CN1122806A - 含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一类含苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法。它们可由二氢青蒿素类化合物与苯胺类(或苯酚类,取代苯基化合物,杂环类等)化合物在酸性催化剂作用下反应生成。经初步药理筛选发现它们有明显的抗原虫作用,免疫调节作用,抗病毒(包括艾滋病毒)及抗癌作用等。
Description
本发明涉及稠环系含有氧原子作为环杂原子的杂环化合物,具体地说是含有苯基和杂环基的青蒿素衍生物及其制备方法。
青蒿素(I)是中药青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L)的抗疟有效成份,有治疗抗药性疟疾和速效、低毒的特点。国内外科学家制备了大量青蒿素的12位衍生物(II),可参见下列文献:中国专利CN89109562.4(1989),CN93112454.9(1993),和CN89107547.X(1989)。(II)式中X1=O,S
A.-J.Lin等制备过少数具有结构式III的青蒿素衍生物(J.Med.Chem,1990,33,2610),其中一个含氟苯胺的衍生物(X2R2=在体外抗疟筛选时活性超过青蒿素(I),但在动物试验(鼠疟)时,显示无效。
为发掘一类含有苯基和杂环基取代的青蒿素衍生物潜在的生物活性,本发明目的是提供和设计这类衍生物及其制备方法。
R=苯基,R3取代的苯基,有2个相同或不相同R3和R4取代的苯基;
XR=R3取代的苯基,有2个相同或不相同R3和R4取代的苯基,
杂环基如碱基(腺嘌呤基,胸腺嘧啶基,胞嘧啶基,尿嘧啶基以及它们具有R3取代的基)和三氮唑(
)基以及它们具有CONH2或R3取代的基;R3=R4=羟基,烷氧基(C1—C4),烷基(C1—C4),羧基,酯基(COOCH3,COOC2H5),乙酰胺基(NHCOCH3),硝基,卤素(F,Cl,Br,I)和二氢青蒿素基等。以下结构式中Q代表
波纹线(~)代表β取代或α取代
直线(—)代表β取代
虚线(…)代表α取代
本发明一类含苯基和杂环基取代的青蒿素衍生物的制备方法,是将二氢青蒿素IV(或二氢青蒿素乙酸酯V,二氢青蒿素三氟乙酸酯VI)与苯胺类(或苯酚类,取代苯基化合物,杂环类化合物或其硅醚衍生物)化合物在酸性催化剂作用下,于极性溶剂中反应而生成。
或杂环类化合物(或其硅醚衍生物)
式中R3,R4与XR含意如前所述。
苯胺类是苯胺上有R3取代基的化合物。
苯酚类是苯酚上有R3取代基或二个相同或不相同的R3和R3取代基的化合物。
取代苯基化合物是苯上有R3取代基或二个相同或不相同的R3和R4取代基的化合物。
化合物(IV)(或V,VI)与苯胺类(或苯酚类,取代苯基化合物,杂环类化合物或其硅醚衍生物)与酸性催化剂三者的克分子比为1∶1—2∶0.1—2。所用酸性催化剂是三氟化硼***络合物,四氯化锡,四氯化钛,三氟乙酸,对甲苯磺酸,三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf),硫酸和磷酸等。
所用极性溶剂是卤代烷(如二氯甲烷,二氯乙烷和氯仿)、***、乙腈、四氢呋喃、吡啶、三乙胺和二甲亚砜等。每0.1克分子二氢青蒿素类化合物(IV、V、VI)用溶剂量300—3000ml,反应温度是-10℃至40℃。用薄层层析跟踪,待反应完全,倒入冰水,如有沉淀析出,则过滤,固体物用水洗涤后,再溶入溶剂(氯仿,二氯甲烷,乙酸乙酯等),如无沉淀析出,则用上述同样溶剂提取,分出的有机层用碳酸氢钠水溶液洗,再水洗,干燥,浓缩后得的残留物经硅胶柱层析纯化,即得所需的产物。
本发明含苯基和杂环基的青蒿素衍生物经初步药理筛选,发现它们有明显的抗原虫作用和免疫调节作用,而且具有青蒿素母体化合物(I)没有的抗病毒(包括抗艾滋病毒),抗癌作用等。本发明青蒿素衍生物可直接利用青蒿素作原料,制备方法简便,反应条件温和。
本发明通过以下的实施例作进一步阐述,但并不限制本发明的范围。
实施例1,制备
将二氢青蒿素(化合物IV)20mmol和苯胺30mmol溶解于50ml吡啶中,然后加磷酸2mmol使反应溶液呈酸性,室温搅拌。用薄层层析跟踪,至反应基本完全,倒入冰水中,滤出白色沉淀物,用水洗涤后,溶入二氯甲烷,用碳酸氢钠水液洗,再用水洗,干燥,浓缩,残余物经硅胶柱层析,用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)洗脱,得到产物6.7g,产率93.2%。其物理常数见表1序号1。
将二氢青蒿素(化合物IV)20mmol和间氯苯胺40mmol溶入40ml二甲亚砜中,然后滴加三氟化硼***络合物3mmol,使溶液呈酸性。余下操作同实施例1,得产物4.78g,产率62.4%。其物理常数见表1序号2。
将二氢青蒿素(化合物IV)20mmol和对氨基苯甲酸30mmol溶于50ml三乙胺中,然后用硫酸10mmol使溶液呈酸性。余下操作同实施例1,得产物5.24g,产率61.6%。其物理常数见表1序号10。
将二氢青蒿素(化合物IV)10mmol加入200ml二氯甲烷中,再加入三氟乙酸酐20mmol,于0—5℃反应,制成二氢青蒿素三氟乙酸酯(化合物IV)后,加入间硝基苯酚14mmol,用薄层层析跟踪,继续反应至完全。倒入冰水中,分出有机层,用NaHCO3水液洗,水洗,干燥,浓缩,残留物经硅胶柱层析纯化得产物1.86g,产率46%。其物理常数见表1序号12。
实施例5,制备
将二氢青蒿素乙酸酯(化合物V)2mmol和对甲氧基苯酚2.5mmol溶于30ml***中,在0—5℃时滴入三氟乙酸2.5mmol,用薄层层析跟踪,搅拌反应至完全。后处理同实施例4,得产物355mg,产率45%。其物理常数见表1序号14。
将二氢青蒿素(化合物IV)3mmol和对羟基苯甲酸甲酯3.3mmol溶于80ml四氢呋喃中,室温加入催化剂对甲苯磺酸0.5mmol,搅拌反应至反应完全。倒入冰水中,分出有机层,用NaHCO3水液洗,加乙酸乙酯,水洗,干燥,浓缩后残留物经硅胶柱层析纯化,得产物251mg,产率20%。其物理常数见表1序号17。
实施例7,制备
将二氢青蒿素乙酸酯(化合物V)2mmol和对羟基乙酰苯胺3mmol溶于40ml二氯甲烷中,加入四氯化钛催化剂0.4mmol,然后在30—35℃反应。反应结束后,后处理同实施例4,得275mg产物,产率33%。其物理常数见表1序号18。
将二氢青蒿素(化合物IV)4mmol和间苯三酚4.5mmol溶于40ml二氯甲烷中,滴入三氟化硼***络合物1mmol,在-5—0℃搅拌反应至反应完全。后处理同实施例4,硅层析时先流出化合物22,产率25.3%,然后流出化合物23,产率13.6%。它们的物理常数见表1序号22与23。
将二氢青蒿素乙酸酯(化合物V)2mmol溶于20ml无水乙腈中,加入腺嘌呤2mmol,滴入四氯化锡0.2mmol,室温搅拌。反应结束后,减压蒸去溶剂,加入氯仿溶解,余下操作同实施例4。硅胶柱层析后得产品547mg,产率70.8%。其物理常数见表1序号30。
将5—氟脲嘧啶4mmol与六甲基二硅胺(HMDS)10ml在5ml干燥吡啶中回流4小时,减压蒸干,然后加入二氢青蒿素乙酸酯(化合物V)1.5mmol的乙腈(5ml)溶液,再加入三氟甲磺酸三甲基硅酯的乙腈溶液(8ml的1M溶液),室温搅拌至反应完全。后处理同实施例9,得产物190mg,产率36%。其物理常数见表1序号31。
将二氢青蒿素(化合物IV)2mmol和3-乙酰胺基三氮唑2.6mmol溶解于5ml吡啶中,滴入浓硫酸3mmol使溶液呈酸性,在30—35℃反应至完全。后处理同实施例1,得产物154mg,产率23%。其物理常数见表1序号32。
实施例12,制备
将二氢青蒿素乙酸酯(化合物V)2mmol和间二甲氧基苯2.5mmol溶于20ml氯仿中,滴入三氟化硼***络合物0.2mmol,室温搅拌至反应完全。后处理同实施例4,得产物176mg,产率16.7%。其物理常数见表1序号27。
续表1
Claims (8)
2,按权利要求1所述的一类含苯基和杂环基的青蒿素衍生物的制备方法,其特征在于由二氢青蒿素(或二氢青蒿素乙酸酯,二氢青蒿素三氟乙酸酯)与苯胺类(或苯酚类,取代苯基化合物,杂环类化合物或其硅醚衍生物)化合物在酸性催化剂作用下,于极性溶剂中反应生成一类含苯基和杂环基的青蒿素衍生物,前三者的克分子比为1∶1-2∶0.1-2,反应温度是-10℃至40℃。
3.按权利要求2所述的青蒿素衍生物的制备方法,其特征在于所述苯胺类是苯胺上有R3(同权利要求1所述)取代基的化合物。
4.按权利要求2所述的青蒿素衍生物的制备方法,其特征在于所述苯酚类是苯酚上有R3取代基或2个相同或不相同的R3和R4(同权利要求1所述)取代基的化合物。
5.按权利要求2所述的青蒿素衍生物的制备方法,其特征在于所述取代苯基化合物是苯上有R3取代基或2个相同或不相同的R3和R4(同权利要求1所述)取代基的化合物。
6.按权利要求2所述的青蒿素衍生物的制备方法,其特征在于所述杂环类化合物(或其硅醚衍生物)是碱基化合物[腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶,尿嘧啶以及它们R3(同权利要求1所述)取代物]和三氮唑类化合物以及它们具有CONH2基和R3(同权利要求1所述)取代基的化合物。
7.按权利要求2所述的青蒿素衍生物的制备方法,其特征在于所用酸性催化剂是三氟化硼***络合物,四氯化锡,四氯化钛,三氟乙酸,对甲苯磺酸,三氟甲磺酸三甲基硅酯,硫酸和磷酸。
8.按权利要求2所述的青蒿素衍生物的制备方法,其特征在于所述极性溶剂是卤代烷,***,乙腈,四氢呋喃,吡啶,三乙胺和二甲亚砜。
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