CN104987320A - 一种坎格列净中间体的制备方法 - Google Patents

一种坎格列净中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104987320A
CN104987320A CN201510479427.9A CN201510479427A CN104987320A CN 104987320 A CN104987320 A CN 104987320A CN 201510479427 A CN201510479427 A CN 201510479427A CN 104987320 A CN104987320 A CN 104987320A
Authority
CN
China
Prior art keywords
thiophene
fluorophenyl
preparation
add
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510479427.9A
Other languages
English (en)
Inventor
张少平
王平
周文峰
张伟
刘劲松
于淑玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical CANGZHOU SENARY CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201510479427.9A priority Critical patent/CN104987320A/zh
Publication of CN104987320A publication Critical patent/CN104987320A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Abstract

本发明涉及药物中间体制备技术领域，具体公开了一种坎格列净中间体的制备方法，能够制备高纯度2-(4-氟苯基)-5[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩，包括下列步骤：采用对氟卤苄和3-卤代丙烯醛为原料，在硫试剂存在下，得到2-对氟苯基噻吩；所得2-对氟苯基噻吩与5-卤代-2-甲基苯甲醛在正丁基锂条件下得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩。相对于现有技术,本发明方法原料易得,收率高,反应条件易控制,所得产品纯度高,反应更加稳定,更易于商业化生产。

Description

一种坎格列净中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域。
背景技术
坎格列净，别名卡格列净，英文名称为Canagliflozin，是由强生制药旗下杨森制药公司开发的可有效控制血糖药物,于2013年3月29日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于2型成人糖尿病患者的血糖控制。坎格列净为日服一次的口服糖尿病药物，属于选择性纳葡萄糖共转运体2（sodium glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂的一类新药，通过阻断肾脏对血糖的重吸收及增加尿液中血糖的***，来降低机体血糖水平。其分子式为：
                                                
目前降血糖药坎格列净的制备路线中，2-(4-氟苯基)-5[(5-卤代-2-甲基苯基甲基)]噻吩（化合物Ⅱ）是用于合成坎格列净的重要中间体。化合物Ⅱ现有的制备方法是先进行制备2-(4-氟苯基)-5[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩（化合物Ⅰ）,再将化合物Ⅰ经还原制备成化合物Ⅱ。
 
其中制备化合物Ⅰ的方法有如下几种:
1)        申请号20050233988A1的美国专利公开了一种合成路线，通过Suzuki偶联合成2-芳基取代噻吩,再与苯甲酰卤在AlCl3催化下进行傅克反应合成化合物Ⅰ,再经三氟化硼***和三乙基硅烷还原生成化合物Ⅱ。反应式如下：
该方法的缺点在于：
①Suzuki偶联需要使用昂贵的Pd或Ni试剂催化剂,且反应中原料自身偶联很难控制,不适合工业化生产；
②傅克反应很难反应完全,剩余原料很难纯化,所得产品纯度较低,且收率偏低。
2)        文献(Comptes Rendus des seances de 1’ Academie des Sciences,C:1971,273(2),148-151 )报道了化合物Ⅲ和化合物Ⅳ发生环合反应的方法，反应式如下：
利用此方法可以合成制备化合物Ⅰ：
   此方法的缺点在于:
①所用原料价格贵,且很难购得,不利于工业化生产；
②反应收率偏低,只有50～55%。
3)        CN102115468B公开了一种2,5-二取代噻吩化合物的制备方法，化合物Ⅰ制备方法如下:
此方法缺点在于:
①所用原料不易购得,且价格偏高；
②产品纯度较低。
4)        CN102115468B, CN101801371均报道了用化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的方法，
反应式如下:
此方法缺点在于:
①所用原料三乙基硅烷价格高,且收率只有78%,成本偏高；
②三氟化硼***和三乙基硅烷有刺激性气味,对环保要求很高,不利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种坎格列净中间体的制备方法，能够制备高纯度2-(4-氟苯基)-5[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩，该方法反应温和,操作条件更利于控制,整体反应周期短,收率高且稳定,成本低,污染低,更有利于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种坎格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
一、以对氟卤苄和3-卤丙烯醛为原料，在硫试剂存在下，发生如下反应，
得到2-对氟苯基噻吩；
二、所得2-对氟苯基噻吩与5-卤代-2-甲基苯甲醛在正丁基锂催化下，发生如下反应，
得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩。
进一步地，步骤一，将硫试剂、对氟卤苄和3-卤丙烯醛分别溶于有机溶剂中，控温10～80℃，向硫试剂溶液中加入对氟卤苄溶液，搅拌反应,再加入3-卤丙烯醛溶液，共反应3～6h，反应完全后，产物经后处理得到2-对氟苯基噻吩。
进一步地，步骤一后处理为：产物降温至0～10℃，加入水，析晶、过滤，得到粗品，再经重结晶制得2-对氟苯基噻吩；
进一步地，步骤二，将2-对氟苯基噻吩和5-卤代-2-甲基苯甲醛分别溶于非质子溶剂中，氮气保护下降温至-90～-50℃，向2-对氟苯基噻吩溶液中加入正丁基锂，搅拌反应, 再加入5-卤代-2-甲基苯甲醛溶液，共反应1.5～3h，反应完全后，产物经后处理得到2-对氟苯基噻吩。
进一步地，步骤二后处理为：将产物缓慢回温至-20～-30℃，加入盐酸，终止反应，继续回温至20～30℃,将产物分液,所得有机相经洗涤、减压浓缩后，再加入甲基叔丁基醚,升温至50～60℃，搅拌一段时间后,再缓慢降温至0～5℃，析晶、过滤,所得固体烘干后得到化合物Ⅰ。
进一步地，所述硫试剂为硫化钾、硫化锂、硫化铝、硫化钠、九水合硫化钠中的一种。
进一步地，步骤一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。
进一步地，所述非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、***、甲苯中的一种或几种。
进一步地，步骤一中，3-卤丙烯醛用量为对氟卤苄的1.0～2.0摩尔当量, 硫试剂用量为对氟卤苄的1.0～3.0摩尔当量。
进一步地，步骤二中，正丁基锂用量为2-对氟苯基噻吩的1.0～2.0摩尔当量； 5-卤代-2-甲基苯甲醛用量为2-对氟苯基噻吩的1.0～1.5摩尔当量。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
（1）本发明方法所用原料容易采购,反应稳定,收率高；
（2）本发明方法操作条件易于控制，所得产物纯度高，收率稳定，周期短，成本低，无污染，适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1 :将Na2S(57.8g,741mmol)加入2L四口瓶中,再向体系加入N,N-二甲基甲酰胺420ml,控温65～75℃滴加对氟溴苄(140g,741mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液,滴毕,控温65～75℃搅拌反应1～2h,再缓慢滴加3-溴丙烯醛(100g,741mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液,滴加完毕控温70～80℃继续反应2～3h,HPLC检测反应完全后降温至0～10℃,将水(140ml)滴入体系中,滴毕搅拌析晶2h,将体系过滤,固体再用甲醇(420ml)重结晶,降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到对氟苯基噻吩(122.8g,HPLC:98.4%,收率93%)。
实施例2:将Na2S(58.9g,755mmol)加入2L四口瓶中,再向体系加入N,N-二甲基甲酰胺420ml,控温65～75℃滴加对氟溴苄(140g,741mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液,滴毕,控温65～75℃搅拌反应1～2h,再缓慢滴加3-溴丙烯醛(103g,763mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液,滴加完毕控温70～80℃继续反应2～3h,HPLC检测反应完全后降温至0～10℃,将水(140ml)滴入体系中,滴毕搅拌析晶2h,将体系过滤,固体再用甲醇(420 ml)重结晶,降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到对氟苯基噻吩(125.4g,HPLC:98.9%,收率95%)。
实施例3:将Na2S(60.7g,778mmol)加入2L四口瓶中,再向体系加入N,N-二甲基甲酰胺420ml,控温65～75℃滴加对氟溴苄(140g,741mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液,滴毕,控温65～75℃搅拌反应1～2h,再缓慢滴加3-溴丙烯醛(110g,815mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140ml)溶液,滴加完毕控温70～80℃继续反应2～3h,HPLC检测反应完全后降温至0～10℃,将水(140ml)滴入体系中,滴毕搅拌析晶2h,将体系过滤,固体再用甲醇(420 ml)重结晶,降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到对氟苯基噻吩(125.4g,HPLC:98.1%,收率95%)。
实施例4:向1L四口瓶中加入四氢呋喃(336ml),再向体系加入对氟苯基噻吩(56g,314mmol),氮气保护下降温至-70～-60℃,缓慢向体系滴加正丁基锂(126ml,2.5M,314mmol),滴毕继续控温-70～-60℃搅拌反应0.5～1h,向体系缓慢滴加5-溴-2-甲基苯甲醛(62.5g,314mmol)的四氢呋喃(56ml)溶液,滴毕控温-70～-60℃反应1h,将体系缓慢回温至-20～-30℃,向体系滴加2N盐酸(160ml)终止反应,滴毕继续回温至20～30℃,体系分液,有机相再用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入甲基叔丁基醚(168ml), 升温至50～60℃搅拌1h,再缓慢降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(107.9g),HPLC纯度99.3%,收率91%
实施例5: 向1L四口瓶中加入四氢呋喃(336ml),再向体系加入对氟苯基噻吩(56g,314mmol),氮气保护下降温至-70～-60℃,缓慢向体系滴加正丁基锂(128ml,2.5M,320mmol),滴毕继续控温-70～-60℃搅拌反应0.5～1h,向体系缓慢滴加5-溴-2-甲基苯甲醛(64.4g,324mmol)的四氢呋喃(56ml)溶液,滴毕控温-70～-60℃反应1h,将体系缓慢回温至-20～-30℃,向体系滴加2N盐酸(160ml)终止反应,滴毕继续回温至20～30℃,体系分液,有机相再用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入甲基叔丁基醚(168ml), 升温至50～60℃搅拌1h,再缓慢降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(111.5g),HPLC纯度99.6%,收率94%
实施例6向1L四口瓶中加入四氢呋喃(336ml),再向体系加入对氟苯基噻吩(56g,314mmol),氮气保护下降温至-70～-60℃,缓慢向体系滴加正丁基锂(132ml,2.5M,330mmol),滴毕继续控温-70～-60℃搅拌反应0.5～1h,向体系缓慢滴加5-溴-2-甲基苯甲醛(65.7g,330mmol)的四氢呋喃(56ml)溶液,滴毕控温-70～-60℃反应1h,将体系缓慢回温至-20～-30℃,向体系滴加2N盐酸(165ml)终止反应,滴毕继续回温至20～30℃,体系分液,有机相再用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入甲基叔丁基醚(168ml), 升温至50～60℃搅拌1h,再缓慢降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(109.1g),HPLC纯度99.1%,收率92%;
实施例7向1L四口瓶中加入甲苯(336ml),再向体系加入对氟苯基噻吩(28g,157mmol),氮气保护下降温至-70～-60℃,缓慢向体系滴加正丁基锂(64ml,2.5M,160mmol),滴毕继续控温-70～-60℃搅拌反应0.5～1h,向体系缓慢滴加5-溴-2-甲基苯甲醛(31.9g,160mmol)的甲苯(28ml)溶液,滴毕控温-70～-60℃反应1h,将体系缓慢回温至-20～-30℃,向体系滴加2N盐酸(80ml)终止反应,滴毕继续回温至20～30℃,体系分液,有机相再用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤,有机相减压浓缩除去甲苯,再加入甲基叔丁基醚(84ml),升温至50～60℃搅拌1h,再缓慢降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(55.7g),HPLC纯度98.6%,收率94%;
实施例8: 向1L四口瓶中加入四氢呋喃(150ml),甲苯(150ml),再向体系加入对氟苯基噻吩(30g,168mmol),氮气保护下降温至-70～-60℃,缓慢向体系滴加正丁基锂(69ml,2.5M,172mmol),滴毕继续控温-70～-60℃搅拌反应0.5～1h,向体系缓慢滴加5-溴-2-甲基苯甲醛(34.2g,172mmol)的甲苯(30ml)溶液,滴毕控温-70～-60℃反应1h,将体系缓慢回温至-20～-30℃,向体系滴加2N盐酸(86ml)终止反应,滴毕继续回温至20～30℃,体系分液,有机相再用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤,有机相减压浓缩除去甲苯,再加入甲基叔丁基醚(90ml),升温至50～60℃搅拌1h,再缓慢降温至0～5℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(60.3g),HPLC纯度99.2%,收率95%;
实施例9:向1L四口瓶中加入四氢呋喃(460ml),再向体系中加入2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(92g,244mmol),控温20～30℃,向体系分批加入三氯化铝(35.8g,268mmol)加毕,控温20～30℃向体系分批加入硼氢化钠(10.1g,268mmol),加毕后缓慢升温至45～55℃,保温反应6h,HPLC检测反应完毕,将体系降温至0～10℃,将体系滴入1N盐酸(180ml)中淬灭反应,滴加完毕回温20～30℃搅拌2h,将体系分液,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(135ml)和饱和盐水(135ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入二氯甲烷(92ml),升温至30～40℃全溶后,控温30～40℃滴加石油醚(276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5～0℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲基)]噻吩(77.5g),HPLC纯度99.2%,收率88%。
实施例10: 向1L四口瓶中加入四氢呋喃(460ml),再向体系中加入2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(92g,244mmol),控温20～30℃,向体系分批加入三氯化铝(42.3g,317mmol)加毕,控温20～30℃向体系分批加入硼氢化钠(12.0g,317mmol),加毕后缓慢升温至45～55℃,保温反应5h,HPLC检测反应完毕,将体系降温至0～10℃,将体系滴入1N盐酸(180ml)中淬灭反应,滴加完毕回温20～30℃搅拌2h,将体系分液,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(135ml)和饱和盐水(135ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入二氯甲烷(92ml),升温至30～40℃全溶后,控温30～40℃滴加石油醚(276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5～0℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲基)]噻吩(83.7g),HPLC纯度99.6%,收率95%。
实施例11:向1L四口瓶中加入四氢呋喃(460ml),再向体系中加入2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(92g,244mmol),控温20～30℃,向体系分批加入三氯化铝(48.8g,366mmol)加毕,控温20～30℃向体系分批加入硼氢化钠(113.8g,366mmol),加毕后缓慢升温至45～55℃,保温反应4h,HPLC检测反应完毕,将体系降温至0～10℃,将体系滴入1N盐酸(180ml)中淬灭反应,滴加完毕回温20～30℃搅拌2h,将体系分液,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(135ml)和饱和盐水(135ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入二氯甲烷(92ml),升温至30～40℃全溶后,控温30～40℃滴加石油醚(276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5～0℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲基)]噻吩(84.6g),HPLC纯度99.4%,收率96%。
实施例12: 向1L四口瓶中加入2-甲基四氢呋喃(460ml),再向体系中加入2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(92g,244mmol),控温20～30℃,向体系分批加入三氯化铝(42.3g,317mmol)加毕,控温20～30℃向体系分批加入硼氢化钠(12.0g,317mmol),加毕后缓慢升温至45～55℃,保温反应3h,HPLC检测反应完毕,将体系降温至0～10℃,将体系滴入1N盐酸(180ml)中淬灭反应,滴加完毕回温20～30℃搅拌2h,将体系分液,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(135ml)和饱和盐水(135ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入二氯甲烷(92ml),升温至30～40℃全溶后,控温30～40℃滴加石油醚(276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5～0℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲基)]噻吩(82.8g),HPLC纯度99.7%,收率94%。
实施例13:向1L四口瓶中加入四氢呋喃(460ml),再向体系中加入2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(92g,244mmol),控温20～30℃,向体系分批加入氯化钙 (35.2g,317mmol)加毕,控温20～30℃向体系分批加入硼氢化钠(12.0g,317mmol),加毕后缓慢升温至45～55℃,保温反应6h,HPLC检测反应完毕,将体系降温至0～10℃,将体系滴入1N盐酸(180ml)中淬灭反应,滴加完毕回温20～30℃搅拌2h,将体系分液,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(135ml)和饱和盐水(135ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入二氯甲烷(92ml),升温至30～40℃全溶后,控温30～40℃滴加石油醚(276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5～0℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲基)]噻吩(81.1g),HPLC纯度99.5%,收率92%。
实施例14:向1L四口瓶中加入四氢呋喃(460ml),再向体系中加入2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇)]噻吩(92g,244mmol),控温20～30℃,向体系分批加入三氯化铝(42.3g,317mmol)加毕,控温20～30℃向体系分批加入硼氢化钾(17.1g,317mmol),加毕后缓慢升温至45～55℃,保温反应3h,HPLC检测反应完毕,将体系降温至0～10℃,将体系滴入1N盐酸(180ml)中淬灭反应,滴加完毕回温20～30℃搅拌2h,将体系分液,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(135ml)和饱和盐水(135ml)洗涤,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,再加入二氯甲烷(92ml),升温至30～40℃全溶后,控温30～40℃滴加石油醚(276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5～0℃析晶2h后过滤,固体烘干后得到2-(4-氟苯基)-5[(5-溴-2-甲基苯基甲基)]噻吩(83.7g),HPLC纯度99.6%,收率95%。

Claims (10)

1.一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
一、以对氟卤苄和3-卤丙烯醛为原料，在硫试剂存在下，发生如下反应，
得到2-对氟苯基噻吩；
二、所得2-对氟苯基噻吩与5-卤代-2-甲基苯甲醛在正丁基锂催化下，发生如下反应，
得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩。
2.根据权利要求１所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一，将硫试剂、对氟卤苄和3-卤丙烯醛分别溶于有机溶剂中，控温10～80℃，向硫试剂溶液中加入对氟卤苄溶液，搅拌反应,再加入3-卤丙烯醛溶液，共反应3～6h，反应完全后，产物经后处理得到2-对氟苯基噻吩。
3.根据权利要求2所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一后处理为：产物降温至0～10℃，加入水，析晶、过滤，得到粗品，再经重结晶制得2-对氟苯基噻吩。
4.根据权利要求1所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤二，将2-对氟苯基噻吩和5-卤代-2-甲基苯甲醛分别溶于非质子溶剂中，氮气保护下降温至-90～-50℃，向2-对氟苯基噻吩溶液中加入正丁基锂，搅拌反应, 再加入5-卤代-2-甲基苯甲醛溶液，共反应1.5～3h，反应完全后，产物经后处理得到2-对氟苯基噻吩。
5.根据权利要求4所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤二后处理为：将产物缓慢回温至-20～-30℃，加入盐酸，终止反应，继续回温至20～30℃,将产物分液,所得有机相经洗涤、减压浓缩后，再加入甲基叔丁基醚,升温至50～60℃，搅拌一段时间后,再缓慢降温至0～5℃，析晶、过滤,所得固体烘干后得到化合物Ⅰ。
6.根据权利要求1所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述硫试剂为硫化钾、硫化锂、硫化铝、硫化钠、九水合硫化钠中的一种。
7.根据权利要求2所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基咪唑啉酮、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。
8.根据权利要求4所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、***、甲苯中的一种或几种。
9.根据权利要求１所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一中，3-卤丙烯醛用量为对氟卤苄的1.0～2.0摩尔当量, 硫试剂用量为对氟卤苄的1.0～3.0摩尔当量。
10.根据权利要求１所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤二中，正丁基锂用量为2-对氟苯基噻吩的1.0～2.0摩尔当量； 5-卤代-2-甲基苯甲醛用量为2-对氟苯基噻吩的1.0～1.5摩尔当量。
CN201510479427.9A 2015-08-03 2015-08-03 一种坎格列净中间体的制备方法 Pending CN104987320A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510479427.9A CN104987320A (zh) 2015-08-03 2015-08-03 一种坎格列净中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510479427.9A CN104987320A (zh) 2015-08-03 2015-08-03 一种坎格列净中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104987320A true CN104987320A (zh) 2015-10-21

Family

ID=54299241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510479427.9A Pending CN104987320A (zh) 2015-08-03 2015-08-03 一种坎格列净中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104987320A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016035042A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CN114835712A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 重庆恩联生物科技有限公司 依匹斯汀的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05155881A (ja) * 1991-12-11 1993-06-22 Sumitomo Seika Chem Co Ltd ２−置換ベンゾ［ｂチオフェンおよびその中間体の製造方法
JPH06157513A (ja) * 1992-11-20 1994-06-03 Ihara Chem Ind Co Ltd ２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法
CN102115468A (zh) * 2009-12-31 2011-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN103214471A (zh) * 2003-08-01 2013-07-24 田边三菱制药株式会社 新颖化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05155881A (ja) * 1991-12-11 1993-06-22 Sumitomo Seika Chem Co Ltd ２−置換ベンゾ［ｂチオフェンおよびその中間体の製造方法
JPH06157513A (ja) * 1992-11-20 1994-06-03 Ihara Chem Ind Co Ltd ２−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法
US5403939A (en) * 1992-11-20 1995-04-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for production of 2-acetylbenzo[b]thiophene
CN103214471A (zh) * 2003-08-01 2013-07-24 田边三菱制药株式会社 新颖化合物
CN102115468A (zh) * 2009-12-31 2011-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016035042A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CN114835712A (zh) * 2021-02-01 2022-08-02 重庆恩联生物科技有限公司 依匹斯汀的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103864670B (zh) 阿普司特的制备方法
CN104086379B (zh) 达格列净中间体的合成方法
CN104496952B (zh) 一种达格列净的合成方法
AU2013265119A1 (en) Catechol O-methyltransferase activity inhibiting compounds
CN105061373A (zh) 一种达格列净异构体杂质的合成方法
CN100516063C (zh) 硝呋太尔的生产方法
CN101607955A (zh) 一种低残留硫辛酸的制备方法
CN107098834B (zh) 一种芳香亚磺酸类化合物的制备方法
EP3133061A1 (en) Florfenicol synthesizing method
CN109293625A (zh) 一种高纯度1,4-丁烷磺酸内酯的合成方法
CN104987320A (zh) 一种坎格列净中间体的制备方法
CN102898339A (zh) 一种硫普罗宁的制备方法
CN103923030B (zh) 一种安塞曲匹的关键中间体的合成方法
CN108892659A (zh) 一种卡格列净杂质及其制备方法
CN106146457B (zh) 一种5-氯-2-酰氯噻吩中间体及其制备方法
CN102838514B (zh) 环己磺菌胺的合成方法
CN108658930A (zh) 一种2-乙酰噻吩制备盐酸度洛西汀关键中间体的合成方法
CN109438448A (zh) 一种吲哚并七元环化合物及其制备方法和用途
CN102716768A (zh) 一种2-芳基丙酸锌催化剂及其制备方法和应用
CN107698647A (zh) 一种回收异构体比例不合格的氟维司群的改进方法
CN105198838A (zh) 一种瑞格列奈的制备方法
CN102464595A (zh) 一种伊伐布雷定中间体的合成方法
CN109336874B (zh) 一种卡格列净的制备方法
WO2011118625A1 (ja) 光学活性なｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法
CN109096270A (zh) 一种卡格列净4-位异构体杂质及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151021