KR20120114224A - Ｉｋｋ 엡실론 및/또는 ｔｂｋ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물 - Google Patents

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리안 홀컴
가즈유키 스즈키
로버트 제이. 홀터
폴 알. 세바하
도날드 에이. 맥러드
마크 디. 쉔데로비치
크레이그 엠. 예이거
매튜 그레고리 부르사비치
아샨타이 제이. 윤가이
버트 리처즈
폴 엘. 바텔
다니엘 에이. 베트슈타인
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마이렉시스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, TBK1 및/또는 IKK 엡실론을 억제하고, 따라서 염증, 암, 패혈성 쇼크 및/또는 원발성 개방 각 녹내장(POAG: Primary Open Angle Glaucoma)의 치료에서의 적용을 발견할 수 있는 특정한 아미노-피리미딘 화합물에 관한 것이다.

Description

ＴＢＫＬ 및/또는 ＩＫＫ 엡실론의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물{AMINO-PYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TBKL AND/OR IKK EPSILON}
관련 출원
본 출원은 2009년 10월 12일자로 출원된 미국 가출원 제61/250,842호, 및 2010년 4월 16일자로 출원된 미국 가출원 제61/325,245호의 이익을 주장한다.
본 발명은 일반적으로 의약 화학 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 IKK-관련 키나제 엡실론(IKKε), TANK-결합 키나제 1(TBK1), 또는 IKKε과 TBK1 둘다를 억제하는 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물로 질환을 치료하는 방법도 제공한다.
단백질 "I-카파-B 키나제 엡실론" 또는 "IKKε"("유도성 I카파B 키나제" 또는 "IKK-i"로도 공지됨)은 키나제들의 IκB 부류의 구성원이며, 이의 N-말단에 키나제 도메인을 함유하는데, 상기 키나제 도메인은 I-카파-B 키나제 알파(IKKα)의 키나제 도메인 또는 I-카파-B 키나제 베타(IKKβ)의 키나제 도메인과 실질적인 일치성(identity)을 공유하며, TANK-결합 키나제 1(TBK1)의 키나제 도메인과는 훨씬 더 큰 일치성을 공유한다. IKKε은 암호화 메신저 RNA가 실질적으로 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 유도되는 단백질로서 최초로 확인되었다(참조: Shimada, et al.; IKK-i, a novel lipopolysaccharide-inducible kinase that is related to IκB kinases; Int . Immunol., 11:1357-1362, 1999). 후속의 연구들은 IKKε의 발현이 염증성 NF-κB 신호전달 경로의 활성화에 의해 유도된다는 것을 밝혀냈다(참조: Matsuda, et al.; Large-scale identification and characterization of human genes that activate NF-kappaB and MAPK signaling pathways; Oncogene, 22:3307-3318, 2003). IKKε은 주로 면역 세포에서 발현되며, 리포폴리사카라이드(LPS) 이외에도, 종양 괴사 인자-알파, IL-1 및 IL-6과 같은 전-염증성 사이토킨에 반응하여 유도된다. 야생형 IKKε의 과발현은 IκB 알파의 인산화, 및 NF-카파B 활성화의 자극을 유발시킨다(참조: Shimada, et al.; Int . Immunol., 11:1357-1362, 1999).
IKKε의 기능 전부가 완전히 이해된 것은 아니지만, IKKε은 사람 세포에서 다수의 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, IKKε은 전-염증 자극에 의해 유도된 신호들을 통합시키는 데 핵심적인 역할을 하는 것으로 오래 전부터 공지되어 왔다(참조: Kravchenko et al., IKKi/IKKepsilon plays a key role in integrating signals induced by pro-inflammatory stimuli; J. Biol . Chem., 278:26612-26619, 2003). 또한, IKKε은 항바이러스 인터페론(IFN) 반응에 관여하며, TBK1과 함께, IKKε은 인터페론 조절 인자 3(IRF3) 및 인터페론 조절 인자 7(IRF7)을 인산화하는 바이러스-활성화된 키나제 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다(참조: Sharma et al.; Triggering the interferon antiviral response through an IKK-related pathway; Science, 300:1148-1151, 2003). 추가로, IKKε은 TBK1과 함께 인터페론 반응의 활성화 후에 대식세포들을 활성화된 염증 상태로 유지시키는 데에서 역할을 하는 것으로 나타났다(참조: Solis, et al.; Involvement of TBK1 and IKKepsilon in lipopolysaccharide-induced activation of the interferon response in primary human macrophages; Eur . J. Immunol., 37:529-539, 2007).
TBK1은 IKKε에 밀접하게 관련되어 있으며, 대부분의 세포 타입들에서 구성적으로 발현된다(참조: Clement et al ., The IKK-related kinases: from innate immunity to oncogenesis; Cell Res ., 18:889-899, 2008). IKKε과 유사하게, TBK1은 선천적 면역 수용체들의 활성화 후에 IRF3과 IRF7 및 NF-kB 전사 인자들을 인산화하여 몇몇 전염증성 단백질들의 전사를 유도하는 역할을 한다(참조: Chau et al., Are the IKKs and IKK-related kinases TBK1 and IKK-epsilon similarly activated?; Trends Biochem Sci ., 33:171-180, 2008). TBK1 및 IKKε 단백질은 선천적 면역 신호전달 및 가능하게는 자가면역 질환에서 반복되는 역할들 및 가능하게는 중복되는 역할들을 공유하고 있으며, 따라서 상기 키나제들 둘다의 억제가 유리한 것으로 입증될 수 있다.
인터페론 항바이러스 반응 및 대식세포들의 활성화된 염증 상태 유지에서 IKKε에 대해 확인된 역할들을 고려할 때, IKKε은, 상기 키나제 복합체의 일부로서, 류머티스성 관절염(RA)에서의 활막 염증, 바이러스 프로그램의 세포외 기질 파괴와 활성화 및 선천적 면역 반응에도 관여한다고 밝혀진 것은 아마도 놀랍지 않을 것이다(참조: Sweeney et al., Regulation of c-Jun phosphorylation by the IκB kinase-ε complex in fibroblast-like synoviocytes; J. Immunol., 174:6424-6430, 2005). 실제로, RA에서 IKKε 및 이의 다운스트림 인산화 표적 IRF3의 역할에 대한 추가의 연구들은, IKKε 및 IRF3 단백질 수준이 골관절염 활막에 비해 RA 활막에서 현저하게 상승되며, IKKε-의존성 메커니즘은 배양된 활막세포 내에서 인터페론 베타 및 RANTES의 생성을 증가시키게 된다는 것을 입증하였다. IKKε 결핍 마우스는 감소된 염증 및 침식 뿐만 아니라, 콜라겐-유도된 관절염 모델에서의 임상적 관절염 감소를 나타냈다(참조: Corr et al.; Synergistic benefit in inflammatory arthritis by targeting IkB kinase ε and interferon β; Ann . Rheum. Dis., 68:257-263, 2009). 이들 결과는, IKKε-의존성 경로가 RA의 치료에서 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 제안한다(참조: Sweeney et al.; Antiviral gene expression in rheumatoid arthritis; Arthritis Rheum., 56:743-752, 2007).
전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 주로 가임 연령의 여성에서 발생하는 자가면역 질환이다. 상기 질환은 핵내 자가-항원에 대항하여 유도되는 부적절한 면역 반응에 의해 야기된다. 이는 신장, 관절, 피부 및 신경계를 포함한 다수의 기관들과 관련하여 전신적으로 나타난다. 상기 기저의 염증 상태는 환자가 감염 및 심혈관 질환에 잘 걸리도록 하는데, 이는 SLE에서의 치사율 및 이환율의 주된 원인이 된다. SLE의 분자 병리학에 대한 최근의 모델은 미확인 메커니즘을 통한 T 세포, B 세포 및 수지상 세포 군집들의 탈조절(deregulation)이다. 이는 T 세포 및 B 세포 구획들에서의 몇몇 사이토킨 및 케모킨의 불균형을 초래하여 궁극적으로 기관 손상을 초래한다(참조: Crispin et al.; Pathogenesis of human systemic lupus erythematosus: recent advances; Trends Mol . Med., 16:47-57, 2010). 더욱이, 수지상 세포는 아폽토시스 세포 찌꺼기 또는 세균 및 바이러스 감염으로부터의 신호들을 적절하게 통합시키는 능력이 없어서, I형 인터페론들(IFNα/β)의 과다생성이 초래된다. 모든 SLE 환자들의 대략 절반에서, 특성적인 인터페론 유전자 지문(gene signature)이 확인되었다(참조: Baechler et al.; Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus; Proc . Natl . Acad . Sci. U.S.A., 100:2610-2615, 2003). 다수의 인터페론-조절된 유전자들의 발현은 SLE 환자에서의 증가된 질환 증상의 급성 악화(flare) 또는 지속기간과 일치한다. 지금까지 단독의 근본 원인은 설명되고 있지 않지만, 후천적 및 선천적 면역 반응들이 제대로 발휘되지 못하여 SLE 환자에서의 전체 면역 시스템의 이상 조절을 초래한다는 것이 명백하다. SLE 환자에서의 IFNα/β 생성의 증가는 톨-유사 수용체(TLR: toll-like receptor) 및 가능하게는 세포내 핵산 수용체들의 활성화에 기인한다(참조: Baccala et al.; TLR-dependent and TLR-independent pathways of type I interferon induction in systemic autoimmunity; Nat . Med ., 13:543551, 2007). 수용체 개입(engagement)의 다운스트림 효과들 중 하나는 IKKε 및 TBK1 키나제를 활성화하여 전사 인자 IRF3 및 IRF7의 인산화를 유도하는 것이다. 인산화될 때, 상기 IRF들은 핵 내로 이동하고, IFNα/β 및 관련된 인터페론 지문 유전자들, 예를 들면 OAS1, OAS2, MX1, MX2, PKR, ISG54, ISG56, RANTES, CXCL-10 뿐만 아니라 기타 유전자들의 상향조절을 매개한다.
IKKε 및 TBK1은 세포질 핵산의 축적과 관련된 자가면역 질환에 연루되어 있다. 쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome), SLE의 아형들, 동창 루푸스, 망막 혈관병증 및 뇌 백질이영양증(RVCL)을 포함한 몇몇 자가면역 질환들은, 바이러스 핵산 또는 축적된 내생성 세포질 핵산을 변성시키는 데 관여하는 단백질들을 암호화하는 TREX1, SAMHD1 및 RNASEH2A-C와 같은 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되는 것으로 나타난다(참조: Crow and Rehwinkel; Aicardi-Goutieres syndrome and related phenotypes: linking nucleic acid metabolism with autoimmunity; Hum . Mol . Genet., 18;130-136, 2009; and Kavanagh, et al.; New roles for the major human 3'-5' exonuclease TREX1 in human disease; Cell Cycle, 7:1718-1725, 2008). 단백질 활성의 감소 또는 완전 손실을 유도하는 돌연변이를 보유한 환자는 IFNβ 및 일련의 "인터페론 지문" 유전자들의 상승된 발현을 가지며, 이러한 상승된 발현은 IRF3에 의존한다(참조: Stetson et al.; Trex1 prevents cell-intrinsic initiation of autoimmunity; Cell, 134:587-598, 2008). IRF3은 핵산 수용체들, 예를 들면 RIG-I, MDA5, DAI, IFI16 및 기타 수용체들로부터의 신호에 반응하여 IKKε 및/또는 TBK1에 의해 인산화되고(참조: Unterholzner et al.; IFI16 is an innate immune sensor for intracellular DNA; Nat . Immunol., E-pub Oct. 3, 2010), IFR3의 인산화는 I형 인터페론 생성을 유도한다.
전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 피부근염, 다발성근염(참조: Walsh et al.; Type I Interferon-Inducible Gene Expression in Blood Is Present and Reflects Disease Activity in Dermatomyositis and Polymyositis; Arthritis Rheum., 56:3784-3792, 2007) 및 플라크 건선(참조: Delgado-Vega, et al.; Genetic associations in type I interferon related pathways with autoimmunity; Arthritis Res . Ther., Apr 14;12 Suppl 1:S2, 2010)은 상승된 I형 인터페론 및 특성적 인터페론 유전자 지문을 특징으로 하는 자가면역 질환이다(참조: Sozzani, et al.; Type I interferons in systemic autoimmunity; Autoimm., 43:196-203, 2010). IKKε 및 TBK1을 포함하는 신호전달 경로는 상류스트림 TLR3, TLR4 및 세포질 핵산 수용체들의 활성화 후에 I형 인터페론 발현을 증가시키며(참조: Honda et al.; Regulation of the type I IFN induction: a current view; Intern . Immunol, 17:1367-1378, 2005), 이는 전신 경화증 및 근염에서의 역할과 일치된다. 건선성 피부에서의 증가된 I형 IFN 신호전달과, TLR3, RIG1 및 MDA5를 포함한 바이러스 dsRNA 수용체들의 상향조절은 건선 발병기전에서의 IKKε 및 TBK1에 대한 역할을 뒷받침한다(참조: Prens et al.; IFN-alpha enhances poly-IC responses in human keratinocytes by inducing expression of cytosolic innate RNA receptors: relevance for psoriasis; J. Invest. Dermatol., 128: 932-938, 2008).
만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)은 폐의 염증과 기도의 수축을 특징으로 한다. COPD의 악화는 치명적인 것으로 입증될 수 있는 바이러스 및 세균 감염에 의해 야기된다. 바이러스 및 세균의 폐 감염은, IKKε 및 TBK1 키나제를 활성화시키고 전염증 반응을 유도하는 톨-유사 수용체들 또는 세포질 핵산 수용체들에 의해 인식된다(참조: Takaoka and Taniguchi; Cytosolic DNA recognition for triggering innate immune response; Adv . Drug Delivery Rev ., 60:847-857, 2008). 상기 반응에 대한 IKKε 및 TBK1 키나제의 관여는, 리노바이러스-유도된 COPD 기간 중에 몇몇 IRF3 및 IRF7 반응성 전염증 유전자들(예를 들면, IFNβ, IP-10 및 IL-8)이 유도된다는 사실이 발견됨으로써 뒷받침된다(참조: Wang et al.; Role of double-stranded RNA pattern recognition receptors in rhinovirus-induced airway epithelial cell responses; J. Immunol ., 183:6989-6997, 2009).
염증성 장 질환(IBD)은 소화관에서의 세균에 대한 비정상적 반응을 특징으로 하는 자가면역-유사 질환이다. TLR은 IBD 환자에서의 단일-뉴클레오티드 다형성에 근거하여 IBD에 연루되어 있다(참조: Cario; Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: a decade later; Inflamm . Bowel Dis ., 16:1583-1597, 2010). TLR4 단백질은 IKKε 및 TBK1 키나제를 통해 IRF3 경로를 활성화시켜 RANTES 및 MCP-1 분비를 유도하는 세균성 리포폴리사카라이드-인식 수용체이다. RANTES 단백질 수준과 MCP-1 단백질 수준 둘다의 상승은 IBD와 관련되어 있다(참조: McCormack et al.; Tissue cytokine and chemokine expression in inflammatory bowel disease; Inflamm . Res ., 50:491-495, 2001).
고지방 식이는 마우스에서의 NF-κB 활성화를 증가시킬 수 있으며, 이는 간, 지방세포 및 지방 조직 대식세포에서의 IKKε 수준의 지속적인 상승을 초래할 수 있는 것으로 나타났다(참조: Chiang et al.; The protein kinase IKKε regulates energy balance in obese mice; Cell, 138:961-975, 2009). 또한, IKKε을 암호화하는 유전자가 결손된 마우스는 고지방 식이-유도된 비만, 간 및 지방에서의 만성 염증, 간 지방증 및 전신 인슐린 저항성으로부터 보호되는 것으로 밝혀졌다. 이들 IKKε 녹아웃 마우스(knockout mouse)는, JNK 경로의 활성화 없이, 증가된 에너지 소비 및 열발생, 및 간과 지방 둘다에서의 계속적인 인슐린 감수성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 마지막으로, 이들 녹아웃 마우스는 또한 염증성 사이토킨의 감소된 발현과, 글루코오스 및 지질 대사에 관여하는 조절 단백질 및 효소의 변경된 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 관찰사항을 고려하여, 츠앙(Chiang) 및 공동 연구자들은, IKKε이 비만, 인슐린 저항성, 비-인슐린-의존성 당뇨병(2형 당뇨병 또는 NIDDM), 대사성 증후군 및 이들 및 기타 대사성 질환 및 장애와 관련된 기타 합병증을 위한 매력적인 치료 표적을 나타낼 수 있다고 결론지었다(참조: Chiang et al.; Cell, 138:961-975, 2009).
추가로, TBK1은 비만 주커 래트(Zucker rat)(인슐린 저항성/당뇨병의 기술 승인된 모델)에서의 인슐린 수용체 조절자인 것으로 시사되었는데, 이는 TBK1이 인슐린 저항성을 매개하는 데 관여할 수 있음을 제안한다(참조: Munoz et al .; TANK-binding kinase 1 mediates phosphorylation of insulin receptor at serine residue 994: a potential link between inflammation and insulin resistance; J. Endocrinol ., 201:185-197, 2009).
대식세포 활성화, 항바이러스 반응 및 염증에서의 상술된 역할들 이외에도, IKKε을 암호화하는 유전자(즉, IKBKE; Entrez Gene ID: 9641)는 유방암 종양유전자라는 것도 확인되었다(참조: Boehm, et al.; Integrative genomic approaches identify IKBKE as a breast cancer oncogene; Cell, 129:1065-1079, 2007). 또한, IKKε은 생체 내에서 종양 억제자 CYLD를 직접 인산화하며, 이에 의해 CYLD의 활성을 감소시키고, 형질전환 및 종양형성을 유도한다는 것이 밝혀졌다(참조: Hutti, et al.; Phosphorylation of the tumor suppressor CYLD by the breast cancer oncogene IKKepsilon promotes cell transformation; Mol . Cell, 34:461-472, 2009). 상기 관찰사항들에 부합하여, 최근에는 IKKε의 과발현이 사람 난소암에서의 반복적 사건이며, 이러한 과발현은 종양 진행과 시스플라틴 저항성의 발달 둘다에 관여할 수 있다는 것이 드러났다(참조: Guo, et al.; Deregulation of IKBKE is associated with tumor progression, poor prognosis, and cisplatin resistance in ovarian cancer; Am. J. Pathol., 175:324-333, 2009).
최근, DNA 손상에 반응하여 NF-kB 항아폽토시스 반응을 촉발시키는 데 있어서의 IKKε의 또 다른 역할이 설명되었다. 유전자독성 스트레스 후에, IKKε은 핵으로 전위되고 PML을 인산화시켜 세포사를 방지한다(참조: Renner, et al.; SUMOylation-dependent localization of IKKε in PML nuclear bodies is essential for protection against DNA-damage-triggered cell death; Mol . Cell., 37:503-515, 2010). 새롭게 설명된 이러한 활성은 종양유전자로서의 IKKε의 역할에 기여할 수 있으며, 이는 암 표적으로서의 이의 역할을 추가로 뒷받침한다.
추가로, TBK1(Entrez Gene ID: 29110)은, 저산소 상태하에 유도되고 유방암 및 결장암에서 과발현되는 혈관형성 촉진 유전자(proangiogenic gene)인 것으로 확인되었다(참조: Korherr, et al .; Identification of proangiogenic genes and pathways by high-throughput functional genomics: TBK1 and the IRF3 pathway; Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 103:4240-4245, 2006). 암 세포에서, TBK1은 종양원성 스트레스의 맥락에서 통상적으로 개입되는 아폽토시스 프로그램의 개시를 제한하는 것으로 밝혀졌다(참조: Chien et al .; RalB GTPase-mediated activation of the IκB family kinase TBK1 couples innate immune signaling to tumor cell survival; Cell, 127:157-170, 2006). TBK1은 또한, 암 세포주에서 종양원성 Ras 돌연변이를 갖는 합성 치사(synthetic lethality)를 나타낸다는 것이 최근에 드러났다. RNA 간섭 스크린은 Ras 돌연변이 배경에서 TBK1 단백질이 감소될 때 세포 생존력의 강력한 감소를 나타냈다(참조: Barbie, et al.; Systematic RNA interference reveals that oncogenic KRAS-driven cancers require TBK1; Nature, 462:108-112, 2009).
상기한 바에 비추어, IKKε, TBK1, 또는 IKKε과 TBK1 둘다의 키나제 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 명백하게 요구된다.
본 발명은 IKKε, TBK1, 또는 IKKε과 TBK1 둘다의 키나제 활성을 선택적으로 억제하는 화학적 화합물들을 제공한다. 따라서, 이들 화합물은 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물(즉, 화학식 I의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에서 하기에 정의된 바와 같지만;
단, 상기 화합물은,
3-(2-{[3-(하이드록시메틸)-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1187660-52-1);
3급-부틸 1-[5-{[4-(3-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(모르폴린-4-일)벤질]-L-프롤리네이트(CAS 등록 번호 1187660-08-7);
2-하이드록시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-86-6);
2-플루오로-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-82-2);
2-플루오로-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-78-6);
3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-74-2);
3-{2-[(4-{[4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1049105-08-9);
3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-9H-푸린-6-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1042916-08-4);
3-{2-[(4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 902502-38-9);
3-{2-[(4-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-81-0);
3-{2-[(3-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-80-9);
5-{2-[(3,5-디메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-에톡시벤조니트릴(CAS 등록 번호 691895-41-7);
3-[2-(페닐아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴(CAS 등록 번호 663611-44-7); 또는
3-(2-{[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 170141-17-0)이 아니다.
본 발명의 화합물은 본원에 예시된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 이들의 기하이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 라세미체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염들을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 IKKε, TBK1, 또는 IKKε과 TBK1 둘다의 키나제 활성을 선택적으로 억제하는 화학적 화합물들을 제공하며, 따라서 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료에 사용될 수 있다. 이로써, 본 발명은 또한, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물, 특히 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 상기 질환 및 장애, 및 이와 관련된 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료를 위한 치료 요법을 포함하는, 치료 요법에 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 적어도 하나의 용도가 제공된다. 추가로, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 적어도 하나 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물을 투여함으로써, 상기 질환 및 장애, 및 이와 관련된 합병증을 치료하는 방법도 포함된다.
추가로, 본 발명은 또한 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증을 치료하거나 이와 관련된 증상의 발현을 지연시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증을 갖거나 가질 위험이 있는 개체에게, 본 발명의 화합물의 유효량을 일반적으로 약제학적 조성물 또는 약제 형태로 투여함을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 병용 치료 요법에서도 사용될 수 있다. 따라서, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증을 치료하거나 이와 관련된 증상의 발현을 지연시키는 병용 치료 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은, 상기 질환 및 장애, 및 이와 관련된 합병증을 치료하거나 이와 관련된 증상의 발현을 지연시킬 필요가 있는 환자에게, 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 기타 항암 치료 요법, 항염증 치료 요법, 항류머티스성 관절염 치료 요법, 항비만 치료 요법, 항인슐린 저항성 치료 요법, 항대사성 증후군 치료 요법, 항2형 당뇨병 치료 요법, 항SLE 치료 요법 또는 항건선 치료 요법과 함께 또는 개별적으로 투여함을 포함한다.
병용 치료 요법의 편의를 위해, 본 발명의 화합물은, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암의 치료에 사용되는 또 다른 제제 또는 치료학적 화합물과 함께 동일한 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량, 및 적어도 하나의 화학식 I의 화합물과는 상이한 기타 치료제 또는 치료 화합물의 유효량을 포함하는, 병용 치료 요법을 위한 약제학적 조성물 또는 약제를 제공한다.
본 발명의 상기 및 기타 이점들 및 특징들 및 이들이 실현되는 방식은, 본 발명의 양태들을 예시한 첨부된 실시예와 함께 하기 본 발명의 상세한 설명을 참조로 할 때 더 쉽게 명백해질 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 실시 또는 시험에서는 본원에 기술된 것들과 유사하거나 동등한 방법들 및 재료들이 사용될 수 있지만, 적합한 방법들 및 재료들이 아래에 기술된다. 모순이 있을 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선될 것이다. 추가로, 상기 재료, 방법 및 실시예는 예시적이며, 제한하려는 의도는 없다.
본 발명의 기타 특징들 및 이점들은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1은 화학식 I의 화합물 또는 비히클-단독의 대조물 2 용량 강도로 처리된 마우스에서 콜라겐-유도된 관절염의 발현을 시간 함수로 도시한 것이다.
도 2는 화학식 I의 화합물 또는 비히클-단독의 대조물 2 용량 강도로 처리된 마우스에서 콜라겐-유도된 관절염의 평균 누적 중증도를 시간 함수로 도시한 것이다.
도 3은 화학식 I의 화합물 또는 비히클-단독의 대조물 2 용량 강도에 대한 콜라겐-유도된 관절염의 질환 중증도 점수를 도시한 것이다.
도 4는 화학식 I의 화합물 또는 비히클-단독의 대조물 2 용량 강도로 처리된 콜라겐-유도된 관절염을 갖는 마우스에서의 평균 체중 손실을 시간 함수로 도시한 것이다.
도 5는 화학식 I의 화합물의 존재 및 부재하에 각종 세포질 핵산 수용체 작용제로 처리된 RAW264.7 세포에 의한 RANTES의 생성을 나타낸 것이다.
도 6은 화학식 I의 화합물의 존재 및 부재하에 각종 세포질 핵산 수용체 작용제로 처리된 RAW264.7 세포에 의한 인터페론 베타(IFN-β)의 생성을 나타낸 것이다.
도 7은 상이한 농도의 화학식 I의 화합물이, 저분자량(LMW) 및 고분자량(HMW) 핵산 작용제(폴리(I:C))에 의한 유도에 반응하여, 건강한 사람으로부터 단리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 의한 IFN-α2-암호화 mRNA의 생성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 8은 상이한 농도의 화학식 I의 화합물이, LMW 및 HMW 핵산 작용제(폴리(I:C))에 의한 유도에 반응하여, 건강한 사람으로부터 단리된 PBMC에 의한 IFN-β-암호화 mRNA의 생성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 9는 상이한 농도의 화학식 I의 화합물이, LMW 및 HMW 핵산 작용제(폴리(I:C))에 의한 유도에 반응하여, 건강한 사람으로부터 단리된 PBMC에 의한 BLyS-암호화 mRNA의 생성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 10은 상이한 농도의 화학식 I의 화합물이, LMW 핵산 작용제(폴리(I:C))에 의한 유도에 반응하여, 사람 SLE 환자로부터 단리된 PBMC에 의한 IFN-α2-암호화 mRNA의 생성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 11은 상이한 농도의 화학식 I의 화합물이, LMW 핵산 작용제(폴리(I:C))에 의한 유도에 반응하여, 사람 SLE 환자로부터 단리된 PBMC에 의한 IFN-β-암호화 mRNA의 생성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
도 12는 상이한 농도의 화학식 I의 화합물이, LMW 핵산 작용제(폴리(I:C))에 의한 유도에 반응하여, 사람 SLE 환자로부터 단리된 PBMC에 의한 BLyS-암호화 mRNA의 생성에 미치는 영향을 도시한 것이다.
1. 정의
본원에서 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬 그룹"은, 본원에서 단독으로 사용되거나 또 다른 그룹의 부분으로서 사용될 때, 달리 특정되지 않는 한, 1개 내지 20개의 탄소 원자(본원에서, "1개 내지 20개"와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내는데, 예를 들면 "1개 내지 20개의 탄소 원자"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있는 알킬 그룹을 의미한다)를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 직쇄 그룹, 또는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 분지쇄 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은, 원자가가 허용하는 만큼, 하나 이상의 치환체(할로겐 치환체의 경우(예를 들면, 퍼클로로)를 제외하고는 일반적으로 1개 내지 3개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, C1 -6 알킬 그룹은, 임의로 치환될 수 있는, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 3-펜틸 및 헥실을 포함함)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내되, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 그룹(즉, C1 -6 알킬 그룹)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌 그룹"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 직쇄 그룹, 또는 2개의 연결점을 갖는, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 분지쇄 그룹을 의미한다. 예를 들면, "에틸렌" 그룹은 그룹 -CH2-CH2-를 나타낸다. 알킬렌 그룹은 또한 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 쇄 내의 2개의 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 라디칼 또는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 라디칼(쇄 길이는 이에 제한되지 않음)을 의미한다. 상기 알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체(할로겐 치환체의 경우(예를 들면, 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬)를 제외하고는 일반적으로 1개 내지 3개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, C3 -6 알케닐 그룹은 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고 쇄 내의 2개의 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼(예를 들면, 임의로 치환될 수 있는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐렌"은 2개의 연결점을 갖는 알케닐 그룹을 의미한다. 예를 들면, "에테닐렌"은 그룹 -CH=CH-를 나타낸다. 알케닐렌 그룹은 또한 하나 이상의 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 쇄 내의 2개의 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 존재하는, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 라디칼 또는 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 분지쇄 라디칼(쇄 길이는 이에 제한되지 않음)을 의미한다. 상기 알키닐 그룹은, 원자가가 허용하는 만큼, 하나 이상의 치환체(할로겐 치환체의 경우(예를 들면, 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬)를 제외하고는 일반적으로 1개 내지 3개의 치환체)로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, C4 -6 알키닐 그룹은 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고 상기 쇄 내의 2개의 탄소 원자들 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는, 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼(예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐 및 2-부티닐)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐렌"은 2개의 연결점을 갖는 알키닐을 의미한다. 예를 들면, "에티닐렌"은 그룹 -C≡C-를 나타낸다. 알키닐렌 그룹은 또한 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "카보사이클"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 사이클로알킬 및 비방향족 부분 불포화 카보사이클릭 그룹(예를 들면, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐)을 의미한다. 카보사이클은, 수득되는 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 용도에 적합하기만 하다면, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 완전 포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원의 사이클릭 탄화수소 환(즉, 알킬의 사이클릭 형태) 단독("모노사이클릭 사이클로알킬") 또는 또 다른 사이클로알킬, 사이클로알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합된(즉, 인접하는 쌍의 탄소 원자들을 이와 같은 또 다른 환과 공유하는) 형태("폴리사이클릭 사이클로알킬")를 나타낸다. 따라서, 사이클로알킬은 모노사이클릭 환, 비사이클릭 환 또는 나선형 환으로서 존재할 수 있다. 사이클로알킬이 Cx 사이클로알킬로서 나타내어진 경우, 이는 (또 다른 환에 융합될 수 있거나 융합될 수 없는) 완전 포화된 사이클릭 탄화수소 환이 x개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알킬이 화학적 독립체 위의 치환체로서 언급된 경우, 상기 사이클로알킬 잔기는 상기 사이클로알킬의 완전 포화된 사이클릭 탄화수소 환 내의 탄소 원자를 통해 상기 독립체에 부착되는 것으로 의도된다. 이와 달리, 사이클로알킬 위의 치환체는 상기 사이클로알킬의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은, 수득되는 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 용도에 적합하기만 하다면, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알케닐"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 비방향족의 부분 포화된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 사이클릭 탄화수소 환(즉, 알케닐의 사이클릭 형태) 단독("모노사이클릭 사이클로알케닐") 또는 또 다른 사이클로알킬, 사이클로알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합된(즉, 인접하는 쌍의 탄소 원자들을 이와 같은 또 다른 환과 공유하는) 형태("폴리사이클릭 사이클로알케닐")를 나타낸다. 따라서, 사이클로알케닐은 모노사이클릭 환, 비사이클릭 환, 폴리사이클릭 환 또는 나선형 환으로서 존재할 수 있다. 사이클로알케닐이 Cx 사이클로알케닐로서 나타내어진 경우, 이는 (또 다른 환에 융합될 수 있거나 융합될 수 없는) 비방향족의 부분 포화된 사이클릭 탄화수소 환이 x개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐을 의미한다. 사이클로알케닐이 화학적 독립체 위의 치환체로서 언급된 경우, 상기 사이클로알케닐 잔기는 상기 사이클로알케닐의 (이중 결합을 갖는) 비방향족 부분 포화된 환 내의 탄소 원자를 통해 상기 독립체에 부착되는 것으로 의도된다. 이와 달리, 사이클로알케닐 위의 치환체는 상기 사이클로알케닐의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클" (또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭")은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 탄소 원자와, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자로부터 형성된 포화 또는 부분 포화된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 비방향족 사이클릭 환("모노사이클릭 헤테로사이클")을 의미하며, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클"은 또한, 또 다른 모노사이클릭 사이클로알킬, 사이클로알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합된(즉, 인접하는 쌍의 탄소 원자들을 이와 같은 또 다른 환과 공유하는) 상기 비방향족 헤테로원자-함유 사이클릭 환을 갖는 그룹("폴리사이클릭 헤테로사이클")도 포함한다. 따라서, 헤테로사이클은 모노사이클릭 환, 비사이클릭 환, 폴리사이클릭 환 또는 나선형 환으로서 존재할 수 있다. 헤테로사이클이 화학적 독립체 위의 치환체로서 언급된 경우, 상기 헤테로사이클 잔기는 상기 헤테로사이클의 포화 또는 부분 포화된 환 내의 원자를 통해 상기 독립체에 부착되는 것으로 의도된다. 이와 달리, 헤테로사이클 위의 치환체는 상기 헤테로사이클의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다. "포화된 헤테로사이클"에서는 상술된 비방향족 헤테로원자-함유 사이클릭 환이 완전 포화되는 반면, "부분 포화된 헤테로사이클"은, 이것이 또 다른 환에 융합되었는지에 관계없이, 상기 비방향족 헤테로원자-함유 사이클릭 환 내에 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유한다. 헤테로사이클은, 수득되는 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 용도에 적합하기만 하다면, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
포화 또는 부분 포화된 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일 및 테트라모일 그룹이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 환 내에 6개 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 전체-탄소 방향족 환("모노사이클릭 아릴")을 의미한다. 모노사이클릭 방향족 환 이외에도, 용어 "아릴"은 또한, 또 다른 사이클로알킬, 사이클로알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합된(즉, 인접하는 쌍의 탄소 원자들을 이와 같은 또 다른 환과 공유하는) 상기 전체-탄소 방향족 환을 갖는 그룹("폴리사이클릭 아릴")도 포함한다. 아릴이 Cx 아릴로서 나타내어진 경우, 이는 (또 다른 환에 융합될 수 있거나 융합될 수 없는) 전체-탄소 방향족 환이 x개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미한다. 아릴이 화학적 독립체 위의 치환체로서 언급된 경우, 상기 아릴 잔기는 상기 아릴의 전체-탄소 방향족 아릴 내의 원자를 통해 상기 독립체에 부착되는 것으로 의도된다. 이와 달리, 아릴 위의 치환체는 상기 아릴의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다. 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴은, 수득되는 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 용도에 적합하기만 하다면, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 갖고 환 내의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로 환 원자는 산소, 질소 또는 황 또는 이들의 조합인 안정한 방향족 환("모노사이클릭 헤테로아릴")을 나타낸다. 모노사이클릭 헤테로 방향족 환 이외에도, 용어 "헤테로아릴"은 또한, 또 다른 사이클로알킬, 사이클로알키닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 환에 융합된(즉, 인접하는 쌍의 탄소 원자들을 이와 같은 또 다른 환과 공유하는) 상기 모노사이클릭 헤테로 방향족 환을 갖는 그룹("폴리사이클릭 헤테로아릴")도 포함한다. 헤테로아릴이 화학적 독립체 위의 치환체로서 언급된 경우, 상기 헤테로아릴 잔기는 상기 헤테로아릴의 헤테로 방향족 환 내의 원자를 통해 상기 독립체에 부착되는 것으로 의도된다. 이와 달리, 헤테로아릴 위의 치환체는 상기 헤테로아릴의 임의의 적합한 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴은, 수득되는 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 용도에 적합하기만 하다면, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
헤테로아릴 그룹으로는, 예를 들면, 티에닐(티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴(2H-피롤릴을 비제한적으로 포함함), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(피리디닐)(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 비제한적으로 포함함), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노-이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일을 비제한적으로 포함함), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴이 포함된다. 상기 헤테로아릴 그룹이 환 내에 질소 원자를 함유하는 경우, 이러한 질소 원자는 N-옥사이드의 형태, 예를 들면 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피리미디닐 N-옥사이드의 형태일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 치환체를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "하이드로"는 결합된 수소(즉, -H 그룹)를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록실"은 -OH 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 나타낸다. 저급 알콕시는 -O-(저급 알킬) 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐옥시"는 -O-(알케닐)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐옥시"는 -O-(알키닐)을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬옥시"는 -O-사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로옥시"는 -O-헤테로사이클 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "머캅토" 그룹은 -SH 그룹을 나타낸다.
용어 "알킬티오" 그룹은 -S-알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "아릴티오" 그룹은 -S-아릴 그룹을 나타낸다.
본원에서 용어 "아릴알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하는 데 사용된다. 아릴알킬 그룹의 예로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸 등이 포함된다. 아릴알킬 그룹은, 수득되는 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 용도에 적합하기만 하다면, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "헤테로아릴알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹으로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하는 데 사용된다. 헤테로아릴알킬은, 수득되는 화합물이 충분히 안정하고 본 발명의 용도에 적합하기만 하다면, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "아릴알키닐"은 상기에 정의된 아릴 그룹들 중의 어느 것으로 치환된, 상기에 정의된 알키닐 그룹들 중의 어느 것을 의미하는 데 사용된다.
본원에서 용어 "헤테로아릴알케닐"은 상기에 정의된 헤테로아릴 그룹들 중의 어느 것으로 치환된, 상기에 정의된 알케닐 그룹들 중의 어느 것을 의미하는 데 사용된다.
본원에서 용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 또는 -O-아릴(여기서, 상기 아릴은 상기에 정의된 바와 같다)을 의미하는 데 사용된다. 아릴옥시 그룹으로는 페녹시 및 4-메틸페녹시가 포함된다.
본원에서 용어 "헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O- 또는 -O-헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 상기에 정의된 바와 같다)을 의미하는 데 사용된다.
본원에서 용어 "아릴알콕시"는 상기에 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로 치환된 알콕시 그룹을 의미하는 데 사용된다. 아릴알콕시 그룹으로는 벤질옥시 및 페네틸옥시가 포함된다.
본원에서 "헤테로아릴알콕시"는 상기에 정의된 헤테로아릴 그룹들 중의 어느 것으로 치환된 상기에 정의된 알콕시 그룹들 중의 어느 것을 의미하는 데 사용된다.
"할로알킬"은 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬 그룹으로는, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로플루오로메틸 및 트리클로로메틸 그룹이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 또 다른 원자에 이중 결합된 산소 원자(즉, "=O")를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "카보닐" 그룹은 -C(=O)R" 그룹을 나타내며, 여기서 R"는, 본원에 정의된 바와 같은, 하이드로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로아릴 및 (환 탄소를 통해 결합된) 헤테로사이클릭으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "알데히드" 그룹은 R"가 하이드로인 카보닐 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로케톤"은, 당해 환을 형성하는 탄소 원자들 중의 하나에 "=O"가 결합되어 있는, 즉 상기 환 탄소 원자들 중의 하나가 -C(=O)- 그룹인 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "티오카보닐" 그룹은 -C(=S)R" 그룹을 나타내며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다. "알킬티오카보닐"은 알킬-C(=S)- 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알카노일"은 알킬-C(=O)- 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아세틸" 그룹은 -C(=O)CH3 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로케톤"은, 당해 환을 형성하는 탄소 원자들 중의 하나에 산소가 이중 결합되어 있는, 즉 상기 환 탄소 원자들 중의 하나가 -C(=O)- 그룹인, 헤테로사이클 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "O-카복시" 그룹은 R"C(=O)O- 그룹을 나타내며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "C-카복시" 그룹은 -C(=O)OR" 그룹을 나타내며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "카복실산"은 R"가 하이드로인 C-카복시 그룹을 나타낸다. 환언하면, 용어 "카복실산"은 -COOH를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "에스테르"는, R"가 본원에 정의된 바와 같지만 하이드로가 아닌, 본원에 정의된 바와 같은 C-카복시 그룹이다. 에스테르 그룹의 예로는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르 및 저급 알킬 에스테르가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "C-카복시 염"은 -C(=O)O-M+ 그룹을 나타내며, 여기서 M+은 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨, 바륨, 철, 아연 및 4급 암모늄으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "카복시알킬"은 -C1 -6 알킬렌-C(=O)OR"(즉, 알킬 그룹이 -C(=O)OR"(여기서, R"는 본원에 정의되어 있다)로 치환된 중심 구조에 연결된 C1 -6 알킬 그룹)이다. 카복시알킬의 예로는 -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -(CH2)4COOH 및 -(CH2)5COOH가 비제한적으로 포함된다.
"카복시알케닐"은 -알케닐렌-C(=O)OR"을 나타내며, 여기서 R"은 본원에 정의되어 있다.
용어 "카복시알킬 염"은 -(CH2)rC(=O)O-M+을 나타내며, 여기서 M+은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 바륨, 철, 아연 및 4급 암모늄으로부터 선택되고, r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
용어 "카복시알콕시"는 -O-(CH2)rC(=O)OR"를 나타내며, 여기서 r은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"Cx 카복시알카노일"은 카복실산 또는 카복시알킬 그룹으로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹에 부착된 카보닐 그룹(-C(=O)-)을 의미하며, 여기서 탄소 원자의 총 수는 x(2 이상의 정수)이다.
"Cx 카복시알케노일"은 카복실산 또는 카복시알킬 또는 카복시알케닐 그룹으로 치환된 알케닐 또는 알킬 또는 사이클로알킬알킬 그룹에 부착된 카보닐 그룹(-C(=O)-)을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 이중 결합(-CH=CH-)이 존재하고, 탄소 원자의 총 수는 x(2 이상의 정수)이다.
"카복시알콕시알카노일"은 R"OC(=O)-C1 -6 알킬렌-O-C1 -6 알킬렌-C(=O)-를 나타내며, 여기서 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로일"은, 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서, 화학식 헤테로사이클-C(=O)-의 라디칼을 의미한다.
"아미노"는 -NRxRy 그룹을 나타내며, Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 적어도 하나의 알킬 치환체를 갖는 아미노 그룹을 의미한다.
"아미노알킬"은 분자의 중심 구조에 연결되고 적어도 하나의 아미노 치환체를 갖는 알킬 그룹을 의미한다.
"4급 암모늄"은 -+N(Rx)(Ry)(Rz) 그룹을 나타내며, 여기서 Rx, Ry 및 Rz는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "O-카바밀"은 -OC(=O)N(Rx)(Ry) 그룹을 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "N-카바밀"은 RyOC(=O)N(Rx)- 그룹을 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "O-티오카바밀"은 -OC(=S)N(Rx)(Ry) 그룹을 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "N-티오카바밀"은 RxOC(=S)NRy- 그룹을 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "C-아미도"는 -C(=O)N(Rx)(Ry) 그룹을 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "N-아미도"는 RxC(=O)N(Ry)- 그룹을 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 "카바모일아미노" 또는 "카바미드 링커(linker)"는 R"N(Ry)C(=O)N(Rx)- 그룹을 나타내는 데 교호적으로 사용되며, 여기서 Rx, Ry 및 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카보닐"은 -C(=S)N(Rx)(Ry) 그룹을 나타내며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
"하이드록시아미노카보닐"은 -C(=O)N(Rx)(OH) 그룹을 의미하며, 여기서 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
"알콕시아미노카보닐"은 -C(=O)N(Rx)(알콕시) 그룹을 의미하며, 여기서 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "시아노", "시아닐" 및 "니트릴" 그룹은 -C≡N 그룹을 나타낸다.
용어 "시아네이토"는 -CNO 그룹을 나타낸다.
용어 "이소시아네이토"는 -NCO 그룹을 나타낸다.
용어 "티오시아네이토"는 -CNS 그룹을 나타낸다.
용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS 그룹을 나타낸다.
용어 "설피닐"은 -S(=O)R" 그룹을 나타내며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "설포닐"은 -S(=O)2R" 그룹을 나타내며, 여기서 R"는 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 용어 "설폰아미드" 또는 "설파모일"은 -N(Rx)-S(=O)2R" 그룹을 나타내는 데 상호교환가능하게 사용되며, 여기서 R" 및 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐"은 (Rx)(Ry)N-S(=O)2-를 의미하며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐옥시"는 (Rx)(Ry)N-S(=O)2-O- 그룹을 의미하며, 여기서 Rx 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
"설폰아미드카보닐"은 R"-S(=O)2-N(Rx)-C(=O)-를 의미하며, 여기서 R" 및 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
"알카노일아미노설포닐"은 알킬-C(=O)-N(Rx)-S(=O)2- 그룹을 나타내며, 여기서 Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "트리할로메틸설포닐"은 X3CS(=O)2- 그룹을 나타내며, 여기서 X는 할로이다.
용어 "트리할로메틸설폰아미드"는 X3CS(=O)2N(Rx)- 그룹을 나타내며, 여기서 X는 할로이고, Rx는 본원에 정의된 바와 같다.
R"는 하이드로, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
Rx, Ry 및 Rz는 하이드 및 임의로 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "메틸렌디옥시"는 -OCH2O- 그룹을 나타내며, 여기서 상기 산소 원자들은 인접하는 환 탄소 원자들에 결합된다.
용어 "에틸렌디옥시"는 -OCH2CH2O- 그룹을 나타내며, 여기서 상기 산소 원자들은 인접하는 환 탄소 원자들에 결합된다.
본원에서 사용된 용어 "생물동배체(bioisostere)"는, 일반적으로 광범위하게 유사한 생물학적 특성들을 생성하는 화학적 및 물리적 특성들을 갖는 화합물들 또는 잔기들을 나타낸다. 카복실산 생물동배체의 예로는 카복시알킬, 카복실산 에스테르, 테트라졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 하이드록시티아디아졸, 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 설폰아미드, 아미노설포닐, 설폰아미드카보닐, C-아미도, 설포닐카복스아미드, 포스폰산, 포스폰아미드, 포스핀산, 설폰산, 알카노일아미노설포닐, 머캅토아졸, 트리플루오로메틸카보닐 및 시안아미드가 비제한적으로 포함된다.
달리 특정하게 서술되지 않거나 결합 기호(대쉬, 이중 대쉬 또는 삼중 대쉬 등)에 의해 표시되지 않은 한, 언급된 치환체 그룹이 분자의 나머지 부분에 연결되는 지점은 가장 우측에 서술된 잔기를 통한 지점일 것이다. 또한, 상기에 정의된 바와 같은 화학적 잔기들의 명칭들은 더 복잡한 치환체 그룹들을 식별하기 위해 간단히 함께 연계될 수 있다. 이러한 경우, 언급된 복잡한 치환체가 분자의 나머지 부분에 연결되는 지점은 가장 우측에 서술된 잔기를 통한 지점일 것이다. 따라서, 예를 들면 "하이드록시알킬" 그룹은 상기 알킬 잔기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되며, 상기 하이드록실은 상기 알킬 위의 치환체이다. 유사하게, 예를 들면 "헤테로사이클알킬" 그룹은 상기 알킬 잔기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되며, 상기 헤테로사이클은 상기 알킬 위의 치환체이다.
대부분의 경우, 기재된 화합물들에 대한 명칭은, Advanced Chemistry Development, Inc., (ACD/Labs) (Toronto, Ontario, Canada) ACD/Name IUPAC 명명법 소프트웨어 릴리즈 12.00, 버전 12.01를 사용하여, 국제 순수ㆍ응용 화학 연합(IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry) 규약에 따라 만들어졌다. 그러나, 몇몇 경우, 화합물들 및 합성 중간체들에 대한 명칭은, Symyx? Draw package, 버전 3.2 또는 3.3(Symyx Technologies, Inc.(Santa Clara, CA)로부터 입수가능함), 또는 Isis™/Draw 2.5 SP1 화학식 작성 프로그램용 Autonom 2000 plug-in(이전에는 MDL Information Systems, a division of Symyx Technologies, Inc.(Santa Clara, CA)로부터 입수가능함)에 의해 공급된 IUPAC naming feature를 사용하여 만들어졌다. 모든 경우, 명칭과 함께 구조식이 제공됐을 때 명칭과 구조식 사이에 모순이 존재한다면, 기술하고자 하는 화합물의 궁극적 정의로는 상기 구조식이 채택되어야 한다.
2. 본 발명의 화합물
본 발명은 IKKε 및/또는 TBK1의 키나제 활성을 선택적으로 억제하는 화학적 화합물을 제공한다. 따라서, 이들 화합물은 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물(즉, 화학식 I의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3 및 R5는 다음의 그룹들로부터 독립적으로 선택되고:
알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카보사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드로, 하이드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, 카복실산, 에스테르, C-카복시 염, 카복시알킬, 카복시알케닐렌, 카복시알킬 염, 카복시알콕시, 카복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 설폰아미드카보닐, 알카노일아미노설포닐, 트리할로메틸설포닐 또는 트리할로메틸설폰아미드,
상기 그룹들 중의 어느 그룹은, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카보사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드로, 하이드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, 카복실산, 에스테르, C-카복시 염, 카복시알킬, 카복시알케닐렌, 카복시알킬 염, 카복시알콕시, 카복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 설폰아미드카보닐, 알카노일아미노설포닐, 트리할로메틸설포닐 또는 트리할로메틸설폰아미드로 적어도 1회 임의로 치환되고,
단, R2는 헤테로아릴이 아니거나; 또는
R2와 R1 또는 R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들과 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R4는 하이드로, 할로, 및 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시 및 헤테로사이클로알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 하이드로, 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자들과 함께, 5원 내지 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 환(예를 들면, 이미다졸)을 형성하고;
단, 상기 화합물은,
3-(2-{[3-(하이드록시메틸)-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1187660-52-1);
3급-부틸 1-[5-{[4-(3-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(모르폴린-4-일)벤질]-L-프롤리네이트(CAS 등록 번호 1187660-08-7);
2-하이드록시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-86-6);
2-플루오로-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-82-2);
2-플루오로-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-78-6);
3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-74-2);
3-{2-[(4-{[4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1049105-08-9);
3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-9H-푸린-6-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1042916-08-4);
3-{2-[(4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 902502-38-9);
3-{2-[(4-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-81-0);
3-{2-[(3-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-80-9);
5-{2-[(3,5-디메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-에톡시벤조니트릴(CAS 등록 번호 691895-41-7);
3-[2-(페닐아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴(CAS 등록 번호 663611-44-7); 또는
3-(2-{[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 170141-17-0)이 아니다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R1, R2, R3 및 R5는,
하이드로, 할로, 하이드록실, 머캅토, -NH2 및 카복실산; 또는
알킬, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 할로알킬, 알콕시, C-카복시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, C-아미도, N-아미도, 아미노설포닐, 설폰아미드, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클알킬 및 아릴알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹
으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R1, R2 및 R3은,
하이드로, 할로, 하이드록실, 하이드록시알킬, -NH2 및 카복실산; 또는
알킬, 할로알킬, 알콕시, C-카복시, 아미노, C-아미도, N-아미도, 아미노설포닐, 설폰아미드, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클알킬 및 아릴알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹
으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1, R2 및 R3은 다음의 그룹들로부터 독립적으로 선택된다:
(1) (Ra)-(CH2)n-O- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Ra는 아미노, C-아미도, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로일, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로설포닐, 헤테로사이클로설파모일알콕시, 아미노설파모일알콕시 및 설파모일알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹이다(예를 들면, 어느 헤테로사이클로 잔기는 저급 알킬 및 알카노일과 같은 예시 그룹들로 추가로 치환될 수 있다));
(2) (Rb)(Rc)N-(CH2)n- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Rb는 하이드로 또는 저급 알킬, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노알킬, C-아미도, C-아미도알킬, C-카복시, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 설파모일, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, C-카복시알킬 및 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹(여기서, 상기 그룹들 각각의 추가의 임의의 치환체의 예로는 저급 알킬 및 설파모일이 포함된다)으로부터 선택되고,
Rc는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
Rb는 Rc와 함께, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로부터 선택된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 치환체 그룹을 형성한다(예를 들면, 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 하이드록실, 저급 알킬, 하이드록시알킬, 설포닐, 옥소, C-아미도, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 아미노알킬, 또는 제2의 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹으로 적어도 1회 치환된다));
(3) (Rd)(Re)N-C(=O)-(CH2)n- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Rd는 하이드로, 또는 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되고,
Re는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
Rd는 Re와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다(예를 들면, 상기 헤테로사이클은 저급 알킬, 제2의 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 또는 아미노알킬 그룹으로 치환된다));
(4) (Rf)-C(=O)-N(Rg)-(CH2)n- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Rf는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알킬티오알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹(여기서, 상기 그룹들 각각의 추가의 임의의 치환체의 예로는 저급 알킬 및 아미노가 포함된다)으로부터 선택되고,
Rg는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택된다);
(5) (Rh)(Ri)N-C(=O)-N(Rj)-(CH2)n- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Rh는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아미노알킬, N-아미도알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹(여기서, 상기 그룹들 각각의 추가의 임의의 치환체의 예로는 저급 알킬, 알카노일, 하이드록실, 아미노 및 알콕시가 포함된다)으로부터 선택되고,
Ri는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
Rh는 Ri와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
Rj는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택된다); 또는
(6) (Rk)(Rkk)-N-S(=O)2-(CH2)n- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Rk는 하이드로, 또는 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹(여기서, 상기 그룹들 각각의 추가의 임의의 치환체의 예로는 저급 알킬이 포함된다)으로부터 선택되고,
Rkk는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
Rk는 Rkk와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다(예를 들면, 상기 헤테로사이클은 저급 알킬, 아미노 및 하이드록시알킬로 치환된다)).
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R4는 하이드로, 할로, 임의로 치환된 알콕시, 및 임의로 치환된 아릴알콕시로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서,
R5는,
하이드로, 할로, 하이드록실, 머캅토, -NH2 및 카복실산; 또는
아미노, 알킬아미노, N-아미도, C-아미도, C-카복시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬티오, 알킬티오 및 헤테로사이클로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹
으로부터 선택되거나; 또는
R5는 다음의 그룹들로부터 선택된다:
(1) (Rm)-(CH2)n-O- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Rm은 하이드로 또는 하이드록실, 또는 알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 사이클로알킬, C-아미도, C-카복시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로일 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되거나, 또는
Rm은 다음의 치환된 제2의 연결 그룹(linking group)들 중의 하나로부터 선택된다:
(1a) (Rn)-SO2-NH-(여기서, Rn은 임의로 치환된 알킬이다);
(1b) (Ro)-C(=O)-NH-(여기서, Ro는 하이드로, 또는 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
(1c) (Rp)-NH-C(=O)-NH-(여기서, Rp는 임의로 치환된 알킬이다));
(2) (Rq)-탄소수 3, 4, 5 또는 6의 분지형 알킬-O-(여기서, Rq는 하이드록실, 카복실산, 메틸 에스테르, 또는 C-카복시 또는 C-아미도로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
(3) (Rr)-SO2-NH-(여기서, Rr은 알킬 또는 할로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹이다);
(4) (Rs)-(CH2)n-NH- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
Rs는 알킬, 설포닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
(5) (Rt)-O-C(=O)-NH-(여기서, Rt는 임의로 치환된 알킬이다);
(6) (Ru)(Rv)N-C(=O)-NH- (여기서,
Ru는 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되고,
Rv는 하이드로 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나; 또는
Ru는 Rv와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다);
(7) (Rw)-C(=O)-NH-(여기서, Rw는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, O-카복시, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
(8) (Rx)(Ry)N- (여기서,
Rx 및 Ry는 하이드로, 알킬 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
Rx는 Ry와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다(예를 들면, 상기 헤테로사이클은 저급 알킬, 제2의 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 또는 아미노 그룹으로 치환된다));
(9) (Rz)-(헤테로사이클릭 링커)-(CH2)n-O- (여기서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
"헤테로사이클릭 링커"는 상기 헤테로사이클 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘의 디라디칼(diradical)로부터 선택되고(상기 헤테로사이클 내의 헤테로원자에 Rz가 직접 부착된다),
Rz는 알킬, 알콕시, 알데히드, C-카복시, C-아미도, 알카노일, 할로알카노일, 아미노알카노일, 알킬아미노알카노일, O-카복시알카노일, 알콕시알카노일, 하이드록시알카노일, 사이클로알킬알카노일, 헤테로사이클로알카노일, 헤테로사이클로일, 헤테로아릴알케닐, 설포닐 및 아미노설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다).
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R6 및 R7은 하이드로, 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6은, R7과 함께, 5원 내지 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 환(예를 들면, 이미다졸)을 형성한다.
치환체 R5가 (Rz)-(헤테로사이클릭 링커)-(CH2)n-O-인 화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, 상기 헤테로사이클릭 링커 및 상기 연결 결합들의 방향은,
Figure pct00003
로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R1 및 R3은 다음의 것들로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R2는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R1, R2 및 R3 중의 2개는 하이드로, 할로, 메틸, 할로메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, R1, R2 및 R3 중의 나머지 하나는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태들에서, R1 및 R2는 함께,
Figure pct00021
로부터 선택된 구조를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R4는 -H, -Cl, -OCH3 및
Figure pct00022
로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정 양태들에서, R5는 -H, -OH, -Cl, -F, -NH2, -CH3,
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
로부터 선택된다.
특정 양태들에서, 화학식 I의 화합물은,
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드;
4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
5-[2-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-메틸-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-4-메틸피페라진-1-카복스아미드;
5-[2-({4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)메탄설폰아미드;
5-(2-{[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3-메톡시-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N'-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)-N,N-디메틸황산 디아미드;
N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)-4-메틸피페라진-1-설폰아미드;
5-[2-({3-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일설포닐)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)모르폴린-4-설폰아미드;
5-(2-{[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(프로판-2-일옥시)-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
2-{[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
N~2~-(4-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-메톡시페닐)-N,N,N~2~-트리메틸글리신아미드;
5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-[2-시아노-4-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸프로판아미드;
2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
4-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-설폰아미드;
N~2~-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N,N,N~2~-트리메틸글리신아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
N-[2-시아노-4-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸프로판아미드;
N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]사이클로프로판카복스아미드;
N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
2-{[1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴;
5-[2-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시벤즈아미드;
2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(메틸아미노)벤조니트릴;
5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(프로판-2-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N~2~-(5-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2,3-디메톡시벤질)-N,N,N~2~-트리메틸글리신아미드;
5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-하이드록시벤조니트릴;
2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(하이드록시메틸)-4,5-디메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴;
N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복스아미드;
2-하이드록시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-[5-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]아세트아미드;
2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(3-하이드록시프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드;
2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조니트릴;
2-3급-부톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-(사이클로헥실옥시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-{2-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]벤젠설폰아미드;
5-(2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-{3-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]프로필}-2-하이드록시아세트아미드;
5-{2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-{[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(디메틸아미노)벤조니트릴;
2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-(3-하이드록시프로폭시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(프로판-2-일아미노)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
(2S)-N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
2-{[1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
3-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피롤리딘-1-설폰아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
메틸 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤조에이트;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
2-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-[(1-포르밀피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
5-[2-({3-메톡시-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(2-메틸프로폭시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-{2-[(3-{[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드;
4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]벤즈아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤즈아미드;
2-하이드록시-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[3-사이클로프로필-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드;
5-(2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)벤조니트릴;
2-메톡시-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드;
2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
3-{[4-(3-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드;
5-(2-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시벤즈아미드;
5-{2-[(4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카보닐}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-메톡시-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(하이드록시메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[3-(메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드;
5-{2-[(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
5-[2-({4-[(피롤리딘-1-일설포닐)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]메탄설폰아미드
5-(2-{[4-({[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]설포닐}메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복스아미드;
2-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-3-메톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]벤조니트릴;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
3-메톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(2-메틸프로폭시)벤조니트릴;
2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-3-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
3-메톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-{2-[(3-메톡시-4-{[3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3-메톡시-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3-메톡시-4-{[3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)카보닐]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(아미노메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
에틸 N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]알라니네이트;
2-아미노-N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]-1,3-티아졸-5-카복스아미드;
N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]아세트아미드;
N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]메탄설폰아미드;
(2S)-N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]-2-하이드록시프로판아미드;
N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]-2-하이드록시아세트아미드;
5-(2-{[4-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(1,3'-비피롤리딘-1'-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3-메톡시-4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤즈아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
5-(2-{[4-({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-메틸-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-플루오로-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-메톡시-3-{3-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-메톡시-3-[3-(피페리딘-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-메톡시-3-{3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-메톡시-3-{3-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-메톡시-3-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-메톡시-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에톡시}-4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-메틸-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복스아미드;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-메톡시프로판아미드;
5-(2-{[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-플루오로-3-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-메톡시에틸)우레아;
5-{2-[(3-에틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
5-(2-{[4-플루오로-3-(모르폴린-3-일메톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(피리딘-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(피리딘-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(5-플루오로-2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
4-[(4-{3-시아노-4-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-메틸페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
N-(2-시아노-4-{2-[(4-{[(2-하이드록시에틸)설파모일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)사이클로프로판카복스아미드;
5-(2-{[4-(아제티딘-1-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-4-메틸페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(피리딘-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-{2-[(4-플루오로-3-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠설폰아미드;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-{2-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
5-[2-(1H-벤즈이미다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(2-메틸프로폭시)벤조니트릴;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(4-하이드록시사이클로헥실)우레아;
5-(2-{[4-메틸-3-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(5-플루오로-2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(피리딘-2-일)벤젠설폰아미드;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-[2-({3-[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]-4-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-메틸-3-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-하이드록시아제티딘-1-카복스아미드;
5-[2-({4-[(3-에톡시아제티딘-1-일)카보닐]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
N-{2-시아노-4-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-(2-{[4-(피리딘-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(사이클로프로필메톡시)벤조니트릴;
5-(2-{[3-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-[(1E)-3-(모르폴린-4-일)프로프-1-엔-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
5-{2-[(3-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
5-[2-({3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-{2-[(3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({4-플루오로-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-(2-시아노-4-{2-[(3-{[(2-하이드록시에틸)설파모일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)사이클로프로판카복스아미드;
5-{2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(1H-테트라졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
N-{[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]설포닐}아세트아미드;
3-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,1-디메틸우레아;
5-{2-[(3-메톡시-4-{[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
5-(2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
5-{2-[(3,4-디메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
1-[4-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]모르폴린-4-카복스아미드;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-2-메톡시아세트아미드;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)우레아;
5-{2-[(4-플루오로-3-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
5-{2-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(2-메틸프로폭시)벤조니트릴;
5-[2-({3-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({4-플루오로-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]아세트아미드;
5-{2-[(3-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
(2R)-N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-2-하이드록시프로판아미드;
5-{2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({3-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
5-(2-{[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
N-{2-시아노-4-[2-({4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
4-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미드;
N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-메톡시아제티딘-1-카복스아미드;
2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({3-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴; 및
2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-{[4-플루오로-3-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴
로부터 선택된다.
기재된 합성 반응식들에 의해 제조된 수백 개의 특정 실시예 화합물 형태의 화학식 I에 따른 예시 화합물들의 추가 설명이 하기 실시예 항목에 제공된다.
치료학적 용도를 위해, 화학식 I의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 반대 이온을 갖는 것들이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염 또한, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 발견할 수 있다.
본원에서 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부가염은, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성의 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 상기 산 부가염은, 상기 염기 형태를, 무기 산, 예를 들면, 할로겐화수소산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산 등); 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 하이드록시-아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 기타 산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 역으로, 상기 염 형태를 알칼리로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 치료학적 활성의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등), 유기 염기(예를 들면, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린)와의 염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디-올, 하이드라바민 염, 및 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 리신 등)과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태를 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 부가염은 또한, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가물 형태도 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들면 수화물, 알코올레이트 등이다.
본원에서 사용된 용어 "4급 아민"은, 화학식 I의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4급화제(예를 들면, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들면 메틸요오다이드 또는 벤질요오다이드)와의 반응에 의해 화학식 I의 화합물이 형성될 수 있는 4급 암모늄염으로 정의된다. 양호한 이탈 그룹들을 갖는 또 다른 반응물들, 예를 들면 알킬 트리플루오로메탄설포네이트, 알킬 메탄설포네이트 및 알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4급 아민은 양으로 하전된 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용되는 반대 이온으로는, 특히 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트가 포함된다. 선택된 반대 이온은 이온 교환 수지를 사용하여 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 모든 염들이 포함되며, 당업계에 공지된 무기 산과의 알칼리 염 또는 유기 산과의 염에 의해 예시된다. 이 외에도, 약제학적으로 허용되는 염으로는 무기 염기와의 산 염, 및 유기 염기와의 산 염이 포함된다. 이들의 수화물, 용매화물 등도 본 발명에 포함된다. 이 외에, N-옥사이드 화합물도 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성질체 형태들 중의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고 입체화학적 이성질체 형태로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
상기에 사용된 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 화학식 I의 화합물 및 이들의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 또는 생리학적 관능 유도체들이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성질체 형태들로 정의된다. 달리 언급 또는 지시되지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태들의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 화학식 I의 화합물 및 이들의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민의 각각의 개별 이성질체 형태들(상기 형태들은 또 다른 이성질체들을 실질적으로 갖지 않으며, 즉 또 다른 이성질체들을 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 2% 미만 및 약 1% 미만으로 갖는다) 뿐만 아니라 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체들 및 거울상이성질체들을 함유한다. 입체 중심들은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있으며; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼 위의 치환체들이 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함한 화합물은 상기 이중 결합에서 E- 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태들은 완전히 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 복수개의 질소 원자가 산화되어 이른바 N-옥사이드를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물들 중의 일부는 또한 이들의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태들은, 상기 화학식들에서 명백하게 표시되지 않더라도, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "화학식 I의 화합물"은, 하기에서 사용될 때마다, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 형태, 염 및 4급 아민 뿐만 아니라 입체화학적 이성질체 형태들도 포함하는 것을 의미한다. 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물들이 특히 흥미롭다.
후술된 바와 같은 시험관내 IKKε 키나제 억제 검정(즉, 시험관내 IKK ε 및 TBK1 키나제 검정)에서 측정된 바와 같이, 약 490nM 내지 약 50nM 범위의 IC50을 갖는 화학식 I의 화합물들 중의 일부가 제공된다. 후술된 바와 같은 시험관내 IKKε 키나제 억제 검정에서 측정된 바와 같이, 약 50nM 내지 약 5nM 범위의 IC50을 갖는 화학식 I의 또 다른 화합물들이 제공된다. 후술된 바와 같은 시험관내 IKKε 키나제 억제 검정에서 측정된 바와 같이, 약 5nM 미만의 IC50을 갖는 화학식 I의 또 다른 화합물들이 제공된다.
후술된 바와 같은 시험관내 IKKε 키나제 억제 검정에서 측정된 바와 같이, 약 0.005μM(5nM) 미만의 IKKε 키나제 억제 활성(IC50 값)을 갖는 화학식 I의 화합물들은 아래에 기재된 용도에 대해 충분히 활성인 것으로 사료된다. 이들 화합물로는, 예를 들면, 아래에서 확인되는 바와 같은 실시예 화합물들 2, 3, 4, 5, 6, 11, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 59, 68, 72, 73, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 91, 93, 96, 98, 100, 103, 104, 107, 111, 114, 115, 118, 124, 127, 129, 130, 132, 134, 155, 157, 158, 164, 165, 171, 176, 178, 181, 184, 190, 191, 206, 208, 210, 211, 212, 216, 223, 225, 231, 235, 237, 239, 242, 246, 253, 256, 261, 262, 264, 271, 275, 287, 290, 307, 311, 326, 329, 331, 334, 335, 341, 354, 367, 370, 371, 373, 374, 376, 377, 381, 385, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 413, 415, 436, 437, 438, 439, 440, 442, 444, 446, 467, 471, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 510, 511, 512, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 529, 530, 531, 533, 534, 535, 536, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 552, 558, 559, 560, 561, 563, 564, 565, 566, 567, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 601, 603, 604, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 661, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669 및 670이 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물에서, 임의의 결합된 수소 원자에 대한 언급은 동일한 위치에 결합된 중수소 원자를 또한 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 중수소 원자에 의한 수소 원자의 치환은 당업계에서 통상적인 것이다(참조: 미국 특허 제5,149,820호 및 제7,317,039호). 이러한 중수소화는 때때로, 수소화된 대응 화합물(counterpart)로부터 기능적으로 구별되지 않는 화합물을 유도하지만, 가끔은 중수소화되지 않은 형태에 비해 유리한 특성 변화들을 갖는 화합물을 유도한다. 예를 들면, 몇몇 경우에, 특정한 결합 수소 원자들을 중수소 원자들로 대체하면, 상기 중수소화된 화합물의 이화작용이 중수소화되지 않은 화합물에 비해 급격하게 느려져서, 상기 중수소화된 화합물은 이러한 화합물이 투여된 개체의 체내에서 더 긴 반감기를 나타낸다. 이는 상기 수소화된 화합물의 이화작용이 사이토크롬 P450 시스템에 의해 매개되는 경우에 특히 그러하다(참조: Kushner et al., Can . J. Physiol . Pharmacol. (1999) 77:79-88).
3. 약제학적 조성물 및 제형
본 발명은 또한, 적어도 하나의 본 발명의 화합물(즉, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물)의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 또한, 후술된 바와 같은 시험관내 IKKε 키나제 억제 검정에서 측정된 바와 같이, 약 0.005μM(5nM) 미만의 IKKε 키나제 억제 활성(IC50 값)을 갖는 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 치료학적 또는 예방학적 유효량을 포함하는 약제 또는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 화합물로는, 예를 들면, 아래에서 확인되는 바와 같은 실시예 화합물들 2, 3, 4, 5, 6, 11, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 59, 68, 72, 73, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 91, 93, 96, 98, 100, 103, 104, 107, 111, 114, 115, 118, 124, 127, 129, 130, 132, 134, 155, 157, 158, 164, 165, 171, 176, 178, 181, 184, 190, 191, 206, 208, 210, 211, 212, 216, 223, 225, 231, 235, 237, 239, 242, 246, 253, 256, 261, 262, 264, 271, 275, 287, 290, 307, 311, 326, 329, 331, 334, 335, 341, 354, 367, 370, 371, 373, 374, 376, 377, 381, 385, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 413, 415, 436, 437, 438, 439, 440, 442, 444, 446, 467, 471, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 510, 511, 512, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 529, 530, 531, 533, 534, 535, 536, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 552, 558, 559, 560, 561, 563, 564, 565, 566, 567, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 601, 603, 604, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 661, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669 및 670이 포함된다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물과 같은 치료학적 화합물은 사람 환자의 총 체중을 기준으로 1일 약 0.01㎍/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 범위의 양이 효과적일 수 있다. 약제 또는 약제학적 제형에서의 치료학적 화합물의 유효량은 모두 한번에 투여될 수 있거나, 특정 기간 또는 특정 일수 동안 소정의 시간 간격으로 또는 소정의 1일당 횟수로 투여되는 복수개의 소 용량들로 나누어질 수 있다. 상기 치료학적 화합물의 유효량을 함유하는 적합한 투여 단위는, 각각의 투여에 대해, 총 질량으로 약 1㎍ 내지 약 2000㎎ 범위일 수 있거나, 또는 약 5㎍ 내지 약 1000㎎ 범위일 수 있다.
병용 치료 요법의 경우, 하나 이상의 기타 치료학적으로 효과적인 화합물의 치료학적 유효량은 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 아니면 화학식 I의 화합물 적어도 하나와 함께 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에 포함될 수 있다. 이러한 기타 치료학적 유효 화합물들 다수의 약리학 및 독성학은 당업계에 공지되어 있다(참조: Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ; 및 The Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ). 당업계에서 사용되는 이러한 기타 치료학적 유효 화합물들의 치료학적 유효량 및 적합한 단위 투여 범위는 본 발명에서 동등하게 적용될 수 있다.
상기에 기재된 투여 범위는 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 치료학적 유효 화합물 각각의 치료학적 유효량은, 당업자에게 자명해지듯이, 사용되는 화합물의 활성, 환자 체내에서의 활성 화합물의 안정성, 완화시키고자 하는 상태의 중증도, 치료받는 환자의 총 체중, 투여 경로, 활성 화합물의 체내 흡수, 분포 및 분비의 용이성, 치료받는 환자의 연령 및 민감도 등을 비제한적으로 포함하는 인자들에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효 화합물의 투여량은 상기된 각종 인자들이 경시적으로 변화함에 따라서 조절될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 상술된 바와 같은 임의의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다.
경구 투여를 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은, 당업계에 공지된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 감미제 또는 풍미제를 포함하는 약제학적 제형에 혼입될 수 있다. 상기 제형은 밀폐된 젤라틴 캡슐제 또는 압축 정제 내로 혼입될 수 있다. 캡슐제 및 정제는 통상의 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 캡슐제 및 정제는 또한, 상기 캡슐제 및 정제의 풍미, 맛, 색상 및 모양을 개선시키기 위해 당업계에 공지된 각종 피복물로 피복될 수 있다. 이 외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체가 또한 캡슐제에 포함될 수 있다.
적합한 경구 제형은 또한, 현탁액, 시럽제, 츄잉검, 웨이퍼, 엘릭시르제 등의 형태일 수 있다. 바람직한 경우, 상기 각종 형태들의 풍미, 맛, 색상 및 모양을 개선시키기 위한 통상의 제제들도 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 예비형성된 용액 또는 현탁액, 또는 사용 전에 동결건조된 형태로부터 제조되는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 제형에서는, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 무균수, 염수 및 완충 염수가 사용될 수 있다. 기타의 통상적인 약제학적으로 허용되는 용매, pH 완충제, 안정제, 항균제, 계면활성제 및 산화방지제가 포함될 수 있다. 상기 비경구 제형은 상기 제형의 단일 용량을 제조하거나 전달하기 위해 사이징(sizing)될 수 있는 바이알 및 앰풀과 같은 통상의 용기 내에 저장될 수 있다.
국소 투여 경로는 비강, 협측, 점막, 직장 또는 질내 적용을 포함한다. 국소 투여를 위해, 활성 화합물들을 로션, 크림, 연고, 젤, 산제, 페이스트제, 분무제, 현탁액, 점적제 및 에어로졸제로 제형화할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 증점제, 보습제 및 안정화제가 상기 제형에 포함될 수 있다. 국소 투여의 한 형태는 경피 패치에 의한 전달이다. 경피 패치의 제조방법이 예를 들면 문헌(참조: Brown, et al ,; Annual Review of Medicine, 39:221-229, 1988)에 기재되어 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물의 지속 방출을 위한 피하 이식이 또한 적합한 투여 경로가 될 수 있다. 이는 임의의 적합한 제형 내의 활성 화합물을 피하 공간, 예를 들면 앞 복벽(anterior abdominal wall) 아래에 이식하기 위한 수술 과정을 수반한다(참조: Wilson et al.; J. Clin . Psych ., 45:242-247, 1984). 하이드로겔은 상기 활성 화합물의 지속 방출을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 하이드로겔은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 이들은 통상적으로 고분자량의 생체적합성 중합체들을 망상구조로 가교결합시킴으로써 제조되며, 상기 망상구조는 물 중에서 팽윤되어 겔과 같은 물질을 형성한다. 본 발명의 치료학적 방법을 위해서는, 생체분해성 또는 생체흡수성인 하이드로겔이 바람직하다(참조: Phillips et al.; J. Pharmaceut . Sci ., 73:1718-1720, 1984).
화학식 I의 화합물은 또한, 수용성의 비-면역원성 비-펩티드계 고분자량 중합체에 접합되어 중합체 접합체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜에 공유 결합되어 접합체를 형성할 수 있다. 통상적으로, 이러한 접합체는 개선된 용해성, 안정성 및 감소된 독성 및 면역원성을 나타낸다. 따라서, 환자에게 투여될 때, 상기 접합체 내의 하나 이상의 화학식 I의 화합물은 더 긴 체내 반감기를 가질 수 있으며, 더 우수한 효능을 나타낼 수 있다(참조: Burnham; Am . J. Hosp . Pharm., 15:210-218, 1994). 최근에는, 페길화된 단백질들이 단백질 대체 치료 요법에서 및 기타 치료학적 용도를 위해 사용되고 있다. 예를 들면, 페길화된 인터페론(PEG-INTRON A?)은 B형 간염을 치료하는 데 임상적으로 사용된다. 페길화된 아데노신 데아미나제(ADAGEN?)는 중증 합병성 면역결핍 질환(SCIDS)을 치료하는 데 사용되고 있다. 페길화된 L-아스파라기나제(ONCAPSPAR?)는 급성 림프아구성 백혈병(ALL)을 치료하는 데 사용되고 있다. 본 발명의 몇몇 양태들에서, 상기 중합체와 상기 치료학적 화합물 사이의 공유 결합 또는 상기 중합체 자체는 생리학적 조건하에서 가수분해에 의해 분해될 수 있다. 이러한 접합체들은 체내에서 활성 화합물을 용이하게 방출시킬 수 있는 "프로드럭"의 한 종류를 나타낸다. 또한, 활성 성분을 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 마이크로캡슐제, 나노캡슐제 또는 하이드로겔에 혼입시킴으로써, 활성 화합물의 제어된 방출을 달성할 수 있다.
리포솜도 화학식 I의 화합물을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 인지질, 지방산 및 이의 유도체와 같은 각종 지질로 만들어진 마이셀(micelle)이다. 각종 개질 지질들도 사용될 수 있다. 리포솜은 상기 활성 화합물들의 독성을 감소시킬 수 있고, 이들의 안정성을 증가시킬 수 있다. 활성 성분을 함유하는 리포솜 현탁액의 제조방법은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다(참조: 미국 특허 제4,522,811호; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., 1976).
하나 이상의 화학식 I의 화합물은 또한, 동일한 증상들을 상승적으로 치료 또는 예방하거나 환자가 치료받고 있는 또 다른 질환 또는 증상에 대해 효과적인 하나 이상의 기타 치료학적 화합물과 병용하여 투여될 수 있지만, 단, 하나 이상의 상기 기타 치료학적 화합물이 화학식 I의 화합물의 효과를 방해하지 않거나 상기 효과에 악영향을 끼치지 않는 한에서 그러하다. 이러한 기타 치료학적 화합물로는, 항염증제, 항바이러스제, 항생제, 항진균제, 항혈전제, 심혈관 약물, 콜레스테롤-저감제, 항암 약물, 고혈압 약물 등이 비제한적으로 포함된다.
4. 치료학적 방법
a. 염증 치료
IKKε이 전-염증 자극에 의해 유도된 신호들을 통합시키는 데 중요한 역할을 한다는 사실(참조: Kravchenko et al.; J. Biol . Chem., 278:26612-26619, 2003)과, IKKε이 TBK1과 함께 인터페론 반응의 활성화 후에 대식세포들을 활성화된 염증 상태로 유지시키는 데 관여하는 것으로 나타났다는 사실(참조: Solis, et al.; Eur . J. Immunol.; 37:529-539, 2007)의 발견을 고려할 때, IKKε 키나제 활성, TBK1 키나제 활성, 또는 IKKε 키나제 활성과 TBK1 키나제 활성 둘다의 억제는 전신성 염증과 만성 염증 둘다를 포함하는 광범위한 원인으로부터 발생된 염증을 치료하는 데 효과적일 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, 염증 및 염증과 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 염증 및 염증과 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
b. 류머티스성 관절염( RA ) 치료
IKKε이 복합체 키나제의 일부로서 RA에서의 활막 염증, 항바이러스 프로그램의 세포외 기질 파괴와 활성화 및 선천적 면역 반응에서 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌다는 사실(참조: Sweeney et al.; J. Immunol., 174:6424-6430, 2005)의 발견을 고려할 때, IKKε 및/또는 TBK1 키나제 활성의 억제는 RA를 치료하는 데 효과적일 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, RA 및 RA와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 RA 및 RA와 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
c. 전신성 홍반성 루푸스 ( SLE ) 치료
인산화된 전사 인자들 IRF3 및 IRF7이 SLE 환자에서의 SLE 증상의 급성 악화의 특징인 IFNα/β 및 관련된 I형 인터페론 지문 유전자들의 상향조절을 매개하는 역할을 한다는 사실과, IKKε 및 TBK가 각각 IFR3 및 IRF7을 인산화하는 역할을 한다는 추가의 사실을 고려할 때, IKKε 및/또는 TBK 활성의 억제는 SLE를 앓고 있는 환자에서 이러한 급성 악화의 강도 및 지속기간을 감소시키는 데 효과적인 수단을 제공할 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, SLE 및 SLE 급성 악화와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, SLE 및 SLE 급성 악화와 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
d. 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환: 쇼그렌 증후군, 아이카디 - 구티에르 증후군, 전신성 홍반성 루푸스의 특정 형태들, 동창 루푸스 , 망막 혈관병증 및 뇌 백질이영양증 ( RVCL ) 치료
쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, 전신성 홍반성 루푸스의 특정 형태들, 동창 루푸스 및 RVCL은 흔히 다음의 유전자들, 즉 TREX1, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASEH2A 및 SAMHD1 중 적어도 하나에서의 돌연변이와 연관되어 있다(참조: Crow and Rehwinkel; Aicardi-Goutieres syndrome and related phenotypes: linking nucleic acid metabolism with autoimmunity; Hum . Mol . Genet., 18:130-136, 2009; Kavanagh, et al.; New roles for the major human 3'-5' exonuclease TREX1 in human disease; Cell Cycle, 7:1718-1725, 2008). 이들 단백질은 세포질 구획 내에 비정상적으로 위치된 핵산을 분해시키는 데 관여한다. 핵산이 세포질에 축적되고 DNA 또는 RNA 수용체들(즉, RIG-I, MDA5, DAI 및 기타)에 의해 인식되면, 이러한 인식은 I형 인터페론 생성 및 자가면역 질환을 유도한다. TBK1 및 IKKε 키나제는 IRF3 및/또는 IRF7 및 NFkB 전사 인자들의 인산화를 통해 I형 인터페론 생성을 유도하는 신호 캐스캐이드의 일부이다(참조: Hornung and Latz; Intracellular DNA Recognition; Nat . Rev . Immunol., 10:123-130, 2010). 이와 같이, IKKε 및/또는 TBK1 키나제의 소분자 억제제는 I형 인터페론 발현을 차단시키고, 비정상적으로 위치된 세포질 핵산을 적절하게 분해시킬 수 없는 환자들에게 치료학적 유익을 제공할 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은, 쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, 전신성 홍반성 루푸스의 특정 형태들, 동창 루푸스, RVCL 및 이들 질환과 관련된 합병증을 포함하는, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 질환 및 상기 질환과 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
e. 전신 경화증 치료
전신 경화증은 연결 조직을 표적화하는 자가면역 질환이다. 상기 면역 이상증은 내피 세포, 림프구, 대식세포 및 섬유아세포를 포함한 수개의 세포 타입들의 상호작용을 통해 피부 및 혈관 조직에서의 세포외 기질 단백질의 증가된 생성을 유발한다. 상기 질환의 인식된 특징은 비정상적인 I형 인터페론-유전자 발현 지문이다(참조: Assassi, et al.; Systemic sclerosis and lupus: points in an interferon-mediated continuum; Arthritis Rheum ., 62:589-598, 2010). 기타 자가면역 질환과 같이, 전신 경화증의 정확한 원인은 완전히 이해되지 않고 있지만, TLR3 경로 억제를 통한 I형 인터페론 및 섬유원성 사이토킨(예를 들면, TGF-β)의 억제는 치료학적으로 유용할 수 있다(참조: Farina, et al.; Poly(I:C) Drives Type I IFN- and TGFbeta-Mediated Inflammation and Dermal Fibrosis Simulating Altered Gene Expression in Systemic Sclerosis; J. Invest. Dermato ., epub, Jul 8, 2010). IKKε 및/또는 TBK1 키나제는 I형 인터페론의 생성을 위해 및 TLR3 수용체 활성을 통한 TGF-β 신호전달을 위해 필수적이다. IKKε & TBK1 키나제의 소분자 억제제, 예를 들면 화학식 I의 화합물은 전신 경화증을 앓고 있는 환자에게 유익할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 전신 경화증 및 전신 경화증과 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 전신 경화증 및 전신 경화증과 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
f. 피부근염 및 다발성근염 (근염의 아형들) 치료
근염은 가장 흔한 아형들, 즉 피부근염, 다발성근염 및 봉입체 근염으로 나타내어지는, 수개의 정의가 불분명한 자가면역 질환들의 무리를 말한다. 미지의 근육 조직 항원을 표적화하는 자가항체들의 생성은 근육 약화 및 피부 이상증을 초래한다(참조: Dalakas; Immunotherapy of Myositis: Issues, Concerns and Future Prospects; Nat . Rev . Rheum ., 6:129-137, 2010). 피부근염 및 다발성근염의 최근에 확인된 특징은, 병에 걸린 환자로부터의 근육 및 PBMC 시료 둘다에서의 비정상적인 I형 인터페론-유전자 발현 지문 프로파일이다(참조: Baechler, et al.; An Interferon Signature in the Peripheral Blood of Dermatomyositis Patients is Associated with Disease Activity; Mol . Med ., 13:59-68, 2007). 상기 인터페론-유전자 지문은 비정상적으로 생성된 상승된 IFN-α/β 사이토킨으로부터 기인한다. IKKε/TBK1 경로는 TLR3, TLR4, 및 세포질 핵산 수용체들(즉, RIG-I, MDA5, DAI 및 기타)이 활성화될 때 IFN-α/β 단백질들의 생성에 필수적이다. 피부근염 및 다발성근염을 앓고 있는 환자들은 화학식 I의 화합물과 같은 소분자 IKKε 및/또는 TBK1 억제제를 사용한 치료로부터 유익을 얻을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은, 피부근염 및 다발성근염, 및 이들 질환과 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 피부근염 및 다발성근염, 및 이들 질환과 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
g. 건선 치료
건선이 인터류킨 IL-23, IL-17A 및 IL-22의 상향조절을 수반하는 만성 염증성 피부 장애라는 사실과, IKKε이 전-염증 자극에 의해 유도된 신호들을 통합시키는 데에서 역할을 한다는 추가의 사실(참조: Kravchenko et al.; J. Biol. Chem.; 278:26612-26619, 2003.)과, IKKε이 TBK1과 함께 인터페론 반응의 활성화 후에 대식세포들을 활성화된 염증 상태로 유지시키는 데 관여하는 것으로 나타났다는 사실(참조: Solis, et al.; Eur . J. Immunol.; 37:529-539, 2007)의 발견을 고려할 때, IKKε 및 TBK 활성의 억제는 건선을 치료하는 데 효과적인 수단을 제공할 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, 건선 및 건선과 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 건선 및 건선과 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
h. 만성 폐쇄성 폐 질환( COPD ) 치료
COPD는 종종 흡연에 의해 유발되는 폐의 만성 염증과 기도의 수축을 특징으로 한다(참조: Churg, et al .; Mechanisms of cigarette smoke-induced COPD: Insights from animal models; Am . J. Physiol . Lung Cell . Mol . Physiol ., 294:612-631, 2008). 바이러스 및 세균 감염은 COPD 환자에서의 만성 염증을 악화시키고, 매년 약 120,000명을 사망에 이르게 한다. 폐 감염은 IKKε/TBK1 신호전달을 활성화하는 핵산 수용체들에 의해 인식될 수 있고, 이는 RANTES, IP-10 및 IL-8의 전염증성 케모킨 분비를 유도한다. 이들 케모킨은 T-세포, 호산구, 호염기구, 호중구, 자연 살해세포 및 수지상 세포를 포함한 각종 전염증 세포들을 폐에 동원시킨다. 전염증 세포들이 폐에 동원되면 폐 조직 손상이 초래된다. 호산구 및 T 세포는 이들의 세포독성 단백질 및 프로테아제의 방출로 인해 조직 손상을 유발시키는 데 주요한 역할을 한다. IKKε/TBK1 경로의 억제는 천식 및 COPD 환자에서 치료학적 유익을 가질 것이다. 따라서, 본 발명은, COPD 및 COPD와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, COPD 및 COPD와 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
i. 염증성 장 질환( IBD ) 치료
IBD는 내장 점막 조직의 만성 염증을 특징으로 하는 자가면역-유사 장애이다. 소화관은 식이 항원과 필수 공생 세균에 대해서는 내성을 가지면서 병원체들로부터 숙주를 보호해야 하는 면역학적으로 유일한 기관이다. 따라서, 내장 벽은 활성적으로 조절되는 장벽이다. IBD는 유전적으로 취약한 환자에서의 공생 세균에 대한 이상조절된 면역 반응을 특징으로 한다. 톨-유사 수용체(TLR) 막투과 단백질들은 내장 상피 세포, T 세포, 항원-제시 대식세포 및 수지상 세포에 의해 발현되는 내장 세균 감시 시스템의 중요한 요소이다. TLR은, IBD 환자에서의 증가된 질환 감수성 또는 질환 정도와 연관이 있는 다수의 TLR(TLR1, 2, 4, 6 및 9)에서의 단일-뉴클레오티드 다형성이 확인된 것을 근거로, IBD에 유전학적으로 연루된 것으로 시사되었다(참조: Cario; Toll-like Receptors in Inflammatory Bowel Diseases: A Decade Later; Inflamm . Bowel Dis., 16:1583-1597, 2010). TLR4는 IBD에서는 상향조절되는 반면, 정상 상피내 세포에서는 검측될 수 없을 정도로 낮은 수준으로 발현된다. TLR4는 세균성 리포폴리사카라이드-인식 수용체이며, TLR4 수용체 신호전달 복합체로부터의 산출물들 중의 하나는 IKKε 및/또는 TBK1 키나제를 포함한다. 이 경로는 IKKε 및/또는 TBK1 키나제에 의한 인산화를 통해 전사 인자 IRF3의 활성화를 지시하며, 이는 전염증성 케모킨 RANTES 및 MCP1의 발현을 유도한다. 본 발명의 화합물에 의한 IKKε/TBK1 신호전달 경로의 억제를 통한 과다활성 TLR4 신호전달의 조절은 IBD 환자에서 치료학적 유익을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은, IBD 및 IBD와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, IBD 및 IBD와 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
j. 비만, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병( NIDDM ) 및 대사성 증후군 치료
IKKε 녹아웃 마우스는 고지방 식이-유도된 비만, 간 및 지방에서의 만성 염증, 간 지방증 및 전신 인슐린 저항성으로부터 보호되었다는 사실과, 이들 IKKε 녹아웃 마우스는 증가된 에너지 소비 및 열발생, 간 및 지방 둘다에서 유지되는 인슐린 감수성, 염증성 사이토킨의 감소된 발현, 및 글루코오스 및 지질 대사에 관여하는 조절 단백질 및 효소의 변화된 발현을 갖는 것으로 밝혀졌다는 추가의 사실(참조: Chiang et al.; Cell, 138:961-975, 2009)을 고려할 때, IKKε 키나제 활성의 억제는 비만, 인슐린 저항성, NIDDM 및 대사성 증후군, 및 이들 및 기타 대사성 질환 및 장애와 관련된 합병증을 치료하는 데 효과적일 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, 비만, 인슐린 저항성, 대사성 증후군, 2형 당뇨병, 및 이들 질환과 관련된 합병증, 및 기타 대사성 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 상기 질환 및 장애의 치료방법을 제공한다.
또한, TBK1은 세린 잔기 994에서 인슐린 수용체의 인산화를 매개하고, 이에 의해 염증과 인슐린 저항성 사이의 잠재적인 연계를 제공한다는 사실(참조: Munoz et al; J. Endocrinol ., 201:185-197, 2009)의 발견을 고려할 때, TBK1 키나제 활성의 억제는 인슐린 저항성을 치료하는 데 효과적일 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, 인슐린 저항성 및 인슐린 저항성과 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε 및/또는 TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 인슐린 저항성 및 인슐린 저항성과 관련된 합병증의 치료방법을 제공한다.
k. 암 치료
IKKε을 암호화하는 유전자(즉, IKBKE; Entrez Gene ID: 9641)는 유방암 종양유전자인 것으로 확인되었다는 사실(참조: Boehm, et al.; Cell, 129:1065-1079, 2007)과, IKKε은 생체 내에서 종양 억제자 CYLD를 직접 인산화하고, 이에 의해 CYLD의 활성을 감소시키며, 형질전환 및 종양형성을 유도한다는 사실(참조: Hutti, et al.; Mol . Cell; 34:461-472, 2009)과, IKKε의 과발현은 사람 난소암에서의 반복적 사건이며, 이러한 과발현은 종양 진행과 시스플라틴 저항성의 발달 둘다에서 중추적 역할을 할 수 있다는 사실(참조: Guo, et al.; Am. J. Pathol.; 175:324-333, 2009)의 발견을 고려할 때, IKKε 키나제 활성의 억제는 각종 암의 치료에 효과적일 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, 각종 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, IKKε을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 각종 암의 치료방법을 제공한다.
또한, TBK1의 GTPase-매개된 활성화는 선천적 면역 신호전달을 종양 세포 생존에 연결시킨다는 사실(참조: Chien et al .; Cell; 127:157-170, 2006)의 발견을 고려할 때, TBK1 키나제 활성의 억제는 각종 암을 치료하는 데 효과적일 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, 각종 암의 치료를 필요로 하는 환자에게, TBK1을 억제하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 각종 암의 치료방법을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "암"은 당업계에서의 이의 통상적 의미를 갖는다. 암은 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 동물 또는 사람 신체의 임의의 상태를 포함한다. 치료하려는 암은 비정상적 세포의 제어되지 않은 성장 및 확산을 특징으로 하는 질환들의 그룹을 포함한다. 본 발명의 화합물은 세포-기반 암 모델에서 효과적인 것으로 나타났으며, 따라서 광범위한 암들을 치료하는 데에서 유용성을 갖는 것으로 사료된다. 그러나, 본 발명의 치료학적 방법들은 가장 적절하게는 IKKε 및/또는 TBK1 키나제 억제제를 사용한 치료에 호의적으로 반응하는 것으로 밝혀진 암들에 대해 지시될 것이다. 또한, "암을 치료하는" 것은, 암으로 진단되었지만 아직 증상이 없는 암을 포함하는, 암의 수개의 단계들 중의 어느 하나에 있는 환자들을 치료함을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 암을 가진 환자는 당업계에 공지된 통상의 진단 기술들에 의해 식별될 수 있으며, 식별된 환자는, 이들의 암이 IKKε 및/또는 TBK1 키나제 억제제를 사용한 치료에 민감한 것으로 밝혀졌을 때 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 IKKε 및/또는 TBK1 키나제 억제제를 사용한 치료에 호의적으로 반응하는 암이다. 이러한 암으로는, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방 암종, 난소 암종, 폐 암종, 윌름 종양, 자궁경부 암종, 고환 암종, 연조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광 암종, 만성 과립구성 백혈병, 원발성 뇌 암종, 악성 흑색종, 소세포 폐 암종, 위 암종, 결장 암종, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암종, 융모막암종, 균상 식육종, 두경부 암종, 골육종, 췌장 암종, 급성 과립구성 백혈병, 유모세포 백혈병, 신경아세포종, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식 암종, 갑상선 암종, 식도 암종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식, 신장 세포 암종, 자궁내막 암종, 진성 적혈구 증가, 본태성 혈소판증가증, 부신 피질 암종, 피부암 및 전립선 암종이 비제한적으로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한, 암 치료를 필요로 하는 환자(사람 또는 기타 동물)를 본 발명의 화합물 및, 이와 함께, 하나 이상의 기타 항암 치료 요법으로 치료함으로써 암을 치료하는 병용 치료 요법을 위한 방법을 제공한다. 상기된 기타 항암 치료 요법으로는 통상의 화학치료 요법제, 표적제, 방사선 치료 요법, 수술, 호르몬 치료 요법 등이 포함된다. 상기 병용 치료 요법에서, 본 발명의 화합물은 상기 하나 이상의 기타 항암 치료 요법과 별도로 또는 그와 함께 투여될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암은 IKKε 또는 TBK1 키나제 억제제를 사용한 치료 요법에 호의적으로 반응하게 될 질환 및 장애인 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증을 치료하기 위한 치료학적 방법을 제공한다. 상기 치료학적 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자(사람 또는 기타 동물)을 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량, 또는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물로 치료함을 포함한다. 상기 치료학적 방법은 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 환자(사람 또는 기타 동물)에게, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량, 또는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
후술된 바와 같은 시험관내 IKKε 키나제 억제 검정에서 측정된 바와 같이, 약 0.005μM(5nM) 미만의 IKKε 키나제 억제 활성(IC50 값)을 갖는 화학식 I의 화합물은 상기 제안된 치료학적 방법에 대해 충분히 활성인 것으로 사료된다. 이들 화합물로는, 예를 들면, 아래에서 확인되는 바와 같은 실시예 화합물들 2, 3, 4, 5, 6, 11, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 59, 68, 72, 73, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 91, 93, 96, 98, 100, 103, 104, 107, 111, 114, 115, 118, 124, 127, 129, 130, 132, 134, 155, 157, 158, 164, 165, 171, 176, 178, 181, 184, 190, 191, 206, 208, 210, 211, 212, 216, 223, 225, 231, 235, 237, 239, 242, 246, 253, 256, 261, 262, 264, 271, 275, 287, 290, 307, 311, 326, 329, 331, 334, 335, 341, 354, 367, 370, 371, 373, 374, 376, 377, 381, 385, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 413, 415, 436, 437, 438, 439, 440, 442, 444, 446, 467, 471, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 510, 511, 512, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 529, 530, 531, 533, 534, 535, 536, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 552, 558, 559, 560, 561, 563, 564, 565, 566, 567, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 601, 603, 604, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 661, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669 및 670이 포함된다.
본 발명은 또한, 단리된 세포를 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량, 또는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물로 처리함을 포함한다.
본원에서 사용된 "...을...화합물로 처리함"이란 표현은, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 단리된 세포 또는 동물에 직접 투여하는 것, 또는 세포 또는 동물 내에서 화학식 I의 화합물의 존재 또는 형성을 유발하는 또 다른 제제를 상기 세포 또는 동물에게 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 방법은 시험관내 세포 또는 온혈 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히 사람에게, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하거나 상기 세포 또는 동물 내에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 존재 또는 형성을 유발하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다.
당업자가 이해하게 되듯이, 적어도 하나의 화학식 I의 치료학적 화합물은 하나의 용량으로 한번에 투여될 수 있거나, 소정의 시간 간격으로 투여되기 위해 복수개의 소 용량들로 나누어질 수 있다. 각각의 투여에 적합한 투여량 단위는 상기 화합물의 1일 유효량 및 약동학을 기초로 결정될 수 있다. 병용 치료 요법의 경우, 하나 이상의 기타 치료학적 유효 화합물의 치료학적 유효량은 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 아니면 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 다수의 치료학적 유효 화합물들의 약리학 및 독성학은 당업계에 공지되어 있다(참조: Physicians Desk Reference, Medical Economics, Montvale, NJ; and The Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ). 당업계에서 사용되는 이러한 화합물들의 치료학적 유효량 및 적합한 단위 투여량 범위는 본 발명에서 동등하게 적용될 수 있다.
본원에서 설명된 투여량 범위는 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 본 발명의 활성 화합물 각각의 치료학적 유효량은, 당업자에게 자명해지듯이, 사용되는 화합물의 활성, 환자 체내에서의 활성 화합물의 안정성, 완화시키고자 하는 상태의 중증도, 치료받는 환자의 총 체중, 투여 경로, 활성 화합물의 체내 흡수, 분포 및 분비의 용이성, 치료받는 환자의 연령 및 민감도 등을 비제한적으로 포함하는 인자들에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 상기된 각종 인자들이 경시적으로 변화함에 따라서 조절될 수 있다.
본 발명은 또한, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자를, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 및, 이와 함께, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 기타 화합물들의 치료학적 유효량으로 치료함으로써, 상기 질환 및 장애, 및 이와 관련된 합병증을 치료하는 병용 치료 요법을 위한 방법을 제공한다.
병용 치료 요법의 편의를 위해, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물은, 동일한 제형 또는 투여형에서, 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 기타 화합물들과 함께 동일한 제형으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량, 및 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료에 효과적인 것으로 나타난 하나 이상의 기타 화합물의 유효량을 포함하는, 병용 치료 요법을 위한 약제학적 조성물 또는 약제를 제공한다.
5. 화학식 I의 화합물의 제조방법
화학식 I의 화합물 및 이의 합성에 사용되는 중간체의 제조방법이 하기 실시예 항목에 제공된다. 하기 항목에 기재된 일반적 합성 반응식, 특정 중간체, 및 특정 합성의 상세 실시예를 숙지함으로써, 당업자는 표 2에 기재된 나머지 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다. 모든 경우에, 합성은 시판중인 출발 재료들을 사용하여 개시되었다.
실시예
화학적 실시예
일반적인 합성 반응식 1
반응식 1
Figure pct00032
시약: (a) Pd(dppf)Cl2, KOAc, p-디옥산 (b) Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, CH3CN, 2,4-디클로로피리미딘 (c) 아닐린, EtOH, p-디옥산, 환류 또는 아닐린, Pd(OAc)2, Cs2CO3, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), p-디옥산, 90℃.
일반적으로 말해서, 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 본원에 기재된 바와 조합하여 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다. 예를 들면, 3-브로모 벤조니트릴(1)을, p-디옥산 중의 KOAc의 존재하에 디클로로-(1,2-비스-(디페닐포스피노)에탄)-팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2)) 및 비스(피나콜레이토)디보론으로 처리하여 상응하는 보라닐 벤조니트릴(2)로 전환시켰다. 클로로 피리미딘(3)으로의 전환은, 보라닐 에스테르를 Pd(PPh3)4의 존재하에 디클로로피리미딘과 반응시켜 달성하였다. 열 조건하에 EtOH 및 p-디옥산 속에서 아닐린과 반응시키거나, 촉매적 조건하에 Pd(OAc)2, BINAP 및 탄산세슘과 p-디옥산 속에서 반응시켜 아릴 피리미딘(4)을 수득한다.
중간체의 제조
표준 방법
표준 방법 A; 니트로 환원
니트로 화합물을 촉매적 Pd/C를 사용하여 MeOH 속에서 4 내지 18시간(h) 동안 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트?(제조원; World Minerals, Inc.; Santa Barbara, California)를 통해 여과하고, 농축시켜 아닐린을 수득하였다. 필요에 따라, MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%, 임의로 100% EtOAc 내지 100%의 1:1 CH2Cl2/MeOH의 구배가 뒤따름)에 의해 정제를 수행하였다.
표준 방법 B; 페놀 알킬화
Figure pct00033
DMF 중의 니트로페놀, 클로로 또는 메실화 화합물, K2CO3(1.1당량(eq)) 및 KI(촉매량)의 용액을 밤새(o/n) 80℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%, 임의로 100% EtOAc 내지 100%의 1:1 CH2Cl2/MeOH의 구배가 뒤따름)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
표준 방법 C; O-메실화
Figure pct00034
CH2Cl2 중의 알킬 알콜 및 Et3N(1.1 내지 5eq)의 용액을 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.1eq)로 처리하고, 실온(rt)으로 가온되도록 하고, 1 내지 18시간(h) 동안 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 5% NaOH 또는 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
표준 방법 D; BOC로서의 N 보호
Figure pct00035
CH2Cl2 중의 아민 및 Et3N(1.1eq)의 용액을 BOC2O(1.1eq)로 처리하고, 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
표준 방법 E; BOC 탈보호
테트라하이드로푸란(THF) 중의 BOC 보호된 아민의 용액을 밤새 트리플루오로아세트산(TFA)(1%)으로 처리하였다. 반응물을 셀라이트? 상에서 농축시키고, RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100%, (w/) 0.1% TFA를 가짐)로 정제하여 목적하는 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
표준 방법 F; CDI 커플링
THF 중의 아닐린의 용액을 1 내지 18시간 동안 CDI(2.1eq)로 처리하였다. 아민을 가하고(과량), 반응물을 2 내지 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트? 상에서 농축시키고, RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100% w/ 0.1% TFA)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
표준 방법 G; 에스테르 가수분해
THF/H2O(2:1) 중의 에스테르의 용액을 25-65℃에서 1 내지 18시간 동안 LiOH(1.0-10eq)로 처리하였다. pH 4-5로 될 때까지 수성(aq.) HCl의 1N 용액을 가하였다. 침전물을 수집하고, H2O로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다.
표준 방법 H; HATU 커플링
적합한 용매 중의 카복실산, 아민(1.0-1.5eq), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(1.0-1.5eq)의 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(1.0-1.5eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100% w/ 0.1% TFA)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
구체적인 합성:
중간체 I-1의 제조; 2-아미노-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00036
시약: (a) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, KOAc, p-디옥산: (b) 2,4-디클로로피리미딘, Pd(PPh3)4, NaHCO3, H2O, CH3CN: (c) 4-(모르필린-4-일)아닐린, EtOH, p-디옥산
단계 1. 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴: p-디옥산(15mL) 중의 2-아미노-5-브로모벤조니트릴(1.0g, 5.075mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란(1.95g, 7.61mmol), KOAc(1.5g, 15.23mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.207g, 0.25mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 냉각된 조 반응물을 EtOAc 200mL로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(헥산/EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.13g, 91%)을 수득하였다.
단계 2. 2-아미노-5-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴: CH3CN(30mL) 및 H2O(10mL) 중의 2-아미노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(1.1g, 4.5mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘(0.672g, 4.5mmol), NaHCO3(1.14g, 13.5mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.26g, 0.225mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 냉각시, 목적하는 생성물이 용액으로부터 침전되며, 이를 3:1 CH3CN/H2O 혼합물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.67g, 65%)을 수득하였다.
단계 3. 2-아미노-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴: EtOH(15mL) 및 p-디옥산(15mL) 중의 2-아미노-5-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴(0.231g, 1mmol)의 용액에 4-(모르필린-4-일)아닐린(0.267g, 1.5mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3일(d) 동안 교반시켰다. 냉각시, 생성된 침전물을 가온된 MeOH/EtOAc(1:4 혼합물)로 연마하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.3g, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00037
중간체 I-2의 제조; 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00038
시약: (a) Pd(dppf)Cl2, KOAc, p-디옥산: (b) 2,4-디클로로피리미딘, Pd(PPh3)4, K2CO3, H2O, CH3CN
단계 1. 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴: p-디옥산(125mL) 중의 2-메톡시-5-브로모벤조니트릴(5.0g, 23.6mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란(9.0g, 35.4mmol), KOAc(7.0g, 71.3mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.863g, 1.17mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 냉각된 조 반응물을 EtOAc 1200mL로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2(헥산/EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.6g, 92%)을 수득하였다.
단계 2. 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴: CH3CN(100mL) 및 H2O(35mL) 중의 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(5.6g, 21.6mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘(3.22g, 21.6mmol), K2CO3(9.0g, 65mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.25g, 1.06mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 냉각시, 생성물이 용액으로부터 침전되며, 이를 여과하고, 3:1 CH3CN/H2O 혼합물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(4.04g, 76%)을 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 I-3의 제조; 2-하이드록시-5-[2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-벤조니트릴
Figure pct00040
시약: (a) 아세트산 무수물, Et3N, CH2Cl2, rt, 1h; (b) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, KOAc, 비스(피나콜레이토)디보란, p-디옥산, 80℃, 20h; (c) 2,4-디클로로피리미딘, K2CO3, Pd(PPh3)4, CH3CN, H2O, 환류, 20h, (d) 4-(모르폴린-4-일)아닐린, EtOH, p-디옥산, 환류, 48h.
단계 1. 4-브로모-2-시아노페닐 아세테이트: CH2Cl2(60mL) 중의 5-브로모-2-하이드록시-벤조니트릴(3.96g, 20.0mmol) 및 Et3N(6mL)의 용액에 실온에서 Ac2O(4mL, 42.4mmol)를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2(100mL)로 희석시키고, H2O(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물(4.7g, 19.6mmol)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2. 2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 아세테이트: p-디옥산(100mL) 중의 4-브로모-2-시아노페닐 아세테이트(4.7g, 19.6mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.80g, 0.98mmol) 및 KOAc(5.86g, 60mmol)를 가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하여 염을 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-50%)로 정제하여 표제 화합물(4.2g, 75%)을 수득하였다.
단계 3. 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴: CH3CN(100mL) 및 H2O(40mL) 중의 2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 아세테이트(4.2g, 14.6mmol)의 용액에 K2CO3(6.04g, 43.8mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.84g, 0.73mmol)를 가하였다. 20시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시켜 CH3CN을 제거하고, 생성물을 i-PrOH/CHCl3(1:3)(200mL)의 용액으로 추출하였다. 유기 용액을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 MeOH 020%)로 정제하여 표제 화합물(3.0g, 88%)을 수득하였다; LC-MS [M-1] 229.
단계 4. 2-하이드록시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴. EtOH(10mL) 및 p-디옥산(10mL) 중의 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-하이드록시벤조니트릴(0.89g, 3.84mmol) 및 4-(모르폴린-4-일)아닐린(1.03g, 5.77mmol)의 용액을 48시간 동안 환류하에 교반시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 CH3CN 95%)로 정제하여 표제 화합물(0.80g, 56%)을 수득하였다.
Figure pct00041
중간체 I-4의 제조; 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00042
시약: (a) 테트라하이드로-2H-피란-4-올, PPh3, DEAD, THF, rt, 18h; (b) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, KOAc, 비스(피나콜레이토)디보란, p-디옥산, 80℃, 20h; (c) 2,4-디클로로피리미딘, K2CO3, Pd(PPh3)4, CH3CN, H2O, 환류, 20h.
단계 1. 5-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴: 무수 THF(40mL) 중의 5-브로모-2-하이드록시-벤조니트릴(1.98g, 10.0mmol)의 용액에 테트라하이드로-2H-피란-4-올(1.02g, 10mmol), PPh3(3.15g, 12mmol)를 가한 다음 DEAD(1.89mL, 12mmol)를 실온에서 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-80%)로 정제하여 표제 화합물(2.7g, 96%)을 수득하였다.
Figure pct00043
단계 2. 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴: p-디옥산(50mL) 중의 5-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(2.7g, 9.6mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.408g, 0.50mmol) 및 KOAc(2.94g, 30mmol)를 가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하여 KOAc를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-60%)로 정제하여 표제 화합물(3.1g, 98%)을 수득하였다.
단계 3. 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴: CH3CN(40mL) 및 H20(15mL) 중의 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(3.1g, 9.4mmol)의 용액에 K2CO3(4.14g, 30mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.58g, 0.5mmol)를 가하였다. 20시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시켜 CH3CN을 제거하고, 잔류물을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(1.3g, 41%)을 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 I-5의 제조; 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00045
시약: (a) 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, PPh3, DEAD, THF, rt, 18h; (b) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, KOAc, 비스(피나콜레이토)디보란, p-디옥산, 80℃, 20h; (c) 2,4-디클로로피리미딘, K2CO3, Pd(PPh3)4, CH3CN, H2O, 환류, 20h.
단계 1. 3급-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트: 무수 THF(40mL) 중의 5-브로모-2-하이드록시-벤조니트릴(1.98g, 10.0mmol)의 용액에 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(2.41g, 12mmol), PPh3(3.14g, 12mmol)를 가한 다음 DEAD(1.89mL, 12mmol)를 실온에서 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-80%)로 정제하여 표제 화합물(3.4g, 89.2%)을 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트: p-디옥산(60mL) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모-2-시아노페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(3.4g, 8.92mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.364g, 0.446mmol) 및 KOAc(2.65g, 27mmol)를 가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하여 KOAc를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(3.8g, 99%)을 수득하였다.
단계 3. 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]피페리딘-1-카복실레이트: CH3CN(50mL) 및 H2O(20mL) 중의 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(3.8g, 8.90mmol)의 용액에 K2CO3(4.14g, 30mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.58g, 0.5mmol)를 가하였다. 20시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 생성물을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(2.6g, 70.5%)을 수득하였다; LC-MS [M+Na]+ 437.
단계 4. 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트: EtOH(10mL) 및 p-디옥산(10mL) 중의 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(1.25g, 3.0mmol) 및 4-(모르폴린-4-일)아닐린(0.801g, 4.5mmol)의 용액을 48시간 동안 환류하에 교반시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(1.5g, 89.8%)을 수득하였다; LC-MS (M+1) 587.300.
중간체 I-6의 제조; 5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00046
CH2Cl2(20mL) 중의 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 1.79mmol)의 용액에 실온에서 TFA(4mL)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 H2O(50mL)에 가하고, 혼합물을 K2CO3을 사용하여 염기성화시켜 침전물을 형성하고, 이를 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 조 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 CH3CN 95%)로 정제하여 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00047
중간체 I-7의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00048
3급-부틸 N-[2-[2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트(3.32g, 9.33mmol)를 MeOH 속에서 10% Pd/C(촉매량)로 밤새 수소화시켰다. 현탁액을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 I-8의 제조; 3급-부틸 N-[2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)에틸]카바메이트
Figure pct00050
DMF(2mL) 중의 2-메톡시-4-니트로-페놀(194mg, 1.15mmol), 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 메탄설포네이트(248mg, 1.04mmol), K2CO3(171mg, 1.23mmol) 및 KI(촉매적)의 혼합물을 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00051
중간체 I-9의 제조; 2-(3급-부톡시카보닐아미노)에틸 메탄설포네이트
Figure pct00052
CH2Cl2(30mL) 중의 3급-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트(1.068g, 6.63mmol) 및 Et3N(1.1mL, 7.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(0.57mL, 7.3mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온으로 되도록 서서히 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 5% NaOH 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00053
중간체 I-10의 제조; 3급-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트
Figure pct00054
CH2Cl2(100mL) 중의 2-아미노에탄올(2.5mL, 45.2mmol) 및 Et3N(5.9mL, 915mmol)의 용액을 3급-부톡시카보닐 3급-부틸 카보네이트(11.5mL)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00055
중간체 I-11의 제조; 3급-부틸 N-[4-[[4-(3-시아노-4-메톡시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]카바메이트
Figure pct00056
p-디옥산 중의 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-벤조니트릴(395mg, 1.71mmol), 3급-부틸 N-(4-아미노페닐)카바메이트(396mg, 1.9mmol), Cs2CO3(1.707g, 5.24mmol), BINAP(105mg, 0.17mmol) 및 Pd(OAc)2(22mg, 0.098mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 I-12의 제조; 3급-부틸 N-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]카바메이트
Figure pct00058
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-(4-아미노페닐)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00059
중간체 I-13의 제조; 3급-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트
Figure pct00060
CHCl3(100mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(4.973g, 22.8mmol)를 CHCl3(100mL) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄올(2.4mL, 22.8mmol)의 용액에 적가하고, 밤새 교반시켰다. 물을 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 한번 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00061
중간체 I-14의 제조; 2-[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시]에틸 메탄설포네이트.
Figure pct00062
트리에틸아민(3.5mL, 25.1mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.90mL, 24.5mmol)를 CH2Cl2(100mL) 중의 3급-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트(22.8mmol)의 0℃ 용액에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 물을 가하고, 층을 분리하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00063
중간체 I-15의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00064
탄산세슘(19.483g, 60mmol) 및 2-[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시]에틸 메탄설포네이트(4.353g, 15.4mmol)를 DMF 중의 2-메톡시-4-니트로-페놀(2.005g, 11.9mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 밤새 60℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 휘발물질을 회전식 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 한번 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00065
중간체 I-16의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00066
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-[2-[2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00067
중간체 I-17의 제조; 1-(3-클로로프로필설포닐)-4-메틸-피페라진
Figure pct00068
0℃에서 CH2Cl2(2mL) 중의 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(170㎕, 1.4mmol)의 용액을 CH2Cl2(4mL) 중의 1-메틸피페라진(170㎕, 1.5mmol) 및 Et3N(210㎕, 1.5mmol)의 용액으로 처리하고, 즉시 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 I-18의 제조; 1-[3-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)프로필설포닐]-4-메틸-피페라진
Figure pct00070
중간체 I-15의 제조에 사용된 과정을 사용하여 1-(3-클로로프로필설포닐)-4-메틸-피페라진 및 2-메톡시-4-니트로-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00071
중간체 I-19의 제조; 3-메톡시-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐프로폭시]아닐린
Figure pct00072
중간체 I-7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 1-[3-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)프로필설포닐]-4-메틸-피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00073
중간체 I-20의 제조; 4-(3-클로로프로필설포닐)모르폴린
Figure pct00074
0℃에서 CH2Cl2(2mL) 중의 3-클로로프로판-1-설포닐 클로라이드(170㎕, 1.4mmol)의 용액을 CH2Cl2(4mL) 중의 모르폴린(140㎕, 1.6mmol) 및 Et3N(210㎕, 1.5mmol)의 용액으로 처리하고, 즉시 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00075
중간체 I-21의 제조; 4-아미노-2-메톡시-페놀
Figure pct00076
중간체 I-7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 4-니트로-2-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00077
중간체 I-22의 제조; 3급-부틸 N-[2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)에틸]카바메이트
Figure pct00078
중간체 I-7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 N-[2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00079
중간체 I-23의 제조; 3급-부틸 N-[2-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에틸]카바메이트
Figure pct00080
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-[2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00081
중간체 I-24의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-(2-메톡시-5-니트로-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00082
중간체 I-8의 제조에 사용된 과정을 사용하여 2-[2-(3급-부톡시카보닐아미노)에톡시]에틸 메탄설포네이트 및 2-메톡시-5-니트로-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00083
중간체 I-25의 제조; 4-[3-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)프로필]모르폴린
Figure pct00084
중간체 I-8의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3-모르폴리노프로필 메탄설포네이트 및 2-메톡시-4-니트로-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00085
중간체 I-26의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-(5-아미노-2-메톡시-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00086
중간체 I-7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 N-[2-[2-(2-메톡시-5-니트로-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하였다.
Figure pct00087
중간체 I-27의 제조; 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)아닐린
Figure pct00088
중간체 I-7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 4-[3-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)프로필]모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00089
중간체 I-28의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-[5-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00090
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-[2-[2-(5-아미노-2-메톡시-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00091
중간체 I-29의 제조; 5-{2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00092
CH2Cl2 중의 3급-부틸 N-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]카바메이트의 용액을 TFA(10용적%)로 처리하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 NaHCO3(포화(sat.), aq.)으로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00093
중간체 I-30의 제조; 5-{2-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00094
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 4-아미노-2-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00095
중간체 I-31의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00096
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-[2-[2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00097
중간체 I-32의 제조; 5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-(4-피페리딜메톡시)벤조니트릴
Figure pct00098
중간체 I-5의 제조에 사용된 과정에 이어 중간체 I-6의 과정을 사용하여 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00099
중간체 I-33의 제조; 3급-부틸 3-[2-시아노-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00100
중간체 I-5의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00101
중간체 I-34의 제조; 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00102
중간체 I-6의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00103
중간체 I-35의 제조; 2-(2-아미노에톡시)-5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00104
중간체 I-5의 제조에 사용된 과정에 이어 중간체 I-6의 과정을 사용하여 3급-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00105
중간체 I-36의 제조; 3급-부틸 N-[4-[[4-(3-시아노-4-메톡시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]카바메이트
Figure pct00106
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-(4-아미노페닐)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00107
중간체 I-37의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00108
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 N-[2-[2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00109
중간체 I-38의 제조; 3급-부틸 N-[2-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에틸]카바메이트
Figure pct00110
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-[2-(4-아미노-2-메톡시-페녹시)에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00111
중간체 I-39의 제조; 3급-부틸 N-[2-[2-[5-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에톡시]에틸]카바메이트
Figure pct00112
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-[2-[2-(5-아미노-2-메톡시-페녹시)에톡시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00113
중간체 I-40의 제조; 메틸 4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-벤조에이트
Figure pct00114
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 메틸 4-아미노-2-메톡시-벤조에이트 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00115
중간체 I-41의 제조; 4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-벤조산
Figure pct00116
표준 방법 G; 에스테르 가수분해 과정을 사용하여 메틸 4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00117
중간체 I-42의 제조; 3급-부틸 4-[2-시아노-4-[2-[(4-메톡시카보닐페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00118
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 메틸 4-아미노-벤조에이트 및 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00119
중간체 I-43의 제조; 메틸 4-[[4-[3-시아노-4-(4-피페리딜옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트
Figure pct00120
표준 방법 E; BOC 탈보호 과정을 사용하여 3급-부틸 4-[2-시아노-4-[2-[(4-메톡시카보닐페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]피페리딘-1-카복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00121
중간체 I-44의 제조; 메틸 4-[[4-[3-시아노-4-[[1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]-4-피페리딜]옥시]페닐]피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트
Figure pct00122
표준 방법 H; HATU 커플링 과정을 사용하여 락트산 및 메틸 4-[[4-[3-시아노-4-(4-피페리딜옥시)페닐]피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00123
중간체 I-45의 제조; 3급-부틸 4-[3-[5-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]프로필]피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00124
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 4-[3-(5-아미노-2-메톡시-페녹시)프로필]피페라진-1-카복실레이트 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00125
중간체 I-46의 제조; 3급-부틸 4-[3-[5-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]프로필]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00126
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 4-[3-(5-아미노-2-메톡시-페녹시)프로필]피페리딘-1-카복실레이트 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00127
중간체 I-47의 제조; 2,4-디클로로퀴나졸린
Figure pct00128
POCl3(8mL) 중의 1H-퀴나졸린-2,4-디온(2.850g, 17.5mmol), 디메틸아미노피리딘(1.6mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 얼음에 붓고, 생성물을 여과를 통해 수집하였다.
Figure pct00129
중간체 I-48의 제조; 3-(2-클로로퀴나졸린-4-일)벤조니트릴
Figure pct00130
CH3CN/H2O(3:1) 중의 2,4-디클로로퀴나졸린(2.05g, 1.03mmol), Pd(PPh3)4(103mg, 0.09mmol), K2CO3(154mg, 1.11mmol) 및 (3-시아노페닐)보론산(169mg, 1.15mmol)의 혼합물을 밤새 40℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0 - 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. GC/MS (EI, M+) 264/265.
중간체 I-49의 제조; 3-(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00131
중간체 I-49의 제조에 사용된 과정을 사용하여 2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘 및 (3-시아노페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. GC/MS (EI, M+) 229.
중간체 I-50의 제조; 3-(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일) 벤조니트릴
Figure pct00132
중간체 I-49의 제조에 사용된 과정을 사용하여 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘 및 (3-시아노페닐)보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. GC/MS (EI, M+) 228.
중간체 I-51의 제조; 3급-부틸 N-(3-아미노-5-메톡시-페닐)카바메이트
Figure pct00133
0℃에서 아세톤(10mL) 중의 3-아미노-5-메톡시-벤조산(533mg, 2.00mmol) 및 Et3N(0.30mL)의 용액을 아세톤(10mL) 중의 에틸 클로로포르메이트(0.21mL, 2.2mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반시키고, 아세톤(10mL) 중의 NaN3(264mg, 4.06mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 톨루엔으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 물(20mL)을 가하고, 반응물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 층을 분리하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0 - 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
중간체 I-52의 제조; 3급-부틸 N-[3-[[4-(3-시아노-4-메톡시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-페닐]카바메이트
Figure pct00135
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 3급-부틸 N-(3-아미노-5-메톡시-페닐)카바메이트 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00136
중간체 I-53의 제조; 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시-벤조산
Figure pct00137
THF/H2O(1:1, 24mL) 중의 3-아미노-5-메톡시-벤조산(2.062g, 12.3mmol)의 용액을 NaOH(2.2N, 6.3mL, 13.9mmol)로 처리하고, 디-3급-부틸 디카보네이트(4.071g, 18.7mmol)를 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 KHSO4(sat., aq.)를 사용하여 산성화시키고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00138
중간체 I-54의 제조; 에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시-벤조에이트
Figure pct00139
DMF(2mL) 중의 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시-벤조산(480mg, 1.80mmol)의 용액을 Cs2CO3(0.32g, 0.98mmol) 및 에틸 요오다이드(0.10mL, 1.25mmol)로 처리하고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00140
중간체 I-55의 제조; 에틸 3-아미노-5-메톡시-벤조에이트
Figure pct00141
CH2Cl2(10mL) 중의 에틸 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-메톡시-벤조에이트의 용액을 TFA(1mL)로 처리하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(sat., aq.)로 켄칭시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00142
중간체 I-56의 제조; 2-[(1-아세틸-4-피페리딜)옥시]-5-[2-[(3-아미노-5-메톡시-페닐)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00143
단계 1. 중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 2-[(1-아세틸-4-피페리딜)옥시]-5-(2-클로로피리미딘-4-일)벤조니트릴 및 3급-부틸 N-(3-아미노-5-메톡시-페닐)카바메이트로부터 3급-부틸 N-[3-[[4-[4-[(1-아세틸-4-피페리딜)옥시]-3-시아노-페닐]피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-페닐]카바메이트를 제조하였다.
단계 2. 3급-부틸 N-[3-[[4-[4-[(1-아세틸-4-피페리딜)옥시]-3-시아노-페닐]피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-페닐]카바메이트의 용액을 1시간 동안 CH2Cl2 중의 10% TFA로 처리하였다. 반응물을 NaHCO3(sat., aq.)으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00144
중간체 I-57의 제조; 3급-부틸 N-[3-[[4-(3-시아노-4-메톡시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]카바메이트.
Figure pct00145
중간체 I-11을 제조하는데 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시-벤조니트릴 및 3급-부틸 N-(3-아미노페닐)카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00146
중간체 I-58의 제조; 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00147
시약: (a) i) NH2OH·HCl, EtOH, 환류, 1h; ii) Ac2O, KOAc, 120℃, 2h; (b) 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, PPh3, DEAD, THF, rt, 18h; (c) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, KOAc, 비스(피나콜레이토)디보란, p-디옥산, 80℃, 20h; (d) 2,4-디클로로피리미딘, NaHCO3, Pd(PPh3)4, CH3CN, H2O, 환류, 20h.
단계 1. 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤조니트릴: EtOH(10mL) 중의 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드(2.31g, 10.0mmol) 및 하이드록실아민 하이드로겐 클로라이드(0.834g, 12.0mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시켰다. EtOH를 제거하고 진공에서 건조시킨 후, 잔류물을 Ac2O(10mL) 및 KOAc(2.0g)에 가하고, 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 H2O(100mL) 및 MeOH(10mL)를 가하고, 고체 K2CO3을 사용하여 약 pH 10으로 되도록 염기성화시켰다. 24시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진한(conc.) HCl(aq)을 사용하여 pH 4.5로 되도록 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2.1g을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 2. 5-브로모-3-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: 무수 THF(20mL) 중의 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤조니트릴(1.14g, 5.0mmol)의 용액에 테트라하이드로피란-4-올(0.56g, 5.5mmol), PPh3(1.57g, 6.0mmol)을 가한 다음 DEAD(1.0mL, 6.0mmol)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(1.45g, 78.0%)을 수득하였다.
단계 3. 3-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴: p-디옥산(30mL) 중의 5-브로모-3-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(1.45g, 4.66mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.204g, 0.25mmol) 및 KOAc(1.47g, 15mmol)를 가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하여 KOAc를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4. 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: CH3CN(30mL) 및 H2O(10mL) 중의 3-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(4.66mmol)의 용액에 Na2CO3(1.26g, 15mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.29g, 0.25mmol)를 가하였다. 20시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시켜 CH3CN을 제거하고, 잔류물을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-85%)로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 75.0%)을 수득하였다. TOF LC-MS [M+H]+ 346.1023.
중간체 59의 제조: 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노-6-메톡시-페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00148
시약: (a) i) NH2OH·HCl, EtOH, 환류, 1h; ii) Ac2O, KOAc, 120℃, 2h; (b) 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트, PPh3, DEAD, THF, rt, 18h; (c) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, KOAc, 비스(피나콜레이토)디보란, p-디옥산, 80℃, 20h; (d) 2,4-디클로로피리미딘, NaHCO3, Pd(PPh3)4, CH3CN, H2O, 환류, 20h.
단계 1. 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤조니트릴: EtOH(10mL) 중의 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드(2.31g, 10.0mmol) 및 하이드록실아민 하이드로겐 클로라이드(0.834g, 12.0mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시켰다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 잔류물을 Ac2O(10mL) 및 KOAc(2.0g)로 처리하였다. 생성된 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O(100mL) 및 MeOH(10mL)로 희석시키고, 고체 K2CO3을 사용하여 ~pH 10으로 되도록 염기성화시켰다. 24시간 동안 정치시킨 후, 혼합물을 진한 HCl 수용액을 사용하여 ~pH 4-5로 되도록 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 2.1g을 회백색 분말로서 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 4-(4-브로모-2-시아노-6-메톡시-페녹시)피페리딘-1-카복실레이트: 무수 THF(40mL) 중의 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시-벤조니트릴(1.5g, 6.6mmol)의 용액에 0℃에서 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.40g, 7.0mmol), PPh3(2.1g, 8.0mmol) 및 DEAD(1.5mL, 9.5mmol)를 가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(2.44g, 90.0%)을 수득하였다.
단계 3. 3급-부틸 4-[2-시아노-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트: p-디옥산(25mL) 중의 3급-부틸 4-(4-브로모-2-시아노-6-메톡시-페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(2.46g, 6.0mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.364g, 0.27mmol) 및 KOAc(1.76g, 18mmol)를 가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하여 KOAc를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(2.7g, 98%)을 수득하였다.
단계 4. 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노-6-메톡시-페녹시]피페리딘-1-카복실레이트: CH3CN(20mL) 및 H2O(7mL) 중의 3급-부틸 4-[2-시아노-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(2.7g, 6.0mmol)의 용액에 Na2CO3(1.25g, 15mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.2g, 0.17mmol)를 가하였다. 20시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축시켜 CH3CN을 제거하고, 잔류물을 EtOAc(200mL)로 추출하였다. 유기 용액을 염수(100mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-85%)로 정제하여 표제 화합물(1.6g, 60.0%)을 수득하였다.
중간체 I-60의 제조; 3급-부틸 4-[2-시아노-6-메톡시-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00149
EtOH(10mL) 및 p-디옥산(10mL) 중의 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노-6-메톡시-페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(1.60g, 3.6mmol) 및 4-(모르폴린-4-일)아닐린(0.96g, 5.4mmol)의 용액을 48시간 동안 환류하에 교반시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; LC-MS [M+H]+ 587.
중간체 I-61의 제조; 3-메톡시-5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-(4-피페리딜옥시)벤조니트릴
Figure pct00150
CH2Cl2(20mL) 중의 조 3급-부틸 4-[2-시아노-6-메톡시-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(3.6mmol)의 용액에 실온에서 TFA(4mL)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 H2O(50mL)에 흡수시키고, K2CO3으로 염기성화시켜 침전물을 형성하고, 이를 여과를 통해 분리하고, 진공에서 건조시켰다. 분석 목적을 위해, 조 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 CH3CN/H2O, 0-95%)로 정제하여 표제 화합물을 상응하는 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00151
중간체 I-62의 제조; N-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸-프로판아미드
Figure pct00152
시약: (a) 2,4-디클로로피리미딘, Pd(PPh3)4, NaHCO3, H2O, CH3CN: (b) 이소-부티릴-클로라이드, Et3N, DCM
단계 1. 4-(2-클로로피리미딘-4-일)아닐린: CH3CN(30mL) 및 H2O(10mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.0g, 4.56mmol)의 용액에 2,4-디클로로피리미딘(0.68g, 4.56mmol), NaHCO3(1.15g, 13.68mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.26g, 0.225mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, H2O로 세척하고, 실리카 상에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(0.53g, 56%)을 수득하였다.
단계 2. N-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸-프로판아미드: 이소-부티릴-클로라이드(0.300mL, 2.84mmol)를 DCM(15mL) 중의 4-(2-클로로피리미딘-4-일)아닐린(0.53g, 2.58mmol)의 용액에 가한 다음 Et3N(0.900mL, 6.45mmol)을 소량씩 나누어 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 1N HCl(aq) 용액으로 세척하였다. 잔류물을 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.77g, 100%)을 수득하였다. GC/MS (EI, M+) 300.
중간체 I-63의 제조; 2-(3-아미노페닐)-N-(2-디에틸아미노에틸)-N-에틸-아세트아미드
Figure pct00153
시약: (a) 티오닐 클로라이드 (b) N,N',N'-트리에틸에탄-1,2-디아민, Et3N, DCM: (c) H2, Pd(C)10%, MeOH
단계 1. 2-(3-니트로페닐)아세틸 클로라이드: 티오닐 클로라이드(15mL) 중의 2-(3-니트로페닐)아세트산(1.0g, 5.5mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 로타뱁(rotavap)을 통해 스트리핑시키고, DCM(2×30mL)으로 동시-스트리핑시켜 잔류성 티오닐 클로라이드를 제거하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2. N-(2-디에틸아미노에틸)-N-에틸-2-(3-니트로페닐)아세트아미드: DCM(10mL) 중의 2-(3-니트로페닐)아세틸 클로라이드(1.38mmol)의 용액에 Et3N(0.600mL, 4.14mmol) 및 N,N',N'-트리에틸에탄-1,2-디아민( 0.298g, 2.07mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM으로 추가로 희석시키고, H2O로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 물질을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 3. 2-(3-아미노페닐)-N-(2-디에틸아미노에틸)-N-에틸-아세트아미드: MeOH(10mL) 중의 N-(2-디에틸아미노에틸)-N-에틸-2-(3-니트로페닐)아세트아미드의 용액에 Pd(C)10% 20mg을 가하고, 벌룬을 통해 제공된 H2 대기하에 18시간 동안 교반시켰다. 용액을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.350g, 92%)을 수득하였다. 관찰된 GC/MS (EI, M+)277.
중간체 I-64의 제조; 2-[4-[[4-[4-(2-메틸프로파노일아미노)페닐]피리미딘-2-일]아미노]페닐]아세트산
Figure pct00154
시약: (a) 4-아미노페닐아세트산 에틸 에스테르, Cs2CO3, BINAP, Pd(OAC)2, p-디옥산: (b) LiOH, H2O, EtOH
단계 1. 에틸 2-[4-[[4-[4-(2-메틸프로파노일아미노)페닐]피리미딘-2-일]아미노]페닐]아세테이트: p-디옥산(30mL) 중의 N-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸-프로판아미드(0.525g, 1.75mmol)의 용액에 4-아미노페닐 아세트산 에틸 에스테르(0.313g, 1.75mmol), Cs2CO3(1.14g, 3.5mmol), BINAP(0.201g, 0.324mmol) 및 Pd(OAc)2(0.067g, 0.298mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석시키고, 실리카겔 상에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(0.48g, 62%)을 수득하였다.
단계 2. 2-[4-[[4-[4-(2-메틸프로파노일아미노)페닐]피리미딘-2-일]아미노]페닐] 아세트산: EtOH(10mL) 중의 2-[4-[[4-[4-(2-메틸프로파노일아미노)페닐]피리미딘-2-일]아미노]페닐]아세테이트(0.48g, 1.08mmol)의 용액에 LiOH(4N 수용액, 3mL)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 에탄올을 로타뱁을 통해 제거하고, 생성된 수성 혼합물의 pH를 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 5로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.44g, 98%)을 수득하였다.
Figure pct00155
중간체 I-65의 제조; 4-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)아닐린
Figure pct00156
시약: (a) 피롤리딘, CHCl3 (b) H2, Pd(C)10%, MeOH
단계 1. 1-[(4-니트로페닐)메틸설포닐]피롤리딘: CHCl3(5mL) 중의 2-(3-니트로페닐)아세틸 클로라이드(1.0mmol)의 용액에 피롤리딘(0.213g, 3.0mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실리카겔 상에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물(0.20g, 74%)을 수득하였다.
단계 2. 4-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)아닐린: MeOH(10mL) 중의 1-[(4-니트로페닐)메틸설포닐]피롤리딘(0.20g, 0.74mmol)의 용액에 Pd(C)10% 125mg을 가하고, H2 가스(g)(벌룬)의 대기하에서 4시간에 걸쳐 교반시켰다. 용액을 셀라이트?의 층을 통해 여과하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(0.136g, 77%)을 수득하였다. LC-MS [M+H]+ 241.
중간체 I-66의 제조: 5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-(피롤리딘-3-일메톡시)벤조니트릴
Figure pct00157
당해 화합물은 3급-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 중간체 I-5의 제조에 대해 기재된 과정에 이어 표준 방법 E; BOC 탈보호의 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00158
중간체 I-67의 제조: 5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-[2-(4-피페리딜)에톡시]벤조니트릴
Figure pct00159
당해 화합물은 3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 중간체 I-5의 제조에 대해 기재된 과정에 이어 표준 방법 E; BOC 탈보호의 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00160
중간체 I-68의 제조: 3급-부틸 3-[2-시아노-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00161
당해 화합물은 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트를 사용하여 중간체 I-5의 제조에 대해 기재된 과정에 따라 제조하였다.
Figure pct00162
중간체 I-69의 제조: 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00163
당해 화합물은 표준 방법 E; BOC 탈보호의 과정을 사용하여 3급-부틸 3-[2-시아노-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]아제티딘-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00164
중간체 I-70의 제조; 5-{2-[(3-아미노-5-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-메톡시벤조니트릴
Figure pct00165
당해 화합물은 표준 방법 E; BOC 탈보호의 과정을 사용하여 3급-부틸 N-[3-[[4-(3-시아노-4-메톡시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-페닐]카바메이트로부터 제조하였다.
Figure pct00166
중간체 I-71의 제조; 3-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-5-메톡시벤조산
Figure pct00167
표준 방법 G, 에스테르 가수분해를 사용하여 에틸 3-[[4-(3-시아노-4-메톡시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00168
중간체 I-72의 제조; 3-[2-시아노-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]-2,2-디메틸-프로판산
Figure pct00169
표준 방법 G, 에스테르 가수분해를 사용하여 메틸 3-[2-시아노-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]-2,2-디메틸-프로파노에이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00170
합성된 중간체의 구조 및 물리화학적 특징이 아래 표 1에 제공되어 있다. 중간체는 당업계에 널리 공지된 시판 출발 물질을 사용하여 위에 요약된 방법을 사용하여 합성하였다.
[표 1]
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
구체적인 실시예 화합물들의 제조
실시예 화합물 1: N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3-메틸부탄아미드:
Figure pct00175
피리딘(2mL) 중의 2-아미노-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(0.10g, 0.27mmol)의 용액을 3-메틸부타노일 클로라이드(0.080mL, 0.67mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 바이알 속에서 85℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 농축시키고, SiO2(MeOH/CH2Cl2) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.03g, 24%)을 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 화합물 2: 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드
Figure pct00177
시약: (a) 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트, 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴, Cs2CO3, Pd(OAc)2, BINAP, Tol., 90℃, 16h; (b) LiOH, THF, H2O, 60℃, 4h; (c) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민, DIPEA, HATU, DMF, rt, 16h.
단계 1. 메틸 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤조에이트: 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트(1.72g, 9.49mmol) 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(2.0g, 6.33mmol)을 플라스크에 가하였다. 탄산세슘(6.18g, 19.0mmol) 및 톨루엔(60.0mL)을 가하고, 반응 플라스크를 질소로 플러싱(flushing)하였다. 팔라듐 아세테이트(0.21g, 0.95mmol) 및 BINAP(1.0g, 1.58mmol)를 가하고, 반응 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 오일욕에 두고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(25mL) 및 EtOAc(50mL)를 가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 최소량의 H2O 및 EtOAc로 세척하여 고체를 수득하였다. 여액을 합하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화/침전시켜 추가의 생성물을 수득하였다. 두 개의 고체를 합하여 표제 화합물(2.1g, 72%)을 수득하였다.
Figure pct00178
단계 2. 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤조산: THF/H2O(2:1, 50mL) 중의 메틸 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤조에이트(1.3g, 2.83mmol) 및 LiOH(0.34g, 14.1mmol)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 20mL로 되도록 농축시키고, 1N HCl(aq)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물(1.28g, 정량적)을 수득하였다.
Figure pct00179
단계 3. 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드: DMF(1mL) 중의 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤조산(0.040g, 0.09mmol), N,N-디메틸에탄-1,2-디아민(0.015g, 0.11mmol) 및 DIPEA(0.020mL, 0.11mmol)의 혼합물에 HATU(0.043g, 0.11mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 역상 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 CH3CN 95%)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.12g, 21%)으로서 수득하였다.
Figure pct00180
실시예 화합물 3; 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드
Figure pct00181
시약: (a) 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, N,N-디메틸프로판-1,3-디아민, DIPEA, CH2Cl2, DMAP(cat.), rt (b) H2, 10% Pd/C EtOH, rt, 16h (c) 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴, Cs2CO3, Pd(OAc)2, BINAP, Tol., 90℃, 16h.
단계 1. N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-니트로벤젠설폰아미드: CH2Cl2 중의 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(0.5g, 2.25mmol) 및 촉매적 DMAP(0.01g)의 혼합물에 DIPEA(0.5mL, 2.82mmol), N,N-디메틸프로판-1,3-디아민(0.34mL, 2.71mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, H2O를 가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(2×10mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 오일(0.40g, 62%)로서 수득하였다.
Figure pct00182
단계 2. 4-아미노-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드: EtOH(20mL) 중의 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-니트로벤젠설폰아미드(0.40g, 1.16mmol)의 N2(g) 살포된 용액에 탄소상 팔라듐(10%, 0.04g)을 가하였다. 반응 혼합물을 H2(g)로 살포하고, 실온에서 H2(g)의 대기압하에 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 감압하에 증발시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3. 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드: 중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 4-아미노-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드 및 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00183
실시예 화합물 4; 4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드
Figure pct00184
시약: (a) 메틸 4-아미노-벤조에이트, 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]피페리딘-1-카복실레이트, Cs2CO3, Pd(OAc)2, BINAP, Tol., 90℃, 16h; (b) TFA, CH2Cl2, rt; (c) (S)-락트산, DIPEA, HATU, DMF, rt, 16h; (d) LiOH, THF, H2O, 60℃, 16h; (e) N,N-디메틸프로판-1,3-디아민, DIPEA, HATU, DMF, rt, 16h.
단계 1. 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(2-{[4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트: 메틸 4-아미노-벤조에이트(0.246g, 1.63mmol) 및 3급-부틸 4-[4-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시아노페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(0.45g, 1.08mmol)를 플라스크에 가하였다. 탄산세슘(1.77g, 5.44mmol) 및 p-디옥산(7.0mL)을 가하고, 반응 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 팔라듐 아세테이트(0.036g, 0.16mmol) 및 BINAP(0.17g, 0.27mmol)를 가하고, 반응 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 오일욕에 두고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(5mL) 및 EtOAc(10mL)를 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2×10mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 EtOAc/헥산 내지 EtOAc/20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 고체(0.4g, 69%)로서 수득하였다
Figure pct00185
단계 2. 메틸 4-({4-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트: CH2Cl2(20mL) 및 트리플루오로아세트산(10mL) 중의 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(2-{[4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(0.40g, 0.76mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수성 포화 NaHCO3(20mL) 및 CH2Cl2(25mL)를 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2(5×25mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 EtOAc/헥산 내지 EtOAc/20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.30g, 92%)을 수득하였다.
Figure pct00186
단계 3. 메틸 4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트: DMF(10mL) 중의 메틸 4-({4-[3-시아노-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트(0.30g, 0.70mmol), (S)-락트산(0.105g, 1.16mmol) 및 DIPEA(0.205mL, 1.16mmol)의 혼합물에 HATU(0.44g, 1.16mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 역상 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 CH3CN 95%)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.35g, 81%)으로서 수득하였다.
Figure pct00187
단계 4. 4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤조산: THF/H2O(2:1, 30mL) 중의 메틸 4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤조에이트 트리플루오로아세테이트 염(0.35g, 0.57mmol)의 용액에 LiOH(0.83g, 3.49mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 CH3CN 95%)로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.4g, 정량적)으로서 수득하였다.
단계 5. 4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드: DMF(2mL) 중의 4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤조산(0.10g, 0.205mmol), N,N-디메틸프로판-1,3-디아민(0.02mL), 0.256mmol) 및 DIPEA(0.050mL, 0.267mmol)의 혼합물에 HATU(0.100g, 0.256mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 CH3CN 95%)로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.014g, 10%)으로서 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 화합물 5; 5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00189
시약: (a) NaH, DMF, 45℃, 16h; (b) PdCl2(dppf)2, KOAc, THF, 환류, 16h. (d) K2CO 3, Pd(PPh3)4, H2O, p-디옥산, 90℃; (d) EtOH, 디옥산, 80℃, 16h.
단계 1: 5-브로모-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: 0℃에서 DMF(130mL) 중의 테트라하이드로피라놀(7.1g, 69.5mmol)에 NaH(2.78g, 69.5mmol)를 가하였다. 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴(11.6g, 57.9mmol)을 DMF(63mL) 중의 용액으로서 적가하였다. 반응물을 45℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 H2O(1.5L)에 부어 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 물질(88%) 16.8g을 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure pct00190
단계 2: 2-테트라하이드로피란-4-일옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴: p-디옥산(78mL) 중의 5-브로모-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(7.8g, 23.5mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론(8.9g, 35.3mmol), KOAc(6.9g, 70.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.86g, 1.2mmol)를 가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 H2O(50mL)로 켄칭시킨 다음 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 수성 층과 유기층을 분리하였다. 유기층을 수성 포화 NaCl로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 중압 액체 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 물질 7.6g(98%)을 수득하였다.
Figure pct00191
단계 3: 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: p-디옥산(60mL) 및 H2O(20mL) 중의 2-테트라하이드로피란-4-일옥시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴(8.0g, 24.3mmol)에 2,4-디클로로피리미딘(3.6g, 24.3mmol), K2CO3(6.7g, 48.6mmol) 및 Pd(PPh3)4(1.4g, 1.2mmol)를 가하였다. 반응물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 H2O(50mL)로 켄칭시킨 다음 EtOAc(3×25mL)로 추출하였다. 수성 층과 유기층을 분리하였다. 유기층을 수성 포화 NaCl로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 중압 액체 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 물질 7.5g(98%)을 수득하였다.
Figure pct00192
단계 4: 5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: EtOH(42mL) 및 p-디옥산(42mL) 중의 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(9g, 28.5mmol)에 4-모르폴리노아닐린(5.6g, 31.3mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃로 가열하고, N2(g) 하에 3일 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 가온(55℃) MeOH(25mL)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 침전시켜 물질 13g(100%)을 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 화합물 6; 2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00194
CH2Cl2(5mL) 중의 3급-부틸 4-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-카복실레이트(0.100g, 0.22mmol)의 용액에 실온에서 Et3N(0.1mL, 0.756mmol) 및 HBTU(0.100g, 0.264mmol) 및 L-락트산(0.024g, 0.264mmol)을 가하였다. 18시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 MeOH 020%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 화합물 7; 1-(4-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-3-(3-하이드록시프로필)우레아
Figure pct00195
THF(2mL) 중의 5-{2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-메톡시벤조니트릴(80mg, 0.25mmol) 및 카보닐디이미다졸(48mg, 0.30mmol)의 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 3-아미노프로판-1-올(100㎕)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트? 상에서 농축시키고, RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100%, w/ 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 화합물 8; 1-(4-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-3-사이클로펜틸우레아
Figure pct00197
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤조니트릴 및 사이클로펜탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00198
실시예 화합물 9; 1-(4-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)-3-(2-하이드록시에틸)우레아
Figure pct00199
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤조니트릴 및 2-아미노에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00200
실시예 화합물 10; 1-(3-아미노프로필)-3-(4-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}페닐)우레아
Figure pct00201
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤조니트릴 및 프로판-1,3-디아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00202
실시예 화합물 11; 1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-하이드록시에틸)우레아
Figure pct00203
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 2-아미노에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 화합물 12; 5-[2-(페닐아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00205
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00206
실시예 화합물 13; N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]모르폴린-4-카복스아미드
Figure pct00207
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00208
실시예 화합물 14; 1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-피리딘-3-일우레아
Figure pct00209
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 피리딘-3-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00210
실시예 화합물 15; 5-[2-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00211
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 1,3-벤조티아졸-5-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)에 이어 RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100%, w/ 0.1% TFA)로 정제하였다.
Figure pct00212
실시예 화합물 16; 5-[2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00213
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 1,3-벤조티아졸-6-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)에 이어 RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100%, w/ 0.1% TFA)로 정제하였다.
Figure pct00214
실시예 화합물 17; 1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-피리딘-4-일우레아
Figure pct00215
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 피리딘-4-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00216
실시예 화합물 18; 5-(2-{[3-메틸-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00217
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3-메틸-4-모르폴리노-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00218
실시예 화합물 19; 4-아세틸-N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]피페라진-1-카복스아미드
Figure pct00219
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 1-피페라진-1-일에타논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00220
실시예 화합물 20; N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-4-메틸피페라진-1-카복스아미드
Figure pct00221
실시예 화합물 7의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 1-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 화합물 21; 5-[2-({4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00223
표준 방법 E, BOC 탈보호를 사용하여 3급-부틸 N-[2-[2-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에톡시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 화합물 22; N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)메탄설폰아미드
Figure pct00225
THF(2mL) 중의 5-[2-({4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(22.2mg, 0.044mmol), Et3N (0.25mL)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드(4㎕, 0.051mmol)로 2시간 동안 처리하였다. 반응물을 셀라이트? 상에서 농축시키고, RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100% w/ 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 화합물 23; 5-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00227
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 1,3-벤조디옥솔-5-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 화합물 24; 5-(2-{[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00229
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3-플루오로-4-모르폴리노-아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00230
실시예 화합물 25; 5-{2-[(3-메톡시-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00231
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3-메톡시-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)설포닐프로폭시]아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00232
실시예 화합물 26; N'-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)-N,N-디메틸황산 디아미드
Figure pct00233
실시예 화합물 27의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-[2-[[4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-메톡시-페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 N,N-디메틸-메탄설폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 화합물 27; N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)-4-메틸피페라진-1-설폰아미드
Figure pct00235
THF(2mL) 중의 5-[2-({4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(24mg, 0.048mmol) 및 Et3N(0.25mL)의 용액을 4-메틸피페라진-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드(14.1mg, 0.06mmol)로 처리하고, 밤새 교반시켰다. Et3N(0.25mL), DMF(0.5mL) 및 4-메틸피페라진-1-설포닐 클로라이드 하이드로클로라이드(27mg, 0.11mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 40℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트? 상에서 농축시키고, RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100% w/ 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 화합물 28; 5-[2-({3-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일설포닐)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00237
DMF(2mL) 중의 5-{2-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(33mg, 0.078mmol), K2CO3(13mg, 0.094mmol), KI(촉매적) 및 4-(3-클로로프로필설포닐)모르폴린(20mg, 0.088mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 총 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100% w/ 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 화합물 29; N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)모르폴린-4-설폰아미드
Figure pct00239
THF(2mL) 중의 5-[2-({4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(18mg, 0.037mmol), Et3N(0.25mL) 및 모르폴린-4-설포닐 클로라이드(7㎕)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 55℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 셀라이트? 상에서 농축시키고, RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100%, w/ 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 화합물 30; 5-(2-{[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00241
표준 방법 E, BOC 탈보호를 사용하여 3급-부틸 N-[2-[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00242
실시예 화합물 31; 5-[2-({3-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00243
중간체 I-11의 제조에 사용된 과정을 사용하여 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴 및 3-메톡시-4-(3-모르폴리노프로폭시)아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00244
실시예 화합물 32; 5-[2-({3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴
Figure pct00245
표준 방법 E, BOC 탈보호를 사용하여 3급-부틸 N-[2-[2-[5-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-페녹시]에톡시]에틸]카바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00246
실시예 화합물 314; 3-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]퀴나졸린-4-일}벤조니트릴
Figure pct00247
i-PrOH 중의 3-(2-클로로퀴나졸린-4-일)벤조니트릴(1.03mmol), 3,4-디메톡시아닐린(169mg, 1.10mmol), 촉매적 농도의 HCl(2방울)의 용액을 밤새 환류되도록 가열하였다. 반응물을 농축시키고, RP-MPLC(C18, MeOH/H2O, 0-100%, w/ 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00248
실시예 화합물 334; 1-(3-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-5-메톡시페닐)-3-사이클로펜틸우레아.
Figure pct00249
THF(2mL) 및 DMF(0.5mL) 중의 5-[2-[(3-아미노-5-메톡시-페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-메톡시-벤조니트릴(36mg, 0.10mmol) 및 Et3N(0.25mL)의 용액을 과량의 이소시아네이토사이클로펜탄으로 처리하고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하였다. 2차 MPLC(CH2Cl2/MeOH, 0-20%, w/ 0.1% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 화합물 351; 3-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-N-사이클로펜틸-5-메톡시벤즈아미드
Figure pct00251
THF(2mL) 중의 3-[[4-(3-시아노-4-메톡시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-5-메톡시-벤조산(62mg, 0.16mmol) 및 Et3N(0.25mL)의 용액을 에틸 클로로포르메이트(0.02mL)로 처리하고, 밤새 교반시켰다. 추가의 에틸클로로포르메이트(0.12mL)를 가하고, 이 시점에서 격렬한 반응이 관찰되었다. THF(1mL) 및 DMF(0.5mL)를 가한 다음 사이클로펜틸아민(0.2mL)을 가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시키고, MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00252
실시예 화합물 393; N-(3-{[(3-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-5-메톡시페닐)카바모일]아미노}프로필)아세트아미드
Figure pct00253
THF(2mL) 중의 1-(3-아미노프로필)-3-(3-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-5-메톡시페닐)우레아(73.4mg, 0.13mmol) 및 Et3N(0.25mL)의 용액을 아세틸 클로라이드(0.02mL, 0.28mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, MPLC(SiO2, EtOAc/헥산, 0-100%에 이어 100% EtOAc 내지 100% 1:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 457의 제조; N-[2-시아노-4-[2-[[4-(2-디에틸아미노에틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]페닐]-2-메틸-프로판아미드
Figure pct00255
CH2Cl2(10mL) 중의 N-[2-시아노-4-[2-[[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]페닐]-2-메틸-프로판아미드의 용액에 0℃에서 DIPEA(0.2mL), 메틸설포닐 클로라이드(0.04mL)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 Et2NH(0.5mL)를 가하고, 감압하에 농축시켜 CH2Cl2를 제거하였다. 잔류물을 DMF(5mL)로 희석시키고, 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 0.1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2 중의 MeOH 020%)로 정제하였다.
Figure pct00256
실시예 461의 제조; 3-[2-시아노-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]-N-(2-디메틸아미노에틸)-2,2-디메틸-프로판아미드
Figure pct00257
DMF(3mL) 중의 3-[2-시아노-4-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]페녹시]-2,2-디메틸-프로판산(0.100g, 0.21mmol)의 용액에 N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민(0.05mL), HBTU(0.114g, 3.0mmol) 및 DIPEA(0.1mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 467의 제조; N-[2-시아노-4-[2-[[4-(2-하이드록시에틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]페닐]-2-메틸-프로판아미드
Figure pct00259
당해 중간체는 부흐발트 커플링 반응(Buchwald coupling reaction)을 사용하여 중간체 I-11의 제조에 대해 기재된 과정으로 제조하였다.
Figure pct00260
실시예 476의 제조; 2-(1-이소프로필아제티딘-3-일)옥시-5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴
Figure pct00261
DMF(5mL) 중의 2-(아제티딘-3-일옥시)-5-[2-[(4-모르폴리노페닐)아미노]피리미딘-4-일]벤조니트릴(0.100g, 0.23mmol)의 용액에 2-요오도프로판올(0.2mL) 및 K2CO3(0.15g)을 가하고, 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 H2O(10mL)를 가하고, i-PrOH/CHCl3(1:3)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(C18, 0.1% TFA를 갖는 H2O 중의 CH3CN 95.0%)에 이어 분취용 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 화합물 489; 5-[2-[[4-[(2-5-[2-[[4-(아미노메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00263
시약: (a) Cs2CO3, Pd(OAc)2, BINAP, 디옥산., 90℃, 16h; (b) TFA, CH2Cl2, rt 2h.
단계 1. 3급-부틸 N-[[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]메틸]카바메이트: 표제 화합물은 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(0.60g, 1.90mmol) 및 3급-부틸 N-[(4-아미노페닐)메틸]카바메이트(0.633, 2.85mmol)로부터 중간체 I-11에 대해 사용된 과정에 따라 제조하였다(0.45g, 47%).
Figure pct00264
단계 2. 5-[2-[[4-[(2- 5-[2-[[4-(아미노메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: CH2Cl2(1.5mL) 중의 3급-부틸 N-[[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]메틸]카바메이트(0.02g, 0.90mmol)의 용액에 TFA(1.5mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. RP HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.011g, 53%)으로서 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 화합물 491; 5-[2-[[4-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00266
시약: (a) MnO2, CH3CN, 60℃; (b) NaBH(OAc)3, THF, DCE, DIPEA, rt.
단계 1. 5-[2-[(4-포르밀페닐)아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: CH3CN 중의 5-[2-[[4-(하이드록시메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(0.20g, 0.50mmol)의 혼합물에 MnO2(0.22g, 2.50mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 오일욕에 두고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 뜨겁게 여과하고, 비등 CH3CN(5×50mL)로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물(0.16g, 80%)을 수득하였다.
Figure pct00267
단계 2. 5-[2-[[4-[(2-메톡시에틸아미노)메틸]페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: THF/DCE (2:1, 5.0mL) 중의 5-[2-[[4-(하이드록시메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(0.050g, 0.125mmol) 및 2-메톡시에탄아민(0.016mL, 0.187mmol)의 혼합물에 DIPEA(0.025mL, 0.144mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.040g, 0.187mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3(5.0mL)을 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(3×5.0mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. RP HPLC로 정제한 다음 헥산/EtOAc로부터 재결정화/침전시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.013g, 18%)으로서 수득하였다.
Figure pct00268
실시예 화합물 498; 5-[2-[[4-[(2- 5-[2-[[4-(아미노메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00269
시약: (a) HATU, DIPEA, DMF, rt, 16h.
단계 1. N-[[4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]페닐]메틸]-2-하이드록시-아세트아미드: 표제 화합물은 5-[2-[[4-[(2- 5-[2-[[4-(아미노메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(0.040g, 0.097mmol) 및 글리콜산(0.010g, 0.125mmol)으로부터 표준 방법 H; HATU 커플링에 따라 제조하였다(0.012g, 21%).
Figure pct00270
실시예 화합물 500; 5-[2-[[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00271
시약: (a) 메탄설포닐 클로라이드, DIPEA, CH2Cl2, rt; DMF, DIPEA.
단계 1. 5-[2-[[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: CH2Cl2 중의 5-[2-[[4-(하이드록시메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴(0.045g, 0.111mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.017mL, 0.222mmol) 및 DIPEA(0.040mL, 0.222mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, DMF(2mL), DIPEA(0.040mL, 0.222mmol) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(0.025g, 0.222mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염(0.007g, 10%)으로서 수득하였다.
Figure pct00272
실시예 화합물 501; 5-[2-[[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00273
시약: (a) i-부틸 클로로포르메이트, 트리에탄올아민(TEA), THF; NaBH4.
단계 1. 5-[2-[[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시-페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: THF(30mL) 중의 4-[[4-(3-시아노-4-테트라하이드로피란-4-일옥시-페닐)피리미딘-2-일]아미노]-2-메톡시-벤조산(0.75g, 1.68mmol)의 혼합물에 TEA(0.35mL, 2.52mmol)를 가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. i-부틸 클로로포르메이트(0.34g, 2.52mmol)를 가하고, 용액을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(0.255, 6.73mmol)를 서서히 가하고, 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반시켰다. H2O 및 포화 수성 NaHCO3(10mL)을 가하고, 혼합물 30분 동안 격렬하게 교반시키고, CH2Cl2(2×25mL) 및 EtOAc/1%MeOH(2×25mL) 및 CHCl3(2×25mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 헥산/EtOAc 내지 EtOAc/10% MEOH를 갖는 EtOAc로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.30g, 41%)을 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 화합물 503; 5-[2-[[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00275
시약: (a) DIPEA, 이미다졸, DMF, rt, 16h; (b) H2, 10% Pd/C EtOH, rt, 0.5h; (c) Cs2CO3, Pd(OAc)2, BINAP, 디옥산., 90℃, 16h;
단계 1. 1-[(4-니트로페닐)메틸]이미다졸: 1-(브로모메틸)-4-니트로-벤젠(1.0g, 4.6mmol)을 DMF(2.0mL)에 용해시키고, DMF(10mL) 중의 이미다졸(1.89g, 27.7mmol) 및 DIPEA(0.90mL, 5.09mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, H2O 및 EtOAc를 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.8g, 85%)을 수득하였다.
Figure pct00276
단계 2. 4-(이미다졸-1-일메틸)아닐린: EtOH(10mL) 중의 1-[(4-니트로페닐)메틸]이미다졸(0.8g, 3.98mmol)의 질소 퍼징된 용액에 10% Pd/C(0.08g)를 가하였다. 반응 혼합물을 H2(g)로 5분 동안 플러싱하고, 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00277
단계 3. 5-[2-[[4-(이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴: 5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(0.10g, 0.31mmol), 4-(이미다졸-1-일메틸)아닐린(0.08g, 0.47mmol), 탄산세슘(0.31g, 0.95mmol), Pd(OAc)2(0.10g, 0.05mmol) 및 BINAP(0.05g, 0.08mmol) 및 톨루엔(10mL)을 플라스크에 가하고, 반응 혼합물에 질소를 살포하였다(3분). 반응 혼합물을 90℃에서 오일욕에 두고, 14시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O(5.0mL) 및 EtOAc(25mL)를 가하고, 수성 층을 EtOAc(3×15mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 내지 EtOAc/10% MeOH/1% NH4OH를 갖는 CH2Cl2)로 정제한 다음 헥산/EtOAc로부터 재결정화/침전시켜 표제 화합물(0.035g, 25%)을 수득하였다.
Figure pct00278
1N HCl 및 MeOH를 가하고, 5분 동안 교반시키고, 용매를 증발시키고, 헥산/EtOAc으로부터 재결정화/침전시켜 물질의 분획(0.025g, 0.055mmol)을 HCl 염으로서 전환시켰다(0.020g, 74%).
실시예 화합물 534; 5-[2-[[3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-4-메톡시-페닐]아미노]피리미딘-4-일]-2-테트라하이드로피란-4-일옥시-벤조니트릴
Figure pct00279
MeOH(2mL) 중의 5-[2-({3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴(54mg, 0.087mmol), NaBH3CN(16.1mg, 0.26mmol)의 용액을 아세트알데히드(0.01mL, 0.18mmol)로 처리하고, 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. RP-MPLC(C18, 0.1% TFA를 갖는 MeOH/H2O, 0 - 100%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00280
합성된 실시예 화합물의 구조 및 물리화학적 특징이 아래 표 2에 제공되어 있다. 화합물은 당업계에 널리 공지된 시판 출발 물질을 사용하여 위에 요약된 방법 및 중간체를 사용하여 합성하였다. 명시된 화합물에 대한 IUPAC 명칭은 Advanced Chemistry Development, Inc., (ACD/Labs)(Toronto, Ontario, Canada) ACD/Name IUPAC 명명법 소프트웨어 릴리즈 12.00, 버젼 12.01을 사용하여 만들었다.
[표 2]
Figure pct00281

Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
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Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
표 2에 열거된 각각의 화합물을 확인하는데 사용된 HPLC 조건은 다음과 같다:
유속: 1.2mL/분
용매: A: H2O + 0.01% TFA
B: ACN + 0.01% TFA
구배: 1분 동안 5% B
9분 내에 5% B 내지 100% B
2.4분 동안 100% B
0.1분 내에 0% B까지
0.5분 동안 0%
총 시간: 13.00분
컬럼: XTerra MS C18 3.5um 4.6x150mm.
생화학적 및 생물학적 실시예
시험관내 IKKε 및 TBK1 키나제 검정
IKKε 효소는 Sf9 세포에서 His-tag 융합으로서 제조하였으며, 0.04㎍/ml의 최종 농도로 사용하였다. TBK1 효소는 Sf9 세포에서 His-tag 융합으로서 제조하였으며, 0.1㎍/ml의 최종 농도로 사용하였다. 키나제 반응은 미엘린 염기성 단백질(myelin basic protein)(제조원; Millipore, Ballerica, MA) 또는 카제인(제조원; Sigma, St. Louis, MO)을 IKKε의 경우 32μM ATP, TBK1의 경우 60μM ATP에 상응하는, 각 효소에 대한 Km , ATP 값의 2배와 같은 ATP 농도로 기질로서 사용하여, 0.3μCi[γ3]ATP(제조원; PerkinElmer, Waltham, MA)의 존재하에 반응 완충액 속에서 수행하였다. 최종 효소 농도는 0.1 또는 0.015㎍/ml(IKKε) 및 0.1 또는 0.02㎍/ml(TBK1)이었으며, 각각 "정상(normal)" 및 "감작된(sensitized)" 검정 상태를 나타낸다. 시험 화합물(또는 대조군으로서 DMSO 용매)을 반응 개시 전에 가하였다. 반응은 3% 인산을 가함으로써 30-45분 후에 종료하였다. 종료된 반응물을 P-81 셀룰로즈 포스페이트 필터플레이트(제조원; Whatman, Inc., Piscataway, NJ)로 옮기고, 진공 장치에서 1% 인산으로 세척하였다. 공기 건조시킨 후, 신틸런트(scintillant)(제조원; PerkinElmer, Waltham, MA)를 가하고, 플레이트를 PerkinElmer TopCount NXT 기기 상에서 판독하였다. 배경 공제(background subtraction) 후, 계수를 DMSO 대조군에 대해 표준화하였다.
IKKε 키나제 활성의 억제에 대한 상기한 검정을 사용하여, 실시예 화합물들 7, 8, 9, 10, 36, 37, 40, 42, 44, 45, 46, 52, 53, 55, 61, 66, 69, 74, 77, 81, 84, 95, 97, 101, 108, 125, 131, 137, 142, 145, 147, 151, 153, 160, 163, 166, 180, 183, 189, 198, 204, 213, 227, 232, 234, 240, 244, 245, 249, 250, 255, 260, 265, 274, 276, 277, 282, 286, 289, 291, 292, 300, 304, 306, 308, 309, 319, 320, 322, 325, 338, 347, 348, 351, 357, 360, 365, 379, 382, 386, 388, 389, 390, 391, 398, 424, 435, 448, 451, 452, 459, 472, 474, 513, 514 및 562가 약 500nM 내지 약 50nM 범위의 IC50 값으로 IKKε의 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났고;
실시예 화합물들 1, 12, 13, 17, 19, 23, 38, 39, 47, 48, 49, 50, 54, 56, 57, 58, 60, 63, 64, 65, 67, 70, 71, 79, 85, 86, 87, 90, 92, 94, 99, 102, 105, 106, 110, 113, 116, 117, 120, 123, 136, 138, 139, 140, 143, 146, 149, 152, 156, 161, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 177, 179, 182, 185, 186, 187, 188, 192, 194, 195, 196, 197, 199, 200, 201, 202, 205, 209, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 224, 226, 229, 230, 233, 241, 243, 247, 248, 251, 254, 257, 259, 266, 267, 268, 269, 272, 273, 278, 279, 280, 281, 284, 285, 288, 294, 295, 296, 297, 299, 301, 302, 303, 305, 310, 313, 314, 315, 316, 318, 321, 323, 324, 327, 332, 333, 336, 337, 339, 342, 343, 344, 346, 352, 353, 356, 358, 359, 361, 362, 363, 364, 366, 368, 369, 372, 375, 378, 380, 383, 384, 387, 399, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 414, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 441, 443, 445, 447, 449, 450, 453, 454, 455, 456, 457, 460, 461, 462, 463, 464, 466, 468, 469, 470, 483, 491, 499, 508, 509, 528, 532, 537, 553, 554, 556, 557, 568, 569, 570, 582, 600, 602, 605, 623, 633, 634 및 641은 약 50nM 내지 약 5nM 범위의 IC50 값으로 IKKε의 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났고;
실시예 화합물들 2, 3, 4, 5, 6, 11, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 59, 68, 72, 73, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 91, 93, 96, 98, 100, 103, 104, 107, 111, 114, 115, 118, 124, 127, 129, 130, 132, 134, 155, 157, 158, 164, 165, 171, 176, 178, 181, 184, 190, 191, 206, 208, 210, 211, 212, 216, 223, 225, 231, 235, 237, 239, 242, 246, 253, 256, 261, 262, 264, 271, 275, 287, 290, 307, 311, 326, 329, 331, 334, 335, 341, 354, 367, 370, 371, 373, 374, 376, 377, 381, 385, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 413, 415, 436, 437, 438, 439, 440, 442, 444, 446, 467, 471, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 510, 511, 512, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 529, 530, 531, 533, 534, 535, 536, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 552, 558, 559, 560, 561, 563, 564, 565, 566, 567, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 601, 603, 604, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 661, 662, 664, 665, 666, 667, 668, 669 및 670은 약 5nM 미만의 IC50 값으로 IKKε의 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났다.
아래 표 3은 화학식 I의 화합물의 하위세트에 대해 측정된 바와 같은 구체적인 IKKε 키나제 억제 활성을 보여준다.
일반적으로, IKKε의 키나제 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 화합물들은, 이러한 두 개의 밀접하게 관련된 키나제를 암호화하는 아미노산 서열 및 특히 이러한 효소의 키나제 도메인을 암호화하는 서열의 높은 유사도가 주어진다면, TBK1의 키나제 활성도 억제할 것으로 예상된다. 그러나, 몇몇 경우에, 100nM 미만의 IC50으로 IKKε 키나제 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 화합물들은 5μM 이상의 IC50으로 TBK1 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 또 다른 경우에, 특정 화합물의 억제 활성은 IKKε보다는 TBK1에 대해 더 높은 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, IKKε 및 TBK1 둘다의 키나제 활성을 억제하는 능력에 대해 시험된 대부분의 화합물들은 두 개의 효소 모두에 대해 유사한 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
아래 표 3은 화학식 I의 화합물의 하위세트에 대해 측정된 바와 같은 구체적인 TBK1 키나제 억제 활성을 보여준다.
TBK1 키나제 활성의 억제에 대해 상기한 검정을 사용하여, 실시예 화합물들 276, 389, 387, 55, 347, 286, 189, 340, 390 및 263은 약 500nM 내지 약 100nM 범위의 IC50 값으로 TBK1의 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났고;
실시예 화합물들 12, 17, 45, 48, 54, 60, 63, 67, 70, 71, 72, 79, 85, 86, 90, 94, 105, 115, 117, 123, 136, 138, 149, 152, 169, 172, 177, 179, 183, 186, 201, 205, 214, 224, 226, 231, 241, 243, 248, 251, 257, 259, 260, 272, 273, 278, 280, 281, 283, 291, 294, 295, 302, 303, 305, 313, 314, 318, 320, 322, 324, 327, 332, 337, 339, 344, 346, 353, 356, 358, 359, 361, 366, 368, 372, 373, 375, 378, 380, 383, 410, 411, 412, 414, 416, 419, 420, 421, 422, 428, 432, 443, 447, 448, 457, 460, 463, 477, 484, 508, 532, 537, 553, 557, 568, 569, 570 및 634는 약 100nM 내지 약 10nM 범위의 IC50 값으로 TBK1의 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났고;
실시예 화합물들 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 38, 49, 59, 64, 65, 68, 73, 75, 76, 80, 82, 83, 88, 91, 93, 96, 98, 100, 103, 104, 107, 110, 111, 114, 116, 118, 124, 127, 129, 130, 132, 134, 143, 155, 157, 158, 164, 165, 168, 171, 176, 178, 181, 184, 187, 190, 191, 194, 202, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 223, 225, 230, 233, 235, 237, 239, 242, 246, 253, 254, 256, 261, 262, 264, 266, 268, 269, 271, 275, 284, 285, 287, 288, 290, 296, 297, 307, 311, 315, 326, 329, 331, 334, 335, 341, 342, 343, 354, 363, 367, 370, 371, 374, 376, 377, 381, 385, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 413, 415, 417, 418, 423, 425, 427, 433, 434, 436, 437, 438, 439, 440, 444, 445, 446, 450, 456, 461, 466, 467, 468, 470, 471, 475, 476, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 509, 510, 511, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 533, 534, 536, 539, 543, 554, 556, 558, 559, 561, 565, 566, 567, 572, 574, 581, 585, 586, 588, 590, 594, 596, 597, 599, 601, 603, 606, 608, 611, 612, 613, 616, 618, 619, 620, 625, 626, 627, 631, 632, 633, 637, 640, 644, 645, 646, 648, 650, 651, 654, 657, 665 및 666은 약 10nM 미만의 IC50 값으로 TBK1의 키나제 활성을 억제하는 것으로 나타났다.
IRF3(및 IRF7)의 동일 반응계 인산화(In-Situ Phosphorylation)를 검출하기 위한 검정
HEK293T 세포를 리포펙타민(Lipofectamine) 2000(제조원; Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 10-cm 디쉬에서 IRF3 및 IKKε 발현 플라스미드로 동시-형질전환시켰다. 다음날, 세포를 96-웰 플레이트에서 웰당 20,000개로 재플레이팅하고, 시험 화합물(화학식 I의 화합물)로 20시간 동안 처리하였다. 세포 용해물을 제조하고, phospho-Ser396(항-IRF3 포획 항체, 제조원; Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA; 항-p-Ser396 IRF3 검출 항체, 제조원; Cell Signaling, Danvers, MA)에 대해 ELISA를 사용하여 분석하였다. 화합물 처리된 세포 중의 pIRF3 수준을 DMSO 처리된 세포(화합물 없음)에 대해 표준화하였다. 세포 생존도는 시험 화합물의 세포독성 효과를 모니터링하기 위한 플레이트의 평행 세트에서 검정하였다(제조원; CellTiter-Glo, Promega, Inc., Madison, WI). TBK1 활성은 phospho-특이 IRF7 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅(Western blotting)에 의해 시험하였다. 상기와 유사하게, HEK293T 세포를 IRF7 및 TBK1 발현 플라스미드로 형질전환시켰다. 세포를 웰당 150,000개로 12-웰 플레이트에 접종하고, 시험 화합물로 밤새 처리하였다. 단백질 용해물을 제조하고, 웨스턴 블롯팅을 위해 처리한 다음 phosphor-Ser477/Ser479 IRF7 항체(제조원; BD Biosciences, San Jose, CA)를 사용하여 검출하였다.
상기한 검정을 사용하여, 실시예 화합물들 3, 20, 27, 30, 35, 64, 72, 75, 103, 132, 157, 206, 208, 242, 253, 262, 290, 381, 445, 486, 528, 535, 544, 545, 577, 578, 580, 583, 601, 614, 619, 643, 655, 658, 668 및 670은 약 500nM 내지 약 250nM 범위의 IC50 값으로 IRF3의 동일 반응계 IKKε-매개된 인산화를 억제하는 것으로 나타났고;
실시예 화합물들 18, 25, 32, 83, 93, 202, 219, 225, 256, 307, 334, 371, 377, 414, 437, 489, 494, 499, 508, 511, 524, 526, 537, 541, 547, 563, 564, 574, 586, 591, 597, 600, 603, 607, 612, 617, 640, 648, 659 및 669는 약 250nM 내지 약 100nM 범위의 IC50 값으로 IRF3의 동일 반응계 IKKε-매개된 인산화를 억제하는 것으로 나타났고;
실시예 화합물들 2, 5, 21, 22, 31, 59, 73, 114, 176, 178, 212, 223, 271, 354, 385, 392, 393, 395, 400, 401, 402, 404, 405, 406, 408, 413, 415, 418, 434, 436, 438, 439, 440, 442, 444, 446, 468, 471, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 487, 488, 492, 493, 495, 497, 498, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 510, 512, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 525, 527, 529, 530, 531, 533, 536, 538, 540, 542, 543, 548, 552, 556, 559, 561, 567, 571, 588, 592, 593, 599, 609, 613, 616, 618, 620, 624, 625, 626, 628, 629, 631, 632, 638, 642, 646, 647, 650, 651, 653, 656, 657, 661, 662, 664 및 667은 약 100nM 미만의 IC50 값으로 IRF3의 동일 반응계 IKKε-매개된 인산화를 억제하는 것으로 나타났다.
아래 표 3은 상기한 검정을 사용하여 측정되는 바와 같은, 화학식 I의 화합물의 하위세트의 구체적인 동일 반응계 IRF3 인산화 억제 활성을 보여준다.
상기한 검정을 사용하여, 실시예 화합물 5는 IRF7의 IKKε 및 TBK1-매개된 인산화 둘다를 억제하는 것으로 나타났다.
[표 3]
시험관내 IKKε 및 TBK1의 키나제 활성 및 동일 반응계(즉, 배양액 중의 HEK293T 세포 내에서) IRF3의 IKKε-매개된 인산화를 억제하는데 있어서의 화학식 I의 화합물들의 하위세트의 활성
Figure pct00401
N/D = 측정 불가
분비된 RANTES를 검출하기 위한 ELISA
전립선암 DU145 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에서 20,000개 세포/웰로 접종하였다. 다음날, 배지를 제거하고, IKKε/TBK1 억제제(출발 농도 25μM, 1:3 희석, 최종 DMSO 0.05%)를 함유하는 완전 배지로 대체하였다. 세포를 20시간 동안 항온처리하고, 배양 상청액을 시판 ELISA 키트(제조원; R & D Systems, Minneapolis, MN)를 사용하여 분비된 RANTES 수준을 측정하는데 사용하였다.
사람 섬유아세포, MALME-3(American Type Tissue Collection, Manassas, VA)에서 Poly(I:C)(제조원; Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.) 유도된 RANTES 생산을 모니터링하기 위한 대안적인 방법이 또한 개발되었다. 세포를 96-웰 플레이트에서 웰당 2500개로 접종하고, 다음날 배지를 제거하고, 다양한 농도의 화합물을 함유하는 완전 배지로 대체하였다. 화합물을 첨가하기 1시간 전에 세포를 100ug/ml Poly(I:C)로 처리하고, 다음날 상청액을 수집하고, 상기한 바와 같이 사람 RANTES ELISA 키트를 사용하여 분석하였다.
다수의 화학식 I의 화합물이 당해 검정을 사용하여 약 10nM 이하의 IC50으로 RANTES의 분비를 억제하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 실시예 화합물들 446, 492 및 505는 약 10nM 미만의 IC50으로 RANTES의 분비를 억제시켰다.
류마티스 관절염 환자로부터의 사람 섬유아세포-유사 활막세포(Human Fibroblast-Like Synoviocyte)에 의한 RANTES 및 IP-10 생산의 억제
서론:
류마티스 관절염(RA) 활막 세포는 상향조절된 IKKe, IRF3, RANTES 및 IP-10 수준을 갖는다. IKKε 녹아웃 마우스가 관절염을 적당히 감소시키고, 상기한 단백질의 수준을 감소시킨다. Poly(I:C)를 갖는 RA 환자로부터 분리한 사람 섬유아세포 유사 활막세포(HFLS)의 처리는 RA 세포의 질환 상태를 모방한다. 화학식 I의 화합물로의 HFLS 세포의 전처리가 Poly(I:C) 시뮬레이션에 반응하여 RANTES 및 IP-10 케모카인의 생산을 억제한다면, 이러한 화합물은 RA 환자를 치료하는데 있어서 치료학적 효능을 갖는다.
프로토콜:
류마티스 관절염 환자로부터 분리한 HFLS 세포(HFLS-RA)는 셀 어플리케이션즈 인코포레이티드(Cell Applications, Inc., San Diego, CA)로부터 입수하였다. 세포를 활막세포 성장 배지(제조원; Cell Applications, Inc., San Diego, CA)에 접종하고, 밤새 성장되도록 하였다. 다음날, 배지를 교체하고, 세포를 다양한 농도의 선택된 화학식 I의 화합물(예를 들면, 실시예 화합물 5)(0.1% 최종 DMSO 농도)로 처리하였다. 2시간 후, 세포를 50μg/mL Poly(I:C)(제조원; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)로 유도하였다. 유도한지 20시간 후 상청액을 수집하고, DuoSet ELISA 키트(Human CXCL10/IP-10 DuoSet & Human CCL5/RANTES DuoSet; R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)를 사용하여 RANTES 및 IP-10 수준을 모니터링하는데 사용하였다.
결과:
당해 검정을 사용하여 화학식 I의 화합물로의 HFLS 세포의 전처리가 이러한 세포로부터 RANTES 및 IP-10 케모카인의 생산을 억제하는 것으로 나타났다. 구체적으로, 화합물 5는 약 60nM의 IC50으로 RANTES 및 IP-10의 생산을 억제하는 것으로 나타났다. 유사한 검정을 사용하여, 화합물 5는 또한 약 40nM의 IC50으로 IFN-β의 생산을 억제하는 것으로 나타났다.
HFLS-RA 세포에서 IKKε/TBK1 억제에 의해 변형되는 유전자의 식별
서론:
IKKε 및 TBK1은 박테리아 및 바이러스 감염에 반응하여 몇몇 선천성/순응성 면역 및 인터페론-조절된 유전자를 변형시키는데 있어서 중요한 역할을 한다. IKKε 및 TBK1 키나제 활성 HFLS-RA 세포(제조원; Cell Applications, Inc., San Diego, CA)의 제어하에 있는 유전자를 식별하기 위해, 화학식 I의 화합물(실시예 화합물 5)(0.5uM)로 전처리한 다음 TLR3 효능제 Poly(I:C)로 처리하였다. 84개의 선천성/순응성 면역-조절된 또는 84개의 IFNα/β-조절된 유전자를 함유하는 초점 RT-PCR 어레이를 다음의 프로토콜에 따라, 처리된 세포 뿐만 아니라 비처리된 대조군 세포로부터 분리한 mRNA를 사용하여 qRT-PCR에 의해 프로빙(probing)하였다.
프로토콜:
RA 환자로부터 분리한 HFLS 세포는 셀 어플리케이션즈 인코포레이티드(HFLS-RA, Cell Applications, Inc., San Diego, CA)로부터 입수하였다. 세포를 활막세포 성장 배지(제조원; Cell Applications, Inc., San Diego, CA)에 접종하고, 밤새 성장되도록 하였다. 다음날, 배지를 교체하고, 세포를 500nM의 실시예 화합물 5(0.1% 최종 DMSO 농도)로 처리하였다. 2시간 후, 세포를 50μg/mL Poly(I:C)(제조원; Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.)로 유도하였다. 5시간 후 세포를 수확하고, 총 RNA를 분리하고, RNeasy Mini Kit, QIAshredder 및 RNase-비함유 DNase 세트(제조원; 모두 Qiagen, Inc., Valencia, CA)를 사용하여 처리하였다. RNA는 Quant-iTTM RiboGreen? RNA 분석 키트(제조원; Invitrogen,Inc., Carlsbad, CA)를 사용하여 정량하였다. 제1 가닥 cDNA는 RT2 First Strand 키트(제조원; SABiosciences, Frederick, MD)를 사용하여 합성하였다. 실시간 PCR-기반 유전자 발현 분석은 사람 선천성 & 순응성 면역 반응(Human Innate & Adaptive Immune Responses)(제조원; SABiosciences, Frederick, MD) 및 사람 인터페론 α/β 반응 어레이(Human Interferon a/b Response Arrays)(제조원; SABiosciences, Frederick, MD) 상에서 7300 실시간 PCR 시스템(제조원; Applied Biosytems, Foster City, CA)을 사용하여 수행하였다. 유전자 변형을 확인하기 위해, TaqMan 유전자 발현 검정 프로브 CASP-1, IFN-β, IRF1, TLR3, MYD88 및 GAPDH를 Applied Biosystems, Inc.(Foster City, CA)로부터 구입하여 ABI-7300 실시간 PCR 시스템(제조원; Applied Biosystems, Inc., Foster City, CA) 상에서 실시하였다.
결론:
Poly(I:C) 처리에 의해 정상적으로 유도되는 유전자의 유도는 화합물 5로의 전처리에 의해 강하게 억제되었다. 이러한 전염증성 사이토킨 및 케모카인 생산의 억제는 화학식 I의 화합물이 류마티스 관절염을 치료하거나 류마티스 관절염의 증상을 줄이는데 사용될 수 있음을 시사한다.
세포 성장 억제 검정
DU4475, COLO205 및 OPM2 세포를 96-웰 플레이트에서 5000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 다음날, 최종 DMSO 용매 농도를 0.4%로 유지하면서 시험 화합물(화학식 I의 화합물)을 가하였다. 목적하는 항온처리 시간(3-5일) 후, CellTiter-Glo 발광 세포 생존도 검정(luminescent cell viability assay)(제조원; Promega, Inc., Madison, WI)을 사용하여 세포 수를 검정하였다. 생존도는 배경 공제 후 DMSO 대조군 %로서 표현하였다.
상기한 검정을 사용하여, 실시예 화합물 번호 127, 316 및 339는 약 10nM 이하의 IC50으로 DU4475 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다.
분화된 3T3-L1 지방세포를 사용한 글루코즈 흡수 검정(Glucose Uptake Assay)
당해 연구는 IKKε 녹아웃 마우스가 고지방 식이 조건 하에서 와일드형 마우스와 비교하여 체중 증가가 감소되고 당뇨병과 관련된 합병증이 덜하다는 것을 입증한다(참조: Chiang et al.; The protein kinase IKKεregulates energy balance in obese mice; Cell, 138:961-975, 2009). IKKε/TBK1 억제제가 3T3-L1 지방세포에서 지방산 유도된 인슐린 내성을 방지하는지를 측정하기 위해, 화학식 I의 화합물의 존재하에서 인슐린-자극된 글루코즈 흡수를 모니터링하였다.
쥐 3T3-L1 세포를 지방형성 칵테일(adipogenic cocktail)(10ug/ml 인슐린, 115ug/ml 이소부틸메틸크산틴, 1uM 덱사메타손) 속에서 2일간 항온처리한 다음 인슐린-보충된 배지에서 2일간, 완전 배지에서 추가로 5-10일간 항온처리함으로써 96-웰 플레이트에서 지방세포로 분화시켰다. 지방세포를 BSA-복합화된 팔미트산 및 화학식 I의 화합물로 48시간 동안 처리하였다. 유리 지방산 처리 후, 지방세포를 혈청-비함유 배지 속에서 2시간 동안 인슐린-제거(insulin-deprived)하였다. 이어서, 배지를 15-20분 동안 화학식 I의 화합물 및 300nM 인슐린을 함유하는 KRH 완충액으로 대체하였다. 이어서, [14C]-표지된 2-데옥시글루코즈를 15분 동안 가하였다. 세포를 빙냉 PBS로 철저히 세척하고, 세포내 [14C]-2-데옥시글루코즈를 신틸레이션에 의해 세포 용해물 속에서 측정하였다.
이러한 비만-유도된 인슐린 내성의 세포 배양 모델에서, 화합물 5가 인슐린-자극된 글루코즈 흡수에 대한 유리 지방산의 억제 효과를 역전시키는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 화학식 I의 화합물이 비만-매개된 인슐린 내성을 완화시킬 수 있는 가능성을 가짐을 시사한다.
마우스에서 콜라겐-유도된 관절염 모델에서의 실시예 화합물 5의 평가
프로토콜
수컷 DBA/1 마우스에게 0일째 및 21일째에 프뢴트 완전 보조제(Freund's complete adjuvant) 중의 2mg/kg 소 타입 II 콜라겐 150㎕ 를 주사하였다. 18일째 내지 34일째에, 100mg/kg 또는 150mg/kg의 실시예 화합물 5를 매일 경구 투여하였다. 또한, 18일째 내지 34일째에, 모든 마우스 발에 홍반 및 부종의 중증도를 기준으로 하여 0 내지 5의 등급으로 임상 점수를 제공하였다. 체중은 18일째를 시작으로 하여 2일마다 측정하였다. 34일째에 마우스를 안락사시키고, 간을 칭량하고, 발은 후속적인 조직병리학 평가를 위한 제제 속에 동결시켰다.
결과
비히클-처리된 면역화된 마우스에서, 관절염의 증상은 23일째에 처음 나타났으며, 27일째에는 모든 마우스에서 존재하였다. 화합물 5로 처리한 마우스에서, 증상은 각각 100mg/kg 및 150mg/kg에 대해 23일째 및 24일째에 나타났으며, 두 가지 용량 모두에 대해 30일째에는 모든 마우스에서 존재하였다(도 1). 이러한 약물-관련된 지연은 또한 임상 점수의 상승률에서도 분명히 나타났다. 각각의 마우스의 모든 발에 대한 누적 임상 점수로서 표현되며, 홍반 및 부종의 증가는 화합물 5의 두 가지 용량 모두에서 상당히 더 낮았다. 또한, 34일째의 임상 점수의 크기는 각각 100mg/kg 및 150mg/kg에 대해 20%(p<0.03) 및 38%(p<0.006) 감소하였다(도 2). 시간의 함수로서의 임상 점수에 대한 AUC 값은 전반적으로 훨씬 더 큰 약물 효과를 보여주었으며, 각각 100mg/kg 및 150mg/kg의 화합물 5에 의해 29%(p=0.01) 및 45%(p<0.002) 억제하였다(도 3). 비히클-처리된 면역화된 마우스는 18일째부터 34일째까지 체중이 평균 2.7g 또는 12% 감소하였다. 100mg/kg 및 150mg/kg의 화합물 5에 의해, 체중 감소가 각각 23%(p=0.04) 및 42%(p<0.001) 억제되었다(도 4). 간 중량에 있어서의 차이는 어떠한 처리에서도 관찰되지 않았다(데이타 나타내지 않음). 관절의 조직병리학적 분석이 완료되었다.
결론
실시예 화합물 5는 이러한 마우스 모델에서 콜라겐-유도된 관절염을 감소시키는데 있어서 상당한 용량-의존적 효과를 보여주었다. 질환 진행률 및 질환 중증도의 크기 둘다가 억제되었다. 화합물 5를 투여한 마우스는 질환의 감소된 중증도와 일관되게 체중이 덜 감소하였다. 항-타입 II 콜라겐 항체 역가는 측정되지 않았으며; 따라서, 직접적으로 또는 항체 역가의 가능한 감소를 통해 염증이 있는 관절 조직에 대한 화합물 5의 활성의 정도를 측정하였다. 배양액 속에서 화합물 5로 처리한 사람 RA 활막세포 및 다른 면역 세포 유형에서 관찰된 사이토킨 및 케토카인 생산의 억제를 기초로 하여, 관절 조직에 대한 직접적인 효과가 마우스에서 화합물 5에 의한 관절염 표현형의 억제를 적어도 부분적으로 초래하는 것 같다.
RAW264.7 마우스 세포에서의 IKKε/TBK1 억제가 핵산 효능제로의 처리 후 RANTES 및 IFN-β의 유도를 방지한다
서론:
마우스 RAW264.7 대식세포-유사 세포는 조직 배양액에서의 대색세포 기능에 대한 모델을 제공한다. 핵산 세포질 수용체 경로(nucleic acid cytosolic receptor pathway)를 억제하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 효능을 조사하기 위해, RAW264.7 세포를 화학식 I의 화합물(실시예 화합물 471)로 전처리한 다음 세포에 도입된 다양한 단일 가닥 및 이중 가닥 RNA 및 DNA 효능제에 노출시켰다. IKKε/TBK1 신호전달 경로 활성화를 추적하기 위해, RANTES 또는 IFN-β 단백질 분비를 상기한 바와 같은 ELISA-기반 검정(제조원; R & D systems)으로 모니터링하였다.
프로토콜:
RAW264.7 세포를 96-웰 배양 플레이트에 접종하고, 밤새 성장되도록 하였다. 다음날, 배지를 교체하고, 세포를 100nM 실시예 화합물 471(0.1% 최종 DMSO 농도)로 전처리하였다. 1시간 후, 세포를 Lipofectime LTX 시약(제조원; Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 다음의 효능제들 중의 하나로 형질전환시켰다: RIG-I를 활성화시키기 위한 10㎍/ml의 저분자량 Poly(I:C)(제조원; InvivoGen, San Diego, CA); MDA5를 활성화시키기 위한 10㎍/ml의 고분자량 Poly(I:C)(제조원; InvivoGen, San Diego, CA); DAI, IFI16 및 기타의 세포질 핵산 수용체를 활성화시키기 위한, 1ug/ml의 Poly(dA:dT)(제조원; InvivoGen, San Diego, CA); 10㎍/ml의 45-염기쌍 이중 가닥 인터페론 자극성 DNA 올리고(ISD)(Stetson and Medzhitov; Recognition of cytosolic DNA activates an IRF3-dependent innate immune response; Immunity, 24:93-103,2006); 10㎍/ml의 ssDNA(제조원; InvivoGen, San Diego, CA), 0.5㎍/ml의 ssRNA(제조원; InvivoGen, San Diego, CA), 또는 10ug/ml의 연어 정액 게놈 DNA(gDNA)(제조원; InvivoGen, San Diego, CA). RANTES(도 5) 및 IFN-β(도 6) 분비는 ELISA 키트(Mouse CCL5/RANTES, R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN and Mouse IFN-β, Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)를 사용하여 정량하였다.
결과:
저분자량 및 고분자량 poly(I:C)는 RANTES(도 5) 및 IFN-β(도 6) 단백질 분비 둘다를 유도하였으며, 이러한 분비 유도는 100nM의 화합물 471에 의해 적당히 억제되었다. 이중 가닥 및 단일 가닥 DNA 효능제; ISD, ssDNA, poly(dA:dT) 및 gDNA 모두는 RANTES(도 5) 및 IFN-β(도 6) 분비를 강력하게 유도하였으며, 이러한 분비 유도는 100nM의 화합물 471로의 처리에 의해 강하게 억제되었다. ssRNA 효능제 또한 RANTES 분비를 유도하였으며, 이러한 분비 유도는 100nM의 화합물 471에 의해 강하게 억제되지만(도 5), ssRNA 효능제는 RAW264.7 세포에서 IFN-β 분비를 유도하지 않았다(도 6).
결론:
소분자 억제제에 의한 IKKε 및/또는 TBK1의 억제는 단일 또는 이중 가닥 RNA 및 DNA 분자의 형질전환 후 IFN-β 및 RANTES의 분비 수준을 매우 감소시킨다. IFN-β 및 RANTES와 같은 주요 전염증성 사이토킨의 분비의 억제는 상기한 바와 같은 각종 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
정상 및 SLE PBMC에서의 효능제 유도된 유전자의 변형(modulation)
IKKε 및/또는 TBK1의 억제가 핵산 효능제 유도된 유전자 발현을 변형시키는지를 결정하기 위해, 고분자량 poly(I:C)(MDA5 효능제) 및 저분자량 poly(I:C)(RIG-I 효능제)를 정상 기증자로부터 입수한 사람 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)에 전기천공시키거나, 저분자량 Poly(I:C)를 전신 홍반성 루푸스(SLE)을 갖는 기증자로부터의 PBMC에 전기천공시켰다. IFN-α2, IFN-β 및 BLyS mRNA 생산의 유도를 qRT-PCR로 모니터링하였다.
프로토콜
사람 PBMC를 일반적인 실험실 절차를 사용하여 건강한 기증자로부터 수집하였다. SLE 환자로부터의 PBMC는 아스타트 바이올로직스(Astarte Biologics, Redmond, WA)로부터 구입하였다. PBMC를 0.4ug/mL의 고분자량 poly (I:C)(제조원; InvivoGen, San Diego, CA) 또는 0.4ug/mL의 저분자량 poly (I:C)(제조원; InvivoGen, San Diego, CA)를 갖는 Nucleofector? 키트 V(제조원; Lonza, Walkersville, MD)를 사용하여 전기천공시키고, 실시예 화합물 5의 연속 희석물(0.1% 최종 DMSO 농도)을 함유하는 웰에 접종하였다. 전기천공한지 4시간 후에 세포를 수확하고, 총 RNA를 분리하고 RNeasy Mini 키트, QIAshredder 및 RNase-비함유 DNase 세트(제조원; 둘다 Qiagen, Germantown, MD)를 사용하여 처리하였다. RNA는 Quant-iTTM RiboGreen? RNA 검정 키트(제조원; Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하여 정량하였다. 역전사 및 실시간 PCR은 QuantiTect Probe RT-PCR 키트(제조원; Qiagen, Germantown, MD) 및 7300 실시간 PCR 시스템(제조원; Applied Biosytems, Foster City, CA)을 사용하여 수행하였다. 표준화를 위해 사용된 프로브 세트, IFN-α2, IFN-β1, BLyS 및 GAPDH는 모두 Applied Biosystems, Inc.(Carlsbad, CA)로부터 구입하였다.
결론
정상(도 7, 8 및 9) 및 SLE 환자(도 10, 11 및 12) 둘다로부터의 PBMC 샘플은 LMW poly(I:C) 효능제 처리 후 IFN-α2(도 7 및 10), IFN-β1(도 8 및 11) 및 BLyS(도 9 및 12) mRNA의 강한 유도를 보여주었다. IFN-α2(도 7 및 10), IFN-β1(도 8 및 11) 및 BLyS(도 9 및 12) mRNA의 유도는 화합물 5에 의해 용량-의존적 방식으로 강하게 억제되었다. HMW poly(I:C)로의 정상 PBMC의 처리는 LMW 연구와 유사한 반응을 보여주었다. 이러한 결과는 RIG-I 및 MDA5 수용체의 활성화 및 타입 I 인터페론(IFN-α2 및 IFN-β1) 뿐만 아니라 다운스트림 인터페론-지문 유전자(예를 들면, BLyS)의 IKKε/TBK1 경로 의존적 유도가 화합물 5로의 처리에 의해 극적으로 감소됨을 시사한다. 이러한 결과는 화학식 I의 화합물이 핵산 효능제의 증가로부터 야기되는 SLE 환자에 있어서의 급성 악화 및 기타의 합병증을 제한하는데 사용될 수 있음을 추가로 시사한다.
본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자들의 수준을 나타낸다. 공보 및 특허 출원의 단순한 언급은 이것이 본 출원에 대한 선행 기술이라는 사실을 반드시 구성하는 것은 아니다.
상기 발명이 명쾌한 이해의 목적으로 예시 및 실시예에 의해 어느 정도 상세하게 기재되어 있지만, 첨부된 특허청구범위의 범위 내에서 특정한 변화 및 개질이 이루어질 수 있음은 당업자들에게 자명할 것이다.

Claims (58)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00402

    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R3 및 R5는 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카보사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드로, 하이드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, 카복실산, 에스테르, C-카복시 염, 카복시알킬, 카복시알케닐렌, 카복시알킬 염, 카복시알콕시, 카복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 설폰아미드카보닐, 알카노일아미노설포닐, 트리할로메틸설포닐 또는 트리할로메틸설폰아미드 그룹들로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 그룹들 중의 어느 그룹은 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 카보사이클, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 하이드로, 하이드록실, 알콕시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 사이클로알킬티오, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 아릴알키닐, 할로알킬, 알데히드, 티오카보닐, O-카복시, C-카복시, 카복실산, 에스테르, C-카복시 염, 카복시알킬, 카복시알케닐렌, 카복시알킬 염, 카복시알콕시, 카복시알콕시알카노일, 아미노, 아미노알킬, 니트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노티오카보닐, 하이드록시아미노카보닐, 알콕시아미노카보닐, 시아노, 니트릴, 시아네이토, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 설피닐, 설포닐, 설폰아미드, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 설폰아미드카보닐, 알카노일아미노설포닐, 트리할로메틸설포닐 또는 트리할로메틸설폰아미드로 적어도 1회 임의로 치환되고,
    단, R2는 헤테로아릴이 아니거나, 또는
    R2와 R1 또는 R2와 R3은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자들과 함께, 임의로 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    R4는 하이드로, 할로, 및 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시 및 헤테로사이클로알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6 및 R7은 하이드로, 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R6은, R7과 함께, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    단, 상기 화합물은,
    3-(2-{[3-(하이드록시메틸)-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1187660-52-1);
    3급-부틸 1-[5-{[4-(3-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-(모르폴린-4-일)벤질]-L-프롤리네이트(CAS 등록 번호 1187660-08-7);
    2-하이드록시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-86-6);
    2-플루오로-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-82-2);
    2-플루오로-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-78-6);
    3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1056634-74-2);
    3-{2-[(4-{[4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]설포닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 1049105-08-9);
    3-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-9H-푸린-6-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 1042916-08-4);
    3-{2-[(4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 902502-38-9);
    3-{2-[(4-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-81-0);
    3-{2-[(3-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴(CAS 등록 번호 839727-80-9);
    5-{2-[(3,5-디메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-에톡시벤조니트릴(CAS 등록 번호 691895-41-7);
    3-[2-(페닐아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴(CAS 등록 번호 663611-44-7); 또는
    3-(2-{[4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴(CAS 등록 번호 170141-17-0)이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R5가 하이드로, 할로, 하이드록실, 머캅토, -NH2 및 카복실산; 또는 알킬, 알킬티오, 사이클로알킬티오, 할로알킬, 알콕시, C-카복시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, C-아미도, N-아미도, 아미노설포닐, 설폰아미드, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클알킬 및 아릴알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3이 하이드로, 할로, 하이드록실, 하이드록시알킬, -NH2 및 카복실산; 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시, C-카복시, 아미노, C-아미도, N-아미도, 아미노설포닐, 설폰아미드, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클로옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알콕시, 헤테로사이클알킬 및 아릴알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3이 하이드로, 할로, 하이드록실, 하이드록시알킬, -NH2 및 카복실산으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1, R2 및 R3이 다음의 그룹들로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
    (1) (Ra)-(CH2)n-O- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Ra는 아미노, C-아미도, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로일, 헤테로사이클로알콕시, 헤테로사이클로설포닐, 헤테로사이클로설파모일알콕시, 아미노설파모일알콕시 및 설파모일알콕시로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹이다);
    (2) (Rb)(Rc)N-(CH2)n- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rb는 하이드로 또는 저급 알킬, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노알킬, C-아미도, C-아미도알킬, C-카복시, 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 설파모일, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, C-카복시알킬 및 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹(여기서, 상기 그룹들 각각의 추가의 임의의 치환체의 예로는 저급 알킬 및 설파모일이 포함된다)으로부터 선택되고,
    Rc는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
    Rb는 Rc와 함께, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴로부터 선택된 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 치환체 그룹을 형성한다);
    (3) (Rd)(Re)N-C(=O)-(CH2)n- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rd는 하이드로, 또는 아미노알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되고,
    Re는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
    Rd는 Re와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다);
    (4) (Rf)-C(=O)-N(Rg)-(CH2)n- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rf는 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 알킬티오알킬 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되고,
    Rg는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택된다);
    (5) (Rh)(Ri)N-C(=O)-N(Rj)-(CH2)n- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rh는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아미노알킬, N-아미도알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되고,
    Ri는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
    Rh는 Ri와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고,
    Rj는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택된다); 또는
    (6) (Rk)(Rkk)-N-S(=O)2-(CH2)n- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rk는 하이드로, 또는 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되고,
    Rkk는 하이드로 또는 저급 알킬로부터 선택되거나, 또는
    Rk는 Rkk와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다).
  5. 제4항에 있어서, Ra의 어느 헤테로사이클로 잔기가 저급 알킬 또는 알카노일로 추가로 치환되는, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Rb 및 Rc가 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이 하이드록실, 저급 알킬, 하이드록시알킬, 설포닐, 옥소, C-아미도, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 제2의 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹으로 적어도 1회 치환되는, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, Rd 및 Re가 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클이 저급 알킬, 제2의 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 또는 아미노알킬 그룹으로 치환되는, 화합물.
  8. 제4항에 있어서, Rf 치환체 그룹이 저급 알킬 또는 아미노로 추가로 치환되는, 화합물.
  9. 제4항에 있어서, Rh 치환체 그룹이 저급 알킬, 알카노일, 하이드록실, 아미노 또는 알콕시 중의 적어도 하나로 추가로 치환되는, 화합물.
  10. 제4항에 있어서, Rk 치환체 그룹이 저급 알킬로 추가로 치환되는, 화합물.
  11. 제4항에 있어서, Rk 및 Rkk가 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클이 저급 알킬, 하이드록시알킬 또는 아미노 그룹으로 치환되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하이드로, 할로, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 아릴알콕시로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하이드로, 할로, 하이드록실, 머캅토, -NH2 및 카복실산; 또는 아미노, 알킬아미노, N-아미도, C-아미도, C-카복시, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬티오, 알킬티오 및 헤테로사이클로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 다음의 그룹들로부터 선택되는, 화합물.
    (1) (Rm)-(CH2)n-O- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rm은 하이드로 또는 하이드록실, 또는 알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 사이클로알킬, C-아미도, C-카복시, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클로일 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되거나, 또는
    Rm은 다음의 치환된 제2의 연결 그룹(linking group)들 중의 하나로부터 선택된다:
    (1a) (Rn)-SO2-NH-(여기서, Rn은 임의로 치환된 알킬이다);
    (1b) (Ro)-C(=O)-NH-(여기서, Ro는 하이드로, 또는 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시 및 아미노로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
    (1c) (Rp)-NH-C(=O)-NH-(여기서, Rp는 임의로 치환된 알킬이다));
    (2) (Rq)-탄소수 3, 4, 5 또는 6의 분지형 알킬-O-(여기서, Rq는 하이드록실, 카복실산, 메틸 에스테르, 또는 C-카복시 또는 C-아미도로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
    (3) (Rr)-SO2-NH-(여기서, Rr은 알킬 또는 할로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹이다);
    (4) (Rs)-(CH2)n-NH- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    Rs는 알킬, 설포닐, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
    (5) (Rt)-O-C(=O)-NH-(여기서, Rt는 임의로 치환된 알킬이다);
    (6) (Ru)(Rv)N-C(=O)-NH- (여기서,
    Ru는 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택되고,
    Rv는 하이드로 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나; 또는
    Ru는 Rv와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다);
    (7) (Rw)-C(=O)-NH-(여기서, Rw는 알킬, 알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, O-카복시, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다);
    (8) (Rx)(Ry)N- (여기서,
    Rx 및 Ry는 하이드로, 알킬 및 설포닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    Rx는 Ry와 함께, 4원, 5원, 6원 또는 7원의 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성한다);
    (9) (Rz)-(헤테로사이클릭 링커(linker))-(CH2)n-O- (여기서,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    "헤테로사이클릭 링커"는 상기 헤테로사이클 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘의 디라디칼(diradical)로부터 선택되고(상기 헤테로사이클 내의 헤테로원자에 Rz가 직접 부착된다),
    Rz는 알킬, 알콕시, 알데히드, C-카복시, C-아미도, 알카노일, 할로알카노일, 아미노알카노일, 알킬아미노알카노일, O-카복시알카노일, 알콕시알카노일, 하이드록시알카노일, 사이클로알킬알카노일, 헤테로사이클로알카노일, 헤테로사이클로일, 헤테로아릴알케닐, 설포닐 및 아미노설포닐로부터 선택된 임의로 치환된 치환체 그룹으로부터 선택된다).
  15. 제14항에 있어서, Rx 및 Ry가 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클이 저급 알킬, 제2의 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹, 또는 아미노 그룹으로 치환되는, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 치환체 R5가 (Rz)-(헤테로사이클릭 링커)-(CH2)n-O-이고, 상기 헤테로사이클릭 링커 및 상기 연결 결합(linking bond)들의 방향이
    Figure pct00403

    로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 하이드로, 할로 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R6 및 R7이, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자들과 함께, 5원 내지 6원의 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성하는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R6 및 R7이 이미다졸을 형성하는, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1 및 R3이
    Figure pct00404

    Figure pct00405

    로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R2가
    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3 중의 2개가 하이드로, 할로, 메틸, 할로메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되고, R1, R2 및 R3 중의 나머지 하나가,
    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412


    Figure pct00413


    Figure pct00414

    Figure pct00415

    Figure pct00416

    Figure pct00417

    Figure pct00418

    Figure pct00419

    Figure pct00420

    Figure pct00421

    로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 함께,
    Figure pct00422

    로부터 선택된 구조를 형성하는, 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00423

    Figure pct00424

    Figure pct00425

    Figure pct00426

    Figure pct00427

    Figure pct00428

    Figure pct00429

    Figure pct00430

    Figure pct00431

    로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이,
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드;
    5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-피리딘-3-일우레아;
    5-[2-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-(1,3-벤조티아졸-6-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-메틸-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-4-메틸피페라진-1-카복스아미드;
    5-[2-({4-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)메탄설폰아미드;
    5-(2-{[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-메톡시-4-{3-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N'-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)-N,N-디메틸황산 디아미드;
    N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)-4-메틸피페라진-1-설폰아미드;
    5-[2-({3-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일설포닐)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-(2-{2-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]에톡시}에틸)모르폴린-4-설폰아미드;
    5-(2-{[4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(프로판-2-일옥시)-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
    2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
    2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-[2-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    2-{[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    N~2~-(4-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2-메톡시페닐)-N,N,N~2~-트리메틸글리신아미드;
    5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일메톡시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-[2-시아노-4-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸프로판아미드;
    2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    4-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피페리딘-1-설폰아미드;
    N~2~-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N,N,N~2~-트리메틸글리신아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    N-[2-시아노-4-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸프로판아미드;
    N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]사이클로프로판카복스아미드;
    N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    2-{[1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴;
    5-[2-({4-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시벤즈아미드;
    2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소-1,4-디아제판-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(메틸아미노)벤조니트릴;
    5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(프로판-2-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N~2~-(5-{[4-(3-시아노-4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]아미노}-2,3-디메톡시벤질)-N,N,N~2~-트리메틸글리신아미드;
    5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-하이드록시벤조니트릴;
    2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(하이드록시메틸)-4,5-디메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-메톡시벤조니트릴;
    N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카복스아미드;
    2-하이드록시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-[5-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시페녹시]아세트아미드;
    2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(3-하이드록시프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메톡시)벤조니트릴;
    2-3급-부톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-(사이클로헥실옥시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]벤젠설폰아미드;
    5-(2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-{3-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]프로필}-2-하이드록시아세트아미드;
    5-{2-[(4-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-{[1-(하이드록시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3,4-디메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(디메틸아미노)벤조니트릴;
    2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-(3-하이드록시프로폭시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(프로판-2-일아미노)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    (2S)-N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
    2-{[1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    3-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페녹시]피롤리딘-1-설폰아미드;
    2-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    메틸 4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤조에이트;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시벤젠설폰아미드;
    2-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-[(1-포르밀피페리딘-4-일)옥시]-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-{[1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    5-[2-({3-메톡시-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-하이드록시-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(2-메틸프로폭시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-{[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]벤즈아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시벤즈아미드;
    2-하이드록시-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-사이클로프로필-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드;
    5-(2-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(프로판-2-일옥시)벤조니트릴;
    2-메톡시-5-{2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
    5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드;
    2-메톡시-5-(2-{[3-메톡시-4-(3-옥소피페라진-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤젠설폰아미드;
    3-{[4-(3-시아노페닐)피리미딘-2-일]아미노}벤젠설폰아미드;
    5-(2-{[3-클로로-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시벤즈아미드;
    5-{2-[(4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카보닐}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
    5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)설포닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-아미노페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-메톡시-4-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(하이드록시메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[3-(메틸아미노)프로필]벤젠설폰아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-2-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드;
    5-{2-[(4-{[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]설포닐}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
    5-[2-({4-[(피롤리딘-1-일설포닐)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[(모르폴린-4-일설포닐)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]메탄설폰아미드
    5-(2-{[4-({[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]설포닐}메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    N-[2-시아노-4-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)페닐]-2-메틸사이클로프로판카복스아미드;
    2-({1-[(2R)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)-3-메톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]벤조니트릴;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    3-메톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(2-메틸프로폭시)벤조니트릴;
    2-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-3-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    3-메톡시-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-메톡시-4-{[3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]카보닐}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-메톡시-4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-메톡시-4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-3-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-메톡시-4-{[3-(모르폴린-4-일)아제티딘-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)카보닐]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(아미노메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    에틸 N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]알라니네이트;
    2-아미노-N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]-1,3-티아졸-5-카복스아미드;
    N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]아세트아미드;
    N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]메탄설폰아미드;
    (2S)-N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]-2-하이드록시프로판아미드;
    N-[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤질]-2-하이드록시아세트아미드;
    5-(2-{[4-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(하이드록시메틸)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(1,3'-비피롤리딘-1'-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-메톡시-4-{[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-2-메톡시-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]벤즈아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드;
    5-(2-{[4-({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-메틸-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-플루오로-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-메톡시-3-{3-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-메톡시-3-[3-(피페리딘-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-메톡시-3-{3-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-메톡시-3-{3-[4-(2-메틸프로파노일)피페라진-1-일]프로폭시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[3-(4-에틸피페라진-1-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-메톡시-3-[3-(피페라진-1-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-메톡시-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[2-(디에틸아미노)에톡시]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-{2-[2-(디에틸아미노)에톡시]에톡시}-4-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-메틸-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-하이드록시피롤리딘-1-카복스아미드;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-메톡시프로판아미드;
    5-(2-{[3-(디메틸아미노)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-플루오로-3-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-메톡시에틸)우레아;
    5-{2-[(3-에틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
    5-(2-{[4-플루오로-3-(모르폴린-3-일메톡시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
    5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(피리딘-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(피리딘-3-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(5-플루오로-2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
    4-[(4-{3-시아노-4-[(사이클로프로필카보닐)아미노]페닐}피리미딘-2-일)아미노]-2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-메틸페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(1H-이미다졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)벤젠설폰아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    N-(2-시아노-4-{2-[(4-{[(2-하이드록시에틸)설파모일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)사이클로프로판카복스아미드;
    5-(2-{[4-(아제티딘-1-일카보닐)-3-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(3-메톡시아제티딘-1-일)-4-메틸페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(피리딘-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-{2-[(4-플루오로-3-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠설폰아미드;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-{2-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
    5-[2-(1H-벤즈이미다졸-5-일아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-플루오로페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(2-메틸프로폭시)벤조니트릴;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(4-하이드록시사이클로헥실)우레아;
    5-(2-{[4-메틸-3-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(5-플루오로-2-{[4-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(피리딘-2-일)벤젠설폰아미드;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]-4-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-메틸-3-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-하이드록시아제티딘-1-카복스아미드;
    5-[2-({4-[(3-에톡시아제티딘-1-일)카보닐]-3-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N,N-디메틸메탄설폰아미드;
    N-{2-시아노-4-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(2,3-디하이드록시프로폭시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-(2-{[4-(피리딘-4-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
    5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(사이클로프로필메톡시)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카보닐)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-[(1E)-3-(모르폴린-4-일)프로프-1-엔-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    5-{2-[(3-{[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    5-[2-({3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-4-메틸페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
    5-[2-({3-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({3-메톡시-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-{2-[(3-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({4-플루오로-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-(2-시아노-4-{2-[(3-{[(2-하이드록시에틸)설파모일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}페닐)사이클로프로판카복스아미드;
    5-{2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-5-(2-{[4-(1H-테트라졸-1-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    N-{[4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]설포닐}아세트아미드;
    3-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-1,1-디메틸우레아;
    5-{2-[(3-메톡시-4-{[3-(2-메톡시에톡시)아제티딘-1-일]카보닐}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    4-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-{2-[(4-{[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}벤조니트릴;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
    5-(2-{[3-(모르폴린-4-일메틸)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-(2-{[3-(3-메톡시아제티딘-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
    5-{2-[(3,4-디메틸페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    1-[4-({4-[3-시아노-4-(2-메틸프로폭시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-(2-하이드록시에틸)메탄설폰아미드;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]모르폴린-4-카복스아미드;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-2-메톡시아세트아미드;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-N-메틸메탄설폰아미드;
    1-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(2-하이드록시-2-메틸프로필)우레아;
    5-{2-[(4-플루오로-3-{2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]에톡시}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    5-{2-[(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(2-메틸프로폭시)벤조니트릴;
    5-[2-({3-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-[2-({4-플루오로-3-[2-(피페라진-1-일)에톡시]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    5-(2-{[3-(2-아미노에톡시)-4-플루오로페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-({1-[(2S)-2-하이드록시프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)벤조니트릴;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]아세트아미드;
    5-{2-[(3-{[2-(모르폴린-4-일)에틸]아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    (2R)-N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-2-하이드록시프로판아미드;
    5-{2-[(3-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}페닐)아미노]피리미딘-4-일}-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({3-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴;
    5-(2-{[3-메톡시-4-(1H-테트라졸-1-일)페닐]아미노}피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)벤조니트릴;
    N-{2-시아노-4-[2-({4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카보닐]페닐}아미노)피리미딘-4-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
    4-({4-[3-시아노-4-(사이클로프로필메톡시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카복스아미드;
    N-[3-({4-[3-시아노-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]피리미딘-2-일}아미노)페닐]-3-메톡시아제티딘-1-카복스아미드;
    2-{[(3R)-1-(하이드록시아세틸)피롤리딘-3-일]옥시}-5-[2-({3-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]페닐}아미노)피리미딘-4-일]벤조니트릴; 및
    2-(사이클로프로필메톡시)-5-(2-{[4-플루오로-3-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-4-일)벤조니트릴
    로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 적어도 하나 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 사람 환자에서의 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome), SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 치료방법으로서, 상기 질환 및 장애, 및 이와 관련된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 치료방법.
  27. 염증을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 염증의 치료방법.
  28. RA를 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, RA의 치료방법.
  29. SLE를 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, SLE의 치료방법.
  30. 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환의 치료방법.
  31. 쇼그렌 증후군을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 쇼그렌 증후군의 치료방법.
  32. 아이카디-구티에르 증후군을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 아이카디-구티에르 증후군의 치료방법.
  33. 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 루푸스의 아형을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 루푸스의 아형의 치료방법.
  34. 동창 루푸스를 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 동창 루푸스의 치료방법.
  35. RVCL을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, RVCL의 치료방법.
  36. 전신 경화증을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 전신 경화증의 치료방법.
  37. 근염을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 근염의 치료방법.
  38. 피부근염을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 피부근염의 치료방법.
  39. 다발성근염을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 다발성근염의 치료방법.
  40. 건선을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 건선의 치료방법.
  41. COPD를 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, COPD의 치료방법.
  42. IBD를 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, IBD의 치료방법.
  43. 비만을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 비만의 치료방법.
  44. 인슐린 저항성을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 인슐린 저항성의 치료방법.
  45. NIDDM을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, NIDDM의 치료방법.
  46. 대사성 증후군을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 대사성 증후군의 치료방법.
  47. 암을 갖는 사람 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 암의 치료방법.
  48. 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 하나 이상의 증상의 발현을 지연시키거나 상기 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키는 방법으로서, 상기 지연 또는 감소가 필요한 환자를 식별하고, 상기 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제25항의 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 방법.
  49. 본 명세서에 기재된 합성 반응식들 중의 하나를 수행함을 포함하는, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
  50. 사람 치료 요법에 유용한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  51. 제50항에 있어서, 상기 치료 요법이, 사람 환자에서 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증을 치료하기 위한 치료 요법을 포함하는, 용도.
  52. 제50항에 있어서, 상기 치료 요법이, 사람 환자에서 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증의 증상들의 발현을 지연시키거나 상기 증상들을 감소시키기 위한 치료 요법을 포함하는, 용도.
  53. 사람 환자에서 염증, RA, SLE, 세포질 핵산의 이상 축적과 관련된 질환(쇼그렌 증후군, 아이카디-구티에르 증후군, SLE의 아형들, 동창 루푸스 및 RVCL을 포함함), 전신 경화증, 근염(피부근염 및 다발성근염을 포함함), 건선, COPD, IBD, 비만, 인슐린 저항성, NIDDM, 대사성 증후군 및 암, 및 이들 질환 및 장애와 관련된 합병증을 치료하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 조성물.
  54. 사람 세포를 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 사람 세포에서 IKKε, TBK1, 또는 IKKε과 TBK1 둘다의 키나제 활성을 억제시키는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 세포가 사람 환자의 체내에 있는, 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 방법이 IKKε의 키나제 활성의 억제로 이루어지는, 방법.
  57. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 방법이 TBK1의 키나제 활성의 억제로 이루어지는, 방법.
  58. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 방법이 IKKε 및 TBK1의 키나제 활성의 억제로 이루어지는, 방법.
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