JP7014724B2 - タンデム型Fab免疫グロブリンおよびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、参照によって事実上その全体が本明細書に組み入れられる、2016年2月6日に出願された国際特許出願番号PCT/CN2016/073722に基づく優先権およびその恩典を主張する。
本発明は、多価多重特異性結合タンパク質、ならびに多価多重特異性結合タンパク質の作製および使用の方法に関する。
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる:コンピュータによって読み取り可能な配列表のフォーマットコピー(ファイル名:EPBI_002_01WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2017年2月3日、ファイルサイズ510KB)。
様々な炎症性疾患、がん、およびその他の障害の処置のために有用な分子を調製する試みにおいて、二重特異性または多重特異性の抗体が生成されている。
からなる群より選択される。リンカーは、以前に記載されたような(Fusion Protein Technologies for Biopharmaceuticals:Applications and Challenges,edited by Stefan R.Schmidt)、インビボで切断可能なペプチドリンカー、(MMPなどの)プロテアーゼに感受性のリンカー、還元によって切断され得るジスルフィド結合に基づくリンカー等、または当技術分野において公知の任意の切断可能リンカーであってもよい。そのような切断可能リンカーは、様々な目的のためにインビボで上部Fabを放出させるため、組織/細胞の透過性および分布を改善するため、標的との結合を増強するため、起こり得る副作用を低下させるために使用され得、2種の異なるFab領域のインビボの機能的半減期および物理的半減期をモジュレートするためにも使用され得る。
[本発明1001]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質FIT013aが結合するのと同一のc-Metのエピトープおよび同一のEGFRのエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質FIT013aが、SEQ ID NO:240のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:249のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:254のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1002]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:242のVL A CDR1、SEQ ID NO:243のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:244のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:246のVH B CDR1、SEQ ID NO:247のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:248のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:251のVH A CDR1、SEQ ID NO:252のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:253のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:256のVL B CDR1、SEQ ID NO:257のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:258のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVH A 、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:242のVL A CDR1、SEQ ID NO:243のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:244のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:246のVH B CDR1、SEQ ID NO:247のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:248のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:251のVH A CDR1、SEQ ID NO:252のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:253のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:256のVL B CDR1、SEQ ID NO:257のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:258のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1087の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1003]
SEQ ID NO:241の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:245の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:250の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:255の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1087の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1004]
SEQ ID NO:240のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:249のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:254のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1087の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1005]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、上皮増殖因子受容体(EGFR)の1種または複数のエピトープと結合することができ、かつプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)の1種または複数のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1006]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、ヒト上皮増殖因子受容体3(Her3)の1種またはそれ以上のエピトープと結合することができ、かつインスリン様増殖因子1受容体(IGF-1R)の1種またはそれ以上のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1007]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、デルタ様4(DLL4)の1種または複数のエピトープと結合することができ、かつ血管内皮増殖因子(VEGF)の1種または複数のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1008]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、ヒト上皮増殖因子受容体3(Her3)の1種または複数のエピトープと結合することができ、かつ上皮増殖因子受容体(EGFR)の1種または複数のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1009]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、プログラム細胞死1(PD-1)の1種または複数のエピトープと結合することができ、かつプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)の1種または複数のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1010]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、ヒト上皮増殖因子受容体3(Her3)の1種または複数のエピトープと結合することができ、かつプログラム細胞死1(PD-1)の1種または複数のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1011]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、間葉上皮転換因子(c-Met)の1種または複数のエピトープと結合することができ、かつプログラム細胞死リガンド1(PD-L1)の1種または複数のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1012]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、N末端からC末端へ順に(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、BおよびTリンパ球関連(B and T lymphocyte associated)(BTLA)の1種または複数のエピトープと結合することができ、かつプログラム細胞死1(PD-1)の1種または複数のエピトープと結合することができる、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1013]
3種のポリペプチド鎖を含み、第2のポリペプチド鎖がVH A およびCH1、またはVL B およびCLを含み、第3のポリペプチド鎖がVL B およびCL、またはVH A およびCH1を含む、本発明1005~1012のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1014]
2種のポリペプチド鎖を含み、第2のポリペプチド鎖がVH A 、CH1、VL B 、およびCL、またはVL B 、CL、VH A 、およびCH1を含む、本発明1005~1012のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1015]
二重特異性結合タンパク質FIT012bが結合するのと同一のEGFRのエピトープおよび同一のPD-L1のエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT012bが、SEQ ID NO:202のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:211のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:216のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1005の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1016]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、VL A が、SEQ ID NO:204のVL A CDR1、SEQ ID NO:205のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:206のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、VH B が、SEQ ID NO:208のVH B CDR1、SEQ ID NO:209のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:210のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、VH A が、SEQ ID NO:213のVH A CDR1、SEQ ID NO:214のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:215のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、VL B が、SEQ ID NO:218のVL B CDR1、SEQ ID NO:219のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:220のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVH A 、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、VL A が、SEQ ID NO:204のVL A CDR1、SEQ ID NO:205のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:206のVL A CDR3を含み、VH B が、SEQ ID NO:208のVH B CDR1、SEQ ID NO:209のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:210のVH B CDR3を含み、VH A が、SEQ ID NO:213のVH A CDR1、SEQ ID NO:214のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:215のVH A CDR3を含み、VL B が、SEQ ID NO:218のVL B CDR1、SEQ ID NO:219のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:220のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1015の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1017]
SEQ ID NO:203の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:207の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:212の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:217の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1015の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1018]
SEQ ID NO:202のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:211のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:216のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1015の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1019]
二重特異性結合タンパク質FIT012dが結合するのと同一のEGFRのエピトープおよび同一のPD-L1のエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT012dが、SEQ ID NO:221のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:230のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1005の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1020]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:223のVL A CDR1、SEQ ID NO:224のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:225のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:227のVH B CDR1、SEQ ID NO:228のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:229のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:232のVH A CDR1、SEQ ID NO:233のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:234のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:237のVL B CDR1、SEQ ID NO:239のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:239のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVH A 、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:223のVL A CDR1、SEQ ID NO:224のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:225のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:227のVH B CDR1、SEQ ID NO:228のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:229のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:232のVH A CDR1、SEQ ID NO:233のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:234のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:237のVL B CDR1、SEQ ID NO:238のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:239のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1019の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1021]
SEQ ID NO:222の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:226の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:231の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:236の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1019の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1022]
SEQ ID NO:221のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:230のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:235のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1019の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1023]
二重特異性結合タンパク質FIT016aが結合するのと同一のHer3のエピトープおよび同一のIGF-1Rのエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT016aが、SEQ ID NO:278のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:287のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:292のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1006の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1024]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:280のVL A CDR1、SEQ ID NO:281のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:282のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:284のVH B CDR1、SEQ ID NO:285のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:286のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:289のVH A CDR1、SEQ ID NO:290のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:291のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:294のVL B CDR1、SEQ ID NO:295のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:296のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:280のVL A CDR1、SEQ ID NO:281のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:282のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:284のVH B CDR1、SEQ ID NO:285のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:286のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:289のVH A CDR1、SEQ ID NO:290のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:291のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:294のVL B CDR1、SEQ ID NO:295のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:296のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1023の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1025]
SEQ ID NO:279の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:283の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:288の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:293の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1023の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1026]
SEQ ID NO:278のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:287のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:292のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1023の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1027]
二重特異性結合タンパク質FIT017aが結合するのと同一のDLL4のエピトープおよび同一のVEGFのエピトープと結合することができ、二重特異性結合タンパク質FIT017bが、SEQ ID NO:297のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:306のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:311のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1007の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1028]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:299のVL A CDR1、SEQ ID NO:300のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:301のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:303のVH B CDR1、SEQ ID NO:304のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:305のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:308のVH A CDR1、SEQ ID NO:309のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:310のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:313のVL B CDR1、SEQ ID NO:314のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:315のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVH A 、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:299のVL A CDR1、SEQ ID NO:300のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:301のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:303のVH B CDR1、SEQ ID NO:304のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:305のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:308のVH A CDR1、SEQ ID NO:309のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:310のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:313のVL B CDR1、SEQ ID NO:314のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:315のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1027の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1029]
SEQ ID NO:298の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:302の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:307の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:312の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1027の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1030]
SEQ ID NO:297のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:306のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:311のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1027の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1031]
二重特異性結合タンパク質FIT019aが結合するのと同一のHer3のエピトープおよび同一のEGFRのエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT019aが、SEQ ID NO:335のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:344のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:349のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1008の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1032]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:337のVL A CDR1、SEQ ID NO:338のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:339のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:341のVH B CDR1、SEQ ID NO:342のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:343のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:346のVH A CDR1、SEQ ID NO:347のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:348のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:351のVL B CDR1、SEQ ID NO:352のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:353のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:337のVL A CDR1、SEQ ID NO:338のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:339のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:341のVH B CDR1、SEQ ID NO:342のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:343のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:346のVH A CDR1、SEQ ID NO:347のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:348のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:351のVL B CDR1、SEQ ID NO:352のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:353のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1031の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1033]
SEQ ID NO:336の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:340の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:345の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:350の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1031の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1034]
SEQ ID NO:335のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:344のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:349のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1031の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1035]
二重特異性結合タンパク質FIT019bが結合するのと同一のHer3のエピトープおよび同一のEGFRのエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT019bが、SEQ ID NO:354のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:363のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:368のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1008の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1036]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:356のVL A CDR1、SEQ ID NO:357のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:358のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:360のVH B CDR1、SEQ ID NO:361のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:362のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:365のVH A CDR1、SEQ ID NO:366のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:367のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:370のVL B CDR1、SEQ ID NO:371のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:372のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:356のVL A CDR1、SEQ ID NO:357のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:358のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:360のVH B CDR1、SEQ ID NO:361のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:362のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:365のVH A CDR1、SEQ ID NO:366のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:367のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:370のVL B CDR1、SEQ ID NO:371のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:372のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1035の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1037]
SEQ ID NO:355の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:359の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:364の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:369の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1035の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1038]
SEQ ID NO:354のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:363のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:368のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1035の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1039]
二重特異性結合タンパク質FIT020aまたはFIT020bが結合するのと同一のPD-1のエピトープおよび同一のPD-L1のエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT020aが、SEQ ID NO:120のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:121のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:122のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含み、該二重特異性結合タンパク質FIT020bが、SEQ ID NO:373のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:382のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:387のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1009の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1040]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、(a)SEQ ID NO:389のVL A CDR1、SEQ ID NO:390のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:391のVL A CDR3;または(b)SEQ ID NO:375のVL A CDR1、SEQ ID NO:376のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:377のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、(a)SEQ ID NO:384のVH B CDR1、SEQ ID NO:385のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:386のVH B CDR3;または(b)SEQ ID NO:379のVH B CDR1、SEQ ID NO:380のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:381のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、(a)SEQ ID NO:379のVH A CDR1、SEQ ID NO:380のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:381のVH A CDR3、または(b)SEQ ID NO:384のVH A CDR1、SEQ ID NO:385のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:386のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、(a)SEQ ID NO:375のVL B CDR1、SEQ ID NO:376のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:377のVL B CDR3、または(b)SEQ ID NO:389のVL B CDR1、SEQ ID NO:390のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:391のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、(a)第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:389のVL A CDR1、SEQ ID NO:390のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:391のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:384のVH B CDR1、SEQ ID NO:385のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:386のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:379のVH A CDR1、SEQ ID NO:380のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:381のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:375のVL B CDR1、SEQ ID NO:376のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:377のVL B CDR3を含むか;または(b)第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:375のVL A CDR1、SEQ ID NO:376のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:377のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:379のVH B CDR1、SEQ ID NO:380のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:381のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:384のVH A CDR1、SEQ ID NO:385のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:386のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:389のVL B CDR1、SEQ ID NO:390のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:391のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1039の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1041]
(a)SEQ ID NO:388の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:383の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:378の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:374の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含むか、または
(b)SEQ ID NO:374の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:378の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:383の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:388の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
本発明1039の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1042]
(a)SEQ ID NO:120のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:121のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:122のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖、または
(b)SEQ ID NO:373のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:382のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:387のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖
を含む、本発明1039の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1043]
二重特異性結合タンパク質FIT022aが結合するのと同一のHer3のエピトープおよび同一のPD-1のエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT022aが、SEQ ID NO:411のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:420のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:425のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1010の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1044]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:413のVL A CDR1、SEQ ID NO:414のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:415のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:417のVH B CDR1、SEQ ID NO:418のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:419のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:422のVH A CDR1、SEQ ID NO:423のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:424のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:427のVL B CDR1、SEQ ID NO:428のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:429のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:413のVL A CDR1、SEQ ID NO:414のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:415のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:417のVH B CDR1、SEQ ID NO:418のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:419のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:422のVH A CDR1、SEQ ID NO:423のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:424のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:427のVL B CDR1、SEQ ID NO:428のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:429のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1043の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1045]
SEQ ID NO:412の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:416の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:421の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:426の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1043の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1046]
SEQ ID NO:411のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:420のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:425のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1043の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1047]
二重特異性結合タンパク質FIT023aが結合するのと同一のc-Metのエピトープおよび同一のPD-L1のエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT023aが、SEQ ID NO:430のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:439のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:444のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1011の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1048]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:432のVL A CDR1、SEQ ID NO:433のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:434のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:436のVH B CDR1、SEQ ID NO:437のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:438のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:441のVH A CDR1、SEQ ID NO:442のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:443のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:446のVL B CDR1、SEQ ID NO:447のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:448のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:432のVL A CDR1、SEQ ID NO:433のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:434のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:436のVH B CDR1、SEQ ID NO:437のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:438のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:441のVH A CDR1、SEQ ID NO:442のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:443のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:446のVL B CDR1、SEQ ID NO:447のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:448のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1047の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1049]
SEQ ID NO:431の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:435の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:440の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:445の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1047の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1050]
SEQ ID NO:430のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:439のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:444のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1047の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1051]
二重特異性結合タンパク質FIT024aが結合するのと同一のBTLAのエピトープおよび同一のPD-1のエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT024aが、SEQ ID NO:449のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:458のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:463のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1012の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1052]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:451のVL A CDR1、SEQ ID NO:452のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:453のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:455のVH B CDR1、SEQ ID NO:456のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:457のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:460のVH A CDR1、SEQ ID NO:461のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:462のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:465のVL B CDR1、SEQ ID NO:466のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:467のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:451のVL A CDR1、SEQ ID NO:452のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:453のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:455のVH B CDR1、SEQ ID NO:456のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:457のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:460のVH A CDR1、SEQ ID NO:461のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:462のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:465のVL B CDR1、SEQ ID NO:466のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:467のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1051の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1053]
SEQ ID NO:450の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:454の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:459の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:464の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1051の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1054]
SEQ ID NO:449のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:458のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:463のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1051の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1055]
二重特異性結合タンパク質FIT024bが結合するのと同一のBTLAのエピトープおよび同一のPD-1のエピトープと結合することができ、該二重特異性結合タンパク質FIT024bが、SEQ ID NO:468のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:477のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:482のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1012の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1056]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:470のVL A CDR1、SEQ ID NO:471のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:472のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:474のVH B CDR1、SEQ ID NO:475のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:476のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:479のVH A CDR1、SEQ ID NO:480のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:481のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:484のVL B CDR1、SEQ ID NO:485のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:486のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:470のVL A CDR1、SEQ ID NO:471のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:472のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:474のVH B CDR1、SEQ ID NO:475のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:476のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:479のVH A CDR1、SEQ ID NO:480のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:481のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:484のVL B CDR1、SEQ ID NO:485のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:486のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1055の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1057]
SEQ ID NO:469の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:473の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:478の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:483の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1055の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1058]
SEQ ID NO:468のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:477のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:482のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1055の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1059]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質FIT014aが結合するのと同一の第IXa因子のエピトープおよび同一の第X因子のエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質FIT014aが、SEQ ID NO:259のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:268のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:273のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1060]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:261のVL A CDR1、SEQ ID NO:262のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:263のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:265のVH B CDR1、SEQ ID NO:266のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:267のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:270のVH A CDR1、SEQ ID NO:271のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:272のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:275のVL B CDR1、SEQ ID NO:276のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:277のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:261のVL A CDR1、SEQ ID NO:262のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:263のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:265のVH B CDR1、SEQ ID NO:266のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:267のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:270のVH A CDR1、SEQ ID NO:271のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:272のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:275のVL B CDR1、SEQ ID NO:276のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:277のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1059の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1061]
SEQ ID NO:260の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:264の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:269の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:274の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1059の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1062]
SEQ ID NO:259のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:268のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:273のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1059の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1063]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質FIT018aが結合するのと同一のCD20のエピトープおよび同一のCD3のエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質FIT018aが、SEQ ID NO:316のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:325のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:330のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1064]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:318のVL A CDR1、SEQ ID NO:319のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:320のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:322のVH B CDR1、SEQ ID NO:323のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:324のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:327のVH A CDR1、SEQ ID NO:328のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:329のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:332のVL B CDR1、SEQ ID NO:333のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:334のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVH A 、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:318のVL A CDR1、SEQ ID NO:319のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:320のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:322のVH B CDR1、SEQ ID NO:323のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:324のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:327のVH A CDR1、SEQ ID NO:328のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:329のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:332のVL B CDR1、SEQ ID NO:333のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:334のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1063の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1065]
SEQ ID NO:317の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:321の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:326の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:331の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1063の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1066]
SEQ ID NO:316のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:325のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:330のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1063の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1067]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質NBS3が結合するのと同一のCLTA4のエピトープおよび同一のPD-1のエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質NBS3が、SEQ ID NO:126のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:135のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:140のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1068]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:128のVL A CDR1、SEQ ID NO:129のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:130のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:132のVH B CDR1、SEQ ID NO:133のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:134のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:137のVH A CDR1、SEQ ID NO:138のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:139のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:142のVL B CDR1、SEQ ID NO:143のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:144のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:128のVL A CDR1、SEQ ID NO:129のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:130のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:132のVH B CDR1、SEQ ID NO:133のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:134のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:137のVH A CDR1、SEQ ID NO:138のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:139のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:142のVL B CDR1、SEQ ID NO:143のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:144のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1067の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1069]
SEQ ID NO:127の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:131の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:136の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:141の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1067の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1070]
SEQ ID NO:126のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:135のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:140のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1067の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1071]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質NBS3Rが結合するのと同一のCTLA4のエピトープおよび同一のPD-1のエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質NBS3Rが、SEQ ID NO:145のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:154のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:159のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1072]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:147のVL A CDR1、SEQ ID NO:148のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:149のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:151のVH B CDR1、SEQ ID NO:152のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:153のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:156のVH A CDR1、SEQ ID NO:157のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:158のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:161のVL B CDR1、SEQ ID NO:162のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:163のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVH A 、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:147のVL A CDR1、SEQ ID NO:148のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:149のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:151のVH B CDR1、SEQ ID NO:152のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:153のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:156のVH A CDR1、SEQ ID NO:157のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:158のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:161のVL B CDR1、SEQ ID NO:162のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:163のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1071の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1073]
SEQ ID NO:146の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:150の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:155の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:160の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1071の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1074]
SEQ ID NO:145のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:154のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:159のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1071の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1075]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質NBS3-Cが結合するのと同一のCTLA4のエピトープおよび同一のPD-1のエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質NBS3-Cが、SEQ ID NO:164のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:173のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:178のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1076]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:166のVL A CDR1、SEQ ID NO:167のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:168のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:170のVH B CDR1、SEQ ID NO:171のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:172のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:175のVH A CDR1、SEQ ID NO:176のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:177のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:180のVL B CDR1、SEQ ID NO:181のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:182のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:166のVL A CDR1、SEQ ID NO:167のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:168のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:170のVH B CDR1、SEQ ID NO:171のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:172のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:175のVH A CDR1、SEQ ID NO:176のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:177のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:180のVL B CDR1、SEQ ID NO:181のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:182のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1075の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1077]
SEQ ID NO:165の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:169の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:174の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:179の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1075の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1078]
SEQ ID NO:164のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:173のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:178のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1071の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1079]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質NBS3R-Cが結合するのと同一のCTLA4のエピトープおよび同一のPD-1のエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質NBS3R-Cが、SEQ ID NO:183のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:192のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:197のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1080]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:185のVL A CDR1、SEQ ID NO:186のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:187のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:189のVH B CDR1、SEQ ID NO:190のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:191のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:194のVH A CDR1、SEQ ID NO:195のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:196のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:199のVL B CDR1、SEQ ID NO:200のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:201のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:185のVL A CDR1、SEQ ID NO:186のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:187のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:189のVH B CDR1、SEQ ID NO:190のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:191のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:194のVH A CDR1、SEQ ID NO:195のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:196のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:199のVL B CDR1、SEQ ID NO:200のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:201のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1079の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1081]
SEQ ID NO:184の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:188の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:193の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:198の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1075の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1082]
SEQ ID NO:183のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:192のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:197のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1071の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1083]
少なくとも2種のポリペプチド鎖を含む二重特異性結合タンパク質であって、
該ポリペプチド鎖が、2種の抗原と結合することができるIgG様分子を形成するために対形成し、
第1のポリペプチド鎖が、(1)VL A 、CL、VH B 、およびCH1、または(2)VH B 、CH1、VL A 、およびCLを含み、ここで、VLは軽鎖可変ドメインであり、CLは軽鎖定常ドメインであり、VHは重鎖可変ドメインであり、CH1は重鎖の第1の定常ドメインであり、Aは第1の抗原であり、Bは第2の抗原であり、
該結合タンパク質が、二重特異性結合タンパク質FIT021bが結合するのと同一のCD20のエピトープおよび同一のCD22のエピトープと結合することができ、
該二重特異性結合タンパク質FIT021bが、SEQ ID NO:392のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:401のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:406のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
二重特異性結合タンパク質。
[本発明1084]
(i)第1のポリペプチドにVL A を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:394のVL A CDR1、SEQ ID NO:395のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:396のVL A CDR3を含む、結合タンパク質;
(ii)第1のポリペプチドにVH B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:398のVH B CDR1、SEQ ID NO:399のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:400のVH B CDR3を含む、結合タンパク質;
(iii)第2のポリペプチドにVH A を含む結合タンパク質であって、第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:403のVH A CDR1、SEQ ID NO:404のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:405のVH A CDR3を含む、結合タンパク質;
(iv)第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:408のVL B CDR1、SEQ ID NO:409のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:410のVL B CDR3を含む、結合タンパク質;ならびに
(v)第1のポリペプチドにVL A およびVH B 、第2のポリペプチドにVHA、第3のポリペプチドにVL B を含む結合タンパク質であって、第1のポリペプチドのVL A が、SEQ ID NO:394のVL A CDR1、SEQ ID NO:395のVL A CDR2、およびSEQ ID NO:396のVL A CDR3を含み;第1のポリペプチドのVH B が、SEQ ID NO:398のVH B CDR1、SEQ ID NO:399のVH B CDR2、およびSEQ ID NO:400のVH B CDR3を含み;第2のポリペプチドのVH A が、SEQ ID NO:403のVH A CDR1、SEQ ID NO:404のVH A CDR2、およびSEQ ID NO:405のVH A CDR3を含み;第3のポリペプチドのVL B が、SEQ ID NO:408のVL B CDR1、SEQ ID NO:409のVL B CDR2、およびSEQ ID NO:410のVL B CDR3を含む、結合タンパク質
からなる群より選択される、本発明1083の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1085]
SEQ ID NO:393の配列を有するVL A およびSEQ ID NO:397の配列を有するVH B を含む第1のポリペプチド鎖を含み、SEQ ID NO:402の配列を有するVH A を含む第2のポリペプチド鎖を含み、かつSEQ ID NO:407の配列を有するVL B を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1083の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1086]
SEQ ID NO:392のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖;SEQ ID NO:401のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖;およびSEQ ID NO:406のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、本発明1087の二重特異性結合タンパク質。
[本発明1087]
Fcをさらに含む、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1088]
FcがヒトIgG1のFcである、本発明1087の結合タンパク質。
[本発明1089]
FcがSEQ ID NO:20による、本発明1087の結合タンパク質。
[本発明1090]
少なくとも1つのポリペプチドリンカーをさらに含む、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1091]
第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVL A -CL-VH B -CH1-Fcを含み、第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVH A -CH1を含み、第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVL B -CLを含む、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1092]
第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVH B -CH1-VL A -CL-Fcを含み、第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVH A -CH1を含み、第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVL B -CLを含む、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1093]
第1のポリペプチド鎖のCLが、直接またはアミノ酸もしくはオリゴペプチドリンカーを介して、VH B と融合している、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1094]
第1のポリペプチド鎖のCH1が、直接またはアミノ酸もしくはオリゴペプチドリンカーを介して、VL A と融合している、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質。
[本発明1095]
保存的アミノ酸置換を含まない本発明1001~1086のいずれかの対応する結合タンパク質と同等の活性を有する、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質の中に1つまたは複数の保存的アミノ酸置換を有する結合タンパク質。
[本発明1096]
前記本発明のいずれかの結合タンパク質と1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1097]
有効量の本発明1096の薬学的組成物を対象へ投与する工程を含む、その必要のある対象における状態の処置または予防の方法。
[本発明1098]
状態の処置または予防のための医薬の製造における、本発明1001~1086のいずれかの結合タンパク質の使用。
[本発明1099]
状態が炎症性疾患、自己免疫疾患、神経変性疾患、がん、または脊髄損傷である、本発明1098の使用。
本発明は、多価および多重特異性の結合タンパク質、結合タンパク質を作製する方法、ならびに急性および慢性の炎症性疾患および障害、がん、および他の疾患の予防および/または処置におけるそれらの使用に関する。本発明は、2種またはそれ以上の抗原と結合することができる多価および/または多重特異性の結合タンパク質に関係する。具体的には、本発明は、タンデム型Fab免疫グロブリン (FIT-Ig)、およびその薬学的組成物、ならびにそのようなFIT-Igを作製するための核酸、組換え発現ベクター、および宿主細胞に関する。インビトロまたはインビボのいずれかで特異的抗原を検出するために本発明のFIT-Igを使用する方法もまた、本発明に包含される。
からなる群より選択される。一つの態様において、リンカーのアミノ酸配列は、SEQ ID NO. 26、28、および49~86からなる群より選択され得る。一つの態様において、リンカーはGSG (SEQ ID NO: 26) またはGGGGSGS (SEQ ID NO: 28) である。リンカーはまた、以前に記載されたような(Fusion Protein Technologies for Biopharmaceuticals: Applications and Challenges、Stefan R. Schmidt編)、インビボで切断可能なペプチドリンカー、プロテアーゼ(MMPなど)感受性リンカー、還元により切断され得るジスルフィド結合に基づくリンカー等、または当技術分野において公知の任意の切断可能なリンカーであってもよい。そのような切断可能なリンカーは、2種の異なるFab領域の組織/細胞の浸透および分布を改善するため、標的への結合を増強するため、潜在的副作用を軽減するため、ならびにインビボでの機能的および物理的半減期を調節するために、様々な目的で上部Fabをインビボで放出するために使用することができる。一つの態様において、結合タンパク質はFc領域を含む。本明細書で用いられる場合、「Fc領域」という用語はIgG重鎖のC末端領域を指す。ヒトIgG1 Fc領域を含むアミノ酸配列の例は、SEQ ID NO: 20である。IgGのFc領域は、2つの定常ドメイン、CH2およびCH3を含む。
あるいは、バリアントは「非保存的な」変化を有してよく、例えばグリシンのトリプトファンによる置換である。類似の軽微な変化には、アミノ酸の欠失もしくは挿入、またはその両方もまた含まれ得る。生物学的または免疫学的活性を除去することなくどのアミノ酸残基が置換、挿入、または欠失され得るかを決定する際のガイダンスは、当技術分野において周知のコンピュータプログラム、例えばDNASTARソフトウェア用いて見出すことができる。
・治療標的 (http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp);
・サイトカインおよびサイトカイン受容体(http://www.cytokinewebfacts.com/、http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi、および
・http://cmbi.bjmu.edu.cn/cmbidata/cgf/CGF_Database/cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/indexR.html);
・ケモカイン (http://cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/CK/Chemokine.html);
・ケモカイン受容体およびGPCR(http://csp.medic.kumamoto-u.ac.jp/CSP/Receptor.html、http://www.gpcr.org/7tm/);
・嗅覚受容体 (http://senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/default.asp);
・受容体 (http://www.iuphar-db.org/iuphar-rd/list/index.htm);
・がん標的 (http://cged.hgc.jp/cgi-bin/input.cgi);
・潜在的抗体標的としての分泌タンパク質 (http://spd.cbi.pku.edu.cn/);
・プロテインキナーゼ (http://spd.cbi.pku.edu.cn/)、ならびに
・ヒトCDマーカー (http://content.labvelocity.com/tools/6/1226/CD_table_final_locked.pdf) および (Zola H, 2005 CD molecules 2005: human cell differentiation molecules Blood, 106:3123-6)
が含まれるが、これらに限定されない。
FIT-Ig技術を実証するために、発明者らは、抗IL-17/IL-20 FIT-Ig分子:FIT1-Ig、FIT2-Ig、およびFIT3-Igのグループを作製した。これらは全て、図1に示すような、3種の異なるポリペプチドを含有し、ここで、抗原AはIL-17であり、抗原BはIL-20である。IL-17およびIL-20に結合する能力を有するFIT-Igを作製するために用いたDNA構築物を図1Bに図示する。簡単に説明すると、親mAbには、2種の高親和性抗体、抗IL-17(クローンLY)(米国特許第7,838,638号)および抗hIL-20(クローン15D2)(米国特許出願公開第US2014/0194599号)が含まれる。FIT-Ig構築物#1を作製するために、(表1に示すように)LYのVL-CLを、直接的に(FIT1-Ig)、または3アミノ酸(FIT2-Ig)もしくは7アミノ酸(FIT3-Ig)のリンカーを介して、15D2重鎖のN末端に融合させた。構築物#2はLYのVH-CH1であり、3番目の構築物は15D2のVL-CLである。各FIT-Igについての3種の構築物を293細胞にコトランスフェクトし、その結果、FIT-Igタンパク質の発現および分泌を生じた。
構築物#1のクローニングのために、軽鎖シグナル配列にアニーリングするフォワードプライマーおよび軽鎖のC末端にアニーリングするリバースプライマーを用いるPCRによって、LY軽鎖を増幅した。15D2 VHのN末端にアニーリングするフォワードプライマーおよびCHのC末端にアニーリングするリバースプライマーを用いるPCRによって、15D2重鎖を増幅した。これらの2種のPCR断片をゲル精製し、シグナルペプチドおよびCHのプライマー対を用いるオーバーラッピングPCRによって組み合わせた。組み合わされたPCR産物を、既にヒトFc配列を含有する293発現ベクター内にクローニングした。
各FIT-Igの全DNA構築物をpBOSベースのベクター内にサブクローニングし、正確性を確実にするために配列決定した。各FIT-Ig(1、2、および3)の構築物#1、#2、および#3、または各FIT-Ig(4、5、および6)の構築物#1および#4を、293E細胞中でポリエチレンイミン(PEI)を用いて一過性に共発現させた。簡単に説明すると、FreeStyle(商標)293発現培地中のDNAを1:2のDNA対PEI比の最終濃度でPEIと混合し、室温で15分間(20分を超えない)インキュベートし、次いで、60 μg DNA/120 ml培養物で293E細胞(1.0~1.2×106/ml、細胞生存率>95%)に加えた。振とう機で6~24時間培養した後、トランスフェクトした細胞に5%の最終濃度でペプトンを添加し、37℃、8% CO2にて125 rpm/分で振とうした。6~7日目に、遠心分離およびろ過によって上清を回収し、FIT-Igタンパク質を、プロテインAクロマトグラフィ(Pierce, Rockford, IL)を用いて製造者による説明書にしたがって精製した。タンパク質をSDS-PAGEによって分析し、その濃度をA280およびBCA(Pierce, Rockford, IL)によって決定した。
rhIL-17およびrhIL-20へのFIT-Ig結合のキネティクスを、25℃にてHBS-EP(10 mM HEPES、pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA、および0.005%界面活性剤P20)を用いるBiacore X100装置(Biacore AB, Uppsala, Sweden)による表面プラズモン共鳴(表5)によって決定した。簡単に説明すると、ヤギ抗ヒトIgG Fcγ断片特異的ポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc, Rockford, IL)を、標準的なアミンカップリングキットを用いて製造者による説明書にしたがって、CM5研究グレードバイオセンサーチップの全域に直接的に固定化した。精製したFIT-Ig試料を、ヤギ抗ヒトIgG Fc特異的反応表面での捕捉のためにHEPES緩衝化食塩水で希釈し、5 μl/分の流速で反応マトリクスに注入した。会合および解離速度定数、kon(M-1s-1)およびkoff(s-1)を30 μl/分の連続流速下で決定した。速度定数を、1.25から1000 nMの範囲の10種の異なる抗原濃度で結合速度の測定を行うことによって得た。次いで、FIT-Igと標的タンパク質との間の反応の平衡解離定数(M)を、以下の式:KD=koff/konによって動的速度定数(kinetic rate constant)から計算した。抗原試料のアリコートもまたブランク参照および反応CM表面に同時に注入し、任意の非特異的結合バックグラウンドを記録し差し引き、屈折率変化および注入ノイズの大部分を除去した。表面を、10 μL/分の流速での10 mMグリシン(pH 1.5)の連続する2回の25 ml注入によって再生した。抗Fc抗体を固定化した表面は完全に再生され、12サイクルにわたってその最大限の捕捉能力を保持した。
IL-17機能を中和するFIT-Igの生物活性を、GROαバイオアッセイを用いて測定した。簡単に説明すると、Hs27細胞を10000細胞/50 μL/ウェルで96ウェルプレート内に播種した。FIT-Igまたは抗IL-17対照抗体(25 μL)を2連のウェルに添加し、濃度を2.5 nMで開始し、続いて5 pMまで1:2で段階希釈した。次いで、IL-17A(25 μL)を各ウェルに添加した。IL-17Aの最終濃度は0.3 nMであった。細胞を37℃にて17時間インキュベートした後に、細胞培養上清を収集した。細胞培養上清中のGRO-αの濃度を、ヒトCACL1/GROアルファQuantikineキットによって製造者によるプロトコール(R&D systems)にしたがって測定した。
クエン酸緩衝液(pH=6.0)中のFIT1-Igタンパク質試料を、4℃、25℃および40℃の一定の温度で1日、3日または7日間個別にインキュベートした;同じように、FIT1-Igタンパク質試料を1回、2回または3回凍結融解した。10 μgの各タンパク質試料をSuperdex200 5/150 GLを備えるUtimate 3000 HPLC内に流速0.3 mL/分で15分間注入し、製造者により供給されるChromeleonソフトウェアを用いてデータを記録および分析することによって、全試料のインタクトな完全な単量体タンパク質の画分をSEC-HPLCによって検出した。表6は、FIT1-IgおよびFIT3-Igがこれらの熱負荷した条件下で完全にインタクトな単量体分子のままであったことを示す。
FIT1-Igの溶解性を、増加濃度のPEG6000(PEG6000はShanghai lingfeng chemical reagent co. Ltdから購入した)の存在下で沈殿の徴候を測定することによって分析した。簡単に説明すると、PEG6000の存在下でのタンパク質の溶解性をPEG6000濃度(0、5%、10%、15%、20%、25%および30%)の関数として得た。溶解性試験は、25℃の温度にて6.0の溶解pHで行われた。簡単に説明すると、タンパク質を、適切な量のタンパク質の緩衝化保存液、PEGおよび緩衝液と混合し、所望の濃度の成分を得ることによって沈殿させた。最終体積は最大で200 μlで作製され、タンパク質の濃度は1.0 mg/mLで設定された。最終溶液を十分に混合し、16時間平衡化した。平衡化後、溶液を13000 rpmで10分遠心分離し、タンパク質沈殿物を分離させた。タンパク質溶解性を、Spectra Max Plus384(Molecular Device)を用いて280 nmで測定し、上清の吸光度から得て、タンパク質濃度の標準的曲線に基づき濃度を計算した(図4A)。発明者らはまた、3種の異なるpH条件下で同じ実験方法を用いて市販の抗体リツキサンも分析した(図4B)。タンパク質溶解性はpH条件に左右され、かつFIT-Igの予想溶解性はモノクローナル抗体の範囲内であるように見える。
FIT1-Igの薬物動態特性を雄のSprague-Dawley(SD)ラットで評価した。FIT-Igタンパク質を、頸静脈カニューレを介してまたは背面皮膚下の静脈内に5 mg/kgの単回静脈内投与量で雄SDラットに投与した。血清試料を、0、5、15、および30分;1、2、4、8、および24時間;ならびに2、4、7、10、14、21、および28 日で尾静脈を介する連続出血を試料採取することによって28日間にわたって異なる時点で収集し、ヒトIL-17捕捉および/またはヒトIL-20捕捉ELISAによって分析した。簡単に説明すると、ELISAプレートをヤギ抗ビオチン抗体でコーティングし(5 μg/ml、4℃、一晩)、Superblock(Pierce)でブロッキングし、10%Superblock TTBS中で50 ng/mlでのビオチン化ヒトIL-17(IL-17捕捉ELISA)またはIL-20(IL-20捕捉ELISA)と一緒に室温にて2時間インキュベートした。血清試料を段階希釈(TTBS中に0.5%血清、10% Superblock)し、プレート上で室温にて30分間インキュベートした。検出をHRP標識ヤギ抗ヒト抗体によって行い、4係数ロジスティック適合(four parameter logistic fit)を用いる標準曲線を活用して、濃度を決定した。複数の動物、特に皮下群における動物が、おそらく抗ヒト反応を発症したために、10日目以降にFIT-Ig濃度の急落を示した。これらの動物は最終的な計算から除外した。薬物動態パラメータの値を、WinNonlinソフトウェア(Pharsight Corporation, Mountain View, Calif.)を用いてノンコンパートメントモデルによって決定した。
FIT-Igは一過性にトランスフェクトした293E細胞において効率的に発現されることが観察されている。FIT-Igの製造実現可能性をさらに判定するために、CHO-DG44細胞株およびCHO-S細胞株の両方で安定なトランスフェクションを実施し、その後のクローン選択ならびに生産性分析を行った。簡単に説明すると、Freedom pCHOベクター(Life Technologies)中にサブクローニングした20 μg DNA(CHO DG44細胞に対して)または25 μg DNA(CHO-S細胞に対して)を加えた400 μlトランスフェクション溶液中に8×106細胞で、CHO細胞を電気穿孔によってトランスフェクトした。安定細胞株の選択を日常的な手法を用いて行った。簡単に説明すると、CHO-DG44選択のために、トランスフェクション時に、安定なプールを選択し(-HT/2P/400G、ここで、Pはμg/mLピューロマイシンであり、Gはμg/mL G418)、タンパク質産生をIgG ELISAによって分析した。最上位のプールを選択し、増加濃度のMTX(50、100、200および500 nM)で複数回増幅を進め、その後IgG ELISAによってタンパク質産生を分析した。次いで、最上位のプールをサブクローニングのために選択した。CHO-S細胞選択のために、10P/400G/100M(M はnM MTX)を含有する培地中で第1相選択を行い、その後タンパク質産生を分析した。次いで、最上位のプールを選択し、30P/400G/500Mまたは50P/400G/1000Mのいずれか中で第2相選択を進め、その後ELISAによってタンパク質産生を測定した。次いで、最上位のプールをサブクローニングのために選択した。タンパク質生産性分析では、完全に回復させた細胞プール(生存率>90%)を、5×105生細胞/mL(CHO DG44)または3×105生細胞/mL(CHO-S)で30 mLの新鮮な培地(6 mM L-グルタミンを補充したCD FortiCHO(商標)培地)を用いて125-mL振とうフラスコ中に播種した。細胞を、37℃、80%相対湿度、8% CO2、および130 rpmで振とうプラットフォーム上でインキュベートした。試料を毎日または一定の間隔で(例えば、0、3、5、7、10、12、および14日目に)培養し、培養生存率が50%を下回るかまたは培養が14日目に到達するまで細胞密度、生存率、および生産性を決定した。試料採取後、必要に応じてグルコースを培養物に与えた。
FIT-Igが細胞表面抗原に結合できるかどうかを実証するために、発明者らは、図1に示すように、3ポリペプチド構築物である、抗CD3/CD20 FIT-Ig分子 FIT7-IgおよびFIT8-Igを作製した。細胞表面CD3およびCD20に結合する能力を有するFIT-Igを作製するために用いた構築物を図1Bに図示する。簡単に説明すると、親mAbには2種の高親和性抗体、抗CD3(OKT3)および抗CD20(オファツムマブ)が含まれる。FIT7-Ig構築物#1を作製するために、(表8に示すように、)OKT3のVL-CLをオファツムマブ重鎖のN末端に直接的に(FIT7-Ig)または7アミノ酸リンカーのリンカーを介して(FIT8-Ig)融合させた。構築物#2はOKT3のVH-CH1であり、第3の構築物はオファツムマブのVL-CLである。FIT-Igについての3種の構築物を293細胞中にコトランスフェクトし、その結果FIT-Igタンパク質の発現および分泌を生じた。PCRクローニングの詳細な手法を以下に説明する。
分子クローニング方法は、抗hIL-17/hIL-20 FIT-Igのものと同様である。
各FIT-Igの全DNA構築物をpBOSベースのベクター内にサブクローニングし、正確性を確実にするために配列決定した。各FIT-Igの構築物#1、#2、および#3を293E細胞においてポリエチレンイミン(PEI)を用いて一過性に共発現させた。簡単に説明すると、FreeStyle(商標)293発現培地中のDNAを1:2のDNA対PEI比の最終濃度でPEIと混合し、室温で15分間(20分を超えない)インキュベートし、次いで、60 μg DNA/120 ml培養物で293E細胞(1.0~1.2×106/ml、細胞生存率>95%)に加えた。振とう機で6~24時間培養した後、トランスフェクトした細胞に5%の最終濃度でペプトンを添加し、37℃、8% CO2にて125 rpm/分で振とうした。6~7日目に、遠心分離およびろ過によって上清を回収し、FIT-Igタンパク質を、プロテインAクロマトグラフィ(Pierce, Rockford, IL)を用いて製造者による説明書にしたがって精製した。タンパク質をSDS-PAGEによって分析し、その濃度をA280およびBCA(Pierce, Rockford, IL)によって決定した(表11)。
抗CD3/CD20 FIT-Igの両方の標的への結合を、細胞表面上にCD3を発現するJurkat細胞ならびに細胞表面上にCD20を発現するRaji細胞を用いて、FACSによって分析した。簡単に説明すると、氷冷したPBSで5×105細胞を洗浄し、氷上で1時間2% FBSによってブロッキングした。細胞を抗体、FIT-Ig(100 nM)、またはアイソタイプ対照と共に氷上で1時間インキュベートし、PBSで3回洗浄した。二次抗体(Alexa Fluor 488で標識したヤギ抗ヒトIgG、Invitrogen)を添加し、細胞と共に氷上で1時間暗中でインキュベートし、その後、PBSで3回洗浄した。試料をFAC caliburで分析した。細胞表面結合は、FIT7-IgおよびFIT8-Igどちらも細胞表面抗原CD3およびCD20の両方に濃度依存的に結合することができたことを示す。親mAbの結合活性と比較して、FIT-IgはJurkat細胞上のCD3への結合強度の低下を示したが、Raji細胞上のCD20への結合強度は増強した。全ての結合試験において、FIT7-IgおよびFIT8-Igは、両方の抗原に対して類似の結合活性を示し、リンカーがFIT8-Igについてその結合活性に重大な影響を与えなかったことを示唆した(表12)。
ヒトIL-17およびヒトTNFαに結合できる別のFIT-Ig(FIT9-Ig)もまた、抗IL-17 mAbクローンLY、および抗TNF mAbゴリムマブを用いて、図1に示すように、3ポリペプチド構築物で作製した。FIT9-Ig構築物#1を作製するために、(表13に示すように)ゴリムマブのVL-CLをLY重鎖のN末端に直接的に融合した。構築物#2はゴリムマブのVH-CH1であり、第3の構築物はLYのVL-CLである。FIT9-Ig用の3種の構築物を293細胞中にコトランスフェクトし、その結果FIT9-Igタンパク質の発現および分泌を生じた。抗TNF/IL-17 FIT-Igの最終配列を表14に記載する。
分子クローニング方法は抗hIL-17/hIL-20 FIT-Igのものと同様である。
各FIT-Igの全DNA構築物をpBOSベースのベクター内にサブクローニングし、正確性を確実にするために配列決定した。FIT9-Igの構築物#1、#2、および#3を、前に記載したように、293E細胞においてポリエチレンイミン(PEI)を用いて一過性に共発現させ、FIT9-Igタンパク質をプロテインAクロマトグラフィによって精製した。発現レベルは10~23 mg/Lであった。精製したタンパク質を、IL-17(Hs27細胞によるGROαの産生)およびTNF(L929細胞によるIL-8の産生)について細胞ベースのアッセイを用いる機能分析に供した。ヒトTNFに対するFIT9-Igの中和能は(同じ実験でのゴリムマブによる15.9 pMと比較して)11.6 pMであり、ヒトIL-17に対しては(同じ実験でのLYによる51.5 pMと比較して)122 pMであった。全体的にFIT9-Igは親mAbの生物活性を維持した。
ヒトCTLA-4およびヒトPD-1に結合できる別のFIT-Ig(FIT10-Ig)もまた、抗CTLA-4 mAbイピリムマブ、および抗PD-1 mAbニボルマブを用いて、図1に示すように、3ポリペプチド構築物で作製した。FIT10-Ig構築物#1を作製するために、(表15に示すように)イピリムマブのVL-CLをニボルマブ重鎖のN末端に直接的に融合した。構築物#2はイピリムマブのVH-CH1であり、第3の構築物はニボルマブのVL-CLである。FIT10-Ig用の3種の構築物を293細胞中にコトランスフェクトし、その結果FIT10-Igタンパク質の発現および分泌を生じた。
分子クローニング方法は抗hIL-17/hIL-20 FIT-Igのものと同様である。抗 CTLA-4/PD-1 FIT-Igの最終配列を表16に記載する。
各FIT-Igの全DNA構築物をpBOSベースのベクター内にサブクローニングし、正確性を確実にするために配列決定した。FIT10-Igの構築物#1、#2、および#3を、前に記載したように、293E細胞においてポリエチレンイミン(PEI)を用いて一過性に共発現させ、FIT9-Igタンパク質をプロテインAクロマトグラフィによって98%の完全な単量体タンパク質に精製した。発現レベルは最大で43 mg/Lであった。精製したタンパク質を組換えCTLA-4IgおよびPD-1に対するELISAを用いる結合分析に供した。簡単に説明すると、CTLA-4への結合について、ヒトCTLA-4Ig(R&D Systems)を96ウェルプレート上に固定化し、続いて通常の洗浄およびブロッキング手法を行った。次いで、FIT-10-Igまたはイピリムマブを様々な濃度でプレートに添加し、続いてインキュベーションおよび複数回の洗浄工程を行い、抗ヒトFab-HRPで検出した。PD-1への結合について、ヒトPD-1(hisタグを有する)(R&D Systems)を96ウェル上に固定化し、続いて通常の洗浄およびブロッキング手法を行った。次いで、FIT10-Igまたはニボルマブを様々な濃度でプレートに添加し、続いてインキュベーションおよび複数回の洗浄工程を行い、抗ヒトFc-HRPで検出した(図5)。FIT10-Igは、親mAbイピリムマブおよびニボルマブそれぞれに類似する活性でCTLA-4(A)およびPD-1(B)の両方に結合できたように見える。
EGFRおよびPD-L1;cMetおよびEGFR;第IXa因子および第X因子;Her3およびIGF-1R;DLL-4およびVEGF;CD20およびCD3;Her3およびEGFR;PD-1およびPD-L1;ならびにHer3およびPD-1に対して特異性を有するFIT-Igを、前述の実施例のように構築した。これらの例示的FIT-Igおよびそれらの対応する配列を以下の表17に提供する。表18は、FIT-Igのそれぞれについての293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
CTLA4およびPD1に特異性を有する新たなFIT-Igを前述の実施例のように構築した。これらの例示的FIT-Igおよびそれらの対応する配列を以下の表21に提供する。表21は、FIT-Igのそれぞれについての293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
これらの抗体の機能的結合データを以下の表23に提供する。データにより、親和性はIgG定常配列を変更することによって影響を受けなかったが、上側ドメインにある特定のFabを配置することによって改善され得ることが示唆される。
EGFRおよびPD-L1に特異性を有する新たなFIT-Igを前述の実施例のように構築した。これらの例示的FIT-Igおよびそれらの対応する配列を以下の表26に提供する。表27は、FIT-Igのそれぞれについての293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
cMetおよびEGFRに特異性を有する新たなFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表30に提供する。表31は、FIT-Igのそれぞれについての293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
FIT013aの保存安定性をSEC-HPLC法によって評価し、結果を表32に示す。試料を1回、2回または3回の凍結/融解サイクルによって処理し、凝集または分解がないことがSEC-HPLCプロファイルによって観察された。試料を4℃、25℃または40℃で1日、3日間または7日間処理し、凝集または分解がないことがSEC-HPLCプロファイルによって観察された。
*:抗薬物抗体の可能性のために、これらの時点の血清中濃度は平均値およびPKパラメータ計算から除外される。
*:抗薬物抗体の可能性のために、これらの時点の血清中濃度は平均値およびPKパラメータ計算から除外される。
この試験では、FIT013aの血清中濃度および腫瘍濃度を、NCI-H1975-HGF腫瘍を有するヌードBALB/cマウスにおいて単回IP投与後24時間測定した。
この試験では、FIT013aの有効性をNCI-H1975-HGF異種移植モデルにおいて測定した。
第IXa因子および第X因子に特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表42に提供する。表43は、FIT-Igそれぞれについての293E細胞における発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
表面プラズモン共鳴による親和性測定:h第IX因子およびh第X因子(Enzyme Research Laboratory)へのFIT-Ig結合のキネティクスを、25℃にてHBS-EP(10 mM HEPES、pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA、および0.005%界面活性剤P20)を用いるBiacore X100装置(Biacore AB, Uppsala, Sweden)による表面プラズモン共鳴によって決定した。簡単に説明すると、ヤギ抗ヒトIgG Fc断片特異的ポリクローナル抗体(Pierce Biotechnology Inc, Rockford, IL)を、標準的なアミンカップリングキットを用いて製造者の説明書にしたがって、CM5研究グレードバイオセンサーチップ全域に直接的に固定化した。精製したFIT-Ig試料を、ヤギ抗ヒトIgG Fc 特異的反応表面全体にわたる捕捉のためにHEPES緩衝化食塩水で希釈し、5 μl/分の流速で反応マトリクスに注入した。会合および解離速度定数、kon(M-1s-1)およびkoff(s-1)を30 μL/分の連続流速下で決定した。速度定数を、500 nM抗原濃度で動的結合測定を行うことによって得た。次いで、FIT-Igと標的タンパク質との間の反応の平衡解離定数(M)を、以下の式:KD=koff/konによって動的速度定数から計算した。抗原試料のアリコートもまたブランク参照および反応CM表面に同時に注入し、任意の非特異的結合バックグラウンドを記録し差し引き、屈折率変化および注入ノイズの大部分を除去した。表面を、10 μL/分の流速での10 mMグリシン(pH 1.5)の2回の連続する25 ml注入で再生した。抗Fc抗体を固定化した表面は完全に再生され、12サイクルにわたってその最大限の捕捉能力を保持した。FIT014aのタンパク質ベースの結合データを以下の表44に提供する。
HER3およびIGF-1Rに対する特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表47に提供する。表48はFIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
機能的結合試験:FIT016aの機能的結合データを以下の表49に提供する。
DLL4およびIGF1Rに対する特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表50に提供する。表51はFIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
機能的結合試験:FIT017aの機能的結合データを以下の表52に提供する。
CD20およびCD3に対して特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表53に提供する。表54は、FIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
機能的結合試験:FIT018aの機能的結合データを以下の表55に提供する。
HER3およびEGFRに対する特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよび対応する配列を以下の表56に提供する。表57はFIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
機能的結合試験:FIT019aおよびFIT019bの機能的結合データを以下の表58および表59にそれぞれ提供する。
PD-L1およびPD-1に対する特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表60に提供する。表61はFIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
表面プラズモン共鳴による親和性測定:rhPD-L1およびrhPD-1へのFIT-Ig結合のキネティクスを、25℃にてHBS-EP(10 mM HEPES、pH 7.4、150 mM NaCl、3 mM EDTA、および0.005%界面活性剤P20)を用いるBiacore X100装置(Biacore AB, Uppsala, Sweden)による表面プラズモン共鳴によって決定した。簡単に説明すると、rhPD-L1およびrhPD-1について、標準的なアミンカップリングキットを用いて製造者の説明書にしたがって、CM5研究グレードバイオセンサーチップ全体にわたって40 RUで直接的に固定化した。速度定数を、1から40 nMの範囲の複数の異なる抗原濃度で動的結合測定を行うことによって得た。次いで、FIT-Igと標的タンパク質との間の反応の平衡解離定数(M)を、以下の式:KD=koff/konによって動的速度定数から計算した。FIT-Ig/Ab試料アリコートもまたブランク参照および反応CM表面に対して同時に注入し、任意の非特異的結合バックグラウンドを記録し差し引き、屈折率変化および注入ノイズの大部分を除去した。10 μL/分の流速での10 mMグリシン(pH 1.5)の2回の連続する25 ml注入でによって表面を再生した。FIT020bの機能的結合データを以下の表62に提供する。
CD20およびCD22に対して特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表63に提供する。表64はFIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
細胞ベースの結合試験:Bリンパ腫細胞株RajiまたはDaudiに対するFIT021bの結合活性をBD FACSVerseを用いるフローサイトメトリーによって決定した。細胞を2%FBSを含有するPBS緩衝液で洗浄した。次いで、細胞を等分し、1:5で連続希釈したFIT021bと共に氷上で1時間インキュベートした。FIT021bの開始作用濃度は20 μg/mlであった。細胞を洗浄し、再懸濁し、1:100に希釈したAlexa Fluor(登録商標)488標識マウス抗ヒトIgG1(Invitrogen, Cat.No.A-10631)と共に光から保護した氷上で1時間インキュベートした。細胞を洗浄し、シグナルをBD FACSVerseフローサイトメトリーによって製造者のプロトコールにしたがって検出した。これらの実験は、FIT021bがBリンパ腫細胞株RajiまたはDaudiに結合できることを実証する。図36Aおよび図36Bを参照されたい。
HER3およびPD1に対する特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表65に提供する。表66はFIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
表面プラズモン共鳴による親和性測定:Her3-hisおよびhPD-1-FcへのFIT022a-Ig結合のキネティクスを表面プラズモン共鳴によって決定した。結果を表67に示す。
cMetおよびPD-L1に対する特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表68に提供する。表69はFIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。
表面プラズモン共鳴による親和性測定:cMetおよびPD-L1へのFIT023a-Ig結合のキネティクスを表面プラズモン共鳴よって決定した。結果を表70に示す。
BTLAおよびPD-L1に対する特異性を有するFIT-Igを前述の実施例のように構築した。この例示的FIT-Igおよびその対応する配列を以下の表71に提供する。表72は、FIT-Igの293E細胞での発現レベルおよびSECプロファイルを提供する。FIT024aおよびFIT024bはどちらも、1段階プロテインA精製後に良好な純度を有する。
表面プラズモン共鳴による親和性測定:BTLA4およびPD-1に対するFIT024a-IgおよびFIT024b-Igの結合のキネティクスを表面プラズモン共鳴によって決定した。結果を表73に示す。
Claims (7)
- 2つの第1のポリペプチド鎖と、2つの第2のポリペプチド鎖と、2つの第3のポリペプチド鎖とを含む、二重特異性の四価結合タンパク質であって、
該第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へ(1)VLA-CL-VHB-CH1-Fcまたは(2)VHB-CH1-VLA-CL-Fcのいずれかを含み、
ここで、VLAは、抗原Aに結合する第1の親抗体の抗体軽鎖可変ドメインであり、CLは抗体軽鎖定常ドメインであり、VHBは、抗原Bに結合する第2の親抗体由来の抗体重鎖可変ドメインであり、CH1は抗体重鎖の第1の定常ドメインであり、および可変ドメインと定常ドメインの間に挿入されたリンカーがなく;
該第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVHA-CH1を含み、
ここで、VHAは、抗原Aに結合する前記第1の親抗体の重鎖可変ドメインであり、CH1は抗体重鎖の第1の定常ドメインであり、およびVHAとCH1の間に挿入されたリンカーがなく;
該第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端へVLB-CLを含み、
ここで、VLBは、抗原Bに結合する前記第2の親抗体の軽鎖可変ドメインであり、CLは抗体軽鎖定常ドメインであり、およびVLBとCLの間に挿入されたリンカーがなく;
2つの該第1のポリペプチド鎖、2つの該第2のポリペプチド鎖、および2つの該第3のポリペプチド鎖が、会合して、4つの機能的なFab結合領域を有する、6つのポリペプチド鎖を含む、該二重特異性の四価結合タンパク質を形成し、
該二重特異性結合タンパク質が、抗原AおよびBに結合し、抗原AがcMetであり、かつ抗原BがEGFRであり、
可変ドメインVLAは、SEQ ID NO:242のアミノ酸配列からなるVLA CDR1、SEQ ID NO:243のアミノ酸配列からなるVLA CDR2、およびSEQ ID NO:244のアミノ酸配列からなるVLA CDR3を含み;可変ドメインVHAは、SEQ ID NO:251のアミノ酸配列からなるVHA CDR1、SEQ ID NO:252のアミノ酸配列からなるVHA CDR2、およびSEQ ID NO:253のアミノ酸配列からなるVHA CDR3を含み;可変ドメインVLBは、SEQ ID NO:256のアミノ酸配列からなるVLB CDR1、SEQ ID NO:257のアミノ酸配列からなるVLB CDR2、およびSEQ ID NO:258のアミノ酸配列からなるVLB CDR3を含み;ならびに可変ドメインVHBは、SEQ ID NO:246のアミノ酸配列からなるVHB CDR1、SEQ ID NO:247のアミノ酸配列からなるVHB CDR2、およびSEQ ID NO:248のアミノ酸配列からなるVHB CDR3を含む、
二重特異性結合タンパク質。 - 抗原AおよびBに結合し、抗原AがcMetであり、かつ抗原BがEGFRであり、
SEQ ID NO:241のアミノ酸配列を含むVLA、SEQ ID NO:250のアミノ酸配列を含むVHA、SEQ ID NO:255のアミノ酸配列を含むVLB、およびSEQ ID NO:245のアミノ酸配列を含むVHBを含む、
請求項1記載の二重特異性結合タンパク質。 - 抗原AおよびBに結合し、抗原AがcMetであり、かつ抗原BがEGFRであり、
SEQ ID NO:240の残基23~685のアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド鎖、SEQ ID NO:249の残基20~239のアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド鎖、およびSEQ ID NO:254の残基23~236のアミノ酸配列を含む第3のポリペプチド鎖を含む、
請求項2記載の二重特異性結合タンパク質。 - 請求項1~3のいずれか一項記載の結合タンパク質と薬学的に許容される担体とを含む、状態を処置または予防するための薬学的組成物。
- 状態ががんである、請求項4記載の薬学的組成物。
- 状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1~3のいずれか一項記載の結合タンパク質の使用。
- 状態ががんである、請求項6記載の使用。
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