硝基苯基)乙酰氯：2-(3-硝基苯基)乙酸(1.0g，5.5mmol)在亚硫酰氯(15mL)中的溶液回流2h。溶液经旋蒸气提及DCM(2×30mL)共气提除去残留的亚硫酰氯，并用于后续步骤。
第2步.N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺：向2-(3-硝基苯基)乙酰氯(1.38mmol)在DCM(10mL)中加入三乙胺(0.600mL，4.14mmol)和N,N',N'-三乙基-1,2-乙二胺(0.298g，2.07mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌2h。混合物进一步用DCM稀释，水洗，真空干燥。此材料用于后续步骤。
第3步.2-(3-氨基苯基)-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙基-乙酰胺：向N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺在MeOH(10mL)中的溶液中加入20mg10%Pd(C)，在充入氢气的条件下，搅拌18h。溶液经过硅藻土床层过滤，浓缩，真空干燥，得到目标化合物(0.350g，92%)。检测到原离子峰GC/MS(EI,M+)277。
中间体I-64的制备；
2-[4-[[4-[4-(2-甲基丙酰基氨基)苯基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酸
试剂：4-氨苯乙酸乙酯，Cs2CO3，1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦,Pd(OAC)2，对二氧六环；(b)LiOH，H2O，EtOH
第1步.2-[4-[[4-[4-(2-甲基丙酰基氨基)苯基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酸乙酯：向N-[4-(2-氯嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基-丙酰胺(0.525g，1.75mmol)在对二氧六环(30mL)中的溶液中加入(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.313g，1.75mmol)，Cs2CO3(1.14g，3.5mmol)，BINAP(0.201g，0.324mmol)和Pd(OAc)2(0.067g，0.298mmol)。将产生的混合物在90℃下搅拌2h。混合物经冷却，乙酸乙酯稀释，富集在二氧化硅上。残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(0.48g，62%)。
第2步.2-[4-[[4-[4-(2-甲基丙酰基氨基)苯基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酸：向2-[4-[[4-[4-(2-甲基丙酰基氨基)苯基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙酸乙酯(0.48g，1.08mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入LiOH(4N水溶液，3mL)。将产生的混合物在室温下搅拌2h。旋蒸除去乙醇，产生的水性混合物的pH用1N盐酸水溶液调节至pH 5。过滤，收集产生的沉淀，真空干燥，得到目标化合物(0.44g，98%)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.74(s,1H),8.60-8.58(m,2H),8.47-8.45(m,1H),7.79-7.72(m,3H),7.54-7.49(m,1H),7.21-7.19(m,2H),3.51(s,2H),2.75-2.71(m,1H),1.16(d,6H).LC-MS[M+H]+416
中间体I-65的制备；
4-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)苯胺
试剂:(a)四氢吡咯，CHCl3(b)H2，Pd(C)10%，MeOH
第1步.1-[(4-硝基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷：向2-(3-硝基苯基)乙酰氯(1.0mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.213g，3.0mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌4h。混合物富集到二氧化硅上，残渣经过柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物(0.20g，74%)
第2步.4-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)苯胺：向1-[(4-溴基苯基)甲基磺酰基]吡咯烷(0.20g，0.74mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入125mg 10%Pd(C)，在氢气氛围下，搅拌4h。溶液经
床层过滤，浓缩，真空干燥，得到目标化合物(0.136g，77%)。LC-MS[M+H]+241
中间体I-66的制备；
5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈
经中间体I-5的制备流程和标准方法E；脱BOC保护基的流程，由1-叔丁氧羰基3-(羟基甲基)吡咯烷制得此化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.84(brs,2H,TFA),8.54-8.47(m,3H),7.65(d,2H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),6.96(d,2H),4.34-4.21(m,2H),3.77-3.74(m,4H),3.46-3.39(m,1H),3.35-3.21(m,2H),3.09-3.03(m,5H),2.86-2.79(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.85-1.76(m,1H).TOFLC-MS[M+H]+457.2367
中间体I-67的制备；
5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-[2-(4-哌啶基)乙氧基]苯甲腈
经中间体I-5的制备流程、标准方法E；脱BOC保护基的流程，由1-叔丁氧羰基4-(2-羟基乙基)哌啶制得此化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.60(brs,1H,TFA),8.52-8.45(m,3H),8.31(br s,1H,TFA),7.66(m,2H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),6.98(d,2H),4.30(t,2H),3.78-3.75(m,4H),3.29(明显双峰,2H),3.11-3.08(m,4H),2.93-2.84(m,2H),1.92(明显双峰,2H),1.83-1.75(m,3H),1.43-1.35(m,2H).TOF LC-MS[M+H]+485.2762
中间体I-68的制备；
1-叔丁氧羰基-3-[2-氰基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]氮杂环丁烷
经中间体I-5的制备流程、标准方法E；脱BOC保护基的流程，由1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷制得此化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.55(d,1H),8.50(d,1H),8.44-8.41(m,1H),7.64-7.62(m,2H),7.40(d,1H),7.16(d,1H),6.94-6.91(m,2H),5.27-5.21(m,1H),4.43-4.36(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.76-3.73(m,4H),3.06-3.03(m,4H),1.40(s,9H).TOF LC-MS[M+H]+529.2522
中间体I-69的制备；
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
采用标准方法E；脱BOC保护基的流程，由1-叔丁氧羰基3-[2-氰基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]氮杂环丁烷制得此化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.53(d,1H),8.48(d,1H),8.42-8.39(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.37(d,1H),7.13(d,1H),6.92(d,2H),5.27-5.20(m,1H),3.88-3.83(m,2H),3.76-3.73(m,4H),3.60-3.55(m,2H),3.34(br s,1H),3.06-3.03(m,4H).TOF LC-MS[M+H]+429.1945
中间体I-70的制备；
5-{2-[(3-氨基-5-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基苯甲腈
采用标准方法E；脱BOC保护基的流程，由N-[3-[[4-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-苯基]氨基甲酸叔丁酯制得此化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.56(d,1H),8.54-8.46(m,2H),7.44(d,1H),7.43(d,1H),6.81(s,1H),6.62(t,1H),5.83(t,1H),5.07(br s,2H),4.01(s,3H),3.68(s,3H).TOF LC-MS[M+H]+348.1449
中间体I-71的制备；
3-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苯甲酸
采用标准方法G；酯水解的流程，由3-[[4-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酸乙酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.62-8.50(m,4H),7.47(d,1H),7.45-7.36(m,2H),7.11(t,1H),6.80(s,1H),6.18(t,1H),4.77(d,1H)4.02(s,3H),3.73(s,3H),3.70-3.64(m,1H),3.20-3.11(m,1H),3.00-2.90(m,1H),1.06(d,1H).TOF LC-MS[M+H]+449.1937
中间体I-72的制备；
3-[2-氰基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]-2,2-二甲基-丙酸
采用标准方法G；酯水解的流程，由3-[2-氰基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]-2,2-二甲基-丙酸甲酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.52-8.45(m,3H),7.66(d,2H),7.46(d,1H),7.41(d,1H),7.00(明显双峰,2H),4.23(s,2H),3.783.75(m,4H),3.11(br s,4H),1.28(s,6H).TOF LC-MS[M+H]+474.1972
合成的中间体的结构和理化性质见下表1。用现有技术中的市售起始材料，采用以上概述的方法，合成这些中间体。
表1-其它中间体
具体实例化合物的制备
化合物实例1：
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-3-甲基丁酰胺:
2-氨基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(0.10g，0.27mmol)在嘧啶(2mL)中的溶液用异戊酰氯(0.080mL，0.67mmol)处理。将产生的混合物在80℃下在密闭瓶中搅拌过夜。将残渣富集在二氧化硅上，经二氧化硅柱层析(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到目标化合物(0.03g，24%)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,1H),8.44(d,1H),8.33(d,1H),8.25(dd,1H)7.59-7.57(m,2H),7.07(d,1H),6.99-6.96(m,2H),3.91-3.86(m,4H),3.18-3.14(m,4H),2.37(d,2H),2.25-2.21(m,1H),1.066(t,6H).LC-MS[M+H]+457.23222
化合物实例2：
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺
试剂：(a)4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈，Cs2CO3，Pd(OAc)2，1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦，甲苯，90°C，16h；(b)LiOH，THF，H2O，60°C，4h；(c)偏二甲基乙烯基二胺，二异丙基乙胺，HATU，DMF，室温，16h
第1步.4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯：烧瓶中加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.72g，9.49mmol)和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(2.0g，6.33mmol)。加入碳酸铯(6.18g，19.0mmol)和甲苯(60.0mL)，反应烧瓶用氮气冲洗。将反应混合物置于90℃的油浴中，搅拌16h。将反应冷却至室温，加入H2O(25mL)和乙酸乙酯(50mL)，将产生的沉淀过滤，用最少量的水、乙酸乙酯洗涤，得到固体。将滤液集中，真空浓缩，残渣用乙酸乙酯重结晶/沉淀，得到附加产品。将两种固体集中，得到目标化合物(2.1g，72%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(br s,1H),8.62(d,2H),8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,1H),7.59(t,2H),7.39(d,1H),4.98-4.96(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.59-3.56(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.69(m,2H);TOF[M+H]+461.1816
第2步.4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸：将4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.3g，2.83mmol)和LiOH(0.34g，14.1mmol)在EtOH(10mL)和THF/H2O(2:1，50mL)中的混合物在65℃下搅拌48h。将反应混合物在负压条件下浓缩至20mL，用1N HCl(水溶液)酸化。产生的沉淀经过滤，水洗，负压干燥，得到目标化合物(1.28g)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.0(br s,1H),10.0(s,1H),8.61(dd,2H),8.48(d,1H),7.89(s,1H),7.71(d,1H),7.60-7.56(m,2H),7.36(dd,1H),4.96(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.87(s,3H),3.58-3.53(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.71-1.66(m,2H);LC-MS[M+H]+447
第3步.4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺：向4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸(0.040g，0.09mmol)，N,N-甲基-1,2-乙二胺(0.015g，0.11mmol)和二异丙基乙胺(0.020mL，0.11mmol)在DMF(1mL)中的混合物中加入HATU(0.043g，0.11mmol)。将反应混合物搅拌16h，反相柱层析(C18，CH3CN 95%/H2O，含0.1%TFA)纯化。收集要求的部分，在负压条件下蒸发溶剂。产生的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到三氟乙酸盐形式的目标化合物(0.12g，21%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(br s,1H),9.30(s,1H),8.65-8.61(m,2H),8.47(dd,1H),8.41(t,1H),8.00(s,1H),7.88(d,1H),7.60-7.56(m,2H),7.38(d,1H),4.98-4.94(m,1H),4.00(s,3H),3.90-3.85(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.29-3.24(m,2H),2.85(s,6H),2.08-2.01(m,2H),1.73-1.66(m,2H);TOF[M+H]+531.2715
化合物实例3：
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯磺酰胺
试剂：(a)4-硝基苯磺酰氯，N,N-甲基二丙烯三胺，二异丙基乙胺，CH2Cl2，二甲氨基吡啶(催化剂)，室温(b)H2，10%Pd/C EtOH，室温，16h(c)5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈，Cs2CO3，Pd(OAc)2，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，甲苯，90°C，16h
第1步.N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-硝基苯磺酰胺：向4-硝基苯磺酰氯(0.5g，2.25mmol)和催化剂DMAP(0.01g)在CH2Cl2中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.5mL，2.82mmol)和N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.34mL，2.71mmol)。将反应混合物室温搅拌16h，加水，分层，用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。将有机层集中，用硫酸钠干燥，过滤，负压蒸发。残渣经过柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到油态的目标化合物(0.40g，62%)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(d,2H),8.04(d,2H),2.82(m,2H),2.28(m,2H),2.14(s,6H),1.53(m,2H);LC-MS[M+H]+188
第2步.4-氨基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯磺酰胺：向N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-硝基苯磺酰胺(0.40g，1.16mmol)在EtOH(20mL)中的充氮溶液中加入Pd/C(10%，0.04g)。向反应混合物中注入氢气，在常压室温条件下搅拌16h。反应混合物经
过滤，负压蒸发，得到粗品中间体，不经进一步纯化可使用。
第3步.4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯磺酰胺：采用中间体I-11的制备流程，由4-氨基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯磺酰胺和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),9.30(br s,1H),8.65-8.61(m,2H),8.47(dd,1H),8.41(t,1H),8.00(s,1H),7.88(d,1H),7.60-7.56(m,2H),7.38(d,1H),4.96(m,1H),4.00(s,3H),3.90-3.85(m,2H),3.67-3.62(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.29-3.24(m,2H),2.85(s,6H),2.08-2.01(m,2H),1.73-1.66(m,2H);TOF[M+H]+537.2271
化合物实例4：
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4基}氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺
试剂：(a)4-氨基-苯甲酸甲酯，4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，Cs2CO3，Pd(OAc)2，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，甲苯，90°C，16h；(b)三氟乙酸，CH2Cl2，室温；(c)(S)-乳酸，二异丙基乙胺，四甲基脲六氟磷酸酯，DMF，室温，16h；(d)LiOH，THF，H2O，60°C，16h；(e)N,N-二甲基二丙烯三胺，二异丙基乙胺，四甲基脲六氟磷酸酯，DMF，室温，16h
第1步.1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(2-{[4-(甲氧羰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶：烧瓶中加入4-氨基-苯甲酸甲酯(0.246g，1.63mmol)和1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基]哌啶(0.45g，1.08mmol)。加入碳酸铯(1.77g，5.44mmol)和对二氧六环(7.0mL)，反应烧瓶用氮气冲洗。将反应混合物置于90℃的油浴中，搅拌16h。将反应冷却至室温，加入H2O(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，分层。水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，将有机层集中，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。柱层析(乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯/20%MeOH/CH2Cl2，含1%NH4OH)纯化，得到固态目标化合物(0.4g，69%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.64(d,1H),8.58(d,1H),8.50(dd,1H),7.99-7.91(m,4H),7.65-7.56(m,2H),4.98-4.92(m,1H),3.83(s,3H),3.65-3.56(m,2H),3.36-3.29(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.72-1.62(m,2H),1.42(s,9H);LC-MS[M+H]+530
第2步.4-({4-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸甲酯：
将1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(2-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶(0.40g，0.76mmol)在CH2Cl2(20mL)和三氟乙酸(10mL)中的溶液在室温下搅拌8h。负压条件下蒸发溶剂，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(25mL)，分层。水层用CH2Cl2(5×25mL)萃取，将有机层集中，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，柱层析(乙酸乙酯/己烷-乙酸乙酯/20%MeOH/CH2Cl2，含1%NH4OH)纯化，得到目标化合物(0.30g，92%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.65(d,1H),8.60(d,1H),8.51(dd,1H),7.98-7.92(m,4H),7.61-7.56(m,2H),4.99-4.93(m,1H),3.83(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.16-3.09(m,2H),2.19-2.11(m,2H),1.97-1.87(m,2H);LC-MS[M+H]+430
第3步.4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸甲酯：向4-({4-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸甲酯(0.30g，0.70mmol)，(S)-乳酸(0.105g，1.16mmol)和二异丙基乙胺(0.205mL，1.16mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入HATU(0.44g，1.16mmol)。将反应混合物搅拌16h，反相柱层析(C18，CH3CN 95%/H2O，含0.1%TFA)纯化。收集要求的部分，负压条件下蒸发溶剂，得到三氟乙酸盐形式的目标化合物的(0.35g，81%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),8.64(d,1H),8.58(d,1H),8.53-8.49(m,1H),8.00-7.92(m,4H),7.61-7.58(m,2H),5.06-4.95(m,1H),4.51-4.44(m,1H),3.83(s,3H),3.78-3.68(m,2H),3.58-3.46(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.25(d,3H);LC-MS[M+H]+502
第4步.4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸：向4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.35g，0.57mmol)在THF/H2O(2:1，30mL)中的溶液中加入LiOH(0.83g，3.49mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。蒸发溶剂，残渣经反相柱层析(C18，CH3CN 95%/H2O，含0.1%TFA)纯化，得到三氟乙酸盐形式的目标化合物的(0.4g)。
第5步.4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺：向4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2R)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸(0.10g，0.205mmol)，N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.02mL，0.256mmol)和二异丙基乙胺(0.050mL，0.267mmol)在DMF (2mL)中的混合物中加入HATU(0.100g，0.256mmol)。将反应混合物搅拌16h，残渣用反相柱层析(C18，CH3CN 95%/H2O，含0.1%TFA)纯化。收集要求的部分，负压条件下蒸发溶剂。产生的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到三氟乙酸盐形式的目标化合物(0.014g，10%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.2(s,1H),9.44(br s,1H),8.62(d,1H),8.57(d,1H),8.53-8.49(m,1H),7.93-7.83(m,4H),7.59-7.56(m,2H),5.06-4.98(m,2H),4.50-4.44(m,1H),3.86-3.66(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.36-3.30(m,2H),3.14-3.04(m,1H),2.80(s,3H),2.79(s,3H),2.14-1.95(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.80-1.58(m,2H),1.21(d,3H);TOF[M+H]+572.2979
化合物实例5：
5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂:(a)NaH，DMF，45°C，16h；(b)PdCl2(dppf)2，醋酸钾，THF，回流，16h；(d)K2CO3，Pd(PPh3)4，H2O，对二氧六环，90°C；(d)EtOH，二氧六环，80°C，16h
第1步.5-溴-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向四氢吡喃醇(7.1g，69.5mmol)在DMF(130mL)中的0℃溶液中加入NaH(2.78g，69.5mmol)。滴加5-溴-2-氟苯甲腈(11.6g，57.9mmol)的DMF(63mL)溶液。将反应冷却至室温，倒入H2O(1.5L)中淬火。沉淀经过滤，真空干燥，得到16.8g材料(88%)。产物不经进一步纯化可使用。1HNMR(DMSO)δ8.02(s,1H),7.82(d,1H),7.35(d,1H),4.85-4.76(m,1H),3.90-3.80(m,2H),3.58-3.49(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.70-1.60(m,2H)。
第2步.2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈：
向5-溴-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(7.8g，23.5mmol)在对二氧六环(78mL)中的溶液中加入联硼酸频哪醇酯(8.9g，35.3mmol)，醋酸钾(6.9g，70.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.86g，1.2mmol)。将反应加热至90℃，加热16h。反应用H2O(50mL)淬火，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，分离水层和有几层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，中压液相色谱(0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.6g（98%）材料。1H NMR(CDCl3)δ8.04(s,1H),7.90(d,1H),6.95(d,1H),4.77-4.70(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.67-3.60(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.15(s,12H)
第3步.5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向2-四氢吡喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(8.0g，24.3mmol)在对二氧六环(60mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入2,4-二氯嘧啶(3.6g，24.3mmol)，K2CO3(6.7g，48.6mmol)和Pd(PPh3)4(1.4g，1.2mmol)。将反应加热至90℃，加热16h。反应用H2O(50mL)淬火，乙酸乙酯(3×25mL)萃取，分离水层和有机层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，中压液相色谱(0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到7.5g（98%）材料。1H NMR(CDCl3)δ8.66(d,1H),8.35-8.29(m,2H),7.65(d,1H),7.05(d,1H),4.82-4.85(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.71-3.62(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.99-1.89(m,2H)
第4步.5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(9g，28.5mmol)在对二氧六环(60mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入4-吗啉基苯胺(5.6g，31.3mmol)。将反应加热至80℃，氮气氛围下搅拌3天。真空条件下移除溶剂，将产物溶解在热MeOH (55°C，25mL)中，冷却至室温，沉淀析出产物，得到13g(100%)材料。1H NMR(DMSO)δ9.90(brs,1H),8.58-8.54(m,2H),8.45(d,2H),7.84-7.80(m,2H),7.58-7.50(m,3H),5.00-4.90(m,1H),4.05-3.95(m,4H),3.91-3.84(m,2H),3.60-3.52(m,2H),3.48-3.36(m,4H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.65(m,2H).LCMS[M+H]+458.2251
化合物实例6：
2-({1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-4-基}氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈
室温条件下，向1-叔丁氧羰基-4-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶(0.100g，0.22mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.756mmol)，HBTU(0.100g，0.264mmol)和L-乳酸(0.024g，0.264mmol)。搅拌18h后，将混合物浓缩，残渣经柱层析(SiO2，MeOH 020%/CH2Cl2，含0.1%NH4OH)纯化，得到目标化合物
化合物实例7：
1-(4-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-3-(3-羟基丙基)脲
将5-{2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基苯甲腈(80mg，0.25mmol)和羰基二咪唑(48mg，0.30mmol)在THF(2mL)中的溶液搅拌1h。加入3-氨基-1-丙醇(100μL)，搅拌2h。反应富集在上浓缩并经RP-MPLC(C18，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA)纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.53(d,1H),8.52-8.46(m,2H),8.36(br s,1H),7.65-7.57(m,2H),7.45(d,1H),7.42(d,1H),7.37-7.30(m,2H),6.08(br s,1H),4.01(s,3H),3.46(t,2H),3.14(t,2H),1.58(quint,2H);LC-MS[M+H]+419.1829
化合物实例8：
1-(4-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-3-环戊基脲
采用实例化合物7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-苯甲腈和氨基环戊烷制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.52(d,1H),8.51-8.46(m,2H),8.14(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),7.35-7.28(m,2H),6.08(d,1H),4.01(s,3H),3.93(六重峰,1H),1.90-1.75(m,2H),1.70-1.45(m,4H),1.40-1.28(m,2H);LC-MS[M+H]+429.2035.
化合物实例9：
1-(4-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-3-(2-羟基乙基)脲
采用实例化合物7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-苯甲腈和2-氨基乙醇制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.53(d,1H),8.52-8.42(m,3H),7.68-7.58(m,2H),7.45(d,1H),7.42(d,1H),7.36-7.31(m,2H),6.13(brs,1H),4.01(s,3H),3.44(t,2H),3.15(t,2H);LC-MS[M+H]+405.1669
化合物实例10：
1-(3-氨基丙基)-3-(4-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)脲
采用实例化合物7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-苯甲腈和1,3-丙二胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.55-8.45(m,4H),7.70(br s,3H),7.62(d,2H),7.48-7.40(m,2H),7.34(d,2H),6.32(br s,1H),4.01(s,3H),3.20-3.10(m,2H),2.88-2.76(m,2H),1.71(quint,2H);LC-MS[M+H]+418.1990
化合物实例11：
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(2-羟基乙基)脲
采用化合物实例7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和2-氨基乙醇制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.56-8.54(m,1H),8.54-8.46(m,1H),8.45-8.42(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.55(d,1H),7.42(s,1H),7.36-7.30(m,2H),6.14(br s,1H),4.94(sept,1H),3.94-3.84(m,2H),3.55(ddd,2H),3.44(t,2H),3.19-3.10(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+475.2079
化合物实例12：
5-[2-(苯基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和苯胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.58-8.53(m,2H),8.46(dd,1H),7.83-7.78(m,2H),7.56(s,1H),7.48(d,1H),7.35-7.28(m,2H),7.01-6.95(m,1H),4.95(sept,1H),3.94-3.82(m,2H),3.56(ddd,2H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.63(m,2H);LC-MS[M+H]+373.1592
化合物实例13：
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]吗啉-4-甲酰胺
采用化合物实例7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和吗啉制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.53(d,1H),8.51(d,1H),8.48-8.42(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.56(d,1H),7.43(d,1H),7.42-4.36(m,2H),4.94(sept,1H),3.92-3.83(m,2H),3.58-3.65(m,4H),3.55(ddd,2H),3.45-3.38(m,4H),2.10-1.98(m,2H),1.62-1.76(m,2H);LC-MS[M+H]+501.2185
化合物实例14：
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-吡啶-3-基-脲
采用实例化合物7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和3-氨基吡啶制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.65(s,1H),9.22(s,1H),9.04(s,1H),8.57-8.52(m,2H),8.48-8.42(m,2H),8.30-8.25(m,1H),7.82(dd,1H),7.76-7.71(m,2H),7.57(d,1H),7.47-7.41(m,3H),4.95(sept,1H),3.92-3.84(m,2H),3.56(ddd,2H),2.10-2.00(m,2H),1.76-1.63(m,2H);LC-MS[M+H]+508.2116
化合物实例15：
5-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基-氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和1,3-苯并噻唑-5-胺制备目标化合物。目标化合物依次经MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)、RP-MPLC(C18，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA)纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.37(s,1H),8.76(d,1H),8.62(d,1H),8.58(d,1H),8.49(dd,1H),8.06(d,1H),7.81(dd,1H),7.59(d,1H),7.54(d,1H),4.97(sept,1H),3.92-3.83(m,2H),3.56(ddd,2H),2.10-2.00(m,2H),1.76-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+430.1328
化合物实例16：
5-[2-(1,3-苯并噻唑-6-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和1,3-苯并噻唑-6-胺制备目标化合物。目标化合物依次经MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)、RP-MPLC(C18，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA)纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.23(s,1H),8.76(d,1H)8.62(d,1H),8.58(d,1H),8.47(dd,1H),8.02(d,1H),7.81(dd,1H),7.57(dd,1H),7.54(d,1H),4.96(sept,1H),3.94-3.83(m,2H),3.56(ddd,2H),2.10-1.98(m,2H),1.76-1.63(m,2H);LC-MS[M+H]+430.1334
化合物实例17：
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-吡啶-4-基脲
采用化合物实例7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和4-氨基吡啶制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.92(s,1H),9.70(s,1H),8.61(d,2H),8.57-8.52(m,2H),8.46(dd,1H),8.02-7.92(m,2H),7.82-7.73(m,2H),7.57(d,1H),7.54-7.43(m,3H),4.95(sept,1H),3.94-3.82(m,2H),3.62-3.50(m,2H),1.97-2.04(m,2H),1.78-1.60(m,2H);LC-MS[M+H]+508.2114.
化合物实例18：
5-(2-{[3-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和3-甲基-4-吗啉基-苯胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.55(d,1H),5.20(d,1H),8.44(dd,1H),7.52-7.68(m,3H),7.44(d,1H),7.04(d,1H),4.95(sept,1H),3.92-3.83(m,2H),3.79-3.71(m,4H),3.56(ddd,2H),2.84(br s,4H),2.30(s,3H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+472.2332
化合物实例19：
4-乙酰基-N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺
采用化合物实例7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N-乙酰哌嗪制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.56-8.50(m,3H),8.44(dd,1H),7.68-7.62(m,2H),7.56(d,1H),7.43(d,1H),7.42-7.36(m,2H),4.94(sept,1H),3.92-3.83(m,2H),3.55(ddd,2H),3.47(br s,6H),3.46-3.38(m,2H),2.10-2.00(m,2H),2.04(s,3H),1.76-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+542.2510
化合物实例20：
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺
采用化合物实例7的制备流程，由5-[2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和1-甲基哌嗪制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.84(br s,1H),9.61(s,1H),8.69(s,1H),8.55-8.50(m,2H),8.44(dd,1H),7.67(d,2H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),4.95(sept,1H),4.25(d,2H),3.94-3.82(m,2H),3.56(ddd,2H),3.47(d,2H),3.20-2.95(m,5H),2.84(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.78-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+514.2549
化合物实例21：
5-[2-({4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用标准方法E；脱BOC保护基的流程，由N-[2-[2-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.58(br s,1H),8.56(d,1H),8.53(d,1H),8.43(dd,1H),7.81(br s,3H),7.70(br s,1H,7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.20(d,1H),6.94(d,1H),4.95(sept,1H),4.12-4.06(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.82(s,3H),3.82-3.76(m,2H),3.71-3.66(m,2H),3.56(ddd,2H),3.08-2.98(m,2H),2.1-2.0(m,2H),1.75-1.61(m,2H);LC-MS[M+H]+506.2394
化合物实例22：
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙氧基}乙基)甲烷磺酰胺
5-[2-({4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(22.2mg，0.044mmol)和三乙胺(0.25mL)在THF(2mL)中的溶液用甲烷磺酰氯(4μL，0.051mmol)处理2h。反应富集在
上，经RP-MPLC (C18，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA)纯化，到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.56(d,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),7.65(br s,1H),7.55(d,1H),7.43(d,1H),7.20(d,1H),7.09(t,1H),6.92(d,1H),4.95(sept,1H),4.07-4.03(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.81(s,3H),3.76-3.72(m,2H),3.60-3.52(m,4H),3.14(q,2H),2.93(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.75-1.61(m,2H);LC-MS[M+H]+584.2170.
化合物实例23：
5-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和胡椒胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.54-8.52(m,2H),8.42(dd,1H),7.56(d,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.16(dd,1H),6.87(d,1H),5.99(s,2H),4.95(sept,1H),3.93-3.83(m,2H),3.55(ddd,2H),2.10-1.98(m,2H),1.74-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+417.1546.
化合物实例24：
5-(2-{[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和3-氟-4-吗啉基-苯胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.77(s,1H),8.55(d,1H),8.54(d,1H),8.44(dd,1H),7.78(dd,1H),7.56(d,1H),7.56-7.44(m,2H),7.02(dd,1H),4.95(sept,1H),3.92-3.82(m,2H),3.78-3.70(m,4H),3.56(ddd,2H),3.00-2.92(m,4H),2.10-2.00(m,2H),1.75-1.63(m,2H);LC-MS[M+H]+476.2079
化合物实例25：
5-{2-[(3-甲氧基-4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和3-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基丙氧基]苯胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.96(br s,1H),9.60(s,1H),8.56(d,1H),8.53(d,1H),8.44(dd,1H),7.70(br s,1H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),7.21(d,1H),6.94(d,1H),4.95(sept,1H),4.04(t,2H),3.92-3.75(m,4H),3.83(s,3H),3.60-3.47(m,4H),3.39-3.31(m,2H),3.22-3.04(m,4H),2.85(s,3H),2.15-1.98(m,4H),1.75-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+623.2646
化合物实例26：
N'-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙氧基}乙基)-N,N-二甲基磺酰胺
采用化合物实例27的制备流程，由5-[2-[[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-甲氧基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和N,N-二甲基-甲烷磺酰胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(br s,1H),8.56(d,1H),8.52(d,1H),8.44(dd,1H),7.65(br s,1H),7.55(d,1H),7.43(d,1H),7.26(t,1H),7.20(dd,1H),7.93(d,1H),4.95(sept,1H),4.08-4.02(m,2H),3.92-3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.75-3.70(m,2H),3.60-3.50(m,4H),3.08(q,2H),2.66(s,6H),2.08-2.10(m,2H),1.75-1.63(m,2H);LC-MS[M+H]+613.2438
化合物实例27：
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙氧基}乙基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
5-[2-({4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(24mg，0.048mmol)和三乙胺(0.25mL)在THF(2mL)中的溶液用4-甲基哌嗪-1-磺酰氯盐酸盐(14.1mg，0.06mmol)处理，搅拌过夜。加入三乙胺(0.25mL)，DMF(0.5mL)和4-甲基哌嗪-1-磺酰氯盐酸盐(27mg，0.11mmol)，将反应室温搅拌2h，加热至40℃过夜。反应富集在
上，经RP-MPLC (C18，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA)纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.73(br s,1H),9.57(s,1H),8.56(d,1H),8.53(d,1H),8.43(dd,1H),7.74(t,1H),7.68(br s,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.20(d,1H),6.93(d,1H),4.95(sept,1H),4.10-4.02(m,2H),3.92-3.83(m,2H),3.82(s,3H),3.78-3.71(m,2H),3.51(br d,2H),3.60-3.51(m,4H),3.48(br d,2H),3.18-3.00(m,4H),3.00-2.86(m,2H),2.82(br s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.74-1.63(m,2H);LC-MS[M+H]+668.2851
化合物实例28：
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
将5-{2-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(33mg，0.078mmol)，K2CO3(13mg，0.094mmol)，KI(催化剂)和4-(3-氯丙基磺酰基)吗啉(20mg，0.088mmol)在DMF(2mL)中的溶液搅拌2h，加热至100℃，加热8h。反应用乙酸乙酯稀释，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，RP-MPLC(C18,，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA)纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.56(d,1H),8.53(d,1H),8.44(dd,1H),7.68(br s,1H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),7.21(d,1H),6.94(d,1H),4.95(sept,1H),4.04(t,2H),3.92-3.82(m,2H),3.82(s,3H),3.67-3.62(m,4H),3.56(ddd,2H),3.28-3.21(m,2H),3.20-3.15(m,4H),2.14-1.98(m,4H),1.74-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+610.2327
将5-[2-({4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(18mg，0.037mmol)，三乙胺(0.25mL)和吗啉-4磺酰氯(7μL)在THF(2mL)中的溶液在室温下搅拌2h。反应加热至55℃过夜，富集在
上，经RP-MPLC(C18，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA）纯化，得到目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.56(d,1H),8.52(dd,1H),8.44(dd,1H),7.66(br s,1H),7.54(d,1H),7.48-7.40(m,2H),7.20(d,1H),6.92(d,1H),4.95(sept,1H),4.08-4.02(m,2H),3.92-3.3(m,2H),3.81(s,3H),3.75-3.70(m,2H),3.63-3.57(m,5H),3.57-3.50(m,3H),3.10(q,2H),3.04-2.97(m,4H),2.10-1.98(m,2H),1.62-1.74(m,2H);LC-MS[M+H]+655.2525
化合物实例30；
5-(2-{[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用标准方法E；脱BOC保护基的流程，由N-[2-[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.57(d,1H),8.54(d,1H),8.44(dd,1H),7.96(br s,3H),7.76(s,1H),7.54(d,1H),7.46(d,1H),7.22(d,1H),7.01(d,1H),4.96(sept,1H),4.10(t,2H),3.92-3.80(m,2H),3.85(s,3H),3.56(ddd,2H),3.22-3.12(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.75-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+462.2132
化合物实例31；
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈和3-甲氧基-4-(3-吗啉丙氧基)苯胺制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.56(d,1H),8.53(d,1H),8.43(dd,1H),7.71(br s,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.21(d,1H),6.95(d,1H),4.95(sept,1H),4.08-3.95(m,4H),3.92-3.78(m,2H)3.83(s,3H),3.65(t,2H),3.60-3.48(m,4H),3.36-3.25(m,2H),3.18-3.05(m,2H),2.18-1.99(m,4H),1.75-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+546.2714
化合物实例32；
5-[2-({3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
采用标准方法E；脱BOC保护基的流程，由N-[2-[2-[5-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.54(d,1H),8.52(d,1H),8.43(dd,1H),7.78(br s,3H),7.60(br s,1H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),7.27(dd,1H),6.94(d,1H),4.95(sept,1H),4.18-4.10(m,2H),3.90-3.80(m,4H),3.75(s,3H),3.72-3.68(m,2H),3.56(ddd,2H),3.08-2.98(m,2H),2.10-1.98(m,2H),1.74-1.62(m,2H);LC-MS[M+H]+506.2402
化合物范例314；
3-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)氨基]喹啉-4-基}苯甲腈
将3-(2-氯喹啉-4-基)苯甲腈(1.03mmol)，3,4-二甲氧基苯胺(169mg，1.10mmol)及浓HCl催化剂(2滴)在异丙醇中的溶液加热回流过夜。反应经浓缩，RP-MPLC(C18，MeOH/H2O，0-100%，含0.1%TFA)纯化，得到目标化合物。1H NMR (DMSO-d6)9.85(s,1H),8.28-8.24(m,1H),8.14-8.08(m,2H),7.90-7.80(m,3H),7.79-7.70(m,2H),7.48-7.38(m,1H),7.38-7.30(m,1H),6.93(d,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H);TOF LC-MS[M+H]+383.1501
化合物范例334；
1-(3-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苯基)-3-环戊基脲.
将5-[2-[(3-氨基-5-甲氧基-苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-苯甲腈(36mg，0.10mmol)和三乙胺(0.25mL)在THF(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液用环戊基异氰酸酯处理，搅拌过夜。反应经浓缩，MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，MPLC(CH2Cl2/MeOH，0-20%，含0.1%NH4OH)再纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.65-8.55(m,2H),8.54(d,1H),8.25(s,1H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),7.35(s,1H),7.12(s,1H),6.81(s,1H),6.14(d,1H),4.01(s,3H),3.97(q,1H),3.73(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.42-1.30(m,2H).TOFLC-MS[M+H]+459.2143.
化合物范例351；
3-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-N-环戊基-5-甲氧基苯甲酰胺
3-[[4-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酸(62mg，0.16mmol)和三乙胺(0.25mL)在THF(2mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(0.02mL)处理，搅拌过夜。补加氯甲酸乙酯(0.12mL)，观测到剧烈反应。加入THF (1mL)和DMF(0.5mL)，再加环戊胺(0.2mL)。将反应搅拌1h，浓缩，MPLC (SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%)纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)9.81(s,1H),8.60-8.55(m,2H),8.53(dd,1H),8.21(d,1H),7.83(t,1H),7.69(t,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),6.99(dd,1H),4.23(sextet,1H),4.02(s,3H),3.83(s,3H),1.95-1.82(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.58-1.46(m,4H).TOF LC-MS[M+H]+444.2038
化合物范例393；
N-(3-{[(3-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苯基)氨基甲酰]氨基}丙基)乙酰胺
1-(3-氨基丙基)-3-(3-{[4-(3-氰基-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲氧基苯基)脲(73.4mg，0.13mmol)和三乙胺(0.25mL)在THF(2mL)中的溶液用乙酰氯(0.02mL，0.28mmol)处理，室温搅拌2h。反应经浓缩，MPLC(SiO2，乙酸乙酯/己烷，0-100%，然后100%乙酸乙酯-100%1:1CH2Cl2/MeOH)纯化，得到目标化合物。TOFLC-MS[M+H]+490.2197.
化合物范例457；
N-[2-氰基-4-[2-[[4-(2-二乙基氨基乙基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]-2-甲基-丙酰胺
在0℃条件下，向N-[2-氰基-4-[2-[[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]-2-甲基-丙酰胺在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.2mL)和甲磺酰氯(0.04mL)，将反应混合物室温搅拌1h。向混合物中加入Et2NH(0.5mL)，负压浓缩除去CH2Cl2。残渣用DMF (5mL)稀释，将溶液在80°C下搅拌5h。反应混合物在负压条件下浓缩，粗产品经柱层析(SiO2，MeOH 0-20%/CH2Cl2，含0.1%NH4OH)纯化。1HNMR(DMSO-d6)δ10.3(s,1H),9.78(s,1H),9.32(br s,1H,TFA),8.60-8.57(m,2H),8.47-8.44(m,1H),7.80-7.77(m,3H),7.51(d,1H),7.28(d,2H),3.30-3.16(m,6H),2.96-2.90(m,2H),2.77-2.70(m,1H),1.23(t,6H),1.16(d,6H).TOF LC-MS[M+H]+457.2790.
化合物范例461；
3-[2-氰基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-2,2-二甲基-磺酰胺
向3-[2-氰基-4-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯氧基]-2,2-二甲基-丙酸(0.100g，0.21mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入N',N'-二甲基-1,2-乙二胺(0.05mL),HBTU(0.114g，3.0mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL)。将反应混合物室温搅拌15h。混合物经浓缩，制备HPLC纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.52-8.45(m,3H),7.67(d,2H),7.44(d,1H),7.41(d,1H),7.00(明显双峰,2H),4.27(s,2H),3.78-3.76(m,4H),3.55(t,2H),3.14(s,6H),3.14-3.05(m,4H),2.59(t,2H),1.41(s,6H).TOF LC-MS[M+H]+544.2899
化合物范例467；
N-[2-氰基-4-[2-[[4-(2-羟基乙基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]苯基]-2-甲基-丙酰胺
采用中间体I-11的制备流程，经Buchwald偶联反应制得此化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s,1H),9.67(s,1H),8.58-8.56(m,2H),8.47-8.44(m,1H),7.78(d,1H),7.70(d,2H),7.48(d,1H),7.16(d,2H),4.64(t,1H),3.61-3.56(m,2H),2.77-2.67(m,3H),1.16(d,6H).TOF LC-MS[M+H]+402.1771.
化合物范例476；
2-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基-5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-[2-[(4-吗啉苯基)氨基]嘧啶-4-基]苯甲腈(0.100g，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-碘丙醇(0.2mL)和K2CO3(0.15g)，将反应混合物在65°C下搅拌1h。向混合物中加水，用异丙醇/氯仿(1:3)萃取，硫酸镁干燥，负压浓缩。粗产品经反相柱层析(C18，CH3CN 95.0%/H2O，含0.1%TFA)和制备HPLC纯化，得到目标化合物(0.40g，62%)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(d,2H),8.04(d,2H),2.82(m,2H),2.28(m,2H),2.14(s,6H),1.53(m,2H);LC-MS[M+H]+188
化合物范例489；
5-[2-[[4-(氨基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂：(a)Cs2CO3，Pd(OAc)2，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，二恶烷，90°C，16h；(b)三氟乙酸，CH2Cl2，室温，2h
第1步.N-[[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯：采用中间体I-11的制备流程，由5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(0.60g，1.90mmol)和N-[(4-氨基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.633g，2.85mmol)制得目标化合物(0.45g，47%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.54(d,1H),8.53(d,1H),8.44(dd,1H),7.72(d,2H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.36(t,1H),7.17(d,2H),4.98-4.92(m,1H),4.07(d,2H),3.91-3.84(m,2H),3.59-3.52(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.74-1.63(m,2H),1.40(s,9H).
第2步.5-[2-[[4-[(2-5-[2-[[4-(氨基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向N-[[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.02g，0.90mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌4h，蒸发溶剂，RP HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的目标化合物(0.011g，53%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s,1H),8.58(d,1H),8.55(d,1H),8.45(dd,1H),8.05(br s,2H),7.85(d,2H),7.55(d,1H),7.51(d,1H),7.40(d,2H),4.98-4.94(m,1H),4.01-3.96(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.59-3.53(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.73-1.65(m,2H).LC-MS[M+H]+402.1927.
化合物范例491；
5-[2-[[4-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂：(a)MnO2，CH3CN，60°C；(b)NaBH(OAc)3，THF，邻二氯乙烷，二异丙基乙胺，室温
第1步.5-[2-[(4-甲酰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向5-[2-[[4-(羟基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(0.20g，0.50mmol)在CH3CN中的溶液中加入MnO2(0.22g，2.50mmol)。将反应混合物置入60°C的油浴中，搅拌过夜。反应混合物经
趁热过滤，热乙腈(5×50mL)洗涤，负压蒸发溶剂，得到目标化合物(0.16g，80%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s,1H),9.86(s,1H),8.66(d,1H),8.59(d,1H),8.50(dd,1H),8.06(d,2H),7.88(d,2H),7.63(d,1H),7.58(d,1H),4.99-4.92(m,1H),3.91-3.85(m,2H),3.59-3.53(dd,2H),2.08-2.01(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.76-1.66(m,2H).LC-MS[M+H]+401.
第2步.5-[2-[[4-[(2-甲氧基乙基氨基)甲基]苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向5-[2-[[4-(羟基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(0.050g，0.125mmol)和2-甲氧基乙二胺(0.016mL，0.187mmol)在THF/DCE(2:1,5.0mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(0.025mL，0.144mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.187mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入饱和NaHCO3水溶液(5.0mL)。将反应混合物搅拌15min，分层，水层用乙酸乙酯(3×5.0mL)萃取。将有机层集中，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，RP HPLC纯化，己烷/乙酸乙酯重结晶/沉淀，得到三氟乙酸盐形式的目标化合物(0.013g，18%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.80(br s,1H),8.59(d,1H),8.55(d,1H),8.45(dd,1H),7.77(d,2H),7.55(d,1H),7.52(d,1H),7.43(d,2H),4.99-4.93(m,1H),4.11(s,2H),3.90-3.85(m,2H),3.59-3.53(m,4H),3.35(s,3H),3.09(br s,2H),2.08-2.02(m,2H),1.73-1.65(m,2H).LC-MS[M+H]+460.2345
化合物范例498；
5-[2-[[4-[(2-5-[2-[[4-(氨基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂：(a)四甲基脲六氟磷酸酯，二异丙基乙胺，室温，16h
第1步.N-[[4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]甲基]-2-羟基-乙酰胺：按照标准方法H；HATU偶联，由5-[2-[[4-[(2-5-[2-[[4-(氨基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(0.040g，0.097mmol)和乙醇酸(0.010g，0.125mmol)制得目标化合物(0.012g，21%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.55(s,1H),8.53(d,1H),8.45(dd,1H),8.22(t,1H),7.73(d,2H),7.57(d,1H),7.46(d,1H),7.22(d,2H),4.98-4.91(m,1H),4.26(d,2H),3.90-3.85(m,2H),3.85(s,2H),3.58-3.53(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.72-1.65(m,2H).LC-MS[M+H]+460.1962.
化合物范例500；
5-[2-[[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂：(a)甲基磺酰氯，二异丙基乙胺，CH2Cl2，室温；DMF，二异丙基乙胺
第1步.5-[2-[[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向5-[2-[[4-(羟基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈(0.045g，0.111mmol)在CH2Cl2中的混合物中加入甲烷磺酰氯(0.017mL，0.222mmol)和二异丙基乙胺(0.040mL，0.222mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。负压条件下蒸发溶剂，加入DMF(2mL)，二异丙基乙胺(0.040mL，0.222mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.025g，0.222mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h，经反相HPLC纯化得到三氟乙酸盐形式的目标化合物(0.007g，10%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.71(br s,1H),8.59(d,1H),8.55(d,1H),8.45(dd,1H),7.88(d,2H),7.54(dd,2H),7.47-7.44(m,1H),7.42(d,1H),5.09(t,1H),4.98-4.90(m,1H),4.45(d,2H),3.90-3.85(m,2H),3.58-3.52(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.73-1.65(m,2H).LC-MS[M+H]+458.2168
化合物范例501；
5-[2-[[4-(羟基甲基)-3-甲氧基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂：(a)甲基丙基酯，三乙醇胺(TEA)，THF；NaBH4.
第1步.5-[2-[[4-(羟基甲基)-3-甲氧基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：向4-[[4-(3-氰基-4-四氢吡喃-4-基氧基-苯基)嘧啶-2-基]氨基]-2-甲氧基-苯甲酸(0.75g，1.68mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入TEA(0.35mL，2.52mmol)。将反应冷却至0°C，加入氯甲酸异丁酯(0.34g，2.52mmol)，将溶液升温至室温，搅拌4h。将反应混合物冷却至0°C，缓慢加入NaBH4(0.255，6.73mmol)，将溶液升温至室温，搅拌2h。加入H2O和饱和NaHCO3水溶液(10mL)，将混合物剧烈搅拌30min，用CH2Cl2(2×25mL)和乙酸乙酯/1%MeOH(2×25mL)和CHCl3(2×25mL)萃取。将有机层集中，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，柱层析（己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯/乙酸乙酯，含10%MeOH）纯化，得目标化合物(0.30g，41%)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.58(d,1H),8.56(d,1H),8.46(dd,1H),7.68(s,1H),7.56(d,1H),7.47(d,1H),7.26(t,2H),4.98-4.93(m,1H),4.87(t,1H),4.45(d,1H),3.90-3.85(m,2H),3.82(s,3H),3.58-3.53(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.73-1.64(m,2H).LC-MS[M+H]+433.1835
化合物范例503；
5-[2-[[4-(咪唑-1-基氧基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
试剂：(a)二异丙基乙胺，咪唑，DMF，室温，16h；(b)H2，10%Pd/C EtOH，室温，0.5h；(c)Cs2CO3，Pd(OAc)2，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，二恶烷，90°C，16h
第1步.1-[(4-硝基苯基)甲基]咪唑：将1-(溴甲基)-4-硝基-苯(1.0g,4.6mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，加入咪唑(1.89g，27.7mmol)和二异丙基乙胺(0.90mL，5.09mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌16h，除去溶剂，加入水和乙酸乙酯。分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，柱层析纯化，得到目标化合物(0.8g，85%)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(dt,2H),7.80(d,1H),7.46(dt,2H),7.23(t,1H),6.95(t,1H),5.39(s,1H).
第2步.4-(咪唑-1-基甲基)苯胺：向1-[(4-硝基苯基)甲基]咪唑(0.8g，3.98mmol)在EtOH(10mL)中的充氮溶液中加入10%Pd/C(0.08g)。反应混合物用氢气冲洗5min，搅拌0.5h。反应混合物经
过滤，负压浓缩，得到目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.65(s,1H),7.10(t,1H),6.97(dt,2H),6.85(t,1H),6.51(dt,2H),5.11(s,2H),4.94(s,2H)
第3步.5-[2-[[4-(咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈：烧瓶中加入5-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(0.10g，0.31mmol),4-(咪唑-1-基甲基)苯胺(0.08g，0.47mmol),碳酸铯(0.31g，0.95mmol)，Pd(OAc)2(0.10g，0.05mmol)，BINAP(0.05g，0.08mmol)和甲苯(10mL)，向反应混合物中充入氮气。将反应混合物置于90℃油浴中，搅拌14h。将反应冷却至室温，加入H2O(5.0mL)和乙酸乙酯(25mL)，水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，将有机层集中，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，柱层析(己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯/10%MeOH/CH2Cl2,，含1%NH4OH)纯化，己烷/乙酸乙酯重结晶/沉淀，得到目标化合物(0.035g，25%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(br s,1H),8.62(d,2H),8.48(s,1H),7.90(s,1H),7.72(d,1H),7.59(t,2H),7.39(d,1H),4.98-4.96(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.59-3.56(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.69(m,2H);TOF[M+H]+461.1816
经添加1N HCl和MeOH，搅拌5min，蒸发溶剂和己烷/乙酸乙酯重结晶/沉淀，部分材料(0.025g，0.055mmol)转化为盐酸盐(0.020g，74%).
化合物范例534；
5-[2-[[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-4-甲氧基-苯基]氨基]嘧啶-4-基]-2-四氢吡喃-4-基氧基-苯甲腈
5-[2-({3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(54mg，0.087mmol)和氰基硼氢化钠(16.1mg，0.26mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用乙醛(0.01mL，0.18mmol)处理，搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠淬火，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，RP-MPLC (C18，MeOH/H2O 0–100%，含0.1%TFA)纯化，得到目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s,1H),9.11(br s,1H),8.54(d,1H),8.52(d,1H),8.42(dd,1H),7.62(s,1H),7.54(d,1H),7.43(d,1H),7.25(dd,1H),6.94(d,1H),4.95(sept.,1H),4.20-4.12(m,2H),3.93-3.78(m,6H),3.75(s,3H),3.56(ddd,2H),3.31(q,2H),3.25-3.09(m,4H),2.10-1.98(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.17(t,6H);TOF LC-MS[M+H]+562.3034.
合成的化合物实例的结构和理化性质见下表2。用现有技术中的市售起始材料，采用以上概述的方法和中间体，合成这些实例化合物。所述化合物的IUPAC命名由高级化学发展有限公司(ACD/Labs)(多伦多，安大略湖，加拿大)ACD/Name IUPAC命名软件（发布12.00，版本12.01）提供。
Table 2：化合物实例
用来鉴定表2所示化合物的特性的HPLC条件如下。
洗脱：1.2mL/min
溶剂：A:H2O+0.01%TFA
B:ACN+0.01%TFA
梯度洗脱：5%B，1min
5%B到100%B，9min
100%B，2.4min
0%B，0.1min
0%，0.5min
总共耗时：13.00min
柱子：XTerra MS C18 3.5um 4.6x150mm
生化和生物学相关例子
体外的IKKε和TBK1激酶试验
IKKε酶是在Sf9细胞中作为组氨酸标记的融合蛋白而制备的，通常使用的终浓度为0.04μg/ml。TBK1酶是在Sf9细胞中作为组氨酸标记的融合蛋白而制备的，通常使用的终浓度为0.1μg/ml。激酶反应是在反应缓冲液中进行，该缓冲液以髓鞘碱性蛋白(Millipore，Ballerica，MA)或酪蛋白(Sigma，St.Louis，MO)为底物，在0.3μCi[γ33]ATP(PerkinElmer，Waltham，MA)的存在下，对于每种酶来说，其中的ATP浓度等于2倍Km,ATP值，对应IKKε和TBK1的ATP浓度分别是32μM和60μM。最终酶浓度为0.1或0.015μg/ml(IKKε)和0.1或0.02μg/ml(TBK1)，分别代表各自“正常”和“敏感化”的试验条件。在启动反应前，加入试验化合物（或作为对照的DMSO试剂）。30-45分钟后，加入3%的磷酸终止反应。终止的反应被转移到P-81磷酸纤维素滤板上(Whatman，Inc.，Piscataway，NJ)，在真空装置中以1%磷酸洗脱。自然干燥后，加入闪烁体(PerkinElmer，Waltham，MA)，在PerkinElmer TopCount NXT设备中读取滤板。减去背景后，以DMSO对照来标准化读数。
用上述反应来抑制IKKε激酶活性，发现化合物实例7，8，9，10，36，37，40，42，44，45，46，52，53，55，61，66，69，74，77，81，84，95，97，101，108，125，131，137，142，145，147，151，153，160，163，166，180，183，189，198，204，213，227，232，234，240，244，245，249，250，255，260，265，274，276，277，282，286，289，291，292，300，304，306，308，309，319，320，322，325，338，347，348，351，357，360，365，379，382，386，388，389，390，391，398，424，435，448，451，452，459，472，474，513，514和562能抑制IKKε激酶活性，并且其IC50值在约500nM到50nM之间。
发现化合物实例1，12，13，17，19，23，38，39，47，48，49，50，54，56，57，58，60，63，64，65，67，70，71，79，85，86，87，90，92，94，99，102，105，106，110，113，116，117，120，123，136，138，139，140，143，146，149，152，156，161，167，168，169，172，173，174，177，179，182，185，186，187，188，192，194，195，196，197，199，200，201，202，205，209，214，215，217，218，219，220，224，226，229，230，233，241，243，247，248，251，254，257，259，266，267，268，269，272，273，278，279，280，281，284，285，288，294，295，296，297，299，301，302，303，305，310，313，314，315，316，318，321，323，324，327，332，333，336，337，339，342，343，344，346，352，353，356，358，359，361，362，363，364，366，368，369，372，375，378，380，383，384，387，399，407，408，409，410，411，412，414，416，417，418，419，420，421，422，423，425，426，427，428，429，430，431，432，433，434，441，443，445，447，449，450，453，454，455，456，457，460，461，462，463，464，466，468，469，470，483，491，499，508，509，528，532，537，553，554，556，557，568，569，570，582，600，602，605，623，633，634和641能抑制IKKε激酶活性，并且其IC50值在约50nM到5nM之间。
发现化合物实例2，3，4，5，6，11，14，15，16，18，20，21，22，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，59，68，72，73，75，76，80，82，83，88，91，93，96，98，100，103，104，107，111，114，115，118，124，127，129，130，132，134，155，157，158，164，165，171，176，178，181，184，190，191，206，208，210，211，212，216，223，225，231，235，237，239，242，246，253，256，261，262，264，271，275，287，290，307，311，326，329，331，334，335，341，354，367，370，371，373，374，376，377，381，385，392，393，394，395，396，397，400，401，402，403，404，405，406，413，415，436，437，438，439，440，442，444，446，467，471，475，476，477，478，479，480，481，482，484，485，486，487，488，489，490，492，493，494，495，496，497，498，500，501，502，503，504，505，506，507，510，511，512，517，518，519，520，521，522，523，524，525，526，527，529，530，531，533，534，535，536，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，552，558，559，560，561，563，564，565，566，567，571，572，573，574，575，576，577，578，579，580，581，583，584，585，586，587，588，589，590，591，592，593，594，595，596，597，598，599，601，603，604，606，607，608，609，610，611，612，613，614，615，616，617，618，619，620，621，622，624，625，626，627，628，629，630，631，632，635，636，637，638，639，640，642，643，644，645，646，647，648，649，650，651，653，654，655，656，657，658，659，661，662，664，665，666，667，668，669和670能抑制IKKε激酶活性，且其IC50值小于5nM。
已确定的一系列符合通式I的化合物的特异性IKKε激酶抑制活性如下文的表3所示。
考虑到编码这两种密切关联激酶的氨基酸序列非常相似，尤其是编码这些酶的激酶区域的序列，能抑制IKKε激酶活性的化合物通常也应该抑制TBK1激酶活性。然而，在一些情况下，发现一些抑制IKKε激酶活性IC50小于100nM的化合物抑制TBK1激酶活性的IC50大于5μM。在另一些情况下，发现特殊化合物对TBK1的抑制活性大于IKKε。然而，大多数化合物对IKKε和TBK1激酶活性的抑制都展现出相似的抑制能力。
已确定的一系列符合通式I的化合物的特异性TBK1激酶抑制活性如下文的表3所示。
用上述反应来抑制TBK1激酶活性，发现化合物实例276，389，387，55，347，286，189，340，390，和263能抑制TBK1激酶活性，且其IC50值在100nM到500nM之间。
发现实例化合物12，17，45，48，54，60，63，67，70，71，72，79，85，86，90，94，105，115，117，123，136，138，149，152，169，172，177，179，183，186，201，205，214，224，226，231，241，243，248，251，257，259，260，272，273，278，280，281，283，291，294，295，302，303，305，313，314，318，320，322，324，327，332，337，339，344，346，353，356，358，359，361，366，368，372，373，375，378，380，383，410，411，412，414，416，419，420，421，422，428，432，443，447，448，457，460，463，477，484，508，532，537，553，557，568，569，570和634能抑制TBK1激酶活性，且其IC50值在10nM到100nM之间。
发现实例化合物1，2，3，4，5，6，11，13，14，15，16，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，38，49，59，64，65，68，73，75，76，80，82，83，88，91，93，96，98，100，103，104，107，110，111，114，116，118，124，127，129，130，132，134，143，155，157，158，164，165，168，171，176，178，181，184，187，190，191，194，202，206，208，209，210，211，212，215，216，217，218，219，220，223，225，230，233，235，237，239，242，246，253，254，256，261，262，264，266，268，269，271，275，284，285，287，288，290，296，297，307，311，315，326，329，331，334，335，341，342，343，354，363，367，370，371，374，376，377，381，385，392，393，394，395，396，397，400，401，402，403，404，405，406，407，408，409，413，415，417，418，423，425，427，433，434，436，437，438，439，440，444，445，446，450，456，461，466，467，468，470，471，475，476，478，479，480，481，482，483，485，486，487，488，489，490，491，492，493，494，495，496，497，498，499，500，501，502，503，504，505，506，507，509，510，511，517，518，519，520，521，522，523，524，525，526，527，528，529，530，531，533，534，536，539，543，554，556，558，559，561，565，566，567，572，574，581，585，586，588，590，594，596，597，599，601，603，606，608，611，612，613，616，618，619，620，625，626，627，631，632，633，637，640，644，645，646，648，650，651，654，657，665和666能抑制TBK1激酶活性，且其IC50值小于10nM。
检测IRF3(和IRF7)原位磷酸化的试验
在10-cm培养皿中用脂质体2000(Invitrogen，Carlsbad，CA)将表达IRF3、IKKε的质粒共转染HEK293T细胞。第二天，细胞被重新铺板在96孔板中，每个孔20,000个细胞，用试验化合物（符合通式1的化合物）处理20h。制备细胞裂解物并用检测磷酸-Ser396的ELISA (抗IRF3捕获抗体，Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA；抗Ser396磷酸化IRF3检测抗体，Cell Signaling，Danvers，MA)进行分析。化合物处理的细胞中pIRF3水平根据DMSO处理细胞（无化合物）来标准化。在一系列平行试验的平板中检测细胞的生存能力(CellTiter-Glo，Promega，Inc.，Madison，WI)，以观察试验化合物对细胞的毒性。用磷酸化-特异性的IRF7抗体进行Western blotting检测TBK1活性。与以上类似，用表达IRF7和TBK1的质粒转染HEK293T细胞。细胞以每孔150,000细胞种植在12-孔板中，用试验化合物处理过夜。准备蛋白裂解物，Western blotting处理，随后是用针对磷酸-Ser477/Ser479的IRF7抗体(BD Biosciences，San Jose，CA)检测。
用上述反应检测，发现化合物实例3，20，27，30，35，64，72，75，103，132，157，206，208，242，253，262，290，381，445，486，528，535，544，545，577，578，580，583，601，614，619，643，655，658，668和670能抑制原位IKKε介导的IRF3磷酸化，且其IC50值为从250nM到500nM不等。
发现化合物实例18，25，32，83，93，202，219，225，256，307，334，371，377，414，437，489，494，499，508，511，524，526，537，541，547，563，564，574，586，591，597，600，603，607，612，617，640，648，659和669能抑制原位IKKε介导的IRF3磷酸化，且其IC50值为从100nM到250nM不等。
发现化合物实例2，5，21，22，31，59，73，114，176，178，212，223，271，354，385，392，393，395，400，401，402，404，405，406，408，413，415，418，434，436，438，439，440，442，444，446，468，471，475，476，477，478，479，480，481，482，483，484，485，487，488，492，493，495，497，498，500，501，502，503，504，505，506，507，510，512，517，518，519，520，521，522，523，525，527，529，530，531，533，536，538，540，542，543，548，552，556，559，561，567，571，588，592，593，599，609，613，616，618，620，624，625，626，628，629，631，632，638，642，646，647，650，651，653，656，657，661，662，664和667能抑制原位IKKε介导的IRF3磷酸化，且其IC50值小于100nM。
用上文描述的反应已确定一系列符合通式I的化合物的特异性原位IRF3的抑制活性如下文的表3所示。
发现化合物实例5能抑制IKKε和TBK1介导的IRF7的磷酸化作用。
表3：部分符合通式I的化合物在体外抑制IKKε和TBK1激酶活性和IKKε-介导的原位IRF3磷酸化(即在培养的HEK293T细胞中)的活性
N/D为未确定。
ELISA检测分泌的RANTES
***癌DU145细胞以每孔20,000细胞接种在96孔组织培养板中。第二天，移去培养基，以含IKKε/TBK1抑制物（开始浓度为25μM，1:3稀释，最终DMSO0.05%）的完全培养基取代。孵育细胞20h，培养上清用市场上可买到的ELISA试剂盒(R&D Systems，Minneapolis，MN)检测分泌的RANTES水平。
另外也开发了一种来监测人类成纤维细胞，MALME-3(American Type TissueCollection，Manassas，VA)中Poly(I:C)(Sigma-Aldrich，St.Louis，Mo.)诱导产生的RANTES的方法。细胞以每孔2500个细胞接种在96-孔板中，第二天，移去培养基，以含不同浓度化合物的完全培养基取代。化合物加入一个小时后，以100ug/mlPoly(I:C)处理细胞，第二天，收集上清，以上文描述的人RANTES ELISA试剂盒分析。
发现许多符合通式I的化合物能抑制RANTES的分泌，它们IC50约等于或小于10nM。例如，化合物实例446，492和505能抑制RANTES的分泌，其IC50小于10nM。
来自于风湿性关节炎病人的人类成纤维细胞滑膜细胞抑制RANTES和IP-10的产生
引言：
风湿性关节炎（RA）滑膜细胞中，IKKε，IRF3，RANTES和IP-10水平上调。IKKε敲除的小鼠关节炎症状和上述的蛋白水平均适度减少。在以Poly(I:C)处理的从RA病人中分离到的类人成纤维细胞滑膜细胞(HFLS)模拟RA细胞的病理状态。Poly(I:C)刺激时，如果以符合通式I的化合物提前处理HFLS细胞，能抑制趋化因子RANTES和IP-10的产生，这样的化合物在治疗RA病人时就有治疗潜力。
方案：
从风湿性关节炎病人分离的HFLS细胞（HFLS-RA）获得于Cell Applications，Inc.(San Diego，CA)。细胞接种在滑膜细胞生长培养基中（Cell Applications，Inc.，San Diego，CA)，允许其生长过夜。第二天，替换培养基，细胞以不同浓度的符合通式I的化合物(例如，化合物5)(DMSO终浓度为0.1%)处理。两个小时后，细胞以50μg/mL Poly(I:C)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)诱导。诱导20h后收集上清，用DuoSet ELISA试剂盒(Human CXCL10/IP-10DuoSet&Human CCL5/RANTES DuoSet；R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN)监测RANTES和IP-10水平。
在本试验中发现，符合通式I的化合物提前处理HFLS细胞能抑制这些细胞的趋化因子RANTES和IP-10的产生。具体地说，化合物5能抑制RANTES和IP-10的产生，IC50值约为60nM。运用类似的试验，发现化合物5也能抑制IFN-β的产生，IC50值约为40nM。
发现因IKKε/TBK1抑制在HFLS-RA细胞中受调节的基因
引言：
在应答细菌和病毒感染时，IKKε和TBK1在调节许多先天性/获得性免疫和干扰素调节基因中起重要作用。为了发现受IKKε和TBK1激酶活力控制的基因，HFLS-RA细胞(Cell Applications，Inc.，San Diego，CA)提前以符合通式I的化合物（如化合物5）(0.5uM)处理，再以TLR3激动剂Poly(I:C)处理。根据以下方案，用分别从处理过的细胞和未处理过的对照细胞分离的mRNA对含有84种先天性/获得性免疫调节基因或84种IFNα/β-调节基因的选择性RT-PCR阵列进行qRT-PCR测试。
方案：
从RA病人分离的HFLS细胞获得于Cell Applications，Inc.(HFLS-RA，CellApplications，Inc.，San Diego，CA)。细胞接种在滑膜细胞生长培养基中（CellApplications，Inc.，San Diego，CA)，允许其生长过夜。第二天，替换培养基，细胞以500nM化合物5(DMSO终浓度为0.1%)处理。2h后，以50μg/mL Poly(I:C)(Sigma-Aldrich，St.Louis，Mo.)诱导细胞。5h后收集细胞，用RNeasy Mini试剂盒、QIAshredder和RNase-Free DNase Set(均来自于Qiagen，Inc.，Valencia，CA)分离和处理总RNA。用Quant-iTTM 
RNA试验试剂盒(Invitrogen,Inc.，Carlsbad，CA)对RNA进行定量。用RT2First Strand试剂盒(SABiosciences，Frederick，MD)合成cDNA第一条链。用7300实时PCR***(Applied Biosytems，Foster City，CA)在HumanInnate & Adaptive Immune Responses(SABiosciences,Frederick,MD)和Human InterferonResponse Arrays(SABiosciences,Frederick,MD)分析***上进行基于实时PCR的基因表达分析。为确证基因调节，用购买于Applied Biosystems，Inc.(Foster City，CA)的TaqMan基因表达试验探针CASP-1，IFN-β，IRF1，TLR3，MYD88和GAPDH在ABI-7300实时PCR***中(Applied Biosystems，Inc.，Foster City，CA)进行操作。
结果：
化合物5前处理能有效地抑制通常被Poly(I:C)诱导的基因。这种对促炎细胞因子和趋化因子产生的抑制表明，符合通式I的化合物可以用于治疗或减轻风湿性关节炎的症状。
细胞生长抑制试验
以每孔5000个细胞将DU4475、COLO205和OPM2细胞接种在96孔板中。第二天，加入试验化合物（符合通式I的化合物），维持最终DMSO溶剂浓度为0.4%。经过希望的孵育时间(3-5天)后，用CellTiter-Glo发光法细胞生存能力检测试剂盒(Promega，Inc.，Madison，WI)检测细胞数量。除去背景后，细胞生存能力以相对于DMSO对照组的细胞生存能力的百分比表示。
发现上述化合物实例127、316、和339能抑制DU4475细胞的生长，其IC50约等于10nM或更小。
用分化的3T3-L1脂肪细胞进行的葡萄糖摄取试验
研究表明：在高脂肪饮食条件下(Chiang et al.；The protein kinase IKKεregulatesenergy balance in obese mice；Cell，138:961-975，2009)，和野生型小鼠相比，IKKε敲除的小鼠表现出体重减少，较少的和糖尿病有关的并发症。为了确定IKKε/TBK1抑制剂在3T3-L1脂肪细胞中是否阻止脂肪酸诱导的胰岛素耐受性，监测在符合通式I的化合物存在时胰岛素刺激的葡萄糖摄取。
通过在96孔板中以诱导脂肪的混合物(10ug/ml胰岛素，115ug/ml黄嘌呤，1uM***)培养2天、之后在补充胰岛素的培养基中培养2天、然后在完全培养基中培养5-10天，将小鼠3T3-L1细胞分化为脂肪细胞。脂肪细胞以BSA复合软脂酸和符合通式I的化合物处理48h。游离脂肪酸处理之后，通过在无血清培养基培养2h对脂肪细胞进行绝胰岛素处理。随后，以含有符合通式I的化合物和300nM胰岛素的KRH缓冲液替代培养基，处理15-20min。加入[14C]-标记的2-脱氧葡萄糖后等待15分钟。以冰冻的PBS完全洗脱细胞，通过发光法检测细胞裂解产物中的细胞内[14C]-标记的2-脱氧葡萄糖。
在肥胖诱导胰岛素耐受性的细胞培养模型中，发现化合物5能逆反游离脂肪酸对胰岛素刺激引起的葡萄糖摄取的抑制。该结果表明，符合通式I的化合物能有效地减轻肥胖导致的胰岛素耐受性。
在胶原蛋白-诱导的关节炎小鼠模型中对化合物实例5的评估
方案
分别在第0天和第21天以2mg/kg的剂量给雄性DBA/1小鼠注射混在150μL弗氏完全佐剂中的牛源性II型胶原蛋白。在第18天到第34天，每天以100mg/kg或150mg/kg的剂量给小鼠口服化合物实例5。也是在第18天到第34天，基于其红斑和肿胀的严重性，每天按0-5分的标准给所有小鼠脚爪临床评分。第18天后，每隔一天测量体重。在第34天时，使小鼠安乐死，称量肝脏，将足趾冰冻起来以准备后续的组织病理学评估。
结果
在赋形剂处理过的经免疫的小鼠中，关节炎症状首先在第23天出现，到27天时所有小鼠都出现该症状。在以100mg/kg和150mg/kg化合物5处理的小鼠中，分别在第23天和24天首次有小鼠出现症状，在第30天时两种剂量组中所有小鼠都出现该症状（图1）。在临床评分增长率上，药物相关延期也很明显。按每个小鼠的所有足趾累积临床评分表述，以化合物5两种剂量处理后红斑和肿胀的增长速度明显下降。此外，经100和150mg/kg处理组中，在第34天时，临床评分的大小程度分别下降20%(p<0.03)和38%(p<0.006)（图2）。将临床评分作为时间函数所取的AUC值显示了更明显的整体药效，在以100和150mg/kg化合物5处理组中，分别抑制29%(p=0.01)和45%(p<0.002)（图3）。赋形剂处理的经免疫的小鼠在第18至34天中，平均体重减少了2.7g或者说是减少了12%的体重。以100和150mg/kg化合物5处理的小鼠中，体重减少分别被抑制23%(p=0.04)和42%(p<0.001)（图4）。任何处理情况下肝脏重量都没有多大变化（这里未提供数据）。关节的组织病理学分析有待完成。
总结
在这一小鼠模型中，化合物实例5显现出显著的、剂量依赖性地减少胶原蛋白诱导的关节炎症状的效果。疾病进展率和疾病严重度都被抑制。经化合物实例5处理的小鼠体重减少的程度更小，与疾病严重度的下降相一致。抗二型胶原蛋白抗体的滴度还没确定；因此，化合物5活性程度是由于对发炎关节组织直接影响、还是凭借抗体滴度的可能下降，仍需确定。基于以上以化合物5处理的人RA滑膜细胞和其它类型免疫细胞培养中观察到的细胞因子和趋化因子产物的抑制，对关节组织的直接影响至少是化合物5处理小鼠关节炎表型抑制的部分原由。
核酸激动剂处理后RAW264.7小鼠细胞中IKKε/TBK1的抑制阻碍RANTES和IFN-β的诱导
引言：
小鼠RAW264.7类巨噬细胞细胞提供了研究组织培养中巨噬细胞功能的模型。为了研究符合通式I的化合物在抑制核酸细胞质受体途径的功效，RAW264.7细胞提前以符合通式I的化合物前处理（化合物实例471），然后接触各种进入细胞的单链和双链RNA和DNA激动剂。为了跟踪IKKε/TBK1信号途径激活，以上文描述的基于ELISA的试验(R&D Systems)检测分泌的RANTES或IFN-β蛋白。
方案：
RAW264.7细胞接种在96孔培养板中，培养过夜。第二天，更换培养基，细胞以100nM化合物实例471前处理（最终DMSO浓度0.1%）。一小时后，以LipofectimeLTX试剂(Invitrogen，Carlsbad，CA)和以下激动剂之一转染。激动剂为低分子量Poly(I:C)(InvivoGen，San Diego，CA)在10μg/ml时激活RIG-I；Poly(dA:dT)(InvivoGen，San Diego，CA)为1ug/ml；激发干扰素的45bp双链DNA oligo(ISD)为10μg/ml(Stetson and Medzhitov；Recognition of cytosolic DNA activates an IRF3-dependent innate immune response；Immunity，24:93–103,2006)；ssDNA为10μg/ml(InvivoGen，San Diego，CA)，ssRNA为0.5μg/ml(InvivoGen，San Diego，CA)或大马哈鱼***的基因组DNA(gDNA)(InvivoGen，San Diego，CA)在10ug/ml时激活DAI，IFI16和其它细胞内核酸受体。分泌的RANTES（图5）和IFN-β（图6）用ELISA试剂盒定量(Mouse CCL5/RANTES，R&D Systems，Inc.，Minneapolis，MN and MouseIFN-β，Thermo Fisher Scientific，Rockford，IL)。
结果：
低分子量和高分子量poly(I:C)诱导RANTES(图5)和IFN-β(图6)蛋白分泌，分泌的诱导能被100nM化合物实例471轻度抑制。双链和单链DNA激动剂；ISD，ssDNA，poly(dA:dT)和gDNA都有诱导RANTES（图5）和IFN-β(图6)分泌的潜能，分泌的诱导能通过100nM化合物实例471处理极大地抑制。ssRNA激动剂也能诱导RANTES分泌，分泌的诱导能被100nM化合物实例471抑制（图5），但是ssRNA激动剂不能诱导RAW264.7细胞中IFN-β的分泌（图6）。
总结：
单链或双链RNA和DNA分子转染后，小分子抑制剂对IKKε和/或TBK1的抑制极大地减少了IFN-β和RANTES的分泌水平。关键性促炎细胞因子如IFN-β和RANTES分泌的抑制，可以用于治疗如上文所述的各种自身免疫疾病。
在正常和SLE PBMCs中基因诱导激动剂的调节
为了确定抑制IKKε和/或TBK1是否能调节核酸激动剂诱导的基因表达，高分子量poly(I:C)(MDA5激动剂)和低分子量poly(I:C)(RIG-I激动剂)被电击导入正常捐赠人外周血单核细胞(PBMCs)，或低分子量Poly(I:C)被电击导入有***性红斑狼疮（SLE）的捐赠人PBMCs。qRT-PCR监测IFN-α2，IFN-β和BLyS mRNA产物的诱导。
方案
人PBMCs以常规实验程序从健康捐赠人中收集。PBMCs用Kit V(Lonza，Walkersville，MD)电击导入0.4ug/mL高分子量poly(I:C)(InvivoGen，SanDiego，CA)或0.4ug/mL低分子量poly(I:C)(InvivoGen，San Diego，CA)，接种在含连续稀释化合物实例5（最终DMSO浓度为0.1%）的孔板中。电击导入后4小时收集细胞，用RNeasy Mini Kit,QIAshredder,和RNase-Free DNase Set(都来自Qiagen，Germantown，MD)分离、处理总RNA。用Quant-iTTM 
RNA试验试剂盒(Invitrogen，Carlsbad，CA)定量RNA。用QuantiTect探针RT-PCR试剂盒(Qiagen，Germantown，MD)和7300实时PCR***(Applied Biosytems，Foster City，CA)进行反转录和实时PCR。探针组：IFN-α2，IFN-β1，BLyS和用以标准化的GAPDH，都购买于Applied Biosystems，Inc (Carlsbad，CA)。
总结
LMW poly(I:C)激动剂处理后，来源于正常（如7，8和9）和SLE（图10，11和12）病人的PBMC样本展示了IFN-α2(图7和10)，IFN-β1（图8和11)和BLyS(图9和12)mRNAs的强大诱导。IFN-α2(图7和10)，IFN-β1（图8和11)和BLyS(图9和12)mRNAs的诱导能被化合物5以剂量依赖式地极大地抑制。以HMW poly(I:C)处理的正常PBMCs对LMW研究表现出相似的反应。这些结果表明RIG-I和MDA5受体，依赖于I型干扰素(IFN-α2和IFN-β1)诱导的IKKε/TBK1途径，和下游干扰素-信使基因（如BLyS)的激活能通过化合物5的处理被显著减弱。这些结果更能表明符合通式I的化合物能用于限制由于核酸激动剂的上升导致的SLE病人骤然发作和其它并发症。
说明书中提及的所有论文和专利申请书是领域内技术人员对本发明相关的认识水平的体现。所有的论文和专利申请书在此通过相同程度的引用结合到文中，好像每篇单个的论文或专利申请书都是特定的和单独的提及而通过引用结合到文中。论文和专利申请书的仅仅提及不一定表示承认他们是相对于本申请的在先技术。
尽管前述的发明为了清楚的理解通过图示和例子的方式而描述的相当详细，但显然一些改变和修正可能在附加的权利要求范围内实行。
Claims (58)
1.一种符合通式I的化合物以及其药学上可接受的盐，
通式I
其中：R1、R2、R3和R5各自独立选自如下基团：烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、碳环、环烷基、环烯烃基、杂环、芳基、杂芳基、卤素、氢、羟基、烷氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳炔基、卤代烷基、醛、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧烷基、羧基亚烯基、羧烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰、异氰酰、氰硫基、异硫氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基碳酰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤甲磺酰基或三卤甲基磺酰胺，
其中，任何上述基团可任选地被烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、碳环、环烷基、环烯烃基、杂环、芳基、杂芳基、卤素、氢、羟基、烷氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、环烷硫基、芳烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、芳炔基、卤代烷基、醛、硫代羰基、O-羧基、C-羧基、羧酸、酯、C-羧基盐、羧烷基、羧基亚烯基、羧烷基盐、羧基烷氧基、羧基烷氧基烷酰基、氨基、氨烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基硫代羰基、羟氨基羰基、烷氧基氨基羰基、氰基、腈、氰酰、异氰酰、氰硫基、异硫氰基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、磺酰胺基碳酰基、烷酰基氨基磺酰基、三卤甲磺酰基或三卤甲基磺酰胺任选取代至少一次，
附带条件是R2不能是杂芳基；或者，R2和R1或R3和与其键合的碳原子形成一个任选取代的环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
R4独立地选自氢、卤素以及任选取代的选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基以及杂环烷氧基的基团；
R6和R7独立地选自氢、卤素以及低级烷基；或者，R6与R7形成一个芳基或杂芳基环；而且附带条件是化合物不为：
3-(2-{[3-(羟甲基)-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1187660-52-1)；
1-[5-{[4-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2-(吗啉-4-基)苯甲基]-L-脯氨酸叔丁酯(CASRegistry No.1187660-08-7)；
2-羟基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-86-6)；
2-氟-5-{2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.1056634-82-2)；
2-氟-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-78-6)；
3-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.1056634-74-2)；
3-{2-[(4-{[4-羟基-4-(吡咯烷-1-基-1-基甲基)哌啶-1-基]磺酰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.1049105-08-9)；
3-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-9H-嘌呤-6-基)苯甲腈(CAS Registry No.1042916-08-4)；
3-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.902502-38-9)；
3-{2-[(4-羟基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.839727-81-0);
3-{2-[(3-羟基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈(CAS Registry No.839727-80-9)；
5-{2-[(3,5-二甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-乙氧基苯甲腈(CAS Registry No.691895-41-7)；
3-[2-(苯氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈(CAS Registry No.663611-44-7)；或
3-(2-{[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈(CAS Registry No.170141-17-0)。
2.权利要求1所述化合物，其中R1、R2、R3和R5独立地选自：氢、卤素、羟基、巯基、-NH2以及羧酸；或者是任选取代的选自烷基、烷硫基、环烷硫基、卤代烷基、烷氧基、C-羧基、氨基、烷氨基、氨烷基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基磺酰基、磺酰胺基、环烷基、杂环、杂环氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷基以及芳基烷氧基的取代基。
3.权利要求1或要求2所述化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自：氢、卤素、羟基、羟烷基、-NH2以及羧酸，或者是任选取代的选自烷基、卤代烷基、烷氧基、C-羧基、氨基、C-酰胺基、N-酰胺基、氨基磺酰基、磺酰胺基、环烷基、杂环、杂环氧基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷基以及芳基烷氧基的取代基。
4.权利要求1到3中任一所述化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自：氢、卤素、羟基、羟烷基、-NH2以及羧酸，或R1、R2和R3各自独立地选自以下基团：
(1)(Ra)–(CH2)n–O–，其中n=0、1、2、3或4，
Ra是任选取代的选自氨基、C-酰胺基、N-酰胺基、烷基、羟烷基、烷氧基、氨基烷氧基、芳基、杂环、杂环酰基、杂环基烷氧基、杂环基磺酰基、杂环基氨磺酰基烷氧基、氨基氨磺酰基烷氧基以及氨磺酰基烷氧基的取代基；
(2)(Rb)(Rc)N–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rb选自氢或低级烷基，或任选取代的选自烷基、环烷基、烷氧基、氨烷基、C-酰胺基、C-氨烷基、C-羧基、杂环、杂环基烷基、氨磺酰基、烷氧基烷基、羟烷基、C-羧烷基以及氨基的取代基，其中每一个上述基团的进一步任选取代基的例子包括低级烷基和氨磺酰基；
Rc选自氢或低级烷基，或Rb与Rc形成一个4、5、6或7元的任选取代的选自杂环或杂芳基的取代基；
(3)(Rd)(Re)N–C(=O)–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rd选自氢或任选取代的选自氨烷基、环烷基、杂环、杂环烷基以及杂芳烷基的取代基；
Re选自氢或低级烷基，或Rd与Re形成一个4、5、6或7元的碳原子的任选取代的杂环；
(4)(Rf)-C(=O)-N(Rg)-(CH2)n-，其中n=0、1、2、3或4，
Rf为任选取代的选自烷基、羟烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷基硫代烷基以及杂芳基的取代基；以及
Rg选自氢或低级烷基；
(5)(Rh)(Ri)N–C(=O)-N(Rj)–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rh选自任选取代的选自烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、氨烷基、N-酰胺基烷基、杂环以及杂芳基的取代基；
Ri选自氢或低级烷基，或Rh与Ri形成一个4、5、6或7元的任选取代的杂环；以及
Rj选自氢或低级烷基；或
(6)(Rk)(Rkk)-N–S(=O)2–(CH2)n–，其中n=0、1、2、3或4，
Rk选自氢或任选取代的选自烷基、氨烷基、羟烷基、烷酰基、杂芳基、杂环、杂环烷基以及杂芳基烷基的取代基；
Rkk选自氢或低级烷基，或Rk与Rkk形成一个4、5、6或7元的任选取代的杂环。
5.根据权利要求4的化合物，其中Ra的任意杂环基部分进一步被低级烷基或烷酰基所取代。
6.根据权利要求4的化合物，其中Rb和Rc形成杂环或杂芳基，杂环或杂芳基被羟基、低级烷基、羟烷基、磺酰基、氧基、C-酰胺基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、氨基、氨烷基或二次任意取代的杂环基至少取代一次。
7.根据权利要求4的化合物，其中Rd和Re形成一个杂环，杂环被低级烷基、二次任意取代的杂环基或氨烷基取代。
8.根据权利要求4的化合物，其中Rf取代基进一步被低级烷基或氨基取代。
9.根据权利要求4的化合物，其中Rh取代基进一步被低级烷基、烷酰基、羟基、氨基以及烷氧基至少取代一次。
10.根据权利要求4的化合物，其中Rk取代基进一步被低级烷基取代。
11.根据权利要求4的化合物，其中Rk和Rkk形成一个杂环，该杂环被低级烷基、羟烷基或氨基取代。
12.根据权利要求1到权利要求11的化合物，其中R4选自氢、卤素、任选取代的烷氧基以及任选取代的芳烷氧基。
13.根据权利要求1到权利要求12的化合物，其中R5选自氢、卤素、羟基、巯基、-NH2以及羧酸，或者是任选取代的选自氨基、烷氨基、N-酰胺基、C-酰胺基、C-羧基、烷基、烷氧基、环烷基、硫代环烷基、烷硫基以及杂环的取代基。
14.根据权利要求1到权利要求13的化合物，其中R5选自以下基团：
(1)(Rm)–(CH2)n-O–，其中n=0、1、2、3或4，
Rm选自氢或羟基，或任选取代的选自烷基、羟烷基、氨基、环烷基、C-酰胺基、C-羧基、芳基、杂环、杂环酰基以及杂芳基的取代基，或Rm选自以下的一个二级连接基团如：
(1a)(Rn)-SO2-NH-，其中Rn是任选取代的烷基；
(1b)(Ro)-C(=O)-NH-，其中Ro选自氢或任选取代的选自羟烷基、烷基、烷氧基以及氨基的取代基；
(1c)(Rp)-NH-C(=O)-NH-，其中Rp是任选取代的烷基；
(2)(Rq)–3,4,5,或6碳支化烷基–O–，其中Rq选自羟基、羧酸、甲酯或任选取代的选自C-羧基或C-酰胺基的取代基；
(3)(Rr)–SO2-NH–，其中Rr是任选取代的选自烷基或卤代烷基的取代基；
(4)(Rs)–(CH2)n–NH–，其中n=0、1、2、3或4，
Rs为任选取代的选自烷基、磺酰基、杂环以及杂芳基的取代基；
(5)(Rt)–O–C(=O)-NH–，其中Rt是任选取代的烷基；
(6)(Ru)(Rv)N–C(=O)–NH–，其中Ru选自任选取代的选自烷基、环烷基以及杂环的取代基；Rv选自氢或任选取代的烷基；或Ru与Rv形成一个4、5、6或7元的任选取代的杂环；
(7)(Rw)–C(=O)-NH–，其中Rw选自任选取代的选自烷基、烷氧基、羟烷基、氨烷基、O-羧基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂环以及杂芳基的取代基；
(8)(Rx)(Ry)N–，其中Rx和Ry独立地选自氢、烷基和磺酰基，或Rx与Ry形成一个4、5、6或7元的任选取代的杂环
(9)(Rz)–(杂环连接基)–(CH2)n–O–，其中n=0、1、2、3或4，
“杂环连接基”选自杂环类吖丁啶、吡咯烷和哌啶的双自由基，Rz与杂环的杂原子直接连接；且Rz选自任选取代的选自烷基、烷氧基、醛、C-羧基、C-酰胺基、烷酰基、卤代烷酰基、氨基烷酰基、烷氨基烷酰基、O-羧基烷酰基、烷氧基烷酰基、羟基烷酰基、环烷基烷酰基、杂环烷酰基、杂环酰基、杂芳基烷酰基、磺酰基以及氨基磺酰基的取代基。
15.根据权利要求14的化合物，其中Rx和Ry形成一个杂环，该杂环被低级烷基、二次任意取代的杂环基或氨基取代。
16.根据权利要求14的化合物，其中取代基R5是(Rz)-(杂环连接基)-(CH2)n-O-，杂环连接基和连接键的方向选自：
17.根据权利要求1到权利要求16的化合物，其中R6和R7独立地选自氢、卤素和低级烷基；或R6与R7以及与它们连接的碳原子形成一个5-6个元的芳基或杂芳基环。
18.根据权利要求17的化合物，其中R6和R7形成咪唑。
19.根据权利要求1的化合物，其中R1和R3独立地选自：
-H，-Cl，-F，-NH2，
20.根据权利要求19的化合物，其中R2选自：
-H,–Cl,-F,-NH2,
21.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3中的两个独立地选自氢、卤素、甲基、卤代甲基以及甲氧基，R1、R2和R3中剩余的一个选自：
22.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成的结构选自：
23.根据权利要求1的化合物，其中R5选自：
–H,–OH,–Cl ,-F,-NH2,–CH3,
24.根据权利要求1的化合物，其中根据通式I的化合物选自：
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯磺酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]苯甲酰胺；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-yl}氨基)苯基]-3-(2-羟乙基)脲；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
5-[2-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-(1,3-苯并噻唑-6-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5-[2-({4-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-3-甲氧苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙氧基}乙基)甲磺酰胺;
5-(2-{[3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N'-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧苯氧基]乙氧基}乙基)-N,N-二甲基磺酰胺；
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧苯氧基]乙氧基}乙基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺；
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-(2-{2-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧苯氧基]乙氧基}乙基)吗啉-4-磺酰胺；
5-(2-{[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(2-丙烷氧基)-5-{2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
2-[(1-乙酰哌嗪-4-基)氧]-5-{2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-5-[2-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
2-{[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基]氧}-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
N~2~-(4-{[4-(3-氰基-4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2-甲氧苯基)-N,N,N~2~-三甲氧基甘氨酰胺；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基甲氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[2-氰基-4-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基丙酰胺；
2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-磺酰胺；
N~2~-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N,N,N~2~-三甲基甘氨酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基丙酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]环丙烷甲酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-3,3,3-三氟丙酰胺；
2-{[1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3,4-二甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(甲基氨基)苯甲腈；
5-{2-[(3,4-二甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(异丙基氧)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N~2~-(5-{[4-(3-氰基-4-甲氧苯基)嘧啶-2-基]氨基}-2,3-二甲氧基苄基)-N,N,N~2~-三甲基甘氨酰胺；
5-{2-[(3,4-二甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-羟基苯甲腈；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(羟甲基)-4,5-二甲氧苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯甲腈；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺；
2-羟基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-[5-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙酰胺；
2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧]-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(3-羟丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯甲腈；
2-叔丁氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(环己氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]苯磺酰胺；
5-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-{3-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]丙基}-2-羟乙酰胺；
5-{2-[(4-氨基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(异丙基氧)苯甲腈；
5-{2-[(3,4-二甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(二甲氨基)苯甲腈；
2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(3-羟丙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(异丙基氨基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
(2S)-N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-氟环丙烷甲酰胺；
2-{[1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
3-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯氧基]吡咯烷-1-磺酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；
2-(2-羟乙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-[(1-甲酰哌啶-4-基)氧]-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
5-[2-({3-甲氧基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(3-四氢呋喃氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-羟基-3-甲氧苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(2-甲基丙氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-(嘧啶-3-基甲基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-{2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-羟基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-环丙基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯磺酰胺；
5-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(异丙基氧)苯甲腈；
2-甲氧基-5-{2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-(2-{[3-甲氧基-4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺；
3-{[4-(3-氰基苯基)嘧啶-2-基]氨基}苯磺酰胺；
5-(2-{[3-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酰；
5-{2-[(4-{[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-氨苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(羟甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[3-(甲氨基)丙基]苯磺酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-2-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；
5-{2-[(4-{[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N,N-二甲基甲磺酰胺；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-[2-({4-[(吡咯烷-1-基磺酰基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]甲磺酰胺；
5-(2-{[4-({[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
N-[2-氰基-4-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯基]-2-甲基环丙烷甲酰胺；
2-({1-[(2R)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)-3-甲氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]苯甲腈；
2-(环丙甲氧基)-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(环丙甲氧基)-5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
3-甲氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(4-哌啶氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈；
2-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-3-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
3-甲氧基-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(氨甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]丙氨酸乙酯；
2-氨基-N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]乙酰胺；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]甲磺酰胺；
(2S)-N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]-2-羟基丙酰胺；
N-[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苄基]-2-羟乙酰胺；
5-(2-{[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(羟甲基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1,3'-二吡咯烷-1'-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲氧基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-(2-{[4-({3-[(二甲氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-氟-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲氧基-3-{3-[1-(2-异丙基)哌啶-4-基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(1-乙基哌啶-4-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲氧基-3-[3-(哌啶-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲氧基-3-{3-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲氧基-3-{3-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲氧基-3-[3-(哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲氧基-3-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{2-[2-(二乙氨基)乙氧基]乙氧基}-4-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-甲基-3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-氟苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-甲氧基丙酰胺；
5-(2-{[3-(二甲氨基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-氟-3-(3-吡咯烷氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(2-甲氧基乙基)脲；
5-{2-[(3-乙基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)嘧啶-3-基]氧}苯甲腈；
5-(2-{[4-氟-3-(吗啉-3-基甲氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-[2-({3-[(二甲氨基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吡啶-3-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吡啶-3-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(5-氟-2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}苯甲腈；
4-[(4-{3-氰基-4-[(环丙基羰基)氨基]苯基}嘧啶-2-基)氨基]-2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-甲基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-氰基-4-{2-[(4-{[(2-羟乙基)胺磺酰基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)环丙烷甲酰胺；
5-(2-{[4-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-甲氧基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[1-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)乙基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-4-甲基苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吡啶-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-{2-[(4-氟-3-{2-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1,3-噻唑-2-基)苯磺酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[3-(1H-1,2,3-***-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-氟苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯甲腈；
5-(2-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-{2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
5-[2-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-氟苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-甲氧基-4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(4-羟基环己基)脲；
5-(2-{[4-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(二甲氧基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(5-氟-2-{[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[3-(1H-***5-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[3-(4H-1,2,4-***-4-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-[2-({3-[3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁-1-基]-4-甲基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-甲基-3-{2-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基苯基]-3-羟基吖丁啶-1-甲酰胺；
5-[2-({4-[(3-乙氧基氮杂环丁-1-基)羰基]-3-甲氧基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N,N-二甲基甲磺酰胺；
N-{2-氰基-4-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}环丙烷甲酰胺；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷及-3-基]氧}-5-[2-({3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(2,3-二羟基丙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-(2-{[4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(环丙基甲氧基)苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-[(1E)-3-(吗啉-4-基)丙-1-烯-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-{2-[(3-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-[2-({3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-4-甲基苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-[2-({3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({3-甲氧基-4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(2-羟乙基)脲；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(1H-1,2,4-***-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-{2-[(3-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({4-氟-3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-(2-氰基-4-{2-[(3-{[(2-羟乙基)氨磺酰基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯基)环丙烷甲酰胺；
5-{2-[(3-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-4-甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(2-{[4-(1H-四唑-1-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
N-{[4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}乙酰胺；
3-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-1,1-二甲脲；
5-{2-[(3-甲氧基-4-{[3-(2-甲氧基乙氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
4-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯磺酰胺;
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-{2-[(4-{[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
5-(2-{[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-(2-{[3-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}苯甲腈；
5-{2-[(3,4-二甲基苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}苯甲腈；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
1-[4-({4-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-(2-羟乙基)甲磺酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]吗啉-4-甲酰胺;；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-2-甲氧基乙酰胺；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
1-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]吡啶-2-基}氨基)苯基]-3-(2-羟基-2-甲基丙基)脲；
5-{2-[(4-氟-3-{2-[4-(2-异丙基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
5-{2-[(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(2-甲基丙氧基)苯甲腈；
5-[2-({3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-(环丙基甲氧基)-5-[2-({4-氟-3-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-(2-{[3-(2-氨基乙氧基)-4-氟苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-({1-[(2S)-2-羟丙酰基]哌啶-4-基}氧)苯甲腈；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙酰胺;
5-{2-[(3-{[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
(2R)-N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-2-羟基丙酰胺；
5-{2-[(3-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}苯基)氨基]嘧啶-4-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({3-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；
5-(2-{[3-甲氧基-4-(1H-四唑-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈；
N-{2-氰基-4-[2-({4-[(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯基}环丙烷甲酰胺；
4-({4-[3-氰基-4-(环丙基甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[3-({4-[3-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
2-{[(3R)-1-(羟乙酰基)吡咯烷-3-基]氧}-5-[2-({3-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]苯甲腈；和
2-(环丙基甲氧基)-5-(2-{[4-氟-3-(3-吡咯烷氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲腈。
25.一种药物组合物，至少包括一种权利要求1到权利要求24的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
26.一种治疗病患体内炎症、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、细胞内核酸异常积累相关疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutières综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮样狼疮以及脑白质营养不良导致的视网膜病变）、***性硬化、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、银屑病、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、肥胖症、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、代谢综合症、癌症以及与这些疾病和失调有关的并发症的方法，该方法包括鉴别需要这种治疗的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
27.一种治疗炎症的方法，该方法包括鉴别患有该炎症的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
28.一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括鉴别患有类风湿性关节炎的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
29.一种治疗***性红斑狼疮的方法，该方法包括鉴别患有***性红斑狼疮的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
30.一种治疗细胞内核酸异常积累相关疾病的方法，该方法包括鉴别患有细胞内核酸异常积累相关疾病的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
31.一种治疗干燥综合症的方法，该方法包括鉴别患有干燥综合症的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
32.一种治疗Aicardi-Goutières综合症的方法，该方法包括鉴别患有Aicardi-Goutières综合症的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
33.一种治疗细胞内核酸异常积累相关狼疮亚型的方法，该方法包括鉴别患有细胞内核酸异常积累相关狼疮亚型的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
34.一种治疗冻疮样狼疮的方法，该方法包括鉴别患有冻疮样狼疮的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
35.一种治疗脑白质营养不良导致的视网膜病变的方法，该方法包括鉴别患有脑白质营养不良导致的视网膜病变的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
36.一种治疗***性硬化的方法，该方法包括鉴别患有***性硬化的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
37.一种治疗肌炎的方法，该方法包括鉴别患有肌炎的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
38.一种治疗皮肌炎的方法，该方法包括鉴别患有皮肌炎的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
39.一种治疗多发性肌炎的方法，该方法包括鉴别患有多发性肌炎的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
40.一种治疗银屑病的方法，该方法包括鉴别患有银屑病的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
41.一种治疗慢性阻塞性肺病的方法，该方法包括鉴别患有慢性阻塞性肺病的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
42.一种治疗炎症性肠病的方法，该方法包括鉴别患有炎症性肠病的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
43.一种治疗肥胖症的方法，该方法包括鉴别患有肥胖症的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
44.一种治疗胰岛素抵抗的方法，该方法包括鉴别患有胰岛素抵抗的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
45.一种治疗Ⅱ型糖尿病的方法，该方法包括鉴别患有Ⅱ型糖尿病的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
46.一种治疗代谢综合症的方法，该方法包括鉴别患有代谢综合症的的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
47.一种治疗癌症的方法，该方法包括鉴别患有癌症的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
48.一种延迟病患体内炎症、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、细胞内核酸异常积累相关疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutières综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮样狼疮以及脑白质营养不良导致的视网膜病变）、***性硬化、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、银屑病、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、肥胖症、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、代谢综合症、癌症以及与这些疾病和失调有关的并发症中一种或多种病症发作、减少其严重程度的方法，该方法包括鉴别患有该癌症的病患以及给予上述病患治疗有效剂量的权利要求1到权利要求24的化合物或权利要求25的组合物。
49.一种制备权利要求1到权利要求24的化合物的方法，包括依照在此公开的合成方案之一。
50.权利要求1到权利要求24的化合物用于制备对人类疾病治疗有用的药物的用途。
51.根据权利要求50的用途，其中所述治疗包括用于治疗病患体内炎症、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、细胞内核酸异常积累相关疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutières综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮样狼疮以及脑白质营养不良导致的视网膜病变）、***性硬化、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、银屑病、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、肥胖症、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、代谢综合症、癌症以及与这些疾病和失调有关的并发症的治疗手段。
52.根据权利要求50的用途，其中所述治疗包括延迟病患体内炎症、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、细胞内核酸异常积累相关疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutières综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮样狼疮以及脑白质营养不良导致的视网膜病变）、***性硬化、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、银屑病、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、肥胖症、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、代谢综合症、癌症以及与这些疾病和失调有关的并发症中一种或多种病症发作、减少其严重程度的治疗手段。
53.一种组合物，包括权利要求1到权利要求24的化合物，该组合物用于治疗病患体内炎症、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、细胞内核酸异常积累相关疾病（包括干燥综合症、Aicardi-Goutières综合症、***性红斑狼疮亚型、冻疮样狼疮以及脑白质营养不良导致的视网膜病变）、***性硬化、肌炎（包括皮肌炎和多发性肌炎）、银屑病、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、肥胖症、胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病、代谢综合症、癌症以及与这些疾病和失调有关的并发症。
54.一种抑制人细胞中IKKε、TBK1或IKKε和TBK1激酶活性的方法，包括用权利要求1到权利要求的化合物接触所说的细胞。
55.其中权利要求54方法中所说的细胞为病患体内的细胞。
56.其中权利要求54或权利要求55方法中所说的方法包括抑制IKKε激酶的活性。
57.其中权利要求54或权利要求55方法中所说的方法包括抑制TBK1激酶的活性。
58.其中权利要求54或权利要求55方法中所说的方法包括抑制IKKε激酶和TBK1激酶的活性。
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