JP2004538318A - リバビリンの調製法 - Google Patents
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Abstract
ルイス酸の存在下での３−置換トリアゾールのグリコシル化の反応を含む、リバビリンを工業規模で調製するための方法を述べる。前記の方法は、ａ）式（Ｉ）のトリアゾール（同封の紙のコピー参照）の、式（ＩＩ）の保護されたリボフラノース（同封の紙のコピー参照）との反応、ｂ）Ｐｇ基の除去、場合によっては、式（ＩＩＩ）（同封の紙のコピー参照）の得られた化合物のＲ２基の、カルボキシアミド基への変換を含む。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルイス酸の存在下での３−置換トリアゾールのグリコシル化の反応を含む、リバビリンを工業規模で調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバビリン、すなわち１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドは、慢性Ｃ型肝炎に罹患した患者を治療するために、α−２ｂインターフェロンと併用して普通に投与される既知の抗ウイルス剤である。
【０００３】
構造式が以下で示されるリバビリン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１１版）は、
【０００４】
【化１】
一般に、合成によって、あるいは発酵によって調製される。
【０００５】
リバビリンを合成により調製するための方法の中で特に重要なものは、予め形成したトリアゾール環と、保護された糖の誘導体とのカップリング反応である。
【０００６】
こうした方法は通例、以下の一般的なスキームに従う、シリル化剤を用いた予め選択したトリアゾール環の活性化、および中間体であるこのシリルトリアゾールの、保護された適切なリボフラノースとのその後の反応を提供する：
【０００７】
【化２】
（式中、Ｒ１は通常、Ｏ−アセチル基またはハロゲンを表し、Ｐｇは、たとえばアセチルまたはベンゾイルなど、ヒドロキシル基を保護する基であり、Ｒ２は、好ましくはカルボメトキシ基であり、Ｒは、アルキル、好ましくはメチルを表す）。
【０００８】
リバビリンは通例その後、中間生成物ＩＩＩから、糖の脱保護、およびエステル基のアミドへの変換によって得られる。
【０００９】
上記の順序は、たとえばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、１５、１１５０〜１１５４に記載されている。
【００１０】
しかし、この方法には、それに対する実用的関心が少なくなるようないくつかの欠点がある。実際、当該のグリコシル化反応では、所望の生成物ＩＩＩすなわち１位のトリアゾール窒素のグリコシル化合物（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅ）と、その位置異性体である２位の窒素のグリコシル化合物の１：１混合物からなる粗生成物が得られる。
【００１１】
したがって、特に工業応用の場合、前記技術に伴うすべての問題に加えて、最終の反応収率が、理論よりかなり低いだけでなく、特に、大量の副産物が存在することにより、クロマトグラフィーによる中間生成物ＩＶの精製が必要となる。
【００１２】
その後、上で述べたリバビリンの合成方法は、多くの研究の主題となり、そこから異なる変形形態が生じたが、これらは、本質的に、シリル化剤のｉｎ ｓｉｔｕ調製［Ｒｅｖ．Ｒｏｕｍ．Ｃｈｉｍ．（１９８７）、３２、３２９〜３３３］、または適切な酸触媒の使用にあった。後者の、酸触媒、特にフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）触媒またはルイス酸の存在下でのシリル化−グリコシル化の反応は、ヌクレオシドを調製するための標準の方法となり［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８１）、１１４、１２５６〜１２６８］、これは、様々なケースにおいて、特にリバビリンの調製に適用された。
【００１３】
そこで、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８１）、１１４、１２３４〜１２５５中で、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ他は、リバビリン前駆体を与えるためのトリメチルシリルトリアゾールの縮合における、シリルトリフラートの触媒効果を、たとえばＳｎＣｌ４などの、より慣用的なルイス酸と比較して研究した。
【００１４】
ＨｇＢｒ２によって触媒される、前記の合成手順の具体的な応用の別の例は、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、１、２５５〜２６０に報告されている。
【００１５】
その後、特定の酸触媒（ＣＦ３ＣＦ２ＯＣＦ２ＣＦ２ＳＯ３ＳｉＭｅ３）の存在下で実施される、リバビリンの類似の合成が、シンポジウムで発表された［Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９１）、１０、６１９〜２０］。
【００１６】
１９７２年の最初の研究から、１９９１年のより最近の研究までの、リバビリンの上で言及した合成に関連する文献の一般的な評価による教示から、トリアゾールのグリコシル化を介してリバビリンを調製するためには、シリル化によってこれを予備的に活性化する必要があることが明らかになっている。
【００１７】
実験は、酸触媒の作用の、反応収率への、また、最終的な粗生成物の組成への影響を評価することを対象としていたが、実際、上で言及した刊行物は、当該のグリコシル化の特定の反応のためのシリルトリアゾールを常に使用していることが特徴である。今まで論じてきたシリル化−グリコシル化の反応以外に、他の、かなり思い切った縮合手順に従って、リバビリンの合成を行うことができる。たとえば、先に引用した論文と同じ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、１５、１１５０〜１１５４］には、ビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸の存在下で、３−カルボメトキシトリアゾールとテトラ−アセチルリボースの１：１混合物を、１６０〜１６５℃で縮合させることによるリバビリンの調製が記載されている。しかし、この方法は、驚くべきことに結晶化後のその縮合収率が約７８％であるが、溶媒を使用しないことや高温であることなどのかなり危険な（ｃｒｉｔｉｃａｌ）条件のため、工業レベルでの使用は難しい。
【００１８】
ここでは、工業規模でのリバビリンの調製について、特に簡単な条件下での、収率の高い新しい方法を発見した。
【００１９】
従来の技術に記載された手順に関して、本発明は、好都合なことにトリアゾール環の予備的なシリル化を行わずに、その後のステージでこの未精製の反応生成物を直接使用できるような純度の式ＩＶの中間生成物を調製することを可能にし、したがって長く退屈な精製方法が省かれる。
【００２０】
さらに、このかなり穏和な反応条件によって、本発明の方法が、特に、工業応用に適したものとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
したがって、本発明の主題は、
ａ）次式のトリアゾール
【００２２】
【化３】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルボキシアミド基を表す）の、
次式の保護されたリボフラノース
【００２３】
【化４】
（式中、Ｐｇは、ヒドロキシル基を保護する基を表し、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、アリールオキシおよびハロゲンの中から選択される脱離基を表す）との、
ルイス酸（ＩＶ）の存在下での反応、
ｂ）リバビリンを与えるための、得られた次式の化合物
【００２４】
【化５】
（式中、ＰｇおよびＲ２は、上で示された意味である）の
Ｐｇ基の除去、および場合によっては、Ｒ２基のカルボキシアミド基への変換
を含む、リバビリンを調製するための方法である。
【００２５】
【化６】
式Ｉの出発物質のトリアゾールは一般に、たとえば米国特許３７９８２０９号に記載されているような、知られている手順に従って調製することができる。好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基を表すもの、特に、Ｒ２が、カルボメトキシ基を表すものである。
【００２６】
式ＩＩの保護されたリボフラノースは、糖を保護するための従来の技術によるリボースから調製することができる、あるいは市販品である。
【００２７】
本発明によれば、Ｐｇは、ヒドロキシル基を保護する基を表す。適切な保護基は一般に、エーテル、エステル、ケタール、および糖質化学分野で普通に使用されるすべての基である。たとえば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、第２章、１７ページで、Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓによって記載された基を参照のこと。好ましい保護基は、アセチル、ベンゾイル、およびベンジル基である。ここでは、アセチル基が特に好ましい。
【００２８】
式ＩＩの化合物のＲ１基は、Ｃ１１〜Ｃ４アシルオキシ、アリールオキシ、およびハロゲン、好ましくは塩素、臭素、およびＣ１〜Ｃ４アシルオキシの中から選択される脱離基、より好ましくはアセトキシを表す。
【００２９】
本発明のカップリング反応は、ルイス酸の存在下で実施される。用語「ルイス酸」の定義のために、たとえば、Ｊ．Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版（１９８５）、２２７ページを参照されたい。本発明によれば、好ましいルイス酸は、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＦ４、ＳｎＣｌ４、およびＦｅＣｌ３であり、ＳｎＣｌ４が、特に好都合であると証明されている。
【００３０】
本発明のカップリング反応に使用できる溶媒は一般に、ハロゲン化炭化水素、エーテル、または芳香族炭化水素である。ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン、およびより高級な（ｈｉｇｈｅｒ）同族体などのハロゲン化炭化水素が好ましい。ジクロロメタンが、特に好ましい。
【００３１】
本発明では、トリアゾール（Ｉ）、保護されたリボフラノース（ＩＩ）、およびルイス酸（ＩＶ）は、一般に、ＩＩ １モルに対して、Ｉ １〜２モル、ＩＶ １〜１．５モルのモル比で使用される。本発明の方法で好んで使用されるモル反応比は、ＩＩ １モルに対して、Ｉ １〜１．２モル、ＩＶ １〜１．１モルを提供する。
【００３２】
本発明によるカップリング反応は一般に、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。反応混合物は、ルイス酸を加えている間に＋５℃と＋２０℃の間の温度に冷却され、その後加熱還流されることが好ましい。
【００３３】
式ＩＩＩのカップリング反応の生成物は通例、たとえば、適切な溶媒を用いた抽出、蒸発による有機相の濃縮、およびそのようにして沈殿させた粗生成物の濾過など、当分野の技術者に知られている従来の手順に従って単離する。この粗生成物は、その後のステージで、好ましくはそれ自体そのまま使用される、あるいは、この粗生成物を、たとえば結晶化またはクロマトグラフィーを介して精製することができる。
【００３４】
本発明によるリバビリンを調製するための方法は、最後に、式ＩＩＩの中間生成物の、Ｐｇ保護基の除去、および、場合によってはＲ２基のカルボキシアミド基への変換を提供する。
【００３５】
Ｐｇ保護基の除去は、その基自体の化学的性質に応じて変わる標準の条件下で実施する。一般に、上に引用した文献「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、第２章、１７ページ中で、Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓによって記載されている除去条件を参照のこと。
【００３６】
たとえば、保護基が、エステルである場合は、その除去は、塩基性触媒条件で、アルコール分解によって達成されることとなる。特に、Ｐｇが、アセチル基を表す場合、脱保護は、ナトリウムメチラートの存在下で、メタノールを用いて実施されることが好ましい。
【００３７】
最後に、Ｒ２が、ＣＯＮＨ２とは異なる場合、リバビリンの合成は、糖が既に脱保護された式ＩＩＩの中間生成物のＲ２基の、カルボキシアミド基への変換を通して完了することとなる。
【００３８】
前記の変換は、Ｒ２の意味に基づく種々の条件下で、当分野の技術者によく知られている反応を介するどんな場合でも、また、本発明の目的のために制限されずに、実施されることとなる。例として、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版（１９８５）、１１５２ページ中でＪ．Ｍａｒｃｈによって報告された、アミドの調製反応を引用することができる。
【００３９】
特に、Ｒ２が、カルボメトキシを表す場合、アンモニアのメタノール溶液を用いた処理によって、脱保護された中間生成物ＩＩＩの前述の変換を実施することが好ましい。このアンモニア分解反応は、１気圧と４気圧の間の圧力、好ましくは１．９〜２．５気圧で行うことができる。
【００４０】
あるいは、同時に糖の脱保護、および、式ＩＩＩの化合物のＲ２基のカルボキシアミド基への変換を実施し、直接リバビリンを得ることが可能である。
【００４１】
たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２．Ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．１１、１１５０〜１１５４に記載される通り、Ｐｇがアセチルを表し、Ｒ２がカルボメトキシを表す中間生成物ＩＩＩを、アンモニアのメタノール溶液を用いて処理することによって、リバビリンを直接調製することができる。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、予め選択した溶媒に懸濁した式Ｉのトリアゾールと式ＩＩの保護されたリボースの予め冷却した懸濁液に、攪拌しながら、不活性な雰囲気中で、２０℃未満の温度を維持して、ルイス酸ＩＶを加える。
【００４３】
加え終えたら、この反応が完了するまで還流させる。酸性水を加えることによって反応を停止し、温度が、２０℃を超えていないことを確かめる。相の分離を行い、有機相を酸性水で再び洗浄し、水相は有機溶媒で数回抽出する。有機相を真空中で濃縮し、共溶媒の添加による沈殿、部分蒸発、および固形物の濾過を介して、粗生成物ＩＶを単離する。
【００４４】
このようにして得られた固形物を、予め選択したアルコールで浸し（ｔａｋｅ ｕｐ）、対応するナトリウムアルコラートの存在下で、従来の技術に従って、好ましくはアルコール分解によって脱保護し、次いで、アルコール溶媒中でアンモニア分解によってリバビリンに変換する。次いで、リバビリンを、好ましくはメタノール水溶液からの結晶化によって単離する。本発明の最良の実施形態に従えば、前記の結晶化は、水１体積あたり２〜５体積のメタノールを使用して、５０℃未満の温度で実施する。
【００４５】
本発明を限定するとみなされるべきではない以下の実施例から分かるように、本発明の方法により、トリアゾール環の活性化のどんな予備的なステージにも頼ることなく、時間、純度、および原料に関して明らかな利点を持ち、高い収率で、純度が高いリバビリンを調製することが可能になる。
【００４６】
本発明の方法により、さらに、保健機関で求められるような、単一の多形形態としてのリバビリンを調製することが可能になる。実際、リバビリンは、２つの異なる多形形態で存在する。エタノール水溶液からの結晶化によって得られる第１の形態は、融点が１６６〜１６８℃であり、エタノールからの結晶化によって得られる第２の形態は、融点が１７４〜１７６℃である（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）。本発明による方法を用いて、わずかな第２の形態も含むことなく、リバビリンの第１の形態（すなわち融点が１６６〜１６８℃であるもの）のみが得られる。
【実施例】
【００４７】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−カルボン酸のメチルエステルの合成
（トリアセチルリバビリン、３−カルボメトキシ、ＴＡＲＣ、ＩＶ、ＰＧ＝ＣＨ３ＣＯ、Ｒ２＝ＣＯＯＣＨ３）
温度計、冷却器、および機械式攪拌装置を備えた６０００ｍｌの４口無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）反応器に、窒素流の下で、攪拌しながら、ジクロロメタン１６８０ｍｌ、テトラ−アセチルリボース（Ｆｌｕｋａ）４００ｇ、３−カルボメトキシトリアゾール１８５．２ｇを入れる。この混合物を、約５℃に冷却し、この懸濁液に、攪拌しながら、四塩化スズ３６０ｇを、細い流れで加える。この反応の発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ）を、氷浴で冷却することによって調節して、温度が１５〜２０℃を超えないようにし、加え終えたら、この反応混合物を、２時間加熱還流する。これを、水および氷浴で、１５分かけて２０℃に冷却する。その後、３０％塩酸（１７６．７ｍｌ）および水（１５０３．３ｍｌ）を、＋２０℃未満の温度で加えて、４５分間攪拌を行い、この混合物を１５分間、相分離させ、次いで上部の水相を、豊富な（ｒｉｃｈ）有機相から分離し、続いてこれを、３０％塩酸（１７６．７ｍｌ）および水（１５０３．３ｍｌ）で処理する。４５分攪拌した後、この混合物を１５分間、相分離させ、上部の水相を、豊富な有機相から分離し、続いてこれを、３０％塩酸（１７６．７ｍｌ）および水（１５０３．３ｍｌ）で処理する。４５分攪拌した後、この混合物を１５分間、相分離させ、各相を分離して、有機相を、大気圧（内部温度約４５℃）で蒸留し、油性の残留物に、トルエン３０００ｍｌを加え、この混合物を、約２００ミリバールの残圧（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）で、真空中で蒸留し、攪拌可能な湿ったペーストにする。これを、２時間、５〜１０℃に冷却し、トルエンで洗浄しながら、ブフナー濾過器（Ｂｕｃｈｎｅｒ ｆｉｌｔｅｒ）で濾過する。乾いた生成物３９２ｇに匹敵する湿った生成物５２４ｇが得られる。
【００４８】
１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸のメチルエステルの合成
（リバビリンのメチルエステル、ＲＩＢＥＳＴ、ＩＶ、Ｐｇ＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＯＣＨ３）
このようにして得られた湿った固形状残留物に、メタノール２０００ｍｌを加え、含水量が０．２％未満であることを確認する。この混合物を、１０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド３４ｇの、３０％メタノール溶液を３０分かけて加える。透明な黄色の溶液が得られ、これを、不活性雰囲気中で、１０℃で３時間攪拌しながら維持する。次いで、氷酢酸１１．４ｇを加え、この混合物を、真空中（３００ミリバール〜５０ミリバール）で、３０〜３５℃で蒸留し、油性の残留物にする。この残留物を、メタノールで再び浸し、真空中で蒸留して、油性の残留物にする。
【００４９】
リバビリン（Ｉ）の合成
このようにして得られた残留物に、メタノール１０００ｍｌおよびアンモニアガス６４ｇを加え、この混合物を、攪拌しながら４時間、２０℃で放置すると、反応の途中で、生成物の沈殿が現れる。減圧下（２００ｍｍＨｇ；内部温度４０℃）で蒸留を行って、約半分の体積にし、水２００ｍｌを加え、６０°〜７０℃に加熱して溶解させ、メタノール４００ｍｌを加える。この混合物を、０°〜５℃に４時間冷却し、この固形物を、メタノールで洗浄しながらブフナー濾過器で濾過すると、湿った未精製のリバビリン３００ｇが得られ、これを、乾燥させずに結晶化させる。
【００５０】
結晶化
水２００ｍｌを、攪拌装置および冷却器を備え付けた１０００ｍｌ反応器に入れ、１回に少しずつ、湿ったリバビリン３００ｇ（乾いた生成物２０６ｇに匹敵する）を加えながら、４０°〜５０℃に加熱し、攪拌しながら最大温度６０℃に加熱して溶解させる。次いで、メタノール５００ｍｌを加えると、もたらされるｐＨは７〜８に等しくなる。約４０°〜４５℃に冷却すると、生成物の沈殿が生じ、これを、周囲温度で攪拌しながら１時間結晶化させると、沈殿が豊富に形成される。２時間、５℃に冷却し、生成物を、メタノール２００ｍｌで洗浄しながらブフナー濾過器で濾過する。結晶化した湿ったリバビリン３００ｇが得られ、これを、真空中で終夜、６０℃で乾燥させると、乾いた生成物１９７．５ｇが得られる。
【００５１】
分析データ：
外見： 結晶性の単一形の白色粉末
［α］Ｄ（１０ｍｇ／ｍｌ；Ｈ２Ｏ）： −３５．６°
融点： １６６〜１６８℃
ＨＰＬＣ純度： ９９．８％
ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ｄσ−ＤＭＳＯ）：１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによりリバビリンの構造が確認される
【００５２】
ＮＯＥＳＹスペクトルにより、αアノマーの存在が排除され、得られた位置異性体が、リボースの１位が、トリアゾール環の１位の窒素原子に結合しているものであることが実証される。最後に、ＤＳＣ分析により、他の多形の形が痕跡すら存在しないことが確かめられる。
【０００１】
本発明は、ルイス酸の存在下での３−置換トリアゾールのグリコシル化の反応を含む、リバビリンを工業規模で調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リバビリン、すなわち１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミドは、慢性Ｃ型肝炎に罹患した患者を治療するために、α−２ｂインターフェロンと併用して普通に投与される既知の抗ウイルス剤である。
【０００３】
構造式が以下で示されるリバビリン（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第１１版）は、
【０００４】
【化１】
【０００５】
リバビリンを合成により調製するための方法の中で特に重要なものは、予め形成したトリアゾール環と、保護された糖の誘導体とのカップリング反応である。
【０００６】
こうした方法は通例、以下の一般的なスキームに従う、シリル化剤を用いた予め選択したトリアゾール環の活性化、および中間体であるこのシリルトリアゾールの、保護された適切なリボフラノースとのその後の反応を提供する：
【０００７】
【化２】
【０００８】
リバビリンは通例その後、中間生成物ＩＩＩから、糖の脱保護、およびエステル基のアミドへの変換によって得られる。
【０００９】
上記の順序は、たとえばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、１５、１１５０〜１１５４に記載されている。
【００１０】
しかし、この方法には、それに対する実用的関心が少なくなるようないくつかの欠点がある。実際、当該のグリコシル化反応では、所望の生成物ＩＩＩすなわち１位のトリアゾール窒素のグリコシル化合物（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅ）と、その位置異性体である２位の窒素のグリコシル化合物の１：１混合物からなる粗生成物が得られる。
【００１１】
したがって、特に工業応用の場合、前記技術に伴うすべての問題に加えて、最終の反応収率が、理論よりかなり低いだけでなく、特に、大量の副産物が存在することにより、クロマトグラフィーによる中間生成物ＩＶの精製が必要となる。
【００１２】
その後、上で述べたリバビリンの合成方法は、多くの研究の主題となり、そこから異なる変形形態が生じたが、これらは、本質的に、シリル化剤のｉｎ ｓｉｔｕ調製［Ｒｅｖ．Ｒｏｕｍ．Ｃｈｉｍ．（１９８７）、３２、３２９〜３３３］、または適切な酸触媒の使用にあった。後者の、酸触媒、特にフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）触媒またはルイス酸の存在下でのシリル化−グリコシル化の反応は、ヌクレオシドを調製するための標準の方法となり［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８１）、１１４、１２５６〜１２６８］、これは、様々なケースにおいて、特にリバビリンの調製に適用された。
【００１３】
そこで、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９８１）、１１４、１２３４〜１２５５中で、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ他は、リバビリン前駆体を与えるためのトリメチルシリルトリアゾールの縮合における、シリルトリフラートの触媒効果を、たとえばＳｎＣｌ４などの、より慣用的なルイス酸と比較して研究した。
【００１４】
ＨｇＢｒ２によって触媒される、前記の合成手順の具体的な応用の別の例は、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）、１、２５５〜２６０に報告されている。
【００１５】
その後、特定の酸触媒（ＣＦ３ＣＦ２ＯＣＦ２ＣＦ２ＳＯ３ＳｉＭｅ３）の存在下で実施される、リバビリンの類似の合成が、シンポジウムで発表された［Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９１）、１０、６１９〜２０］。
【００１６】
１９７２年の最初の研究から、１９９１年のより最近の研究までの、リバビリンの上で言及した合成に関連する文献の一般的な評価による教示から、トリアゾールのグリコシル化を介してリバビリンを調製するためには、シリル化によってこれを予備的に活性化する必要があることが明らかになっている。
【００１７】
実験は、酸触媒の作用の、反応収率への、また、最終的な粗生成物の組成への影響を評価することを対象としていたが、実際、上で言及した刊行物は、当該のグリコシル化の特定の反応のためのシリルトリアゾールを常に使用していることが特徴である。今まで論じてきたシリル化−グリコシル化の反応以外に、他の、かなり思い切った縮合手順に従って、リバビリンの合成を行うことができる。たとえば、先に引用した論文と同じ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７２）、１５、１１５０〜１１５４］には、ビス（ｐ−ニトロフェニル）リン酸の存在下で、３−カルボメトキシトリアゾールとテトラ−アセチルリボースの１：１混合物を、１６０〜１６５℃で縮合させることによるリバビリンの調製が記載されている。しかし、この方法は、驚くべきことに結晶化後のその縮合収率が約７８％であるが、溶媒を使用しないことや高温であることなどのかなり危険な（ｃｒｉｔｉｃａｌ）条件のため、工業レベルでの使用は難しい。
【００１８】
ここでは、工業規模でのリバビリンの調製について、特に簡単な条件下での、収率の高い新しい方法を発見した。
【００１９】
従来の技術に記載された手順に関して、本発明は、好都合なことにトリアゾール環の予備的なシリル化を行わずに、その後のステージでこの未精製の反応生成物を直接使用できるような純度の式ＩＶの中間生成物を調製することを可能にし、したがって長く退屈な精製方法が省かれる。
【００２０】
さらに、このかなり穏和な反応条件によって、本発明の方法が、特に、工業応用に適したものとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
したがって、本発明の主題は、
ａ）次式のトリアゾール
【００２２】
【化３】
次式の保護されたリボフラノース
【００２３】
【化４】
ルイス酸（ＩＶ）の存在下での反応、
ｂ）リバビリンを与えるための、得られた次式の化合物
【００２４】
【化５】
Ｐｇ基の除去、および場合によっては、Ｒ２基のカルボキシアミド基への変換
を含む、リバビリンを調製するための方法である。
【００２５】
【化６】
【００２６】
式ＩＩの保護されたリボフラノースは、糖を保護するための従来の技術によるリボースから調製することができる、あるいは市販品である。
【００２７】
本発明によれば、Ｐｇは、ヒドロキシル基を保護する基を表す。適切な保護基は一般に、エーテル、エステル、ケタール、および糖質化学分野で普通に使用されるすべての基である。たとえば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、第２章、１７ページで、Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓによって記載された基を参照のこと。好ましい保護基は、アセチル、ベンゾイル、およびベンジル基である。ここでは、アセチル基が特に好ましい。
【００２８】
式ＩＩの化合物のＲ１基は、Ｃ１１〜Ｃ４アシルオキシ、アリールオキシ、およびハロゲン、好ましくは塩素、臭素、およびＣ１〜Ｃ４アシルオキシの中から選択される脱離基、より好ましくはアセトキシを表す。
【００２９】
本発明のカップリング反応は、ルイス酸の存在下で実施される。用語「ルイス酸」の定義のために、たとえば、Ｊ．Ｍａｒｃｈの「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第３版（１９８５）、２２７ページを参照されたい。本発明によれば、好ましいルイス酸は、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＦ４、ＳｎＣｌ４、およびＦｅＣｌ３であり、ＳｎＣｌ４が、特に好都合であると証明されている。
【００３０】
本発明のカップリング反応に使用できる溶媒は一般に、ハロゲン化炭化水素、エーテル、または芳香族炭化水素である。ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン、およびより高級な（ｈｉｇｈｅｒ）同族体などのハロゲン化炭化水素が好ましい。ジクロロメタンが、特に好ましい。
【００３１】
本発明では、トリアゾール（Ｉ）、保護されたリボフラノース（ＩＩ）、およびルイス酸（ＩＶ）は、一般に、ＩＩ １モルに対して、Ｉ １〜２モル、ＩＶ １〜１．５モルのモル比で使用される。本発明の方法で好んで使用されるモル反応比は、ＩＩ １モルに対して、Ｉ １〜１．２モル、ＩＶ １〜１．１モルを提供する。
【００３２】
本発明によるカップリング反応は一般に、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。反応混合物は、ルイス酸を加えている間に＋５℃と＋２０℃の間の温度に冷却され、その後加熱還流されることが好ましい。
【００３３】
式ＩＩＩのカップリング反応の生成物は通例、たとえば、適切な溶媒を用いた抽出、蒸発による有機相の濃縮、およびそのようにして沈殿させた粗生成物の濾過など、当分野の技術者に知られている従来の手順に従って単離する。この粗生成物は、その後のステージで、好ましくはそれ自体そのまま使用される、あるいは、この粗生成物を、たとえば結晶化またはクロマトグラフィーを介して精製することができる。
【００３４】
本発明によるリバビリンを調製するための方法は、最後に、式ＩＩＩの中間生成物の、Ｐｇ保護基の除去、および、場合によってはＲ２基のカルボキシアミド基への変換を提供する。
【００３５】
Ｐｇ保護基の除去は、その基自体の化学的性質に応じて変わる標準の条件下で実施する。一般に、上に引用した文献「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版（１９９９）、第２章、１７ページ中で、Ｔ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｗｕｔｓによって記載されている除去条件を参照のこと。
【００３６】
たとえば、保護基が、エステルである場合は、その除去は、塩基性触媒条件で、アルコール分解によって達成されることとなる。特に、Ｐｇが、アセチル基を表す場合、脱保護は、ナトリウムメチラートの存在下で、メタノールを用いて実施されることが好ましい。
【００３７】
最後に、Ｒ２が、ＣＯＮＨ２とは異なる場合、リバビリンの合成は、糖が既に脱保護された式ＩＩＩの中間生成物のＲ２基の、カルボキシアミド基への変換を通して完了することとなる。
【００３８】
前記の変換は、Ｒ２の意味に基づく種々の条件下で、当分野の技術者によく知られている反応を介するどんな場合でも、また、本発明の目的のために制限されずに、実施されることとなる。例として、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３版（１９８５）、１１５２ページ中でＪ．Ｍａｒｃｈによって報告された、アミドの調製反応を引用することができる。
【００３９】
特に、Ｒ２が、カルボメトキシを表す場合、アンモニアのメタノール溶液を用いた処理によって、脱保護された中間生成物ＩＩＩの前述の変換を実施することが好ましい。このアンモニア分解反応は、１気圧と４気圧の間の圧力、好ましくは１．９〜２．５気圧で行うことができる。
【００４０】
あるいは、同時に糖の脱保護、および、式ＩＩＩの化合物のＲ２基のカルボキシアミド基への変換を実施し、直接リバビリンを得ることが可能である。
【００４１】
たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２．Ｖｏｌ．１５、Ｎｏ．１１、１１５０〜１１５４に記載される通り、Ｐｇがアセチルを表し、Ｒ２がカルボメトキシを表す中間生成物ＩＩＩを、アンモニアのメタノール溶液を用いて処理することによって、リバビリンを直接調製することができる。
【００４２】
好ましい実施形態によれば、予め選択した溶媒に懸濁した式Ｉのトリアゾールと式ＩＩの保護されたリボースの予め冷却した懸濁液に、攪拌しながら、不活性な雰囲気中で、２０℃未満の温度を維持して、ルイス酸ＩＶを加える。
【００４３】
加え終えたら、この反応が完了するまで還流させる。酸性水を加えることによって反応を停止し、温度が、２０℃を超えていないことを確かめる。相の分離を行い、有機相を酸性水で再び洗浄し、水相は有機溶媒で数回抽出する。有機相を真空中で濃縮し、共溶媒の添加による沈殿、部分蒸発、および固形物の濾過を介して、粗生成物ＩＶを単離する。
【００４４】
このようにして得られた固形物を、予め選択したアルコールで浸し（ｔａｋｅ ｕｐ）、対応するナトリウムアルコラートの存在下で、従来の技術に従って、好ましくはアルコール分解によって脱保護し、次いで、アルコール溶媒中でアンモニア分解によってリバビリンに変換する。次いで、リバビリンを、好ましくはメタノール水溶液からの結晶化によって単離する。本発明の最良の実施形態に従えば、前記の結晶化は、水１体積あたり２〜５体積のメタノールを使用して、５０℃未満の温度で実施する。
【００４５】
本発明を限定するとみなされるべきではない以下の実施例から分かるように、本発明の方法により、トリアゾール環の活性化のどんな予備的なステージにも頼ることなく、時間、純度、および原料に関して明らかな利点を持ち、高い収率で、純度が高いリバビリンを調製することが可能になる。
【００４６】
本発明の方法により、さらに、保健機関で求められるような、単一の多形形態としてのリバビリンを調製することが可能になる。実際、リバビリンは、２つの異なる多形形態で存在する。エタノール水溶液からの結晶化によって得られる第１の形態は、融点が１６６〜１６８℃であり、エタノールからの結晶化によって得られる第２の形態は、融点が１７４〜１７６℃である（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）。本発明による方法を用いて、わずかな第２の形態も含むことなく、リバビリンの第１の形態（すなわち融点が１６６〜１６８℃であるもの）のみが得られる。
【実施例】
【００４７】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−１，２，４トリアゾール−３−カルボン酸のメチルエステルの合成
（トリアセチルリバビリン、３−カルボメトキシ、ＴＡＲＣ、ＩＶ、ＰＧ＝ＣＨ３ＣＯ、Ｒ２＝ＣＯＯＣＨ３）
温度計、冷却器、および機械式攪拌装置を備えた６０００ｍｌの４口無水（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ）反応器に、窒素流の下で、攪拌しながら、ジクロロメタン１６８０ｍｌ、テトラ−アセチルリボース（Ｆｌｕｋａ）４００ｇ、３−カルボメトキシトリアゾール１８５．２ｇを入れる。この混合物を、約５℃に冷却し、この懸濁液に、攪拌しながら、四塩化スズ３６０ｇを、細い流れで加える。この反応の発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍｙ）を、氷浴で冷却することによって調節して、温度が１５〜２０℃を超えないようにし、加え終えたら、この反応混合物を、２時間加熱還流する。これを、水および氷浴で、１５分かけて２０℃に冷却する。その後、３０％塩酸（１７６．７ｍｌ）および水（１５０３．３ｍｌ）を、＋２０℃未満の温度で加えて、４５分間攪拌を行い、この混合物を１５分間、相分離させ、次いで上部の水相を、豊富な（ｒｉｃｈ）有機相から分離し、続いてこれを、３０％塩酸（１７６．７ｍｌ）および水（１５０３．３ｍｌ）で処理する。４５分攪拌した後、この混合物を１５分間、相分離させ、上部の水相を、豊富な有機相から分離し、続いてこれを、３０％塩酸（１７６．７ｍｌ）および水（１５０３．３ｍｌ）で処理する。４５分攪拌した後、この混合物を１５分間、相分離させ、各相を分離して、有機相を、大気圧（内部温度約４５℃）で蒸留し、油性の残留物に、トルエン３０００ｍｌを加え、この混合物を、約２００ミリバールの残圧（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）で、真空中で蒸留し、攪拌可能な湿ったペーストにする。これを、２時間、５〜１０℃に冷却し、トルエンで洗浄しながら、ブフナー濾過器（Ｂｕｃｈｎｅｒ ｆｉｌｔｅｒ）で濾過する。乾いた生成物３９２ｇに匹敵する湿った生成物５２４ｇが得られる。
【００４８】
１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸のメチルエステルの合成
（リバビリンのメチルエステル、ＲＩＢＥＳＴ、ＩＶ、Ｐｇ＝Ｈ、Ｒ２＝ＣＯＯＣＨ３）
このようにして得られた湿った固形状残留物に、メタノール２０００ｍｌを加え、含水量が０．２％未満であることを確認する。この混合物を、１０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド３４ｇの、３０％メタノール溶液を３０分かけて加える。透明な黄色の溶液が得られ、これを、不活性雰囲気中で、１０℃で３時間攪拌しながら維持する。次いで、氷酢酸１１．４ｇを加え、この混合物を、真空中（３００ミリバール〜５０ミリバール）で、３０〜３５℃で蒸留し、油性の残留物にする。この残留物を、メタノールで再び浸し、真空中で蒸留して、油性の残留物にする。
【００４９】
リバビリン（Ｉ）の合成
このようにして得られた残留物に、メタノール１０００ｍｌおよびアンモニアガス６４ｇを加え、この混合物を、攪拌しながら４時間、２０℃で放置すると、反応の途中で、生成物の沈殿が現れる。減圧下（２００ｍｍＨｇ；内部温度４０℃）で蒸留を行って、約半分の体積にし、水２００ｍｌを加え、６０°〜７０℃に加熱して溶解させ、メタノール４００ｍｌを加える。この混合物を、０°〜５℃に４時間冷却し、この固形物を、メタノールで洗浄しながらブフナー濾過器で濾過すると、湿った未精製のリバビリン３００ｇが得られ、これを、乾燥させずに結晶化させる。
【００５０】
結晶化
水２００ｍｌを、攪拌装置および冷却器を備え付けた１０００ｍｌ反応器に入れ、１回に少しずつ、湿ったリバビリン３００ｇ（乾いた生成物２０６ｇに匹敵する）を加えながら、４０°〜５０℃に加熱し、攪拌しながら最大温度６０℃に加熱して溶解させる。次いで、メタノール５００ｍｌを加えると、もたらされるｐＨは７〜８に等しくなる。約４０°〜４５℃に冷却すると、生成物の沈殿が生じ、これを、周囲温度で攪拌しながら１時間結晶化させると、沈殿が豊富に形成される。２時間、５℃に冷却し、生成物を、メタノール２００ｍｌで洗浄しながらブフナー濾過器で濾過する。結晶化した湿ったリバビリン３００ｇが得られ、これを、真空中で終夜、６０℃で乾燥させると、乾いた生成物１９７．５ｇが得られる。
【００５１】
分析データ：
外見： 結晶性の単一形の白色粉末
［α］Ｄ（１０ｍｇ／ｍｌ；Ｈ２Ｏ）： −３５．６°
融点： １６６〜１６８℃
ＨＰＬＣ純度： ９９．８％
ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ｄσ−ＤＭＳＯ）：１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルによりリバビリンの構造が確認される
【００５２】
ＮＯＥＳＹスペクトルにより、αアノマーの存在が排除され、得られた位置異性体が、リボースの１位が、トリアゾール環の１位の窒素原子に結合しているものであることが実証される。最後に、ＤＳＣ分析により、他の多形の形が痕跡すら存在しないことが確かめられる。
Claims (10)
- ａ）次式のトリアゾール
次式の保護されたリボフラノース
ルイス酸（Ｖ）の存在下での反応、ならびに
ｂ）リバビリンを与えるための、得られた次式の化合物
Ｐｇ基の除去、および場合によっては、Ｒ２基のカルボキシアミド基への変換
を含む、リバビリンを調製するための方法。 - Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、好ましくはカルボメトキシ基を表す請求項１に記載の方法。
- Ｐｇが、アセチル、ベンゾイル、またはベンジル、好ましくはアセチルを表す請求項１に記載の方法。
- Ｒ１が、塩素、臭素、およびＣ１〜Ｃ４アシルオキシの中から選択される基、好ましくはアセトキシを表す請求項１に記載の方法。
- ルイス酸（ＩＶ）が、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＦ４、ＳｎＣｌ４、およびＦｅＣｌ３、好ましくはＳｎＣｌ４の中から選択される請求項１に記載の方法。
- ステージａ）で使用される溶媒が、ハロゲン化炭化水素、好ましくはジクロロメタンである請求項１に記載の方法。
- ステージａ）における試薬が、ＩＩ １モルに対して、Ｉ １〜２モルおよびＩＶ １〜１．５モル、好ましくはＩＩ １モルに対して、Ｉ １〜１．２モルおよびＩＶ １〜１．１モルのモル比で使用される請求項１に記載の方法。
- ステージａ）における反応温度が、−１０℃と溶媒の還流温度の間である請求項１に記載の方法。
- リバビリンが、メタノール水溶液からの結晶化によって単離される請求項１に記載の方法。
- 前記結晶化が、５０℃未満の温度で、水１体積あたり２〜５体積のメタノールを使用して実施される請求項９に記載の方法。
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