ES2317949T3 - Derivados de pirimidina y su uso en el tratamimento de aterosclerosis. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)** ver fórmula** donde: R 1 es un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquiloC (1-6), alcoxiC (1-6), alquiltioC (1-6), hidroxi, halógeno, CN, y mono- a perfluoroalquiloC (1-4); R 2 y R 3 junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidona al que están unidos forman un anillo carbocíclico condensado de 5 ó 6 miembros; o R 2 y R 3 junto con los átomos de carbono del anillo de pirimidona al que están unidos forman un anillo benzo o heteroarilo condensado opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, alquiloC(1-4), ciano, alcoxiC(1-6), alquiltioC(1-6) ó mono- a perfluoroalquiloC(1-4); R 4 es hidrógeno, alquiloC (1-6) que puede estar no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, OR 7 , COR 7 , carboxi, COOR 7 , CONR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NR 7 COR 8 , mono- ó di-(hidroxialquiloC (1-6)) amino y N-hidroxialquiloC(1-6)-N-alquilaminoC(1-6); o R 4 es Het-alquiloC(0-4) donde Het es un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende N y opcionalmente O ó S, y donde N puede estar sustituido con COR 7 , COOR 7 , CONR 9 R 10 , ó alquiloC (1-6) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, halógeno, OR 7 , COR 7 , carboxi, COOR 7 , CONR 9 R 10 ó NR 9 R 10 ; R 5 es un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquiloC (1-6), alcoxiC (1-6), alquiltioC (1-6), arilalcoxiC (1-6), hidroxi, halógeno, CN, COR 7 , carboxi, COOR 7 , NR 7 COR 8 , CONR 9 R 10 SO 2NR 9 R 10 , NR 7 SO 2R 8 , NR 9 R 10 , mono- a perfluoroalquiloC (1-4) y mono- a perfluoroalcoxiC(1-4); R 6 es un anillo arilo o heteroarilo que está además opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquiloC (1-18), alcoxiC (1-18), alquiltioC (1-6), alquilsulfoniloC (1-6), arilalcoxiC(1-6), hidroxi, halógeno, CN, COR 7 , carboxi, COOR 7 , CONR 9 R 10 , NR 7 COR 8 , SO2NR 9 R 10 , NR 7 SO2R 8 , NR 9 R 10 , mono- a perfluoroalquiloC(1-4) y mono- a perfluoroalcoxiC(1-4), ó alquiloC(5-10); R 7 es hidrógeno o alquiloC (1-12); R 8 es hidrógeno, OalquiloC(1-6), ó alquiloC(1-12); R 9 y R 10 , que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona cada uno entre hidrógeno ó alquiloC(1-12), ó R 9 y R 10 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, alquiloC(1-4), alquilcarboxiC(1-4), arilo, o aralquilo; y X es alquilenoC (2-4), opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo y etilo, ó CH=CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de pirimidinona y su uso en el
tratamiento de aterosclerosis.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos de pirimidinona novedosos, procedimientos para su
preparación, compuestos intermedios que son útiles en su
preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso
en terapia, en particular en el tratamiento de la
ateroesclerosis.
El documento WO 95/00649 (SmithKline Beecham
plc) describe la enzima fosfolipasa A_{2} Fosfolipasa A_{2}
Asociada a Lipoproteína (Lp-PLA_{2}, del inglés
"Lipoprotein Associated Phospholipase A_{2}"), su secuencia,
aislamiento y purificación, ácidos nucleicos aislados que codifican
la enzima, y células hospedantes recombinantes transformadas con
ADN que codifica la enzima. Los usos terapéuticos sugeridos para los
inhibidores de la enzima incluyen ateroesclerosis, diabetes,
artritis reumatoide, apoplejía, infarto de miocardio, daño por
reperfusión e inflamación aguda y crónica. Una publicación
subsiguiente del mismo grupo describe adicionalmente esta enzima
(Tew D et al, Arterioscler Thromb Vas Biol
1996:16;591-9) en la que se le denomina
LDL-PLA_{2}. Una solicitud de patente posterior
(WO 95/09921, Icos Corporation) y una publicación relacionada en
Nature (Tjoelker et al, vol 374, 6 Abril 1995, 549)
describen la enzima PAF-AH, que tiene esencialmente
la misma secuencia que la Lp-PLA_{2} y sugieren
que puede tener potencial como proteína terapéutica para regular
episodios inflamatorios patológicos.
Se ha demostrado que la
Lp-PLA_{2} es responsable de la conversión de
fosfatidilcolina en lisofosfatidilcolina, durante la conversión de
la lipoproteína de baja densidad (LDL, del inglés "low density
lipoprotein") en su forma oxidada. Se sabe que la enzima
hidroliza el éster sn-2 de la fosfatidilcolina
oxidada para proporcionar lisofosfatidilcolina y un ácido graso
modificado oxidativamente. Ambos productos de la acción de la
Lp-PLA_{2} son biológicamente activos, teniendo
la lisofosfatidilcolina en particular adscritas varias actividades
pro-aterogénicas, incluyendo la quimiotaxis de
monocitos y la inducción de disfunción endotelial, las cuales
facilitan la acumulación de macrófagos derivados de monocitos en la
pared arterial. Sería de esperar por tanto que la inhibición de la
enzima Lp-PLA_{2} frenara el crecimiento de estas
lesiones enriquecidas en macrófagos (por inhibición de la formación
de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados) y fuera
útil así en el tratamiento de la ateroesclerosis.
Un estudio publicado recientemente (WOSCOPS -
Packard et al, N. Engl. J. Med. 343 (2000)
1148-1155) ha demostrado que el nivel de la enzima
Lp-PLA_{2} es un factor de riesgo independiente en
la enfermedad de las arterias coronarias.
Se cree que el aumento del contenido en
lisofosfatidilcolina de la LDL modificada oxidativamente es también
responsable de la disfunción endotelial observada en pacientes con
ateroesclerosis. Los inhibidores de la LpPLA_{2} podrían por
tanto resultar beneficiosos en el tratamiento de este fenómeno. Un
inhibidor de la Lp-PLA_{2} podría también
encontrar utilidad en otras enfermedades que presentan disfunción
endotelial incluyendo diabetes, hipertensión, angina de pecho y
después de isquemia y reperfusión.
Adicionalmente, los inhibidores de
Lp-PLA_{2} pueden tener también una aplicación
general en cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o
linfocitos activados, ya que todos estos tipos celulares expresan
Lp-PLA_{2}. Ejemplos de tales trastornos incluyen
la psoriasis.
Además, los inhibidores de
Lp-PLA_{2} pueden tener también una aplicación
general en cualquier trastorno que implique la oxidación de lípidos
en conjunción con la actividad de la Lp-PLA_{2}
para producir los dos productos dañinos, lisofosfatidilcolina y
ácidos grasos modificados oxidativamente. Tales afecciones incluyen
lisofosfatidilcolina y ácidos grasos modificados oxidativamente.
Tales afecciones incluyen las afecciones mencionadas anteriormente
ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, apoplejía, infarto
de miocardio, isquemia, daño por reperfusión e inflamación aguda y
crónica.
Las solicitudes de patentes WO 96/12963, WO
96/13484, WO96/19451, WO 97/02242, WO97/217675, WO 97/217676, WO
96/41098, y WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) describen, entre
otros, varias series de compuestos de tipo
4-tionil/sulfinil/sulfonil-azetidinona
que son inhibidores de la enzima LpPLA_{2}. Éstos son inhibidores
irreversibles que producen acilación (Tew et al,
Biochemistry, 37, 10087, 1998).
Ahora se ha identificado una clase más de
compuestos, los cuales son inhibidores de la enzima
Lp-PLA_{2} que no producen acilación. Así, los
documentos WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 y WO
00/68208 (SmithKline Beecham plc) describen una clase de compuestos
de pirimidona que se ilustran mediante un sustituyente
2-benciltio o 2-benciloxi
opcionalmente sustituido. Ahora hemos descubierto que éste puede
reemplazarse por un enlazador de carbono para proporcionar
compuestos que tienen una buena actividad como inhibidores de la
enzima LpPLA_{2}.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} es un grupo arilo, opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes seleccionados entre
alquiloC(_{1-6}),
alcoxiC(_{1-6}),
alquiltioC(_{1-6}), hidroxi, halógeno, CN,
y mono- a perfluoroalquilo
C(_{1-4});
C(_{1-4});
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidona al que están unidos forman un
anillo carbocíclico condensado de 5 ó 6 miembros; o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidona al que están unidos forman un
anillo benzo o heteroarilo condensado opcionalmente sustituido con
1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados entre halógeno,
alquiloC(_{1-4}), ciano,
alcoxiC(_{1-6}),
alquiltioC(_{1-6}) o mono- a
perfluoroalquiloC(_{1-4});
R^{4} es hidrógeno,
alquiloC_{(1-6}) que puede estar no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi,
halógeno, OR^{7}, COR^{7}, carboxi, COOR^{7},
CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NR^{7}COR^{8}, mono- ó
di-(hidroxialquilo
C(_{1-6}))amino y N-hidroxialquiloC(_{1-6})-N-alquilaminoC(_{1-6}); o
C(_{1-6}))amino y N-hidroxialquiloC(_{1-6})-N-alquilaminoC(_{1-6}); o
R^{4} es
Het-alquiloC_{(0-4)} donde Het es
un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende N y
opcionalmente O ó S, y donde N puede estar sustituido con COR^{7},
COOR^{7}, CONR^{9}R^{10}, ó alquiloC_{(1-6)}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, halógeno, OR^{7}, COR^{7}, carboxi, COOR^{7},
CONR^{9}R^{10} ó NR^{9}R^{10}, por ejemplo,
piperidin-4-ilo,
pirrolidin-3-ilo;
R^{5} es un anillo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados entre
alquiloC(_{1-6}),
alcoxiC(_{1-6}),
alquiltioC(_{1-6}),
arilalcoxiC(_{1-6}), hidroxi, halógeno, CN,
COR^{7}, carboxi, COOR^{7}, NR^{7}COR^{8},
CONR^{9}R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{10},
NR^{7}SO_{2}R^{8}, NR^{9}R^{10}, mono- a
perfluoroalquiloC(_{1-4}) y mono- a
perfluoroalcoxiC(_{1-4});
R^{6} es un anillo arilo o heteroarilo que
está además opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre
alquiloC(_{1-18}),
alcoxiC(_{1-18}),
alquiltioC(_{1-6}),
alquilsulfoniloC_{(1-6}),
arilalcoxiC(_{1-6}), hidroxi, halógeno, CN,
COR^{7}, carboxi, COOR^{7}, CONR^{9}R^{10},
NR^{7}COR^{8}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
NR^{7}SO_{2}R^{8}, NR^{9}R^{10}, mono- a
perfluoroalquiloC(_{1-4}) y mono- a
perfluoroalcoxiC(_{1-4}), ó
alquiloC(_{5-10});
R^{7} es hidrógeno ó
alquiloC(_{1-12)}, por ejemplo
alquiloC(_{1-4)} (p. ej. metilo o
etilo);
R^{8} es hidrógeno,
OalquiloC(_{1-6}), ó
alquiloC(_{1-12}), por ejemplo
alquiloC(_{1-4}) (p. ej. metilo o
etilo);
R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o
diferentes, se selecciona cada uno entre hidrógeno ó
alquiloC(_{1-12}), ó R^{9} y R^{10}
junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7
miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos
adicionales seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, oxo, alquiloC(_{1-4}),
alquilcarboxiC(_{1-4}), arilo, p. ej.
fenilo, o aralquilo, p. ej. bencilo, por ejemplo morfolina o
piperazina; y
X es
alquilenoC(_{2-4}), opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre metilo y
etilo, ó CH=CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos representativos de R^{1} cuando es un
grupo arilo incluyen fenilo y naftilo. Preferiblemente, R^{1} es
fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquiloC(_{1-6}), trifluorometilo,
alcoxiC(_{1-6}), preferiblemente, de 1 a 3
fluoro, más preferiblemente, 2,3-difluoro.
Otros ejemplos representativos de R^{1}
incluyen fenilo sustituido con trifluorometoxi o ciano.
Ejemplos representativos de R^{2} y R^{3}
incluyen cuando R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de carbono
del anillo de pirimidina al que están unidos, forman un anillo
carbocíclico (ciclopentenilo) condensado de 5 miembros, o un anillo
benzo, pirido, pirazolo o tieno condensado.
Otros ejemplos representativos de R^{2} y
R^{3} incluyen cuando R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos, forman un
anillo benzo condensado sustituido con
alquiloC(_{1-4}), trifluorometilo, o 1 ó 2
átomos de halógeno; y cuando R^{2} y R^{3}, junto con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos,
forman un anillo tieno condensado sustituido con metilo.
Preferiblemente, R^{2} y R^{3}, junto con
los átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos,
forman un anillo carbocíclico (ciclopentenilo) condensado de 5
miembros o un anillo benzo, pirido, tieno o pirazolo
condensado.
Ejemplos representativos de R^{4} incluyen
hidrógeno, metilo, 2-(dietilamino)etilo,
2-(piperidin-1-il)etilo,
2-(pirroli-
din-1-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 1-etilpiperidin-4-ilo y 1-etilpirrolidin-2-ilmetilo. Preferiblemente R^{4} es 2-(die-
tilamino)etilo o 1-etilpiperidin-4-ilo.
din-1-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 1-etilpiperidin-4-ilo y 1-etilpirrolidin-2-ilmetilo. Preferiblemente R^{4} es 2-(die-
tilamino)etilo o 1-etilpiperidin-4-ilo.
Otros ejemplos representativos de R^{4}
incluyen piperidin-4-ilo sustituido
en la posición 1 con metilo, 2-metoxietilo,
isopropilo, 1-etoxicarbonilmetilo o
t-butoxicarbonilo; etilo sustituido en la posición 2
con etilamino, t-butilamino o
morfolin-4-ilo;
2-metilpropilo sustituido en la posición 2 con
dimetilamino, etilamino,
(morfolin-4-ilo),
(piperidin-1-ilo), isopropilamino,
dietilamino, dimetilamino,
pirrolidin-1-ilmetilo o
pirrolidin-1-ilo; propilo
sustituido en la posición 3 con
piperidin-1-ilo,
pirrolidin-1-ilo, dietilamino;
butilo sustituido en la posición 4 con
pirrolidin-1-ilo;
1-etilpiperidin-4-ilmetilo;
2-metoxietilo;
t-butoxicarbonilmetilo;
2-hidroxietilo; hidroxicarbonilmetilo; y
piperidin-4-ilo. Preferiblemente
R^{4} es
1-metilpiperidin-4-ilo
ó
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo.
Ejemplos representativos de R^{5} incluyen
fenilo y piridilo. Preferiblemente, R^{5} es fenilo.
Otros ejemplos representativos de R^{5}
incluyen tienilo, pirimidilo y furilo. Preferiblemente, R^{5} es
tienilo.
Ejemplos representativos de R^{6} incluyen
fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o trifluorometilo,
preferiblemente en la posición 4 y hexilo. Preferiblemente, R^{6}
es fenilo sustituido con trifluorometilo en la posición 4.
Otros ejemplos representativos de R^{6}
incluyen fenilo sustituido con metiltio,
alquiloC(_{1-6}), ciano, metilsulfonilo,
piperidin-1-ilsulfonilo o
pentafluoroetilo; y tienilo opcionalmente sustituido con halógeno o
trifluorometilo. Preferiblemente, R^{6} es
tien-2-ilo sustituido con
trifluorometilo en la posición 5.
Preferiblemente, R^{5} y R^{6} juntos forman
un sustituyente 4-(fenil)fenilo ó 2-(fenil)piridinilo
en el que el anillo de fenilo alejado puede estar opcionalmente
sustituido con halógeno o trifluorometilo, preferiblemente en la
posición 4.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) donde:
R^{7} y R^{8} son independientemente
hidrógeno o alquiloC(_{1-12}), por ejemplo
alquiloC(_{1-4}) (p. ej. metilo o
etilo).
Ejemplos representativos de X incluyen
(CH_{2})_{3}, vinilo, (CH_{2})_{2} y
(CH_{2})_{2} sustituido con uno o más metilos.
Preferiblemente X es
alquilenoC(_{2-4}), más preferiblemente
alquilenoC(_{2-3}), lo más preferiblemente,
(CH_{2})_{2}.
Se apreciará que dentro de los compuestos de
fórmula (I) hay un subgrupo adicional de compuestos (grupo B)
donde:
R^{1} e fenilo sustituido con 2,3
difluoro;
R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos, forman un
anillo carbocíclico (ciclopentenilo) condensado de 5 miembros o un
anillo benzo, pirido, tieno o pirazolo condensado.
R^{4} es 2-(dietilamino)etilo,
1-etilpiperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo
ó
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo;
R^{5} es fenilo, tienilo o piridilo;
R^{6} es fenilo sustituido con trifluorometilo
en la posición 4, o tien-2-ilo
sustituido con trifluorometilo en la posición 5; y
X es (CH_{2})_{2}.
Se apreciará que dentro de los compuestos de
fórmula (I) hay un subgrupo adicional de compuestos (grupo C)
donde:
R^{1} es fenilo sustituido con
2,3-difluoro;
R^{2} y R^{3}, junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidina al que están unidos, forman un
anillo pirido condensado;
R^{4} es
1-metilpiperidin-4-ilo
ó
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo;
R^{5} y R^{6} juntos forman un
4-(fenil)fenilo donde el anillo fenilo alejado está
sustituido con trifluorometilo, preferiblemente en la posición 4;
y
X es (CH_{2})_{2}.
Se apreciará que los compuestos de la presente
invención pueden comprender uno o más centros quirales de modo que
pueden formarse estereoisómeros. La presente invención abarca todos
estos estereoisómeros, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros
individuales, y mezclas de los mismos.
Se apreciará que, en algunos casos, los
compuestos de la presente invención pueden incluir una función
básica tal como un grupo amino como sustituyente. Tales funciones
básicas pueden usarse para formar sales de adición de ácidos, en
particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 65, 1-19.
Tales sales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos y
orgánicos. Ejemplos representativos de los mismos incluyen los
ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico,
bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico,
esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, ácido taurocólico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y
nítrico.
nítrico.
Se apreciará que, en algunos casos, los
compuestos de la presente invención pueden incluir un grupo carboxi
como sustituyente. Tales grupos carboxi pueden usarse para formar
sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19. Las sales preferidas incluyen las sales de
metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"alquilo" y términos similares tales como "alcoxi"
incluyen todos los isómeros de cadena lineal y ramificada. Ejemplos
representativos de los mismos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"arilo" se refiere, al menos que se defina de otro modo, a un
sistema de anillos aromáticos mono- o bicíclico que contiene hasta
10 átomos de carbono en el sistema de anillos, por ejemplo fenilo o
naftilo.
Cuando se usa en la presente memoria, el término
"heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos
heteroaromáticos mono- o bicíclico que comprende hasta cuatro,
preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos cada uno de ellos seleccionados
entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Cada anillo puede tener de 4 a 7,
preferiblemente 5 o 6, átomos en el anillo. Un sistema bicíclico de
anillos heteroaromáticos puede incluir un anillo carbocíclico.
Cuando se usan en la presente memoria, los
términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo
y yodo, y fluoro, cloro, bromo y yodo, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos
son:
N-(1-Metilpiperidin-4-il)-(2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-pirido[2,3-d]pirimidin-1-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)metilacetamida;
N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-(2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-pirido[2,3-d]pirimidin-1-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)metilacetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en particular la sal de bitartrato.
Al estar los compuestos de la presente
invención, en particular los compuestos de fórmula (I), destinados
a utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se
proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo
con una pureza de al menos el 50%, más adecuadamente al menos 75% de
pureza y preferiblemente al menos 95% de pureza (los porcentajes se
dan en peso sobre una base ponderal). Las preparaciones impuras de
los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las
formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la presente
invención es menos crítica, se comprenderá fácilmente que se
prefiere la forma sustancialmente pura, como para los compuestos de
fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los
compuestos de la presente invención se obtienen en forma
cristalina.
Cuando algunos de los compuestos de esta
invención se dejan cristalizar o se recristalizan a partir de
disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar
presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro
de su alcance dichos solvatos. Análogamente, algunos de los
compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar
en disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse
agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance
los hidratos estequiométricos así como compuestos con cantidades
variables de agua, que se pueden producir mediante procedimientos
tales como la liofilización. Además, diferentes condiciones de
cristalización pueden llevar a la formación de diferentes formas
polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye
dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la enzima fosfolipasa A_{2} asociada a lipoproteína
(Lp-PLA_{2}) y como tales se espera que sean
útiles en terapia, en particular en el tratamiento de la
ateroesclerosis. En un aspecto adicional, por lo tanto, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) para su uso
en
terapia.
terapia.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la producción de lisofosfatidilcolina por la
Lp-PLA_{2} y pueden por lo tanto tener una
aplicación general en cualquier trastorno que implique disfunción
endotelial, por ejemplo ateroesclerosis, diabetes, hipertensión,
angina de pecho y después de isquemia y reperfusión. Además, los
compuestos de fórmula (I) pueden tener una aplicación general en
cualquier trastorno que implique oxidación de lípidos en conjunción
con actividad enzimática; por ejemplo, además de las afecciones
tales como ateroesclerosis y diabetes, otras afecciones tales como
artritis reumatoide, apoplejía, afecciones inflamatorias del
cerebro tales como la Enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio,
daño por reperfusión, sepsis, e inflamación aguda y crónica.
Otras aplicaciones incluyen cualquier trastorno
que implique monocitos, macrófagos o linfocitos activados, ya que
todos estos tipos celulares expresan Lp-PLA_{2}.
Ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis.
Por consiguiente, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad
asociada con la actividad de la enzima Lp-PLA_{2},
método que implica tratar a un paciente en necesidad de ello con
una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la enzima.
La enfermedad puede estar asociada con el aumento en la implicación
de monocitos, macrófagos o linfocitos; con la formación de
lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados; con la
oxidación de lípidos en conjunción con la actividad de la Lp
PLA_{2}; con isquemia y reperfusión; o con disfunción
endotelial.
Los compuestos de la presente invención también
pueden ser de utilidad en el tratamiento de las enfermedades
mencionadas anteriormente en combinación con un agente
hiperlipidémico, antiateroesclerótico, antidiabético, antianginal,
antiinflamatorio, o antihipertensión o un agente para reducir
Lp(a). Los ejemplos de los anteriores incluyen inhibidores
de la síntesis del colesterol tales como las estatinas,
antioxidantes tales como el probucol, sensibilizadores de la
insulina, antagonistas del canal de calcio, fármacos
antiinflamatorios tales como NSAIDs. Los ejemplos de agentes para
reducir Lp(a) incluyen los aminofosfonatos descritos en los
documentos WO 97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312
(Symphar SA y SmithKline Beecham).
Una terapia de combinación preferida será el uso
de un compuesto de la presente invención y una estatina. Las
estatinas son una clase bien conocida de agentes reductores del
colesterol e incluyen atorvastatina, simvastatina, pravastatina,
cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y rosuvastatina (también
denominada S-4522 ó ZD 4522, Astra Zeneca). Los dos
agentes pueden administrarse sustancialmente al mismo tiempo o en
tiempos diferentes, a discreción del médico.
Una terapia de combinación preferida adicional
será el uso de un compuesto de la presente invención y un agente
antidiabético o un sensibilizador de la insulina, ya que la
enfermedad cardiaca coronaria es una causa principal de muerte para
los diabéticos. Dentro de esta clase, los compuestos preferidos para
uso con un compuesto de la presente invención incluyen los
activadores de PPARgamma, por ejemplo GI262570 (GlaxoSmithKline) y
la clase de compuestos de glitazona tales como rosiglitazona
(Avandia, GlaxoSmithKline), troglitazona y pioglitazona.
Para uso terapéutico, los compuestos de la
presente invención se administran normalmente en forma de una
composición farmacéutica habitual. Por lo tanto, en un aspecto
adicional, la presente invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas
incluyen aquéllas que están adaptadas para administración oral o
parenteral o como un supositorio.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas
incluyen aquéllas que están adaptadas para administración oral o
parenteral o como un supositorio. Los compuestos de fórmula (I) que
son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse
como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones,
comprimidos, cápsulas y grageas. Una formulación líquida consistirá
generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal
farmacéuticamente aceptable en un(os) vehículo(s)
líquido(s) adecuado(s), por ejemplo, etanol,
glicerina, disolvente no acuoso, por ejemplo polietilenglicol,
aceites, o agua con un agente de resuspensión, conservante, agente
de sabor o de color. Una composición en forma de comprimido se puede
preparar usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente
aceptables usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas.
Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio,
almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en forma de
cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación
habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen
el ingrediente activo usando vehículos habituales y después
cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se
puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier
vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo,
gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la
dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda. Las
composiciones parenterales típicas consisten en una solución o
suspensión del compuesto de fórmula (I) en un vehículo acuoso
estéril o un aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo
polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de
cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la disolución se
puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado
justo antes de su administración. Una formulación típica de
supositorio comprende un compuesto de fórmula (I) que es activo
cuando se administra de este modo, con un agente aglutinante y/o
lubricante tal como glicoles poliméricos, gelatinas o manteca de
cacao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de bajo punto
de fusión.
Preferiblemente la composición es en forma de
dosis unitaria tal como un comprimido o una cápsula. Cada unidad de
dosificación para administración oral contiene preferiblemente de 1
a 500 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente
de 0,1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I). El régimen de
dosificación diaria para un paciente adulto puede ser, por ejemplo,
una dosis oral de entre 1 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 1 mg
y 500 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de
entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 25 mg, del
compuesto de fórmula (I), administrándose el compuesto de 1 a 4
veces al día. Adecuadamente, los compuestos se administrarán
durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una
semana o más.
Un compuesto de fórmula (I) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto ácido de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se define anteriormente en la presente
memoria,
con un compuesto amino de fórmula (III):
(III)R^{6}-R^{5}-CH_{2}NHR^{4}
donde R^{4}, R^{5} y R^{6}
son como se define anteriormente en la presente memoria; en
condiciones de formación de
amidas.
Las condiciones adecuadas de formación de amidas
son bien conocidas en la técnica e incluyen tratar el ácido de
fórmula (II) con la amina de fórmula (III) en presencia de un agente
de acoplamiento tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC), ó hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), preferiblemente en presencia de diisopropiletilamina.
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse
fácilmente a partir de un compuesto correspondiente de pirimidona
no sustituida de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se define anteriormente en la presente
memoria,
por reacción con un compuesto de fórmula
(V):
(V)LCH_{2}CO_{2}R^{11}
\newpage
donde L es un grupo saliente tal
como halo, por ejemplo, yodo, y R^{11} es
alquiloC(_{1-6}), por ejemplo
t-butilo, en presencia de una base tal como una
amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina; para formar un
éster intermedio
(VI),
donde X, R^{1}, R^{2} R^{3} y
R^{11} son como se define anteriormente en la presente
memoria,
y seguidamente,
eliminando R^{11}, por tratamiento con un
agente de desesterificación, por ejemplo, para
t-butilo, ácido trifluoroacético.
Se apreciará que la eliminación de R^{11}
puede llevarse a cabo como un paso por separado, de tal modo que se
aísla un ácido de fórmula (II) o, alternativamente, que el ácido de
fórmula (II) se forma a partir del éster intermedio (VI) como un
primer paso preliminar, antes de la reacción con una amina de
fórmula (III).
La pirimidona de fórmula (IV) puede prepararse
fácilmente adaptando una síntesis habitual de pirimidona que
implique una amidina y un compuesto 1,3-dicarbonilo,
haciendo reaccionar una amidina de fórmula (VII):
donde R^{1} y X son como se
define anteriormente en la presente memoria, preferiblemente como
una de sus sales, por ejemplo la sal de hidrocloruro, con un
compuesto de la fórmula
(VIII):
donde R^{2} y R^{3} son como se
define anteriormente en la presente
memoria.
Se apreciará que en el compuesto de fórmula
(IV), cuando R^{3} es hidrógeno, el compuesto de fórmula (VIII)
es un éster 1,3-aldehídico y adicionalmente, que en
el compuesto de fórmula (IV), cuando R^{3} es distinto de
hidrógeno, el compuesto de fórmula (VIII) es un éster
1,3-cetónico.
Para los compuestos de fórmula (II) donde
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono del anillo de
pirimidona al que están unidos forman un anillo benzo o heteroarilo
condensado opcionalmente sustituido con halógeno,
alquiloC(_{1-6}), ciano, mono- a
perfluoroalquiloC(_{1-4}), se encuentra más
conveniente adoptar una estrategia ligeramente diferente por la que
la amidina de fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto de
fórmula (IX):
donde R^{2} y R^{3} junto con
los átomos de carbono del anillo de pirimidona al que están unidos
forman un anillo benzo o heteroarilo condensado opcionalmente
sustituido con halógeno, alquiloC(_{1-6}),
ciano, mono- a perfluoroalquiloC(_{1-4}),
y R^{11} es como se define anteriormente en la presente memoria,
por ejemplo
etilo,
en las condiciones habituales de formación de
anillos de pirimidona, en presencia de una base tal como piridina,
para proporcionar un éster (VI) intermedio que puede convertirse a
continuación en un compuesto de fórmula (II), por ejemplo por
tratamiento con hidróxido sódico acuoso.
Alternativamente, para los compuestos de fórmula
(II) donde R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono del
anillo de pirimidona al que están unidos forman un anillo benzo o
heteroarilo condensado opcionalmente sustituido con halógeno,
alquiloC(_{1-6}), ciano, mono- a
perfluoroalquiloC(_{1-4}), el anillo de
pirimidona puede formarse haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (X):
donde R^{2} y R^{3} junto con
los átomos de carbono del anillo de pirimidona al que están unidos
forman un anillo benzo o heteroarilo condensado opcionalmente
sustituido con halógeno, alquiloC(_{1-6}),
ciano, mono- a perfluoroalquiloC(_{1-4}),
y R^{11} es como se define anteriormente en la presente memoria,
por ejemplo
etilo,
con un compuesto de cloruro de acilo de fórmula
(XI):
donde R^{1} y X son como se
define anteriormente en la presente
memoria;
en las condiciones habituales de formación de
anillos de pirimidona, en un disolvente tal como benceno,
o mediante un procedimiento en dos pasos por
tratamiento con piridina, y seguidamente una base adecuada, p. ej.
NaH en DMF, y seguidamente el tratamiento del compuesto intermedio
así formado con un ácido, p. ej. ácido
p-toluenosulfónico en tolueno a reflujo;
para proporcionar un éster intermedio (VI) que
puede convertirse a continuación en un compuesto de fórmula (II),
por ejemplo por tratamiento con hidróxido sódico acuoso.
Los expertos en la técnica apreciarán que todos
los demás materiales de partida y compuestos intermedios son
compuestos conocidos, o bien pueden prepararse por métodos presentes
en la bibliografía, tales como los descritos en "Comprehensive
Organic Transformations: a guide to functional group
preparations" de Richard Larock (VCH, 1989), incorporado a la
presente memoria por referencia.
La presente invención se ilustrará ahora
mediante los siguientes ejemplos.
La estructura y pureza de los compuestos
intermedios y ejemplos se confirmó por ^{1}H-NMR y
(en casi todos los casos) espectrometría de masas, incluso cuando
no se indique explícitamente a continuación.
Compuesto Intermedio
A1
Una solución de ácido
2,3-difluorocinámico (9,14 g) en etanol (250 ml) con
catalizador de paladio sobre carbono al 10% se hidrogenó durante 5
h a temperatura ambiente y presión atmosférica. La mezcla de
reacción se filtró a través de celite y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de sólido incoloro
(9,05 g, cuant.) ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
2.70 (2H, t), 3.02 (2H, t) y 7.01 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A2
A una solución de ácido
3-(2,3-difluorofenil)propiónico (A1) (6.83 g,
36 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) que contenía unas gotas
de DMF se añadió cloruro de oxalilo (6,4 ml, 73 mmol) a 0ºC en
atmósfera de argón. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
disolvió en sulfolano (30 ml) y se añadió a sulfamida (4,23 g, 44
mmol) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 3 h. La solución
marrón se enfrió, se vertió en una solución de hidróxido sódico 2 M
(300 ml) y se sometió a extracción con éter. Los extractos
combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de
aceite marrón (6,04 g, 98%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 2.68 (2H, t), 3.04 (2H, t),
7.01-7.15 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A3
Una solución de
3-(2,3-difluorofenil)propionitrilo (Int. A2)
(6,04 g) en cloruro de hidrógeno etanólico saturado (30 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se
concentró hasta obtenerse un sólido marrón. El residuo se trituró
con éter, se disolvió en etanol (50 ml) y la solución se saturó con
gas amoniaco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche, se concentró y el residuo se trituró con éter para
proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (7,02
g, 88%). ^{1}H-NMR (DMSO) \delta 2.72 (2H, t),
3.06 (2H, t), 7.16-7.36 (3H, m), 8.77 (2H, s), 9.16
(2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A4
A una solución de ácido
4-(4-fluorofenil)butírico (6,7 g) en
cloroformo (15 ml) a 0ºC se añadieron 0,1 ml de DMF y seguidamente
se añadió cloruro de oxalilo (3,35 ml) durante 20 min. La solución
se agitó durante 2 h y a continuación se concentró. El cloruro de
ácido bruto se disolvió en cloroformo (150 ml) y se enfrió a 0ºC,
sobre el que se añadió una solución de amoniaco concentrado (6 ml)
durante 15 min y la solución resultante se agitó durante 2 h. La
mezcla de reacción se lavó con agua y la fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El producto bruto se
cromatografió en sílice usando un gradiente de elución partiendo de
éter hasta acetona/éter en proporción 2:1 para proporcionar el
compuesto del título (2,86 g, 43%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1.96 (2H, app q), 2.21 (2H, t), 2.65 (2H, t),
5.41 (2H, br s), 6.96 (2H, m), 7.14 (2H, m). MS (APCI+) M+1=182,
C_{10}H_{12}FNO requiere 181.
\newpage
Compuesto Intermedio
A5
Se disolvió
4-(4-fluorofenil)butiramida (Int. A4) (2,63
g) en anhídrido trifluoroacético (10 ml) y se agitó durante 2 h. La
solución se concentró y a continuación se disolvió en diclorometano
y se lavó con una solución de hidróxido sódico 2 N. Los extractos
orgánicos se aislaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron
para proporcionar el producto (2,3 g, 100%) que contenía
aproximadamente un 5% de la amida de partida como impureza.
^{1}H-NMR (CDCl_{3)} \delta 1.96 (2H, app q),
2.31 (2H, t), 2.75 (2H, t), 6.98 (2H, m), 7.14 (2H, m). MS (APCI+)
M+1=164, C_{10}H_{10}FN requiere 163.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A6
A una solución de
3-ciano-4-fluorobenzaldehído
(2,00 g, 13,4 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió
trifenilfosfoanilidenacetato de bencilo (5,51 g, 13,4 mmol) poco a
poco durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se
concentró y los residuos se cromatografiaron en sílice con un
gradiente de elución usando hexano/diclorometano en proporción 1:1
a diclorometano para proporcionar el producto en forma de sólido
blanco (3,27 g, 87%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 5.26 (2H, s), 6.08 (1H, d), 7.2-7.5 (6H,
m), 7.6 (1H, d), 7.75 (2H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A7
Se disolvió
(E)-3-(3-ciano-4-fluorofenil)acrilato
de bencilo (Int. A6) (1,72 g, 6,1 mmol) en diclorometano/etanol en
proporción 1:1 (50 ml) y se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,5
g). La mezcla se hidrogenó durante 2 h a presión atmosférica, se
filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en
forma de sólido blanco (1,2 g, 100%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 2.69 (2H, t), 2.97 (2H, t), 7.11 (1H, m), 7.43
(3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A8
Se disolvió ácido
3-(3-ciano-4-fluorofenil)propiónico
(Int. A7) en diclorometano (30 ml) que contenía 0,1 ml de DMF y se
añadió cloruro de oxalilo (0,79 g, 6,2 mmol) gota a gota durante 5
min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y a continuación se
concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma
de aceite (1,3 g, 100%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 3.02 (2H, t), 3.21 (2H, t), 7.13 (1H, t), 7.45 (2H,
m).
Compuesto Intermedio
A9
Una suspensión de ácido
3-(4-fluorofenil)acrílico (2,5 g, 15 mmol) en
diclorometano seco (50 ml) se trató con DMF (2 gotas), cloruro de
oxalilo (2,6 ml, 30 mmol) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de argón durante 3 h. La mezcla de reacción
se evaporó a sequedad y se sometió a destilación azeotrópica con
diclorometano (25 ml x 2) y se evaporó a sequedad proporcionando un
aceite amarillo. El cloruro de ácido se mezcló con sulfolano (15
ml) y se trató con sulfamida (1,73 g, 0,018 moles) (A. Hulkenberg y
J.J. Troost, Tetrahedron Letters Vo1.23, No. 14,
1505-1508, 1982) y la mezcla de reacción se calentó
a 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en
NaOH 1 N (100 ml) y se sometió a extracción con dietiléter:hexano
en proporción 1:1 (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua (3 x 50 ml), se secaron
(MgSO_{4}), y se evaporaron a sequedad. La purificación por
cromatografía de desarrollo rápido en columna eluyendo con
hexano:acetato de etilo en proporción 2:1 proporcionó el
E-3-(4-fluorofenil)acrilonitrilo
en forma de sólido de color crema (2,12 g, 96%);
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) 5.77, 5.83 (1H, d), 7.16
(2H, m), 7.26, 7.40 (1H, d), 7.45 (2H, m). MS (APCI+) M+1=148,
C_{9}H_{6}FN requiere 147.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A10
Se enfrió
E-3-(4-fluorofenil)acrilonitrilo
(Int. A9) (1,0 g, 6,8 mmol) en etanol seco (35 ml) en un baño de
hielo y se burbujeó HCl (gas) en la solución durante 10 minutos. La
mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 133 h. La
mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se resuspendió
en dietiléter (20 ml) y el sólido amarillo se recogió por
filtración y se secó para proporcionar hidrocloruro del éster
etílico del ácido
E-3-(4-fluorofenil)acrilimídico
(0,86 g, 55%); ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) 1.45 ( 3H, t,), 4.52 (2H, q), 6.94,
7.00 (1H, d), 7.36 (2H, m), 7.81 (2H, m), 7.92, 7.99 (1H, d), 11.5
(1H, bs); MS (APCI+) M+1=194, C_{11}H_{12}FNO requiere 193.
Se trató una solución de hidrocloruro del éster
etílico del ácido
E-3-(4-fluorofenil)acrilimídico
(0,86 g, 0,00374 moles) en metanol seco (20 ml) con una solución de
amoniaco (0,064 g, 3.8 mmol) en metanol seco (0,51 ml) y la
solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante
48 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se mezcló con
dietiléter y se evaporó para proporcionar hidrocloruro de
E-3-(4-fluorofenil)acrilamidina
en forma de sólido (0,75 g, 100%); ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) 6.72, 6.79 (1H, d) 7.35 (2H, m), 7.67
(2H, m), 7.87, 7.94 (1H, d), 8.8, 9.15 (2xbs). MS (APCI+) M+1=165,
C_{9}H_{9}FN_{2} requiere 164.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
A14
A una suspensión de NaH (2,1 g) en THF (50 ml) y
DMF (50 ml) a 0ºC se añadió cianometilfosfonato de dietilo (9 ml),
se calentó hasta la temperatura ambiente durante 20 min y a
continuación se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
2-(trifluorometil)-4-fluorobenzaldehído
(10 g) en THF (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentarse
hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La
mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y
se sometió a extracción con dietiléter. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua, se secaron, y se evaporaron para proporcionar un
aceite. Este aceite se cromatografió (sílice, diclorometano/hexano)
para proporcionar el compuesto del título (mezcla E/Z en proporción
1:1) en forma de semi-sólido (8,5 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) 5.67 (0.5H, dd), 5.86
(0.5H, d), 7.3-7.4 (2.5H, m), 7.4,7.5 (1H, d),
8.0-8.1 (0.5H, m).
Compuesto Intermedio
A15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
(E/Z)-3-(2-(trifluorometil)-4-fluorofenil)acrilonitrilo
(Int. A14) (7,5 g) en metanol (300 ml) con Pd/C (100 mg) y se
hidrogenó durante 6 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó
para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite (6 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 2.64 (2H, t), 3.12
(2H, t), 7.22-7.30 (1H, m),
7.36-7.46 (2H, m).
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio A1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio A6:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio A7:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio A14:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio A15:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes compuestos intermedios de tipo
cloruro de ácido se prepararon a partir de los ácidos
correspondientes por el método del Compuesto Intermedio A8:
Los siguientes compuestos intermedios de tipo
nitrilo se prepararon a partir de los ácidos correspondientes por
el método del Compuesto Intermedio A2:
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto intermedio se preparó por
el método del Compuesto Intermedio A4:
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto intermedio se preparó por
el método del Compuesto Intermedio A5:
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos intermedios de tipo
amidina se prepararon a partir de los nitrilos correspondientes por
el método del Compuesto Intermedio A3:
\newpage
Compuesto Intermedio
B1
A una solución de hidrocloruro de
3-(2,3-difluorofenil)propionamidina (Int. A3)
(3,90 g, 17,7 mmol) en etanol (80 ml) se añadió etóxido de sodio
(1,44 g, 21,2 mmol) en porciones y la suspensión resultante se agitó
a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añadió el
éster etílico del ácido
2-oxo-ciclopentanocarboxílico (3,09
ml, 21,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. La
evaporación de la mezcla de reacción y seguidamente una
cromatografía (sílice, diclorometano-acetona)
proporcionó el compuesto del titulo (2,76 g, 56%) en forma de
sólido de color crema. ^{1}H-NMR (DMSO) \delta
1.94 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.82 (2H, t), 3.05 (2H,
t), 7.07-7.29 (3H, m), 12.20 (1H, s); MS (APCI+)
(M+1) encontrado = 277; C_{15}H_{14}F_{2}N_{2}O requiere
276.
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio B1:
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
B40
Se trató sodio (0,23 g) en etanol seco (10 ml)
con hidrocloruro de
3-(4-fluorofenil)propionamidina (Int. A108)
(1,02 g). Se añadió 2-formilbutirato de etilo (0,72
g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h y a continuación se
mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h más. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, y el residuo se trató con agua y se
acidificó con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado blanco
se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC
durante una noche, para proporcionar el compuesto del título, (982
mg, 80%) ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1.22 (3H,
t), 2.52 (2H, q), 2.94 (2H, m), 3.09 (2H, m), 6.96 (2H, m), 7.24
(2H, m), 7.84 (1H, s) y 13.06 (1H, br. s). (APCI+) (M+1) encontrado
= 247, C_{14}H_{15}FN_{2}O requiere 246.
\newpage
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio B40:
Compuesto Intermedio
B50
Se agitó una mezcla de Compuesto Intermedio B1
(2,76 g, 10,0 mmol), yodoacetato de etilo (3,55 ml, 30,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (5,22 ml, 30,0 mmol) en
diclorometano (40 ml) a 30ºC durante 3 días. Se añadió más
yodoacetato de etilo (3,55 ml, 30,0 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (5,22 ml, 30,0 mmol), la mezcla de
agitó durante 10 días y a continuación se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
(sílice, acetato de etilo/acetona) para proporcionar el compuesto
del título en forma de sólido marrón (0,67 g, 19%).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 1.21 (3H, t), 1.96 (2H,
m), 2.59 (2H, t), 2.83-3.01 (4H, m), 3.04 (2H, t),
4.20 (2H, q), 4.92 (2H, s), 7.10-7.30 (3H, m); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 363;
C_{19}H_{20}F_{2}N_{2}O_{3} requiere 362.
Compuesto Intermedio
B51
Se trató
5-etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-1H-pirimidin-4-ona
(B40) (955 mg) en diclorometano (20 ml) con yodoacetato de
t-butilo (2,82 g) y diisopropiletilamina (2,03 ml) a
temperatura ambiente durante 3 días. La solución se lavó con
bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. La solución se concentró para proporcionar un
semi-sólido que se trituró con éter:diclorometano,
5:1, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido
blanco, (1,101 g, 79%), ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1.16 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.47 (2H, q), 2.74 (2H, t),
3.14 (2H, t), 4.27 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.98 (2H, m) y 7.17 (2H,
m). (APCI+) (M+1) encontrado = 361, C_{20}H_{25}FN_{2}O_{3}
requiere 360.
Compuesto Intermedio
B52
Una mezcla en proporción 2:1 de anhídrido 3- y
6-azaisatoico (3,55 g, 21,6 mmol) (Synthesis 1982,
11,972) se añadió poco a poco a una suspensión de hidruro sódico
(0,95 g, 60% en aceite, 23,8 mmol) en DMF (40 ml). Después de
agitar durante 1 h, se añadió bromoacetato de etilo (2,64 ml, 23,8
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. El
disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió hielo/agua al
residuo y se agitó durante 1 h. El sólido rosa resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 40ºC.
El producto era una mezcla en proporción 4:1 de los isómeros
[2,3-d] y [3,2-d]. ^{1}H-NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 1.21 (3H, t), 4.18 (2H, q),
4.92 (2H, s), 7.45 (1H, dd), 8.47 (1H, dd), 8.77 (1H, dd); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 251; C_{11}H_{10}N_{2}O_{5}
requiere 250.
Compuesto Intermedio
B53
Se añadió el Compuesto Intermedio B52 (como una
mezcla en proporción 4:1 de los isómeros [2,3-d] y
[3,2-d]) (1,0 g, 3,99 mmol) e hidrocloruro de
3-(2,3-difluorofenil)propionamidina (Int. A3)
(1,0 g, 4,53 mmol) a piridina (25 ml) y se calentó a reflujo
durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se sometió a reparto entre diclorometano y agua y a
continuación se filtró a través de un tapón de celite. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La purificación por cromatografía (gel de
sílice, EtOAc) proporcionó el compuesto del título (0,885 g, 59%) en
forma de goma naranja. ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1.29 (3H, t), 3.05 (2H, t), 3.31 (2H, t), 4.26 (2H, q),
5.22 (2H, s), 7.01-7.09 (3H, m), 7.45 (1H, dd),
8.64 (1H, dd), 8.70 (1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 374;
C_{19}H_{17}F_{2}N_{3}O_{3} requiere 373.
Compuesto Intermedio
B55
Se enfrió hidruro de sodio (851 mg, dispersión
al 60% en aceite) en N,N-dimetilformamida (DMF) seca
(15 ml) en atmósfera de argón en un baño de hielo. Se añadió una
solución de
1H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-2,4-diona
(3 g) en DMF (10 ml) durante aproximadamente 20 min. La mezcla de
reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y a
continuación se volvió a enfriar en un baño de hielo. Se añadió
yodoacetato de etilo (4,55 g) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante aproximadamente 2 h. La solución se concentró hasta
aproximadamente la mitad del volumen y se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió agua (aproximadamente 200 ml). Después de 10 min
el precipitado se separó por filtración y se lavó con agua y hexano
y se secó a 40ºC a vacío durante una noche. El compuesto del título
se obtuvo en forma de sólido blanco (3,62 g, 80%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1.30 (3H, t),
4.28 (2H, q), 4.71 (2H, s), 6.77 (1H, d), 7.87 (1H, d). (APCI+)
(M+1) encontrado = 256, C_{10}H_{9}NO_{5}S requiere 255.
Compuesto Intermedio
B56
Se enfrió
2-(2,4-dioxo-4H-tieno[3,2-d][1,3]oxazin-1-il)acetato
de etilo (B55) (1 g) en (THF) (20 ml) en un baño de hielo y se
trató con amoniaco acuoso 0,880 (20 ml) durante 30 min y a
continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 min más. El
THF se eliminó a vacío y la solución acuosa se trató con acetato de
etilo y se acidificó con ácido clorhídrico 5 M. La solución acuosa
se sometió a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron
hasta obtenerse un sólido. La amida en bruto en forma de suspensión
en diclorometano (10 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,82
ml) y seguidamente con una solución de cloruro de
3-(2,3-difluorofenil)propionoilo (Int. A54)
en diclorometano (20 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, se
eliminó el diclorometano y se reemplazó con acetato de etilo. La
solución se lavó con bicarbonato sódico saturado, salmuera y a
continuación se secó y se concentró. Tras la purificación en una
columna de cromatografía de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano al 50%, se obtuvo el compuesto del título en forma de
sólido incoloro (518 mg, 33%); ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 1.31 (3H, t), 2.46 (1H, m), 2.64 (1H, m),
2.95 (2H, t), 3.90 (1H, d), 4.24 (2H, m), 4.77 (1H, d), 5.69 (1H,
br. s), 6.74 (1H, d), 6.86 (1H, m), 6.96 (2H, m), 7.52 (1H, d) y
8.60 (1H, br. s). (APCI+) (M+1) encontrado = 397,
C_{18}H_{18}F_{2}N_{2}O_{4}S requiere 396.
Compuesto Intermedio
B57
Se enfrió
2-((2-carbamoiltiofen-3-il)-(3-(2,3-difluorofenil)propanoil)amino)acetato
de etilo (Int. B56) (500 mg) en DMF seca (3 ml) en un baño de hielo
y se trató poco a poco con hidruro sódico (50 mg, dispersión al 60%
en aceite). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min para proporcionar una solución homogénea naranja. Se
añadió cloruro de hidrógeno 1 M en éter en exceso proporcionando una
solución amarillo pálido y un precipitado. La mezcla se calentó en
un baño de aceite a 120ºC durante 30 min. La solución se concentró
y se disolvió de nuevo en acetato de etilo. La solución se lavó con
bicarbonato sódico saturado, salmuera, se secó y se concentró a
vacío para proporcionar un sólido. La trituración con éter
proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (375
mg, 78%); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1.29
(3H, t), 3.01 (2H, t), 3.30 (2H, t), 4.29 (2H, q), 4.84 (2H, s),
6.96 (1H, d), 7.03, (3H, m) y 7.77 (1H, d). (APCI+) (M+1)
encontrado = 379, C_{18}H_{16}F_{2}N_{2}O_{3}S requiere
378.
Compuesto Intermedio
B58
A una solución de ácido
3-(2,3-difluorofenil)propiónico (Int. A1)
(6,83 g, 36,69 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) que contenía
unas gotas de DMF se añadió cloruro de oxalilo (6,4 ml, 73,38 mmol)
a 0ºC en atmósfera de argón. La solución se agitó a continuación a
temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a
una suspensión de la amida del ácido
3-amino-1-metil-1H-4-carboxílico
(4,4 g, 23,66 mmol) (Patente a Ciba Ltd., GB 884851) en
diclorometano (30 ml) y piridina (30 ml) a 0ºC en atmósfera de
argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, el
disolvente se evaporó a vacío y el residuo sólido se lavó con
bicarbonato sódico acuoso, agua y se secó a vacío para proporcionar
el compuesto del título (4,0 g, 55%) en forma de sólido de color
crema. ^{1}H-NMR (DMSO) \delta
2.56-3.00 (4H, m), 3.76 (3H, s),
7.08-7.28 (5H, m), 8.06 (1H, s), 9.92 (1H, s); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 309;
C_{14}H_{14}F_{2}N_{4}O_{2} requiere 308.
Compuesto Intermedio
B59
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión
al 60% en aceite mineral, 260 mg, 6,5 mmol) en DMF anhidra (5 ml)
en atmósfera de argón a 0ºC se añadió una solución de la amida del
ácido
3-[3-(2,3-difluorofenil)propanoilamino]-1-metil-1H-pirazolo-4-carboxílico
(Int. B58) (2,0 g, 6,49 mmol) en DMF anhidro (5 ml). La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 30
min y a continuación se añadió yodoacetato de etilo (0,15 ml, 1,27
mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una
noche, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (sílice
fino, diclorometano-metanol) para proporcionar el
compuesto del título en forma de sólido de color crema (1,4 g, 55%).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 1.18 (3H, t), 2.41 (2H,
t), 2.87 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.10 (2H, q), 4.26 (2H, s),
6.99-7.24 (4H, m), 7.55 (1H, s), 8.16 (1H, s); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 395;
C_{18}H_{20}F_{2}N_{4}O_{4} requiere 394.
Compuesto Intermedio
B60
A una solución del éster etílico del ácido
2-((4-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-3-il)-(3-(2,3-difluorofenil)propanoil)amino)acético
(Int. B59) (1,3 g, 3,3 mmol) en DMF anhidra (12 ml) en atmósfera de
argón se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite
mineral, 132 mg, 3,3 mmol) de una sola vez. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se vertió
en una solución saturada de cloruro de amonio y se sometió a
extracción con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron
con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para proporcionar
el compuesto del título en forma de sólido de color crema (1,2 g,
92%). ^{1}H-NMR (DMSO) \delta 1.18 (3H, t),
2.95 (2H, t), 3.08 (2H, t), 3.63 (3H, s), 3.95 (2H, d), 4.10 (2H,
q), 6.33 (1H, t), 7.03-7.27 (3H, m), 8.23 (1H, s),
10.45 (1H, s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 395;
C_{18}H_{20}F_{2}N_{4}O_{4} requiere 394.
Compuesto Intermedio
B61
Se calentó a reflujo una suspensión de ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (200 mg) y el éster
etílico del ácido
2-(4-(3-(2,3-difluorofenil)propanoilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)acético
(Int. B60) (1,2 g, 3,04 mmol) en tolueno (100 ml) durante 3 h. La
mezcla se enfrió y se añadió diclorometano (200 ml). La solución
resultante se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico,
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido (sílice,
metanol/diclorometano al 5%) para proporcionar el compuesto del
título en forma de sólido de color crema (650 mg, 57%).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 1.20 (3H, t),
2.94-3.09 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q), 5.05
(2H, s), 7.11-7.29 (3H, m), 8.39 (1H, s); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 377;
C_{18}H_{18}F_{2}N_{4}O_{3} requiere 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
B65
A una solución de ácido
3-(2,3-difluorofenil)propiónico (Int. A1) (5
g, 26,9 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) que contenía unas
gotas de DMF se añadió cloruro de oxalilo (4,7 ml, 53,8 mmol) a 0ºC
en atmósfera de argón. La solución se agitó a continuación a
temperatura ambiente durante 2 h y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo que contenía el cloruro de ácido (Int. A54) se
disolvió en tolueno (50 ml) y se añadió a una suspensión del éster
etílico del ácido
(2-carbamoilfenilamino)acético (5,0 g, 22,5
mmol) en tolueno (50 ml) que contenía piridina (1 ml) y
4-dimetilaminopiridina (DMAP) (100 mg). Después de
16 h a 90ºC se evaporó el disolvente y el residuo sólido se lavó
con agua, amoniaco acuoso y éter para proporcionar el compuesto del
título (6,9 g, 82%) en forma de sólido de color crema.
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 1.24 (3H, t), 3.13 (2H,
t), 3.34 (2H, m), 4.24 (2H, q), 5.48 (2H, s), 7.19 (1H, m),
7.29-7.35 (2H, m), 7.60-7.72 (2H,
m), 7.94 (1H, t), 8.19 (1H, d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 373;
C_{20}H_{18}F_{2}N_{2}O_{3} requiere 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
B66
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una mezcla de
2-amino-4-metiltiofen-3-carboxilato
de etilo (5 g, 0,03 mol) en metanol (25 ml) e hidróxido sódico
acuoso 2 M (20,24 ml, 0,04 mol) durante 4 h. Después de enfriar los
disolventes se evaporaron, el residuo se disolvió en agua (30 ml) y
se añadió una solución al 20% de fosgeno en tolueno (24 ml, 0,05
mol) gota a gota enfriando en hielo. Después de 30 min más el sólido
que había precipitado se filtró, se lavó con agua y a continuación
con éter, y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,93
g, 59%). ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta 2.31
(3H, s), 6.78 (1H, s), 12.50 (1H, br. s).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
B67
A una suspensión en agitación de hidruro sódico
(0,7 g, 17,6 mmol, dispersión al 60% en aceite) en DMF seca (30 ml)
se añadió
5-metil-1H-tieno[2,3-d][1,3]oxazin-2,4-diona
(Int. B66) (2,93 g, 16 mmol) poco a poco en atmósfera de argón.
Después de 1 h, se añadió bromoacetato de etilo (1,95 ml, 17,6 mmol)
gota a gota enfriando en hielo. Una vez terminada la adición la
reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de
16 h el disolvente se evaporó y el residuo se trató con agua. El
sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para
proporcionar el compuesto del título (4,18 g, 97%). ^{1}H NMR
(d_{6}-DMSO) \delta 1.22 (3H, t), 2.34 (3H, s),
4.15 (2H, q), 4.75 (2H, s), 6,95 (1H, s).
Compuesto Intermedio
B68
Se calentó a reflujo una solución de
hidrocloruro de
3-(4-fluorofenil)propionamidina (Int. A 108)
(0,42 g, 2,05 mmol) y
2-(2,4-dioxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)acetato
de etilo (0,51 g, 2,05 mmol) en piridina (20 ml) durante 16 h, se
dejó enfriar y a continuación se concentró a vacío. Los residuos se
cromatografiaron sobre sílice eluyendo con acetato de etilo para
proporcionar el producto en forma de sólido blanco (0,26 g, 36%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1.24 (3H, t,), 3.0
(2H, m), 3.17 (2H, m), 4.24 (2H, q), 5.29 (2H, s), 6.95 (2H, m),
7.2-7.3 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.67 (1H, m), 8.29
(1H, dd); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 355;
C_{20}H_{19}FN_{2}O_{3} requiere 354.
Compuesto Intermedio
C1
Se agitó una solución del éster etílico del
ácido
2-(2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrociclopentapirimidin-1-il)acético
(B50) (0,66 g, 1,83 mmol), hidróxido sódico (0,15 g, 3,67 mmol) en
metanol (6 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente durante una
noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en
agua (2 ml). La acidificación a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M
proporcionó un sólido que se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío para proporcionar el producto deseado (0,50 g, 82%) en forma
de sólido de color crema. ^{1}H-NMR (DMSO) 81.96
(2H, m), 2.63 (2H, t), 2.85-3.03 (6H, m), 4.91 (2H,
s), 7.10-7.34 (3H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado =
335; C_{17}H_{16}F_{2}N_{2}O_{3} requiere 334.
Compuesto Intermedio
C2
Se disolvió
2-(5-etil-2-(2-(4-fluorofenil)etil)-4-oxo-4H-pirimidin-1-il)acetato
de t-butilo (Int. B51) (1 g) en ácido
trifluoroacético (10 ml) y se agitó durante 3 h a temperatura
ambiente. La solución se concentró a vacío hasta obtenerse una
espuma. La trituración con éter proporcionó el compuesto del título
en forma de sólido incoloro, (0,783 g, 93%),
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 1.05 (3H, t, J=7.5 Hz),
2.24 (2H, q, J=7.5 Hz), 2.79 (2H, m), 2.93 (2H, m), 4.79 (2H, s),
7.11 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.53 (1H, s) y 13.48 (1H, br. s).
(APCI-) (M-1) encontrado = 303,
C_{16}H_{17}FN_{2}O_{3} requiere 304.
Los siguientes ácidos
4-oxo-4H-pirimidin-1-ilacéticos
se prepararon a partir de las
1H-pirimidin-4-onas
correspondientes por alquilación con yodoacetato de etilo (como
para el Compuesto Intermedio B50) y seguidamente hidrólisis como
para el Compuesto Intermedio C1, o por alquilación con yodoacetato
de t-butilo (como para el Compuesto Intermedio B51)
y seguidamente hidrólisis como para el Compuesto Intermedio C2.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
C35
Se disolvió el Ejemplo B53 (0,86 g, 2,3 mmol) en
EtOH (10 ml). Se añadió agua (3 ml) y NaOH 2 M (1,38 ml, 2,76 mmol)
y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se
concentró, y a continuación se añadió agua y EtOAc. El pH se ajustó
a 3,0 mediante la adición de HCl 2 M. El sólido resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y EtOAc, y se secó a vacío
para proporcionar 0,464 g de una mezcla en proporción 1,8:1 del
compuesto del título y ácido
(3-carbamoilpiridin-2-ilamino)acético.
Datos de ^{1}H-NMR para el compuesto del título.
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
3.16 (4H,s), 5.25 (2H, s), 7.13-7.17 (1H, m),
7.24-7.30 (2H, m), 7.59 (1H, dd), 8.47 (1H, dd),
8.84 (1H, dd); MS (APCI^{-})
(M-H_{3}O)^{-} encontrado = 326;
C_{17}H_{13}NF_{2}N_{3}O_{5} requiere 345.
Los siguientes Compuestos Intermedios se
prepararon a partir del Compuesto Intermedio B52 y las amidinas
establecidas por el método del Compuesto Intermedio B53 para
proporcionar derivados de ácido acético después de la hidrólisis
como para los Compuestos Intermedios C35 ó C1.
Compuesto Intermedio
C39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
2-(2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-1-il)acetato
de etilo (Int. B57) (375 mg) en forma de suspensión en dioxano
(2-3 ml) con una solución 0,5 M de hidróxido sódico
acuoso (1,98 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h la solución
se concentró hasta un volumen pequeño y se acidificó con ácido
clorhídrico 2 M. El precipitado se separó por filtración, se lavó
con agua y se secó a vacío a 40ºC durante una noche. El compuesto
del título se obtuvo en forma de sólido blanco (308 mg, 89%);
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 3.09 (4H, m), 5.19 (2H,
s), 7.05-7.31 (3H, m), 7.49 (1H, d, J5.2 Hz) y 8.14
(1H, d, J5.2 Hz). (APCI+) (M+1) encontrado = 351,
C_{16}H_{12}F_{2}N_{2}O_{3}S requiere 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
C40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de ácido acético anterior se preparó
a partir de los Compuestos Intermedios B55 y A108 por los
procedimientos para obtener los Compuestos Intermedios B56, B57 y
C39.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
C41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del éster etílico del
ácido
2-(6-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-2-metil-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-7-il)acético
(Int. B61) (600 mg, 1,6 mmol) en metanol (15 ml) y solución de
hidróxido sódico 2 M (1,0 ml, 2 mmol) a temperatura ambiente
durante una noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
disolvió en agua (3 ml). La acidificación a pH 1 con ácido
clorhídrico 2 M proporcionó un sólido que se filtró, se lavó con
agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en
forma de sólido de color crema (0,54 g, 97%).
^{1}H-NMR (DMSO) \delta 2.83 (2H, t), 3.31 (2H,
t), 4.06 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.99-7.36 (3H, m),
8.80 (1H, s).
\newpage
Compuesto Intermedio
C43
Se agitó una solución del éster etílico del
ácido
2-(2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxo-4H-quinazolin-1-il)acético
(B65) (6,8 g, 18,3 mmol) en metanol (30 ml) y solución de hidróxido
sódico 2 M (18,0 ml, 36 mmol) a temperatura ambiente durante una
noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en
agua (10 ml). La acidificación a pH 1 con ácido clorhídrico 2 M
proporcionó un sólido que se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío para proporcionar el producto deseado (5,9 g, 94%) en forma de
sólido blanco. ^{1}H-NMR (DMSO) \delta
3.11-3.30 (4H, m), 5.31 (2H, s),
7.16-7.33 (3H, m), 7.61 (1H, t), 7.68 (1H, d), 7.89
(1H, t), 8.18 (1H, d); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 345;
C_{18}H_{14}F_{2}N_{2}O_{3} requiere 344.
Los siguientes ácidos
4-oxo-4H-quinazolin-1-ilacéticos
(C44-C68) se prepararon a partir de cloruros de
ácido y el éster etílico del ácido
(2-carbamoilfenilamino)acético (o derivados
sustituidos simples preparados por el método general de Monatsh.
Chem. 1986, 117(4), 499-509) en un
procedimiento en dos pasos mediante los métodos usados para los
Compuestos Intermedios B65 y C43.
\newpage
Compuesto Intermedio
C69
Se hidrolizó
2-(2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4H-quinazolin-1-il)acetato
de etilo (Compuesto Intermedio B68) usando el método del Ejemplo C1
para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos intermedios de ácido
acético se prepararon usando los procedimientos generales de los
Ejemplos B68 y C1.
Compuesto Intermedio
C80
Se calentó una mezcla de amida del ácido
3-aminopiridin-2-carboxílico
(300 mg, 2,2 mmol), bromoacetato de etilo (0,24 ml, 2,2 mmol) y
carbonato de sodio e hidrógeno (185 mg, 2,2 mmol) en DMF (2 ml) a
70ºC durante 4 h. La mezcla se evaporó a sequedad y se sometió a
reparto entre agua y diclorometano. La capa acuosa se sometió a
extracción con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía (cartucho de sílice de 10 g,
diclorometano-acetato de etilo al
50%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título en
forma de sólido blanco. Este material se convirtió en el compuesto
del título en un procedimiento en dos pasos mediante los métodos de
los Compuestos Intermedios B65 y C43. ^{1}H-NMR
(d6 DMSO) \delta 3.13 (4H, brs), 5.20 (2H, s),
7.12-7.32 (3H, m), 7.83 (1H, dd), 8.13 (1H, d),
8.80 (1H, d), 13.70 (1H, brs); MS (APCI-) (M-1)
encontrado = 344; C_{17}H_{13}F_{2}N_{3}O_{3} requiere
345.
Compuesto Intermedio
D1
(a) Se agitó a reflujo una mezcla de ácido
4-formilbencenoborónico (2,50 g, 2 equiv),
4-cloroyodobenceno (1,98 g, 1 equiv),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,50 g,
0,05 equiv), carbonato sódico acuoso (18 ml, solución 2 M, 2 equiv)
y dimetoxietano (50 ml) en atmósfera de argón durante una noche, a
continuación se enfrió y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla
se filtró según fue necesario para eliminar los residuos
inorgánicos, y a continuación la capa orgánica se lavó
sucesivamente con ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó y se
evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía (sílice,
acetato de etilo al 5% en hexano); las fracciones con el producto
se evaporaron hasta obtenerse un sólido blanco (1,32 g, 72%).
(b) Se agitó a reflujo una mezcla de ácido
4-clorobencenoborónico (19,4 g, 1 equiv),
4-bromobenzaldehído (22,9 g, 1 equiv), acetato de
paladio(II) (1,4 g, 0,05 equiv), carbonato sódico acuoso
(30,3 en 144 ml de solución, 2 equiv) y dimetoxietano (500 ml) en
atmósfera de argón durante 2,5 h, a continuación se evaporó hasta un
volumen bajo y se diluyó con diclorometano. La elaboración continuó
como en el epígrafe (a) anterior para proporcionar un material
idéntico (25,2 g, 94%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 10.05 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.57 (2H, d),
7.46 (2H, d); MS (AP+) (M+1) encontrado = 217, C_{13}H_{9}ClO
requiere 216.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
D2
Se cargó un matraz de 3 bocas de 3 L equipado
con agitador superior, condensador y entrada/salida de argón con
ácido 4-trifluorometilbencenoborónico (90,0 g, 0,474
mol), 4-bromobenzaldehído (83,29 g, 0,450 mol) y
1,2-dimetoxietano (1,3 L), y seguidamente carbonato
sódico acuoso 2 M (474 ml) y acetato de paladio (5,32 g, 0,0237
mol). La mezcla en agitación se calentó a reflujo durante 4 h en
atmósfera de argón, y a continuación se dejó enfriar a temperatura
ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de
Hyflo. El filtrado se diluyó con salmuera saturada y se sometió a
extracción tres veces con acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a
través de Hyflo, proporcionando un filtrado naranja transparente
que se evaporó hasta obtenerse un sólido (aproximadamente 120 g,
bruto). La cromatografía de desarrollo rápido (sílice,
diclorometano al 10-50% en éter de petróleo, pasos
al 10%) proporcionó un sólido blanco que se disolvió en hexano (500
ml) en ebullición. La cristalización, finalmente en hielo,
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido que se
separó por filtración, se lavó con hexano enfriado en hielo y se
secó (86,33 g, 77%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7.77-8.03 (8H, m), 10.09 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
D3
Se hizo reaccionar una mezcla del Compuesto
Intermedio D1 (55,0 g), N,N-dietiletilendiamina
(35,6 ml), tamiz molecular de 4A (37 g), y diclorometano (1100 ml)
a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 h, con
agitación ocasional. El sólido se separó por filtración y se lavó
con diclorometano, y los filtrados combinados se evaporaron hasta
obtenerse una espuma amarilla (72,4 g). Esta imina intermedia se
redujo con borohidruro de sodio (8,7 g) en etanol (850 ml) como se
describe para el Compuesto Intermedio D4, proporcionando el
compuesto del título en forma de aceite amarillo (72,7 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1.70 (2H, t),
2.22 (6H, s), 2.33 (2H, t), 2.69 (2H, br. m), 3.83 (2H, s),
7.37-7.43 (4H, m), 7.52-7.56 (4H,
m).
Compuesto Intermedio
D4
\vskip1.000000\baselineskip
Se resuspendió
4-(4-trifluorometilfenil)benzaldehído (85,43
g, 0,3414 mol) (Int. D2) y tamiz molecular de 4A (400 g, presecado
a 120ºC) en diclorometano (1,4 L), y a continuación se añadió
N,N-dietiletilendiamina (47,97 ml, 0,3414 mol). La
mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 16 h con agitación
ocasional, y a continuación los tamices se separaron por filtración
y se lavaron con diclorometano. Los filtrados combinados se
evaporaron hasta obtenerse un sólido amarillo y se secaron a alto
vacío. Este material (114,3 g, 0,328 mol) en etanol (1 L) se enfrió
en un baño de hielo. y se añadió borohidruro de sodio (12,41 g,
0,328 mol) en atmósfera de argón con agitación. Se observó
desprendimiento de hidrógeno. Después de 30 min se retiró el baño
de hielo, y la solución amarilla turbia se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a
vacío, se añadió agua y salmuera, y la mezcla se sometió a
extracción 3 veces con diclorometano. Los extractos combinados se
secaron sobre carbonato de potasio y se evaporaron para proporcionar
el compuesto del título en forma de sólido amarillo (112,1 g, 98%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7.66 (4H, s),
7.53-7.56 (2H, m), 7.40-7.44 (2H,
m), 3.86 (2H, s), 2.47-2.75 (9H, m),
0.96-1.10 (6H, m); (APCI+) (M+1) encontrado = 351,
C_{20}H_{25}F_{3}N_{2} requiere 350.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
D5
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del Compuesto Intermedio D2
(4,57 g, 1 eq), metilamina (9,15 mL de una solución 2 M en THF) y
sulfato de magnesio anhidro (4,41 g, 2 eq) a temperatura ambiente
durante 16 h, se filtró y el sólido se lavó concienzudamente con
acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron hasta
obtenerse un sólido que se resuspendió en etanol (90 mL) y se
añadió borohidruro de sodio (1,01 g, 1,5 eq) poco a poco. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y el disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se sometió a reparto entre
diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de
sólido blanco. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
7.68 (4H, m), 7.56-7.58 (2H, m),
7.43-7.45 (2H, m), 3.83 (2H, s), 2.50 (3H, s);
(APCI+) (M+1) encontrado = 266, C_{15}H_{14}F_{3}N requiere
265.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
D6
Se preparó por el método del Compuesto
Intermedio D2 usando ácido
4-trifluorometilbencenoborónico y
4-bromobenzonitrilo. ^{1}H-NMR
(DMSO) \delta 7.99-7.94 (6H, m) 7.86 (2H, d);
(APCI+) (M+1) encontrado = 248, C_{14}H_{8}NF_{3} requiere
247.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto Intermedio
D7
(a) Se añadió una solución del Compuesto
Intermedio D6 (75,5 g, 0,306 mol) en THF anhidro (500 ml) gota a
gota a una solución de hidruro de litio y aluminio (460 ml, solución
1,0 M en THF) a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h, y a continuación se añadió
cuidadosamente agua (17 ml), solución acuosa de hidróxido sódico al
10% (10 ml) y agua (50 ml) gota a gota durante 8 h en atmósfera de
argón. La mezcla se agitó durante 16 h, a continuación se filtró a
través de celite y se evaporó el filtrado. El residuo se disolvió
en diclorometano (500 ml) y se lavó con salmuera, se secó y se
evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de
sólido de color crema (66,3 g, 86%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}) \delta 7.68 (4H, s), 7.57 (2H, d), 7.42 (2H, d),
3.94 (2H, s), 1.50 (2H, s); MS(APCI+)
(M-NH_{2}) encontrado = 235,
C_{14}H_{12}F_{3}N requiere 251.
(b) A una solución del Compuesto Intermedio D6
(96,7 g, 0,39 mol) en etanol absoluto (5 L) y ácido clorhídrico
concentrado (200 ml) se añadió paladio sobre carbón al 10% (30,0 g,
pasta al agua al 54%). La mezcla se agitó a 344,7 KPa (50 psi) de
hidrógeno durante 16 h. Se añadió más paladio sobre carbón al 10%
(25,0 g, pasta al agua al 54%) y la mezcla se agitó a 344,7 KPa (50
psi) de hidrógeno durante 16 h más. La mezcla se filtró a través de
celite y el disolvente se evaporó para proporcionar la sal de
hidrocloruro del compuesto del título en forma de sólido de color
crema (102,5 g, 91%). ^{1}H-NMR (DMSO) \delta
8.61 (3H, s), 7.93 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.65 (2H,
d), 4.08 (2H, s); MS(APCI+) (M-NH_{2})
encontrado = 235, C_{14}H_{12}F_{3}N requiere 251.
Compuesto Intermedio
D8
Se agitó una mezcla de la sal de hidrocloruro
del Compuesto Intermedio D7 (6,0 g, 20,9 mmol),
1-metilpiperidin-4-ona
(2,56 ml, 20,8 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (6,20 g, 29,3
mmol) y ácido acético (1,3 ml) en dicloroetano (50 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 h y a
continuación se vertió sobre una solución de hidróxido sódico 2 M
(150 ml). La fase orgánica se separó y la capa acuosa se sometió a
extracción con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. La cromatografía
(sílice, diclorometano a diclorometano/amoniaco metanólico en
proporción 97:3) proporcionó el producto en forma de sólido de
color crema (6,3 g, 87%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7.68 (4H, s), 7.57 (2H, d), 7.42 (2H, d), 3.87 (2H, s),
2.82 (2H, m), 2.52 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.90-2.02
(4H, m), 1.45-1.51 (2H, m); (APCI+) (M+1)
encontrado = 349, C_{20}H_{23}N_{2}F_{3} requiere 348.
Compuesto Intermedio
D9
Se enfrió a -78ºC una solución de
4,4'-dibromobifenilo (10 g, 32 mmol) en
tetrahidrofurano (250 ml) y se añadió butillitio (2,5 M, 12,8 ml,
32 mmol) gota a gota. Después de 15 min, se añadió dimetilformamida
(50 ml), inicialmente gota a gota. La mezcla se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente y se agitó durante 2 h, y a continuación se
añadió agua (250 ml) y el producto se sometió a extracción con éter.
El secado y evaporación de los extractos, y seguidamente la
cromatografía (sílice, tolueno) proporcionaron el compuesto del
título (7,1 g, 85%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7.49 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.95 (2H, d),
10.08 (1H, s).
Compuesto Intermedio
D10
Se agitó una mezcla de alcohol
4-bromobencílico (2,09 g, 11,2 mmol),
2-(tributilestannil)tiofeno (5,0 g, 13,4 mmol),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,39 g, 0,34 mmol) y
xileno (30 ml) a 140ºC durante 1 h, y a continuación se enfrió y se
aplicó directamente a una columna de sílice. La elución con acetato
de etilo/hexano proporcionó el producto deseado (1,43 g, 67%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 4.70 (2H, s), 7.07
(1H, m), 7.27 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.36 (2H, d), 7.60 (2H,
d).
Compuesto Intermedio
D11
Se disolvió el Compuesto Intermedio D10 (1,43 g,
7,5 mmol) en THF (40 ml) y se enfrió a -30ºC. Se añadió
n-butillitio (16,5 mmol) gota a gota y la agitación
se continuó a -30ºC durante 1 h, y a continuación la mezcla se
enfrió a -78ºC y se añadió una solución de cloruro de
tributilestaño (4,47 ml, 16,5 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se
dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y a continuación se
añadió cloruro de amonio saturado acuoso (15 ml) con agitación, y
seguidamente agua (10 ml). El producto se sometió a extracción con
éter, se secó y el disolvente se evaporó. La cromatografía (sílice,
acetato de etilo al 30% en hexano) proporcionó el producto deseado
(3,29 g, 92%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
0.90 (9H, t), 0.13 (6H, m), 0.37 (6H, m), 1.63 (6H, m), 4.70 (2H,
d), 7.14 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.62 (2H, m).
Compuesto Intermedio
D12
Se enfrió a 0ºC una solución del Compuesto
Intermedio D11 (1,6 g, 3,34 mmol) en cloroformo (40 ml) y se añadió
una solución de yodo (0,805 g, 3,17 mmol) en cloroformo (10 ml) gota
a gota, y seguidamente una solución de fluoruro de potasio (1,2
equiv) en metanol (4 ml). Después de agitar durante 2 min se añadió
agua, y a continuación la capa orgánica se separó y se aplicó
directamente a una columna de sílice, que se eluyó con acetato de
etilo/hexano para obtenerse el compuesto del título (0,84 g, 80%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1.66 (1H, t), 4.70
(2H, d), 6.97 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.51 (2H,
m).
Compuesto Intermedio
D13
Se agitó una mezcla del Compuesto Intermedio D12
(0,40 g) y dióxido de manganeso (1,1 g, 10 equiv) en diclorometano
(20 ml) en atmósfera de argón en la oscuridad durante 16 h. La
filtración a través de celite y la evaporación del disolvente
proporcionó el compuesto del título (0,36 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7.11 (1H, m),
7.26 (1H, m), 7.64 (2H, m), 7.89 (2H, m), 10.00 (1H, s).
Compuesto Intermedio
D14
Se agitó una mezcla del Compuesto Intermedio D13
(0,772 g, 2,46 mmol),
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato
de metilo (2,36 g, 12,3 mmol), yoduro de cobre (0,56 g, 2,95 mmol),
N-metilpirrolidona (1,18 ml, 12,3 mmol) y
dimetilformamida (20 ml) a 70ºC durante 7 h, y a continuación se
añadieron cantidades adicionales de
2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato
de metilo (2,36 g, 12,3 mmol) y yoduro de cobre (2,8 g, 12,3 mmol),
y se siguió calentando durante 6 h más. Se añadió cloruro de amonio
acuoso saturado (30 ml) con agitación, y a continuación la mezcla se
diluyó con agua (20 ml), se filtró a través de celite, y
seguidamente se sometió a extracción con acetato de etilo. Los
extractos se secaron, se evaporaron y se purificaron por
cromatografía (sílice, acetato de etilo al 15% en hexano);
rendimiento 0,44 g (70%). ^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 7.39 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.77 (2H, m), 7.94 (2H, m),
10.06 (1H, s).
Compuesto Intermedio
D15
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de pentafluoroetilo (2 ml, 16,9
mmol) a cobre (2,12 g, 33,3 mmol) y dimetilsulfóxido (13 ml) a 0ºC
en un tubo que a continuación se selló y se calentó a 110ºC durante
4 h. Una porción de la solución de organocuprato resultante (3,2
ml) se mezcló con el Compuesto Intermedio D9 (0,20 g) y se calentó a
70ºC durante 3 h. Se añadió el resto del organocuprato, y se siguió
calentando durante 20 h. La mezcla se vertió sobre una mezcla de
ácido clorhídrico 2 M y acetato de etilo, y a continuación la capa
orgánica se secó y evaporó para obtenerse el compuesto del título
(0,22 g). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 7.74
(6H, m), 7.97 (2H, m), 10.10 (1H, s).
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon como se describe en el documento WO 00/66567
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
El
5-(4-clorofenil)furfural (Compuesto
Intermedio D19) estaba comercialmente disponible. Los siguientes
compuestos intermedios se prepararon por el método del Compuesto
Intermedio D1:
\newpage
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio D3: Los
precursores de tipo amina estaban comercialmente disponibles, o
bien se prepararon fácilmente a partir de materiales comercialmente
disponibles por métodos presentes en la bibliografía o pequeñas
modificaciones de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos intermedios se
prepararon por el método del Compuesto Intermedio D8: Los
precursores de tipo piperidona estaban comercialmente disponibles,
o bien se prepararon fácilmente a partir de materiales
comercialmente disponibles por métodos presentes en la bibliografía
o pequeñas modificaciones de los mismos.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
N-(2-(dietilamino)etil)-4-(4-trifluorometilfenil)bencilamina
(Compuesto Intermedio D4) (0,25 g, 0,73 mmol),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(DEC) (10,28 g, 1,45 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,10 g, 0,73 mmol), ácido
2-(2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-quinazolin-1-il)acético
(Int. C43) (0,25 g, 0,73 mmol) en diclorometano (20 ml) a
temperatura ambiente durante una noche y a continuación se diluyó
con diclorometano, se lavó con bicarbonato sódico acuoso y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (cartucho de
sílice de 10 g, metanol al 20% en acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título, como la base libre, en forma
de espuma amarilla (0,43 g, 88%). ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, mezcla de rotámeros) \delta
0.98-1.04 (6H, m), 2.50-2.67 (6H,
m), 2.85-3.02 (2H, m), 3.23-3.66
(4H, m), 4.71/4.85/5.28 (4H, 3x s), 6.86-7.53 (9H,
m), 7.63-7.73 (5H, m), 8.24/8.40 (1H, 2x d); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 677;
C_{38}H_{37}F_{5}N_{4}O_{2} requiere 676.
Se evaporó una solución de ácido
d-tartárico (0,94 g, 0,62 mmol) y el compuesto del título
como la base libre (0,42 g, 0,62 mmol) en metanol (2 ml) para
proporcionar una espuma amarilla que se trituró con éter, se
filtró, y se secó a vacío para proporcionar la sal (0,49 g, 96%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, mezcla de rotámeros)
\delta 0.89-1.02 (6H, m),
2.55-3.50 (12H, m), 4.23 (2H, s), 4.64/4.88 (2H, 2x
s), 5.29/5.53 (2H, 2x s), 7.10-7.86 (14H, m), 8.10
(1H, t). MS (APCI+) (M+1) encontrado - 677;
C_{38}H_{37}F_{5}N_{4}O_{2} requiere 676.
\newpage
Ejemplo de Referencia
2
Se combinaron ácido
2-(5-etil-2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4H-pirimidin-1-il)acético
(Int. C2) (150 mg), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(189 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (67 mg)
y
N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina
(Int. D4) (173 mg) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente
y se agitó durante 24 h. La solución se lavó con bicarbonato sódico
saturado, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, metanol al
40%/acetato de etilo). Se obtuvo el compuesto del título en forma de
espuma amarilla (277 mg, 89%); ^{1}H-HMR
(CDCl_{3}) mezcla de rotámeros en proporción aproximadamente 2:1
\delta 0.94/0.99 (6H, t, J=7.1 Hz), 1.14 (3H, m),
2.42-2.75 (10H, m), 3.07/3.15 (2H, t, J=8.3 Hz),
3.25/3.59 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.34/4.66 (2H, s), 4.66/4.83 (2H, s) y
6.86-7.74 (13H, m). (APCI+) (M+1) encontrado = 637,
C_{36}H_{40}F_{4}N_{4}O_{2} requiere 636. La sal de
bitartrato se preparó por tratamiento de la base libre (270 mg) en
metanol (2 ml) con ácido d-tartárico (64 mg). La
solución se concentró hasta obtenerse una espuma amarilla, y se
trituró con éter para proporcionar el compuesto del título en forma
de sólido amarillo, (314 mg, 94%), ^{1}H-NMR
(DMSO) mezcla de rotámeros en proporción aproximadamente 2:1
\delta 0.90/0.97 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.06 (3H, m), 2.27 (2H, m),
2.50 (2H, m), 2.68 (6H, m), 2.93 (2H, m), 3.37/3.45 (2H, t, J=6.0
Hz), 4.2I (2H, s), 4.64/4.71 (2H, s), 4.99/5.15 (2H, s) y
7.06-7.85 (13H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina
(Int. D4) (0,50 g, 1,44 mmol),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,56 g, 1,45 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,12 g) y ácido
2-(2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrociclopentapirimidin-1-il)acético
(Int. C1) (0,48 g, 1,44 mmol) en diclorometano (10 ml) a
temperatura ambiente durante una noche y a continuación se diluyó
con diclorometano (30 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso y
se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (cartucho de
sílice de 10 g, acetato de etilo-acetona) para
proporcionar el compuesto del título en forma de espuma amarilla
(base libre) (0,50 g, 52%). ^{1}H-NMR (DMSO,
mezcla de rotámeros) \delta 0.83-0.89 (6H, m),
1.98 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.45-2.82 (10H, m), 3.02
(2H, m), 4.64/4.75 (2H,2x s), 4.96/5.19 (2H,2x s),
7.11-7.40 (5H, m), 7.65 (2H, m), 7.84 (4H, m); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 667;
C_{37}H_{39}F_{5}N_{4}O_{2} requiere 666.
Se añadió ácido d-tartárico
(0,09 g, 0,60 mmol) a una solución de la base libre (0,40 g, 0,60
mmol) en metanol (10 ml) con agitación. La solución resultante se
evaporó para proporcionar la sal (0,49 g).
^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de rotámeros) \delta
0.85-0.97 (6H, m), 1.91-2.00 (2H,
m), 2.40-2.49 (4H, m), 2.54-2.82
(10H, m), 3.02-3.46 (2H, m), 4.20 (2H, s),
4.64/4.75 (2H, 2x s), 4.97/5.18 (2H, 2x s),
7.11-7.40 (5H, m), 7.65 (2H, m), 7.84 (4H, m); MS
(APCI+) (M+1) encontrado = 667;
C_{37}H_{39}F_{5}N_{4}O_{2} requiere 666.
Se combinaron ácido
2-(2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxo-4H-tieno[3,2-d]pirimidin-1-il)acético
(Int. C39) (150 mg), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(164 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (58 mg)
y
N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina
(Int. D4) (150 mg) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente y
se agitó durante 24 h. La solución se lavó con bicarbonato sódico
saturado, salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo
con metanol al 40%/acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del
título en forma de espuma amarilla (260 mg, 89%),
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) mezcla de rotámeros en
proporción aproximadamente 2:1 \delta 1.00 (6H, t, J6.8 Hz), 2.57
(4H, q, J6.8 Hz), 2.64 (2H, m), 2.83/2.96 (2H, t, J8.4 Hz),
3.24/3.30 (2H, t, J8.4 Hz), 3.39/3.65 (2H, m), 4.68/4.82 (2H, s),
5.30 (2H, s), 6.95-7.06 (5H, m), 7.32/7.36 (1H, d,
J8.4 Hz), 7.52/7.60 (1H, d, J8.2 Hz) y 7.62-7.72
(6H, m). (APCI+) (M+1) encontrado =
683, C_{36}H_{35}F_{5}N_{4}O_{2}S requiere 682.
683, C_{36}H_{35}F_{5}N_{4}O_{2}S requiere 682.
Se trató la base libre (260 mg) en metanol (2
ml) con ácido d-tartárico (57 mg). La solución se
concentró hasta obtenerse una espuma incolora y se trituró con éter
para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido
incoloro (304 mg, 96%), ^{1}H-NMR (DMSO) mezcla de
rotámeros en proporción aproximadamente 2:1 \delta 0.90/0.98 (6H,
t, J7.0 Hz), 2.72-3.51 (10H, complex m), 4.22 (2H,
s), 4.64/4.83 (2H, s), 5.34/5.55 (2H, s), 7.14-7.44
(6H, m), 7.65 (2H, m), 7.83 (4H, m) y 8.13/8.17 (1H, d, J5.4
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
N,N-dietil-N'-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)etano-1,2-diamina
(Int. D4) (0,54 g, 0,73 mmol),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,58 g, 3,04 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,03 g) ácido
{6-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-2-metil-4-oxo-2,4-dihidropirazolo[3,4-d]pirimidin-7-il}acético
(Int. C41) (0,54 g, 1,52 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,55 mmmol) en
diclorometano (6 ml) a temperatura ambiente durante una noche y a
continuación se diluyó con diclorometano, se lavó con bicarbonato
sódico acuoso y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
(cartucho de sílice de 10 g, diclorometano-amoniaco
metanólico al 2%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del
título en forma de sólido blanco (0,14 g, 13%).
^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de rotámeros) \delta
0.83-0.93 (6H, m), 2.22-2.58 (6H,
m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.06-3.15
(2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.64/4.81
(2H, 2x s), 5.19/5.40 (2H, 2x s), 7.09-7.87 (11H,
m), 8.37 (1H, 2x s); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 681;
C_{36}H_{37}F_{5}N_{6}O_{2} requiere 680.
Se añadió ácido d-tartárico (0,031 g,
0,21 mmol) a una solución de la base libre (0,14 g, 0,21 mmol) en
metanol (5 ml) con agitación. La solución resultante se evaporó para
proporcionar la sal (0,24 g). ^{1}H-NMR (DMSO,
mezcla de rotámeros) \delta 0.94-0.99 (6H, m),
2.51-2.93 (8H, m), 3.11 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.98
(3H,s), 4.18 (2H,s), 4.64/4.81 (2H,2x s), 5.22/5.40 (2H,2x s),
7.09-7.87 (11H, m), 8.39 (1H,s); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 681; C_{36}H_{37}F_{5}N_{6}O_{2} requiere
680.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron juntos el Compuesto Intermedio C35
(0,33 g) y el Compuesto Intermedio D4 (0,37 g) en un baño de hielo
en atmósfera de argón en dimetilformamida. Se añadió
diisopropiletilamina (0,36 ml) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (0,43 g) y se agitó durante 30 min. Se eliminó el disolvente
a presión reducida y el residuo se sometió a reparto entre
diclorometano y agua, se filtró a través de celite y la capa
orgánica se lavó con más agua y se secó sobre K_{2}CO_{3}. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se
cromatografió en gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en
diclorometano, para proporcionar un sólido. El tapón de celite se
lavó con metanol y se concentró. El residuo se disolvió en
diclorometano:metanol en proporción 9:1 y se lavó con agua. El
secado, evaporación y cromatografía como en el caso anterior
proporcionó un material que se combinó con el producto de la
cromatografía anterior (rendimiento total = 0,21 g). Este material
se disolvió en metanol y se añadió una solución de ácido tartárico
(0,046 g) en metanol. El disolvente se retiró a presión reducida y
el residuo se trituró con Et_{2}O para proporcionar el compuesto
del título (0,235 g). Había rotámeros presentes en la
^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO) \delta
0.90-1.11 (6H, m), 2.67-3.50 (m),
4.20 (2H, s), 4.64 & 4.87 (2H, 2s), 5.51 & 5.68 (1H, 2xbrs),
7.12-7.19 (1H, m), 7.24-7.36 (3H,
m), 7.58-7.66 (3H, m), 7.80-7.93
(5H, m), 8.47-8.50 (1H, m),
8.85-8.89 (1H, m); MS (APCI+) (base libre M+1)
encontrado = 678; C_{37}H_{36} F_{5}N_{5}O_{2} requiere
677.
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Se agitaron juntos el Compuesto Intermedio C43
(0,2 g) y el Compuesto Intermedio D8 (0,2 g) en un baño de hielo en
atmósfera de argón en diclorometano. Se añadió diisopropiletilamina
(0,23 ml) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (0,26 g) y se agitó durante una noche. Después de diluir con
diclorometano, la mezcla se lavó con agua y se cromatografió en gel
de sílice eluyendo con metanol al 6-13% en
diclorometano. Esto proporcionó un sólido (0,26 g) que se convirtió
en la sal de bitartrato (compuesto del título) con ácido tartárico
como en el Ejemplo 6. ^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de
rotámeros) \delta 1.6-2.0 (4H, m),
2.2-2.5 (5H, m), 2.5-3.9 (6H, m),
4.0-4.1 + 4.25-4.4 (1H, 2xm), 4.56 +
4.85 + 5.1 + 5.28 (4H, 4xbr.s), 7.05-7.7 (9H, 2x
br.m), 7.7-7.95 (5H, m), 8.1 (1H, t); MS (APCI+)
(M+1) encontrado = 675; C_{38}H_{35}F_{5}N_{4}O_{2}
requiere 674.
El compuesto del título se preparó a partir de
los Compuestos Intermedios C43 + D77 en dimetilformamida usando
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) como agente de acoplamiento, y seguidamente la formación de
la sal de bitartrato usando los métodos descritos en los ejemplos 6
y 7. ^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de rotámeros)
\delta 1.0-1.2 (3H, m), 1.6-2.2
(4H, m), 2.2-2.75 (4H, m), 2.75-3.9
(6H, m), 3.9-4.1 + 4.15-4.35 (1H,
2xm), 4.15 (2H, s), 4.7 + 4.95 (2H, 2xbr.s), 5.3 + 5.5 (2H, 2xbr.s),
6.9-7.55 (8H, 2x br.s), 7.7-7.95
(4H, m), 8.1 (1H, t); MS (APCI+) (M+1) encontrado = 695;
C_{37}H_{35}F_{5}N_{4}O_{2}S requiere 694.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
los Compuestos Intermedios C43 + D79 en dimetilformamida usando
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) como agente de acoplamiento, y seguidamente la formación de
la sal de bitartrato usando los métodos descritos en los ejemplos 6
y 7. ^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de rotámeros)
\delta 1.05-1.14 (3H, m),
1.70-2.00 (4H, m), 2.48-3.21 (10H,
m), 4.09 (2H, s), 4.14/4.41 (1H, 2x br m), 4.41/4.84 (2H, 2x s),
5.11/5.60 (2H, 2x s), 7.09-8.12 (13H, m); MS (APCI+)
(M+1) encontrado = 695; C_{37}H_{35}F_{5}N_{4}O_{2}S
requiere 694.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
los Compuestos Intermedios C35 + D8 en dimetilformamida usando
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) como agente de acoplamiento, y seguidamente la formación de
la sal de bitartrato usando los métodos descritos en los ejemplos 6
y 7. ^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de rotámeros)
\delta 1.60-1.91 (4H, m),
2.37-2.42 (5H, m), 3.04-3.18 (6H,
m), 4.09/4.26 (1H 2x br m), 4.14 (2H, s), 4.60/4.83 (2H, 2x s),
5.40/5.68 (2H, 2x s), 7.13-7.18 (1H, m),
7.25-7.33 (3H, m), 7.57-7.67 (3H,
m), 7.78-7.92 (5H, m), 8.46-8.49
(1H, m), 8.88-8.93 (1H, m); MS (APCI+) (M+1)
encontrado = 676; C_{37}H_{34}F_{5}N_{5}O_{2} requiere
675.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
los Compuestos Intermedios C35 + D80 en dimetilformamida usando
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) como agente de acoplamiento, y seguidamente la formación de
la sal de bitartrato usando los métodos descritos en los ejemplos 6
y 7. ^{1}H-NMR (DMSO, mezcla de rotámeros)
\delta 1.56-1.82 (4H, m),
2.23-2.37 (2H, m), 2.63-2.66 (2H,
m), 3.02-3.18 (6H, m), 3.20/3.23 (3H, 2x s),
3.40-3.46 (2H, m), 4.05/4.26 (1H 2x br m), 4.19 (2H,
s), 4.61/4.83 (2H, 2x s), 5.39/5.68 (2H, 2x s),
7.13-7.17 (1H, m), 7.25-7.33 (3H,
m), 7.57-7.66 (3H, m), 7.78-7.92
(5H, m), 8.45-8.49 (1H, m),
8.88-8.93 (1H, m); MS (APCI+) (M+1) encontrado =
720; C_{39}H_{38}F_{5}N_{5}O_{3} requiere 719.
Los siguientes Ejemplos de tipo amida se
prepararon a partir del ácido acético y amina correspondientes
usando
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
con o sin hidrato de 1-hidroxibenzotriazol como
agente de acoplamiento (como en los Ejemplos 1-5),
aunque algunos se prepararon usando hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) como agente de acoplamiento (como en los Ejemplos 6 y 7), y
seguidamente el tratamiento con ácido d-tartárico para
proporcionar la sal, si así se indicaba.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon por el
método del Compuesto Intermedio C2:
La actividad enzimática se determinó midiendo la
tasa de conversión del sustrato artificial (A) a 37ºC en tampón
HEPES 50 mM (ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico)
que contenía NaCl 150 mM, pH 7,4.
Los ensayos se realizaron en placas de
titulación de 96 pocillos.
La LpPLA2 recombinante se purificó a
homogeneidad a partir de células Sf9 infectadas con baculovirus,
usando una columna de quelación con zinc, cromatografía de afinidad
en sefarosa azul y una columna de intercambio aniónico. Después de
la purificación y ultra-filtración, la enzima se
almacenó a una concentración de 6 mg/ml a 4ºC. Las placas de ensayo
del compuesto o vehículo más el tampón se prepararon a un volumen de
170 \mul usando robots automatizados. La reacción se inició
mediante la adición de 20 \mul del sustrato (A) 10x para
proporcionar una concentración final de sustrato de 20 \muM y 10
\mul de enzima diluida a una concentración final de LpPLA2 0,2
nM.
La reacción se siguió a 405 nm y 37ºC durante 20
minutos usando un lector de placas con mezclado automático. La tasa
de reacción se midió como la tasa de cambio de la absorbancia.
Los compuestos descritos en los Ejemplos se
ensayaron como se describe anteriormente y presentaron valores de
IC_{50} en el intervalo de <0,1 a 200 nM.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I):
donde:
R^{1} es un grupo arilo, opcionalmente
sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes seleccionados entre alquiloC_{(1-6)},
alcoxiC_{(1-6)},
alquiltioC_{(1-6)}, hidroxi, halógeno, CN, y
mono- a perfluoroalquiloC_{(1-4)};
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidona al que están unidos forman un
anillo carbocíclico condensado de 5 ó 6 miembros; o
R^{2} y R^{3} junto con los átomos de
carbono del anillo de pirimidona al que están unidos forman un
anillo benzo o heteroarilo condensado opcionalmente sustituido con
1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes
seleccionados entre halógeno, alquiloC_{(1-4)},
ciano, alcoxiC_{(1-6)},
alquiltioC_{(1-6)} ó mono- a
perfluoroalquiloC_{(1-4)};
R^{4} es hidrógeno,
alquiloC_{(1-6}) que puede estar no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi,
halógeno, OR^{7}, COR^{7}, carboxi, COOR^{7},
CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10}, NR^{7}COR^{8}, mono- ó
di-(hidroxialquiloC_{(1-6)})amino y
N-hidroxialquiloC_{(1-6)}-N-alquilaminoC_{(1-6)};
o
R^{4} es
Het-alquiloC_{(0-4)} donde Het es
un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende N y
opcionalmente O ó S, y donde N puede estar sustituido con COR^{7},
COOR^{7}, CONR^{9}R^{10}, ó alquiloC_{(1-6)}
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, halógeno, OR^{7}, COR^{7}, carboxi, COOR^{7},
CONR^{9}R^{10} ó NR^{9}R^{10};
R^{5} es un anillo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes seleccionados entre
alquiloC_{(1-6)},
alcoxiC_{(1-6)},
alquiltioC_{(1-6)},
arilalcoxiC_{(1-6)}, hidroxi, halógeno, CN,
COR^{7}, carboxi, COOR^{7}, NR^{7}COR^{8},
CONR^{9}R^{10} SO_{2}NR^{9}R^{10},
NR^{7}SO_{2}R^{8}, NR^{9}R^{10}, mono- a
perfluoroalquiloC_{(1-4)} y mono- a
perfluoroalcoxiC_{(1-4)};
R^{6} es un anillo arilo o heteroarilo que
está además opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre
alquiloC_{(1-18)},
alcoxiC_{(1-18)},
alquiltioC_{(1-6)},
alquilsulfoniloC_{(1-6)},
arilalcoxiC_{(1-6)}, hidroxi, halógeno, CN,
COR^{7}, carboxi, COOR^{7}, CONR^{9}R^{10},
NR^{7}COR^{8}, SO_{2}NR^{9}R^{10},
NR^{7}SO_{2}R^{8}, NR^{9}R^{10}, mono- a
perfluoroalquiloC_{(1-4)} y mono- a
perfluoroalcoxiC_{(1-4)}, ó
alquiloC_{(5-10)};
R^{7} es hidrógeno o
alquiloC_{(1-12)};
R^{8} es hidrógeno,
OalquiloC_{(1-6)}, ó
alquiloC_{(1-12)};
R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o
diferentes, se selecciona cada uno entre hidrógeno ó
alquiloC_{(1-12)}, ó R^{9} y R^{10} junto con
el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales
seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre hidroxi,
oxo, alquiloC_{(1-4)},
alquilcarboxiC_{(1-4)}, arilo, o aralquilo; y
X es alquilenoC_{(2-4)},
opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
entre metilo y etilo, ó CH=CH; o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1
donde R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,
alquiloC_{(1-6)}, trifluorometilo,
alcoxiC_{(1-6)}.
3. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1
ó 2 donde R^{4} se selecciona entre el grupo que consiste en
2-(dietilamino)etilo,
1-etilpiperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo
ó
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde R^{5} es fenilo o tienilo.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde R^{6} es fenilo sustituido con
trifluorometilo en la posición 4 ó R^{6} es tienilo sustituido
con trifluorometilo en la posición 5.
6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 donde R^{5} y R^{6} juntos forman un
sustituyente 4-(fenil)fenilo ó 2-(fenil)piridinilo
donde el anillo de fenilo alejado puede estar opcionalmente
sustituido con halógeno o trifluorometilo, preferiblemente en la
posición 4.
7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 donde X es
alquilenoC_{(2-4)}.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 donde R^{1} es fenilo sustituido con
2,3-difluoro; R^{2} y R^{3}, junto con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos,
forman un anillo carbocíclico (ciclopentenilo) condensado de 5
miembros o un anillo benzo, pirido, tieno o pirazolo condensado;
R^{4} es 2-(dietilamino)etilo,
1-etil-piperidin-4-ilo,
1-metilpiperidin-4-ilo
ó
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo;
R^{5} es fenilo, tienilo o piridilo; R^{6} es fenilo sustituido
con trifluorometilo en la posición 4, o
tien-2-ilo sustituido con
trifluorometilo en la posición 5; y X es
(CH_{2})_{2}.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 donde R^{1} es fenilo sustituido con
2,3-difluoro; R^{2} y R^{3}, junto con los
átomos de carbono del anillo de pirimidina al que están unidos,
forman un anillo pirido condensado; R^{4} es
1-metilpiperidin-4-ilo
ó
1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilo;
R^{5} y R^{6} juntos forman un 4-(fenil)fenilo donde el
anillo fenilo alejado está sustituido con trifluorometilo,
preferiblemente en la posición 4; y X es
(CH_{2})_{2}.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 y
según se nombra en uno cualquiera de los Ejemplos 1, 3 a 41, 45 y 47
a 146.
11. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
N-(1-metilpiperidin-4-il)-(2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-pirido[2,3-d]pirimidin-1-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)metilacetamida;
N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-(2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4H-pirido[2,3-d]pirimidin-1-il)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)fenil)metilacetamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11 en
el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de
bitartrato.
13. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 que es
N-(2-Dietilaminoetil)-2-[2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrociclopentapirimidin-1-il]-N-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)acetamida
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
14. Un compuesto según la reivindicación 13 en
el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de
bitartrato.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
16. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1
para uso en terapia.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar la
ateroesclerosis.
18. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1,
para usar en el tratamiento de una enfermedad asociada con la
actividad de la enzima Lp-PLA_{2}.
19. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, procedimiento
que comprende hacer reaccionar un compuesto ácido de fórmula
(II):
donde X, R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se define anteriormente en la presente
memoria,
con un compuesto amino de fórmula (III):
(III)R^{6}-R^{5}-CH_{2}NHR^{4}
donde R^{4}, R^{5} y R^{6}
son como se define anteriormente en la presente memoria; en
condiciones de formación de
amidas.
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| GB0208279D0 (en) * | 2002-04-10 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP1735457A4 (en) | 2004-04-16 | 2007-08-29 | Glaxo Group Ltd | METHODS FOR DETECTING Lp-PLA2 ACTIVITY AND INHIBITION OF Lp-PLA2 ACTIVITY |
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| US20080090851A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Colin Andrew Leach | Bicyclic Heteroaromatic Compounds |
| US7705005B2 (en) * | 2006-10-13 | 2010-04-27 | Glaxo Group Limited | Bicyclic heteroaromatic compounds |
| US20080090852A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Colin Andrew Leach | Bicyclic Heteroaromatic Compounds |
| WO2008048867A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Glaxo Group Limited | Bicyclic heteroaromatic compounds |
| US8962633B2 (en) | 2007-05-11 | 2015-02-24 | Thomas Jefferson University | Methods of treatment and prevention of metabolic bone diseases and disorders |
| KR101461659B1 (ko) | 2007-05-11 | 2014-11-17 | 토마스 제퍼슨 유니버시티 | 신경변성 질환 및 장애의 치료 및 예방 방법 |
| WO2008141176A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treatment of skin ulcers |
| KR101931628B1 (ko) | 2010-06-18 | 2019-03-13 | 화이트헤드 인스티튜트 포 바이오메디칼 리서치 | 항바이러스 화합물에 대한 타켓인 pla2g16 |
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| EP2651403B1 (en) | 2010-12-17 | 2020-12-02 | Glaxo Group Limited | Use of lp-pla2 inhibitors in the treatment and prevention of eye diseases |
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