JPS5931797A - 新規１−置換イミダゾ−ルヌクレオシドおよびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規かつ有用なイミダゾール化合物及びその製
造法に関するものである。

更に詳しく言えば本発明は一般式（１）（１式中、Ｒは
β−Ｄ−グルコピラノシル基、β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル基、β−Ｄ−マンノピラノシル基、−一アセトアミ
ドー、Ｚ　−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基、
α−Ｌ−ラムノピラノシル基、β−Ｄ−フコピ（弘） 置換のトルオイル、メトキシベンゾイル等が挙フラノシ
ル基、β−Ｄ−アラビノフラノシル基、ｊ−デオキシ−
β−Ｄ−リボフラノシル基ま７ｔはそれらのそれぞれの
基のすべての水酸基が同一のアシル基で保護された）Ａ
、’に表わす） で示される新規な／−置換イミダゾールヌクレオシド誘
導体及びそれらの製造法に関するものである。

一般式（Ｉ）においてアシル基とは低級アルカノイル基
、置換もしくは無置撲のベンゾイル基金意味し、低級ア
ルカノ・ｒル基とは直鎖もしくは枝分かれした炭素数、
２〜７のフルカッイル基でアク、例えばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が
挙げられ、置換ベンゾイル基としては例えばｃｌ−４の
低級アルキル又１１０１−４の低級アルコキシ置換のベ
ンゾイル基であり、さらに詳しく’ｉｊｏ、ｍ、ｐ本発
明の一般式（１）のイミダゾール誘導体は天然イミダゾ
ールヌクレオシドで免疫抑制作用を有する後記式（ＩＩ
）で示されるブレジニンの構造異性体及びその類縁体で
文献未記載の新規化合物であり、免疫抑制作用と共にす
ぐれた抗腫瘍作用を有し、制癌剤及び免疫抑制剤として
有用な化合物である。

本発明化合物の母核である後記式（Ｉｌｌ）で示される
化合物にはすぐれた制癌活性が認められたが（特開昭！
；　Ｊ　−、？Ｊ／コダ号公報）、水に対する溶解度は
必ずしも満足すべきものではなく、実用上さらに水溶性
の高い化合物が望まれる。又、化合物（ＩＩＤには複数
の反応部位があり複雑な反応成績体を与えることが知ら
れており〔Ｊ、０ｆＨｅｔｅｒｏｃｙａｌｉｃ　（！ｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　／　７　、　／Ｌ２ｊ（／りざＯ）〕
位置！　□ 選択的な反応の開発が望まれていた。我々は（Ｉｌｌ）
と糖の反応を種々検討した結果、優れた位置選択的反応
を見出し、又本発明化合物（１）がすぐれた制癌作用を
有し、かつ水に対する溶解度の高い制癌剤であることを
見い出し本発明を完成するに至った。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は次の方法で
容易かつ良好な収率で合成し得る。

すなわち、グーカルバモイルイミダゾリウム−３−オレ
イト（ｍ）　ｔたはそのトリメチルシリル誘導体を塩化
第二スズおよび縮合剤の存在下、一般式（ＩＶ） Ｒ’−ＺＱＶ） （式中、Ｒ’ｌｄ以下の置換善、すなわちβ−Ｄ−グル
コピラノシル基、β−Ｄ−マンノピラノシル基、コーア
セトアミドーコーデオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル
基、α−Ｌ−ラムノピラノシル基、β−Ｄ−フコピラノ
シル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−キシロピ
ラノシル基、β−Ｄ−キシロフラノシル基、β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル基、Ｓ−デオキシ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル基のそれぞれの基のすべての水酸基が同一のアシ
ル基で保護された基を、２にハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基を表わす） で示される糖誘導体とを反応し、一般式（Ｖ）（式中、
Ｒ′は前述と同一） で示される化合物を得る。

一般式（転）においてｚｖｉ−構成するハロゲン原子と
は塩素、臭素全、低級アルコキシ基とは炭素数／〜ダの
直鎖又は分枝状のアルコキシ基を、低級アルカノイルオ
キシ基とは直鎖又は分枝状（７） の炭素数コ〜°′７のフルカッイル基を示す。

一般式（Ｖ）においてアシル基とは低級アルカノイル基
、置換もしくは無置換のベンゾイル基を意味し、低級ア
ルカノイル基とは直鎖もしくは枝分かれした炭素数、２
〜７のフルカッイル基であり、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタツイール等が
挙げられ、置換ベンゾイル基としては例えばＣ１−４の
低級アルキル又１ｄｏｘ−４の低級アルコキシ置換のベ
ンゾイル基であり、さらに詳しくＨｏ、ｍ、ｐ置換のト
ルオイル、メトキシベンゾイル等が挙げられる。

式＠）で示されるグーカルバモイルイミダゾリウム−！
−オレイトのトリメチルシリル誘導体は既に公知であり
、たとえば特開昭、！ｔ　Ｏ−７，２／コアを号公報の
記載に従って、グーカルバモイルイミダゾリウム−５−
オレイト（Ｖ）とシリル化剤（たとえばヘキサメチルジ
シラザン）とを反応させることにより容易に得ることが
できる。上記綿（ｒ　） 合反応において塩化第二スズを使用することによりグリ
コジル化の位置選択性が向上し、Ｎ−７位が優先的にグ
リコジル化されＮ−／ヌクレオシドが好収率で得られる
。このとき式（Ｉｌｌ）で示されるグーカルバモイルイ
ミダゾリウム−５−オレイトのトリメチルシリル誘導体
と塩化第二スズ１４／：／のモル比からなる反応性誘導
体を形成しているものと推定される。塩化第二スズを使
用しないと反応の主生成物ＵＮ−３ヌクレオシドとなり
、他にＮ−／、Ｎ−３ジ置換体が生成し、このときＮ−
／ヌクレオシドはごくわずかしか生成しない。

本発明において使用する縮合剤としては例えば塩化亜鉛
、四塩化チタン、三フフ化ホウ素、塩化アルミニウム、
ｐ−トルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ジ（ｐ−二トロフェニル）リン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸銀、トリメチルシリルトリプルオロ
メタンスルホネート、トリメチルシリルノナフルオロノ
ナンスルホネート、トリメチルシリルバークロレート等
があげられるが好壕しくはトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネートが良い。上記縮合剤の使用量はト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートにおい
ては触媒量から（■）に対し当モル程度で良い。

式（■）で表わされるグーカルバモイルイミダゾリウム
−８−オレイトのトリメチルシリル誘導体と一般式ＱＶ
）で表わされる糖誘導体と全反応させる場合、両者の使
用量は糖の方′！ｆ−ｏ、ｓ〜、２倍で使用するのが良
く、塩化第二スズの使用量はグーカルバモイルイミダゾ
リウムーＳ−オレイト（■）に対しほぼ当モル（０，ｉ
〜八へ倍モル）が好ましく、それ以上又は以下であって
もＮ−／体の収率の低下をもたらす○ｏ、ｔｒ倍モル以
下ではＮ−３及びＮ−７，３体が増加する。又、過剰の
塩化第二スズの使用は後処理において著しく目的物の濾
過性をそこなう等好ましくない。

上記の縮合反応に使用する溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル
、ニトロメタン等の極性溶媒、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロアルカン系
溶媒が挙げられるが、好ましくはジクロルエタンを用い
て行なうのが良い。反応温度は−７ざＣから溶媒の沸点
までが挙げられるが、好ましくは室温から還流下に行な
うのが良く、この条件下では反応は７〜３時間以内に終
了する。この様にして得られるアシル誘導体（Ｖ）は通
常の手法を用いて容易に精製し得る。例えば、反応液を
中和後、減圧濃縮し、目的のアシル誘導体が溶解し得る
溶媒で抽出し、これを濃縮して和製の生成物を得る。こ
れをさらに精製するには順相あるいは逆相系のカラムク
ロマトグラフィーなどを使用すればよく、高純度の目的
物を得ることができる。又、このアシル誘導体は脱アシ
ル化して容易に一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の中の
無保獲のヌクレオシドに導くことができる。又、このと
き使用するアシル体は上述の抽出物をそのまま用いても
良い。脱アシル化の条件は通常の方法を用いることがで
きる。すなわち、アンモニア、−級アミン、ヒドラジン
、ヒドロキシルアミンなどによるアミツリシス、アルカ
リ金属アルコラードを使用したアルコリシス、水溶液！ 中アルカリを使用する加水分解などが挙げられるＯ 本発明化合物（１）は腫瘍細胞例えばＥｈｒｌｉｃｈａ
ａｒｃｉｎｏｍａ　、　Ｓａｒｃｏｍａ　／１０　、　
Ｌｅｗｉｓ肺癌、Ｃｏ１ｏｎ　、２　Ａ及び３ｇ、Ｐ３
ざと及び’［、／、２１０などに対し強い腫瘍細胞増殖
阻止作用を有する０ 本発明化合物としては例えば次のような化合物があげら
れる。

グーカルバモイル−１−（、ｚ、３，４ｔ、ａ　−テト
ラ−０−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）イミ
ダゾリウム−ｊ−オーイトｌ−カルバモイル−／−β−
Ｄ−グルコピラノシルイミダゾリウム−３−オレイト 弘−力ルバモイルー／−（，２、、？　、ｓ−トリー０
−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）イミダゾリウム
ニＪ−オレイト を−カルバモイル−／−（，２，、？、ｊ−１’リー〇
−ベンゾイルーβ−Ｄ−キシロフラノシル）イミダゾリ
ウム−５−オレイト グーカルバモイル−／−（２，ｙ、４ｔ−トリー〇−７
セチルーα−Ｌ−ラムノピラノシル）イミダゾリウム−
Ｊ−オレイト グー力ルバモイル−／−β−Ｄ−リボピラノシルイミダ
ゾリウム−Ｊ−オーイト ｌ−カルバモイル−／−β−Ｄ−キシロフラノシルイミ
ダゾリウム−３−オレイト グー力ルバモイル−／−β−Ｄ−ガラクトピラノシルイ
ミダゾリウム−５−オシイトｌ−力ルバモイルー／−α
−Ｌ−ラムノピラノシルイミダゾリウム−５−オレイト グー力ルバモイルー／−（、ｚ、３．４ｔ、ｇ−テトラ
−０−７セチルーβ−Ｄ−マンノピラノシル）イミダゾ
リウム−５−オレイト ｑ−カルバモイル−／−（，２−アセトアミドーーーデ
オキシー３，４ｔ、ｔ−トリー〇−７セチルーβ−Ｄ−
グルコピラノシル）イミダゾリウム−ｊ−オレイト クーカルバモイル−／−（、ｚ、ｙ、ｇ−トリー〇−ア
セチルーβ−Ｄ−フコピラノシル）イミダゾリウム−８
−オレイト グー力ルバモイル−／−（ｘ、３．ｙ、−トリー〇−ア
セチルーβ−Ｄ−キシロピラノシル）イミダゾリウム−
８−オレイト グーカルバモイル−ｔ−（，２，３，ｓ−トリー〇−ア
セチルーβ−Ｄ−アラビノフラノシル）イミダゾリウム
−５−オレイト グーカルバモイル−／−（２，、？−ジー〇−７セチル
ーβ−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾリウム−ｊ−オレ
イト グー力ルバモイルー／−β−Ｄ−マンノピラノシルイミ
ダゾリウム−Ｊ−オレイト ダー力ルバモイルー／−（，２−７セトアミドーλ−デ
オキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）イミダゾリウム−
δ−オレイト グー力ルバモイル−／−β−Ｄ−フロピラノシルイミダ
ゾリウム−５−オレイト 弘−力ルバモイル−／−β−Ｄ−キシロピラノシルイミ
ダゾリウム−８−オレイト グー力ルバモイルー／−β−Ｄ−アラビノフラノシルイ
ミダゾリウム−５−オレイトグー力ルバモイルー／−β
−Ｄ−リボフラノシルイミダゾリウム−５−オレイト 本発明化合物は下記の様な互変異性体を持つが、本発明
は両異性体を含む。

本発明化合物は適当な補助剤と混合して固型用量単位剤
型たとえば丸型、錠剤又は被覆錠剤に圧縮することもで
きるし、カプセルに充填することもできる。又、添加防
腐剤及び適当な溶解補助剤と共に用いて、懸濁液、溶液
、油性または水性ビヒクル中の乳液のような形態で注射
剤とすることもできる。代表的な錠剤、カプセルあるい
は注射剤は適当な担体あるいは稀釈剤と混合された形で
有効成分全、！；０−ｓｏｏｑ含んでいる。

次に実施例上挙げて本発明を更に詳細に説明するが、こ
れらはいずれもその一部にすぎないものであって本発明
は何らこれらのみに限定されない。　　　　　・ 実施例／　グーカルバモイル−／−（Ｊ、、？。

ダ２ｇ−テトラー〇−７セチルーβ −Ｄ−ガラクトピラノシル）イミダ ゛ゾリウムー５凸オレイト（工：Ｒ− 認、８．ダ、ぶ−テトラー０−７セ チルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシル） グーカルバモイルイミダゾリウム−よ−オーイト２Ｊ４
１２ ”　ｓ　乾燥’ｐ　シＬ／ン乙−２無水硫酸アンモニウ
ム−１．！ｒｔｕｌからなる混合物を２時間還流したの
ち、減圧下溶媒及び過剰のへキサメチルジシラザンを留
去し、ｌ−カルバモイルイミダゾリウム−よ−オレイト
のトリメチルシリル体を得た。次いでとのシリル体を乾
燥ジクロル工９’，ｔ（！；Ｏｄ！．）溶液とした。次
いで室温下バー７セチルーＤーガラクトピラノース７、
ｌ０７ｇ。

塩化第二スズａ．／／ｄ、トリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート０．、３ｔｔ　ｄ　ｉ加え２時間
還流攪拌した。

反応液全室温に冷却後、メタノール２００　１１７　％
重ソウａｏｇの混合物に注ぎ７時間攪拌した。

セライト濾過後、Ｆ液上減圧濃縮しシラツブ状物／に．
Ｊ．２ｇを得た。この残渣を逆相のシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製しＡ．１０．２　ｇのグーカ
ルバモイル−／−（コ，３。

グ，ｔーテトラー〇−７セチルーβ−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル）イミダゾリウム−よ−オレイトを得た。

融点　／．？□　Ｃ−　１９’Ｃ （再結晶溶媒）　　（エタノール刊詐酸ーイソブロビル
エーテル）元素分析結果 ０（＠Ｈ部）　　Ｎ（イ） 計算値　Ｑ４．、＜／　ｊ．Ｊ．２　Ｌ３／。

０１　６Ｈ２３Ｎ３　０１　１　・３／４０Ｈ３　００
２Ｈとして実　　測　　値　　　弼．に３　　　Ｊｏ．
２１　　　乙．？７ＵＶスペクトル 実ｍ例＝　　ｐ−カルバモイル−／−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルイミダゾリウム−５ −オレイト（工：Ｒ−β−Ｄ−グル コピラノシル） グーカルバモイル−／−（コ、、３．ＩＩ、、Ａ−テト
ラ−０−７セチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）イミダ
ゾリウム−よ−オレイトへ３７．２ｇを乾燥メタノール
♂Ｏｍｌ、に溶かし、室温下、２ざチソディウメトキサ
イドのメタノール溶液、？、４＜７　ｇを加え、同温度
でへＳ時間攪拌した。

室温以下で減圧濃縮後Ｄｏｖｒｅｘ　ｊ　ＯＸ　’Ｉ　
（ダウケミカル社製）（Ｈ十タイプ、　／ｇｏａｌ　）
のカラムを通し、目的物を含むフラクシコン全減圧濃縮
後、−メタノールを加えて結晶化し７．３♂ツのダーカ
ルバモイルー／−β−Ｄ−グルコピラノシルイミダゾリ
ウム−５−オレイト金得たＯ 融　点　　詳、ｒ′ｃ（発泡分解） 実施例３ 実施例／及びコと同様にして下記の化合物を得た。

グーカルバモイル−／−（，２，３９，タードリー０−
７セチルーβ−Ｄ−リボピラノシル）イミダゾリウム−
５−オレイト 融　点　　、２ｏ７ｃｃ発泡分解） グーカルバモイル−／　−（Ｊ　、　、？　、　、ｓ−
トリー〇−ベンゾイルーβ−Ｄ−キシロフラノシル）イ
ミダゾリウム−５−オレイト 融点　／にＯ〜／７０′ｃ グーカルバモイル−／−（，２，３，’クートリー０−
フセチルーα−Ｌ−ラムノピラノシル）イミダゾリウム
−８−オレイト 融　点　　／３♂Ｃ（発泡分解） グーカルバモイル−／−β−Ｄ−リボピラノシルイミダ
ゾリウム−５−オレイト 融　点　　、２ｓｇＣ（発泡分解） グーカルバモイル−／−β−Ｄ−キシロフラノシルイミ
ダゾリウム−３−オレイト融　点　　ｘ、ｖ、ｓｃ（発
泡分解） ダーカルバモイルー／−β−Ｄ−ガラクトピラノシルイ
ミダゾリウム−５−オレイト　□融　点　　／♂にＣ（
発泡分解） グーカルバモイル−／−α−Ｌ−ラムノピラノシルイミ
ダゾリウム−５−オレイト融　点　　２．２ｏＣＣ発泡
分解） １　事件の表示 昭和５７年　特許願第　／４１３７１，２　　号２、発
明の名称 勝／−置換イミダゾールヌクレオシドおよびその製造法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地名称　（２０
９）住友化学工業株式会社代表者　　　　土　　方　　
　　　武 ４、代理人 住　所　　大阪市東区北浜５丁目１５番地明細書の［発
明の詳述な駅間」の欄 乙。補正の内容 （１）明細書を下記のとおシ補正する。

（−２完） １２３１−

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒばβ−Ｄ−グルコピラノシル基、β−Ｄ−ガ
   ラクトピラノシル基、β−Ｄ−マンノピラノシル基、コ
   ーアセトアミドーコーデオキシーβ−Ｄ−グルコピラノ
   シル基、α−Ｌ−ラムノピラノシル基、β−Ｄ−フコピ
   ラノシル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−キシ
   ロピラノシル基、β−Ｄ−キシロフラノシル基、β−Ｄ
   −アラビノフラノシル基、Ｓ−デオキシ−β−Ｄ−リボ
   フラノシル基またはそれらのそれぞで保護された基を表
   わす。） で示される／−置換イミダゾールヌクレオシド
2. （２）式 で表わされるグーカルバモイルイミダゾリウム−５−オ
   レイト又はそのトリメチルシリル誘導体と一般式 （式中、Ｒ′は以下の置換基、すなわちβ−Ｄ−グルコ
   ピラノシル基、β−Ｄ−マンノピラノシル基、ノーアセ
   トアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基
   、α−Ｌ−ラムノピラノシル基、β−Ｄ−７コビラノシ
   ル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−キシロピラ
   ノシル基、β−Ｄ−キシロフラノシル基、β−Ｄ−アラ
   ビノフラノシル基また（１！ｒ−デオキシ−β−Ｄ−リ
   ボフラノシル基のそれぞれの基のすべての級アルカノイ
   ルオキシ基全表わす） で示される糖誘導体と全塩化第二スズおよび縮合剤の存
   在下反応し一般式 （式中、Ｒ′は前述と同一） で示される化合物を得、必要ならば塩基性条件下脱アシ
   ル化すること全特徴とする一般式（式中、Ｒはβ−Ｄ−
   グルコピラノシル基、β−Ｄ−ガラクトピラノシル基、
   β−Ｄ　−マンノピラノシル基、コーアセトアミドーー
   ーデオキシーβ−Ｄ−グルロピラノシル基、α−Ｌ−ラ
   ムノピラノシル基、β−Ｄ（３） ラノシル基、−β−Ｄ−リボピラノシル基、β−７コピ
   ラノシル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−キシ
   ロピラノシル基、β−Ｄ−キシロフラノシル基、β−Ｄ
   −７５ピノフラノシル基、５−デオキシ−β−Ｄ〜リボ
   フラノシル基まｆｃにそれらのそれぞれの基のすべての
   水酸基が同一のアシル基で保護された基を表わす） で示される／−置換イミダゾールヌクレオシドの製造法