ES2233361T3 - Compuestos de piridinona. - Google Patents
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Abstract
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4- fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4- ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de pirimidinona.
La presente invención se refiere a un nuevo
compuesto de pirimidinona, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto y a su
uso en terapéutica, en particular en el tratamiento de la
ateroesclerosis.
El documento WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc)
describe la enzima fosfolipasa A2 asociada a las lipoproteínas
(Lp-PLA_{2}), la secuencia, aislamiento y
purificación de la misma, los ácidos nucleicos aislados que
codifican la enzima, y las células hospedantes recombinantes
transformadas con DNA que codifican la enzima. Los usos
terapéuticos sugeridos para los inhibidores de la enzima incluyen
la ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, ictus, infarto de
miocardio, daños por reperfusión e inflamación aguda y crónica. Una
publicación posterior del mismo grupo describe adicionalmente esta
enzima (Tew D. et al, Arterioscler. Thromb. Vas.
Biol. 1996: 16; 591-9) a la que se
denomina como LDL-PLA_{2}. Una última solicitud de
patente (WO 95/09921, Icos Corporation) y una publicación
relacionada en Nature (Tjoelker et al, vol
374, 6 April 1995, 549) describe la enzima
PAF-AH que tiene esencialmente la misma secuencia
que la Lp-PLA_{2} y sugiere que dicha enzima
puede tener potencial como una proteína terapéutica para regular
episodios inflamatorios patológicos.
Se ha demostrado que la
Lp-PLA_{2} es responsable de la conversión de la
fosfatidilcolina a lisofosfatidilcolina, durante la conversión de
las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a su forma oxidada. Es
sabido que la enzima hidroliza el éster sn-2 de la
fosfatidilcolina oxidada para dar lisofosfatidilcolina y un ácido
graso modificado por oxidación. Ambos productos de la acción de la
Lp-PLA_{2} son biológicamente activos con la
lisofosfatidilcolina, un componente de las LDL oxidadas, conocido
como poseedor de un potente quimiotactismo frente a los monocitos
circulantes. Como tal, se cree que la Iisofosfatidilcolina
desempeña un importante papel en la ateroesclerosis por ser
responsable de la acumulación en las arterias de células cargadas
con el éster de colesterol. Se puede esperar por tanto que la
inhibición de la enzima Lp-PLA_{2} frene la
formación de estas lesiones enriquecidas con macrófagos (por
inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos
libres oxidados) y ser de este modo útil en el tratamiento de la
ateroesclerosis.
El aumento del contenido de lisofosfatidilcolina
de las LDL modificadas por oxidación se cree también que es
responsable de la disfunción endotelial observada en pacientes con
ateroesclerosis. Los inhibidores de la Lp-PLA_{2}
pueden probar por tanto que son beneficiosos en el tratamiento de
este fenómeno. También se puede encontrar utilidad para un
inhibidor de la Lp-PLA_{2} en otras enfermedades
que presentan disfunción endotelial incluyendo diabetes,
hipertensión, angina de pecho y después de isquemia y
reperfusión.
En adición, los inhibidores de la
Lp-PLA_{2} pueden tener también una aplicación
general en cualquier trastorno que implica monocitos, macrófagos o
linfocitos activados, ya que todos estos tipos de células expresan
la Lp-PLA_{2}. Ejemplos de tales trastornos
incluyen la psoriasis.
Además, los inhibidores de la
Lp-PLA_{2} pueden tener también una aplicación
general en cualquier trastorno que implica la oxidación de lípidos
en unión con la actividad de la Lp-PLA_{2} para
producir los dos productos perjudiciales, la lisofosfatidilcolina y
los ácidos grasos modificados por oxidación. Tales procesos
patológicos incluyen los procesos patológicos mencionados antes,
ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, ictus, infarto de
miocardio, daños por reperfusión e inflamación aguda y crónica.
Otros procesos patológicos incluyen diferentes trastornos
neuropsiquiátricos tales como la esquizofrenia (véase
Psychopharmacology Bulletin, 31, 159-165, 1995).
Las solicitudes de patentes WO 96/12963, WO
96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO
96/41098, y WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) describen, entre
otros, diferentes series de compuestos de
4-tionil/sulfinil/sulfonil-azetidinona
que son inhibidores de la enzima Lp-PLA_{2}.
Estos son inhibidores acilantes irreversibles (Tew et al,
Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Las solicitudes de patentes WO 99/24420 y WO
00/10980 (SmithKline Beecham plc, publicadas después de la fecha de
prioridad de la presente solicitud) describen una nueva clase de
inhibidores no acilantes, reversibles, de la enzima
Lp-PLA_{2}, en particular una clase de compuestos
de pirimidinona. El primer compuesto químico de
2-(alquiltio)pirimidin-4-ona
anticipado, está descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry
Letters, 2000, 10, 395-8. El documento
GB 15825527 describe antagonistas de la histamina.
Se ha identificado ahora una clase adicional de
compuestos de pirimidinona que son inhibidores de la enzima
Lp-PLA_{2}.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Ejemplos representativos de grupos éster
hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables para
R^{8}, incluyen:
(2-metoxicarbonil-E-but-2-en-il)metilo,
isobutiriloximetilo,
2-metoxiprop-2-ilcarboniloximetilo,
fenilcarboniloximetilo,
4-metoxifenil-carboniloximetilo,
t-butiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo,
1-metilciclohexiloxicarboniloximetilo,
N,N-dimetilaminocarbonilmetilo, y
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
Se puede apreciar que el compuesto de la fórmula
(I) incluye un grupo amino básico como un sustituyente. Tales
funciones básicas se pueden usar para formar sales de adición de
ácido, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley, y Monkhouse, J. Farm. Sci., 1977, 66,
1-19. Tales sales pueden estar formadas a partir de
ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos representativos de los
mismos incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico,
pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metanosulfónico,
p-toluenosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico,
tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico,
palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
ácido taurocólico, bencenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Puesto que el compuesto de la fórmula (I),
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-
4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona,
se destina al uso en composiciones farmacéuticas, se debe entender
que se proporciona el mismo en forma sustancialmente pura, por
ejemplo con una pureza del 50% como mínimo, más adecuadamente con
una pureza del 75% como mínimo, y preferiblemente con una pureza
del 95% como mínimo (los % se expresan en base p/p). Las
preparaciones impuras del compuesto de la fórmula (I) se pueden
usar para preparar la forma más pura que se usa en las
composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los productos
intermedios del compuesto de la fórmula (I) es menos crítica, se
puede entender fácilmente que la forma sustancialmente pura es la
preferida igual que para el compuesto de la fórmula (I).
Preferiblemente, siempre que sea posible, el compuesto de la
fórmula (I) se obtiene en forma cristalina.
Cuando se deja que la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
cristalice o se recristaliza en disolventes orgánicos, el disolvente
de cristalización puede estar presente en el producto cristalino.
Esta invención incluye dentro de su alcance tales solvatos.
Similarmente, la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
se puede cristalizar o recristalizar en disolventes que contienen
agua. En tales casos, se puede formar agua de hidratación. Esta
invención incluye dentro de su alcance los hidratos
estequiométricos así como los compuestos que contienen cantidades
variables de agua que se pueden producir por procedimientos tales
como la liofilización. En adición, las diferentes condiciones de
cristalización pueden llevar a la formación de diferentes formas
polimórficas de los productos cristalinos. Esta invención incluye
dentro de su alcance todas las formas polimórficas de la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona.
El compuesto de la fórmula (I) es un inhibidor de
la enzima fosfolipasa A_{2} asociada a las lipoproteínas
(Lp-PLA_{2}) y por ello se espera que sea útil en
terapéutica, en particular en el tratamiento de la ateroesclerosis.
Por tanto en un aspecto adicional, la presente invención
proporciona la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
para uso en terapéutica.
El compuesto de la fórmula (I) es un inhibidor de
la producción de lisofosfatidilcolina por la
Lp-PLA_{2} y puede por tanto tener también una
aplicación general en cualquier trastorno que implica una disfunción
endotelial, por ejemplo, ateroesclerosis, diabetes, hipertensión,
angina de pecho y después de isquemia y reperfusión. En adición, el
compuesto de la fórmula (I) puede tener una aplicación general en
cualquier trastorno que implica la oxidación de lípidos en
conjunción con la actividad enzimática, por ejemplo en adición a
procesos patológicos tales como ateroesclerosis y diabetes, otros
procesos patológicos tales como artritis reumatoide, ictus,
procesos patológicos inflamatorios del cerebro tales como la
enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, daños por
reperfusión, sepsis e inflamación aguda y crónica. Adicionalmente
otros procesos patológicos incluyen diferentes trastornos
neuropsiquiátricos tales como la esquizofrenia (véase
Psychopharmacology Bulletin, 31,
159-165, 1995).
Aplicaciones adicionales incluyen cualquier
trastorno que implica monocitos, macrófagos o linfocitos activados,
ya que todas estas células expresan la
Lp-PLA_{2}. Ejemplos de tales trastornos incluyen
la psoriasis.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica útil en
el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de la
enzima Lp-PLA_{2}, cuya composición contiene una
cantidad terapéuticamente efectiva de la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona.
La enfermedad puede estar asociada con el aumento de la implicación
de los monocitos, macrófagos o linfocitos; con la formación de
lisofosfatidilcolina y de ácidos grasos libres oxidados; con la
oxidación de los lípidos en conjunción con la actividad de la
Lp-PLA_{2}; o con la disfunción endotelial.
El compuesto de la fórmula (I) puede ser útil
también en el tratamiento de las enfermedades mencionadas antes en
combinación con un agente anti-hiperlipidémico,
anti-ateroesclerótico,
anti-diabético, anti-anginoso,
anti-inflamatorio, o
anti-hipertensión o un agente para reducir las
Lp(a). Ejemplos de los agentes anteriores incluyen los
inhibidores de la síntesis del colesterol tales como las estatinas,
antioxidantes tales como probucol, sensibilizadores a la insulina,
antagonistas de los canales del calcio, y fármacos
antiinflamatorios tales como los NSAID (antiinflamatorios no
esteroideos). Ejemplos de agentes para reducir las Lp(a)
incluyen los aminofosfonatos descritos en los documentos WO
97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar SA y
SmithKline Beecham).
Una terapia preferida de combinación, es el uso
de la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
y una estatina. Las estatinas son una clase bien conocida de
agentes que reducen el colesterol e incluyen atorvastatina,
simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina,
lovastatina y ZD 4522 (también denominado S-4522,
Astra Zeneca). Los dos agentes se pueden administrar
sustancialmente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, según el
criterio del médico.
Otra terapia de combinación preferida es el uso
de la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
y un agente anti-diabético o un sensibilizador a la
insulina, ya que la enfermedad cardiaca coronaria es una causa
principal de muerte para los diabéticos. Dentro de esta clase, los
compuestos preferidos para uso con un compuesto de la presente
invención incluyen los activadores de PPARgamma, por ejemplo
G1262570 (Glaxo Wellcome) y también la clase de compuestos de
glitazona tales como rosiglitazona (Avandia, SmithKline Beecham),
troglitazona y pioglitazona.
Para uso terapéutico, el compuesto de la fórmula
(I) usualmente se administra en una composición farmacéutica
estándar. La presente invención proporciona por tanto, en un
aspecto adicional, una composición farmacéutica que comprende
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas
incluyen las que se adaptan para administración oral o parenteral o
como un supositorio.
El compuesto de la fórmula (I) cuando se
administra oralmente se puede formular como un líquido, por ejemplo
jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y
pastillas para chupar. Una formulación líquida generalmente consiste
en una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable en un adecuado excipiente o excipientes líquidos, por
ejemplo, etanol, glicerina, disolvente no acuoso, por ejemplo
polietilenglicol, aceites, o agua, con un agente de suspensión, un
agente conservante, aromatizante o colorante. Se puede preparar una
composición en la forma de comprimidos usando cualquier excipiente
o excipientes adecuados que se usan rutinariamente para preparar las
formulaciones sólidas. Ejemplos de tales excipientes incluyen
estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una
composición en la forma de cápsulas se puede preparar usando
procedimientos rutinarios de encapsulación. Por ejemplo, se pueden
preparar pelets que contienen el ingrediente activo usando
excipientes estándar y después se llenan en una cápsula de gelatina
dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o
suspensión usando cualquier excipiente o excipientes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites y se llena después la dispersión o suspensión
en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales
típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto de la
fórmula (I) en un excipiente acuoso estéril o aceite
parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo. Alternativamente, se puede liofilizar la solución y
reconstituirla después con un disolvente adecuado justo antes de su
administración. Una formulación típica de supositorios, comprende un
compuesto de la fórmula (I) con un agente aglutinante y/o un agente
lubrificante, tal como los glicoles poliméricos, gelatinas, manteca
de cacao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de bajo punto
de fusión.
Preferiblemente la composición se presenta en
forma de dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula. Cada
unidad de dosis para administración oral contiene preferiblemente
de 1 a 500 mg (y para administración parenteral contiene
preferiblemente de 0,1 a 25 mg) del compuesto de la fórmula (I). El
régimen de dosificación diaria para un paciente adulto puede ser,
por ejemplo, una dosis oral entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente
entre 1 mg y 500 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea, o
intramuscular entre 0.1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y
25 mg, de
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona,
siendo administrado el compuesto 1 a 4 veces al día. De forma
adecuada, el compuesto se administra durante un periodo de terapia
continua, por ejemplo, durante una semana o más.
La
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-
metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona se puede preparar, mediante
metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona se puede preparar, mediante
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
con un compuesto de la fórmula
(III):
bajo condiciones de formación de
amida;
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IV):
con un compuesto de la fórmula
(V):
en la que L^{1} es un grupo lábil
tal como
halógeno;
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, en un disolvente inerte; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(VI):
con un compuesto de la fórmula
(VII):
en la que L^{1} es como se ha
definido
antes,
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, en un disolvente inerte.
Las condiciones para formar la amida de la etapa
(a) son bien conocidas en la técnica. Preferiblemente, el ácido de
la fórmula (II) se hace reaccionar con la amina de la fórmula (III)
en un disolvente inerte, tal como diclorometano, a temperatura
ambiente y en presencia de un agente activante tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
más hidroxibenzotriazol.
Las condiciones de alquilación de la etapa (b)
incluyen la reacción en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, por ejemplo di-iso-propiletilamina,
en un disolvente inerte, tal como diclorometano, formando un éster
intermedio que se convierte en el ácido de la fórmula (II) por
hidrólisis, por ejemplo usando hidróxido de sodio acuoso en un
disolvente tal como dioxano o por desprotección alternativa, por
ejemplo usando ácido trifluoracético en un disolvente tal como
diclorometano.
Las condiciones de la etapa (c) incluyen
condiciones de formación de un tioéter. Ventajosamente, la reacción
se lleva a cabo en presencia de una base tal como etóxido de sodio
o carbonato de potasio, preferiblemente en un disolvente tal como
etanol o dimetilformamida, o una base de amina secundaria o
terciaria tal como di-isopropiletilamina, en un
disolvente tal como diclorometano.
La presente invención será ahora ilustrada con
los siguientes ejemplos.
La estructura y pureza de los intermedios y
ejemplos se confirmó por ^{1}H-NMR y (en casi
todos los casos) por espectroscopía de masas, aunque no se indique
explícitamente a continuación. Los intermedios A73 y B71 se usaron
para preparar la
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona,
el compuesto de la invención que se puede encontrar en el ejemplo
12. Todos los otros intermedios y ejemplos se incluyen aquí para
referencia.
Intermedio
A1
(a) Una mezcla de ácido
4-formilbencenoborónico (2,50 g, 2 equivalentes),
4-cloroyodobenceno (1,98 g, 1 equivalente),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,50 g,
0,05 equivalentes), carbonato de sodio acuoso (18 ml, solución 2 M,
2 equivalentes) y dimetoxietano (50 ml), se agitó a reflujo en
atmósfera de argón durante toda la noche, después se enfrió y se
diluyó con acetato de etilo. Se filtró la mezcla cuando fue
necesario para separar los residuos inorgánicos, después la capa
orgánica se lavó sucesivamente con ácido cítrico acuoso y salmuera,
se secó y se evaporó. El producto crudo se purificó por
cromatografía (sílice, acetato de etilo al 5% en hexano); las
fracciones con producto se evaporaron hasta un sólido blanco (1,32
g, 72%).
(b) Una mezcla de ácido
4-clorobencenoborónico (19,4 g, 1 equivalente),
4-bromobenzaldehído (22,9 g, 1 equivalente), acetato
de paladio(II) (1,4 g, 0,05 equivalentes) carbonato de sodio
acuoso (30,3 g en 144 ml de solución, 2 equivalentes) y
dimetoxietano (500 ml), se agitó a reflujo en atmósfera de argón
durante 2,5 h, después se evaporó hasta bajo volumen y se diluyó con
diclorometano. Se continuó la elaboración como en el punto (a)
anterior, para obtener un material idéntico (25,2 g, 94%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 10,05 (1H, s),
7,96 (2H, d), 7,73 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,46 (2H, d); MS (AP+)
(M+1) encontrado = 217, teórico para C_{13}H_{9}^{35}ClO =
216.
Intermedio
A2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio A1 (3,5 g, 1
equivalente), metilamina (32,3 ml de una solución 2 M en THF, 4
equivalentes) y sulfato de magnesio anhidro (4,47 g, 2
equivalentes), se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después
se filtró, se lavó el sólido concienzudamente con acetato de etilo,
y los filtrados reunidos se evaporaron hasta un sólido blanco (3,7
g). Este intermedio imina se suspendió en etanol (100 ml), se enfrió
en hielo y se añadió borohidruro de sodio (0,61 g, 1 equivalente)
en porciones. Se retiró el baño de hielo, y se agitó la mezcla
durante 45 min a temperatura ambiente y después a 50ºC durante 1 h.
Se separó el disolvente en vacío, se añadió agua al residuo, y el
producto se extrajo con diclorometano. Por secado y evaporación del
disolvente se obtuvo un sólido blanco (3,56 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7,51 (4H, d),
7,40 (4H, d), 3,79 (2H, s), 2,48 (3H, s); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 232, teórico para C_{14}H_{14}^{35}ClN = 231.
Intermedio
A3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del intermedio A1 (55,0 g),
N,N-dietiletilendiamina (35,6 ml), tamiz molecular
4A (37 g), y diclorometano (1100 ml), se hizo reaccionar a
temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 h, con
agitación ocasional. Se separó por filtración el sólido y se lavó
con diclorometano, y los filtrados reunidos se evaporaron hasta una
espuma amarilla (72,4 g). Este intermedio imina se redujo con
borohidruro de sodio (8,7 g) en etanol (850 ml) como se ha descrito
para el intermedio A2, dando el compuesto del epígrafe como un
aceite amarillo (72,7 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,70 (2H, t), 2,22 (6H, s), 2,33 (2H, t), 2,69 (2H, br,
m), 3,83 (2H, s), 7,37-7,43 (4H, m),
7,52-7,56 (4H, m).
El siguiente intermedio se preparó por el método
del intermedio A1:
El siguiente intermedio se preparó por el método
del intermedio A3:
Intermedio
B10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-metilpirazol-4-carboxaldehído
(85,55 g), ácido malónico (80,85 g), piridina (69,2 ml) y
piperidina (1,5 ml), se calentó a 110ºC en atmósfera de argón
durante 4 horas. Después de enfriamiento, se añadió agua (100 ml),
seguida por amoniaco acuoso (75 ml) para obtener una solución
límpida, que se acidificó hasta pH 1 con ácido clorhídrico. El
sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se
secó para obtener el compuesto del epígrafe (93,5 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
3,83 (3H, s), 6,18 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,83 (1H, s), 8,07 (1H,
s). (APCI) (M+H) encontrado = 153, teórico para
C_{7}H_{8}N_{2}O_{2} = 152.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
B11
Se añadió ácido
3-(1-metilpirazol-4-il)acrílico
(86,8 g) (Intermedio B10) a una solución de ácido sulfúrico (20 ml)
en metanol (690 ml), y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 2,5
horas, se enfrió y después se vertió sobre hielo. Se neutralizó el
ácido con hidróxido de sodio acuoso y el producto se extrajo con
diclorometano, que se secó y evaporó. Por cristalización en
éter/éter de petróleo se obtuvo
3-(1-metilpirazol-4-il)acrilato
de metilo (89,0 g). ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 3,77 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,16 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,69 (1H, s). (APCI) (M+H) encontrado = 167, teórico para C_{8}H_{10}N_{2}O_{2} = 166.
(d_{6}-DMSO) \delta 3,77 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,16 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,69 (1H, s). (APCI) (M+H) encontrado = 167, teórico para C_{8}H_{10}N_{2}O_{2} = 166.
Intermedio
B20
Una solución de
3-(1-metilpirazol-4-il)acrilato
de metilo (181 g) (Intermedio B11) en metanol (2 litros) se
hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (5,2 g) a 50ºC/3,4 atm
hasta que cesó la absorción. Se separó el catalizador por
filtración, se separó el metanol a vacío, y finalmente por la
formación de una mezcla azeotrópica con tolueno. El compuesto del
epígrafe se obtuvo como un aceite (179 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
2,56 (2H, t), 2,79 (2H, t), 3,67
(3H, s), 3,85 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,31 (3H, s), (APCI) M+H= 169, teórico para C_{8}H_{12}N_{2}O_{2} = 168.
(3H, s), 3,85 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,31 (3H, s), (APCI) M+H= 169, teórico para C_{8}H_{12}N_{2}O_{2} = 168.
Intermedio
B30
Una solución de
3-(1-metilpirazol-4-il)propionato
de metilo (170 g) (Intermedio B20) y formiato de metilo (131 ml) en
éter dietílico seco (2000 ml), se añadió gota a gota durante 2
horas a una solución en agitación, enfriada con hielo, de
terc-butóxido de potasio (284 g) en THF seco (1800 ml) en
atmósfera de argón. Se dejó entonces calentar la mezcla a
temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. Los
disolventes se evaporaron en vacío hasta un sólido pálido. Se
añadieron metanol (2500 ml) y tiourea (154 g), y la mezcla se
calentó a 50ºC durante 16 horas con agitación vigorosa. Se evaporó
el disolvente, y el residuo sólido de color marrón pálido se recogió
en agua (750 ml). La solución enfriada con hielo se ajustó a pH 3
con ácido clorhídrico, se agitó durante 2 horas en el baño de
hielo, después se separó el precipitado por filtración y se lavó
con agua y éter para obtener el compuesto del epígrafe (120 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
3,33 (3H, s), 3,75 (3H, s), 7,15 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,46 (1H,
s), 12,2 (1H, br s), 12,4 (1H, br s), (APCI) M+H= 223, teórico para
C_{9}H_{10}N_{4}OS = 222.
Intermedio
B50
Una mezcla de
5-((1-metilpirazol-4-il)metil)-2-tiouracilo
(118 g) (Intermedio B30), cloruro de
4-fluorobencilo (76,8 g), carbonato de potasio
(183,5 g), y DMF seca (100 ml), se agitó en atmósfera de argón a
80ºC durante 16 horas, después se enfrió y se evaporó. El residuo
sólido se suspendió en agua (1500 ml) con agitación vigorosa,
después se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico y se agitó
durante una hora más. Se separó el sólido blanco por filtración y
se lavó con agua y éter para obtener el compuesto del epígrafe (168
g). ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO)
\delta 3,47 (2H, s), 3,81 (3H, s), 4,41 (2H, s), 7,19 (2H, s),
7,29 (1H, s), 7,48 (3H, m), 7,84 (1H, s), 12,74 (1H, br, s); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 331; teórico para
C_{16}H_{15}FN_{4}OS = 330.
Intermedio
B70
Una mezcla de
2-(4-fluorobenciltio)-5-((1-metilpirazol-4-iI)metil)pirimidin-4-ona
(175 g) (Intermedio B50), yodoacetato de terc-butilo (128,3
g), diisopropiletilamina (101,5 ml) y diclorometano (200 ml), se
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 48
horas. Se lavó la solución con bicarbonato de sodio acuoso, después
con cloruro de amonio acuoso, se secó y se evaporó hasta un aceite
viscoso pálido. Se añadió acetato de etilo (300 ml), se separó el
precipitado por filtración y se despreció, y la solución se
cromatografió (sílice, metanol al 2,5-10% +
amoniaco acuoso al 0,5% en diclorometano). Las fracciones con
producto se evaporaron hasta un sólido de color naranja que se
solidificó en reposo (140 g). ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 1,36 (9H, s), 3,37 (2H, s),
3,76 (3H, s), 4,42 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,13 (2H, m), 7,23 (1H,
m), 7,45 (4H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 445; teórico para
C_{22}H_{25}FN_{4}O_{3}S = 444.
Intermedio
B71
Se disolvió
1-(terc-butoxicarbonilmetil)-2-(4-fluorobenciltio)-5-((1-metilpirazol-4-il)metil)pirimidin-4-ona
(96,8 g) (Intermedio B70) en diclorometano (195 ml), se enfrió en
hielo/agua, y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (130 ml)
con agitación rápida. Después de agitar durante 36 horas
adicionales, se evaporó el disolvente y el residuo vítreo se trituró
con éter; rendimiento 78,6 g. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 3,36 (2H, s), 3,76 (3H, s),
4,41 (2H, s), 4,67 (2H, s), 7,14 (2H, m), 7,23 (1H, s),
7,43-7,49 (4H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado =
389; teórico para C_{18}H_{17}FN_{4}O_{3}S = 388.
Ejemplo de referencia
1
Una mezcla del intermedio A2 (0,27 g, 1
equivalente), intermedio B71 (0,45 g, 1 equivalente),
hidroxibenzotriazol (0,018 g, 0,1 equivalente),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,25 g, 1,1 equivalente) y diclorometano (15 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche, después se diluyó con
diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso. La capa
orgánica se aplicó directamente a un cartucho de 10 g de sílice,
que se eluyó con metanol al 0-10% en acetato de
etilo. Las fracciones con producto se evaporaron hasta un aceite,
que se trituró con éter para obtener un sólido blanco (0,39 g).
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
2,95 y 3,08 (3H, 2Xs), 3,61 (2H, m), 3,86 (3H, m),
4,46-4,61 (6H, m), 6,74 y 6-80 (1H,
2Xs), 6,91-6,99 (2H, m), 7,21-7,49
(12H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 602; teórico para
C_{32}H_{29}ClFN_{5}O_{2}S = 601.
Una mezcla del intermedio A3 (82,7 g, 1
equivalente), B71 (101,3 g, 1 equivalente), hidroxibenzotriazol
(39,9 g, 1 equivalente),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(100,0 g, 2 equivalentes) y diclorometano (1200 ml), se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de argón durante toda la noche,
después se añadió lentamente con agitación bicarbonato de sodio
acuoso. Se separó la capa orgánica, se extrajo la capa acuosa dos
veces más con diclorometano, y los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre carbonato de potasio y se evaporaron hasta un aceite
de color marrón. Por trituración con éter se obtuvo un sólido, que
se separó por filtración y se purificó por cromatografía sobre
sílice, eluyendo con metanol/diclorometano, y después con amoniaco
metanólico/diclorometano. Las fracciones con producto se evaporaron
hasta una espuma amarilla (98 g). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta 0,9-1,0
(6H, m) \delta 2,4-2,6 (6H, m), 3,23/3,52 (4H, 2x
t), 3,58/3,61 (4H, 2x s), 3,85 (3H, s), 4,46/4,53/4,64/4,82 (6H, 4x
s), 6,75/6,79 (1H, 2x s), 6,9 (2H, m), 7,2-7,5 (12H,
m); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 687/689; teórico para
C_{37}H_{40}ClFN_{6}O_{2}S = 686/688.
Se preparó a partir de los intermedios A73 y B71
por el método del ejemplo 1. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta 0,9-1,0
(6H, m) \delta 2,4-2,6 (6H, m),
3,24/3,4-3,6 (4H, 2x m), 3,85 (3H, s),
4,46/4,53/4,66/4,83 (6H, 4x s), 6,75/6,8 (1H, 2x s),
6,9-7,0 (2H, m), 7,3-7,7 (12H, m);
MS (APCI+) (M+1) encontrado = 721; teórico para
C_{38}H_{40}F_{4}N_{6}O_{2}S = 720.
La base libre del ejemplo 12 (0,75 g, 1
equivalente) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadió
cloruro de hidrógeno 1 M en éter (1 equivalente) gota a gota en
atmósfera de argón y después se añadió un exceso de éter con
agitación vigorosa. El sólido blanco se separó por filtración, se
lavó con éter y se secó en vacío; rendimiento 0,73 g.
^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de rotámeros
aproximadamente 3:1) \delta 1,1-1,2 (6H, m), 3,1
(6H, m), 3,37 (2H+H_{2}O, m), 3,66 (2H, m), 3,76 (3H, s),
4,37/4,45 (2H, 2x s), 4,63/4,72 (2H, 2x s), 4,97/5,12 (2H, 2x s),
7,1 (2H, m), 7,24/7,26 (1H, 2x s), 7,4-7,5 (6H, m),
6,62/6,71 (2H, 2x d), 7,84 (4H, m), 10,1/10,65 (1H, 2x br s); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 721; teórico para
C_{38}H_{40}F_{4}N_{6}O_{2}S = 720.
Se preparó a partir de la base libre del ejemplo
12 por el método del ejemplo 8. ^{1}H-NMR (DMSO,
mezcla de rotámeros aproximadamente 60:40) \delta
0,9-1,0 (6H, m), 2,5-2,8 (4H, m),
3,2-3,5 (6H, m), 3,76 (3H, s), 4,19 (2H, s),
4,38/4,43 (2H, 2x s), 4,62/4,69 (2H, 2x s), 4,92/5,10 (2H, 2x s),
7,0-7,5 (12H, m), 7,6/7,7 (1H, 2x d), 7,84 (2H, m);
MS (APCI+) (M+1) encontrado = 721; teórico para
C_{38}H_{40}F_{4}N_{6}O_{2}S = 720.
La base libre del ejemplo 12 (0,69 g, 1
equivalente) se añadió a acetona (10 ml) seguido por ácido cítrico
(0,20 g, 1 equivalente). La mezcla se calentó para disolver los
sólidos y después se dejó enfriar, tras lo cual se separaron los
sólidos por filtración y se secaron en vacío; rendimiento 0,80 g,
90%, punto de fusión 130-133ºC.
^{1}H-NMR (d6-DMSO, mezcla de
rotámeros aproximadamente 1:1) esencialmente similar al ejemplo 14,
más \delta 2,61 (2H, d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 721;
teórico para C_{38}H_{40}F_{4}N_{6}O_{2}S = 720.
La base libre del ejemplo 12 (1,0 g, 1
equivalente) y ácido tósico (0,26 g 1 equivalente) se disolvieron
en acetona (20 ml) a temperatura ambiente, después se añadió
acetato de isopropilo (60 ml) con agitación. Después de agitación
durante 2 horas más, se dejó estar la mezcla durante toda la noche y
después se separó el sólido por filtración, se lavó con acetato de
isopropilo/acetona 3:1, y se secó en vacío; rendimiento 0,87 g,
punto de fusión 147ºC. ^{1}H-NMR
(d6-DMSO, mezcla de rotámeros aproximadamente 3:1)
esencialmente similar al ejemplo 13, más (entre otros) \delta 2,28
(3H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 721; teórico para
C_{38}H_{40}F_{4}N_{6}O_{2}S = 720.
La actividad enzimática se determinó midiendo la
velocidad de recambio del sustrato artificial (A) a 37ºC en
solución tampón HEPES (ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico)
50 mM que contiene NaCl 150 mM, pH 7,4.
Los ensayos se realizaron en placas de titulación
de 96 pocillos.
La Lp-PLA_{2} recombinante se
purificó para homogeneidad a partir de las células Sf9 infectadas
con baculovirus, usando una columna con quelante de cinc,
cromatografía de afinidad con sefarosa azul y una columna de
intercambio aniónico. Después de purificación y ultrafiltración, se
almacenó la enzima a 6 mg/ml a 4ºC. Las placas de ensayo del
compuesto o del vehículo más el tampón se prepararon
automáticamente por medio de robots hasta un volumen de 170 \mul.
La reacción se inició por adición de 20 \mul de sustrato
10\times (A) hasta dar una concentración final del sustrato de 20
\muM y 10 \mul de la enzima diluida hasta un final de
Lp-PLA_{2} 0,2 nM.
Se hizo seguimiento de la reacción a 405 nm y
37ºC durante 20 minutos usando un lector de placas con mezclado
automático. La velocidad de reacción se midió como la velocidad de
cambio de la absorbancia.
Los compuestos descritos en los ejemplos se
ensayaron como se ha descrito anteriormente y dieron valores de
IC_{50} en el intervalo de 0,001 a 0,00005 \muM.
Claims (14)
1.
1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5-(1-
metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
metil-4-pirazolil-metil)pirimidin-4-ona
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en la
forma de base libre
3. El compuesto de la reivindicación 1, en la
forma de sal hidrocloruro.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 4, adaptada para la administración oral.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una
composición según la reivindicación 4 o la reivindicación 5, que
comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva de un
agente reductor del colesterol para administración simultánea o
separada.
7. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que dicho agente reductor del colesterol es
una estatina.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 4 ó 5, o una combinación según las
reivindicaciones 6 ó 7, para uso en terapéutica.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 4 ó 5, o una combinación según las
reivindicaciones 6 ó 7, para uso en el tratamiento o prevención de
una enfermedad asociada con la actividad de la enzima
Lp-PLA_{2}.
10. Un compuesto, composición o combinación según
la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad es la
ateroesclerosis.
11. Un compuesto, composición o combinación según
la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad es la diabetes,
artritis reumatoide, ictus, enfermedad de Alzheimer, infarto de
miocardio, sepsis, lesiones por reperfusión o inflamación aguda o
crónica.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 o de una composición farmacéutica según
las reivindicaciones 4 ó 5, o de una combinación según las
reivindicaciones 6 ó 7, en la fabricación de un medicamento para
tratar una enfermedad asociada con la actividad de la enzima
Lp-PLA_{2}.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 o de una composición farmacéutica según
las reivindicaciones 4 ó 5, o de una combinación según las
reivindicaciones 6 ó 7, en la fabricación de un medicamento para
tratar la ateroesclerosis.
14. Un procedimiento para preparar un compuesto
de la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II):
con un compuesto de la fórmula
(III):
bajo condiciones de formación de
amida;
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IV):
con un compuesto de la fórmula
(V):
en la que L^{1} es un grupo lábil
tal como
halógeno;
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, en un disolvente inerte; o
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(VI):
con un compuesto de la fórmula
(VII):
en la que L^{1} es como se ha
definido
antes,
en presencia de una base tal como una amina
secundaria o terciaria, en un disolvente inerte.
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|---|---|---|---|
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