TW202024046A - β－Ｃ－芳基糖苷衍生物的製造方法 - Google Patents

β－Ｃ－芳基糖苷衍生物的製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明之目的為提供式(2)所示之C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應於低溫迅速地進行，以高選擇性且高產率製造式(1)所示之β-C-芳基糖苷衍生物之方法，為了達成該種目的，本發明係提供包含使式(2)所示之C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸，而製造式(1)所示之β-C-芳基糖苷衍生物之步驟之方法。

Description

β－Ｃ－芳基糖苷衍生物的製造方法
本發明係關於屬於有用於作為抗糖尿病藥之SGLT2阻礙劑或其合成中間體之β-C-芳基糖苷衍生物的製造方法。詳細而言，本發明係關於以溫和的條件效率良好地製造屬於有用於作為抗糖尿病藥之SGLT2阻礙劑或其合成中間體之β-C-芳基糖苷衍生物之方法。另外，在本說明書通篇中，「β-C-芳基糖苷衍生物」係意指後述之式(1)所示之化合物，「C-芳基-羥基糖苷衍生物」係意指後述之式(2)所示之化合物。
SGLT2阻礙劑係有用於作為抗糖尿病藥。另外，「SGLT2」係意指鈉-葡萄糖共輸送載體-2。作為SGLT2阻礙劑，已知例如卡納格列淨(canagliflozin)(1-(β-D-葡萄糖哌喃基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)、恩格列淨(empagliflozin)((1S)-1,5-脫水-1-C-{4-氯-3-[(4-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇)、伊格列淨(ipragliflozin)((1S)-1,5-脫水-1-C-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇-(2S)-吡咯啶-2-羧酸)、達格列淨(dapagliflozin)((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙基氧基苄基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-硫醇)等。
β-C-芳基糖苷衍生物係作為SGLT2阻礙劑(抗糖尿病藥)或其合成中間體而受到矚目(參照非專利文獻1及專利文獻1)。作為β-C-芳基糖苷衍生物的製造方法之一，已報導經由C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原之β-C-芳基糖苷衍生物的製造方法(參照非專利文獻1、非專利文獻2及專利文獻1)。
在非專利文獻1及2中，係記載將C-芳基-羥基糖苷衍生物在三氟化硼二乙基醚錯合物(BF3 ・OEt2 )的存在下，使用三乙基矽烷進行還原，製造β-C-芳基糖苷衍生物之方法。此外，在專利文獻1中，係記載使C-芳基-羥基糖苷衍生物在三乙基矽烷、三異丙基矽烷、四甲基二矽氧烷等矽烷類的存在下，與BF3 ・OEt2 、三氟化硼四氫呋喃(BF3 ・THF)、氯化鋁等路易士酸進行反應，而製造β-C-芳基糖苷衍生物之方法。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2010/043682號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Wei Meng等人，「Journal of Medicinal Chemistry」，2008年，第51卷，第5號，p.1145-1149 [非專利文獻2]S. Czernecki等人，「Journal of Organic Chemistry」，1989年，第54卷，第3號，p.610-612
[發明所欲解決之課題]
然而，由於三氟化硼具有腐蝕性，因而反應釜會被腐蝕。此外，氯化鋁係路易士酸性較低，因而為了使反應進行，需要比較高的溫度，但若反應溫度變高，反應的立體選擇性(β選擇性)會變低。再者，氯化鋁為固體的路易士酸，必須在無水條件下進行秤量，因而操作困難。
於是，本發明之目的為提供C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應於低溫迅速地進行，以高選擇性且高產率製造β-C-芳基糖苷衍生物之方法。 [解決課題之手段]
本發明者等人為了解決上述課題而反覆深入檢討。其結果，發現藉由使C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸，C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應便於低溫迅速地進行，可以高選擇性且高產率製造β-C-芳基糖苷衍生物，遂完成本發明。
即，本發明含括以下發明。 [1]一種製造下述式(1)所示之β-C-芳基糖苷衍生物之方法：
Figure 02_image001
[式中，R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地為氫原子或羥基保護基，Ar為包含將選自未經取代或經取代之芳香族環基及未經取代或經取代之芳香族雜環基之基作為與式中之氧雜環己烷環進行鍵結之基之有機基]， 前述方法包含使下述式(2)所示之C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸，而製造前述β-C-芳基糖苷衍生物之步驟：
Figure 02_image003
[式中，R1 、R2 、R3 、R4 及Ar係與前述同義，R5 為氫原子、甲基、三甲基矽基或乙醯基]。 [2]如[1]所記載之方法，其中，R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地為選自甲基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、三甲基矽基及第三丁基二甲基矽基之羥基保護基。 [3]如[1]或[2]所記載之方法，其中，前述鈦化合物係選自三異丙氧基一氯化鈦(IV)、二異丙氧基二氯化鈦(IV)、單異丙氧基三氯化鈦(IV)、氯化鈦(III)及氯化鈦(IV)。 [4]如[1]～[3]中任一項所記載之方法，其中，前述矽烷化合物係選自三乙基矽烷、三異丙基矽烷、苯基矽烷、二甲基苯基矽烷、第三丁基二甲基矽烷、三異丁基矽烷、三氯矽烷、三甲氧基氫矽烷、三乙氧基氫矽烷及四甲基二矽氧烷。 [5]如[1]～[4]中任一項所記載之方法，其中，Ar為下述式(A)所示之有機基或苯基：
Figure 02_image005
[式中， Ra 各自獨立地為選自鹵素原子、胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之單烷胺基、未經取代或經取代之二烷胺基、未經取代或經取代之脂肪族環基、未經取代或經取代之脂肪族環氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基、未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、未經取代或經取代之苯烷基及未經取代或經取代之苯烷氧基之基， n為0～4的整數， Ar’為選自未經取代或經取代之芳香族環基、未經取代或經取代之芳香族雜環基及未經取代或經取代之脂肪族雜環之基]。 [6]如[1]～[5]中任一項所記載之方法，其中，Ar’為下述式(Ar’-1)、(Ar’-2)或(Ar’-3)所示之基：
Figure 02_image007
[式中， Rb 各自獨立地為選自鹵素原子、胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之單烷胺基、未經取代或經取代之二烷胺基、未經取代或經取代之脂肪族環基、未經取代或經取代之脂肪族環氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基、未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、未經取代或經取代之苯烷基及未經取代或經取代之苯烷氧基之基， p為0～5的整數]。 [發明效果]
根據本發明，係提供C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應於低溫迅速地進行，以高選擇性且高產率製造目標的β-C-芳基糖苷衍生物之方法。所獲得之β-C-芳基糖苷衍生物為有用於作為抗糖尿病藥之SGLT2阻礙劑或其合成中間體，因而本發明之工業利用價值非常高。
≪用語的說明≫
以下，針對本說明書所使用之用語進行說明。以下說明除非在另行規定之情況，係本說明書通篇適用。
(鹵素原子) 「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
(未經取代或經取代之烷基) 「未經取代或經取代之烷基」係意指烷基或具有1個以上取代基之烷基。另外，除非在另行規定之情況，「烷基」係意指未經取代之烷基。
「烷基」係意指直鏈狀烷基或分枝鏈狀烷基。直鏈狀烷基的碳數通常為1～20，較佳為1～10，更佳為1～8，再更佳為1～6，再更佳為1～5，再更佳為1～4，再更佳為1～3，再更佳為1或2。分枝鏈狀烷基的碳數通常為3～20，較佳為3～10，更佳為3～8，再更佳為3～6，再更佳為3～5，再更佳為3或4。作為烷基，可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基等。
烷基較佳為碳數1～6的烷基。「碳數1～6的烷基」係意指碳數1～6的直鏈狀烷基或碳數3～6的分枝鏈狀烷基。
在具有1個以上取代基之烷基中，1個以上取代基係各自與烷基之氫原子進行取代。烷基可具有之取代基的數量較佳為1～3個，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。烷基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之伸烷基) 「未經取代或經取代之伸烷基」係意指伸烷基或具有1個以上取代基之伸烷基。另外，除非在另行規定之情況，「伸烷基」係意指未經取代之伸烷基。
「伸烷基」係意指藉由自烷基去除1個氫原子所生成之2價官能基。關於「烷基」之上述說明亦適用於成為伸烷基的根源之烷基(1個氫原子被去除之烷基)。
在具有1個以上取代基之伸烷基中，1個以上取代基係各自與伸烷基之氫原子進行取代。伸烷基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。伸烷基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之烷氧基) 「未經取代或經取代之烷氧基」係意指烷氧基或具有1個以上取代基之烷氧基。另外，除非在另行規定之情況，「烷氧基」係意指未經取代之烷氧基。
「烷氧基」係意指烷基-O-所示之基。關於「烷基」之上述說明亦適用於烷氧基中所包含之烷基。
在具有1個以上取代基之烷氧基中，1個以上取代基係各自與烷氧基之氫原子進行取代。烷氧基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。烷氧基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之雜烷基) 「未經取代或經取代之雜烷基」係意指雜烷基或具有1個以上取代基之雜烷基。另外，除非在另行規定之情況，「雜烷基」係意指未經取代之雜烷基。
「雜烷基」係意指直鏈狀雜烷基或分枝鏈狀雜烷基。「雜烷基」係意指在碳原子間具有氧原子(-O-)之烷基。氧原子的數量較佳為1或2，更佳為1。直鏈狀雜烷基的碳數通常為2～20，較佳為2～10，更佳為2～8，再更佳為2～6，再更佳為2～5，再更佳為2～4，再更佳為2或3。分枝鏈狀雜烷基的碳數通常為3～20，較佳為3～10，更佳為3～8，再更佳為3～6，再更佳為3～5，再更佳為3或4。作為雜烷基，可列舉例如-CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH(-CH3 )-CH2 -O-CH3 、   -CH2 -O-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -O-CH2 -CH3 、-CH(-CH3 )-CH2 -O-CH2 -CH3 、-CH2 -O-CH2 -CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -CH3 、-CH(-CH3 )-CH2 -O-CH2 -CH2 -CH3 、-CH2 -O-CH(-CH3 )-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH(-CH3 )-CH3 、-CH2 -CH2 -CH2 -O-CH(-CH3 )-CH3 、-CH(-CH3 )-CH2 -O-CH(-CH3 )-CH3 等。
在具有1個以上取代基之雜烷基中，1個以上取代基係各自與雜烷基之氫原子進行取代。雜烷基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。雜烷基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之雜烷氧基) 「未經取代或經取代之雜烷氧基」係意指雜烷氧基或具有1個以上取代基之雜烷氧基。另外，除非在另行規定之情況，「雜烷氧基」係意指未經取代之雜烷氧基。
「雜烷氧基」係意指雜烷基-O-所示之基。關於「雜烷基」之上述說明亦適用於雜烷氧基中所包含之雜烷基。
在具有1個以上取代基之雜烷氧基中，1個以上取代基係各自與雜烷氧基之氫原子進行取代。雜烷氧基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。雜烷氧基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之單烷胺基) 「未經取代或經取代之單烷胺基」係意指單烷胺基或具有1個以上取代基之單烷胺基。另外，除非在另行規定之情況，「單烷胺基」係意指未經取代之單烷胺基。
「單烷胺基」係以式：-NH(-Q1 )[式中，Q1 為烷基。]表示。關於「烷基」之上述說明亦適用於單烷胺基中所包含之烷基。單烷胺基中所包含之烷基較佳為碳數1～6的烷基。
在具有1個以上取代基之單烷胺基中，1個以上取代基係各自與單烷胺基之氫原子進行取代。單烷胺基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。單烷胺基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之二烷胺基) 「未經取代或經取代之二烷胺基」係意指二烷胺基或具有1個以上取代基之二烷胺基。另外，除非在另行規定之情況，「二烷胺基」係意指未經取代之二烷胺基。
「二烷胺基」係以式：-N(-Q2 )(-Q3 )[式中，Q2 及Q3 各自獨立地為烷基。]表示。關於「烷基」之上述說明亦適用於二烷胺基中所包含之烷基。二烷胺基中所包含之烷基較佳為碳數1～6的烷基。二烷胺基的碳數通常為2～20，較佳為2～12，更佳為2～8，再更佳為2～6，再更佳為2～5，再更佳為2～4，再更佳為2或3。
在具有1個以上取代基之二烷胺基中，1個以上取代基係各自與二烷胺基之氫原子進行取代。二烷胺基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。二烷胺基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之脂肪族環基) 「未經取代或經取代之脂肪族環基」係意指脂肪族環基或具有1個以上取代基之脂肪族環基。另外，除非在另行規定之情況，「脂肪族環基」係意指未經取代之脂肪族環基。
「脂肪族環基」係意指藉由自單環式脂肪族烴環去除1個氫原子所生成之官能基。脂肪族環基較佳為碳數3～10的環烷基，更佳為碳數3～8的環烷基，再更佳為碳數3～6的環烷基。作為碳數3～10的環烷基，可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
在具有1個以上取代基之脂肪族環基中，1個以上取代基係各自與脂肪族環基之氫原子進行取代。脂肪族環基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。脂肪族環基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之脂肪族環氧基) 「未經取代或經取代之脂肪族環氧基」係意指脂肪族環氧基或具有1個以上取代基之脂肪族環氧基。另外，除非在另行規定之情況，「脂肪族環氧基」係意指未經取代之脂肪族環氧基。
「脂肪族環氧基」係意指脂肪族環基-O-所示之基。關於「脂肪族環基」之上述說明亦適用於脂肪族環氧基中所包含之脂肪族環基。
在具有1個以上取代基之脂肪族環氧基中，1個以上取代基係各自與脂肪族環氧基之氫原子進行取代。脂肪族環氧基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。脂肪族環氧基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之脂肪族雜環基) 「未經取代或經取代之脂肪族雜環基」係意指脂肪族雜環基或具有1個以上取代基之脂肪族雜環基。另外，除非在另行規定之情況，「脂肪族雜環基」係意指未經取代之脂肪族雜環基。
「脂肪族雜環基」係意指藉由自除了碳原子以外，尚包含獨立地選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成群組之1個以上雜原子作為環構成原子之單環式脂肪族雜環(非芳香族雜環)去除1個氫原子所生成之官能基。
脂肪族雜環基中所包含之雜原子的數量通常為1～4個，較佳為1～3個，更佳為1或2個。脂肪族雜環基的員數通常為3～8員，較佳為4～8員，更佳為5～7員，再更佳為5或6員。脂肪族雜環基中之環構成碳原子的數量可因應脂肪族雜環基的雜原子數及員數而適宜決定。
脂肪族雜環基較佳為飽和脂肪族雜環基。飽和脂肪族雜環基為僅由飽和鍵構成環之脂肪族雜環基。作為脂肪族雜環基，可列舉例如包含1～2個氧原子者、包含1～2個硫原子者、包含1～2個氧原子及1～2個硫原子者、包含1～4個氮原子者、包含1～3個氮原子及1～2個硫原子及/或1～2個氧原子者等。在脂肪族雜環基中，構成環之2個碳原子亦可以伸烷基進行橋聯。在脂肪族雜環基中，構成環之碳原子中之鄰接的2個碳原子亦可形成雙鍵。在脂肪族雜環基中，鍵結至同一碳原子之2個氫原子亦可經側氧基取代。脂肪族雜環基可具有之側氧基的數量較佳為1或2個。在脂肪族雜環基包含硫原子之情況，脂肪族雜環基亦可為二氧化物。
作為脂肪族雜環基，可列舉例如氮雜環丙基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒嗪基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基(環上之硫原子亦可經氧化)、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基等3～8員脂肪族雜環基。
脂肪族雜環基較佳為四氫呋喃基。
在具有1個以上取代基之脂肪族雜環基中，1個以上取代基係各自與脂肪族雜環基之氫原子進行取代。脂肪族雜環基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。脂肪族雜環基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基) 「未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基」係意指脂肪族雜環氧基或具有1個以上取代基之脂肪族雜環氧基。另外，除非在另行規定之情況，「脂肪族雜環氧基」係意指未經取代之脂肪族雜環氧基。
「脂肪族雜環氧基」係意指脂肪族雜環基-O-所示之基。關於「脂肪族雜環基」之上述說明亦適用於脂肪族雜環氧基中所包含之脂肪族雜環基。
脂肪族雜環氧基較佳為四氫呋喃氧基。
在具有1個以上取代基之脂肪族雜環氧基中，1個以上取代基係各自與脂肪族雜環氧基之氫原子進行取代。脂肪族雜環氧基可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。脂肪族雜環氧基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自鹵素原子。
(未經取代或經取代之苯基) 「未經取代或經取代之苯基」係意指苯基或具有1個以上取代基之苯基。另外，除非在另行規定之情況，「苯基」係意指未經取代之苯基。
在具有1個以上取代基之苯基中，1個以上取代基係各自與苯基之氫原子進行取代。苯基可具有之取代基的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。苯基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自後述之取代基群組α。在1個以上取代基係選自含有碳原子之基之情況，具有1個以上取代基之苯基中之合計碳數較佳為10以下，更佳為9以下，再更佳為8以下，再更佳為7以下。
(未經取代或經取代之苯氧基) 「未經取代或經取代之苯氧基」係意指苯氧基或具有1個以上取代基之苯氧基。另外，除非在另行規定之情況，「苯氧基」係意指未經取代之苯氧基。
「苯氧基」係意指苯基-O-所示之基。
在具有1個以上取代基之苯氧基中，1個以上取代基係各自與苯氧基之氫原子進行取代。苯氧基可具有之取代基的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。苯氧基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自後述之取代基群組α。在1個以上取代基係選自含有碳原子之基之情況，具有1個以上取代基之苯氧基中之合計碳數較佳為12以下，更佳為10以下，再更佳為8以下。
(未經取代或經取代之苯烷基) 「未經取代或經取代之苯烷基」係意指苯烷基或具有1個以上取代基之苯烷基。另外，除非在另行規定之情況，「苯烷基」係意指未經取代之苯烷基。
「苯烷基」係意指苯基-伸烷基所示之基。關於「伸烷基」之上述說明亦適用於苯烷基中所包含之伸烷基。苯烷基中所包含之伸烷基較佳為碳數1～4的直鏈狀伸烷基或碳數3～4的分枝鏈狀伸烷基，更佳為碳數1～4的直鏈狀伸烷基。直鏈狀伸烷基的碳數較佳為1～3，更佳為1或2。苯烷基的碳數較佳為7～10。
在具有1個以上取代基之苯烷基中，1個以上取代基係各自與苯烷基之氫原子進行取代。被取代之氫原子可為苯環上之氫原子，亦可為伸烷基部分之氫原子，較佳為苯環上之氫原子。苯烷基在伸烷基部分可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2，苯烷基在苯環上可具有之取代基的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。苯烷基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自後述之取代基群組α。在1個以上取代基係選自含有碳原子之基之情況，具有1個以上取代基之苯烷基中之合計碳數較佳為16以下，更佳為14以下，再更佳為12以下。
(未經取代或經取代之苯烷氧基) 「未經取代或經取代之苯烷氧基」係意指苯烷氧基或具有1個以上取代基之苯烷氧基。另外，除非在另行規定之情況，「苯烷氧基」係意指未經取代之苯烷氧基。
「苯烷氧基」係意指苯烷基-O-所示之基。關於「苯烷基」之上述說明亦適用於苯烷氧基中所包含之苯烷基。
在具有1個以上取代基之苯烷氧基中，1個以上取代基係各自與苯烷氧基之氫原子進行取代。被取代之氫原子可為苯環上之氫原子，亦可為伸烷基部分之氫原子，較佳為苯環上之氫原子。苯烷氧基在伸烷基部分可具有之取代基的數量較佳為1～3，更佳為1或2，苯烷氧基在苯環上可具有之取代基的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。苯烷氧基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自後述之取代基群組α。在1個以上取代基係選自含有碳原子之基之情況，具有1個以上取代基之苯烷氧基中之合計碳數較佳為16以下，更佳為14以下，再更佳為12以下。
(未經取代或經取代之芳香族環基) 「未經取代或經取代之芳香族環基」係意指芳香族環基或具有1個以上取代基之芳香族環基。另外，除非在另行規定之情況，「芳香族環基」係意指未經取代之芳香族環基。
「芳香族環基」係意指藉由自單環式或縮合多環式芳香族烴環去除1個氫原子所生成之基。芳香族環基通常為1～4環式，較佳為1～3環式，更佳為1或2環式芳香族環基。芳香族環基中之環構成碳原子的數量通常為6～18，較佳為6～14，更佳為6～10。作為單環式芳香族環基，可列舉例如苯基。作為縮合多環式芳香族環基，可列舉例如萘基、蒽基、菲基、稠四苯基、芘基等2～4環式芳香族環基等。縮合多環式芳香族環基亦可為部分地飽和之縮合多環式芳香族環基。部分地飽和之縮合多環式芳香族環基為構成環之鍵結的一部分經氫化之縮合多環式芳香族環基。
芳香族環基較佳為苯基。
在具有1個以上取代基之芳香族環基中，1個以上取代基係各自與芳香族環基之氫原子進行取代。芳香族環基可具有之取代基的數量可因應芳香族環基的碳數、員數等而適宜決定。芳香族環基可具有之取代基的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。芳香族環基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自後述之取代基群組β。在1個以上取代基係選自含有碳原子之基之情況，具有1個以上取代基之芳香族環基中之合計碳數較佳為20以下，更佳為19以下，再更佳為18以下，再更佳為17以下。
(未經取代或經取代之芳香族雜環基) 「未經取代或經取代之芳香族雜環基」係意指芳香族雜環基或具有1個以上取代基之芳香族雜環基。另外，除非在另行規定之情況，「芳香族雜環基」係意指未經取代之芳香族雜環基。
「芳香族雜環基」係意指藉由自除了碳原子以外，尚包含獨立地選自由氧原子、硫原子及氮原子所組成群組之1個以上雜原子作為環構成原子之單環式或縮合多環式芳香族雜環去除1個氫原子所生成之基。芳香族雜環基通常為1～4環式，較佳為1～3環式，更佳為1或2環式芳香族雜環基。芳香族雜環基中所包含之雜原子的數量通常為1～4，較佳為1～3，再更佳為1或2。芳香族雜環基的員數較佳為5～14員，更佳為5～10員。芳香族雜環基中之環構成碳原子的數量可因應芳香族雜環基的雜原子數及員數而適宜決定。在芳香族雜環基中，鍵結至同一碳原子之2個氫原子亦可經側氧基取代。
芳香族雜環基係例如為單環式芳香族雜環基。單環式芳香族雜環基係例如為5～7員單環式芳香族雜環基。作為單環式芳香族雜環基，可列舉例如包含1～2個氧原子者、包含1～2個硫原子者、1～2個氧原子及包含1～2個硫原子者、包含1～4個氮原子者、包含1～3個氮原子及1～2個硫原子及/或1～2個氧原子者等。
作為單環式芳香族雜環基，可列舉例如吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基等)、噻二唑基(例如1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基等)、***基(例如1,2,3-***基、1,2,4-***基等)、四唑基、三嗪基等5～7員單環式芳香族雜環基。在單環式芳香族雜環基中，鍵結至同一碳原子之2個氫原子亦可被側氧基取代。單環式芳香族雜環基可具有之側氧基的數量較佳為1或2。
芳香族雜環基係例如為縮合多環式芳香族雜環基。縮合多環式芳香族雜環基係例如為8～14員2環式或3環式芳香族雜環基。作為縮合多環式芳香族雜環基，可列舉例如包含1～3個氧原子者、包含1～3個硫原子者、包含1～3個氧原子及1～3個硫原子者、包含1～5個氮原子者、包含1～4個氮原子及1～3個硫原子及/或1～3個氧原子者等。
作為縮合多環式芳香族雜環基，可列舉例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并***基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡噁噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、α-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基等8～14員縮合多環式(較佳為2環式或3環式)芳香族雜環基等。在多環式芳香族雜環基中，鍵結至同一碳原子之2個氫原子亦可被側氧基取代。多環式芳香族雜環基可具有之側氧基的數量較佳為1、2或3個。
芳香族雜環基較佳為噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基或吡啶基，再更佳為噻吩基或苯并噻吩基。
在具有1個以上取代基之芳香族雜環基中，1個以上取代基係各自與芳香族雜環基之氫原子進行取代。芳香族雜環基可具有之取代基的數量可因應芳香族雜環基的碳數、員數等而適宜決定。芳香族雜環基可具有之取代基的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。在取代基的數量為2以上之情況，2個以上取代基可相同，亦可不同。芳香族雜環基可具有之1個以上取代基可各自獨立地選自後述之取代基群組β。在1個以上取代基係選自含有碳原子之基之情況，具有1個以上取代基之芳香族雜環基中之合計碳數較佳為20以下，更佳為19以下，再更佳為18以下，再更佳為17以下。
(取代基群組α) 「取代基群組α」係由以下取代基所構成。 (α-1)鹵素原子 (α-2)胺基 (α-3)未經取代或經取代之烷基 (α-4)未經取代或經取代之烷氧基 (α-5)未經取代或經取代之雜烷基 (α-6)未經取代或經取代之雜烷氧基 (α-7)未經取代或經取代之單烷胺基 (α-8)未經取代或經取代之二烷胺基 (α-9)未經取代或經取代之脂肪族環基 (α-10)未經取代或經取代之脂肪族環氧基 (α-11)未經取代或經取代之脂肪族雜環基 (α-12)未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基
關於「鹵素原子」、「未經取代或經取代之烷基」、「未經取代或經取代之烷氧基」、「未經取代或經取代之雜烷基」、「未經取代或經取代之雜烷氧基」、「未經取代或經取代之單烷胺基」、「未經取代或經取代之二烷胺基」、「未經取代或經取代之脂肪族環基」、「未經取代或經取代之脂肪族環氧基」、「未經取代或經取代之脂肪族雜環基」及「未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基」之上述說明亦適用於取代基群組α。
取代基群組α較佳係由鹵素原子、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基及未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基所構成，更佳係由鹵素原子、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基及未經取代或經取代之雜烷氧基所構成，再更佳係由鹵素原子、未經取代或經取代之烷基及未經取代或經取代之烷氧基所構成。
(取代基群組β) 「取代基群組β」係由以下取代基所構成。 (β-1)取代基群組α (β-2)未經取代或經取代之苯基 (β-3)未經取代或經取代之苯氧基 (β-4)未經取代或經取代之苯烷基 (β-5)未經取代或經取代之苯烷氧基
關於「取代基群組α」、「未經取代或經取代之苯基」「未經取代或經取代之苯氧基」、「未經取代或經取代之苯烷基」及「未經取代或經取代之苯烷氧基」之上述說明亦適用於取代基群組β。
(β-2)較佳為具有選自鹵素原子之1個以上取代基之苯基。鹵素原子的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。
(β-3)較佳為具有選自鹵素原子之1個以上取代基之苯氧基。鹵素原子的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。
(β-4)較佳為具有選自鹵素原子之1個以上取代基之苯烷基。鹵素原子的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。
(β-5)較佳為具有選自鹵素原子之1個以上取代基之苯烷氧基。鹵素原子的數量較佳為1～4，更佳為1～3，再更佳為1或2。
取代基群組β較佳係由鹵素原子、脂肪族雜環氧基、苯基以及具有選自鹵素原子及脂肪族雜環氧基之1個以上取代基之苯基所構成，更佳係由鹵素原子、脂肪族雜環氧基、苯基及具有選自鹵素原子之1個以上取代基之苯基所構成。
≪β-C-芳基糖苷衍生物的製造方法≫ 本發明之β-C-芳基糖苷衍生物的製造方法包含使C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸，而製造β-C-芳基糖苷衍生物之步驟。
(β-C-芳基糖苷衍生物) β-C-芳基糖苷衍生物為下述式(1)所示之化合物：
Figure 02_image009
在式(1)中，R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地為氫原子或羥基保護基。
在一實施形態中，R1 、R2 、R3 及R4 全部皆為氫原子。
在另一實施形態中，R1 、R2 、R3 及R4 全部皆為羥基保護基。
在又另一實施形態中，R1 、R2 、R3 及R4 中之1～3個為羥基保護基，其餘為氫原子。
就所製造出之β-C-芳基糖苷衍生物自反應系統之分離變得容易之方面而言，較佳係R1 、R2 、R3 及R4 中之1個以上為羥基保護基，更佳係R1 、R2 、R3 及R4 中之2個以上為羥基保護基，再更佳係R1 、R2 、R3 及R4 全部皆為羥基保護基。
在R1 、R2 、R3 及R4 中之2個以上為羥基保護基之情況，此等羥基保護基可相同，亦可不同，由羥基保護基的有效率的導入及去除之觀點而言，較佳係相同。
羥基保護基可在施行目標反應時保護羥基，在於目標反應終了後可自羥基脫離之前提下，並無特別限定，可適宜選擇。作為羥基保護基，可列舉例如酯型保護基、芳烷基型保護基、烷基型保護基、芳烷氧烷基型保護基、烷氧烷基型保護基、矽基型保護基、氧羰基型保護基等。
作為酯型保護基，可列舉例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、4-甲基氧基苯甲醯基、4-甲基苯甲醯基、4-第三丁基苯甲醯基、4-氟苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-苯基苯甲醯基、4-甲基氧基羰基苯甲醯基等。酯型保護基較佳為乙醯基及三甲基乙醯基。
作為芳烷基型保護基，可列舉例如苄基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1,1-二苯基乙基、萘基甲基等。芳烷基型保護基較佳為苄基。
作為烷基型保護基，可列舉例如甲基、乙基及第三丁基等。烷基型保護基較佳為甲基。
作為芳烷氧烷基型保護基，可列舉例如苄基氧基甲基等。
作為烷氧烷基型保護基，可列舉例如甲基氧基甲基等。
作為矽基型保護基，可列舉例如三甲基矽基、三乙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基等。矽基型保護基較佳為三甲基矽基及第三丁基二甲基矽基。
作為氧羰基型保護基，可列舉例如甲基氧基羰基等烷氧羰基、苄基氧基羰基等芳烷氧羰基等。
羥基保護基較佳係選自甲基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、三甲基矽基及第三丁基二甲基矽基，更佳係選自苄基、乙醯基及三甲基乙醯基。此等羥基保護基就羥基的保護及脫保護較容易之方面、試劑價格低廉之方面等而言係較佳。
在式(1)中，Ar為包含將選自未經取代或經取代之芳香族環基及未經取代或經取代之芳香族雜環基之基作為與式中之氧雜環己烷環進行鍵結之基之有機基。
在一實施形態中，Ar為包將含未經取代或經取代之芳香族環基作為與式(1)中之氧雜環己烷環進行鍵結之基之有機基。Ar亦可為未經取代或經取代之芳香族環基。
在另一實施形態中，Ar為包含將未經取代或經取代之芳香族雜環基作為與式(1)中之氧雜環己烷環進行鍵結之基之有機基。Ar亦可為未經取代或經取代之芳香族雜環基。
作為包含將未經取代或經取代之芳香族環基作為與式(1)中之氧雜環己烷環進行鍵結之基之有機基，可列舉例如具有式：-J1 -J2 [式中，J1 為未經取代或經取代之伸烷基，J2 為未經取代或經取代之芳香族環基、未經取代或經取代之芳香族雜環基或者未經取代或經取代之脂肪族雜環基。]所示之取代基之芳香族環基。J1 較佳為未經取代之伸烷基。J2 較佳為未經取代或經取代之芳香族環基或者未經取代或經取代之芳香族雜環基。
作為包含將未經取代或經取代之芳香族雜環基作為與式(I)中之氧雜環己烷環之碳原子進行鍵結之官能基之有機基，可列舉例如具有式：-K1 -K2 [式中，K1 為未經取代或經取代之伸烷基，K2 為未經取代或經取代之芳香族環基、未經取代或經取代之芳香族雜環基或者未經取代或經取代之脂肪族雜環基。]所示之取代基之芳香族雜環基。K1 較佳為未經取代之伸烷基。K2 較佳為未經取代或經取代之芳香族環基或者未經取代或經取代之芳香族雜環基。
Ar所示之有機基較佳係與SGLT-2阻礙劑所具有之芳香族環基或芳香族雜環基相同，或者，其係將SGLT-2阻礙劑所具有之芳香族環基或芳香族雜環基進行誘導化而得之基。
在此處，以卡納格列淨(1-(β-D-葡萄糖哌喃基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)、恩格列淨(亦稱為「(1S)-1,5-脫水-1-C-{4-氯-3-[(4-{[(3S)-氧雜環戊-3-基]氧基}苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇」)、伊格列淨(亦稱為「(1S)-1,5-脫水-1-C-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇-(2S)-吡咯啶-2-羧酸」)及達格列淨(亦稱為「(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙基氧基苄基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-硫醇」)為首之SGLT-2阻礙劑具有下述式(A)所示之有機基。
從而，在較佳實施形態中，Ar為下述式(A)所示之有機基：
Figure 02_image011
在式(A)中，n為0～4的整數。n較佳為1～3，更佳為1或2，再更佳為1。
在式(A)中，n個Ra 為各自獨立地選自鹵素原子、胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之單烷胺基、未經取代或經取代之二烷胺基、未經取代或經取代之脂肪族環基、未經取代或經取代之脂肪族環氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基、未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、未經取代或經取代之苯烷基及未經取代或經取代之苯烷氧基之基。
在n為2以上之情況，n個Ra 可相同，亦可不同。
在式(A)中，n個Ra 較佳為各自獨立地選自鹵素原子、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之脂肪族環基、未經取代或經取代之脂肪族環氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基、未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、未經取代或經取代之苯烷基及未經取代或經取代之苯烷氧基之基，更佳為選自鹵素原子、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之苯基及未經取代或經取代之苯烷基之基，再更佳為選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、苯基及苄基之基，再更佳為選自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基及甲氧基之基。
在式(A)中，Ar’為選自未經取代或經取代之芳香族環基、未經取代或經取代之芳香族雜環基及未經取代或經取代之脂肪族雜環基之基。
在式(A)中，Ar’較佳為選自未經取代或經取代之芳香族環基及未經取代或經取代之芳香族雜環基之基，較佳為以下式(Ar’-1)、(Ar’-2)或(Ar’-3)所示之基。
Figure 02_image013
在式(Ar’-1)，(Ar’-2)及(Ar’-3)中，p為0～5的整數。p較佳為0～3的整數，更佳為0～2的整數，再更佳為0或1。
在式(Ar’-1)，(Ar’-2)及(Ar’-3)中，p個Rb 各自獨立地為選自鹵素原子、胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之單烷胺基、未經取代或經取代之二烷胺基、未經取代或經取代之脂肪族環基、未經取代或經取代之脂肪族環氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基、未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、未經取代或經取代之苯烷基及未經取代或經取代之苯烷氧基之基。
在p為2以上之情況，p個Rb 可相同，亦可不同。
在式(Ar’-1)中，p較佳為1，Rb 較佳為未經取代或經取代之苯基，更佳為具有鹵素原子之苯基，再更佳為具有氟原子之苯基。未經取代或經取代之苯基所鍵結之位置較佳為噻吩環的2位。在具有鹵素原子之苯基中，鹵素原子所鍵結之位置較佳為苯環的4位。
在式(Ar’-2)中，p較佳為0。
在式(Ar’-3)中，p為較佳為1，Rb 較佳為未經取代或經取代之烷氧基或者未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基。未經取代或經取代之烷氧基較佳為碳數1～3的烷氧基，更佳為甲氧基或乙氧基。未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基較佳為四氫呋喃氧基。未經取代或經取代之烷氧基或者未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基所鍵結之位置較佳為苯環的4位。
在n為1之情況，Ar較佳為下述式(B)所示之有機基：
Figure 02_image015
在式(B)中，Ra 及Ar’係與式(A)同義。
Ar較佳為下述式(Ar-1)、(Ar-2)、(Ar-3)或(Ar-4)所示之有機基。
Figure 02_image017
(C-芳基-羥基糖苷衍生物) C-芳基-羥基糖苷衍生物為下述式(2)所示之化合物：
Figure 02_image019
在式(2)中，R1 、R2 、R3 、R4 及Ar係與式(1)同義。
在式(2)中，R5 為氫原子、甲基、三甲基矽基或乙醯基。
在式(2)中，R5 較佳為甲基、三甲基矽基或乙醯基。
在式(2)中，在R5 為甲基之情況，R1 ～R4 較佳係皆非為甲基。藉此，在C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應中，可一面維持-OR1 、-OR2 、-OR3 及-OR4 ，一面使-OR5 脫離。
在式(2)中，在R5 為三甲基矽基之情況，R1 ～R4 較佳係皆非為三甲基矽基。藉此，在C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應中，可一面維持-OR1 、-OR2 、-OR3 及-OR4 ，一面使-OR5 脫離。
在式(2)中，在R5 為乙醯基之情況，R1 ～R4 較佳係皆非為乙醯基。藉此，在C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應中，可一面維持-OR1 、-OR2 、-OR3 及-OR4 ，一面使-OR5 脫離。
C-芳基-羥基糖苷衍生物可以上述之專利文獻1、非專利文獻1、非專利文獻2等所記載之公知的方法獲得。
(鈦化合物) 在使C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸之步驟中，鈦化合物係作為路易士酸進行作用。藉由使用鈦化合物，可使C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應於低溫迅速地進行，可以高選擇性且高產率獲得目標的β-C-芳基糖苷衍生物。
作為鈦化合物，已知例如鈦為0價者、鈦為2價者、3價者、4價者等，任何鈦化合物皆可。作為鈦化合物，可列舉三異丙氧基一氯化鈦(IV)、二異丙氧基二氯化鈦(IV)、單異丙氧基三氯化鈦(IV)、氯化鈦(IV)、溴化鈦(IV)、碘化鈦(IV)、氧化鈦(IV)等4價鈦鹽或其溶媒合物；氯化鈦(III)、溴化鈦(III)等3價鈦鹽或其溶媒合物；氯化鈦(II)等2價鈦鹽或其溶媒合物；金屬Ti等0價鈦或其溶媒合物。作為溶媒合物，可列舉例如水、四氫呋喃等溶媒進行配位而得者。
鈦化合物較佳為式：TiRc r (ORd )s [式中，Rc 為鹵素原子，Rd 為經取代或未經取代之烷基，r及s為滿足r+s=3或4之0～4的整數。]所示之3價或4價鈦鹽或其溶媒合物。Rc 較佳為氯原子、溴原子或碘原子，Rd 較佳為碳數1～6的烷基，更佳為碳數1～3的烷基。
鈦化合物較佳為三異丙氧基一氯化鈦(IV)、二異丙氧基二氯化鈦(IV)、單異丙氧基三氯化鈦(IV)、氯化鈦(IV)、氯化鈦(III)等，更佳為氯化鈦(IV)。氯化鈦(IV)係熔點較低，於常溫呈液體，因而就操作較容易之方面、價格低廉之方面等而言係較佳。
鈦化合物的使用量並無特別限定，可適宜調整。鈦化合物的使用量係相對於式(1)所示之C-芳基-羥基糖苷衍生物1莫耳而言，較佳為0.05～10莫耳，更佳為0.1～7莫耳，再更佳為1～5莫耳。
(矽烷化合物) 在使C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸之步驟中，矽烷化合物係作為還原劑進行作用。
作為矽烷化合物，可列舉例如三乙基矽烷、三異丙基矽烷、苯基矽烷、二甲基苯基矽烷、第三丁基二甲基矽烷、三異丁基矽烷、三氯矽烷、三甲氧基氫矽烷、三乙氧基氫矽烷、四甲基二矽氧烷等。由反應性或價格之方面而言，矽烷化合物較佳為三甲氧基氫矽烷、三乙氧基氫矽烷、四甲基二矽氧烷等，更佳為四甲基二矽氧烷。
矽烷化合物的使用量並無特別限定，可適宜調整。矽烷化合物的使用量由使反應充分進行之方面而言，係相對於C-芳基-羥基糖苷衍生物1莫耳而言，較佳為1～10莫耳，更佳為1～5莫耳，再更佳為1～3莫耳。
(反應溶媒) 在使C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸之步驟中，較佳係將C-芳基-羥基糖苷衍生物、鈦化合物及矽烷化合物在反應溶媒中攪拌混合。
反應溶媒在其係屬於不會對C-芳基-羥基糖苷衍生物、鈦化合物及矽烷化合物帶來不良影響，可順利地進行C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原之溶媒之前提下，並無特別限定。作為反應溶媒，可列舉例如乙腈、丙腈等脂肪族腈類、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF、1,4-二氧雜環己烷、第三丁基甲基醚、二異丙基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類、丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮等酮類、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等醋酸酯類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類、甲苯、二甲苯等芳香族烴、己烷、庚烷等脂肪族烴等。此等反應溶媒可單獨地或以混合溶媒之形式使用。反應溶媒較佳為乙腈、二氯甲烷或此等之混合溶媒。就不易經受矽烷還原之方面而言，較佳係此等為非質子性極性溶媒。
反應溶媒的使用量並無特別限定，可適宜調整。反應溶媒的使用量係相對於C-芳基-羥基糖苷衍生物而言，較佳為1～100倍容量，更佳為1～50倍容量，再更佳為2～20倍容量。另外，在使用混合溶媒作為反應溶媒之情況，混合溶媒的總量只要滿足上述範圍即可。
(還原反應) 在使C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸之步驟中，C-芳基-羥基糖苷衍生物的還原反應進行。還原反應可藉由將C-芳基-羥基糖苷衍生物、鈦化合物、矽烷化合物及視需要反應溶媒進行混合而進行。
將各成分進行混合之方法並無特別限定，例如可在具備攪拌裝置之反應容器內實施。將各成分添加至反應容器內之順序並無特別限定，較宜為將C-芳基-羥基糖苷衍生物、矽烷化合物及視需要反應溶媒預先投入反應容器中，一面進行攪拌，一面添加鈦化合物並進行混合之方法。
鈦化合物的添加時之溫度及添加後之反應溫度並無特別限定，可適宜調整。鈦化合物的添加時之溫度及添加後之反應溫度較佳為-100℃～100℃的範圍，更佳為-78℃～50℃，再更佳為-60℃～10℃。藉由在上述溫度範圍中實施反應，可高選擇性且高產率地獲得β-C-芳基糖苷衍生物。
反應時間並無特別限定，例如可一面確認原料C-芳基-羥基糖苷衍生物的轉化率一面適宜調整。反應時間通常為10分鐘以上且48小時以下，較佳為0.5小時以上且24小時以下，更佳為1小時以上且17小時以下。
反應環境並無特別限定，為了抑制水分的混入，較佳為惰性氣體環境下或空氣環境下。
反應系統內係大氣壓下、加壓下、減壓下皆可，此等之中，較佳係在大氣壓下實施反應。
藉由還原反應，可獲得β-C-芳基糖苷衍生物。藉由還原反應所獲得之生成物為β-C-芳基糖苷衍生物(以下，有時稱為「β體」。)與α-C-芳基糖苷衍生物(以下，有時稱為「α體」。)之混合物。根據本發明，可以高選擇性且高產率製造β-C-芳基糖苷衍生物，故生成物中之β體的比率較高。生成物中之異構物比(β體/α體)通常為73/27以上，較佳為75/25以上，更佳為77/23以上，再更佳為80/20以上，再更佳為85/15以上，再更佳為90/10以上。另外，異構物比係藉由實施例所記載之方法予以測定。
藉由還原反應所獲得之β-C-芳基糖苷衍生物較佳係自反應系統內取出。藉由還原反應所獲得之β-C-芳基糖苷衍生物可藉由例如在反應液中加入水後，使其與醋酸乙酯、甲苯、第三丁基甲基醚、二氯甲烷等難水溶性有機溶媒進行接觸，將β-C-芳基糖苷衍生物以該難水溶性有機溶媒進行萃取，而自反應系統內取出。
此外，所獲得之β-C-芳基糖苷衍生物亦可使用管柱分離、再結晶等公知的方法，予以更高純度化。惟，藉由矽膠管柱等管柱精製，難以將β體與α體進行分離。從而，可以高選擇性且高產率製造β-C-芳基糖苷衍生物之本發明之有用性非常高。
所獲得之β-C-芳基糖苷衍生物在R1 ～R4 皆為氫原子之情況係依原樣，在R1 ～R4 中之1者以上為羥基保護基之情況則視需要以公知的方法進行脫保護後，可合適地使用作為有用於作為抗糖尿病藥之SGLT2阻礙劑或其合成中間體。 [實施例]
以下，列舉實施例來詳細地說明本發明，但其屬具體例，本發明不受此等所限定。
(製造例1：醇體的C-芳基-羥基糖苷衍生物的製造) 施行下述式所示之反應，製造醇體的C-芳基-羥基糖苷衍生物(在式(2)中，R1 、R2 、R3 及R4 為苄基，R5 為氫原子，Ar為苯基之化合物)。另外，Bn表示苄基。以下相同。
Figure 02_image021
在四-O-苄基-D-葡萄糖酸內酯(1.00g，1.86mmol)的THF(5mL)溶液中，於-63℃～-67℃耗費30分鐘滴加苯基鋰(苯基鋰濃度：16%，溶媒：二丁基醚) (1.3g，2.47mmol，1.3eq)。於同溫度攪拌1小時後，加入水(5mL)，耗費1小時升溫至室溫。
將生成物以醋酸乙酯(20mL)萃取，藉由將所獲得之有機層進行減壓濃縮而獲得3R,4S,5R-三苄基氧基-6R-苄基氧基甲基-6-羥基-6-苯基四氫哌喃(以下，亦稱為醇體。)(1.20g，產率：quant.)。
(製造例2：甲氧基體的C-芳基-羥基糖苷衍生物的製造) 施行下述式所示之反應，製造甲氧基體的C-芳基-羥基糖苷衍生物(在式(2)中，R1 、R2 、R3 及R4 為苄基，R5 為甲基，Ar為苯基之化合物)。
Figure 02_image023
在甲磺酸(0.6mg，0.06mmol)的甲醇(2mL)溶液中，於室溫加入製造例1所獲得之醇體(200mg，0.32 mmol)的甲醇(1mL)溶液，於同溫攪拌21小時。在反應液中於室溫加入三乙基胺(50mg，0.49mmol)，於同溫度攪拌1小時。將反應液進行減壓濃縮，在濃縮殘渣中加入醋酸乙酯：水=10mL/10mL之混合液，進行分液。藉由將有機層進行減壓濃縮，而獲得3R,4S,5R-三苄基氧基-6R-苄基氧基甲基-6-甲氧基-6-苯基四氫哌喃(以下，亦稱為甲氧基體。)(172mg，產率：84%)。
(製造例3：醇體的C-芳基-羥基糖苷衍生物的製造) 施行下述式所示之反應，製造醇體的C-芳基-羥基糖苷衍生物(在式(2)中，R1 、R2 、R3 及R4 為苄基，R5 為氫原子，Ar為上述式(Ar-1)所示之有機基之化合物)。
Figure 02_image025
在(5-碘-2-甲基苄基)-2-(4-氟苯基)噻吩(765mg，1.86mmol)的THF(5mL)溶液中加入丁基鋰(1.6M己烷溶液)(1.16mL，1.86mmol)，於-70℃攪拌1小時後，於同溫加入四-O-苄基-D-葡萄糖酸內酯(1.00g，1.86mmol)的THF(5mL)溶液並攪拌1小時後，加入水(5mL)來停止反應。
將生成物以醋酸乙酯(20mL)萃取，藉由將所獲得之有機層進行減壓濃縮而獲得3R,4R,5S-三苄基氧基-2R-苄基氧基甲基-6-羥基-6-(3-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)四氫哌喃(以下，亦稱為醇體。)(1.53g，產率：quant.)。本品係未予以精製而將粗體依原樣用於下一步驟(實施例3)中。
(實施例1：經由鈦化合物之還原(自醇體之β-C-芳基糖苷衍生物的製造)) 使用鈦化合物，施行下述式所示之反應，自製造例1所獲得之醇體製造β-C-芳基糖苷衍生物。
Figure 02_image027
在製造例1所獲得之醇體(100mg，0.16mmol)的乙腈溶液(2mL)中加入四甲基二矽氧烷(44mg，0.33mmol)。在乾冰/丙酮浴中，冷卻至-40℃後，加入四氯化鈦(92mg，0.49mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，於同溫度攪拌3小時。
對反應液進行HPLC分析，結果醇體完全被消耗，獲得目標物。生成物的異構物比為β/α=80/20。
在反應液中加入水(5mL)，將生成物以醋酸乙酯5mL萃取4次。將萃取液合併，進行減壓濃縮。藉由將濃縮液以矽膠管柱(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯=10/1)進行精製而獲得目標物(3R,4S,5R-三苄基氧基-6R-苄基氧基甲基-2S-苯基四氫哌喃)(64mg，產率：66%)。生成物的異構物比為β/α=80/20。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.50-3.55(m, 1H), 3.60-3.61(m, 1H), 3.73-3.82(m, 5H), 4.25(d, J=9.3Hz, 1H), 4.36(d, J=10.3Hz, 1H), 4.55-4.68(m, 3H), 4.86-4.98(m, 3H), 6.91-6.93(m, 2H), 7.14-7.53(m, 23H)。
(實施例2：經由鈦化合物之還原(自甲氧基體之β-C-芳基糖苷衍生物的製造) 使用鈦化合物，施行下述式所示之反應，自製造例2所獲得之甲氧基體製造β-C-芳基糖苷衍生物。
Figure 02_image029
在製造例2所獲得之甲氧基體(103mg，0.16mmol)的乙腈溶液(2mL)中加入四甲基二矽氧烷(44mg，0.33mmol)。在乾冰/丙酮浴中，冷卻至-40℃後，加入四氯化鈦(92mg，0.49mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，於同溫度攪拌3小時。
對反應液進行HPLC分析，結果醇體完全被消耗，獲得目標物。生成物的異構物比為β/α=75/25。
在反應液中加入水(5mL)，將生成物以醋酸乙酯5mL萃取4次。將萃取液合併，進行減壓濃縮。藉由將濃縮液以矽膠管柱(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯=10/1)進行精製而獲得目標物(60mg，產率：62%)。生成物的異構物比為β/α=75/25。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.50-3.55(m, 1H), 3.60-3.61(m, 1H), 3.73-3.82(m, 5H), 4.25(d, J=9.3Hz, 1H), 4.36(d, J=10.3Hz, 1H), 4.55-4.68(m, 3H), 4.86-4.98(m, 3H), 6.91-6.93(m, 2H), 7.14-7.53(m, 23H)。
(實施例3：經由鈦化合物之還原(自醇體之β-C-芳基糖苷衍生物的製造)) 使用鈦化合物，施行下述式所示之反應，自製造例3所獲得之醇體製造β-C-芳基糖苷衍生物。
Figure 02_image031
在製造例3所獲得之醇體(131mg，0.16mmol)的乙腈溶液(2mL)中加入四甲基二矽氧烷(44mg，0.33mmol)。在乾冰/丙酮浴中，冷卻至-40℃後，加入四氯化鈦(92mg，0.49mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，於同溫攪拌3小時。
對反應液進行HPLC分析，結果醇體完全被消耗，獲得目標物。生成物的異構物比為β/α=91/9。
在反應液中加入水(5mL)，將生成物以醋酸乙酯5mL萃取4次。將萃取液合併，進行減壓濃縮。藉由將濃縮液以矽膠管柱(展開溶媒：己烷/醋酸乙酯=10/1)進行精製而獲得目標物(3R,4R,5S-三苄基氧基-2R-苄基氧基甲基-6S-(3-(5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)四氫哌喃)(106mg，產率：82%)。生成物的異構物比為β/α=＞95/5。
1H-NMR(CDCl3)：2.24(s, 3H), 3.04-3.18(m, 2H), 3.22-3.30(m, 2H), 3.33-3.47(m, 1H), 3.55-3.74(m, 1H), 3.88-3.92(m, 1H), 4.00-4.62(m, 8H), 4.73-4.93(m, 2H), 6.80-6.88(m, 1H), 7.04-7.21(m, 12H), 7.28-7.40(m, 14H), 7.52-7.62(m, 2H)。
(比較例1：經由氯化鋁之還原(自醇體之β-C-芳基糖苷衍生物的製造)) 使用氯化鋁，施行下述式所示之反應，自製造例1所獲得之醇體製造β-C-芳基糖苷衍生物。
Figure 02_image033
將製造例1所獲得之醇體(10mg，0.02mmol)溶解於二氯甲烷(0.5mL)及乙腈(1mL)之混合溶液中後，加入四甲基二矽氧烷(4.4mg，0.03mmol)。在其中於-40℃加入氯化鋁(6.5mg，0.05mmol)，慢慢地提高至室溫，於同溫度攪拌18小時。
對反應液進行HPLC分析，結果醇體完全被消耗，獲得目標物(產率：76%)。生成物的異構物比為β/α=71/29。
(比較例2：經由氯化鋁之還原(自甲氧基體之β-C-芳基糖苷衍生物的製造) 使用氯化鋁，施行下述式所示之反應，自製造例2所獲得之甲氧基體製造β-C-芳基糖苷衍生物。
Figure 02_image035
將製造例2所獲得之甲氧基體(10mg，0.02mmol)溶解於二氯甲烷(0.5mL)及乙腈溶液(1mL)之混合溶液中後，加入四甲基二矽氧烷(4.4mg，0.03mmol)。在其中於-40℃加入氯化鋁(6.5mg，0.05mmol)，慢慢地提高至室溫，於同溫攪拌17小時。
對反應液進行HPLC分析，結果甲氧基體完全被消耗，獲得目標物(產率：41%)。生成物的異構物比為β/α=68/32。
另外，實施例及比較例中之異構物比的評估係以使用高效液相層析(HPLC)之方法施行。HPLC係依照以下測定條件施行。α體與β體之異構物比為相對於以HPLC所測定出之α體及β體的峰的面積值之合計之以HPLC所測定出之α體及β體各自的峰面積值的比例之比。
此外，實施例中之產率係將目標物加以回收，由原料的量及目標物的量予以算出。比較例中之產率係以使用HPLC之方法予以算出。HPLC係依照以下測定條件施行。目標物的產率為目標物的峰面積值相對於所有峰的面積值(源自溶媒之峰除外)之合計之比例。
＜HPLC之測定條件＞ 裝置：高效液相層析(HPLC) 檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：210nm) 管柱：XBridge C18，5μm，內徑4.8mm，長度15cm (Waters公司製) 管柱溫度：30℃(一定) 流速：1.0mL/分鐘 移動相：乙腈/水=90/10→100/0(0→10分鐘) 保持時間：製造例1之醇體4.5分鐘；製造例2之甲氧基體6.4分鐘；製造例3之醇體17.47分鐘；實施例1、實施例2、比較例1及比較例2之β體5.7分鐘；實施例1、實施例2、比較例1及比較例2之α體5.4分鐘；實施例3之β體18.31分鐘；實施例3之α體 18.13分鐘

Claims (6)

  1. 一種製造下述式(1)所示之β-C-芳基糖苷衍生物之方法：
    Figure 03_image001
    [式中，R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地為氫原子或羥基保護基，Ar為包含將選自未經取代或經取代之芳香族環基及未經取代或經取代之芳香族雜環基之基作為與式中之氧雜環己烷環進行鍵結之基之有機基]， 前述方法包含使下述式(2)所示之C-芳基-羥基糖苷衍生物在鈦化合物的存在下與矽烷化合物進行接觸，而製造前述β-C-芳基糖苷衍生物之步驟：
    Figure 03_image003
    [式中，R1 、R2 、R3 、R4 及Ar係與前述同義，R5 為氫原子、甲基、三甲基矽基或乙醯基]。
  2. 如請求項1之方法，其中，R1 、R2 、R3 及R4 各自獨立地為選自甲基、苄基、乙醯基、三甲基乙醯基、三甲基矽基及第三丁基二甲基矽基之羥基保護基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中，前述鈦化合物係選自三異丙氧基一氯化鈦(IV)、二異丙氧基二氯化鈦(IV)、單異丙氧基三氯化鈦(IV)、氯化鈦(III)及氯化鈦(IV)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中，前述矽烷化合物係選自三乙基矽烷、三異丙基矽烷、苯基矽烷、二甲基苯基矽烷、第三丁基二甲基矽烷、三異丁基矽烷、三氯矽烷、三甲氧基氫矽烷、三乙氧基氫矽烷及四甲基二矽氧烷。
  5. 如請求項1至4項中任一項之方法，其中，Ar為下述式(A)所示之有機基或苯基：
    Figure 03_image005
    [式中， Ra 各自獨立地為選自鹵素原子、胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之單烷胺基、未經取代或經取代之二烷胺基、未經取代或經取代之脂肪族環基、未經取代或經取代之脂肪族環氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基、未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、未經取代或經取代之苯烷基及未經取代或經取代之苯烷氧基之基， n為0～4的整數， Ar’為選自未經取代或經取代之芳香族環基、未經取代或經取代之芳香族雜環基及未經取代或經取代之脂肪族雜環之基]。
  6. 如如請求項1至5中任一項之方法，其中，Ar’為下述式(Ar’-1)、(Ar’-2)或(Ar’-3)所示之基：
    Figure 03_image007
    [式中， Rb 各自獨立地為選自鹵素原子、胺基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之雜烷基、未經取代或經取代之雜烷氧基、未經取代或經取代之單烷胺基、未經取代或經取代之二烷胺基、未經取代或經取代之脂肪族環基、未經取代或經取代之脂肪族環氧基、未經取代或經取代之脂肪族雜環基、未經取代或經取代之脂肪族雜環氧基、未經取代或經取代之苯基、未經取代或經取代之苯氧基、未經取代或經取代之苯烷基及未經取代或經取代之苯烷氧基之基， p為0～5的整數]。
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