CN102532226B - 利巴韦林晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利巴韦林新晶型及其制备方法。其特征在于，该晶型的粉末衍射图谱的2θ角度数为：11.12±0.2°，13.86±0.2°，15.99±0.2°，16.43±0.2°，19.07±0.2°，21.49±0.2°，26.29±0.2°，30.94±0.2°。此外，本发明还公开了该多晶型物的制备方法。本发明的利巴韦林新晶型，工艺简便，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种利巴韦林晶型及其制备方法。
背景技术
利巴韦林，中文名称为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-***-3-甲酰胺(1-β-D-ribofuranosyl-1，2，4-triazole-3-carboxamide)，是一种广谱抗病毒药物，商品名为病毒唑，结构式如下：
式(I)
利巴韦林作用机制主要是通过对次黄嘌呤核苷脱氢酶的抑制，阻断次黄嘌呤核苷-磷酸向黄嘌呤核苷-磷酸的转化等作用，抑制核酸合成，阻止病毒复制。适用于病毒性上呼吸道感染，如病毒性鼻炎、咽峡炎、咽结膜热或口咽部病毒感染，是临床上应用广泛的广谱抗菌药物。
化合物特定晶型的物理性质与该化合物任何其他晶型或非晶型的物理性质会有不同，这样的物理性质可明显影响该化合物的化学和药学加工性能，当该化合物进行大规模生产时尤为重要。如该化合物的各晶型在物理性质上的差异，特别是流动性关系到药物制剂的三小(剂量小、体积小、包装小)、五方便(方便生产、应用、携带、贮存、运输)，而流动性能的改善可以解决制剂过程中的高粘性、吸湿性、含量不均一性，贮藏不稳定性等诸多问题。化合物的不同晶型也具有不同的热力学稳定性，一般来说，较为稳定的晶型是更适合进行大规模生产。
J.T.Witkowski et al.，J.Med.Chem.15，1150(1972)，在1972年公开了该化合物的合成方法。1976年，Prusiner.P，M.Sundaralingam等人在ActaCrystallographica，Section B：Structural Crystallography and Crystal Chemistry(1976)，B32(2)，419-26.上给出利巴韦林存在两种不同的晶型V1和V2(后来业内，比如JP2008222630A称之为R-I型和R-II型)，两种均为正交晶系，单晶数据如下：
日本专利JP2008222630A报道了这两种晶型的制备方法，其中制备R-II型的方法是：用很多种有机溶剂比如异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃等和水的混合溶剂或两种有机溶剂和水的混合溶剂溶解利巴韦林，渐冷析晶得到R-II型结晶，最高收率可达93％。制备R-I型的方法是：将利巴韦林溶解于甲醇和水的混合溶剂中，渐冷析晶得到R-I型结晶，收率只有77％。
目前文献报道的只有R-I型、R-II型的单晶数据，未见粉末衍射数据，发明人根据日本专利JP2008222630A报道的方法制备出了这两种晶型，并分别进行了X射线衍射测定，得到的R-I型、R-II型粉末X射线衍射图谱的2θ角度数分别为：
R-I型：
13.16±0.2°，15.45±0.2°，16.56±0.2°20.10±0.2°，23.40±0.2°，23.66±0.2°，26.39±0.2°，27.01±0.2°28.56±0.2°，29.56±0.2°，31.44±0.2°，33.52±0.2°。
R-II型：
11.99±0.2°，13.47±0.2°，15.63±0.2°18.23±0.2°，20.64±0.2°，23.05±0.2°，23.33±0.2°，24.14±0.2°25.43±0.2°，27.14±0.2°，29.22±0.2°。
所用粉末X射线衍射图谱测定仪器型号为：Bruker公司的D8-advance-SSS。
测定条件为：起始：2.000°，结束：50.000°，步长：0.020°，步长时间：0.1秒，温度：25℃。
实验中发明人发现R-I型结晶不仅其流动性明显好于R-II型结晶，并且较R-II型结晶稳定。所以需要找到一种收率高、易于工业化生产的制备R-I型结晶的方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明首先的目的是提供一种制备利巴韦林R-I型结晶的新方法。在实验过程中，发明人发现通过将实验中得到的一种利巴韦林新晶型烘干后可方便地得到R-I型结晶。该新晶型是一种利巴韦林的DMSO溶剂合物，该溶剂化合物的流动性能好、稳定性高，关键是可以非常方便地转化为最能为临床接受的R-I型结晶。
本发明的一方面是提供一种利巴韦林DMSO溶剂合物的新晶型。
该新晶型在粉末X射线衍射图谱的2θ角度数为：15.99±0.2°，19.07±0.2°，21.49±0.2°。
该新晶型在粉末X射线衍射图谱的2θ角度数进一步表示为：11.12±0.2°，13.86±0.2°，15.99±0.2°，16.43±0.2°，19.07±0.2°，21.49±0.2°，26.29±0.2°，30.94±0.2°。
该新晶型在粉末X射线衍射图谱的2θ角度数进一步表示为：11.12±0.2°，13.86±0.2°，15.59±0.2°15.99±0.2°，16.43±0.2°，19.07±0.2°，21.49±0.2°，25.93±0.2°，26.29±0.2°，28.66±0.2°，30.94±0.2°。
该新晶型在粉末X射线衍射图谱基本如图2所示。
经显微观察，该利巴韦林DMSO溶剂合物新晶型为六棱柱状，具有良好的流动性，测得休止角为20.1°。
本发明人还得到了该新晶型的单晶，其晶胞参数如下：a＝8.2511(3)
b＝7.7199(2)，c＝11.7814(4)
，α＝γ＝90°，β＝105.455(1)°。
更具体地，该新晶型的单晶为单斜晶系，空间群：P2(1)，晶胞参数：a＝8.2511(3)b＝7.7199(2)，c＝11.7814(4)
，α＝γ＝90°，β＝105.455(1)°。
更具体地，该新晶型的单晶为单斜晶系，空间群：P2(1)，晶胞参数：a＝8.2511(3)
，b＝7.7199(2)
，c＝11.7814(4)
，α＝γ＝90°，β＝105.455(1)°，V＝723.31(4)
，Z＝2，D＝1.480g/cm3，修正因子：R1＝0.0215，wR2＝0.0597。
本发明第二方面提供一种制备利巴韦林新晶型的方法，包括如下步骤：将利巴韦林溶解在二甲亚砜中，往得到的溶液中加入丙酮，析晶后得到利巴韦林新晶型。
在一优选的实施方式中，将1重量份利巴韦林溶解在1-50重量份二甲亚砜中，加入二甲亚砜重量的1-50倍量的丙酮，析晶后缓慢降温，过滤得到利巴韦林新晶型。更优选将1重量份利巴韦林溶解在2-10重量份二甲亚砜，加入二甲亚砜重量的3-20倍量的丙酮，析晶后缓慢降温，过滤得到利巴韦林新晶型。
在一优选的实施方式中，将1重量份利巴韦林溶解在1-50重量份二甲亚砜中，将所得溶液保持在30-60℃，加入二甲亚砜重量的1-50倍量的丙酮，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，在40-50℃减压干燥得到巴韦林新晶型。
在一优选的实施方式中，将所得溶液保持在40-50℃。
将上述方法加料顺序改变，即将利巴韦林溶解在二甲亚砜中，将得到的溶液加入丙酮中，析晶后也可得到利巴韦林新晶型，但是操作不易控制，收率不稳定。
本发明的第三方面是提供一种利巴韦林晶型R-I结晶的方法，包括如下步骤：以本发明的利巴韦林新晶型为原料，60-80℃减压烘干后即可得到利巴韦林晶型R-I结晶。
根据本发明方法得到的R-I结晶，收率可达95％以上，操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明的利巴韦林DMSO溶剂合物的单晶空间结构示意图；
图2为本发明的利巴韦林DMSO溶剂合物的X射线衍射图谱；
图3为根据JP2008222630A报道的方法制得的利巴韦林R-I晶型的X射线衍射图谱；
图4为根据JP2008222630A报道的方法制得的利巴韦林R-II晶型的X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明：
本发明X-射线粉末衍射仪器：Bruker公司的D8-advance-SSS。
测定条件为：起始：2.000°，结束：50.000°，步长：0.020°，步长时间：0.1秒，温度：25℃。
实施例1：
将0.5g利巴韦林溶解于5.0g二甲亚砜中，形成澄清溶液后，将5.0g丙酮缓慢滴加于上述溶液中，滴加半小时，放置15天，过滤，得到利巴韦林的DMSO溶剂合物单晶。经X射线单晶衍射，得单晶数据：分子式：C10H18N4O6S，分子量：322.34，晶系：单斜晶系，空间群：P2(1)，晶胞参数：a＝8.2511(3)
，b＝7.7199(2)
，c＝11.7814(4)
，α＝γ＝90°，β＝105.455(1)°，V＝723.31(4)
，Z＝2，D＝1.480g/cm3，修正因子：R1＝0.0215，wR2＝0.0597。单晶空间结构示意图如图1所示，其粉末X射线衍射图谱如图2所示。
实施例2：
将10g利巴韦林溶解于27.5g二甲亚砜中，加热至约50℃，形成澄清溶液后，将溶液保温至40℃，在40℃下将55g丙酮滴加于上述溶液中，滴加速率约4-5g/min，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，50℃减压干燥，得到利巴韦林的DMSO溶剂合物，重量收率125.6％。其粉末X射线衍射图谱与图2一致。
实施例3：
将实施例2得到的利巴韦林DMSO溶剂合物70℃减压干燥，得到利巴韦林的R-I结晶，收率定量。其粉末X射线衍射图谱与图3一致。
实施例4：
将10g利巴韦林溶解于20g二甲亚砜中，加热至约60℃，形成澄清溶液后，将溶液保温至50℃，在50℃下将60g丙酮滴加于上述溶液中，滴加速率约4-5g/min，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，70℃真空干燥，得到利巴韦林的R-I结晶，重量收率95.6％。其粉末X射线衍射图谱与图3一致。
实施例5：
将10g利巴韦林溶解于20g二甲亚砜中，加热至约60℃，形成澄清溶液后，将溶液保温至40℃，在40℃下将200g丙酮滴加于上述溶液中，滴加速率约5-6g/min，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，60℃真空干燥，得到利巴韦林的R-I结晶，重量收率96.5％。其粉末X射线衍射图谱与图3一致。
实施例6：
将10g利巴韦林溶解于100g二甲亚砜中，加热至约50℃，形成澄清溶液后，将溶液保温至40℃，在40℃下将100g丙酮滴加于上述溶液中，滴加速率约4-5g/min，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，80℃真空干燥，得到利巴韦林的R-I结晶，重量收率90.2％。其粉末X射线衍射图谱与图3一致。
实施例7：
将10g利巴韦林溶解于100g二甲亚砜中，加热至约50℃，形成澄清溶液后，将溶液保温至40℃，在40℃下将300g丙酮滴加于上述溶液中，滴加速率约9-10g/min，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，70℃真空干燥，得到利巴韦林的R-I结晶，重量收率95.3％。其粉末X射线衍射图谱与图3一致。
实施例8：
将10g利巴韦林溶解于50g二甲亚砜中，加热至约50℃，形成澄清溶液后，将溶液保温至40℃，在40℃下将250g丙酮滴加于上述溶液中，滴加速率约8-9g/min，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，70℃真空干燥，得到利巴韦林的R-I结晶，重量收率96.3％。其粉末X射线衍射图谱与图3一致。
实施例9：
将10g利巴韦林溶解于20g二甲亚砜中，加热至约60℃，形成澄清溶液后，将溶液保温至40℃，在40℃下将1000g丙酮滴加于上述溶液中，滴加速率约9-10g/min，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，75℃真空干燥，得到利巴韦林的R-I结晶，重量收率95.9％。其粉末X射线衍射图谱与图3一致。
Claims (6)
1.一种利巴韦林DMSO溶剂合物晶型，其特征在于，该晶型在粉末X射线衍射图谱的2θ角度数为：11.12±0.2°，13.86±0.2°，15.59±0.2°15.99±0.2°，16.43±0.2°，19.07±0.2°，21.49±0.2°，25.93±0.2°，26.29±0.2°，28.66±0.2°，30.94±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，该晶型的粉末X射线衍射图谱如图2所示。
3.如权利要求1所述的利巴韦林DMSO溶剂合物晶型，其特征在于，该晶型的单晶为单斜晶系，空间群：P2(1)，晶胞参数：
α＝γ＝90°，β＝105.455（1）°。
4.一种制备权利要求1的利巴韦林DMSO溶剂合物晶型的方法，其特征在于，将1重量份利巴韦林溶解在1-50重量份二甲亚砜中，将所得溶液保持30-60℃，加入二甲亚砜重量的1-50倍量的丙酮，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，在40-50℃减压干燥得到巴韦林DMSO溶剂合物晶型。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，将1重量份利巴韦林溶解在1-50重量份二甲亚砜中，将所得溶液保持40-50℃，加入二甲亚砜重量的1-50倍量的丙酮，析晶后保温2小时，缓慢降温至0-5℃，降温速率为1℃/3min，保温1小时，过滤，在40-50℃减压干燥得到巴韦林DMSO溶剂合物晶型。
6.一种制备巴韦林晶型R-I的方法，包括以权利要求1-3中任一项所述的利巴韦林DMSO溶剂合物晶型或以权利要求4-5中任一项所述的方法制得的利巴韦林DMSO溶剂合物晶型为原料，60-80℃减压烘干后即可得到利巴韦林晶型R-I结晶。
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