ES2298439T3 - Heterociclos biciclicos que contienen nitrogeno para uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH, o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto son CH; Rv y Rw son hidrógeno; Rv es R3; o Rv y Rw juntos son un enlace; R1 y R1a se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)sulfonilo, CONH2, hidroxi, alquil(C1-6)tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C1-6)sulfoniloxi; alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquil(C1-6)tio; trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C1-6)sulfonilo; alquil(C1-6)sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidinoopcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquil(C1-6)sulfonilo, o cuando Z1 es CR1a, R1 y R1a juntos pueden representar alquilen(C1-2)dioxi, con la condición de que, cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR1a o CH, entonces R1 no sea hidrógeno; o cuando Z5 es CR1a, R1a puede ser sin embargo ciano, hidroximetilo o carboxi; R2 es hidrógeno, o alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre: amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-4); carboxi; alcoxi (C1-4) carbonilo; alquil (C1-4) carbonilo; alquenil (C2-4) oxicarbonilo; alquenil (C2-4) carbonilo; aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), aminocarbonil-alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquil (C1-4) sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C2-4) sulfonilo, alcoxi (C1-4) carbonilo, alquil (C1-4) carbonilo, alquenil (C2-4) oxicarbonilo o alquenil (C2-4) carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R10; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1, 2-diona-4-ilo; 2, 4-tiazolidinadiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1, 2, 4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R10; 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquil (C1-4) tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alcoxi (C1-4) carbonilo, alquil (C1-4) carbonilo, alquenil (C2-4) oxicarbonilo, alquenil(C2-4) carbonilo; oxo; alquil (C1-4) sulfonilo; alquenil (C2-4) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4) o alquenilo (C2-4).

Description

Heterociclos bicíclicos que contienen nitrógeno para uso como agentes antibacterianos.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones que los contienen y su uso como agentes antibacterianos.

WO099/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO00/34265, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07433, WO01/
07432, WO02/08224, WO02/24684 y WO01/25227 describen derivados de quinolina y naftiridina dotados de actividad antibacteriana.

Esta invención proporciona un compuesto del mismo:

1

en la que:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{v} y R^{w} son hidrógeno; R^{v} es R^{3}; o R^{v} y R^{w} juntos son un enlace;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, alquil(C_{1-6})tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquil(C_{1-6})tio; trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquil(C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo; o cuando Z^{1} es CR^{1a}, R^{1} y R^{1a} juntos pueden representar alquilen(C_{1-2})dioxi,

con la condición de que, cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno; o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser, en cambio, ciano, hidroximetilo o carboxi;

R^{2} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre:

amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4}) carbonilo; aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alquil (C_{1-4}) sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-4}) sulfonilo, alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-4}) carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidinadiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquil (C_{1-4}) tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo, alquenil(C_{2-4}) carbonilo; oxo; alquil (C_{1-4}) sulfonilo; alquenil (C_{2-4}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

R^{3} es hidrógeno; o

cuando R^{v} y R^{w} son un enlace, R^{3} está en posición 2, 3 o 4 y cuando R^{v} y R^{w} no son un enlace, R^{3} está en posición 1, 2, 3 o 4 y R^{3} es:

carboxi; alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo, alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidinadiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o

alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos enunciados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados entre:

halógeno; alquil (C_{1-6}) tio; trifluorometilo; alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-6}) carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) carbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) sulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; alquenil (C_{2-6}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con (C_{1-6})alquilo o (C_{2-6})alquenilo; o

hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) carbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo; o

amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) sulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

con la condición de que, cuando R^{3} está en posición 4 no sea hidroxilo o amino opcionalmente sustituido;

además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, estos juntos opcionalmente pueden formar un enlace de tipo éster o amida cíclico, respectivamente;

R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}) cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo, alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquil (C_{1-6}) sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; alquenil (C_{2-6}) sulfonilo; alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo; y alquenil (C_{2-6}) carbonilo;

R^{4} es un grupo -CH_{2}-R^{5}_{1} en que R^{5}_{1} se selecciona entre:

alquilo (C_{4-8}); hidroxialquilo (C_{4-8}); alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{4-8}); alcanoiloxi (C_{1-4})-alquilo(C_{4-8}); cicloalquil (C_{3-8}) alquilo (C_{4-8}); hidroxi-, alcoxi (C_{1-6})- o alcanoiloxi (C_{1-6})-cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{4-8}); cianoalquilo (C_{4-8}); alquenilo (C_{4-8}); alquinilo (C_{4-8}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{4-8}); acilamino-alquilo (C_{4-8}); alquil (C_{1-6})- o acil-aminocarbonil-alquilo (C_{4-8}); mono- o di-alquil(C_{1-6})-amino(hidroxi)-alquilo (C_{4-8}); o

R^{4} es un grupo -U-R^{5}_{2} en donde R^{5}_{2} es un sistema bicíclico (A) de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, opcionalmente sustituido:

2

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos y cada átomo del mismo se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

Y^{2} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos, y cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente entre: H; alquil (C_{1-4}) tio; halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); haloalcoxi(C_{1-4}); halo alquilo(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carboniloxi; alcoxi (C_{1-4}) carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en el caso de los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-4}) sulfonilo; alquenil (C_{2-4}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(C_{1-4})alquilo; aril(C_{1-4})alcoxi;

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6}) tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-4}) carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO_{2} o CH_{2}; o

R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a} en que:

X^{1a} es CH_{2}, CO o SO_{2};

X^{2a} es CR^{14a}R^{15a};

X^{3a} es NR^{13a}, O, S, SO_{2} o CR^{14a}R^{15a}; en donde:

cada uno de R^{14a} y R^{15a} se selecciona independientemente entre los grupos enunciados anteriormente para R^{14} y R^{15}, con la condición de que, R^{14a} y R^{15a} en el mismo átomo de carbono no sean ambos seleccionados entre hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o

R^{14a} y R^{15a} juntos representan oxo;

R^{13a} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o

dos grupos R^{14a} o un grupo R^{13a} y un grupo R^{14} sobre átomos adyacentes juntos representan un enlace y los restantes grupos R^{13a}, R^{14a} y R^{15a} son como se han definido anteriormente; o

dos grupos R^{14a} y dos grupos R^{15a} sobre átomos adyacentes, juntos representan enlaces de tal manera que X^{2a} y X^{3a} están unidos por triple enlace;

X^{4a} es fenilo o un heterociclo monocíclico y aromático, de 5 o 6 miembros, unido por C o N que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y opcionalmente sustituido en C hasta con tres grupos seleccionados entre alquil (C_{1-4}) tio; halo; carboxi alquilo (C_{1-4}); halo alcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carboniloxi; alcoxi (C_{1-4}) carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en el caso de los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-4}) sulfonilo; alquenil (C_{2-4}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}); y

opcionalmente sustituido en N con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6}) tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(C_{1-4})alquilo; alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-4}) carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-O, NHR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-NHR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9},

con la condición de que, cuando R^{v} y R^{w} son un enlace y n=0, B no sea NR^{11}, O o SO_{2},

o n es 0 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O y R^{v}/R^{w} no son un enlace;

o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{2}, CR^{6}R^{7}CONR^{2} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{2} y R^{v}/R^{w} no son un enlace;

con la condición de que, R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino opcionalmente sustituido;

y en donde:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre: H; alcoxi (C_{1-6}); alquil (C_{1-6}) tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-6}) carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en el caso de los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; alquenil (C_{2-6}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o R^{6} y R^{8} juntos representan un enlace y R^{7} y R^{9} son como se han definido anteriormente;

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace éster o amida cíclico, o cuando R^{3} contiene un grupo carboxi y A o B es NH pueden estar condensados para formar una amida cíclica, en donde "acilo" es alcoxi(C_{1-6}) carbonilo, formilo o alquil (C_{1-6})carbonilo;

"heterocíclico" es un anillo, individual o condensado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y que tiene de 4 a 7 átomos por anillo, anillos que pueden estar no sustituidos o C-sustituidos hasta con tres grupos seleccionados de alquil(C_{1-4})tio; halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); halo(C_{1-4})alcoxi; haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})carbonilo; alquenil(C_{2-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos; y en donde cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado, como se ha definido más arriba, está opcionalmente sustituido con H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil(C_{1-4})carbonilo, alquenil(C_{2-4})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-4})carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido,

fenilo o naftilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido hasta con cinco grupos seleccionados de alquil(C_{1-4})tio; halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})carbonilo; alquenil(C_{2-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})carbonil(alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1-4}); mercaptoalquilo(C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) o fenilalcoxi (C_{1-4}).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato y/o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica, en particular para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato y/o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además un método de tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en seres humanos, cuyo método comprende la administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato y/o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, R^{1} y R^{1a} juntos no representan alquilen (C_{1-2}) dioxo, y R^{13} no representa carboxi o alcoxi (C_{1-6}) carbonilo.

Preferiblemente Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido, es preferiblemente alcoxi(C_{2-6}) sustituido con amino, guanidino o amidino opcionalmente sustituido en N, o alcoxi(C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Ejemplos adecuados de R^{1} cuando es alcoxi incluyen metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, i-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi. preferiblemente R^{1} es metoxi, aminoalquil (C_{3-5}) oxi, guanidinoalquil (C_{3-5}) oxi, piperidilalquil (C_{3-5}) oxi, nitro o fluoro.

preferiblemente R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquil(C_{3-5})oxi, guanidino-alquil (C_{3-5}) oxi, piperidilalquil (C_{3-5}) oxi, nitro o fluoro; más preferiblemente metoxi, fluoro, aminoalquil (C_{3-5}) oxi o guanidinoalquil (C_{3-5}) oxi. Preferiblemente R^{1a} es H o F. Lo más preferiblemente R^{1} es metoxi o fluoro y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a}, puede ser C-F.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferiblemente hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, lo más preferiblemente hidrógeno.

R^{2} es preferiblemente hidrógeno; alquilo (C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido o alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con alcoxi (C_{1-4}) carbonilo o carboxi. Grupos más preferidos para R^{2} son hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y carboxialilo, lo más preferiblemente hidrógeno.

Ejemplos preferidos de R^{3} incluyen hidrógeno; hidroxi; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxialquilo(C_{1-4})opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxi-alquilo(C_{1-4}); aminocarbonil-alquilo(C_{1-4}) opcionalmente sustituido; ciano-alquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinil(alquil C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Grupos R^{3} más preferidos son hidrógeno; hidroxi; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo p.ej. CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo p.ej. CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo; 2-oxo-oxazolidin-5-il(alquil C_{1-4}); hidroxi opcionalmente sustituido. Lo más preferiblemente R^{3} es hidrógeno o hidroxi, y si es hidroxi, lo más preferiblemente está sustituido en posición 1 o 3. R^{3} en posición 3 preferiblemente tiene estereoquímica R.

Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} juntos forman un enlace éster o amida cíclico, se prefiere que el anillo resultante sea de 5-7 miembros. Además, se prefiere que el grupo A o B que no forma el enlace éster o amida sea CH_{2}.

Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.

Preferiblemente A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).

Preferiblemente B es CH_{2} o CO.

Preferiblemente n=0.

Preferiblemente, cuando R^{v} y R^{w} no son un enlace y n =1 o AB(CH_{2})_{n} es NHCONH o NHCOO, AB(CH_{2})_{n} y NR^{2}R^{4} son cis.

Preferiblemente, cuando R^{v} y R^{w} no son un enlace y n=0 y AB no es NHCONH o NHCOO, AB(CH_{2})_{n} y NR^{2}R^{4} son trans.

Lo más preferiblemente:

n es 0 y, o bien A es CHOH, CH_{2} y B es CH_{2}, o A es NH y B es CO.

Preferiblemente R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) p.ej. metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Cuando R^{4} es CH_{2}R^{5}_{1}, preferiblemente R^{5}_{1} es alquilo(C_{6-8}).

Cuando R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a}:

X^{1a} es preferiblemente CH_{2}.

X^{2a} es preferiblemente CH_{2} o junto con X^{3a} forma un grupo CH=CH o C\equivC.

X^{3a} es preferiblemente CH_{2}, O, S o NH, o junto con X^{2a} forma un grupo CH=CH o C\equivC.

Los grupos enlazadores -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}- preferidos incluyen -(CH_{2})_{2}-O-, -CH_{2}-CH=CH-, -(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{2}-NH- o -CH_{2}CONH-.

Los grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos para X^{4a} incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo e imidazolilo, 2H-piridazona, 1H-pirid-2-ona. Grupos heterocíclicos aromáticos preferidos incluyen pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo y fur-2-ilo.

Los sustituyentes preferidos en los heterociclos X^{4a} incluyen halo especialmente fluoro, trifluorometilo y nitro.

Los sustituyentes preferidos en fenilo X^{4a} incluyen halo, especialmente fluoro, nitro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxicarbonilo y metilcarbonilamino.

Preferiblemente X^{4a} es 2-piridilo, 3-fluorofenilo, 3,5-difluorofenilo o tiazol-2-ilo.

Preferiblemente R^{4} es -U-R^{5}_{2}.

El grupo -U- es preferiblemente -CH_{2}-.

Preferiblemente R^{5}_{2} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos en el anillo, incluidos 2-4 heteroátomos, al menos uno de los cuales es N o NR^{13} en el que preferiblemente Y^{2} contiene 2-3 heteroátomos, uno de los cuales es S y 1-2 son N, estando un N unido a X^{3}.

Alternativa y preferiblemente el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo (a) aromático seleccionado entre benzo y pirido opcionalmente sustituido, y un anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos que incluyen un heteroátomo unido a X^{5} seleccionado entre O, S o NR^{13}, donde R^{13} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido vía N a X^{3}, u O unido a X^{3}. Ejemplos de anillos (A) incluyen los siguientes, opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridin-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzoxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinnolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo, tiazolo[4,5-b]piridin-5-ilo, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo.

(a) es no aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 3-(S)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxan-2-ilo, 3-sustituido-3H-quinazolin-4-ona-2-ilo,

(b) es no aromático

1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 l^{6}-benzo[1,4] tiazin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona-6-ilo (3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo), 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona-7-ilo, 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][1,4]tiazepin-7-ilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo, 6,7-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-d]pirimidin-2-ilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo, 6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzoxazol-2-ona-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzoxazol-2-tiona-6-ilo, 3-sustituido-3H-benzotiazol-2-ona-6-ilo, 2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona-7-ilo, 3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona-7-ilo, 6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ona-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilo, 2-oxo-3,4-dihidro-1H-[1,8]naftiridin-6-ilo.

R^{13} es preferiblemente H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b) R^{13} es H cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo(C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

R^{14} y R^{15}, tomados independientemente, se seleccionan preferiblemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, aril alcoxi (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4}) sulfonilo.

Más preferiblemente R^{15} es hidrógeno.

Más preferiblemente cada R^{14} se selecciona entre hidrógeno, cloro, fluoro, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Lo más preferiblemente R^{14} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, flúor o nitro. preferiblemente 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos de hidrógeno.

Lo más preferiblemente R^{14} y R^{15} son cada uno H.

Los grupos R^{5}_{2} más preferidos incluyen:

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-ilo)

4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilo

6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilo

8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilo

8-hidroxiquinolin-2-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

benzotiazol-5-ilo

tiazolo-[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

especialmente

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-ilo)

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo

\vskip1.000000\baselineskip

lo más especialmente

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilo.

Cuando se utiliza aquí, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" deberá interpretarse de manera similar.

Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

Preferiblemente cada anillo heterocíclico tiene 5 o 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos condensados puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden existir en dos o más formas tautoméricas dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas estas formas tautómeras se incluyen dentro del alcance de la invención.

"Arilo" opcionalmente sustituido preferiblemente está opcionalmente sustituido hasta con tres grupos que se han definido.

Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En estos casos, pueden formarse solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance los solvatos estequiométricos, incluidos los hidratos, así como compuestos que contienen cantidades variables de agua, que pueden producirse por procedimientos tales como liofilización.

Ya que los compuestos de formula (I) están destinados a ser usados en composiciones farmacéuticas, se sobreentenderá que se proporcionan en forma sustancialmente pura, por ejemplo con al menos 60% de pureza, más adecuadamente al menos 75% de pureza y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% de pureza (% está en una base ponderal). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden usarse para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberán contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o su sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable.

Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de formula (I) mencionados antes incluyen la forma de base libre o sus sales de adición de ácido o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, p.ej. los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, p.ej. los ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar como el N-óxido.

La invención abarca todos estos derivados.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros ópticos, p.ej. diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las proporciones, p.ej. mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isómeras puras. Por ejemplo, la invención incluye el compuesto en que un grupo A-B que es CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isómera aunque se prefiere el isómero R. Las diferentes formas isómeras se pueden resolver o separar una de otra por métodos convencionales, o se puede obtener cualquier isómero dado por métodos convencionales de síntesis o por síntesis estereoespecíficas o asimétricas.

En un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), o una sal, solvato y/o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

3

en donde n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos; R^{v} y R^{w} son como se han definido en la fórmula (I);

Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo convertible en él, en donde R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos y Q^{2} es H o R^{3'}, o Q^{1} y Q^{2} juntos forman un grupo oxo opcionalmente protegidos;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i)

uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii)

X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii)

X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv)

X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v)

uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'} o NR^{11'}COW;

(vi)

X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii)

X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii)

X es W o OH e Y es CH_{2}OH;

(ix)

X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x)

uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH_{2})_{q}NHR^{11'}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} en donde p+q=1;

(xi)

uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2};

(xii)

X es NCO e Y es OH o NH_{2};

(xiii)

X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, A'COW, CR^{6}=CH_{2} u oxirano e Y es NHR^{2'};

(xiv)

X es W e Y es CONHR^{11} o OCONH_{2}

(xv)

X es W e Y es -C\equivCH seguida por hidrogenación del grupo -C\equivC-intermedio;

en que W es un grupo fácilmente separable, p.ej. halo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se han definido en la fórmula (I), o grupos convertibles en ellos; y oxirano es:

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4

en donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);

y, después de esto, opcionalmente o si es necesario, convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11'}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{v}, R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una sal, solvato y/o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable.

La variante de procedimiento (i) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.

La variante de procedimiento (ii) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.

Las variantes de procedimiento (iii) y (iv) inicialmente producen compuestos de fórmula (I) en donde A-B es CR^{7}=CR^{9}.

La variante de procedimiento (v) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.

La variante de procedimiento (vi) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde A-B es NR^{11}-CHR^{8}. o CHR^{6}-NHR^{11}.

La variante de procedimiento (vii) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.

La variante de procedimiento (viii) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde A-B es O-CH_{2}.

La variante de procedimiento (ix) inicialmente produce compuestos en donde AB es NR^{11}SO_{2}.

La variante de procedimiento (x) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde uno de A y B es CH_{2} y el otro es NHR^{11}, O o S.

La variante de procedimiento (xi) inicialmente produce compuestos de fórmula (I) en donde A-B es OCH_{2} o CH_{2}O.

La variante de procedimiento (xii) inicialmente produce compuestos en donde AB es NH-CO-NH o NH-CO-O.

La variante de procedimiento (xiii) inicialmente produce compuestos en donde n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{2},
A'-CONR^{2} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{2}.

La variante de procedimiento (xiv) produce compuestos en donde AB es NR^{11}CO o NH-CO-O.

La variante de procedimiento (xv) produce compuestos en donde AB es -CH_{2}CH_{2}- o -CH=CH-.

En las variantes de procedimiento (v) y (xiii) (segunda variante) la reacción es una reacción clásica de formación de amida o urea, que implica, p.ej.:

1. La activación de un ácido carboxílico (p.ej. convirtiéndolo en un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acil-isourea u otra especie), y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley Sons, 1979), pp 442-8; Beckcon, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley Sons, 1970), p 73 ff. Preferiblemente el ácido y la amida se hacen reaccionar en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU); o

2. Los métodos específicos de:

a.

Conversión en situ de un ácido en el componente amina por un procedimiento que implica una reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)

b.

Conversión en situ del componente ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).

A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.

La variante de procedimiento (xiii) (tercera variante) es una reacción de adición clásica que implica métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico polar p.ej. acetonitrilo en presencia de una base orgánica p.ej. trietilamina.

En la variante de procedimiento (xiii) (cuarta variante) el acoplamiento se puede efectuar en acetonitrilo a temperatura ambiente, en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos puede ser beneficiosa una temperatura elevada, tal como 40 - 70ºC. Alternativamente, puede tratarse el compuesto de fórmula (V) con una base, tal como un equivalente de butil litio, y hacerse reaccionar la sal resultante con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral producirá los diastereómeros individuales. Alternativamente, las mezclas de diastereómeros pueden separarse por HPLC preparativa o por resolución convencional mediante cristalización de las sales formadas a partir de ácidos quirales.

La variante de procedimiento (xii) es una reacción clásica de formación de urea o carbamato por reacción de un isocianato con una amina o un alcohol y se efectúa por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley Sons, 1985), p802-3). Preferiblemente el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante de procedimiento (i) el procedimiento consta de dos etapas: primeramente una condensación utilizando una base, preferiblemente hidruro o un alcóxido de sodio, amiduro sódico, alquil litio o dialquilamiduro de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, p.ej. éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis utilizando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en un disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en DE330945, EP31753, EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946).Se describe metodología de Claisen similar en Soszko et. al., Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15.

En la variante de procedimiento (ii) la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferiblemente un compuesto organometálico o hidruro metálico, p.ej. NaH, diisopropilamiduro de litio, o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno a -78-25ºC (procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).

En las variantes de procedimiento (iii) y (iv) si se utiliza una base preferiblemente es NaH, KH, un alquil litio p.ej. BuLi, un alcóxido metálico p.ej. NaOEt, amiduro de sodio o dialquilamiduro de litio p.ej. di-isopropilamiduro de litio. Se describe un método análogo en US 3989691 y M.Gates et. al. (1970) J. Amer.Chem.Soc., 92, 205, así como en Tailor o et al. (1972) JACS 94, 6218.

En la variante de procedimiento (vi) la reacción es una alquilación reductora clásica utilizando, p.ej., borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley Sons, 1995), p 4649).

La variante de procedimiento (vii) es una reacción clásica de alquilación, bien conocida por los expertos en la técnica, por ejemplo en donde se trata un alcohol o una amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (véase, por ejemplo, March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley Sons, 1985), p364-366 y p342-343). Preferiblemente el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante de procedimiento (xiii) (primera variante) la reacción es una reacción clásica de formación de sulfonamida, bien conocida por los expertos en la técnica. Esta puede ser, p.ej., la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.

En la variante de procedimiento (viii) en donde X es W, tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi en Y preferiblemente se convierte en un grupo OM en donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamiduro de litio, o sodio. Cuando X es OH, el grupo hidroxi en Y se activa en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et. al. J Chem Soc. (1995), 623). Alternativamente se puede hacer que los grupos X=O e Y=CH_{2}OH reaccionen directamente por activa-
ción con 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewante Chemie 1963 75, 377).

En la variante de procedimiento (ix) la reacción se efectúa en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina, tal como describen Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Los intermedios X=NR^{11'}SO_{2}W o Y=SO_{2}W se pueden formar a partir de la amina requerida, p.ej. por reacción con SO_{2}Cl_{2} de manera análoga al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et. al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.

En la variante de procedimiento (x) en donde uno de X e Y contiene NHR^{11} el grupo fácilmente separable W es halógeno y la reacción es una reacción clásica de formación de amina tal como una alquilación directa descrita en (Malas, J. R., en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.) o reacciones de desplazamiento nucleofílico aromático (véanse las referencias citadas en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index); Smith, D. M. en Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.). Este es análogo a los métodos descritos en GB 1177849.

En la variante de procedimiento (x) en donde uno de X e Y contiene OH o SH, preferiblemente éste se convierte en un grupo OM o SM en donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol, tiol o tioacetato con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamiduro de litio o sodio, o, para SH, un alcóxido metálico tal como metóxido de sodio. El grupo X/Y que contiene el tioacetato SCOR^{x} se prepara por tratamiento de un alcohol o haluro de alquilo con ácido tioacético o una sal del mismo en condiciones de Mitsunobu. El grupo fácilmente separable V es un halógeno. La reacción puede llevarse a cabo como se describe en Chapman et. al., J. Chem Soc., (1956),1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 y Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190. Alternativamente, cuando X es OH e Y es CH_{2}V, V es un grupo hidroxi activado en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623).

En la variante de procedimiento (xi) la reacción es como se describe en den Hertzog et. al., recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700.

En la variante de procedimiento (xiv) el grupo fácilmente separable W es preferiblemente cloro, bromo o trifluorometilsulfonilo y la reacción es el método catalizado con paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin y S. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101).

En la variante de procedimiento (xv) el acoplamiento del compuesto acetilénico (V) con el compuesto (IV) se efectúa utilizando química clásica mediada por Pd, por ejemplo usando Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} como catalizador junto con la adición de CuI en una mezcla de trietilamina y dimetilformamida. La hidrogenación del grupo -C\equivC- intermedio se lleva a cabo convencionalmente sobre un catalizador adecuado, p.ej. Pd/C, ya sea parcialmente para dar -CH=CH- o totalmente para dar -CH_{2}-CH_{2}-.

La reducción de un grupo carbonilo A o B para dar CHOH se puede llevar a cabo fácilmente utilizando agentes reductores bien conocidos por los expertos en la técnica, p.ej. borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Este método es análogo a los métodos descritos en EP53964, US384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.

El grupo carbonilo A o B se puede reducir para dar CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol, a p.ej. 130-160ºC, en presencia de hidróxido de potasio.

La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico produce un grupo en donde R^{6} o R^{8} es OH y R^{7} o R^{9} es alquilo.

Un grupo hidroxi en A o B puede oxidarse para dar un grupo carbonilo con oxidantes bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo hidroxialquilo A-B, CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9}, puede deshidratarse para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.

Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} por reducción a CHR^{7}CHR^{9} son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo usando hidrogenación sobre paladio/carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo por epoxidación y subsiguiente reducción por hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximercuriación. Cuando R^{v} y R^{w} juntos representan un enlace se apreciará que tales conversiones pueden ser improcedentes.

Un grupo amido o carbonilo se puede reducir a la correspondiente amina usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Un grupo hidroxi en A o B se puede convertir en azido por activación y desplazamiento p.ej. en condiciones de Mitsunobu usando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilofosforilazidas y base, y el grupo azido puede reducirse a su vez a un amino por hidrogenación.

Un ejemplo de un grupo Q^{1} convertible en NR^{2} R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. Halógeno puede ser desplazado por una amina HNR^{2'}R^{4'} en una alquilación convencional.

Cuando Q^{1} Q^{2} juntos forman un grupo oxo protegidos éste puede ser un acetal tal como etilendioxi que subsiguientemente puede separarse por tratamiento en medio ácido para dar un compuesto de fórmula (VI):

5

en donde las variables son como se ha descrito para la fórmula (I)

Los intermedios de fórmula (VI) son nuevos y tal cuales forman parte de la invención.

La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina HNR^{2'}R^{4'} por alquilación reductora convencional como se ha descrito anteriormente para la variante de procedimiento (x).

Otros nuevos intermedios de la invención son compuestos de fórmula (VII):

6

en donde las variables son como se ha descrito para formula (I).

Ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, son CR^{1a'} en donde R^{1a'} es un grupo convertible en R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.

R^{1a'}, R^{1'} y R^{2'} son preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo protector de N tal como t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} e interconversiones de R^{1a}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, grupos protectores de hidroxi convencionales y adecuados que se pueden separar sin alterar el resto de la molécula incluyen los grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se separan por métodos convencionales.

Por ejemplo, R^{1'} metoxi es convertible en R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Irely et. al. (1973) J.Amer.Chem.Soc.,7829) o HBr. La alquilación grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que incorpora un grupo fácilmente separable tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegidos convertible en él, producen, tras conversion/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido con amino opcionalmente sustituido en N, piperidilo, guanidino o amidino.

R^{3} alquenilo es convertible en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo adecuado tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuriación.

R^{3} 1,2-dihidroxi puede prepararse a partir de R^{3'} alquenilo usando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por los expertos en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley Sons, 1985), p 732-737 y refs. allí citadas) o epoxidación seguida de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley Sons, 1985), p 332,333 y refs. allí citadas).

La cadena de vinilo R^{3} puede prolongarse por homologación convencional, p.ej. por conversión en hidroxietilo seguida por oxidación al aldehído, que después se somete a una reacción de Wittig.

La apertura de un grupo epóxido R^{3'} con anión cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con anión azida produce un derivado de azida que se puede reducir para dar la amina. La conversión de la amina en un carbamato va seguida por cierre de anillo con una base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.

Los sustituyentes en R^{3} alquilo o alquenilo se pueden interconvertir por métodos convencionales, por ejemplo hidroxi puede funcionalizarse por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi se pueden convertir en halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión en un grupo fácilmente separable y sustitución por el grupo requerido, hidrólisis u oxidación, según proceda, o reacción con un ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Los grupos hidroxi primarios o secundarios pueden oxidarse para dar un aldehído o una cetona, respectivamente y alquilarse con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario, según proceda. Un grupo carboxilato puede convertirse en un grupo hidroximetilo por reducción de un éster de este ácido con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio.

2-oxo-oxazolidinilo sustituido que contiene grupos R^{3} puede prepararse a partir del correspondiente aldehído por reacción convencional con un equivalente de un anión de glicina, seguida por ciclación del aminoalcohol resultante (M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que puede convertirse en otros grupos R^{10} por procedimientos clásicos.

Los grupos carboxi dentro de R^{3} pueden prepararse por oxidación de Jonas de los correspondientes alcoholes CH_{2}OH utilizando ácido crómico y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jonas et al, J.C.S. 1946,39). Pueden emplearse otros agentes oxidantes para esta transformación, tales peryodato de sodio catalizado con tricloruro de rutenio (G.F.Tutwiler et al, J.Med.Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de cromo-piridina (G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D.E.Reedich et al, J. Org. Chem.,1985,50(19),3535, y clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277.

Alternativamente, el grupo carboxi puede formarse por un procedimiento que consta de dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol al aldehído correspondiente usando, por ejemplo, dimetilsulfóxido activado con cloruro de oxalilo (N.Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) o diciclohexilcarbodiimida (R.M.Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77), u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al, J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987, 1625). Después, el aldehído puede oxidarse separadamente para dar el correspondiente ácido utilizando agentes oxidantes tales como óxido de plata (II) (R.Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin 1,1983, 1929), permanganato de potasio (A.Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato de sodio catalizado con tricloruro de rutenio (T.Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), clorocromato de piridinio (R.S.Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R.M.Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198).

También puede prepararse un grupo R^{3} CO_{2}H por escisión oxidante del correspondiente diol, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio con un sistema disolvente formado por acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V.S.Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).

Los grupos R^{3} que contienen un grupo ciano o carboxi también pueden prepararse por conversión de un alcohol en un grupo adecuado fácilmente separable, tal como el correspondiente tosilato por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M.R.Bell, J. Med. Chem.,1970, 13, 389), o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo, e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo fácilmente separable con anión cianuro (LA.Paquette et al, J. Org. Chem.,1979, 44 (25), 4603; P.A.Grieco et al, J. Org. Chem.,1988, 53 (16), 3658). Finalmente la hidrólisis ácida del grupo nitrilo proporciona los ácidos deseados (H.Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). La hidrólisis también puede efectuarse con una base p.ej. hidróxido de potasio (H.Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085).

Otros grupos funcionales en R^{3} pueden obtenerse por conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.

Los tetrazoles se preparan convenientemente por reacción de azida sódica con el grupo ciano (p.ej. F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K.Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36,2182) o por reacción de azido-tri-n-butil-estannano con el grupo ciano seguida por hidrólisis ácida (P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).

El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo (p.ej. R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720) pueden prepararse por la secuencia siguiente: -(1) un compuesto en donde R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0,1,2) se trata con trietilamina, tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CBr_{2}; (2) la deshidrobromación de este intermedio produce el correspondiente derivado de bromoetino (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia de 2 etapas véase D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) acoplamiento catalizado por paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannilo)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) reducción del resto etino a -CH_{2}CH_{2}- en condiciones convencionales de catálisis con hidrógeno y paladio sobre carbono (véase Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (4) hidrólisis ácida del metiletoxi-éster para generar el correspondiente grupo para generar 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona (R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757).

El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo puede prepararse a partir del correspondiente ácido carboxílico y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes clásicos para acoplamiento de péptidos tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232).

Las alquil- y alquenilsulfonilcarboxamidas se preparan de modo similar a partir del correspondiente ácido carboxílico y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes clásicos para acoplamiento de péptidos tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P. L. Ornstein et al, J.Med.Chem., 1996, 39 (11), 2232).

Los grupos ácido hidroxámico se preparan a partir de los correspondientes ácidos por reacciones convencionales de acoplamiento de amidas p.ej. N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375.

Los grupos 2,4-tiazolidinadiona pueden prepararse a partir de los aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidinadiona y eliminación subsiguiente del doble enlace olefínico por hidrogenación.

La Preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles está descrita por Y.Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo pueden prepararse a partir del correspondiente nitrilo por reacción con un alcohol en condiciones ácidas seguida por reacción con hidrazina y después un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véase JB Polya en 'Comprehensive Heterocíclicos Chemistry' Edition 1 p762, Ed AR Katritzky CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 y J.J. Ares et al, J. Heterocíclicos Chem., 1991, 28(5), 1197).

La ciclohexilamina o ciclohexenilamina NH_{2} se convierte en NR^{2}R^{4} por medios convencionales tales como la formación de la amida o sulfonamida con un derivado de acilo para dar compuestos en donde U o X^{1a} es CO o SO_{2} o, en donde R^{4} es -CH_{2}R^{5}_{1} o U o X^{1a} es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo u otro derivado de alquilo R^{4}-W en presencia de una base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehído.

Cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, juntos pueden formar un enlace amida o éster cíclico. Este enlace puede formarse espontáneamente durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) o en presencia de agentes clásicos para acoplamiento de péptidos.

Se apreciará que, en determinadas circunstancias, las interconversiones pueden interferir; por ejemplo, los grupos hidroxi en A o B y el grupo ciclohexil- o ciclohexenil-amina deberán protegerse, p.ej. como un grupo carboxi- o éster silílico para hidroxi y como un derivado de acilo para nitrógeno, durante la conversión de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).

Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos, (véase por ejemplo Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o preparados por analogía, véanse por ejemplo las referencias citadas anteriormente.

Los compuestos de fórmula (IV) en donde X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W pueden prepararse por una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclics Chem., 1993, 30(3), 631. Así, los compuestos de fórmula (IV) en donde X es CH_{2}SO_{2}OH pueden prepararse haciendo reaccionar el correspondiente compuesto 4-metílico con N-bromosuccinimida, seguida por tratamiento con sulfito de sodio. El grupo fácilmente separable W puede convertirse en otro grupo fácilmente separable W, p.ej. un grupo halógeno, por métodos convencionales.

El isocianato de fórmula (IV) puede prepararse convencionalmente a partir de un derivado 4-amino tal como 4-amino-quinolina, y fosgeno, o un equivalente de fosgeno (p.ej. trifosgeno) o, puede prepararse más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una reacción de Curtius en un solo recipiente, con difenilfosforilazida (DPPA) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].

Los derivados 4-amino están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir de un derivado 4-cloro correspondiente por tratamiento con amoníaco (O.G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986).

Los compuestos 4-alquenílicos de fórmula (IV) pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir de un derivado 4-halogenado correspondiente, p.ej. por síntesis de Heck, como se describe en p.ej. Organic Reactions, 1982, 27, 345.

Los derivados 4-halogenados de compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la correspondiente quinolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Un sustituyente 4-bromo puede prepararse a partir de la quinolin- o naftiridin-4-ona por reacción con tribromuro de fósforo (PBr3) en DMF. Una 4-cloroquinazolina se prepara a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. A quinazolinona y las quinazolinas pueden prepararse por rutas convencionales como ha descrito T.A. Williamson en Heterocyclics Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C.
Elderfield.

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Los derivados carboxílicos activados X=A'COW de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de derivados X=A'CO_{2}H que pueden prepararse a su vez a partir de derivados CO_{2}H por métodos convencionales tales como homologación.

Los derivados 4-carboxílicos de los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales para la preparación de compuestos carboxi heteroaromáticos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas pueden prepararse por rutas clásicas como se ha descrito por T.A. Williamson en Heterocyclics Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Estos derivados 4-carboxílicos pueden activarse por medios convencionales, p.ej. por conversión en un haluro de acilo o un anhídrido.

Los derivados 4-carboxílicos tales como los ésteres pueden reducirse a derivados de hidroximetilo con, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. La reacción con cloruro de mesilo y trietilamina daría el derivado de mesilato. Un compuesto diazo (X es -CH=N_{2}) puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído vía la tosil hidrazona. El 4-carboxaldehído puede obtenerse a partir del ácido por procedimientos clásicos bien conocidos por los expertos en la
técnica.

Un derivado de 4-oxirano de los compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico, primero por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después por reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La reacción subsiguiente con ácido clorhídrico 5M proporciona la clorometilcetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso proporciona la clorhidrina que experimenta cierre de anillo para dar el epóxido por tratamiento con una base, p.ej. hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.

Alternativa y preferiblemente, los derivados de 4-oxirano pueden prepararse a partir de bromometilcetonas que pueden obtenerse a partir de compuestos 4-hidroxílicos por otras rutas bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos hidroxílicos se pueden convertir en los correspondientes compuestos de 4-trifluorometanosulfonato por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones convencionales (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los correspondientes éteres butiloxivinílicos puede efectuarse por una reacción de Heck con butilviniléter catalizada con paladio, de acuerdo con el procedimiento de W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481. (Alternativamente, pueden obtenerse los intermedios equivalentes por acoplamiento de Stille de los trifluorometanosulfonatos o derivados clorados análogos con (1-etoxivinil)tributil-estaño, (T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Los éteres alquiloxivinílicos se convierten entonces en las correspondientes bromometilcetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.

Los 4-hidroxi-derivados pueden prepararse a partir de un compuesto aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y ciclación subsiguiente, análoga al método descrito en N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, 5-amino-2-metoxi piridina se puede convertir en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.

Si se utiliza un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocanfenil-borano ["DIP-cloruro"] en vez de borohidruro de sodio, la clorometilcetona quiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral proporciona material en las aguas madres con pureza óptica intensificada (típicamente ee 95%).

El epóxido (R), cuando se hace reaccionar con un derivado de amina proporciona compuestos de etanolamina como diastereómeros individuales con estereoquímica (R) en la posición bencílico.

Alternativamente, el epóxido puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído por reacción de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857], o por epoxidación de un derivado 4-vinílico.

Las piridazinas pueden prepararse por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocíclicos Chemistry, Volume 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop y las naftiridinas pueden prepararse por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclics Chemistry, Volume 2, Ed A.J. Boulton y A. McKillop.

Las 4-hidroxi-1,5-naftiridinas pueden prepararse a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para producir el derivado éster de ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con hidrólisis subsiguiente para formar el ácido, seguida por descarboxilación térmica para dar quinolina (por ejemplo como se describe para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina se puede convertir en el derivado 4-cloro por calentamiento en oxicloruro de fósforo, en el derivado 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxi por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Se puede obtener una 4-amino-1,5-naftiridina a partir del derivado 4-cloro, 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxi por reacción con n-propilamina en piridina.

De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina pueden prepararse a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.

Las 1,5-naftiridinas pueden prepararse por otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo véase P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclics Chemistry" Volume 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Las 4-hidroxi y 4-amino-cinnolinas pueden prepararse siguiendo métodos bien conocidos por los expertos en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. por ejemplo, a 2-aminoacetofenona se diazota con nitrito de sodio y ácido para producir la 4-hidroxicinnolina con conversión en derivados cloro y amino como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.

Los compuestos de fórmula (V) están disponibles en el mercado o se pueden preparar por métodos convencionales.

En cuanto a los compuestos de fórmula (V), en donde Y es NHR^{11'}, pueden prepararse aminas adecuadas a partir del correspondiente ácido o alcohol ciclohexílico o ciclohexenílico 4-sustituido. En un primer ejemplo, una ciclohexil- o ciclohexenil-amina N-protegida que contiene un sustituyente que incorpora un grupo ácido, puede experimentar una trasposición de Curtius y el intermedio isocianato puede convertirse en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión en la amina puede efectuarse por métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica y usados para separar grupos protectores de amino. Por ejemplo, una ciclohexil- o ciclohexenil-amina N-protegida y sustituida con un grupo ácido puede experimentar una trasposición de Curtius, p.ej., por tratamiento con difenilfosforilazida y calentamiento, y el isocianato intermedio reacciona en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el etilcarbamato de trimetilsililo (T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). El producto resultante sufre una escisión por tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar el compuesto N-protegido sustituido con 4-amino de fórmula (V). Alternativamente, un grupo ácido (CH_{2})_{n-1}CO_{2}H puede convertirse en (CH_{2})_{n}NHR^{11} por reacción con un agente activante tal como cloroformiato de isobutilo seguida por una amina R^{11'}NH_{2} y la amida resultante se reduce con un agente reductor tal como LiAlH_{4}.

En un segundo ejemplo una ciclohexil- o ciclohexenil-amina N-protegida, que contiene un sustituyente que incorpora un grupo alcohol experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como se describe en Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilciclohexil- o ciclohexenil-amina. La separación del grupo ftaloílo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, proporciona la amina de fórmula (V).

Los compuestos de fórmula (V) en donde n=1 pueden prepararse a partir del compuesto en donde n=0 by homologación p.ej. partiendo de un compuesto de fórmula (V) en donde Y=CO_{2}H.

Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -C\equivCH pueden prepararse a partir de la cetona tratada con trimetilsililacetileno y n-butil litio en dimetilformamida a baja temperatura seguida por separación del grupo trimetilsililo con carbonato de potasio en metanol o una fuente de fluoruro tal como KF o fluoruro de tetrabutilamonio.

Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -CONHR^{11} pueden prepararse a partir del correspondiente nitrilo by hidrólisis parcial con ácido mineral concentrado a temperatura ambiente, tal como ácido clorhídrico concentrado (M. Brown et al, J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537) o con ácido sulfúrico concentrado (F. Macias et al Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409).

Los compuestos de fórmula (V) con un grupo -OCONH_{2} pueden prepararse a partir del correspondiente alcohol por reacción con fosgeno, seguida por amoniaco.

Los compuestos de fórmula (V) sustituidos con R^{3} en posición 1 o 4 pueden prepararse a partir de un derivado 1-ceto vía una reacción con cianhidrina empleando cianuro de sodio/ácido clorhídrico en un sistema bifásico de éter/agua (J. Marco et al Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625), o usando catálisis con cianuro de trimetilsililo y yoduro de zinc (A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193), seguida por hidrólisis por calentamiento en ácido clorhídrico concentrado para dar el \alpha-hidroxiácido (Compuesto(V), Y=CO_{2}H, n=0, R^{3'} =OH y Q^{1} es NR^{2'}R^{4'}) o hidrólisis parcial para dar la carboxamida -CONH_{2} como se ha descrito anteriormente. En ejemplos en donde hay un grupo trimetilsililo protegiendo la función alcohol, éste se separa en las condiciones ácidas de hidrólisis de cianuro. Será evidente que el grupo protector de amino p.ej. éster t-butílico de ácido N-carboxílico se separa al mismo tiempo durante la etapa de hidrólisis ácida, necesitando una re-protección clásica con dicarbonato de di-terc-butilo, dando intermedios (V) fundamentales, tales como éster terc-butílico de ácido (4-carbamoil-4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico. Es digno de mención que durante la formación de la cianhidrina, hay poca o ninguna estereoselectividad con respecto a la estereoquímica relativa, y el éster terc-butílico de ácido (4-carbamoil-4-hidroxi-ciclohexil)-carbámico producido en este procedimiento es una mezcla de estereoisómeros cis y trans. Estos isómeros se pueden separar por cromatografía cuidadosa. El mismo derivado 1-ceto podría experimentar una reacción de Wittig con Ph_{3}PCH=CO_{2}Me para dar el éster carboxílico \alpha,\beta-insaturado MeO_{2}C-CH=C<Anillo, que se podría epoxidar (p.ej. ácido meta-cloroperbenzoico para dar el \alpha,\beta-epoxi-éster. Alternativamente, éste podría formarse directamente a partir del derivado ceto mediante condensación de éster glicídico con un \alpha-halógeno-éster. La hidrólisis básica proporcionaría el ácido \alpha,\beta-epoxi-carboxílico, que por reducción (p.ej. trietilborohidruro de litio - véase J. Miklefield et al J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995) o hidrogenación sobre óxido de platino (véase Artamonow Zh.Obshch.Khim. 28 1355-1359 (1958)) produciría el \beta-hidroxi-ácido (Compuesto (V) Y=CO_{2}H, n=1, R^{3'} =OH). Alternativamente una reacción de Reformatsky en el derivado ceto y un éster de ácido \alpha-bromocarboxílico y zinc, seguida por hidrólisis ácida produciría directamente el ácido \beta-hidroxicarboxílico. El 1-ceto-derivado también podría experimentar una síntesis de tipo Strecker mediante un procedimiento de Bucherer-Bergs (cianuro de potasio/carbonato de amonio) [véase T. Scott Yokum et al. Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)] para dar el ácido \alpha-amino-carboxílico (Compuesto (V) Y=CO_{2}H, n=0, R^{3'} =NH_{2}).

Una ruta alternativa para obtener compuestos 1-sustituidos (V) implica una reacción de Diels Alder entre acriloato de butilo y acetoxi butadieno para dar (1). La separación de ácido acético y una hetero-reacción de Diels Alder con un acil-nitroso-compuesto generado in-situ proporciona el producto de hidroxilamina bicíclica (3). El éster se transforma en una amida en dos etapas, y se utiliza hidrogenación catalítica para reducir el doble enlace, separar el grupo protector de nitrógeno y escindir el enlace NO. Después de la re-protección del grupo amino, se obtiene la ciclohexanamida con la estereoquímica requerida.

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Partiendo de acrilamida, se pueden evitar dos etapas:

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Los compuestos de fórmula (V) sustituidos con R^{3} en posición 2 ó 3, pueden prepararse a partir del correspondiente derivado fenílico sustituido 1-Y(CH_{2})_{n}Ph(-R^{3})-4-NR^{2} (p.ej. en donde Y=ácido carboxílico) por hidrogenación a temperatura y presión elevada usando un catalizador de Pt o Ru.

Los compuestos de fórmula (V) con un grupo 3-hidroxilo pueden prepararse a partir de ácido 3,4-oxiran-ciclohexanocarboxílico por reacción con una amina NHR^{2}R^{4} o azida (seguida por conversión de la azida en amino). [Véase por ejemplo K. Krajewski et al. Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)]. El grupo éster puede epimerizarse por calentamiento en una base fuerte, hidrolizarse al ácido carboxílico y ciclarse para formar la lactona usando un reactivo de acoplamiento convencional (EDC). También se pueden utilizar otros reactivos convencionales, p.ej. DCC, Im_{2}CO, HATU etc. La lactona se purifica fácilmente por cromatografía. La lactona se abre fácilmente con amoníaco acuoso en tetrahidrofurano para darla amida requerida (racémica).

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Se puede utilizar un procedimiento mejorado que parte de ácido 3-ciclohexenocarboxílico para preparar enantiómeros individuales. El ácido 3-ciclohexenocarboxílico (2) se resuelve a través de la sal de \alpha-Me bencilamina (Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)). Puede obtenerse un rendimiento más alto de la lactona (3) usando un exceso más grande de los reactivos. La apertura de la lactona con amoníaco proporciona (4), que se trata con azida para dar (5) que tiene la estereoquímica relativa trans requerida entre la amida y el sustituyente en N. Finalmente, la reducción de la azida y la protección con Boc proporcionan (1) un compuesto de fórmula (V).

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Los haluros de R^{4} y derivados de R^{4}-W, derivados de acilo o aldehídos están disponibles en el mercado o se preparan convencionalmente. Los aldehídos pueden prepararse por reducción parcial del correspondiente éster con hidruro de litio y aluminio o hidruro de di-isobutilaluminio, o más preferiblemente por reducción al alcohol, con hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio (véase Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987), seguida por oxidación al aldehído con dióxido de manganeso (II), o por un procedimiento de "Swern" (cloruro de oxalilo/DMSO), o empleando dicromato de potasio (PDC). Los aldehídos también se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas por conversión en un anhídrido mixto por ejemplo por reacción con cloroformiato de isobutilo seguida por reducción con borohidruro de sodio (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) para dar el compuesto aromático o heteroaromático sustituido con hidroximetilo y después oxidación con un agente oxidante convencional tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso (II). Los derivados de acilo pueden prepararse por activación del correspondiente éster. Los haluros de R^{4} tales como los bromuros, pueden prepararse a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con tribromuro de fósforo en diclorometano/trietilamina. Cuando X^{2a} es CO y X^{3a} es NR^{13a} el haluro de R^{4} puede prepararse por acoplamiento de una amina X^{4a}-NH_{2} y bromuro de bromoacetilo. Los derivados de R^{4}-W tales como los derivados de metanosulfonilo pueden prepararse a partir del alcohol R^{4}OH por reacción con cloruro de metanosulfonilo. El grupo fácilmente separable W puede convertirse en otro grupo fácilmente separable W, p.ej. un grupo halógeno, por métodos convencionales. Alternativamente el aldehído R^{5}_{2}CHO y derivado de ácido sulfónico R^{5}_{2}SO_{2}W pueden generarse por tratamiento del heterociclo R^{5}_{2}H con reactivos adecuados. por ejemplo benzoxazinonas, o más preferiblemente sus derivados N-metilados pueden formilarse con hexamina en ácido trifluoroacético, o bien ácido metanosulfónico, en un procedimiento de Duff modificado [O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)]. También puede formilarse 4-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona usando diclorometil- metil-éter y cloruro de aluminio, dando exclusivamente el 6-formil-derivado.

La reacción de un heterociclo R^{5}_{2}H con ácido clorosulfónico proporciona el derivado de ácido sulfónico (por métodos análogos al de Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970).

El aldehído R^{5}_{2}CHO puede generarse por conversión de un derivado R^{5}_{2}halógeno o R^{5}_{2}trifluorometanosulfoniloxi derivado en una olefina con subsiguiente escisión oxidante por métodos convencionales, por ejemplo, reacción de un bromo-derivado por catálisis bajo paladio con ácido trans-2-fenilborónico bajo catálisis con paladio proporciona un derivado de estireno que por ozonolisis produce el R^{5}_{2}CHO requerido (Stefenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298. editor: Chapman & Hall, London).

Cuando R^{5}_{2} es un grupo benzoimidazol-2-ilo opcionalmente sustituido, el compuesto de fórmula (V) en donde R^{4'} es R^{4} puede obtenerse convirtiendo un R^{4'} grupo cianometilo con hidrólisis parcial para dar el grupo 2-etoxicarbonimidoiletilo que después puede condensarse con un 1,2-diaminobenceno adecuadamente sustituido para dar el grupo benzoimidazol-2-ilo requerido.

Los heterociclos R^{5}_{2}H están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos convencionales. Por ejemplo, cuando se requiere una benzoxazinona, puede alquilarse un nitrofenol con, por ejemplo, bromoacetato de etilo y reducirse el nitroéster resultante con Fe en ácido acético (alternativamente Zn/AcOH/HCl o H_{2}/Pd/C o H_{2}/Ni Raney). La amina resultante experimentará ciclación espontánea para dar la benzoxazinona requerida, o se puede inducir la ciclación calentando en ácido acético. Alternativamente, puede reducirse un nitrofenol para formar el aminofenol, que se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo [método de X. Huang y C. Chan, Synthesis 851 (1994)] o bromoacetato de etilo en DMSO [método de Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)]. Pueden aplicarse las mismas rutas generales para preparar benzotiazinonas [Véase por ejemplo F. Eiden y F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner y R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]].Se dispone de diversas rutas para preparar aza-análogos de benzotiazinonas mediante los correspondientes aldehídos fundamentales. Por ejemplo, se puede acceder a 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-carbaldehído a partir de 5-fluoro-2-picolina (E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral y D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) construyendo el anillo de tiazinona sobre el anillo de piridilo después de funcionalizar el sustituyente metilo, como se describe en los ejemplos. El análogos de dioxina de este modelo de sustitución aza, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-carbaldehído es accesible a partir del ácido de Kojic por aminolisis de pirona a piridona, reasociando después el anillo de dioxina, de nuevo como se describe en los datos experimentales subsiguientes. También son accesibles otros modelos de sustitución aza con sistemas de anillos de piridotiazin-3-ona, piridooxazin-3-ona, y piridodioxina, nuevamente como se describe en los ejemplos. Pueden prepararse de manera conveniente orto-aminotiofenoles y hacerse reaccionar como sus complejos de zinc [véase por ejemplo V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)]. Pueden prepararse benzoxazolonas a partir del correspondiente aminofenol por reacción con carbonildiimidazol, fosgeno o trifosgeno. La reacción de benzoxazolonas con pentasulfuro de difósforo produce la 2-tiona correspondiente. Pueden prepararse tiazinas y oxazinas por reducción de la correspondiente tiazinona u oxazinona con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están disponibles en el mercado o se preparan convencionalmente. Por ejemplo, las aminas pueden prepararse a partir de un bromo-derivado por reacción con azida sódica en dimetilformamida (DMF), seguida por hidrogenación del derivado de azidometilo en presencia de paladio-carbono. Un método alternativo es utilizar ftalimiduro de potasio/DMF para dar el derivado de ftalimidometilo, seguida por reacción con hidrazina en DCM para liberar la amina primaria.

Las aminas en donde X^{2a} es CO y X^{3a} es NR^{13a} pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado de glicina N-protegida HO_{2}C-X^{1a}-NH_{2} con X^{4a}-NH_{2} por acoplamiento convencional usando p.ej. EDC.

Se pueden llevar a cabo conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} en los intermedios de fórmulas (IV) y (V) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma manera que se ha descrito anteriormente para las conversiones después de su reacción.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que están en una forma adaptada para uso oral, tópico o parenteral y se pueden utilizar para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluidos los seres humanos.

Los compuestos antibióticos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración en cualquier forma conveniente para uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros antibióticos.

La composición puede formularse para administración por cualquier ruta, tal como oral, tópica o parenteral. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, caramelos, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.

Las formulaciones tópicas de la presente invención se pueden presentar como, por ejemplo, pomadas, cremas o lociones, pomadas oftálmicas y gotas oftálmicas u óticas, gasas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para facilitar la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de cremas o pomadas y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% de la formulación. Más habitualmente constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes tales como agentes aglutinante, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos y oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirlo con agua u otros vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metil-celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases convencionales para supositorios, p. ej. manteca de cacao u otro glicérido.

Para administración parenteral, las presentaciones fluidas se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose el agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración que se utilizan, pueden suspenderse, o bien disolverse, en el vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtración antes de introducir la solución en un vial o ampolla adecuada y cerrarla herméticamente.

Ventajosamente, en el vehículo se pueden disolver agentes tales como un anestésico local, un conservante y agentes reguladores del pH. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de introducirla en el vial y el agua se separa a vacío. Luego, se encierra herméticamente el polvo liofilizado y seco en el vial y se puede aportar acompañado de un vial de agua para inyección con objeto de reconstituir el líquido antes de su uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse y la esterilización no puede llevarse a cabo por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, en la composición se incluye un tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden presentaciones unitarias, cada unidad contendrá preferiblemente de 50 a 500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para tratamiento de seres humanos adultos preferiblemente estará en el intervalo de 100 a 3000 mg al día, por ejemplo 1500 mg por día, dependiendo de la ruta y la frecuencia de administración. Dicha dosificación corresponde a un valor de 1,5 a 50 mg/kg al día. Adecuadamente la dosificación es de 5 a 20 mg/kg al día.

No se han indicado efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o éster del mismo hidrolizable in vivo en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra una amplia gama de organismos, incluidos los organismos Gram-positivos y Gram-negativos.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.

Ejemplos Ejemplo 1 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-(8-hidroxiquinolin-2-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

11

(a) 4-Hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridina

Se agitó durante 48 horas 5-amino-2-metoxipiridina (55 g, 0,44 mol) en metanol (1000 ml) con propiolato de metilo (40 ml, 0,44 mol), después se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) seguida por recristalización en diclorometano-hexano (44,6 g, 48%).

El éster insaturado (10,5 g, 0,05 mol) en Dowtherm A tibio (50 ml) se añadió a lo largo de 3 minutos a Dowtherm A calentado a reflujo, y después de otros 20 minutos a reflujo la mezcla se enfrió y vertió en éter dietílico. El precipitado se filtró para dar un sólido (6,26 g, 70%).

(b) Éster 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico

Una mezcla de piridona (1a) (10 g, 0,057 mol) en diclorometano (200 ml) que contenía 2,6-lutidina (9,94 ml, 0,086 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,0057 mol) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 0,063 mol). Después de agitar durante 2,5 horas la mezcla se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, secó, evaporó y purificó sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido (13,2 g).

(c) 6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamina

Una solución de triflato (1b) (8,0 g) y hidrocloruro de propilamina (15,8 g) en piridina (120 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla se disolvió en ácido clorhídrico 0,05 M (600 ml) y se lavó con diclorometano. La mezcla se alcalinizó con hidróxido de sodio al 40% y extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron, evaporaron y cromatografiaron sobre gel de sílice (metanol al 2-5% en diclorometano) para dar un sólido anaranjado (3,6 g, 63%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,39 (1H, d,), 8,09 (1H, d,), 7,08 (1H, d,), 6,71 (1H, d,), 5,25 (2H, brs), 4,05 (3H,s).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z: 176 (MH^{+}).

(d) Éster terc-butílico de ácido [4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-ciclohexil]carbámico

La amina (1c) (2,44 g, 13,94 mmol), ácido 4-trans-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (3,39 g, 13,94 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (5,30 g, 13,94 mmol) se combinaron formando una suspensión en N,N'-dimetilformamida (70 ml). A esta mezcla, se añadió trietilamina (3,88 ml, 27,88 mmol) y el matraz de reacción se calentó a 60ºC durante 10 horas. Después de este periodo, el disolvente se separó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 200 ml) y salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (3,33 g, 60%).

MS (APCI+) m/z 401 (MH^{+}).

(e) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 4-aminociclohexanocarboxílico

La amida (1d) (3,33 g, 8,325 mmol) se disolvió en diclorometano (200 ml). A esta solución, se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La materia volátil se separó a presión reducida y el residuo se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (100 ml). El sólido resultante se filtró y después se agitó sobre carbonato de potasio (4,59 g, 33,3 mmol) en una mezcla de cloroformo y 15% de metanol (2 x 150 ml). La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de sólido blanquecino (1,82 g, 73%).

MS (APCI+) m/z 301 (MH^{+}).

(f) Compuesto del título

La amida (1d) (796 mg, 1,99 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se redisolvió en diclorometano anhidro (5 ml) y metanol (1 ml). A esta solución, se añadió tamiz molecular 3A activado (1 g), 8-hidroxiquinolina-2-carbaldehído (263 mg, 1,52 mmol) y trietilamina (0,21 ml, 1,52 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y después se añadió borohidruro de sodio (116 mg, 3,05 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante un tiempo adicional de 10 horas. La mezcla de reacción se inactivó por adición de agua (2 ml) y la materia volátil se separó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (33 mg, 4%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,46 (1H, d), 8,34 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,35-7,19 (3H, m), 7,11 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 4,09 (2H, s), 4,01 (3H, s), 2,61-2,49 (2H, m), 2,14-2,01 (4H, m), 1,45-1,22 (2H, m), 1,37-1,22 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 458 (MH^{+}).

Una solución del aceite (33 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido oxálico (6,5 mg) en éter dietílico (10 ml) para generar la sal oxalato. El compuesto del título se aisló por centrifugación, lavado con éter dietílico y secado subsiguiente a vacío.

Ejemplo 2 Sal fumarato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

12

(a) Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetanol

Se disolvió ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxílico (2,00 g, 11,11 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y se enfrió a 0ºC. A esto, se añadió trietilamina (1,80 ml, 12,87 mmol) seguida por cloroformiato de isobutilo (1,62 ml, 12,40 mmol) gota a gota. La suspensión resultante se agitó durante un tiempo adicional de 30 minutos a 0ºC y después se filtró en una mezcla de borohidruro de sodio (0,83 g, 21,84 mol) en agua con hielo (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se evaporó hasta un cuarto de su volumen y después se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se y después se secaron sobre sulfato de sodio. Esta secuencia de operaciones fue seguida de concentración a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de sólido blanco que se utilizó sin más purificación (1,50 g, 81%).

(b) Éster benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetílico de ácido metanosulfónico

El alcohol (2a) (200 mg, 1,20 mmol), se disolvió en diclorometano (6 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC y se añadió trietilamina (0,22 ml, 1,57 mmol). Esto fue seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se repartió entre una solución acuosa al 10% de hidrógenocarbonato de sodio (25 ml) y diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. Después se secaron a presión reducida para dar el producto deseado que se utilizó sin más purificación (241 mg, 70%p/p).

(c) Compuesto del título

La amina (1e) (160 mg, 0,533 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (5 ml). A esta solución, se añadió carbonato de potasio (74 mg, 0,533 mmol) y mesilato (2b) (130 mg, 0,533 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (71 mg, 30%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 8,70 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,97 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,13 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,65-2,62 (1H, m), 2,46-2,40 (1H, m), 2,21-2,17 (4H, m), 1,71-1,66 (2H, m), 1,38-1,20 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 449 (MH^{+}).

Una solución del aceite (71 mg) en diclorometano (1 ml) se añadió a ácido fumárico (18 mg) en diclorometano y metanol (1:1, 10 ml) para generar la sal fumarato. El compuesto del título se aisló por separación de la materia volátil a vacío.

Ejemplo 3 Sal fumarato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 3-trans-4-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

13

(a) Ácido 7-azaindol-2-carboxílico

Una solución de 7-azaindol (2,0 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se enfrió a -70ºC y se añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexano, 11,1 ml). Después de 0,5 h a -70ºC, se pasó a través de ella una corriente de dióxido de carbono durante 10 min, seguida de 10 min de agitación. La mezcla se dejó calentar a 0ºC y la mezcla se evaporó a vacío hasta aproximadamente la mitad de su volumen. Se añadió tetrahidrofurano de nueva aportación (15 ml), la mezcla se enfrió a -70ºC y se añadió gota a gota terc-butil-litio (1,7 M en pentano, 10,5 ml). Después de agitar durante 1 h a -70ºC, se pasó a través de ella una corriente de dióxido de carbono durante 10 min seguida de agitación durante 30 min. Se añadió agua (1,2 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente antes de verterla en solución saturada de cloruro de amonio. La solución acuosa se lavó con éter dietílico, filtró y aciduló hasta pH 3,5. El precipitado blanco se recogió y secó para dar el ácido (2,38 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 163 (MH^{+}).

(b) 7-Azaindol-2-carboxilato de metilo

El ácido (3a) (1,0 g) se disolvió parcialmente en N,N'-dimetilformamida (20 ml) y metanol (2 ml) y se trató gota a gota con trimetilsilildiazometano (2 M en hexano, 3,1 ml). La mezcla se agitó durante una noche y después se evaporó. La cromatografía sobre sílice usando un gradiente de los disolventes acetato de etilo y hexano dio el éster (0,35 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 177 (MH^{+}).

(c) 7-Azaindol-2-carboxaldehído

El éster (3b) (0,34 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 1,9 ml) a 0ºC. Después de 2 h la mezcla se trató con hidróxido de sodio al 8%, diclorometano y sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El alcohol bruto resultante se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y se agitó con óxido de manganeso (II) (0,74 g) durante 4 h. La filtración y la evaporación del disolvente dieron el aldehído (100 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 147 (MH^{+}).

(d) Compuesto del título

La amina (1e) (245 mg, 0,822 mmol) y el aldehído (3c) (120 mg, 0,822 mmol) se disolvió en cloroformo (6 ml) y metanol (2 ml). La solución se calentó a 70ºC durante 5 horas con tamiz molecular 3\ring{A} activado (1 g). Después de este periodo, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (522 mg, 2,466 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después se inactivó por adición de agua (2 ml). La materia volátil se separó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (74 mg, 22%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,68 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 6,31 (1H, s), 4,11 (2H, s), 4,09 (3H, s), 2,64-2,60 (1H, m), 2,42-2,37 (1H, m), 2,19-2,17 (4H, m), 1,73-1,63 (2H, m), 1,31-1,22 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 431 (MH^{+}).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

Ejemplo 4 Sal fumarato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

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14

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(a) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico

Se suspendió éster metílico de ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico (6,74 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadió hidróxido de sodio 2 M (30 ml) seguido de agua (20 ml). La solución se agitó durante 2,5 horas, se evaporó hasta la mitad de su volumen y aciduló con ácido clorhídrico 2 M. El producto se recogió, se lavó con agua y secó a vacío, para dar un sólido blanco (6,2 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 208 (M-H)^{-}

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(b) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

El ácido (4a) en tetrahidrofurano (50 ml) y trietilamina (4,7 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (4,02 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 2 horas, transcurridas las cuales se filtró dejándola caer en una solución agitada de borohidruro de sodio (3,14 g) en hielo/agua (50 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se aciduló con ácido clorhídrico 2 M, se evaporó hasta la mitad de su volumen, y el producto resultante se recogió, se lavó con agua y secó a vacío, para dar un sólido blanco (4,5 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 194 (M-H)^{-}

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(c) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbaldehído

A una solución agitada de alcohol (4b) (3,5 g) en cloroformo (150 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) se trató con dióxido de manganeso (7,8 g) durante 18 horas y se filtró y evaporó para dar un sólido blanco (2,5 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 194 (M-H)^{-}

\vskip1.000000\baselineskip

(d) Compuesto del título

La amina (1e) (260 mg, 0,866 mmol) y aldehído (4c) (167 mg, 0,866 mmol) se disolvió en cloroformo (5 ml) y metanol (3 ml). La solución se calentó a 70ºC durante 7 horas con tamiz molecular 3\ring{A} activado (1 g). Después de este periodo, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (550 mg, 2,598 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después se inactivó por adición de agua (2 ml). La materia volátil se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (145 mg, 35%).

\deltaH (d_{6}-DMSO, 250 MHz), 10,52 (1H, bs), 9,80 (1H, bs), 8,66 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,26 (1H, d), 6,99-6,96 (2H, m), 4,14 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,44 (2H, s), 2,68 (1H, m), 2,51-2,48 (1H, m), 2,04-1,90 (4H, m), 1,52-1,47 (2H, m), 1,24-1,17 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH^{+}).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

Ejemplo 5 Sal fumarato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

15

(a) (2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metanol

2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carbaldehído [RN 29668-44-8] (3,04 g, 18,54 mmol) se disolvió en etanol (100 ml) y se enfrió a 0ºC. A la solución resultante, se añadió borohidruro de sodio (1,41 g, 37,07 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivó con agua (10 ml) antes de concentrarse a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa al 5% de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml) y diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Esto proporcionó el producto deseado en forma de aceite incoloro (3,00 g, 97%).

(b) Éster 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetílico de ácido metanosulfónico

El alcohol (5a) (640 mg, 3,855 mmol), se disolvió en diclorometano (20 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC y se añadió trietilamina (0,70 ml, 5,012 mmol). Esto fue seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,36 ml, 4,627 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se repartió entre una solución acuosa al 10% de hidrógenocarbonato de sodio (25 ml) y diclorometano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. Después se secaron a presión reducida para dar el producto deseado que se utilizó sin más purificación (1,00 g, 60%p/p).

(c) Compuesto del título

La amina (1e) (150 mg, 0,50 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (10 ml). A esta solución, se añadió carbonato de potasio (76 mg, 0,55 mmol) y el mesilato (5b) (122 mg, 0,50 mmol). La suspensión resultante se agitó a 50ºC durante 3 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (2 x 100 ml) y una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio saturado (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol y acetato de etilo. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (70 mg, 31%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,48 (1H, bs), 8,68 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,86-6,79 (3H, m), 4,24 (4H, m), 4,14 (3H, s), 3,79 (2H, m), 2,88-2,61 (1H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,20-2,15 (4H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 1,58-1,34 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 449 (MH^{+}).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

Ejemplo 6 Sal fumarato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

16

(a) Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetanol

Se disolvió ácido benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico (2,70 g, 15,0 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y se enfrió a 0ºC. A esto, se añadió trietilamina (2,50 ml, 18,0 mmol) seguida por cloroformiato de isobutilo (2,15 ml, 16,5 mmol) gota a gota. La suspensión resultante se agitó durante un tiempo adicional de 30 minutos a 0ºC y después se filtró en una mezcla de borohidruro de sodio (1,14 g, 30 mmol) en agua con hielo (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos, se evaporó hasta un cuarto de su volumen y después se repartió entre una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml) y acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y después se secaron sobre sulfato de sodio. Esta secuencia de operaciones fue seguida de concentración a presión reducida para proporcionar un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó el producto deseado en forma de sólido amarillo (1,40 g, 56%).

(b) Éster benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetílico de ácido metanosulfónico

El alcohol (6a) (150 mg, 0,904 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml). Esta solución se enfrió a 0ºC y se añadió (0,14 ml, 0,994 mmol) se añadió. Esto fue seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0,07 ml, 0,904 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se repartió entre agua (25 ml) y diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. Después se secaron a presión reducida para dar el producto deseado que se utilizó sin más purificación.

(c) Compuesto del título

La amina (1e) (50 mg, 0,166 mmol) se disolvió en N, N'-dimetilformamida (3 ml). A esta solución, se añadió carbonato de potasio (46 mg, 0,332 mmol) y el mesilato (6b) (218 mg, 0,893 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (22 mg, 29%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,69 (1H, d), 8,61 (1H, m), 8,51 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,72 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,11 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,70-2,64 (1H, m), 2,47-2,41 (1H, m), 2,23-2,18 (4H, m), 1,76-1,63 (2H, m), 1,40-1,25 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 449 (MH^{+}).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

Ejemplo 7 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

17

(a) 3-Metil-2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-carbaldehído

Se disolvieron 3-metil-3H-benzoxazol-2-ona (2,00 g, 13,42 mmol) y hexametilentetramina (3,76 g, 26,84 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 20 horas. La materia volátil se separó a vacío y el residuo se trató con agua con hielo (60 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se alcalinizó con carbonato de sodio. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua y después se secó a vacío. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de los disolventes acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó el producto deseado en forma de sólido blanco (1,07 g, 45%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,95 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, d), 3,48 (3H, s).

(b) Compuesto del título

La amida (1d) (311 mg, 0,778 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró a vacío y el residuo se redisolvió en diclorometano anhidro (5 ml) y metanol (1 ml). A esta solución, se añadió tamiz molecular 4\ring{A} activado (1 g), el aldehído (7a) (138 mg, 0,778 mmol) y diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,333 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se añadió borohidruro de sodio (89 mg, 2,333 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante un tiempo adicional de 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó por adición de agua (2 ml) y la materia volátil se separó a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (50 mg, 14%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,66 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,34-7,24 (2H, m), 7,21 (1H, d), 4,22 (3H, s), 4,03 (2H, s), 3,46 (3H, s), 2,80-2,65 (2H, m), 2,24 (4H, m), 1,58-1,53 (2H, m), 1,41-1,33 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 462 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 8 Sal fumarato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

18

(a) Éster etílico de ácido (4-formil-2-nitrofenoxi)acético

Una solución de 4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído (6,9 g) y bromoacetato de etilo (5,0 ml) en dimetilformamida (250 ml) se trató con carbonato de potasio anhidro (10 g) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 18 horas y evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre agua y éter dietílico, y la capa de éter dietílico se lavó con hidróxido de sodio 0,5 M. Después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporó para dar un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo/diclorometano) para dar un aceite (1,9 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 253 (MH^{+}).

(b) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxaldehído

El éster (8a) (1,9 g) en ácido acético (40 ml) se trató con polvo de hierro (4,2 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 0,75 horas, se filtró y evaporó a sequedad. Se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La fracción orgánica se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar un sólido blanco (0,88 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 176 (M-H)^{-}

(c) Compuesto del título

La amina (1e) (200 mg, 0,66 mmol) y el aldehído (8b) (130 mg, 0,73 mmol) se disolvió en cloroformo (5 ml) y metanol (3 ml). La solución se calentó a reflujo durante 5 horas con tamiz molecular 3\ring{A} activado (1 g). Después se separaron los disolventes por evaporación y reemplazaron con N, N'-dimetilformamida (2 ml) y tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a reflujo durante un tiempo adicional de 1 hora. Estos disolventes se separaron a vacío y reemplazaron con cloroformo (2 ml) y metanol (2 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (230 mg, 6,05 mmol). Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivó por adición de agua (2 ml). La materia volátil se separó a vacío y el residuo se repartió entre cloroformo (2 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de los disolventes acetato de etilo y metanol. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido incoloro. La recristalización en acetato de etilo y metanol proporcionó la base libre del compuesto deseado (60 mg, 19%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,62 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,03-6,93 (3H, m), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,86 (2H, s), 2,75-2,60 (2H, m), 2,20-2,16 (4H, m), 1,67-1,63 (2H, m), 1,42-1,28 (2H, m).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

Ejemplo 9 Di-sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico

19

(a) 5-Amino-2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo

Este compuesto se preparó a partir de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo por nitración (ácido nítrico concentrado en ácido acético a 40ºC) seguida de hidrogenación en etanol en presencia de paladio al 10% sobre carbono.

(b) 7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonitrilo

Este compuesto se preparó por el método general de Xian Huang y Cheng-Chu Chan, Synthesis, 851 (1984). Una mezcla del nitrilo (9a) (1 g), cloruro de benciltrietilamonio (1,5 g) y bicarbonato de sodio (2,22 g) en cloroformo (20 ml) a 0ºC se trató con cloruro de cloroacetilo (0,632 ml) en cloroformo (5 ml) y después se agitó a 5ºC durante 1 hora y después se calentó a 55ºC durante 5 horas. La mezcla se evaporó a sequedad, se trató con agua, y se filtró para dar un sólido que se recristalizó en etanol para dar un sólido blanco (0,35 g). Se obtuvo una porción adicional (0,24 g) tras la cromatografía de las aguas madres sobre gel de sílice (cloroformo y después metanol/diclorometano).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 191 (M-H)^{-}

(c) Ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico

El nitrilo (9b) (0,2 g) se calentó a reflujo en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (20 ml) que contenía hidróxido de sodio (0,167 g) durante 72 horas. Se aciduló con ácido clorhídrico 2 M y el producto se recogió y secó a vacío para dar un sólido blanco (0,18 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 210 (M-H)^{-}

(d) 7-Fluoro-6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona

Este compuesto se preparó a partir de ácido (9c) (1,7 g) mediante reducción del anhídrido mixto de manera análoga al Ejemplo 4 para dar un sólido (0,7 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 196 (M-H)^{-}

(e) 7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxaldehído

Este compuesto se preparó a partir del alcohol (9d) (0,7 g) por oxidación con dióxido de manganeso de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4 para dar un sólido (0,51 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 194 (M-H)^{-}

(f) Compuesto del título

La amina (1e) (300 mg, 1,00 mmol) y el aldehído (9e) (214 mg, 1,10 mmol) se disolvieron en cloroformo (5 ml) y metanol (3 ml). La solución se calentó a reflujo durante 4 horas con tamiz molecular 3\ring{A} activado (1 g). Después de este periodo, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (230 mg, 6,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después se inactivó por adición de agua (2 ml). La materia volátil se separó a vacío y el residuo se repartió entre cloroformo (2 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de los disolventes acetato de etilo y metanol. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (43 mg, 9%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,68 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,70 (1H, d), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,78 (2H, s), 2,60-2,40 (2H, m), 2,16-2,05 (4H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 480 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 10 Sal fumarato de (8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

(a) 8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-ol

2-Fluoro-4-metoxifenilamina (3,80 g, 26,7 mmol) y propiolato de metilo (2,37 ml, 0,267 mol) en metanol (100 ml) se agitaron durante 72 horas a temperatura ambiente, y después se calentó a 50ºC durante 24 horas. Se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido (1,66 g), una porción del cual se recristalizó en diclorometano-hexano.

El éster insaturado (0,96 g) en Dowtherm A tibio (5 ml) se añadió a lo largo de 3 minutos a Dowtherm A calentado a reflujo (15 ml), y después de otros 20 minutos a reflujo la mezcla se enfrió y vertió en éter dietílico. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0,50 g, 61%)

(b) Éster 8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico

Piridona (10a) (0,48 g) y dimetilaminopiridina (0,03 g) en diclorometano (20 ml) y 2,6-lutidina (0,48 ml) se trataron gota a gota con anhídrido tríflico (0,48 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lavó con solución saturada de cloruro de amonio, se secó, evaporó, y cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido amarillo (0,69 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 326 (MH^{+}).

(c) 8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilamina

Una solución del triflato (10b) (0,69 g) en piridina (10 ml) se trató con hidrocloruro de n-propilamina (1,2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en HCl 0,05 M, se lavó con diclorometano, se alcalinizó con solución de hidróxido de sodio y se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, evaporaron, y cromatografiaron sobre gel de sílice (metanol al 2-5% en diclorometano) para dar un sólido anaranjado (1,0 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 193 (MH^{+}).

(d) Éster terc-butílico de ácido [4-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilcarbamoil)-ciclohexil]carbámico

La amina (10c) (1,333 g, 6,943 mmol), ácido 4-trans-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (1,68 g, 6,943 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (2,64 g, 6,943 mmol) se combinaron formando una suspensión en N,N'-dimetilformamida (70 ml). A esta mezcla, se añadió trietilamina (1,93 ml, 13,87 mmol) y el matraz de reacción se calentó a 60ºC durante 10 horas. Después de este periodo, el disolvente se separó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 200 ml) y salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanquecino (1,67 g, 58%).

MS (APCI+) m/z 418 (MH^{+}).

(e) (8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido 4-aminociclohexanocarboxílico

La amida (10d) (1,47 g, 3,525 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). A esta solución, se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La materia volátil se separó a presión reducida y el residuo se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (50 ml). El sólido resultante se filtró y después se agitó sobre carbonato de potasio (1,95 g, 14,1 mmol) en una mezcla de cloroformo y 15% de metanol (2 x 100 ml). La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de sólido blanquecino (0,615 g, 55%).

MS (APCI+) m/z 318 (MH^{+}).

(f) Compuesto del título

Se disolvió (8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido 4-amino-ciclohexanocarboxílico (10e) (186 mg, 0,587 mmol) en N, N'-dimetilformamida (5 ml). A esta solución, se añadió carbonato de potasio (130 mg, 0,939 mmol) y éster 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetílico de ácido metanosulfónico (5b) (215 mg, 0,881 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (130 mg, 48%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,81 (1H, bs), 8,67 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,08 (1H, dd), 7,01 (1H, m), 6,88 (1H, m), 6,80 (1H, m), 4,21 (4H, m), 3,96 (3H, s), 3,77 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,12-1,95 (4H, m), 1,58-1,53 (2H, m), 1,32-1,25 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 466 (MH^{+}).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

Ejemplo 11 Sal fumarato de (6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

21

(a) 4-Amino-6-metoxiquinolina

La trasposición de Curtius de ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico (Ejemplo 51a de WO99/37635) (4 g, 20 mmol) con difenilfosforilazida (4,3 ml, 20 mmol) y trietilamina (3,5 ml) en terc-butanol (25 ml) a 85ºC dio, tras la cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo-diclorometano) el N-terc-butoxicarbamato (2,47 g). El tratamiento con ácido clorhídrico acuoso a reflujo, seguido de alcalinización y extracción con acetato de etilo dio la 4-aminoquinolina (0,74 g).

Este compuesto también se puede preparar a partir de 4-hidroxi-6-metoxiquinolina por cloración con oxicloruro de fósforo, para dar la 4-cloroquinolina, seguida de tratamiento con hidrocloruro de n-propilamina.

(b) Éster terc-butílico de ácido [4-(6-metoxiquinolin-4-ilcarbamoil)ciclohexil]-carbámico

La amina (11a) (4,31 g, 24,77 mmol), ácido 4-trans-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexanocarboxílico (6,02 g, 24,77 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (9,41 g, 24,77 mmol) se combinaron formando una suspensión en N,N'-dimetilformamida (100 ml). A esta mezcla, se añadió trietilamina (6,89 ml, 49,54 mmol) y el matraz de reacción se calentó a 60ºC durante 10 horas. Después de este periodo, el disolvente se separó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 200 ml) y salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio y seguidamente se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (9,50 g, 96%).

MS (APCI+) m/z 400 (MH^{+}).

(c) (6-Metoxiquinolin-4-il)amida de ácido 4-aminociclohexanocarboxílico

La amida (11b) (13,0 g, 32,58 mmol) se disolvió en diclorometano (200 ml). A esta solución, se añadió ácido trifluoroacético (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La materia volátil se separó a presión reducida y el residuo se trató con ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (100 ml). El sólido resultante se aisló por filtración y se agitó sobre carbonato de potasio (12,66 g, 91,75 mmol) en una mezcla de cloroformo y 15% de metanol (2 x 150 ml). La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de sólido blanquecino (6,00 g, 62%).

MS (APCI+) m/z 300 (MH^{+}).

(d) Compuesto del título

La amina (11c) (200 mg, 0,667 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (10 ml). A esta solución, se añadió carbonato de potasio (276 mg, 2,00 mmol) éster 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetílico de ácido metanosulfónico (5b) (488 mg, 2,00 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después a 60ºC durante 2 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio saturado (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (87 mg, 48%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,30 (1H, bs), 8,00 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 6,84-6,76 (3H, m), 4,25 (4H, s), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,58 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,20-2,01 (4H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,25-1,10 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 448 (MH^{+}).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

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Ejemplo 12 Sal fumarato de (6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido trans-4-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

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22

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La amina (11c) (138 mg, 0,45 mmol) se disolvió en N, N'-dimetilformamida (3 ml). A esta solución, se añadió carbonato de potasio (169 mg, 0,69 mmol), éster benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ilmetílico de ácido metanosulfónico (2b) (169 mg, 0,69 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. La materia volátil se separó de nuevo a presión reducida y el aceite resultante se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (67 mg, 33%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,71 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,95 (2H, m), 7,67-7,60 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 4,05 (2H, s), 3,98 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,17 (4H, m), 1,75-1,71 (2H, m), 1,33-1,25 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 448 (MH^{+}).

La sal fumarato se preparó por el método del Ejemplo 2.

Ejemplo 13 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico

23

(a) Éster metílico de ácido 6-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitronicotínico

Una solución de éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitronicotínico (1,0 g) [preparado como ha descrito A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951)] en diclorometano (10 ml) que contenía trietilamina (0,76 ml) se trató con éster metílico de ácido mercaptoacético (0,44 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó a sequedad. Se añadió solución de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó (sulfato de sodio anhidro) y evaporó para dar un sólido (1,0 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 287 (MH^{+}).

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(b) Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina-7-carboxílico

El éster (13a) (1,0 g) en ácido acético (50 ml) se trató con polvo de hierro (10 g) y la mezcla se agitó y calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó, se trató con solución de bicarbonato de sodio y extrajo con cloroformo tibio. Se secó (sulfato de sodio anhidro) y evaporó para dar un sólido blanco (0,85 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 225 (MH^{+}).

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(c) Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina-7-carboxílico

El éster (13b) (2,8 g) se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano por el método del Ejemplo (4a) para dar un sólido (2,5 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 209 (M-H^{-}).

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(d) 7-Hidroximetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-2-ona

El ácido carboxílico (13c) (2,48 g) se hizo reaccionar con cloroformiato de isobutilo y borohidruro de sodio por el método del Ejemplo (4b) para dar un sólido (1,3 g), tras su recristalización en cloroformo-metanol (9:1).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 197 (MH^{+}).

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(e) 2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina-7-carboxaldehído

El alcohol (13d) (1,22 g) se oxidó con dióxido de manganeso por el método del Ejemplo (4c) para dar un sólido (0,7 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 193 (M-H^{-}).

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(f) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (1e) (200 mg) y el carboxaldehído (13e) (129 mg) por el método del Ejemplo (4d) para proporcionar la base libre del compuesto deseado en forma de sólido incoloro (138 mg).

\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD 250 MHz), 8,65 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,15 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,60 (2H, s), 2,74 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,20 (4H, m), 1,70 (2H, m) 1,40 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 14 Sal oxalato de (6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

24

Este compuesto se preparó a partir de la amina (11c) (200 mg) y carboxaldehído (13e) (129 mg) por el método del Ejemplo (4d) para proporcionar la base libre del compuesto deseado en forma de sólido incoloro (43 mg).

\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD 250 MHz), 8,55 (1H,d), 8,07 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,60 (2H, m), 2,10 (4H, m), 1,70 (2H, m) 1,30 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 15 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

25

(a) (3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)metanol

Una solución de carboxaldehído (8b) (1,45 g) en tetrahidrofurano seco (100 ml) se trató con una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter dietílico (24 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y se añadió cuidadosamente solución saturada de carbonato de sodio. Se añadió cloroformo y sulfato de sodio anhidro y la mezcla se agitó durante 1 hora y se filtró. El filtrado se evaporó para dar un sólido blanco (0,70 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 164(M-H^{-}).

(b) 3,4-Dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxaldehído y 4H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxaldehído

Una solución del alcohol (15a) (0,22 g) en diclorometano (10 ml) se agitó con dióxido de manganeso (0,6 g) durante 6 horas. Después se filtró, evaporó y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo, para dar una mezcla de dos aldehídos en forma de aceite (90 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 162 y 164 (MH^{+})

(c) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (1e) (165 mg) y la mezcla de carboxaldehídos (15b) (90 mg) por el método del Ejemplo (4d). El producto en tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) se trató con cianoborohidruro de sodio (25 mg) durante 18 horas. La mezcla se evaporó, se trató con agua y extrajo con cloroformo-metanol (99:1), se secó (sulfato de sodio), evaporó y cromatografió sobre gel de sílice (cloroformo después metanol-diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (base libre) en forma de sólido incoloro (55 mg).

\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD 250 MHz), 8,65 (1H,d), 8,50 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,22 (1H, d), 6,75 (2H, m), 6,60 (1H, dd), 4,25 (1H, m), 4,15 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,40 (4H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,70 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 448 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 16 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(tiazolo[5,4-b]-piridin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

26

(a) Éster metílico de ácido 5-amino-6-tioxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico

Una mezcla de sulfuro de sodio nonahidratado (2,17 g) y azufre (0,29 g) se calentó agua hirviendo (20 ml) hasta que la solución fue homogénea y se añadió a una solución de éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitronicotínico (véase Ejemplo 13a) (3,10 g) en metanol (50 ml). La mezcla se hirvió durante 15 minutos y se enfrió. El disulfuro resultante se recogió y se lavó con agua para dar un sólido amarillo (2,46 g). El sólido (5 g) en ácido acético (100 ml) y HCl 4 M en dioxano (50 ml) se trataron con polvo de zinc (12 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y evaporó a sequedad. Se añadieron acetato de sodio y sulfato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo tibio y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo y después metanol-cloroformo para dar un sólido amarillo (2,3 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 185 (MH^{+})

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(b) Éster metílico de ácido tiazolo[5,4-b]piridin-6-carboxílico

La amina (16a) (0,7 g) se calentó en ácido fórmico (30 ml) a reflujo durante 30 minutos y se evaporó y cromatografió sobre gel de sílice (cloroformo) para dar un sólido (0,65 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 195 (MH^{+})

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(c) Tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilmetanol

Una solución del éster (16b) (200 mg) en tetrahidrofurano seco (15 ml) y éter dietílico seco (15 ml), se enfrió a -45ºC, se trató con una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter dietílico (1,55 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio anhidro y la mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se evaporó para dar un sólido blanco (95 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 167 (MH^{+})

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(d) Tiazolo[5,4-b]piridin-6-carboxaldehído

El alcohol (16c) (65 mg) en cloroformo (10 ml) se agitó con dióxido de manganeso (200 mg) durante 5 horas, se filtró y evaporó y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano y después cloroformo, para dar un sólido (65 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 165 (MH^{+})

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(e) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (1e) (181 mg) y el carboxaldehído (16d) (90 mg) por el método del Ejemplo (4d) para proporcionar la base libre del compuesto deseado en forma de sólido incoloro (89 mg).

\deltaH (CDCl_{3} 250 MHz), 9,50 (1H, br.s) 9,15 (1H, s), 8,70 (2H, m), 8,55 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,16 (1H, d), 4,12 (3H, s), 4,10 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,20 (4H, m), 1,70 (2H, m) 1,40 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 449 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 17 Sal hidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico

27

(a) Éster etílico de ácido 2-metoximetoxi-6-metilbenzoico

Una solución de éster etílico de ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico (4,56 g, 25,3 mmol) y diisopropiletilamina (13,2 ml, 76 mmol) en diclorometano seco (30 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente éter clorometilmetílico (3,83 ml, 50,6 mmol) y la mezcla se dejó reposar a 0ºC, calentándose lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 36 horas, se añadió una porción adicional de éter clorometilmetílico (1,9 ml) y la mezcla se dejó estar durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se lavó con ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, se secó y evaporó para dar el compuesto del título (6,34 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 225 (MH^{+}).

(b) Éster etílico de ácido 8-metoximetoxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-carboxílico

Se añadió n-butil-litio (1,6 M en hexano, 16,0 ml, 25,5 mmol) a una solución de diisopropilamina (3,64 ml, 25,5 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (4,01 ml, 25,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (36 ml) a -78ºC. Después de 10 min, se añadió gota a gota una solución del éster (17a, 5,10 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano seco (18 ml), manteniendo la temperatura interna <-60ºC. La solución de color rojo intenso se agitó a -78ºC durante 40 min, y después se añadió oxalato de dietilo (3,10 ml, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (18 ml) a lo largo de 5 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 6,5 horas, y después se trató con ácido cítrico al 10%. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (20-40% de acetato de etilo/hexano) dio el compuesto del título (2,05 g, 32%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 235 (pérdida de metoximetilo del MH+).

(c) Éster etílico de ácido 8-metoximetoxi-1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolina-3-carboxílico

El isocromeno (17b, 2,04 g, 7,34 mmol) se calentó a reflujo con acetato de amonio (4,99 g) en etanol (200 ml) durante 24 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (50-100% de acetato de etilo/hexano) dio producto impuro e isocromeno recuperado. Este último se trató de nuevo con acetato de amonio (1,3 g) en etanol (50 ml) a reflujo durante 48 horas, y después se trató como antes. El material bruto se combinó con producto impuro inicial para cromatografiarlo sobre gel de sílice (0-2% de metanol/diclorometano). El material eluido se re-cromatografió (50-100% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (0,87 g, 42%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 278 (MH^{+}).

(d) 8-Hidroxi-3-hidroximetil-2H-isoquinolin-1-ona

El éster (17c, 0,66 g, 2,38 mmol) y borohidruro de sodio (0,14 g, 3,6 mmol) se calentaron en terc-butanol (3 ml) a reflujo mientras se añadía metanol (0,6 ml) a lo largo de 1 hora. Se continuó calentando durante 2 horas, y después la mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y la combinación de extractos orgánicos se lavó con salmuera, se secó y evaporó para dar el compuesto del título (0,51 g, 91%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 236 (MH^{+}).

(e) 8-Metoximetoxi-1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolina-3-carboxaldehído

El alcohol (17d, 0,51 g, 2,17 mol) se agitó con óxido de manganeso (IV) (3,12 g) en diclorometano/tetrahidrofurano 1:1 (40 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se filtró y evaporó para dar el aldehído (0,32 g, 63%).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 232 (M-H^{-}).

(f) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 4-[(8-metoximetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

El aldehído (17e, 0,23 g, 0,99 mol) y la amina (1e, 0,30 g, 1 mmol) se calentaron con tamiz molecular 3\ring{A} activado a reflujo en cloroformo seco (8 ml) y metanol (1 ml) durante 7 horas. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,06 g, 5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron agua y diclorometano, la fase acuosa se alcalinizó con carbonato de sodio y extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (2-10% de metanol/diclorometano) dio el compuesto del título (0,157 g, 30%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 518 (MH^{+}).

(g) Compuesto del título

El compuesto metoximetílico (17f, 0,157 g, 0,3 mmol) se disolvió parcialmente en ácido clorhídrico 5 M (10 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La evaporación a sequedad dio el compuesto del título (0,16 g, 98%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 12,88 (1H, br s), 11,92 (1H, s), 10,30 (1H, s), 9,69 (1H, br s), 8,91 1H, d), 8,68 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,59 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,92 (1H, s), 6,86 (1H, d), 4,24 (3H,s), 4,16 (2H, m), 3,19 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,59 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z: 474 (MH^{+}).

Ejemplo 18 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

28

(a) 2-(2-Yodo-6-metilpiridin-3-iloxi)etanol

Se disolvió 2-yodo-6-metilpiridin-3-ol (6,49 g, 27,6 mmol) en una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 30 ml). Se añadió gota a gota 2-bromoetanol (3,91 ml, 55,2 mmol) y después la solución se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo (2 x 200 ml) y después las fases orgánicas combinadas se extrajeron de nuevo con solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y la materia volátil se separó a vacío para dar el producto deseado (5,26 g) que se utilizó sin más purificación.

MS (APCI+) m/z 210 (MH^{+}).

(b) 6-Metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina

El alcohol (18a) (6,52 g, 23,37 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (30 ml) y se enfrió a 0ºC. A esto, se añadió hidruro de sodio (60%p/p, 1,12 g, 28,04 mmol), cobre en polvo (0,62 g, 9,82 mmol) y sulfato de cobre (II) (1,87 g, 11,69 mmol). La suspensión resultante se calentó a 100ºC durante 18 horas y después se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio y después la materia volátil se separó a vacío. El residuo se sometió a purificación sobre gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano y metanol. Esto proporcionó el producto deseado en forma de sólido cristalino pardo (480 mg, 14%).

MS (APCI+) m/z 152 (MH^{+}).

(c) 6-Metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-N-óxido

Se disolvió piridildioxina (18b) (190 mg, 1,26 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0ºC. A esta solución, se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (388 mg, 1,26 mmol) y se continuó la agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. La materia volátil se separó a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano y metanol. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (146 mg, 69%).

MS (APCI+) m/z 168 (MH^{+}).

(d) Éster 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilmetílico de ácido acético

El N-óxido (18c) (146 mg, 0,874 mmol) se disolvió en anhídrido acético (5 ml). La solución se calentó a reflujo durante 10 horas y al cabo de ese tiempo se separó la materia volátil. Esto proporcionó el producto deseado que se utilizó sin más purificación.

(e) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-il)metanol

El éster (18d) (182 mg, 0,87 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (1:1, 4 ml) y se trató con hidróxido de sodio (70 mg, 1,74 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y al cabo de ese tiempo el disolvente se separó a presión reducida. El producto obtenido de este modo se utilizó sin más purificación.

(f) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-6-carbaldehído

El alcohol (18e) (145 mg, 0,87 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con dióxido de manganeso (151 mg, 1,74 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente y después de 5 horas se añadió otra porción de dióxido de manganeso (151 mg, 1,74 mmol). La suspensión se agitó durante un tiempo adicional de 10 horas y después se filtró a través de Celite y la materia volátil se separó a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice para dar el producto deseado (95 mg, 66%).

MS (APCI+) m/z 166 (MH^{+}).

(g) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (1e) (260 mg, 0,864 mmol) y el carboxaldehído (18f) (95 mg, 0,576 mmol) por el método del Ejemplo (4d) para proporcionar la base libre del compuesto deseado en forma de sólido incoloro (220 mg, 85%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,48 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,91 (1H, d), 4,45 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,99 (2H, s), 2,76 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,20-2,15 (4H, m), 1,74-1,51 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 19 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

29

(a) Éster etílico de ácido 4,5-dihidroxipiridina-2-carboxílico

Se disolvió ácido 4,5-dihidroxipiridina-2-carboxílico (844 mg, 5,45 mmol) en etanol (20 ml). Se burbujeó ácido clorhídrico gaseoso a través de la mezcla durante 5 minutos mientras se enfriaba en un baño de hielo. Después, la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. Este procedimiento se repitió dos veces más y después la mezcla se calentó durante 24 horas. La materia volátil se separó a vacío y se añadió agua (5 ml). Ésta se separó también a presión reducida. Así se produjo la sal de hidrocloruro del producto deseado y se utilizó sin más purificación.

MS (APCI+) m/z 184 (MH^{+}).

(b) Éster etílico de ácido 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carboxílico

El éster (19a) (540 mg, 2,95 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida y se añadió carbonato de potasio (1,22 g, 8,85 mmol). La mezcla entró en suspensión agitándola rápidamente y se añadió 1,2-dibromoetano (0,51 ml, 5,90 mmol). La reacción se calentó a 70ºC durante 10 horas y al cabo de ese tiempo el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano y metanol. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido pardo (284 mg, 46%).

MS (APCI+) m/z 210 (MH^{+}).

(c) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c ]piridin-7-il)metanol

Se disolvió piridildioxina (19b) (284 mg, 1,36 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió a -30ºC. Se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (1 M, 2,72 ml, 2,72 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y al cabo de ese tiempo la reacción se inactivó por adición de agua (2 ml). La materia volátil se separó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo/cloroformo (2 x 200 ml) y una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando un gradiente de los disolventes metanol y diclorometano. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (98 mg, 43%).

MS (APCI+) m/z 168 (MH^{+}).

(d) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridina-7-carbaldehído

El alcohol (19c) (98 mg, 0,587 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió dióxido de manganeso (152 mg, 1,76 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se añadió otra porción de dióxido de manganeso (152 mg, 1,76 mmol). Después de 10 horas de agitación adicional a temperatura ambiente, se separó el oxidante por filtración a través de Celite y se separó el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto deseado que se utilizó sin más purificación.

MS (APCI+) m/z 166 (MH^{+}).

(e) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (1e) (176 mg, 0,587 mmol) y el aldehído (19f) (65 mg, 0,392 mmol) por el método del Ejemplo (4d) para proporcionar la base libre del compuesto deseado en forma de sólido incoloro (120 mg, 68%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,47 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,16 (1H, d), 6,87 (1H, s), 4,40-4,30 (4H, m), 4,13 (3H, s), 4,04 (2H, s), 2,77 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,30-2,06 (4H, m), 1,69-1,57 (4H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 20 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

30

(a) 5-Bromopiridina-2,3-diol

Este compuesto fue preparado de acuerdo con el procedimiento de Dallacker, F; Fechter, P; Mues, V Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729-1736 a partir de 2-furaldehído.

MS (APCI+) m/z 190/192 (MH^{+}).

(b) 7-Bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b ]piridina

El diol (20a) (13,50 g, 71,43 mmol) se trató de manera similar al Ejemplo (19b) para obtener el compuesto deseado en forma de sólido oleosos pardo (1,14 g, 7%).

MS (APCI+) m/z 216/218 (MH^{+}).

(c) Éster butílico de ácido 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-carboxílico

El bromuro (20b) se suspendió en butanol a temperatura ambiente y desgasificó con una corriente de monóxido de carbono gaseoso durante 10 minutos. Se añadieron 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,50 ml, 3,38 mmol), dicloruro de paladio (30 mg, 0,169 mmol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (139 mg, 0,338 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC en atmósfera de monóxido de carbono durante 12 horas. Después, la materia volátil se separó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio. De nuevo, el disolvente se separó una vez a vacío y el residuo se sometió a purificación sobre gel de sílice empleando un gradiente de los disolventes acetato de etilo y hexano. Esto proporcionó el producto deseado en forma de aceite incoloro (0,436 g, 54%).

MS (APCI+) m/z 238 (MH^{+}).

(d) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il)metanol

El éster (20c) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M, 3,68 ml, 3,68 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se inactivó por adición de agua (2 ml). La materia volátil se separó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (3 x 100 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron para proporcionar el compuesto deseado que se utilizó sin más purificación (320 mg).

MS (APCI+) m/z 168 (MH^{+}).

(e) 2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b ]piridina-7-carbaldehído

El alcohol (20d) se transformó en un aldehído de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo (19d). Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (282 mg, 89%).

MS (APCI+) m/z 166 (MH^{+}).

(f) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (1e) (252 mg, 0,836 mmol) y el aldehído (20e) (138 mg, 0,836 mmol) por el método del Ejemplo (4d) para proporcionar la base libre del compuesto deseado en forma de sólido incoloro (195 mg, 52%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,50 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,15 (1H, d), 4,50 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,84 (2H, s), 2,73 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,55-1,40 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 21 Sal oxalato de trans-6-({4-[2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-ciclohexilamino}metil)-4-H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

31

(a) Éster metílico de ácido 2-(4-terc-butoxicarbonilainociclohexil)-3-(6-metoxi-quinolin-4-il)-3-oxo-propiónico

Se disolvió éster metílico de ácido (4-tert-butoxicarbonilaminociclohexil)-acético (1,00 g, 3,69 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió a -78ºC. A la solución, se añadió gota a gota hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (1 M, 11,0 ml, 11,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a -78ºC y después se añadió éster metílico de ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico (1,60 g, 7,38 mmol) en forma de solución en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se inactivó por adición de agua (2 ml), se separó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó a 10 para obtener el grado máximo de material extraído en las fases orgánicas. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y la materia volátil se separó bajo succión. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes acetato de etilo y hexano para proporcionar el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (190 mg, 12%).

MS (APCI+) m/z 457 (MH^{+}).

(b) Hidrocloruro de 2-(4-aminociclohexil)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanona

La cetona (21a) (190 mg, 0,42 mmol) se disolvió en una solución acuosa de ácido clorhídrico (5 M, 10 ml). La solución se mantuvo a reflujo en atmósfera de argón durante 5 horas y después se separó la materia volátil a vacío. Esto proporcionó el producto deseado como la sal hidrocloruro (154 mg).

MS (APCI+) m/z 299 (MH^{+}).

(c) Éster terc-butílico de ácido{4-[2-(6-metoxiquinolin-4-il)-2-oxo-etil]ciclohexil}-carbámico

El hidrocloruro de amina (21b) (2,77 g, 8,28 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml), y después se añadió trietilamina (3,46 ml, 24,84 mmol). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,80 g, 8,28 mmol) a la solución y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La fase orgánica se extrajo con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y la materia volátil se separó a vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Esto proporcionó el producto deseado en forma de aceite incoloro.

MS (APCI+) m/z 399 (MH^{+}).

(d) Éster terc-butílico de ácido {4-[2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)etil]-ciclohexil}carbámico

La cetona (21c) (862 mg, 2,17 mmol) se disolvió en iso-propanol (10 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. A ésta, se añadió borohidruro de sodio (125 mg, 3,25 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas. La materia volátil se separó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de magnesio y después se separó el disolvente a vacío. Así se obtuvo el compuesto deseado que se utilizó sin más purificación.

MS (APCI+) m/z 401 (MH^{+}).

(e) Compuesto del título

El alcohol (21d) se disolvió en diclorometano, se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró a vacío. El residuo se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 10 ml) y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (10 ml) y metanol (5 ml), se añadió el aldehído (4c) (170 mg; 0,825 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo con tamiz molecular 3\ring{A} activado (2 g) durante 12 horas. Después se enfrió la suspensión y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (525 mg, 2,48 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La suspensión se filtró a través de Celite y concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Esto proporcionó el producto deseado en forma de sólido blanco (226 mg, 57%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,66 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,44-7,33 (3H, m), 7,13 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 5,50 (1H, m), 4,18 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,14-3,09 (1H, m), 2,36-2,19 (3H, m), 1,91-1,65 (4H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,25-1,05 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 478 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 22 Sal oxalato de trans-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]ciclohexil}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanol

32

(a) 2-{4-[(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]ciclohexil}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)etanona

El hidrocloruro de amina (21b) (233 mg, 0,697 mmol) se disolvió en N,N'-dimetilformamida (5 ml). A la solución se añadió carbonato de potasio (289 mg, 2,09 mmol) seguido de mesilato (5b) (256 mg, 1,045 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después se separó la materia volátil a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de los disolventes metanol y diclorometano. Esto proporcionó el producto deseado en forma de aceite incoloro (42 mg, 14%).

MS (APCI+) m/z 447 (MH^{+}).

(b) Compuesto del título

La cetona (22a) se disolvió en isopropanol (1 ml) y se enfrió a 0ºC. La solución se trató con borohidruro de sodio (7 mg, 0,168 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 10 horas y después la materia volátil se separó a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (25 mg, 50%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,71 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,76 (3H, m), 5,42 (1H, dd), 4,22 (4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,59-2,50 (2H, m), 2,21-2,08 (1H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,85-1,60 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,17-1,00 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 449 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 23 Sal oxalato de ácido (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

33

Una solución de la amina (1e) (0,3 g, 1 mmol) y 6-nitrobenzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído (0,21 g, 1,1 mmol) en cloroformo/metanol (2 ml/1 ml) se agitó durante 1 h. El precipitado resultante (la imina) se disolvió por adición de más metanol (3 ml) y se trató con borohidruro de sodio (80 mg, 2,2 mmol). Después de 1 h la mezcla se repartió entre cloroformo y agua. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite (0,4 g). La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol-acetato de etilo proporcionó la base libre del compuesto del título (0,16 g, 33%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,10 (1H, s), 6,10 (2H, s), 4,15 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,65-2,60 (1H, m), 2,40-2,35 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 1,30-1,20 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 480 (MH^{+}).

Ésta se convirtió en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 24 Di-sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(6-aminobenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

34

Este compuesto se preparó a partir del compuesto nitro (23a) (100 mg, 0,223 mmol) por hidrogenación en presencia de paladio elemental al 10% sobre un soporte de carbono (20 mg). Después de 5 horas el catalizador se separó por filtración a través de Celite y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de los disolventes metanol y diclorometano. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de aceite incoloro (56 mg, 60%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,50 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,59 (1H, s), 6,29 (1H, d), 5,86 (2H, s), 4,12 (3H, m), 3,78 (2H, s), 2,60 (1H, m), 2,43 (1H, m), 2,21-2,15 (4H, m), 1,75-1,61 (2H, m), 1,32-1,26 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 450 (MH^{+}).

La di-sal oxalato se preparó por un método análogo al del Ejemplo 1.

Ejemplo 25 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-il)amida de ácido trans-4-[(benzotiazol-5-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

35

(a) Ácido benzotiazol-5-ilcarboxílico

Se suspendió ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico (22 g, 0,11 mol) en agua, se añadieron hidróxido de sodio (4,33 g, 0,11 mol) y sulfuro de sodio hidratado (32 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de acidular con ácido clorhídrico 5 M la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron a presión reducida. El producto de esta reacción (1 g, 5,9 mmol) se disolvió en ácido fórmico y calentó a reflujo en presencia de zinc (0,1 g) durante 6 horas. La mezcla se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y neutralizó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La extracción con tetrahidrofurano y acetato de etilo (1:1) dio un sólido amarillo pálido (0,48 g) que se purificó sobre gel de sílice utilizando un gradiente de metanol y diclorometano.

(b) Benzotiazol-5-ilcarbaldehído

Este compuesto se preparó a partir del ácido carboxílico 23(b) por el método de 4(b) y (c).

\deltaH (CDCl_{3,} 250 MHz), 10,17 (1H,d), 9,14 (1H,s), 8,60 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,00 (1H, dd),

(c) Compuesto del título

La amina (1e) (0,20 g, 0,66 mmol) y benzotiazol-5-ilcarbaldehído (0,11 g, 0,67 mmol) se calentaron a reflujo en metanol (1 ml) y cloroformo (4 ml) en presencia de tamiz 3\ring{A} durante 8 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,4 g). Después de 24 horas se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 g) y se hizo una nueva adición (0,2 g) después de otras 8 horas. Después de agitar durante 14 horas la mezcla se diluyó con metanol y se añadió hidrógenocarbonato de sodio sólido. Después de agitar durante 0,25 horas la mezcla se filtró y evaporó. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol y diclorometano dio la base libre del compuesto del título (0,143 g, 48%).

\deltaH (CDCl_{3,} 250 MHz), 9,45 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,58-8,39 (2H, m), 8,26 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 4,20-4,07 (2H, m), 4,13 (3H, s), 2,95-2,80 (1H, m), 2,53-237 (1H, m), 2,33-2,00 (4H, m), 1,72-1,49 (4H, m).

MS (APCI+) m/z 448 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 26 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

36

Una mezcla de la amina (1e) (0,5 g, 1,7 mmol) y 2-clorometilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,32 g, 1,7 mmol) (preparada por el método de W. Boehme y K. Heinrich, Arch Pharm, 1977, 310, 26) y carbonato de potasio (0,25 g, 1,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se calentó a 40ºC durante 16 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó y evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol-acetato de etilo proporcionó la base libre del compuesto del título en forma de aceite (0,17 g, 22%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 9,00 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,70 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,20-7,10 (2H, m), 6,55 (1H, s), 4,10 (3H, s), 3,90 (2H, s), 2,65-2,60 (1H, m), 2,40-2,35 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 1,30-1,20 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 459 (MH^{+}).

Éste se convirtió en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 27 Sal oxalato de trans-2-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]ciclohexil}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)etanona

37

El hidrocloruro de amina (21b) (233 mg, 0,697 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). A esto, se añadió carbonato de potasio (289 mg, 2,09 mmol) y el mesilato (5b) (256 mg, 1,045 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes diclorometano y metanol. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (42 mg, 14%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,85 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 6,87-6,82 (3H, m), 4,23 (4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,57-2,48 (1H, m), 2,04-2,01 (2H, m), 1,91-1,86 (2H, m), 1,37-1,25 (2H, m), 1,15-1,01 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 447 (MH^{+}).

Éste se convirtió en la sal oxalato de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1.

Ejemplo 28 (6-Metoxiquinolin-4-il)amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2-H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

38

La amina (11c) (389 mg, 1,295 mmol) y el aldehído (4c) (250 mg, 1,295 mmol) se calentaron a reflujo en metanol (1 ml) y cloroformo (4 ml) en presencia de tamiz 3\ring{A} durante 8 horas. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,83 g). Después de 24 horas, se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (0,55 g). Después de agitar durante 48 horas la mezcla se evaporó a presión reducida. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de metanol y diclorometano dio la base libre del compuesto del título en forma de sólido blanco (311 mg, 56%).

\deltaH (d^{6}-DMSO, 250 MHz), 9,98 (1H, s), 8,62 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 7,00 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,69 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,09-1,90 (4H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,37-1,23 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 477 (MH^{+}).

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Ejemplo 29 Dioxalato de [6-(3-aminopropoxi)-[1,5]naftiridin-4-il]amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

39

(a) Hidrobromuro de 8-amino-1-H-[1,5]naftiridin-2-ona

Una suspensión de la amina (1c) (4,20 g, 24 mmol) en ácido bromhídrico concentrado (35 ml) se calentó a 120ºC durante 2 h. La mezcla se dejó estar en el frigorífico durante 2 h, y después se filtró, se lavó con pequeñas cantidades de agua fría y después con éter dietílico. El secado a vacío proporcionó el producto en forma de sólido blanco (6,1 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 162 (MH^{+}).

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(b) Éster bencílico de ácido [3-(8-amino-[1,5]naftiridin-2-iloxi)propil]carbámico

Una suspensión de la sal de hidrobromuro (29a) (1,2 g, 5 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 40ºC se trató con carbonato de potasio (2,1 g, 15 mmol) y después de 0,25 h con una solución de éster bencílico de ácido (3-bromopropil)-carbámico (2 g, 7,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se calentó durante 4 h a 40ºC, y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y se diluyó con solución acuosa de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite pardo (2,2 g) Éste se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo, obteniéndose el producto como un aceite claro (1,0 g, 57%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 353 (MH^{+}).

(c) Éster terc-butílico de ácido {4-[6-(3-benciloxicarbonilaminopropoxi)-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil]ciclohexil}carbámico

Una solución de ácido trans-4-terc-butoxicarbonilaminociclohexanocarboxílico (0,7 g, 2,8 mmol) y trietilamina (0,43 ml, 0,3 g, 3,1 mmol) en N,N'-dimetilformamida (3 ml) se trató con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,1 g, 2,84 mmol). Después de 0,5 h se añadió la amina (29b) (1,0 g, 2,84 mmol) en N,N'-dimetilformamida (7 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 22 h. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa diluida de cloruro de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite pardo (2,1 g). Éste se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo, obteniéndose el producto en forma de aceite claro (0,9, 55%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 578 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

(d) Éster bencílico de ácido [3-(8-{[1-(4-aminociclohexil)metanoil]amino}-[1,5]naftiridin-2-iloxi)propil]carbámico

Una solución de (29c) (0,3 g, 0,52 mmol) en ácido trifluoroacético/diclorometano (5 ml/5 ml) se mantuvo a temperatura ambiente durante 0,25 h y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo proporcionó un aceite (0,15 g, 60%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH^{+}).

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(e) Éster bencílico de ácido (3-{8-[(1-{4-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]ciclohexil}metanoil)amino]-[1,5]naftiridin-2-iloxi}propil)carbámico

Una solución de (29d) (0,15 g, 0,3 mmol) y 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-carboxaldehído (82 mg, 0,5 mmol) en metanol/diclorometano (0,3 ml/2,7 ml) se trató con tamiz molecular 3\ring{A} recién activado y se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 2 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,21 g, 1 mol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite pardo. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/acetato de etilo proporcionó un aceite (105 mg, 54%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 626 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

(f) Compuesto del título

Una solución de (29e) (100 mg, 0,17 mmol) en etanol (10 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (dispersión al 50% con agua, 60 mg) y se hidrógeno durante 2 h. Se añadió más paladio al 10% sobre carbón vegetal (100 mg) y la mezcla se hidrógeno durante un tiempo adicional de 2 h. La filtración y la evaporación dieron la base libre del producto en forma de sólido blanco (75 mg, 90%)

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,65(1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,00-6,80 (3H, m), 4,75 (2H, t), 4,25 (4H, s), 3,90 (2H, s), 3,20 (2H, t), 2,90-2,70 (2H, m), 2,40-2,10 (7H, m), 1,80-1,40 (3H, m).

MS (APCI+) m/z 492 (MH^{+}).

La sal oxalato (90 mg) se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 30 Oxalato de (8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2-H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

40

La amina (10e) (225 mg, 0,710 mmol) se hizo reaccionar con el aldehído (4c) (137 mg, 0,710 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4d. Esto proporcionó la base libre del compuesto deseado en forma de sólido blanco (74 mg, 21%).

\deltaH (d^{6}-DMSO, 250 MHz), 8,64 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 6,98-6,95 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,43 (2H, s), 2,68 (1H, m), 2,49 (1H, m), 1,98-1,90 (4H, m), 1,50-1,46 (2H, m), 1,15-1,00 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 495 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 31 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico

41

(a) 6-Metil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

Una solución de 2-amino-6-metilpiridin-3-ol (5,7 g, 46 mmol) (preparado por reducción de 6-metil-2-nitropiridin-3-ol de acuerdo con el procedimiento de J. Kaminki et al, [J. Med. Chem, 30 (11), 2031 (1987)] en dimetilsulfóxido (60 ml) se trató con hidruro de sodio (44 mmol) en atmósfera de argón. Después de 0,25 horas, se añadió cloroacetato de metilo (4 ml, 5 g, 46 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y después se repartió entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos se secaron y evaporaron y el residuo se cromatografió eluyendo con 0-20% de acetato de etilo en diclorometano, obteniéndose el producto en forma de sólido cristalino blanco (4,7 g, 62%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 165 (MH^{+}).

(b) N-Óxido de 6-metil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

Una solución de (31a) (4,58 g, 28 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC se trató con una solución de ácido meta-cloroperbenzoico (8,75 g, ~55% puro, ~28 mmol) en diclorometano (100 ml). Después de 1 hora, se añadió más ácido meta-cloroperbenzoico (1,7 g). Después de 2 horas más, la mezcla se cargó directamente en una columna de gel de sílice. La cromatografía, eluyendo con una mezcla disolvente de amoníaco acuoso:metanol:acetato de etilo (3:27:70), proporcionó el producto en forma de sólido cristalino blanco (3,5 g, 70%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 181 (MH^{+}).

(c) Éster 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetílico de ácido acético

Una solución de (31b) (3,0 g) en anhídrido acético (20 ml) se trató con cloruro de acetilo (0,14 ml) y calentó a reflujo durante una noche.. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. El extracto en acetato de etilo se filtró a través de celite y se evaporó el filtrado. El residuo se cromatografió eluyendo con un gradiente de 0-10% de acetato de etilo en diclorometano, obteniéndose un aceite (1,0 g). El análisis de este material indicó que era una mezcla 2:1 del producto y material de partida (31b), equivalente a 19% de rendimiento del producto deseado (31c).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 223 (MH^{+}).

(d) 6-Hidroximetil-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

Una solución de (31c) impuro (1,0 g, equivalente a 3,5 mmol) e hidróxido de sodio (3,5 mmol) en agua/dioxano (17 ml/30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió gel de sílice y el disolvente se separó. La cromatografía eluyendo con 0-100% de acetato de etilo en diclorometano proporcionó el producto en forma de espuma blanca (0,2 g, 32%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 181 (MH^{+}).

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(e) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído

Una solución de (31d) (0,20 g, 1,1 mmol) en cloroformo/dioxano/tetrahidrofurano (10 ml/10 ml/5 ml) se calentó a 40ºC con dióxido de manganeso (1,5 g) durante 2 horas. La filtración y la evaporación proporcionaron el producto en forma de sólido blanco (0,14 g, 70%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 179 (MH^{+}).

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(f) Compuesto del título

Una mezcla de la amina (1e) (210 mg, 0,7 mmol), el aldehído (31e) (0,14 g, 0,78 mmol) y tamiz molecular 3A activado en cloroformo/metanol (3 ml/0,5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas, y después se estabilizó a 40ºC. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,25 g, 1,2 mmol), y la mezcla se agitó a 40ºC durante 0,5 horas. Se añadió agua (2 ml) y el sólido blanco resultante se aisló por filtración. Este sólido se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa semisaturada de bicarbonato de sodio. El extracto en acetato de etilo se secó y evaporó dando la base libre del compuesto del título en forma de sólido blanco (140 mg, 43%).

\deltaH (d_{6}-DMSO, 250 MHz): 8,65(1H, d), 8,35 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,08 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,60 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,90 (4H, m), 1,40 (2H, m), 1,20 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 463 (MH^{+}).

La base libre se convirtió en la sal oxalato (170 mg) por el método del Ejemplo 1.

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Ejemplo 32 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[([1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

42

(a) Éster metílico de ácido[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridina-6-carboxílico

La amina (16a) (1,3 g) se suspendió en ácido clorhídrico 0,5 M (200 ml) y se enfrió a -3ºC. Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (487 mg) en agua (3 ml) a lo largo de 10 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas, al cabo de las cuales el producto sólido se recogió y cromatografió sobre gel de sílice (cloroformo) para dar un sólido (0,90 g)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 196 (MH^{+})

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(b) Ácido [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridina-6-carboxílico

El éster (32a) (0,94 g) se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano por el método del Ejemplo (4a) para dar un sólido (0,84 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 180 (M-H^{-}).

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(c) [1,2,3]Tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilmetanol

El ácido carboxílico (32b) (0,82 g) se hizo reaccionar con cloroformiato de isobutilo y borohidruro de sodio por el método del Ejemplo (4b) para dar a semisólido (0,12 g), después de la cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo).

(d) [1,2,3]Tiadiazolo[5,4-b]piridina-6-carboxaldehído

El alcohol (32c) (0,10 g) se oxidó con dióxido de manganeso por el método del Ejemplo (4c) para dar un sólido (51 mg).

MS (electropulverización de iones +ve en metanol) m/z 198 (MH^{+} para el aducto con metanol)

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(e) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (1e) (102 mg) y el carboxaldehído (32d) (51 mg) por el método del Ejemplo (4d) (reducción lenta con triacetoxiborohidruro de sodio; la mezcla de imina y producto volvió a tratarse con una cantidad extra de acetoxiborohidruro de sodio durante 72 horas) para proporcionar la base libre del compuesto deseado en forma de sólido incoloro (44 mg).

\deltaH (CDCl_{3} 250 MHz), 9,50 (1H, br.s) 8,95 (1H, d), 8,89 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,25 (1H,d), 7,15 (1H, d), 4,16 (2H, s), 4,11 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,45-2,15 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,35 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 450 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

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Ejemplo 33 (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilamino)ciclohexanocarboxílico

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43

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(a) Cloruro de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-sulfonilo

Se añadió cuidadosamente 4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona en polvo (7,0 g) en porciones (a lo largo de 20 minutos), a ácido clorosulfónico (15 ml), y se enfrió en hielo. Después de 1 hora, se dejó que la solución azul alcanzara la temperatura ambiente y se calentó a 45ºC durante 2 horas, enfrió y vertió en hielo. El sólido se recogió, se lavó con agua, y hexano, y secó a vacío, para dar un sólido blanco (7,0 g).

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(b) Compuesto del título

Una solución de la amina (1e) (0,20 g, 0,66 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con trietilamina (0,23 ml, 1,7 mmol) y después se añadió el cloruro de sulfonilo (33a) (0,28 g, 1 mmol) de una sola vez. Después de 1 día, la mezcla se filtró y lavó con diclorometano. El sólido resultante se recristalizó en metanol a ebullición para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (7 mg, 2%).

\deltaH (d_{6}-DMSO, 250 MHz): 10,85 (1H, bs), 9,70 (1H, bs), 8,62(1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,45-7,30 (2H, m), 7,25 (1H, d), 4,10 (3H, s), 3,57 (2H, s), 2,95 (1H, m), 2,60 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,75 (2H, m) 1,50-1,20 (4H, m)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 528 (MH^{+}).

Ejemplo 34 Sal oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexano-carboxílico

44

(a) Éster etílico de ácido 2,4-difluoro-5-nitrobenzoico

Se enfrió a 0ºC éster etílico de ácido 2,4-difluorobenzoico (5,33 g) y se trató con ácido sulfúrico concentrado (3,5 ml) y después ácido nítrico fumante (3,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC y después se repartió entre diclorometano (2 x 50 ml) y agua (25 ml). La fase orgánica se extrajo de nuevo con agua (25 ml) y después se secó sobre sulfato de magnesio y concentró a vacío. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (5,00 g) que se utilizó sin más purificación.

(b) Éster etílico de ácido 2-fluoro-4-metoxicarbonilmetilsulfanil-5-nitrobenzoico

El éster (34a) (2,82 g, 12,21 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió trietilamina (2,04 ml, 14,65 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota tioglicolato de metilo (0,98 ml, 10,98 mmol). Se continuó la agitación a 0ºC durante 3 horas y al cabo de ese tiempo se separó la materia volátil a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de los disolventes acetato de etilo y hexano. Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido amarillo (2,05 g).

(c) Éster etílico de ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico

Éste se preparó por ciclación reductora mediada por hierro del nitrocompuesto (34b) utilizando un método similar al Ejemplo (13b) Así se obtuvo el compuesto deseado en forma de sólido blanco (1,02 g).

(d) Ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico

Éste se preparó por hidrólisis del éster etílico (34c) utilizando el método del Ejemplo (4a) para dar un sólido blanco (1,00 g).

(e) 7-Fluoro-6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona

Éste se preparó por reducción del anhídrido mixto de ácido (34d) de acuerdo con el método del Ejemplo (4b) para dar el alcohol (0,93 g).

m/z (APCI+) 214 (MH^{+}).

(f) 7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxaldehído

La oxidación del alcohol (34e) con dióxido de manganeso se realizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (4c), para dar el aldehído (1,00 g).

(g) Compuesto del título

La amina (1e) se sometió a alquilación reductora con el aldehído (34f) de la misma manera que en el Ejemplo (4d). Esto proporcionó la base libre (30 mg) del compuesto deseado después de la purificación sobre gel de sílice.

La sal oxalato se generó del mismo modo que en el Ejemplo 1

MS (APCI+) m/z 496 (MH^{+})

\deltaH (d_{6}-DMSO, 250 MHz) 10,60 (1H, bs), 9,76 (1H, bs), 8,67 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,22 (1H, bm), 7,11 (1H, d), 4,14 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,30 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,05 (4H, m), 1,51 (2H, m), 1,10 (2H, m).

m/z (APCI+) 496 (MH^{+}).

Ejemplo 35 Oxalato de (6-metoxi)-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(8-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexano-carboxílico

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45

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(a) 8-Nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxaldehído

El carboxaldehído (8b) (0,18 g, 1,0 mmol) se agitó y se enfrió en hielo, mientras se añadía ácido nítrico fumante (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-1% de metanol en diclorometano) dio un sólido (0,16 g, 71%).

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(b) Compuesto del título

Una solución de la amina (1e) (0,30 g 1,0 mmol) y el aldehído (35a) en metanol (2 ml) y cloroformo (8 ml) se agitó a 56ºC sobre tamiz molecular 3A activado durante 7 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,04 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días y después a 56ºC durante 7 días. La mezcla se diluyó con metanol y se añadió bicarbonato de sodio sólido. Después de agitarse durante 15 minutos la mezcla se evaporó y cromatografió sobre gel de sílice (2-10% de metanol en diclorometano). La mezcla de imina y amina (0,103 g) así obtenida se disolvió en metanol (2 ml) y cloroformo (5 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,13 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (0,13 g) y se continuó la agitación durante 24 horas. La mezcla se trató como antes y cromatografió sobre gel de sílice (2-7,5% de metanol en DCM) para dar el compuesto del título como la base libre (0,036 g, 7%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 507 (MH^{+})

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,19 (1H, d), 4,62 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,15 (3H, s), 2,63-2,20 (4H, m), 2,18-2,00 (2H, m), 1,78 (4H, m).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Durante la cromatografía, también se obtuvo una mezcla del compuesto del título y (6-metoxi)-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 4-[(8-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)imino]ciclohexanocarboxílico
(0,059 g).

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Ejemplo 36 Oxalato de (6-metoxi)-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(8-amino-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohexano-carboxílico

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46

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La mezcla de compuesto del Ejemplo (35) y (6-metoxi)-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 4-[(8-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)imino]-ciclohexanocarboxílico obtenida en el Ejemplo (35b) (0,059 g) se disolvió en etanol e hidrógeno a lo largo de paladio al 10% sobre carbón vegetal durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (5-10% de metanol/DCM después 5-10% de metanol/diclorometano que contenía 0,5-1% de NH_{4}OH) dio el compuesto del título como la base libre
(0,13 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 477 (MH^{+})

\deltaH (CDCl_{3} + MeOD, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,17 (1H, d), 6,57 (1H, s), 6, 33 (1H, s), 4,52 (2H, s), 4,12 (3H, s), 3,79 (2H, s), 2,61 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,19 (4H, m), 1,72 (2H, m), 1,26 (2H, m).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1

Los siguientes Ejemplos se prepararon por métodos análogos:

\quad

A: por el método del Ejemplo 29

\quad

B: por el método del Ejemplo 4

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47

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48

49

Ejemplo 150 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-ciclohex-1-enocarboxílico

50

(a) Ácido (R/S)-4-terc-butoxicarbonilaminociclohex-1-enocarboxílico

Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de potasio (25 g, 446 mmol) en agua (30 ml) a una solución enérgicamente agitada de 4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexanona (13,53 g, 63,8 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g, 0,64 mmol) en bromoformo (25 ml) a 0ºC. Ocurrió una reacción exotérmica, llegando la temperatura interna a un valor de 80-90ºC antes de descender. Se continuó agitando, con enfriamiento interno, durante 1 hora. Se añadieron agua y diclorometano y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con diclorometano, después se enfrió en hielo, aciduló a pH 4 (ácido clorhídrico diluido) y extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y evaporaron para dar el ácido (7,78 g, 47%).

(b) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-terc-butoxicarbonil-aminociclohex-1-enocarboxílico

Método A. A una solución del ácido (150a) (2,58 g, 10 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (2,26 g, 14 mmol). La mezcla se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente, y después se evaporó. El residuo se disolvió en DMF seca (20 ml), se añadieron 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamina (Ejemplo 1c) [RN 249889-69-8] (2,49 g, 14 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (0,15 g) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 48 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-10% metanol/diclorometano) dio un producto impuro que se cromatografió de nuevo (sílice, 1-2% de metanol/diclorometano) para dar la amida (1,15 g. 29%).

Método B. A una solución del ácido (150a) (5,0 g, 20,8 mmol) en DMF seca (40 ml) se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (7,98 g, 21 mmol) y trietilamina (5,88 ml, 42 mmol). Después de 0,5 horas de agitación a temperatura ambiente se añadió 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilamina (Ejemplo 1c) (3,64 g, 20,8 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 48 horas. El tratamiento como para el Método A y la cromatografía sobre gel de sílice (1-3% metanol/diclorometano) dieron la amida (5,73 g, 69%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 399 (MH^{+}).

(c) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-aminociclohex-1-enocarboxílico

La amida (150b) (0,83 g, 2,1 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml), y la solución se dejó estar a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se evaporó. El residuo se disolvió en un pequeño volumen de bicarbonato de sodio acuoso, se alcalinizó a pH 10-11 con hidróxido de sodio al 40% y extrajo a fondo con 10% de metanol/diclorometano (total 125 ml). Los extractos se secaron y evaporaron para dar la amina (0,69 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 299 (MH^{+}).

(d) Compuesto del título

Una solución de la amina (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxaldehído (Ejemplo 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) en cloroformo seco (2 ml) y metanol (0,2 ml) se calentó con tamiz molecular 3A activado durante 15 horas. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,35 g, 1,65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (5-7% de metanol/diclorometano) dio el compuesto del título como la base libre (0,08 g, 51%).

\deltaH (d_{6}-DMSO, 400 MHz), 10,49 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,00-6,97 (2H, m), 6,91 (1H, br s), 4,10 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,42 (2H, s), 2,74 (1H, m), 2,67-2,37 (3H, m), 2,08 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,51 (1H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 476 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 151 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)amino]ciclohexenocarboxílico

51

(a) Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-carboxaldehído

Éste se preparó por oxidación de benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetanol (2a) con dióxido de manganeso en diclorometano por el método del Ejemplo (4c).

(b) Compuesto del título

Una solución de la amina (150c) (0,10 g, 0,3 mmol) y el carboxaldehído (51a) (0,055 g, 0,33 mmol) en cloroformo seco (2 ml) y metanol (0,2 ml) se calentó con tamiz molecular 3A activado durante 15 horas. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,35 g, 1,65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso y extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2-5%/diclorometano) dio el compuesto del título como la base libre (0,079 g, 53%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,37 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,92-8,03 (2H, m), 7,64 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 6,94 (1H, br s), 4,10 (3H, s), 4,08 (2H, s), 3,06-2,91 (1H, m), 2,80-2,39 (2H, m), 2,32-2,07 (2H, m), 1,79-1,45 (3H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 447 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 152 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-[(benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)amino]ciclohex-1-enocarboxílico

52

(a) Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxaldehído

Éste se preparó por oxidación de benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetanol (6a) con dióxido de manganeso en diclorometano por el método del Ejemplo (4c).

(b) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir del carboxaldehído (152a) por el método del Ejemplo 151 (0,75 g, 47%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,85 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,54 (1H,d), 8,20 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,94 (1H, br s), 4,14 (2H,s), 4,09 (3H,s), 3,08-2,94 (1H, m), 2,80-2,43 (2H, m), 2,33-2,08 (2H, m), 1,82-1,53 (3H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 447 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 153 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]ciclohex-1-enocarboxílico

53

Una solución de la amina (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) y 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazina-7-carboxaldehído (Ejemplo 13e) (0,064 g, 0,33 mmol) en cloroformo seco (2 ml) y metanol (0,2 ml) se calentó con tamiz molecular 3A activado durante 15 horas. Después de enfriar, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,35 g, 1,65 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una porción adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (0,16 g) y se continuó la agitación durante una noche. La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio acuoso y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano/metanol y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2-5%/diclorometano) dio el compuesto del título como la base libre (0,055 g, 35%).

\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD, 250 MHz), 9,93 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,10 (1H, br s), 7,23-7,19 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 4,12 (3H, s), 3,84(2H, s), 3,55 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,80-2,45 (3H, m), 2,16 (2H, m), 1,67 (1H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 477 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 154 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-1-enocarboxílico

54

Este compuesto se preparó a partir de la amina (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) y 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxaldehído (Ejemplo 9e) (0,065 g, 0,33 mmol) por el método del Ejemplo 153. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2-5%/diclorometano) dio el compuesto del título como la base libre (0,071 g, 39%).

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz), 9,86 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,93 (1H, br s), 6,84 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,84(2H, s), 2,90 (1H, m), 2,78-2,43 (3H, m), 2,24-2,00 (2H, m), 1,63 (m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 478 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 155 Oxalato de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-ciclohex-1-enocarboxílico

55

(a) Éster metílico de ácido 6-etoxicarbonilmetoxi-5-nitronicotínico

Una solución de glioxalato de etilo (2,80 g) en dioxano seco (100 ml), se enfrió en hielo, se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite; 1,30 g) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos y se enfrió en hielo. Se añadió una solución de éster metílico de ácido 6-cloro-5-nitronicotínico (5,25 g) [preparada como se ha descrito por A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951)] en dioxano (40 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se añadió solución de bicarbonato de sodio a pH 7, y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó (sulfato de sodio anhidro) y evaporó para dar a semisólido que se cromatografió sobre gel de sílice [diclorometano-hexano (1:1) después diclorometano] para dar el producto (4,70 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 285 (MH^{+}).

(b) Éster metílico de ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-7-carboxílico

El éster (155a) (1,0 g) en ácido acético (80 ml) se trató con polvo de hierro (10 g) y la mezcla se agitó y calentó a 60ºC durante 2,5 horas, se enfrió y filtró. El filtrado se evaporó, trató con carbonato de sodio anhidro y extrajo con una mezcla tibia de cloroformo-metanol (98:2). Se secó (sulfato de sodio anhidro) y evaporó para dar un sólido blanco (5,2 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 209 (MH^{+}).

(c) Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-7-carboxílico

El éster (155b) (4,5 g) se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso en tetrahidrofurano por el método del Ejemplo (4a) para dar un sólido (3,0 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 193 (M-H^{-}).

(d) 7-Hidroximetil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona

El ácido carboxílico (155c) (1,20 g) relativamente insoluble se hizo reaccionar con cloroformiato de isobutilo y borohidruro de sodio por el método del Ejemplo (4b), excepto que el disolvente inicial fue tetrahidrofurano (350 ml), cloroformo (50 ml) y dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reacción se evaporó hasta un cuarto de su volumen, se extrajo con diclorometano, y la fracción acuosa se evaporó a sequedad, se disolvió en metanol-cloroformo (1:3) y cromatografió sobre gel de sílice [metanol-diclorometano (1:9)] para dar un sólido (0,43 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 179 (M-H^{-}).

(e) 2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazina-7-carboxaldehído

El alcohol (155d) (0,42 g) en tetrahidrofurano (200 ml) y cloroformo (100 ml) se oxidó con dióxido de manganeso en exceso por el método del Ejemplo (4c) para dar producto requerido (0,30 g), que contenía 17% de alcohol (55d) por NMR.

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 177 (M-H^{-}).

(f) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (150c) (0,132 g) y el carboxaldehído bruto (155e) (0,090 g) por el método del Ejemplo 153, La cromatografía sobre gel de sílice (2-10% metanol/diclorometano) dio la base libre del compuesto del título como sólido (0,090 g).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz), 8,55 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,28 (1H, d), 4,84 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,02 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,70 (1H, m) 2,25 (4H, m), 1,75 (2H, m) 1,45 (2H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 463 (MH^{+}).

La sal oxalato se preparó por el método del Ejemplo 1.

Ejemplo 156 Sal bis(trifluoroacetato) de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-[carboximetil-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohex-1-enocarboxílico

56

(a) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-(terc-butoxicarbonilmetil-amino)ciclohex-1-enocarboxílico

Una solución de la amina (150c) (0,20 g, 0,66 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con bromoacetato de terc-butilo (0,107 ml, 0,66 mmol) y carbonato de potasio y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (0-2% metanol/diclorometano) para dar el éster (0,093 g, 34%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 413 (MH^{+}).

(b) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (R/S)-4-[terc-butoxicarbonilmetil-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohex-1-enocarboxílico

Una solución del éster (156a) (0,09 g, 0,2 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxaldehído (Ejemplo 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) en 1,2-dicloroetano seco (3 ml) se calentó a reflujo con tamiz molecular 4A activado durante 7,5 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,175 g) y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadieron nuevas porciones de triacetoxiborohidruro de sodio (0,92 g) y aldehído (0,14 g) en intervalos y mientras tanto la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2-5%/diclorometano) dio el producto alquilado (0,012 g), más una mezcla 2:1 de producto y material de partida (0,046 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 590 (MH^{+}).

(c) Compuesto del título

El éster puro (156b) (0,012 g) se disolvió en diclorometano (0,5 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) y la solución se dejó estar a temperatura ambiente durante 2 horas. La evaporación a sequedad dio el compuesto del título (0,018 g).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz) 8,88 (1H, d), 8,83 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,04 (1H, br s), 4,49 (2H, s), 4,23 (3H, s), 4,06 (2H, s), 3,78 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,00-2,85 (2H, m), 2,85-2,55 (2H, m),2,44 (1H, m), 1,95 (1H, m).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 534 (MH^{+}).

Los siguientes Ejemplos se prepararon por métodos análogos

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Salvo indicación en contrario, los compuestos siguientes se prepararon por empleando métodos análogos, por reacción de un carboxaldehído y una amina apropiados con triacetoxiborohidruro de sodio (Método del Ejemplo 153).

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Ejemplo 300 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

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(a) Éster terc-butílico de ácido trans/cis-(4-ciano-4-hidroxiciclohexil)carbámico

Se añadió éster terc-butílico de ácido (4-oxo-ciclohexil)carbámico (50 g, 230 mmol) a una mezcla enérgicamente agitada de acetato de etilo (1 litro) y agua (750 ml) que contenía hidrógenocarbonato de sodio (40 g) y cianuro de potasio (23 g, 352 mmol). Después de 20 horas, se separaron las fases y el extracto orgánico se lavó con agua y después salmuera. La fase de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó para dar una espuma de color amarillo pálido (55,2 g, 100%) que se utilizó sin más purificación.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 241 (MH^{+}).

(b) Hidrocloruro de amida de ácido trans/cis-4-amino-1-hidroxiciclohexano-carboxílico

Las cianhidrinas (300a) (27,6 g, 115 mmol) se disolvieron en ácido clorhídrico concentrado (300 ml) (atención -
débilmente exotérmico a esta escala, y generación de CO_{2}). Después de 2 horas la mezcla se evaporó a sequedad, se destiló azeotrópicamente con tolueno y después cloroformo (aproximadamente 3 veces cada uno). El material se utilizó bruto.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 159 (MH^{+}).

(c) Éster terc-butílico de ácido (4-carbamoil-r-4-hidroxi-c-ciclohexil)carbámico (Método A)

La amina (300b) (aproximadamente 115 mmol) se disolvió en hidróxido de sodio acuoso 2 M (200 ml) y después se trató con una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (26,7 g, 123 mmol) en dioxano (125 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se filtró. El filtrado se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 1,5 litros) y salmuera (aproximadamente 1 litro). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó, y evaporó para dar un sólido blanco (aproximadamente 6,5 g) que era una mezcla aproximadamente 1:1 de trans/cis. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano, proporcionó el carbamato individual en forma de sólido blanco (2,5 g) (isómero que eluye más lentamente).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 259 (MH^{+}).

(d) Éster terc-butílico de ácido [r-4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)-c-ciclohexil]carbámico

Una mezcla de la amida (300c) (0, 51 g), carbonato de cesio (0,818 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (38 mg), y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (77,4 mg) en dioxano seco (20 ml) en atmósfera de argón, se sonicó durante 10 minutos. Se añadió éster 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico (1b) (0,64 g), y la mezcla se agitó y calentó a 85ºC durante 18 horas, en atmósfera de argón. La mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se evaporó y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo, y después metanol (1-2%) -diclorometano, para dar un sólido (0,85 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 417 (MH^{+}).

(e) (6->Hidroxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico

El carbamato (300d) (0,85 g) en diclorometano (30 ml) se trató con ácido trifluoroacético (30 ml) durante 2 horas y se evaporó. Se añadieron agua y solución de carbonato de sodio y el sólido resultante se recogió, lavó con agua y secó a vacío, para dar un sólido blanco (0,64 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 317 (MH^{+}).

(f) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (4c) (69 mg) y la amina (300e) (95 mg) en cloroformo (4 ml) y metanol (4 ml) con tamiz molecular 3A activado se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (191 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 días, la mezcla se diluyó con cloroformo (20 ml) y se lavó con carbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con 2-10% de metanol-diclorometano para dar la base libre del compuesto del título (80 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,32 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,65 (1H, d)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 494 (MH^{+})

La base libre en cloroformo/metanol (1:1) se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío, para proporcionar el compuesto del título (85 mg).

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Preparación alternativa del Ejemplo (300c) Éster terc-butílico de ácido (4-carbamoil-r-4-hidroxi-c-ciclohexil)carbámico (Método B) (g) Éster butílico de ácido 2-acetoxiciclohex-3-enocarboxílico

Se disolvió 1-acetoxi-1,3-butadieno (30,1 g, 0,268 mol) en tolueno (20 ml). A esto, se añadió acrilato de butilo (37,9 ml, 0,265 mol) e hidroquinona (0,14 g). La solución incolora se calentó a 120ºC durante 26 h en atmósfera de argón. Después se añadió más 1-acetoxi-1,3-butadieno (10,6 g, 0,095 mol) en tolueno (2 ml), y se continuó calentando durante un tiempo adicional de 68 h. La solución se enfrió y después se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo viscoso (69 g), que se utilizó sin más purificación.

\deltaH (CDCl_{3}) 0,91-0,95 (3H, m), 1,3-2,2 (11H, m), 2,6-2,72 (1H, m), 4,01-4,16 (2H, m), y 5,48-6,07 (3H, m).

(h) Éster butílico de ácido ciclohexa-1,3-dienocarboxílico

El éster butílico bruto (300 g) (55,25 g, max 0,207 mol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (320 ml) y se enfrió en un baño de hielo/sal. A esto, se añadió lentamente, a lo largo de 1 h, t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 220 ml, 0,22 mol). Después de 0,5 h, se añadieron agua y éter de petróleo y la mezcla se filtró rápidamente a través de tierra de diatomeas. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con más éter de petróleo (x2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron y evaporaron para dar un aceite anaranjado móvil (31,85 g, 86%), que se utilizó immediatamente sin más purificación.

\deltaH (CDCl_{3}) 0,93-0,99 (3H, m), 1,3-1,7 (4H, m), 2,2-2,5 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 6,0-6,2 (2H, m), y 6,95-7,02 (1H, m).

(i) Éster 3-bencílico de ácido 1-éster butílico de ácido 2-oxa-3-aza-biciclo[2,2,2]oct-5-eno-1,3-dicarboxílico

El éster butílico (300h) (31,84 g, max 0,176 mol) se disolvió en diclorometano (300 ml). A esto, se añadió éster bencílico de ácido N-hidroxicarbámico (30,9 g, 0,185 mol). Esta solución se enfrió en un baño de hielo/sal y después se añadió gota a gota una solución de peryodato de tetrabutilamonio (80,1 g, 0,185 mol) en diclorometano (100 ml) a lo largo de 1 h. Después de agitar durante un tiempo adicional de 1 h, con refrigeración, la mezcla se redujo a un pequeño volumen a vacío y después se agitó enérgicamente mientras se añadía éter dietílico (1 L). La mezcla se filtró lavándola bien con éter dietílico. Después, el filtrado se lavó con bisulfito de sodio acuoso (x2), y salmuera, se secó y evaporó para dar un aceite pardo. Este residuo se purificó por cromatografía sobre sílice gel, eluyendo con 25-28% de éter dietílico en éter de petróleo, para dar un aceite viscoso de color anaranjado pálido (42,41 g, ~69%) (contaminado con un poco de alcohol bencílico).

\deltaH (CDCl_{3}) 0,94 (3H, t), 1,35-1,75 (6H, m), 2,15-2,4 (2H, m), 4,2-4,35 (2H, m), 4,84-4,89 (1H, m), 5,12-5,20 (2H, m), 6,59-6,71 (2H, m), y 7,28-7,39 (5H, m).

(j) Éster 3-bencílico de ácido 2-oxa-3-aza-biciclo[2,2,2]oct-5-ene-1,3-dicarboxílico

A una solución del di-éster (300i) (42,13 g, 0,122 mol) en 1,4-dioxano (250 ml) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio (0,5 M, 250 ml, 0,125 mol). La mezcla se agitó durante 50 min y después se lavó con éter dietílico (x3). La fase acuosa se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 5 M, y extrajo con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron y evaporaron para dar un sólido de color crema (29,53 g, 84%).

\deltaH (CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,53-1,79 (2H, m), 2,13-2,39 (2H, m), 4,82-4,89 (1H, m), 5,11-5,23 (2H, m), 6,57-6,69 (2H, m), y 7,3-7,4 (5H, m).

(k) Éster bencílico de ácido 1-carbamoil-2-oxa-3-aza-biciclo[2,2,2]oct-5-eno-3-carboxílico

El éster bencílico (300j) (12,0 g, 41,5 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (6,26 g, 46 mmol) se disolvieron en DMF (100 ml) y después se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (8,79 g, 46 mmol). Después de agitar durante 5 min se añadió hidrógenocarbonato de amonio (8,22 g, 104 mmol). Durante las 7 horas siguientes, se añadieron otras cuatro pequeñas porciones de hidrógenocarbonato de amonio. Después la mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo (x4). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido cítrico acuoso al 5% y después con salmuera, se secaron y evaporaron para dar un sólido blanquecino (9,9 g, 83%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 289 (MH^{+}).

(c) Éster terc-butílico de ácido (4-carbamoil-r-4-hidroxi-c-ciclohexil)carbámico

El éster bencílico (300k) (9,75 g, 33,8 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (150 ml) y agua (60 ml) y se hidrógeno en presencia de paladio al 10% sobre carbono (pasta acuosa al 50%, 3,3 g) a 40ºC y 3,85 kg/cm^{2} durante 68 h. Se añadió más catalizador (2 g) después de 4 h. Después, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, lavándola bien con 1,4-dioxano y agua. A esta solución, se añadió hidróxido de sodio 2 N (25 ml, 50 mmol) seguido de una solución de dicarbonato de terc-butilo (11,12 g, 51 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h y después se redujo su volumen a vacío, antes de extraerla con acetato de etilo (x5). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron para dar un sólido blanco (5,96 g), que se cromatografió sobre sílice (400 g). La elución con 0-6,5% de metanol en diclorometano dio un polvo blanco (5,52 g, 63%), idéntico al material producto anteriormente.

\deltaH (d_{6}-DMSO) 1,3-1,76 (17H, m), 3,17 (1H, br s), 4,95 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,0 (1H, s), y 7,14 (1H, s).

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Preparación alternativa de éster bencílico de ácido 1-carbamoil-2-oxa-3-aza-biciclo[2,2,2]oct-5-eno-3-carboxílico (300k) (l) Éster 6-carbamoil-ciclohex-2-enílico de ácido acético

Se disolvió 1-acetoxi-1,3-butadieno (20,79 g, 0,185 mol) en tolueno (21 ml). A esto, se añadió acrilamida (11,98 g, 0,168 mol) e hidroquinona (0,111 g). La solución incolora se calentó a 110ºC durante 116 h en atmósfera de argón. Después se añadió 1-acetoxi-1,3-butadieno (5,67 g, 0,051 mol), y se continuó calentando durante un tiempo adicional de 24 h. La solución se enfrió y después se añadió diclorometano. Esta solución se purificó por cromatografía Biotage 75 dos veces sobre sílice (2 x 400 g) para dar el compuesto del título en forma de aceite viscoso (21,76 g, 71%), que solidificó al reposar.

\deltaH (CDCl_{3}) 1,85 - 2,7 (8H, m), y 5,5 - 6,08 (5H, m).

(m) Amida de ácido ciclohexa-1,3-dienocarboxílico

El éster (300l) (16,28 g, 89 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (200 ml) y se enfrió en un baño de hielo. A esto, se añadió lentamente, a lo largo de 0,5 h, t-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 100 ml, 100 mmol). Después de agitar durante 0,5 h con refrigeración y 2,5 h a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y la solución se lavó con un poco de agua. La fase orgánica se secó y evaporó para dar un aceite pardo (>100%). Éste se utilizó immediatamente sin más purificación.

(k) Éster bencílico de ácido 1-carbamoil-2-oxa-3-aza-biciclo[2,2,2]oct-5-eno-3-carboxílico

La amida bruta (300 m) (max 89 mmol) se disolvió en diclorometano (150 ml). A esto, se añadió éster bencílico de ácido N-hidroxicarbámico (15,61 g, 93,5 mmol). Esta solución se enfrió en un baño de hielo y después se añadió gota a gota una solución de peryodato de tetrabutilamonio (40,49 g, 93,5 mmol) en diclorometano (50 ml) a lo largo de 0,5 h. Después de agitar durante un tiempo adicional de 14 h la mezcla se redujo a un pequeño volumen a vacío y después se diluyó con acetato de etilo (500 ml). Después la mezcla se lavó con agua, bisulfito de sodio acuoso (x3), y salmuera, se secó y evaporó para dar un sólido amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía Biotage 75 sobre sílice (800 g), eluyendo con 22-60% de acetato de etilo en éter de petróleo, para dar un sólido blanco (9,47 g, 37%);

\deltaH (CDCl_{3}) 1,52 - 1,62 (1H, m), 1,75 - 1,86 (1H, m), 2,12 - 2,24 (2H, m), 4,81 - 4,88 (1H, m), 5,11 - 5,23 (2H, m), 5,6 (1H, br s), 6,51 - 6,64 (3H, m), y 7,3 - 7,4 (5H, m).

Ejemplo 301 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

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(a) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo

Una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (1,473 ml) en DMF (48 ml) se enfrió con hielo y se trató con hidruro de sodio (540 mg de una dispersión al 60% en aceite). Después de 1 hora se añadió 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (3 g) (T.R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con EtOAc (1 litro), se lavó con agua (3 x 300 ml), se secó y evaporó has unos 10 ml. El sólido blanco se recogió por filtración y se lavó con un poco de EtOAc para dar el éster (0,95 g).

MS (APCI-) m/z 223 ([M-H]^{-}, 100%)

(b) Ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Una solución del éster (301a) (788 mg) en dioxano (120 ml)/agua (30 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con solución 0,5 M de NaOH (8 ml) y se agitó durante una noche. Después de evaporar hasta quedar aprox. 3 ml, se añadió agua (5 ml) y HCl 2 N hasta pH 4. El sólido precipitado se recogió por filtración, lavó con un pequeño volumen de agua y secó a vacío para dar un sólido (636 mg).

MS (APCI-) m/z 209 ([M-H]^{-}, 5%), 165([M-COOH]-, 100%)

(c) 6-Hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Una solución del ácido carboxílico (301b) (500 mg) en THF (24 ml) con trietilamina (0,396 ml) se enfrió a-10ºC y se añadió cloroformiato de isobutilo (0,339 ml). Después de 20 minutos la suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas en una solución enfriada con agua y hielo de borohidruro de sodio (272 mg) en agua (8 ml), la mezcla se agitó 30 minutos y el pH se rebajó a 7 con HCl diluido. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró en agua. El producto se filtró y secó a vacío para dar un sólido blanco (346 mg).

MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]^{-}, 50%), 165 (100%)

(d) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído

Una solución del alcohol (301c) (330 mg) en diclorometano (30 ml)/THF (30 ml) se trató con dióxido de manganeso (730 mg) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió más dióxido de manganeso después de 1 hora (730 mg) y 16 horas (300 mg). Después de un total de 20 horas la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se evaporó. El producto se trituró con EtOAc/hexano (1:1) y se recogió para dar un sólido (180 mg).

MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]^{-}, 95%), 165 (100%)

(e) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (301d) (62 mg) y la amina (300e) (100 mg) en cloroformo (1,5 ml)/metanol (1,5 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 8 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (237 mg). Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con cloroformo (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y evaporaron. La cromatografía del residuo (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5) dio la base libre del compuesto del título (100 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,67 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,63 (1H, d)

Este material en forma de solución en cloroformo/metanol 1:1 se trató con HCl 1 M en éter (0,5 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (112 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}, 100%)

Ejemplo 302 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

64

(a) N-óxido de 5-fluoro-2-picolina

El método de preparación se basó en el de E.J. Blanz, F.A. French, J.R. DoAmaral y D.A. French, J. Med. Chem. 13, 1970, 1124-1130. 5-amino-2-picolina (12,5 g) en etanol (105 ml) y ácido fluorobórico al 50% (44,5 ml) se agitaron a -5ºC y se trataron gota a gota a lo largo de 45 minutos con nitrito de n-butilo (31,25 ml). La solución se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas, se trató con éter (100 ml, previamente enfriado a -20ºC) y se recogió por filtración, se transfirió rápidamente a un matraz y se cubrió con hexano (previamente enfriado a -20ºC). Después de dejar que alcanzara aprox. los 20ºC y de dejar estar durante 3 días el hexano se decantó y se añadió solución 2 M de NaOH hasta pH alcalino (pH 10). La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano (10 x 200 ml). La solución orgánica se secó, evaporó a 200 ml y trató con ácido m-cloroperbenzoico (26,5 g). Después de agitar 16 horas, la solución se lavó con exceso de bicarbonato de sodio acuoso y la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (10 x 200 ml). La fracción orgánica se secó y evaporó y el residuo cromatografió (15% EtOH/EtOAc) para dar el N-óxido de piridina (5,5 g).

MS (APCI+) m/z 128 (MH^{+}, 100%)

(b) N-Óxido de 5-fluoro-4-nitro-2-picolina

El N-óxido de piridina (302a) (2,12 g) se trató con una mezcla enfriada con hielo de ácido nítrico fumante (7,1 ml) y ácido sulfúrico conc. (7,1 ml), se calentó a 35-40ºC durante 1 hora y a 65-70ºC durante 5,5 horas, se enfrió y se añadió hielo (45 g). Se añadió NaOH 10 M a pH 10 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fracción orgánica se secó y evaporó para dar un sólido amarillo (2,16 g).

MS (APCI+) m/z 173 (MH^{+}, 30%), 127 (100%)

(c) N-Óxido de 5-etoxicarbonilmetiltio-4-nitro-2-picolina

2-Mercaptoacetato de etilo (1,51 g) en dioxano (15,6 ml) en atmósfera de argón se trató con hidruro de sodio (550 mg de una dispersión al 60% en aceite) y se agitó durante 4 horas. Se añadió el N-óxido de piridina (302b) (2,16 g) y se continuó la agitación durante 3 días. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). La fracción orgánica se secó y evaporó para dar un sólido amarillo (3,31 g).

MS (APCI+) m/z 273 (MH^{+}, 80%), 125 (100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 2-Acetoximetil-5-etoxicarbonilmetiltio-4-nitropiridina

Una solución del éster (302c) (3,31 g) en anhídrido acético (43 ml) se calentó a 80ºC durante 6 horas, se evaporó, se añadió xileno (100 ml) y evaporó. La cromatografía del residuo (eluyente EtOAc/hexano 1:1) dio la piridina (1,03 g).

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(e) 7-Acetoximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina

Una solución de la piridina (302d) (1,03 g) en ácido acético glacial (27,5 ml) se trató con polvo de hierro (1,75 g), se agitó a 60ºC durante 3 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas y evaporó a sequedad. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (300 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La fracción orgánica se secó y evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en ácido acético (30 ml), calentó a 100ºC durante 24 horas, evaporó y cromatografió (eluyente EtOAc/hexano 1:1) para dar un sólido (340 mg).

MS (APCI-) m/z 237 ([M-H]^{-}, 90%), 195 (100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(f) 7-Hidroximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina

Una solución de la piridotiazinona (302e) (340 mg) en dioxano (9 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con NaOH 0,5 M (3,7 ml), se agitó durante 18 horas y se evaporó. Se añadió agua (10 ml) y el producto se recogió por filtración, se lavó con agua y secó a vacío para dar un sólido blanco (231 mg).

MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]^{-}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(g) 2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazina-7-carboxaldehído

Una mezcla de la piridotiazinona (226 mg), dióxido de manganeso (600 mg), THF (22,5 ml) y 1,2-dicloroetano (22,5 ml) se calentó a 65ºC durante 18 horas en atmósfera de argón. La filtración a través de tierra de diatomeas y evaporación del disolvente dio el producto en forma de sólido blanquecino (173 mg).

MS (APCI-) m/z 193 ([M-H]^{-}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(h) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (302 g) (62 mg) y la amina (300e) (100 mg) en cloroformo (1,5 ml)/metanol (1,5 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (237 mg). Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con cloroformo (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fracción acuosa se extrajo de nuevo 3 veces con etanol al 20% en cloroformo y la fracción orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y evaporó. La cromatografía del residuo (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5) dio la base libre del compuesto del título (88 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,5-2,7 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,91 (1H,s), 7,22 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d)

Este material en forma de solución en cloroformo/metanol 1:1 se trató con HCl 1 M en éter (0,5 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (78 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}, 100%)

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 303 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

65

(a) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (13e) (37 mg) y la amina (300e) (55 mg) en cloroformo (4 ml)/metanol (4 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg), en porciones. Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 días, la mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa de Na_{2}CO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 2-10% de metanol en diclorometano para dar la base libre del compuesto del título (30 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,65 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,81 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,91 (1H,s), 7,21 (1H, d), 7,25 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,62 (1H, d)

Este material en forma de solución en cloroformo/metanol 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,2 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (35 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}, 100%)

Ejemplo 304 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico

66

(a) 6-Amino-3,5-dibromopiridina-2-carboxilato de metilo

Una solución de 6-amino-3-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (20,62 g) (T.R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) en cloroformo (570 ml) se trató gota a gota a lo largo de 2 horas con bromo (4,62 ml) en cloroformo (115 ml) y se agitó 16 horas. La solución se lavó con exceso de bicarbonato de sodio acuoso, se secó y evaporó. La cristalización en EtOAc/hexano dio la bromopiridina (13,5 g).

MS (APCI+) m/z 309, 311, 313 (MH^{+}, 70%), 295, 297, 299 (100%).

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(b) 7-Bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo

Este compuesto se preparó a partir de 6-amino-3,5-dibromopiridina-2-carboxilato de metilo (12,75 g) por el método del Ejemplo (301a) para dar 5,85 g.

MS (APCI+) m/z 303, 305 (MH^{+}, 30%), 271, 273 (100%)

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(c) Ácido 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Este compuesto se preparó (73%) a partir del éster (304b) por el método del Ejemplo (301b)

MS (APCI-) m/z 287, 289 ([M-H]^{-}, 3%), 243, 245 ([M-COOH]-, 100%)

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(d) 7-Bromo-6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Este compuesto se preparó (80%) a partir del ácido carboxílico (304c) por el método del Ejemplo (301c).

MS (APCI+) m/z 275, 277 (MH^{+}, 20%), 257, 259 (100%)

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(e) 7-Bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído

Una mezcla de la 7-bromopiridotiazinona (304d) (518 mg), dióxido de manganeso (870 mg), THF (45 ml) y 1,2-dicloroetano (45 ml) se calentó a 60ºC en atmósfera de argón. Después de 4 horas, se añadió dióxido de manganeso adicional (870 mg) y 20 horas (600 mg). Después de un total de 30 horas, la filtración a través de tierra de diatomeas y la evaporación del disolvente dio un sólido (320 mg).

MS (APCI-) m/z 271, 273 ([M-H]^{-}, 40%), 152 (100%)

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(f) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (304e) (87 mg) y la amina (300e) (100 mg) en cloroformo (2 ml)/metanol (2 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (237 mg). Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con cloroformo (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con 20% de etanol en cloroformo y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5) dio la base libre del compuesto del título (80 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,17 (3H, s), 7,22 (1H, d), 7,85 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,63 (1H, d)

Este material en forma de solución en cloroformo/metanol 1:1 se trató con HCl 1 M en éter (0,35 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (90 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 573 y 575 (MH^{+}, 100%)

Ejemplo 305 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

67

(a) 2-Bromo-5-hidroxi-6-nitropiridina

Se disolvió 3-hidroxi-2-nitropiridina (20 g, 0,143 mol) en metanol (400 ml) y se añadió una solución de metóxido de sodio al 25% en metanol (33 ml, 0,13 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 min, después se enfrió a 0ºC, y se añadió lentamente bromo (7,2 ml, 0,14 mol). La reacción se agitó después a 0ºC durante 30 min, y después se inactivó con AcOH glacial (2,5 ml). Se separó el disolvente a vacío para dar material (30 g, 96%), que se utilizó sin más purificación.

MS (ES) m/z 219,0 (M + H)^{+}.

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(b) (6-Bromo-2-nitropiridin-3-iloxi)acetato de etilo

La hidroxipiridina (305a) (30 g, 0,14 mol) se suspendió en acetona (200 ml), y se añadió carbonato de potasio (39 g, 0,28 mol), seguido de bromoacetato de etilo (15,7 ml, 0,14 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 10 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et2O. El precipitado se separó por filtración bajo succión y el filtrado se concentró a vacío para dar material (38 g, 89%), que se utilizó sin más purificación.

MS (ES) m/z 305,0 (M + H)^{+}.

(c) 6-Bromo-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

La nitropiridina (305b) (38 g, 0,125 mol) se disolvió en AcOH glacial (150 ml), y se añadió polvo de hierro (20 g, 0,36 mol). La mezcla se agitó mecánicamente y calentó a 90ºC durante 5 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (300 ml). La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y el filtrado se concentró a vacío y el residuo se recristalizó en MeOH (15 g, 52%).

MS (ES) m/z 229,0 (M + H)^{+}.

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 6-((E)-Estiril)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

La bromopiridina (305c) (6,0 g, 26,3 mmol) y ácido trans-2-fenilvinilborónico (3,9 g, 26,3 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano (150 ml) y la solución se desgasificó con argón. Se añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (230 mg, 0,2 mmol), seguido de una solución de carbonato de potasio (6,9 g, 50 mmol) en H_{2}O (20 ml). La reacción se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (200 ml). La solución se lavó secuencialmente con H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y concentró a vacío. El residuo sólido se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5-10% EtOAc/CHCl_{3}) para dar un sólido (2,5 g, 38%).

MS (ES) m/z 253,0 (M + H)^{+}.

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(e) 3-Oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxaldehído

La piridina (305d) (1,2 g, 4,8 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se burbujeó ozono a través de la solución con agitación hasta que apareció una coloración azul pálida, y después el exceso de ozono se separó burbujeando oxígeno a través de la solución durante 15 min. Se añadió sulfuro de dimetilo (1,76 ml, 24 mmol) a la solución, y la reacción se agitó a -78ºC durante 3 h, después a temperatura ambiente durante una noche. Se separó el disolvente a vacío, y el residuo se trituró con Et2O (50 ml). El sólido recogido se lavó con Et2O adicional y se secó para dar un sólido (700 mg, 82%).

MS (ES) m/z 179,0 (M + H)^{+}.

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(f) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (305e) (0,5 g; 2,8 mmol) y la amina (300e) (0,93 g; 2,94 mmol) en metanol (35 ml)/dimetilformamida (35 ml)/ácido acético (3,5 ml) se calentó a 80ºC con tamiz molecular 3A activado durante 3 horas, se enfrió y se trató con cianoborohidruro de sodio (0,6 g; 9,5 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol-cloroformo (1:1), se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Se trató con carbonato de sodio acuoso y se extrajo (4x) con metanol-cloroformo (1:9), se secó (sulfato de sodio), y evaporó a sequedad. La cromatografía del residuo (2-10% de metanol-diclorometano) dio la base libre del compuesto del título (1,03 g; 74%).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,12 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,83 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,25 (2H, m), 8,18 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,62 (1H, d).

Este material en forma de solución en cloroformo/metanol 1:1 se trató con un exceso de HCl 4 M en dioxano y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para dar el compuesto del título, en forma de sólido blanco.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+})

Ejemplo 306 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

68

(a) 6-Amino-5-bromo-3-cloropiridina-2-carboxilato de metilo

A una solución de 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (20,04 g) en ácido acético (900 ml) se añadió N-clorosuccinimida (13,96 g) y la solución resultante se calentó a 120ºC durante 1 hora. Después, la solución se evaporó y se trató con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se secó y evaporó para dar el producto (21,98 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 265 y 267 (MH^{+}, 100%)

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(b) 7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo

Éste se preparó (51%) a partir del éster (306a) (23,8 g) por el método del Ejemplo (301a) para dar un sólido (11,8 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 257 (MH^{+}, 100%)

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(c) Ácido 7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Este compuesto se preparó (96%) a partir del éster (306b) (11,84 g) por el método del Ejemplo (301b) para dar un sólido (9,6 g).

MS (APCI-) m/z 243 ([M-H]^{-}, 2%), 199 ([M-COOH]-, 100%)

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(d) 7-Cloro-6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Este compuesto se preparó (70%) a partir del ácido carboxílico (306c) por el método del Ejemplo (301c).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 231 (MH^{+}, 100%)

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(e) 7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído

Este compuesto se preparó (49%) a partir del alcohol (306d) por el método del Ejemplo (304e) para dar un sólido (2,01 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 229 (MH^{+}, 100%)

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(f) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (306e) (134 mg) y la amina (300e) (187 mg) en cloroformo (3 ml)/metanol (3 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (376 mg). Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con metanol al 10% en diclorometano y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10) dio la base libre del compuesto del título (84 mg).

^{1}H NMR \delta(DMSO) 1,4-1,5 (2H, m), 1,7-1,9 (6H, m), 2,49-2,54 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,89 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,09 (1H,s), 7,33 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,69 (1H, d), 11,09 (2H, br s).

Este material en forma de solución en diclorometano:metanol 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,10 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (75 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 529 (MH^{+}, 100%).

Ejemplo 307 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridina-2-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico

69

(a) Éster metílico de ácido 6-amino-5-((E)-etoxicarbonilvinil)-piridina-2-carboxílico

A una solución desgasificada de 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (1,06 g), acrilato de etilo (2,49 ml), tri-o-tolilfosfina (280 mg) y trietilamina (3,18 ml) en dimetilformamida (50 ml) se añadió tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (211 mg) y la solución resultante se calentó a 50ºC durante 72 h. Después de agitar durante una noche, la mezcla se evaporó y el residuo se trató con diclorometano (50 ml) y se lavó con H_{2}O. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con 10% de metanol en diclorometano y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo (éter de petróleo 60-80-acetato de etilo 4:1) dio el producto (360 mg, 31%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 251 (MH^{+}, 100%)

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(b) Éster metílico de ácido 6-amino-5-(2-etoxicarboniletil)piridina-2-carboxílico

Una solución del éster (307a) (350 mg) en MeOH (50 ml) se hidrogenó en presencia de paladio sobre carbono (10%) (35 mg) durante 24 h. La suspensión se filtró y evaporó para dar el producto (345 mg, 97%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 253 (MH^{+}, 100%)

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(c) Éster metílico de ácido 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxílico

Una solución de la amina (307b) (345 mg) en ácido acético (20 ml) se calentó a 100ºC durante 1 h. El ácido acético se evaporó después para dar un sólido (276 mg, 98%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 206 (MH^{+}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(d) Ácido 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxílico

Este compuesto se preparó (96%) a partir del éster (307c) (272 mg) por el método del Ejemplo (301b) para dar un sólido (263 mg).

MS (APCI-) m/z 191 ([M-H]^{-}, 1%), 147 ([M-COOH]-, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(e) 7-Hidroximetil-3,4-dihidro-1-H-[1,8]naftiridin-2-ona

Este compuesto se preparó (80%) a partir del ácido carboxílico (307d) por el método del Ejemplo (301c).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 179 (MH^{+}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(f) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-carboxaldehído

Este compuesto se preparó (28%) a partir de alcohol (307e) por el método del Ejemplo (304e) para dar un sólido (72 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 229 (MH^{+}, 100%)

\global\parskip0.970000\baselineskip

(g) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (307f) (72 mg) y la amina (300e) (130 mg) en metanol (5 ml)/dimetilformamida (5 ml)/ácido acético (0,5 ml) se calentó a 80ºC con tamiz molecular 3A activado durante 3 horas, se enfrió y se trató con cianoborohidruro de sodio (0,6 g; 9,5 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol-cloroformo (1:1), se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Se trató con carbonato de sodio acuoso y se extrajo (4x) con metanol-cloroformo (1:9), se secó (sulfato de sodio), y evaporó a sequedad. La cro-
matografía del residuo (0-10% de metanol-diclorometano) dio la base libre del compuesto del título (102 mg; 52%).

^{1}H NMR \delta(DMSO) 1,4-1,5 (2H, m), 1,7-1,9 (6H, m), 2,47-2,51 (1H, m), 2,83-2,87 (2H, t), 3,17-3,31 (4H, m), 3,75 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,08 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,54 (2H, m), 8,27 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,68 (1H, d), 10,32, 11,08.

Este material en forma de solución en cloroformo/metanol 1:1 se trató con un exceso de HCl 4 M en dioxano y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para dar el compuesto del título, en forma de sólido blanco.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 477 (MH^{+})

Ejemplo 308 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico

70

(a) 6-Amino-5-bromo-3-fluoropiridina-2-carboxilato de metilo

Una mezcla de 6-amino-5-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (19,8 g) (T. R. Kelly y F. Lang, J. Org. Chem.61, 1996, 4623-4633) y bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano (34,3 g) en acetonitrilo (340 ml) en atmósfera de argón se calentó a 40ºC durante 1 hora, 60ºC durante 1 hora y después 80ºC durante una noche. Después de repartir entre EtOAc y agua (500 ml de cada) la fracción acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (300 ml) y la solución orgánica combinada se secó con MgSO_{4} y evaporó. La cromatografía (20% después 30% de EtOAc en hexano) separó varios subproductos a partir del éster requerido (2,09 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 249 y 251 (MH^{+}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 6-Amino-5-etoxicarbonilmetiltio-3-fluoropiridina-2-carboxilato de metilo

Una solución de mercaptoacetato de etilo (1,15 ml) en DMF (40 ml) se enfrió con hielo en atmósfera de argón, se trató con hidruro de sodio (420 mg de una dispersión al 60% en aceite) y se agitó hasta que todo entró en solución (aproximadamente 1 hora). Se añadió el éster (308a) (2,48 g), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se añadió EtOAc (150 ml), la solución se lavó con agua (3 x 150 ml), se secó y evaporó. La cromatografía del residuo (30 después 40% de EtOAc en hexano) dio el producto en forma de aceite (1,7 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 289 (MH^{+}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo

Una solución del fluoropiridina (308b) (1,7 g) en ácido acético (100 ml) se calentó a 110ºC durante una noche, evaporó y secó a vacío para dar el producto en forma de sólido blanco (1,55 g, que contenía 0,33 equivalentes de ácido acético).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 243 (MH^{+}, 85%), 211 (100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(d) Ácido 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Este compuesto se preparó a partir del éster (308c) por el método del Ejemplo (301b) (86%).

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(e) 7-Fluoro-6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Este compuesto se preparó a partir del ácido carboxílico (308d) por el método del Ejemplo (301c) (73%).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 213 ([M-H]^{-}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(f) 7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído

Una mezcla de 7-fluoropiridotiazinona (308e) (971 mg), dióxido de manganeso (3,72 g), THF (70 ml) y 1,2-dicloroetano (70 ml) se calentó a 60ºC en atmósfera de argón durante 20 horas. La filtración a través de tierra de diatomeas y evaporación del disolvente dio un sólido que se trituró con EtOAc/hexano 1:3 y se recogió (608 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 213 (MH^{+}, 100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(g) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (308f) (94 mg) y la amina (300e) (120 mg) en cloroformo (2,5 ml)/metanol (2,5 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (285 mg). Después de agitar durante 6 horas, la mezcla se filtró, diluyó con cloroformo (20 ml) y se lavó con acuoso NaHCO_{3}, la fracción acuosa se extrajo de nuevo con 10% de etanol en cloroformo y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5) dio la base libre del compuesto del título (117 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m),2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,16 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,47 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,63 (1H, d).

Este material en forma de solución en cloroformo/etanol 1:1 se trató con HCl 1 M en éter (0,5 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (135 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 513 (MH^{+}, 100%)

Ejemplo 309 (6-Metil-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

71

(a) N-Óxido de 5-hidroxi-2-metilpiridina

Se suspendió 5-hidroxi-2-metilpiridina (25 g) en cloroformo (500 ml) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (57 g de material descrito como 57-86% puro). Después de agitar durante 1 hora la solución se secó con MgSO_{4} y vertió en una columna de sílice. La elución con EtOAc para separar subproductos y después con 20-50% de EtOH en EtOAc dio el producto (27,7 g).

MS (APCI+) m/z 126 (MH^{+}, 60%), 109 (100%)

\vskip1.000000\baselineskip

(b) N-Óxido de 5-metoxicarbonilmetoxi-2-metilpiridina

Una solución del N-óxido de piridina (309a) (21,12 g) en DMF (450 ml) se trató con carbonato de potasio (26,2 g) y, después de 30 min, con bromoacetato de etilo (16 ml), y se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente, se añadió salmuera saturada (500 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (6x 200 ml). La solución orgánica combinada se secó y evaporó y el residuo se cromatografió (20% de EtOH en EtOAc) para dar el producto (18,5 g).

MS (APCI+) m/z 198 (MH^{+}, 100%)

(c) N-Óxido de 5-carboximetoxi-2-metil-4-nitropiridina

El N-óxido de piridina (309b) (18,5 g) se disolvió en una mezcla fría de ácido nítrico fumante (90 ml) y ácido sulfúrico conc. (90 ml) y calentó a 40ºC durante 1 hora, y después a 65ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, vertió en hielo y se añadió EtOAc (250 ml). Cuando se hubo fundido el hielo, la mezcla se sacudió y el sólido se recogió por filtración. El EtOAc se secó y evaporó, el residuo se trituró con éter y el sólido se filtró. Los sólidos recogidos por filtración se combinaron, dando el producto (8,4 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 229 (MH^{+}, 70%), 154 (100%)

(d) N-Óxido de 5-metoxicarbonilmetoxi-2-metil-4-nitropiridina

El ácido carboxílico (309c) (8,4 g) en DMF (100 ml) se trató con carbonato de potasio (7,6 g) y yodometano (2,8 ml) y se agitó durante 3 días. Después de la evaporación del disolvente, se añadió agua (200 ml), la mezcla se agitó 10 min y se recogió un sólido por filtración, que secó a vacío para dar el producto (5,32 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 243 (MH^{+}, 100%)

(e) 5-Metoxicarbonilmetoxi-4-nitro-2-trifluoroacetoximetilpiridina

El N-óxido de piridina (309d) (3,8 g) en anhídrido trifluoroacético (120 ml) se mantuvo a reflujo en atmósfera de argón durante 24 horas, el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre cloroformo y NaHCO_{3} acuoso (50 ml de cada). La fracción acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo (3 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se secó y evaporó para dar el producto (1,8 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 339 (MH^{+}, 100%)

(f) La mezcla de 5-metoxicarbonilmetoxi-4-nitro-2-trifluoroacetoximetilpiridina y 2-hidroximetil-5-metoxicarbonilmetoxi-4-nitropiridina

Cuando el material (309e) se cromatografió sobre gel de sílice, ocurrió la pérdida parcial del grupo trifluoroacetilo para dar la mezcla de productos.

(g) 7-Acetoximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina

La mezcla de nitropiridinas (309f) (7,37 mmol) en ácido acético (55 ml) se trató con polvo de hierro (4,2 g) y se agitó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se calentó a 110ºC durante una noche, evaporó a sequedad y repartió entre cloroformo y NaHCO_{3} acuoso (100 ml de cada). Después de la filtración para apartar las sales de hierro y de la separación de las capas, la fracción acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo (10 x 50 ml) y la solución orgánica combinada se secó y evaporó para dar el producto (1,17 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 221 ([M-H]^{-}, 100%)

(h) 7-Hidroximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina

Una solución del acetato (309 g) (1,17 g) en dioxano (75 ml)/agua (15 ml) se trató gota a gota con solución 2 M de NaOH (3 ml) y se dejó estar durante una noche. El pH se rebajó a 6 con HCl diluido y el disolvente se evaporó. Se añadió agua (5 ml), se volvió a ajustar el pH a 6 y el sólido se recogió por filtración y secó a vacío para dar el producto (877 mg).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 179 ([M-H]^{-}, 100%)

(i) 2-Oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazina-7-carboxaldehído

Una mezcla de la hidroximetiloxazinona (309h) (584 mg), dióxido de manganeso (2,3 g), THF (50 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se calentó a 60ºC en atmósfera de argón durante 20 horas. La filtración a través de tierra de diatomeas y evaporación del disolvente dio un sólido que se trituró con EtOAc/hexano 1:3, se recogió por filtración y secó (383 mg).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 177 ([M-H]^{-}, 100%)

(j) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (309i) (68 mg) y la amina (300e) (120 mg) en cloroformo (2,5 ml)/metanol (2,5 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (285 mg). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente y 1 hora a 60ºC, la mezcla se filtró, se diluyó con cloroformo (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con 10% de etanol en cloroformo (6 x 10 ml) y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5) dio la base libre del compuesto del título (92 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m),2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,85 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,68 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,20 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,61 (1H, d).

Este material en forma de solución en cloroformo/etanol 1:1 se trató con HCl 1 M en éter (0,4 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (98 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}, 100%)

Ejemplo 310 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

72

(a) 7-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo

Se calentaron a 120ºC durante 24 h 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo (Ejemplo 304b) (1,50 g, 4,95 mmol), tetrametilestaño (1,71 ml, 12 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,84 g, 1,2 mmol) en dimetilformamida (30 ml). La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó a fondo con acetato de etilo y evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (10-50% de acetato de etilo/ éter de petróleo) dio el compuesto del título (1,0 g, 85%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 239 (MH^{+})

(b) Ácido 7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Se añadió lentamente hidróxido de sodio acuoso (2 M, 2,5 ml, 5 mmol) a una suspensión agitada del éster (310a) (0,99 g, 4,16 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla, que fue formando una solución clara, se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa, que contenía un precipitado denso, se aciduló hasta pH 2 y se extrajo varias veces con acetato de etilo/metanol. Los extractos se secaron y evaporaron para dar el producto (0,87 g, 93%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 225 (MH^{+})

(c) 6-Hidroximetil-7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Este compuesto se preparó a partir del ácido (310b) (0,87 g, 3,9 mmol) por el método del Ejemplo (301c). Después de neutralizar, la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos se secaron y evaporaron y el residuo se cromatografió sobre sílice (acetato de etilo/hexano1:1, después acetato de etilo) para dar un sólido (0,48 g, 59%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 211 (MH^{+})

(d) 7-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído

Una solución del alcohol (310c) (0,47 g, 2,2 mmol) en diclorometano (50 ml) se agitó con dióxido de manganeso (2,8 g) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó a fondo con diclorometano/metanol y evaporó para dar el compuesto del título (0,34 g), que contenía algo del correspondiente metil hemiacetal.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 209 (MH^{+})

(e) Compuesto del título

El aldehído (310d) (0,13 g, 0,63 mmol) y la amina (Ejemplo 300e) (0,20 g, 0,63 mmol) en una mezcla anhidra de cloroformo/dimetilformamida/ metanol (10:5:1, 16 ml) se calentó sobre tamiz molecular 3A activado a 100ºC durante 16 h. Después de enfriar, se añadió (triacetoxi)borohidruro de sodio (0,60 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se alcalinizó con bicarbonato de sodio y se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo varias veces con 10% de metanol/diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (5-8% de metanol/diclorometano) dio la base libre del compuesto del título (0,143 g, 45%).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}) 1,9-2,2 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,96 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,02 (2H, s), 7,06(1H, d), 7,31(1H, s), 8,15(1H, d), 8,46 (1H, d), 8,62 (1H, d), 11,04(1H, s)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 509 (MH^{+}).

La base libre en cloroformo se trató con 2 equivalentes de ácido clorhídrico 0,4 M en dioxano. La evaporación del disolvente y trituración con éter dio la sal de hidrocloruro.

Ejemplo 311 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-etil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

73

(a) 7-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo

Se calentaron a 120ºC durante 24 h 7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxilato de metilo (Ejemplo 304b) (2,00 g, 6,6 mmol), tetraetilestaño (3,17 ml, 16 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,12 g, 1,6 mmol) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó a fondo con acetato de etilo y evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (20-50% acetato de etilo/éter de petróleo) dio una mezcla de los compuestos 7-etílico y 7-vinílico (0,29 g). Esta mezcla se hidrogenó en metanol/acetato de etilo (2:1, 60 ml) en presencia de paladio al 10% sobre carbono (60 mg) (1 atmósfera, temperatura ambiente) durante 24 h. La filtración y la evaporación del disolvente dieron el producto (0,28 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 253 (MH^{+})

(b) Ácido 7-etil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxílico

Se añadió lentamente hidróxido de sodio acuoso (2 M, 0,67 ml, 1,33 mmol) a una suspensión agitada del éster (311a) (0,28 g, 1,11 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y después se añadió más hidróxido de sodio (2 M, 0,4 ml, 0,8 mmol). Después de agitar durante otras 8 h, la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en agua. Se aciduló a pH 3 y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y secó para dar un sólido (0,25 g, 95%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 239 (MH^{+})

(c) 7-Etil-6-hidroximetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina

Este compuesto se preparó a partir del ácido (311b) (0,25 g, 1,05 mmol) por el método del Ejemplo (310c). La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) dio el alcohol (0,11 g, 47%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 225 (MH^{+})

(d) 7-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazina-6-carboxaldehído

Una solución del alcohol (311c) (0,11 g, 0,49 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó con dióxido de manganeso (0,7 g) a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó a fondo con diclorometano/metanol y evaporó para dar el compuesto del título (0,078 g), que contenía algo del correspondiente metil hemiacetal.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 223 (MH^{+})

(e) Compuesto del título

El aldehído (311d) (0,078 g, 0,35 mmol) y la amina (Ejemplo 300e) (0,11 g, 0,35 mmol) en dimetilformamida/metanol/ácido acético (10:10:1, 11,5 ml) se calentó sobre tamiz molecular 3A activado a 80ºC durante 4 h. Después de enfriar, se añadió cianoborohidruro de sodio (0,066 g, 1,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó y el residuo se alcalinizó con bicarbonato de sodio, se diluyó con agua y se extrajo varias veces con 10% de metanol/diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. La cro-
matografía sobre sílice (2-10% de metanol/diclorometano) dio la base libre del compuesto del título (0,082 g, 45%).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,25 (3H, t), 1,68(2H, q), 1,88(2H, d), 1,97(2H, d), 2,08(2H, m), 2,65(2H, q), 2,70 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,90(2H, s), 4,17 (3H, s), 7,24(1H, d), 7,68(1H, s), 8,18(1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 523 (MH^{+}).

La base libre en cloroformo/metanol se trató con 2 equivalentes de ácido clorhídrico 0,4 M en dioxano. La evaporación del disolvente y la trituración con éter dio la sal de hidrocloruro.

Ejemplo 312 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

74

(a) 4-Amino-3,6-dicloropiridazina

Una suspensión de 3,4,6-tricloropiridazina (preparado por el método de B. Kasnar et al, Nucleosides y Nucleotides, 1994, 13, 459) (10,0 g) en amoníaco acuoso concentrado (1 L) se calentó a 75ºC durante 16 h. La mezcla se concentró a un pequeño volumen y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y evaporaron. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo para dar el producto (5,03 g).

(b) 3-Cloro-6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazina

A una suspensión bien agitada de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,35 g, 8,5 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml) a 0ºC se añadió mercaptoacetato de metilo (0,70 ml, 7,9 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 20 min, se añadió una solución de amina (312a) (1,29 g, 7,87 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, y después se separó a vacío la mayor parte del disolvente. El residuo se diluyó con agua, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y secó. La cromatografía sobre gel de sílice (0-2% de metanol/diclorometano) dio el producto (0,21 g, 13%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 202/204 (MH^{+})

(c) 6-Oxo-3-vinil-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazina

A una mezcla del piridazinotiazinona (312b) (0,15 g, 0,75 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (84 mg, 0,12 mmol) y cloruro de litio (63 mg, 1,2 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadió tributil(vinil)estaño (0,36 ml, 1,2 mmol). La mezcla se calentó a 110-120ºC durante 16 h, y después se evaporó. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-3% de metanol/diclorometano) dio el producto (45 mg, 31%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 194 (MH^{+})

(d) 6-Oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazina-3-carboxaldehído

A una suspensión del compuesto vinílico (312c) (0,6 g, 3,35 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) se añadió tetróxido de osmio (4% en agua, 2 ml, 0,335 mmol), peryodato de sodio (1,43 g, 6,7 mmol) y agua (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h, después se diluyó con agua y diclorometano y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con 10% de metanol/diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (0-2% de metanol/diclorometano) dio el aldehído (0,206 g), que contenía algo del correspondiente metil hemiacetal.

(e) Compuesto del título

El aldehído (312d) (84 mg, 0,4 mmol) y la amina (300e) (0,13 g, 0,4 mmol) en metanol/cloroformo 1:1 (10 ml) se agitaron sobre tamiz molecular 3A activado a 65ºC durante 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con metanol/cloroformo 1:1 (20 ml) y se añadió (triacetoxi)borohidruro de sodio (exceso). La mezcla se agitó durante 5 días con adiciones periódicas ulteriores de (triacetoxi)borohidruro de sodio. Después, la mezcla se diluyó con cloroformo, se filtró y evaporó hasta un pequeño volumen. El residuo se alcalinizó con carbonato de sodio acuoso y se extrajo cuatro veces con 10% de metanol/cloroformo. Los extractos se secaron y evaporaron, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (2-10% de metanol/diclorometano) para dar la base libre del compuesto del título (31 mg,
16%).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,61(2H, m), 1,80-2,15(6H, m), 2,65 (1H, m), 3,70 (2H, s), 4,06(2H, s), 4,17(3H, s), 7,04(1H, s), 7,22(1H, d), 8,18(1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 496 (MH^{+}).

La base libre en cloroformo/metanol se trató con 2 equivalentes de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. La evaporación del disolvente y la trituración con éter dio la sal dihidrocloruro.

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Ejemplo 313 Dihidrocloruro de [6-(2-metoxietoxi)-[1,5]naftiridin-4-il]amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico

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75

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(a) 6-(2-Metoxietoxi)-[1,5]naftiridin-4-ilamina

Ésta se preparó con 42% de rendimiento (1,9 g) a partir del Ejemplo (29a) de acuerdo con el procedimiento empleado para (29b) con 2-bromoetilmetil éter como agente alquilante.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 220 (MH^{+}).

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(b) 8-Bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-[1,5]naftiridina

Una solución de (313a) (1,9 g, 8,7 mmol), sulfato de cobre(II) (4,2 g, 26,1 mmol) y bromuro de sodio (3,6 g, 34,8 mmol) en ácido sulfúrico 9 M/metanol (35 ml/18 ml) se trató a 0ºC con una solución de nitrito de sodio (0,9 g, 13,1 mol) en agua (18 ml). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente a lo largo de 0,5 horas, y después se calentó a 40ºC durante 0,5 horas. La mezcla se repartió entre solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y acetato de etilo. El extracto orgánico se secó, se filtró y evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en diclorometano dando un aceite (1,1 g, 45%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 284 (MH^{+}).

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(c) Éster terc-butílico de ácido {r-4-hidroxi-4-[6-(2-metoxietoxi)-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil]-c-ciclohexil}car- bámico

Éste se preparó con rendimiento aproximadamente cuantitativo (1,8 g) a partir de (313b) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (300d).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 461 (MH^{+}).

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(d) [6-(2-Metoxietoxi)-[1,5]naftiridin-4-il]amida de ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico

Este compuesto se preparó a partir de (313c) con 40% de rendimiento (280 mg) por tratamiento con ácido trifluoroacético seguido de un tratamiento básico de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (300e).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 361 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

(e) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (313d) y el aldehído (301d) por alquilación reductora con cianoborohidruro de sodio de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (357), dando la base libre del compuesto del título en forma de sólido blanco (62 mg, 29%)

\deltaH (CDCl_{3}, 250 MHz): 8,62 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,65 (2H, m), 4,00 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,30 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,20-1,50 (8H, m)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 539 (MH^{+}).

Éste se concentró para dar el compuesto del título (70 mg) por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 300.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 314 Dihidrocloruro de (2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-r-ciclohexanocarboxílico

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76

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(a) 7-Bromo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamina

Una solución de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamina (32 g, 212 mmol) en diclorometano (1 litro) se trató con una solución de bromo (10,8 ml, 212 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0ºC. Después de la adición la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio que contenía a una pequeña cantidad de sulfito de sodio. El extracto orgánico se secó y evaporó dando un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar un aceite (14,8 g, 30%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 231 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

(b) 5-[(7-Bromo-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamino)metilen]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona

Una mezcla de anilina (314a) (14,8 g, 64,3 mmol), ortoformiato de trietilo (12,7 ml, 77,2 mmol) y 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (11,1 g, 77,2 mmol) en etanol (70 ml) se calentó a reflujo. Después de 1 hora la mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y después se filtró, se lavó con etanol y después con éter, para dar un sólido blanco (22,9 g, 93%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 385 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

(c) 6-Bromo-2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-ona

La enamina (314b) (22,9 g) se añadió en porciones a Dowtherm A calentado a reflujo (45 ml) durante 3 minutos. Después de otros 3 minutos a reflujo la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo/hexano (10 ml/20 ml) y por filtración se aisló un sólido negro. Este residuo se disolvió en metanol caliente (400 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas. Se añadió agua (800 ml) y la mezcla se guardó a 5ºC durante una noche. La filtración y el secado proporcionaron un sólido amarillo pálido (10,3 g, 61%).

MS (APCI-) m/z 281 [M-H]-

\vskip1.000000\baselineskip

(d) 2,3-Dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-ona

Una suspensión de (314c) (3,4 g, 12 mmol) en agua/dioxano (150 ml/80 ml) se trató con solución de hidróxido de sodio acuoso 1 M y después se hidrógeno en presencia de paladio al 10% sobre carbón vegetal (1,5 g) durante 20 horas. La mezcla se filtró y después se aciduló con ácido clorhídrico acuoso 5 M. Al concentrar hasta unos 100 ml, empezó a cristalizar un sólido. La mezcla se mantuvo a 5ºC durante una noche. La filtración y el secado proporcionaron un sólido amarillo pálido (2,8 g, 100%).

MS (APCI-) m/z 202 [M-H]-

\vskip1.000000\baselineskip

(e) 10-Bromo-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolina

Una mezcla de (314d) (2,5 g) y oxibromuro de fósforo (7,8 g) se calentó a 120ºC durante 0,75 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla se trató con agua, se alcalinizó con carbonato de potasio y extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó y evaporó para dar un aceite (475 mg, 14%).

MS electropulverización de iones +ve) m/z 268 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

(f) Éster terc-butílico de ácido [4-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-ilcarbamoil)-r-4-hidroxi-c-ciclohexil]carbámico

Éste se preparó con 25% de rendimiento (0,2 g) a partir de (314e) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (300d).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 444 (MH^{+}).

\vskip1.000000\baselineskip

(g) (2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)amida de ácido t-4-amino-1-hidroxi-c-ciclohexanocarboxílico

Este compuesto se preparó a partir de carbamato (314f) con 52% de rendimiento (80 mg) por tratamiento con ácido trifluoroacético seguido de un tratamiento básico, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (300e).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 344 (MH^{+}).

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(h) Compuesto del título

Este compuesto se preparó a partir de la amina (314g) y el aldehído (301d) por alquilación reductora con cianoborohidruro de sodio de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo (357) para dar la base libre del compuesto del título en forma de sólido blanco (21 mg,17%).

\deltaH (CD_{3}OD, 250 MHz): 8,60 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,05 (1H, d), 4,55 (2H, m), 4,42 (2H, m), 4,15 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,62 (1H, m), 2,20-1,50 (8H, m)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 522 (MH^{+}).

Éste se convirtió en el compuesto del título (18 mg) por el mismo procedimiento que para el Ejemplo (300).

Salvo indicación en contrario, los siguientes Ejemplos se prepararon a partir de la amina (300e) y el carboxaldehído apropiado por métodos análogos a los del Ejemplo (300f)

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Ejemplo 350 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico y Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico

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(a) Éster metílico de ácido (1R,3S,4S)- y (1S,3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

Éste se preparó esencialmente como ha descrito K. Krajewski et al Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4591-4598, y contenía aproximadamente 20% del regioisómero 3-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroxi.

Una porción se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 2:1) y se recristalizó en éter-pentano para dar cristales que presentaban una estructura por rayos X que confirmaba la configuración anterior.

(b) Éster metílico de ácido (1S,3S,4S)- y (1R,3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

El éster bruto (350a) (21,19 g) en metanol seco (200 ml) se trató con metóxido de sodio al 25% en metanol (33,5 ml) y calentó a 70ºC durante 3 días. Se enfrió en hielo, neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, y evaporó a sequedad. Se añadió agua y el sólido resultante se recogió, lavó con agua y secó para dar el producto (8,0 g). La extracción de la fracción acuosa con diclorometano, seguida de cromatografía en gel de sílice (2% de metanol-diclorometano) dio una porción adicional de 4,3 g de material menos puro.

(c) Ácido (1S,3S,4S)- y (1R,3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico

El éster (350b) (2,4 g) en dioxano (100 ml) y agua (5 ml) se trató con hidróxido de sodio 2 N (6,6 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se aciduló con ácido clorhídrico 2 N, evaporó un cuarto de su volumen, extrajo (5x) con acetato de etilo, lavó con un poco de agua, secó (sulfato de sodio), y evaporó para dar el producto en forma de espuma (2,4 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 258 (M-H-)

(d) Éster terc-butílico de ácido ((1S,4S,5S)- y -(1R,4R,5R)-7-oxo-6-oxa-biciclo-[3,2,1]oct-4-il)carbámico

El ácido carboxílico (350c) (2,6 g) en diclorometano seco (50 ml) se trató con trietilamina (1,01 g) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (2,11 g) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto se evaporó a sequedad, se añadieron agua y bicarbonato de sodio y la solución se extrajo con diclorometano y se secó (sulfato de sodio). Se cromatografió sobre gel de sílice (0,5-2% de metanol-diclorometano) para dar un sólido blanco (0,90 g).

\numax 1,780 cm^{-1}

(e) Éster terc-butílico de ácido (1S,2S,4S) y -(1R,2R,4R)-4-carbamoil-2-hidroxi-ciclohexil)carbámico

La lactona (350d) (3,14 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se trató con amoníaco al 32% en agua (100 ml) y la mezcla se agitó bien durante una noche y evaporó a sequedad para dar un sólido (3,25 g).

MS (electropulverización de iones -ve) m/z 257 (M-H-)

(f) Ácido [(1S,2S,4S)- y (1R,2R,4R)-2-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico

Una mezcla de la amida (350e) (0, 215 g), carbonato de cesio (0,344 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (16,3 mg), y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (32,6 mg) en dioxano seco (9 ml) en atmósfera de argón, se sonicó durante 10 minutos, se añadió éster 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ílico de ácido 1,1-trifluorometano-sulfónico (1b) (0,27 g), y la mezcla se agitó y calentó a 80-85ºC durante 24 horas, en atmósfera de argón. La mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se evaporó y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo, después metanol (1-2%)-diclorometano, para dar un sólido (0,21 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 417 (MH^{+}).

(g) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)- y (1R,3R,4R)-4-amino-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

El carbamato (350f) (0,21 g) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml) durante 2 horas y evaporó. Se añadió solución de carbonato de sodio y la solución se extrajo (5x) con 10% de metanol-cloroformo, se secó (sulfato de sodio) y evaporó para dar un sólido blanco (0,148 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 317 (MH^{+}).

(h) Compuesto del título

Una mezcla de carboxaldehído (301d) (45 mg) y amina (350 g) (70 mg) en cloroformo (5 ml) y metanol (5 ml) con tamiz molecular 3A activado se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió, se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (300 mg) y calentó a 40ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, diluyó con cloroformo y metanol, se filtró y evaporó. El residuo se trató con carbonato de sodio acuoso y se extrajo (3x) con 10% de metanol-cloroformo y la fracción orgánica combinada se secó (NaSO_{4}), evaporó y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 2-10% de metanol-diclorometano para dar la base libre del compuesto del título (80 mg).

^{1}H NMR \delta(250 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,2-1,8 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,5 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,55 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,95 (1H, d), 4,17 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,62 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,65 (1H, d)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}).

La base libre en cloroformo/metanol (1:1) se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío, para proporcionar el compuesto del título (87 mg).

La base libre racémica se sometió a HPLC preparativa [Chiralpak AD 250 mm x 20 mm d.i.; tamaño de partícula 10 micrómetros; eluyente: n-hexano-etanol (ambos con 0,1% DEA), 70:30 v/v; caudal: 15,0 ml min^{-1}] para dar un enantiómero individual que eluye deprisa [tiempo de retención 13,4 min] y un enantiómero individual que eluye más despacio [tiempo de retención 16,9 min], ambos con 100% de ee.

Ejemplo 351 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico

84

(a) (1R,4S,5R)-4-Bromo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona

Se hizo reaccionar ácido (R)-ciclohex-3-enocarboxílico (2,30 g, 18,2 mmol) ([\alpha]_{D} = +83,8º (c=1, CHCl_{3}) = 88,2% e.e., resuelto por el método de Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)) con bromuro de trimetilsililo y DMSO (por el método de Iwata et al, Heterocycles., 31, 987 (1990)) para dar un sólido blanco, (2,13 g, 10,4 mmol, 57%);

^{1}H NMR \delta (400 MHz, CDCl_{3}) 1,68 (1H, dddd), 1,86 (1H, d), 1,98-2,02 (1H, m), 2,20 (1H, dddd), 2,42 (1H, ddd), 2,50-2,56 (1H, m), 2,73 (1H, br s), 4,15 (1H, dd), 4,91 (1H, d).

(b) Amida de ácido (1R,3R,4S)-4-bromo-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

La (1R,4S,5R)-4-bromo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona (351a) (2,13 g, 10,4 mmol) se recogió en THF (20 ml) y se trató con amoníaco 0,880 (5,3 ml) a 20ºC durante 24 h con agitación. Después se separó el disolvente a vacío para dar un sólido blanco con rendimiento cuantitativo; [\alpha]_{D}= +40,6º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,63 (1H, dd), 1,73-1,80 (1H, m), 1,85-2,03 (3H, m), 2,16-2,21 (1H, m), 2,36 (1H, tt), 3,54 (1H, dt), 4,55 (1H, bs).

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(c) Amida de ácido (1R,3R,4R)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

La amida de ácido (1R,3R,4S)-4-bromo-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (351b) (2,31 g, 10,4 mmol) se trató con azida sódica (1,35 g, 20,8 mmol) en DMF (100 ml) a 60ºC durante 15,5 h. Se separó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, DCM:MeOH 0-10%) para dar un sólido blanco (1,09 g, 5,93 mmol, 57%); [\alpha]_{D}= -15,5º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,30 (1H, dq), 1,42-1,56 (2H, m), 1,83 (1H, dt), 1,99-2,08 (2H, m), 2,30 (1H, tt), 3,16(1H, ddd), 3,41 (1H, ddd).

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(d) Sal acetato de amida de ácido (1R,3R,4R)-4-amino-3-hidroxiciclohexano-carboxílico

A la amida de ácido (1R,3R,4R)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (351c) (765 mg, 4,15 mmol) en MeOH/AcOH (9:1, 30 ml) se añadió Pd/C (10%, 300 mg), y la mezcla se hidrógeno a presión atmosférica durante 22 h. Una vez terminada la reacción la mezcla se filtró a través de Celite®, el lecho del filtro se lavó con MeOH, y las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar un sólido blanco con rendimiento cuantitativo.

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,42-1,59 (3H, m), 1,87-1,92 (1H, m), 1,92 (3H, s), 2,07-2,14 (2H, m), 2,37 (1H, tt), 2,84 (1H, dt), 3,50 (1H, dt).

\vskip1.000000\baselineskip

(e) Éster terc-butílico de ácido ((1R,2R,4R)-4-carbamoil-2-hidroxiciclohexil)-carbámico

La sal de acetato de la amida (351d) (905 mg, 4,15 mmol) se trató con N,N-diisopropiletilamina (868 uL, 4,98 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,08 g, 4,98 mmol) en dioxano (30 ml), y MeOH (50 ml) durante 16 h. Después se separó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM:MeOH 0-10%) para dar un sólido blanco (804 mg, 3,11 mmol, 75%); [\alpha]_{D}= -17,0º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,18-1,32 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,81 (1H, bd), 1,98 (1H, bd), 2,09 (1H, bd), 2,29 (1H, tt), 3,22 (1H, dt), 3,33 (1H, dt).

\vskip1.000000\baselineskip

(f) Éster terc-butílico de ácido [(1R,2R,4R)-2-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico

La amida (351e) (671 mg, 2,60 mmol) se hizo reaccionar con el éster triflato de ácido (1b) (801 mg, 2,60 mmol) por el procedimiento del Ejemplo (350f), pero la reacción se llevó a cabo a 60ºC, para dar un sólido blanco (889 mg, 2,13 mmol, 82%);

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,34-1,50 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,62-1,71 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 3,27-3,34 (1H, m), 3,45-3,51 (1H, m), 4,15 (3H, s), 7,24 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,60 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 417 (MH^{+}, 100%).

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(g) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)ciclohexil]amida de ácido (1R,3R,4R)-amino-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

El carbamato (351f) (860 mg, 2,06 mmol) en DCM (30 ml) se trató con ácido trifluoroacético (10 ml). Después de 35 min el disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM:MeOH/NH_{3} (2 M) 0-15%) para dar un sólido blanco (624 mg, 1,97 mmol, 95%); [\alpha]_{D}= -0,8º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,30-1,41 (1H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,25-2,31 (1H, m), 2,53-2,59 (1H, m), 2,76-2,84 (1H, m), 3,30-3,36 (1H, m), 4,17 (3H, s), 7,26 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,61 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 317 (MH^{+}, 100%).

(h) Compuesto del título

La amina (351 g) (0,664 mmol) en atmósfera de argón en MeOH (21 ml) y DMF (21 ml) se trató con carboxaldehído (301d) (0,664 \mumol), y tamiz molecular 3A activado (1 g), seguido de AcOH (2,1 ml). Se añadió cianoborohiduro de sodio (83 mg, 1,33 mmol) después de 20 min. Cuando la reacción hubo terminado, la mezcla se adsorbió en un cartucho SCX, se lavó con MeOH, eluyó con MeOH/NH_{3} (2 M), y se separó a vacío el disolvente de las fracciones apropiadas. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM:MeOH/NH_{3} (2 M) 0-12%) para dar la base libre del compuesto del título (72% de rendimiento);

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,23-1,33 (1H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,46-3,53 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,78, 3,95 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 6,93 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,64 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}, 100%).

La HPLC analítica [Chiralpak AD 250 mm x 4,6 mm d.i.; tamaño de partícula 10 micrómetros; eluyente: n-hexano-etanol (ambos con 0,1% DEA), 25:75 v/v; caudal:1,2 ml min^{-1}] indicó que este material tenía un ee de 69,8% siendo el enantiómero individual que eluye más deprisa [tiempo de retención 34,2 min] el componente minoritario respecto del enantiómero individual que eluye más despacio [tiempo de retención 50,9 min].

Este material en forma de solución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se evaporó a sequedad, y después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 352 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico

85

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(a) (1S,4R,5S)-4-Bromo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona

Se hizo reaccionar ácido (S)-ciclohex-3-enocarboxílico (1,98 g, 15,7 mmol) ([\alpha]_{D} = -92,7º (c=1, CHCl_{3}) = 97,5% e.e., resuelto por el método de Schwartz et al, J.Am.Chem.Soc., 100, 5199, (1978)) con bromuro de trimetilsililo (4,10 ml, 31,3 mmol), DMSO (2,23 ml, 31,3 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (4,45 ml, 31,3 mmol) (por una modificación del método de Iwata et al, Heterocycles., 31, 987 (1990)) para dar un sólido blanco, (2,91 g, 14,2 mmol, 90%).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CDCl_{3}) 1,68 (1H, dddd), 1,86 (1H, d), 1,97-2,06 (1H, m), 2,20 (1H, dddd), 2,42 (1H, ddd), 2,50-2,57 (1H, m), 2,73 (1H, br s), 4,16 (1H, dd), 4,92 (1H, d

(b) Amida de ácido (1S,3S,4R)-4-bromo-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

La (1S,4R,5S)-4-bromo-6-oxabiciclo[3,2,1]octan-7-ona (352a) (2,88 g, 14,0 mmol) se recogió en THF (27 ml) y se trató con amoníaco 0,880 (7,1 ml) a 20ºC durante 24 h con agitación. Después se separó el disolvente a vacío para dar un sólido blanco con rendimiento cuantitativo; [\alpha]_{D}= -55,4º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,64 (1H, dd), 1,74-1,82 (1H, m), 1,85-2,05 (3H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,37 (1H, tt), 3,53 (1H, dt), 4,55 (1H, bs).

(c) Amida de ácido (1S,3S,4S)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

La amida de ácido (1S,3S,4R)-4-bromo-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (352b) (3,11 g, 14,0 mmol) se trató con azida sódica (1,82 g, 28,0 mmol) en DMF (140 ml) a 60ºC durante 16 h. Se separó el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM:MeOH/NH_{3} (2 N) 0-5%) para dar un sólido blanco (1,30 g, 7,0 mmol, 50%); [\alpha]_{D}= +17,7º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,30 (1H, dq), 1,44-1,57 (2H, m), 1,82 (1H, dt), 2,00-2,10 (2H, m), 2,30 (1H, tt), 3,16(1H, ddd), 3,41 (1H, ddd).

(d) Amida de ácido (1S,3S,4S)-4-amino-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

A la amida de ácido (1S,3S,4S)-4-azido-3-hidroxiciclohexanocarboxílico (352c) (760 mg, 4,13 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió Pd/C (10%, 500 mg), y la mezcla se hidrógeno a presión atmosférica durante 18 h. Una vez terminada la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite®, el lecho del filtro se lavó con MeOH, y las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a vacío para dar un sólido blanco con rendimiento cuantitativo;

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,22 (1H, dq), 1,4-1,54 (2H, m), 1,76-1,83 (1H, m), 1,89-1,96 (1H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,32 (1H, tt), 2,47 (1H, dt), 3,19 (1H, dt).

(e) Éster terc-butílico de ácido ((1S,2S,4S)-4-carbamoil-2-hidroxiciclohexil)-carbámico

La amida (352d) (653 mg, 4,13 mmol) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (1,08 g, 4,95 mmol) en dioxano (30 ml), y MeOH (50 ml) durante 16 h. Después se separó el disolvente al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM:MeOH 5-10%) para dar un sólido blanco (890 mg, 3,45 mmol, 84%);
[\alpha]_{D}= +17,0º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,21-1,31 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43-1,56 (2H, m), 1,81 (1H, bd), 1,98 (1H, bd), 2,09 (1H, bd), 2,29 (1H, tt), 3,21 (1H, dt), 3,34 (1H, dt).

(f) Éster terc-butílico de ácido [(1S,2S,4S)-2-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarbamoil)ciclohexil]carbámico

El carbamato (352e) (400 mg, 1,55 mmol) se hizo reaccionar con el éster triflato de ácido (1b) (477 mg, 1,55 mmol) por el procedimiento del Ejemplo (350f) para dar un sólido blanco (400 mg, 0,960 mmol, 62%);

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,34-1,50 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,60-1,71 (2H, m), 2,04-2,12 (2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,75 (1H, bt), 3,27-3,34 (1H, m), 3,42-3,51 (1H, m), 4,16 (3H, s), 7,26 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,61 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 417 (MH^{+}, 100%).

(g) (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico

La amida (352f) (691 mg, 1,66 mmol) en DCM (30 ml) se trató con ácido trifluoroacético (20 ml). Después de 45 min el disolvente se separó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM:MeOH/NH_{3} (2 M) 5%) para dar un sólido blanco (376 mg, 1,19 mmol, 72%); [\alpha]_{D}= +0,5º (c=1, MeOH).

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD) 1,33-1,46 (1H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,27-2,32 (1H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 2,76-2,84 (1H, m), 3,32-3,40 (1H, m), 4,17 (3H, s), 7,27 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,61 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 317 (MH^{+}, 100%).

(h) Compuesto del título

Éste se preparó siguiendo el método del Ejemplo (351h) en una escala de 0,657 mmol a partir de la amida (352 g), y el aldehído (301d), para dar la base libre del compuesto del título con 53% de rendimiento.

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CDCl_{3}) 1,29-1,41 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,15 (1H, bd), 2,24 (1H, bd), 2,41 (1H, bd), 2,49-2,63 (2H, m), 3,40, 3,44 (2H, ABq), 3,58 (1H, m), 3,85 (1H, d), 4,05 (1H, d), 4,10 (3H, s), 4,5 (1H, b) 6,91 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,54 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,67 (1H, d), 9,49 (1H, s);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}, 100%).

La HPLC analítica [Chiralpak AD 250 mm x 4,6 mm d.i.; tamaño de partícula 10 micrómetros; eluyente: n-hexano-etanol (ambos con 0,1% DEA), 25:75 v/v; caudal:1,2 ml min^{-1}] indicó que este material tenía un ee de 89,6% siendo el enantiómero individual que eluye más deprisa [tiempo de retención 33,5 min] el componente mayoritario respecto del enantiómero individual que eluye más despacio [tiempo de retención 50,9 min].

Este material en forma de solución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se evaporó a sequedad, y después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 353 (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-4-[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-3-hidroxiciclohexano-carboxílico y Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-4-[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

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(a) Compuesto del título

Una mezcla del carboxaldehído (306e) (54 mg) y la amina racémica (350 g) (74 mg) en cloroformo (3 ml)/metanol (3 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (149 mg). Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con 10% de metanol en diclorometano y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 90:10) dio la base libre del compuesto del título (23 mg).

^{1}H NMR \delta(DMSO) 1,11-1,56 (3H, m), 1,91-2,32 (4H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,7-4,1 (3H, m), 4,12 (3H, s), 4,75 (1H,s), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,7 (1H, d), 9,7 (1H,s), 11,10 (1H, s).

Este material en forma de solución en diclorometano:metanol 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,10 ml) y evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (25 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 529 (MH^{+}, 100%).

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Ejemplo 354 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico y Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

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Una mezcla del carboxaldehído (308f) (41 mg) y la amina (350 g) (60 mg) en cloroformo (1,5 ml)/metanol (1,5 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (143 mg). Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, diluyó con cloroformo (20 ml) y lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con 10% de etanol en cloroformo (2 x 10 ml) y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5) dio la base libre del compuesto del título (80 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}) 1,3-1,5 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m),2,13 (1H, d ancho),2,26 (1H, d ancho), 2,41 (1H, d ancho), 2,45-2,6 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 3,93 (1H, d), 4,05-4,15 (4H, m que incluye 3H, s en \delta 4,09), 7,14 (1H, d), 7,32 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,68 (1H, d), 9,48 (1H, s).

Este material en forma de solución en cloroformo/etanol 1:1 se trató con HCl 1 M en éter (0,4 ml) y evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (89 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 513 (MH^{+}, 100%)

Ejemplo 355 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico y Dihidrocloruro de ácido (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

90

91

Una mezcla del carboxaldehído (309i) (34 mg) y la amina (350 g) (60 mg) en cloroformo (1,5 ml)/metanol (1,5 ml) con tamiz molecular 3A activado se mantuvo a reflujo 18 horas, se enfrió y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (143 mg). Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente y 2 horas a 45ºC, la mezcla se filtró, diluyó con cloroformo (20 ml) y lavó con NaHCO_{3} acuoso. La fracción acuosa se extrajo de nuevo con 10% de etanol en cloroformo (3 x 10 ml) y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,5) dio la base libre del compuesto del título (45 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-1,8 (2H, m),2,1-2,3 (2H, m), 2,3-2,6 (2H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,94 (1H, d), 4,16 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d)

Este material en forma de solución en cloroformo/etanol 1:1 se trató con HCl 1 M en éter (0,2 ml) y evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (50 mg).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}, 100%)

Ejemplo 356 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico y Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

92

93

Una mezcla del carboxaldehído (302 g) (20 mg) y la amina (350 g) (33 mg) en DMF (1,5 ml)/metanol (1,5 ml)/ácido acético (0,15 ml) se mantuvo a reflujo 3 horas, se enfrió y se trató con cianoborohidruro de sodio (13 mg). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol al 10% en cloroformo (20 ml), se filtró y evaporó a sequedad. El residuo se trató con NaHCO_{3} acuoso (10 ml), se extrajo con metanol al 10% en cloroformo (4 x 10 ml) y la fracción orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH 93:7:0,7) dio la base libre del compuesto del título (25 mg).

Este material en forma de solución en cloroformo se trató con HCl 1 M en éter (0,12 ml) y evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título (24 mg).

Ejemplo 357 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triazanaftalen-3-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico y Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilmetil)amino]ciclohexanocarboxílico

94

95

Una mezcla del carboxaldehído (312d) (55 mg) y la amina (350 g) (40 mg) en DMF (1,5 ml)/metanol (1,5 ml)/ácido acético (0,15 ml) se mantuvo a reflujo 8 horas con tamiz molecular 3A activado, se enfrió y se trató con cianoborohidruro de sodio (24 mg). Después de agitar durante 18 horas a temp. ambiente, la mezcla se diluyó con metanol al 10% en cloroformo, se filtró y evaporó a sequedad. El residuo se trató con Na_{2}CO_{3} acuoso, se extrajo con metanol al 10% en cloroformo (4x) y la fracción orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (CHCl_{3} después 2-10% de metanol-diclorometano) dio la base libre del compuesto del título (32 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,2-1,4 (1H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,7 (2H,s), 4,1 (2H, q), 4,16 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 496 (MH^{+})

Este material en forma de solución en cloroformo/metanol se trató con HCl 4 M en dioxano, evaporó a sequedad y trituró con éter, para proporcionar el compuesto del título (38 mg).

Ejemplo 358 Dihidrocloruro de (6,8-difluoroquinolin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico y Dihidrocloruro de (6,8-difluoroquinolin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino]-ciclohexanocarboxílico

96

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97

(a) 4-Bromo-6,8-difluoroquinolina

Este compuesto se preparó a partir de 4-hidroxi-6,8-difluoroquinolina por calentamiento con tribromuro de fósforo en dimetilformamida.

(b) Éster terc-butílico de ácido (1R,3S,4S)- y (1S,3R,4R)-4-(6,8-difluoroquinolin-4-ilcarbamoil)-2-hidroxiciclohexil]carbámico

Una mezcla de la amida (350e) (0, 34 g), carbonato de cesio (0,52 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (24,5 mg), y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (49 mg) en dioxano seco (15 ml) en atmósfera de argón, se sonicó durante 10 minutos, se añadió la bromoquinolina (358a) (0,32 g), y la mezcla se agitó y calentó a 95ºC durante 12 horas, en atmósfera de argón. La mezcla se enfrió, se filtró, y el filtrado se evaporó y cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo, y después (2-5%) metanoldiclorometano, para dar un sólido (0,34 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422 (MH^{+}).

(c) (6,8-Difluoroquinolin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)- y (1R,3R,4R-4-amino-3-hidroxiciclohexanocarboxílico

El carbamato (358b) (0,34 g) en diclorometano (20 ml) se trató con ácido trifluoroacético (20 ml) durante 2 horas y se evaporó. Se añadió solución de carbonato de sodio y la solución se extrajo (5x) con 10% de metanol-cloroformo, se secó (sulfato de sodio) y evaporó para dar un sólido blanco (0,245 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 322 (MH^{+}).

(d) Compuesto del título

Una mezcla de carboxaldehído (301d) (43 mg) y amina (358c) (72 mg) en dimetilformamida anhidra (2 ml), metanol (2 ml) y ácido acético (0,2 ml) se calentó sobre tamiz molecular 3A activado a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar, se añadió cianoborohidruro de sodio (42 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y evaporó y el residuo se alcalinizó con carbonato de sodio y se extrajo varias veces con 10% de metanol/cloroformo y las fracciones orgánicas combinadas se secaron y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (2-10% de metanol/diclorometano) dio la base libre del compuesto del título (50 mg).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,2-1,8 (3H, m), 2,03 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,5 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,49 (3H, m), 3,78 (1H, d), 3,95 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,35 (1H, m), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, m), 8,28 (1H, d), 8,75 (1H, d)

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 500 (MH^{+}).

La base libre en cloroformo/metanol (1:1) se trató con HCl 4 M en dioxano (0,2 ml) y se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con éter, se filtró y secó a vacío, para proporcionar el compuesto del título (59 mg).

Ejemplo 359 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico

98

La amina (351 g) (0,47 mmol) en atmósfera de argón en MeOH (15 ml) y DMF (15 ml) se trató con el carboxaldehído (305e) (0,47 mmol), y tamiz molecular 3A activado (1 g), seguida de AcOH (1,5 ml). Después de 20 min se añadió cianoborohidruro de (poliestirilmetil)trimetilamonio (0,940 mmol). Una vez que la reacción hubo terminado, la resina se separó por filtración y se separó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna (gel de sílice, DCM:MeOH/NH_{3} (2 M) 0-12%) para dar la base libre del compuesto del título con 79% de rendimiento.

^{1}H NMR \delta (CD_{3}OD/CDCl_{3}) 1,24-1,35 (1H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,17-2,23 (1H, m), 2,32-3,38 (1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,48-3,52 (1H, m), 3,75, 3,94 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,21 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,65 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 479 (MH^{+}, 100%).

Este material en forma de solución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se evaporó a sequedad, después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 360 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(7-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico

99

Éste se preparó por el método del Ejemplo (359) en una escala de 0,449 mmol a partir de amina (351 g) y aldehído (310d), para dar la base libre del compuesto del título con 74% de rendimiento;

^{1}H NMR \delta (CD_{3}OD/CDCl_{3}) 1,28-1,40 (1H, m), 1,61-1,77 (2H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,21-2,27 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,37-2,43 (1H, m), 2,48-2,55 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,45 (2H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,77, 3,97 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,40 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,66 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 509 (MH^{+}, 100%).

Este material en forma de solución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se evaporó a sequedad, y después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 361 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico

100

Éste se preparó por el método del Ejemplo (359) en una escala de 0,470 mmol a partir de amina (351 g) y aldehído (302 g), para dar la base libre del compuesto del título con 79% de rendimiento.

^{1}H NMR \delta (400 MHz, CD_{3}OD/CDCl_{3}) 1,25-1,36 (1H, m), 1,59-1,72 (2H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,18-2,24 (1H, m), 2,34-2,40 (1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,63 (1H, tt), 3,46 (2H, m), 3,46-3,52 (1H, m), 3,83, 3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,63 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}, 100%).

Este material en forma de solución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se evaporó a sequedad, y después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 362 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(7-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico

101

Éste se preparó por el método del Ejemplo (359) en una escala de 0,432 mmol a partir de la amina (352 g), y el aldehído (310d), para dar la base libre del compuesto del título con 85% de rendimiento;

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD/CDCl_{3}) 1,28-1,37 (1H, m), 1,59-1,76 (2H, m), 2,13 (1H, bd), 2,20-2,24 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,38 (1H, bd), 2,51 (1H, dt), 2,65 (1H, tt), 3,45 (2H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,75, 3,95 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,42 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,64 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 509 (MH^{+}, 100%).

Este material en forma de solución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se evaporó a sequedad, después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 363 Dihidrocloruro de (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico

102

Éste se preparó por el método del Ejemplo (359) en una escala de 0,463 mmol a partir de la amina (352g) y el aldehído (302g), para dar la base libre del compuesto del título con 52% de rendimiento;

^{1}H NMR \delta (400 MHz; CD_{3}OD/CDCl_{3}) 1,25-1,36 (1H, m), 1,59-1,74 (2H, m), 2,15 (1H, bd), 2,18-2,24 (1H, m), 2,38 (1H, bd), 2,47 (1H, dt), 2,65 (1H, tt), 3,45 (2H, m), 3,46-3,53 (1H, m), 3,83, 3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,63 (1H, d);

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 495 (MH^{+}, 100%).

Este material en forma de solución en DCM/MeOH 1:1 se trató con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se evaporó a sequedad, después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.

Los siguientes compuestos se prepararon por el método del Ejemplo (350h).

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103

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104

Ejemplo 390 Dihidrocloruro de (8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino-r-ciclohexanocarboxílico

105

(a) Éster terc-butílico de ácido [4-(8-fluoro-6-metoxiquinolin-4-ilcarbamoil)-r-4-hidroxi-c-ciclohexil]carbámico

Una mezcla de la amida (300c) (1,46 g, 5,66 mmol) y carbonato de cesio (2,66 g, 8,18 mmol) en 1,4-dioxano se desoxigenó pasando una corriente de argón durante 5 min a través de ella. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,125 g, 0,13 mmol) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,25 g, 0,40 mmol) y se continuó la desoxigenación durante 2 min La mezcla se sonicó durante 15 min. Se añadió el éster triflato (10b) (2,2 g, 6,77 mmol) y la mezcla se calentó a 105ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido filtrado se extrajo con cloroformo/metanol caliente. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 5% metanol/diclorometano para dar un sólido (1,29 g, 53%). MS (electropulverización de iones +ve) m/z 434 (MH^{+}).

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(b) (8-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexanocarboxílico

El carbamato (390a) (1,28 g, 2,96 mmol) en diclorometano (20 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente y después se evaporaron. El residuo se alcalinizó con carbonato de sodio y agua con hielo, el precipitado se lavó con agua y secó, para dar un sólido (0,97 g, 98%).

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(c) Compuesto del título

La amina (390b) (0,17 g, 0,51 mmol) y el carboxaldehído (301d) (0,099 g, 0,51 mmol) en metanol (5 ml) y cloroformo (5 ml) se agitaron a 65ºC con tamiz molecular 3A durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,50 g, 2,36 mmol). Después de haber agitado la mezcla durante 3 días, se filtró y evaporó. El residuo se neutralizó con solución de carbonato de sodio y se extrajo con metanol al 10% en cloroformo. Los extractos se secaron y evaporaron y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con 0-10% de metanol en diclorometano para dar la base libre del compuesto del título (0,224 g, 91%).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,2 (7H, m), 2,72 (1H, m), 3,4 (2H, d), 3,5 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,92 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,7 (1H, d).

La adición de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y la trituración del precipitado con éter produjo el compuesto del título.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 483 (MH^{+})

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Ejemplo 391 Dihidrocloruro de (6-metoxiquinolin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino-r-ciclohexano-carboxílico

106

(a) 4-Bromo-6-metoxi-quinolina

Ésta se preparó calentando 6-metoxiquinolin-4-ol (1 g) y oxibromuro de fósforo (5 g) en cloroformo (40 ml) a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se alcalinizó con bicarbonato de sodio, se extrajo con metanol al 5%-cloroformo, y secó (sulfato de sodio). El producto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 2-5%-diclorometano) para dar un sólido (0,68 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 238/240 (MH^{+})

Alternativamente, este material se preparó con aproximadamente 90% de rendimiento por tratamiento con un equivalente de tribromuro de fósforo en N,N-dimetilformamida.

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(b) Éster terc-butílico de ácido [4-(6-metoxiquinolin-4-ilcarbamoil)-r-4-hidroxi-c-ciclohexil]carbámico

Una mezcla de la amida (300c) (0,84 g) y carbonato de cesio (1,20) en 1,4-dioxano (40 ml) se desoxigenó pasando una corriente de argón durante 5 min a través de ella. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (60 mg) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (120 mg) y se continuó la desoxigenación durante 2 min La mezcla sonicó durante 10 min Se añadió el bromuro (391a) (0,8 g) y la mezcla se calentó a 103ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido filtrado se extrajo con cloroformo/metanol caliente. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo y después metanol al 2%/diclorometano para dar un sólido (1,27 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 416 (MH^{+}).

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(c) (6-Metoxiquinolin-4-il)amida de ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexano-carboxílico

El carbamato (391b) (1,43 g) en diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se evaporó. El residuo se alcalinizó con carbonato de sodio y agua con hielo, el precipitado se lavó con agua y secó, para dar un sólido (0,8 g).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 316 (MH^{+}).

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(d) Compuesto del título

La amina (391c) (0,162 g) y carboxaldehído (301d) (0,1 g) en metanol (8 ml) y cloroformo (8 ml) se agitaron a 65ºC con tamiz molecular 3A durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,50 g). Después de haber agitado la mezcla durante 2 días, se filtró y evaporó. El residuo se neutralizó con solución de carbonato de sodio y se extrajo con metanol al 5% en cloroformo. Los extractos se secaron y evaporaron y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo después 2-10% de metanol en diclorometano para dar la base libre del compuesto del título (0,2 g).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,62 (1H, m), 3,4 (2H, d), 3,5 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,0 (3H, s), 6,98 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,62 (1H, d).

La adición de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y trituración del precipitado con éter produjo el compuesto del título.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 494 (MH^{+})

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Ejemplo 392 Dihidrocloruro de (6,8-difluoroquinolin-4-il)amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)amino-r-ciclohexanocarboxílico

107

(a) Éster 6,8-difluoroquinolin-4-ílico de ácido 1,1,1-trifluorometanosulfónico

Una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite (0,062 g, 1,55 mmol) se lavó con hexano y suspendió en DMF. Después de enfriar a 0ºC se añadió 6,8-difluoroquinolin-4-ol (0,20 g, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min. Se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (0,47 g, 1,3 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron, evaporaron y cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar el triflato (0,318 g, 92%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 314 (MH^{+}).

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(b) Éster terc-butílico de ácido [4-(6,8-difluoroquinolin-4-ilcarbamoil)-r-4-hidroxi-c-ciclohexil]carbámico

La carboxamida (300c) (0,25 g, 0,97 mmol) el éster triflato (392a) (0,318 g, 1,0 mmol) se hicieron reaccionar por el método del Ejemplo (391b) excepto que la mezcla se calentó a 100-105ºC para dar el carbamato (0,165 g, 40%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 422 (MH^{+}).

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(c) (6,8-Difluoroquinolin-4-il)amida de ácido t-4-amino-1-hidroxi-r-ciclohexano-carboxílico

El carbamato se desprotegió con ácido trifluoroacético por el método del Ejemplo (391c).

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(d) Compuesto del título

La amina (392c) (0,067 g, 0,21 mmol) se hizo reaccionar con carboxaldehído (301d) (0,049 g, 0,25 mmol) en metanol (3 ml) y cloroformo (3 ml) en presencia de tamiz molecular 3A a 65ºC durante una noche. La mezcla se dejó enfriar y se añadió más cloroformo (5 ml) para dar una solución clara. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después de separar el tamiz molecular por decantación, la mezcla se evaporó, se trató con solución de carbonato de sodio y extrajo con metanol al 10% en diclorometano. Los extractos se secaron, evaporaron y cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2-10% en diclorometano para dar la base libre del compuesto del título (0,076 g, 73%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 500 (MH^{+}).

^{1}H NMR \delta(CDCl_{3}/CD_{3}OD) 1,55-1,7 (2H, m), 1,85-2,2 (6H, m), 2,68 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,25-7,4 (2H, m), 7,65 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,81 (1H, d).

La adición de ácido clorhídrico 4 M en dioxano y trituración del precipitado con éter produjo el compuesto del título.

Los siguientes compuestos se prepararon por métodos análogos.

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108

109

Ejemplo 430 6-({4-Hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona

111

(a) Éster terc-butílico de ácido (4-hidroxi-4-trimetilsilanilciclohexil)carbámico

Una solución de trimetilsililacetileno a -78ºC (4,14 g, 0,042 mol) en THF (60 ml) se trató con n-butil-litio (29 ml, 0,042 mol; solución 1,6 M en THF). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 min. Una solución de N-4-boc-amino-ciclohexanona (3 g, 0,014 mol; Astatech, Inc) en THF (120 ml) se añadió gota a gota a lo largo de un período de 30 min. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h y después se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente a lo largo de 1 h. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con EtOAc y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y concentró para dar una espuma blanquecina (4,38 g, 100%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 312 (M + H)^{+}.

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(b) Éster terc-butílico de ácido(4-etinil-4-hidroxiciclohexil)carbámico

Una solución del carbamato (430a) (4,38 g, 0,014 mol) en MeOH (50 ml) se trató con K_{2}CO_{3} (5,83 g, 0,42 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se separó el disolvente a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y NaCl acuoso, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y concentró para dar un aceite (2,7 g, 89%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 240 (M + H)^{+}.

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(c) Éster terc-butílico de ácido [4-hidroxi-4-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-iletinil)-ciclohexil]carbámico

Una solución del carbamato (430b) (2,7 g, 0,011 mol) y el éster triflato (1b) (3,13 g, 0,01 mol) en una mezcla 1:1 de trietilamina y DMF (volumen total 10 ml) se trató con (Ph_{3}P)_{2}PdCl_{2} (0,3 g; 4% mol) y CuI (0,24 g, 8% mol). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 24 h. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaCl acuoso, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y concentró a vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (gradiente: 20-50% de EtOAc/hexano) para dar un aceite (2,24 g, 50%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 398 (M + H)^{+}.

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d) Éster terc-butílico de ácido{4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etil]-ciclohexil}carbámico

Una solución del carbamato (430c) (0,8 g, 2 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbono (cantidad catalítica) e hidrógeno en un frasco Parr durante 6 h a 2,80 kg/cm^{2}. La solución se filtró a través de un lecho de celite®, y el lecho del filtro se lavó con MeOH. El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo (0,7 g, 80%). El producto se utilizó sin más purificación.

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 402 (M + H)^{+}. El análisis NMR indicó que el compuesto era una mezcla 5:1 de isómeros. La mezcla de isómeros no se caracterizó más y sometió a las etapas restantes.

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(e) 4-Amino-1-[2-(6-metoxi-[1,5] naftiridin-4-il)etil]ciclohexanol

Una solución de carbamato (430d) (0,4 g, 1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,15 ml, 2 mmol). La solución se dejó agitar durante 1 h a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH y la solución se concentró de nuevo para separar TFA en exceso. El sólido residual se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con resina MP-Carbonato (1,00 g, 2,87 mmol; Argonaut Technologies, Inc.). Después, la solución se filtró y concentró para dar un aceite pardo (0,3 g, 70%). El producto se utilizó sin más purificación..

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 302 (M + H)^{+}.

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(f) Compuesto del título

La amina (430e) (0,169 g, 0,561 mmol) se añadió a una solución del carboxaldehído (305e) (0,100 g, 0,561 mmol) disuelto en DMF (3 ml), MeOH (2 ml) y ácido acético (0,2 ml). Después se añadió tamiz molecular 3A activado a la mezcla de reacción y la solución se mantuvo con agitación a 80ºC durante 40 h. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (0,042 g, 1,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua (2X) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar un aceite amarillo. El producto se purificó utilizando cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (90:10:1 CHCl_{3}/MeOH/NH_{4}OH) para dar un sólido amarillo (0,025 g, 11%).

MS (electropulverización de iones +ve) m/z 464 (M + H)^{+}.

^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz,1H), 4,60 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,91 (br m, 6H); 1,69 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).

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Actividad biológica

Se determinó la CIM (\mug/ml) de los compuestos de ensayo contra diversos organismos:

S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis I, E. faecalis 7, H. influenzaeQ1, H. influenzae NEMC1, M. catarrhalis 1502.

Los Ejemplos 2-6, 8, 9, 12, 13, 19-21, 23, 28, 30, 31, 32, 34, 35, 101, 150, 153, 154, 210-214, 300-305, 320-333, 380,381, 390,391,400,422, 423 tenían valores de CIM \leq4 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Los Ejemplos 10, 11, 14-17, 22, 24, 26, 29, 102, 104, 155, 156, 215, 334-336, 382 tenían valores de CIM <16 \mug/ml para todos estos organismos.

Los Ejemplos 7, 18, 25, 27, 36, 100, 103, 105, 337 y 338 tenían valores de CIM \leq64 \mug/ml contra todos estos organismos.

Se determinaron los valores de CIM (mg/ml) de compuestos de ensayo adicionales contra una selección alternativa de organismos:

S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, H. influenzae ATCC 51907, M. catarrhalis Ravisio.

Los Ejemplos 306-310, 312, 314, 350-363, 392, 421, 424-426, 430 tenían valores de CIM <4 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Los Ejemplos 311, 313, 340, 342, 343, 383 tenían valores de CIM <16 \mug/ml frente a todos estos organismos.

Los Ejemplos 110, 111, 206, 341 tenían valores de CIM <16 \mug/ml frente a algunos de estos organismos.

Los demás Ejemplos salvo 106 y 203 tenían valores de CIM <64 \mug/ml frente al menos uno de estos organismos.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable:

112

en donde:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{v} y R^{w} son hidrógeno; R^{v} es R^{3}; o R^{v} y R^{w} juntos son un enlace;

R^{1} y R^{1a} se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino cualquiera de los cuales está opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, CONH_{2}, hidroxi, alquil(C_{1-6})tio, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquil(C_{1-6})sulfoniloxi; alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquil(C_{1-6})tio; trifluorometilo; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquil(C_{1-6})sulfonilo; alquil(C_{1-6})sulfóxido; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquil(C_{1-6})sulfonilo, o cuando Z^{1} es CR^{1a}, R^{1} y R^{1a} juntos pueden representar alquilen(C_{1-2})dioxi,

con la condición de que, cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno; o cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser sin embargo ciano, hidroximetilo o carboxi;

R^{2} es hidrógeno, o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre:

amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4}) carbonilo; aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alquil (C_{1-4}) sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-4}) sulfonilo, alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-4}) carbonilo; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidinadiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquil (C_{1-4}) tio; trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo, alquenil(C_{2-4}) carbonilo; oxo; alquil (C_{1-4}) sulfonilo; alquenil (C_{2-4}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

R^{3} es hidrógeno; o

cuando R^{v} y R^{w} son un enlace, R^{3} está en posición 2, 3 o 4 y cuando R^{v} y R^{w} no son un enlace, R^{3} está en posición 1, 2, 3 o 4 y R^{3} es:

carboxi; alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonil alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo, alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidinadiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o

alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos enunciados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} independientemente seleccionados entre:

halógeno; alquil (C_{1-6}) tio; trifluorometilo; alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-6}) carbonilo; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) carbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) sulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; alquenil (C_{2-6}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con (C_{1-6})alquilo o (C_{2-6})alquenilo; o

hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6})carbonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) carbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo; o

amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6}) sulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

con la condición de que, cuando R^{3} está en posición 4 no sea hidroxilo o amino opcionalmente sustituido;

además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, estos juntos opcionalmente pueden formar un enlace de tipo éster o amida cíclico, respectivamente;

R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}) y alquenilo (C_{2-4}) cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquil (C_{1-6})sulfonilo, trifluorometilsulfonilo, alquenil (C_{2-6}) sulfonilo, alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo o alquenil (C_{2-6}) carbonilo y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquil (C_{1-6}) sulfonilo; trifluorometilsulfonilo; alquenil (C_{2-6}) sulfonilo; alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo; y alquenil (C_{2-6}) carbonilo;

R^{4} es un grupo -CH_{2}-R^{5}_{1} en que R^{5}_{1} se selecciona entre:

alquilo (C_{4-8}); hidroxialquilo (C_{4-8}); alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{4-8}); alcanoiloxi (C_{1-4})-alquilo(C_{4-8}); cicloalquil (C_{3-8}) alquilo (C_{4-8}); hidroxi-, alcoxi (C_{1-6})- o alcanoiloxi (C_{1-6})-cicloalquil(C_{3-8})-alquilo(C_{4-8}); cianoalquilo (C_{4-8}); alquenilo (C_{4-8}); alquinilo (C_{4-8}); tetrahidrofurilo; mono- o di-alquil (C_{1-6})-aminoalquilo (C_{4-8}); acilamino-alquilo (C_{4-8}); alquil (C_{1-6})- o acil-aminocarbonil-alquilo (C_{4-8}); mono- o di-alquil(C_{1-6})-amino(hidroxi)-alquilo (C_{4-8}); o

R^{4} es un grupo -U-R^{5}_{2} en donde R^{5}_{2} es un sistema bicíclico (A) de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, opcionalmente sustituido:

113

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, en que

al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático;

X^{1} es C o N cuando forma parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos y cada átomo del mismo se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo enlazador de 0 a 4 átomos, y cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente entre: H; alquil (C_{1-4}) tio; halo; carboxi-alquilo (C_{1-4}); haloalcoxi(C_{1-4}); halo alquilo(C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carboniloxi; alcoxi (C_{1-4}) carbonil-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercapto-alquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en el caso de los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-4}) sulfonilo; alquenil (C_{2-4}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(C_{1-4})alquilo; aril(C_{1-4})alcoxi;

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, carboxi, alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6}) tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril-alquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-4}) carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO_{2} o CH_{2}; o

R^{4} es un grupo -X^{1a}-X^{2a}-X^{3a}-X^{4a} en que:

X^{1a} es CH_{2}, CO o SO_{2};

X^{2a} es CR^{14a}R^{15a};

X^{3a} es NR^{13a}, O, S, SO_{2} o CR^{14a}R^{15a}; en donde:

cada uno de R^{14a} y R^{15a} se selecciona independientemente entre los grupos enunciados anteriormente para R^{14} y R^{15}, con la condición de que, R^{14a} y R^{15a} en el mismo átomo de carbono no sean ambos seleccionados entre hidroxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; o

R^{14a} y R^{15a} juntos representan oxo;

R^{13a} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o

dos grupos R^{14a} o un grupo R^{13a} y un grupo R^{14} sobre átomos adyacentes juntos representan un enlace y los restantes grupos R^{13a}, R^{14a} y R^{15a} son como se han definido anteriormente; o

dos grupos R^{14a} y dos grupos R^{15a} sobre átomos adyacentes, juntos representan enlaces de tal manera que X^{2a} y X^{3a} están unidos por triple enlace;

X^{4a} es fenilo o un heterociclo monocíclico y aromático, de 5 o 6 miembros, unido por C o N que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre O, S y N, y opcionalmente Sustituido en C hasta con tres grupos seleccionados entre alquil (C_{1-4}) tio; halo; carboxi alquilo (C_{1-4}); halo alcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carboniloxi; alcoxi (C_{1-4}) carbonilalquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en el caso de los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-4}) sulfonilo; alquenil (C_{2-4}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}); y

opcionalmente sustituido en N con trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquil (C_{1-6}) tio, halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(C_{1-4})alquilo; alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil (C_{1-4}) carbonilo, alquenil (C_{2-4}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-4}) carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

n es 0 o 1 y AB es NR^{11}CO, CONR^{11}, CO-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-CO, O-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-O, NHR^{11}-CR^{8}R^{9}, CR^{6}R^{7}-NHR^{11}, NR^{11}SO_{2}, CR^{6}R^{7}-SO_{2} o CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9},

con la condición de que, cuando R^{v} y R^{w} son un enlace y n=0, B no sea NR^{11}, O o SO_{2},

o n es 0 y AB es NH-CO-NH o NH-CO-O y R^{v}/R^{w} no son un enlace;

o n es 0 y AB es CR^{6}R^{7}SO_{2}NR^{2}, CR^{6}R^{7}CONR^{2} o CR^{6}R^{7}CH_{2}NR^{2} y R^{v}/R^{w} no son un enlace;

con la condición de que, R^{6} y R^{7}, y R^{8} y R^{9} no sean ambos hidroxi o amino opcionalmente sustituido;

y en donde:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre: H; alcoxi (C_{1-6}); alquil (C_{1-6}) tio; halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo; alquenil (C_{2-6}) carbonilo; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como en el caso de los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquil (C_{1-6}) sulfonilo; alquenil (C_{2-6}) sulfonilo; o aminosulfonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o R^{6} y R^{8} juntos representan un enlace y R^{7} y R^{9} son como se han definido anteriormente;

y cada R^{11} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxi (C_{1-6}) carbonilo; alquil (C_{1-6}) carbonilo; o aminocarbonilo en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}) carbonilo, alquil (C_{1-6}) carbonilo, alquenil (C_{2-6}) oxicarbonilo, alquenil (C_{2-6}) carbonilo, alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y además opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace éster o amida cíclico, o cuando R^{3} contiene un grupo carboxi y A o B es NH pueden estar condensados para formar una amida cíclica donde

"acilo" es alcoxi(C_{1-6})carbonilo, formilo o alquil(C_{1-6})carbonilo;

"heterocíclico" es un anillo, individual o condensado, aromático o no aromático, opcionalmente sustituido, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre y que tiene de 4 a 7 átomos por anillo, anillos que pueden estar no sustituidos o C-sustituidos hasta con tres grupos seleccionados de alquil(C_{1-4})tio; halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); halo(C_{1-4})alcoxi; haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi(C_{1-4})carbonilo; formilo; alquil(C_{1-4})carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})carbonilo; alquenil(C_{2-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})carbonil(alquilo (C_{1-4})); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); grupos arilo, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, opcionalmente sustituidos; y en donde cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico no aromático individual o condensado, como se ha definido más arriba, está opcionalmente sustituido con H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; aril(alquilo (C_{1-4})); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; alquil (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-4}) carbonilo, alquil(C_{1-4})carbonilo, alquenil(C_{2-4})oxicarbonilo, alquenil(C_{2-4})carbonilo, alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), y opcionalmente sustituido además con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

"arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido,

fenilo o naftilo opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido hasta con cinco grupos seleccionados de alquil(C_{1-4})tio; halógeno; carboxi(alquilo (C_{1-4})); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxi (C_{1-4}) carbonilo; formilo; alquil (C_{1-4})carbonilo; alqueniloxi(C_{2-4})carbonilo; alquenil(C_{2-4})carbonilo; alquil(C_{1-4})carboniloxi; alcoxi(C_{1-4})carbonil(alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1-4}); mercaptoalquilo(C_{1-4}); alcoxi(C_{1-4}); nitro; ciano, carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustituyentes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}); o aminosulfonilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) o fenilalcoxi (C_{1-4}).

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} son cada uno CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} son cada uno CH.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es metoxi o fluoro y R^{1a} es H o cuando Z^{3} es CR^{1a}, puede ser C-F.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es hidrógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es hidrógeno o está sustituido con hidroxi en posición 1 o 3.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0 y, o bien A es CHOH o CH_{2} y B es CH_{2}, o A es NH y B es CO, y AB(CH_{2})_{n} y NR^{2}R^{4} son trans.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es -U-R^{5}_{2}, el grupo -U- es -CH_{2}-, y R^{5}_{2} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 8-11 átomos en el anillo, incluidos 2-4 heteroátomos de los que al menos uno es N o NR^{13}, o el anillo heterocíclico (A) tiene un anillo (a) aromático seleccionado entre benzo y pirido opcionalmente sustituido y un anillo (b) no aromático e Y^{2} tiene 3-5 átomos incluidos un heteroátomo unido a X^{5}, seleccionado entre O, S o NR^{13}, donde R^{3} es distinto de hidrógeno, y NHCO unido mediante N a X^{3}, u O unido a X^{3}.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5}_{2} se selecciona entre:

benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilo (4H-benzo[1,4] tiazin-3-ona-6-ilo)

2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo

benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo

7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilo

2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b]tiazin-7-ilo

2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilo

3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[2,3-b]oxazin-6-ilo

[1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo.

\vskip1.000000\baselineskip

9. Un compuesto seleccionado entre:

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazol-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

\newpage

(6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(Tiazolo[5,4-b]-piridin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

trans-6-({4-[2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-ilo)-etil]-ciclohexilamino}metil)-4-H-benzo[1,4]tiazin-3-ona;

trans-2-{4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(6-nitro-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(6-amino-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)amida de ácido trans-4-[(benzotiazol-5-ilmetil)-amino]ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(4-oxo-4 H pirido[1,2-a]pirimidin-2-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

trans-2-{4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexil}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanona;

(6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido trans 4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2-H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

[6-(3-amino-propoxi)-[1,5]naftiridin-4-il]-amida de ácido trans-4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2-H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

trans-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido;

trans-4-[([1,2,3]Tiadiazolo[5,4-b]piridin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido;

trans-4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-sulfonilamino)-ciclohexanocarboxílico (6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi)-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(8-nitro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi)-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido trans-4-[(8-amino-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido(R/S)-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohex-1-enocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido(R/S)-4-[(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-ciclohexenocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-[(benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-ciclohex-1-enocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohex-1-eno carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohex-1-enocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohex-1-enocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (R/S)-4-[carboximetil-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohex-1-enocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-bromo-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metilo-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(7-etil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-piridazino[3,4-b][1,4]tiazin-3-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

[6-(2-metoxi-etoxi)-[1,5]naftiridin-4-il]-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolin-10-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-4-[(7-Cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-4-[(7-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-3-hidroxi-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido(1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido(1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[6-oxo-6,7-dihidro-5H-8-tia-1,2,5-triaza-naftalen-3-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6,8-difluoro-quinolin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6,8-difluoroquinolin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(7-metilo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1R,3R,4R)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(7-metilo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida de ácido (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazin-7-ilmetil)-amino]-ciclohexanocarboxílico;

(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino-r-ciclohexanocarboxílico;

(6-metoxi-quinolin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino-r-ciclohexanocarboxílico;

(6,8-difluoro-quinolin-4-il)-amida de ácido 1-hidroxi-t-4-[(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilmetil)-amino-r-ciclohexanocarboxílico;

6-({4-hidroxi-4-[2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilo)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

cis-4-[(2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-c]ppiridin-7-ilmetil)amino]-1-hidroxi-N-[6-(metiloxi)-1,5-naftiridin-4-il]ciclohexanocarboxamida;

un compuesto de la Tabla A, B, C, D, E, F o G:

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TABLA A

114

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TABLA B

115

TABLA C

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116

TABLA D

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117

TABLA E

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118

TABLA F

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119

120

121

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TABLA G

122

o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

123

en las que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos; R^{v} y R^{w} son como se han definido en la

\hbox{fórmula
(I);}

Q^{1} es NR^{2'}R^{4'} o un grupo convertible en él, en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ellos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} juntos forman un grupo oxo opcionalmente protegido;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i)

uno de X e Y es CO_{2}R^{y} el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(ii)

X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(iii)

X es CR^{7}=PR^{z}_{3} e Y es C(=O)R^{9};

(iv)

X es C(=O)R^{7} e Y es CR^{9}=PR^{z}_{3};

(v)

uno de Y y X es COW y el otro es NHR^{11'}, NCO o NR^{11'}COW;

(vi)

X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} o X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'};

(vii)

X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(viii)

X es W o OH e Y es CH_{2}OH;

(ix)

X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W;

(x)

uno de X e Y es (CH_{2})_{p}-W y el otro es (CH_{2})_{q}NHR^{11'}, (CH_{2})_{q}OH, (CH_{2})_{q}SH o (CH_{2})_{q}SCOR^{x} en el que p+q=1;

(xi)

uno de X e Y es OH y el otro es -CH=N_{2};

(xii)

X es NCO e Y es OH o NH_{2};

(xiii)

X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, A'COW, CR^{6}=CH_{2} u oxirano e Y es NHR^{2'};

(xiv)

X es W e Y es CONH_{2};

(xv)

X es W e Y es -C\equivCH seguida por hidrogenación del grupo intermedio -C\equivC-;

en que W es un grupo fácilmente separable, p.ej. halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se ha definido en la fórmula (I), o grupos convertible en ellos; y oxirano es:

124

en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);

y, después de esto, opcionalmente o si es necesario, convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{v}, R^{w}, R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de fórmula (VI):

125

en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I) en la reivindicación 1.

14. Un compuesto de fórmula (VII):

126

en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I) en la reivindicación 1.