JP2020508341A - Ikke、tbk1及び/又はsik2キナーゼ阻害剤としての5−(ピリミジン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)ニコチノニトリル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
この応用に特に関連する3つのプロテインキナーゼは:I−κ−B−キナーゼイプシロン、IKKε(I−κ−B−キナーゼ−3(IKK3)又は誘導性I−κ−B−キナーゼ(IKKi)としても知られている)、TANK Binding Kinase−1、TBK1(T2K又はNF−κ B−活性化キナーゼとしても知られている)、及び塩誘導性キナーゼ2、SIK2(QIK又はSNF1LK2としても知られている)である。以下に説明するように、これらは多くの疾患に関連しているセリン−トレオニンキナーゼである。
et al.,Pediatric Rheumatology,14:35,2016)。アップレギュレーションされたISGシグネチャーを示すこのような疾患の1つは、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)である(Lisnevskaia et al.,The Lancet,2014,384,1878)。ΤΒΚΙ/IKKεのデュアル阻害剤は、Trexlノックアウトマウスモデルで有効性を示すことが報告されている(Hasan et al.,J.Immunol,2015,195,4573)。これらのマウスは、TREX1酵素の喪失の結果としてISGシグネチャーの上昇を含むループス様症状を発症する。TREX1変異は、全身性エリテマトーデス、家族性凍瘡状エリテマトーデス(familial
chilblain lupus)、アイカルディ・グティエール症候群(Aicar
di− Goutieres Syndrome)などの多くの自己免疫疾患を持つ患者に見られる。そして、これらの突然変異は、これらの病気を引き起こすのに重要な役割を果たすと考えられている(Grieves et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,2015,112,5117)。
本発明の式(I)、式(Ia)及び式(Ib)の化合物は、キラル(不斉)中心を含む。個々の立体異性体(エナンチオマー)及びこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。立体化学が特に示されていない場合、両方のエナンチオマーは本発明の範囲内である。
本発明の別の好ましい実施形態では、Rは−CH2CH3である。例えば、本発明の化合物は式(Ib)の化合物である:
本発明の特に好ましい一実施形態では、式(I)の化合物は、
本発明の別の特に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は
の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用であり得る。
る治療剤、例えば上記の疾患の1つ、特に本発明の化合物が標的とする疾患と同じ疾患を標的とする薬剤であってもよい。本発明の化合物は、1つ以上のさらなる活性剤と共製剤化され得るか、又は別個に製剤化され、1つ以上のさらなる活性剤と連続的、同時的又は逐次的に投与され得る。
[使用された略語]
Ac−アセチル
aq−水性(aqueous)
CV−カラムボリューム
dba−ジベンジリデンアセトン
DCM−ジクロロメタン
DMSO−ジメチルスルホキシド
dppf−1,1’−フェロセンジイル−ビス(ジフェニルホスフィン)
eq−当量
h−時間
quant−定量
min−分
TEA−トリエチルアミン
Rt−保持時間
分析LC−MS
HPLC分析法:
方法A:Phenomenex Luna C18(2)3μm、50×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%;45℃;%B:0.0min 5%、1.0min 37.5%、3.0min 95%、3.5min 95%、3.51min 5%、4.0min 5%;2.25mL/min。
方法B:Phenomenex Luna C18(2)3μm、50×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;45℃;%B:0.0min 5%、1.0min 37.5%、3.0min 95%、3.5min 95%、3.51min 5%、4.0min 5%;2.25mL/min。
方法C:Phenomenex Gemini NX C18 5μm、150×4.6mm;A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;40℃;%B:0.0min 5%、0.5min 5%、7.5min 95%、10.0min 95%、1
0.01min 5%、13min 5%;1.5mL/min。
方法D:Phenomenex Gemini NX C18 5μm、150×4.6mm;A=水性pH9,10mM重炭酸アンモニウム;B=MeOH;40℃;%B:0.0min 5%、0.5min 5%、7.5min 95%、10.0min 95%、10.01min 5%、13min 5%;1.5mL/min。
NMRはまた多くの実施例に特徴づけるように使用された。NMRスペクトルは、特に明記しない限り、室温でBruker Advance 400、Bruker DRX
400又はJeol 400 ECS NMR機器で取得された。1H NMRスペクトルはppmで報告され、残留溶媒ピーク、例えばDMSO−d6(2.50ppm)、CDCl3(7.26ppm)又はCD3OD(3.31ppm)を参照する。
逆相分取HPLC−MS:分取C−18カラム(Phenomenex Luna C18(2)5μm、100×21.2mm)を使用する分取LC−MSによる分離精製が、多くの実施例の精製に使用された。
これは、酸性(〜pH2)又は塩基性(〜pH9)のいずれかの条件を使用して実行された。
一般的な酸性条件:
A=水+0.1%ギ酸;B=MeOH+0.1%ギ酸;20℃;%B:0.0min 初期2%から50%、初期ごとに0.1min%、7.0min 40%から95%、9.0min 95%、10.0min 95%、10.1min 初期%に戻る;12.0min 初期%;20.0mL/min。
一般的な塩基性条件:
A=水pH9(重炭酸アンモニウム10mM);B=MeOH;20℃;%B:0.0min 初期2%から50%、初期ごとに0.1min%、7.0min 40%から95%、9.0min 95%、10.0min 95%、10.1min 初期%に戻る;12.0min 初期%;20.0mL/min。
5−{2−[6−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−3−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−2−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−ニコチノニトリルの合成(第1例):
(中間体3)
HCl(200mL)、次にブライン(200mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、淡褐色の固体として中間体3を得た(9.60g、収率94.0%);LC−MS Rt=3.15min(方法A)、m/z 270(MH+)。
)、m/z=236及び318)。K2C03(9.81g、71.1mmol、2.00eq)、2,4−ジクロロピリミジン(5.82g、39.1mmol、1.10eq)、Pd(PPh3)3(3.25g、2.8mmol、8mol%)及びH2O(125mL)を反応物に加え、混合物を100℃でさらに2時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、溶液を16時間放置した。溶媒を真空下で除去し、DCM(400mL)及びH2O(200mL)で希釈し、層が分離された。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAPカートリッジ、イソヘキサン中25%酢酸エチル〜イソヘキサン中50%酢酸エチル)により精製した。所望の物質を含むフラクションを混合し、そして真空下で溶媒を除去した。当該フラクションの分析により、トリフェニルホスフィンオキシドの存在が示された。粗化合物(8.90g)を3つのバッチに分離し、それぞれをフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SNAPカートリッジ100g、イソヘキサン中20%酢酸エチル〜イソヘキサン中50%酢酸エチル)により個別に精製した。溶媒を真空下で除去し、中間体4の3つのバッチを混合し黄色の固体を得た(7.77g、72%);LC−MS Rt=3.08min(方法B)、m/z 304(MH+)。
15min(方法A)、m/z 284,286(MH+)。
ミノ]−ピリミジン−4−イル}−2−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−ニコチノニトリル(第1例):
H、d、J=5.5Hz)、7.36(1H、d、J=8.7Hz)、5.49(1H、d、J=53.1Hz)、4.12−3.90(3H、m)、3.89−3.79(1H、m)、3.53(2H、s)、2.48−2.10(12H、m)、0.96(3H、t、J=7.1Hz)。
第1例と第3例は、ギ酸塩として試験された。第2例はフリーベースとしてテストされた。
本発明の化合物(上記のように合成される)、及び比較例1〜5(国際公開第WO2014/128486号に記載のように合成され得る)において、以下のようにIKKε及びTBK1酵素に対する効能について試験した:
trogen)に基づいて、ATP(20μM)のKapp(apparent Km)で決定した。最終反応条件は、それぞれ380nMフルオレセイン−1kBα基質(DRHDSGLDSMKDE)[SEQ ID No1]、20μΜ ATP、0.9〜3nM IKKε又は6〜8nM TBK1キナーゼが含まれ、さらに1%DMSOのキナーゼアッセイ緩衝液が含まれていた。当該キナーゼアッセイ緩衝液には50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.05%Brij−35が含まれていた。
薬物動態評価は、雌性Balb−Cマウスで実施された。静脈内投与(IV)の場合、化合物は典型的に、5mL/Kgの投与容積で0.5mg/Kgで尾静脈から投与された。化合物は典型的に、5%DMSO/95%(20%w/v Kelptoseのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH7.4)のビヒクルで投与された。当業者に知られている他の投与ビヒクルも使用することができる。動物の使用を最小限に抑えるために、化合物は通常、他の3つの化合物を含むカセットとして投与され、1回の実験での総化合物負荷が2mg/Kgを超えないようにした。
分布容積(Vd)は、薬物が血漿中にあるように、どこにでも同じ濃度で存在すると仮定した場合に、薬物が分布しているとみなされる理論上の容積である。
Vdss=Cl×MRT
MRT=AUMC/AUC
該化合物の半減期(t1/2)は、薬物の血漿中濃度が半分になる時間である。終末相半減期は通常、最後の3点を使用した対数濃度/時間プロットの勾配から推定される。ClとVdの両方が、観察された半減期に寄与している。Vdが大きくClが小さいと、t1/2が長くなる。
ヒト肝細胞(肝臓細胞)の安定性
市販の凍結保存によりプールされたヒト肝細胞を購入し、使用前に液体窒素で保存した。凍結保存されたヒト肝細胞(2mM L−グルタミンと25mM HEPESを添加したウィリアムズE培地での最終細胞密度は0.5×106生細胞/mL)の懸濁液を加えて反応を開始する前に、2mM L−グルタミン及び25mM HEPESを添加したウィリアムズE培地及び適切な試験化合物(最終基質濃度は3μΜ、最終DMSO濃度は0.25%)は、37℃でプレインキュベートした。最終的なインキュベーション量は500μLとなる。通常、ベラパミルとウンベリフェロンの2種類のコントロール化合物は、ビヒクルコントロールとともに各テストに含めた。
終結プレートを4℃、2500rpmで遠心分離してタンパク質を沈殿させた。
Inピーク面積比(化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)を時間に対してプロットし、そして直線の勾配が決定された。
除去速度定数(k)=−(勾配)
半減期(t1/2)(min)=0.693/k
V(μL/106細胞)=インキュベーション容量(μL)/インキュベーション中の細胞数(×106)
固有クリアランス(Clint)(μL/min/数百万の細胞)=V×0.693/t1/2
Claims (14)
- 請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に適切な担体と共に含む医薬組成物。
- 追加の活性剤も含む、請求項5に記載の組成物。
- 医薬として使用するための請求項1乃至請求項4のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項5もしくは請求項6に記載の組成物。
- 炎症性及び組織修復障害、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD);自己免疫疾患、例えばループス(例えば全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、家族性凍瘡状エリテマトーデス、及び皮膚ループス)、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アイカルディ・グティエール症候群、及びシェーグレン症候群;感染に関連する炎症、例えば後天性免疫不全症候群(AIDS)を含むウイルス感染に伴う炎症;敗血症性ショックなどの異常な炎症反応;変形性関節症、骨粗鬆症及び線維化疾患;皮膚病、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、及び紫外線(UV)による皮膚損傷;組織及び臓器の拒絶;アルツハイマー病;脳卒中;アテローム性動脈硬化症;再狭窄;肥満;糖尿病;糸球体腎炎;がん、例えばホジキン病;悪液質;成人呼吸促迫症候群;毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障;そして巨細胞性動脈炎からなる群から選択される疾患又は障害の予防又は治療に使用するための請求項7に記載の化合物又は組成物。
- 前記疾患又は障害が、例えば関節リウマチのような炎症性及び組織修復障害、及びループスのような自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項8に記載の使用のための化合物又は組成物。
- 前記疾患又は障害が、関節リウマチ、又は全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、家族性凍瘡状エリテマトーデス若しくは皮膚ループスのようなループスである、請求項8又は請求項9に記載の使用のための化合物又は組成物。
- 前記疾患又は障害が、インターフェロンシグネチャー遺伝子(ISGs)プロファイルの増加、特に自己免疫疾患、例えばISGsプロファイルの増加を伴うループス、に関連する、請求項8乃至請求項10のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は組成物。
- 乳がん、卵巣がん、腫瘍成長及び/又は生存がIKKεキナーゼ活性に依存するがん、Ras変異及びRas依存性腫瘍を有するがん、lq32遺伝子座の増幅を伴うがん、K−ras変異及びK−ras依存性腫瘍を有するがん、Ras変異を有するがん及びRas依存性のがん、肺がん、前立腺がん、骨髄腫、白血病、口腔がん、膵臓がん、腸がん又は
皮膚がんであるがんの予防又は治療に使用するための、請求項7に記載の化合物又は組成物。 - 請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の化合物又は請求項5もしくは請求項6に記載の組成物の被験体への投与を含む、被験体におけるIKKε、TBK1及び/又はSIK2メカニズムにより媒介される疾患又は障害を治療又は予防する方法。
- 疾患又は障害がIKKε及び/又はTBK1によって媒介される、請求項13に記載の疾患又は障害を治療又は予防する方法。
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