CN109134566A - 一种1/20水利巴韦林化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1/20水利巴韦林化合物,每摩尔利巴韦林化合物含1/20摩尔水。本发明通过将利巴韦林粗品溶于水中后,控制溶液温度和pH值,在乙腈水溶剂中析晶,制得1/20水利巴韦林化合物。本发明制得的产品纯度高,稳定性好,具有更广泛地应用价值。
Description
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域,涉及一种1/20水利巴韦林化合物及其制法。
背景技术
利巴韦林是一种非选择性核苷类广谱抗病毒药,属于单磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶抑制剂,在人体内参加鸟嘌呤代谢,干扰鸟嘌呤的生物合成,阻止病毒的复制,对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用。临床上治疗呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎和支气管炎、流感、乙脑、水痘、风疹、疱疹等。
利巴韦林的合成有三种方法:化学法、发酵法、酶促法
化学法如:CN 101891786A由四乙酰核糖与三氮唑甲酯发生缩合,再氨解制得利巴韦林。
发酵法如:CN 105483189A以过表达嘌呤核苷磷酸化酶的基因工程菌BL21/Pet-His-pupG为生产菌株,采用乳糖诱导培养细胞,在磷酸盐缓冲液中,催化底物鸟苷和1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺制备利巴韦林。
酶促法以肌苷、鸟苷、黄苷或D-核糖-1-磷酸酯与1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺为原料,在核苷磷酸酯酶的作用下合成利巴韦林。
上述三种方法制备的利巴韦林,均存在纯度差和稳定性较差的缺点,本发明人为了提高利巴韦林的稳定,通过对影响其结晶的因素进行大量研究,制得一种纯度高,稳定性好的利巴韦林化合物。
发明内容
本发明公开了利巴韦林的一种新的溶剂化物,更具体的为1/20水利巴韦林化合物,即每摩尔利巴韦林化合物含1/20摩尔水,分子式C8H12N4O5·1/20H2O,分子量为245.11,结构式如下:
本发明所述的1/20水利巴韦林化合物,制备包括以下步骤:
将水加入到容器中,控制温度,加入利巴韦林粗品,搅拌溶解,用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠控制pH值,再加入活性炭,搅拌吸附脱色,减压抽滤,用水冲洗滤饼,取滤液加入反应釜中,降低温度,缓慢加入乙腈,静置析晶,减压抽滤,滤饼用乙腈洗涤,减压干燥,得1/20水利巴韦林化合物。
优选地,上述制备方法中,所述控制温度为40~70℃,更优选地,控制温度为50~60℃。
优选地,上述制备方法中,所述控制pH值为4~7,更优选地,控制pH值为5~6。
优选地,上述制备方法中,所述析晶温度为0~30℃,更优选地,析晶温度为10~20℃。
优选地,上述制备方法中,所述析晶时间为1~5h,更优选地,析晶时间为2~4h。
优选地,上述制备方法中,所述干燥温度为30~70℃,更优选地,干燥温度为40~60℃。
优选地,上述制备方法中,所述干燥时间为0.5~3h,更优选地,干燥温度为1~2h。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一,本发明公开的利巴韦林化合物用卡尔费休法测定水分含量在0.32~0.43%之间,理论水含量为0.37%,可确定本发明每个利巴韦林化合物含有1/20摩尔水。
本发明所述的1/20水利巴韦林化合物,其TG分析结果显示,失重约0.34%,利巴韦林分子中水的理论百分含量是0.37%,参照费休氏法测得利巴韦林水分含量为0.32~0.43%,而实验测得TG失重为0.34%,与理论水含量基本相符。因此可推断利巴韦林TG失重是脱除水所致,且每摩尔利巴韦林含1/20摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min,升温速率10K/min,温度测试范围为25~400℃。样品分解温度约为254.9℃。
本发明所述的1/20水利巴韦林化合物,其红外光谱在波数为3451.7±2cm-1,3349.1±2cm-1,2955.6±2cm-1,1663.3±2cm-1,1502.8±2cm-1,1438.4±2cm-1,1362.1±2cm-1,1234.6±2cm-1,1070.6±2cm-1,958.7±2cm-1,836.6±2cm-1,773.2±2cm-1处有特征吸收峰,如附图2所示。红外光谱测试条件为:安捷伦Cary 630,溴化钾压片。
本发明所述的1/20水利巴韦林化合物,其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.97±0.2°,13.45±0.2°,18.22±0.2°,23.30±0.2°,24.11±0.2°,25.40±0.2°,27.12±0.2°,29.18±0.2°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,48.66,21.72,60.30,76.51,67.64,47.33,50.94。如附图3所示。X射线粉末衍射测试条件:荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪,CuKα辐射,光管电压40kV,灯丝电流300mA,连续扫描,步长0.02°,扫描速度8°/min,扫描范围为2~50°。
本发明所述的1/20水利巴韦林化合物,其DSC分析结果显示,在约172.0℃有吸热峰,在约270.8℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到,分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min,温度范围25~400℃。
本发明的进一步的目的,提供了一种含1/20水利巴韦林化合物的药物组合物。优选地,所述药物组合物包含1/20水利巴韦林化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地,药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/20水利巴韦林化合物的TG分析图。
图2 1/20水利巴韦林化合物的傅里叶红外光谱图。
图3 1/20水利巴韦林化合物的粉末X射线衍射图谱。
图4 1/20水利巴韦林化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中,本领域的技术人员应理解,对本发明内容所做的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1:1/20水利巴韦林化合物的制备
将1000ml水加入到容器中,控制温度在50℃,加入100.06g利巴韦林粗品,搅拌溶解,用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠控制pH值在5.0,再加入1.02g活性炭,搅拌吸附脱色30min,减压抽滤,用50ml水冲洗滤饼,取滤液加入反应釜中,降低温度至15℃,缓慢加入乙腈1000ml,静置析晶2h,减压抽滤,滤饼用乙腈50ml洗涤,40℃减压干燥2h,得1/20水利巴韦林化合物92.62g。
结果:
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.97°,13.45°,18.22°,23.30°,24.11°,25.40°,27.12°,29.18°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,48.66,21.72,60.30,76.51,67.64,47.33,50.94。
红外光谱在波数为3451.7cm-1,3349.1cm-1,2955.6cm-1,1663.3cm-1,1502.8cm-1,1438.4cm-1,1362.1cm-1,1234.6cm-1,1070.6cm-1,958.7cm-1,836.6cm-1,773.2cm-1处有特征吸收峰。
HPLC法检测纯度为99.86%;卡尔费休法测定水分为0.38%,热重分析失重为0.34%,这样与含有的1/20个水的结果(理论值0.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:39.20%,H:4.98%,N:22.86%,O:32.96%;实测值为:C:39.18%,H:4.96%,N:22.89%,O:32.97%。
实施例2:1/20水利巴韦林化合物的制备
将1000ml水加入到容器中,控制温度在55℃,加入100.14g利巴韦林粗品,搅拌溶解,用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠控制pH值在6.0,再加入1.05g活性炭,搅拌吸附脱色30min,减压抽滤,用50ml水冲洗滤饼,取滤液加入反应釜中,降低温度至10℃,缓慢加入乙腈1000ml,静置析晶4h,减压抽滤,滤饼用乙腈50ml洗涤,50℃减压干燥1.5h,得1/20水利巴韦林化合物93.35g。
结果:
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.94°,13.46°,18.25°,23.32°,24.12°,25.43°,27.14°,29.19°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,47.23,20.85,61.54,77.19,65.46,46.07,51.25。
红外光谱在波数为3451.3cm-1,3349.0cm-1,2955.8cm-1,1663.5cm-1,1502.6cm-1,1438.9cm-1,1362.0cm-1,1234.2cm-1,1070.4cm-1,958.8cm-1,836.5cm-1,773.4cm-1处有特征吸收峰。
HPLC法检测纯度为99.82%;卡尔费休法测定水分为0.32%,热重分析失重为0.33%,这样与含有的1/20个水的结果(理论值0.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:39.20%,H:4.98%,N:22.86%,O:32.96%;实测值为:C:39.19%,H:4.98%,N:22.88%,O:32.95%。
实施例3:1/20水利巴韦林化合物的制备
将1000ml水加入到容器中,控制温度在60℃,加入100.02g利巴韦林粗品,搅拌溶解,用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠控制pH值在5.5,再加入1.01g活性炭,搅拌吸附脱色30min,减压抽滤,用50ml水冲洗滤饼,取滤液加入反应釜中,降低温度至20℃,缓慢加入乙腈1000ml,静置析晶3h,减压抽滤,滤饼用乙腈50ml洗涤,60℃减压干燥1h,得1/20水利巴韦林化合物91.82g。
结果:
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为11.94°,13.44°,18.21°,23.32°,24.12°,25.44°,27.15°,29.17°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,49.24,22.75,58.68,73.70,65.45,46.12,48.77。
红外光谱在波数为3451.8cm-1,3349.3cm-1,2955.8cm-1,1663.5cm-1,1502.7cm-1,1438.2cm-1,1362.4cm-1,1234.5cm-1,1070.6cm-1,958.8cm-1,836.3cm-1,773.0cm-1处有特征吸收峰。
HPLC法检测纯度为99.83%;卡尔费休法测定水分为0.43%,热重分析失重为0.40%,这样与含有的1/20个水的结果(理论值0.37%)基本一致;元素分析理论值为:C:39.20%,H:4.98%,N:22.86%,O:32.96%;实测值为:C:39.20%,H:4.96%,N:22.85%,O:32.99%。
对比例1 根据现有技术文献CN 101891786A制备利巴韦林化合物
采用该专利实施例1和实施例2相同的方法
制备方法:
1-(2,3,5-三-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-***-3-羧酸甲酯的合成
在装有温度计和机械搅拌的2000ml的三口瓶中,加入318.03g(1mol)四乙酰核糖,127.10g(1mol)的三氮唑甲酯,20.06g三氟甲磺酸,放入微波反应器中,设置功率400W,加热至55℃,保温反应60min,冷却至室温,加入1000ml甲醇,加热溶解,倾出,冷却后析出大量白色固体,过滤,洗涤,干燥,得1-(2,3,5-三-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-***-3-羧酸甲酯346.92g。
利巴韦林的合成
在高压反应釜中加入191.05g(0.5mol)的1-(2,3,5-三-0-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-***-3-羧酸甲酯和2000ml的甲醇,在室温下通入氮气使反应釜保持2kg的压力,反应5h,然后回收多余的氨气,减压除去溶剂,剩余物用乙醇重结晶,得到利巴韦林产品107.52g
HPLC法检测纯度为99.63%;卡尔费休法测定水分为0.22%,热重分析失重为0.23%;元素分析理论值为:C:39.35%,H:4.95%,N:22.94%,O:32.76%;实测值为:C:39.38%,H:4.94%,N:22.92%,O:32.76%。
对比例2 根据现有技术文献CN 102127134A制备利巴韦林化合物
采用该专利实施例2相同的方法
制备方法:
(1)将100.03g利巴韦林粗品溶于2000ml纯化水中,缓慢加入10%苯甲酸溶液,搅拌反应,产生沉淀,过滤得到利巴韦林苯甲酸盐固体。
(2)将利巴韦林苯甲酸盐固体溶于2000ml体积比为2:3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂中,加入3.00g活性炭,60℃搅拌20min,过滤脱炭,收集滤液。
(3)将滤液通过色谱柱分离纯化,以体积比为2:3的乙腈和二氯甲烷的混合溶剂为流动相,固定相填料为硅胶,流速4.5ml/min,柱温30℃,收集滤液。
(4)向滤液中加入8%碳酸氢钠溶液,60℃减压搅拌,逐渐析出固体,再保温充分搅拌反应2h,过滤,水洗涤,60℃减压干燥,得利巴韦林90.16g。
HPLC法检测纯度为99.29%;卡尔费休法测定水分为0.25%,热重分析失重为0.27%;元素分析理论值为:C:39.35%,H:4.95%,N:22.94%,O:32.76%;实测值为:C:39.35%,H:4.93%,N:22.92%,O:32.80%。
试验例1 稳定性考察
本发明人对实施例1、对比例1、对比例2制备的利巴韦林化合物进行了稳定性考察。温度为40℃±2℃,放置6个月,分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、含量及有关物质。
结果:通过加速试验结果可看出,本发明实施例1的水分未发生明显变化,对比例1和对比例2的水分明显降低,可进一步推断本实施例1制备的样品所含水分为结晶水;本发明实施例1的其他各项检测指标也明显优于对比例1和对比例2,充分说明了本发明制备的1/20水利巴韦林化合物稳定性更好,质量优于同类产品。
试验例2 冷冻干燥试验
本发明人对实施例1、对比例1、对比例2制备的利巴韦林化合物进行了冷冻干燥。即将实施例1、对比例1、对比例2制备的利巴韦林化合物以0.25g/瓶分装于西林瓶中,置于冷冻干燥机,真空条件下-40℃干燥24h,检测冻干前后水分变化。
结果如下:
结论:本发明实施例1制备的1/20水利巴韦林化合物经冷冻干燥后水分未发生明显变化,对比例1、对比例2制备的利巴韦林化合物水分明显降低,可推测本发明利巴韦林化合物中的水分为结晶水,对比例1、对比例2利巴韦林中的水分为吸附水。
试验例3 压片稳定性
本发明人对实施例1、对比例1、对比例2制备的利巴韦林化合物用压片机压成0.5g/片的圆形片进行加速考察。温度为40℃±2℃,放置6个月,分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为水分。
结论:本发明实施例1制备的1/20水利巴韦林化合物压制的片剂加速试验水分未发生明显变化,对比例1、对比例2的利巴韦林化合物压制的片剂水分明显降低,可推论出本发明利巴韦林化合物中的水分为结晶水,对比例1、对比例2利巴韦林中的水分为吸附水。
Claims (4)
1.一种1/20水利巴韦林化合物,其特征在于,每摩尔利巴韦林含1/20摩尔水,分子式为C8H12N4O5·1/20H2O,分子量为245.11,结构式如下:
2.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的1/20水利巴韦林化合物。
3.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的1/20水利巴韦林化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190104 |