ES2649737T5 - Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio - Google Patents

Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio Download PDF

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Description

DESCRIPCION
Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que tiene una actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) que está presente en el intestino o el riñón.
Técnica anterior
Aunque la terapia dietética y la terapia a base de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus, cuando estas terapias no controlan suficientemente el estado de los pacientes, se usa adicionalmente insulina o un agente antidiabético oral. En la actualidad, se han usado como agentes antidiabéticos, compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes que mejoran la resistencia a la insulina e inhibidores de la a-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen diversos efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida provocan acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea provocan hipoglucemia significativa, los agentes que mejoran la resistencia a la insulina provocan edema e insuficiencia cardiaca y los inhibidores de la a-glucosidasa provocan distensión abdominal y diarrea. Debido a estas circunstancias, se ha deseado desarrollar fármacos novedosos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tengan tales efectos secundarios.
Recientemente, se ha notificado que la hiperglucemia participa en la aparición y el empeoramiento progresivo de diabetes mellitus, es decir, la teoría de la toxicidad inducida por glucosa. Concretamente, la hiperglucemia crónica conduce a la disminución de la secreción de insulina y, además, a la disminución de la sensibilidad a la insulina y como resultado, aumenta la concentración de glucosa en sangre de modo que la diabetes mellitus se agrava por sí misma [véanse., Diabetologia, vol. 28, pág. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, pág. 610 (1990), etc.]. Por tanto, al tratarse la hiperglucemia, se interrumpe el ciclo de agravamiento por sí mismo mencionado anteriormente de modo que se hace posible la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.
Como uno de los métodos para tratar la hiperglucemia, se considera excretar una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina de modo que se normaliza la concentración de glucosa en sangre. Por ejemplo, inhibiendo el transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el túbulo contorneado proximal del riñón, se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón, por lo que se promueve la excreción de glucosa en orina de modo que se disminuye la glucemia. De hecho, está confirmado que mediante la administración subcutánea continua de florizina, que tiene actividad inhibidora de SGLT, a modelos de animales diabéticos, se normaliza la hiperglucemia y la glucemia de los mismos puede mantenerse normal durante muchotiempo de modo que se mejoran la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [véase, Journal of Clinical Investigaron, vol. 79, pág. 1510 (1987); ibid., vol. 80, pág. 1037 (1987); ibid., vol. 87, pág. 561 (1991), etc.].
Además, mediante el tratamiento de modelos animales diabéticos con agentes inhibidores de SGLT durante mucho tiempo, se mejoran la respuesta a la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina de los animales sin provocar ningún efecto adverso en el riñón ni desequilibrio en los niveles en sangre de electrolitos y como resultado, se previenen la aparición y el avance de nefropatía diabética y neuropatía diabética [véanse, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, pág. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, pág. 578 (2001), etc.].
Según lo anterior, puede esperarse que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a la insulina disminuyendo la glucemia en pacientes diabéticos y previniendo, además, la aparición y el avance de diabetes mellitus y complicaciones diabéticas.
El documento WO 01/27128 da a conocer un compuesto de aril-C-glicósido que tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000002_0001
Se da a conocer que este compuesto es útil en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus, etc., como un inhibidor de SGLT.
El documento US 2003/114390 A1 describe C-aril-glicósidos inhibidores de SGLT2.
Descripción de la invención
La presente da a conocer un compuesto de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
Figure imgf000003_0001
en la que el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes: (1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, (2) el Anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está enlazado al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico condensado o (3) el Anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el resto de azúcar X-(azúcar) y el resto -Y-(Anillo B) están ambos en el mismo anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico condensado, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; e
Y es -(CH2)n-(en el que n e s l o 2).
El compuesto de fórmula I muestra una actividad inhibidora, frente al transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el intestino y el riñón de especies de mamíferos y es útil en el tratamiento de la diabetes mellitus o complicaciones diabéticas, tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cicatrización de heridas retardada.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (IA)
Figure imgf000003_0002
en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-e o un grupo alcoxi C-i-e; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-6, un grupo alcoxi C-i-e, un grupo halo-alcoxi C-i-e o un grupo mono- o di-alquilamino C-i-e; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-6, un grupo alcoxi C-i-e, un grupo halo-alcoxi C-i-e o un grupo mono- o di-alquilamino C-i-e; y Rc es un átomo de hidrógeno; o R By R c tomados juntos son un
anillo de benceno condensado que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-e, un grupo alcoxi C-i-e o un grupo halo-alcoxi C-i-e o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en combinación con otro agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2), retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética,
o hiperglicemia postprandial como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 9 adjuntas.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
A continuación, se ilustra el compuesto (I) en más detalle.
Las definiciones para cada término usadas en la descripción se indican a continuación.
"Átomo de halógeno" o "halo" significa cloro, bromo, flúor y yodo y son preferibles cloro y flúor.
"Grupo alquilo" significa una cadena hidrocarbonada saturada monovalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Es preferible el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo tbutilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4,4-dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2,2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo y diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos. Además, el grupo alquilo puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes, tal como se indica más adelante, si es necesario.
"Grupo alquileno" o el "alquileno" significa una cadena hidrocarbonada saturada divalente lineal o ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono. El grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono es preferible, y el grupo alquileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono es más preferible. Ejemplos de los mismos son grupo metileno, grupo etileno, grupo propileno, grupo trimetileno, etc. Si es necesario, el grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido de la misma manera que los "grupos alquilo" mencionados anteriormente.
Cuando los grupos alquileno como se definen anteriormente se fijan a dos átomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo hibridado de cinco, seis o siete miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes definidos más adelante.
El "grupo alquenilo" significa una cadena hidrocarbonada monovalente lineal o ramificada que tiene 2 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. Preferentemente el grupo alquenilo es un grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y el grupo alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono es más preferible. Ejemplos de los mismos son grupo vinilo, grupo 2-propenilo, grupo 3-butenilo, grupo 2-butenilo, grupo 4-pentenilo, grupo 3-pentenilo, grupo 2-hexenilo, grupo 3-hexenilo, grupo 2-heptenilo, grupo 3-heptenilo, grupo 4-heptenilo, grupo 3-octenilo, grupo 3-nonenilo, grupo 4-decenilo, grupo 3-undecenilo, grupo 4-dodecenilo, grupo 4,8,12-tetradecatrienilo, etc. El grupo alquenilo puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona a más adelante, si es necesario.
El "grupo alquenileno" significa una cadena hidrocarbonada divalente lineal o ramificada quetiene 2 a 12 átomos de carbono y quetiene al menos un doble enlace. El grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada quetiene 2 a 6 átomos de carbono es preferible y el grupo alquenileno de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 2 a 4 átomos de carbono es más preferible. Ejemplos de los mismos son grupo vinileno, grupo propenileno, grupo butadienileno, etc. Si es necesario el grupo alquileno puede sustituirse opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario.
Cuando los grupos alquenileno como se definen anteriormente se fijan a dos átomos de carbono diferentes del anillo de benceno, forman un carbociclo hibridado de cinco, seis o siete miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes definidos más adelante.
"Grupo alquinilo" significa una cadena hidrocarbonada monovalente lineal o ramificada quetiene al menos un triple enlace. El grupo alquinilo preferible es un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y el grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono es más preferible. Ejemplos de los mismos son grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo, grupo 2-butinilo, grupo 4-pentinilo, grupo 3-pentinilo, grupo 2-hexinilo, grupo 3-hexinilo, grupo 2-heptinilo, grupo 3-heptinilo, grupo 4-heptinix, grupo 3-octinilo, grupo 3-noninilo, grupo 4-decinilo, grupo 3-undecinilo, grupo 4-dodecinilo, etc. El grupo alquinilo puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario.
"Grupo cicloalquilo" significa un anillo hidrocarbonado saturado monovalente monocíclico o bicíclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y el grupo hidrocarbonado saturado monocíclico que tiene 3 a 7 átomos es más preferible. Ejemplos de los mismos son un grupo alquilo monocíclico y un grupo alquilo bicíclico tales como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclodecilo, etc. Estos grupos pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarbonado saturado o un anillo hidrocarbonado insaturado (dichos anillo hidrocarbonado saturado y anillo hidrocarbonado insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario) y el anillo hidrocarbonado saturado condensado y el anillo hidrocarbonado insaturado pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1a 4 sustituyentes como se menciona más adelante.
"Grupo cicloalquilideno" significa un anillo hidrocarbonado saturado divalente monocíclico o bicfclico que tiene 3 a 12 átomos de carbono y el grupo hidrocarbonado saturado monocíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono es preferible. Ejemplos de los mismos son un grupo alquilideno monocíclico y un grupo alquilideno bicíclico tales como grupo ciclopropilideno, grupo ciclobutilideno, grupo ciclopentilidino, grupo ciclohexilideno, etc. Estos grupos pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Por otro lado, el grupo cicloalquilideno puede estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarbonado saturado o un anillo hidrocarbonado insaturado (dichos anillo hidrocarbonado saturado y anillo hidrocarbonado insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario) y el anillo hidrocarbonado saturado condensado y el anillo hidrocarbonado insaturado pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1a 4 sustituyentes como se menciona más adelante.
"Grupo cicloalquenilo" significa un anillo hidrocarbonado insaturado monovalente monocíclico o bicíclico que tiene 4 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace. El grupo cicloalquenilo preferible es un grupo hidrocarbonado insaturado monocíclico que tiene 4 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupos alquenilo monocíclicos tales como grupo ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo, etc. Estos grupos pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Por otro lado, el grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarbonado saturado o un anillo hidrocarbonado insaturado (dichos anillo hidrocarbonado saturado y anillo hidrocarbonado insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario) y el anillo hidrocarbonado saturado condensado y el anillo hidrocarbonado insaturado pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante.
"Grupo cicloalquinilo" significa un anillo hidrocarbonado insaturado monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace. El grupo cicloalquinilo preferible es un grupo hidrocarbonado insaturado monocíclico que tiene 6 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupos alquinilo monocíclicos tales como grupo ciclooctinilo, grupo ciclodecinilo. Estos grupos pueden sustituirse opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Por otro lado, el grupo cicloalquinilo puede estar opcional e independientemente condensado con un anillo hidrocarbonado saturado o un anillo hidrocarbonado insaturado (dichos anillo hidrocarbonado saturado y anillo hidrocarbonado insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario) y el anillo hidrocarbonado saturado condensado y el anillo hidrocarbonado insaturado pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante.
"Grupo arilo" significa un anillo hidrocarbonado aromático monovalente monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo fenilo, grupo naftilo (incluyendo grupo 1-naftilo y grupo 2-naftilo). Estos grupos pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante, si es necesario. Por otro lado, el grupo arilo puede estar opcionalmente condensado con un anillo hidrocarbonado saturado o un anillo hidrocarbonado insaturado (dichos anillo hidrocarbonado saturado y anillo hidrocarbonado insaturado pueden contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario) y el anillo hidrocarbonado saturado condensado y el anillo hidrocarbonado insaturado pueden sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante.
"Anillo heterocíclico monocíclico insaturado" significa un anillo hidrocarbonado insaturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y el uno preferible es un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Ejemplos de los mismos son piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, 4,5-dihidrooxazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, tiazol, tetrazol, etc. Entre ellos, pueden usarse preferentemente piridina, pirimidina, pirazina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, oxazol y tiazol. El "anillo heterocíclico monocíclico insaturado" puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes como se menciona más adelante.
"Anillo heterobicíclico condensado insaturado" significa un anillo hidrocarbonado comprendido por un anillo hidrocarbonado saturado o insaturado condensado con el anillo heterocíclico monocíclico insaturado mencionado anteriormente donde dicho anillo hidrocarbonado saturado y dicho anillo hidrocarbonado insaturado puede contener opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, SO o SO2 dentro del anillo, si es necesario. El "anillo heterobicíclico condensado insaturado" incluye, por ejemplo, benzotiofeno, indol, tetrahidrobenzotiofeno, benzofurano, isoquinolina, tienotiofeno, tienopiridina, quinolina, indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indazol, dihidroisoquinolina, etc. Además, el "anillo heterocíclico" también incluye posibles N-0 S-óxidos del mismo.
"Heterociclilo" significa un grupo monovalente del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o del anillo heterobicíclico condensado insaturado mencionado anteriormente y un grupo monovalente de la versión saturada del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o heterobicíclico condensado insaturado mencionado anteriormente. Si es necesario, el heterociclilo puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes, tal como se menciona más adelante.
"Grupo alcanoílo" significa un grupo formilo y unos formados uniendo un "grupo alquilo" a un grupo carbonilo.
"Grupo alcoxilo" significa los formados mediante la unión de un "grupo alquilo" a un átomo de oxígeno.
El sustituyente para cada grupo anterior incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo yodo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxilo, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo cicloalqueniloxilo, un grupo cicloalquiniloxilo, un grupo ariloxilo, un grupo heterocicliloxilo, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxilocarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxilocarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoíloxilo, un grupo alquenilcarboniloxilo, un grupo alquinilcarboniloxilo, un grupo cicloalquilcarboniloxilo, un grupo cicloalquenilcarboniloxilo, un grupo cicloalquinilcarboniloxilo, un grupo arilcarboniloxilo, un grupo heterociclilcarboniloxilo, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo mono o dialcanoilamino, un grupo mono o dialcoxicarbonilamino, un grupo mono o diarilcarbonilamino, un grupo alquiisulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo ariisulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo mono o diarilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo. Cada grupo, tal como se mencionó anteriormente, puede sustituirse opcionalmente con estos sustituyentes.
Además, términos, tales como un grupo haloalquilo, un grupo haloalquilo inferior, un grupo haloalcoxilo, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo halofenilo o un grupo haloheterociclilo, significan un grupo alquilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo (a continuación en el presente documento denominado un grupo alquilo, etc.) sustituido con uno o más átomos de halógeno, respectivamente. Los preferibles son un grupo alquilo, etc. sustituido con de 1 a 7 átomos de halógeno y los más preferibles son un grupo alquilo, etc. sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno. De manera similar, términos, tales como un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo, un grupo hidroxialcoxilo inferior y un grupo hidroxifenilo, significan un grupo alquilo, etc., sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 4 grupos hidroxilo y los más preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 2 grupos hidroxilo. Además, términos, tales como un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxi inferior-alquilo, un grupo alcoxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alcoxi inferioralcoxilo, un grupo alcoxi-alcoxilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxilo inferior, un grupo alcoxifenilo y un grupo alcoxi inferior-fenilo, significan un grupo alquilo, etc., sustituido con uno o más grupos alcoxilo. Los preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 4 grupos alcoxilo y los más preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 2 grupos alcoxilo.
Los términos "arilalquilo" y "arilalcoxi" como se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo y alcoxi como se describen anteriormente y que tienen un sustituyente arilo.
El término "inferior" usado en las definiciones para las fórmulas en la presente memoria descriptiva significa una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se defina lo contrario. Más preferentemente, significa una cadena carbonada lineal o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula IA incluye, por ejemplo, una sal con un metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio, etc.; una sal con un metal alcalinotérreo, tal como calcio, magnesio, etc.; una sal con zinc o aluminio; una sal con una base orgánica, tal como amonio, colina, dietanolamina, Usina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris(h¡drox¡metil)am¡nometano, N-metil-glucosamina, trietanolamina y deshidroabietilamina; una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; o una sal con un aminoácido ácido, tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
El compuesto de la presente invención también incluye una mezcla de estereoisómeros, o cada isómero puro o sustancialmente puro. Por ejemplo, el presente compuesto puede tener opcionalmente uno o más centros asimétricos en un átomo de carbono que contiene uno cualquiera de los sustituyentes. Por tanto, el compuesto de fórmula I puede existir en forma de enantiómero o diastereómero, o una mezcla de los mismos. Cuando el presente compuesto (IA) contiene un doble enlace, el presente compuesto puede existir en forma de isomería geométrica (compuesto cis, compuesto trans) y cuando el presente compuesto (IA) contiene un enlace insaturado, tal como carbonilo, entonces el presente compuesto puede existir en forma de un tautómero y el presente compuesto también incluye estos isómeros o una mezcla de los mismos. El compuesto de partida puede usarse en forma de una mezcla racémica, enantiómero o diastereómero en el procedimiento para preparar el presente compuesto. Cuando el presente compuesto se obtiene en forma de un diastereómero o enantiómero, éstos pueden separarse mediante un método convencional, tal como cromatografía o cristalización fraccionada.
Además, el presente compuesto (IA) incluye una sal intramolecular, hidrato, solvato o polimorfismo del mismo.
El anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido de la presente invención es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo ariisulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono- o di-arilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo en los que cada sustituyente puede estar sustituido además con estos sustituyentes.
El anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquiliden-metilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenil-carbonilo, un grupo cicloalquinil-carbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxi-carbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclil-carboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoil-amino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquil-sulfonilamino, un grupo ariisulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo mono- o di-arilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo ciclo-alquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo ciclo-alquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo, en los que cada sustituyente puede estar sustituido además con estos sustituyentes.
El anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono- o di-arilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno en los que cada sustituyente puede estar sustituido además con estos sustituyentes. Además, el anillo de benceno opcionalmente sustituido incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquileno para formar un carbociclo hibridado junto con los átomos de carbono a los que están unidos y también incluye un anillo de benceno sustituido con un grupo alquenileno para formar un carbociclo hibridado tales como un anillo de benceno condensado con los átomos de carbono a los que están unidos.
El anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es preferentemente un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
El anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es preferentemente un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono-o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo.
El anillo de benceno opcionalmente sustituido es preferentemente un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di- alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno.
En otra realización preferible, el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo monoo di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupofenilo, un grupo fenoxi, un grupofenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil-sulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno; en los que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno pueden además sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo oxo.
Como una realización preferible, se menciona un compuesto en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1­ 3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
en los que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno pueden además sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo monoo di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.
Adicionalmente, la presente solicitud describe
(1) un compuesto en el que el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di- alquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo y
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico condensado insaturado o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquil-sulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o dialquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
(2) un compuesto en el que el Anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, grupo analquileno, y un grupo alquenileno y
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo monoo di-alquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo; y
(3) un compuesto en el que el Anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo y
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico condensado insaturado o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o dialquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o dialquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo;
en los que cada uno de los sustituyentes anteriormente mencionados en el Anillo A y el Anillo B pueden además sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.
Además, la presente solicitud describe un compuesto en el que el Anillo A y el Anillo B son
(1 ) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo oxo y el Anillo B es (a) un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono- o di-alquil inferior amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di­ alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquil inferior amino, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; y un grupo heterociclilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o (c) un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquil inferior amino, un grupo fenilo que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di­ alquil inferior amino; y un grupo heterociclilo que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono-o di-alquil inferior amino;
(2) el Anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo o un grupo alquenileno inferior y el Anillo B es (a) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo mono- o di-alquil inferior amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; (b) un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquil inferior amino, un grupo fenilo que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; y un grupo heterociclilo que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o
(3) el Anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo oxo y el Anillo B es (a) un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquil inferior amino, un grupo fenilo que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; y un grupo heterociclilo que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior; un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo monoo di-alquil inferior amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo a ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o (c) un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo mono- o di-alquil inferior amino, un grupo fenilo que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; y un grupo heterociclilo que puede sustituirse opcionalmente con un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo mono- o di-alquil inferior amino.
Adicionalmente, la presente solicitud describe un compuesto de fórmula I, en la que Y es -CH2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1, el Anillo A es un anillo de benceno que está sustituido con 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo fenilo y un grupo alquenileno inferior y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse con 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferior fenilo, un grupo halo-alquil inferior fenilo, un grupo alcoxi inferior fenilo, un grupo halo-alcoxi inferior fenilo, un grupo alquilo inferior endioxifenilo, un grupo alquilo inferior enoxi fenilo, un grupo mono- o di-alquil inferior aminofenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquil inferior heterociclilo, un grupo alcoxi inferior heterociclilo y un grupo mono-o di-alquil inferior aminoheterociciclilo.
Además, la presente solicitud describe un compuesto de fórmula I en la que Y es -CH2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse con 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo y el Anillo B es un anillo de benceno que puede sustituirse con 1­ 3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquilo inferior fenilo, un grupo halo-alquil inferior fenilo, un grupo alcoxi inferior fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, y un grupo alquil inferior heterociclilo.
Así como un compuesto de fórmula I en la que Y es -CH2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse con 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse con 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupofenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferior fenilo, un grupo halo-alquil inferior fenilo, un grupo alcoxi inferior fenilo, un grupo halo-alcoxi inferior fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquil inferior heterociclilo, un grupo alcoxi inferior heterociclilo, y un grupo alcoxi inferior heterociclilo.
Se menciona un compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2-.
Además, un compuesto en el que el Anillo A y el Anillo B son
(1) el Anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse con 1-3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, un grupo fenilo, y un grupo alquenileno inferior y
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior grupo o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo,
(2) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi, y un grupo oxo y
el Anillo B es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo alquileno inferior,
(3) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi y un grupo oxo, el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano; un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo;
(4) el Anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi y un grupo oxo,
el Anillo B es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior o
(5) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalcoxi y un grupo oxo,
el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalcoxi; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; y un grupo oxo.
Se prefiere un compuesto en el que Y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1, el Anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; y un grupo oxo.
Se prefiere un compuesto en el que Y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo y el Anillo B es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo fenilo; un grupo alcoxi inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; y un grupo alquileno inferior.
El anillo heterocíclico monocíclico insaturado preferible incluye un anillo heterocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Más específicamente, se prefieren furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina y tetrazol. El anillo heterobicíclico condensado insaturado preferible incluye un anillo heterocíclico condensado insaturado de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Más específicamente, se prefieren indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno y dihidroisoquinolina.
Los compuestos más preferidos incluyen un compuesto en el que el Anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo fenilo y el Anillo B es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en tiofeno, furano, benzofurano, benzotiofeno y benzotiazol, en los que el anillo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo alquil inferior fenilo, un grupo alcoxi inferior fenilo, un grupo tienilo, un grupo halotienilo, un grupo piridilo, un grupo halopiridilo y grupo tiazolilo.
Otros compuestos preferidos incluyen un compuesto en el que Y es -CH2-, el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado seleccionado del grupo que consiste en tiofeno, dihidroisoquinolina, dihidroisoxazol, triazol, pirazol, dihidropiridina, dihidroindol, indol, indazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina y una isoindolina, en los que el anillo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo oxo y el Anillo B es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del siguiente grupo: un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo halo-alcoxi inferior.
Además, un compuesto preferible de fórmula I incluye un compuesto en el que el Anillo A es
Figure imgf000013_0001
en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, a átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo y
el Anillo B es
Figure imgf000014_0001
en los que R4a y R5a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxialcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxi-carbonilo; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o dialquilcarbamoílo; un grupo alcanoílo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi, o un grupo mono- o di-alquilamino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi, o R4a y R5a están unidos entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno; y R4b, R5b, R4c y R5cson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo; un grupo alcanoílo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi o un grupo mono- o dialquilamino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi.
Es más preferido un compuesto en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo fenilo;
R4a y R5a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo interioro un grupo alcoxi inferior, o R4a y R5a se unen entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior; y R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi interioro un grupo halo-alcoxi inferior.
Se prefiere además un compuesto en el que el Anillo B es
Figure imgf000014_0002
en el que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior y R5a es un átomo de hidrógeno o
R4a y R5a se unen entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior.
Es más preferido además un compuesto en el que el anillo A es
Figure imgf000015_0001
en el que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el anillo B es
Figure imgf000015_0002
en el que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo haloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo haloalcoxi inferior y un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior y R5a es un átomo de hidrógeno e Y es -CH2-.
El compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención puede representarse mediante la siguiente fórmula
Figure imgf000015_0003
en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi Ci-C@; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-Ce, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo haloalcoxi C1-C6 o un grupo mono- o di-alquil Ci-C6-amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-Ce, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo haloalcoxi C1-C6 o un grupo mono- o di-alquil C1-C6 amino; y Rc es un átomo de hidrógeno; o RB y Rc tomados juntos son un anillo de benceno condensado que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-Ci-C@ alquilo, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo halo-Ci-C@ alcoxi.
Entre ellos, se prefiere un compuesto en el que RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo halo­ alcoxi C1-C6; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi inferior.
Un grupo heterociclilo preferido incluye un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o un grupo heterociclilo de 9 o 10 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Específicamente, se prefieren un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo y un grupo tetrazolilo.
La presente solicitud también describe un compuesto en el que el Anillo A es
Figure imgf000016_0001
en el que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el Anillo B es
Figure imgf000016_0002
en el que R4b y R5b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, o un grupo halo-alcoxi inferior.
Adicionalmente, la presente solicitud describe un compuesto representado por la siguiente fórmula IB:
Figure imgf000016_0003
en el que R8, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo; y un grupo representado por:
Figure imgf000016_0004
es
Figure imgf000016_0005
R6a y R7a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alquilcarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, o un grupo arilsulfonilo y RSb y R7b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, o un grupo alcoxi.
Entre los compuestos representados por la fórmula IB, es más preferido un compuesto en el que R8, R9y R10son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior o un grupo alcoxi inferior-alcoxi inferior y un grupo representado por:
Figure imgf000017_0001
es
Figure imgf000017_0002
en el que R6a, R7a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferioralquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo cicloalcoxi, un grupo halo-alcoxi inferior, o un grupo alcoxi inferioralcoxi inferior o un grupo representado por:
Figure imgf000017_0003
es
Figure imgf000017_0004
en el que R6b y R7b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
Adicionalmente, la presente solicitud describe un compuesto representado por la siguiente fórmula IC:
Figure imgf000017_0005
En el que el Anillo B' es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobicíclico condenado insaturado opcionalmente sustituido.
Los ejemplos preferibles del Anillo B' incluyen un anillo de benceno y un anillo heterocíclico, ambos de los cuales pueden tener un sustituyente o sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo alcanoílo inferior; un grupo mono- o di-alquil inferior amino; un alcoxi grupo inferior carbonilo; un grupo carbamoílo; un grupo mono-o di-alquil inferior carbamoílo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcanoílo inferior, un grupo mono- o di­ alquil inferior amino, un grupo alcoxi inferior carbonilo, un grupo carbamoílo o un grupo mono- o di-alquil inferior carbamoílo; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcanoílo inferior, un grupo mono- o di-alquil inferior amino, un grupo alcoxi inferior carbonilo, un grupo carbamoílo o un grupo mono- o di-alquil inferior carbamoílo; un grupo alquileno grupo; y un grupo oxo.
Los ejemplos más preferibles del Anillo B' incluyen un anillo de benceno que puede sustituirse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo mono- o di-alquil inferior amino; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno; un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno.
El compuesto preferido de la presente invención puede seleccionarse del siguiente grupo:
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(5-tiazolil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-fenil-2-tienil-metil)benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benceno; la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el profármaco del mismo.
El compuesto (IA) de la presente invención muestra una excelente actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio y un excelente efecto de disminución de la glucemia. Por tanto, el compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus (diabetes mellitustipo 1 y tipo 2, etc.) o de complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética) o es útil en el tratamiento de la hiperglucemia posprandial.
El compuesto (IA) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse o bien por vía oral o bien por vía parenteral y puede usarse en forma de una preparación farmacéutica adecuada. Una preparación farmacéutica adecuada para la administración oral incluye, por ejemplo, una preparación sólida, tal como comprimidos, granulos, cápsulas, polvos, etc., o preparaciones en disolución, preparaciones en suspensión o preparaciones en emulsión, etc. Una preparación farmacéutica adecuada para la administración parenteral incluye, por ejemplo, supositorios; preparaciones para inyección y preparaciones para infusión intravenosa usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o disolución de glucosa acuosa; o preparaciones para inhalación.
La dosificación del presente compuesto (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar según la vía de administración, edad, peso corporal, estado de un paciente, o tipo y gravedad de una enfermedad que va a tratarse y habitualmente está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg/día.
El compuesto de fórmula I puede usarse, si es necesario, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabéticos y/o uno o más agentes para el tratamiento de otras enfermedades. El presente compuesto y estos otros agentes pueden administrarse en la misma forma farmacéutica, o en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección.
Los otros agentes antidiabéticos incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos que incluyen insulina, secretagogos de insulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen un mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT y pueden usarse preferiblemente 1, 2, 3 o 4 de estos otros agentes antidiabéticos. Ejemplos concretos de los mismos son compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, inhibidores de la a-glucosidasa, agonistas de PPARy (por ejemplo, compuestos de tiazolidindiona), agonistas dobles de PPARa/y, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4), compuestos de mitiglinida y/o compuestos de nateglinida, e insulina, péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1), inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, moduladores de RXR y/o inhibidores de la glucosa 6-fosfatasa.
Los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen, por ejemplo, un agente antiobesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante.
El inhibidor de SGLT de fórmula I puede usarse en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, si es necesario. Estos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC y/o inhibidores de ACE.
La dosificación de estos agentes puede variar según la edad, el peso corporal y el estado de los pacientes y de las vías de administración, formas farmacéuticas, etc.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, simios, perros, etc., por ejemplo, en la forma farmacéutica de comprimido, cápsula, gránulo o polvo, o pueden administrarse por vía parenteral en forma de preparación para inyección, o por vía intranasal o en forma de parche transdérmico.
Los compuestos de fórmula I puede prepararse mediante los siguientes procedimientos generales.
Procedimiento 1
Los compuestos de fórmula I puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000019_0001
< " ) . (D
en el que R11a es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxilo y R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo y otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula I puede prepararse desprotegiendo el compuesto de fórmula II.
En el compuesto de fórmula II, el grupo protector para el grupo hidroxilo puede ser cualquier grupo protector convencional y puede usarse un grupo bencilo, un grupo acetilo y un grupo alquilsililo, tal como un grupo trimetilsililo. Además, el grupo protector para el grupo hidroxilo puede formar acetal o sililacetal junto con grupos hidroxilo adyacentes. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen un grupo alquilideno, tal como un grupo isopropilideno, un grupo sec-butilideno, etc., un grupo bencilideno o un grupo dialquilsilileno, tal como grupo di-terc-butilsilileno, etc., que pueden formarse, por ejemplo, combinando R11c y R11d en el extremo terminal de los mismos.
La desprotección puede llevarse a cabo según el tipo de grupo protector que va a eliminarse, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales, tales como reducción, hidrólisis, tratamiento con ácido, tratamiento con fluoruro, etc.
Por ejemplo, cuando va a eliminarse un grupo bencilo, la desprotección puede llevarse a cabo mediante (1) reducción catalítica usando un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio-carbono, hidróxido de paladio) bajo atmósfera de hidrógeno en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo); (2) tratamiento con un agente desalquilante, tal como tribromuro de boro, tricloruro de boro, complejo de tricloruro de boro ■ sulfuro de dimetilo o yodotrimetilsilano en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano); o (3) tratamiento con un alquiltiol inferior, tal como etanotiol en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano).
Cuando se elimina un grupo protector mediante hidrólisis, la hidrólisis puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula II con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol, agua, etc.).
El tratamiento ácido puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula II con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, etc.).
En caso de tratamiento con fluoruro, este puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula II con un fluoruro (por ejemplo, fluoruro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno-piridina, fluoruro de tetrabutilamonio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido acético, un alcohol inferior (metanol, etanol, etc.), acetonitrilo, tetrahidrofurano, etc.). La reacción de desprotección puede llevarse a cabo preferiblemente con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 0 °C hasta 50 °C, más preferiblemente a una temperatura de desde 0 °C hasta temperatura ambiente.
Procedimiento 2
El compuesto de fórmula I en la que X es un átomo de carbono puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000020_0001
en el que R12 es un grupo alquilo inferior y otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula l-a puede prepararse reduciendo el compuesto de fórmula III.
La reducción puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con un reactivo de silano, en presencia de un ácido, en un disolvente adecuado o en ausencia de un disolvente.
Como ácido puede usarse preferiblemente, por ejemplo, un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, tetracloruro de titanio, etc. y un ácido orgánico fuerte, tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.
Como reactivo de silano puede usarse preferiblemente, por ejemplo, un trialquilsilano, tal como trietilsilano, triisopropilsilano, etc.
Como disolvente, puede usarse cualquier tipo de disolvente siempre que no afecte a la reacción y puede usarse preferiblemente, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, o una mezcla de acetonitrilo/diclorometano.
Procedimiento 3
El compuesto de fórmula I en la que X es un átomo de carbono puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000020_0002
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula l-b puede prepararse reduciendo el compuesto de fórmula IV.
La reducción puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 2. En otras palabras, puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.), en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.), en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.).
El compuesto de la presente invención así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un método convencional bien conocido en la química sintética orgánica, tal como recristalización, cromatografía en columna, etc.
El compuesto de partida representado por la fórmula (II), (III) o (IV) puede prepararse mediante cualquiera de las siguientes etapas (a) -(j).
Etapas (a) y (b):
Figure imgf000021_0002
R13 (V il) '11do ^ Á J > nRiib OR11c
(b) Cuando X es un
átomo de nitrógeno ( t i )
Figure imgf000021_0001
En el esquema anterior, R13 es (1) un átomo de bromo o un átomo de yodo cuando X es un átomo de carbono; o (2) un átomo de hidrógeno cuando X es un átomo de nitrógeno, R11e es un grupo protector para el grupo hidroxilo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Etapa (a):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el queX es un átomo de carbono puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula Vil con el compuesto de fórmula VI para dar el compuesto de fórmula V, seguido por la reducción del compuesto de fórmula V.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo sometiendo a litiación el compuesto de fórmula Vil, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula VI.
En particular, el compuesto de fórmula Vil puede tratarse con un alquil-litio, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula VI. Como alquil-litio, se usan preferiblemente metil-litio, n-butil-litio, t-butil-litio, etc. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción y se usan preferiblemente éteres, tales como tetrahidrofurano, dietil éter, etc. Esta reacción puede llevarse a cabo desde con enfriamiento (por ejemplo, a -78 °C) hasta temperatura ambiente.
La reducción puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 2. Concretamente, puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula V con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.).
Etapa (b)
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que X es un átomo de nitrógeno puede prepararse sometiendo a sililación el compuesto de fórmula Vil en un disolvente, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula VIII (por ejemplo, un pentaacetato de a- o p-D-glucosa, etc.) en presencia de un ácido de Lewis. La reacción de sililación puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula Vil con un agente de sililación en un disolvente. El agente de sililación incluye, por ejemplo, N,0-bis(trimetilsilil)acetamida, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, etc.
El disolvente puede ser, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc., éteres, tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, etc., acetonitrilo, etc.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 0 °C hasta 60 °C, preferiblemente a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 60 °C.
La reacción con el compuesto de fórmula VIII puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia de un ácido de Lewis.
El ácido de Lewis incluye, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetiisililo, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter.
El disolvente puede ser, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc., acetonitrilo, etc.
Esta reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 0 °C hasta 100 °C, preferiblemente a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 60 °C.
Etapa (c):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que X es un átomo de carbono y R11a es un átomo de hidrógeno puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
en el que R13a es un átomo de bromo o un átomo de yodo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, los compuestos de fórmula Il-a pueden prepararse acoplando el compuesto de fórmula Vll-a con el compuesto de fórmula X o un éster del mismo para dar el compuesto de fórmula IX, seguido por la hidratación del compuesto de fórmula IX.
El éster del compuesto de fórmula X incluye, por ejemplo, un éster de alquilo inferior del mismo y un compuesto representado por la fórmula XI:
Figure imgf000023_0001
( X I )
en la que R14 es un grupo alquilo inferior, m es 0 o 1 y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
La reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula Vll-a con el compuesto de fórmula X o un éster del mismo puede llevarse a cabo en presencia de una base y un catalizador de paladio en un disolvente adecuado.
La base incluye una base inorgánica, tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), fluoruro de potasio, fosfato de potasio, etc. y una base orgánica, tal como una tri(alquil ¡nferior)am¡na (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), una amina terciaria cíclica (por ejemplo, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabic¡clo[4.3.0]-nona-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, etc.).
El catalizador de paladio puede ser un catalizador convencional, tal como tetraquis(trifenil)fosfinapaladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis(trifenil)fosfinapaladio (II), complejo de cloruro de paladio (ll)-1,1-bis(d¡fenilfosf¡no)ferroceno, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, etc., disolventes de amida, tales como N,N-d¡met¡lformam¡da, 1,3-d¡met¡l-2-im¡dazol¡d¡nona, etc., hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, xileno, etc., dimetilsulfóxido, agua y, si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 50 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción y más preferiblemente a una temperatura de desde 50 °C hasta 100 °c.
La reacción de hidratación del compuesto de fórmula IX puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante hidroboración, más específicamente, haciéndolo reaccionar con diborano, complejo de borano-tetrahidrofurano o 9-borabiciclononano, etc. en un disolvente adecuado, seguido por tratar con disolución de peróxido de hidrógeno en presencia de una base (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, etc.), o por tratar con un reactivo oxidante, tal como perborato de sodio y oxodiperoximolibdeno (piridina) (triamida hexametilfosfórica) en un disolvente adecuado.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, etc., agua y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de un intervalo amplio, tal como con enfriamiento o con calentamiento, y llevarse a cabo preferiblemente a una temperatura de desde -10 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
Etapa (d):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que el anillo A es un anillo de benceno puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000024_0001
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, los compuestos de fórmula ll-b pueden prepararse acoplando el compuesto de fórmula XIV con el compuesto de fórmula XIII, para dar el compuesto de fórmula XII, seguido por la reducción del compuesto de fórmula XII.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, puede llevarse a cabo sometiendo a litiación el compuesto de fórmula XIV con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto (XIII).
La reacción de reducción puede llevarse a cabo mediante (1) tratamiento con un reactivo de silano (por ejemplo, trialquilsilano, tal como trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), a de -30 °C a 60 °C, en presencia de un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter o ácido trifluoroacético, (2) tratamiento con yodotrimetilsilano o (3) tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, borohidruros, tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc., hidruros de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, etc. y un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, etc.).
Etapa (e):
El compuesto de fórmula III puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000024_0002
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, puede prepararse el compuesto de fórmula III desprotegiendo el compuesto de fórmula V que es un producto intermedio sintético de la etapa (a), seguido por tratar del compuesto resultante con un ácido en un disolvente de alcohol.
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 1. Concretamente, puede llevarse a cabo sometiendo el compuesto V a un tratamiento con ácido, reducción o un tratamiento con fluoruro, etc.
Después de la reacción de desprotección, setrata el compuesto resultante con un ácido en un alcohol adecuado. El ácido incluye, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, etc., un ácido orgánico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc. El alcohol incluye un alcohol alquílico convencional que no altere la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, ¡-propanol, nbutanol, etc.
Adicionalmente, la reacción de desprotección y el tratamiento con ácido pueden llevarse a cabo en la misma etapa, dependiendo del tipo de grupo protector.
Etapa (f):
El compuesto de fórmula IV puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000025_0001
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
En primer lugar, se acopla el compuesto de fórmula XVI con el compuesto de fórmula VI para dar el compuesto de fórmula XV. Entonces, tras eliminar los grupos protectores del compuesto de fórmula XV, se trata el producto resultante con un ácido en un alcohol para dar el compuesto de fórmula IV.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, el compuesto XVI se trata con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto VI.
La eliminación de grupos protectores y el tratamiento con ácido se llevan a cabo de manera similar a la etapa (e). Concretamente, pueden llevarse a cabo sometiendo el compuesto XV a reducción, tratamiento con ácido o tratamiento con fluoruro, dependiendo del tipo de grupo protector que va a eliminarse, seguido por tratar el producto resultante con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, etc.).
Etapa (g):
El compuesto de fórmula II puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema: en el que R20 es un grupo trialquilestanilo o un grupo dihidroxiborilo o un éster de los mismos y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula II puede prepararse acoplando el compuesto XVII con el compuesto XVIII en un disolvente adecuado, en presencia de un catalizador de paladio y en presencia o en ausencia de una base. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (c).
Etapa (h):
Entre el compuesto de fórmula IV, el compuesto en el que n es 1 puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000026_0001
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula IV puede prepararse mediante las siguientes etapas: (1) tratar el compuesto de fórmula XXII con un agente halogenante en un disolvente adecuado o en ausencia de un disolvente, seguido por la condensación del producto resultante con el compuesto de fórmula XXI en presencia de un ácido de Lewis para dar el compuesto de fórmula XX, (2) reducir el compuesto de fórmula XX y (3) eliminar los grupos protectores del compuesto de fórmula XIX.
El agente halogenante incluye un agente halogenante convencional, tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción y por ejemplo, pueden mencionarse diclorometano, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, tolueno, etc.
Además, en la presente reacción, la reacción avanzará adecuadamente añadiendo un catalizador, tal como dimetilformamida, etc.
La condensación reacción del compuesto (XXII) y el compuesto (XXI) puede llevarse a cabo según un método convencional tan conocido como la reacción de Friedel-Crafts, en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente adecuado.
El ácido de Lewis incluye cloruro de aluminio, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, cloruro de estaño(IV), tetracloruro de titanio, etc. que se usan convencionalmente en la reacción de Friedel-Crafts.
El disolvente incluye hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, etc. La reacción de reducción puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula XX con un reactivo de silano (por ejemplo, trialquilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.) y un ácido orgánico fuerte (tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.), o tratando con una hidrazina en un disolvente adecuado (por ejemplo, etilenglicol, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de potasio, etc.). La presente reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde -30 °C hasta 60 °C.
La eliminación de los grupos protectores del compuesto de fórmula XIX puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 1.
Etapa (i):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el queX es un átomo de nitrógeno puede prepararse mediante un procedimiento como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000027_0001
en el que R21 es un grupo saliente y los otros símbolos son como se ha definido anteriormente.
Ejemplos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno tales como un átomo de cloro y un átomo de bromo. Concretamente, el compuesto de fórmula ll-d puede prepararse por condensación del compuesto de fórmula XXIII con el compuesto de fórmula XXIV.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tales como acetonitrilo, etc., en presencia de una base (por ejemplo, un hidróxido metálico alcalino, tales como hidróxido de potasio, etc.).
Etapa (j):
Entre el compuesto de fórmula II, el compuesto en el que el Anillo A es un pirazol sustituido con un grupo alquilo inferior, X es un átomo de nitrógeno e Y es -CH2- puede prepararse mediante un método como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000027_0002
en el que R22 y R23 son cada uno independientemente un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son como se define anteriormente.
Concretamente, el compuesto ll-e puede prepararse por condensación del compuesto de fórmula XXV con el compuesto de fórmula XXVI en un disolvente adecuado (por ejemplo, éteres tales como tetrahidrofurano, etc., un hidrocarburo aromático tal como tolueno, etc.).
Además, el compuesto de la presente invención puede convertirse en cada uno de los otros compuestos dentro de los compuestos objetivo de la presente invención. Tal reacción de conversión puede llevarse a cabo según un método convencional, dependiendo del tipo de los sustituyentes objetivo.
Por ejemplo, un compuesto que tiene como un sustituyente de anillo B, un grupo arilo, tal como un grupo fenilo, o un grupo heterociclilo puede prepararse acoplando el compuesto en el que el sustituyente del anillo B es un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, con un ácido fenilborónico, fenil-estaño, ácido heterociclilborónico o heterociclilestaño adecuado.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (c) o la etapa (g), o mediante un método, tal como se describe en los siguientes ejemplos.
En el presente compuesto, el compuesto en el que el heteroátomo está oxidado (por ejemplo, compuestos de S-óxido, S,S-óxido o N-óxido) puede prepararse oxidando una S-forma o una N-forma correspondiente.
La reacción de oxidación puede llevarse a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, perácidos, tales como peróxido de hidrógeno, ácido mcloroperbenzoico, ácido peracético, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, etc.).
Los compuestos de partida de las respectivas etapas descritas anteriormente pueden prepararse mediante los métodos, tal como se dan a conocer en los ejemplos de referencia, o mediante un procedimiento, tal como se menciona a continuación.
(1) Entre los compuestos de fórmula Vil, el compuesto en el que Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000028_0001
en el que R15 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula Vll-b puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXVIII con el compuesto de fórmula XXIX para dar el compuesto de fórmula XXVII, seguido por reducir el compuesto obtenido de fórmula XXVII.
La reacción de acoplamiento de la presente etapa puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, se trata el compuesto de fórmula XXVIII con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula XXIX.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (d), más específicamente, mediante (1) el tratamiento con un reactivo de silano, tal como trietilsilano, etc., en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), a de -30 °C a 60 °C, en presencia de un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter o ácido trifluoroacético, (2) tratamiento con yodotrimetilsilano o (3) tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, borohidruros, tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc., hidruros de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, etc., un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, etc.).
(2) Entre el compuesto de fórmula Vil, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000029_0001
en el que R16 es un átomo de halógeno y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El presente procedimiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (h), tal como se mencionó anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula Vll-c puede prepararse tratando el compuesto de fórmula XXXIII con un reactivo halogenante (por ejemplo, cloruro detionilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, tolueno, etc.) o en ausencia de un disolvente, para dar el compuesto de fórmula XXXII, condensando posteriormente este compuesto con el compuesto de fórmula XXXI en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, etc.) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, tetracloruro de titanio, etc.), para dar el compuesto de fórmula XXX y adicionalmente reduciendo el compuesto obtenido. La reacción de reducción puede llevarse a cabo tratando con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc. y un ácido orgánico fuerte, tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.), o tratando con una hidrazina en un disolvente adecuado (por ejemplo, etilenglicol, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de potasio, etc.).
(3) Entre los compuestos de fórmula Vil, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000029_0002
en el que R17 es un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula Vll-c puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXXV con el compuesto de fórmula XXXIV para dar el compuesto de fórmula XXX y posteriormente reduciendo el compuesto obtenido. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, el compuesto de fórmula (XXV) se somete a libación con un alquil-litio (por ejemplo, terc-butil-litio, n-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) y posteriormente, haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto (XXIV).
La reacción de reducción puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula XXX con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.).
(4) Entre el compuesto de fórmula Vil, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000030_0001
en el que R18 es un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula Vll-c puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXVIII con el compuesto de fórmula XXXVI para dar el compuesto de fórmula XXX y posteriormente reduciendo el compuesto. El presente procedimiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (3). Concretamente, el compuesto de fórmula (XXVIII) se somete a litiación con un alquil-litio (por ejemplo, terc-butil-litio, n-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) y posteriormente, haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto (XXXVI) para dar el compuesto de fórmula (XXX). Posteriormente, se trata el compuesto de fórmula XXX con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.), para dar el compuesto de fórmula (Vll-c).
El compuesto de fórmula XIV en el que el anillo A es un anillo de benceno se da a conocer en el documento WO 01/27128.
El compuesto de fórmula VI se da a conocer en el documento WO 01/27128 o en Benhaddu, S. Czernecki et al., Carbohydr. Res., vol. 260, págs. 243-250, 1994.
El compuesto de fórmula VIII puede prepararse a partir de D-(+)-glucono-1,5-lactona según el método dado a conocer en el documento USP 6515117.
El compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI pueden prepararse mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000030_0002
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
En primer lugar, el compuesto de fórmula XXXVII se somete a litiación con t-butil-litio en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, etc.) con enfriamiento (por ejemplo, -78 °C), seguido por hacerlo reaccionar con borato de trimetilo para dar el compuesto de fórmula X.
Entonces, se hace reaccionar el compuesto de fórmula X con un 1,2-diol (por ejemplo, pinacol, etc.) o 1,3-diol (por ejemplo, 2,4-dimet¡l-2,4-pentanodiol, etc.) para dar el compuesto de fórmula XI.
Los otros compuestos de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante un método habitual bien conocido para el experto habitual en este campo.
A continuación en el presente documento, se ilustrará la presente invención mediante ejemplos y ejemplos de referencia, pero no debe interpretarse que la presente invención se limita a los mismos.
Ejemplo 1: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-3-(5-etil-2-t¡en¡l-met¡l)benceno (no abarcado por la presente invención)
Figure imgf000031_0001
En el esquema anterior, Me es un grupo metilo, Et es un grupo etilo, TMSO y OTMS son un grupo trimetilsililoxilo.
(1) Se disolvió 3-bromo-(5-etil-2-t¡en¡lmetil)benceno 1 (211 mg)en tetrahidrofurano (2 ml)-tolueno (4 mi) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 0,29 mi) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Entonces se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetraqu¡s-0-tr¡met¡lsil¡l-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (233 mg) en tolueno (5 mi) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante una hora para dar el compuesto de lactol 3. Sin aislar este compuesto, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (0,1 mi) en metanol (5 mi) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Con enfriamiento con hielo, a la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para dar el compuesto de metil éter 4 (136 mg) del lactol. APCI-masas m/Z 412 (M+NH4).
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de metil éter 4 anterior (100 mg) en diclorometano (5 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente triisopropilsilano (0,16 mi) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,10 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y se calentó. Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora y 20 minutos y entonces se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Con enfriamiento con hielo, se añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para dar el l-(p-D-glucopiranosil)-3-(5-etil-2-t¡en¡lmetil)benceno 5 deseado (59 mg). APCI-masas m/Z 382 (M+NH4).
Ejemplo 2: 5-ÍB-D-alucop¡ranos¡l1-1-í4-et¡lfen¡l-met¡l1-1H-p¡rid¡n-2-ona (no abarcado por la presente invención)
Figure imgf000032_0001
En el esquema anterior, tBu es un grupo tere-butilo, OTIPS es un grupo triisopropilsililoxilo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se disolvieron 5-bromo-1-(4-etilfenilmetil)-1H-piridin-2-ona 6 (293 mg) y éster del ácido borónico de glucal 7 (1,0 g) en dimetoxietano (5 mi). A la mezcla se le añadieron dicloruro de bis(trifenil)fosfina-paladio (II) (35 mg) y carbonato de sodio 2 M (2,5 mi) y se calentó la mezcla con agitación a reflujo bajo atmósfera de argón durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 -70:30) para dar derivado de glucal 8 (276 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 654 (M+H). (2) Se enfrió una disolución de derivado de glucal 8 (260 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de complejo de borano ■ tetrahidrofurano (disolución en tetrahidrofurano 1,13 M, 1,06 mi) y se agitó la disolución de reacción a la misma temperatura durante la noche. Se añadió una mezcla de una disolución de peróxido de hidrógeno acuosa (31 %, 5,0 mi) y disolución de hidróxido de sodio acuosa 3 N (5,0 mi) a la disolución de reacción y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 20 % (30 mi) y se extrajo la mezcla con éter. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 96:4-66,34) para dar compuesto C-glucósido 9 (59 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 672 (M+H).
(3) Se disolvió el compuesto C-glucósido 9 anterior (55 mg) en tetrahidrofurano (2 mi) y al mismo se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1,0 M, 0,41 mi). Se calentó la mezcla con agitación a reflujo durante 3 horas bajo atmósfera de argón y se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-88:12) para dar la 5-(p-D-glucopiranosil)-1-(4-etilfenilmetil)-1H-piridin-2-ona 10 deseada (10 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 376 (M+H).
Ejemplo 3: 1-ÍB-D-alucopiranosil1-3-íbenzoíb1tiofen-2-ilmetinbenceno
Figure imgf000033_0001
En el esquema anterior, Bn es un grupo bencilo.
(1) Se disolvió p-m-bromofenil-tetra-O-bencil-C-glucósido 11 (véase el documento WO 01/27128) (1,00 g) en dietil éter (60 mi) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota tbutil-litio (disolución en pentano 1,49 M, 0,99 mi) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos. Entonces se añadió gota a gota una disolución de 2-formilbenzo[b]tiofeno (286 mg) en dietil éter (2 mi) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con dietil éter, se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-50:50) para dar el compuesto de alcohol 12 (835 mg). APCI-masas m/Z 780 (M+NH4).
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de alcohol 12 anterior (820 mg) en diclorometano (15 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente trietilsilano (0,52 mi) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,20 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 94:6-75:25) para dar el compuesto 13 (703 mg). APCI-masas m/Z 764 (M+NH4). (3) Se enfrió una disolución del compuesto 13 anterior (690 mg) en diclorometano (20 mi) hasta 0 °C y se añadió yodotrimetilsilano (0,66 mi) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se repitieron la adición de yodotrimetilsilano y la agitación a temperatura ambiente de la misma manera 3 veces. Se sumó la cantidad total del yodotrimetilsilano hasta 2,64 mi. Con enfriamiento con hielo, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con dietil éter dos veces y se lavó con una disolución de tiosulfato de sodio acuosa. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-89:11) para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno 14 deseado (180 mg). APCI-masas m/Z 404 (M+NH4).
Ejemplo 4: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡l1-3-í5-cloro-2-t¡en¡lmet¡lí-4-met¡lbenceno (no abarcado por la presente invención)
Figure imgf000034_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se enfrió una disolución de 2-clorotiofeno (447 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 2,61 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 5-bromo-2-metilbenzaldehído 15 (750 mg) en tetrahidrofurano (5 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos para dar el compuesto 16. Se añadió tolueno (30 mi) y a la misma se le añadió gota a gota, además, n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 2,37 mi). Se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetraquis-0-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (1,76 g) en tolueno (5 mi) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante una hora y media para dar el compuesto de lactol 17. Posteriormente, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (1,22 mi) en metanol (25 mi) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto de metil éter 18 en bruto, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de metil éter 18 en bruto anterior en diclorometano (25 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente trietilsilano (3,01 mi) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (2,39 mi). Se calentó la mezcla de reacción hasta 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-92:8) para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 19 deseado (183 mg). APCI-masas m/Z 402/404 (M+NH4).
De manera similar al método dado a conocer en cualquiera de los ejemplos 1 a 4 anteriores, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 1 a continuación a partirde los materiales de partida correspondientes. Los números mostrados en la columna de "método de preparación" en la tabla indican el número del ejemplo, según el cual se llevó a cabo la preparación.
Tabla 1
Figure imgf000034_0002
continuación
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
nin i n
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
nin i n
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nin i n
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nin i n
Figure imgf000044_0001
nin i n
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0002
Ejemplo 103: 1 -(B-D-Qlucopiranosil)-3-(benzotiazol-2-ilmetil)-4-metilbenceno (no abarcado por la presente invención)
Figure imgf000046_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se disolvió 1-(benzotiazol-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenceno 20 (495 mg) en tetrahidrofurano (5 ml)-tolueno (10 mi) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 2,44 M, 0,67 mi) y sucesivamente se añadió gota a gota t-butil-litio (disolución en pentano 2,44 M, 1,57 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y entonces se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetraquis-0-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (2,17 g) en tolueno (5 mi) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 15 minutos para dar el compuesto de lactol 21. Sin aislar este compuesto, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (1,5 mi) en metanol (25 mi) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Con enfriamiento con hielo, a la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto de metil éter 22, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de metil éter 22 anterior en diclorometano (20 ml)-acetonitrilo (10 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente tñetilsilano (1,24 mi) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,99 mi). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Con enfriamiento con hielo, se añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-85:15) para dar 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(benzotiazol-2-ilmetil)-4-metilbenceno 23 (200 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 402 (M+H).
De manera similar al ejemplo 103, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 2 a continuación a partir de los materiales de partida correspondientes.
Tabla 2
Figure imgf000047_0002
Los ejemplos 106 -118 no están abarcados en la presente invención.
Ejemplo de referencia 106: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡D-4-cloro-3-(1-ox¡benzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡Dbenceno
Figure imgf000047_0001
En el esquema anterior, AcO y OAc son un grupo acetiloxilo.
(1) Se disolvió el compuesto 24 (9,61 g) obtenido en el ejemplo 31 en cloroformo (100 mi) y a la mezcla se le añadieron anhídrido acético (21,6 mi), piridina (18,5 mi) y 4-dimetilaminopiridina (128 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 días. Entonces se evaporó el cloroformo a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 mi). Se lavó la disolución sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en etanol para dar el compuesto de tetraacetato 25 (6,14 g). APCI-masas m/Z 606/608 (M+NH4).
(2) Se disolvió el compuesto de tetraacetato 25 anterior (1,00 g) en diclorometano (20 mi) y, con enfriamiento con hielo, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (439 mg) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió adicionalmente ácido m-cloroperbenzoico a la misma y se agitó la mezcla otra vez a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 10 %, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1-1:2) para dar el compuesto de sulfóxido 26 (295 mg). APCI-masas m/Z 622/624 (M+NH4).
(3) Se disolvió el compuesto de sulfóxido 26 anterior (293 mg) en una mezcla de metanol (10 ml)-tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió metóxido de sodio (disolución en metanol al 28 %, 2 gotas) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1) para dar 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(1-oxibenzo[b]t¡ofen-2-¡lmetil)benceno como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 454/456 (M+NH4).
Ejemplo 107: 1-(B-D-alucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(1.1-d¡ox¡benzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡l)benceno
Se preparó el compuesto objetivo de manera similar al ejemplo 106. APCI-masas m/Z 470/472 (M+NH4).
Ejemplo 108: 3.5-d¡met¡l-4-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1-(B-D-glucopiranos¡l)p¡razol
Figure imgf000048_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se disolvieron 3-(4-etilfenilmet¡l)-2,4-pentanod¡ona 28 (700 mg) y 2,3,4,6-tetra-0-bencil-a,p-D-glucosahidrazona 29 (1,70 g) (véase Schmidt, R. R. et al., Liebigs Ann. Chem. 1981, 2309) en tetrahidrofurano (20 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas bajo atmósfera de argón. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en tolueno (20 mi) y se calentó la mezcla con agitación a reflujo durante 2 horas. Se dejó la mezcla hasta que se enfrió y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-65:35) para dar 3,5-d¡met¡l-4-(4-et¡lfen¡lmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-0-benc¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)p¡razol 30 (299 mg) como un semisólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 737 (M+H).
(2) Se disolvió el compuesto de tetrabencilo 30 anterior (294 mg) en una mezcla de etanol (5 mi) y tetrahidrofurano (4 mi) y a la misma se le añadió hidróxido de paladio (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en dietil éter para dar el 3,5-dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-1 -(p-D-glucopiranosil)pirazol 31 deseado (118 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 377 (M+H).
Ejemplo 109
4-í4-et¡lfen¡lmet¡l1-1-ÍB-D-alucop¡ranos¡lí-1.2.3-tr¡azol
Figure imgf000049_0001
En el esquema anterior, n-Bu es un grupo n-butilo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se agitó una disolución de 4-(bromometil)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-1,2,3-triazol 32 (500 mg) (véase Federico G. H. et al., J. Med. Chem. (1979) 29, 496), tri-n-butil(4-etilfenil)estaño 33 (604 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (59 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) con calentamiento a 70 °C durante 12 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y entonces se añadió una disolución de fluoruro de potasio acuosa a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó el filtrado con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-50:50) para dar 4-(4-etilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-1,2,3-triazol 34 (90 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 518 (M+H).
(2) A partir del compuesto de tetraacetato 34 anterior, se preparó el 4-(4-etilfenilmetil)-1-(p-D-glucopiranosil)-1,2,3-triazol 35 deseado de manera similar al ejemplo 106-(3) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 350 (M+H).
Ejemplo 110
4-í4-et¡lfen¡lmet¡lí-1-ÍB-D-alucop¡ranosilÍp¡razol
Figure imgf000049_0002
En el esquema anterior, TMS es un grupo trimetilsililo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) A una disolución de 4-(4-etilfenilmetil)pirazol 36 (495 mg) en acetonitrilo (2,0 mi) se le añadió N.O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,05 mi) y se agitó la mezcla con calentamiento a 60 °C durante 2,5 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 4-(4-etilfenilmetil)-1 -trimetilsililpirazol 37 en bruto, que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el compuesto de N-sililo 37 anterior en dicloroetano (7,0 mi) y al mismo se le añadieron polvo de tamiz molecular 4A (500 mg), 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-p-D-glucopiranosa 38 (1,04 g) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,51 mi). Se agitó la mezcla con calentamiento a 80 °C durante 3 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Posteriormente, se vertió el filtrado en una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla dos veces con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20-50:50) para dar 4-(4-etilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)pirazol 39 (610 mg) como un semisólido incoloro. APCI-masas m/Z 517 (M+H).
(3) A partir del compuesto de tetraacetato 39 anterior, se preparó el 4-(4-etilfenilmetil)-1-(p-D-glucopiranosil)pirazol 40 deseado de manera similar al ejemplo 106-(3) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 349 (M+H).
De manera similar al Ejemplo 110, los compuestos mostrados en la Tabla 3 a continuación se prepararon a partir de materiales de partida correspondientes.
Tabla 3
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 118: 3-RS-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-2.3-d¡h¡dro¡ndol
Figure imgf000051_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) A una suspensión de hidróxido de potasio en polvo (953 mg) y sulfato de sodio (6,0 g) en acetonitrilo (50 mi) se le añadió 3-(4-etilfenilmetil)-1H-indol 41 (500 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora bajo atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de bencilcloro-a-D-glucosa 42 (3,0 g) (véase Cicchillo R. M. et al., Carbohydrate Research (2000) 328, 431) en acetonitrilo (20 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en disolución de ácido clorhídrico acuosa 2 N y s e extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar 3-(4-etilfenilmet¡l)-1-(2,3,4,6-tetra-0-benc¡l-ap-D-glucopiranosil)-1H-indol 43 (1,04 g) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 758 (M+H).
(3) A partir del compuesto de tetrabencilo 43 anterior, se preparó el 3-RS-(4-etilfenilmetil)-1 -(p-D-glucopiranosil)-2,3-dihidroindol 44 deseado de manera similar al ejemplo 108-(2) como un polvo de color rosa pálido. APCI-masas m/Z 400 (M+H).
Ejemplo 119
1-(B-D-alucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(2-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-t¡enilmet¡l)benceno
Figure imgf000052_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) A una disolución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico 45 (1,22 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml)-tolueno (20 mi) se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 4,26 mi) a -78 °C bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucolactona 46 (2,16 g) en tolueno (10 mi) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción mediante la adición de disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 47 en bruto como un aceite, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el compuesto 47 en bruto anterior en diclorometano (30 mi) y al mismo se le añadieron gota a gota triisopropilsilano (2,46 mi) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (1,52 mi) a -78 °C. Posteriormente, se agitó la mezcla a 0 ° C durante una hora y a la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se agitó la mezcla adicionalmente durante 20 minutos. Se acidificó la mezcla de reacción mediante la adición de disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1-50:1) para darel compuesto 48 (1,41 g) como un aceite.
(3) Se disolvió el compuesto 48 (1,41 g) en diclorometano (10 mi) y al mismo se le añadió cloruro de oxalilo (2 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente. Se disolvió el compuesto en cloroformo (10 mi) y se añadió gota a gota a una disolución de clorhidrato de N.O-dimetilhidroxiamina (390 mg) y trietilamina (1,12 mi) en cloroformo (10 mi) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10%, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1-2:1) para dar el compuesto 49 (784 mg) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 739/741 (M+NH4). (4) Se disolvió el compuesto 49 (1,22 g) en tetrahidrofurano (20 mi) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (disolución en tolueno 1,0 M, 4,2 mi) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas. A la misma se le añadió disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el compuesto 50 (771 mg) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 680/682 (M+NH4).
(5) Se disolvió 2,5-dibromotiofeno 51 (1,31 g) en tetrahidrofurano (30 mi) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,59 M, 2,01 mi) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. A la misma se le añadió gota a gota una disolución del compuesto 50 anterior (2,40 g) en tetrahidrofurano (15 mi) y se agitó la mezcla a -78 °C durante 2 horas. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1-4:1) para dar el compuesto 52 (2,62 mg) como un aceite de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 842/844 (M+NH4).
(6) Se trató el compuesto 52 de manera similar al ejemplo 3-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-bencil-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-tien¡lmet¡l)-4-clorobenceno 53 como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 826/828 (M+NH4).
(7) Se agitó un disolución mezclada del 1-(2,3,4,6-tetra-0-benc¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-tien¡lmet¡l)-4-clorobenceno 53 anterior (200 mg), tri-n-butil(2-pirimidinil)estaño 54 (137 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (5 mi) a 100 °C durante 7 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1-2:1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-bencil-p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno 55 (93 mg) como un aceite de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 826/828 (M+NH4).
(8) A una disolución del 1-(2,3,4,6-tetra-0-bencil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmet¡l)benceno 55 anterior (90 mg) en etanotiol (1,5 mi) se le añadió complejo de trifluoruro de boro ■ éter (0,42 mi) a 0 ° C y s e agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla otra vez hasta 0°C y a la misma se le añadieron una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y una disolución de tiosulfato de sodio acuosa. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y tetrahidrofurano y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1-9:1) para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno 56 deseado (27 mg) como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 449/451 (M+H).
Ejemplo 120
1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-3-(6-(2-fluoro-3-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡D-4-metilbenceno
Figure imgf000053_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se trató el compuesto 19 obtenido en el ejemplo 4 de manera similar al ejemplo 106-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-cloro-2-tien¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno 57 como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 570/572 (M+NH4).
(2) Se agitó una disolución del 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-cloro-2-tien¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno 57 anterior (200 mg), ácido 6-fluoropir¡d¡n-3-borón¡co 58 (117 mg), aducto de tri-terc-butilfosfina ■ ácido tetrafluorobórico (24 mg), fluoruro de potasio (80 mg) y tr¡s(d¡bencil¡denacetona)d¡palad¡o (0) (27 mg) en tetrahidrofurano (8 mi) a temperatura ambiente durante 2 días bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-70:30) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(6-fluoro-3-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-metilbenceno 59 (44 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 631 (M+NH4).
(3) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(6-fluoro-3-p¡r¡dil)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno 59 anterior (39 mg) en 1,4-dioxano (4 ml)-tetrahidrofurano (4 mi) y al mismo se le añadió hidróxido de sodio 2 N (2 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se acidificó la mezcla mediante la adición de una disolución de ácido cítrico acuosa y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-t¡enilmet¡l)-4-met¡lbenceno 60 deseado (34 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 463 (M+NH4).
Ejemplo 121
1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(2-(5-fenil-2-t¡en¡l)et¡l)benceno (no abarcado en la presente invención)
Se obtuvo el compuesto objetivo de manera similar al ejemplo 1, a partir de 5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil-2-tienil)et¡l)benceno. APCI-masas m/Z 478/480 (M+NH4).
Ejemplo 122
1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-d¡met¡lam¡nofen¡l)-2-t¡en¡lmetil)-4-met¡lbenceno
(1) Se usaron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-cloro-2-t¡enilmet¡l)-4-met¡lbenceno 57 obtenido en el ejemplo 120 (1) y ácido 3-dimetilaminofenilborónico y se trataron de manera similar al ejemplo 120-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-d¡met¡lam¡nofen¡l)-2-t¡enilmet¡l)-4-met¡lbenceno. APCI-masas m/Z 638 (M+H).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-dimet¡lam¡nofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anterior de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 470 (M+H).
Ejemplo 123:
1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-c¡anofen¡D-2-t¡enilmet¡l)benceno
(1) Se calentó una disolución mezclada de 1-(2,3,4,6-tetra-0-bencil-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡enilmet¡l)-4-clorobenceno 53 (1,24 g) obtenido en el ejemplo 119-(6), ácido 3-cianofenilborónico (270 mi), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (54 mg) y disolución de carbonato de sodio acuosa 2 M (2,3 mi) en 1,2-dimetoxietano (12 mi) a reflujo durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =7:1-5:1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-bencil-p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-cianofen¡l)-2-t¡enilmet¡l)benceno (1,12 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 849/851 (M+NH4).
(2) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-0-benc¡l-p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-c¡anofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anterior y se trató de manera similar al ejemplo 3-(3) para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 489/491 (M+NH4).
Ejemplo 124
1-ÍB-D-alucop¡ranos¡lí-4-met¡l-3-í5-í5-p¡r¡mid¡n¡lí-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
(1) Se calentó una disolución mezclada de 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-cloro-2-t¡enilmet¡l)-4-metilbenceno 57 (600 mg) obtenido en el ejemplo 120-(1), tri-n-butil(5-pirimidinil)estaño (600 mg), aducto de triterc-butilfosfina ■ ácido tetrafluorobórico (116 mg), fluoruro de cesio (414 mg) y tris(d¡benc¡l¡denacetona)dipalad¡o (0) (91 mg) en 1,4-dioxano (18 mi) a reflujo a 100 °C durante 3 horas bajo atmósfera de argón. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se diluyó el filtrado con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 75:25-40:60) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno (266 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 597 (M+H).
(2) Se usó el 1 -(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno anterior y se trató de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 429 (M+H).
Ejemplo 125
1-ÍB-D-alucop¡ranos¡lí-4-cloro-3-í2-fenil-5-t¡azol¡lmet¡líbenceno (no abarcado en la presente invención)
Se preparó el compuesto objetivo de manera similar al ejemplo 1, partiendo de 5-bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5-tiazolilmet¡l)benceno. APCI-masas m/Z 448/450 (M+H).
Ejemplo 126
1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-p¡r¡d¡l)-2-t¡enilmet¡l)benceno
(1) Se usó 1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-cloro-2-t¡enilmet¡l)benceno obtenido en el ejemplo 19 y se trató de manera similar al ejemplo 106-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-cloro-2-tienilmetiljbenceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 590/592 (M+NH4).
(2) Se usaron el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-cloro-2-tien¡lmet¡l)benceno anterior y trin-butil(3-piridil)estaño y se trataron de manera similar al ejemplo 124 para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 448/450 (M+H).
Ejemplo 127: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-c¡anofen¡D-2-t¡en¡lmet¡l)-4-metilbenceno
(1) Se usaron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-cloro-2-tien¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno 57 obtenido en el ejemplo 120-(1) y ácido 3-cianofenilborónico y se trataron de manera similar al ejemplo 120-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-c¡anofen¡l)-2-tien¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno. APCI-masas m/Z 637 (M+NH4).
(2) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-c¡anofen¡l)-2-tien¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anterior y se trató de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z469(M+NH4).
Ejemplo 128
1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-p¡raz¡n¡l-2-tien¡lmet¡l)benceno
Figure imgf000055_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se enfrió una disolución de bromuro de mesitilo (4,74 g) en tetrahidrofurano (100 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota t-butil-litio (disolución en pentano de 1,43 M, 33 mi). Se agitó la mezcla a de -30 a -20 °C durante una hora y entonces se añadió gota a gota una disolución mezclada de 5-bromo-2-clorobenzoato de t-butilo 61 (4,94 g) y 2,3,4,6-tetraqu¡s-0-tr¡met¡ls¡lil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (11,10 g) en tetrahidrofurano (70 mi) a la misma a -78°C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora para dar el compuesto 62. Sin aislar este compuesto, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (3,75 mi) en metanol (50 mi) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada a 0 °C y se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para dar un compuesto de metil éter 63 (4,55 g) del lactol como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 422/424 (M+NH4).
(2) Se trató el compuesto 63 de manera similar al ejemplo 106-(1) para dar el compuesto 64. APCI-masas m/Z 590/592 (M+NH4).
(3) Se agitó una disolución del compuesto 64 anterior (7,10 g) en ácido fórmico (50 mi) a 50 °C durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se sometió el residuo a destilación azeotrópica con tolueno, dos veces, para dar el compuesto 65 como un polvo incoloro. Sin purificación adicional, se disolvió este compuesto en diclorometano (50 mi). Al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (1,3 mi) y N,N-d¡met¡lformam¡da (una gota) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente, que se disolvió en dicloroetano (50 mi), sin purificación adicional. A la disolución se le añadió 2-bromotiofeno 66 (2,63 g) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A la misma se le añadió gradualmente cloruro de aluminio (8,26 g) y posteriormente se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =10:1-5:1) para dar el compuesto 67 (7,01 g) como un polvo de color amarillento pálido. APCI-masas m/Z 678/680 (M+NH4).
(4) Se disolvió el compuesto de cetona 67 anterior (7,01 g) en etanol (50 mi) y al mismo se le añadió borohidruro de sodio (401 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa 2 N, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 68 como un polvo de color amarillo pálido, que se disolvió en metanol (50 mi) sin purificación adicional. A la disolución, se le añadió metóxido de sodio (disolución en metanol al 28 %, 5 gotas) y entonces se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un compuesto desacetilado 69 como un polvo de color amarillo pálido. Sin purificación adicional, se disolvió en diclorometano (170 mi) -acetonitrilo (70 mi) y al mismo se le añadió trietilsilano (10,2 mi) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. Al mismo se le añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (8,1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmetil)-4-clorobenceno 70 en bruto como un polvo de color marrón pálido. Sin purificación adicional, se disolvió en diclorometano (30 mi) y al mismo se le añadieron anhídrido acético (10,0 mi), piridina (8,57 mi) y 4-dimetilaminopiridina (258 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la disolución sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa 1 N, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la disolución sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en metanol para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡enilmet¡l)-4-clorobenceno 71 (3,17 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 634/636 (M+NH4).
(5) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡enilmet¡l)-4-clorobenceno 71 anterior (600 mg) en 1,4-dioxano (11 mi). Al mismo se le añadieron tr¡-n-but¡l(piraz¡n¡l)estaño 72 (720 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (206 mg) y yoduro de cobre (I) (51 mg) y se agitó la mezcla con calentamiento a 100 °C durante 1,5 horas, con irradiación mediante microondas (500 W). Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó el filtrado con agua. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =75:25-30:70) y se cristalizó en hexano-dietil éter para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-p¡raz¡n¡l-2-tien¡lmet¡l)benceno 73 (263 mg) como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 617/619 (M+H).
(6) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-p¡raz¡n¡l-2-tien¡lmet¡l)benceno 73 anterior y se trató de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-p¡razin¡l-2-tienilmet¡l)benceno 74 deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 449/451 (M+H).
Ejemplo 129
1-ÍB-D-alucop¡ranos¡lí-4-cloro-3-í6-etox¡benzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡líbenceno
Se usó 5-bromo-2-cloro-1-(6-etoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno y se trató de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 482/484 (M+NH4).
Ejemplo 130: 1-(B-D-qlucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenin-2-tienilmetilM-metilbenceno
(1) Se usaron 1-(2,3,4,-6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 obtenido en el ejemplo 120-(1) y ácido 3-formilfenilborónico y se trataron de manera similar al ejemplo 120-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno. APCI-masas m/Z 640 (M+NH4).
(2) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-formilfenll)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior (100 mg) en diclorometano (2 mi) y al mismo se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,30 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =9:1-1:1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno (82 mg). APCI-masas m/Z 662 (M+NH4).
(3) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-t¡enilmet¡l)-4-met¡lbenceno obtenido anteriormente y se trató de manera similar al ejemplo 120-(3) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 494 (M+NH4).
Ejemplo 131:1-(B-D-alucopiranos¡h~4-cloro-3-(6-fenil-3-piridilmet¡l)benceno (no abarcado en la presente invención) Se usó 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3-piñd¡lmetil)benceno y se trató de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 442/444 (M+H).
De manera similar al método dado a conocer en cualquiera de los ejemplos anteriores, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 4 a continuación a partir de los materiales de partida correspondientes. Los números mostrados en la columna de "método de preparación" en la tabla indican el número de ejemplo según el cual se llevó a cabo la preparación de manera similar.
Tabla 4
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Ejemplo 157. 1 -(B-D-Qlucopiranosil)-4-cloro-3-(6-isopropiloxibenzofbltiofen-2-ilmetil)benceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-isopropiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 496/498 (M+NH4).
Los ejemplos 158 -159 no están abarcados en la presente invención.
Ejemplo 158:1-(8-D-qlucopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benceno
(1) Se disolvió 1-(2)3,4,6-tetra-0-acetil-(3-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmet¡l)-4-metilbenceno 57 (12,0 g) obtenido en el ejemplo 120-(1) en tetrahidrofurano (120 mi) y metanol (360 mi) y al mismo se le añadieron trietilamina (24,2 mi) y catalizador de paladio al 10% sobre carbono (húmedo, 3,6 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles, se lavaron con tetrahidrofurano y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en cloroformo, se lavó sucesivamente con una disolución de ácido cítrico acuosa al 5 %, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se recristalizó el residuo en etanol para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-(3-D-glucopiranosil)-4 metil-3-(2-tien¡lmet¡l)benceno (7,79 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 536 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benceno anterior de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 368 (M+NH4).
Ejemplo 159: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡D-4-metilbenceno
(1) Se disolvió 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-(2-t¡en¡lmetil)benceno (11,08 g) obtenido en el ejemplo de referencia 158-(1) en cloroformo (100 mi) y al mismo se le añadió gota a gota a 0 ° C una disolución de bromo (3,71 g) en cloroformo (13 mi). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1,5 horas y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió la mezcla en una disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 10% y una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla dos veces con cloroformo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20-67:33) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno (7,13 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 614/616 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anterior de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 446/448 (M+NH4).
Ejemplo 160: 1-(B-D-alucopiranos¡l)-3-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-feniltiofeno y 3-bromobenzaldehído de manera similar al ejemplo 4 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 430 (M+NH4).
Ejemplo 161: 1-(B-D-alucop¡ranosil)-3-(5-c¡ano-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno (no abarcado en la presente invención)
(1) Se disolvió 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno (500 mg) obtenido en el ejemplo 159-(1) en N,N-dimetilacetam¡da(10 mi) y al mismo se le añadieron cianuro de zinc (98 mg), tris(d¡benc¡lidenacetona)d¡palad¡o (0) (77 mg), 1,1’-bis(difen¡lfosf¡no)ferroceno (47 mg) y polvode zinc (14 mg). Se calentó la mezcla con agitación a 120 °C durante la noche. Se enfrió la disolución de reacción, se diluyó con acetato de etilo y agua y se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se lavó la fase orgánica del filtrado dos veces con agua y sucesivamente se lavó con salmuera. Tras secar la misma sobre sulfato de sodio, se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranosil)-3-(5-c¡ano-2-tienilmet¡l)-4-met¡lbenceno (207 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 561 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-c¡ano-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anterior de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-c¡ano-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 393 (M+NH4).
Ejemplo 162: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-fluoro-3-í5-í2-p¡r¡d¡l1-2-t¡enilmet¡nnaftaleno
Se trató 4-bromo-1-fluoro-2-(5-(2-pir¡d¡l)-2-t¡en¡lmetil)naftaleno de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 482 (M+H).
Ejemplo 163: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡l1-3-í5-bromo-2-t¡enilmet¡n-4-clorobenceno íno abarcado en la presente invención)
Se trató 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡enilmet¡l)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo 128-(4) de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 466/468 (M+NH4).
Ejemplo 164: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-met¡l-3-í5-í2-p¡r¡m¡d¡n¡l1-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno obtenido en el ejemplo 159-(1) y tri-n-butil-(2-pirimidinil)estaño 54 de manera similar al ejemplo 128-(5) y (6) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 429 (M+H).
Ejemplo 165: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-met¡l-3-í5-í2-t¡azol¡n-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno obtenido en el ejemplo 159-(1) y tri-n-butil(2-tiazolil)estaño de manera similar al ejemplo 128-(5) y (6) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 434 (M+H).
Ejemplo 166: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-cloro-3-í6-et¡l-3-p¡r¡d¡lmet¡líbenceno íno abarcado en la presente invención)
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-etil-3-p¡r¡d¡lmetil)benceno de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo.
APCI-masas m/Z 394/396 (M+H).
Ejemplo 167: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-etilbenzofb1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 6-etilbenzo[b]tiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo 4 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 466/468 (M+H).
Ejemplo 168: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡Dbenceno
(1) Se disolvió 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡enilmet¡l)-4-clorobenceno 71 (500 mg) obtenido en el ejemplo 128-(4) en 1,2-dimetoxietano (15 mi) y al mismo se le añadieron ácido 6-fluoropiridin-3-borónico 58 (228 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (94 mg) y fluoruro de cesio (738 mg). Se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Se vertió la disolución de reacción en una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 75:25-60:40) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benceno (454 mg)como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 634/636 (M+H).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-p¡r¡d¡l)-2-t¡enilmet¡l)benceno anterior de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucop¡ranosil)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-p¡r¡d¡l)-2-tienilmet¡l)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 483 (M+NH4), 466 (M+H).
Ejemplo 169: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmetil)benceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-tien¡lmet¡l)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo 128-(4) y ácido 6-metox¡pir¡d¡n-3-borón¡co de manera similar al ejemplo 168 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 478/480 (M+H).
Ejemplo 170: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-metox¡-2-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmetil)benceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-tien¡lmet¡l)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo 128-(4) y tri-n-butil(6-metoxi-2-piridil)estaño (véase Gros, Philippe; Fort, Yves. Synthesis (1999), 754-756) de manera similar al ejemplo 128-(5) y (6) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 478/480 (M+H).
Los ejemplos 171 -172 no están abarcados en la presente invención.
Ejemplo 171: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-cloro-3-í1-oxo-2-¡so¡ndol¡n¡lmet¡líbenceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2-¡soindol¡n¡lmet¡l)benceno de manera similar al ejemplo 2 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 437/439 (M+NH4).
Ejemplo 172: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-cloro-3-í1-fen¡l-4-p¡razol¡lmet¡líbenceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(1-fenil-4-p¡razol¡lmet¡l)benceno de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 431/433 (M+H).
Ejemplo 173: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-cloro-3-í5-í6-etox¡-2-p¡r¡d¡l1-2-t¡enilmet¡nbenceno
(1) Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡enilmet¡l)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo 128-(4) y tri-n-butil(6-etoxi-2-piridil)estaño (véase el documento WO 00/74681) de manera similar al ejemplo 128-(5) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-etox¡-2-p¡rid¡l)-2-tienilmet¡l)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 660/662 (M+H).
(2) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-etox¡-2-p¡r¡dil)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anterior (245 mg) en tetrahidrofurano (5 mi), al mismo se le añadió una disolución de hidruro de sodio (aceite, 9 mg) en etanol (5 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 -90:10) para dar el 1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-etox¡-2-p¡r¡dil)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno deseado (145 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 429/494 (M+H).
Ejemplo 174: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-cloro-3-í6-n-prop¡lox¡benzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡nbenceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-n-prop¡loxibenzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 496/498 (M+NH4).
Ejemplo 175: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-cloro-3-í6-í2-fluoroet¡lox¡1benzoíb1t¡ofen-2-¡lmet¡líbenceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-(2-fluoroetilox¡)benzo[b]t¡ofen-2-¡lmetil)benceno de manera similar al ejemplo 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 500/502 (M+NH4).
Ejemplo 176: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-metilbenceno
(1) Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-tien¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno del ejemplo 159-(1) y ácido 4-formilfenilborónico de manera similar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(4-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 640 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-form¡lfenil)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anterior de manera similar al ejemplo 130-(2) para dar el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfenil)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno deseado como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 662 (M+NH4). (3) Se trató el í-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(4-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfenil)-2-tien¡lmet¡l)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 494 (M+NH4).
Ejemplo 177: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-3-(5-(3.4-d¡fluorofen¡D-2-t¡en¡lmet¡D-4-metilbenceno
(1) Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno obtenido en el ejemplo 159-(1) y ácido 3,4-difluorofenilborónico de manera similar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3,4-difluorofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 648 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3,4-difluorofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el 1 -(p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3,4-difluorofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 480 (M+NH4).
Ejemplo 178: 1-(B-D-qlucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡enilmet¡Dbenceno
(1) Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucopiranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo 128-(4) y ácido 3-formilfenilborónico de manera similar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranosil)-4-cloro-3-(5-(3-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 660/662 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-formilfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anterior de manera similar al ejemplo 130-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-difluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 682/684 (M+NH4).
(3) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-difluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anterior de manera similar al ejemplo 120-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-tienilmet¡l)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 514/516 (M+NH4).
Ejemplo 179: 1-ÍB-D-alucop¡ranos¡IM-cloro-3-í5-í4-d¡fluoromet¡lfen¡h-2-t¡enilmet¡nbenceno
(1) Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-tien¡lmet¡l)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo 128-(4) y ácido 4-formilfenilborónico de manera similar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranosil)-4-cloro-3-(5-(4-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 660/662 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-formilfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anterior de manera similar al ejemplo 130-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-difluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 682/684 (M+NH4).
(3) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-difluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anterior de manera similar al ejemplo 120-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfenil)-2-tienilmet¡l)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 514/516 (M+NH4).
Se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 5, a continuación, de manera similar a una de los ejemplos anteriores a partir de los materiales de partida correspondientes.
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continuación
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Ejemplo de referencia 1
3-bromo-1-(5-etil-2-tienilmetil)benceno
(1) Se enfrió una disolución de 1,3-dibromobenceno (3,7 g) en tetrahidrofurano (25 mi) hasta -78 X bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 5,55 mi). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 10 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 5-etil-2-tiofencarboxaldehído (2,0 g) en tetrahidrofurano (10 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio saturada y se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3-85:15) para dar 3-bromofenil-5-etil-2-tienílmetanol (2,97 g) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H-H2O).
(2) Se disolvió el 3-bromofenil-5-etil-2-tíenílmetanol anterior (2,90 g) en diclorometano (38 mi) y se enfrió la mezcla hasta -78 X bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadieron trietilsilano (6,18 mi) y complejo de trifluoruro de boro • dietil éter (2,45 mi) y se calentó gradualmente la mezcla hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de una hora. Se basificó la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se recogió la fase de diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el 3-bromo-1-(5-etll-2-tienilmetil)benceno deseado (2,57 g) como un jarabe incoloro. APCI-masas m/Z 281/283 (M+H).
Ejemplo de referencia 2
5-bromo-1-(4-etilfenilmetil)-1H-piridin-2-ona
Se disolvieron 5-bromo-1H-piridin-2-ona (1,04 g) y bromuro de 4-etilbencilo (1,43 g) en N,N-d¡met¡lformam¡da (15 mi) y a los mismos se les añadió carbonato de potasio (1,66 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1-3:1) para dar 5-bromo-1-(4-et¡lfen¡lmetil)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona (1,58 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 292/294 (M+H).
Ejemplo de referencia 3:
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En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se enfrió una disolución de glucal sililado 75 (véase Parker et al., Org. Lett. 2000, 2, 497-499) (7,00 g) en tetrahidrofurano (70 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadió gota a gota t-butil-litio (disolución en pentano 1,45 M, 49,0 mi) a lo largo de un periodo de 10 minutos. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos y entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla otra vez hasta -78 °C y a la misma se le añadió borato detrimetilo (8,90 mi) en una porción. Tras 15 minutos, se calentó la disolución de reacción hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de una hora y a la misma se le añadió agua (100 mi) a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se extrajo dos veces con dietil éter. Se lavó el extracto con agua y entonces se lavó con salmuera. Se secó el producto resultante sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 76, que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió la cantidad total del compuesto 76 anterior en tolueno (65 mi) y al mismo se le añadió pinacol (2,24 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 17 horas. Se vertió la disolución de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 7 (10,4 g) como un semisólido de color amarillo, que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. APCI-masas m/Z 569 (M+H).
Ejemplo de referencia 45-bromo-2-metilbenzaldehído
(1) Se disolvió 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.09­ 263549) (16,12 g) en metanol (100 mi) y al mismo se le añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa al 10 % (50 mi). Se agitó la mezcla a 50 °C durante 40 minutos. Con enfriamiento con hielo, se ajustó la mezcla a pH 1 mediante la adición de disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se diluyó con agua. Se recogió el polvo precipitado mediante filtración y se secó para dar ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (14,1 g). ESl-masas m/Z 213/215 (M-H).
(2) Se suspendió el ácido 5-bromo-2-metilbenzoico anterior (10,0 g) en diclorometano (100 mi) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (8,1 mi) y N,N-d¡met¡lformam¡da (2 gotas). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-metilbenzoílo. Se disolvió este cloruro de benzoílo en diclorometano (200 mi) y al mismo se le añadió clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina (12,3 g). A la mezcla se le añadió gota a gota trietilamina (20 mi) a 0 °C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10%, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar N-metox¡-N-metil-5-bromo-2-met¡lbenzam¡da (12,25 g) como un aceite. APCI-masas m/Z 258/260 (M+H).
(3) Se enfrió una disolución de la N-metox¡-N-metil-5-bromo-2-met¡lbenzam¡da anterior (12,2 g) en tetrahidrofurano (100 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota hidruro de diisobutil-aluminio (disolución en tolueno 1,0 M, 75 mi) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora. Se añadió disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10% (50 mi) a la misma y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces y se lavó sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se solidificó el residuo para dar 5-bromo-2-metilbenzaldehído (8,73 g). APCI-masas m/Z 213/215 (M+H+Me0H-H20).
Ejemplo de referencia 5
5-b rom o -2 -c lo ro -1 -(5 -e t¡ l-2 -t¡en ¡lm e t¡l)b en ceno
(1) Se suspendió ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5,00 g) en diclorometano (10 mi) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (2,2 mi) y N,N-d¡met¡lformam¡da (2 gotas). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoílo. Se disolvieron este compuesto y 2-etiltiofeno (2,38 g) en diclorometano (20 mi) y a los mismos se les añadió cloruro de aluminio (3,11 g ) a 0 °C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora. Se vertió la mezcla de reacción en una disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10% fría y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10%, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:1) para dar 5-bromo-2-clorofenil 5-etil-2-tienil cetona (5,29 g) como un aceite. APCI-masas m/Z 329/331 (M+H).
(2) Se enfrió una disolución de la 5-bromo-2-clorofenil 5-etil-2-tienil cetona anterior (5,29 g) en diclorometano (50 ml)-acetonitr¡lo (50 mi) con enfriamiento con hielo y a la misma se le añadieron gota a gota trietilsilano (7,69 mi) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (6,1 mi). Posteriormente, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se enfrió otra vez con enfriamiento con hielo. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con cloroformo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-etil-2-t¡en¡lmetil)benceno (4,52 g) como un líquido incoloro.
Ejemplo de referencia 6
3-bromo-1-(5-n-prop¡l-2-t¡en¡lmetil)benceno
Se usaron ácido 3-bromobenzoico y 2-n-propiltiofeno y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 7
5-bromo-(5-et¡l-2-t¡en¡lmetil)-2-metox¡benceno
(1) Se enfrió una disolución de 2-etiltiofeno (3,00 g) en tetrahidrofurano (36 mi) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,56 M, 17,1 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se enfrió hasta -78 °C y a la misma se le añadió gota a gota una suspensión de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído (5,74 g) en tetrahidrofurano (60 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas, se calentó hasta 0 °C y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar 5-bromo-2-metoxifen¡l-5-etil-2-tienilmetanol (5,99 g) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 309/311 (M+H-H2O).
(2) Se trató el 5-bromo-2-metox¡fen¡l-5-etil-2-t¡en¡lmetanol anterior de manera similar al ejemplo de referencia 1-(2) para dar 5-bromo-(5-et¡l-2-t¡enilmet¡l)-2-metox¡benceno como un aceite. APCI-masas m/Z 311/313 (M+H).
Ejemplo de referencia 8: 3-bromo-1-í5-et¡l-2-t¡en¡lmetilí-4-metox¡benceno
Se usaron 2-etiltiofeno y 3-bromo-4-metoxibenzaldehído y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 9
3-bromo-1-í4-n-prop¡l-2-tien¡lmet¡líbenceno
(1)Se usaron 3-n-propiltiofeno y 3-bromobenzaldehído y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 7-(1) para dar 3-bromofen¡l-4-n-propil-2-t¡en¡lmetanol. APCI-masas m/Z 293/295 (M+H-H2O).
(2) Se añadió gota a gota una disolución del 3-bromofen¡l-4-n-propil-2-t¡en¡lmetanol anterior (2,4 g) en acetonitrilo (10 mi) a una disolución mezclada de clorotrimetilsilano (4,54 mi) y yoduro de sodio (5,36 g) en acetonitrilo (10 mi) a 0°C, a lo largo de un periodo de 2 horas. Se agitó la mezcla adicionalmente a temperatura ambiente durante 5 minutos y se enfrió otra vez hasta 0 °C. Se añadió una disolución acuosa (10 mi) de hidróxido de sodio (1,0 g) a la misma y se agitó la mezcla a 0 “C durante 0,5 horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución de tiosulfato de sodio acuosa, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 3-bromo-1-(4-n-propil-2-t¡enil)benceno (1,97 g) como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 10
5-bromo-2-cloro-1-(5-n-prop¡l-2-t¡enilmet¡l)benceno
Se usaron ácido 5-bromo-2-clorobenozoico y 2-n-propiltiofeno y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 11
5-bromo-2-metoxi-1-(5-n-prop¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se usaron 2-n-propiltiofeno y 5-bromo-2-metoxibenzaldehído y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 325/327 (M+H).
Ejemplo de referencia 12
3-bromo-1-(4-etil-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se usaron 3-etiltiofeno y 3-bromobenzaldehído y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 281/283 (M+H).
Ejemplo de referencia 13
3-bromo-1-(4-cloro-5-etil-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) A una disolución de 5-etil-2-tiofencarboxaldehído (6,0 g) en N,N-dimetilformamida (60 mi) se le añadió N-clorosuccinimida (8,57 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se agitó posteriormente con calentamiento a 60 °C durante 2 horas. Se añadió N-clorosuccinimida (4,00 g) adicionalmente a la misma y se agitó la mezcla adicionalmente con calentamiento a 60 °C durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 33:1) para dar 4-cloro-5-etil-2-tiofencarboxaldehído (3,1 g) como un aceite incoloro. (2) Se trató el 4-cloro-5-etil-2-tiofencarboxaldehído anterior de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar 3-bromo-1-(4-cloro-5-etil-2-tienilmetil)benceno como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 347/349 (M+H+MeOH).
Ejemplo de referencia 14
5-bromo-2-cloro-1-í4.5.6.7-tetrah¡drobenzoíb1tiofen-2-¡lmet¡líbenceno
(1) A una disolución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (9,83 g) en etilenglicol (100 mi) se le añadieron hidrato de hidrazina (10,4 mi) e hidróxido de potasio (13,0 g) y se agitó la mezcla bajo atmósfera de argón a 190 °C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (2,75 g) como un aceite incoloro.
(2) Se trató el 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 341/343 (M+H).
Ejemplo de referencia 15
5-bromo-2-cloro-1-í5-etil-4-met¡l-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
(3) Se trató 2-acetil-3-metiltiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 14 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 329/331 (M+H).
Ejemplo de referencia 16
5-bromo-2-cloro-1-í2-tienoí3.2-b1t¡en¡lmet¡líbenceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-clorobenzoico de manera similar al ejemplo de referencia 4-(2) y (3) para dar 5-bromo-2-clorobenzaldehído. APCI-masas m/Z 233/235 (M+H+Me0H-H20).
(2) Se trataron el 5-bromo-2-clorobenzaldehído anterior y tieno[3,2-b]tiofeno (véase Fuller, L; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 11997, 3465 -3470) de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(2-tieno[3,2-b]tienilmetil)benceno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 343/345 (M+H).
E je m p lo de re fe re n c ia 17
5 -b ro m o -2 -c lo ro -1 -(5 -c lo ro -2 -t¡e n ilm e t¡l)b e n ce n o
Se trató 2-clorotiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 18
5-bromo-2-cloro-1-(5-fen¡lmet¡l-2-tien¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-benzoiltiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 14 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 377/379 (M+H).
Ejemplo de referencia 19
5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-t¡en¡l)-2-tien¡lmet¡l)benceno
Se usaron 2,2’-bitiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) y se trataron de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 369/371 (M+H).
Ejemplo de referencia 20: 5-bromo-1-(5-(5-cloro-2-tien¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
(1) Se calentó una disolución de 2-bromo-5-clorotiofeno (4,11 g), ácido tiofen-2-borónico (4,00 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,20g) y disolución de carbonato de sodio acuosa 2M (31,3 mi) en dimetoxietano (100 mi) a reflujo bajo atmósfera de argón durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno (3,37 g) como un aceite de color amarillo pálido.
(2) Se usaron el 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno anterior y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el ejemplo de referencia 4-(1)y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-1-(5-(5-cloro-2-tienil)-2-tienilmetil)-2-metilbenceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 383/385 (M+H).
Ejemplo de referencia 21
5-bromo-2-cloro-1-í4-cloro-5-etil-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trató 2-acetil-3-clorotiofeno (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.02000-34230) de manera similar al ejemplo de referencia 14 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 347/349 (M+H).
Ejemplo de referencia 225-cloro-4-metilt¡ofeno
Se preparó el compuesto objetivo según un método descrito en la publicación de patente no examinada japonesa n.0 10-324632.
Ejemplo de referencia 23
5-bromo-2-cloro-1-í5-í5-cloro-2-tien¡lí-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trataron 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno y ácido 5-bromo-2-clorobenzoico de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 24
5-bromo-2-cloro-1-í5-tr¡fluorometil-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trataron 2-trifluorometiltiofeno (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.02000-34239) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 25
5-bromo-2-cloro-1-í5-í2-p¡rid¡lí-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
(1) Se trataron 2-(2-piridil)tiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7-(1) para dar 5-bromo-2-clorofenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 380/382 (M+H).
(2) Se añadió una disolución del 5-bromo-2-clorofenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol anterior (3,52 g) en ácido trifluoroacético (45 mi) a una disolución de borohidruro de sodio (1,75 g) en ácido trifluoroacético (45 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó ácido trifluoroacético a presión reducida.
Se basificó el residuo con una disolución de hidróxido de potasio acuosa y se extrajo con dietil éter. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 -4:1) para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)benceno (2,42 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 364/366 (M+H).
Ejemplo de referencia 26
5-bromo-1-(5-cloro-2-tien¡lmet¡l)-2-fen¡lbenceno
(1) Se trataron ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (véase Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) y 2-clorotiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-yodobenceno como un aceite incoloro.
(2) A una disolución del 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-yodobenceno anterior (1,0 g) en dimetoxietano (10 mi) se le añadieron ácido fenilborónico (310 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (85 mg) y disolución de carbonato de sodio acuosa 2 M (3,8 mi) y se agitó la mezcla a 50 °C durante la noche. A la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar
5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-fenilbenceno (683 mg) como un aceite.
Ejemplo de referencia 272-clorot¡enoí3,2-b1t¡ofeno
(1) Se enfrió una disolución de tieno[3,2-b]tiofeno (véase Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 11997, 3465 -3470) (1,27 g) en tetrahidrofurano (30 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 5,70 mi). Se agitó la mezcla a 0 ° C durante 30 minutos y se enfrió otra vez hasta -78 °C. A la misma se le añadió una disolución de hexacloroetano (2,14 g) en tetrahidrofurano (5 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y se calentó hasta 0 °C. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 2-clorotieno[3,2-b]tiofeno (1,19 g) como un sólido.
Ejemplo de referencia 28
1-íbenzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡lí-5-bromo-2-metox¡benceno
Se trató tianafteno de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo. ESl-masas m/Z 331/333 (M-H).
Ejemplo de referencia 29
1-íbenzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡lí-5-bromo-2-clorobenceno
Se trataron tianafteno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 30
3-bromo-1-í5-metilbenzoíb1t¡ofen-2-¡lmet¡líbenceno
Se trataron 5-metilbenzo[b]tiofeno y 3-bromobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 31: 3-bromo-1-í6-fluorobenzoíb1tiofen-2-¡lmet¡líbenceno
(1) A una disolución de 2,4-difluorobenzaldehído (5,0 g) en dimetilsulfóxido (100 mi) se le añadieron tioglicolato de metilo (3,45 mi) y trietilamina (10 mi) y se agitó la mezcla a 80 °C durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:1) para dar 6-fluoro-2-metoxicarbonilbenzo[b]tiofeno (1,32 g) como un polvo incoloro. CG-EI-masas m/Z 210 (M).
(2) Se trató el 6-fluoro-2-metoxicarbonilbenzo[b]tiofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 4-(1) para dar ácido 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico como un polvo incoloro. ESl-masas m/Z 195 (M-H).
(3) Se trató el ácido 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico anterior de manera similar al ejemplo de referencia 4-(2) para dar 6-fluoro-2-(N-metox¡-N-metilcarbamo¡l)benzo[b]t¡ofeno como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 240 (M+H).
(4) Se enfrió una disolución de 1,3-dibromobenceno (493 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 0,86 mi). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución del 6-fluoro-2-(N-metox¡-N-metilcarbamo¡l)benzo[b]t¡ofeno anterior (500 mg) en tetrahidrofurano (3 mi). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5-85:15) para dar 3-bromofenil 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il cetona (479 mg) como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 335/337 (M N H 4 ).
(5) Se trató la 3-bromofenil 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il cetona anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5-(2) para dar
3-bromo-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-¡lmetil)benceno como un sólido incoloro.
Ejemplo de referencia 32
1-(benzoíb1t¡ofen-2-¡lmetil)-3-bromo-4-fluorobenceno
Se trataron tianafteno y 3-bromo-4-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 33
1-(benzoíb1t¡ofen-2-¡lmetil)-5-bromo-2-etox¡benceno
Se trataron tianafteno y 5-bromo-2-etoxibenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 34
1- (benzoíb1t¡ofen-2-¡lmetil)-5-bromo-2-fluorobenceno
Se trataron tianafteno y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 35
2- íbenzoíb1t¡ofen-2-¡lmet¡lí-4-bromo-1-metoxinaftaleno
Se trataron 2,4-dibromo-1-metoxinaftaleno (véase J. Clayden, et al. Org. Lett., 5, (2003) 831) y benzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 36
3- bromo-1-í5-tr¡fluoromet¡lbenzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡líbenceno
Se trató ácido 5-tr¡fluoromet¡lbenzo[b]tiofen-2-¡lcarboxíl¡co de manera similar al ejemplo de referencia 31-(3), (4) y (5) para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 37
3-bromo-1-í3-met¡lbenzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡líbenceno
Se trató 3-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 38
3-bromo-1-í5-fluorobenzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡líbenceno
Se trató 2,5-difluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 31 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 39
1 -(b en zo fb1 t¡o fen -2 -ilm e t¡l)-3 -b rom o-4 -m e t¡lbenceno
(1) Se trató ácido 3-bromo-4-metilbenzoico de manera similar al ejemplo de referencia 4-(2) y (3) para dar 3-bromo-4-metilbenzaldehído como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 213/215 (M+H+MeOH).
(2) Se trataron el 3-bromo-4-metilbenzaldehído anterior y tianafteno de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar (benzo[b]t¡ofen-2-ilmet¡l)-3-bromo-4-met¡lbenceno como un sólido incoloro.
Ejemplo de referencia 40
1-(benzofb1t¡ofen-2-¡lmetil)-3-bromo-5-met¡lbenceno
Se trataron 3,5-dibromotolueno y benzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 41
5-bromo-2-cloro-1-(5-met¡lbenzofb1t¡ofen-2-ilmet¡l)benceno
Se trataron 5-metilbenzo[b]tiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 42
5-bromo-2-cloro-1-(7-met¡lbenzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡l)benceno
Se trataron 7-metilbenzo[b]tiofeno (véase Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 43
5-bromo-2-cloro-1-(5-clorobenzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡l)benceno
Se trataron 5-clorobenzo[b]tiofeno (véase Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 44
5-bromo-2-cloro-1-í5.7-d¡met¡lbenzoíb1tiofen-2-¡lmet¡nbenceno
Se trataron 5,7-dimet¡lbenzo[b]tiofeno (véase Yoshimura, Y. et al., J. Med. Chem. 43 (2000) 2929-2937) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 45
1-íbenzoíb1t¡ofen-2-¡lmet¡lí-5-bromo-2-metilbenezeno
(1 ) Se enfrió una disolución de tianafteno (543 mg) en dietil éter (20 mi) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 1,74 mi). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadió gota a gota la mezcla de reacción a una disolución de N-metox¡-N-metil-5-bromo-2-met¡lbenzam¡da (1,15 g) obtenida en el ejemplo de referencia 4-(2) en dietil éter (10 mi) enfriado hasta -78 °C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-95:5) para dar 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il cetona (995 mg) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 331/333 (M+H).
(2) Se trató la 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il cetona anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5-(2) para dar 1-(benzo[b]tiofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-metilbenceno como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 46
5-bromo-2-cloro-1-í6-metox¡benzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡líbenceno
Se trataron 6-metoxibenzo[b]tiofeno (véase el documento WO 97/25033) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 47
5-bromo-2-cloro-1-(6-clorobenzofb1tiofen-2-¡lmet¡l)benceno
(1) Se trató 4-cloro-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 31-(1) y (2) para dar ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarboxíl¡co como cristales incoloros. ESl-masas m/Z 211/213 (M-H).
(2) Se agitó una disolución del ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico anterior (3,0 g) y polvo de cobre (1,2 g) en quinolina (20 mi) a 210°C durante 40 minutos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter y se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se lavó el filtrado sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 6-clorobenzo[b]tiofeno (1,79 g) como cristales incoloros.
(3) Se trataron el 6-clorobenzo[b]tiofeno anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno como cristales incoloros.
Ejemplo de referencia 48
5-bromo-2-cloro-1-(6-tr¡fluorometilbenzoíb1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-fluoro-4-trifluorometilbenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 47 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 49
1-(benzoíb1t¡ofen-2-¡lmetil)-3-bromo-4-clorobenceno
Se trató ácido 3-bromo-4-clorobenzoico de manera similar al ejemplo de referencia 39 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 50
5-bromo-2-cloro-1-í6-fluorobenzoíb1tiofen-2-¡lmet¡nbenceno
Se trató 2,4-difluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 47 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 51
5-bromo-2-fluoro-1-í6-fluorobenzoíb1tiofen-2-¡lmet¡líbenceno
Se trataron 6-fluorobenzo[b]tiofeno producido en el procedimiento de preparación del ejemplo de referencia 50 y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 52
1-íbenzoíb1t¡ofen-2-¡lmetilí-3-bromo-5-clorobenceno
Se trataron 1-cloro-3,5-dibromobenceno y benzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 53
5-bromo-2-cloro-1-í7-metox¡benzoíb1tiofen-2-¡lmet¡líbenceno
Se trataron 7-metoxibenzo[b]tiofeno (véase el documento WO 02/094262) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H).
Ejemplo de referencia 54
5-bromo-2-cloro-1-í5-metox¡benzoíb1tiofen-2-¡lmet¡líbenceno
Se trataron 5-metoxibenzo[b]tiofeno (véase el documento WO 97/25033) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H).
Ejemplo de referencia 55
5-bromo-2-cloro-1-(5-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡Dbenceno
Se trató 2,5-difluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 47 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 56
5-bromo-2-cloro-1-(7-fluoro-6-met¡lbenzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡Dbenceno
Se trató 2,3-difluoro-4-metilbenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 47 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 369/371 (M+H).
Ejemplo de referencia 57
5-bromo-2-cloro-1-(4-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡Dbenceno
Se trató 2,6-difluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 47 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 58
5-bromo-2-cloro-1-(7-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡Dbenceno
Se trató 2,3-difluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 47 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 59
5-bromo-2-cloro-1-(4-clorobenzofb1tiofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-cloro-6-flluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 47 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 60
5-bromo-2-fluoro-1-í5-fluorobenzorb1tiofen-2-¡lmet¡hbenceno
Se trataron 5-fluorobenzo[b]tiofeno producido en el procedimiento de preparación del ejemplo de referencia 55 y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 61
3-bromo-2-cloro-1-íbenzorb1tiofen-2-¡lmet¡hbenceno
(1) Se trató ácido 3-bromo-2-clorobenzoico (véase Frederic Gohier et al., J. Org. Chem. (2003) 682030-2033) de manera similar al ejemplo de referencia 4-(2) para dar N-metoxi-N-metil-3-bromo-2-clorobenzamida como un aceite. APCI-masas m/Z 278/280/282 (M+H).
(2) Se trató la N-metoxi-N-metil-3-bromo-2-clorobenzamida anterior de manera similar al ejemplo de referencia 45 para dar 3-bromo-2-cloro-1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno como un sólido incoloro.
Ejemplo de referencia 62
1-íbenzorb1t¡ofen-2-ilmet¡h-5-bromo-2-et¡lbenceno
(1) A una disolución de ácido 2-etilbenzoico (10,0 g) en diclorometano (50 mi) se le añadieron cloruro de oxalilo (7,0 mi) y N,N-dimetilformamida (3 gotas) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente. Se disolvió el cloruro del ácido en metanol (60 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en dietil éter y se lavó sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 2-etilbenzoato de metilo, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se mezcló el 2-etilbenzoato de metilo anterior con tamiz molecular 13X (polvo, 70 g) y mientras se agitaba la mezcla, se añadió gota a gota bromo (5,2 mi) a la misma a 80 °C. Se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y a la misma se le añadieron carbonato de potasio (7,4 g), agua (70 mi) y metanol (350 mi) y se agitó la mezcla durante 8 horas. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se suspendieron en una disolución mezclada de metanol (500 ml)-agua (500 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se combinó el filtrado con el filtrado obtenido previamente y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se destiló el residuo a presión reducida para dar 5-bromo-2-etilbenzoato de metilo (2,44 g). APCI-masas m/Z 260/262 (M+NH4).
(3) Se trató el 5-bromo-2-etilbenzoato de metilo anterior de manera similar al ejemplo de referencia 4-(1) y (2) para dar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-etilbenzamida como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 272/274 (M+H).
(4) Se trataron la N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-etilbenzamida anterior y tianafteno de manera similar al ejemplo de referencia 45 para dar 1-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-5-bromo-2-etilbenceno como un aceite.
Ejemplo de referencia 63
1-(benzofb1t¡ofen-2-¡lmetil)-5-bromo-2-tr¡fluoromet¡lbenceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (véase Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) de manera similar al ejemplo de referencia 4-(2) para dar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-yodobenzam¡da como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 370/372 (M+H).
(2) A una disolución de la N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-yodobenzam¡da anterior (2,67 g) en N-metil-2-pirrolidinona (12 mi) se le añadieron bromuro de cobre (I) (124 mg) y (difluoro)acetato de metil-fluorosulfonilo (1,34 mi) y se agitó la mezcla con calentamiento durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y entonces se añadió amoniaco acuoso diluido a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar N-metoxi-N-met¡l-5-bromo-2-tr¡fluoromet¡lbenzamida (1,59g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 312/314 (M+H).
(3) Se trataron la N-metoxi-N-met¡l-5-bromo-2-trifluoromet¡lbenzam¡da anterior y tianafteno de manera similar al ejemplo de referencia 45 para dar
1-(benzo[b]tiofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-trifluoromet¡lbenceno como un sólido incoloro. ESl-masas m/Z 369/371 (M-H).
Ejemplo de referencia 64
5-bromo-2-cloro-1-í5-fenil-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trató 2-feniltiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 363/365 (M+H).
Ejemplo de referencia 65
5-bromo-2-cloro-1-í5-í4-metilfen¡lí-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 4-metilfenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar2-(4-metilfenil)t¡ofeno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 175 (M+H).
(2) Se trató el 2-(4-metilfenil)t¡ofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-metilfen¡l)-2-t¡en¡lmetil)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 377/379 (M+H).
Ejemplo de referencia 66
5-bromo-2-cloro-1-í5-í2-fluorofenilí-2-t¡en¡lmet¡nbenceno
(1) Se trataron 2-fluorobromobenceno y ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar2-(2-fluorofenil)tiofeno como un líquido incoloro.
(2) Se trató el 2-(2-fluorofenil)tiofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-fluorofenil)-2-tien¡lmet¡l)benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 381/383 (M+H).
Ejemplo de referencia 67
5-bromo-2-cloro-1-í5-í4-fluorofenilí-2-t¡en¡lmet¡nbenceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 4-fluorofenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar2-(4-fluorofenil)tiofeno como un polvo incoloro.
(2) Se trató el 2-(4-fluorofenil)tiofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-fluorofenil)-2-tien¡lmet¡l)benceno como un polvo incoloro.
Ejemplo de referencia 68
5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-etox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmetil)benceno
(1) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 4-etoxifenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar2-(4-etoxifenil)tiofeno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z205 (M+H).
(2) Se trató el 2-(4-etoxifenil)tiofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-etoxifenil)-2-tienilmetil)benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 407/409 (M+H).
Ejemplo de referencia 69
5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-etox¡fen¡l)-2-tien¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 3-etoxifenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar2-(3-etoxifenil)tiofeno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 205 (M+H).
(2) Se trataron el 2-(3-etoxifenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-etoxifenil)-2-tienilmetil)benceno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 407/409 (M+H).
Ejemplo de referencia 70
5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-etoxifen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 2-etoxifenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar 2-(2-etoxifenil)tiofeno como un sólido de color amarillo pálido.
(2) Se trataron el 2-(2-etoxifenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-etoxifenil)-2-tienilmetil)benceno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 407/409 (M+H).
Ejemplo de referencia 71
5-bromo-2-fluoro-1-(5-fenil-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-feniltiofeno y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 347/349 (M+H).
Ejemplo de referencia 72
5-bromo-1-í5-í4-etox¡fen¡l1-2-t¡en¡lmet¡lí-2-fluorobenceno
Se trataron 2-(4-etoxifen¡l)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 68-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 391/393 (M+H).
Ejemplo de referencia 73
5-bromo-1-í5-í2-etox¡fen¡l1-2-t¡en¡lmet¡lí-2-fluorobenceno
Se trataron 2-(2-etoxifen¡l)tiofeno obtenido en la síntesis 70-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 391/393 (M+H).
Ejemplo de referencia 74
5-bromo-2-fluoro-1-í5-í2-fluorofen¡l1-2-t¡enilmet¡hbenceno
Se trataron 2-(2-fluorofenil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 66-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 365/367 (M+H).
Ejemplo de referencia 75
5-bromo-2-cloro-1-í5-í3-fluorofen¡lí-2-tien¡lmet¡nbenceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 3-fluorofenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar2-(3-fluorofenil)tiofeno como un aceite.
(2) Se trató el 2-(3-fluorofenil)tiofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo como un polvo.
E je m p lo de re fe re n c ia 76 5 -b rom o -1 -(5 -(3 -e tox ¡fen ¡l)-2 -t¡en ¡lm e t¡l)-2 -flu o ro ben cen o
Se trataron 2-(3-etoxifenil)t¡ofeno obtenido en el ejemplo de referencia 69-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 391/393 (M+H).
Ejemplo de referencia 77
5-bromo-2-fluoro-1-(5-(3-fluorofenil)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-(3-fluorofenil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 75-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 78
5-bromo-2-fluoro-1-(5-(4-fluorofenil)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-(4-fluorofenil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 67-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 79
5-bromo-2-metil-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-feniltiofeno y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el ejemplo de referencia 4-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 343/345 (M+H).
Ejemplo de referencia 80
5-bromo-1-(5-(3-fluorofenil)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
Se trataron 2-(3-fluorofenil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 75-(1) y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el ejemplo de referencia 4-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 81
5-bromo-1-í5-í4-fluorofen¡l1-2-t¡en¡lmet¡lí-2-met¡lbenceno
Se trataron 2-(4-fluorofenil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 67-(1) y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 82
5-bromo-2-metox¡-1-í5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trató 2-feniltiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 359/361 (M+H).
Ejemplo de referencia 83
5-bromo-2-met¡l-1-í5-í3-met¡lfen¡l1-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
(1) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 3-metilfenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar2-(3-metilfenil)tiofeno como un aceite incoloro.
(2) Se trataron el 2-(3-metilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 357/359 (M+H).
Ejemplo de referencia 84
5-bromo-2-cloro-1-í5-í3-met¡lfen¡l1-2-t¡en¡lmet¡líbenceno
Se trataron 2-(3-metilfenil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 83-(1) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 377/379/381 (M+H).
Ejemplo de referencia 85
5-b rom o -2 -c lo ro -1 -(5 -(3 -c lo ro fen ¡l)-2 -t¡en ¡lm e t¡l)b ence no
(1 ) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 3-clorofenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar2-(3-clorofenil)tiofeno como un aceite incoloro.
(2) Se trató el 2-(3-clorofenil)tiofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 86
5-bromo-1-(5-(3-clorofen¡l)-2-t¡en¡lmetil)-2-met¡lbenceno
Se trataron 2-(3-clorofenil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 85-(1) y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el ejemplo de referencia 4-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 87
5-bromo-1-(5-(3-metox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmetil)-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron 3-metoxibromobenceno y ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 26-(2) para dar2-(3-metoxifen¡l)tiofeno como un líquido de color amarillo. APCI-masas m/Z 191 (M+H).
(2) Se trataron el 2-(3-metoxifen¡l)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar el compuesto objetivo como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 373/375 (M+H).
Ejemplo de referencia 88
4-bromo-2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-2H-¡soquinol¡n-1-ona
Se trató 4-bromo-2H-isoqu¡nolin-1-ona (véase el documento EP0355750) de manera similar al ejemplo de referencia 2 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 342/344 (M+H).
Ejemplo de referencia 89
4-bromo-2-í4-et¡lfen¡lmet¡l1-8-met¡l-2H-¡soau¡nolin-1-ona
(1) A una disolución de 8-metil-2H-isoqu¡nol¡n-1-ona (1,15 g) en diclorometano (20 mi) se le añadió gota a gota una disolución de bromo (1,26 g) en diclorometano (4 mi) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en éter para dar 4-bromo-8-metil-2H-¡soqu¡nolin-1-ona (1,86 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 238/240 (M+H). (2) Se trató la 4-bromo-8-met¡l-2H-isoqu¡nol¡n-1-ona anterior de manera similar al ejemplo de referencia 2 para dar el compuesto objetivo como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 356/358 (M+H).
Ejemplo de referencia 90
4- bromo-2-í4-et¡lfen¡lmet¡lít¡ofeno
(1) Se enfrió una disolución de 4-bromo-2-tiofencarboxaldehído (4,78 g) en tetrahidrofurano (40 mi) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota bromuro de 4-etilfenilmagnesio (disolución en tetrahidrofurano 0,5 M, 50 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3-84:16) para dar4-bromo-2-t¡en¡l-4-etilfen¡lmetanol (5,37 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H-H2O). (2) Se trató el 4-bromo-2-t¡en¡l-4-etilfen¡lmetanol anterior de manera similar al ejemplo de referencia 1-(2) para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 91
5- bromo-2-í4-et¡lfen¡lmetilít¡ofeno
Se trató 5-bromo-2-tiofencarboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 90 para dar el compuesto objetivo. ESl-masas m/Z 279/281 (M-H).
Ejemplo de referencia 92
3 -b rom o -2 -(4 -e tilfen ¡lm e t¡l)t¡o fen o
(1) Se trataron 2,3-dibromotiofeno y 4-etilbenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 1-(1) para dar 3-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H-H2O).
(2) Se añadió gota a gota
una disolución del 3-bromo-2-t¡en¡l-4-etilfen¡lmetanol anterior (12,4 g) en dietil éter (10 mi) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,6 g) y cloruro de aluminio (9,0 g) en dietil éter (35 mi) a 0 °C. Posteriormente, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y entonces se vertió en hielo. Se extrajo la mezcla con dietil éter, se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar
3-bromo-2-(4-et¡lfen¡lmetil)t¡ofeno (8,77 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H).
Ejemplo de referencia 93
5-bromo-3-(4-et¡lfen¡lmetil)t¡ofeno
Se trató 5-bromo-3-tiofencarboxaldehído (véase Amishiro, N. et al., Chem. Pharm. Bull. 47 (1999) 1393-1403) de manera similar al ejemplo de referencia 90 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 94
5-bromo-2-cloro-3-(4-et¡lfen¡lmetil)t¡ofeno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxílico (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.0 10-324632) de manera similar al ejemplo de referencia 4-(2) y (3) para dar 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxaldehído como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 239/241/243 (M+H+MeOH-hhO).
(2) Se trató el 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxaldehído anterior de manera similar al ejemplo de referencia 90 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 95
5-bromo-3-cloro-2-(4-et¡lfen¡lmetil)t¡ofeno
(1) Se enfrió una disolución de diisopropilamina (6,8 mi) en tetrahidrofurano (75 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 30,5 mi). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de ácido 3-cloro-2-tiofencarboxílico (3,92 g) en tetrahidrofurano (40 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos; y a la misma se le añadió gota a gota 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano (6,0 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y entonces se calentó hasta temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en una disolución de ácido clorhídrico acuosa diluida y se extrajo la disolución con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en un disolvente mixto de diisopropil éter y hexano para dar ácido 5-bromo-3-cloro-2-tiofencarboxílico (3,79 g) como un sólido de color amarillo. ESl-masas m/Z 239/241 (M-H).
(2) Se trató el ácido 5-bromo-3-cloro-2-tiofencarboxílico anterior de manera similar al ejemplo de referencia 94 para dar 5-bromo-3-cloro-2-(4-et¡lfenilmet¡l)t¡ofeno como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 96
3-bromo-1-íbenzoíb1t¡ofen-3-ilmet¡líbenceno
Se trató tianaften-3-carboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 97
3-bromo-1-í5-et¡l-2-furilmet¡líbenceno
(1) Se trató 5-etil-2-furaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 1-(1) para dar 3-bromofenil-5-etil-2-furilmetanol como un aceite. APCI-masas m/Z 263/265 (M+H-H2O).
(2) Se trató el 3-bromofen¡l-5-etil-2-fur¡lmetanol anterior de manera similar al ejemplo de referencia 9-(2) para dar el compuesto objetivo como un aceite.
Ejemplo de referencia 98
3-bromo-1-íbenzoíb1furan-2-ilmet¡líbenceno
Se trató 2-benzo[b]furancarboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 97 para dar el compuesto objetivo. Ejemplo de referencia 99
1-(benzo fb1furan-2-ilmet¡l)-5-bromo-2-clorobenceno
Se trataron benzo[b]furano y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 100
1-(benzot¡azol-2-¡lmetil)-5-bromo-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron benzotiazol y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 7-(1) para dar 5-bromo-2-metilfen¡l-(benzot¡azol-2-il)metanol como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 334/336 (M+H).
(2) A una disolución del
5-bromo-2-metilfen¡l-(benzotiazol-2-¡l)metanol anterior (2,60 g) en diclorometano (30 ml)-tolueno (10 mi) se le añadió óxido de manganeso (IV) (3,42 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar 5-bromo-2-metilfenil benzotiazol-2-il cetona (2,45 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 332/334 (M+H).
(3) Se trató la 5-bromo-2-metilfenil benzotiazol-2-il cetona anterior de manera similar al ejemplo de referencia 14-(1) para dar 1-(benzotiazol-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-metilbenceno como un aceite. APCI-masas m/Z 318/320 (M+H). Ejemplo de referencia 101
1-(benzot¡azol-2-¡lmetil)-5-bromo-2-clorobenceno
Se trataron benzotiazol y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 100 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 338/340 (M+H).
Ejemplo de referencia 102
5-bromo-2-cloro-1-í5-fen¡l-2-t¡azol¡lmet¡líbenceno
(1) Se agitó una disolución de tiazol (10,0 g), yodobenceno (2,63 mi), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,36 g) y acetato de potasio (3,46 g) en N,N-d¡met¡lacetam¡da (100 mi) con calentamiento a 100 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y al residuo se le añadió acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la mezcla con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-90:10) para dar 5-feniltiazol (1,50 g) como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 162 (M+H).
(2) Se trataron el 5-feniltiazol anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 100 para dar
5-bromo-2-cloro-1-(5-fenil-2-t¡azol¡lmet¡l)benceno como un sólido de color amarillo. APCI-masas m/Z 364/366 (M+H).
Ejemplo de referencia 103
3- í4-etilfen¡lmet¡lí-2.4-pentanod¡ona
Se enfrió una suspensión de yoduro de sodio (15,0 g) en acetonitrilo (100 mi) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota clorotrimetilsilano (12,7 mi), 2,4-pentanodiona (2,05 mi) y 4-etilbenzaldehído (2,68 g), sucesivamente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 horas y se agitó adicionalmente a 60 °C durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en una disolución de tiosulfato de sodio acuosa. Se extrajo la mezcla con dietil éter y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar 3-(4-etilfen¡lmet¡l)-2,4-pentanodiona (2,72 g) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 219 (M+H).
Ejemplo de referencia 104: tri-n-but¡lí4-et¡lfenilíestaño
A una disolución de magnesio (896 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añadió dibromoetano (0,1 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la misma se le añadió gota a gota una disolución de 1-bromo-4- etilbenceno (5,7 g) en tetrahidrofurano (20 mi) y posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 ° C y a l a misma se le añadió gota a gota cloruro de tributilestaño (9,49 g). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y entonces a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadieron disolución de fluoruro de potasio acuosa al 10 % y acetato de etilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se lavó la fase orgánica del filtrado con agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de alúmina (hexano) para dar el tri-n-butil(4-etilfenil)estaño deseado (10,7 g) como un aceite incoloro. El-masas m/Z 337 (M-Bu).
Ejemplo de referencia 105: 4-(4-et¡lfen¡lmetil)p¡razol
(1) Se agitó una disolución mezclada de bromuro de 4-etilbencilo (10,0 g), malononitrilo (6,64 g), carbonato de potasio (6,94 g) y bromuro de tetra-n-butilamonio (648 mg) en tolueno (100 mi) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se lavó el extracto sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para dar2-(4-et¡lfen¡lmetil)malonon¡tr¡lo (3,28 g) como un sólido incoloro.
(2) Se calentó una disolución del 2-(4-etilfenilmetil)malononitrilo anterior (1,30 g) e hidrato de hidrazina (0,86 mi) en etanol (35 mi) a reflujo durante 4 horas. Se añadió adicionalmente hidrato de hidrazina (0,43 mi) a la misma y se calentó adicionalmente la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en acetato de etilo-dietil éter para dar 3,5-diamino-4-(4-etilfenilmetil)pirazol (2,63 g) como un polvo de color rosa pálido. APCI-masas m/Z 217 (M+H). (3) Se añadió el 3,5-d¡am¡no-4-(4-et¡lfenilmet¡l)p¡razol anterior (1,30 g) a disolución de ácido fosfórico acuosa al 50 % (19 mi) y a la misma se le añadió adicionalmente agua (10 mi). Se enfrió la mezcla hasta 0 °C y a la misma se le añadió gota a gota una disolución acuosa (4 mi) de nitrito de sodio (912 mg). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción otra vez hasta 0 °C, se añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa al 10 % a la misma para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-90:10) para dar el 4-(4-etilfenilmetil)pirazol deseado (414 mg) como un semisólido de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 187 (M+H).
Ejemplo de referencia 106
3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-5-metil-1H-p¡razol
(1) Se disolvió ácido 4-etilfenilacético (3,0 g) (véase la publicación de patente no examinada japonesa 63-233975) en diclorometano (15 mi) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (6,0 mi) y N,N-d¡met¡lformam¡da (una gota). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y se sometió el residuo a destilación azeotrópica con tolueno para dar cloruro de 4-etilfenilacetilo en bruto, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una suspensión de cloruro de magnesio (1,74 g) en diclorometano (30 mi) hasta 0 °C y a la misma se le añadieron acetoacetato de t-butilo (3,03 mi) y piridina (2,96 mi) y sucesivamente se añadió una disolución del cloruro de 4-etilfenilacetilo anterior en diclorometano (30 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2,5 horas y se añadió una disolución de ácido cítrico acuosa a la misma. Se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 15:1) para dar 2-acetil-4-(4-etilfenil)-3-oxobutirato de t-butilo (4,75 g) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 322 (M+NH4).
(3) Se agitó una disolución del 2-acetil-4-(4-etilfenil)-3-oxobutirato de t-butilo anterior en ácido trifluoroacético (60 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó sucesivamente la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 1-(4-etilfenil)-4-h¡drox¡-3-penten-2-ona (4,00 g) como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 205 (M+H).
(4) Se agitó una disolución de la 1-(4-etilfenil)-4-h¡drox¡-3-penten-2-ona anterior (3,98 g) e hidrato de hidrazina (4,0 mi) en tolueno (20 mi) con calentamiento a 100 °C durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 2:1) para dar 3-(4-etilfenilmetil)-5-metil-1H-pirazol (3,12 g) como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 201 (M+H).
Ejemplo de referencia 107
3-í4-et¡lfen¡lmet¡lí-6-h¡drox¡p¡rid¡na
(1) A una disolución de cloruro de 6-cloronicotinoílo (10,0 g) y clorhidrato de N.O-dimetilhidroxiamina (6,65 g) en diclorometano (200 mi) se le añadió gota a gota trietilamina (17,2 g ) a 0 °C. Posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó sucesivamente la mezcla con agua, disolución de ácido cítrico acuosa al 5 %, agua y salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar N-metoxi-N-metil-6-cloronicotinamida (11,73 g) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 201/203 (M+H).
(2) Se enfrió una disolución de la N-metoxi-N-metil-6-cloronicotinamida (4,2 g) en tetrahidrofurano (40 mi) hasta 0°C y a la misma se le añadió gota a gota bromuro de 4-etilfenilmagnesio (disolución en tetrahidrofurano 0,5 M, 55 mi). Se agitó la mezcla a 0 ° C durante 4 horas y entonces a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción otra vez hasta 0 °C y a la misma se le añadió disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar 6-cloro-3-piridil 4-etilfenil cetona (3,68 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 246/248 (M+H).
(3) Se disolvió la 6-cloro-3-pir¡d¡l 4-etilfenil cetona anterior (1,68 g) en N-metil-2-pirrolidinona (20 mi) y a la misma se le añadieron alcohol bencílico (815 mi) e hidruro de sodio al 60 % (275 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas y entonces a 90 °C durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-95:5) para dar 6-benciloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona (1,68 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 318 (M+H).
(4) Se disolvió la 6-benciloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona anterior (865 mg) en etilenglicol (8,5 mi) y a la misma se le añadieron hidrato de hidrazina (0,44 mi) e hidróxido de potasio (550 mg). Se agitó la mezcla con calentamiento a 190 °C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua tres veces y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-0:100) para dar la 3-(4-etilfenilmetil)-6-hidroxipiridina deseada (256 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 214 (M+H).
Ejemplo de referencia 108
3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-3-h¡drox¡p¡rid¡na
(1) Se trató cloruro de 2-cloronicotinoílo de manera similar al ejemplo de referencia 107-(1), (2) y (3) para dar 2-benciloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 318 (M+H).
(2) Se disolvió la 2-benciloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona anterior (1,69 g)en etanol (15 ml ) ya la misma se le añadió borohidruro de sodio (403 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la mezcla con agua y sucesivamente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 2-benciloxi-3-piridil-4-etilfenilmetanol en bruto como un aceite incoloro, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(3) Se disolvió el 2-benciloxi-3-piridil-4-etilfenilmetanol anterior en metanol (10 mi) y al mismo se le añadieron ácido clorhídrico concentrado (1,0 mi) y paladio al 10 % sobre carbono (500 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la disolución con agua y sucesivamente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-97:3) para dar la 3-(4-etilfenilmetil)-2-hidroxipiridina deseada (307 mg) como un sólido de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 214 (M+H).
Ejemplo de referencia 1093-í4-et¡lfen¡lmetilí-1H-¡ndol
(1) A una disolución de indol (6,00 g) en metanol (60 mi) se le añadieron hidróxido de sodio (2,25 g) y 4-etilbenzaldehído (7,56 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadió agua y se evaporó metanol a presión reducida. Se extrajo el residuo con dietil éter y se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2-70:30) para dar 4-et¡lfen¡l-(1H-indol-3-¡l)metanol (2,10 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 234 (M+H-H2O).
(2) Se trató el 4-etilfenil-(1H-indol-3-il)metanol anterior de manera similar al ejemplo de referencia 1-(2) para dar el 3-(4-etilfenilmetil)-1H-indol deseado como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 236 (M+H).
Ejemplo de referencia 1103-í4-et¡lfen¡lmetilí-1H-¡ndazol
(1) Se agitó una mezcla de polvo de zinc (712 mg) y dibromoetano (0,04 mi) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2,5 mi) con calentamiento a 70 °C durante 10 minutos bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (0,04 mi) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolución de zinc activado se le añadió gota a gota una disolución de bromuro de 4-etilbencilo (1,74 g) en N,N-d¡met¡lformam¡da (10 mi) a 0°C a lo largo de un periodo de 2 horas.
Posteriormente, se agitó la mezcla a 0°C durante 2 horas, para preparar una disolución de bromuro de 4-etilbencilzinc en N,N-d¡met¡lformam¡da, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se agitó una disolución de tr¡s(dibenc¡l¡denacetona)d¡palad¡o (0) (167 mg) y tri(2-furil)fosf¡na (135 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) a temperatura ambiente durante 5 minutos bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadieron 1-t-butoxicarbon¡l-3-yodo-1H-indazol (2,0 g) y el bromuro de 4-etilbencilzinc anterior (disolución en N,N-dimetilformamida) a 0 °C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0-92:8) para dar 1-t-butox¡carbon¡l-3-(4-et¡lfenilmet¡l)-1H-¡ndazol (1,37 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 337 (M+H).
(3) Se disolvió el 1 -t-butoxicarbonil-3-(4-etilfenilmetil)-1H-indazol anterior(1,35 g) en metanol (15 mi) y al mismo se le añadió disolución de metóxido de sodio al 28 % (disolución en metanol, 1,0 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. A la misma se le añadió una disolución de ácido cítrico acuosa y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en hexano para dar el 3-(4-etilfenilmetil)-1H-indazol deseado (800 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 237 (M+H).
Ejemplo de referencia 111
5-bromo-2-met¡l-1-(5-(4-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡enilmet¡l)benceno
(1) Se trataron 4-bromobenzotrifluoruro y ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar2-(4-tr¡fluorometilfen¡l)t¡ofeno como cristales incoloros.
(2) Se trataron el 2-(4-trifluorometilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el 5-bromo-2-met¡l-1-(5-(4-trifluoromet¡lfen¡l)-2-tienilmet¡l)benceno deseado como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 425/427 (M+H+MeOH).
Ejemplo de referencia 112
5-bromo-2-met¡l-1-(5-(3-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡enilmet¡l)benceno
(1) Se trataron 3-bromobenzotrifluoruro y ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar2-(3-tr¡fluorometilfen¡l)t¡ofeno como un aceite incoloro.
(2) Se trataron el 2-(3-trifluorometilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el 5-bromo-2-met¡l-1-(5-(3-trifluoromet¡lfen¡l)-2-tienilmet¡l)benceno deseado como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 1132-í4-et¡lfenilít¡ofeno
Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 4-etilfenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 1142-í4-met¡lfenilít¡ofeno
Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 4-metilfenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar el compuesto objetivo.
Ejemplo de referencia 115
2-í2.3-d¡h¡dro-5-benzoíb1furanilít¡ofeno
(1) Se enfrió 5,7-dibromo-2,3-d¡hidrobenzo[b]furano (véase el documento WO 02/070020) (3,0 g) en dietil éter hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y al mismo se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 5,09 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se vertió en una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con dietil éter y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano (2,0 g) como cristales de color amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se trataron el 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano anteriory ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar el 2-(2,3-dihidro-5-benzo[b]furan¡l)t¡ofeno deseado como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 203 (M+H).
Ejemplo de referencia 116: 4-bromo-2-í5-cloro-2-t¡enilmet¡n-1-fluoronaftaleno
(1) Se enfrió una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,04 g) en tetrahidrofurano (15 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,58 M, 4,43 mi). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 1-bromo-4-fluoronaftaleno (1,50 g) en tetrahidrofurano (12 mi) a -78 °C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 5-cloro-2-tiofencarboxaldehído (1,07 g) en tetrahidrofurano (11 mi) a -78 °C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice tratado con aminosilano (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 4-bromo-1-fluoro-2-naft¡l-5-cloro-2-tien¡lmetanol (2,00 g) como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 353/355 (M+H-H2O).
(2) Se trató
el 4-bromo-1-fluoro-2-naftil-5-cloro-2-tienilmetanol anterior de manera similar al ejemplo de referencia 1-(2) para dar el
4-bromo-2-(5-cloro-2-tienilmetil)-1-fluoronaftaleno deseado como un sólido de color amarillo.
Ejemplo de referencia 117
5-bromo-2.4-d¡metil-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se suspendió ácido 2,4-dimetilbenzoico (20,0 g) en cloroformo (100 mi) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (6,8 mi) y N,N-d¡met¡lformam¡da (2 gotas). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en metanol (200 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 2,4-dimetilbenzoato de metilo como un aceite de color amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) A una mezcla del 2,4-dimetilbenzoato de metilo anterior (19,75 g) y óxido neutro de aluminio activado (120 g) se le añadió gota a gota bromo (9,25 mi) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas y se diluyó con dietil éter (1000 mi). Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó con dietil éter (500 mi). Se lavó sucesivamente el filtrado combinado con disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 10 %, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el filtrado sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en metanol (40 mi) para dar 5-bromo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (6,34 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 243/245 (M+H).
(3) Se trató el 5-bromo-2,4-dimetilbenzoato de metilo anterior de manera similar al ejemplo de referencia 4-(1) para dar ácido 5-bromo-2,4-dimet¡lbenzoico como cristales incoloros. ESl-masas m/Z 227/229 (M-H).
(4) Se trataron el ácido 5-bromo-2,4-dimet¡lbenzoico anterior y 2-feniltiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-2,4-d¡met¡l-1-(5-fen¡l-2-tien¡lmet¡l)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 357/359 (M+H).
Ejemplo de referencia 118
5-bromo-1-í5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡lí-2-tr¡fluorometilbenceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (véase Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) de manera similar al ejemplo de referencia 117-(1) para dar 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo como un sólido de color marrón.
(2) A una disolución del 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo (4,65 g) anterior en N-metil-2-pirrolidinona (20 mi) se le añadieron bromuro de cobre (I) (235 mg) y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (2,6 mi) y se agitó la mezcla con calentamiento a 120 °C durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y a la misma se le añadieron disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10% y acetato de etilo. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó una fase orgánica del filtrado con agua 4 veces y posteriormente se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:1) para dar 5-bromo-2-trifluorometilbenzoato de metilo (3,55 g) como un aceite incoloro.
(3) Se trató el 5-bromo-2-trifluorometilbenzoato de metilo anterior de manera similar al ejemplo de referencia 4-(1) para dar ácido 5-bromo-2-trifluoromet¡lbenzo¡co como cristales de color marrón. ESl-masas m/Z 267/269 (M-H). (4) Se trataron el ácido 5-bromo-2-trifluoromet¡lbenzo¡co anterior y 2-feniltiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 5-(1) para dar 5-bromo-2-trifluoromet¡lfen¡l 5-fenil-2-tienil cetona como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 411/413 (M+H).
(5) A una disolución mezclada de la 5-bromo-2-trifluoromet¡lfen¡l 5-fenil-2-t¡en¡l cetona (670 mg) anterior en metanol (20 ml)-tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió borohidruro de sodio (62 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en cloroformo (10 ml)-acetonitr¡lo (20 mi). Al mismo se le añadió trietilsilano (0,78 mi) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A la misma se le añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,52 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos y a la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el 5-bromo-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)-2-trifluoromet¡lbenceno deseado (565 mg) como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 119
5-bromo-1-(5-(3-et¡lfen¡l)-2-t¡enilmet¡l)-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron 1-bromo-3-etilbenceno y ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar 2-(3-etilfen¡l)tiofeno como un líquido de color amarillo pálido.
(2) Se trataron el 2-(3-etilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metiibenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 9 para dar 5-bromo-1-(5-(3-et¡lfen¡l)-2-tien¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 371/373 (M+H).
Ejemplo de referencia 120
5-bromo-2-met¡l-1-(5-(2-p¡r¡d¡l)-2-tien¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-(2-piridil)tiofeno y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 7-(1) para dar 5-bromo-2-met¡lfen¡l-5-(2-p¡rid¡l)-2-t¡en¡lmetanol como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 360/362 (M+H).
(2) Se enfrió una disolución del 5-bromo-2-met¡lfen¡l-5-(2-p¡rid¡l)-2-t¡en¡lmetanol anterior (1,59 g) en ácido trifluoroacético (40 mi) hasta 0 °C y a la misma se le añadieron gradualmente triacetoxiborohidruro de sodio (4,68 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y se enfrió otra vez hasta 0 °C. Se añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa al 10% a la misma para basificar la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar el
5-bromo-2-met¡l-1-(5-(2-p¡r¡dil)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno deseado (1,38 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 344/346 (M+H).
Ejemplo de referencia 121
2-í5-fluoro-2-tien¡lít¡ofeno
Se enfrió 2,2’-bitiofeno (7,40 g) en tetrahidrofurano (90 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y al mismo se le añadieron gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 28,0 mi). Se agitó la mezcla a 0 ° C durante 30 minutos y se enfrió otra vez hasta -78 °C. A la misma se le añadió N-fluorobencenosulfonimida (15,5 g) y la mezcla se calentó gradualmente y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo la disolución con hexano dos veces y se lavó el extracto sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar
2-(5-fluoro-2-tien¡l)tiofeno (5,89 g) como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 122
5-bromo-2-met¡l-1-í5-í3-p¡r¡d¡lí-2-tien¡lmet¡líbenceno
Se trató 2-(3-pir¡d¡l)tiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 120 para dar el compuesto objetivo como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 344/346 (M+H).
Ejemplo de referencia 123
5-bromo-1-í5-í4-metox¡fen¡lí-2-t¡enilmet¡lí-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron p-bromoanisol y ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar 2-(4-metoxifen¡l)tiofeno como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 191 (M+H).
(2) Se trataron el 2-(4-metoxifen¡l)tiofeno anterior y ácido 4-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el ejemplo de referencia 4-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar 5-bromo-1-(5-(4-metox¡fenil)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-metilbenceno como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 373/375 (M+H).
Ejemplo de referencia 124
5-bromo-2-met¡l-1-í5-M.2-met¡lend¡ox¡bencen-4-¡n-2-tien¡lmet¡líbenceno
Se trató 4-bromo-1,2-(metilendiox¡)benceno de manera similar al ejemplo de referencia 119 para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro.
Ejemplo de referencia 125
5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil-2-t¡en¡l)et¡l)benceno
(1) Aúna disolución de alcohol 5-bromo-2-clorobencílico (10,66 g) en disolución de tolueno (100 mi) se le añadieron cloruro de tionilo (10 ml )y piridina (2 gotas) y se agitó la mezcla con calentamiento a 100 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución sucesivamente con agua, una disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10%, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo como cristales de color amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo anterior en acetonitrilo (100 mi) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A la misma se le añadió cianuro de tetraetilamonio (8,8 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10%, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 5-bromo-2-clorofenilaceton¡tr¡lo como un sólido de color amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(3) Se añadió el 5-bromo-2-clorofenilaceton¡tr¡lo anteriora agua (90 ml)-ácido sulfúrico (75 mi) y se agitó la mezcla con calentamiento a 160 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla adicionalmente con agua y se enfrió hasta 0 °C. Se eliminó el disolvente mediante decantación y se disolvió el residuo en dietil éter. Se lavó la disolución con agua y salmuera y se extrajo con hidróxido de sodio al 10 %. Al extracto se le añadió ácido clorhídrico concentrado para volver la disolución ácida. Se recogieron los precipitados mediante filtración y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar ácido 5-bromo-2-clorofenilacético (6,67 g) como cristales incoloros. ESl-masas m/Z 247/249 (M-H).
(4) Se trató el ácido 5-bromo-2-clorofenilacético anterior de manera similar al ejemplo de referencia 118-(4) y (5) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fen¡l-2-tien¡l)et¡l)benceno deseado como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 377/379 (M+H).
Ejemplo de referencia 126
5-bromo-1-í5-í6-fluoro-2-p¡r¡d¡lí-2-t¡en¡lmetilí2-met¡lbenceno
(1) Se trataron 2-bromo-6-fluoropirid¡na y ácido tiofen-2-borónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar2-(6-fluoro-2-pir¡d¡l)t¡ofeno como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 180 (M+H).
(2) Se trató el 2-(6-fluoro-2-pir¡d¡l)t¡ofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 120 para dar el 5-bromo-1-(5-(6-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmetil)2-met¡lbenceno deseado como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 362/364 (M+H).
Ejemplo de referencia 127
5-bromo-2-met¡l-1-í5-tr¡fluoromet¡l-2-tien¡lmet¡nbenceno
Se trataron 2-trifluorometiltiofeno (véase la publicación de patente no examinada japonesa 2000-34239) y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 7 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 128
5-bromo-1-í5-í5-fluoro-2-t¡en¡lí-2-t¡enilmet¡lí-2-met¡l benceno
Se trataron ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en el ejemplo de referencia 4-(1) y 2-(5-fluoro-2-tienil)tiofeno obtenido en el ejemplo de referencia 121 de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H).
Ejemplo de referencia 129
3-bromo-2-fluoro-6-met¡l-1-í5-fen¡l-2-t¡enilmet¡líbenceno
Se trataron 4-bromo-3-fluorotolueno y 5-fenil-2-tiofencarboxaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 116 para dar el compuesto objetivo como polvos de color azul pálido. APCI-masas m/Z 361/363 (M+H).
Ejemplo de referencia 130
5-bromo-2-cloro-1-(2-fen¡l-5-t¡azol¡lmet¡l)benceno
(1) Se disolvió ácido 5-bromo-2-clorofenilacét¡co (2,0 g) obtenido en el ejemplo de referencia 125-(3) en diclorometano (40 mi) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (0,77 mi) y N,N-d¡met¡lformam¡da (una gota) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorofenilacet¡lo, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una disolución de t-butóxido de potasio (1,35 g) en tetrahidrofurano (20 mi) hasta 0 °C y a la misma se le añadió isocianoacetato de metilo (1,33 mi). Entonces, se añadió una disolución del cloruro de 5-bromo-2-clorofenilacetilo anterior en tetrahidrofurano (20 mi) a la misma y se agitó la mezcla a 0 ° C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla otra vez hasta 0 °C. Se añadió disolución de ácido cítrico acuosa al 10% a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 5-bromo-2-cloro-1-(4-metox¡carbon¡l-5-oxazolilmet¡l)benceno (1,12 g) como un sólido de color amarillo. APCI-masas m/Z 330/332 (M+H). (3) Se calentó el 5-bromo-2-cloro-1-(4-metox¡carbon¡l-5-oxazolilmet¡l)benceno anterior (1,37 g) a reflujo en disolución de ácido clorhídrico acuosa 6 N (20 mi) durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en metanol y se trató con polvo de carbono. Se eliminó mediante filtración el polvo de carbono y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el clorhidrato de 1-(3-amino-2-oxopropil)-5-bromo-2-clorobenceno deseado (1,73g) como un sólido de color marrón pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional. APCI-masas m/Z 262/264 (M+H).
(4) Se enfrió una disolución mezclada del clorhidrato de 1-(3-amino-2-oxoprop¡l)-5-bromo-2-clorobenceno anterior (1,70 g) en acetato de etilo (30 ml)-agua (15 mi) hasta 0 °C. A la misma se le añadieron cloruro de benzoílo (0,99 mi) e hidrogenocarbonato de sodio (2,39 g) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 95:5) para dar 1-(3-benzo¡lamino-2-oxoprop¡l)-5-bromo-2-clorobenceno (710 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 366/368 (M+H).
(5) A una disolución del 1-(3-benzoilamino-2-oxoprop¡l)-5-bromo-2-clorobenceno anterior (710 mg) en tolueno (20 mi) se añadió reactivo de Lawesson (2,35 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5-tiazolilmet¡l)benceno deseado (512 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 364/366 (M+H).
Ejemplo de referencia 131:
ácido t-butil 5-bromo-2-clorobenzoico
A una disolución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (11,75 g) en N,N-d¡met¡lformam¡da (50 mi) se le añadió 1,1’-carbonildiimidazol (8,10 g) y se agitó la mezcla con calentamiento a 40 °C durante una hora. A la misma se le añadieron t-butanol (7,40 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,60 g) y se agitó la mezcla adicionalmente con calentamiento a 40 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con dietil étery se lavó sucesivamente con agua (3 veces), disolución de ácido clorhídrico acuosa al 2 % (dos veces), una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 5-bromo-2-clorobenzoato de t-butilo (12,53 g) como un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de referencia 132:
5-bromo-2-cloro-1-í6-etox¡benzoíb1t¡ofen-2-ilmet¡líbenceno
(1) Se enfrió una disolución de 5-bromo-2-cloro-1-(6-metox¡benzo[b]tiofen-2-¡lmet¡l)benceno (2,70 g) obtenido en el ejemplo de referencia 46 en diclorometano (27 mi) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota, tribromuro de boro (0,83 mi). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se basificó la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y posteriormente, la mezcla de reacción se acidificó con una disolución de ácido cítrico acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en cloroformo-hexano para dar 5-bromo-2-cloro-1-(6-h¡drox¡benzo[bjt¡ofen-2-ilmet¡l)benceno (2,01 g) como cristales de color verde pálido. ESl-masas; m/Z 351/353 (M-H).
(2) Se disolvió el 5-bromo-2-cloro-1-(6-h¡drox¡benzo[b]tiofen-2-¡lmet¡l)benceno anterior (500 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi) y al mismo se le añadieron yodoetano (0,23 mi) y carbonato de potasio (390 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. A la misma se le añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2-80:20) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(6-etoxibenzo[b]t¡ofen-2-¡lmetil)benceno deseado (492 mg) como un aceite de color rosa pálido. APCI-masas m/Z 381/383 (M+H).
Ejemplo de referencia 133:
5-bromo-2-cloro-3-(5-fen¡l-2-t¡enilmet¡l)t¡ofeno
Se trataron ácido 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxílico (véase la publicación de patente no examinada japonesa 10­ 324632) y 2-feniltiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 5 para dar el compuesto objetivo como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H).
Ejemplo de referencia 134
éster pinacólico del ácido 6-fluoro-2-pir¡d¡lborón¡co
Se enfrió una disolución de 2-bromo-6-fluoropiridina (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió una disolución de n-butil-litio (disolución en hexano 2,59 M, 2,24 mi) en tetrahidrofurano (10 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 45 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de triisopropoxiborano (1,28g) en tetrahidrofurano (10 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas, se calentó y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución de pinacol (0,91 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a la misma y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se extrajo el filtrado con hidróxido de sodio al 2,5 % y se enfrió el extracto hasta 0 °C y se volvió débilmente ácida con disolución de ácido clorhídrico acuosa 2 N. Se extrajo con dietil éter, se lavó con una cantidad pequeña de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se solidificó el residuo con hexano para dar éster pinacólico del ácido 6-fluoro-2-piridiIborónico (850 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 224 (M+H).
Ejemplo de referencia 135: 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3-p¡r¡d¡lmet¡l)benceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-clorobenzoico de manera similar al ejemplo de referencia 4-(2) para dar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-clorobenzamida como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 278/280 (M+H).
(2) Se trataron la N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-clorobenzamida anterior y 2,5-dibromopiridina, de manera similar al ejemplo de referencia 31-(4) para dar 5-bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 374/376 (M+H).
(3) Se trataron la 5-bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona anterior y ácido fenilborónico de manera similar al ejemplo de referencia 20-(1) para dar 5-bromo-2-clorofenil 6-fenil-3-piridil cetona como cristales de color amarillo. APCI-masas m/Z 372/374 (M+H).
(4) Se trató la 5-bromo-2-clorofenil 6-fenil-3-piridil cetona anterior de manera similar al ejemplo de referencia 14-(1) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3-piridilmetil)benceno deseado como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 358/360 (M+H).
Ejemplo de referencia 136
5-bromo-2-cloro-1-í6-¡soprop¡lox¡benzoíb1t¡ofen-2-¡lmet¡líbenceno
Se trataron 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno obtenido en el ejemplo de referencia 132-(1) y 2-yodopropano de manera similar al ejemplo de referencia 132-(2) para dar el compuesto del título. APCI-masas m/Z 395/397 (M+H).
Ejemplo de referencia 1374-bromo-1-fluoro-2-í5-í2-p¡rid¡lí-2-t¡en¡lmet¡línaftaleno
(1) Se enfrió una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,13 mi) en tetrahidrofurano (40 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M , 10,0 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió gota a gota a la misma a -78 °C una disolución de 1-bromo-4-fluoronaftaleno (5,0 g) en tetrahidrofurano (20 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y se añadió gota a gota a la misma a -78 °C N,N-dimetilformamida (5,16 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en diisopropil éter y hexano para dar4-bromo-1-fluoro-2-naftaldehído (4,43 g) como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 267/269 (M+NH4).
(2) Se trataron el 4-bromo-1-fluoro-2-naftaldehído anterior y 2-(2-piridil)tiofeno de manera similar al ejemplo de referencia 120 para dar el 4-bromo-1-fluoro-2-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)naftaleno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 398/400 (M+H).
Ejemplo de referencia 138
5-bromo-2-cloro-1-í6-etil-3-p¡rr¡d¡lmet¡líbenceno
(1) Se disolvió 5-bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-pirid¡l cetona (3,2 g) del ejemplo de referencia 135-(2) en tetrahidrofurano (80 mi) y al mismo se le añadieron trietilaluminio (disolución en hexano 1,0 M, 9,9 mi), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (570 mg) y cloruro de cerio (III) (7,3 g) y se agitó la mezcla a 30 °C durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con metanol y se basificó la disolución de reacción con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y el filtrado se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99:1-85:15) para dar 5-bromo-2-clorofenil 6-etil-3-piridil cetona (1,98 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 324/326 (M+H). (2) Se trató la 5-bromo-2-clorofenil 6-etil-3-piridil cetona anterior de manera similar al ejemplo de referencia 14-(1) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(6-etil-3-piridilmetil)benceno deseado como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 310/312 (M+H).
Ejemplo de referencia 139: 6-etilbenzoíbltiofeno
(1) Se trataron 4-bromo-2-flurobenzaldehído ytioglicolato de etilo de manera similar al ejemplo de referencia 31-(1) para dar6-bromo-2-etoxicarbonilbenzo[b]t¡ofeno como un sólido incoloro.
(2) Se trató el 6-bromo-2-etoxicarbonilbenzo[b]t¡ofeno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 138-(1) para dar 6-etil-2-etoxicarbon¡lbenzo[b]t¡ofeno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 235 (M+H).
(3) Se disolvió el 6-etil-2-etox¡carbonilbenzo[b]t¡ofeno anterior (1,26 g) en tetrahidrofurano (4 mi) y metanol (8 mi) y al mismo se le añadió hidróxido de litio monohidratado (677 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en agua y la disolución se acidificó con una disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %. Se recogieron los precipitados mediante filtración y se lavaron con agua para dar ácido 6-etilbenzo[b]tiofen-2-¡lcarboxíl¡co (1,15 g) como cristales incoloros. ESI-I-masa m/Z205(M-H).
(4) Se trató el ácido 6-etilbenzo[b]tiofen-2-¡lcarboxíl¡co anterior de manera similar al ejemplo de referencia 47-(2) para dar el 6-etilbenzo[b]tiofeno deseado como un aceite incoloro.
Ejemplo de referencia 140
5-bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2-¡so¡ndol¡nilmet¡l)benceno
(1) Se disolvió alcohol 5-bromo-2-clorobencílico (3,0 g) en tolueno (30 mi) y al mismo se le añadieron cloruro de tionilo (2,35 mi) y piridina (dos gotas) y se calentó la mezcla con agitación a 100 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo (3,34 g) como un aceite de color marrón pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo anterior (3,34 g) en N,N-d¡met¡lformam¡da (30 mi) y al mismo se le añadió ftalimida potásica (2.63 g) y se calentó la mezcla con agitación a 70 °C durante 3 horas. Se vertió la disolución de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en diisopropil éter para dar 5-bromo-2-cloro-1-(ftal¡mid-2-¡lmet¡l)benceno (3,33 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 350/352 (M+H).
(3) Se disolvió el 5-bromo-2-cloro-1-(ftal¡mid-2-¡lmet¡l)benceno anterior (4,3 g) en ácido acético (43 mi) y al mismo se le añadió polvo de zinc (8,02 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 días. Se enfrió la mezcla y se diluyó con cloroformo y se basificó con una disolución de hidróxido de sodio acuosa. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1-4:1) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2-¡so¡ndolin¡lmet¡l)benceno deseado (1,39 g) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 336/338 (M+H).
Ejemplo de referencia 141
5-bromo-2-cloro-1-í1-fen¡l-4-p¡razolilmet¡líbenceno
(1) Se enfrió una disolución de 1-fenil-4-bromopirazol (véase M. A. Khan, et al., Can. J. Chem., (1963) 41 1540) (2,23 g) en dietil éter (30 mi) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 1,59 M, 6,9 mi). Se agitó la mezcla a de -20 °C a -10 °C durante 5 horas y a la misma se le añadió gota a gota a la misma temperatura una disolución de 5-bromo-2-clorobenzaldehído (2,19 g) obtenido en el ejemplo de referencia 16-(1) en dietil éter (30 mi). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió tetrahidrofurano (30 mi) y se agitó la mezcla a 0°C durante 30 minutos adicionales. Se añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 83:17-80:20) para dar 5-bromo-2-clorofen¡l-1-fen¡l-4-pirazol¡lmetanol (831 mg) como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 363/365 (M+H).
(2) Se trató el 5-bromo-2-clorofen¡l-1-fen¡l-4-pirazol¡lmetanol anterior de manera similar al ejemplo de referencia 120-(2) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(1-fen¡l-4-p¡razolilmet¡l)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI masas m/Z 347/349 (M+H).
Ejemplo de referencia 142
5-bromo-2-cloro-1-(6-n-prop¡lox¡benzo[b1t¡ofen-2-¡l-metil)benceno
Se trataron 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidrox¡benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno obtenido en el ejemplo de referencia 132-(1) y 1-bromopropano de manera similar al ejemplo de referencia 132-(2) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 395/397 (M+H).
Ejemplo de referencia 143
5-bromo-2-cloro-1-(6-(2-fluoroet¡lox¡)benzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡Dbenceno
Se trataron 5-bromo-2-cloro-1-(6-h¡droxibenzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno obtenido en al ejemplo de referencia 132-(1) y 1-bromo-2-fluoroetano de manera similar al ejemplo de referencia 132-(2) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 399/401 (M+H).
Adicionalmente, la presente solicitud desvela los siguientes artículos:
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000093_0001
en la que el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes: (1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido, (2) el Anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido o un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está enlazado al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico condensado o (3) el Anillo A es un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido, en el que el resto de azúcar X-(azúcar) y el resto -Y-(Anillo B) están ambos en el mismo anillo heterocíclico de dicho anillo heterobicíclico condensado y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido;
X es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; e
Y es -(CH2)n-(en el que n e s l o 2);
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo.
2. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-5 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o d¡-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquiisulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo ariisulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono- o di-arilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o d¡-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono- o di-arilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1­ 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxi, un grupo alqueniloxi, un grupo alquiniloxi, un grupo cicloalquiloxi, un grupo cicloalqueniloxi, un grupo cicloalquiniloxi, un grupo ariloxi, un grupo heterocicliloxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxi, un grupo alquenilcarboniloxi, un grupo alquinilcarboniloxi, un grupo cicloalquilcarboniloxi, un grupo cicloalquenilcarboniloxi, un grupo cicloalquinilcarboniloxi, un grupo arilcarboniloxi, un grupo heterociclilcarboniloxi, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo mono- o di-alcanoilamino, un grupo mono- o di-alcoxicarbonilamino, un grupo mono- o di-arilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo mono- o di-arilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno. 3. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o dialquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o d¡alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfoniio, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1­ 3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo arilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfoniio, un grupo arilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno, un grupo alquilenoxi, un grupo alquilendioxi y un grupo alquenileno.
4. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfoniio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyeles seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfoniio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di-alquil-sulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1­ 3 sustituyeles, seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfoniio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo sulfamoílo, un grupo mono- o di- alquilsulfamoílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo alquilsufonilamino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
en los que los sustituyeles en el anillo heterocíclico monocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno pueden sustituirse además con 1-3 sustituyeles, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfoniio, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo oxo.
5. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyeles, independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo;
el anillo heterobicíclico condensado insaturado opcionalmente sustituido es un anillo heterobicíclico condensado insaturado que puede sustituirse opcionalmente con 1-3 sustituyeles independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo; y
el anillo de benceno opcionalmente sustituido es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalmente con 1­ 3 sustituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo, un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno;
en los que los s u s t itu y e le s en el anillo heterocíclico m onocíclico insaturado, el anillo heterobicíclico condensado insaturado y el anillo de benceno pueden sustituirse a dem ás con 1 -3 su s t itu y e le s , independientemente seleccio nado s del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo m ono- o di-alquilam ino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.
6. El compuesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que el Anillo A y e l Anillo B son:
(1) el Anillo A es un anillo heterocíclico m onocíclico insaturado que puede sustituirse opcionalm ente con 1 -3 s u s t itu y e le s , independientemente seleccio nados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenm etilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo m ono- o di-alquilam ino, un grupo sulfamoílo, un grupo m ono- o di-alquilsulfam oílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbam oílo, un grupo m ono- o di-alquilcarbam oílo, un grupo alquilsufonilam ino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo y un grupo oxo, y
el Anillo B es un anillo heterocíclico m onocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico condensado insaturado o un anillo de benceno, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalm ente con 1 -3 s u s t itu y e le s , se leccio nado s independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenm etilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo m ono- o di-alquilam ino, un grupo sulfam oílo, un grupo m ono- o di-alquilsulfam oílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbam oílo, un grupo m ono- o dialquilcarbam oílo, un grupo alquilsufonilam ino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilam ino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno; o
(2) el Anillo A es un anillo de benceno que puede sustituirse opcionalm ente con 1 -3 s u s t itu y e le s , independientem ente seleccio nados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenm etilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo m ono- o di-alquilam ino, un grupo alcanoilam ino, un grupo sulfam oílo, un grupo m ono- o di-alquilsulfam oílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbam oílo, un grupo m ono- o di-alquilcarbam oílo, un grupo alquilsufonilam ino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo alquenileno y
el Anillo B es un anillo heterocíclico m onocíclico insaturado, un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cu ales puede sustituirse opcionalm ente con 1 -3 s u s t itu y e le s , seleccio nados independientem ente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenm etilo, un grupo alcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo amino, un grupo m ono- o di-alquilam ino, un grupo sulfam oílo, un grupo m ono- o dialquilsulfam oílo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbam oílo, un grupo m ono- o dialquilcarbam oílo, un grupo alquilsufonilam ino, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilsulfonilam ino, un grupo fenilsulfonilo, un grupo heterociclilo, un grupo alquileno y un grupo oxo;
en los que los s u s t itu y e le s en el Anillo A y el Anillo B pueden sustituirse a dem ás con 1 -3 s u s t itu y e le s , independientem ente seleccio nados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alcanoílo, un grupo m ono- o dialquilam ino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo fenilo, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi y un grupo alcoxicarbonilo.
7. El compuesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que Y e s -C H 2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1, el Anillo A es un anillo de benceno que está sustituido con 1 -3 s u s t itu y e le s seleccio nados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo fenilo y un grupo alquenileno inferior y
el Anillo B es un anillo heterocíclico m onocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse con 1 -3 s u s t itu y e le s seleccio nados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo fenil-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferior fenilo, un grupo halo-alquil inferior fenilo, un grupo alcoxi inferior fenilo, un grupo halo-alcoxi inferior fenilo, un grupo alquilo inferior endioxifenilo, un grupo alquilo inferior enoxi fenilo, un grupo m ono- o di-alquil inferior aminofenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquil inferior heterociclilo, un grupo alcoxi inferior heterociclilo y un grupo m ono- o di-alquil inferior aminoheterociciclilo.
8. El compuesto, la sal farm acéuticam ente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que Y e s -C H 2- y está enlazado en la posición 3 del Anillo A, con respecto a X siendo la posición 1, el Anillo A es un anillo heterocíclico m onocíclico insaturado que puede sustituirse con 1 -3 s u s t itu y e le s seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior y un grupo oxo y
el Anillo B es (a) un anillo de benceno que puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferior fenilo, un grupo halo-alquil inferior fenilo, un grupo alcoxi inferior fenilo, un grupo halo-alcoxi inferior fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquil inferior heterociclilo y un grupo alcoxi inferior heterociclilo o (b) un anillo heterocíclico monocíclico insaturado o un anillo heterobicíclico condensado insaturado, cada uno de los cuales puede sustituirse con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo fenilo, un grupo halofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo alquil inferior fenilo, un grupo halo-alquil inferior fenilo, un grupo alcoxi inferior fenilo, un grupo halo-alcoxi inferior fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo haloheterociclilo, un grupo cianoheterociclilo, un grupo alquil inferior heterociclilo, un grupo alcoxi inferior heterociclilo y un grupo alcoxi inferior heterociclilo.
9. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con uno cualquiera de 1-8, en el que el anillo heterocíclico monocíclico insaturado es furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirimidina, pirazina, dihidroisoxazol, dihidropiridina otiazol; y
el anillo heterobicíclico condensado insaturado es indolina, isoindolina, benzotiazol, benzoxazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, benzotiofeno, benzofurano, tienotiofeno o dihidroisoquinolina.
10. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que el Anillo A es
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en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo haloalcoxi, un grupo hidroxialquilo, un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxialcoxi, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquiloxi, un grupo fenilo, un grupo fenilalcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o d¡-alquilcarbamoílo, un grupo alcanoílo, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo fenilsulfonilamino, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo fenilsulfonilo y
el Anillo B es
Figure imgf000097_0002
en el que R4a y R5a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o dialquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo; un grupo alcanoílo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo alquilendioxi, un grupo alquilenoxi o un grupo mono- o di- alquilamino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi o R4a y R5a están unidos entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno; y R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un átomo de hidrogeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi: un grupo alcoxi; un grupo alquilo; un grupo haloalquilo; un grupo haloalcoxi; un grupo hidroxialquilo; un grupo alcoxialquilo; un grupo fenilalquilo; un grupo alcoxialcoxi; un grupo hidroxialcoxi; un grupo alquenilo; un grupo alquinilo; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilidenmetilo; un grupo cicloalquenilo; un grupo cicloalquiloxi; un grupo feniloxi; un grupo fenilalcoxi; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo mono- o di-alquilamino; un grupo alcanoilamino; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo; un grupo mono- o di-alquilcarbamoílo; un grupo alcanoílo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo fenilsulfonilamino; un grupo alquilsulfinilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo fenilsulfonilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi, un grupo haloalcoxi, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi o un grupo mono- o di-alquilamino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo, un grupo alcoxi o un grupo haloalcoxi.
11. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 10, en el que R1a, R2a, R3a, R1b, R2b, y R3b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior; o un grupo fenilo;
R4a y R5a son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo inferior; un grupo halo-alquilo inferior; un grupo fenil-alquilo inferior; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior o R4a y R5a están unidos entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior; y
R4b, R5b, R4c y R5c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior.
12. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 11, en el que el Anillo B es
Figure imgf000098_0001
en el que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior, un grupo metilendioxi, un grupo etilenoxi, o un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior y
R5a es un átomo de hidrógeno o
R4a y R5a están unidos entre sí en los terminales de los mismos para formar un grupo alquileno inferior.
13. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 12, en el que el Anillo A es
Figure imgf000098_0002
en el que R1a es átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el anillo B es
Figure imgf000098_0003
en el que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo halo-alcoxi inferior y un grupo mono- o di-alquil inferior amino; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior y R5a es un átomo de hidrógeno eY es -CH2-.
14. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 13, en el que R4a es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior.
15. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 14, en el que, el grupo heterociclilo es un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo o un grupo tetrazolilo.
16. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 10, en el que el Anillo A es
Figure imgf000099_0001
en el que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior y R2a y R3a son átomos de hidrógeno; y el Anillo B es
Figure imgf000099_0002
en el que R4b y R5b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un grupo halo-alcoxi inferior.
17. El compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo de acuerdo con 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-et¡lbenzo[b]tiofen-2-¡lmet¡l)benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-[5-(5-t¡azol¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-fen¡l-2-tien¡l-met¡l)benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-[5-(4-fluorofen¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-[5-(2-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-[5-(2-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-[5-(3-c¡anofen¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-[5-(4-c¡anofen¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-[5-(6-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-[5-(3-d¡fluoromet¡l-fen¡l)-2-tien¡lmet¡l]benceno;
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el profármaco del mismo.
18. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto como se expone en uno cualquiera de 1 a 17,o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. La composición farmacéutica según 18, que comprende, además, otro agente antidiabético.
20. Un método para tratar o retardar el avance o la aparición de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas retardada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles en sangre elevados de ácidos grasos, niveles en sangre elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis o hipertensión, que comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo como se expone en 1.
21. Un método de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2 que comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo como se expone en la reivindicación 1 solo, o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para tratar complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante.
22. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000099_0003
en la que R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxi o un éster del mismo.
23. Un compuesto de acuerdo con 22, en el que el éster es el compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000100_0001
en el que R11b, R11c y R11d son los mismos como se definen en 22 y R14 es un grupo alquilo inferior y m e s O o l .
24. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000100_0002
en la que el Anillo A, el Anillo Be Y son como se definen en 1 y R11b, R11c y R11d son como se definen en 22. 25. Un compuesto de fórmula (ll-a):
Figure imgf000100_0003
en la que el Anillo A, el Anillo Be Y son como se definen en 1 y R11b, R11c y R11d son como se definen en 22. 26. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000100_0004
en la que el anillo A, el anillo B , X e Y son como se definieron en 1, que comprende desproteger un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000100_0005
0 Á y& O R 11a ( I I )
R11do > ^ X ^ J v ORiib
OR11c
en la que el anillo A, el anillo B e Y son como se definieron en 1, R11a es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxilo y R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo.
27. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula l-a:
Figure imgf000101_0001
en la que el anillo A, el anillo B e Y son como se definieron en 1, que comprende reducir un compuesto de fórmula
Figure imgf000101_0002
en la que el anillo A, el anillo B e Y son como se definieron en 1 y R12 es un grupo alquilo inferior.
28. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I-a:
Figure imgf000101_0003
en la que el anillo A, el anillo B e Y son como se definieron en 1, que comprende acoplar un compuesto de fórmula Vll-a:
Figure imgf000101_0004
en la que el anillo A, el anillo B e Y son como se definieron en 1 y R13a es un átomo de bromo o un átomo de yodo, con un compuesto de ácido borónico de fórmula X:
Figure imgf000101_0005
en la que R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo, o un éster del mismo, hidratar el compuesto resultante de fórmula IX:
Figure imgf000102_0001
en la que los símbolos son tal como se definieron anteriormente,
y eliminar los grupos protectores del compuesto resultante de fórmula ll-a:
Figure imgf000102_0002
en la que los símbolos son como se definieron anteriormente.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Uso de un compuesto de fórmula (IA)
Figure imgf000103_0001
en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-e o un grupo alcoxi C-i-e; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-6, un grupo alcoxi C-i-e, un grupo halo-alcoxi Ci-e o un grupo mono- o di-alquilamino Ci-e; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-6, un grupo alcoxi C-i-e, un grupo halo-alcoxi Ci-e o un grupo mono- o di-alquilamino C-i-e; y Rc es un átomo de hidrógeno; o RB y Rc tomados juntos son un anillo de benceno condensado que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-e, un grupo alcoxi C-i-e o un grupo halo-alcoxi C-i-e o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en combinación con otro agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2), retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética o hiperglicemia postprandial.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente antidiabético se administran en la misma forma de dosificación.
3. Uso de un compuesto de fórmula (IA)
Figure imgf000103_0002
en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-e o un grupo alcoxi C-i-e; RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-6, un grupo alcoxi C-i-e, un grupo halo-alcoxi C-i-e o un grupo mono- o di-alquilamino C-i-e; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-6, un grupo alcoxi C-i-e, un grupo halo-alcoxi C-i-e o un grupo mono- o di-alquilamino C-i-e; y Rc es un átomo de hidrógeno; o RB y Rc tomados juntos son un anillo de benceno condensado que puede sustituirse con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-e, un grupo halo-alquilo C-i-e, un grupo alcoxi C-i-e o un grupo halo-alcoxi C-i-e o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2), retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética o hiperglicemia postprandial;
en el que el medicamento se usa en combinación con otro agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante, en el que el compuesto de fórmula (IA) y el otro agente antidiabético se administran en formas de dosificación oral separadas.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que el agente antidiabético se selecciona de insulina, un secretagogo de insulina, un sensibilizador a la insulina, un compuesto de biguanida, un compuesto de sulfonilurea, un inhibidor de la a-glucosidasa, un agonista de PPARy, un agonista doble de PPARa/y, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un compuesto de mitiglinida, un compuesto de nateglinida, un péptido similar a glucagón tipo 1, un inhibidor de PTP1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un modulador de RXR y un inhibidor de la glucosa 6-fosfatasa.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el agente antidiabético es un compuesto de biguanida.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 e n el que el compuesto de fórmula (IA) es 1-(p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el compuesto de fórmula (IA) tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000104_0001
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el compuesto de fórmula (IA) es 1-(p-D-glucopiranosil)-4-met¡l-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente antidiabético es un compuesto de biguanida.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a8 en el que el medicamento es para el tratamiento de diabetes mellitus (tipo 2).
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