TW202346289A - 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物 - Google Patents

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凱文 昆恩
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Abstract

本申請案提供可用作升糖素樣肽-1受體(GLP-1R)促效劑的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供含有此類化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物。亦提供製備此等化合物及組成物的方法，以及使用此等化合物及組成物治療或預防由GLP-1R介導之疾病或病狀的方法。

Description

作為GLP-1R促效劑的化合物
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2022年2月23日申請之美國臨時專利申請案第63/313,160號之優先權及權益，該申請案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於用於調節升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體之組成物及其方法。
糖尿病因其盛行率及相關健康風險增加而成為較大的公共衛生問題。此疾病的特徵為胰島素產生、胰島素作用或兩者缺乏而導致的高血糖含量。已認知兩種主要形式的糖尿病：第1型及第2型。當身體之免疫系統破壞胰臟β細胞(體內產生可調節血糖之激素胰島素的唯一細胞)時，出現第1型糖尿病(T1D)。為了生存，第1型糖尿病患者必須使用注射或幫浦投與胰島素。第2型糖尿病(T2DM)通常以胰島素抗性開始，或在胰島素產生不足以維持可接受的葡萄糖濃度時開始。
當前，有多種藥理學方法可用於治療高血糖症且從而治療T2DM (Hampp, C.等人, Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374)。其中之一為升糖素樣肽-1受體(GLP-1R)促效劑(例如利拉魯肽(liraglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利司那肽(lixisenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、索馬魯肽(semaglutide))，其藉由作用於胰臟β細胞而增強胰島素分泌。市售GLP-1R促效劑係皮下注射投與的肽。利拉魯肽另外批准用於治療肥胖症。
GLP-1為30個胺基酸長的腸促胰島素激素，其由腸道中之L-細胞回應於食物攝入而分泌。GLP-1已證明可以生理及葡萄糖依賴方式刺激胰島素分泌，減少升糖素分泌，抑制胃排空，降低食慾，並刺激β細胞增殖。在非臨床實驗中，GLP-1藉由刺激對葡萄糖依賴型胰島素分泌重要的基因轉錄且促進β細胞新生來促進持續的β細胞感受態(Meier等人, Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102)。
在健康個體中，GLP-1藉由刺激胰臟進行葡萄糖依賴性胰島素分泌、從而增加周邊中的葡萄糖吸收來發揮調節餐後血糖含量的重要作用。GLP-1亦抑制升糖素分泌，引起肝葡萄糖輸出減少。另外，GLP-1延遲胃排空且減緩小腸蠕動，延遲食物吸收。在T2DM患者中，正常的餐後GLP-1升高不存在或減少(Vilsboll T等人, Diabetes. 2001. 50; 609-613)。
Holst (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409)及Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728)描述：GLP-1受體促效劑，諸如利拉魯肽及艾塞那肽-4 (exendin-4)，藉由降低空腹及餐後葡萄糖(FPG及PPG)而具有改善T2DM患者之血糖控制的3種主要藥理學活性：(i)葡萄糖依賴性胰島素分泌增加(改善的第一及第二期)；(ii)在高血糖條件下的升糖素抑制活性；(iii)延遲胃排空速率，從而使得膳食來源葡萄糖之吸收遲延。
仍需要針對心血管代謝及相關疾病開發作為容易投與之預防及/或治療劑的GLP-1受體促效劑。
揭示可用作升糖素樣肽-1受體(GLP-1R)促效劑之化合物、含有此等化合物之組成物及用於治療由GLP-1R介導之疾病及/或病狀之方法。
在一個態樣中，提供如本文所詳述之式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
另外提供一種醫藥組成物，其包含式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，提供一種治療有需要之個體之由GLP-1R介導之疾病或病狀的方法，包含向該個體投與治療有效量之式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病或病狀為心血管代謝疾病。在一些實施例中，該疾病或病狀為糖尿病。在一些實施例中，該疾病或病狀為肝臟疾病。
亦提供用於治療的如本文所詳述之式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供如本文所詳述之式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療用之藥劑的用途。
另外提供一種套組，其包含式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該套組包含根據本文所描述方法的使用說明書。
在另一態樣中，提供一種製造式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的方法。亦提供中間化合物，其適用於合成式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自由表1中所列化合物組成之群的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
定義
除非另外指明，否則如本文所使用，下列定義應適用。此外，若本文所用之任何術語或符號的定義未列於下文，則其應具有本技藝中之一般含義。
如本文中及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數形式。
如本文所用，且除非另外指定，否則當結合組成物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時，術語「約」及「大約」意謂熟悉本技藝者所認可之劑量、量或重量百分比，其可提供與指定劑量、量或重量百分比所獲得之藥物作用等效的藥物作用。特定言之，當結合值使用時，術語「約」及「大致」涵蓋在規定值之±15%內、在±10%內、在±5%內、在±4%內、在±3%內、在±2%內、在±1%內或在±0.5%內的變化。本文中提及「約」某一數值或參數包括(且描述)與該數值或參數本身有關之實施例。舉例而言，提及「約X」的描述包括對「X」的描述。
「包含」意指組成物及方法包括所引述之成分，但不排除其他。「基本上由……組成」用於定義組成物及方法時，應意謂組合中排除具有任何實質意義的其他成分。舉例而言，基本上由如本文所定義之成分組成之組成物將不排除對所主張發明之基本及新穎特徵無實質影響的其他成分。「由……組成」應意謂排除超過痕量之例如其他成分及引述之實質方法步驟。由此等過渡術語中之每一者定義的實施例屬於本發明之範疇內。
如本文所用，術語「賦形劑」意謂可用於製備藥物或醫藥(諸如含有本發明化合物作為活性成分的錠劑)的惰性或無活性物質。術語賦形劑可涵蓋各種物質，包括但不限於用作以下的任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣劑、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、非經腸投與溶液、用於咀嚼錠、甜味劑或調味劑之材料、懸浮/膠凝劑或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆(carbomers)、聚維酮(povidone)、三仙膠(xanthan gum)等；包衣劑包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠(gellan gum)、麥芽糊精、腸溶包衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、dc果糖(dc意謂「可直接壓縮」)、dc蜂蜜、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖、纖維素或微晶纖維素組合)、dc澱粉、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、乙醇酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠之材料包括例如右旋糖、dc果糖、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等。懸浮/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、dc果糖、山梨糖醇、dc蔗糖等；且濕式造粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
「醫藥學上可接受」係指安全且無毒的，較佳用於活體內投與，更佳用於人類投與。
「醫藥學上可接受之鹽」係指為醫藥學上可接受的鹽。本文所述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式進行投與。
「鹽」係指酸與鹼之間形成的離子化合物。當本文所提供之化合物含有酸性官能基時，此類鹽包括(但不限於)鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽。如本文所用，銨鹽包括含有質子化氮鹼及烷基化氮鹼之鹽。適用於醫藥學上可接受之鹽的例示性及非限制性陽離子包括基於天然存在之胺基酸的Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓及銨陽離子。當本文所用之化合物含有鹼官能基時，此類鹽包括但不限於有機酸之鹽，諸如羧酸及磺酸，及礦物酸，諸如鹵化氫、硫酸、磷酸及類似物。適用於醫藥學上可接受之鹽之例示性及非限制性陰離子包括草酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、丙酸根、丁二酸根、酒石酸根、氯離子、硫酸根、硫酸氫根、單磷酸根、二磷酸根及三磷酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根及其類似物。
「立體異構物(Stereoisomer/stereoisomers)」係指諸如但不限於在一或多個立構中心之對掌性方面或關於碳-碳或碳-氮雙鍵之順式或反式組態，構成原子之立體異構源性不同的化合物。立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。
如本文所用，術語「個體」係指動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、猴、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。在提及例如哺乳動物個體(諸如人類)時，術語「個體」與「患者」在本文中可互換使用。
如本文所用，「治療(treatment)」或「治療(treating)」為獲得包括臨床結果之有益或期望結果的方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括但不限於以下中之一或多者：減輕由疾病或病症引起之一或多種症狀；降低疾病或病症之程度；使疾病或病症穩定(例如預防或延遲疾病或病症惡化)；延遲疾病或病症發生或復發；延遲或減緩疾病或病症進展；改善疾病或病症狀態；使疾病或病症(不論部分或完全)緩解；將治療疾病或病症所需之一或多種其他藥物之劑量降低；增強用於治療疾病或病症之另一藥物之效果；延遲疾病或病症進展；提高患者生活品質；及/或延長患者存活期。「治療」亦涵蓋減少疾病或病症之病理後果。本發明方法涵蓋此等治療態樣中之任一或多者。
化合物或組成物之「治療有效量」或劑量係指使得患者之症狀得以減輕或抑制或存活期得以延長的化合物或組成物的量。結果可能需要化合物或組成物之多次劑量。
「烷基」係指具有1至12個碳原子、較佳1至10個碳原子、且更佳1至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。此術語包括例如直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH 3-)、乙基(CH 3CH 2-)、正丙基(CH 3CH 2CH 2-)、異丙基((CH 3) 2CH-)、正丁基(CH 3CH 2CH 2CH 2-)、異丁基((CH 3) 2CHCH 2-)、二級丁基((CH 3)(CH 3CH 2)CH-)、三級丁基((CH 3) 3C-)、正戊基(CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2-)及新戊基((CH 3) 3CCH 2-)。Cx烷基係指具有x數目個碳原子之烷基。
「伸烷基」係指具有1至12個碳原子、較佳1至10個碳原子、且更佳1至6個碳原子之二價飽和脂族烴基。此術語例如包括直鏈及分支鏈烴基，諸如亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(-CH 2CH 2-或-CH(Me)-)、伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-或-CH(Me)CH 2-，或-CH (Et)-)及其類似物。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基定義於本文中。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級二丁氧基及正戊氧基。
「芳基」係指6至14個碳原子之單價芳族碳環基，其具有單個環(例如苯基(Ph))或多個縮合環(例如萘基或蒽基)，該等縮合環可為或可不為芳族(例如2-苯并 唑啉酮、2H-1,4-苯并 -3(4H)-酮-7-基及其類似物)，限制條件為連接點位於芳族碳原子。較佳芳基包括苯基及萘基。
「氰基」係指基團-CN。
「環烷基」係指飽和或不飽和、但非芳族的環狀烷基，其具有3至10個碳原子，較佳3至8個碳原子且更佳3至6個碳原子，且具有單個或多個環，包括稠合、橋接及螺接的環系統。Cx環烷基係指具有x數目個環碳原子之環烷基。適合環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。一或多個環可為芳基、雜芳基或雜環基，限制條件為連接點係經由非芳族、非雜環飽和碳環。「經取代之環烷基」係指具有1至5個或較佳1至3個取代基之環烷基，該等取代基選自由以下組成之群：側氧基、硫酮、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫醯基、硫醇、烷基硫基及經取代之烷基硫基，其中該等取代基定義於本文中。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘且較佳為氟或氯。
「羥基(Hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指基團-OH。
「雜芳基」係指環內具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的芳族基團。此類雜芳基可具有單個環(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(例如吲哚 基或苯并噻吩基)，其中該等縮合環可為或可不為芳族且/或含有雜原子，限制條件為連接點係經由芳族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N—＞O)、亞磺醯基或磺醯基部分。較佳雜芳基包括5或6員雜芳基，諸如吡啶基、吡咯基、苯硫基及呋喃基。其他較佳雜芳基包括9員或10員雜芳基，諸如吲哚基、喹啉基、喹啉酮基、異喹啉基及異喹啉酮基。
「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」或「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「雜環基(heterocyclyl)」係指飽和或部分飽和、但非芳族的基團，其具有1至10個環碳原子，較佳1至8個碳原子，且更佳1至6個碳原子；以及1至4個環雜原子，較佳1至3個雜原子，且更佳1至2個雜原子，該等雜原子選自由氮、硫或氧組成之群。Cx雜環烷基係指具有x數目個環原子(包括環雜原子)之雜環烷基。雜環涵蓋單個環或多個縮合環，包括稠環、橋聯環及螺環系統。在稠環系統中，一或多個環可為環烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為連接點係經由非芳族環。在一個實施例中，雜環基之氮及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基(S(O))、磺醯基(S(O)2)部分。
雜環基及雜芳基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡 基、嘧啶基、嗒 基、吲哚 基、異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹 基、異喹啉基、喹啉基、呔 基、萘基吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、異噻唑基、啡 基、異 唑基、啡 基、啡噻 基、咪唑啶基、咪唑啉基、哌啶基、哌 基、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫苯并[b]苯硫基、噻唑基、噻唑啶基、苯硫基、苯并[b]苯硫基、嗎啉基、硫代嗎啉基(亦稱為噻嗎啉基)、1,1-二氧硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基及四氫呋喃基。
「側氧基」係指原子(=O)或(O)。
如本文所用，術語「視情況(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生，但不一定發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況以及不發生之情況。舉例而言，「氮原子視情況經氧化以得到N-氧化物(N—＞O)部分」意謂氮原子可經氧化，但不一定經氧化，且描述包括氮原子未經氧化之情形及氮原子經氧化之情形。
除非另外說明，否則「視情況經取代」意謂基團可以未經取代或經一或多個(例如1、2、3、4或5個)針對其中取代基可以相同或不同之該基團所列的取代基取代。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有一個取代基。在另一個實施例中，視情況經取代之基團具有兩個取代基。在另一個實施例中，視情況經取代之基團具有三個取代基。在另一個實施例中，視情況經取代之基團具有四個取代基。在一些實施例中，視情況經取代之基團具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5個取代基。在一個實施例中，視情況經取代之基團未經取代。
應瞭解，若視情況經取代之部分上可用於取代的價數允許，則該部分可經超過五個取代基取代。舉例而言，丙基可經七個鹵素原子取代以得到全鹵丙基。取代基可相同或不同。 化合物
在一個態樣中，提供一種式(0)化合物： (0)， 或醫藥學上可接受之鹽，其中： R 13為-C(O)OH或 ； X為N或CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基； Y為N或CR y，其中R y為氫、OH或C 1-C 6烷基； n為0或1； Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中 R 7及R 8獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基；以及 R 9為氫或C 1-C 6烷基； R 1為視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基或-C 1-C 6伸烷基-R 5，其中R 5為C 3-C 6環烷基、3員至6員雜環基或5員至6員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代； R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環；或 R 2及R x當存在時與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 5環烷基環，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基； m為0、1、2或3； R 4為側氧基或C 1-C 6烷基； 環A為C 6-C 14芳基、5員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基； L為鍵、-O-、C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**，其中*表示與環A之連接點且**表示與環B之連接點，且其中： 當L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**時，L視情況經一至三個R L取代基取代，其中各R L獨立地為鹵基、OH或C 1-C 6烷基；或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基； R 6當存在時為氫或C 1-C 6烷基；以及 環B為C 3-C 10環烷基、C 6-C 14芳基、4員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基。
在一個態樣中，提供一種式(1)化合物： (1)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基，且 Y為N或CR Y，其中R Y為氫、OH或C 1-C 6烷基； n為0或1； Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中 R 7及R 8獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，且 R 9為氫或C 1-C 6烷基； R 1為-C 1-C 6伸烷基-R 5，其中R 5為3員至6員雜環基或5員至6員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代； R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環；或 R 2及R x當存在時與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 5環烷基環，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基； m為0、1、2或3； R 4為側氧基或C 1-C 6烷基； 環A為C 6-C 14芳基、5員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基； L為鍵、-O-、C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**，其中*表示與環A之連接點且**表示與環B之連接點，且其中： 當L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**時，L視情況經一至三個R L取代基取代，其中各R L獨立地為鹵基、OH或C 1-C 6烷基；或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基；以及 R 6當存在時為氫或C 1-C 6烷基；以及 環B為C 3-C 10環烷基、C 6-C 14芳基、4員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基。
在式(0)或式(1)之一些實施例中，X及Y中之至少一者為N。在式(0)或式(1)中其他實施例中，X及Y均為N。
在式(0)或式(1)之一些實施例中，R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環。在一些實施例中，提供一種式(2)化合物： (2) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；各R 10為鹵基；且X、Y、n、Q、R 1、m、R 4、環A、L及環B如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在式(2)之一些實施例中，X及Y中之至少一者為N。在式(2)之其他實施例中，X及Y均為N。
在式(2)之一些實施例中，L為*-OCH 2-**且環B為苯基。在一些實施例中，提供一種式(3)化合物： (3) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0、1、2或3；R 11係選自由以下組成之群：鹵基、CN、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基；p及R 10如本文中關於式(2)詳述；且X、Y、n、Q、R 1、m、R 4及環A如文中關於式(0)或式(1)詳述。
在一些此類實施例中，各R 11獨立地選自鹵基及CN。在式(3)之一些實施例中，X及Y中之至少一者為N。在式(3)之其他實施例中，X及Y均為N。
在式(3)之一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，提供一種式(4)化合物： (4) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中q及R 11如本文中關於式(3)詳述，p及R 10如本文中關於式(2)詳述，且X、Y、n、Q、R 1、m及R 4詳如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在一些此類實施例中，各R 11獨立地選自鹵基及CN。在式(4)之一些實施例中，X及Y中之至少一者為N。在式(4)之其他實施例中，X及Y均為N。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)及其子式(若適用)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R 1為-C 1-C 6伸烷基-R 5，其中R 5為3員至6員雜環基或5員至6員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代。在一些實施例中，R 1為-CH 2-R 5。
在一些實施例中，提供一種式(5)化合物： (5) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及R 10如本文中關於式(2)詳述，且X、Y、n、Q、R 5、m、R 4、環A、L及環B如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在式(5)之一些實施例中，X及Y中之至少一者為N。在式(5)之其他實施例中，X及Y均為N。
在式(5)之一些實施例中，L為*-OCH 2-**且環B為苯基。在一些實施例中，提供一種式(6)化合物： (6)， 其中q為0、1、2或3；R 11為鹵基、CN、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3或視情況經鹵基或CN取代之苯基；p及R 10如本文中關於式(2)詳述；且X、Y、n、Q、R 5、m、R 4及環A如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在一些此類實施例中，各R 11獨立地選自鹵基及CN。在式(6)之一些實施例中，X及Y中之至少一者為N。在式(6)之其他實施例中，X及Y均為N。
在式(6)之一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，提供一種式(7)化合物： (7)， 其中q及R 11如本文中關於式(6)所定義；p及R 10如本文中關於式(2)詳述；且X、Y、n、Q、R 5、m及R 4如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在一些此類實施例中，各R 11獨立地選自鹵基及CN。在式(7)之一些實施例中，X及Y中之至少一者為N。在式(7)之其他實施例中，X及Y均為N。
在式(0)或式(1)化合物之一些實施例中，X為CR x，且R 2及R x與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 5環烷基環。在一些實施例中，化合物為式(8)： (8) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為0、1或2；各R 10為鹵基；且n、Q、R 1、R 3、m、R 4、環A、L及環B如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在式(8)化合物之一些實施例中，R 2及R x與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3環烷基環。在式(8)化合物之一些實施例中，R 2及R x與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3環烷基環。
在式(8)化合物之一些實施例中，L為*-OCH 2-**且環B為苯基。在一些實施例中，化合物為式(9)： (9) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0、1、2或3；R 11為鹵基、CN、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3或視情況經鹵基或CN取代之苯基；p及R 10如本文中關於式(8)詳述；且n、Q、R 1、R 3、m、R 4及環A如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在式(9)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，化合物為式(10)： (10) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中p及R 10如關於式(8)詳述；q及R 11如本文中關於式(9)詳述；且n、Q、R 1、R 3、m及R 4如本文中關於式(0)或式(1)詳述。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式之化合物)之一些實施例中，R 5為視情況經取代之3員至6員雜環基。在一些實施例中，R 5為 、 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為 或 ，其各自視情況經取代。在前述中之任一者的一些實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基及-OC 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br、側氧基、CN、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br及C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 5為未經取代的。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式之化合物)之一些實施例中，R 5為視情況經取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之5員雜芳基。在一些實施例中，R 5為吡咯基、 唑基、咪唑基、***基、噻唑基或異噻唑基，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為 唑基、***基或噻唑基，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之***基。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之噻唑基。在一些實施例中，R 5為 、 、 、 、 、 、 。 、 、 、 、 、 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為 、 、 、 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為 、 、 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之 。在一些實施例中，R 5為 ，其中Ak為烷基( 例如C 1-4烷基)。在一些實施例中，R 5為 。在一些實施例中，R 5為 。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之 。在前述中之任一者的一些實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基及-OC 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br、側氧基、CN、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br及C 1-C 3烷基，諸如甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些實施例中，R 5為未經取代的。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式(若適用)之化合物)之一些實施例中，X為N，Y為N，且R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 4環烷基環。在一些實施例中，X為CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基，Y為N，且R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 4環烷基環。在一些實施例中，X為N，Y為CR y，其中R y為氫、OH或C 1-C 6烷基，且R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 4環烷基環。在一些實施例中，X為CR x、R x與R 2及其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環，Y為N，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基。在前述中之任一者的一些實施例中，Q為CR 7R 8。
在一些實施例中，當Q為-O-、-N(R 9)-或-S-時，X為CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基，Y為N，且R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成C 3-C 4環烷基環。在一些實施例中，當Q為-O-、-N(R 9)-或-S-時，X為CR x，R x與R 2及其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環，Y為N，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0。在其他實施例中，n為1。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式(若適用)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，部分 為 、 、 或 。在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式(若適用)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Q為CR 7R 8且部分 為 、 、 或 。在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式(若適用)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Q為CR 7R 8且部分 為 、 或 。在一些此類實施例中，Q為CR 7R 8且部分 為 或 。在一些此類實施例中，Q為CR 7R 8且部分 為 。在一些此類實施例中，Q為CR 7R 8且部分 為 。在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式(若適用)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之其他實施例中，Q為-O-、-N(R 9)-或-S-，且部分 為 、 、 或 。在一些此類實施例中，Q為-O-、-N(R 9)-或-S-，且部分 為 或 。在一些此類實施例中，Q為-O-、-N(R 9)-或-S-，且部分 為 。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，m為0、1、2或3。在其他實施例中，m為0、1或2。在其他實施例中，m為0或1。在前述中之任一者的一些實施例中，各R 4為側氧基或C 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，各R 4為側氧基或甲基。在一些實施例中，m為0。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式(若適用)之化合物)之一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中R 7及R 8獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基；且R 9為氫或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中R 7為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，且R 8為鹵素或C 1-C 6烷基；且R 9為氫或C 1-C 6烷基。適合之Q基團之實例包括但不限於-CH 2-、-CHF-、-C(H)(CH 3)-、-CF 2、-C(CH 3) 2-、-NH-、-N(CH 3)-、-O-、-S-及其類似物。在一些實施例中，Q不為-CH 2-。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，環A為視情況經取代之5員至12員雜環基。在一些實施例中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其各自視情況經取代。在前述中之任一者的一些實施例中，環A視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，環A視情況經鹵基或OH取代。在一些此類實施例中，環A視情況經鹵基取代。在一些實施例中，環A為未經取代的。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，環A為視情況經取代之5員至12員雜芳基。在一些實施例中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，環A為 、 、 、 、 、 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，環A為 或 ，其各自視情況經取代。在一些實施例中，環A為視情況經取代之 。在前述中之任一者的一些實施例中，環A視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，環A視情況經鹵基或OH取代。在一些此類實施例中，環A視情況經鹵基取代。在一些實施例中，環A為未經取代的。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(2)至(10)及其子式(若適用)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，L為鍵。在一些實施例中，L為-O-。在一些實施例中，L為C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L為未經取代之C 1-C 6伸烷基。在一些實施例中，L為視情況經R L取代之C 1-C 6伸烷基，其中各R L獨立地為鹵基、OH、側氧基或C 1-C 6烷基，或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基。在一些實施例中，L為未經取代之C 1-C 2伸烷基。在一些實施例中，L為視情況經R L取代之C 1-C 2伸烷基，其中各R L獨立地為鹵基、OH、側氧基或C 1-C 6烷基。在一些實施例中，L為未經取代之C 2伸烷基。在一些實施例中，L為視情況經R L取代之C 2伸烷基，其中各R L獨立地為鹵基、OH、側氧基或C 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，L為 、 、 、 、 或 。在一些實施例中，L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**，其中*表示與環A之連接點且**表示與環B之連接點，其中R 6為氫或C 1-C 6烷基。例如，L可為*-OCH 2-**。在一些實施例中，當L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**時，L經R L取代，其中各R L獨立地為C 1-C 6烷基或鹵基，或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基。為提供特定實例，當L為*-OC(R L) 2-**時，兩個R L可與其所連接的碳原子或原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基。在一些實施例中，L為*-O-C 1-C 6伸烷基-**。在一些實施例中，L為*-O‑C 1-C 3伸烷基-**。在一些實施例中，L為*-OCH 2-**。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(0)至(10)及其子式(若適用)之化合物)之一些實施例中，環B為視情況經取代之C 3-C 10環烷基。例示性C 3-C 10環烷基包括但不限於 、 、 、 及 ，其各自獨立地視情況經取代。在前述之一些實施例中，環B視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基。在一些此類實施例中，環B視情況經一至三個獨立地選自由鹵基及CN組成之群的取代基取代。在一些實施例中，環B經兩個獨立地選自F、Cl及CN之取代基取代。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(0)至(10)及其子式(若適用)之化合物)之一些實施例中，環B為視情況經取代之C 6-C 14芳基。例如，C 6-C 14芳基可為 或 ，其各自獨立地視情況經取代。在一些實施例中，環B為視情況經取代之苯基。在前述中之任一者的一些實施例中，環B視情況經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。在一些此類實施例中，環B視情況經一至三個獨立地選自由鹵基及CN組成之群的取代基取代。在一些實施例中，環B經兩個獨立地選自F、Cl及CN之取代基取代。
在式(0)或式(1)化合物(包括式(0)至(10)及其子式(若適用)之化合物)之一些實施例中，環B為視情況經取代之4員至12員雜環基。例示性4員至12員雜環基包括但不限於 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其各自獨立地視情況經取代。在前述中之任一者的一些實施例中，環B視情況經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。在一些此類實施例中，環B視情況經一至三個獨立地選自由鹵基及CN組成之群的取代基取代。在一些實施例中，環B經兩個獨立地選自F、Cl及CN之取代基取代。
在一些實施例中，環B為視情況經取代之5員至12員雜芳基。例示性5員至12員雜芳基包括但不限於 、 、 , 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 ，其各自獨立地視情況經取代。在前述中之任一者的一些實施例中，環B視情況經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。在一些此類實施例中，環B視情況經一至三個獨立地選自由鹵基及CN組成之群的取代基取代。
在式(2)至(10)或其子式(若適用)之一些實施例中，p為0、1或2，且各R 10當存在時為鹵基。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為2且各R 10為鹵基。例如，在一些實施例中，部分 為 、 或 。
在式(3)、(4)、(6)、(7)、(9)及(10)或其子式(若適用)之一些實施例中，q為0、1、2或3。在一些實施例中，q為2或3。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為2，且各R 11獨立地選自鹵基或CN。
在本文描述中，應瞭解，部分/變數之每個描述、變型、實施例或態樣可與其他部分/變數之每個描述、變型、實施例或態樣組合，如同描述之每個組合被特別且個別列出一般，例如，如以下子式所示。 (1A) (1A-i) (1A-ii) (1A-iii) (1B) (1C) (1D) (2A) (2A-i) (2A-ii) (2A-iii) (2B) (2C) (2D) (3A) (3A-i) (3A-ii) (3A-iii) (3B) (3C) (3D) (4A) (4A-i) (4A-ii) (4A-iii) (4B) (4C) (4D) (5A) (5A-i) (5A-ii) (5A-iii) (5B) (5C) (5D) (6A) (6A-i) (6A-ii) (6A-iii) (6B) (6C) (6D) (7A) (7A-i) (7A-ii) (7A-iii) (7B) (7C) (7D) (8A) (8B) (8C) (8D) (9A) (9B) (9C) (9D) (10A) (10B) (10C) (10D)
在式(1A)、(1A-i)、(1A-ii)、(1A-iii)、(1B)、(1C)、(1D)、(2A)、(2A-i)、(2A-ii)、(2A-iii)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3A-i)、(3A-ii)、(3A-iii)、(3B)、(3C)、(3D)、(4A)、(4A-i)、(4A-ii)、(4A-iii)、(4B)、(4C)、(4D)、(5A)、(5A-i)、(5A-ii)、(5A-iii)、(5B)、(5C)、(5D)、(6A)、(6A-i)、(6A-ii)、(6A-iii)、(6B)、(6C)、(6D)、(7A)、(7A-i)、(7A-ii)、(7A-iii)、(7B)、(7C)、(7D)、(8A)、(8A-i)、(8A-ii)、(8A-iii)、(8B)、(8C)、(8D)、(9A)、(9A-i)、(9A-ii)、(9A-iii)、(9B)、(9C)、(9D)、(10A)、(10A-i)、(10A-ii)、(10A-iii)、(10B)、(10C)及(10D)之一些實施例中，R 5為***基或噻唑基，其各自視情況經取代。在一些實施例中，R 5為未經取代之***基。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之噻唑基。在前述中之任一者的一些實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基及-OC 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br、側氧基、CN、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br、C 1-C 3烷基及-OC 1-C 3烷基。在一些此類實施例中，R 5視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：Cl、F、Br及C 1-C 3烷基，諸如甲基、乙基、丙基或異丙基。在一些實施例中，R 5為未經取代的。
在式(1A)、(1A-i)、(1A-ii)、(1A-iii)、(1B)、(1C)、(1D)、(2A)、(2A-i)、(2A-ii)、(2A-iii)、(2B)、(2C)、(2D)、(3A)、(3A-i)、(3A-ii)、(3A-iii)、(3B)、(3C)、(3D)、(4A)、(4A-i)、(4A-ii)、(4A-iii)、(4B)、(4C)、(4D)、(5A)、(5A-i)、(5A-ii)、(5A-iii)、(5B)、(5C)、(5D)、(6A)、(6A-i)、(6A-ii)、(6A-iii)、(6B)、(6C)、(6D)、(7A)、(7A-i)、(7A-ii)、(7A-iii)、(7B)、(7C)、(7D)、(8A)、(8A-i)、(8A-ii)、(8A-iii)、(8B)、(8C)、(8D)、(9A)、(9A-i)、(9A-ii)、(9A-iii)、(9B)、(9C)、(9D)、(10A)、(10A-i)、(10A-ii)、(10A-iii)、(10B)、(10C)及(10D)之一些實施例中，R 5為 ，其中R 12為C 1-C 6烷基。在一些此類實施例中，R 12為甲基。在其他此類實施例中，R 12為乙基。在其他此類實施例中，R 12為異丙基。在其他此類實施例中，R 12為異丁基。
本發明亦包括所描述化合物之任何或所有立體化學形式，包括任何鏡像異構或非鏡像異構形式。本文給定之任何式之化合物可具有不對稱中心且因此以不同鏡像異構或非鏡像異構形式存在。通式化合物之所有光學異構體及立體異構體及其任何比率之混合物視為在該式之範疇內。因此，除非另外指示特定立體化學，否則本文給定之任何式意欲表示外消旋物、一或多種鏡像異構形式、一或多種非鏡像異構形式、一或多種滯轉異構形式及其任何比率之混合物。當表1之式或化合物以特定立體化學組態描繪時，本文亦提供化合物之任何替代立體化學組態，以及化合物之立體異構物之任何比率的混合物。舉例而言，在表1之式或化合物之立構中心呈「S」立體化學組態的情況下，本文中亦提供該化合物之鏡像異構物，其中該立構中心呈「R」立體化學組態。同樣，當表1之式或化合物的立構中心呈「R」組態時，本文亦提供呈「S」立體化學組態之化合物的鏡像異構物。亦提供具有「S」與「R」立體化學組態之化合物之混合物。作為另一實例，在式(0)至(7)及其子式中，部分 包括變化形式，其中該式具有形式 或 。亦提供包含形式 及 兩者之混合物。同樣地，部分 包括變化形式，其中該式具有形式 或 。亦提供包含形式 及 兩者之混合物。在一些實施例中，一種非鏡像異構形式可為較佳的，例如式(2)或其子式之化合物相對於式(2.2)、式(2.2a)及式(2.2b)中所示之組態，分別在式(2.1)、式(2.1a)及式(2.1b)中所示之組態的情況下可為較佳的。 (2.1) (2.2) (2.1a) (2.2a) (2.1b) (2.2b)
本文中描繪之化合物可以鹽形式存在，即使未描繪鹽，且應理解，本發明涵蓋本文中描繪之化合物之所有鹽及溶劑合物，及化合物之非鹽及非溶劑合物形式，正如熟悉此項技藝者所瞭解。在一些實施例中，本文所提供之化合物的鹽為醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦預期本文所描述化合物的同位素標記及/或富同位素形式。本文中之化合物可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。在一些實施例中，化合物經同位素標記，諸如經同位素標記之本文所描述式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物或其變化形式，其中一定分率的一或多個原子經同元素之同位素置換。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯之同位素，諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15O、 17O、 32P、 35S、 18F、 36Cl。某些同位素標記化合物(例如 3H及 14C)適用於化合物或受質組織分佈研究中。較重同位素(諸如氘( 2H))的併入可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。
本發明之經同位素標記之化合物通常可藉由熟悉本技藝者已知之標準方法及技術，或藉由類似於隨附實例中描述之程序、用適當同位素標記試劑取代對應非標記試劑來製備。
本發明亦包括任一種所描述化合物的任何或所有代謝物。代謝物可包括所描述任一種化合物藉由生物轉化產生的任何化學物種，諸如化合物之中間物及代謝產物，諸如投與人類後在活體內產生的化學物種。
代表性化合物列於下表1中。在一些實施例中，提供選自表1中之第1號至第46號化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其為表1中之化合物1。 表 1
化合物編號 結構
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
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44
45
46
醫藥學上可接受之組成物及調配物
本發明涵蓋本文中所詳述之任一種化合物的醫藥學上可接受之組成物或簡稱「醫藥組成物」。因此，本發明包括醫藥組成物，其包含式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為酸加成鹽，諸如由無機或有機酸形成之鹽。根據本發明的醫藥組成物可採取適於經口、口頰、非經腸、鼻、體表或直腸投與之形式或適合藉由吸入投與之形式。
如本文中所詳述之化合物在一個態樣中可呈純化形式，且包含呈純化形式之化合物的組成物詳述於本文中。提供包含如本文所述之化合物或其鹽之組成物，諸如實質上純化合物之組成物。在一些實施例中，含有如本文詳述之化合物或其鹽的組成物呈實質上純形式。在一種變型中，「實質上純」意指組成物含有不超過35%的雜質，其中該雜質表示除構成組成物之大部分之化合物或其鹽以外的化合物。舉例而言，實質上純化合物之組成物意欲含有不超過35%雜質之組成物，其中雜質表示除化合物或其鹽外之化合物。在一種變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有不超過25%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或含有不超過20%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過10%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過5%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過3%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過1%雜質。在另一變型中，提供實質上純化合物或其鹽之組成物，其中該組成物含有或不超過0.5%雜質。在又其他變型中，實質上純化合物之組成物意謂該組成物含有不超過15%或較佳不超過10%或更佳不超過5%或甚至更佳不超過3%且最佳不超過1%雜質，該雜質可為化合物的不同立體化學形式。
在一種變型中，本文中之化合物為針對投與個體(諸如人類)而製備的合成化合物。在另一變型中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組成物。在另一變型中，本發明涵蓋醫藥組成物，其包含本文詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在另一變型中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組成物及投與該等化合物之方法適用於本文所詳述之任何化合物或其形式。
化合物可調配用於任何可用的遞送途徑，包括經口、黏膜(例如鼻、舌下、***、口頰或直腸)、非經腸(例如肌肉內、皮下或靜脈內)、體表或經皮遞送形式。可用適合載劑調配化合物以提供遞送形式，包括(但不限於)錠劑、囊片、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑、糖衣錠、***錠、口香糖、分散液、栓劑、軟膏、泥罨劑(cataplasms/poultices)、糊狀物、散劑、敷料、乳膏、溶液、貼片、氣溶膠(例如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
本文所述之化合物可用於製備調配物，諸如醫藥調配物，其藉由將化合物作為活性成分與醫藥學上可接受之載劑(諸如上文所提及之彼等物)合併來製備。視系統之治療形式(例如經皮貼片相對於口服錠劑)而定，載劑可以呈各種形式。此外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含該化合物之調配物亦可含有具有寶貴治療特性之其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法製備。適合的調配物可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 第21版 (2005)，該文獻以引用的方式併入本文中。
如本文所述的化合物可以普遍接受的口服組成物形式(諸如錠劑、包衣錠劑，及硬殼或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液)投與個體(例如人類)。可用於製備此類組成物的載劑實例為乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟殼凝膠膠囊的可接受載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。此外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑及用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
描述包含本文所用兩種化合物的組成物。本文所述之任一種化合物可調配成錠劑，調配成本文所述之任何劑型。在一些實施例中，組成物包含式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，如本文所描述。在一些實施例中，本文提供一種劑型，其包含治療有效量之式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1中的第1號至第46號化合物 使用方法及用途
在一些態樣中，本文所描述之化合物及組成物可用於治療本文所描述之疾病及/或病狀，例如由GLP-1R介導之疾病及/或病狀。在一些實施例中，治療有需要之個體之疾病或病狀的方法包含向個體投與有效量之式(I)化合物式(0)、式(1)化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，治療有需要之個體之疾病或病狀的方法包含向個體投與治療有效量之選自表1中之第1-46號化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本申請案，待治療及/或預防之疾病或病狀係選自由以下組成之群：心血管代謝及相關疾病，包括糖尿病(T1 D及/或T2DM，包括前期糖尿病)、特發性T1 D (1型b)、成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、早發型T2DM (EOD)、青年期發作型非典型糖尿病(YOAD)、年輕起病成人型糖尿病(MODY)、營養不良相關糖尿病、妊娠期糖尿病、高血糖症、抗胰島素症、抗肝胰島素症、葡萄糖耐量異常、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、腎臟疾病(例如急性腎臟病症、腎小管功能異常、近端腎小管之促炎性變化)、糖尿病性視網膜病變、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、睡眠呼吸中止症、肥胖症(包括下丘腦肥胖症及單基因性肥胖症)及相關共生病症(例如骨關節炎及尿失禁)、飲食障礙(包括暴食症候群、神經性貪食症及綜合症狀性肥胖症(諸如普-威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)及巴-比二氏症候群(Bardet-Biedl syndrome))、使用其他藥劑所致的體重增加(例如由於使用類固醇及抗精神病藥)、過度的糖渴求、血脂異常(包括高脂質血症、高三酸甘油酯血症、總膽固醇增加、高LDL膽固醇及低HDL膽固醇)、高胰島素血症、肝臟疾病(諸如NAFLD、脂肪變性、NASH、纖維化、肝硬化及肝細胞癌)、心血管疾病、動脈粥樣硬化(包括冠狀動脈疾病)、周邊血管疾病、高血壓、內皮細胞功能不良、血管順應性減弱、充血性心臟衰竭、心肌梗塞(例如壞死及細胞凋亡)、中風、出血性中風、缺血性中風、創傷性腦損傷、肺高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、餐後脂血症、代謝性酸中毒、丙酮血、關節炎、骨質疏鬆、巴金森氏症(Parkinson's Disease)、左心室肥大、周邊動脈疾病、黃斑變性、白內障、腎絲球硬化症、慢性腎衰竭、代謝症候群、症候群X、經前症候群、心絞痛、栓塞、動脈粥樣硬化、暫時性缺血發作、血管再狹窄、葡萄糖代謝受損、空腹血漿葡萄糖受損之病狀、高尿酸血症、痛風、***功能障礙、皮膚及結締組織病症、牛皮癬、足部潰瘍、潰瘍性結腸炎、高apo B脂蛋白血症、阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、精神***症、認知障礙、發炎性腸病、短腸侯症群、克羅恩氏病(Crohn's disease)、大腸炎、大腸急躁症、多囊性卵巢症候群及成癮(例如酒精性及/或藥物濫用)、多囊性卵巢症候群之預防或治療及成癮(例如酒精性及/或藥物濫用)之治療。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體(例如人類患者)之心血管代謝疾病的方法，包含向該個體投與治療有效量之本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體(例如人類患者)之糖尿病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例示性糖尿病包括但不限於T1 D、T2DM、前期糖尿病、特發性T1 D、LADA、EOD、YOAD、MODY、營養不良相關糖尿病及妊娠期糖尿病。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體(例如人類患者)之肝病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例示性肝病包括但不限於肝炎、纖維化及脂肪性肝炎。在一些實施例中，肝病係選自由以下組成之清單：原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘導的膽汁淤積、妊娠肝內膽汁淤積、非經腸營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、移植物抗宿主疾病、移植體肝臟再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性疾病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、威爾遜氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher's disease)、血色素沉著症及oti抗胰蛋白酶缺乏。在一些實施例中，肝病係選自由以下組成之清單：肝炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些實施例中，肝病係選自由以下組成之群：肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、NAFLD及NASH。在一個實施例中，肝病為NASH。在另一實施例中，肝病為肝炎。在另一實施例中，肝病為肝纖維化。在另一實施例中，肝病為酒精誘導之纖維化。在另一實施例中，肝病為脂肪變性。在另一實施例中，肝病為酒精性脂肪變性。在另一實施例中，肝病為NAFLD。在一個實施例中，本文提供之治療方法阻礙或減緩NAFLD惡化成NASH。在一個實施例中，本文提供之治療方法阻礙或減緩NASH惡化。NASH可惡化成諸如肝硬化、肝癌等中之一或多者。在一些實施例中，肝病為NASH。在一些實施例中，患者已經歷肝臟生檢。在一些實施例中，方法進一步包含獲得肝臟生檢之結果。
根據本申請案，本文所描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合途徑、以經適於此類途徑的醫藥組成物形式且以有效用於預定療法的劑量投與。在一些實施例中，其為式(0)、式(1)之任何實施例之化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自表1之化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。本文所描述之化合物及/或組成物可經口、直腸、***、非經腸或體表投與。
在一些實施例中，化合物及/或組成物可經口投與。經口投藥可包括吞咽，使得化合物進入胃腸道，或可使用口頰或舌下投藥，藉此使得化合物自口腔直接進入血流中。
在一些實施例中，化合物及/或組成物可直接投與血流中、肌肉中或內器官中。適用於非經腸投藥之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。適於非經腸投與之裝置包括針頭(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
在一些實施例中，化合物及/或組成物可體表投與皮膚或黏膜，亦即，經皮或透皮。在一些實施例中，化合物及/或組成物可鼻內或藉由吸入投與。在一些實施例中，化合物及/或組成物可經直腸或***投與。在一些實施例中，化合物及/或組成物可直接投與眼睛或耳朵。
本文所描述之化合物及/或組成物的劑量方案係基於多種因素，包括患者之類型、年齡、體重、性別及醫學病狀；病狀的嚴重程度；施藥途徑；及特定化合物之活性。因此，劑量方案可廣泛地改變。在一些實施例中，本申請案之化合物用於治療本文所論述之指定病狀的每日總劑量典型地為約0.001至約100 mg/kg (亦即，mg化合物/kg體重)。在一個實施例中，本申請案之化合物之每日總劑量為約0.01至約30 mg/kg，且在另一實施例中，約0.03至約10 mg/kg，且在又另一實施例中，約0.1至約3。本申請案之化合物在一天中重複投與複數次(典型地不超過4次)並非不常見。必要時，典型地可使用每天多次劑量來增加每日總劑量。
經口投與時，本文所描述之化合物及/或組成物可以含有0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、30.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250及500毫克活性成分的錠劑形式提供給患者，劑量依據症狀調整。藥劑典型地含有約0.01 mg至約500 mg活性成分，或在另一實施例中，含有約1 mg至約100 mg活性成分。在靜脈內投藥之情況下，在恆定速率輸注期間，劑量可在每分鐘約0.01至約10 mg/kg範圍內。
本文所描述之化合物及/或組成物可單獨使用或與其他治療劑組合使用。兩種或更多種藥劑「組合」投與意謂在時間上足夠接近地投與所有藥劑，使得各自可在相同時間範圍內產生生物作用。一種藥劑的存在可改變其他藥劑的生物效應。兩種或更多種藥劑可同時、並行或依序投與。另外，同時投藥可如下進行：在投藥之前，將藥劑混合，或在同一時間點、但在相同或不同投藥部位作為各別劑型投與化合物。
本申請案提供如本文所定義之用途、方法或組成物中的任一者，其中如本文所描述之式(0)、式(1)之任何實施例之化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自表1之化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑組合使用。此包括醫藥組成物，其包含如本文所描述之任一實施例中所定義之式(0)、式(1)之任何實施例之化合物，包括式(2)至(10)或前述中之任一者之子式之化合物，或選自表1之化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑及一或多種其他治療劑的混合物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗糖尿病藥劑，包括但不限於雙胍(例如二甲雙胍)、磺醯脲(例如甲苯磺丁尿、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)或格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮(例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或洛貝格列酮(lobeglitazone))、格列紮(glitazar) (例如沙格列紮(saroglitazar)、阿格列紮(aleglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)或替格列紮(tesaglitazar))、美格替耐(meglitinide) (例如那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑(例如西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、度格列汀(dutogliptin)或奧格列汀(omarigliptin))、格列酮(glitazone) (例如吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、巴拉列酮(balaglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)或(洛貝格列酮))、鈉-葡萄糖連接之運輸蛋白2 (SGLT2)抑制劑(例如恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、伊格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、依碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)或埃格列淨(ertugliflozin))、SGLTL1抑制劑、GPR40促效劑(FFAR1/FFA1促效劑，例如法斯利方(fasiglifam))、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)及其類似物、α葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))或胰島素或胰島素類似物，包括特定提及藥劑之醫藥學上可接受之鹽以及該藥劑及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為減肥劑，包括但不限於肽YY或其類似物、神經肽Y受體2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、***受體1型(CB1 R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他（orlistat))、人類前胰肽(human proislet peptide；HIP)、黑皮質素受體4促效劑(例如司美諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、法尼醇X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid))、唑尼沙胺、苯丁胺(單獨或與托吡酯(topiramate)組合)、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑(例如丁胺苯丙酮(buproprion))、類鴉片受體拮抗劑(例如那曲酮(naltrexone))、去甲腎上腺素/多巴胺再吸收抑制劑與類鴉片受體拮抗劑之組合(例如安非他酮與那曲酮之組合)、GDF-15類似物、諾美婷(sibutramine)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素及其類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))、瘦素及其類似物(例如美特普汀(metroleptin))、血清素激導性藥劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑(例如貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、苯二甲嗎啉(phendimetrazine)、安非拉酮(diethylpropion)、苄非他明(benzphetamine)、SGLT2抑制劑(例如恩格列淨、卡格列淨、達格列淨、伊格列淨、伊格列淨、托格列淨、舍格列淨依碳酸鹽、瑞格列淨依碳酸鹽或埃格列淨)、SGLT1抑制劑、雙重SGLT2/SGLT1抑制劑、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、生物素、MAS受體調節劑或升糖素受體促效劑(單獨或與另一GLP-1R促效劑組合，利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、利司那肽(lixisenatide)或索馬魯肽(semaglutide))，包括特別提及之藥劑之醫藥學上可接受之鹽及該等藥劑及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為治療NASH之藥劑，包括但不限於PF-05221304、FXR促效劑(例如奧貝膽酸)、PPAR a/d促效劑(例如艾拉菲諾(elafibranor))、合成脂肪酸-膽汁酸結合物(例如阿雷美羅(aramchol))、凋亡蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、抗離胺醯氧化酶同源物2 (LOXL2)單株抗體(例如辛妥珠單抗(simtuzumab))、半乳糖凝集素3抑制劑(例如GR-MD-02)、MAPK5抑制劑(例如GS-4997)、趨化介素受體2 (CCR2)與CCR5之雙重拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、纖維母細胞生長因子21 (FGF21)促效劑(例如BMS-986036)、白三烯D4 (LTD4)受體拮抗劑(例如泰魯斯特(tipelukast))、菸酸類似物(例如ARI 3037MO)、ASBT抑制劑(例如沃力昔貝(volixibat))、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(例如NDI 010976)、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、二乙醯基甘油基醯基轉移酶2 (DGAT2)抑制劑、CB1受體拮抗劑、抗CB1 R抗體，或細胞凋亡訊號調節激酶1 (ASK1)抑制劑，包括特別提及之藥劑之醫藥學上可接受之鹽及該等藥劑及鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物。 製品與套組
本發明另外提供製品，其包含根據本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、本文所描述之組成物，或存在於適合封裝中的一或多個本文所描述單位劑型。在某些實施例中，該製品係用於本文所描述之任何方法。適合封裝(例如容器)為本技藝中已知的，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性封裝及其類似物。製品可進一步滅菌及/或密封。
套組可為單位劑型、散裝封裝(例如多劑量封裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供的套組含有足夠劑量之根據本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、本文所描述之組成物及/或一或多種適用於本文詳述之疾病之其他治療劑，以向個體提供延長時段的有效治療，諸如一週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間中之任一者。套組亦可包括本文所描述之化合物/組成物之多個單位劑型及使用說明書，且足量封裝以供藥房(例如醫院藥房及混配藥房)儲存及使用。
關於本發明之方法中之各組分的使用，套組可視情況包括一組說明書，通常為書面說明書，但含有說明書的電子儲存媒體(例如磁片或光碟)亦可接受。套組所包括的說明書通常包括關於各組分及其投與個體的資訊。 通用合成流程
流程A.製備5-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 A7。
經吡啶取代之2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 A7可藉由2,6-二氯吡啶與由市售2-(三級丁基)5-甲基2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,5-二甲酸酯及諸如鉀或其他鹼性雙(三甲基矽基)醯胺的鹼製備之烯醇化物 A2進行S NAr反應製備。中間物酯 A3用鹼金屬氫氧化物皂化且以熱方式去羧基。使氯吡啶A5與經適當取代之2-(羥甲基)芳基在布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)醚化條件下反應，且所得受Boc保護之中間物 A6用諸如三氟乙酸之強酸脫除保護基，得到呈鹽形式之 A7。
流程B.製備5-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-取代- 1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 B1、 B2、 B3及 B4。
使5-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 A7與適當地經R 1取代之苯并咪唑-6-甲酸酯 B1(按照各種已知合成方法，諸如WO2019239371中所描述之方法製備)在諸如鹼金屬碳酸鹽之除酸劑存在下反應，得到具有(1 R, 5 R, 6 R)、(1 R, 5 S, 6 R)、(1 S, 5 R, 6 S)及(1 S, 5 S, 6 S)組態之4種非鏡像異構物的混合物。非鏡像異構物之中間混合物藉由超臨界流體層析法(SFC)分離，且接著各離散化合物用鹼金屬氫氧化物皂化，以提供最終產物 B2、 B3、 B4及 B5。替代地，中間物 A7可在立體選擇性合成中製備或純化以僅獲得用於後續步驟之所需異構物。
流程C.製備2-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]-庚烷中間物 C4。
經吡啶取代之2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 C3可藉由2,6-二鹵吡啶 C1與由 C1A及諸如氫化鈉之強鹼形成的經適當取代之2-(羥甲基)芳基陰離子進行親核取代來製備。使2-(芳氧基)-6-鹵吡啶 C2與市售2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯 C2A在布赫瓦爾德-哈特維希胺化條件下反應，且所得所得受Boc保護之中間物 C3用諸如鹽酸之強酸脫除保護基，得到呈鹽形式之中間物 C4。
流程D.製備2-((5-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]-庚-2-基)甲基)-1-取代- 1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 D1及 D2。
使2-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 C4與適當地經R 1取代之苯并咪唑-6-甲酸酯 B1(按照各種已知合成方法，諸如WO2019239371中所描述之方法製備)在諸如鹼金屬碳酸鹽之除酸劑存在下反應，得到具有(1 R, 6 S)及(1 S, 6 R)組態之2種非鏡像異構物的混合物。非鏡像異構物之中間混合物藉由超臨界流體層析法(SFC)分離，且接著各離散化合物用鹼金屬氫氧化物皂化，得到最終產物 D1及 D2。替代地，中間物 C4可在立體選擇性合成中製備或純化以僅獲得用於後續步驟之所需異構物。
流程E.製備( S)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-2-(取代-芳基)苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷中間物 E6。
賽弗思-吉爾伯特同系化(Seyferth-Gilbert homologation)由經適當取代之芳基醛 E1及(重氮甲基)膦酸二甲酯提供炔中間物 E2。在十二羰基三釕存在下將3-溴兒茶酚添加至炔 E2，得到4-溴-2-甲基-2-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯作為鏡像異構物 E4及 E5之混合物，其可藉由超臨界流體層析法(SFC)分離，得到所需( S)-異構物。
流程F.製備5-(( S)-2-甲基-2-取代-芳基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 F7。
在諸如碳酸銫之鹼存在下，磺醯基肼 F2與( S)-4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-2-(取代-芳基)苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷中間物 E6之間的無金屬交叉偶合得到 三級丁基-(( S)-2-甲基-2-取代-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-3,4-二氫吡啶-1( 2H)-甲酸酯 F3。 F3與在相轉移條件下產生之二溴碳烯反應，得到孿-二溴環丙烷加合物 F5，其用經三 正丁基錫氫化物還原脫鹵素。用諸如HCl或TFA之強酸脫除 F6之保護基，得到 F7 。
流程G. 三級丁基-(( S)-2-甲基-2-取代-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-3,4-二氫吡啶-1( 2H)-甲酸酯中間物 F3之替代性製備。
替代地，中間物 F3可藉由市售4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1( 2H)-甲酸三級丁酯與中間物 E4之鈴木偶合(Suzuki coupling)製備。所得二氫吡啶 G1經還原且用催化氯化釕(III)及過碘酸鈉氧化，得到內醯胺 G3。藉由諸如四甲基二矽氧烷之有機矽烷及催化瓦斯卡氏試劑(Vaska's Reagent)，可將內醯胺 G3轉化為二氫吡啶 F3。
流程H. 三級丁基-(( S)-2-甲基-2-取代-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-3,4-二氫吡啶-1( 2H)-甲酸酯中間物 F3之替代性製備。
替代地，中間物 F3可藉由市售6-側氧基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸 三級丁酯與中間物 E6之銠催化交叉偶合製備。內醯胺 G3之還原得到羥基哌啶 H1，其用酸的水溶液處理，得到中間物 F3。
流程I. 5-(( S)-2-甲基-2-取代-芳基苯并[d]-[1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 F7之替代性製備。
中間物 F7可在傳統西蒙斯-史密斯(Simmons-Smith)反應條件下以極低產率由 G4獲得。
流程J.製備1-取代-2—((5-(( S)-2-甲基-2-取代-苯基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)- 1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 J1、 J2、 J3及 J4。
使5-(( S)-2-甲基-2-取代-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 F7與適當地經R 1取代之苯并咪唑-6-甲酸酯 B1(按照各種已知合成方法，諸如WO2019239371中所描述之方法製備)在諸如鹼金屬碳酸鹽之除酸劑存在下反應，得到具有(1 R, 5 R, 6 R)、(1 R, 5 S, 6 R)、(1 S, 5 R, 6 S)及(1 S, 5 S, 6 S)組態之4種非鏡像異構物的混合物。非鏡像異構物之中間混合物藉由超臨界流體層析法(SFC)分離，且接著各離散化合物用鹼金屬氫氧化物皂化，得到最終產物 J1、 J2、 J3及 J4。替代地，中間物 F7可在立體選擇性合成中製備或純化以僅獲得用於後續步驟之所需異構物。
流程K.製備2-(( S))-2-甲基-2-取代-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 K2。
使市售2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸 三級丁酯與 E4在布赫瓦爾德胺化條件下反應，且所得中間物用強酸脫除保護基，得到 K2。
流程L. 1-取代-2-((5-(( S)-2-甲基-2-取代-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)- 1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 L1及 L2。
2-(( S))-2-甲基-2-取代-芳基苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 K2與適當地經R 1取代之苯并咪唑-6-甲酸酯 B1(按照各種已知合成方法，諸如WO2019239371中所描述之方法製備)在諸如鹼金屬碳酸鹽之除酸劑存在下反應，得到具有(1 R, 6 S)及(1 S, 6 R)組態之2種非鏡像異構物的混合物。非鏡像異構物之中間混合物藉由超臨界流體層析法(SFC)分離，且接著各離散化合物用鹼金屬氫氧化物皂化，得到最終產物 L1及 L2。替代地，中間物 K2可在立體選擇性合成中製備或純化以僅獲得用於後續步驟之所需異構物。
流程M.製備2-((2-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]-庚-5-基)甲基)-1-取代- 1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸 M7。
市售5-側氧基-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯與膦酸酯 M2A之霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯烯化(Horner-Wadsworth-Emmons olefination)得到2-((2-( 三級丁氧基羰基)-2氮雜雙環[4.1.0]庚-5-亞基)甲基)-1-取代-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 M3，其經還原且用強酸脫除保護基。2-(芳氧基)-6-溴吡啶 C2在布赫瓦爾德條件下之胺化得到 M6，其隨後用鹼金屬氫氧化物皂化，得到 M7作為4種非鏡像異構物之混合物。替代地， M6可藉由超臨界流體層析法(SFC)分離，得到(1 S,5 R, 6 S)、(1 S, 5 S, 6 S)、(1 R, 5 R, 6 R)及(1 R, 5 S, 6 R)離散異構物，其可用鹼金屬氫氧化物皂化，得到最終產物。替代地，中間物 M6可在立體選擇性合成中製備或純化以僅獲得用於後續步驟之所需異構物。
流程N.製備2-((5-(6-取代-芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-取代-6-(1H-四唑5-基)- 1H-苯并[d]咪唑 N6。
市售3-氟-4-硝基苯甲腈與所需胺R 1NH 2親核取代，接著還原且與2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷縮合，得到2-(氯甲基)-1-取代- 1H-苯并[ d]咪唑-6-甲腈 N4。使 N4與5-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 A7在諸如鹼金屬碳酸鹽之除酸劑存在下反應，得到 N5。 N5與疊氮基三甲基矽烷在諸如三正丁基錫氧化物存在下環加成，得到 N6作為4種非鏡像異構物之混合物。必要時，非鏡像異構物之混合物可藉由超臨界流體層析法(SFC)分離。
流程O.製備3-(2-((5-(6-(取代-芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-取代- 1H-苯并[ d]咪唑-6-基)-1,2,4- 二唑-5( 4H)-酮 O2。
羥胺與 N5反應產生2-((5-(6-(取代-芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)- N '-羥基-1-取代-1H-苯并[ d]咪唑-6-甲脒 O1，其進一步與1,1'-羰基二咪唑或光氣在鹼存在下環化，得到 O2。反應可用離散非鏡像異構物N5或藉由超臨界流體層析法(SFC)分離之4種非鏡像異構物之混合物進行。
流程P.製備5-(2-((5-(6-(取代-芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-1-取代- 1H-苯并[ d]咪唑-6-基)異 唑-3( 2H)-酮 P10。
按照用於合成 N4之類似方法製備2-(氯甲基)-6-碘-1-取代-1H-苯并[ d]咪唑 P4。轉化為TBS醚且與丙炔酸乙酯進行薗頭偶合(Sonogashira coupling)產生炔 P6，其與羥胺環化，得到異 唑-3-酮 P7。脫除保護基、甲磺醯化及在諸如鹼金屬碳酸鹽之除酸劑存在下與5-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 A7反應，得到 P10 。反應可用離散非鏡像異構物 A7或藉由超臨界流體層析法(SFC)分離之4種非鏡像異構物之混合物進行。
流程Q. 2-((5-(6-取代-芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-取代-6-(1H-四唑5-基)- 1H-苯并[ d]咪唑 N6之替代性製備。
當Y=CN時，在合成之較早階段安裝四唑雜環係有利的。 N2之疊氮化物環加成得到 N-取代-2-硝基-5-( 1H-四唑-5-基)苯胺 Q1，其經還原且與2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷縮合，得到2-(氯甲基)-1-取代-6-( 1H-四唑-5-基)- 1H-苯并[d]咪唑 Q3。使 Q3與5-(6-(芳氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷中間物 A7在諸如鹼金屬碳酸鹽之除酸劑存在下反應，得到 N6。
GLP-1R細胞分析
在CHO-K1細胞中產生GLP-1R表面表現高及低的穩定細胞株，該等CHO-K1細胞經編碼人類GLP-1R受體之嘌呤黴素選擇性DNA質體(登錄號：NM_002062.5)在EF1A啟動子控制下轉染(Fugene 6)。將經轉染的細胞接種至含有完全培養基之24孔盤(9,000個細胞/孔)中且在加濕培育箱中、在37°C及5%二氧化碳下培育。隔夜培育之後，培養基用補充有嘌呤黴素(6 μg/mL)之完全培養基置換，且每2至3天更換培養基以選擇穩定轉染的細胞。擴增個別的所選細胞池，隨後使用偵測cAMP的TR-FRET分析(LANCE Ultra cAMP分析，Perkin Elmer)分析對GLP-1對照肽的反應。簡言之，使用聲波分配器(ECHO)將細胞收集於Versene溶液中，接種於384孔盤(1,000個細胞/孔)中且與連續稀釋的GLP-1R對照肽(10 nL)合併。在25°C下培育盤30分鐘，隨後向各孔中添加EU-cAMP示蹤劑(5 μL)及Ulight-抗cAMP (5 μL)試劑，隨後在25°C下培育15分鐘。使用EnVision多模讀盤器偵測TR-FRET訊號(激發=320 nm；發射=615及655 nm)。利用劑量反應曲線產生EC 50值，作為對GLP-1R對照肽之反應的量度。監測所選細胞株在多次繼代期間之反應以確保穩定性。CHO-K1_hGLP-1R高_純系16及CHO-K1_hGLP-1R低_純系10對GLP-1R對照肽分別顯示持續高的及低的反應，且選用於進一步分析以測定表面上的GLP-1R相對表現量。簡言之，使用螢光素標記之艾塞那肽-4肽螢光探針(FLEX)，藉由流式細胞術分析GLP-1R表現。將細胞收集於Versene溶液中且用PBS+0.5% BSA洗滌3次，隨後在室溫與FLEX試劑(10 μM)一起培育2小時。在培育之後，細胞最終再懸浮於PBS中之前用PBS+0.5% BSA洗滌3次，隨後藉由流式細胞術分析以量測FLEX平均螢光強度(MFI)作為細胞表面上之GLP-1R表現的量度。
針對CHO-K1_hGLP-1R低_純系10細胞株測試化合物時，將細胞接種於384孔盤(1,000個細胞/孔)中。將測試化合物於DMSO中連續稀釋(10點，3倍稀釋)，使用ECHO分配器添加至孔中(10 nL/孔)，且將培養盤離心1分鐘且在室溫下攪動2分鐘，之後在25°C培育30分鐘。在培育之後，將Eu-cAMP (5 μL)及Ulight-抗cAMP (5 μL)試劑添加至各孔中，隨後離心1分鐘，在室溫下攪動2分鐘，且培養盤在25°C下最終培育15分鐘。使用EnVision微定量盤式讀取器讀盤(激發=320 nm；發射=615及655 nm)。利用雙複孔，基於活化百分比來產生劑量反應曲線，該活化百分比係相對於並行運作的對照GLP-1肽促效劑計算。藉由使用希爾方程式(Hill equation)擬合活化百分比與化合物濃度之函數(XLfit)來測定EC 50值。
例示性化合物 1及 2在低表現分析中的EC50值顯示於下表中。將EC50值與參考化合物A及參考化合物B進行比較。所測試之化合物為根據實例章節中所述之通用程序製備的化合物樣品。
肝細胞之代謝穩定性
將測試化合物與人類肝細胞一起培育且利用受質脫毛方法評估穩定性。將測試化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中以建立10 mM儲備液，且接著使用DMSO進一步稀釋以在96孔盤中建立1 mM測試化合物及陽性對照物(咪達唑侖(midazolam))之1000×操作儲備液。自液氮罐中移出含有低溫保存之肝細胞的小瓶且立即浸沒於37℃水浴中。輕緩地振盪小瓶直至內含物解凍，且接著立即排入50 mL錐形管中之48 mL預溫熱HT培養基中。小瓶中剩餘的細胞用1.0 mL預溫熱HT培養基再懸浮且添加至錐形管中。將管蓋好且接著輕緩地翻轉若干次以使肝細胞再懸浮。將細胞懸浮液在室溫下以50×g離心5分鐘且丟棄上清液。藉由輕緩地渦旋離心管而使細胞集結粒鬆散且再懸浮於4 mL溫熱的杜爾貝科氏修飾型伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle medium，DMEM)中。藉由Nexcelom的細胞計數器測定細胞密度，且添加DMEM培養基以獲得1×106個細胞/毫升的目標密度。在96孔微量滴定盤中進行分析。將1 µM的測試化合物與1 x 10 6個細胞/毫升肝細胞一起在DMEM中培育0、30、60、120及240分鐘。在37℃下、在95%空氣/5% CO 2之潮濕氛圍下、在輕緩震盪下執行培育。培育混合物的體積為37 µL，DMSO最終濃度為0.1%。在各時間點，藉由添加150 µL淬滅溶液(100%乙腈，0.1%甲酸，正ESI模式含有布西丁(bucetin)作為內標)中止培育。隨後，在10℃下將混合物渦旋20分鐘且以4,000 RPM離心。將上清液(80 µL)轉移至潔淨的96孔盤中且藉由LC-MS/MS分析。為了驗證分析效能，將1 µM咪達唑侖及最終濃度為0.1%的DMSO作為陽性對照包括在內。計算剩餘母體百分比、固有及預測肝清除率及t 1/2。所有樣品均使用與Shimadzu LC-20AD LC幫浦系統耦聯的AB Sciex API 4000儀器、藉由LC-MS/MS加以分析。使用Waters Atlantis T3 dC18 逆相HPLC管柱(20 mm x 2.1 mm)，在0.5 mL/min的流量下達成分離。移動相由0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/100%乙腈(溶劑B)組成。稀釋條件詳述如下。
時間 (min) 流速 (µL/min) A% B%
0 500 98 2
0.30 500 98 2
1.40 500 2 98
2.20 500 2 98
2.21 500 98 2
3.00 500 98 2
對各種測試化合物之離子光學器件的去簇電位(DP)、收集能量(CE)、碰撞室出口電位(CXP)進行最佳化且以正離子模式用於所選離子監測實驗中。接著評價各種測試化合物相對於內標的峰面積比率以獲知穩定性。基於測試化合物之消失(與其初始濃度相比)來計算代謝程度。利用剩餘化合物半對數%相對於時間之線性回歸圖計算測試化合物的初始清除速率。接著利用線性回歸圖之消除速率常數(k)、使用下式測定t 1/2及固有清除率(CL int)，其中C 肝細胞(百萬細胞/毫升)為培育的細胞密度： k = - 斜率 t 1/2= 0.693/k CL int= k/C 肝細胞
此固有清除率測定方法假設測試化合物濃度遠低於化合物相對於其代謝酶的米歇麗-門頓常數(Michaelis-Menten constant)。
使用充分攪拌式方法，利用下式計算預測的肝清除率(CL hep)，其中CL int( 活體內 )基於肝臟重量標準化： CL int( 活體內 )= CL intx 肝細胞性 x 肝臟重量 CL hep 預測值= (CL int( 活體內 )x Q 肝臟) / (CL int( 活體內 )+ Q 肝臟 r) 其中Q 肝臟((ml/min/kg)為肝臟血流
人類之肝臟重量、血流量及肝細胞性的相關生理學參數列舉如下：
肝臟重量 (g 肝臟 /kg 體重 ) 肝細胞性 (106 個細胞 /g 肝臟 ) 肝臟血液 流量 (Q 肝臟 , mL/min/kg)
25.7 135 20.7
被動滲透率及流出比
Caco-2細胞(純系C2BBe1)係獲自例如美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas, VA)。細胞單層在12孔分析盤中的膠原蛋白塗覆微孔膜上生長至匯合。滲透率分析緩衝液為含有10 mM HEPES及15 mM葡萄糖的漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' balanced salt solution)，其pH為7.4。接收室中的緩衝液亦含有1%牛血清白蛋白。測試物於分析緩衝液中的給藥溶液濃度為5 μM。細胞單層在頂側(A至B)或基側(B至A)給藥且在加濕培育箱中、在37℃及5% CO 2下培育。第120分鐘時，自供應室及接收室取樣。各種測定雙重複執行。實驗後期亦量測螢光黃(lucifer yellow)在各單層中的流量，以確保在流動期期間不會對細胞單層造成損傷。所有樣品皆使用電噴霧電離、藉由LC-MS/MS加以分析。表觀滲透率(P app)及回收百分比如下計算： P app= ( dC r/ dt) × V r/(A × C A)                                                                       (1) 回收百分比 = 100 × ((V r× C r 最終) + (V d× C d 最終))/(V d× C N)            (2)， 其中， dC r/ dt為累計接收濃度相對於時間的斜率(μM s -1)；V r為接收室的體積(cm 3)；V d為供應室的體積(cm 3)；A為插件的面積(12孔為1.13 cm 2)；C A為標稱給藥濃度及所測120分鐘供應濃度的平均值(μM)；C N為給藥溶液的標稱濃度(μM)；C r 最終為培育期結束時的累計接收濃度(μM)；C d 最終為培育期結束時的供應濃度(μM)。流出比(ER)定義為P app(B至A) / P app(A至B)。
大鼠藥物動力學
靜脈內給藥：在包含5%聚乙二醇400及95% (12% (w/v)磺丁基-β-環糊精於水中)(v/v)之溶液中以0.5 mg/mL調配化合物。經調配之化合物在給予之前，經由0.22微米過濾器無菌過濾。化合物以1 mg/kg之劑量藉由頸靜脈插管輸注30分鐘而投與7至11週齡雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rats)。
經口給藥：在包含5%聚乙二醇400及95% (12% (w/v)磺丁基-β-環糊精於水中)(v/v)之溶液中以0.3 mg/mL或0.6 mg/mL調配化合物。所調配化合物以10 mL/kg之劑量藉由經口管飼投與至7-11週齡雄性史泊格多利大鼠。
樣品收集：每個時間點自各動物之頸靜脈或其他適合部位收集約0.2 mL血液置於預冷卻的市售EDTA-K2管中且置於濕冰上直至離心。血液樣品藉由在約4℃下以3,200 g離心10分鐘加以處理以獲得血漿。收集血漿且轉移至預先標記的96孔盤或聚丙烯管中，在乾冰上快速冷凍且在-60℃或更低溫度下保存直至LC-MS/MS分析。
資料分析：將血漿濃度相對於時間資料繪製成曲線圖且利用Phoenix WinNonlin 6.3軟體程式、藉由非隔室方法加以分析。根據給藥途徑計算相關PK參數，例如針對靜脈內投藥的CL、V dss及C 0；針對血管外投與的C max、T max或%F；及針對所有途徑的T ½、AUC (0-t)、AUC (0-inf)、MRT (0-t)、MRT (0-inf)。 實例
出於例示性目的，在實例中合成及測試中性式(0)及式(1)化合物。應瞭解，中性式(0)及式(1)化合物可使用本技藝中之技術轉化為化合物之對應的醫藥學上可接受之鹽(例如藉由使酯發生皂化而轉化為羧酸鹽，或藉由使醯胺水解而形成對應羧酸且接著將羧酸轉化為羧酸鹽)。
應理解，實例中所描述之值為近似值且受實驗及儀器變化的影響。 縮寫：
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二異丁腈
BOC 胺基甲酸三級丁酯
BOP (苯并***-1-基氧基)三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽
BTC 碳酸雙(三氯甲酯)
CDI 羰基二咪唑
DAD 二極體陣列偵測器
DCM 二氯甲烷
DIEA/DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA/EtOAc 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
ELSD 蒸發光散射偵測器
ES/ESI 電噴霧電離
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并***
HOBT 羥基苯并***
HPLC 高效液相層析
IPA 異丙醇
LC 液相層析
LiHMDS 六甲基二矽烷重氮鋰
MS 質譜
NMR 核磁共振
Py 吡啶
RT 滯留時間
SFC 超臨界流體層析
TBAI 碘化四丁銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMS 四甲基矽烷
UV 紫外線
實例 1 ( 化合物 1 之合成 )
化合物 1藉由流程1中所示之合成方法製備。 流程1 製備化合物 S3 之程序
將 化合物 S1(500 mg，2.52 mmol，1.1 eq)、 化合物 S2(704.12 mg，2.29 mmol，1 eq)、Pd 2(dba) 3(104.97 mg，114.63 μmol，0.05 eq)、 rac-BINAP (142.76 mg，229.27 μmol，0.1 eq)及 t-BuONa (661.00 mg，6.88 mmol，3 eq)於Tol. (1 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示 化合物 S1完全耗盡。將反應混合物冷卻至20℃，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之 化合物 S3(440 mg，1.04 mmol，45%產率)。 LCMS:RT = 2.142 min, MS計算值：424.2, [M+H] += 325.2 1 H NMR (400 MHz, 氯仿 - d) δ = 0.39 (br s, 1 H) 1.02 - 1.21 (m, 1 H) 1.50 (s, 10 H) 2.75 - 2.91 (m, 1 H) 3.05 - 3.60 (m, 4 H) 3.83 - 4.08 (m, 1 H) 5.41 - 5.51 (m, 2 H) 6.18 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.34 (br s, 1 H) 7.37 (dd, J=9.29, 1.22 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H). 製備化合物 S4 之通用程序
將 化合物 S3(400 mg，942.36 μmol，1 eq)、TFA (1 mL)於DCM (3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在20℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時，此時在減壓下濃縮反應混合物。 化合物 S4以黃色油狀形式直接使用。 製備化合物 S6A 及 S6B 之通用程序
將 化合物 S4、 化合物 S5(300 mg，924.92 μmol，1 eq)、K 2CO 3(383.49 mg，2.77 mmol，3 eq)於CH 3CN (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在50℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物3小時。將反應混合物過濾且用5 mL H 2O分配。混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。將有機層合併且用10 mL鹽水洗滌，在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-80%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需化合物(400 mg，產率90%，純度90%)，其進一步藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O MEOH]；B%：50%-50%，15 min)分離。獲得呈白色固體狀之 化合物 S6A(120 mg，196.83 μmol，21.28%產率)。 LCMS:RT = 2.532 min, MS計算值：617.2, [M+H] += 618.2 1 H NMR (400 MHz, 氯仿 - d) δ = 0.46 - 0.61 (m, 1 H) 0.79 (q, J=6.30 Hz, 1 H) 1.22 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 1.25 - 1.31 (m, 1 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 2.72 - 2.83 (m, 2 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 4.01 - 4.08 (m, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 3 H) 5.37 - 5.52 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 6.16 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.26 Hz, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.61 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.02 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.74 - 8.77 (m, 1 H). 獲得呈白色固體狀之 化合物 S6B(80 mg，131.22 μmol，14.19%產率)。 LCMS:RT = 2.534 min, MS計算值：617.2, [M+H] += 618.2 1 H NMR (400 MHz, 氯仿 - d) δ = 0.50 - 0.60 (m, 1 H) 0.79 (q, J=6.34 Hz, 1 H) 1.20 - 1.29 (m, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 1 H) 2.72 - 2.84 (m, 3 H) 3.05 (ddd, J=12.38, 9.76, 2.25 Hz, 1 H) 3.96 (s, 4 H) 4.03 - 4.21 (m, 4 H) 5.37 - 5.50 (m, 2 H) 5.86 (s, 2 H) 6.16 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=9.38 Hz, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 3 H) 7.61 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.02 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.74 - 8.77 (m, 1 H). 製備化合物 1 之通用程序
將 化合物 S6A(90 mg，147.62 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (12.39 mg，295.24 μmol，2 eq)於THF (0.7 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物16小時。藉由製備型HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3) - ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化反應混合物。獲得呈白色固體狀之 化合物 1(29.88 mg，50.16 μmol，33.98%產率)。 LCMS:RT = 2.508 min, MS計算值：595.2, [M+H] += 596.1 1 H NMR (400 MHz, 甲醇 - d 4) δ ppm 0.49 - 0.55 (m, 1 H) 0.75 (q, J=6.00 Hz, 1 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 2.67 (td, J=7.42, 5.42 Hz, 1 H) 2.76 - 2.85 (m, 2 H) 3.00 (ddd, J=12.84, 9.80, 2.62 Hz, 1 H) 4.08 - 4.24 (m, 3 H) 5.46 (s, 2 H) 6.00 (s, 2 H) 6.13 (d, J=7.75 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.46, 1.43 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.27 (d, J=0.83 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=0.72 Hz, 1 H). LCMS:RT = 2.508 min, MS計算值：595.2, [M+H] += 596.1 HPLC:RT = 11.351 min 實例 2 ( 化合物 2 之合成 )
化合物 2由 化合物 S6B製備。 化合物 S6B之製備描述於實例1中。
向 化合物 S6B(70 mg，114.82 μmol，1 eq)於THF (0.7 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (9.64 mg，229.63 μmol，2 eq)之H 2O (0.3 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。直接純化混合物。藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化殘餘物。獲得呈白色固體狀之 化合物 2(35 mg，58.76 μmol，51.18%產率)。 LCMS:Rt = 2.474 min, MS計算值：595.65, [M+H] +=596.6 HPLC:Rt = 11.346 min 1 H NMR (400 MHz, 甲醇 -d4)δ = 0.47 - 0.54 (m, 1 H) 0.68 - 0.78 (m, 1 H) 2.35 - 2.45 (m, 1 H) 2.65 (td, J=7.43, 5.56 Hz, 1 H) 2.73 - 2.85 (m, 2 H) 2.93 - 3.02 (m, 1 H) 4.06 - 4.25 (m, 3 H) 5.44 (s, 2 H) 5.98 (s, 2 H) 6.11 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.71 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.56, 1.47 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.27 (d, J=0.86 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=0.73 Hz, 1 H) 實例 3 ( 化合物 16 之合成 )
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物
製備2-(三級丁基)5-甲基2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,5-二甲酸酯(2)
將2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-甲酸(2.5 g，10.4 mmol，1 eq)、CH 3I (2.94 g，20.7 mmol，1.29 mL，2 eq)、K 2CO 3(2.15 g，15.5 mmol，1.5 eq)於DMF (30 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1 R f= 0.46)指示起始物質完全耗盡。將合併之反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈油狀之產物(2.4 g，9.40 mmol，90.7%產率)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.67 (d, J= 10.8 Hz, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 0.5H), 3.04 - 2.90 (m, 0.5H), 2.89 - 2.61 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 9.5H), 1.33 - 1.19 (m, 0.5H), 0.88 - 0.73 (m, 1H), 0.34 - 0.26 (m, 1H).
製備2-(三級丁基)5-甲基5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,5-二甲酸酯(3)
向2-(三級丁基)5-甲基2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,5-二甲酸酯(1.5 g，5.88 mmol，1 eq)及2,6-二氯吡啶(869 mg，5.88 mmol，1 eq)於THF (15 mL)中之溶液中緩慢添加KHMDS溶液(1 M，6.46 mL，1.1 eq)，以將內部溫度控制在-10℃至-3℃內。接著使反應混合物在-10℃至-5℃下攪拌1.5至2小時。TLC指示起始物質完全耗盡。將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(1.5 g，4.09 mmol，69.6%產率)。
製備2-(三級丁氧基羰基)-5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-甲酸(4)
將2-(三級丁基)5-甲基5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2,5-二甲酸酯(1.4 g，3.82 mmol，1 eq)、NaOH (2 M，5.72 mL，3 eq)於MeOH (15 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在45℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。將溶液在真空下在約40℃下濃縮，以移除約1/2溶劑。水層用 HCl水溶液(2 N，約7 mL，3.5 eq)在-5℃至5℃下中和至約3至5之pH。在中和期間形成白色懸浮液。過濾反應混合物，且用H 2O (10 mL*3)洗滌濾餅。將濾餅溶解於DCM (30 mL)中，用鹽水(30 mL)洗滌且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之產物(1.3 g，3.68 mmol，96.6%產率)；LCMS: RT = 1.262 min, MS計算值：352.82, [M-55] += 297.1。
製備5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(5)
將2-(三級丁氧基羰基)-5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-5-甲酸(1.3 g，3.68 mmol，1 eq)於二 烷(13 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之粗產物(1.2 g，粗物質)； LCMS:RT = 2.127 min, MS計算值：308.81, [M-55] += 253.1。
製備5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(6)
將5-(6-氯吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.8 g，2.59 mmol，1 eq)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(392 mg，2.59 mmol，1 eq)、Cs 2CO 3(1.77 g，5.44 mmol，2.1 eq)、Pd 2(dba) 3(237 mg，259 μmol，0.1 eq)及BINAP (323 mg，518 μmol，0.2 eq)於二 烷(12 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。將合併之反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(0.8 g，1.89 mmol，72.9%產率)； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.09 - 6.99 (m, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 10H), 0.91 - 0.79 (m, 1H), 0.72 - 0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 1H).
製備4-(((6-(2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(7)
將5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.7 g，1.65 mmol，1 eq)、TFA (3.08 g，27.0 mmol，2 mL，16.3 eq)於DCM (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之粗產物(0.73 g，粗物質，TFA)；LCMS: RT =0.899 min, MS計算值：323.37, [M+H] += 324.2。
製備2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(8)
將4-(((6-(2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(483 mg，1.50 mmol，0.9 eq)、2-(氯甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.73 g，1.67 mmol，1 eq，TFA)、K 2CO 3(1.38 g，10.0 mmol，6 eq)於ACN (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。TLC (石油醚/乙酸乙酯=0/1 R f= 0.45)指示起始物質完全耗盡。將合併之反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(0.6 g，986 μmol，59.1%產率)；LCMS: RT = 1.029 min, MS計算值：608.89, [M+H] += 609.3。
製備2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物16)
將2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg，82.1 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (5.17 mg，123 μmol，1.5 eq)於THF (0.7 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-60%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(24.8 mg，39.2 μmol，47.7%產率，94%純度)，以白色固體形式獲得；LCMS: RT =1.654 min, MS計算值：594.67, [M+H] += 595.2；HPLC: RT = 9.205 min，純度95.41%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.72 - 7.49 (m, 5H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 1H).
實例4-6之中間物
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯 (0.58 g)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O IPA]；B%：40%-40%，12 min)純化，得到呈白色固體狀之 中間物 9A(50 mg，82.1 μmol，8.62%產率)、呈白色固體狀之 中間物 9B(50 mg，82.1 μmol，8.62%產率)、呈白色固體狀之 中間物 9C(50 mg，82.14 μmol，8.62%產率)及呈白色固體狀之 中間物 9D(50 mg，82.14 μmol，8.62%產率)。 實例 4 ( 化合物 4 之合成 )
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，非鏡像異構物1
將2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(中間物9A，50 mg，82.1 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (5.17 mg，123 μmol，1.5 eq)於THF (0.7 mL) H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化粗產物。藉由逆相HPLC (管柱：C18-1 150*30mm*5μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-40%，20 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(6.37 mg，10.5 μmol，12.7%產率，97.71%純度)；LCMS: RT = 2.274 min, MS計算值：594.67, [M+H] += 595.2；HPLC: RT = 9.259 min, 純度：97.71%；SFC: RT = 10.562 min, 純度：99.34%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.93 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.58 - 5.47 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 2H). 實例 5 ( 化合物 5 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，非鏡像異構物2
將2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(中間物9B，100 mg，164 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (10.34 mg，246 μmol，1.5 eq)於THF (0.7 mL) H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(51.4 mg，83.3 μmol，50.7%產率，96.4%純度)；LCMS: RT = 2.258 min, MS計算值：594.67, [M+H] += 595.2；HPLC: RT = 9.326 min, 純度：96.40%；SFC: RT = 9.504 min，純度98.74%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.56 - 5.46 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 0.53 (m, 1H), 0.32 - 0.25 (m, 1H). 實例 6 ( 化合物 14 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，非鏡像異構物3
將2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(中間物9C，100 mg，164 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (10.3 mg，246 μmol，1.5 eq)於THF (0.7 mL) H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(39.1 mg，65.8 μmol，40.0%產率)；LCMS: RT = 1.646 min, MS計算值：594.67, [M+H] += 595.3；HPLC: RT = 9.197 min, 純度：96.20%；SFC: RT = 17.233 min, 純度：98.01%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (s, 1H), 8.27 - 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.00 - 5.88 (s, 2H), 5.55 - 5.44 (m, 2H), 4.18 - 3.95 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 1H), 0.35 - 0.23 (m, 1H). 實例 7 ( 化合物 15 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，非鏡像異構物4
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(中間物9D，30 mg，49.3 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (3.10 mg，73.9 μmol，1.5 eq)於THF (0.7 mL) H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。混合物直接使用，無處理。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(12.7 mg，21.4 μmol，43.3%產率)；LCMS: RT = 1.628 min, MS計算值：594.67, [M+H] += 595.2；HPLC: RT = 9.290 min, 純度：97.42%；SFC: RT = 8.630 min, 純度：99.60%； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 6.96 - 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.52 - 5.43 (m, 2H), 4.16 - 4.08 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 0.55 - 0.46 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 1H). 實例 8 ( 化合物 21 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物混合物
製備(R)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲基酯(2)
將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(2 g，10.0 mmol，1 eq)、(R)-2-甲氧基丙-1-胺(1.26 g，10.0 mmol，1 eq)、TEA (3.35 g，33.1 mmol，4.61 mL，3.3 eq)於THF (20 mL)中之混合物除氣且在20℃下用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物16小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。殘餘物用H 2O 100 mL稀釋且用EtOAc 150 mL (50 mL*3)萃取。合併之有機層用H 2O 15 mL (5 mL*3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(2.6 g，9.69 mmol，96.50%產率)；LCMS: RT = 0.746 min, MS計算值：268.2, [M+H] += 269.0。
製備(R)-4-胺基-3-((2-甲氧基丙基)胺基)苯甲酸酯)胺基)苯甲酸甲酯(3)
在25℃下、在N 2氛圍下向(R)-3-((2-甲氧基丙基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5 g，9.32 mmol，1 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10%純度)。將懸浮液除氣且用H 2吹掃3次。在25℃下、在H 2(15 psi)下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。過濾反應物，將濾餅用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之產物(2.2 g，9.23 mmol，99.1%產率)；LCMS: RT = 0.494 min, MS計算值：238.2, [M+H] += 239.0； 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
製備(R)-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(4)
將(R)-4-胺基-3-((2-甲氧基丙基)胺基)苯甲酸甲酯(1 g，4.20 mmol，1 eq)、2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(1.95 g，12.6 mmol，1.69 mL，3 eq)、TosOH (72.3 mg，420 μmol，0.1 eq)於CH 3CN (10 mL)中之混合物除氣且在20℃下用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個主峰所需質量。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(1 g，3.37 mmol，80.3%產率)；LCMS: RT = 1.651 min, MS計算值：296.7, [M+H] += 297.0。
製備2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(5)
將(R)-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(91.8 mg，309 μmol，1 eq)、4-(((6-(2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(100 mg，309 μmol，1 eq)、K 2CO 3(128 mg，928 μmol，3 eq)於CH 3CN (1 mL)中之混合物除氣且在20℃下用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。殘餘物用H 2O 1 mL稀釋，用EA (3 mL*3)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(100 mg，171 μmol，55.4%產率)；LCMS: RT = 2.420 min, MS計算值：583.6, [M+H] += 584.2。
製備2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物(化合物21)
將2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(120 mg，206 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (12.9 mg，308 μmol，1.5 eq)於THF (1.4 mL)/H 2O (0.6 mL)中之混合物除氣且在20℃下用N 2吹掃3次，且接著在20℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-65%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(36.8 mg，61.3 μmol，29.8%產率，94.88%純度)；LCMS: RT = 2.660 min, MS計算值：569.6, [M+H] +=570.3； 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.24 (s, 1 H) 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.67 - 7.52 (m, 2 H) 7.48 - 7.34 (m, 2 H) 6.99 - 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 4.61 (m, 1 H) 4.45 - 4.05 (m, 3 H) 3.89 - 3.75 (m, 1 H) 3.32 - 3.14 (m, 4 H) 2.74 - 2.60 (m, 2 H) 2.43 - 2.57 (m, 1 H) 1.84 - 1.57 (m, 2 H) 1.47 - 1.38 (m, 1 H) 1.34 - 1.26 (m, 3 H) 0.66 - 0.57 (m, 1 H) 0.53 - 0.39 (m, 1 H). 實例 9 ( 化合物 46 之合成 ) .
2-((2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物
製備2-((二乙氧基磷醯基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(4c)
在20℃下，向2-(氯甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(5 g，15.5 mmol，1 eq)於甲苯(50 mL)中之混合物中一次性添加亞磷酸三乙酯(3.87 g，23.3 mmol，4.00 mL，1.5 eq)。在100℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示約58%起始物質剩餘。在LC-MS上顯示若干新峰且偵測到約31%所需化合物。在減壓下濃縮反應混合物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(1.9 g，4.49 mmol，28.9%產率)；LCMS: RT = 0.564 min, MS計算值：423.10, [M+H] += 424.1；LCMS: RT = 1.395 min, MS計算值：423.10, [M+H] += 424.1；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (d, J= 21.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 6H)
製備4-羥基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(2)
將Et 2O (1000 mL)裝入2 L三頸圓底燒瓶，接著在20℃下添加7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸三級丁酯(25 g，125 mmol，1 eq)。在-78℃下，在1小時內將n-BuLi (2.5 M，151 mL，3 eq)在-78℃下逐滴添加至反應混合物中。添加後，在-78℃下攪拌混合物1小時。在25℃下攪拌所得混合物1小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成許多新斑點。根據TLC，反應混亂。將反應混合物用飽和 水溶液 NaHCO 3(350 mL)在0℃下在30分鐘內淬滅。用EtOAc (200 mL*3)萃取混合物。接著將有機相用 NaCl水溶液(300 mL)洗滌。有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至6/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(17 g，85.3 mmol，34%產率)；LCMS: Rt = 1.368 min, MS計算值：199.12, [M-tBu-OH] +=126.1；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.06 - 6.77 (m, 1H), 5.12 - 4.89 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
製備5-羥基-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3)
將Et 2O (80 mL)裝入500 mL三頸圓底燒瓶，接著在20℃下添加物質 4- 羥基 -3,4- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯(8 g，40.2 mmol，1 eq)。在0℃下，在1小時內將ZnEt 2(1 M，100 mL，2.5 eq) 在0℃下逐滴添加至反應混合物中。在0℃下，在0.5小時內將CH 2I 2(43 g, 161 mmol，13 mL，4 eq)逐滴添加至反應混合物中。添加後，在20℃下攪拌混合物12小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成許多新斑點。在0℃下，在0.5小時內將反應混合物添加至H 2O (100 ml)中。用EtOAc (50 mL*3)萃取混合物。接著用NaCl (50 mL*1)洗滌有機相。將有機物乾燥(Na 2SO 4)，過濾且濃縮。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(3.5 g，16.4 mmol，20.4%產率)；LCMS: RT = 1.307 min, MS計算值：213.14, [M-tBu+H] += 158.1。
製備5-側氧基-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4)
將NMO (2.47 g，21.1 mmol，2.23 mL，3 eq)在0℃下添加至5-羥基-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1.5 g，7.03 mmol，1 eq)、分子篩3A (2.5 g)及TPAP (247 mg，703 μmol，0.1 eq)於DCM (25 mL)中之溶液中。使反應混合物升溫至20℃且攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。根據TLC，反應完成。將反應混合物用DCM (5 mL)稀釋且經由矽膠過濾。將有機層用飽和 Na 2S 2O 3(5 mL)、水(2 mL)、鹽水 (2 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至8/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(1.05 g，4.97 mmol，70.7%產率)； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 4.21 - 3.89 (m, 1H), 3.58 - 3.21 (m, 2H), 2.46 - 2.21 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.49 (m, 10H), 1.23 - 1.06 (m, 1H).
製備(Z)-2-((2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-亞基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(5)
將THF (10 mL)裝入25 mL三頸圓底燒瓶，接著裝入2-((二乙氧基磷醯基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(1.82 g，4.30 mmol，1 eq)。在0℃下，將NaH (275 mg，6.89 mmol，60%純度，1.6 eq)逐份添加至反應混合物中。30分鐘後，在0℃下將5-側氧基-2-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(1 g，4.73 mmol，1.1 eq)添加至反應混合物中。在20℃下攪拌混合物2小時。TLC顯示起始物質完全耗盡。在0℃下將反應混合物添加至NaHCO 3中。用EtOAc (10 mL*2)萃取混合物。接著用鹽水10 mL洗滌有機相。有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾且在30℃下在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，DCM:MeOH=100/1至50/1)純化殘餘物，得到呈油狀之產物(1.3 g，2.71 mmol，62.9%產率)；LCMS: RT = 0.633 min, MS計算值：480.10, [M+H] += 481.1；1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 6.56 - 6.34 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 0.5H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 0.5H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 3.01 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 0.5H), 2.10 - 1.96 (m, 0.5H), 1.71 - 1.57 (m, 0.5H), 1.53 - 1.48 (m, 9.5H), 0.96 - 0.82 (m, 1H).
製備2-((2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(6)
在N 2氛圍下，向(Z)-2-((2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-亞基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(1 g，2.08 mmol，1 eq)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10%純度) 將懸浮液除氣且用H 2吹掃3次。在25℃下，在H 2(50 psi)下攪拌混合物4小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(1 g，2.07 mmol，99.6%產率)；LCMS: RT = 1.306 min, MS計算值：482.2, [M+H] += 483.3。
製備2-((2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(7)
向2-((2-(三級丁氧基羰基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.3 g，622 μmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (924 mg，8.10 mmol，600.00 μL，13.04 eq)。在20℃下攪拌混合物1小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。將反應混合物用Na 2CO 3稀釋至pH = 8-9且用DCM 30 mL (15 mL*2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之產物(200 mg，523 μmol，84.1%產率)；LCMS: RT= 0.740 min, MS計算值：382.15, [M+H] += 383.1。
製備2-((2-(6-氟吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(8)
將2-((2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(143 mg，375 μmol，1.1 eq)、2-溴-6-氟吡啶(60 mg，341 μmol，1 eq)、K 2CO 3(141 mg，1.02 mmol，3 eq)於DMF (2 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在80℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。殘餘物用H 2O 20 mL稀釋且用EtOAc 20 mL (10 mL*2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(100 mg，186 μmol，54.5%產率)；LCMS: RT = 0.947 min, MS計算值：477.17, [M+H] += 478.2。
製備2-((2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(9)
將2-((2-(6-氟吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100 mg，186 μmol，1 eq)、3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(28.07 mg，186 μmol，1 eq)、Xphos Pd G4 (16 mg，18.6 μmol，0.1 eq)、t-BuONa (44.6 mg，464 μmol，2.5 eq)於甲苯(2 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。殘餘物用H 2O 20 mL稀釋且用EtOAc 20 mL (20 mL*3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到產物(70 mg，115 μmol，61.9%產率)；LCMS: Rt = 2.689 min, MS計算值：608.2, [M+H] +=609.2
製備2-((2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物(化合物46)
向2-((2-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(65 mg，107 μmol，1 eq)於THF (0.7 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (5.38 mg，128 μmol，1.2 eq)之H 2O (0.3 mL)。在20℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-70%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(28 mg，47.1 μmol，44.1%產率)；LCMS: RT = 1.986 min, MS計算值：594.18, [M+H] += 595.2；HPLC: RT = 3.096 min； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.00 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.90 - 7.85 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 7.72 - 7.62 (m, 3 H) 7.51 - 7.42 (m, 1 H) 6.35 - 6.28 (m, 1 H) 6.10 - 6.03 (m, 1 H) 5.96 - 5.88 (m, 2 H) 5.44 - 5.36 (m, 2 H) 4.40 - 4.31 (m, 1 H) 3.12 - 3.02 (m, 1 H) 3.00 - 2.90 (m, 1 H) 2.84 - 2.68 (m, 2 H) 2.61 - 2.55 (m, 1 H) 1.76 - 1.68 (m, 1 H) 1.54 - 1.43 (m, 1 H) 1.00 - 0.82 (m, 1 H) 0.79 - 0.69 (m, 1 H), 0.25-0.21 (m, 1 H).
實例10-11之中間物
製備5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(2)
將2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，2.52 mmol，1.1 eq)、4-(((6-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(704 mg，2.29 mmol，1 eq)、Pd 2(dba) 3(105 mg，115 μmol，0.05 eq)、BINAP (143 mg，229 μmol，0.1 eq)及t-BuONa (661 mg，6.88 mmol，3 eq)於甲苯(5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL)萃取。在減壓下濃縮有機層以移除溶劑。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(440 mg，1.04 mmol，45%產率)；RT = 2.142 min；MS計算值：424.2, [M+H] += 325.2； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.51 - 5.41 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.60 - 3.05 (m, 4H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.21 - 1.02 (m, 1H), 0.39 (m, 1H).
製備4-(((6-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(3)
將5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(400 mg，942 μmol，1 eq)、TFA (107 mg，942 μmol，69.8 μL，1 eq)於DCM (4 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在20℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。根據TLC，反應完成。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：45%-80% B，經8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所需化合物(300 mg，產率45%，純度95%)。
製備2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(4A)及(4B)
將4-(((6-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(298 mg，925 μmol，1 eq)、2-(氯甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(300 mg，925 μmol，1 eq)、K 2CO 3(383 mg，2.77 mmol，3 eq)於CH 3CN (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物3小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。將所得產物溶解於EtOAc (20 ml)中且過濾，以移除不溶性物質。真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-80%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 中間物 4A&4B的混合物(400 mg，產率90%，純度90%)，其進一步藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALCEL OD nv (250mm*30mm，10μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MEOH]；B%：50%-50%，15 min)分離。獲得呈白色固體狀之中間物 4A- 異構物 1(120 mg，197 μmol，21.3%產率)；RT = 2.532 min, MS計算值：617.2, [M+H] += 618.2； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.52 - 5.37 (m, 2H), 4.21 - 4.10 (m, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 1H).獲得呈白色固體狀之中間物 4B- 異構物 2(80 mg，131 μmol，14.2%產率)；RT = 2.534min, MS計算值：617.2, [M+H] += 618.2； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 1H), 0.60 - 0.50 (m, 1H). 實例 10 ( 化合物 2 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，非鏡像異構物1
將2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(90 mg，148 μmol，1 eq)及LiOH.H 2O (12.4 mg，295 μmol，2 eq)於THF (0.7 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3) - ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(29.9 mg，50.2 μmol，34%產率)；RT = 2.508 min, MS計算值：595.2, [M+H] += 596.1； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 1H). 實例 11 ( 化合物 1 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，非鏡像異構物2
向2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(70 mg，115 μmol，1 eq)於THF (0.7 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (9.64 mg，230 μmol，2 eq)之H 2O (0.3 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(35 mg，58.76 μmol，51.2%產率)；RT = 1.843 min, MS計算值：595.65, [M+H] +=596； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.93 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 3H),2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 0.75 (m, 1H), 0.51 - 0.48 (m, 1H).
實例12-13之中間物
製備4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(2)
在20℃下，將t-BuOK (4.14 g，36.9 mmol，1.1 eq)逐份添加至含3-氟-4-(羥甲基)苯甲腈(5.33 g，35.2 mmol，1.05 eq)之THF (40 mL)中，且接著攪拌直至完全溶解。在＜65℃下，在N 2氛圍下，經1.5小時將此溶液逐滴添加至含2,4-二氯嘧啶(5 g，33.6 mmol，1 eq)之DMF (60 mL)中。經1.5小時使反應混合物緩慢升溫至10℃且攪拌0.5小時。LCMS顯示0.3%起始物質及85.9%產物。在0℃下將反應混合物緩慢倒入H 2O (300 mL)中且形成固體。將混合物攪拌15分鐘且過濾。收集固體，將其溶解於DCM (100 mL)且用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(5 g)。將粗產物在MTBE (10 mL)中攪拌且攪拌5分鐘，將正己烷(50 mL)添加至混合物中，攪拌10分鐘，過濾且收集濾餅。將濾餅添加至MTBE (5 mL)中且攪拌5分鐘，將正己烷(25 mL)添加至混合物中，攪拌5分鐘，過濾且收集濾餅，真空乾燥20分鐘，得到呈黃色固體狀之產物(4 g，15.2 mmol，45.2%產率)；RT = 2.056 min, MS計算值 ：263.0, [M+H] += 264.0； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.40 (d, J= 5.6 Hz, 1 H) 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1 H) 7.55 - 7.39 (m, 2 H) 6.80-6.71 (d, J= 5.6 Hz, 1 H, 1 H) 5.55 (s, 2 H).
製備5-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3)
將4-(((2-氯嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(500 mg，1.90 mmol，1 eq)、2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(490 mg，2.09 mmol，1.1 eq，HCl)、K 2CO 3(786 mg，5.69 mmol，3 eq)於DMF (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物 (500 mg，1.18 mmol，61.9%產率)；RT = 2.522 min, MS計算值：425.19, [M+H] += 426.2； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.24 (s, 1 H) 7.66-7.59 (m, 1 H) 7.53 (d, J= 9.6 Hz, 1 H) 7.42 (d, J= 9.6 Hz, 1 H) 6.19 (d, J= 5.6 Hz, 1 H) 5.60 (s, 2 H) 3.94-3.72 (m, 1 H) 3.71-3.31 (m, 3 H) 3.29-3.05 (m, 2 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.53 (s, 9 H).
製備4-(((2-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(4)
向5-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.3 g，705 μmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1.00 mL，19.2 eq)。在25℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之產物(220 mg，676 μmol，95.9%產率)；RT = 0.777 min, MS計算值：325.13, [M+H] += 326.3。
製備2-((5-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(6A及6B)
向4-(((2-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(210 mg，645 μmol，1 eq)於CH 3CN (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(268 mg，1.94 mmol，3 eq)及2-(氯甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(208 mg，645 μmol，1 eq)。在60℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL * 3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0/1至二氯甲烷/甲醇=10/1)純化殘餘物。進一步藉由SFC (條件：管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MEOH]；B%：60%-60%，5 min)分離殘餘物，得到呈白色固體狀之中間物6A (120 mg，197 μmol，30.4%產率)；LCMS: RT = 2.229 min, MS計算值：610.19, [M+H] += 611.2；SFC: RT = 1.174 min, ee %：100.0%及呈白色固體狀之中間物6B (120 mg，197 μmol，30.4%產率)；LCMS: RT = 2.229 min, MS計算值：610.19, [M+H] += 611.1；SFC: RT = 1.685 min, ee %: 97.9%。 實例 12 ( 化合物 20 之合成 ) .
2-((5-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向2-((5-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100 mg，164 μmol，1 eq)於THF (1.4 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (13.7 mg，328 μmol，2 eq)之H 2O (0.6 mL)。在20℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(29 mg，48.6 μmol，29.7%產率)；LCMS: RT = 1.626 min, MS計算值：596.18, [M+H] += 597.2；SFC: RT = 1.312 min, ee %: 99.64%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4)δ = 8.94 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.16 - 8.04 (m, 2 H) 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.69 - 7.63 (m, 1 H) 7.60-7.53 (m, 2 H) 6.19 (d, J= 5.6 Hz, 1 H) 6.01 (s, 2 H) 5.67 (s, 2 H) 4.26 - 4.15 (m, 2 H) 4.13 - 4.08 (m, 1 H) 3.13-2.98 (m, 2 H) 2.87-2.78 (m, 1 H) 2.45-2.61 (m, 1 H) 2.55-2.42 (m, 1 H) 0.83-0.53 (m, 2 H). 實例 13 ( 化合物 19 之合成 ) .
2-((5-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
將2-((5-(4-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)嘧啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(110 mg，180 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (15.1 mg，360 μmol，2 eq)於THF (3 mL)及H 2O (1.2 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且一個主峰具有所需m/z。用檸檬酸將反應溶液調整至pH=7。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-45%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(26.2 mg，43.8 μmol，24.3%產率)；LCMS: RT = 1.631 min, MS計算值：596.18, [M+H] += 597.2；SFC: RT = 1.381 min, ee %: 99.70%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = ppm 8.94 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.12 - 8.07 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.73 - 7.63 (m, 2 H) 7.60 - 7.54 (m, 2 H) 6.19 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 5.52 (s, 2 H) 4.27 - 4.15 (m, 2 H) 4.14 - 4.08 (m, 1 H) 3.14 - 3.00 (m, 2 H) 2.82 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.52 - 2.43 (m, 1 H) 0.84 - 0.52 (m, 2 H).
實例14-15之中間物
製備4-胺基-3-(((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(2)
將 中間物 1(1 g，3.28 mmol，1 eq)、Fe (915 mg，16.4 mmol，5 eq)、NH 4Cl (876 mg，16.4 mmol，5 eq)於MeOH (10 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物在70℃下、在N 2氛圍下攪拌2小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物用H 2O (100 mL)稀釋且用DCM (40 mL*3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之產物(800 mg，2.91 mmol，88.7%產率)，其直接用於下一步驟。
製備2-(氯甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(3)
將4-胺基-3-(((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.09 mmol，1 eq)、2-氯乙醯氯(110.77 mg，980.73 μmol，78.00 μL，0.9 eq)及TosOH (37.53 mg，217.94 μmol，0.2 eq)於CH 3CN (5 mL)中之混合物在60℃下、在N 2氛圍下攪拌1小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之產物(360 mg，1.08 mmol，99%產率)，其直接用於下一步驟；LCMS: RT = 0.697 min, MS計算值：333.8, [M+H] += 334.2
製備2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(4A及4B)
向2-(氯甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(320 mg，958.74 μmol，1 eq)及4-(((6-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(311 mg，959 μmol，1 eq)於CH 3CN (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(398 mg，2.88 mmol，3 eq)。在50℃下攪拌混合物4小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析法(SiO 2，二氯甲烷:甲醇=100/1至10/1)純化，得到呈黃色固體狀之產物(405 mg，651 μmol，68%產率)；LCMS: RT = 2.439 min, MS計算值：621.7, [M+H] += 622.3。
產物(400 mg)進一步藉由SFC (條件，管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm,10μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O MEOH]；B%：60%-60%，20 min)分離，得到呈黃色固體狀之 中間物 4A- 異構物 1(150 mg，241 μmol，35%產率)；LCMS: RT = 2.448 min, MS計算值：621.7, [M+H] += 622.3；SFC: RT = 1.678 min, ee %: 100%； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.47 (d, J= 14 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.40 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (t, J= 7.2 Hz,, 3H), 0.76-0.73 (m, 1H), 0.53 - 0.47 (m, 1H) 及呈黃色固體狀之 中間物 4B- 異構物 2(154 mg，248 μmol，36%產率)；LCMS: RT = 2.454 min, MS計算值：621.7, [M+H] +=622.3；SFC: RT = 2.220 min, ee %: 100%； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.46 (d, J= 14 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.40 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.50 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.76 (m, 1H), 0.51 (m, 1H). 實例 14 ( 化合物 45 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(80 mg，129 μmol，1 eq)於THF (0.7 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (10.8 mg，257 μmol，2 eq)中H 2O (0.3 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。用檸檬酸將反應溶液調整至pH 6-7。在試劑濃縮之後，藉由製備型HPLC (中性條件，管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(43.93 mg，72.30 μmol，56.18%產率)；LCMS: RT = 2.491 min, MS計算值：607.7, [M+H] += 608.1；SFC: RT = 1.476 min, ee %: 100%；HPLC: RT=11.507 min, 純度：98.57%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.52 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.20 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 1.50 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.69 (m, 1H), 0.46 - 0.41 (m, 1H). 實例 15 ( 化合物 44 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
將2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-乙基-1H-1,2,3-***-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(80 mg，129 μmol，1 eq)及LiOH.H 2O (10.8 mg，257 μmol，2 eq)於THF (0.7 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物在25℃下、在N2氛圍下攪拌12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。用檸檬酸將反應溶液調整至pH 6-7。在試劑濃縮之後，藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(26.9 mg，44.3 μmol，34%產率)；LCMS: RT = 2.491 min, MS計算值：607.7, [M+H] += 608.1；SFC: RT = 1.530 min, ee %: 100%；HPLC: RT =11.539 min, 純度：98.67%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.15 (s, 1 H) 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 2 H) 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 6.30 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.10 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 5.93 (s, 2 H) 5.41 (s, 2 H) 4.52 (q, J= 7.2 Hz, 2 H) 4.20 (d, J= 14 Hz, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 2 H) 2.66 - 2.73 (m, 1 H) 2.54 - 2.65 (m, 3 H) 2.26 (m, 1 H) 1.50 (t, J= 7.2 Hz, 3 H) 0.69 (m, 1 H) 0.44 (m, 1 H).
實例16-17之中間物
製備(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(2)\
在N 2氛圍下向(S)-4-硝基-3-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.5 g，1.88 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.1 g，751 μmol，10%純度)。將懸浮液除氣且用H 2吹掃3次。在20℃下，在H 2(15Psi)下攪拌混合物4小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀之產物(400 mg，1.69 mmol，90.2%產率)。
製備(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(3)
向(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.3 g，1.27 mmol，1 eq)於CH 3CN (3 mL)中之溶液中添加TosOH (21.9 mg，127 μmol，0.1 eq)及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(206 mg，1.33 mmol，179 μL，1.05 eq)。在60℃下攪拌混合物2小時。TLC顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(370 mg，1.26 mmol，99%產率)；LCMS: RT = 0.555 min, MS計算值：294.74, [M+H] += 295.9； 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.15 (s, 1 H) 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.81 - 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 5.22 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 4.68 - 4.51 (m, 3 H) 4.35 (m, Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 2.83 - 2.72 (m, 1 H) 2.50 - 2.39 (m, 1 H).
製備2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(4A及4B)
向(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(0.37 g，1.26 mmol，1 eq)於ACN (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(522 mg，3.78 mmol，3 eq)及4-(((6-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(409 mg，1.26 mmol，1 eq)。在60℃下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。殘餘物用H 2O 30 mL稀釋且用EtOAc 30 mL (30 mL*3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，接著進行SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm,10μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O MEOH]；B%：50%-50%，40 min)，得到產物呈白色固體狀之 4A- 異構物 1(180 mg，309 μmol，36%產率)及呈白色固體狀之 4B- 異構物 2(180 mg，309 μmol，36%產率)；LCMS: RT = 2.587 min, MS計算值：582.64, [M+H] += 583.2 實例 16 ( 化合物 43 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向 4A- 異構物 1(100 mg，172 μmol，1 eq)於THF (0.6 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (14.4 mg，343 μmol，2 eq)之H 2O (0.2 mL)。在20℃下攪拌混合物12小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min) 純化混合物，得到呈白色固體狀之產物(53 mg，93.2 μmol，54.3%產率)；LCMS: RT = 2.368 min, MS計算值：568.61, [M+H] += 569.2；HPLC: RT = 10.178 min, 純度：99.30%；SFC: RT= 1.443 min, ee %: 100%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.32 (s, 1 H) 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.65 - 7.55 (m, 3 H) 7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 6.34 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 6.10 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 5.24 (m, 1 H) 4.71 (m, 1 H) 4.66 - 4.59 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 4.29 (d, J= 13.6 Hz, 1 H) 4.15 - 4.09 (m, 1 H) 4.06 (d, J= 13.6 Hz, 1 H) 3.07 - 2.97 (m, 1 H) 2.84 - 2.64 (m, 4 H) 2.56 - 2.46 (m, 1 H) 2.42 - 2.33 (m, 1 H) 0.74 - 0.65 (m, 1 H) 0.48 - 0.40 (m, 1 H). 實例 17 ( 化合物 42 之合成 ) .
2-((5-(6-((4-氰基-2-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向 4B- 異構物 2(100 mg，172 μmol，1 eq)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (14.41 mg，343 μmol，2 eq)之H 2O (0.3 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。TLC指示起始物質完全耗盡。用檸檬酸將溶液調整至中性且濃縮溶液。藉由製備型HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%-45%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(31.9 mg，56.0 μmol，32.6%產率)；LCMS: RT = 1.824 min, MS計算值：568.61, [M+H] += 569.2；HPLC: RT = 10.196 min, 純度：97.65%；SFC: RT = 1.916 min, ee %: 99.14%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.33 (s, 1 H) 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.69 - 7.63 (m, 1 H) 7.60 - 7.53 (m, 2 H) 7.48 - 7.45 (m, 1 H) 6.33 (d, J= 7.2 Hz, 1 H) 6.11 (d, J= 7.2 Hz, 1 H) 5.43 (s, 2 H) 5.27-5.25 (m, 1 H) 4.90-4.88 (m, 1 H) 4.75-4.73 (m, 1 H) 4.64-4.61 (m, 1 H) 4.50-4.48 (m, 1 H), 4.18 (s, 1 H) 4.17-4.15 (m, 1 H) 3.10-4.25 (m, 1 H) 2.73-2.77 (m, 3 H) 2.65-2.62 (m, 1 H) 4.50-4.48 (m, 1 H) 2.55 - 2.52 (m, 1 H) 2.45 - 2.49 (m, 1 H) 0.74-0.69 (m, 1 H) 0.47-0.44 (m, 1 H). 實例 18 ( 化合物 34 之合成 ) .
2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
製備4-乙炔基-3-氟苯甲腈(2)
將 3- 氟 -4- 甲醯基苯甲腈(20 g，134 mmol，1 eq)、 (1- 重氮 -2- 側氧基丙基 ) 膦酸二甲酯(38.6 g，201 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(27.8 g，201 mmol，1.5 eq)於MeOH (200 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在0℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1 R f=0.55)指示起始物質完全耗盡。將合併之反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(12 g，82.7 mmol，61.7%產率)。
製備4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(3)
將4-乙炔基-3-氟苯甲腈(15.6 g，82.7 mmol，1 eq)、3-溴苯-1,2-二醇(12 g，82.7 mmol，1 eq)、PPh 3(2.17 g，8.27 mmol，0.1 eq)、Ru 3(CO) 12(2.64 g，4.13 mmol，0.05 eq)於甲苯(120 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物24小時。HPLC顯示起始物質完全耗盡。將合併之反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*100mm#10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：50%-85%，20 min純化粗產物，得到呈黑色油狀之產物(13 g，38.9 mmol，47%產率)。
製備5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(4)
將2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(11.1 g，56.1 mmol，1.5 eq)、4-(4-溴-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(12.5 g，37.4 mmol，1 eq)、Cs 2CO 3(18.3 g，56.1 mmol，1.5 eq)、BINAP (2.33 g，3.74 mmol，0.1 eq)、Pd 2(dba) 3(1.71 g，1.87 mmol，0.05 eq)於甲苯(120 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在100℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3:1 R f=0.4)顯示起始物質完全耗盡。將合併之反應混合物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(5.6 g，12.4 mmol，33.2%產率)；LCMS: RT =2.670 min, MS計算值：451.5, [M-55] += 396.1。
製備4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(5)
將5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚烷-2-甲酸三級丁酯(334 mg，740 μmol，1 eq)及HCl/EtOAc (4 M，1.67 mL，9.03 eq)於DCM (2 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之粗產物(260 mg，粗物質)；LCMS: RT =0.579 min, MS計算值：351.3, [M+H] += 352.1。
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(6)
將4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(238 mg，740 μmol，1 eq)、2-(氯甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(260 mg，740 μmol，1 eq)、K 2CO 3(307 mg，2.22 mmol，3 eq)於ACN (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。將合併之反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取。真空濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(330 mg，518 μmol，70%產率)；LCMS: RT =0.754 min, MS計算值：636.70, [M+H] += 637.1; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.76 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.15 - 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.81-7.66 (m, 2 H) 7.47 - 7.42 (m, 1 H) 7.41 - 7.34 (m, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 6.49 (m, 1 H) 6.40 (m, 1 H) 5.95 (m, 2 H) 4.19 - 4.08 (m, 1 H) 4.06 - 4.00 (m, 1 H) 3.99 - 3.92 (m, 3 H) 3.86 - 3.66 (m, 1 H) 3.44 - 3.30 (m, 1 H) 2.96 - 2.83 (m, 2 H) 2.65 - 2.42 (m, 2 H) 2.01 (s, 3 H) 0.59 - 0.78 (m, 2 H).
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物34)
將2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(330 mg，518 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (30.5 mg，726 μmol，1.4 eq)於THF (2.8 mL) H 2O (1.2 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(25.3 mg，37.3 μmol，7.2%產率，92%純度)；LCMS: RT =1.882 min, MS計算值：622.8, [M+H] += 623.2；HPLC: RT =11.63 min, 純度：91.76%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.94 (d, J= 9.6 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.01-7.97 (m, 1 H) 7.80 - 7.67 (m, 2 H) 7.64 - 7.53 (m, 2 H) 6.69 - 6.77 (m, 1 H) 6.50 (m, 1 H) 6.31 - 6.36 (m, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 4.24 - 4.14 (m, 1 H) 4.13 - 4.03 (m, 1 H) 3.80 - 3.71 (m, 1 H) 3.29 - 3.23 (m, 1 H) 2.95 - 2.74 (m, 2 H) 2.67 - 2.43 (m, 2 H) 2.05 (s, 3 H) 0.74 - 0.50 (m, 2 H).
實例19-22之中間物 實例 19 ( 化合物 37 之合成 ) .
2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
將2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(90 mg，141 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (8.90 mg，212 μmol，1.5 eq)於THF (0.7 mL) H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(21.2 mg，34.1 μmol，24.1%產率)；LCMS: RT =1.733 min, MS計算值：622.68, [M+H] += 623.2；HPLC: RT =11.744 min,純度：94.48%；SFC: RT =5.660 min,純度：100.00%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.97 (s, 1 H) 8.27 (s Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.66 - 7.54 (m, 2 H) 6.69 - 6.78 (m, 1 H) 6.52 - 6.48 (m, 1 H) 6.36 - 6.33 (m, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 4.22-4.16 (m, 1 H) 4.12 - 4.07 (m, 1 H) 3.80-3.73 (m, 1 H) 3.29 - 3.24 (m, 1 H) 2.91 (m, 1 H) 2.80 (m, 1 H) 2.64 - 2.50 (m, 2 H) 2.03 (s, 3 H) 0.63 - 0.55 (m, 2 H). 實例 20 ( 化合物 38 之合成 ) .
2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
將2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50 mg，78.5 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (4.94 mg，118 μmol，1.5 eq)於H2O (0.1 mL) THF (0.4 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。藉由LC-MS偵測到71%之所需化合物。用檸檬酸將溶液調整至中性且濃縮溶液。藉由製備型HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8 min) 純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(17.5 mg，28.1 μmol，35.7%產率)；LCMS: RT =1.722 min, MS計算值：622.68, [M+H] += 623.2；HPLC: RT =11.691 min, 純度：91.87%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.93 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 0.72 - 0.60 (m, 2H). 實例 21 ( 化合物 36 之合成 ) .
2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
將2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(110 mg，173 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (10.9 mg，259 μmol，1.5 eq)於THF (0.7 mL) H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在30℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。TLC顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm;移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%-65%，8 min) 粗產物，得到呈白色固體狀之產物(15.2 mg，24.4 μmol，14.1%產率)；LCMS: RT =1.733 min, MS計算值：622.68, [M+H] += 623.2；HPLC: RT =11.770 min, 純度：93.95%；SFC: RT =5.825 min, 純度：100.00%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.92 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.77 - 7.68 (m, 2 H) 7.61 - 7.454 (m, 2 H) 6.76 - 6.71 (m, 1 H) 6.51 (m, 1 H) 6.34 (m, 1 H) 5.98 (s, 2 H) 4.22 - 4.16 (m, 1 H) 4.10 - 4.04 (m, 1 H) 3.79 - 3.71 (m, 1 H) 3.29 - 3.23 (m, 1 H) 2.85 - 2.76 (m, 2 H) 2.66 - 2.60 (m, 1 H) 2.50 - 2.44 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 0.71 - 0.60 (m, 2 H). 實例 22 ( 化合物 35 之合成 ) .
2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
向2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100 mg，157 μmol，1 eq)於THF (0.7 mL)中之溶液中添加含LiOH.H 2O (9.89 mg，236 μmol，1.5 eq)之H 2O (0.3 mL)。在20℃下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；梯度：30%-60% B，經8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(34.6 mg，55.5 μmol，35.3%產率)；LCMS: RT =2.118 min, MS計算值：622.68, [M+H] += 623.2；HPLC: RT =11.544 min, 純度：93.04%；SFC: RT =1.914 min, 純度：100.00%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.96 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.14 (, 1 H) 8.00 (dd, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.78 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.66 - 7.53 (m, 2 H) 6.78 - 6.67 (m, 1 H) 6.50 (m, 1 H) 6.41 - 6.30 (m, 1 H) 6.00 (s, 2 H) 4.30 - 4.04 (m, 2 H) 3.81 - 3.70 (m, 1 H) 3.29 - 3.24 (m, 1 H) 2.98 - 2.88 (m, 1 H) 2.85 - 2.73 (m, 1 H) 2.65 - 2.43 (m, 2 H) 2.04 (s, 3 H) 0.67 - 0.53 (m, 2 H). 實例 23 ( 化合物 41 之合成 ) .2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物
製備(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(2)
在N 2氛圍下向(S)-4-硝基-3-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(500 mg，1.88 mmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，200 mg)。將懸浮液除氣且用H 2吹掃3次。在25℃下，在H 2(15 Psi.)下攪拌混合物1小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。根據TLC，反應完成。過濾反應溶液且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之產物(400 mg，1.69 mmol，90.2%產率)。
製備(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(3)
將(S)-4-胺基-3-((氧雜環丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.27 mmol，1 eq)、2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(393 mg，2.54 mmol，341 μL，2 eq)、TosOH (43.7 mg，254 μmol，0.2 eq)於CH 3CN (3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。根據TLC，反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之產物 (350 mg，1.19 mmol，93.5%產率)； LCMS:RT = 1.590 min, MS計算值：294.74, [M+H] +=295.0。
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(4)
將(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(247 mg，840 μmol，1 eq)、4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(295 mg，840 μmol，1 eq)、K 2CO 3(232 mg，1.68 mmol，2 eq)於ACN (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。反應混合物用H 2O 50 mL稀釋且用EtOAc 150mL (50 mL*3)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(250 mg，410 μmol，49%產率)； LCMS:RT = 2.624 min, MS計算值：609.66, [M+H] +=610.2。
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物(化合物41)
將2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(150 mg，246 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (17.6 mg，418 μmol，1.7 eq)於THF (1.2 mL)及H 2O (0.3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在20℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物16小時。LC-MS顯示22%起始物質剩餘。在LC-MS上展示若干新峰且偵測到62%所需化合物。用檸檬酸將溶液調整至中性且濃縮。藉由製備型HPLC (中性條件管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(30 mg，50.4 μmol，20.5%產率)獲得；LCMS: RT = 1.865 min, MS計算值：595.63, [M+H] +=596.3；HPLC: RT = 10.534 min, 純度：96.05%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ = 8.33 (s, 1 H) 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.77-7.70 (m, 1 H) 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.66-7.60 (m, 1 H) 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) 6.73-6.72 (m, 1 H) 6.53-6.49 (m, 1 H) 6.35-6.32 (m, 1 H) 5.26-5.24 (m, 1 H) 4.90-4.89 (m, 1 H) 4.74-4.70 (m, 1 H) 4.64-4.62 (m, 1 H) 4.47-4.46 (m, 1 H) 4.28-4.26 (m, 0.5 H) 4.17-4.18 (m, 1 H) 4.10-4.05 (m, 0.5 H) 3.706-3.7 (m, 1 H) 3.33-3.31 (m, 1 H) 2.80-2.78 (m, 4 H) 2.55-2.51 (m, 2 H) 2.03-2.01 (d, J= 4.8 Hz,, 3 H) 0.69-0.52 (m, 2 H). 實例 24 ( 化合物 40 之合成 ) .
2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物
製備3-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2)
將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.90 g，9.55 mmol，1 eq)、1-(胺基甲基)環丙烷-1-甲腈(1.9 g，14.3 mmol，1.5 eq)、TEA (3.87 g，38.2 mmol，5.32 mL，4 eq)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1，R f=0.46)指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。根據TLC，反應完成。殘餘物用H2O (100 ml)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。經合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(2.5 g，9.08 mmol，95.07%產率)；LCMS: RT = 1.948 min, MS計算值：275.26, [M+H] += 276.2； 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.42 (m, 2H), 1.14 - 1.08 (m, 2H).
製備4-胺基-3-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(3)
將3-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5 g，9.08 mmol，1 eq)、Fe (5.07 g，90.8 mmol，10 eq)、NH 4Cl (4.86 g，90.8 mmol，10 eq)於H 2O (8 mL)及MeOH (24 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在70℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。TLC (石油醚 /乙酸乙酯=3 /1，R f=0.35)指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。將所得產物溶解於MeOH中且過濾以移除不溶物。真空濃縮濾液。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(1.94 g，7.91 mmol，87%產率)；LCMS: RT = 1.529 min, MS計算值：245.28, [M+H] += 246.1；; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.55 (br s, 2H), 4.94 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.23 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 2H).
製備2-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(4)
將4-胺基-3-(((1-氰基環丙基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(300 mg，1.22 mmol，1 eq)、2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(567 mg，3.67 mmol，493 μL，3 eq)、TosOH (105 mg，612 μmol，0.5 eq)於ACN (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(372 g，粗物質)；LCMS: RT = 1.588 min, MS計算值：303.72, [M+H] += 304.1。
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(5)
將2-(氯甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(216 mg，711 μmol，1 eq)、4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(250 mg，711 μmol，1 eq)、K 2CO 3(295 mg，2.13 mmol，3 eq)於ACN (5 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在50℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物6小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡。TLC (石油醚/乙酸乙酯=0/1，R f=0.47)指示起始物質完全耗盡。殘餘物用H 2O (30 ml)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。經合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=100/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(240 mg，388 μmol，54.5%產率)；LCMS: RT = 2.630 min, MS計算值：618.66, [M+H] += 619.3。
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(化合物40)
將2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((1-氰基環丙基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(100 mg，162 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (10.17 mg，242.46 μmol，1.5 eq)於THF (1.5 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在20℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物16小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。藉由逆相HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，8 min)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(18 mg，29.8 μmol，18.4%產率)；LCMS: RT = 2.510 min, MS計算值：604.63, [M+H] +=605.3；HPLC：純度=93.9%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.02 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 4H), 0.72 - 0.49 (m, 2H). 實例 25 ( 化合物 13 之合成 )
3-氟-4-(2-甲基-4-(5-((1-(噻唑-5-基甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)苯甲腈，4種非鏡像異構物之混合物
製備4-硝基-3-((噻唑-5-基甲基)胺基)苯甲腈(2)
向3-氟-4-硝基苯甲腈(2 g，12.0 mmol，1 eq)及噻唑-5-基甲胺(2.25 g，12.0 mmol，1 eq，2HCl)於THF (10 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (4.02 g，39.7 mmol，5.53 mL，3.3 eq)。在60℃下攪拌混合物5小時。TLC指示起始物質完全耗盡且形成一個新斑點。在0℃下將反應混合物緩慢倒入H 2O (60 mL)中且形成固體。將混合物攪拌15分鐘且過濾。收集固體且在減壓下得到呈黃色固體狀之產物(3 g，11.5 mmol，95.7%產率)；LCMS: RT = 0.774 min, MS計算值：260.3, [M+H] +=261.1； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (s, 1 H) 8.72 (br t, J= 6.0 Hz, 1 H) 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 1 H) 4.93 (d, J= 6.0 Hz, 2 H).
製備N'-羥基-4-硝基-3-((噻唑-5-基甲基)胺基)苯甲脒(3)
4-硝基-3-((噻唑-5-基甲基)胺基)苯甲腈(1.3 g，4.99 mmol，1 eq)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加羥胺(429 mg，6.49 mmol，50%純度，1.3 eq)。在90℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。獲得呈黃色固體狀之粗產物(1.46 g)；LCMS: RT = 1.290 min, MS計算值：293.3, [M+H] + =294.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 10.10 (br s, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 8.71 (br t, J= 6.0 Hz, 1 H) 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.05 (d, J= 9.2 Hz, 1 H) 6.02 (br s, 2 H) 4.96 (d, J= 6.0 Hz, 2 H).
製備2-硝基-N-(噻唑-5-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-3-基)苯胺(4)
向N'-羥基-4-硝基-3-((噻唑-5-基甲基)胺基)苯甲脒(1.3 g，4.43 mmol，1 eq)於THF (8 mL)中之溶液中添加TFAA (1.40 g，6.65 mmol，924.76 μL，1.5 eq)。在20℃下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。殘餘物用NaHCO 3(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL*2)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(1.5 g，4.04 mmol，91%產率)；LCMS: RT = 2.324 min, MS計算值：371.3, [M+H] +=372.0； 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.81 (s, 1 H) 8.45 (br s, 1 H) 8.40 (d, J= 8.8 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 1 H) 4.90 (d, J= 5.6 Hz, 2 H).
製備2-硝基-N-(噻唑-5-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)苯胺(5)
在0-5℃下向2-硝基-N-(噻唑-5-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-1,2,4- 二唑-3-基)苯胺(0.8 g，2.15 mmol，1 eq)於EtOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加NH 2NH 2.H 2O (539 mg，10.8 mmol，524 μL，5 eq)。在60℃下攪拌混合物2小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。在30℃下在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc/i-PrOH=2/1 (20 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(500 mg，1.35 mmol，62.7%產率)；LCMS: RT = 1.815 min, MS計算值：370.3, [M+H] + =371.1； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 9.03 (s, 1 H) 8.36 (d, J= 8.8 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.35 (d, J= 8.8 Hz, 1 H) 5.02 (s, 2 H).
製備N1-(噻唑-5-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)苯-1,2-二胺(6)
在N 2氛圍下向2-硝基-N-(噻唑-5-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)苯胺(130 mg，351 μmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C。將懸浮液除氣且用H 2吹掃3次。在H 2(15 psi)下、在20℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之產物(119 mg，350 μmol，99.6%產率)；LCMS: Rt = 1.327 min, MS計算值：340.3, [M+H] + = 341.0。
製備5-((2-(氯甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻唑(7)
向N1-(噻唑-5-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)苯-1,2-二胺(0.11 g，323 μmol，1 eq)於CH 3CN (1 mL)中之溶液中添加TosOH (11.1 mg，64.6 μmol，0.2 eq)及2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(75 mg，485 μmol，65.2 μL，1.5 eq)。在60℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之產物(120 mg，301 μmol，93.1%產率)；LCMS: RT = 1.284 min, MS計算值：398.8, [M+H] + = 399.0。
製備3-氟-4-(2-甲基-4-(5-((1-(噻唑-5-基甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)苯甲腈，4種非鏡像異構物之混合物(化合物13)
向5-((2-(氯甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻唑(110 mg，166 μmol，60%純度，1 eq)於CH 3CN (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(91.5 mg，662 μmol，4 eq)及4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(64 mg，166 μmol，1 eq，HCl)。在60℃下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡且偵測到所需質量。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-65%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(8.88 mg，12.4 μmol，7.5%產率)；LCMS: RT = 2.201 min, MS計算值：713.7, [M+H] += 714.2；HPLC: RT = 4.071 min, 純度：87.6%；1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.94 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 6.74 (dt, J= 2.8, 8.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.35 (dd, J= 1.3, 7.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.03 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 0.73 - 0.55 (m, 2H). 實例 26 ( 化合物 12 之合成 ) .
3-氟-4-(((6-(5-((1-(噻唑-5-基甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈，2種非鏡像異構物之混合物
製備5-((2-(氯甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻唑(2)
將N1-(噻唑-5-基甲基)-5-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)苯-1,2-二胺(100 mg，294 μmol，1 eq)、2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(114 mg，735 μmol，98.8 μL，2.5 eq)、TosOH (5.06 mg，294 μmol，0.1 eq)於CH 3CN (2 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個主峰所需質量。濃縮反應溶液，得到呈白色固體狀之產物(80 mg，201 μmol，68.3%產率)；LCMS: RT = 1.140 min, MS計算值：398.1, [M+H] += 399.0。
製備3-氟-4-(((6-(5-((1-(噻唑-5-基甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)苯甲腈(化合物12)
將5-((2-(氯甲基)-6-(5-(三氟甲基)-4H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)噻唑(80 mg，201 μmol，1 eq)、4-(((6-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟苯甲腈(65.1 mg，201 μmol，1 eq)、K 2CO 3(55 mg，401 μmol，2 eq)於ACN (3 mL)中之混合物除氣且用N 2吹掃3次，且接著在50℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物2小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡且偵測到一個主要所需質量。反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc 60 mL (20 mL*3)萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件；管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-70%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(2.73 mg，3.98 μmol，1.98%產率)；LCMS: RT = 2.673 min, MS計算值：686.1, [M+H] += 687.2；HPLC: RT = 3.232 min, 純度：91.2%； 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 8.91 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 7.84 - 7.79 (m, 1 H) 7.64 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.56 - 7.51 (m, 2 H) 7.49 - 7.44 (m, 1 H) 6.37 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 6.14 (d, J= 8.4 Hz, 1 H) 5.99 (s, 2 H) 5.44 (s, 2 H) 4.24 - 4.08 (m, 3 H) 2.98 (m, 1 H) 2.84 - 2.74 (m, 2 H) 2.71 - 2.63 (m, 1 H) 2.44 - 2.36 (m, 1 H) 0.75-0.71 (m, 1 H) 0.54 - 0.47 (m, 1 H). 實例 27 ( 化合物 39 之合成 )
2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(2)
將(R)-2-(氯甲基)-1-(2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(250 mg，842 μmol，1.29 eq)、4-(4-(2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-2-基)-3-氟苯甲腈(230 mg，655 μmol，1 eq)、K 2CO 3(271 mg，1.96 mmol，3 eq)於CH 3CN (3 mL)中之混合物除氣且在25℃下用N 2吹掃3次，且接著在60℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物1小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用H 2O 25 mL稀釋且用DCM 45 mL (15 mL*3)萃取。將合併之有機層用H 2O 35 mL洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之產物(200 mg，327 μmol，50%產率)；LCMS: RT = 2.437 min, MS計算值：611.6, [M+H] += 612.2。
製備2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，4種非鏡像異構物之混合物(化合物39)
將2-((5-(2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-4-基)-2,5-二氮雜雙環[4.1.0]庚-2-基)甲基)-1-((R)-2-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(120 mg，196 μmol，1 eq)、LiOH.H 2O (12.4 mg，294 μmol，1.5 eq)於H 2O (0.6 mL)/THF (1.4 mL)中之混合物除氣且在25℃下用N 2吹掃3次，且接著在25℃下、在N 2氛圍下攪拌混合物12小時。LC-MS顯示起始物質完全耗盡，且偵測到一個具有所需質量的主峰。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-65%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(26 mg，43.5 μmol，22.2%產率)；LCMS: RT = 2.427 min, MS計算值：597.6, [M+H] += 598.3； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.19 (s, 1 H) 7.99 - 7.93 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.76 - 7.69 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.74 (m, 1 H) 6.45 - 6.53 (m, 1 H) 6.39 (m, 1 H) 4.52 - 4.37 (m, 2 H) 4.23 - 4.13 (m, 1 H) 3.99 - 3.84 (m, 1 H) 3.82 - 3.74 (m, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 1 H) 3.21 (m, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 2.89 - 2.60 (m, 3 H) 2.47 - 2.29 (m, 1 H) 2.06 (s, 3 H) 1.27 - 1.17 (m, 3 H) 0.66 - 0.41 (m, 2 H). 生物分析 實例 B1 ： GLP-1R 細胞分析
在CHO-K1細胞中產生GLP-1R表面表現高及低的穩定細胞株，該等CHO-K1細胞經編碼人類GLP-1R受體之嘌呤黴素選擇性DNA質體(登錄號：NM_002062.5)在EF1A啟動子控制下轉染(Fugene 6)。將經轉染的細胞接種至含有完全培養基之24孔盤(9,000個細胞/孔)中且在加濕培育箱中、在37°C及5%二氧化碳下培育。隔夜培育之後，培養基用補充有嘌呤黴素(6 μg/mL)之完全培養基置換，且每2至3天更換培養基以選擇穩定轉染的細胞。擴增個別的所選細胞池，隨後使用偵測cAMP的TR-FRET分析(LANCE Ultra cAMP分析，Perkin Elmer)分析對GLP-1對照肽的反應。簡言之，使用聲波分配器(ECHO)將細胞收集於Versene溶液中，接種於384孔盤(1,000個細胞/孔)中且與連續稀釋的GLP-1R對照肽(10 nL)合併。在25°C下培育盤30分鐘，隨後向各孔中添加EU-cAMP示蹤劑(5 μL)及Ulight-抗cAMP (5 μL)試劑，隨後在25°C下培育15分鐘。使用EnVision多模讀盤器偵測TR-FRET訊號(激發=320 nm；發射=615及655 nm)。利用劑量反應曲線產生EC 50值，作為對GLP-1R對照肽之反應的量度。監測所選細胞株在多次繼代期間之反應以確保穩定性。CHO-K1_hGLP-1R高_純系16及CHO-K1_hGLP-1R低_純系10對GLP-1R對照肽分別顯示持續高的及低的反應，且選用於進一步分析以測定表面上的GLP-1R相對表現量。簡言之，使用螢光素標記之艾塞那肽-4肽螢光探針(FLEX)，藉由流式細胞術分析GLP-1R表現。將細胞收集於Versene溶液中且用PBS+0.5% BSA洗滌3次，隨後在室溫與FLEX試劑(10 μM)一起培育2小時。在培育之後，細胞最終再懸浮於PBS中之前用PBS+0.5% BSA洗滌3次，隨後藉由流式細胞術分析以量測FLEX平均螢光強度(MFI)作為細胞表面上之GLP-1R表現的量度。兩種細胞株均顯示MFI值高於對照CHO-K1細胞，證實GLP-1R表面表現；CHO-K1_hGLP-1R高_純系e16細胞顯示的MFI水準顯著高於CHO-K1-hGLP-1低_純系10細胞。
針對CHO-K1_hGLP-1R低_純系10細胞株測試化合物時，將細胞接種於384孔盤(1,000個細胞/孔)中。將測試化合物於DMSO中連續稀釋(10點，3倍稀釋)，使用ECHO分配器添加至孔中(10 nL/孔)，且將培養盤離心1分鐘且在室溫下攪動2分鐘，之後在25°C培育30分鐘。在培育之後，將Eu-cAMP (5 μL)及Ulight-抗cAMP (5 μL)試劑添加至各孔中，隨後離心1分鐘，在室溫下攪動2分鐘，且培養盤在25°C下最終培育15分鐘。使用EnVision微定量盤式讀取器讀盤(激發=320 nm；發射=615及655 nm)。利用雙複孔，基於活化百分比來產生劑量反應曲線，該活化百分比係相對於並行運作的對照GLP-1肽促效劑計算。藉由使用希爾方程式(Hill equation)擬合活化百分比與化合物濃度之函數(XLfit)來測定EC 50值。
例示性化合物在低表現分析中的EC50值顯示於下表中。將EC50值與參考化合物A及參考化合物B進行比較。所測試之化合物為根據實例章節中所述之通用程序製備的化合物樣品。
化合物編號 GLP-1R 低表現細胞分析 EC50
參考化合物A D
參考化合物B D
1 D
2 B
4 D
5 C
12 A
13 A
14 C
15 C
16 C
18 D
19 A
20 C
21 C
34 D
35 A
36 C
37 D
38 A
39 B
40 D
41 D
42 B
43 D
44 A
45 D
46 B
A ：＞100 nM； B ：50-100 nM； C ：5.0-50 nM； D ：＜5.0 nM 實例 B2 ：肝細胞之代謝穩定性
將測試化合物與人類肝細胞一起培育且利用受質脫毛方法評估穩定性。將測試化合物溶解於二甲亞碸(DMSO)中以建立10 mM儲備液，且接著使用DMSO進一步稀釋以在96孔盤中建立1 mM測試化合物及陽性對照物(咪達唑侖(midazolam))之1000×操作儲備液。自液氮罐中移出含有低溫保存之肝細胞的小瓶且立即浸沒於37℃水浴中。輕緩地振盪小瓶直至內含物解凍，且接著立即排入50 mL錐形管中之48 mL預溫熱HT培養基中。小瓶中剩餘的細胞用1.0 mL預溫熱HT培養基再懸浮且添加至錐形管中。將管蓋好且接著輕緩地翻轉若干次以使肝細胞再懸浮。將細胞懸浮液在室溫下以50×g離心5分鐘且丟棄上清液。藉由輕緩地渦旋離心管而使細胞集結粒鬆散且再懸浮於4 mL溫熱的杜爾貝科氏修飾型伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle medium，DMEM)中。藉由Nexcelom的細胞計數器測定細胞密度，且添加DMEM培養基以獲得1×106個細胞/毫升的目標密度。在96孔微量滴定盤中進行分析。將1 µM的測試化合物與1 x 10 6個細胞/毫升肝細胞一起在DMEM中培育0、30、60、120及240分鐘。在37℃下、在95%空氣/5% CO 2之潮濕氛圍下、在輕緩震盪下執行培育。培育混合物的體積為37 µL，DMSO最終濃度為0.1%。在各時間點，藉由添加150 µL淬滅溶液(100%乙腈，0.1%甲酸，正ESI模式含有布西丁(bucetin)作為內標)中止培育。隨後，在10℃下將混合物渦旋20分鐘且以4,000 RPM離心。將上清液(80 µL)轉移至潔淨的96孔盤中且藉由LC-MS/MS分析。為了驗證分析效能，將1 µM咪達唑侖及最終濃度為0.1%的DMSO作為陽性對照包括在內。計算剩餘母體百分比、固有及預測肝清除率及t 1/2。所有樣品均使用與Shimadzu LC-20AD LC幫浦系統耦聯的AB Sciex API 4000儀器、藉由LC-MS/MS加以分析。使用Waters Atlantis T3 dC18 逆相HPLC管柱(20 mm x 2.1 mm)，在0.5 mL/min的流量下達成分離。移動相由0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/100%乙腈(溶劑B)組成。稀釋條件詳述如下。
時間 (min) 流速 (µL/min) A% B%
0 500 98 2
0.30 500 98 2
1.40 500 2 98
2.20 500 2 98
2.21 500 98 2
3.00 500 98 2
對各種測試化合物之離子光學器件的去簇電位(DP)、收集能量(CE)、碰撞室出口電位(CXP)進行最佳化且以正離子模式用於所選離子監測實驗中。接著評價各種測試化合物相對於內標的峰面積比率以獲知穩定性。基於測試化合物之消失(與其初始濃度相比)來計算代謝程度。利用剩餘化合物半對數%相對於時間之線性回歸圖計算測試化合物的初始清除速率。接著利用線性回歸圖之消除速率常數(k)、使用下式測定t 1/2及固有清除率(CL int)，其中C 肝細胞(百萬細胞/毫升)為培育的細胞密度： k = - 斜率 t 1/2= 0.693/k CL int= k/C 肝細胞
此固有清除率測定方法假設測試化合物濃度遠低於化合物相對於其代謝酶的米歇麗-門頓常數(Michaelis-Menten constant)。
使用充分攪拌式方法，利用下式計算預測的肝清除率(CL hep)，其中CL int( 活體內 )基於肝臟重量標準化： CL int( 活體內 )= CL intx 肝細胞性 x 肝臟重量 CL hep 預測值= (CL int( 活體內 )x Q 肝臟) / (CL int( 活體內 )+ Q 肝臟 r) 其中Q 肝臟((ml/min/kg)為肝臟血流
人類之肝臟重量、血流量及肝細胞性的相關生理學參數列舉如下：
肝臟重量 (g 肝臟 /kg 體重 ) 肝細胞性 (106 個細胞 /g 肝臟 ) 肝臟血流 (Q 肝臟 ， mL/min/kg)
25.7 135 20.7
固有清除率(mL/min/kg)及半衰期(t1/2)的結果展現於下表中。 表 2
化合物編號 hHep CL int(mL/min/kg) hHep t 1/2(min)
參考化合物B 15.5 156
1 11.9 201.8
2 5.01 480
4 14 172
5 7.46 322
14 7.86 306
15 9.24 260
18 17.5 13.8
19 5.01 480
20 6.4 376
40 5.86 411
42 5.01 480
43 7.09 339
44 5.01 480
45 6.46 372
實例 B3. 被動滲透率及流出比
Caco-2細胞(純系C2BBe1)係獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)(Manassas, VA)。細胞單層在12孔分析盤中的膠原蛋白塗覆微孔膜上生長至匯合。培養盤的詳情及其證書顯示如下。滲透率分析緩衝液為含有10 mM HEPES及15 mM葡萄糖的漢克氏平衡鹽溶液(Hanks' balanced salt solution)，其pH為7.4。接收室中的緩衝液亦含有1%牛血清白蛋白。測試物於分析緩衝液中的給藥溶液濃度為5 μM。細胞單層在頂側(A至B)或基側(B至A)給藥且在加濕培育箱中、在37℃及5% CO 2下培育。第120分鐘時，自供應室及接收室取樣。各種測定雙重複執行。實驗後期亦量測螢光黃(lucifer yellow)在各單層中的流量，以確保在流動期期間不會對細胞單層造成損傷。所有樣品皆使用電噴霧電離、藉由LC-MS/MS加以分析。表觀滲透率(P app)及回收百分比如下計算： P app= ( dC r/ dt) × V r/(A × C A)                                                   (1) 回收百分比 = 100 × ((V r× C r 最終) + (V d× C d 最終))/(V d× C N)            (2)， 其中， dC r/ dt為累計接收濃度相對於時間的斜率(μM s -1)；V r為接收室的體積(cm 3)；V d為供應室的體積(cm 3)；A為插件的面積(12孔為1.13 cm 2)；C A為標稱給藥濃度及所測120分鐘供應濃度的平均值(μM)；C N為給藥溶液的標稱濃度(μM)；C r 最終為培育期結束時的累計接收濃度(μM)；C d 最終為培育期結束時的供應濃度(μM)。流出比(ER)定義為P app(B至A) / P app(A至B)。 表 3
化合物編號 P app(A 至 B) ER
1 15 2.51
5 27.9 1.71
18 16.8 1.31
34 19.9 1.82
40 17.5 2.27
實例 B4 ：大鼠藥物動力學
靜脈內給藥：在包含5%聚乙二醇400及95% (12% (w/v)磺丁基-β-環糊精於水中)(v/v)之溶液中以0.5 mg/mL調配化合物。經調配之化合物在給予之前，經由0.22微米過濾器無菌過濾。化合物以1 mg/kg之劑量藉由頸靜脈插管輸注30分鐘而投與7至11週齡雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rats)。
經口給藥：在包含5%聚乙二醇400及95% (12% (w/v)磺丁基-β-環糊精於水中)(v/v)之溶液中以0.3 mg/mL或0.6 mg/mL調配化合物。所調配化合物以10 mL/kg之劑量藉由經口管飼投與至7-11週齡雄性史泊格多利大鼠。
樣品收集：每個時間點自各動物之頸靜脈或其他適合部位收集約0.2 mL血液置於預冷卻的市售EDTA-K2管中且置於濕冰上直至離心。血液樣品藉由在約4℃下以3,200 g離心10分鐘加以處理以獲得血漿。收集血漿且轉移至預先標記的96孔盤或聚丙烯管中，在乾冰上快速冷凍且在-60℃或更低溫度下保存直至LC-MS/MS分析。
資料分析：將血漿濃度相對於時間資料繪製成曲線圖且利用Phoenix WinNonlin 6.3軟體程式、藉由非隔室方法加以分析。根據給藥途徑計算相關PK參數，例如針對靜脈內投藥的CL、V dss及C 0；針對血管外投藥的C max、T max或%F；及針對所有途徑的T ½、AUC (0-t)、AUC (0-inf)、MRT (0-t)、MRT (0-inf)。 表 4
化合物編號 大鼠 Cmax (ng/mL) 大鼠 T 1/2(h) 大鼠 AUC (ng.h/mL)
1 34.7 ± 13.7 4.58 71.8 ± 90.3
2 44.1 ± 6.5 2.41 63.5 ± 11.1
4 70 ± 31.99 0.92 86.3 ± 27.2
5 282 ± 4.04 1.31 418 ± 49.6
14 59.3 ± 5.68 0.645 66.8 ± 7.06
15 77.4 ± 16.2 0.597 71.7 ± 16.1
18 89.5 ± 23.6 0.89 84.9 ± 32.2
20 15.5 ± 7.15 0.578 22.9 ± 30
36 19.3 ± 2.70 1.8 20.7 ± 12.6
37 20 ± 7.7 ND 15.8 ± 7.6
38 58.3 ± 9.74 1.6 109 ± 21.5
40 28.3 ± 6.42 2.78 44.2 ± 8.62
43 64.5 ± 17.8 1.19 118 ± 10.0
45 9.62 ND 9.48
例示性實施例 例示性實施例編號 1.一種式(0)化合物： (0)， 或醫藥學上可接受之鹽，其中： R 13為-C(O)OH或 ； X為N或CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基； Y為N或CR y，其中R y為氫、OH或C 1-C 6烷基； n為0或1； Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中 R 7及R 8獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基；以及 R 9為氫或C 1-C 6烷基； R 1為視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基或-C 1-C 6伸烷基-R 5，其中R 5為C 3-C 6環烷基、3員至6員雜環基或5員至6員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代； R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環；或 R 2及R x當存在時與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 5環烷基環，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基； m為0、1、2或3； R 4為側氧基或C 1-C 6烷基； 環A為C 6-C 14芳基、5員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基； L為鍵、-O-、C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**，其中*表示與環A之連接點且**表示與環B之連接點，且其中： 當L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**時，L視情況經一至三個R L取代基取代，其中各R L獨立地為鹵基、OH或C 1-C 6烷基；或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基； R 6當存在時為氫或C 1-C 6烷基；以及 環B為C 3-C 10環烷基、C 6-C 14芳基、4員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基。 例示性實施例編號 2.一種式(1)化合物： (1)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基，且 Y為N或CR y，其中R y為氫、OH或C 1-C 6烷基； n為0或1； Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中 R 7及R 8獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，且 R 9為氫或C 1-C 6烷基； R 1為-C 1-C 6伸烷基-R 5，其中R 5為3員至6員雜環基或5員至6員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代； R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環；或 R 2及R x當存在時與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 5環烷基環，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基； m為0、1、2或3； R 4為側氧基或C 1-C 6烷基； 環A為C 6-C 14芳基、5員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基； L為鍵、-O-、C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**，其中*表示與環A之連接點且**表示與環B之連接點，且其中： 當L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**時，L視情況經一至三個R L取代基取代，其中各R L獨立地為鹵基、OH或C 1-C 6烷基；或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基；以及 R 6當存在時為氫或C 1-C 6烷基；以及 環B為C 3-C 10環烷基、C 6-C 14芳基、4員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基。 例示性實施例編號 3.如例示性實施例編號1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(0')： (0')， 或其醫藥學上可接受之鹽。 例示性實施例編號 4.如例示性實施例編號1至3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13為-C(O)OH。 例示性實施例編號 5.如例示性實施例編號1至3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13為 。 例示性實施例編號 6.如例示性實施例編號1至5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N且Y為CR y。 例示性實施例編號 7.如例示性實施例編號1至5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR x且Y為N。 例示性實施例編號 8.如例示性實施例編號1至5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N且Y為N。 例示性實施例編號 9.如例示性實施例編號1至8之化合物，其中n為0。 例示性實施例編號 10.如例示性實施例編號1至8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。 例示性實施例編號 11.如例示性實施例編號1至10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-C(R 7)(R 8)-。 例示性實施例編號 12.如例示性實施例編號1至10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-CH 2-。 例示性實施例編號 13.如例示性實施例編號1至10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-O-。 例示性實施例編號 14.如例示性實施例編號1至10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-N(R 9)-。 例示性實施例編號 15.如例示性實施例編號1至14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 2-R 5。 例示性實施例編號 16.如例示性實施例編號1至15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為視情況經以下取代之C 3-C 6環烷基：鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基。 例示性實施例編號 17.如例示性實施例編號16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為視情況經以下取代之環丙基：鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基。 例示性實施例編號 18.如例示性實施例編號1至15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為視情況經以下取代之4員至5員雜環基：鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基。 例示性實施例編號 19.如例示性實施例編號18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為視情況經以下取代之4員雜環基：鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基。 例示性實施例編號 20.如例示性實施例編號19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為視情況經以下取代之氧雜環丁烷基：鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基。 例示性實施例編號 21.如例示性實施例編號1至15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為視情況經以下取代之5員雜芳基：鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基。 例示性實施例編號 22.如例示性實施例編號21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為 唑基、***基、噻唑基或異噻唑基，其各自視情況經鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代。 例示性實施例編號 23.如例示性實施例編號22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為***基或噻唑基，其各自視情況經鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代。 例示性實施例編號 24.如例示性實施例編號23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為視情況經以下取代之 ：鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基. 例示性實施例編號 25.如例示性實施例編號23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 5為視情況經以下取代之 ：鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基 例示性實施例編號 26.如例示性實施例編號23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為 ，其中R 12為C 1-C 6烷基。 例示性實施例編號 27.如例示性實施例編號26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12為甲基。 例示性實施例編號 28 號 .如例示性實施例編號26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12為乙基。 例示性實施例編號 29.如例示性實施例編號1至28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經以下取代之5員至6員雜芳基：鹵基、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基。 例示性實施例編號 30.如例示性實施例編號29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經以下取代之6員雜芳基：鹵基、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基。 例示性實施例編號 31.如例示性實施例編號30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為吡啶基、嘧啶基或吡 基，其各自視情況經以下取代：鹵基、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基。 例示性實施例編號 32.如例示性實施例編號31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 、 、 或 。 例示性實施例編號 33.如例示性實施例編號32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 或 。 例示性實施例編號 34.如例示性實施例編號33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 。 例示性實施例編號 35.如例示性實施例編號1至28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為10員至12員雜環基或10員至12員雜芳基，其視情況經以下取代：鹵基、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基。 例示性實施例編號 36.如例示性實施例編號35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為視情況經取代之苯并間二氧雜環戊烯。 例示性實施例編號 37.如例示性實施例編號36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 或 。 例示性實施例編號 38.如例示性實施例編號1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為視情況經R L取代之*-O‑C 1-C 6伸烷基-** 例示性實施例編號 39.如例示性實施例編號38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為*-O-CH 2-**。 例示性實施例編號 40.如例示性實施例編號1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-O-。 例示性實施例編號 41.如例示性實施例編號1至37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為鍵。 例示性實施例編號 42.如例示性實施例編號1至41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為C 6-C 14芳基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。 例示性實施例編號 43.如例示性實施例編號42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為苯基，其視情況經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。 例示性實施例編號 44如例示性實施例編號43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 、 或 。 例示性實施例編號 45.如例示性實施例編號44之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 或 。 例示性實施例編號 46.如例示性實施例編號1至41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為4員至12員雜環基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。 例示性實施例編號 47.如例示性實施例編號46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為四氫異喹啉基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。 例示性實施例編號 48.如例示性實施例編號47之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 或 ，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。 例示性實施例編號 49.如例示性實施例編號48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 。 例示性實施例編號 50.如例示性實施例編號1至41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為5員至12員雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。 例示性實施例編號 51.如例示性實施例編號50之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為9員雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。 例示性實施例編號 52.如例示性實施例編號1之化合物，其中該化合物為式(8)： (8)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 例示性實施例編號 53.一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表1中之任一種化合物。 例示性實施例編號 54 號 .一種醫藥組成物，其包含如例示性實施例編號1至53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。 例示性實施例編號 55.一種治療有需要之個體之由升糖素樣肽-1受體(GLP-1R)介導之疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如例示性實施例編號1至53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如例示性實施例編號54之醫藥組成物。 例示性實施例編號 56.如例示性實施例編號55之方法，其中該疾病為肝臟疾病。 例示性實施例編號 57.如例示性實施例編號56之方法，其中該肝臟疾病為原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘導的膽汁淤積、妊娠肝內膽汁淤積、非經腸營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、移植物抗宿主疾病、移植體肝臟再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性疾病、休格連氏症候群、類肉瘤病、威爾遜氏病、高雪氏病、血色素沉著症或oti抗胰蛋白酶缺乏。 例示性實施例編號 58.如例示性實施例編號55之方法，其中該疾病為糖尿病。 例示性實施例編號 59.如例示性實施例編號55之方法，其中該疾病為心血管代謝疾病。 例示性實施例編號 60.如例示性實施例編號55之方法，其中該疾病為肥胖症。 例示性實施例編號 61.一種如例示性實施例編號1至53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療由GLP-1R介導之疾病的藥劑。 等效物
應理解，本發明可在不背離其精神或基本特徵之情況下以其他特定形式來實施。因此，前述實施例應在所有方面視為說明性的而非限制本文所描述之本發明。因此，本發明之範疇由隨附申請專利範圍而非前述描述指示，且本文意欲涵蓋申請專利範圍等效物之含義及範圍內出現之所有變化。
無

Claims (30)

  1. 一種式(0)化合物， (0)， 或醫藥學上可接受之鹽，其中： R 13為-C(O)OH或 ； X為N或CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基； Y為N或CR y，其中R y為氫、OH或C 1-C 6烷基； n為0或1； Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中 R 7及R 8獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基；以及 R 9為氫或C 1-C 6烷基； R 1為視情況經取代之-C 1-C 6伸烷基或-C 1-C 6伸烷基-R 5，其中R 5為C 3-C 6環烷基、3員至6員雜環基或5員至6員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代； R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環；或 R 2及R x當存在時與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 5環烷基環，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基； m為0、1、2或3； R 4為側氧基或C 1-C 6烷基； 環A為C 6-C 14芳基、5員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基； L為鍵、-O-、C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**，其中*表示與環A之連接點且**表示與環B之連接點，且其中： 當L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**時，L視情況經一至三個R L取代基取代，其中各R L獨立地為鹵基、OH或C 1-C 6烷基；或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基； R 6當存在時為氫或C 1-C 6烷基；以及 環B為C 3-C 10環烷基、C 6-C 14芳基、4員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基。
  2. 一種式(1)化合物， (1)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR x，其中R x為氫、OH或C 1-C 6烷基，且 Y為N或CR y，其中R y為氫、OH或C 1-C 6烷基； n為0或1； Q係選自由以下組成之群：-C(R 7)(R 8)-、-O-、-N(R 9)-及-S-，其中 R 7及R 8獨立地為氫、鹵素或C 1-C 6烷基，且 R 9為氫或C 1-C 6烷基； R 1為-C 1-C 6伸烷基-R 5，其中R 5為3員至6員雜環基或5員至6員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、側氧基、CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基，其中各C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基及-OC 1-C 6烷基取代基獨立地視情況經鹵基或CN取代； R 2及R 3與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 4環烷基環；或 R 2及R x當存在時與其所連接的碳原子一起形成視情況經取代之C 3-C 5環烷基環，且R 3為氫、側氧基或C 1-C 6烷基； m為0、1、2或3； R 4為側氧基或C 1-C 6烷基； 環A為C 6-C 14芳基、5員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經以下取代：鹵基、OH、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基； L為鍵、-O-、C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**，其中*表示與環A之連接點且**表示與環B之連接點，且其中： 當L為C 1-C 6伸烷基、*-O‑C 1-C 6伸烷基-**、*-C 1-C 6伸烷基-O-**或*-NR 6‑C 1-C 6伸烷基-**時，L視情況經一至三個R L取代基取代，其中各R L獨立地為鹵基、OH或C 1-C 6烷基；或兩個R L與其所連接的一或多個碳原子一起形成C 3-C 6環烷基或3員至6員雜環基；以及 R 6當存在時為氫或C 1-C 6烷基；以及 環B為C 3-C 10環烷基、C 6-C 14芳基、4員至12員雜環基或5員至12員雜芳基，其各自獨立地視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、視情況經鹵基或CN取代之C 1-C 6烷基、視情況經鹵基或CN取代之‑OC 1-C 6烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及視情況經鹵基或CN取代之苯基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(0')： (0')， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13為-C(O)OH或 。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： (i) X為N且Y為CR y； (ii) X為CR x且Y為N；或 (iii) X為N且Y為N。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0或1。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為-C(R 7)(R 8)-、-CH 2-、-O-或-N(R 9)-。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 2-R 5。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為： (i) C 3-C 6環烷基，其視情況經鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代； (ii) 4員至5員雜環基，其視情況經鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代；或 (iii) 5員雜芳基，其視情況經鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為： (i) 環丙基，其視情況經鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代； (ii) 氧雜環丁烷基，其視情況經鹵基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代；或 (iii) 唑基、***基、噻唑基或異噻唑基，其各自視情況經鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為： (i) ，其視情況經鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代； (ii) ，其視情況經鹵基、-O-C 1-6烷基、C 1-C 6烷基、C 1-6烯基或C 1-C 6鹵烷基取代；或 (iii) ，其中R 12為C 1-C 6烷基。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12為甲基或乙基。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： (i) 5員至6員雜芳基，其視情況經以下取代：鹵基、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基；或 (ii) 10員至12員雜環基或10員至12員雜芳基，其視情況經以下取代：鹵基、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為： (i)吡啶基、嘧啶基或吡 基，其各自視情況經以下取代：鹵基、CN、C 3-C 6環烷基或視情況經鹵基或OH取代之C 1-C 6烷基；或 (ii)視情況經取代之苯并間二氧雜環戊烯。
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為 、 、 、 、 或 。
  16. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為視情況經R L取代之*-O‑C 1-C 6伸烷基-**。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為*-O-CH 2-**。
  18. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為： (i) -O-；或 (ii)鍵。
  19. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為： (i) C 6-C 14芳基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基； (ii) 4員至12員雜環基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基；或 (iii) 5員至12員雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為： (i)苯基，其視情況經一至三個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基； (ii)四氫異喹啉基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基；及/或 (iii) 9員雜芳基，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。
  21. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 或 ，其視情況經一至三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-COCH 3、-CONH 2、-S(O) 2CH 3及苯基。
  22. 如請求項20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B為 、 、 或 。
  23. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(8)： (8)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表1中之任一種化合物。
  25. 一種醫藥組成物，其包含如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  26. 一種治療有需要之個體的由升糖素樣肽-1受體(GLP-1R)介導之疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項25之醫藥組成物。
  27. 如請求項26之方法，其中該疾病為肝臟疾病。
  28. 如請求項27之方法，其中該肝臟疾病為原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、藥物誘導的膽汁淤積、妊娠肝內膽汁淤積、非經腸營養相關膽汁淤積(PNAC)、細菌過度生長或敗血症相關膽汁淤積、自體免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、移植物抗宿主疾病、移植體肝臟再生、先天性肝纖維化、輸膽管結石、肉芽腫性肝病、肝內或肝外惡性疾病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、威爾遜氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher's disease)、血色素沉著症或oti抗胰蛋白酶缺乏。
  29. 如請求項26之方法，其中該疾病為： (i)糖尿病； (ii)心血管代謝疾病；及/或 (iii)肥胖症。
  30. 一種如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療由GLP-1R介導之疾病的藥劑。
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