JP2020503321A - キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物 - Google Patents

キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、キナゾリン化合物、その調製方法、使用及び医薬組成物に関する。式（Ｉ）で表される前記キナゾリン化合物はホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤であり、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患などのＰＩ３Ｋ活性関連疾患を予防及び／又は治療するために適用できる。【選択図】 図１

Description

本発明は、薬学の技術分野に属し、キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物に関する。
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、脂質キナーゼファミリーに属し、これらの構造、制御効果及び脂質基質特異性の差異によって３つのクラス（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）に分類できる。現在では、最も深く研究されているのはクラスＩ ＰＩ３Ｋであり、これは制御サブユニット（ｐ８５）及び触媒サブユニット（ｐ１１０）からなるヘテロ二量体である。クラスＩ ＰＩ３Ｋは４つのサブタイプを含む。これらの中で、２つのサブタイプ、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβは、種々の細胞内に広く存在している一方、他の２つのサブタイプＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγは、主に白血球内に分布している（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．、２００５年、３０巻（４号）：１９４〜２０４頁）。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及びＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の主な下流エフェクターとして、ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）を触媒することによりホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生じ、これにより細胞内に種々の成長因子及びサイトカインのシグナルを伝達する。次いで細胞内二次メッセンジャーとしてのＰＩＰ３は、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）及び哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を含む下流エフェクターを活性化し、これにより複数の細胞機能を制御する。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、腫瘍細胞において最も一般的な異常なシグナル伝達経路の一つであり、腫瘍の発生及び発達に重要な影響を及ぼす。特に、ｐ１１０αをコードするＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の増幅及び突然変異が、乳がん、肺がん、腸がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃がん、前立腺がん、脳がん、肝臓がん、胃腸腫瘍、白血病などのほとんどの腫瘍において頻繁に発生する（Ｚｈａｏら、Ｎａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２００９年、８巻：６２７〜６４４頁）。近年、ＡＫＴ及びｍＴＯＲなどのこの経路におけるＰＩ３Ｋ及び他の関連するノードは、ターゲティング抗腫瘍薬の一般的な標的になってきている。種々の構造骨格タイプを有するＰＩ３Ｋ阻害剤が報告されてきており、全てが細胞モデル及び動物モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示し、ＢＫＭ１２０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、第ＩＩＩ相臨床試験）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、第ＩＩ相臨床試験）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｐｆｉｚｅｒ、第ＩＩ相臨床試験）、ＢＡＹ８０−６９４６（Ｂａｙｅｒ、第ＩＩＩ相臨床試験）、ＸＬ１４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験）などの多くの化合物が、固形腫瘍及び血液腫瘍に対する単剤療法又は併用療法として臨床試験に入っている。２０１４年には、最初のＰＩ３Ｋ阻害剤であるイデラリシブ（Ｇｉｌｅａｄ、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤）が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、再発濾胞性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＦＬ）及び再発小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の治療用としてＦＤＡにより承認された。腫瘍に加えて、ＰＩ３Ｋは、炎症、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患を制御するのにも重要な役割を担っている。ＧＳＫ２２６９５５７（慢性閉塞性肺疾患、第ＩＩ相臨床試験）、ＧＳＫ２１２６４５８（特発性肺線維症、第Ｉ相臨床試験）、ＵＣＢ−５８５７（原発性シェーグレン症候群、第ＩＩ相臨床試験）及びＲＶ−１７２９（慢性閉塞性肺疾患、第Ｉ相臨床試験）などのいくつかの化合物が、これらの疾患に対して臨床試験に入っている。
ＰＩ３Ｋは極めて魅力的な薬物標的になっている。しかしながら、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患の予防及び／又は治療のための、より安全でより効果的なＰＩ３Ｋ阻害剤を開発する必要がまだある。
本発明により解決すべき技術的課題は、新規なＰＩ３Ｋ阻害剤並びにその調製方法、医薬組成物及び使用を提供することである。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋδを含む、クラスＩのＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋαに対して強い阻害活性を有し、これによりがん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患などのＰＩ３Ｋ介在疾患に対してより良好な予防及び／又は治療効果が得られる。
上記の技術的課題を解決するために、本発明は、以下の技術的解決法を提供する。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供することである

（式中、Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールであり；Ｒ２が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、水素、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ又はシクロプロピルメチルアミノから選択される）。
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する

（式中、Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
さらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ１はｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１は、酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１はｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、

から選択され、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択される。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ１は、

から選択され、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択される。
さらに好ましい実施形態において、各Ｒｂは、Ｆ、メチル又はメトキシから独立に選択される。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない３〜７員の酸素を含むヘテロシクロアルキルから選択され；
；Ｒ１が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；好ましくは、各Ｒｂは、Ｆ、メチル又はメトキシから独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；好ましくは、Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；好ましくは、各Ｒｂは、Ｆ、メチル又はメトキシから独立に選択され；
Ｒ２は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；好ましくは、Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキル、好ましくはＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；Ｒ１が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；好ましくは、各Ｒｂは、Ｆ、メチル又はメトキシから独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ２は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここでフェニル又はチエニルは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、フェニル又はチエニルから選択され、ここでフェニル又はチエニルは、フルオロ又はクロロから独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
具体的には、本発明による好ましい化合物は以下である。

他の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する

（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから選択される少なくとも１つの基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７のヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４である）。
さらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから選択される少なくとも１つの基で任意選択で置換されており；
環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され；
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４である）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから選択される少なくとも１つの基で任意選択で置換されており；
環Ａは、酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４である）。
さらに好ましい実施形態において、環Ａは、

から選択され、
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４である。
さらに好ましい実施形態において、各Ｒ３は、メチルから独立に選択される。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され；
Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから選択される少なくとも１つの基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、環Ａは、３〜７員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４である）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル又はアセチルから選択され；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；好ましくは、Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択される。
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキル；好ましくは、Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから選択される少なくとも１つの基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、環Ａは、３〜７員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４である）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され；好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、シクロプロピルメチル又はアセチルから選択され；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；好ましくは、Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキル；好ましくは、Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル及びチエニルは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくは、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、環Ａは、３〜７員のヘテロシクロアルキルから、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３又は４である）。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ２は、フェニル又はチエニルから選択され、ここでフェニル及びチエニルは、フルオロ又はクロロから独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
具体的には、本発明による好ましい化合物は以下である。
より好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する

（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールから選択される。Ｒ２が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
さらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択され；Ｒ２は、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ２は、

から選択され、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択される。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ２は、

から選択され、
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択される。
さらに好ましい実施形態において、Ｒｂは、Ｆ又はメチルから独立に選択される。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され，
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、Ｒ２は、３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない、好ましくは

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されている。
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；好ましくは、Ｒｂは、Ｆ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；好ましくは、Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、Ｒ２は、３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない、好ましくは

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；好ましくは、Ｒｂは、Ｆ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ３は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
よりさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を提供する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルであり；
Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；好ましくは、Ｌは、単結合又は−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されない３〜７員のシクロアルキルから選択され；又は好ましくは、Ｒ２は、３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、さらに好ましくは、

を含むがこれらに限定されない、好ましくは

を含むがこれらに限定されない酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されている。
ｍは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；好ましくは、Ｒｂは、Ｆ又はメチルから独立に選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、クロロ又はメチルから選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル又はチエニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は、フェニル又はチエニルから選択され、ここでフェニル及びチエニルは、フルオロ又はクロロから独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている。
具体的には、本発明による好ましい化合物は以下である。
本発明の第２の態様は、前記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を調製する方法であって、以下のステップ：

（１）出発物質として化合物Ａを使用し、臭素化反応により化合物Ｂを調製するステップ；
（２）化合物Ｂをトリホスゲンと反応させて化合物Ｃを得るステップ；
（３）化合物ＣをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Ｄを得るステップ；
（４）化合物Ｄをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Ｅを得るステップ；
（５）化合物Ｅを水中５０％シアナミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Ｆを得るステップ；
（６）化合物Ｆを２，５−ヘキサンジオンを用いて環化させることにより保護化して化合物Ｇを得るステップ；
（７）化合物Ｇを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Ｈを得るステップ；
（８）中間体Ｈを種々のアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により反応させるか、又は中間体Ｈをハロゲン化物と反応させて、化合物Ｉを得るステップ；
（９）化合物Ｉをヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて脱保護化して化合物Ｊを得るステップ；
（１０）化合物Ｆと化合物Ｊとを置換ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いてＳｕｚｕｋｉ反応条件下でカップリングして、上記化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るか、又は化合物Ｊをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、対応するボロン酸ピナコールエステルを得、次いでボロン酸ピナコールエステルを置換３−ブロモピリジンとカップリングさせて、上記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む方法を提供する。
本発明の第２の態様はさらに、前記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を調製する他の方法であって、以下のステップ：

（１）出発物として化合物Ａを使用し、臭素化反応により化合物Ｂを調製するステップ；
（２）化合物Ｂをトリホスゲンと反応させて化合物Ｃを得るステップ；
（３）化合物ＣをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Ｄを得るステップ；
（４）化合物Ｄをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Ｅを得るステップ；
（５）化合物Ｅを水中５０％シアナミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Ｆを得るステップ；
（６）化合物Ｆを２，５−ヘキサンジオンを用いて環化させることにより保護化して化合物Ｇを得るステップ；
（７）化合物Ｇを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Ｈを得るステップ；
（８）中間体Ｈを種々のアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により反応させるか、又は中間体Ｈをハロゲン化物と反応させて、化合物Ｉを得るステップ；
（９）化合物Ｉをヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて脱保護化して化合物Ｊを得るステップ；
（１０）塩基として水素化ナトリウム又はピリジンを使用し、化合物Ｊをハロゲン化アルキル又はアルキルアシルクロリドと反応させて、化合物Ｋを得るステップ；
（１１）化合物Ｋを置換ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いてＳｕｚｕｋｉ反応条件下でカップリングして、上記化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む方法を提供する。
本発明の第２の態様はさらに、前記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を調製する他の方法であって、以下のステップ：

（１）出発物として化合物Ａを使用し、臭素化反応により化合物Ｂを調製するステップ；
（２）化合物Ｂをトリホスゲンと反応させて化合物Ｃを得るステップ；
（３）化合物ＣをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Ｄを得るステップ；
（４）化合物Ｄをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Ｅを得るステップ；
（５）化合物Ｅをギ酸アンモニウム及びホルムアミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Ｆを得るステップ；
（６）化合物Ｆを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Ｇを得るステップ；
（７）中間体Ｇを種々のアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により反応させるか、又は中間体Ｇをハロゲン化物と反応させて、化合物Ｈを得るステップ；
（８）化合物Ｈを置換ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いてＳｕｚｕｋｉ反応条件下でカップリングして、上記化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るか、又は化合物Ｈをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、対応するボロン酸ピナコールエステルを得、次いでボロン酸ピナコールエステルを置換３−ブロモピリジンとカップリングさせて、上記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を得るステップ
を含む方法を提供する。
本発明の第３の態様は、上記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩、並びに任意選択で薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、上記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩に加えて、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患の予防及び／又は治療のために１つ又は複数の活性な医薬品成分をさらに含むことが好ましい。医薬組成物は、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患の予防及び／又は治療のための薬学的に許容される医薬製剤であることが好ましい。
他の態様において、本発明はさらに、少なくとも１つの上記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を含み、任意選択で薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。医薬製剤は、以下の製剤：注射用溶液又は懸濁液などの非経口製剤；例えば錠剤又はカプセル剤の経口製剤などの経腸製剤；ローション、ゲル、軟膏、乳剤、点鼻製剤、坐薬、経皮製剤又は眼科用製剤などの局所製剤から選択されることが好ましい。
他の態様において、本発明はさらに、前記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の使用、又はがん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害若しくは神経系疾患を予防及び／若しくは治療するための医薬の調製における医薬組成物を提供する。換言すれば、本発明は、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供する。方法は、予防的及び／又は治療的に有効な量の前記化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を、又は医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
本発明において使用されている多くの用語は以下の通りに定義され、他の定義されていない用語は当業者に公知の意味を有する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
Ｃ１〜３アルキレンは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価の飽和炭化水素ラジカルを指す。このような基の例としてメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）及びプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を含むが、これらに限定されない。
Ｃ１〜３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。このような基の例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピルを含むが、これらに限定されない。
３〜７員のシクロアルキルは、３〜７個の炭素環原子を有する飽和単環式、縮合、スピロ環式又は多環式構造を指す。このような基の例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
３〜７員のヘテロシクロアルキルは、３〜７個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和（すなわち、環中に１つ又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）の炭素環基指をし、ここで１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、環の一部として−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−を含まず、環原子の残りは炭素である。３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキルの具体例として、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チアシクロブチル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアシクロヘキシル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等；好ましくは、オキサシクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルを含むが、これらに限定されない。
Ｃ１〜３アルコキシは、アルキルが１〜３個の炭素原子を含み、直鎖、分岐鎖又は環状である−Ｏ−アルキルを指す。このような基の例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ又はシクロプロポキシを含むが、これらに限定されない。
アリールは、単環式又は二環式芳香族炭素環基を指し、これらはフェニル又はナフチル、好ましくはフェニルなどの６〜１０個の炭素原子を通常有する。
ヘテロアリールは、単環の５又は６員の芳香族ヘテロ環式基を指し、５員のヘテロアリールとしてフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル又は１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル又は１，２，４−チアジアゾリル）及びオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル又は１，２，４−オキサジアゾリル）並びに６員のヘテロアリールとしてピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニル並びにベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノカリニル、キナゾリニル、シンノリル、プテリジル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルなどの二環式基を含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、チアゾリル、ピリジル及びピリミジルである。
単結合は２つの基の直接連結を指し、例えばＯ−Ｌ−ＲにおいてＬが単結合の場合、実際には構造はＯ−Ｒである。
「任意選択で」は、それに続けて記載された事象又は環境が発生してもよいが、発生する必要はなく、該記載は、該事象又は出来事が発生した場合及び発生していない状況を含むことを意味する。例えば、「任意選択でハロゲンで置換されたアルキル」は、ハロゲンが存在してもよいが、存在する必要はないことを意味する。該記載は、アルキルがハロゲンで置換された場合及びアルキルがハロゲンで置換されていない場合を含む。
基、例えば「Ｒ３」が、環Ａで「未固定」として以下の式：

で図示される場合、「Ｒ３」は環系のいかなる原子上にも存在でき、安定な構造が形成される限り、一つの環原子上に図示され、暗示され又は明確に定義される水素の置換として考えられることを意味する。
本発明の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を含んでいてもよく、これらは異なる立体異性体型で存在している。本発明の化合物の全ての立体異性体型としてジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されず、これらの混合物（ラセミ体混合物など）も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、この幾何異性体を含む。例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、これらの化合物は幾何異性体を有することができ、これらのシス型及びトランス型並びにシス型とトランス型との混合物も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、この互変異性体を含む。互変異性体は、ケトン−エノール及びイミン−エナミン互変異性などの、低エネルギー障壁により相互に変換される異なるエネルギーの構造異性体を意味する。
本発明の化合物は、この同位体で標識された化合物をも含み、ここで１つ又は複数の原子が、通常自然界に存在し、同じ原子番号であるが、異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられている。例として水素同位体２Ｈ及び３Ｈ、炭素同位体１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素同位体３６Ｃｌ、フッ素同位体１８Ｆ、ヨウ素同位体１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素同位体１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素同位体１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リン同位体３２Ｐ並びに硫黄同位体３５Ｓを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物及び多形体又はこれらの塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の一部の誘導体は、これら自身薬理活性が弱いか無いが、これらの誘導体をｉｎ ｖｉｖｏ又は身体に投与する場合、加水分解などの方法により、これらが薬理活性を有する本発明の化合物に変換されることができ、これらの誘導体はプロドラッグと称される。プロドラッグの使用に関する更なる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されうる塩を指し、親化合物に必要とされる薬理活性を有する。薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に詳細に記載されており、文献が参照により本明細書に取り込まれる。本発明の化合物は、十分な酸性基、十分なアルカリ性基又は酸性及びアルカリ性の両方を有する官能基を含むことができ、対応する無機若しくは有機塩基又は無機及び有機酸と反応させて薬学的に許容される塩を得ることができる。薬学的に許容される塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩，アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、エナント酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アセチレン−１，４−ジカルボン酸塩、ブチン−１，６−ジカルボン酸塩、安息香酸塩、塩素化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩を含む。
本発明の化合物を薬物として使用する場合、医薬組成物の形で通常投与される。それゆえ、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。本明細書に使用される担体、補助剤及び賦形剤は、所望する詳細な調製に好適な、あらゆる全ての溶媒、希釈剤又は他の液体賦形剤、分散剤又は懸濁化剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、滑沢剤などを含む。薬学的に許容される組成物を調製するための種々の担体及びこれらの調製のための公知の技術は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＴｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓのＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ編及びＪ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ、Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎの１９８８〜１９９９年、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに開示されており、これらの内容は参照により本明細書に取り込まれる。
本発明の組成物は、治療されるべき疾患に適切ないずれの経路、特に以下の投与経路：注射液型又は懸濁液型におけるなどの非経口的に；例えば錠剤型又はカプセル剤型における経口的などの経腸管的に；ローション型、ゲル型、軟膏型又は乳剤型における又は経鼻型若しくは坐薬型におけるなどの局所的においても投与できる。局所投与は例えば皮膚に適用される。他の局所投与は目への投与である。
医薬組成物は、固体、半固体、液体若しくは気体状形態で投与でき、又は凍結乾燥形態などの乾燥粉体として投与できる。医薬組成物は、例えば、カプセル剤、カプセル薬、カシェ剤、ゼラチン、ペーパー薬、錠剤、坐剤、ペレット剤、丸剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤などの固形製剤を含む輸送可能な形態で包装できる。包装のタイプは、投与経路に通常依存する。経皮製剤と同様、埋め込み可能な徐放性製剤も含まれる。
薬学的に許容される担体としての物質の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸及びソルビン酸カリウム、飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解液（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム三ケイ酸、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ラノリン、糖（例えばラクトース、グルコース及びスクロース）、デンプン（コーンスターチ及びジャガイモデンプン等）、セルロース並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク粉末；ココアバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性食塩水；リンガー液；エタノール；並びにリン酸塩緩衝液並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性で適合性の滑沢剤を含むが、これらに限定されない。個別に調製する製剤の判断に従い、着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味料、香味料、芳香剤、保存料及び抗酸化剤も組成物中に存在できる。
本発明の化合物は、単独か又は本発明に記載した疾患若しくは症状（がんなど）を治療するための他の治療剤と組み合わせて使用できる。一部の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的配合剤に組み合わせるか、又は高い増殖抵抗性を有する第２の化合物との併用療法としての投与スキームに若しくは高増殖性疾患（がんなど）を治療するために組み合わせる。薬学的配合剤又は定量的投与スキーム中の第２の化合物は、好ましくは本発明の化合物に対して補足的な活性を有するので、これらは互いに悪い影響を及ぼさない。このような化合物は、適切には計画している目的に効果的な量と組み合わせて存在する。１つの実施形態において、本発明の化合物は他の抗腫瘍薬と組み合わせる。抗腫瘍薬は、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチンを含むがこれらに限定されないアルキル化剤；カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンを含むがこれらに限定されない白金金属；トポテカン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；アニソマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビジン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン及びミスラマイシンを含むがこれらに限定されない抗生物質；パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、ドキソルビシンを含むがこれらに限定されない抗微小管剤又は抗有糸***剤；フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン及びゲムシタビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤；ハーセプチン及びベバシズマブを含むがこれらに限定されない抗体；レトロゾール、ボロゾール、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、フルタミド、ニルタミド及びトリプトレリンを含むがこれらに限定されないホルモン；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ及びアファチニブを含むがこれらに限定されないＥＧＦＲキナーゼ阻害剤などのキナーゼ阻害剤；ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、カボザンチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、アキシチニブを含むがこれらに限定されないＶＥＧＦＲ阻害剤；クリゾチニブ、セリチニブ及びアレクチニブを含むがこれらに限定されないＡＬＫ阻害剤；イマチニブ、ポナチニブ、ニロチニブ及びダサチニブを含むがこれらに限定されないＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤；イブルチニブを含むがこれに限定されないＢＴＫ阻害剤；ベムラフェニブを含むがこれに限定されないＢ−ＲＡＦ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ４／６阻害剤パルボシクリブ；ラパマイシン及びエベロリムスを含むがこれらに限定されないｍＴＯＲ阻害剤；ボリノスタットを含むがこれらに限定されない脱アセチル化酵素阻害剤；並びにキイトルーダ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）（ペンブロリズマブ）及びオプジーボ（Ｏｐｄｉｖｏ）（ニボルマブ）などのＰＤ１／ＰＤＬ１抗体を含む。
本発明の第４の態様において、第１の態様における化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩又はＰＩ３Ｋ介在疾患を予防及び／若しくは治療するための医薬の調製において第３の態様における医薬組成物の使用を提供する。ここで、ＰＩ３Ｋ介在疾患は、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患を含む。
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαに対して高い阻害活性を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＩ３Ｋαの高い発現と共に、ヒト肺がん細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０に対して強い抗増殖性活性を有する。ｉｎ ｖｉｖｏ有効性研究は、本発明の化合物が、ヌードマウス中の皮下移植腫瘍におけるヒト肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０及びヒト胃がん細胞株ＨＧＣ−２７の成長に対して、腫瘍容積及び腫瘍重量の両方において重大な阻害効果を有することを示す。
ヌードマウス中のヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ４６０皮下移植腫瘍に対する実施例９の成長阻害効果を示す腫瘍成長曲線である。 ヌードマウス中のヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ４６０皮下移植腫瘍に対する実施例４４の成長阻害効果を示す腫瘍成長曲線である。 ヌードマウス中のヒト胃がんＨＧＣ−２７皮下移植腫瘍に対する実施例３２の成長阻害効果を示す腫瘍成長曲線である。
以下は本発明の具体例であり、本発明の技術的解決法をさらに記載するものであるが、本発明の保護範囲をこれらの実施例に限定するものではない。本発明から逸脱しないいかなる変更又は等価の置換も本発明の保護範囲に含まれる。
以下の実施例において、構造式又は化学名で特に特定しない限り、単一のキラル中心を有する分子はラセミ体混合物の形態で存在する。２つ又はそれ以上のキラル中心を有する分子は、構造式又は化学名で特に特定しない限り、ジアステレオマーラセミ体混合物の形態で存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは当業者に公知の方法により得ることができる。
調製方法
本発明の化合物は、本発明中の合成スキーム及び／又は当技術分野において周知の技術に従って合成できる。例えば、本発明により提供される化合物は、以下の一般的合成方法に従って調製できる。
一般的合成方法
特に、一般的合成方法において、本発明のキナゾリン化合物は１０ステップの反応により調製できる。例えば、出発物Ａを臭素化反応により化合物Ｂに変換し、これをトリホスゲンと反応させて化合物Ｃを得た。化合物ＣをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Ｄを得、これをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Ｅを得た。化合物Ｅを水中５０％シアナミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Ｆを得、このアミノ基を２，５−ヘキサンジオンを用いて環化させることにより保護化した。得られた化合物Ｇを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Ｈを得た。中間体Ｈを種々のアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により反応させるか又はハロゲン化物と反応させて化合物Ｉを得、これをヒドロキシルアミン塩酸塩により脱保護化して化合物Ｊを得た。当業者に公知のＳｕｚｕｋｉ反応条件下、化合物Ｆ及びＪを置換ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いてカップリングして、化合物１〜２８を得た。代替として、化合物Ｊをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、対応するボロン酸ピナコールエステルを得、次いでこれを置換３−ブロモピリジンとカップリングさせて、最終生成物化合物１〜２８を得た。
他の一般的合成方法において、本発明のキナゾリン化合物は１１ステップの反応により調製できる。例えば、出発物Ａを臭素化反応により化合物Ｂに変換し、これをトリホスゲンと反応させて化合物Ｃを得た。化合物ＣをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Ｄを得、これをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Ｅを得た。化合物Ｅを水中５０％シアナミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Ｆを得、このアミノ基を２，５−ヘキサンジオンを用いて環化させることにより保護化した。得られた化合物Ｇを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Ｈを得た。中間体Ｈを種々のアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により反応させるか又は種々のハロゲン化物と反応させて化合物Ｉを得、これをヒドロキシルアミン塩酸塩により脱保護化して化合物Ｊを得た。塩基として水素化ナトリウム又はピリジンを使用し、化合物Ｊをハロゲン化アルキル又はアルキルアシルクロリドと反応させて、化合物Ｋを得た。当業者に公知のＳｕｚｕｋｉ反応条件下、化合物Ｋを置換ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルとカップリングさせて、化合物２９〜４３を得た。
他の一般的合成方法において、本発明のキナゾリン化合物は８ステップの反応により調製できる。例えば、出発物Ａを臭素化反応により化合物Ｂに変換し、これをトリホスゲンと反応させて化合物Ｃを得た。化合物ＣをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて化合物Ｄを得、これをメチルマグネシウムブロミドで攻撃させて化合物Ｅを得た。化合物Ｅをギ酸アンモニウム及びホルムアミドと反応させてキナゾリン骨格を含む化合物Ｆを得、これを三塩化アルミニウムと反応させてメチル基を除去して、一般的中間体Ｇを得た。中間体Ｇを種々のアルコールとＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により反応させるか又はハロゲン化物と反応させて化合物Ｈを得た。当業者に公知のＳｕｚｕｋｉ反応条件下、化合物Ｆ及びＨを置換ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いてカップリングして、化合物４４〜７３を得た。代替として、化合物Ｈをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、対応するボロン酸ピナコールエステルを得、次いでこれを置換３−ブロモピリジンとカップリングさせて、最終生成物化合物４４〜７３を得た。
本発明の化合物は、１つ又は複数の合成スキーム及び／又は当技術分野において周知の技術に従って合成できる。当業者は、本発明に詳細に記載した多くの実施形態の合成方法が、他の実施形態に容易に適用できることに気づくはずである。一部の実施形態において、本明細書に記載した化合物は、当技術分野において公知の合成方法を適切に組み合わせることにより調製できる。多くの出発物及び他の試薬は、Ａｌｆａ ａｅｓａｒ（Ｃｈｉｎａ）Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏ．，ＬＴＤなどの市販業者から購入できるか、又は当技術分野において一般に使用されている合成方法により容易に調製できる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで作動する機器にて記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてＣＤＣｌ３（７．２６ｐｐｍ）若しくはＤＭＳＯ−ｄ６（２．５０ｐｐｍ）又は内部標準テトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用し、溶液形態で得た（ｐｐｍとして報告）。ピーク多重度を報告する場合、以下の略記を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広ピーク）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。得られた結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で測定する。
非制限的な例示的化合物の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体が存在する場合、これらは例えばジアステレオマー塩若しくは錯体を形成することによる結晶化により分離でき、例えばジアステレオマー誘導体を形成することによる結晶化若しくはクロマトグラフィーにより分離でき；１つのエナンチオマーを特定のエナンチオマー試薬と選択的に反応させ、次いで修飾型及び非修飾型エナンチオマーを分離することにより分離させ；又はキラルクロマトグラフィーカラムなどのキラル環境中でのクロマトグラフ分離により分離できるなど、必要な場合、当業者に公知の方法により分離できる。選択的に、具体的なエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成により調製でき、又は不斉変換により１つのエナンチオマーを他のエナンチオマー中に変換することにより調製できる。
以下の調製方法及び実施例において、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＣＤＣｌ３」はクロロホルム−ｄを意味し、「ＤＭＳＯ−ｄ６」はジメチルスルホキシド−ｄ６を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＴｓＯＨ」は４−メチルベンゼンスルホン酸を意味し、「ＡｌＣｌ３」は塩化アルミニウムを意味し、「ＴＥＡ」はトリメチルアミンを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＭｅＭｇＢｒ」はメチルマグネシウムブロミドを意味し、「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ａｒ」はアルゴンを意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μＭ」はマイクロモルを意味し、「ｎＭ」はナノモルを意味し、「℃」は摂氏度を意味する。
一般的中間体（Ｈ）の調製
ステップ１：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（Ｂ）の調製

ＮＢＳ（２８．０４ｇ、１５７．５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２５．０８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に５回に分け２０分かけて加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×３）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（Ｂ）を黒茶褐色固体として得（３５ｇ、収率９５％）、これを精製せずに次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（Ｃ）の調製

化合物（Ｂ）（３５ｇ、１４２．２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３２ｇ、１０７．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中混合物を３時間還流させた。室温に冷却した後、得られた固体を濾取し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ溶液（１：１、ｖ／ｖ、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物（Ｃ）を淡黄色固体として得た（３０．７８ｇ、収率８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｄ）の調製

化合物（Ｃ）（３０．７８ｇ、１１３．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．５５ｇ、１６９．６８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６．７ｍＬ、１９２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を終夜還流した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｄ）を黄色油状物として得た（２９．７３ｇ、収率９１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：１−（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）エタノン（Ｅ）の調製

化合物（Ｄ）（２９．７３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下−２０℃でメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２０６ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。得られた反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ×２）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｅ）を黄色油状物として得た（６．５ｇ、収率２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５：６−ブロモ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｆ）の調製

化合物（Ｅ）（７．４１ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の水中５０％シアナミド（７４ｍＬ）中混合物を１２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾取し、水（１００ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、生成物（Ｆ）を淡黄色固体として得た（８．００ｇ、収率９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８−メトキシ−４−メチルキナゾリン（Ｇ）の調製

化合物（Ｆ）（８．００ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（１３．６１ｇ、１１９．３６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５６８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８０ｍＬ）及びトルエン（８０ｍＬ）中混合物を１６０℃で６時間還流させて、水を分離した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させてトルエンを除去し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｇ）を黄色固体として得た（８．９５ｇ、収率８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）。
ステップ７：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルキナゾリン−８−オール（Ｈ）の調製

化合物（Ｇ）（３．２７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３００ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（３．８３ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｈ）を黄色固体として得た（２．４１ｇ、収率７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）。
一般的中間体（Ｍ）の調製
ステップ１：６−ブロモ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリン（Ｌ）の調製

化合物（Ｅ）（３．３２８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（３．２７１ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）のホルムアミド（３４ｍＬ）中混合物を１５０℃で７時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、次いで４：１、ｖ／ｖ）で精製して、生成物（Ｌ）を黄色固体として得た（２．４９２ｇ、収率７２．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６：６−ブロモ−４−メチルキナゾリン−８−オール（Ｍ）の調製

化合物（Ｌ）（４．３６ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３９０ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（６．９０ｇ、５１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１、ｖ／ｖ）で精製して、生成物（Ｍ）を黄色固体として得た（３．０２ｇ、収率７３．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン（Ｉ−１）の調製

化合物（Ｈ）（３．３２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．１４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（１．２２６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ａｒ雰囲気下室温でジエチルアゾジカルボキシレート（２．０９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。シリカゲル（１０ｇ）を加え、得られた混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｉ−１）を黄色油状物として得た（２．０９７ｇ、収率５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、５．０１〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−１）の調製

化合物（Ｉ−１）（２．０８２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７３４ｇ、２５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中混合物を終夜還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発乾固し、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｊ−１）を黄色油状物として得た（０．６６７ｇ、収率３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、４．８２〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３７．８，３３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１）の調製

化合物（Ｊ−１）（５３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（８１４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．４０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５〜６になるまで２Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性化した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（１）を黄色泡状固体として得た（４００ｍｇ、収率４５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、４．９７〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（２）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、４．９４〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、４．９５〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（４）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドから化合物（４）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，２Ｈ）、４．９５〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（５）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、４．９７〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（６）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドから化合物（６）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、４．９７〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．８３〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０１〜０．８９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７）

化合物（Ｊ−１）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５〜６になるまで塩酸で酸性化した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム＝１５：１：０．１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（７）を黄色泡状固体として得た（３５ｍｇ、収率２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、４．９１〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（８）

化合物（Ｊ−１）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加えた。得られた反応混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５〜６になるまで塩酸で酸性化した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム＝１５：１：０．１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（８）を黄色泡状固体として得た（３０ｍｇ、収率２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、４．９５〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（９）

ステップ１：（Ｒ）−６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン（Ｉ−９）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−９）を化合物（Ｈ）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、５．２２〜５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．３３〜２．２６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−９）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−９）を化合物（Ｉ−９）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、５．２５〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（９）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−９）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（９）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、５．４３〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（Ｒ）−Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１０）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−９）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（１０）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、５．３９〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９７〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３４〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１１）

ステップ１：（Ｓ）−６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン（Ｉ−１１）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−１１）を化合物（Ｈ）及び（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、５．３８〜５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．３２〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）−６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−１１）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−１１）を化合物（Ｉ−１１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、５．２５〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１１）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（１１）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、５．４３〜５．２９（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１２）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（１２）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、５．３９〜５．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．３５〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１３）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｉ−１３）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−１３）を化合物（Ｈ）及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．１９〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−１３）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−１３）を化合物（Ｉ−１３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１３）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１３）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（１３）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｑｄ，Ｊ＝１２．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１４）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１３）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（１４）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１５）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン（Ｉ−１５）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−１５）を化合物（Ｈ）及び１−メチルピペリジン−４−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、４．８８〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）、２．３５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−１５）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−１５）を化合物（Ｉ−１５）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、４．６４〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１８〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１５）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１５）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（１５）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、４．９５〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７１．１８９９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１６）

ステップ１：４−（２−（（６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルキナゾリン−８−イル）オキシ）エチル）モルホリン（Ｉ−１６）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−１６）を化合物（Ｈ）及び２−（モルホリニル）−エタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．６４〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−４−メチル−８−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−１６）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−１６）を化合物（Ｉ−１６）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１６）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１６）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（１６）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．５２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１７）

ステップ１：６−ブロモ−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−１７）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−１７）を化合物（Ｈ）及び４，４−ジフルオロシクロヘキサノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．８５〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）、２．２８〜２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜１．９２（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−１７）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−１７）を化合物（Ｉ−１７）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．７１〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．８６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１７）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１７）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（１７）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、４．９７〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．８１（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１８）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８−（（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−１８）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−１８）を化合物（Ｈ）及び４−メトキシシクロヘキシル−１−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．８６〜４．７４（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．０８〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．６５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−（（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−１８）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−１８）を化合物（Ｉ−１８）から調製し、同様の極性を有する２種の新規なスポットを得た。
より低い極性のスポット：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、４．６２〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．３０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
より高い極性のスポット：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，２Ｈ）、４．７１〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜１．５４（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（（４−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１８）

化合物１８−１：実施例１ステップ３の方法に従って、ステップ２のより低い極性のスポットから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、４．７６〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．３０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１８−２：実施例１ステップ３の方法に従って、ステップ２のより高い極性のスポットから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、４．８３〜４．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．３８〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．８８〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．６９〜１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１９）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−１９）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−１９）を化合物（Ｈ）及び２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、２．１７〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−１９）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−１９）を化合物（Ｉ−１９）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、４．９５〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１９）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−１９）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（１９）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，２Ｈ）、５．０８〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２０）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｉ−２０）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−２０）を化合物（Ｈ）及びテトラヒドロフルフリルアルコールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３２〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、３．８６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．１０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−２０）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２０）を化合物（Ｉ−２０）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、４．２８〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６６７３〜３．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２０）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（２０）を化合物（Ｊ−２０）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２１）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｉ−２１）の調製

実施例１ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−２１）を化合物（Ｈ）及び（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．２３〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．７０（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｊ−２１）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２１）を化合物（Ｉ−２１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，２Ｈ）、４．０８〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８４〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２１）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（２１）を化合物（Ｊ−２１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，２Ｈ）、４．１９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６０（ｍ，５Ｈ）、２．８５〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２２）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロヘキシルオキシ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−２２）の調製

化合物（Ｈ）（１．６６１ｇ、５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルブロミド（８．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中混合物を、密封管中終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。シリカゲル（５ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｉ−２２）を黄色油状物として得た（１．７ｇ、収率８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．７９〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．９５〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−２２）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２２）を化合物（Ｉ−２２）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５８〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．２７（ｍ，６Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２２）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（２２）を化合物（Ｊ−２２）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，２Ｈ）、４．７０〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．３０（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２３）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−２３）の調製

実施例２２ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−２３）を化合物（Ｈ）及びシクロペンチルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、５．１８〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．０３〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−２３）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２３）を化合物（Ｉ−２３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、５．００〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２３）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（２３）を化合物（Ｊ−２３）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，２Ｈ）、５．１４〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−シクロブトキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２４）

ステップ１：６−ブロモ−８−シクロブトキシ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−２４）の調製

実施例２２ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−２４）を化合物（Ｈ）及びシクロブチルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６０〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．１９〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．６４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−シクロブトキシ−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−２４）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２４）を化合物（Ｉ−２４）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、４．８１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−シクロブトキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２４）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（２４）を化合物（Ｊ−２４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、４．９４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２５）の調製

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−２５）の調製

実施例２２ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−２５）を化合物（Ｈ）及び２−クロロエチルメチルエーテルから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｔ Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−２５）の調製

実施例１ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２５）を化合物（Ｉ−２５）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２５）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（２５）を化合物（Ｊ−２５）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，２Ｈ）、４．３５〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−イソプロポキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２６）

ステップ１：６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−８−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−２６）の調製

実施例２２ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−２６）を化合物（Ｈ）及びイソプロピルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．９８〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−イソプロポキシ−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−２６）の調製

実施例２２ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２６）を化合物（Ｉ−２６）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、４．８６〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−イソプロポキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２６）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（２６）を化合物（Ｊ−２６）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、５．００〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２７）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロプロピルメトキシ）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルキナゾリン（Ｉ−２７）の調製

実施例２２ステップ１の方法に従って、化合物（Ｉ−２７）を化合物（Ｈ）及びシクロプロピルメチルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３３〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：６−ブロモ−８−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルキナゾリン−２−アミン（Ｊ−２７）の調製

実施例２２ステップ２の方法に従って、化合物（Ｊ−２７）を化合物（Ｉ−２７）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３３〜１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２７）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｊ−２７）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（２７）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．３７〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、０．６７〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４０〜０．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：Ｎ−（５−（２−アミノ−８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２８）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｆ）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（２８）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２９）

ステップ１：６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｋ−１）の調製

化合物（Ｊ−１）（５１７ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（２１７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｋ−１）を黄色固体として得た（１１３ｍｇ、２１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４〜４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２９）

化合物（Ｋ−１）（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．１５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５〜６になるまで塩酸で酸性化した。２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（２９）を黄色固体として得た（４０ｍｇ、収率７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７〜４．８８（ｍ １Ｈ）、４．０１〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３０）

ステップ１：６−ブロモ−Ｎ−エチル−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｋ−２）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−２）を化合物（Ｊ−１）及びヨードエタンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．４３〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（２−（エチルアミノ）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３０）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−２）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３０）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：Ｎ−（５−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３１）

ステップ１：６−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｋ−３）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−３）を化合物（Ｊ−１）及びシクロプロピルメチルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８〜４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．０６（ｍ，１Ｈ）、０．４５〜０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．２７（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３１）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−３）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３１）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６〜４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２１〜１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．５０〜０．３８（ｍ，２Ｈ）、０．２９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３２）

ステップ１：（Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｋ−４）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−４）を化合物（Ｊ−９）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．３２〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３２）

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３２）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．４３〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３３）

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３３）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（３４）

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドから化合物（３４）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３５）

ステップ１：（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｋ−７）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−７）を化合物（Ｊ−１１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、５．３２〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（３５）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（３５）を化合物（Ｋ−７）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０３〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（３６）

ステップ１：６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｋ−８）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−８）を化合物（Ｊ−１３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３６）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−８）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３６）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：Ｎ−（５−（８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３７）

ステップ１：６−ブロモ−８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−Ｎ，４−ジメチルキナゾリン−２−アミン（Ｋ−９）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−９）を化合物（Ｊ−１９）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３７）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−９）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３７）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．１６〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３８）

ステップ１：６−ブロモ−Ｎ，４−ジメチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−２−アミン（Ｋ−１０）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−１０）を化合物（Ｊ−２１）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．６８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３８）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（３８）を化合物（Ｋ−１０）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２６〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８２〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９：Ｎ−（５−（８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３９）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ，４−ジメチルキナゾリン−２−アミン（Ｋ−１１）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−１１）を化合物（Ｊ−２２）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．６９〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．４１〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（３９）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−１１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（３９）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７６〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．３９〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０：Ｎ−（５−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４０）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ，４−ジメチルキナゾリン−２−アミン（Ｋ−１２）の調製

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−１２）を化合物（Ｊ−２３）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．１１〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４０）の調製

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（４０）を化合物（Ｋ−１２）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２０〜５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６９〜１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：Ｎ−（５−（８−シクロブトキシ−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４１）

ステップ１：６−ブロモ−８−シクロブトキシ−Ｎ，４−ジメチルキナゾリン−２−アミン（Ｋ−１３）

実施例２９ステップ１の方法に従って、化合物（Ｋ−１３）を化合物（Ｊ−２４）から調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．５８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−シクロブトキシ−４−メチル−２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４１）

実施例２９ステップ２の方法に従って、化合物（Ｋ−１３）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（４１）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．６１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２：Ｎ−（６−（５−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−イル）アセトアミド（４２）

ステップ１：Ｎ−（６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−イル）アセトアミド（Ｋ−１４）の調製

化合物（Ｊ−１）（３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３９６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、室温で塩化アセチル（２３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５になるまで２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｋ−１４）を黄色固体として得た（２９０ｍｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（６−（５−（２，４−ジフルオロフェニルスルホンアミド）−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−イル）アセトアミド（４２）の調製

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｋ−１４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（４２）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：６００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３：Ｎ−（６−（６−メトキシ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−２−イル）アセトアミド（４３）

実施例１ステップ３の方法に従って、化合物（Ｋ−１４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（４３）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９７〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４４）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン（Ｎ−１）の調製

化合物（Ｍ）（０．７１７ｇ、３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ａｒ雰囲気下室温でＤＥＡＤ（０．６２７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。シリカゲル（４ｇ）を加え、混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｎ−１）を黄色固体として得た（０．９５ｇ、収率９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４４）の調製

化合物（Ｎ−１）（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１９９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．５８５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５〜６になるまで塩酸で酸性化した。２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７０：１、次いで５０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（４４）を黄色泡状固体として得た（１７８ｍｇ、収率８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２〜４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６１〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（４５）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（４５）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（４６）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドから化合物（４６）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（４７）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（４７）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（４８）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミドから化合物（４８）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８１〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．０１〜０．８６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４９）

ステップ１：（Ｒ）−６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン（Ｎ−６）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−６）を化合物（Ｍ）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７〜５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４９）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−６）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（４９）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１〜５，４５（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．８６〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０：（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５０）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−６）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（５０）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５３〜５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．９０（ｍ，６Ｈ）、３．８６〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４１〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．０９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５１）

ステップ１：（Ｓ）−６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン（Ｎ−８）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−８）を化合物（Ｍ）及び（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７〜５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．８３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５１）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−８）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（５１）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．８６〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２：（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５２）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−８）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（５２）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４２（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１〜５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜３．９（ｍ，６Ｈ）、３．８８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．０６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５３）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｎ−１０）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１０）を化合物（Ｍ）及び（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２１〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５３）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１０）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（５３）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（５４）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１０）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドから化合物（５４）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．９６〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５：Ｎ−（５−（８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５５）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｎ−１２）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１２）を化合物（Ｍ）及びシクロヘキサノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０５〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．４９〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．２５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（シクロヘキシルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５５）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１２）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（５５）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．９０〜４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．２７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６：Ｎ−（５−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５６）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｎ−１３）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１３）を化合物（Ｍ）及びシクロペンタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５６）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１３）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（５６）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２９〜５．２１（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７：Ｎ−（５−（８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５７）

ステップ１：６−ブロモ−８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｎ−１４）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１４）を化合物（Ｍ）及び４，４−ジフルオロシクロヘキサノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜１．８５（ｍ，８Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５７）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（５７）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９３（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８：Ｎ−（５−（８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５８）

ステップ１：６−ブロモ−８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｎ−１５）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１５）を化合物（Ｍ）及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５８）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１５）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（５８）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．２４〜５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（５９）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｎ−１６）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１６）を化合物（Ｍ）及び（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（５９）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１６）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（５９）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６０）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｎ−１７）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１７）を化合物（Ｍ）及びテトラヒドロフルフリルアルコールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２４〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６０）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１７）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６０）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９〜４．２１（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６１）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｎ−１８）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１８）を化合物（Ｍ）及び（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６１）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１８）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６１）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．６０（ｍ，５Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．９２〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６２）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン（Ｎ−１９）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−１９）を化合物（Ｍ）及び１−メチルピペリジン−４−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０〜４．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８８〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．７４〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１４（ｍ，６Ｈ）、２．０７〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６２）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−１９）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６２）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９３〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６３）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（Ｎ−２０）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−２０）を化合物（Ｍ）及び２−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．７６〜１．６２（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６３）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２０）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６３）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９１〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜１．７５（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４：Ｎ−（５−（８−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６４）

ステップ１：８−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−６−ブロモ−４−メチルキナゾリン（Ｎ−２１）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−２１）を化合物（Ｍ）及び２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５〜４．５７（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６４）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２１）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６４）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７〜６．２３（ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．６０（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６５）

ステップ１：４−（２−（（６−ブロモ−４−メチルキナゾリン−８−イル）オキシ）エチル）モルホリン（Ｎ−２２）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−２２）を化合物（Ｍ）及び２−モルホリノエタン−１−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．５１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６５）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２２）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６５）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．５７（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５〜２．５６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（６６）

ステップ１：６−ブロモ−４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン（Ｎ−２３）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−２３）を化合物（Ｍ）及び（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．４４〜１．３１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−メチル−８−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６６）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２３）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６６）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１６〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．３４（ｍ，５Ｈ）、２．０８〜１．８７（ｍ，３Ｈ）、１．６１〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７：Ｎ−（５−（８−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６７）

ステップ１：２−（（６−ブロモ−４−メチルキナゾリン−８−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノール−１−アミン（Ｎ−２４）の調製

実施例４４ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−２４）を化合物（Ｍ）及び２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６７）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２４）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６７）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８：Ｎ−（５−（８−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６８）

ステップ１：６−ブロモ−８−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｎ−２５）の調製

化合物（Ｍ）（０．１２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロミド（０．６７５ｇ、５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６９１ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物を、密封管中８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。シリカゲル（１ｇ）を濾液に加え、得られた混合物を減圧下で蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｎ−２５）を黄色油状物として得た（０．１４２ｇ、収率９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、１．４１〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．６８〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．４３〜０．３６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６８）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２５）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６８）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４７〜１．３２（ｍ，１Ｈ）、０．７１〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９：Ｎ−（５−（８−イソプロポキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６９）

ステップ１：６−ブロモ−８−イソプロポキシ−４−メチルキナゾリン（Ｎ−２６）の調製

実施例６８ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−２６）を化合物（Ｍ）及びイソプロピルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−イソプロポキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６９）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２６）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（６９）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０：Ｎ−（５−（８−シクロブトキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７０）

ステップ１：６−ブロモ−８−シクロブトキシ−４−メチルキナゾリン（Ｎ−２７）の調製

実施例６８ステップ１の方法に従って、化合物（Ｎ−２７）を化合物（Ｍ）及びシクロブチルブロミドから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．５９〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．６１（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−シクロブトキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７０）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２７）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（７０）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２９〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１：Ｎ−（５−（８−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７１）

ステップ１：６−ブロモ−８−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルキナゾリン（Ｎ−２８）の調製

化合物（Ｍ）（０．１２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチルクロロジフルオロアセテート（０．２１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．１５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を、密封管中７０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（Ｎ−２８）を黄色油状物として得た（０．０８０ｇ、収率５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ−（５−（８−（ジフルオロメトキシ）−４−メチルキナゾリン−６−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７１）の調製

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｎ−２８）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（７１）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）。
実施例７２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（８−メトキシ−４−メチルキナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７２）

実施例４４ステップ２の方法に従って、化合物（Ｌ）及びＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドから化合物（７２）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３：Ｎ−（２−クロロ−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（７３）

化合物（Ｎ−１）（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、得られた混合物に加えた。得られた混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５〜６になるまで塩酸で酸性化した。２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）により精製して、化合物（７３）を黄色泡状固体として得た（４２ｍｇ、収率３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．１２〜５．００（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４：Ｎ−（２−メチル−５−（４−メチル−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７４）

化合物（Ｎ−１）（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、得られた混合物に加えた。得られた混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱気し、アルゴンで再充填し（３サイクル）、次いでＡｒ雰囲気下１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ値が５〜６になるまで塩酸で酸性化した。２相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）により精製して、生成物（７４）を黄色泡状固体として得た（４６ｍｇ、収率４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０８〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
薬理活性の評価
実験例１：ＰＩ３Ｋαの活性の生化学評価
ＰＩ３Ｋαに対する本発明の化合物の効力をｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイにより評価した。ＰＩ３Ｋαのキナーゼ活性は、ルシフェラーゼベースの発光検出を用い、キナーゼ反応にて生じたＡＤＰのレベルを検出することにより決定した。キナーゼ−グロ（Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ）（商標）キナーゼアッセイキットをＰｒｏｍｅｇａから購入した。全てのアッセイは、室温にて白色のオプティプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ）（商標）−３８４ウェルプレートを使用して行った。ＰＩ３ＫαキナーゼをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。基質はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＰＩＰ２であった。キナーゼ緩衝液は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０３％ＣＨＡＰＳ及び２ｍＭ ＤＴＴを含有するものとした。ＰＩ３Ｋαキナーゼ溶液は、ＰＩ３Ｋαキナーゼをキナーゼ緩衝液中で６．６ｎＭに希釈することにより調製した。基質溶液は、１００μＭ ＰＩＰ２及び５０μＭ ＡＴＰを含有するものとした。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１０ｍＭに希釈し、１００％ＤＭＳＯ中１０種の異なる濃度に３回連続して希釈した。１００％ＤＭＳＯ中で希釈した化合物を１×キナーゼ緩衝液中で２５倍に希釈した。希釈した化合物溶液２．５μＬ及びＰＩ３Ｋαキナーゼ溶液２．５μＬを３８４のウェルプレートの各ウェルに加えた。各ウェルに基質溶液５μＬを加えることにより反応を開始した。最終反応容量は１０μＬであり、ＡＴＰ濃度は２５μＭであり、ＰＩＰ２濃度は５０μＭであり、ＰＩ３Ｋαキナーゼ濃度は１．６５ｎＭであった。次いでプレートをカバーし、室温で１時間反応を行い、続いてキナーゼ−グロ（商標）試薬１０μＬを各ウェルに加えて、反応を停止させた。プレートを１５分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ２０１４マルチラベルマイクロプレート検出器のプレートリーダーで読み取った。
阻害率を以下の通り算出した：
阻害率％＝１００−（ｍａｘ−試料ＲＬＵ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）＊１００
（式中、試料ＲＬＵは、所与の化合物濃度に関する発光読取値であり、ｍｉｎは、ＤＭＳＯ対照の読取値であり、ｍａｘは、酵素フリー対照の読取値である。ＩＣ５０値はエクセルのＸＬフィットプログラムを用いて算出した。結果を表１に示した。



実験例２：ＭＴＴアッセイによる腫瘍細胞生存率の測定
対数増殖期にあるヒト肺がん細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡで消化し、単細胞懸濁液中に調製し、次いでこれを９６ウェルプレート中細胞１２００個／ウェルで１ウェル当たり１００μＬにて加えた。２４時間後、異なる濃度の試験化合物を含有する新鮮培地１００μＬ及び対応する溶媒対照を各ウェル中に加えてＤＭＳＯの最終濃度を０．２％未満とした。６〜９の濃度群を各試験化合物について設け、３つの平行ウェルを各群について設けた。プレートを５％ＣＯ２、３７℃で９６時間インキュベートした。５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴを含有する新たに調製したＰＢＳ溶液２０μＬを各ウェルに加えた。さらに４時間インキュベートした後、上澄み液を廃棄した。ＤＭＳＯ １５０μＬを各ウェルに加えて、ＭＴＴホルマザン沈殿物を溶解させた。マイクロ発振器により混合した後、光学密度（ＯＤ）を５７０ｎｍの波長で測定し、ＤＭＳＯで処置した腫瘍細胞を対照群として使用した。腫瘍細胞成長に対する試験化合物の阻害率を以下の通り算出し、ＩＣ５０値をＳＰＳＳ１６．０で算出した：
阻害率（％）＝（ＯＤ対照−ＯＤ化合物）／ＯＤ対照×１００％
（式中、ＯＤ対照は対照群の平均ＯＤ値であり、ＯＤ化合物は所与の濃度での試験化合物の平均ＯＤ値であった。）
結果を表２に示した。



実験例３：ヌードマウスにおける異種移植有効性に対する研究
ヒト肺がんＮＣＩ−Ｈ４６０細胞を無菌条件下で収集し、細胞密度を無菌性生理食塩水で１×１０６細胞／ｍＬに調整し、その０．２ｍＬをヌードマウスの背部に移植した。腫瘍が直径約１ｃｍに成長すると、これを無菌条件下で取り出し、１ｍｍ×１ｍｍの断片に切り取り、これをヌードマウスの背部に移植した。腫瘍が６日後に１００〜３００ｍｍ３に成長すると、動物を無作為に群毎に分割し、投与を開始した（１日目としてマークした）。試験化合物を毎日経口投与した。体重を週２回測定し、腫瘍の長さ及び幅をノギスで測定した。１６日間の投薬後、ヌードマウスは頚椎脱臼により屠殺し、腫瘍組織を剥離し、秤量し、撮影した。最終的に、腫瘍阻害率を算出した。抗腫瘍有効性を腫瘍阻害率により評価した。結果を表３、表４、図１及び図２に示した。
腫瘍容積を以下の通り算出した。
腫瘍容積＝（ａ×ｂ２）／２（式中、ａ及びｂは、腫瘍の長さ及び幅を表した。）
腫瘍成長阻害率を以下の通り算出した。
腫瘍成長阻害（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００（式中、Ｔは、試験化合物群中の腫瘍の最終容積であり、Ｃは、溶媒対照群中の腫瘍の最終容積であった。）

ヒト胃がんＨＧＣ−２７細胞を無菌条件下で収集し、細胞密度を無菌性生理食塩水で１×１０６細胞／ｍＬに調整し、その０．２ｍＬをヌードマウスの背部に移植した。腫瘍が直径約１ｃｍに成長すると、これを無菌条件下で取り出し、１ｍｍ×１ｍｍの断片に切り取り、これをヌードマウスの背部に移植した。腫瘍が６日後に１００〜３００ｍｍ３に成長すると、動物を無作為に群毎に分割し、投与を開始した（０日目としてマークした）。試験化合物を毎日経口投与した。体重を週２回測定し、腫瘍の長さ及び幅をノギスで測定した。２０日間の投薬後、ヌードマウスは頚椎脱臼により屠殺し、腫瘍組織を剥離し、秤量し、撮影した。最終的に、腫瘍阻害率を算出した。抗腫瘍有効性を腫瘍阻害率により評価した。結果を表５及び図３に示した。
腫瘍容積を以下の通り算出した。
腫瘍容積＝（ａ×ｂ２）／２（式中、ａ及びｂは、腫瘍の長さ及び幅を表した。）
腫瘍成長阻害率を以下の通り算出した。
腫瘍成長阻害率（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００（式中、Ｔは、試験化合物群中の腫瘍の最終容積であり、Ｃは、溶媒対照群中の腫瘍の最終容積であった。）
腫瘍退縮率を１００×（最終腫瘍容積−初期腫瘍容積）／初期腫瘍容積により算出した。
薬理活性の要約：
全ての実施例は、１１ｎＭ未満のＩＣ５０値でＰＩ３Ｋαに対して強い阻害活性を示した。全ての実施例は、５μＭ未満のＩＣ５０値でヒト肺がん細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０に対して強い抗増殖性活性を示した。これらのうち、実施例９及び４４はヌードマウスにおける皮下の異種移植でのヒト肺がん細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０の成長に対して顕著な阻害効果を有し、実施例３２はヌードマウスにおける皮下の異種移植でのヒト胃がん細胞ＨＧＣ−２７の成長に対して顕著な阻害効果を示した。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩

    （式中、Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり；
    Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
    Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールであり；Ｒ２が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール、又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで前記６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されており；
    Ｒ５は、水素、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、Ｃ１〜３アルキルカルボニルアミノ又はシクロプロピルメチルアミノから選択される）。
  2. 前記化合物が式（ＩＩ）で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩

    （式中、Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここでＣ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
    Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで前記６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
  3. Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
    Ｒ１がｍＲｂで任意選択で置換されており；
    ｍが、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１がｍＲｂで任意選択で置換されており；
    ｍが、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、

    から選択され、
    ｍが、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択される、請求項４に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  6. 各Ｒｂが、Ｆ、メチル又はメトキシから独立に選択されることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｌが、単結合又は−ＣＨ２−から選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、メトキシ、クロロ又はメチルから選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル及びチエニルが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３が、フェニル又はチエニルであり、ここで前記フェニル及びチエニルが、フルオロ又はクロロから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項９に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物が、


    から選択される、請求項２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が式（ＩＩＩ）で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩

    （式中、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルカルボニル又はシクロプロピルメチルから選択され；
    Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
    Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで前記６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから選択される少なくとも１つの基で任意選択で置換されており；
    環Ａは、３〜７員のシクロアルキル又は３〜７員のヘテロシクロアルキルから選択され；
    各Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
    ｍは、０、１、２、３又は４である）。
  13. 前記環Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され；
    各Ｒ３が、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
    ｍが、０、１、２、３又は４であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  14. 前記環Ａが、酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ３が、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
    ｍが、０、１、２、３又は４であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  15. 前記環Ａが、

    から選択され；
    各Ｒ３が、水素、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルコキシ、ヒドロキシルで置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
    ｍが、０、１、２、３又は４であることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  16. 各Ｒ３が、メチルから独立に選択されることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  17. Ｌが、単結合又は−ＣＨ２−から選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１が、メチル、エチル、シクロプロピルメチル又はアセチルから選択される、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ２が、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル及びチエニルが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ２が、フェニル又はチエニルから選択され、前記フェニル及びチエニルが、フルオロ又はクロロから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項１９に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、

    から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  22. 前記化合物が式（ＩＶ）で表されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩

    （式中、Ｒ１はＣ１〜３アルキルであり；
    Ｌは、単結合又はＣ１〜３アルキレンから選択され、ここで前記Ｃ１〜３アルキレンは、１つ又は複数のＲａで任意選択で置換されており；
    Ｒａは、水素、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、３〜７員のシクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ２が水素ではない場合、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
    ｍは、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択され；
    Ｒ３は、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン又はＣ１〜３アルキルから選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、６〜１０員のアリール又は５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで前記６〜１０員のアリール及び５〜６員のヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている）。
  23. Ｒ２が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され、Ｒ２が、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
    ｍが、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、酸素を含む３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２が、ｍＲｂで任意選択で置換されており；
    ｍが、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２が、

    から選択され、
    ｍが、０、１、２、３又は４であり；
    各Ｒｂが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３アルキルアミノ又はジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立に選択されることを特徴とする、請求項２４に記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  26. 各Ｒｂが、Ｆ又はメチルから独立に選択されることを特徴とする、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  27. Ｌが、単結合又は−ＣＨ２−から選択される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ３が、メトキシ、クロロ又はメチルから選択される、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４が、Ｃ１〜３アルキル、３〜７員のシクロアルキル、フェニル又はチエニルから選択され、ここで前記フェニル又はチエニルが、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ又はＣ１〜３アルコキシから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４が、フェニル又はチエニルから選択され、前記フェニル及びチエニルがフルオロ又はクロロから独立に選択される１つ又は複数の基で任意選択で置換されている、請求項２９に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  31. 前記化合物が、

    から選択される、請求項２２に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  32. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩並びに任意選択で薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
  33. 前記化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩に加えて、他の医薬品有効成分をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. ＰＩ３Ｋ介在疾患の予防及び／又は治療のための医薬の調製における、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の使用、又は請求項３２若しくは３３に記載の医薬組成物の使用。
  35. 前記ＰＩ３Ｋ介在疾患が、がん、免疫疾患、循環器疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌機能障害又は神経系疾患を含む、請求項３４に記載の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024043319A1 (ja) * 2022-08-26 2024-02-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗体薬物複合体

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3174865A1 (en) 2016-12-26 2018-07-05 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical composition thereof
CN114555588A (zh) * 2019-11-07 2022-05-27 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的喹唑啉类化合物
CN113620976B (zh) * 2020-05-09 2023-09-26 中国医学科学院药物研究所 噻唑并嘧啶类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
IL302807A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc GCN2 and PERK kinase inhibitors and methods of using them

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526823A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
JP2010528027A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノリン誘導体
JP2010532320A (ja) * 2007-06-14 2010-10-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP2011500823A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2223922T1 (sl) * 2000-04-25 2016-04-29 Icos Corporation Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme
RU2015148359A (ru) * 2013-04-12 2017-05-15 Асана Биосайенсис, Ллк Хиназолины и азахиназолины - двойные ингибиторы путей ras/raf/mek/erk и pi3k/akt/pten/mtor
CN108239076B (zh) 2016-12-26 2021-07-06 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CN108239075B (zh) 2016-12-26 2021-07-02 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
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CA3174865A1 (en) 2016-12-26 2018-07-05 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Quinazoline compound and preparation method, application, and pharmaceutical composition thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526823A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
JP2010528027A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノリン誘導体
JP2010532320A (ja) * 2007-06-14 2010-10-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP2011500823A (ja) * 2007-10-22 2011-01-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのピリドスルホンアミド誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024043319A1 (ja) * 2022-08-26 2024-02-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗体薬物複合体

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