DE60225709T2 - Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3- - Google Patents

Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3- Download PDF

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Marc Janssen Phar WILLEMS
Werner C. J. Janssen Phar EMBRECHTS
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Paulus Joannes Janssen Phar LEWI
Jan Janssen Phar Heeres
Marc R. Janssen Phar DE JONGE
Lucien M. H. Janssen Phar KOYMANS
Frederik F. D. Janssen Phar DAEYAERT
Michael J. Maple Glen KUKLA
Hugo A. G. Berwyn GEERTS
Rony M. Janssen Phar NUYDENS
Marc H. Janssen Phar MERCKEN
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Maroussia Godelieve Janssen
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Verbindungen, ihre Verwendung als Medizin, ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Glykogensynthasekinase 3, insbesondere Glykogensynthasekinase 3β, vermittelten Erkrankungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
  • In der WO 00/62778 werden cyclische Proteintyrosinkinase-Inhibitoren beschrieben.
  • Die WO 91/18887 betrifft Diaminopyrimidinderivate mit magensäuresekretionshemmenden Eigenschaften.
  • Die US 5,691,364 betrifft Benzamidinderivate als Antikoagulantien.
  • Die WO 98/41512 betrifft substituierte 2-Anilinopyrimidine, die zur Verwendung als Inhibitoren von Proteinkinasen der src-Familie geeignet sind.
  • Die WO 00/78731 offenbart 5-Cyano-2-aminopyrimidine als KDR- und/oder FGFr-Kinaseinhibitoren.
  • Die WO 99/50250 und die WO 00/27825 betreffen HIV-inhibierende Aminopyrimidinderivate. In der WO 95/09853 werden N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate für die Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben.
  • Die WO 98/18782 betrifft 2-Pyrimidinaminderivate als selektive Proteintyrosinkinase-Inhibitoren.
  • In der EP 0,337,943 werden N-Phenyl-N-pyrimidin-2-yl-derivate mit herbizider, das Wachstum von Pflanzen regulierender Wirkung beschrieben.
  • Die EP 0,164,204 betrifft 2-Aminopyrimidine, die die Immunantwort verstärken.
  • Die EP 0,233,461 betrifft 4,5,6-substituierte 2-Pyrimidinamine mit antiasthmatischer Wirkung.
  • Die US 5,516,775 betrifft die Verwendung von 2-Anilinopyrimidinen als Proteinkinase-C-Inhibitoren. Die WO 99/65897 betrifft Verbindungen auf Basis von Pyrimidin oder Pyridin als Inhibitoren von Glykogensynthasekinase 3.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die vom Stand der Technik hinsichtlich Struktur, pharmakologischer Wirkung, Wirksamkeit oder Selektivität unterscheidbar sind.
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon, wobei
    Z für O oder S steht;
    der Ring A für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht;
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1=C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; -NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-yl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)-NH-; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16-S(=O)-; R15R16-S(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R18-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1- oder Oxo stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder
    R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder
    R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen; und
    mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen
    Benzamid-, 4-[(5-Cyano-4-phenyl-2-pyrimidinyl)amino]-N-(2-(diethylamino)ethyl]-;
    Benzamid, 4-[[4-(6-(1-Piperazinyl)-3-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-Methyl-4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[4-[(3-Methoxyphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-;
    Benzamid, N-(2-(Diethylamino)ethyl]-4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N,N-dimethyl-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N,N-diethyl-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N-methyl-;
    Benzamid, 4-[[5-(4-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[1-Oxido-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[3-Oxido-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 2-[[4-Methyl-6-(trifluormethyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-(3-Aminopropyl)-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-(3-Hydroxypropyl)-3-[[4-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-(3-Aminopropyl)-3-[[4-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 3-[[4-[2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-;
    Benzamid, 4,4'-[(6-Methyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiyl)diimino]bis-;
    Benzamid, 4-[[5-Amino-4-(methylamino)-2-pyrimidinyl]amino]-N,N-diethyl-;
    Benzamid, N,N-Diethyl-4-[[4-(methylamino)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]- nicht eingeschlossen sind.
  • Die vorliegende Offenbarung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von durch GSK3 vermittelten Erkrankungen, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (I')
    Figure 00100001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon handelt, wobei
    Z für O oder S steht;
    der Ring A für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht;
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6- Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16-S(=O)-; R15R16N-S(=O)2-; R17R18-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1- oder Oxo stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder
    R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder
    R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht C1-3-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl; C1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-3-Alkyl definierten Gruppen und Butyl; C1-6-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-4-Alkyl definierten Gruppen und Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl und dergleichen; C1-10-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die für C1-6-Alkyl definierten Gruppen und Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen; C1-6-Alkandiyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe für zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, 1,2-Ethandiyl oder 1,2-Ethyliden, 1,3-Propandiyl oder 1,3-Propyliden, 1,4-Butandiyl oder 1,4-Butyliden und dergleichen; C2-6-Alkenyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen; C2-10-Alkenyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, wie die für C2-6-Alkenyl definierten Gruppen und Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl und dergleichen; C2-6-Alkendiyl für zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Doppelbindungen, wie Ethendiyl, Propendiyl, Butendiyl, Pentendiyl, Hexendiyl und dergleichen; C2-6-Alkinyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen; C2-10-Alkinyl für gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wie die für C2-6-Alkinyl definierten Gruppen und Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl und dergleichen; C2-6-Alkindiyl für zweiwertige gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wie Ethindiyl, Propindiyl, Butindiyl, Pentindiyl, Hexindiyl und dergleichen; C3-6-Cycloalkyl allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; C3-7-Cycloalkyl allgemein für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Carbocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht und ausschließlich Einfachbindungen enthält; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Carbocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht und mindestens eine Doppelbindung enthält, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Ringsystem nicht um ein aromatisches Ringsystem handelt; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Carbocyclus für ein aromatisches Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das ausschließlich aus Kohlenstoffatomen besteht; der Begriff aromatisch ist dem Fachmann gut bekannt und bezeichnet cyclisch konjugierte Systeme von 4n' + 2 Elektronen, d. h. mit 6, 10, 14 usw. π-Elektronen (Hückel-Regel; mit n' gleich 1, 2, 3 usw.); ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer gesättigter Heterocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das mindestens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom enthält und ausschließlich Einfachbindungen enthält; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer teilweise gesättigter Heterocyclus für ein Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das mindestens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom und mindestens eine Doppelbindung enthält, mit der Maßgabe, daß es sich bei dem Ringsystem nicht um ein aromatisches Ringsystem handelt; ein monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer aromatischer Heterocyclus für ein aromatisches Ringsystem aus 1, 2 oder 3 Ringen, das mindestens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom enthält.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische gesättigte Carbocyclen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclo[4,2,0]octanyl, Cyclononanyl, Cyclodecanyl, Decahydronaphthalinyl, Tetradecahydroanthracenyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische teilweise gesättigte Carbocyclen sind Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Bicyclo[4,2,0]octenyl, Cyclononenyl, Cyclodecenyl, Octahydronaphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, 1,2,3,4,4a,9,9a,10-Octahydroanthracenyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische aromatische Carbocyclen sind Phenyl, Naphthalinyl, Anthracenyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische gesättigte Heterocyclen sind Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Tetrahydrothienyl, Dihydrooxazolyl, Isothiazolidinyl, Isoxazolidinyl, Oxadiazolidinyl, Triazolidinyl, Thiadiazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyrazinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Decahydrochinolinyl, Octahydroindolyl.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische teilweise gesättigte Heterocyclen sind Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 1,3-Benzodioxolyl, 2,3-Dihydro-1,4-benzodioxinyl, Indolinyl und dergleichen.
  • Besondere Beispiele für monocyclische, bicyclische oder tricyclische aromatische Heterocyclen sind Acetyl, Oxethylidenyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Pyranyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Isobenzothienyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzopyrazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Chinolizinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthiridinyl, Pteridinyl, Benzopyranyl, Pyrrolopyridyl, Thienopyridyl, Furopyridyl, Isothiazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrrolopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Furopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Imidazopyrazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Thienopyrimidinyl, Furopyrimidinyl, Isothiazolopyrimidinyl, Thiazolopyrimidinyl, Isoxazolopyrimidinyl, Oxazolopyrimidinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyrimidinyl, Pyrrolopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Furopyridazinyl, Isothiazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Imidazopyridazinyl, Oxadiazolopyridyl, Thiadiazolopyridyl, Triazolopyridyl, Oxa diazolopyrazinyl, Thiadiazolopyrazinyl, Triazolopyrazinyl, Oxadiazolopyrimidinyl, Thiadiazolopyrimidinyl, Triazolopyrimidinyl, Oxadiazolopyridazinyl, Thiadiazolopyridazinyl, Triazolopyridazinyl, Imidazooxazolyl, Imidazothiazolyl, Imidazoimidazolyl, Isoxazolotriazinyl, Isothiazolotriazinyl, Pyrazolotriazinyl, Oxazolotriazinyl, Thiazolotriazinyl, Imidazotriazinyl, Oxadiazolotriazinyl, Thiadiazolotriazinyl, Triazolotriazinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl.
  • Der im vorhergehenden verwendete Begriff (=O) bildet bei Anbindung an ein Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe, bei Anbindung an ein Schwefelatom eine Sulfoxidgruppe und bei zweimaliger Anbindung an ein Schwefelatom eine Sulfonylgruppe.
  • Der Begriff Halogen steht allgemein für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der vor- und nachstehend verwendete Begriff Polyhalogenmethyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für ein- der mehrfach halogensubstituiertes Methyl, insbesondere Methyl mit einem oder mehreren Fluoratomen, zum Beispiel Difluormethyl oder Trifluormethyl; Polyhalogen-C1-6-alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe steht für ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C1-6-Alkyl, zum Beispiel die bei Halogenmethyl definierten Gruppen, 1,1-Difluorethyl und dergleichen. Wenn mehr als ein Halogenatom an eine Alkylgruppe innerhalb der Definition von Polyhalogenmethyl oder Polyhalogen-C1-6-alkyl gebunden ist, können diese Halogenatome gleich oder verschieden sein.
  • Der Begriff Heterocyclus wie in der Definition von zum Beispiel R2, R5, R6, R8 oder R15 soll alle möglichen isomeren Formen der Heterocyclen einschließen; zum Beispiel schließt Pyrrolyl auch 2H-Pyrrolyl ein.
  • Die oben aufgeführten Carbocyclen können über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) oder (I') gebunden sein, sofern nicht anders vermerkt. So kann es sich zum Beispiel dann, wenn der teilweise gesättigte bicyclische Carbocyclus 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl ist, dabei um 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-2-yl und dergleichen handeln.
  • Die oben aufgeführten Heterocyclen können über ein beliebiges Ringkohlenstoffatom bzw. Heteroatom an den Rest des Moleküls der Formel (I) oder (I') gebunden sein, sofern nicht anders vermerkt. So kann es sich zum Beispiel dann, wenn der aromatische monocyclische Heterocyclus Imidazolyl ist, dabei um 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl und dergleichen handeln.
  • Wenn eine Variable (z. B. R5, R6 usw.) in einem Bestandteil mehr als einmal vorkommt, ist jede Definition unabhängig.
  • Von Substituenten in Ringsysteme gezogene Linien zeigen an, daß die Bindung mit jedem der geeigneten Ringatome geknüpft sein kann.
  • Salze der Verbindungen der Formel (I) oder (I') zur therapeutischen Verwendung sind diejenigen, in denen das Gegenion pharmazeutisch annehmbar ist. Es können jedoch auch Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, Anwendung finden, zum Beispiel bei der Herstellung oder Reinigung einer pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Alle Salze, ob sie nun pharmazeutisch annehmbar sind oder nicht, fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff pharmazeutisch annehmbare Additionssalze sind hier die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') zu bilden vermögen, zu verstehen. Letztere sind zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform mit geeigneten Säuren, wie anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen, erhältlich. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die Form der freien Base überführt werden.
  • Die acide Protonen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) oder (I') können durch Behandlung mit geeigneten organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. primären, sekundären und tertiären aliphatischen und aromatischen Aminen, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, den vier Isomeren von Butylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin, die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol-, Hydrabaminsalze und Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Säure in die Form der freien Säure umgewandelt werden.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der im vorhergehenden verwendete Begriff „quaternäres Amin" steht für die quaternären Ammoniumsalze, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') durch Reaktion zwischen einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie zum Beispiel einem substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Benzyliodid, zu bilden vermögen. Es können auch andere Reaktanten mit guten Abgangsgruppen verwendet werden, wie Trifluormethansulfonsäurealkylester, Methansulfonsäurealkylester und p-Toluolsulfonsäurealkylester. Ein quaternäres Amin weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Pharmazeutisch annehmbare Gegenione sind u. a. Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen eingeführt werden.
  • Es versteht sich, daß einige der Verbindungen der Formel (I) oder (I') und deren N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine und stereochemisch isomere Formen ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten und als stereochemisch isomere Formen vorliegen können.
  • Unter dem im vorhergehenden verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" sind alle möglichen stereoisomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) oder (I') und N-Oxide, Additionssalze, quaternäre Amine oder physiologisch funktionelle Derivate davon besitzen können, zu verstehen. Sofern nicht anders erwähnt oder vermerkt, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten, sowie jede der einzelnen isomeren Formen der Formel (I) oder (I') und der N-Oxide, Salze, Solvate oder quaternären Amine davon, die von anderen Isomeren weitgehend frei sind, d. h. mit weniger als 10%, vorzugsweise weniger als 5%, insbesondere weniger als 2% und ganz besonders bevorzugt weniger als 1% der anderen Isomere assoziiert sind. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder cis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Doppelbindungen enthaltende Verbindungen können an dieser Doppelbindung E- oder Z-Stereochemie aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) oder (I') sollen offensichtlich in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere tertiäre Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) oder (I') können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen (z. B. Keto-Enol-Tautomerie). Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Im folgenden soll der Begriff „Verbindungen der Formel (I)" oder „Verbindungen der Formel (I) oder (I')" auch die N-Oxidformen, Salze, quaternären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon einschließen. Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), die stereochemisch rein sind.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, mit der Maßgabe, daß die Molmasse der Verbindungen höchstens 1000 u, insbesondere höchstens 800 u, speziell höchstens 700 u beträgt (u steht für die atomare Masseneinheit und ist gleich 1,66 × 10–27 kg).
  • Besondere interessante Verbindungen sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, N-Oxide, pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, quarternäre Amine und stereochemisch isomere Formen davon, wobei
    Z für O oder S steht;
    der Ring A für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht;
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; -NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6- Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(-O)-; R15-C(-O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(-O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)-NH-; R15-O-S(=O)-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(-NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jede dieser R8 darstellenden Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16-S(=O)-; R15R16N-S(=O)2-; R17R18-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1- oder Oxo stehen;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen; und
    mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen
    Benzamid-, 4-[(5-Cyano-4-phenyl-2-pyrimidinyl)amino]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-;
    Benzamid, 4-[[4-[6-(1-Piperazinyl)-3-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-Methyl-4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[4-[(3-Methoxyphenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-;
    Benzamid, N-(2-(Diethylamino)ethyl]-4-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N,N-dimethyl-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N,N-diethyl-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N-methyl-;
    Benzamid, 4-[[5-(4-Methoxyphenyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[1-Oxido-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[3-Oxido-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 2-[[4-Methyl-6-(trifluormethyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-(3-Aminopropyl)-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-(3-Hydroxypropyl)-3-[[4-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, N-(3-Aminopropyl)-3-[[4-[2-[(3-hydroxypropyl)amino]-4-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 3-[[4-[2-[(3-Hydroxypropyl)amino]-4-pyridinyl]-2-pyrimidinyl]amino]-N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-;
    Benzamid, 4,4'-[(6-Methyl-5-nitro-2,4-pyrimidindiyl)diimino]bis-;
    Benzamid, 4-[[5-Amino-4-(methylamino)-2-pyrimidinyl]amino]-N,N-diethyl-;
    Benzamid, N,N-Diethyl-4-[[4-(methylamino)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]- nicht eingeschlossen sind.
  • Weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, wobei
    Z für O steht;
    der Ring A für Pyrimidinyl steht;
    R1 für Wasserstoff steht;
    X für -NR1-; -O-; -O-C1-6-Alkyl-; -NR1-C1-6-Alkyl oder eine direkte Bindung steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter R15; Cyano; R15-O- oder R5R6N-C(=O)- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Wasserstoff; Halogen; Cyano; Nitro; Amino oder R21-C1-6-Alkyl steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R5 und R6 für Wasserstoff stehen;
    R8 für C1-6-Alkyl steht;
    R12, R13 und R14 für R15 stehen;
    R15 für C1-6-Alkyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus steht;
    s für 1 oder 2 steht;
    mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen; und
    mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N,N-dimethyl-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N,N-diethyl-;
    Benzamid, 4-[(5-Amino-1,4-dihydro-4-oxo-2-pyrimidinyl)amino]-N-methyl-;
    Benzamid, 4-[[1-Oxido-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl ]amino]-;
    Benzamid, 4-[[3-Oxido-4-[(2,4,6-trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[4-[(2,4,6-Trimethylphenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-;
    Benzamid, 4-[[5-Amino-4-(methylamino)-2-pyrimidinyl]amino]-N,N-diethyl-;
    Benzamid, N,N-Diethyl-4-[[4-(methylamino)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]- nicht eingeschlossen sind.
  • Noch weitere besondere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I') gemäß obiger Definition, mit der Maßgabe, daß es sich bei der Verbindung nicht um
    • a)
      Figure 00330001
      worin R2 für Wasserstoff, Trifluormethyl oder C1-4-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Amino, C1-4-Alkylcarbonyl oder Phenyl-C1-4-alkyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann, steht, oder R2 für NR2'R2'', wobei R2' und R2'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R2 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, mindestens ein N-Atom vorliegt und R2 über ein Stickstoffatom an den Pyrimidinylring gebunden ist; R1 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und s die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    • b)
      Figure 00340001
      worin R1 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; R1' für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; R2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, Amino, C1-4-Alkylcarbonyl oder Phenyl-C1-4-alkyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert sein kann, steht und s die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    • c)
      Figure 00350001
      worin R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander die oben angegebene Bedeutung besitzen; R2 für C1-10-Alkyl; C2-10-Alkenyl; C2-10-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann; R1 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht und R3 und s die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    • d)
      Figure 00350002
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen; X für eine direkte Bindung, -C1-6-Alkyl-, NR1-, NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O), -S(=O)2-, -O-C1-4-Alkyl, -NR1-C1-4-Alkyl- oder -S-C1-4-Alkyl- steht; R2 für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei diese R2 darstellenden Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; R3a für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkinyl, durch Cyano oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR7, -NH-S(=O)pR7, -C(=O)R7, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R7, -C(=NH)R7 oder Aryl steht; R3b für Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Halogen, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)p, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Imino, einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Isoxazolidinon oder einen Rest der Formel
      Figure 00360001
      wobei A2 O, CH2 oder eine direkte Bindung bedeutet; A3 CH2 oder NH bedeutet; A4 CH2 oder eine direkte Bindung bedeutet; oder A3-A4 CH=CH bedeutet; Rx Wasserstoff oder C1-4-Alkylcarbonyl bedeutet; steht;
    • e)
      Figure 00370001
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen; R2 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei diese R2 darstellenden Gruppen gegebenenfalls substituiert sind; R3a für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkinyl, durch Cyano oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR7, -NH-S(=O)pR7, -C(=O)R7, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R7, -C(=NH)R7 oder Aryl steht; R3b für Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Halogen, Cyano-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-4-alkyl)aminocarbonyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkyl-S(=O)p, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkylcarbonyloxy, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch Imino, einen 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Isoxazolidinon oder einen Rest der Formel
      Figure 00380001
      wobei A2 O, CH2 oder eine direkte Bindung bedeutet; A3 CH2 oder NH bedeutet; A4 CH2 oder eine direkte Bindung bedeutet; oder A3-A4 CH=CH bedeutet; Rx Wasserstoff oder C1-4-Alkylcarbonyl bedeutet; steht;
    • f)
      Figure 00380002
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen; R2 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei diese R2 darstellenden Gruppen in para-Stellung (zum NR1-Linker) substituiert sind und gegebenenfalls in ortho- oder meta-Stellung (zum NR1-Linker) substituiert sind; R3a für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkinyl, durch Cyano oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR7, -NH-S(=O)pR7, -C(=O)R7, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R7, -C(=NH)R7 oder Aryl steht; R3b für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder R7-C(=O)NH- steht;
    • g)
      Figure 00390001
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen; R2 für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl stehen, wobei diese Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können; X für eine direkte Bindung, -C1-6-Alkyl-, -NR1-, -NHNH-, -NN-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p-, -O-C1-4-Alkyl-, -NR1-C1-4-Alkyl- oder -S-C1-4-Alkyl- steht; R3a für Hydroxy, Halogen, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes C2-6-Alkenyl, durch Cyano oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyloxycarbonyl, Carboxyl, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, Polyhalogenmethyl, Polyhalogenmethyloxy, Polyhalogenmethylthio, -S(=O)pR7, -NH-S(=O)pR7, -C(=O)R7, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R7, -C(=NH)R7 oder Aryl steht; R3b für Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Polyhalogen-C1-6-alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder R7-C(=O)NH- steht;
    • h)
      Figure 00390002
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt; R3a für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; R3b für Wasserstoff, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder R7-C(=O)-NH- steht; X für eine direkte Bindung, -C1-10-Alkyl-, -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -S-, -S(=O)p, -O-C1-4-Alkyl-, -NR1-C1-4-Alkyl oder -S-C1-4-Alkyl- steht; R2 für C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Indanyl, Indolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei diese R2 darstellenden Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können;
    • i)
      Figure 00400001
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt; R2 für Phenyl oder Pyridyl steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Aminocarbonyl, Nitro, Amino, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethyloxy oder durch Cyano oder Aminocarbonyl substituiertes C1-6-Alkyl substituiert sein kann; R3a für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht; R3b für Wasserstoff, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder R7-C(=O)-NH- steht;
    • j)
      Figure 00400002
      worin R1 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl; gegebenenfalls substituiertes C2-6-Alkenyl; gegebenenfalls substituiertes C2-6-Alkinyl; einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder einen gegebenenfalls substituierten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus stehen und X-R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    • k)
      Figure 00410001
      worin R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, durch Phenyl oder Naphthyl substituiertes C1-6-Alkyl, worin Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Nitro oder Carboxyl substituiert sein kann, stehen; R1 für Wasserstoff; gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxy; Nitro oder Carboxyl steht; X für -O-, -NH-, -N-C1-6-Alkyl, -S- oder -OCH2- steht; R2 für gegebenenfalls durch Halogen, C1-4-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Nitro oder Carboxyl substituiertes Phenyl steht; der Ring A für Pyrimidinyl, Pyridyl oder Pyrazinyl steht und s und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen;
    • l)
      Figure 00410002
      worin R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl stehen; R2 für 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 4-Methyl-3-pyridyl, 2-Furyl, 5-Methyl-2-furyl, 2,5-Dimethyl-3-furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 2-Phenothiazinyl, 4-Pyrazinyl, 2-Benzofuryl, N-Oxido-2- pyridyl, N-Oxido-3-pyridyl, N-Oxido-4-pyridyl, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl, 4-Chinolinyl oder 1-Methylpyridinium-4-yliodid steht; R1 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht; R3 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht und s die oben angegebene Bedeutung besitzt;
    • m)
      Figure 00420001
      worin Z, R4a und R4b die oben angegebene Bedeutung besitzen; R2 für durch einen gegebenenfalls substituierten gesättigten Heterocyclus mit 3 bis 7 Atomen substituiertes Pyridyl steht; R3 für Wasserstoff; Halogen; C1-6-Alkyl; durch Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; durch ein oder mehrere Halogenatome oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21-C1-6-Alkyl; R7-S(=O)p; R7-S(=O)pNH-; R7-C(=O)-; R7-C(=O)NH- oder -C(=NH)R7, wobei R7 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder Polyhalogen-C1-6-alkyl bedeutet, steht;
    • n)
      Figure 00420002
      worin R2 für in 3-Stellung substituiertes 4-Pyridyl steht; n für 2 oder 3 steht und R4a' für Hydroxy, Amino, Imidazolyl oder Di(C1-3-alkyl)amino steht;
    • o)
      Figure 00430001
      worin R4a und R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen; R3 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Polyhalogen-C1-3-alkyl, Halogen oder Polyhalogen-C1-3-alkyloxy stehen; -X-R2 für C1-6-Alkyl, C1-4-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkyl-S(=O)p-, Polyhalogen-C1-4-alkyl, Polyhalogen-C1-4-alkoxy, gegebenenfalls durch bis zu drei unter Halogen oder C1-4-Alkyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyl oder C1-4-Alkyloxy ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl, 2-Furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl oder gegebenenfalls durch bis zu drei unter C1-4-Alkyl, Polyhalogen-C2-4-alkenyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyloxy-C1-4-alkyloxy oder Polyhalogen-C1-4-alkylthio ausgewählte Substituenten substituiertes C3-6-Cycloalkyl steht; oder -X-R2 für Wasserstoff steht, wenn R3 für Cyano steht;
    • p)
      Figure 00430002
      worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt; -X-R2 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl oder Phenyl steht, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Cyano, Aminocarbonyl, -C(=O)-O-R2', -C(=O)-R2' -S(=O)2-NR2'R2'', NR2'R2'', -O-R2' oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertem C1-6-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, wobei R2' und R2'' jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino substituiertes C1-6-Alkyl bedeuten; oder wobei X-R2 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy steht; R3a und R3b jeweils unabhängig voneinander für Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl oder Phenyl stehen, wobei jeder dieser R3a und R3b darstellenden Ringe gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Cyano, Aminocarbonyl, -C(=O)-O-R3', -C(=O)-R3', -S(=O)2-NR3'R3'', NR3'R3'', -O-R3' oder gegebenenfalls durch Fluor substituiertem C1-6-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, wobei R3' und R3'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino substituiertes C1-6-Alkyl bedeuten; oder R3a und R3b für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy stehen;
    • q)
      Figure 00440001
      worin n für 2 oder 3 steht; R1 für Wasserstoff oder C1-3-Alkyl steht; s für 1 oder 2 steht; -X-R2 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Furanyl, 5-Methyl-2-furanyl, 2,5-Dimethyl-3-furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 2-Phenothiazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Pyridyl-N-oxid, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl, 4-Chinolinyl, 4-Pyridylmethyliodid oder Dimethylaminophenyl steht; R3 für Wasserstoff, C1-3-Alkyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Methyl-3-pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 2-Furanyl, 5-Methyl-2-furanyl, 2,5-Dimethyl-3-furanyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 2-Phenothiazinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Pyridyl-N-oxid, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, 1H-Indol-2-yl, 1H-Indol-3-yl, 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl, 4-Chinolinyl, 4-Pyridylmethyliodid oder Dimethylaminophenyl steht;
    handelt.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), worin eine oder, sofern möglich, mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
    • a) X steht für eine direkte Bindung, und R2 steht für Wasserstoff;
    • b) R2 und R3 stehen nicht für Wasserstoff;
    • c) R3 steht für Wasserstoff;
    • d) X steht nicht für eine direkte Bindung;
    • e) die Gruppierung -C(=Z)NR4aR4b befindet sich in der meta-Stellung zum NR1-Linker;
    • f) wenn R3 in para-Stellung zum NR1-Linker steht, steht R3 nicht für Cyano;
    • g) X steht nicht für NR1 oder S;
    • h) X steht nicht für eine direkte Bindung, und R2 steht nicht für Wasserstoff;
    • i) wenn X für NR1 steht, steht bzw. stehen R4a und/oder R4b nicht für Wasserstoff;
    • j) der Ring A steht für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl.
  • Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), bei denen es sich um Verbindungen der folgenden Formel handelt:
    Figure 00450001
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel (I) oder (I'), bei denen es sich um Verbindungen der folgenden Formel handelt:
    Figure 00460001
  • Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (a-1), worin eine oder, sofern möglich, mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
    • (a) X steht nicht für eine direkte Bindung, S oder C1-6-Alkyl;
    • (b) R2 steht nicht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wenn X für NR1 steht;
    • (c) R3 steht für Wasserstoff;
    • (d) R3 steht nicht für Wasserstoff, Cyano oder C1-4-Alkyl;
    • (e) R2 steht nicht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
    • (f) -X-R2 steht nicht für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkyl-S(=O)p-, Polyhalogen-C1-4-alkyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyloxy;
    • (g) R4b steht nicht für -(CH2)n-N(C1-3-Alkyl)2, wobei n 2 oder 3 bedeutet, wenn R4a für Wasserstoff steht;
    • (h) X-R2 und R3 stehen nicht für Wasserstoff;
    • (i) R2 steht für R20.
  • Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (a-2), worin die folgende Einschränkung gilt:
    • (a) X-R2 und R3 stehen nicht für Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (a-1), worin
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(-O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S- oder -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6-C1-6-Alkyl; R5R6N- C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH- R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-Y19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Hydroxy; Halogen; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy; Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH; R21-S(=O)-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R6 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(-O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16N-S(=O)2-; R17R18N-Y1-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-Y19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1- oder Oxo stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder
    R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder
    R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    mit der Maßgabe, daß Benzamid, 4-[[5-Amino-4-(methylamino)-2-pyrimidinyl]amino]-N,N-diethyl- und Benzamid, N,N-Diethyl-4-[[4-(methylamino)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]- nicht eingeschlossen sind.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (a-2), worin
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; -NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6- Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S- oder -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Hydroxy; Halogen; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)-; R7-S(=O)-; R7-S(=O)p-NH; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder
    R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16-S(=O)-; R15R16-S(=O)2-; R17R18-Y1-; R17R18-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1- oder Oxo stehen, oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder
    zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist;
    R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder
    R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder
    R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht;
    Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen;
    Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    r für 1 bis 5 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht.
  • Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (a-1) oder (a-2), worin
    R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl; mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht;
    X für -NR1-; -C(=O)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -C(=O)-NR1; -NR1-C(=O)-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1--O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; Alkinyl-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl- oder -C2-6-Alkinyl-S- steht;
    R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH- oder R15-C(=O)-NH- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R3 für Hydroxy; Halogen; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2, R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht;
    R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen;
    R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht;
    R8 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht;
    R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16-S(=O)- oder R15R16N-S(=O)2- stehen;
    R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen. aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    R16 für Wasserstoff oder R15 steht;
    R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht;
    R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann;
    n für 1 oder 2 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    p für 1 oder 2 steht;
    s für 1 bis 3 steht;
    Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Polyhalogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht;
    und geeigneterweise mit der Maßgabe, daß Benzamid, 4-[[5-Amino-4-(methylamino)-2-pyrimidinyl]amino]-N,N-diethyl- und Benzamid, N,N-Diethyl-4-[[4-(methylamino)-5-nitro-2-pyrimidinyl]amino]- nicht eingeschlossen sind.
  • Bevorzugt sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (a-1) oder (a-2) gemäß obiger Definition, worin R2 nicht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  • Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) oder (I') sind diejenigen Verbindungen mit der folgenden Formel
    Figure 00640001
    worin R1, R2, R3, R4a, R4b und X wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert sind und sowohl X-R2 als auch R3 nicht für Wasserstoff stehen.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (a-3), worin eine oder, sofern möglich, mehrere der folgenden Einschränkungen gelten:
    • (a) X steht nicht für eine direkte Bindung, S oder C1-6-Alkyl;
    • (b) R2 steht nicht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wenn X für NR1 steht;
    • (c) R3 steht für Wasserstoff;
    • (d) R3 steht nicht für Wasserstoff, Cyano oder C1-4-Alkyl;
    • (e) R2 steht nicht für gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
    • (f) -X-R2 steht nicht für Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkyl-S(=O)p-, Polyhalogen-C1-4-alkyl oder Polyhalogen-C1-4-alkyloxy;
    • (g) R4b steht nicht für -(CH2)n-N(C1-3-Alkyl)2, wobei n 2 oder 3 bedeutet, wenn R4a für Wasserstoff steht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) oder (I') sind die unter
    4-[[5-Brom-4-(phenylmethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzamid (Verbindung 22);
    3-[[5-Brom-4-(phenylmethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzamid (Verbindung 4);
    4-[[5-Cyano-4-(phenylmethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzamid (Verbindung 23);
    3-[[5-Cyano-4-(phenylmethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzamid (Verbindung 9);
    einem N-Oxid, einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz, einem quaternären Amin und einer stereochemisch isomeren Form davon ausgewählten Verbindungen.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) oder (I') sind die unter N,N-Dimethyl-4-[4-(2,4,6-trimethylphenylamino)pyrimidin-2-ylamino]benzamid; N-Methyl-4-[4-(2,4,6-trimethylphenylamino)pyrimidin-2-ylamino]benzamid; N-Isopropyl-4-[4-(2,4,6-trimethylphenylamino)pyrimidin-2-ylamino]benzamid; 3-(4-Benzyloxypyrimidin-2-ylamino)benzamid; 3-(4-Hydroxypyrimidin-2-ylamino)benzamid; 3-(5-Brom-4-hydroxypyrimidin-2-ylamino)benzamid; einem N-Oxid, einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz, einem quaternären Amin und einer stereochemisch isomeren Form davon ausgewählten Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Diglyme, Tetrahydrofuran, Wasser, eines Alkohols, z. B. Ethanol, Isopropanol und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, oder einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, N,N-Diethylethanamin oder N,N-Diisopropylethanamin, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III), worin W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, oder C1-6-Alkyl-S- steht, umsetzt.
  • Figure 00660001
  • Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV), worin W2 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom und dergleichen, steht mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel CH3OCH2CH2OH.
  • Figure 00660002
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z für O steht, wobei die Verbindungen durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VI), worin W3 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom und dergleichen, oder C1-6-Alkyloxy, steht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder eines Alkohols, z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) umsetzt.
  • Figure 00670001
  • Verbindungen der Formel (I), worin Z für O steht und R4a und R4b für Wasserstoff stehen, wobei die Verbindungen durch die Formel (I-a-1) wiedergegeben werden, können hergestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Wasser, Dimethylsulfoxid oder eines Alkohols, z. B. Methanol oder Ethanol und dergleichen, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Dikaliumcarbonat, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel H2O2 oder NaBO3, umsetzt.
  • Figure 00670002
  • Bei dieser und den folgenden Herstellungen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Verfahrensweisen, wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Triturieren und Chromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können ferner durch Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ineinander nach an sich bekannten Reaktionen zur Transformation von Gruppen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen umgewandelt werden. Diese N-Oxidationsreaktion kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man den Ausgangsstoff der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich zum Beispiel Peroxysäuren, wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, niedere Alkohole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Mischungen derartiger Lösungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten eine Cyanogruppe einführenden Agens, wie Natriumcyanid oder CuCN, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Cyano steht oder worin R2 mit Cyano substituiert ist, umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Cyano steht oder R2 mit Cyano substituiert ist, kann weiterhin durch Umsetzung mit HCOOH in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Aminocarbonyl steht oder R2 mit Aminocarbonyl substituiert ist, umgewandelt werden. Eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Cyano steht oder R2 mit Cyano substituiert ist, kann auch weiterhin durch Umsetzung mit Natriumazid in Gegenwart von Ammoniumchlorid und N,N-Dimethylacetoacetamid in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Tetrazolyl steht oder R2 mit Tetrazolyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzung mit Dinatriumsulfid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit Mercapto substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzen mit einem Reagens der Formel Alkalimetall+-S-C1-6-alkyl, z. B. Na+-S-C1-6-Alkyl, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit C1-6-Alkylthio substituiert ist, umgewandelt werden. Letztere Verbindungen können durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie einem Peroxid, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Ethanol, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit C1-6-Alkyl-S(=O)- substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzung mit einem Alkoholatsalz, wie zum Beispiel LiOC1-6-Alkyl, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für C1-6-Alkyloxy steht oder R2 mit C1-6-Alkyloxy substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können auch durch Umsetzung mit einem geeigneten Carboxylat, z. B. Natriumacetat, in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, und nachfolgende Behandlung des erhaltenen Reaktionsprodukts mit einer geeigneten Base, wie Pyridin, und Acetylchlorid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Hydroxy steht oder R2 mit Hydroxy substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, können auch in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht oder R2 mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiert ist, wobei die Substituenten durch -L wiedergegeben werden, umgewandelt werden, und zwar durch Umsetzung mit H-L in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, Dikaliumcarbonat, Natriumhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Chlor steht oder R2 mit Chlor substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Fluoridsalz, wie zum Beispiel Kaliumfluorid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Sulfolan, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Fluor steht oder R2 mit Fluor substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin X-R2 für Wasserstoff steht und der Substituent R3 in Meta-Stellung zum NR1-Linker für Halogen steht, können durch Umsetzung mit H-X-R2 in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diisopropylethanamin, in eine Verbindung der Formel (I), worin der Substituent R3 durch X-R2, worin X nicht für eine direkte Bindung steht, wenn R2 für Wasserstoff steht, ersetzt ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit C1-4-Alkyloxy-C1-6-alkyl substituiert ist, können durch Dealkylierung des Ethers in Gegenwart eines geeigneten Dealkylierungsmittels, wie zum Beispiel Tribromboran, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit Hydroxy-C1-6-alkyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 oder X-R2 für C1-6-Alkyloxycarbonyl steht oder R2 mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Mittel, wie Ammoniak, NH2(C1-6-Alkyl), AlCH3[N(C1-6-Alkyl)2]Cl, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, und in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol; Tetrahydrofuran; N,N-Diisopropylethan, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 oder X-R2 für Aminocarbonyl steht oder R2 mit Aminocarbonyl oder Mono- oder Di(C1-6-alkyl)aminocarbonyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Wasserstoff steht oder R2 unsubstituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel Br2 oder 1-(Chlormethyl)-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2,2,2]octanbis[tetrafluoroborat], in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Wasser, Acetonitril, Chloroform, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie N,N-Diethylethanamid, in eine Verbindung, worin R3 für Halogen steht oder R2 mit Halogen substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 oder -X-R2 für C1-6-Alkyloxycarbonyl steht oder R2 mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel LiAlH4, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 oder X-R2 für Hydroxymethyl steht oder R2 mit Hydroxymethyl substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin -X-R3 für -O-CH2-(gegebenenfalls substituiertes)Phenyl steht, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie H2, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Alkohols, z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen, oder N,N-Dimethylacetamid, in eine Verbindung der Formel (I), worin -X-R2 für OH steht, umgewandelt werden. Verbindungen der Formel (I), worin -X-R2 für OH steht, können durch Umsetzung mit W1-X1-R2, worin W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, steht und -O-X1 für diejenigen unter die Definition von X fallenden Linker steht, die über ein O-Atom an den Ring A gebunden sind (in der Definition steht X1 für den Teil des Linkers, in dem das O-Atom nicht enthalten ist), in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Dikaliumcarbonat, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylacetamid, in eine Verbindung der Formel (I), worin -X-R2 für -O-X1-R2 steht, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R3 für Nitro steht oder R2 mit Nitro substituiert ist, können durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel H2, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, eines geeigneten Katalysatorgifts, wie zum Beispiel einer Thiophenlösung, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel eines Alkohols, z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen, in eine Verbindung der Formel (I), worin R3 für Amino steht oder R2 mit Amino substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R2 mit NH2 substituiert ist, können durch Umsetzung mit W1-S(=O)2-NR5R6, worin W1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor, steht, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel N,N-Dimethylacetamid, und einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin, in eine Verbindung der Formel (I), worin R2 mit NH-S(=O)2-NR5R6 substituiert ist, umgewandelt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind durch Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen erhältlich. So können zum Beispiel Diastereomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennmitteln, wie zum Beispiel chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt, diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann zum Beispiel durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umwandelt. Reine stereochemisch isomere Formen sind auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhältlich, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Reaktionen stereospezifisch verlaufen.
  • Bei einer alternativen Vorgehensweise zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
  • Einige der Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe sind bekannt und im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahrensweisen, wie denjenigen gemäß WO 99/50250 , WO 00/27825 oder EP 0,834,507 , zugänglich.
  • Zwischenprodukte der Formel (III) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (IX), worin W1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (X) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Acetonitril oder Dioxan, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel N,N-Diisopropylethanamin, hergestellt werden.
  • Figure 00750001
  • Zwischenprodukte der Formel (VI) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (V) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI), worin W4 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, z. B. Chlor und dergleichen, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel CH3OCH2CH2OH, hergestellt werden.
  • Figure 00750002
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), worin R1 für Wasserstoff steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (VI-a) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XII) in Gegenwart eines geeigneten Salzes, wie zum Beispiel Dikaliumcarbonat, und CuI hergestellt werden.
  • Figure 00750003
  • Zwischenprodukte der Formel (XII) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (V), worin R1 für Wasserstoff steht, wobei das Zwischenprodukt durch die Formel (V-a) wiedergegeben wird, mit Ameisensäure hergestellt werden.
  • Figure 00760001
  • Zwischenprodukte der Formel (VI), worin X-R2 für OH steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (VI-b) wiedergegeben werden, können durch Reduktion eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie zum Beispiel H2, eines geeigneten Katalysators, wie Palladium auf Kohle, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Ethanol und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00760002
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII) können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Dioxan und Diethylether, und einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, hergestellt werden.
  • Figure 00760003
  • Zwischenprodukte der Formel (VIII), worin X für -O-C1-6-Alkyl steht, wobei die Zwischenprodukte durch die Formel (VIII-a) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XVI) in Gegenwart von Natriumhydrid und eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00770001
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder (I') inhibieren Glykogensynthasekinase 3 (GSK3), insbesondere Glykogensynthasekinase 3-beta (GSK3β). Sie sind selektive Glykogensynthasekinase-3-Inhibitoren. Spezifische inhibitorische Verbindungen sind überlegene Therapeutika, da sie dank ihrer Spezifität durch eine größere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität gekennzeichnet sind. Synonyme für GSK3 sind tau-Proteinkinase I (TPK I), FA-Kinase (FA = Faktor A), Kinase FA und ATP-Citratlysasekinase (ACLK).
  • Glykogensynthasekinase 3 (GSK3), die in zwei Isoformen existiert, d. h. GSK3α und GSK3β, ist eine prolingesteuerte Serin/Threonin-Kinase, die ursprünglich als ein Enzym identifiziert wurde, das Glykogensynthase phosphoryliert. Es ist jedoch gezeigt worden, daß GSK3 in vitro zahlreiche Proteine phosphoryliert, wie Glykogensynthase, Phosphataseinhibitor I-2, Typ-II-Untereinheit von cAMP-abhängiger Proteinkinase, G-Untereinheit von Phosphatase-1, ATP-Citratlyase, Acetylcoenzym A-Carboxylase, Myelin Basic Protein, ein mikrotubulusassoziiertes Protein, ein Neurofilamentprotein, ein N-CAM-Zellenadhäsionsmolekül, Nervenwachstumsfaktorrezeptor, c-Jun-Transkriptionsfaktor, JunD-Transkriptionsfaktor, c-Myb-Transkriptionsfaktor, c-Myc-Transkriptionsfaktor, L-Myc-Transkriptionsfaktor, APC-Tumorsupressorprotein (APC = Adenomates Polyposis Coli), tau-Protein und β-Catenin.
  • Die oben angegebene Diversität von durch GSK3 phosphorylierbaren Proteinen impliziert, daß GSK3 an zahlreichen metabolischen und regulatorischen Prozessen in Zellen beteiligt ist.
  • GSK3-Inhibitoren können daher zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von durch GSK3-Aktivität vermittelten Erkrankungen, wie bipolarer Störung (insbesondere manischer Depression), Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Leukopenie, FTDP-17 (Fronto-Temporaler Demenz mit Parkinsonismus), corticobasaler Degeneration, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, Dementia Pugilistica, Demenz mit Tangles, Demenz mit Tangles und Calcifikation, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, AIDS-bezogener Demenz, Parkinson-Syndrom, Prion-Erkrankungen mit Tangles, subakuter sklerosierender Panencephalitis, Frontallappendegeneration (FLD), Silberkornkrankheit, subakuter sklerotisierender Panencephalitis (SSPE) (Spätkomplikation von Virusinfektionen im Zentralnervensystem), Entzündungserkrankungen, Krebs, dermatologischen Störungen, wie Kahlheit, neuronalen Schäden, Schizophrenie und Schmerzen, insbesondere neuropatischen Schmerzen, geeignet sein. GSK3-Inhibitoren können auch zur Inhibierung der Spermienmotilität und daher als Kontrazeptiva für den Mann verwendet werden.
  • Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes (nicht insulinabhängigem Diabetes).
  • Die neuropathologischen Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit sind Neuronenverlust, die Abscheidung von Amyloidfasern und paarige spiralige Filamente (Paired Helical Filaments, PHF) oder neurofibriläre Tangles (NFT). Die Tanglebildung scheint die Konsequenz der Akkumulierung von aberrant phosphoryliertem tau-Protein zu sein. Diese aberrante Phosphorylierung destabilisiert das neuronale Cytoskelett, was zu verringertem axonalem Transport, defizitärer Funktion und schließlich Neuronentod führt. Es ist gezeigt worden, daß die Dichte neurofibrilärer Tangles der Dauer und Schwere der Alzheimer-Krankheit entspricht. Durch Verringerung des tau-Phosphorylierungsgrads kann für Neuroprotektion gesorgt und Alzheimer-Krankheit verhindert oder behandelt oder das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden. Wie oben erwähnt, phosphoryliert GSK3 tau-Protein. Daher sind Verbindungen mit Hemmwirkung auf GSK3 möglicherweise zur Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit geeignet.
  • Insulin reguliert die Synthese des Speicherpolysaccharids Glykogen. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt bei der Glykogensynthese wird durch das Enzym Glykogensynthase katalysiert. Es wird angenommen, daß Glykogensynthase durch Phosphorylierung inhibiert wird und daß Insulin Glykogensynthase stimuliert, indem es eine Nettoabnahme der Phosphorylierung dieses Enzyms verursacht. Zur Aktivierung von Glykogensynthase muß Insulin daher Phosphatasen aktivieren und/oder Kinasen inhibieren. Es wird angenommen, daß Glykogensynthase ein Substrat für Glykogensynthasekinase 3 ist und daß Insulin GSK3 inaktiviert und dadurch die Dephosphorylierung von Glykogensynthase fördert.
  • Neben der Rolle von GSK3 bei der insulininduzierten Glykogensynthese kann GSK3 auch eine Rolle bei der Insulinresistenz spielen. Es wird angenommen, daß die Phosphorylierung von GSK3-abhängigem Insulinrezeptorsubstrat-1 zur Insulinresistenz beiträgt.
  • Daher kann die Inhibierung von GSK3 zur verstärkten Ablagerung von Glykogen und einer damit einhergehenden Verringerung des Blutzuckers führen und somit die hypoglykämische Wirkung von Insulin nachahmen. Die GSK3-Inhibierung stellt eine alternative Therapie zur Regulierung von Insulinresistenz, die bei nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus und Fettleibigkeit häufig beobachtet wird, bereit. GSK3-Inhibitoren können somit eine neue Modalität zur Behandlung von Typ-1- und Typ-2-Diabetes bereitstellen.
  • GSK3-Inhibitoren, insbesondere GSK3β-Inhibitoren, können auch zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Schmerzen, insbesondere neuropathischen Schmerzen, indiziert sein.
  • Nach Axotomie oder chronischer Konstriktionsverletzung sterben Neuronenzellen über einen apoptotischen Weg ab, und die morphologischen Veränderungen korrelieren mit dem Einsetzen von Hyperalgesie und/oder Allodynie. Die Induktion von Apoptose wird wahrscheinlich durch eine verringerte Zufuhr von neurotrophen Faktoren ausgelöst, da der zeitliche Verlauf von Neuronenverlust durch Verabreichung von Neurotrophinen positiv verändert wird. Es wurde gezeigt, daß GSK, insbesondere GSK3β, an der Initiierung der apoptotischen Kaskade beteiligt ist und der GSK3βP-Apoptoseweg durch Entzug von trophischem Faktor stimuliert wird. Angesichts der obigen Ausführungen verringern GSK3β-Inhibitoren möglicherweise Signale von neuropathischen Schmerzen und verhindern möglicherweise sogar Niveaus von neuropathischen Schmerzen.
  • Aufgrund ihrer GSK3-Hemmeigenschaften, insbesondere ihrer GSK3β-Hemmeigenschaften, eignen sich die Verbindungen der Formel (I) oder (I'), die N-Oxide, pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, quaternären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon zur Verwendung zur Prävention oder Behandlung von durch GSK3 vermittelten Erkrankungen, insbesondere durch GSK3β vermittelten Erkrankungen, wie bipolarer Störung (insbesondere manischer Depression), Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Leukopenie, FTDP-17 (Fronto-temporaler Demenz mit Parkinsonismus), corticobasaler Degeneration, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, Dementia Pugilistica, Demenz mit Tangles, Demenz mit Tangles und Calcifikation, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, AIDS-bezogener Demenz, Parkinson-Syndrom, Prion-Erkrankungen mit Tangles, subakuter sklerosierender Panencephalitis, Frontallappendegeneration (FLD), Silberkornkrankheit, subakuter sklerotisierender Panencephalitis (SSPE) (Spätkomplikation von Virusinfektionen im Zentralnervensystem), Entzündungserkrankungen, Krebs, dermatologischen Störungen, wie Kahlheit, neuronalen Schäden, Schizophrenie und Schmerzen, insbesondere neuropatischen Schmerzen. Die in Rede stehenden Verbindungen eignen sich auch zur Verwendung als Kontrazeptiva für den Mann. Im allgemeinen eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen möglicherweise zur Verwendung bei der Behandlung von Warmblütern, die an einer durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankung leiden, oder sie eignen sich möglicherweise zur Verwendung zur Prävention des Leidens von Warmblütern an durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen möglicherweise zur Behandlung von Warmblütern, die an Alzheimer-Krankheit, Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes, Krebs, Entzündungserkrankungen oder bipolarer Störung leiden.
  • Angesichts der oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel (I) oder eine Untergruppe davon, die N-Oxide, pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze, quaternären Amine und stereochemisch isomeren Formen davon als Medizin verwendet werden. Insbesondere können die in Rede stehenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere können die in Rede stehenden Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes, Krebs, Entzündungserkrankungen oder bipolarer Störung verwendet werden.
  • Angesichts des Nutzens der Verbindungen der Formel (I) oder (I') wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern einschließlich Menschen, die an durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen leiden, oder ein Verfahren zur Prävention des Leidens von Warmblütern einschließlich Menschen an durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen, insbesondere ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Alzheimer-Krankheit, Diabetes, insbesondere Typ-2-Diabetes, Krebs, Entzündungserkrankungen oder bipolarer Störung bereitgestellt. Dabei verabreicht man Warmblütern einschließlich Menschen eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (I'), einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes, eines quaternären Amins oder einer möglichen stereoisomeren Form davon, vorzugsweise auf oralem Wege.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Zusammensetzungen zur Prävention oder Behandlung von durch GSK3, insbesondere GSK3β, vermittelten Erkrankungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  • Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen oder eine Untergruppe davon in verschiedenen pharmazeutischen Formen formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen seien alle Zusammensetzungen aufgeführt, die in der Regel für systemisch verabreichte Arzneistoffe eingesetzt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einheitsdosisform vor, die sich insbesondere zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können zum Beispiel alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosiseinheitsformen dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Für parenterale Zusammensetzungen besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, mit verwendet werden können. Es können zum Beispiel Injektionslösungen hergestellt werden, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Außerdem können Injektionssuspensionen hergestellt. werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. In Betracht kommen auch in fester Form vorliegende Präparate, die kurz vor der Verwendung in Flüssigpräparate zu überführen sind. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag (Spot-On) oder Salbe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mittels Inhalation oder Insufflation mit Hilfe von Methoden und Formulierungen, die in der Technik für eine Verabreichung auf diesem Wege verwendet werden, verabreicht werden. Somit können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im allgemeinen in Form einer Lösung, einer Suspension oder eines Trockenpulvers in die Lunge verabreicht werden. Zur Verabreichung der in Rede stehenden Verbindungen eignen sich alle zur Zufuhr von Lösungen, Suspensionen oder Trockenpulvern mittels oraler oder nasaler Inhalation oder Insufflation entwickelten Systeme.
  • Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind hier physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für derartige Einzeldosisformen sind Tabletten (einschließlich Tabletten mit Bruchrille und Lacktabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Suppositorien, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Die in Rede stehenden Verbindungen sind oral wirksame Verbindungen und werden vorzugsweise oral verabreicht. Die genaue Dosierung, die therapeutisch wirksame Menge und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der jeweiligen verwendeten Verbindung der Formel (I) oder (I'), dem jeweiligen behandelten Leiden, der Schwere des behandelten Leidens, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht, dem Ausmaß der Störung und der allgemeinen physischen Verfassung des jeweiligen Patienten sowie anderer Medikation, die die Person möglicherweise einnimmt, ab, wie dem Fachmann gut bekannt ist. Außerdem liegt es auf der Hand, daß die wirksame Tagesmenge je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder je nach der Beurteilung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verschreibenden Arztes gesenkt oder erhöht werden kann.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Alzheimer-Krankheit verwendet werden, wie Galantamin, Donepezil, Rivastigmin oder Tacrin. Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit befähigt ist. Diese Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Bekämpfung von Alzheimer-Krankheit befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung von Typ-2-Diabetes können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Typ-2-Diabetes verwendet werden, wie Glibenclamid, Chlorpropamid, Gliclazid, Glipizid, Gliquidon, Tolbutamid, Metformin, Acarbose, Miglitol, Nateglinid, Repaglinid, Acetohexamid, Glimepirid, Glyburid, Tolazamid, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon und Isaglitazon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Typ-2-Diabetes befähigt ist. Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von Typ-2-Diabetes befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Typ-2-Diabetes. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung von Krebs können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Krebs verwendet werden, wie Platin-Koordinationsverbindungen, zum Beispiel Cisplatin oder Carboplatin; Taxan-Verbindungen, zum Beispiel Paclitaxel oder Docetaxel; Camptothecin-Verbindungen, zum Beispiel Irinotecan oder Topotecan; Antitumor-Vinca-Alkaloiden, zum Beispiel Vinblastin, Vincristin oder Vinorelbin; Antitumor-Nukleosidderivaten, zum Beispiel 5-Fluoruracil, Gemcitabin oder Capecitabin; Stickstofflost- oder Nitrosoharnstoff-Alkylierungsmitteln, zum Beispiel Cyclophosphamid, Chlorambucil, Carmustin oder Lomustin; Antitumor-Anthracyclinderivaten, zum Beispiel Daunorubicin, Doxorubicin oder Idarubicin; HER2-Antikörpern, zum Beispiel Trastzumab; und Antitumor-Podophyllotoxinderivaten, zum Beispiel Etoposid oder Teniposid; und Antiöstrogenmitteln einschließlich Östrogenrezeptorantagonisten oder selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, vorzugsweise Tamoxifen, oder alternativ dazu Toremifen, Droloxifen, Faslodex oder Raloxifen; Aromatase-Inhibitoren, wie Exemestan, Anastrozol, Letrazol und Vorozol; Differenzierungsmitteln, zum Beispiel Retinoiden, Vitamin D und DNA-Methyltransferaseinhibitoren, zum Beispiel Azacytidin; Kinaseinhibitoren, zum Beispiel Flavoperidol und Imatinibmesylat oder Farnesyltransferaseinhibitoren, zum Beispiel R115777.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Krebs befähigt ist. Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von Krebs befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Krebs. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen. herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von bipolarer Störung verwendet werden, wie atypischen Antipsychotika, Antiepileptika, Benzodiazepinen, Lithiumsalzen, zum Beispiel Olanzapin, Risperidon, Carbamazepin, Valproat, Topiramat.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung befähigt ist. Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Bei Verwendung als Arzneimittel zur Prävention oder Behandlung von Entzündungserkrankungen können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') in Kombination mit anderen herkömmlichen Arzneistoffen verwendet werden, die zur Bekämpfung von Entzündungserkrankungen verwendet werden, wie Steroiden, Cyclooxygenase-2-Inhibitoren, nicht steroidalen Antiflogistika, TNF-α-Antikörpern, wie zum Beispiel Acetylsalicylsäure, Bufexamac, Diclofenac-Kalium, Sulindac, Diclofenac-Natrium, Ketorolac, Trometamol, Tolmetin, Ibuprofen, Naproxen, Naproxen-Natrium, Tiaprofensäure, Flurbiprofen, Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Meclofenamat, Indomethacin, Proglumetacin, Ketoprofen, Nabumeton, Paracetamol, Piroxicam, Tenoxicam, Nimesulid, Fenylbutazon, Tramadol, Beclomethason-Dipropionat, Betamethason, Beclamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Celecoxib, Rofecoxib, Infliximab, Leflunomid, Etanercept, CPH-82, Methotrexat, Sulfasalazin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder (I') und eines anderen Mittels, das zur Prävention oder Behandlung von Entzündungserkrankungen befähigt ist. Die Kombination kann als Medizin verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Produkt, das (a) eine Verbindung der Formel (I) oder (I') und (b) ein anderes Mittel, das zur Prävention oder Behandlung von Entzündungserkrankungen befähigt ist, enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Entzündungserkrankungen. Die verschiedenen Arzneistoffe können in einem einzigen Präparat zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern kombiniert werden.
  • Experimenteller Teil
  • Im folgenden steht „DMF" für N,N-Dimethylformamid, „THF" für Tetrahydrofuran, „DMSO" für Dimethylsulfoxid und TFA für Trifluoressigsäure.
  • A. Herstellung der Zwischenverbindungen
  • BEISPIEL A1
    • a) Umsetzung unter Argonatmosphäre. 2,4-Dichlorpyrimidin (0,0664 mol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde mit 2,4,6-Trimethylanilin (0,0678 mol) versetzt. Dann wurde N,N-Di(1-methylethyl)ethanamin (N,N-Diisopropylethanamin) (0,0830 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 4 Tage am Rückfluß erhitzt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 17,1 g festen Rückstand ergab. Dieser Feststoff wurde in CH2Cl2/Hexan (1:1; 150 ml) gelöst, wonach die erhaltene Lösung auf 100 ml eingeengt und dann filtriert wurde. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an KP-Sil (Elutionsmittel: CH2Cl2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Die weniger polare Fraktion wurde 3 Stunden in CH2Cl2 gerührt und filtriert, was 0,44 g 4-Chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-pyrimidinamin ergab. Eine zweite Fraktion wurde aus Acetonitril umkristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was 2-Chlor-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-4-pyrimidinamin (Zwischenprodukt 1) (Fp. 182–183°C) ergab.
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 1 (1,06 mol) und 5,4 N HCl/2-Propanol (1,15 mol) in Wasser (4000 ml) wurde gerührt und über einen Zeitraum von 30 Minuten auf 40–45°C erwärmt. Bei 40–45°C wurde 4-Aminobenzonitril (1,29 mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von EtOAc (1000 ml) wurde die Mischung durch portionsweise Zugabe von NaHCO3 alkalisch gestellt. Nach Zugabe von EtOAc (1000 ml) wurde die Mischung 10 Minuten kräftig gerührt. Das Ganze wurde abfiltriert, was Niederschlag (I) und Filtrat (I) ergab. Die Schichten von Filtrat (I) wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Ethanol (300 ml) gerührt, abfiltriert und dann getrocknet (Vakuum, 40°C), was 50 g Fraktion 1 ergab. Niederschlag (I) wurde in EtOAc (1000 ml) gerührt, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C). Diese Fraktion wurde in Ethanol (400 ml) gerührt, abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C), was 248 g Fraktion 2 ergab. Die Fraktionen 1 und 2 wurden vereinigt, 45 Minuten in siedendem Ethanol (2000 ml, p. a.) gerührt und dann unter Rühren über Nacht abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet (Vakuum, 40°C, 24 Stunden), was 271 g 4-[[4-(2,4,6-Trimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (Zwischenprodukt 2) (Fp. 217,1–218,2°C) ergab.
  • Beispiel A2
  • a) Herstellung von Zwischenprodukt 3
    Figure 00910001
  • Verbindung 8 (hergestellt gemäß B4) (0,0162 mol) und POCl3 (25 ml) wurden in einem Ölbad auf 125–135°C erhitzt und 12 Minuten gerührt. Die Probe wurde über Eis gegossen, gerührt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde bei Raumtemperatur 3 Tage bei 200 mm Hg getrocknet, was 4,86 g Zwischenprodukt 3 (gelber Feststoff, 97%) ergab.
  • b) Herstellung von Zwischenprodukt 4
    Figure 00910002
  • NaH (0,00808 mol), THF (0,00808 mol) und Benzolmethanol (0,00808 mol) wurden unter Ar 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Zwischenprodukt 3 (0,00646 mol) wurde die Probe über Nacht am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Probe eingedampft. Es wurden mehr THF, Wasser und CH3CN zugegeben. Die Mischung wurde 60 Minuten gerührt und dann filtriert, was 2,49 g Feststoff ergab. Der Feststoff wurde bei 65°C 3 Tage bei 200 mm Hg und dann 1 Tag bei 80°C und 0,2 mm Hg getrocknet. Eine Probe mit einem Gewicht von 0,26 g wurde mittels Flashchromatographie in CH2Cl2 gereinigt und dann bei 80°C 16 Stunden bei 0,2 mm Hg getrocknet, was 0,23 g Zwischenprodukt 4 (88%) (Fp. 156–157°C) ergab.
  • B. Herstellung der Endverbindungen
  • Beispiel B1
  • a) Herstellung von Verbindung 1
    Figure 00920001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-5-nitro-N-(phenylmethyl)-4-pyrimidinamin (0,012 mol), 3-Aminobenzamid (0,012 mol) und Et3N (0,012 mol) in DMF (50 ml) wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Methanol (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde, was 3,3 g Verbindung 1 (77%) ergab.
  • b) Herstellung von Verbindung 2
    Figure 00920002
  • 4,5-Diamino-6-methyl-2(1H)-pyrimidinthion (0,0704 mol), 3-Aminobenzamid (0,106 mol) und (CH3OCH2CH2)2O (20 ml) wurden unter Ar 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Probe wurde zum Rückfluß erhitzt, filtriert, mit heißem (CH3OCH2CH2)2O gewaschen (2×) und dann filtriert, was 15,25 g Verbindung 2 ergab.
  • c) Herstellung von Verbindung 3
    Figure 00930001
  • Eine Mischung aus MeOH (4 ml), H2O (4 ml) und HCl/2-Propanol (0,2 ml) wurde zu einer Mischung aus Zwischenprodukt 1 (0,000242 mol) und 4-Amino-N-methylbenzamid (0,000242 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Die gewünschte Verbindung wurde isoliert und mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatograpie an RP C-18 (Elutionsmittel: (0,5% NH4OAc in H2O/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 70/15/15; 0/50/50; 0/0/100) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 0,017 g Verbindung 3 ergab.
  • Beispiel B2
  • Herstellung von Verbindung 4
    Figure 00930002
  • 30%iges H2O2 (7,3 ml) wurde zu Zwischenprodukt 4 (0,00378 mol) und K2CO3 (1,22 g) in DMSO (17,5 ml) in einem Wasserbad bei 16–17°C getropft. Nach Zugabe von weiterem DMSO (20 ml) wurde der Ansatz unter Rühren 4 Stunden auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von weiterem DMSO (20 ml) zur Verringerung von Schaum wurde die Mischung 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Probe filtriert, was 2,56 g Feststoff ergab. Der Feststoff wurde zwischen CHCl3 und Wasser verteilt, über Nacht gerührt und dann filtriert, was 1,11 g weißen Feststoff ergab, und das Filtrat wurde eingedampft, was 0,17 g ergab. Der Filtratfeststoff wurde mit Methanol umkristallisiert. Die Probe wurde bei 80°C 16 Stunden bei 0,2 mm Hg getrocknet, was 0,08 g Verbindung 4 (Fp.: 216–217°C) ergab.
  • Beispiel B3
  • a) Herstellung von Verbindung 5
    Figure 00940001
  • Eine Mischung von 0,0127 mol Verbindung 6
    Figure 00940002
    (hergestellt gemäß B1a) in DMF (80 ml) wurde mit 3-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)benzolamin (0,0127 mol) und N- Ethyl-N-(1-methylethyl)-2-propanamin (0,0127 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, was Verbindung 5 (100%) ergab.
  • b) Herstellung von Verbindung 7
    Figure 00950001
  • Die Mischung aus 0,0127 mol Verbindung 5 in DMF (80 ml) wurde bei 50°C mit Pd/C, 10% (2 g) als Katalysator in Gegenwart von Thiophenlösung (2 ml) und zusätzlichem DMF (20 ml) hydriert (H166-080). Nach Aufnahme von H2 (3 Äquiv.) wurde der Katalysator abfiltriert und gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, was Verbindung 7 (100%) ergab.
  • Beispiel B4
  • Herstellung von Verbindung 8
    Figure 00950002
  • Durch eine Lösung von Verbindung 2 (hergestellt gemäß B1b) (0,0663 mol), DMSO (800 ml) und Et3N (0,0729 mol) unter Ar wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden N2 geleitet. Dann wurde Br2 (0,0729 mol) zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (1 l) zugetropft. Durch Filtration wurden 17,5 g Feststoff erhalten. Die Probe wurde in MeOH (1 l) 60 Minuten am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, filtriert und bei 80°C 3 Tage bei 200 mm Hg getrocknet, was 11,51 g Verbindung 8 (55%) ergab.
  • Beispiel B5
  • Herstellung von Verbindung 9
    Figure 00960001
  • Verbindung 4 (hergestellt gemäß B2) (0,00226 mol), CuCN (0,03383 mol) und DMF (27 ml) wurden unter Argon in ein Druckgefäß gegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei 110–120°C gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel über einen Zeitraum von 2 Tagen abgedampft. Die Mischung wurde mit Ultraschall behandelt und in 10% MeOH/CH2Cl2 (250 ml) gerührt. Die Probe wurde mittels Säulenchromatographie unter Waschen mit 10% MeOH:CH2Cl2 gereinigt, was 0,05 g Feststoff ergab. Die Probe wurde mittels präparativer Gilson-HPLC (Gradient von 0,1% TFA in H2O und 0,1% TFA in CH3CN) gereinigt, lyophilisiert und dann bei 80°C 16 Stunden bei 0,2 mm Hg getrocknet, was 0,02 g Verbindung 9 (Fp.: 260–261°C) ergab.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellt wurden, sind in den Tabellen 1 bis 3 aufgeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Tabelle 2
    Figure 00980002
  • Tabelle 3
    Figure 00980003
  • Figure 00990001
  • C. Pharmakologisches Beispiel
  • Die pharmakologische Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen wurde mit Hilfe des nachfolgenden Tests untersucht.
  • GSK3beta-Assays wurden bei 25°C in einem Reaktionsvolumen von 100 μl von 25 mM Tris (pH 7,4) mit 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA, 5% Glycerin und mit 19 nM GSK3β, 5 μM biotinyliertem phosphoryliertem CREB-Peptid, 1 μM ATP, 2 nM ATP-P33 und einer geeigneten Menge einer Testverbindung der Formel (I) oder (I') durchgeführt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe von 70 μl Stop mix (1 mM ATP, 18 mg/ml streptavidinbeschichtete PVT-SPA-Perle, pH 11,0) beendet. Die Perlen, an die das phosphorylierte CREB-Peptid gebunden ist, wurden 30 Minuten lang absetzen gelassen, wonach die Radioaktivität der Perlen in einem Mikrotiterplatten-Szintillationszähler gezählt und zur Bestimmung des Prozentsatzes der GSK3β-Inhibierung mit den bei einem Kontrollexperiment (ohne Gegenwart einer Testverbindung) erhaltenen Ergebnissen verglichen wurde. Der IC50-Wert, d. h. die Konzentration (M) der Testverbindung, bei der 50% GSK3β inhibiert werden, wurde aus der durch Durchführung des oben beschriebenen GSK3β-Assays in Gegenwart verschiedener Mengen der Testverbindung erhaltenen Dosis/Reaktions-Kurve berechnet.
  • Die bei dem oben beschriebenen Test für die in Rede stehenden Verbindungen erhaltenen pIC50-Werte (–logIC50 (M)) sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
    Verb. Nr. pIC50
    17 5,85
    1 6,74
    22 7,19
    4 7,28
    23 7,66
    9 7,74

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01010001
    ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon, wobei R1 für Wasserstoff; Aryl; Formyl; C1-6-Alkylcarbonyl; C1-6-Alkyl; C1-6-Alkyloxycarbonyl, mit Formyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkyloxycarbonyl oder C1-6-Alkylcarbonyloxy substituiertes C1-6-Alkyl oder gegebenenfalls mit C1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C1-6-Alkyloxy-C1-6-alkylcarbonyl steht; X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -O-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -OC(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1- S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S-; -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- oder eine direkte Bindung steht; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter =S; =O; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R5R6N; R5R6N-C1-6-Alkyl; R5R6N-C3-7-Cycloalkyl; R5R6N-C1-6-Alkyloxy; R5R6N-C(=O)-; R5R6N-C(=S)-; R5R6N-C(=O)-NH-; R5R6N-C(=S)-NH-; R5R6N-S(=O)n-; R5R6N-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-; R15-C(=O)-NH-; R15-O-C(=O)-NH-; R15-S(=O)n-NH-; R15-O-S(=O)n-NH-; R15-C(=S)-NH-; R15-O-C(=S)NH-; R17R18N-Y1a-; R17R18N-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1- oder H-Y2-NR19-Y1- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R3 für Wasserstoff; Hydroxy; Halogen; C1-6-Alkyl; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21-C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH; R21-S(=O)-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht; R4a oder R4b jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, R8, -Y1-NR9-Y2-NR10R11, -Y1-NR9-Y1-R8 oder -Y1-NR9R10 stehen, oder R5 und R6 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist; R7 für C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy, Amino, Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino oder Polyhalogen-C1-6-alkyl steht; R8 für C1-6-Alkyl steht; R9, R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R8 stehen, oder zwei beliebige der Gruppen R9, R10 und R11 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; R15; Hydroxy; Halogen; Nitro; Cyano; R15-O-; SH; R15-S-; Formyl; Carboxyl; R15-C(=O)-; R15-O-C(=O)-; R15-C(=O)-O-; R15-O-C(=O)-O-; -SO3H; R15-S(=O)-; R15-S(=O)2-; R15R16N-S(=O)-; R15R16-S(=O)-; R17R18-Y1-; R17R18-Y2-NR16-Y1-; R15-Y2-NR19-Y1-; H-Y2-NR19-Y1- oder Oxo stehen, oder zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; oder zwei beliebige der Gruppen R12, R13 und R14 gemeinsam für -O-(CH2)r-O- stehen und dadurch gemeinsam mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen monocyclischen 4- bis 8-gliedrigen Carbo- oder Heterocyclus bilden können; R15 für C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus oder mit einem monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; wobei jeder dieser R15 darstellenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder jeder dieser Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Benzolring anelliert sein kann, wobei der Benzolring gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert ist; R16, R17, R18 und R19 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder R15 stehen, oder R17 und R18 oder R15 und R19 gemeinsam für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; oder R17 und R18 gemeinsam mit R16 für C1-6-Alkandiyl oder C2-6-Alkendiyl stehen und dadurch gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder teilweise gesättigten monocyclischen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus oder einen aromatischen 4- bis 8-gliedrigen monocyclischen Heterocyclus bilden können, wobei jeder dieser Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht; R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen teilweise gesättigten Heterocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus steht, wobei jeder dieser R21 darstellenden Carbocyclen oder Heterocyclen gegebenenfalls mit einem oder mehreren unter R12, R13 und R14 ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; Y1a für -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- steht; Y1 oder Y2 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, -Y3-S(=O)-Y4-; -Y3-S(=O)2-Y4-; -Y3-C(=O)-Y4-; -Y3-C(=S)-Y4-; -Y3-O-Y4-; -Y3-S-Y4-; -Y3-O-C(=O)-Y4- oder -Y3-C(=O)-O-Y4- stehen; Y3 oder Y4 jeweils unabhängig voneinander für eine direkte Bindung, C1-6-Alkandiyl, C2-6-Alkendiyl oder C2-6-Alkindiyl stehen; n für 1 oder 2 steht; m für 1 oder 2 steht; p für 1 oder 2 steht; r für 1 bis 5 steht; Aryl für Phenyl oder mit einem, zwei, drei, vier oder fünf jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkyloxy, Cyano, Nitro, Polyhalogen-C1-6-alkyl und Poly halogen-C1-6-alkyloxy ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl steht; mit der Maßgabe, daß -X-R2 und/oder R3 nicht für Wasserstoff stehen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X für -NR1-; -NH-NH-; -N=N-; -C(=O)-; -C(=S)-; -O-C(=O)-; -C(=O)-O-; -O-C(=O)-C1-6-Alkyl-; -C(=O)-O-C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-; -C(=O)-C1-6-Alkyl-O-; -O-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-O-; -O-C(=O)-C(=O)-; -C(=O)-NR1-; -NR1-C(=O)-; -C(=S)-NR1-; -NR1-C(=S)-; -NR1-C(=O)-NR1-; -NR1-C(=S)-NR1-; -NR1-S(=O)-NR1-; -NR1-S(=O)2-NR1-; -C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -O-C1-6-Alkyl-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-O-C(=O)-NR1-; -C1-6-Alkyl-; -O-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; NR1-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-NR1-; -NR1-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-; -C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkinyl-; -O-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-O-; -NR1-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-O-; -NR1-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-NR1-; -NR1-C2-6-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-; -O-C1-6-Alkyl-O-; -O-C2-6-Alkenyl-O-; -O-C2-6-Alkinyl-O-; -CHOH-; -S(=O)-; -S(=O)2-; -S(=O)-NR1-; -S(=O)2-NR1-; -NR1-S(=O)-; -NR1-S(=O)2-; -S-C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-S-; -S-C2-6-Alkenyl-; -C2-6-Alkenyl-S-; -S-C2-6-Alkinyl-; -C2-6-Alkinyl-S- oder -O-C1-6-Alkyl-S(=O)2- steht; R3 für Hydroxy; Halogen; mit Cyano, Hydroxy oder -C(=O)R7 substituiertes C1-6-Alkyl; C2-6-Alkenyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkenyl; C2-6-Alkinyl; mit einem oder mehreren Halogenatomen oder Cyano substituiertes C2-6-Alkinyl; C1-6-Alkyloxy; C1-6-Alkylthio; C1-6-Alkyloxycarbonyl; C1-6-Alkylcarbonyloxy, Carboxyl; Cyano; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C1-6-alkyl)amino; Polyhalogen-C1-6-alkyl; Polyhalogen-C1-6-alkyloxy; Polyhalogen-C1-6-alkylthio; R21; R21-C1-6-Alkyl; R21-O-; R21-S-; R21- C(=O)-; R21-S(=O)p-; R7-S(=O)p-; R7-S(=O)p-NH; R21-S(=O)p-NH-; R7-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH2; R7-C(=O)-NH-; R21-C(=O)-NH-; -C(=NH)R7 oder -C(=NH)R21 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der X nicht für NR1 oder S steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für Wasserstoff steht; X für -NR1-; -O-; -O-C1-6-Alkyl-; -NR1-C1-6-Alkyl- oder eine direkte Bindung steht; R2 für Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder R20 steht, wobei jede dieser R2 darstellenden Gruppen, sofern möglich, gegebenenfalls mit einem oder mehreren unabhängig voneinander unter R15; Cyano; R15-O- oder R5R6N-C(=O)- ausgewählten Substituenten substituiert sein kann; R3 für Wasserstoff; Halogen; Cyano; Nitro; Amino oder R21-C1-6-Alkyl steht; R5 und R6 für Wasserstoff stehen; R12, R13 und R14 für R15 stehen; R15 für C1-6-Alkyl; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus; einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Heterocyclus oder mit einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus substituiertes C1-6-Alkyl steht; R20 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus steht; R21 für einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen aromatischen Carbocyclus steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der X-R2 und R3 nicht für Wasserstoff stehen.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R2 nicht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 3-[[5-Brom-4-(phenylmethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzamid; 3-[[5-Cyano-4-(phenylmethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzamid; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 3-(4-Benzyloxypyrimidin-2-ylamino)benzamid; 3-(4-Hydroxypyrimidin-2-ylamino)benzamid; 3-(5-Brom-4-hydroxypyrimidin-2-ylamino)benzamid; ein N-Oxid, ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz, ein quaternäres Amin und eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung als Medizin.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von durch GSK3 vermittelten Erkrankungen.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von bipolarer Störung (insbesondere manischer Depression), Diabetes, Alzheimer-Krankheit, Leukopenie, FTDP-17 (Frontotemporaler Demenz mit Parkinsonismus), kortikobasaler Degeneration, progressiver supranukleärer Lähmung, multipler Systematrophie, Pick-Krankheit, Niemann-Pick-Krankheit Typ C, Dementia pugilistica, Demenz mit Tangles, Demenz mit Tangles und Kalzifikation, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Guam-Parkinson-Demenz-Komplex, AIDS-bezogener Demenz, Parkinson-Syndrom, Prion-Erkrankungen mit Tangles, subakuter sklerosierender Panenzephalitis, Frontallappendegeneration (FLD), Silberkornkrankheit, subakuter sklerotisierender Panenzephalitis (SSPE) (Spätkomplikation von Virusinfektionen im Zentralnervensystem), Entzündungserkrankungen, Krebs, dermatologischen Störungen, neuronalen Schäden, Schizophrenie oder Schmerzen.
  12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Prävention oder Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Diabetes, Krebs, Entzündungserkrankungen oder bipolarer Störung.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
  14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Säure oder einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt
    Figure 01110001
    wobei W1 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R1, R2, R3, R4a, R4b und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt
    Figure 01110002
    wobei W2 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R1, R2, R3, R4a, R4b und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) umsetzt
    Figure 01110003
    wobei W3 für eine geeignete Abgangsgruppe steht und R1, R2, R3, R4a, R4b und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; d) ein Zwischenprodukt der Formel (VIII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten Oxidationsmittel umsetzt
    Figure 01120001
    wobei R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen; und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen, quaternäre Amine oder N-Oxidformen davon herstellt.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003078448A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
NZ539823A (en) * 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DE10322911A1 (de) * 2003-05-21 2004-12-16 Bayer Materialscience Ag Verfestigungsstabile blockierte Polyisocyanate
NZ585188A (en) * 2003-08-15 2011-09-30 Novartis Ag 2,4-Pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (de) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
EP1940389A2 (de) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation von neurogenese durch pde-hemmung
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
TW200902010A (en) 2007-01-26 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2152079A4 (de) 2007-06-04 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung
US7989465B2 (en) * 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP5600063B2 (ja) 2007-10-19 2014-10-01 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US8461147B2 (en) * 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
CN102014897B (zh) 2008-04-21 2015-08-05 西格纳姆生物科学公司 化合物、组合物和其制备方法
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9334269B2 (en) * 2010-02-17 2016-05-10 Amgen Inc. Carboxamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2571867B1 (de) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Neuartige pyrimidinderivate
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013020874A2 (pt) 2011-02-18 2019-05-21 Endo Pharmaceuticals Inc. composto, regime, método para a preparação do referido composto, e, uso de um composto
KR20140006048A (ko) 2011-03-24 2014-01-15 케밀리아 에이비 신규한 피리미딘 유도체
WO2014028675A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
EA201590197A1 (ru) 2012-08-23 2015-07-30 Алиос Биофарма, Инк. Соединения для лечения парамиксовирусных вирусных инфекций
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
UA118278C2 (uk) 2014-01-10 2018-12-26 Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті (№ 2) Лімітед Гідроксиформамідні похідні та їх застосування
WO2017156527A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Aurora kinase and janus kinase inhibitors for prevention of graft versus host disease
CN106632021A (zh) * 2016-09-27 2017-05-10 中国药科大学 2‑取代异烟酸类化合物、其制备方法及其用途
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN112876420B (zh) * 2019-11-29 2023-01-24 沈阳化工研究院有限公司 一种硫代苯甲酰衍生物及其应用
US20230090742A1 (en) * 2020-01-30 2023-03-23 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Aminopyrimidinylaminobenzonitrile derivatives as nek2 inhibitors
CN114105887B (zh) * 2021-09-16 2023-12-01 沈阳药科大学 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164204A1 (de) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Pharmazeutisch nützliche Pyrimidine
EP0162204A3 (de) * 1984-05-22 1988-07-06 Franz Grimme Landmaschinenfabrik GmbH & Co. KG. Riemenschloss für Riemen von Siebkettenförderbändern
EP0233461B2 (de) * 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0945443B9 (de) * 1998-03-27 2003-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV hemmende Pyrimidin Derivate
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
ATE430742T1 (de) * 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
AU2002316421B2 (en) * 2001-06-26 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-ALPHA expression
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
CA2463989C (en) * 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof

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Publication number Publication date
CN100436427C (zh) 2008-11-26
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JP2005507420A (ja) 2005-03-17
PL368920A1 (en) 2005-04-04
ATE389638T1 (de) 2008-04-15
PT1442024E (pt) 2008-06-12
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