JP2012530088A - 二重特異性抗原結合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
a)第一の抗原に特異的に結合し、2つのFabフラグメントを含む、抗体の2つの軽鎖及び2つの重鎖、と、
b)第二の抗原に特異的に結合し、a)の重鎖又は軽鎖のC又はN末端にペプチドコネクターを介して両方が融合している、抗体の2つの更なるFabフラグメントであって、このとき、このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている2つの更なるFabフラグメント、
i)a)の両Fabフラグメント又はb)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
ii)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しているか、又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
iii)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しているか、又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
iv)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、又は、
v)a)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、
とを含んでなる、二重特異性抗原結合タンパク質を含む。
a)本発明による二重特異性抗原結合タンパク質をコードする核酸分子を含んでなるベクターを用いて宿主細胞を形質転換する工程、
b)前記抗体分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する工程;及び
c)前記培養物から前記抗体分子を回収する工程
を含んでなる方法である。
本発明の更なる実施態様は、本発明に係る抗原結合タンパク質をコードする核酸分子を含むベクターを含んでなる宿主細胞である。
本発明は、二重特異性抗原結合タンパク質であって、
a)第一の抗原に特異的に結合し、2つのFabフラグメントを含む、抗体の2つの軽鎖及び2つの重鎖、と、
b)第二の抗原に特異的に結合し、a)の重鎖のC又はN末端にペプチドコネクターを介して両方が融合している、抗体の2つの更なるFabフラグメントであって、このとき、このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている2つの更なるFabフラグメント、
i)a)の両Fabフラグメント又はb)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
ii)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しているか、又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
iii)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しているか、又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
iv)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、又は、
v)a)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、
とを含んでなる、二重特異性抗原結合タンパク質を含む。
このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)a)の両Fabフラグメント又はb)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある。
このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある。
このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)a)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある。
このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある。
このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)b)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある。
配列番号:1 修飾したFabフラグメント(CH1−CL置換)のVH−CLドメイン<VEGF>がC末端融合した非修飾重鎖<Ang-2>
配列番号:2 修飾したFabフラグメント(CH1−CL置換)のVL−CH1ドメイン<VEGF>
配列番号:3 非修飾軽鎖<Ang-2>
配列番号:4 修飾したFabフラグメント(CH1−CL置換)のVH−CLドメイン<VEGF>がN末端融合した非修飾重鎖<Ang-2>
配列番号:5 非修飾FabフラグメントのVH−CH1ドメイン<Ang-2>がC末端融合した修飾した重鎖(CH1−CL置換)<VEGF>
ヒト免疫グロブリン軽及び重鎖のヌクレオチド配列に関する一般情報は、Kabat, E.A.等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に与えられている。抗体鎖のアミノ酸はEU番号付けに従って、番号付けされまた言及される(Edelman, G.M.等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85;Kabat, E.A.等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。
標準的な方法がDNAを操作するために使用され、Sambrook, J.等, Molecular Cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載される。分子生物学的試薬が、製造業者の指示に従い使用される。
所望する遺伝子セグメントを、化学合成により製造されたオリゴヌクレオチドから調製する。単一の制限エンドヌクレアーゼ切断部位を両端に有する、遺伝子セグメントを、PCR増幅を包含するオリゴヌクレオチドのアニーリング及びライゲーションによりアセンブリーし、続いて、例えばKpnI/SacI又はAxI/PacI等の示された制限部位によって、pPCRスクリプト(Stratagene)に基づくpGA4クローニングベクター中にクローン化する。サブクローン化された遺伝子断片のDNA配列を、DNA配列決定により確かめる。遺伝子合成断片を、Geneart (Regensburg, Germany)での得られる規格に従ってオーダーする。
DNA配列を、MediGenomix GmbH(Martinsried, Germany) 又はSequiserve GmbH(Vaterstetten, Germany)で実施される二本鎖配列決定により決定する。
GCG (Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin)のsoftware package version 10.2及びInfomax'のVector NTl Advance suite version 8.0を、配列作製、マッピング、分析、アノテーション及び図解のために使用する。
所望の二重特異性四価抗体の発現のために、CMV-イントロンAプロモーター有り又は無しのcDNA構成又はCMVプロモーター有りのゲノム構成の何れかに基づく一過性発現(例えば、HEK293 EBNA又はHEK293-F)細胞に対する発現プラスミドの変異体が適用される。
抗体発現カセットの他に、ベクターは次のものを含んだ:
−大腸菌においてこのプラスミドの複製を可能にする複製の起点、及び
−大腸菌においてアンピシリン耐性を付与するβ-ラクタマーゼ遺伝子。
−5’末端のユニーク制限部位、
−ヒトサイトメガロウィルスからの最初期エンハンサー及びプロモーター、
−cDNA構成の場合、続くイントロンA配列、
−ヒト抗体遺伝子の5’-非翻訳領域、
−免疫グロブリン重鎖シグナル配列、
−cDNAとしての又は免疫グロブリンエキソン-イントロン構成を有するゲノム構成としてのヒト二重特異性四価抗体鎖(野生型、又はドメイン交換を有する)、
−ポリアデニル化シグナル配列を有する3’未翻訳領域、及び
−3’末端のユニーク制限部位。
標準の細胞培養技法を、Current Protocols in Cell Biology (2000), Bonifacino, J.S., Dasso, M., Harford, J.B., Lippincott-Schwartz, J.及びYamada, K.M. (編), John Wiley & Sons, Incに記載されるように使用する。
二重特異性四価抗体を、接着的に増殖するHEK293-EBNAにおける、又は下記のような懸濁液において増殖するHEK29-F細胞における、それぞれ3つの発現プラスミドの一過性同時トランスフェクションにより発現させる。
二重特異性四価抗体を、10%極低(Ultra Low)IgG FCS(ウシ胎児血清, Gibco(登録商標))、2mML-グルタミン (Gibco(登録商標))及び250μg/mlジェネティシン(Gibco(登録商標))が補足されたDMEM(ダルベッコ変性イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)、Gibco(登録商標))において培養された、付着的に増殖するHEK293-EBNA細胞(エプスタイン-バールウィルス核抗原を発現するヒト胎児腎臓細胞系293;ATCC(American type culture collection)寄託番号CRL-10852、ロット959218)におけるそれぞれ3つの発現プラスミド(例えば、H鎖及び修飾されたH鎖、及びその対応するL鎖及び修飾されたL鎖をコードする)の一過性同時トランスフェクションにより発現させる。トランスフェクションのために、FuGENETM6トランスフェクション 試薬 (Roche Molecular Biochemicals)を、4:1(3:1〜6:1の範囲)のFuGENETM試薬(μl):DNA(μg)の比率で使用する。タンパク質を、それぞれ、1:1:1(等モル)(1:1:2〜2:2:1の範囲)のモル比の(修飾された及び野生型)L鎖コードのプラスミド:H鎖コードのプラスミドを用いて、それぞれのプラスミドから発現させる。細胞は、3日目に、Lグルタミン(4mM)、グルコース(Sigma)及びNAA(Gibco(登録商標))を供給する。二重特異性四価抗体含有細胞培養上清液を、遠心分離により、トランスフェクションの5〜11日後、収穫し、そして−20℃で貯蔵した。例えばHEK293細胞におけるヒト免疫グロブリンの組換え発現に関する一般情報は、Meissner, P.等, Biotechnol. Bioeng. 75 (2001) 197-203に与えられる。
他方では、二重特異性四価抗体を、HEK293-Fシステム(Invitrogen)を用いて、その製造業者の指示に従って、それぞれのプラスミド(例えば、H鎖及び修飾されたH鎖、及びその対応するL鎖及び修飾されたL鎖をコードする)の一過性トランスフェクションにより生成する。手短に言及すると、血清を有さないFreeStyleTM293発現培地(Invitrogen)を含む、振盪フラスコ又は撹拌された発酵器において増殖するHEK293-F細胞(Invitrogen)を、上記3つの発現プラスミド及び293フェクチンTM又はフェクチン(Invitrogen)の混合物によりトランスフェクトした。2Lの振盪フラスコ(Corning)に関しては、HEK293-F細胞を、600mlにおいて1.0E*6個の細胞/mlの密度で播き、そして120rpm、8%CO2下でインキュベートする。この後、細胞を、A)修飾された重鎖、対応する軽鎖、及びその対応する修飾された軽鎖を等モル比でコードする全プラスミドDNA(1μg/ml)600μgを含むOpti-MEM(Invitrogen)20ml、及びB)20mlのOpti-MEM+1.2mlの293フェクチン又はフェクチン(2μl/ml)の混合物(約42ml)により、約1.5×E*6個の細胞/mlの細胞密度でトランスフェクトする。グルコース消費に従って、グルコース溶液を、発酵の間、添加する。分泌された抗体を含む上清液を、5〜10日後、収穫し、そして抗体を上清液から直接的に精製するか、又は上清液を凍結し、そして貯蔵する。
精製された二重特異性四価抗体及び誘導体のタンパク質濃度を、Pace,C.,N.等, Protein Science, 1995, 4, 2411-1423に従うアミノ酸配列に基づいて計算されたモル消衰係数を用いて、280nmでの光学密度(OD)を決定することにより決定する。
細胞培養上清液における二重特異性四価抗体の濃度を、プロテインAアガロースビーズ(Roche)による免疫沈澱法により推定する。60μlのプロテインAアガロースビーズを、TBS-NP40(50mM Tris、pH7.5、150mM NaCl、1% Nonidet-P40)により3度、洗浄する。続いて、1〜15mlの細胞培養上清液を、TBS-NP40において予備-平衡化されたプロテインAアガロースビーズに適用する。室温での1時間のインキュベーションの後、ビーズを、Ultrafree-MC-filterカラム(Amicon)上で、0.5mlのTBS-NP40により1度、0.5mlの2×リン酸緩衝溶液(2×PBS、Roche)により、2度、及び0.5mlの100mMのクエン酸ナトリウム(pH5.0)により、すばやく4度、洗浄する。結合された抗体は、35μlのNuPAGE(商標)LDS サンプル緩衝液 (Invitrogen)の添加により溶出する。サンプルの半分を、それぞれNuPAGE(商標)サンプル還元剤と共に組合すか、又は末還元のままにし、そして70℃で10分間、加熱する。続いて、5−30μlを、4−12% NuPAGE(商標)Bis-Tris SDS-PAGE(Invitrogen)(還元されていないSDS-PAGEのためにはMOPS緩衝液、及び還元されたSDS-PAGEのためには、NuPAGE(商標) 抗酸化ランニング緩衝液添加剤(Invitrogen)と共にMES緩衝液を用いる)に適用し、そしてクーマシーブルーにより染色した。
タンパク質を、標準プロトコールに従って、濾過された細胞培養上清液から精製する。手短に言及すると、二重特異性四価抗体を、プロテインAセファロースカラム(GE healthcare)に適用し、そしてPBSにより洗浄する。二重特異性四価抗体の溶出を、pH2.8で達成し、続いてすぐに、サンプルを中和する。凝集されたタンパク質を、PBS又は20mMのヒスチジン、150mMのNaCl(pH6.0)中、サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200, GE Healthcare)により、モノマー抗体から分離する。モノマー画分をプールし、必要なら、例えばMILLIPORE Amicon Ultra (30 MWCO)遠心分離濃縮機を用いて濃縮し、凍結し、そして−20℃〜−80℃で貯蔵する。サンプルの一部を、例えばSDS-PAGE、サイズ排除クロマトグラフィー又は質量分光法による、続くタンパク質の分析及び分析特徴化に用いる。
NuPAGE(登録商標)Pre-Castゲルシステム(Invitrogen)を、その製造業者の指示に従って使用する。特に、10%又は4〜12%のNuPAGE(登録商標)Novex(登録商標)Bis-TRIS Pre-Castゲル(pH6.4)及びNuPAGE(登録商標)MES(NuPAGE(登録商標)抗酸化剤ランニング緩衝液添加剤により還元されたゲル)又はMOPS(還元されていないゲル)ランニング緩衝液を使用する。
二重特異性四価抗体の凝集及びオリゴマー状態の決定のためのサイズ排除クロマトグラフィーを、HPLCクロマトグラフィーにより実施する。手短に言及すると、プロテインA精製された抗体を、Agilent HPLC 1100システム上、300mMのNaCl、50mMのKH2PO4/K2HPO4(pH7.5)中、Tosoh TSKgel G3000SWカラムに、又はDionex HPLC-システム上、2×PBS中、Superdex 200 カラム (GE Healthcare)に適用する。溶出されたタンパク質を、UV吸光度及びピーク領域の積分により定量化する。BioRad Gel Filtration Standard 151-1901を標準とした。
二重特異性四価抗体の全体の脱グリコシル化された質量を、電子噴霧イオン化質量分析(ESI-MS)により、決定し、そして確かめる。手短に言及すると、100μgの精製された抗体を、100mMのKH2PO4/K2HPO4(pH7)中、50mUのN-Glycosidase F (PNGaseF, ProZyme)により、37℃で12〜24時間、2mg/mlまでのタンパク質濃度で脱グリコシル化し、そして続いてSephadex G25カラム(GE Healthcare)上、HPLCにより脱塩する。それぞれの修飾した重鎖、軽鎖及び修飾した軽鎖の質量を、脱グリコシル化及び還元の後、ESI-MSにより決定する。手短に言及すると、115μl中、50μgの二重特異性四価抗体を、60μlの1MのTCEP及び50μlの8Mのグアニジン塩酸塩と共にインキュベートし、続いて脱塩する。還元されたH及びL鎖の合計質量及び質量を、NanoMate源を備えたQ-Star Elite MSシステム上でESI-MSにより決定する。
二重特異性四価抗体の結合性質を、完全長VEGF165-Hisタンパク質(R&D Systems)によるELISAアッセイにおいて評価する。このために、ファルコンポリスチレン透明増強マイクロタイタープレートを、100μlのPBS中2μg/mL組換えヒトVEGF165(R&D Systems)にて室温で2時間又は4℃で終夜かけてコートする。ウェルを300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗浄し、200μlの2%BSA 0.1%ツイーン20にて室温で30分かけてブロックし、その後300μlのPBSTにて3回洗浄する。100μL/ウェルの精製した二重特異性四価抗体のPBSでの希釈物(Sigma)をウェルに加え、マイクロタイタープレート振とう器上で室温で1時間インキュベートする。ウェルは300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗浄し、結合した抗体は、100μL/ウェルの0.1μg/ml F(ab')<hFcgamma>POD (Immuno research)を含む2%BSA 0.1%ツイーン20を検出抗体として用いて、マイクロタイタープレート振とう器上で室温で1時間かけて検出する。結合していない検出抗体は300μL/ウェルのPBSTにて3回洗い流し、結合した検出抗体は100μLのABTS/ウェルを添加して検出する。吸光度の測定は、405nm(対照波長492nm)の測定値波長のTecanFluor分光計にて実行する。
ELISAの所見を更に確認するために、VEGFに対する二重特異性四価抗体の結合を、以下のプロトコールに従ってBiacoreT100機器による表面プラズモン共鳴技術を用いて定量的に分析し、T100ソフトウェアパッケージを用いて分析する。手短に言及すると、二重特異性四価抗体は、ヤギ抗ヒトIgG(JIR109−005−098)へ結合させてCM5-チップに捕捉する。捕捉抗体は、以下の通りに標準的なアミノカップリングを使用したアミノカップリングによって固定される。HBS-Nバッファをランニングバッファとして用い、700RUのリガンド密度となるようにEDC/NHSを混合して活性化する。捕捉-抗体はカップリングバッファNaAc、pH5.0、c=2μg/mLにて希釈し、最後に、また活性化されているカルボキシル基は1Mエタノールアミンを注入して遮断する。二重特異性四価<VEGF>抗体の捕捉は、ランニングバッファ+1mg/mL BSAにて希釈し、5μL/分及びc=10nMの流量で行う。およそ30RUの捕捉レベルになるようにする。rhVEGF(rhVEGF、R&D-Systems Cat.-No, 293-VE)を被分析物として用いる。二重特異性四価<VEGF>抗体に対するVEGF結合の動態学的特徴づけは、PBS+0.005%(v/v)ツイーン20をランニングバッファとして25℃又は37℃で実行する。試料は、50μL/分の流量、80秒の会合時間、1200秒の解離時間で、及び300− 0.29nMのrhVEGFの濃度シリーズを注入する。遊離捕捉抗体表面の再生は、各々の被分析物サイクルの後に10mMグリシンpH1.5および60秒の接触時間にて実施する。反応速度定数は、標準的なダブルレファレンス法を用いて算出する(コントロール対照:捕捉分子ヤギ抗ヒトIgGへのrhVEGFの結合、測定フローセル上のブランク、rhVEGF濃度「0」、モデル:ラングミュア結合1:1(Rmaxは捕捉分子結合のために局所に合わせる)。
二重特異性四価抗体の結合性質を、完全長Ang-2-Hisタンパク質(R&D Systems)を用いたELISAアッセイにおいて評価する。このために、ファルコンポリスチレン透明増強マイクロタイタープレートを、100μlのPBS中1μg/mL組換えヒトAng−2(R&D Systems、キャリアフリー)にて室温で2時間又は4℃で終夜かけてコートする。ウェルを300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗浄し、200μlの2%BSA 0.1%ツイーン20にて室温で30分かけてブロックし、その後300μlのPBSTにて3回洗浄する。100μL/ウェルの精製した二重特異性四価抗体のPBSでの希釈物(Sigma)をウェルに加え、マイクロタイタープレート振とう器上で室温で1時間インキュベートする。ウェルは300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗浄し、結合した抗体は、100μL/ウェルの0.1μg/ml F(ab')<hk>POD (Biozol Cat.No. 206005)を含む2%BSA 0.1%ツイーン20を検出抗体として用いて、マイクロタイタープレート振とう器上で室温で1時間かけて検出する。結合していない検出抗体は300μL/ウェルのPBSTにて3回洗い流し、結合した検出抗体は100μLのABTS/ウェルを添加して検出する。吸光度の測定は、405nm(対照波長492nm)の測定値波長のTecanFluor分光計にて実行する。
ヒトAng-2に対する二重特異性四価抗体の結合は、BIACORE T100機器(GE Healthcare Biosciences AB, Uppsala, Sweden)を使用した表面プラスモン共鳴によって調査する。手短に言及すると、親和性の測定のために、ヤギ<hIgG-Fc>ポリクローナル抗体を、ヒトAng-2に対する二重特異性四価抗体の提示のためにアミンカップリングによりCM5チップに固定する。HBSバッファ(HBS−P(10mM HEPES、150mM NaCl、0.005%ツイーン20、pH7.4)中、25℃で、結合を測定した。様々な濃度の精製したAng-2-His(R&D systems又はインハウス精製)を溶液に加える。会合は3分のAng-2-注入によって測定し、解離は、HBSバッファにてチップ表面を3分間洗浄することによって測定し、KD値は1:1ラングミュア結合モデルを用いて推定する。Ang-2調製物が不均質であるため、1:1結合が観察されないこともある。ゆえに、KD値は単に相対的な評価である。ネガティブコントロールデータ(例えばバッファ曲線)は、系の内因性の基線変動の補正、及び、ノイズシグナルを低減するために試料曲線から減算する。BiacoreT100評価バージョン1.1.1を、センサーグラムの分析、及び、親和性データの計算のために用いる。別法として、Ang-2は、アミンカップリング(BSAフリー)によりCM5チップに固定されているペンタHis抗体(ペンタHis-Ab BSAフリー、Qiagen No. 34660)により、2000−1700RUの捕捉レベルで捕えることができる(下記参照)。
二重特異性四価抗体の結合性質を、結合した二重特異性抗体の検出のために固定した完全長VEGF165-Hisタンパク質(R&D Systems)およびヒトAng-2-Hisタンパク質(R&D Systems)を用いたELISAアッセイにおいて評価する。二重特異性四価<VEGF-Ang-2>抗体のみがVEGFおよびAng-2に同時に結合し2つの抗原を架橋することができるが、単一特異性「標準」IgG1抗体はVEGFおよびAng-2に同時に結合することができない(図7)。
このために、ファルコンポリスチレン透明増強マイクロタイタープレートを、100μlのPBS中2μg/mL組換えヒトVEGF165(R&D Systems)にて室温で2時間又は4℃で終夜かけてコートする。ウェルを300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗浄し、200μlの2%BSA 0.1%ツイーン20にて室温で30分かけてブロックし、その後300μlのPBSTにて3回洗浄する。100μL/ウェルの精製した二重特異性四価抗体のPBSでの希釈物(Sigma)をウェルに加え、マイクロタイタープレート振とう器上で室温で1時間インキュベートする。ウェルは300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗浄し、結合した抗体は、100μlの0.5μg/ml ヒトAng-2-His(R&D Systems)を含むPBSを加えて検出する。ウェルは300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗浄し、結合したAng-2は、100μlの0.5μg/ml <Ang-2>mIgG1-ビオチン抗体(BAM0981, R&D Systems)にて室温で1時間かけて検出する。結合していない検出抗体は、300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3回洗い流し、結合した抗体は、ブロッキングバッファにて1:4に希釈した100μlの1:2000ストレプトアビジン-PODコンジュゲート(Roche Diagnostics GmbH, Cat. No.11089153)を添加して室温で1時間かけて検出する。結合していないストレプトアビジン-PODコンジュゲートは300μlのPBST(0.2%ツイーン20)にて3−6回洗い流し、結合したストレプトアビジン-PODコンジュゲートは100μLのABTS/ウェルを添加して検出する。吸光度の測定は、405nm(対照波長492nm)の測定値波長のTecanFluor分光計にて実行する。
ブリッジングELISAのデータを更に確認するために、以下のプロトコールに従ってBiacoreT100機器による表面プラズモン共鳴技術を用いてVEGF及びAng-2への同時結合を確認するために更なるアッセイを確立し、T100ソフトウェアパッケージ(T100コントロール、バージョン2.01、T100評価、バージョン2.01、T100動態概要、バージョン1.01)を用いて分析する。Ang-2は、アミンカップリング(BSAフリー)によりCM5チップに固定されているペンタHis抗体(ペンタHis-Ab BSAフリー、Qiagen No. 34660)により、PBS, 0.005%(v/v)ツイーン20ランニングバッファ中2000−1700RUの捕捉レベルで捕えることができる。カップリングの間HBS-Nバッファをランニングバッファとして用い、EDC/NHSを混合して活性化する。ペンタHis-Ab BSAフリー捕捉-抗体はカップリングバッファNaAc、pH4.5、c=30μg/mLにて希釈し、最後に、また活性化されているカルボキシル基は1Mエタノールアミンを注入して遮断する。5000及び17000RUのリガンド密度を試験する。500nMの濃度のAng-2は、ランニングバッファ+1mg/mL BSAにて希釈した5μL/分の流量で、ペンタHis-Abにて捕える。その後、Ang-2及びVEGFに対する<Ang-2、VEGF>二重特異性四価抗体の結合は、rhVEGFとともにインキュベートし、サンドイッチ複合体の形成によって示される。この目的のために、二重特異性四価の<VEGF-Ang-2>抗体は、ランニングバッファ+1mg/mL BSAにて希釈し、50μL/分の流量および100nMの濃度でAng-2に結合させ、同時結合は、PBS+0.005%(v/v)ツイーン20ランニングバッファ中でVEGF (rhVEGF, R&D-Systems Cat.-No, 293-VE)とともにインキュベートし、50μL/分の流量および150nMのVEGF濃度によって検出する。会合時間120秒、解離時間1200秒。再生は、各サイクルの後に、2×10mMグリシンpH2.0および60秒の接触時間にて50μL/分の流量で実施する。センサーグラムは、標準的なダブルレファレンス法を用いて補正する(コントロール対照:捕捉分子ペンタHisAbに対する二重特異性抗体およびrhVEGFの結合)。各Abのためのブランクは、rhVEGF濃度「0」によって測定する。
Ang-2刺激性Tie2リン酸化及び細胞上のTie2へのAng-2の結合による二重特異性四価抗体<Ang-2、VEGF>の干渉を決定するために、組換えHEK293-Tie細胞株を生成した。手短に言及すると、CMVプロモータおよびネオマイシン耐性マーカーの制御下に完全長ヒトTie2をコードするpcDNA3ベースのプラスミド(RB22-pcDNA3 Topo hTie2)は、Fugene (Roche Applied Science)を形質移入試薬として使用してHEK293細胞(ATCC)に形質移入し、耐性細胞をDMEM 10% FCS、500μg/ml G418中で選別した。個々のクローンは、クローニングシリンダにて単離し、その後FACSによってTie2発現について分析した。クローン22は、G418がない場合でも高く安定してTie2を発現するクローンとして同定した(HEK293-Tie2 クローン22)。HEK293-Tie2 クローン22は、細胞性アッセイのためにその後使用する。Ang-2は、Tie2リン酸化およびAng-2細胞性リガンド結合アッセイを誘導した。
<Ang-2、VEGF>二重特異性四価抗体によるAng-2誘導性Tie2リン酸化の阻害は、以下のアッセイ原理に従って測定される。HEK293-Tie2クローン22は、Ang-2の有無の下で5分間Ang-2にて刺激し、P-Tie2はサンドイッチELISAによって定量化される。手短に言及すると、1ウェル当たり2×105のHEK293-Tie2を、ポリ-D-リジンコート96ウェルマイクロタイタープレート上で、100μlのDMEM、10%FCS、500μg/mlジェネテシン中で生育する。その翌日、<Ang-2、VEGF>二重特異性四価抗体の滴定列をマイクロタイタープレート(4倍濃縮、75μl終体積/ウェル、二通り)に調製し、75μlのAng-2(R&D systems # 623-AN]希釈物(4倍濃縮溶液にして3.2μg/ml)と混合する。抗体およびAng-2は、室温で15分間予めインキュベートする。100μlの混合物を、HEK293-Tie2クローン22細胞(1mMのNaV3O4と共に5分間予めインキュベートしたもの、Sigma #S6508)に加え、37℃で5分間インキュベートした。その後、細胞は、1ウェル当たり200μlの氷温PBS+1mM NaV3O4にて洗浄し、1ウェル当たり120μlの溶解バッファ(20mM トリス、pH8.0、137mM NaCl、1%NP-40、10%グリセロール、2mM EDTA、1mM NaV3O4、1mM PMSF及び10μg/ml アプロチニン)を加えて氷上で溶解する。細胞はマイクロタイタープレート振とう器上で4℃で30分間溶解し、100μlの溶解物を、事前に遠心分離及び総タンパク質決定を行わずにp-Tie2 ELISAマイクロタイタープレート(R&D Systems, R&D #DY990)に直接移す。P-Tie2量は製造業者の指示に従って定量化し、阻害についてのIC50値はエクセル(用量反応(Dose-response one site)、モデル205)のためにXLfit4分析プラグインを使用して決定する。IC50値は、一実験内で比較してもよいが、実験と実験とで変化するかもしれない。
VEGF誘導性HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞、Promocell #C-12200)増殖を選択して、<Ang-2、VEGF>二重特異性四価抗体の細胞性機能を測定する。手短に言及すると、96ウェルにつき5000のHUVEC細胞(低継代数、5継代以下)を、コラーゲンIコートBD Biocoat Collagen I 96ウェルマイクロタイタープレート(BD #354407 / 35640)に、100μlの飢餓培地(EBM-2内皮性基礎培地2、Promocell # C-22211、0.5%FCS、ペニシリン/ストレプトマイシン)中で終夜インキュベートする。様々な濃度の<Ang-2、VEGF>二重特異性四価抗体は、rhVEGF(30ng1/ml終濃度、BD # 354107)と混合し、室温で15分間予めインキュベートする。その後、混合物をHUVEC細胞に加え、37℃、5%CO2で72時間インキュベートする。分析の日に、プレートを、30分間かけて室温に平衡化し、細胞生存度/増殖は、マニュアル(Promega, # G7571/2/3)に従ってCellTiter-GloTM発光細胞生存度アッセイキットを使用して決定する。発光は分光光度計において決定する。
第一の例では、Ang-2及びVEGF−Aを認識する、個々の抗体鎖間にリンカーを持たない二重特異性四価抗体を、Ang-2を認識する抗体の重鎖のC末端に、VEGF−Aに対するVH−CLドメイン融合を、(G4S)4コネクターを介して融合させることによって生成した(配列番号1又は対応するIgG1アロタイプ)。二重特異性四価抗体を得るために、この重鎖コンストラクトを、Ang-2抗体のそれぞれの軽鎖(配列番号3)およびVEGF−Aを認識するVL−CH1ドメイン融合(配列番号2)をコードするプラスミドにて同時発現させた。それぞれの抗体の配置を図5に示す。
二重特異性四価抗体は、一般的な方法の項に記載のように典型的な分子生物学的技術によって生成され、上記のようにHEK293F細胞に過渡的に発現される。その後、プロテインA親和性クロマトグラフィおよびサイズ排除クロマトグラフィの組合せによって上清から精製した。得られた生成物は、質量分析法および分析的性質(例えばSDS-PAGEによる純度、単量体内容および安定性)によって同一性について特徴付けした。
これらのデータは、二重特異性四価抗体が好収率で生産され得、安定であることを示す。
その後、Ang-2およびVEGF−Aへの結合並びに同時結合を、上記のELISA及びBiacoreアッセイによって調べ、Tie2リン酸化の阻害およびVEGF誘導性HUVEC増殖の阻害のような機能的特性を分析したところ、生成された二重特異性四価抗体はAng-2およびVEGF−Aに結合し、その活性を同時にブロックすることができることを示した。
第二の例では、Ang-2及びVEGF−Aを認識する、個々の抗体鎖間にリンカーを持たない二重特異性四価抗体を、Ang-2を認識する抗体の重鎖のN末端に、VEGF−Aに対するVH−CLドメイン融合を、(G4S)4コネクターを介して融合させることによって生成した(配列番号4又は対応するIgG1アロタイプ)。二重特異性四価抗体を得るために、この重鎖コンストラクトを、Ang-2抗体のそれぞれの軽鎖(配列番号3)およびVEGF−Aを認識するVL−CH1ドメイン融合(配列番号2)をコードするプラスミドにて同時発現させた。それぞれの抗体の配置を図6に示す。
二重特異性四価抗体は、一般的な方法の項に記載のように典型的な分子生物学的技術によって生成され、上記のようにHEK293F細胞に過渡的に発現される。その後、プロテインA親和性クロマトグラフィおよびサイズ排除クロマトグラフィの組合せによって上清から精製した。得られた生成物は、質量分析法および分析的性質(例えばSDS-PAGEによる純度、単量体内容および安定性)によって同一性について特徴付けした。
これらのデータは、二重特異性四価抗体が好収率で生産され得、安定であることを示す。
その後、Ang-2およびVEGF−Aへの結合並びに同時結合を、上記のELISA及びBiacoreアッセイによって調べ、Tie2リン酸化の阻害およびVEGF誘導性HUVEC増殖の阻害のような機能的特性を分析したところ、生成された二重特異性四価抗体はAng-2およびVEGF−Aに結合し、その活性を同時にブロックすることができることを示した。
第三の例では、Ang-2及びVEGF−Aを認識する、個々の抗体鎖間にリンカーを持たない二重特異性四価抗体を、VEGFを認識するCH1−CL置換抗体の重鎖のC末端に、Ang-2に対するVH−CH1 Fabドメインを、(G4S)4コネクターを介して融合させることによって生成した(配列番号5又は対応するIgG1アロタイプ)。二重特異性四価抗体を得るために、この重鎖コンストラクトを、Ang-2抗体のそれぞれの軽鎖(配列番号3)およびVEGF−Aを認識するVL−CH1ドメイン融合(配列番号2)をコードするプラスミドにて同時発現させた。それぞれの抗体の配置を図7に示す。
二重特異性四価抗体は、一般的な方法の項に記載のように典型的な分子生物学的技術によって生成され、上記のようにHEK293F細胞に過渡的に発現される。その後、プロテインA親和性クロマトグラフィおよびサイズ排除クロマトグラフィの組合せによって上清から精製した。得られた生成物は、質量分析法および分析的性質(例えばSDS-PAGEによる純度、単量体内容および安定性)によって同一性について特徴付けした。
これらのデータは、二重特異性四価抗体が好収率で生産され得、安定であることを示す。
その後、Ang-2およびVEGF−Aへの結合並びに同時結合を、上記のELISA及びBiacoreアッセイによって調べ、Tie2リン酸化の阻害およびVEGF誘導性HUVEC増殖の阻害のような機能的特性を分析したところ、生成された二重特異性四価抗体はAng-2およびVEGF−Aに結合し、その活性を同時にブロックすることができることを示した。
Claims (13)
- 二重特異性抗原結合タンパク質であって、
a)第一の抗原に特異的に結合し、2つのFabフラグメントを含む、抗体の2つの軽鎖及び2つの重鎖、と、
b)第二の抗原に特異的に結合し、a)の重鎖のC又はN末端にペプチドコネクターを介して両方が融合している、抗体の2つの更なるFabフラグメントであって、このとき、このFabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている2つの更なるFabフラグメント、
i)a)の両Fabフラグメント又はb)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
ii)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しているか、又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
iii)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しているか、又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
iv)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、又は、
v)a)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換しており、かつ、b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、
とを含んでなる、二重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記更なるFabフラグメントがペプチドコネクターを介して、a)の重鎖のC末端、又はa)の重鎖のN末端に双方が融合している、請求項1に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
- 前記Fabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)a)の両Fabフラグメント又はb)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある、請求項1又は2に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記Fabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)a)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある、請求項3に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記Fabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)a)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある、請求項4に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記Fabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)b)の両Fabフラグメントにおいて、可変ドメインVL及びVHが互いに置換している、及び/又は、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある、請求項3に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。 - 前記Fabフラグメントにおいて以下の修飾が施されている:
i)b)の両Fabフラグメントにおいて、定常ドメインCL及びCH1が互いに置換している、
という特徴がある、請求項6に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。 - 請求項1から7の何れか一に記載の二重特異性抗原結合タンパク質の調製方法において、
a)請求項1から7の何れか一に記載の二重特異性抗原結合タンパク質をコードする核酸分子を含んでなるベクターを用いて宿主細胞を形質転換する工程、
b)該抗原結合タンパク質分子の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する工程;及び
c)該培養物から該抗原結合タンパク質分子を回収する工程
を含んでなる方法。 - 請求項8に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
- 請求項1から7の何れか一に記載の二重特異性抗原結合タンパク質と、少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する薬学的組成物。
- 癌の治療のための、請求項1から7の何れか一に記載の二重特異性抗原結合タンパク質。
- 癌の治療のための医薬の製造のための、請求項1から7の何れか一に記載の二重特異性抗原結合タンパク質の使用。
- 請求項1から7の何れか一に記載の二重特異性抗原結合タンパク質の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療を必要としている患者の治療方法。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015041218A1 (ja) * | 2013-09-17 | 2015-03-26 | 株式会社カネカ | 新規抗体精製方法及びそれから得られる抗体(Novel Antibody Purification Method and Antibody obtained therefrom)、並びに陽イオン交換基を用いた新規抗体精製法及びそれから得られる抗体(Novel Antibody Purification method using Cation Exchanger and Antibody obtained therefrom) |
JP2016514676A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 四価二重特異性抗体 |
WO2016080510A1 (ja) * | 2014-11-21 | 2016-05-26 | アステラス製薬株式会社 | 新規二重特異的抗体フォーマット |
JP2017506215A (ja) * | 2013-12-30 | 2017-03-02 | エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテ | タンデム型Fab免疫グロブリン及びその使用 |
JP2018529764A (ja) * | 2015-09-15 | 2018-10-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | 4価の二重特異性抗原結合タンパク質及び4価の四重特異性抗原結合タンパク質、ならびにそれらの使用 |
JP2018535662A (ja) * | 2015-10-02 | 2018-12-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 共刺激tnf受容体に対する二重特異性抗体 |
JP2019514839A (ja) * | 2016-02-06 | 2019-06-06 | エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | タンデム型Fab免疫グロブリンおよびその使用 |
Families Citing this family (236)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7658924B2 (en) * | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
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RU2570633C2 (ru) | 2009-05-27 | 2015-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Три- или тетраспецифические антитела |
US9676845B2 (en) * | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
US8703132B2 (en) * | 2009-06-18 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific, tetravalent antigen binding proteins |
CN104945509A (zh) | 2009-09-16 | 2015-09-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途 |
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WO2011147834A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Roche Glycart Ag | Antibodies against cd19 and uses thereof |
WO2012010551A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy |
KR20130126576A (ko) | 2010-07-19 | 2013-11-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법 |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
JP2013541937A (ja) | 2010-08-05 | 2013-11-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗mhc抗体−抗ウイルス性サイトカイン融合タンパク質 |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
EP2681239B8 (en) | 2011-02-28 | 2015-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding proteins |
EP2681240B1 (en) * | 2011-02-28 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Monovalent antigen binding proteins |
US8846042B2 (en) * | 2011-05-16 | 2014-09-30 | Fabion Pharmaceuticals, Inc. | Multi-specific FAB fusion proteins and methods of use |
CN103596984B (zh) | 2011-06-15 | 2016-04-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-人epo受体的抗体及使用方法 |
EP2723773B1 (en) | 2011-06-22 | 2018-02-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Removal of target cells by circulating virus-specific cytotoxic t-cells using mhc class i comprising complexes |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
US20130058937A1 (en) * | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Johannes Auer | Bispecific antigen binding molecules |
HUE038225T2 (hu) * | 2011-08-23 | 2018-10-29 | Roche Glycart Ag | Bispecifikus, T-sejtaktiváló antigénkötõ, molekulák |
US20130078250A1 (en) * | 2011-08-23 | 2013-03-28 | Oliver Ast | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
KR101684750B1 (ko) | 2011-09-23 | 2016-12-08 | 로슈 글리카트 아게 | 이중특이적 항-egfr/항-igf-1r 항체 |
KR20140099277A (ko) | 2011-12-19 | 2014-08-11 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다중특이적 결합제의 자유 결합 파트너의 검출 방법 |
BR112014013035A2 (pt) | 2011-12-22 | 2018-10-09 | Hoffmann La Roche | métodos de seleção de células, conjuntos de expressão bicistrônica, células eucarióticas, vetores lentivirais, uso de vetor lentiviral, bibliotecas de ventores lentivirais e de células eucarióticas, métodos de seleção de células, fluxos de trabalho e uso de célula |
SI2794878T1 (sl) | 2011-12-22 | 2020-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Organizacija ekspresijskega vektorja, postopki izdelave nove proizvodne celice in njihova uporaba za rekombinantno proizvodnjo polipeptidov |
MX355624B (es) | 2011-12-22 | 2018-04-25 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de elementos de vector de expresion, metodos novedosos de generacion de celulas de produccion y su uso para la produccion recombinante de polipeptidos. |
MX349661B (es) | 2012-02-01 | 2017-08-08 | Hoffmann La Roche | Metodo para la deteccion de una molecula de union de un enlazador multiespecifico. |
US10633451B2 (en) | 2012-02-03 | 2020-04-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific antibody molecules with antigen-transfected T-cells and their use in medicine |
BR112014019579A2 (pt) | 2012-02-10 | 2019-10-15 | Genentech, Inc | Anticorpo de cadeia única, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo de cadeia única, heteromultímero e método de produção do heteromultímero |
CA3159061A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
BR112014024903A2 (pt) | 2012-04-05 | 2017-07-11 | Hoffmann La Roche | anticorpos biespecíficos contra tweak humanao e il17 humana e seus usos |
JP2015531748A (ja) * | 2012-06-21 | 2015-11-05 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | 改変fcエフェクター機能を有するインクレチン受容体リガンドポリペプチドfc領域融合ポリペプチド及び複合物 |
RU2639287C2 (ru) | 2012-06-27 | 2017-12-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ отбора и получения высокоселективных и мультиспецифичных нацеливающих групп с заданными свойствами, включающих по меньшей мере две различные связывающие группировки, и их применения |
WO2014001325A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
CN104411725B (zh) | 2012-07-04 | 2018-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗生物素抗体及使用方法 |
EP3138578B1 (en) | 2012-07-04 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-theophylline antibodies and methods of use |
CN104428006B (zh) | 2012-07-04 | 2017-09-08 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 共价连接的抗原‑抗体缀合物 |
MX346146B (es) | 2012-07-13 | 2017-03-09 | Hoffmann La Roche | Metodo para detectar un aglutinante multiespecifico. |
BR112015003938A2 (pt) | 2012-09-14 | 2018-09-04 | Hoffmann La Roche | métodos de produção de polipeptídeos, de produção de aglutinantes multiespecíficos, de seleção de aglutinantes multiespecíficos, de seleção de anticorpos biespecíficos e de determinação de combinação, anticorpo biespecífico, formulação farmcêutica e uso de anticorpo biespecífico |
KR20150064068A (ko) | 2012-10-08 | 2015-06-10 | 로슈 글리카트 아게 | 2개의 Fab 단편을 포함하는 FC-부재 항체 및 이용 방법 |
CN104755500B (zh) | 2012-11-08 | 2020-10-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 结合HER3 β-发夹的HER3抗原结合蛋白 |
ITTO20130012A1 (it) | 2013-01-09 | 2014-07-10 | Metheresis Translational Res S A | Nuovi frammenti anticorpali, relative composizioni ed usi |
PL2953972T3 (pl) | 2013-02-05 | 2021-03-08 | Engmab Sàrl | Metoda wyboru przeciwciał przeciwko bcma |
EP2762497A1 (en) * | 2013-02-05 | 2014-08-06 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
DK2961771T3 (da) | 2013-02-26 | 2020-03-02 | Roche Glycart Ag | Bispecifikke, T-celle-aktiverende, antigenbindende molekyler, der er specifikke for CD3 og CEA |
EP3444278A1 (en) | 2013-02-26 | 2019-02-20 | Roche Glycart AG | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
UA118028C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-11-12 | Рош Глікарт Аг | Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування |
PE20190920A1 (es) | 2013-04-29 | 2019-06-26 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos modificados de union a fcrn humano y metodos de utilizacion |
EP2992010B1 (en) | 2013-04-29 | 2021-03-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
WO2014177461A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fcrn-binding abolished anti-igf-1r antibodies and their use in the treatment of vascular eye diseases |
EP3027649B1 (en) | 2013-08-01 | 2020-04-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tnfa-il-17 bispecific antibodies |
WO2015025054A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Medizinische Universität Wien | Dye-specific antibodies for prestained molecular weight markers and methods producing the same |
CN105722855B (zh) * | 2013-09-05 | 2021-04-23 | Igm生物科学股份有限公司 | 恒定链经修饰的双特异性五价和六价Ig-M抗体 |
KR102441231B1 (ko) | 2013-09-27 | 2022-09-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 폴리펩티드 이종 다량체의 제조방법 |
WO2015052230A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies |
CN111499743B (zh) | 2013-11-21 | 2024-01-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-α-突触核蛋白抗体及使用方法 |
SI3083680T1 (sl) | 2013-12-20 | 2020-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Humanizirana protitelesa proti beljakovini Tau(pS422) in postopki uporabe |
CA2925677A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific her2 antibodies and methods of use |
WO2015101587A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked helicar-anti-helicar antibody conjugates and uses thereof |
US10561737B2 (en) | 2014-01-03 | 2020-02-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles |
CA2930046A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates |
BR112016015589A2 (pt) | 2014-01-06 | 2017-10-31 | Hoffmann La Roche | módulos de trânsito monovalentes para a barreira hematoencefálica |
WO2015107026A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties |
WO2015150446A1 (en) | 2014-04-02 | 2015-10-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for detecting multispecific antibody light chain mispairing |
GB201411320D0 (en) | 2014-06-25 | 2014-08-06 | Ucb Biopharma Sprl | Antibody construct |
BR112016029935A2 (pt) | 2014-06-26 | 2017-10-31 | Hoffmann La Roche | ?anticorpos anti-brdu, complexo, formulação farmacêutica e uso de anticorpo? |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
JP6702893B2 (ja) * | 2014-06-27 | 2020-06-03 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムInnate Pharma Pharma S.A. | 多重特異的抗原結合タンパク質 |
CA2952727A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Innate Pharma | Multispecific nkp46 binding proteins |
TW201623329A (zh) | 2014-06-30 | 2016-07-01 | 亞佛瑞司股份有限公司 | 針對骨調素截斷變異體的疫苗及單株抗體暨其用途 |
JP6876601B2 (ja) | 2014-07-10 | 2021-05-26 | アフィリス・アクチェンゲゼルシャフトAffiris Ag | ハンチントン病の予防および/または処置における使用のための物質および方法 |
WO2016020309A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
EP3194435A1 (en) * | 2014-09-15 | 2017-07-26 | Amgen Inc. | Bi-specific anti-cgrp receptor/pac1 receptor antigen binding proteins and uses thereof |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
EP3204415B1 (en) | 2014-10-09 | 2020-06-17 | EngMab Sàrl | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 |
SI3215528T1 (sl) | 2014-11-06 | 2019-11-29 | Hoffmann La Roche | Variante regije Fc s spremenjeno vezavo FcRn in postopki uporabe |
RU2713131C1 (ru) | 2014-11-06 | 2020-02-03 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМИ СВОЙСТВАМИ СВЯЗЫВАНИЯ FcRn И БЕЛКА А |
EP3023437A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
RS61134B1 (sr) | 2014-11-20 | 2020-12-31 | Hoffmann La Roche | Kombinovana terapija bispecifičnim antigen vezujućim molekulima koji aktiviraju t ćelije za cd3 i folatni receptor 1 (folr1), i antagonistima vezivanja ose pd-1 |
EP3227341A1 (en) | 2014-12-02 | 2017-10-11 | CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
ES2764111T3 (es) | 2014-12-03 | 2020-06-02 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos |
EP3234598B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-11-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Assay and method for determining cdc eliciting antibodies |
US9767555B2 (en) * | 2015-01-05 | 2017-09-19 | Case Western Reserve University | Disease characterization from fused pathology and radiology data |
US10113003B2 (en) | 2015-06-23 | 2018-10-30 | Innate Pharma | Multispecific NK engager proteins |
CN113929779A (zh) | 2015-06-24 | 2022-01-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 人源化的抗-Tau(pS422)抗体和使用方法 |
WO2017009419A1 (en) * | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Ares Life Sciences S.A. | Bispecific antibody-like molecules having bivalency vis-à-vis each antigen |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
CN108139394B (zh) | 2015-10-02 | 2020-10-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于确定同时结合的基于细胞的fret测定法 |
RS62450B1 (sr) | 2015-10-02 | 2021-11-30 | Hoffmann La Roche | Anti-pd1 antitela i postupci primene |
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
JP7044700B2 (ja) | 2015-10-02 | 2022-03-30 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗ceaxcd3 t細胞活性化抗原結合分子 |
EP3150636A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetravalent multispecific antibodies |
RU2018116402A (ru) | 2015-10-07 | 2019-11-07 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биспецифические антитела, четырехвалентные в отношении костимуляторного tnf-рецептора |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
CN114891102A (zh) | 2015-10-29 | 2022-08-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗变体Fc区抗体及使用方法 |
CN115920030A (zh) | 2015-12-09 | 2023-04-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成 |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
JP7034489B2 (ja) | 2016-03-15 | 2022-03-14 | アイタブメッド (エイチケイ) リミテッド | 多重特異性Fab融合タンパクおよびその使用 |
JP7082604B2 (ja) | 2016-03-21 | 2022-06-08 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | 多重特異性および多機能性分子ならびにその使用 |
PL3433280T3 (pl) | 2016-03-22 | 2023-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dwuswoiste cząsteczki limfocytów T aktywowane przez proteazy |
EP3243836A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules |
WO2017216054A1 (en) | 2016-06-12 | 2017-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds |
AR108800A1 (es) | 2016-06-17 | 2018-09-26 | Genentech Inc | Purificación de anticuerpos multiespecíficos |
CA3030841A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer |
CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
WO2018035084A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Epimab Biotherapeutics, Inc. | Monovalent asymmetric tandem fab bispecific antibodies |
CN116731197A (zh) | 2016-09-19 | 2023-09-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 基于补体因子的亲和层析 |
ES2897217T3 (es) | 2016-09-30 | 2022-02-28 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos frente a p95HER2 |
CN109791149A (zh) | 2016-09-30 | 2019-05-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于功能分析多特异性分子的基于spr的双重结合测定法 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
MX2019005772A (es) | 2016-11-23 | 2019-10-02 | Bioverativ Therapeutics Inc | Anticuerpos mono y biespecíficos que se unen al factor de coagulación ix y al factor de coagulación x. |
GB201620119D0 (en) * | 2016-11-29 | 2017-01-11 | Pharmafox Therapeutics Ag | Compounds |
JP6850351B2 (ja) | 2016-12-21 | 2021-03-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗体のインビトロ糖鎖工学 |
AU2017381656B2 (en) | 2016-12-21 | 2020-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Re-use of enzymes in in vitro glycoengineering of antibodies |
CA3045970A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for in vitro glycoengineering of antibodies |
MA47200A (fr) | 2017-01-03 | 2019-11-13 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène comprenant un clone 20h4.9 anti-4-1bb |
US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
CR20190397A (es) | 2017-03-10 | 2019-09-27 | Hoffmann La Roche | Método para producir anticuerpos multiespecíficos |
EP3601346A1 (en) | 2017-03-29 | 2020-02-05 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor |
KR102461885B1 (ko) | 2017-04-03 | 2022-11-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-pd-1 항체와 돌연변이 il-2 또는 il-15의 면역접합체 |
CN110494452B (zh) | 2017-04-03 | 2023-08-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 结合steap-1的抗体 |
BR112019017753A2 (pt) * | 2017-04-04 | 2020-04-07 | Hoffmann La Roche | molécula biespecífica, polinucleotídeo, vetor, célula, métodos para a produção de uma molécula e para o tratamento de um indivíduo, composição e uso da molécula biespecífica |
MX2019011916A (es) | 2017-04-05 | 2020-01-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-lag3. |
KR102346336B1 (ko) | 2017-04-05 | 2022-01-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 lag3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 |
EP3630836A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
EP3717916A1 (en) | 2017-11-29 | 2020-10-07 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Target interference suppressed anti-drug antibody assay |
TWI805665B (zh) | 2017-12-21 | 2023-06-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合hla-a2/wt1之抗體 |
JP7074859B2 (ja) | 2017-12-22 | 2022-05-24 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 疎水性相互作用クロマトグラフィーによる軽鎖誤対合抗体変種の枯渇の方法 |
CN111479588A (zh) | 2017-12-29 | 2020-07-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于改善抗vegf抗体的vegf受体阻断选择性的方法 |
US20200354457A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-11-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3 |
WO2019149715A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Stabilized immunoglobulin domains |
JP7475275B2 (ja) | 2018-02-08 | 2024-04-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 二重特異性抗原結合分子及びその使用方法 |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
WO2019178364A2 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
WO2019178362A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
WO2019191552A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Genentech, Inc. | Modulating lactogenic activity in mammalian cells |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AR115052A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-11-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos |
EP3818083A2 (en) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
JP2021532058A (ja) | 2018-07-25 | 2021-11-25 | イノベント バイオロジックス (スウツォウ) カンパニー,リミテッド | 抗tigit抗体及びその使用 |
MA50586A (fr) | 2018-08-09 | 2020-09-16 | Regeneron Pharma | Procédés d'évaluation de l'affinité de liaison d'une variante d'anticorps au récepteur fc néonatal |
JP7444886B2 (ja) | 2018-12-11 | 2024-03-06 | キュー32・バイオ・インコーポレーテッド | 補体関連疾患のための融合タンパク質構築物 |
SG10202105788SA (en) | 2018-12-21 | 2021-06-29 | Hoffmann La Roche | Antibodies binding to cd3 |
BR112021012338A2 (pt) | 2018-12-24 | 2021-09-14 | Sanofi | Proteínas de ligação multiespecíficas com domínios fab mutantes |
CN113412123A (zh) | 2018-12-28 | 2021-09-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于免疫应答增强的患者的治疗性用途的肽-mhc-i-抗体融合蛋白 |
EP3903102B1 (en) | 2018-12-30 | 2023-04-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Ph-gradient spr-based binding assay |
GB2599227B (en) | 2019-02-21 | 2024-05-01 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to T cells and uses thereof to treat autoimmune disorders |
GB2599229B (en) | 2019-02-21 | 2024-04-24 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
WO2020172571A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
WO2020172596A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and thereof |
GB2597851A (en) | 2019-02-21 | 2022-02-09 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to NKP30 and uses thereof |
CN109948371B (zh) * | 2019-03-07 | 2021-06-25 | 深圳市智税链科技有限公司 | 为区块链节点发放身份证书的方法及相关装置 |
EP3948281A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spr-based binding assay for the functional analysis of multivalent molecules |
JP7412440B2 (ja) | 2019-03-29 | 2024-01-12 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | アビド結合多重特異性抗体を作製する方法 |
SG11202112382WA (en) | 2019-05-07 | 2021-12-30 | Gracell Biotechnologies Shanghai Co Ltd | Engineered immune cell targeting bcma and use thereof |
EP3969907A1 (en) | 2019-05-13 | 2022-03-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Interference-suppressed pharmacokinetic immunoassay |
BR112021025425A2 (pt) | 2019-06-19 | 2022-02-01 | Hoffmann La Roche | Método para produzir uma célula de mamífero recombinante e uso de mrna de recombinase cre |
CA3140323A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Johannes Auer | Method for the generation of a multivalent, bispecific antibody expressing cell by targeted integration of multiple expression cassettes in a defined organization |
AU2020296247A1 (en) | 2019-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for the generation of a trivalent antibody expressing cell by targeted integration of multiple expression cassettes in a defined organization |
BR112021025462A2 (pt) | 2019-06-19 | 2022-02-01 | Hoffmann La Roche | Métodos para produzir um anticorpo bivalente biespecífico e uma célula de mamífero recombinante, ácido desoxirribonucleico, uso de um ácido desoxirribonucleico, célula de mamífero recombinante e composição |
MX2021015648A (es) | 2019-06-19 | 2022-02-03 | Hoffmann La Roche | Metodo para la generacion de una celula que expresa un anticuerpo multiespecifico multivalente mediante integracion dirigida de multiples casetes de expresion en una organizacion definida. |
JP7450647B2 (ja) | 2019-06-26 | 2024-03-15 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Sirt-1遺伝子ノックアウトを有する哺乳類細胞株 |
WO2020260326A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel icos antibodies and tumor-targeted antigen binding molecules comprising them |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
WO2021018925A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to gprc5d |
BR112022001460A2 (pt) | 2019-07-31 | 2022-03-22 | Hoffmann La Roche | Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, um ou mais polinucleotídeos isolados, célula hospedeira, método para produzir uma molécula de ligação ao antígeno biespecífica e para tratar uma doença em um indivíduo, composição farmacêutica, uso da molécula de ligação ao antígeno biespecífica e invenção |
MX2022003212A (es) | 2019-09-18 | 2022-04-25 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecificos anti-klk5/klk7 y metodos de uso. |
JP2023501394A (ja) | 2019-11-15 | 2023-01-18 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | タンパク質水溶液中での可視粒子形成の防止 |
CN114867532A (zh) | 2019-12-18 | 2022-08-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗ccl2抗体 |
JP7296467B2 (ja) | 2019-12-18 | 2023-06-22 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Hla-a2/mage-a4に結合する抗体 |
EP4081294A2 (en) | 2019-12-23 | 2022-11-02 | Genentech, Inc. | Apolipoprotein l1-specific antibodies and methods of use |
JP2023508596A (ja) | 2020-01-02 | 2023-03-02 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 脳内の治療用抗体の量を決定するための方法 |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
EP4090666A1 (en) | 2020-01-15 | 2022-11-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods to decrease impurities from recombinant protein manufacturing processes |
WO2021168274A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Silverback Therapeutics, Inc. | Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof |
KR20220159426A (ko) | 2020-03-26 | 2022-12-02 | 제넨테크, 인크. | 감소된 숙주 세포 단백질을 보유하는 변형된 포유동물 세포 |
AR121706A1 (es) | 2020-04-01 | 2022-06-29 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap |
EP4139363A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
JP2023520249A (ja) | 2020-05-15 | 2023-05-16 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 非経口タンパク質溶液中の可視粒子形成の防止方法 |
CN115605185A (zh) | 2020-05-19 | 2023-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) | 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途 |
MX2022015206A (es) | 2020-06-08 | 2023-01-05 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hbv y metodos de uso. |
JP2023530977A (ja) | 2020-06-16 | 2023-07-20 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 試料中の抗体の遊離抗原を決定するための方法 |
WO2021255146A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and cea |
CN115916825A (zh) | 2020-06-19 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3和cd19结合的抗体 |
CN115916826A (zh) | 2020-06-19 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与CD3和FolR1结合的抗体 |
CN115698084A (zh) | 2020-06-19 | 2023-02-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3结合的抗体 |
EP4172192A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Genentech, Inc. | Apoptosis resistant cell lines |
AU2021300362A1 (en) | 2020-07-01 | 2023-02-23 | ARS Pharmaceuticals, Inc. | Anti-ASGR1 antibody conjugates and uses thereof |
CN116133689A (zh) | 2020-07-07 | 2023-05-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为治疗性蛋白质制剂的稳定剂的替代表面活性剂 |
JP2023534458A (ja) | 2020-07-17 | 2023-08-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗Notch2抗体及び使用方法 |
CN116761818A (zh) | 2020-08-26 | 2023-09-15 | 马伦戈治疗公司 | 检测trbc1或trbc2的方法 |
WO2022046920A2 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
GB2616128A (en) | 2020-08-26 | 2023-08-30 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof |
KR20230056766A (ko) | 2020-08-28 | 2023-04-27 | 제넨테크, 인크. | 숙주 세포 단백질의 CRISPR/Cas9 다중 녹아웃 |
JP2023542079A (ja) | 2020-09-21 | 2023-10-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性抗体の精製 |
IL301366A (en) | 2020-09-24 | 2023-05-01 | Hoffmann La Roche | Mammalian cell lines with genetic knockout |
AR123855A1 (es) | 2020-10-20 | 2023-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso |
CN116782937A (zh) | 2020-12-10 | 2023-09-19 | 优特力克斯有限公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
IL303656A (en) | 2020-12-17 | 2023-08-01 | Hoffmann La Roche | ANTI-HLA-G antibodies and their use |
JP2024501662A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-15 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Xbp1を標的とするオリゴヌクレオチド |
US20240043540A1 (en) | 2020-12-23 | 2024-02-08 | Innovent Biologics (Singapore) Pte. Ltd. | Anti-b7-h3 antibody and uses thereof |
CN114716548A (zh) | 2021-01-05 | 2022-07-08 | (株)爱恩德生物 | 抗-fgfr3抗体及其用途 |
EP4288458A1 (en) | 2021-02-03 | 2023-12-13 | Genentech, Inc. | Multispecific binding protein degrader platform and methods of use |
EP4295154A1 (en) | 2021-02-18 | 2023-12-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for resolving complex, multistep antibody interactions |
WO2022192647A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Genentech, Inc. | Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use |
AU2022255506A1 (en) | 2021-04-08 | 2023-11-09 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof |
JP2024513474A (ja) | 2021-04-09 | 2024-03-25 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 異種ポリペプチドを発現する細胞クローンを選択するための方法 |
CA3215965A1 (en) | 2021-04-19 | 2022-10-27 | Amy Shen | Modified mammalian cells |
KR20240010469A (ko) | 2021-05-21 | 2024-01-23 | 제넨테크, 인크. | 관심 재조합 생성물의 생성을 위한 변형된 세포 |
CN113278071B (zh) | 2021-05-27 | 2021-12-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用 |
KR20240021859A (ko) | 2021-06-18 | 2024-02-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중특이적 항-ccl2 항체 |
US20230197278A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Multi-variate model for predicting cytokine release syndrome |
KR20240036570A (ko) | 2021-07-22 | 2024-03-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이종이량체 Fc 도메인 항체 |
WO2023012147A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies and methods of use |
CN113683694B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-13 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 一种抗人tslp单克隆抗体及其应用 |
CN113603775B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-20 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用 |
WO2023094282A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quantification of low amounts of antibody sideproducts |
AR127887A1 (es) | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y plap |
WO2023117325A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for the determination of hydrolytic activity |
WO2023129974A1 (en) | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Generation of landing pad cell lines |
US20230322958A1 (en) | 2022-01-19 | 2023-10-12 | Genentech, Inc. | Anti-Notch2 Antibodies and Conjugates and Methods of Use |
WO2023202967A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved production cells |
WO2023232961A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved production cells |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024079015A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and imids |
WO2024079010A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and cd38 antibodies |
WO2024079009A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and proteasome inhibitors |
WO2024079069A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for classifying cells |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007044887A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
US20070274985A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
JP2008531049A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | セントカー・インコーポレーテツド | ヘテロ二量体タンパク質結合組成物 |
Family Cites Families (309)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4150149A (en) | 1976-11-29 | 1979-04-17 | Professional Staff Association Of The Los Angeles County Harbor General Hospital | Method and means for the early detection and diagnosis of certain types of cancers |
US4444744A (en) | 1980-03-03 | 1984-04-24 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies to cell surface antigens |
US4361544A (en) | 1980-03-03 | 1982-11-30 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
WO1993010819A1 (en) | 1991-11-26 | 1993-06-10 | Alkermes, Inc. | Process for the preparation of transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical or diagnostic agent conjugates |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
WO1993006217A1 (en) | 1991-09-19 | 1993-04-01 | Genentech, Inc. | EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
ATE348110T1 (de) | 1992-10-28 | 2007-01-15 | Genentech Inc | Hvegf rezeptor als vegf antagonist |
US5747654A (en) | 1993-06-14 | 1998-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant disulfide-stabilized polypeptide fragments having binding specificity |
EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
UA40577C2 (uk) | 1993-08-02 | 2001-08-15 | Мерк Патент Гмбх | Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
US5814464A (en) | 1994-10-07 | 1998-09-29 | Regeneron Pharma | Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2 |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
BR9607060A (pt) | 1995-02-28 | 1998-12-15 | Handelman Joseph H | Processos para inibição de crescimento de pelos em mamíferos uso de um inibidor não esteroidal de angiogénese processo para produção de uma composição para inibir o crescimento de pelos em mamíferos composição quando usada para inibir o crescimento de pelos em mamíferos |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
GB9504344D0 (en) | 1995-03-03 | 1995-04-19 | Unilever Plc | Antibody fragment production |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
WO1997014719A1 (en) | 1995-10-16 | 1997-04-24 | Unilever N.V. | A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
DE69730209T2 (de) | 1996-04-04 | 2005-04-14 | Unilever N.V. | Multivalentes und multispezifisches Antigenbindungsprotein |
WO1998010431A2 (en) | 1996-09-05 | 1998-03-12 | Adrenaline Research, Inc. | High power spark plug wire |
DE69829891T2 (de) | 1997-04-07 | 2005-10-06 | Genentech, Inc., South San Francisco | Anti-VEGF Antikörper |
PT1787999E (pt) | 1997-04-07 | 2010-11-11 | Genentech Inc | Anticorpos anti-vegf |
EP0915987A2 (en) | 1997-04-21 | 1999-05-19 | Donlar Corporation | POLY-($g(a)-L-ASPARTIC ACID), POLY-($g(a)-L-GLUTAMIC ACID) AND COPOLYMERS OF L-ASP AND L-GLU, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
AU751659B2 (en) | 1997-05-02 | 2002-08-22 | Genentech Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US7951917B1 (en) | 1997-05-02 | 2011-05-31 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
CA2293829C (en) | 1997-06-24 | 2011-06-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
ES2234241T3 (es) | 1998-01-23 | 2005-06-16 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie | Derivados de anticuerpo de multiples fines. |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DK1068241T3 (da) | 1998-04-02 | 2008-02-04 | Genentech Inc | Antistofvarianter og fragmenter deraf |
PT1071700E (pt) | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
JP4169478B2 (ja) * | 1998-04-21 | 2008-10-22 | マイクロメット アーゲー | Cd19×cd3特異的ポリペプチドおよびその使用 |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
DE69942148D1 (de) * | 1998-06-22 | 2010-04-29 | Immunomedics Inc | Gebrauch von bispezifischen antikörpern in diagnose und therapie |
US7138103B2 (en) | 1998-06-22 | 2006-11-21 | Immunomedics, Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
US6312689B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor |
US20030035798A1 (en) | 2000-08-16 | 2003-02-20 | Fang Fang | Humanized antibodies |
WO2000035956A1 (fr) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anticorps monoclonal anti-vegf humain |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
CN1232039A (zh) | 1999-04-02 | 1999-10-20 | 中国人民解放军海军总医院 | 一种基因工程双特异抗体及其应用 |
PT1914244E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para regular a actividade de moléculas funcionais sob o ponto de vista imunológico |
WO2001025454A2 (en) | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes in the presence of nitrogen |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
US7449443B2 (en) | 2000-03-23 | 2008-11-11 | California Institute Of Technology | Method for stabilization of proteins using non-natural amino acids |
WO2001071005A2 (en) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Micromet Ag | Multifunctional polypeptides comprising a binding site to an epitope of the nkg2d receptor complex |
NZ521540A (en) | 2000-04-11 | 2004-09-24 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses therefor |
FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
DE10021678A1 (de) | 2000-05-05 | 2002-04-18 | Stefan Duebel | Antikörperkonstrukte mit variablen Regionen |
US20020103345A1 (en) | 2000-05-24 | 2002-08-01 | Zhenping Zhu | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
US6586207B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
EP1294904A1 (en) | 2000-06-30 | 2003-03-26 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Heterodimeric fusion proteins |
CA2785941C (en) | 2000-10-06 | 2017-01-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antibody composition-producing cell |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
EP1327681A4 (en) | 2000-10-20 | 2004-09-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Degraded agonist antibodies |
RU2295537C2 (ru) | 2000-10-20 | 2007-03-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Модифицированное агонистическое антитело |
WO2002096948A2 (en) | 2001-01-29 | 2002-12-05 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Engineered tetravalent antibodies and methods of use |
WO2004003019A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Domantis Limited | Immunoglobin single variant antigen-binding domains and dual-specific constructs |
US20030099974A1 (en) | 2001-07-18 | 2003-05-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kits and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer |
CN1555411A (zh) | 2001-08-03 | 2004-12-15 | ���迨�����\���ɷݹ�˾ | 抗体-依赖性细胞毒性增大的抗体糖基化变体 |
WO2003033648A2 (en) | 2001-09-05 | 2003-04-24 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Imaging the activity of extracellular proteases in cells using mutant anthrax toxin protective antigens that are cleaved by specific extracellular proteases |
DE60124912T2 (de) | 2001-09-14 | 2007-06-14 | Affimed Therapeutics Ag | Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
CA2463931A1 (en) | 2001-10-16 | 2003-04-24 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secre Tary, Department Of Health And Human Services | Broadly cross-reactive neutralizing antibodies against human immunodeficiency virus selected by env-cd4-co-receptor complexes |
US7053202B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin DNA cassette molecules, monobody constructs, methods of production, and methods of use therefor |
EP1443961B1 (en) | 2001-10-25 | 2009-05-06 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
WO2003073238A2 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | California Institute Of Technology | Computational method for designing enzymes for incorporation of amino acid analogs into proteins |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
US20040018557A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-01-29 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
AU2003236018A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa |
JP4628679B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-02-09 | 協和発酵キリン株式会社 | Gdp−フコースの輸送に関与する蛋白質の活性が低下または欠失した細胞 |
US7691568B2 (en) | 2002-04-09 | 2010-04-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Antibody composition-containing medicament |
EP1498490A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-11-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION |
CA2481925A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia |
JPWO2003085107A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | ゲノムが改変された細胞 |
CA2484182A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Genpat77 Pharmacogenetics Ag | Novel antibody binding tcr and tirc7 and its use in therapy and diagnosis |
US7081443B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-07-25 | Korea Advanced Institutes Of Science And Technology (Kaist) | Chimeric comp-ang1 molecule |
SE0201863D0 (en) | 2002-06-18 | 2002-06-18 | Cepep Ab | Cell penetrating peptides |
US7140727B2 (en) | 2002-07-10 | 2006-11-28 | Isl Technologies, Llc | Eyeglass frame assembly |
BR0315123A (pt) | 2002-10-10 | 2005-08-16 | Merck Patent Gmbh | Composições farmacêuticas direcionadas a receptores erb-b1 |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
EP1572744B1 (en) | 2002-12-16 | 2010-06-09 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
JP2006524039A (ja) | 2003-01-09 | 2006-10-26 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | 変異型Fc領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法 |
WO2004064045A2 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Disney Enterprises Inc. | Fast play dvd |
NZ541503A (en) | 2003-01-22 | 2008-09-26 | Glycart Biotechnology Ag | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function |
BRPI0407446A (pt) | 2003-02-13 | 2006-01-31 | Pharmacia Corp | Anticorpos para c-met para o tratamento de cânceres |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
ME00425B (me) | 2003-05-30 | 2011-10-10 | Genentech Inc | Liječenje sa anti-vegf antitijelima |
EP1639009B1 (en) | 2003-05-30 | 2013-02-27 | Merus B.V. | Fab library for the preparation of a mixture of antibodies |
EP1641827A2 (en) | 2003-06-27 | 2006-04-05 | Biogen Idec MA Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
WO2005004809A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
US7579157B2 (en) | 2003-07-10 | 2009-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibody selection method against IGF-IR |
EP1648511A1 (en) | 2003-07-29 | 2006-04-26 | Morphotek, Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with enhanced effector function |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
CN1871259A (zh) | 2003-08-22 | 2006-11-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法 |
WO2005027966A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
US20050064509A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-03-24 | The Regents Of The University Of California | Use of templated self assembly to create novel multifunctional species |
CN1326881C (zh) | 2003-09-29 | 2007-07-18 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 一种三价双特异性抗体,其制备方法及用途 |
WO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 融合蛋白質組成物 |
WO2005035727A2 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Ambrx, Inc. | Polymer derivatives |
EP1705251A4 (en) | 2003-10-09 | 2009-10-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING ANTIBODY COMPOSITION BY RNA INHIBITION OF FUNCTION OF $ G (A) 1,6-FUCOSYLTRANSFERASE |
RS55723B1 (sr) | 2003-11-05 | 2017-07-31 | Roche Glycart Ag | Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom |
WO2005051976A2 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Ansata Therapeutics, Inc. | Protein and peptide ligation processes and one-step purification processes |
EP1983000B1 (en) | 2003-11-21 | 2015-09-02 | UCB Biopharma SPRL | Method for the treatment of multiple sclerosis by inhibiting IL-17 activity |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
WO2005063816A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Genentech, Inc. | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
AU2005211385B2 (en) | 2004-02-02 | 2008-12-11 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
EP1725585A2 (en) | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Lonza Ltd | Method for producing antibodies |
EP1737890A2 (en) | 2004-03-24 | 2007-01-03 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
CA2885854C (en) | 2004-04-13 | 2017-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-p-selectin antibodies |
WO2006020258A2 (en) | 2004-07-17 | 2006-02-23 | Imclone Systems Incorporated | Novel tetravalent bispecific antibody |
KR20070057839A (ko) | 2004-08-19 | 2007-06-07 | 제넨테크, 인크. | 변경된 이펙터 기능을 갖는 폴리펩티드 변이체 |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
CA2484405C (en) | 2004-10-12 | 2011-03-22 | Armatec Survivability Corp. | Disc brake system |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
AU2005335714B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
EP2284194A1 (en) | 2004-12-21 | 2011-02-16 | AstraZeneca AB | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
EP2402374A1 (en) | 2005-02-07 | 2012-01-04 | GlycArt Biotechnology AG | Antigen binding molecules that bind EGFR, vectors encoding same, and uses thereof |
CA2599606A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific binding agents for modulating biological activity |
WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
US9493569B2 (en) | 2005-03-31 | 2016-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Structural isomers of sc(Fv)2 |
TW200720289A (en) | 2005-04-01 | 2007-06-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against CCR5 and uses thereof |
US9963510B2 (en) | 2005-04-15 | 2018-05-08 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CA2605024C (en) | 2005-04-15 | 2018-05-22 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
US8008443B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-08-30 | Medimmune, Llc | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
JP5315489B2 (ja) | 2005-04-26 | 2013-10-16 | アール クレア アンド カンパニー | エフェクター機能が増強されたヒトIgG抗体を作製する方法 |
KR101360671B1 (ko) | 2005-06-10 | 2014-02-07 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | sc(Fv)2를 함유하는 의약조성물 |
AU2006256030B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-06-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical compositions containing sc(Fv)2 |
US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
AU2006283532B2 (en) | 2005-08-19 | 2012-04-26 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
CN101291954B (zh) | 2005-08-26 | 2013-03-27 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 具有改变的细胞信号传导活性的修饰的抗原结合分子 |
US7412827B2 (en) | 2005-09-30 | 2008-08-19 | Caterpillar Inc. | Multi-pump control system and method |
US8142781B2 (en) | 2005-10-07 | 2012-03-27 | Armagen Technologies, Inc. | Fusion proteins for blood-brain barrier delivery |
US7666622B2 (en) | 2005-10-19 | 2010-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Monomeric self-associating fusion polypeptides and therapeutic uses thereof |
AR056142A1 (es) | 2005-10-21 | 2007-09-19 | Amgen Inc | Metodos para generar el anticuerpo igg monovalente |
FR2894959B1 (fr) | 2005-12-15 | 2008-02-29 | Galderma Res & Dev | Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma |
WO2007068895A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Astrazeneca Ab | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer |
GB0601513D0 (en) | 2006-01-25 | 2006-03-08 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules 3 |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
BRPI0707824A2 (pt) | 2006-02-15 | 2011-05-10 | Imclone Systems Inc | proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno |
WO2007109254A2 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Stabilized polypeptide compositions |
EP1996236A2 (en) | 2006-03-22 | 2008-12-03 | National Institute of Immunology | Novel bioconjugates as therapeutic agent and synthesis thereof |
EP1999154B1 (en) | 2006-03-24 | 2012-10-24 | Merck Patent GmbH | Engineered heterodimeric protein domains |
US9308259B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-04-12 | Oleg Iliich Epshtein | Medicinal agent for treating fatness, diabetes, and diseases associated with impaired glucose tolerance |
AU2007257683A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Symphogen A/S | Pan-cell surface receptor- specific therapeutics |
JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 二重特異性抗体の生産 |
WO2008005828A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Novo Nordisk A/S | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE COMPOSITIONS COMPRISING ANTIBODY MOLECULES SPECIFIC TO LAMININ-5 α3 CHAIN DOMAINS G1G2 AND USE THEREOF |
AR062223A1 (es) | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
CA2661042C (en) | 2006-08-18 | 2012-12-11 | Armagen Technologies, Inc. | Agents for blood-brain barrier delivery |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
CN101205255A (zh) | 2006-12-14 | 2008-06-25 | 上海中信国健药业有限公司 | 抗cd20四价抗体、其制备方法和应用 |
KR20090097188A (ko) | 2006-12-19 | 2009-09-15 | 제넨테크, 인크. | 조기 종양의 치료 및 아주반트 및 네오아주반트 요법을 위한 vegh-특이적 길항제 |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
SI2129396T1 (sl) | 2007-02-16 | 2013-12-31 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Protitelesa proti ErbB3 in njihove uporabe |
US10259860B2 (en) | 2007-02-27 | 2019-04-16 | Aprogen Inc. | Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin |
US20090155275A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-06-18 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
EP2201051A1 (en) | 2007-08-15 | 2010-06-30 | Isp Investments Inc. | Polyvinylamide polymers containing polymerizable functionalities |
CA2696263C (en) | 2007-08-15 | 2017-06-13 | Bing Liu | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
DE102007038753A1 (de) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Giesecke & Devrient Gmbh | Vorrichtung und Verfahren für die Kalibrierung eines Sensorsystems |
KR20100052545A (ko) | 2007-08-28 | 2010-05-19 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | Igf―1r의 다중 에피토프에 결합하는 조성물 |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
WO2009089004A1 (en) | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
JP2009181819A (ja) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Hitachi High-Technologies Corp | 荷電粒子線装置 |
JP4438875B2 (ja) | 2008-02-27 | 2010-03-24 | 三菱自動車工業株式会社 | 車両の貯蔵燃料量推定装置 |
EP2132228B1 (en) | 2008-04-11 | 2011-06-22 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
DK2334705T3 (en) | 2008-09-26 | 2017-03-27 | Ucb Biopharma Sprl | BIOLOGICAL PRODUCTS |
WO2010034441A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-egfr/anti-igf-1r antibodies |
US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
EP2352521B1 (en) | 2008-10-14 | 2020-09-16 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US20100233079A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-09-16 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
CN104262483A (zh) | 2009-01-26 | 2015-01-07 | 根马布股份公司 | 用于生成抗体混合物的方法 |
US8940501B2 (en) | 2009-01-30 | 2015-01-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods for ligation and uses thereof |
ES2572728T3 (es) | 2009-03-20 | 2016-06-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-HER biespecíficos |
WO2010112194A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antigen-binding polypeptides and multispecific antibodies comprising them |
JP5501439B2 (ja) | 2009-04-02 | 2014-05-21 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 完全長抗体と単鎖Fabフラグメントとを含む多重特異的抗体 |
KR101456326B1 (ko) | 2009-04-07 | 2014-11-12 | 로슈 글리카트 아게 | 3가, 이중특이적 항체 |
MX2011010158A (es) | 2009-04-07 | 2011-10-17 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos anti-erbb-2/anti-c-met. |
EP2417159A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-erbb-3/anti-c-met antibodies |
JP2012525149A (ja) | 2009-04-27 | 2012-10-22 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヘテロ多量体分子を作製するための方法 |
RU2570633C2 (ru) | 2009-05-27 | 2015-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Три- или тетраспецифические антитела |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
US8703132B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific, tetravalent antigen binding proteins |
US9050375B2 (en) | 2009-07-06 | 2015-06-09 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bi-specific digoxigenin binding antibodies |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
CN104945509A (zh) | 2009-09-16 | 2015-09-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含卷曲螺旋和/或系链的蛋白质复合体及其用途 |
CA2773515C (en) | 2009-09-29 | 2015-04-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific death receptor agonistic antibodies |
SI2519543T1 (sl) | 2009-12-29 | 2016-08-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba |
US20130045492A1 (en) | 2010-02-08 | 2013-02-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain |
TR201906650T4 (tr) | 2010-02-08 | 2019-05-21 | Regeneron Pharma | Ortak hafif zincirli fare. |
US20120021409A1 (en) | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
EP2554669B1 (en) | 2010-03-26 | 2018-09-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Novel antibody having modification site introduced therein, and antibody fragment |
AR080794A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2 |
WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
RU2608640C2 (ru) | 2010-08-16 | 2017-01-23 | Новиммун С.А. | Способы получения мультиспецифичных и мультивалентных антител |
WO2012025525A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Activatable bispecific antibodies |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
JP6167040B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-07-19 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計 |
KR102099462B1 (ko) | 2010-11-30 | 2020-04-10 | 제넨테크, 인크. | 저친화도 혈액-뇌 장벽 수용체 항체 및 그의 용도 |
BR112013013311A2 (pt) | 2010-11-30 | 2017-09-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | agente terapêutico de indução de citotoxicidade |
EP2681240B1 (en) | 2011-02-28 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Monovalent antigen binding proteins |
EP2681239B8 (en) | 2011-02-28 | 2015-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding proteins |
EA201791693A1 (ru) | 2011-03-25 | 2018-05-31 | Гленмарк Фармасьютикалс С.А. | Гетеродимерные иммуноглобулины |
CA2828662A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Roche Glycart Ag | Method and constructs for the ph dependent passage of the blood-brain-barrier |
KR20120120826A (ko) * | 2011-04-25 | 2012-11-02 | 삼성전기주식회사 | 질화물 반도체 소자 및 그 제조방법 |
WO2013003555A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Using sortases to install click chemistry handles for protein ligation |
TWI687441B (zh) | 2011-06-30 | 2020-03-11 | 中外製藥股份有限公司 | 異源二聚化多胜肽 |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
AR087601A1 (es) | 2011-08-23 | 2014-04-03 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos sin fc que comprenden dos fragmentos fab y metodos de utilizacion |
CA2844141A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Anti-mcsp antibodies |
HUE038225T2 (hu) | 2011-08-23 | 2018-10-29 | Roche Glycart Ag | Bispecifikus, T-sejtaktiváló antigénkötõ, molekulák |
US20130058937A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-03-07 | Johannes Auer | Bispecific antigen binding molecules |
US11851476B2 (en) | 2011-10-31 | 2023-12-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule having regulated conjugation between heavy-chain and light-chain |
LT2794658T (lt) | 2011-12-19 | 2017-05-10 | Synimmune Gmbh | Bispecifinė antikūno molekulė |
PT2794905T (pt) | 2011-12-20 | 2020-06-30 | Medimmune Llc | Polipéptidos modificados para estrutura de anticorpos bispecíficos |
RU2612910C2 (ru) | 2011-12-21 | 2017-03-13 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Быстрый способ клонирования и экспрессии сегментов гена родственной вариабельной области антитела |
BR112014024903A2 (pt) | 2012-04-05 | 2017-07-11 | Hoffmann La Roche | anticorpos biespecíficos contra tweak humanao e il17 humana e seus usos |
NZ630551A (en) | 2012-04-20 | 2017-11-24 | Merus Nv | Methods and means for the production of ig-like molecules |
CA2869529A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Raffaella CASTOLDI | Multispecific antibodies |
WO2014001325A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
WO2014001326A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof |
US20140154253A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-06-05 | Zymeworks Inc. | Bispecific Asymmetric Heterodimers Comprising Anti-CD3 Constructs |
BR112015003938A2 (pt) | 2012-09-14 | 2018-09-04 | Hoffmann La Roche | métodos de produção de polipeptídeos, de produção de aglutinantes multiespecíficos, de seleção de aglutinantes multiespecíficos, de seleção de anticorpos biespecíficos e de determinação de combinação, anticorpo biespecífico, formulação farmcêutica e uso de anticorpo biespecífico |
AU2013322710A1 (en) | 2012-09-25 | 2015-04-16 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Purification of hetero-dimeric immunoglobulins |
KR20150064068A (ko) | 2012-10-08 | 2015-06-10 | 로슈 글리카트 아게 | 2개의 Fab 단편을 포함하는 FC-부재 항체 및 이용 방법 |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
KR102264570B1 (ko) | 2012-11-28 | 2021-06-14 | 자임워크스 인코포레이티드 | 가공된 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍 및 이들의 용도 |
CN105102618B (zh) | 2012-12-27 | 2018-04-17 | 中外制药株式会社 | 异源二聚化多肽 |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP2970485A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Merck Patent GmbH | Tetravalent bispecific antibodies |
UA118028C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-11-12 | Рош Глікарт Аг | Біспецифічне антитіло, специфічне щодо fap і dr5, антитіло, специфічне щодо dr5, і спосіб їх застосування |
CN105722855B (zh) | 2013-09-05 | 2021-04-23 | Igm生物科学股份有限公司 | 恒定链经修饰的双特异性五价和六价Ig-M抗体 |
WO2015052230A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies |
CA2925677A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific her2 antibodies and methods of use |
BR112016015589A2 (pt) | 2014-01-06 | 2017-10-31 | Hoffmann La Roche | módulos de trânsito monovalentes para a barreira hematoencefálica |
WO2015107026A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn- and maintained protein a-binding properties |
WO2015107025A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding properties |
KR20160104636A (ko) | 2014-01-15 | 2016-09-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 단백질 A-결합이 개선된 Fc-영역 변이체 |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
JP6744292B2 (ja) | 2014-07-29 | 2020-08-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 多重特異性抗体 |
WO2016020309A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
JP6810687B2 (ja) | 2014-10-08 | 2021-01-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Fap及びdr5に特異的な二重特異性抗体と化学療法剤との併用療法 |
EP3204415B1 (en) | 2014-10-09 | 2020-06-17 | EngMab Sàrl | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 |
MX2017006626A (es) | 2014-11-20 | 2017-08-21 | Hoffmann La Roche | Cadenas ligeras comunes y metodos de uso. |
MA40972B1 (fr) | 2014-11-20 | 2020-11-30 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t ciblant folr1 et cd3 |
ES2764111T3 (es) | 2014-12-03 | 2020-06-02 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos |
WO2017055393A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xtim-3 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055392A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xcd44v6 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
JP7034066B2 (ja) | 2015-10-02 | 2022-03-11 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 共刺激tnf受容体に対する二重特異性抗体 |
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
WO2017055318A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cd33xcd3 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
AR106199A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de células t |
EP3356417A1 (en) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules binding mesothelin and cd3 |
CN108290958B (zh) | 2015-10-02 | 2021-12-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多特异性抗体 |
EP3150636A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetravalent multispecific antibodies |
CN108026177B (zh) | 2015-10-02 | 2021-11-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗cd19xcd3 t细胞活化性抗原结合分子 |
JP7044700B2 (ja) | 2015-10-02 | 2022-03-30 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗ceaxcd3 t細胞活性化抗原結合分子 |
WO2017055385A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xgd2 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
RU2018116402A (ru) | 2015-10-07 | 2019-11-07 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биспецифические антитела, четырехвалентные в отношении костимуляторного tnf-рецептора |
BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
SG10202105788SA (en) | 2018-12-21 | 2021-06-29 | Hoffmann La Roche | Antibodies binding to cd3 |
CA3132275A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Ulrich Brinkmann | Generation of antibody-derived polypeptides by polypeptide chain exchange |
JP7296467B2 (ja) | 2019-12-18 | 2023-06-22 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Hla-a2/mage-a4に結合する抗体 |
CN115698084A (zh) | 2020-06-19 | 2023-02-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3结合的抗体 |
CN115916825A (zh) | 2020-06-19 | 2023-04-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与cd3和cd19结合的抗体 |
-
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2011
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2014
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2017
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-
2020
- 2020-04-08 US US16/843,763 patent/US11673945B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008531049A (ja) * | 2005-02-28 | 2008-08-14 | セントカー・インコーポレーテツド | ヘテロ二量体タンパク質結合組成物 |
WO2007044887A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
US20070274985A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6013049033; JI,Vol.160(1998)p.2802-2808 * |
JPN6013049034; JI,Vol.170(2003)p.4854-4861 * |
JPN6013049037; Immunotechnology,Vol.3(1997)p.83-105 * |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016514676A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 四価二重特異性抗体 |
JP2019034963A (ja) * | 2013-09-17 | 2019-03-07 | 株式会社カネカ | 陽イオン交換基を用いた新規抗体精製法(Novel Antibody Purification method using Cation Exchanger) |
US10519195B2 (en) | 2013-09-17 | 2019-12-31 | Kaneka Corporation | Antibody purification method, antibody obtained therefrom, novel antibody purification method using cation exchanger, and antibody obtained therefrom |
JPWO2015041218A1 (ja) * | 2013-09-17 | 2017-03-02 | 株式会社カネカ | 新規抗体精製方法及びそれから得られる抗体(NovelAntibodyPurificationMethodandAntibodyobtainedtherefrom)、並びに陽イオン交換基を用いた新規抗体精製法及びそれから得られる抗体(NovelAntibodyPurificationmethodusingCationExchangerandAntibodyobtainedtherefrom) |
WO2015041218A1 (ja) * | 2013-09-17 | 2015-03-26 | 株式会社カネカ | 新規抗体精製方法及びそれから得られる抗体(Novel Antibody Purification Method and Antibody obtained therefrom)、並びに陽イオン交換基を用いた新規抗体精製法及びそれから得られる抗体(Novel Antibody Purification method using Cation Exchanger and Antibody obtained therefrom) |
JP2017506215A (ja) * | 2013-12-30 | 2017-03-02 | エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテ | タンデム型Fab免疫グロブリン及びその使用 |
US10266608B2 (en) | 2013-12-30 | 2019-04-23 | Epimab Biotherapeutics, Inc. | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
US10519251B2 (en) | 2013-12-30 | 2019-12-31 | Epimab Biotherapeutics, Inc. | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
JP2020075932A (ja) * | 2013-12-30 | 2020-05-21 | エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | タンデム型Fab免疫グロブリン及びその使用 |
JPWO2016080510A1 (ja) * | 2014-11-21 | 2017-09-14 | アステラス製薬株式会社 | 新規二重特異的抗体フォーマット |
WO2016080510A1 (ja) * | 2014-11-21 | 2016-05-26 | アステラス製薬株式会社 | 新規二重特異的抗体フォーマット |
US10927185B2 (en) | 2014-11-21 | 2021-02-23 | Astellas Pharma Inc. | Bispecific antibody format |
JP2018529764A (ja) * | 2015-09-15 | 2018-10-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | 4価の二重特異性抗原結合タンパク質及び4価の四重特異性抗原結合タンパク質、ならびにそれらの使用 |
JP2018535662A (ja) * | 2015-10-02 | 2018-12-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 共刺激tnf受容体に対する二重特異性抗体 |
JP2022088367A (ja) * | 2015-10-02 | 2022-06-14 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 共刺激tnf受容体に対する二重特異性抗体 |
JP7386911B2 (ja) | 2015-10-02 | 2023-11-27 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 共刺激tnf受容体に対する二重特異性抗体 |
JP7034066B2 (ja) | 2015-10-02 | 2022-03-11 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 共刺激tnf受容体に対する二重特異性抗体 |
JP2019514839A (ja) * | 2016-02-06 | 2019-06-06 | エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | タンデム型Fab免疫グロブリンおよびその使用 |
US11421028B2 (en) | 2016-02-06 | 2022-08-23 | Epimab Biotherapeutics, Inc. | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
JP7014724B2 (ja) | 2016-02-06 | 2022-02-01 | エピムアブ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | タンデム型Fab免疫グロブリンおよびその使用 |
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