CN101891786B

CN101891786B - 一种利巴韦林化合物及其制法

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Publication number: CN101891786B
Application number: CN2010102439710A
Authority: CN
Inventors: 王明
Original assignee: Individual
Current assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-08-04
Filing date: 2010-08-04
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2030-08-04
Also published as: CN101891786A

Abstract

本发明涉及一种利巴韦林化合物及其新制法，由四乙酰核糖与三氮唑甲酯在微波条件下发生缩合反应，再进行氨解，制得利巴韦林。本发明方法可以使反应时间大大缩短，且收率有很大提高，为化学合成法的工业化生产奠定了基础。

Description

一种利巴韦林化合物及其制法

技术领域

本发明涉及一种利巴韦林化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

利巴韦林，化学名为：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺，分子式：C₈H₁₂N₄O₅，分子量：244.21，结构式为：

利巴韦林为广谱抗病毒药。其作用机制主要是抑制次黄嘌呤核苷脱氢酶，阻断次黄嘌呤核苷-磷酸向黄嘌呤核苷-磷酸的转化等作用，从而抑制核酸合成，阻止病毒复制。利巴韦林很快被吸收，在60～90分钟内血药浓度达到高峰。进入体内磷酸化后生成活性的代谢物-利巴韦林单磷酸，可浓集于红细胞中，消除半衰期约24小时，主要有肾脏排出，仅有少量由粪便排出。适用于病毒性上呼吸道感染，皮肤疱疹病毒感染。

利巴韦林的合成有三种方法，即化学法、发酵法和酶促法。目前已经报道的合成路线：

(1)发酵法在D-葡萄糖，肌苷，5-腺苷或D-核糖的培养基中，加入1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺(TCA)和生物菌种，室温条件下培养2-8天，即可得利巴韦林。

该方法存在微生物培养一般在20-40℃下进行，容易产生杂菌；三氮唑核苷容易分解，微生物培养时间长，成本高，转化率低等缺点。

(2)酶促法以肌苷、鸟苷、黄苷或D-核糖-1-磷酸酯与1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺(TCA)为原料，在核苷磷酸酯酶(PN Pase)的作用下合成利巴韦林。

该方法总收率较低，只有40％左右，不适合规模化生产。

(3)化学合成法

(A)肌苷法以肌苷为起始原料，经酰化反应制得四乙酰核糖；然后与1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯(TCM)熔融缩合，再经氨-甲醇溶液氨解，得到目标产物。

(B)核苷酸法以核苷酸为起始原料，先经水解制得核苷，再经乙酰化反应制得四乙酰核糖，然后经缩合、氨解反应合成目标产物。

(C)腺苷法以腺苷为起始原料，先切断与乙酰化一步实现，制得四乙酰核糖，再经缩合、氨解制得目标产物。

(D)卤代糖法先将四乙酰核糖溴化物与三氮唑羧酸甲酯(TCM)高温缩合反应，再经氨解反应制得目标产物。

上述化学合成法合成利巴韦林均存在反应时间长，收率低，缩合反应温度高，四乙酰核糖易分解等缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利巴韦林化合物的新制法，由四乙酰核糖与三氮唑甲酯在微波条件下发生缩合反应，再进行氨解，制得利巴韦林。本发明方法可以使反应时间大大缩短，且收率有很大提高，为化学合成法的工业化生产奠定了基础。

本发明提供一种利巴韦林化合物的合成方法，由四乙酰核糖与三氮唑甲酯在微波条件下发生缩合反应得到1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯，再对1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯进行氨解，制得最终产物利巴韦林。

其中微波功率400W，微波加热至55-65℃。

合成路线为：

其中，(I)为起始原料三氮唑甲酯；

(II)为起始原料四乙酰核糖；

(III)为最终产物利巴韦林。

作为本发明一个优选实施方案，本发明提供的利巴韦林化合物的合成方法，具体制备步骤为：

(1)将四乙酰核糖和三氮唑甲酯、三氟甲磺酸在微波条件下反应30-60min，冷却到室温，加入溶剂，加热溶解，再冷却，析出白色固体，过滤，洗涤，干燥，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯；

(2)在高压反应釜中，将1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4- ***-3-羧酸甲酯和溶剂混合，在室温下通入氨气使反应釜保持2-4kg的压力，反应4-5h，然后回收多余的氨气，减压除去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得产品利巴韦林。

上述方法中，溶剂选自乙醇、***、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、丙酮中的一种，优选为甲醇。

上述方法中，步骤(1)微波条件为：功率400W，加热至55-65℃。

具体实施方式

实施例1

1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯的合成

在装有温度计和机械搅拌的2000ml的三口瓶中，加入318g(1mol)四乙酰核糖，127.10g(1mol)的三氮唑甲酯，20g三氟甲磺酸，放入微波反应器中，设置功率400W，加热至55℃，保温反应60min，冷却到室温，加入1000ml的甲醇，加热溶解，倾出，冷却后析出大量白色固体，过滤，洗涤，干燥，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯产品350g，收率：91％，MP：106℃。

实施例2

利巴韦林的合成

在高压反应釜中加入191g(0.5mol)的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯和2000ml的甲醇，在室温下通入氨气使反应釜保持2kg的压力，反应5h，然后回收多余的氨气，减压除去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得利巴韦林产品110g，收率：90％，MP：168℃。

实施例3

在装有温度计和机械搅拌的2000ml的三口瓶中，加入318g(1mol)四乙酰核糖，127.10g(1mol)的三氮唑甲酯，20g三氟甲磺酸，放入微波反应器中，设置功率400W，加热至65℃，保温反应30min，冷却到室温，加入1000ml的甲醇，加热溶解，倾出，冷却后析出大量白色固体，过滤，洗涤，干燥，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯产品354.6g，收率：92.2％，MP：106℃。

实施例4

利巴韦林的合成

在高压反应釜中加入191g(0.5mol)的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯和2000ml的甲醇，在室温下通入氨气使反应釜保持4kg的压力，反应4h，然后回收多余的氨气，减压除去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得利巴韦林产品111.3g，收率：91.1％，MP：168℃。

结构确证

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：3.56-3.69(m，2H，5′-CH₂)，3.84-3.86(m，1H，3′-H)，3.96-3.98(m，1H，4′-H)，4.65(t，J＝4.8Hz，1H，2′-H)，5.24(brs，1H，3′-OH)，5.49(brs，1H，5′-OH)，5.56(brs，1H，2′-OH)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H，1′-H)，8.13(s，1H，NCHN)，10.33(br s，2H，NH₂)。

Claims

1.一种如下所示利巴韦林化合物的制备方法，

其特征在于具体制备步骤为：

(1)将四乙酰核糖和三氮唑甲酯、三氟甲磺酸在微波条件下反应30-60分钟，冷却到室温，加入溶剂，加热溶解，再冷却，析出白色固体，过滤，洗涤，干燥，得1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯；

(2)在高压反应釜中，将1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1，2，4-***-3-羧酸甲酯和溶剂混合，在室温下通入氨气使反应釜保持2-4kg的压力，反应4-5小时，然后回收多余的氨气，减压除去溶剂，剩余物用乙醇重结晶，得到产物利巴韦林。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)中使用的溶剂均选自乙醇、***、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、苯甲醇、丙酮中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)中使用的溶剂均为甲醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中微波条件为：功率400W，加热至55-65℃。