-
Diese
Erfindung betrifft neue Verbindungen, Zusammensetzungen, die sie
enthalten, und ihre Verwendung als antibakterielle Mittel.
-
WO 099/37635 ,
WO 00/21948 ,
WO 00/21952 ,
WO 00/34265 ,
WO 00/43383 ,
WO 00/78748 ,
WO 01/07433 ,
WO 01/07432 ,
WO 02/08224 ,
WO 02/24684 und
WO 01/25227 offenbaren Chinolin-
und Naphthyridinderivate mit antibakterieller Wirksamkeit.
-
Diese
Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon bereit:
wobei:
einer der Reste
Z
1, Z
2, Z
3, Z
4 und Z
5 für
N steht, einer davon für
CR
1a steht und die verbleibenden Reste für CH stehen
oder einer der Reste Z
1, Z
2,
Z
3, Z
4 und Z
5 für
CR
1a steht und die verbleibenden Reste für CH stehen;
R
v und R
w Wasserstoff
sind; R
v für R
3 steht;
oder R
v und R
w zusammen
eine Bindung bilden;
R
1 und R
1a unabhängig
ausgewählt
sind aus Wasserstoff; Hydroxy; (C
1-6)-Alkoxy,
gegebenenfalls substituiert mit (C
1-6)-Alkoxy,
Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, wobei jedes davon gegebenenfalls
mit einem oder zwei (C
1-6)-Alkyl-, Acyl-
oder (C
1-6)-Alkylsulfonylresten N-substituiert ist,
CONH
2, Hydroxy, (C
1-6)-Alkylthio,
Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Acylthio, Aryloxy, Acylthio,
Acyloxy oder (C
1-6)-Alkylsulfonyloxy; (C
1-6)-Alkoxy-substituiertem
(C
1-6)-Alkyl; Halogen; (C
1-6)-Alkyl;
(C
1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; Nitro;
Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C
1-6)-Alkylsulfonyl;
(C
1-6)-Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid
oder einer Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, welche
gegebenenfalls mit einem oder zwei (C
1-6)-Alkyl-,
Acyl- oder (C
1-6)-Alkylsulfonlyresten N-substituiert ist;
oder wenn Z
1 für CR
1a steht,
R
1 und R
1a zusammen
(C
1-2)-Alkylendioxy darstellen können,
mit
der Maßgabe,
dass, wenn Z
1, Z
2,
Z
3, Z
4 und Z
5 für
CR
1a oder CH stehen, R
1 nicht
Wasserstoff ist; oder wenn Z
5 für CR
1a steht, R
1a stattdessen
Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy sein kann;
R
2 Wasserstoff
oder (C
1-4)-Alkyl oder (C
2-4)-Alkenyl
darstellt, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus:
Amino,
gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei (C
1-4)-Alkylresten;
Carboxy; (C
1-4)-Alkoxycarbonyl; (C
1-4)-Alkylcarbonyl;
(C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C
2-4)-Alkenylcarbonyl;
Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy,
(C
1-4)-Alkyl, Hydroxy-(C
1-4)-alkyl,
Aminocarbonyl-(C
1-4)-alkyl, (C
2-4)-Alkenyl, (C
1-4)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl,
(C
2-4)-Alkenylsulfonyl, (C
1-4)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-4)-Alkylcarbonyl, (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl
oder (C
2-4)-Alkenylcarbonyl substituiert
ist; Cyano; Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert
mit R
10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-Thiazolidindion-5-yl;
Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert
mit R
10; 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; Halogen; (C
1-4)-Alkylthio; Trifluormethyl; Hydroxy,
gegebenenfalls substituiert mit (C
1-4)-Alkyl,
(C
2-4)-Alkenyl, (C
1-4)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-4)-Alkylcarbonyl, (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-4)-Alkenylcarbonyl; Oxo; (C
1-4)-Alkylsulfonyl; (C
2-4)-Alkenylsulfonyl oder (C
1-4)-Aminosulfonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist;
R
3 Wasserstoff ist; oder
wenn R
v und R
w eine Bindung
darstellen, R
3 in der 2-, 3- oder 4-Position
ist und wenn R
v und R
w keine
Bindung darstellen, R
3 in der 1-, 2-, 3-
oder 4-Position ist und R
3 die Bedeutung
hat: Carboxy; (C
1-6)-Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C
1-6)-Alkyl,
Hydroxy-(C
1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C
1-6)-alkyl, (C
2-6)-Alkenyl,
(C
1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl,
(C
2-6)-Alkenylsulfonyl, (C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl
oder (C
2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert
ist und gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-6)-Alkyl,
Hydroxy-(C
1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C
1-6)-alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist; Cyano;
Tetrazolyl; 2-Oxo-oxazolidinyl, gegebenenfalls substituiert mit
R
10; 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl;
2,4-Thiazolidindion-5-yl;
Tetrazol-5-ylaminocarbonyl; 1,2,4-Triazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert
mit R
10; oder 5-Oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl;
oder
(C
1-4)-Alkyl oder Ethenyl, gegebenenfalls
substituiert mit einem der oben für R
3 angeführten Reste
und/oder 0 bis 2 Resten R
12, unabhängig ausgewählt aus:
Halogen;
(C
1-6)-Alkylthio; Trifluormethyl; (C
1-6)-Alkoxycarbonyl; (C
1-6)-Alkylcarbonyl;
(C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl; (C
2-6)-Alkenylcarbonyl;
Hydroxy, gegebenenfalls substituiert mit (C
1-6)-Alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkylcarbonyl
oder (C
2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist; Amino,
gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit (C
1-6)-Alkoxycarbonyl, (C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-6)-Alkenylcarbonyl, (C
1-6)-Alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkylsulfonyl,
(C
2-6)-Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist; Aminocarbonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkyl,
Hydroxy-(C
1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C
1-6)-alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder
(C
2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist
und gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-6)-Alkyl,
Hydroxy-(C
1-6)-alkyl, Aminocarbonyl-(C
1-6)-alkyl
oder (C
1-6)-Alkenyl substituiert ist; Oxo;
(C
1-6)-Alkylsulfonyl; (C
2-6)-Alkenylsulfonyl; oder
(C
1-6)-Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe
gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkyl oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder
Hydroxy,
gegebenenfalls substituiert mit (C
1-6)-Alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-6)-Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkylcarbonyl
oder (C
2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert
ist; oder
Amino, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit
(C
1-6)-Alkoxycarbonyl, (C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl, (C
2-6)-Alkenylcarbonyl,
(C
1-6)-Alkyl, (C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkylsulfonyl, (C
2-6)-Alkenylsulfonyl
oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkyl oder (C
2-6)-Alkenyl
substituiert ist;
mit der Maßgabe, dass wenn R
3 in
der 4-Position ist, es nicht gegebenenfalls substituiertes Hydroxyl
oder Amino ist;
ferner, wenn R
3 mit
einem Hydroxy oder Amino enthaltenden Substituenten und einem Carboxy
enthaltenenden Substituenten disubstituiert ist, diese gegebenenfalls
zusammen eine cyclische Ester- beziehungsweise Amidbindung bilden
können;
R
10 ausgewählt
ist aus (C
1-4)-Alkyl und (C
2-4)-Alkenyl,
von denen jedes gegebenenfalls mit einem Rest R
12 wie vorstehend
definiert substituiert sein kann; Carboxy; Aminocarbonyl, wobei
die Aminogruppe gegebenenfalls mit Hydroxy, (C
1-6)-Alkyl,
(C
2-6)-Alkenyl, (C
1-6)-Alkylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl,
(C
2-6)-Alkenylsulfonyl, (C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-6)-Alkylcarbonyl,
(C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl oder (C
2-6)-Alkenylcarbonyl substituiert ist und
gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-6)-Alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist; (C
1-6)-Alkylsulfonyl;
Trifluormethylsulfonyl; (C
1-6)-Alkenylsulfonyl;
(C
1-6)-Alkoxycarbonyl; (C
1-6)-Alkylcarbonyl; (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl; und (C
2-6)-Alkenylcarbonyl;
R
4 ein Rest -CH
2-R
5 1 ist, in welchem
R
5 1 ausgewählt ist
aus:
(C
4-8)-Alkyl; Hydroxy-(C
4-8)-alkyl; (C
1-4)-Alkoxy-(C
4-8)-alkyl; (C
1-4)-Alkanoyloxy-(C
4-8)-alkyl; (C
3-8)-Cycloalkyl-(C
4-8)-alkyl; Hydroxy-, (C
1-6)-Alkoxy-
oder (C
1-6)-Alkanoyloxy-(C
3-8)-cycloalkyl-(C
4-8)-alkyl; Cyan-(C
4-8)-alkyl; (C
4-8)-Alkenyl; (C
4-8)-Alkinyl;
Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C
1-6)-alkylamino-(C
4-8)-alkyl; Acylamino-(C
4-8)-alkyl; (C
1-6)-Alkyl- oder Acyl-aminocarbonyl-(C
4-8)-alkyl; Mono- oder Di-(C
1-6)-alkylamino-(hydroxy)-(C
4-8)-alkyl; oder
R
4 ein
Rest -U-R
5 2 ist,
wobei R
5 2 ein gegebenenfalls
substituiertes bicyclisches, carbocyclisches oder heterocyclisches,
Ringsystem (A) ist:
welches bis zu vier Heteroatome
in jedem Ring enthält,
in welchem
mindestens einer der Ringe (a) und (b) aromatisch
ist;
X
1 für C oder N steht, wenn Teil
eines aromatischen Ringes oder CR
14, wenn
Teil eines nichtaromatischen Ringes;
X
2 für N, NR
13, O, S(O)
x, CO
oder CR
14 steht, wenn Teil eines aromatischen
oder nicht-aromatischen
Ringes oder zusätzlich
CR
14R
15 sein kann,
wenn Teil eines nicht-aromatischen Ringes;
X
3 und
X
5 unabhängig
für N oder
C stehen;
Y
1 ein Verknüpfungsrest
mit 0 bis 4 Atomen ist, wobei jedes Atom davon unabhängig ausgewählt ist
aus N, NR
13, O, S(O)
x,
CO und CR
14, wenn Teil eines aromatischen
oder nicht aromatischen Ringes, oder zusätzlich CR
14R
15 sein kann, wenn Teil eines nicht aromatischen
Ringes;
Y
2 ein Verknüpfungsrest
mit 2 bis 6 Atomen ist, wobei jedes Atom von Y
2 unabhängig ausgewählt ist
aus N, NR
13, O, S(O)
x,
CO und CR
14, wenn Teil eines aromatischen
oder nicht aromatischen Ringes, oder zusätzlich CR
14R
15 sein kann, wenn Teil eines nicht aromatischen
Ringes;
jeder Rest R
14 und R
15 unabhängig
ausgewählt
ist aus: H; (C
1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C
1-4)-alkyl;
Halogen-(C
1-4)-alkoxy; Halogen-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkyl;
(C
2-4)-Alkenyl; (C
1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl;
(C
1-4)-Alkylcarbonyl; (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl;
(C
2-4)-Alkenylcarbonyl;
(C
1-4)-Alkylcarbonyloxy; (C
1-4)-Alkoxycarbonyl-(C
1-4)-alkyl; Hydroxy; Hydroxy-(C
1-4)-alkyl;
Mercapto-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkoxy;
Nitro, Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls
substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R
3; (C
1-4)-Alkylsulfonyl;
(C
2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist mit (C
1-4)-Alkyl oder (C
2-4)-Alkenyl;
Aryl; Aryl-(C
1-4)-alkyl; Aryl-(C
1-4)-alkoxy;
jeder Rest R
13 unabhängig H;
Trifluormethyl; (C
1-4)-Alkyl, gegebenenfalls
substituiert mit Hydroxy, Carboxy, (C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-6)-Alkoxy, (C
1-6)-Alkylthio,
Halogen oder Trifluormethyl; (C
2-4)-Alkenyl;
Aryl; Aryl-(C
1-4)-alkyl; Arylcarbonyl; Heteroarylcarbonyl;
(C
1-4)-Alkoxycarbonyl;
(C
1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C
1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl ist,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-4)-Alkoxycarbonyl, (C
1-4)-Alkylcarbonyl, (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-4)-Alkenylcarbonyl, (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist und
gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist;
jedes
x unabhängig
0, 1 oder 2 ist;
U für
CO, SO
2 oder CH
2 steht;
oder
R
4 ein Rest -X
1a-X
2a-X
3a-X
4a ist,
in welchem:
X
1a für CH
2,
CO oder SO
2 steht;
X
2a für CR
14aR
15a steht;
X
3a für
NR
13a, O, S, SO
2 oder
CR
14aR
15a steht;
wobei:
jeder Rest R
14a und R
15a unabhängig
ausgewählt
ist aus den vorstehend für
R
14 und R
15 angeführten Resten, mit
der Maßgabe,
dass R
14a und R
15a am
gleichen Kohlenstoffatom nicht beide ausgewählt sind aus gegebenenfalls
substituiertem Hydroxy und gegebenenfalls substituiertem Amino;
oder
R
14a und R
15a zusammen
Oxo darstellen;
R
13a Wasserstoff; Trifluormethyl;
(C
1-6)-Alkyl; (C
2-6)-Alkenyl;
(C
1-6)-Alkoxycarbonyl; (C
1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl
ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkoxycarbonyl, (C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-6)-Alkenylcarbonyl, (C
1-6)-Alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist und
gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-6)-Alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist; oder
zwei
Reste R
14a oder ein Rest R
13a und
ein Rest R
14a an benachbarten Atomen zusammen
eine Bindung darstellen und die verbleibenden Reste R
13a,
R
14a und R
15a wie
oben definiert sind;
oder
zwei Reste R
14a und
zwei Reste R
15a an benachbarten Atomen zusammen
Bindungen darstellen, so dass X
2a und X
3a dreifach gebunden sind;
X
4a für
Phenyl oder einen C- oder N-gebundenen monocyclischen, aromatischen
5- oder 6-gliedrigen
Heterocyclus steht, welcher bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus
O, S und N, enthält
und gegebenenfalls mit bis zu drei Resten, ausgewählt aus
(C
1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C
1-4)-alkyl; Halogen-(C
1-4)-alkoxy;
Halogen-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkyl;
(C
2-4)-Alkenyl;
(C
1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C
1-4)-Alkylcarbonyl; (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl;
(C
2-4)-Alkenylcarbonyl; (C
1-4)-Alkylcarbonyloxy;
(C
1-4)-Alkoxycarbonyl-(C
1-4)-alkyl;
Hydroxy; Hydroxy-(C
1-4)-alkyl; Mercapto-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkoxy;
Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls
substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R
3; (C
1-4)-Alkylsulfonyl;
(C
2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist; Aryl,
Aryl-(C
1-4)-alkyl
oder Aryl-(C
1-4)-alkoxy, C-substituiert
ist; und
gegebenenfalls mit Trifluormethyl; (C
1-4)-Alkyl,
gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C
1-6)-Alkoxy,
(C
1-6)-Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl;
(C
2-4)-Alkenyl; Aryl; Aryl-(C
1-4)-alkyl;
(C
1-4)-Alkoxycarbonyl; (C
1-4)-Alkylcarbonyl;
Formyl; (C
1-6)-Alkylsulfonyl; oder Aminocarbonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-4)-Alkoxycarbonyl, (C
1-4)-Alkylcarbonyl, (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-4)-Alkenylcarbonyl, (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist und
gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist, N-substituiert
ist;
n gleich 0 oder 1 ist und AB für NR
11CO,
CONR
11, CO-CR
8R
9, CR
6R
7-CO,
O-CR
8R
9, CR
6R
7-O, NHR
11-CR
8R
9, CR
6R
7-NHR
11,
NR
11SO
2, CR
6R
7-SO
2 oder
CR
6R
7-CR
8R
9 steht,
mit
der Maßgabe,
dass, wenn R
v und R
w eine
Bindung darstellen und n = 0 ist, B nicht NR
11,
O oder SO
2 ist,
oder n gleich 0 ist
und AB für
NH-CO-NH oder NH-CO-O steht und R
v/R
w keine Bindung darstellen;
oder n gleich
0 ist und AB für
CR
6R
7SO
2NR
2, CR
6R
7CONR
2 oder CR
6R
7CH
2NR
2 steht
und R
v/R
w keine
Bindung darstellen;
mit der Maßgabe, dass R
6 und
R
7 und R
8 und R
9 nicht beide gegebenenfalls substituiertes
Hydroxy oder Amino sind;
und wobei:
jeder der Reste R
6, R
7, R
8 und
R
9 unabhängig
ausgewählt
ist aus: H; (C
1-6)-Alkoxy; (C
1-6)-Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl;
Azido; (C
1-6)-Alkyl; (C
2-6)-Alkenyl;
(C
1-6)-Alkoxycarbonyl;
(C
1-6)-Alkylcarbonyl; (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl;
(C
2-6)-Alkenylcarbonyl; Hydroxy; Amino oder
Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert mit den entsprechenden
Substituenten wie in R
3; (C
1-6)-Alkylsulfonyl;
(C
2-6)-Alkenylsulfonyl; oder (C
1-6)-Aminosulfonyl, wobei
die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist;
oder
R
6 und R
8 zusammen
eine Bindung darstellen und R
7 und R
9 wie oben definiert sind;
und jeder
Rest R
11 unabhängig H; Trifluormethyl; (C
1-6)-Alkyl; (C
2-6)-Alkenyl;
(C
1-6)-Alkoxycarbonyl;
(C
1-6)-Alkylcarbonyl; oder Aminocarbonyl
ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-6)-Alkylcarbonyl, (C
2-6)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-6)-Alkenylcarbonyl, (C
1-6)-Alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist und
gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-6)-Alkyl
oder (C
2-6)-Alkenyl substituiert ist;
oder
wenn einer der Reste R
3 und R
6,
R
7, R
8 oder R
9 eine Carboxygruppe enthält und der andere Rest eine Hydroxy-
oder Aminogruppe enthält,
sie zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden können, oder
wenn R
3 eine Carboxygruppe enthält und A
oder B für
NH steht, sie kondensiert sein können,
um ein cyclisches Amid zu bilden, wobei „Acyl" für
(C
1-6)-Alkoxycarbonyl,
Formyl oder (C
1-6)-Alkylcarbonyl steht;
,heterocyclisch' für einen
gegebenenfalls substituierten, aromatischen oder nicht aromatischen,
einfachen oder kondensierten Ring steht, welche bis zu vier Heteroatome,
ausgewählt
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, in jedem Ring enthält und 4
bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit
bis zu drei Resten, ausgewählt
aus (C
1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C
1-4)-alkyl; Halogen-(C
1-4)-alkoxy;
Halogen-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkyl;
(C
2-4)-Alkenyl;
(C
1-4)-Alkoxycarbonyl; Formyl; (C
1-4)-Alkylcarbonyl; (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl;
(C
2-4)-Alkenylcarbonyl; (C
1-4)-Alkylcarbonyloxy;
(C
1-4)-Alkoxycarbonyl-(C
1-4)-alkyl;
Hydroxy; Hydroxy-(C
1-4)-alkyl; Mercapto-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkoxy;
Nitro; Cyano; Carboxy, Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls
substituiert mit den entsprechenden Substituenten wie in R
3; (C
1-4)-Alkylsulfonyl;
(C
2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist; gegebenenfalls
substituiertem Aryl, Aryl-(C
1-4)-alkyl oder
Aryl-(C
1-4)-alkoxy und Oxogruppen, C-substituiert
sein können;
und wobei jede Aminogruppe, die Teil eines einzelnen oder kondensierten
nicht-aromatischen heterocyclischen Ringes, wie oben definiert,
ist, gegebenenfalls substituiert ist mit H; Trifluormethyl; (C
1-4)-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
Hydroxy, (C
1-6)-Alkoxy, (C
1-6)-Alkylthio,
Halogen oder Trifluormethyl; (C
2-4)-Alkenyl; Aryl;
Aryl-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkoxycarbonyl;
(C
1-4)-Alkylcarbonyl; Formyl; (C
1-6)-Alkylsulfonyl;
oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-4)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-4)-Alkylcarbonyl, (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl,
(C
2-4)-Alkenylcarbonyl, (C
1-4)-Alkyl
oder (C
1-4)-Alkenyl substituiert ist, und
gegebenenfalls weiterhin mit (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist;
,Aryl' für gegebenenfalls
substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht,
gegebenenfalls substituiertes
Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu
fünf Resten,
ausgewählt
aus (C
1-4)-Alkylthio; Halogen; Carboxy-(C
1-4)-alkyl; Halogen-(C
1-4)-alkoxy; Halogen-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkyl;
(C
1-4)-Alkenyl; (C
1-4)-Alkoxycarbonyl;
Formyl; (C
1-4)-Alkylcarbonyl; (C
2-4)-Alkenyloxycarbonyl; (C
2-4)-Alkenylcarbonyl;
(C
1-4)-Alkylcarbonyloxy;
(C
1-4)-Alkoxycarbonyl-(C
1-4)-alkyl;
Hydroxy; Hydroxy-(C
1-4)-alkyl; Mercapto-(C
1-4)-alkyl; (C
1-4)-Alkoxy;
Nitro; Cyano; Carboxy; Amino oder Aminocarbonyl, gegebenenfalls substituiert
mit den entsprechenden Substituenten wie in R
3;
(C
1-4)-Alkylsulfonyl;
(C
2-4)-Alkenylsulfonyl; oder Aminosulfonyl,
wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C
1-4)-Alkyl
oder (C
2-4)-Alkenyl substituiert ist; Phenyl;
Phenyl-(C
1-4)-alkyl oder Phenyl-(C
1-4)-akoxy.
-
Die
Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel
(I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder
N-Oxids davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei
der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, bereit.
-
Die
Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, im Besonderen zur
Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, umfassend
eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz, Solvat und/oder N-Oxid davon, und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
-
Die
Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen
Infektionen bei Säugern, insbesondere
bei Menschen, bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer
wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon, an einen Säuger, der
einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
-
In
einer Ausführungsform
stellen R1 und R1a zusammen
nicht (C1-2)-Alkylendioxy dar und R13 stellt nicht Carboxy oder (C1-6)-Alkoxycarbonyl
dar.
-
Vorzugsweise
steht Z5 für CH oder N, Z3 steht
für CH
oder CF und Z1, Z2 und
Z4 stellen jeweils CH dar, oder Z1 steht für
N, Z3 steht für CH oder CF und Z2,
Z4 und Z5 stellen
jeweils CH dar.
-
Wenn
die Reste R1 oder R1a für substituiertes
Alkoxy stehen, ist es vorzugsweise (C2-6)-Alkoxy, substituiert
mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Guanidino oder Amidino,
oder (C1-6)-Alkoxy, substituiert mit Piperidyl.
Geeignete Beispiele für
R1 Alkoxy schließen Methoxy, Trifluormethoxy,
n-Propyloxy, i-Butyloxy, Aminoethyloxy, Aminopropyloxy, Aminobutyloxy,
Aminopentyloxy, Guanidinopropyloxy, Piperidin-4-ylmethyloxy, Phthalimidopentyloxy
oder 2-Aminocarbonylprop-2-oxy ein. Vorzugsweise ist R1 Methoxy,
Amino-(C3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C3-5)-alkyloxy,
Nitro oder Fluor.
-
Vorzugsweise
sind die Reste R1 und R1a unabhängig Methoxy,
Amino-(C3-5)-alkyloxy, Guanidino-(C3-5)-alkyloxy, Piperidyl-(C3-5)-alkyloxy,
Nitro oder Fluor; stärker
bevorzugt Methoxy, Fluor, Amino-(C3-5)-alkyloxy
oder Guanidino-(C3-5)-alkyloxy. Vorzugsweise
steht R1a für H oder F. Am meisten bevorzugt
ist R1 Methoxy oder Fluor und R1a steht
für H oder,
wenn Z3 für CR1a steht,
kann es C-F sein.
-
Wenn
Z5 für
CR1a steht, ist R1a vorzugsweise
Wasserstoff, Cyano, Hydroxymethyl oder Carboxy, am meisten bevorzugt
Wasserstoff.
-
R2 ist vorzugsweise Wasserstoff; (C1-4)-Alkyl, substituiert mit Carboxy, gegebenenfalls
substituiertem Hydroxy, gegebenenfalls substituiertem Aminocarbonyl,
gegebenenfalls substituiertem Amino oder (C1-4)-Alkoxycarbonyl;
oder (C2-4)-Alkenyl, substituiert mit (C1-4)-Alkoxycarbonyl
oder Carboxy. Stärker
bevorzugte Reste für
R2 sind Wasserstoff, Carboxymethyl, Hydroxyethyl,
Aminocarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylallyl und
Carboxyallyl, am meisten bevorzugt Wasserstoff.
-
Bevorzugte
Beispiele für
R3 schließen Wasserstoff; Hydroxy; (C1-4)-Alkyl; Ethenyl; gegebenenfalls substituiertes
1-Hydroxy-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes
Aminocarbonyl; Carboxy-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls
substituiertes Aminocarbonyl-(C1-4)-alkyl; Cyan-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes
2-Oxo-oxazolidinyl und gegebenenfalls substituiertes 2-Oxo-oxazolidinyl-(C1-4)-alkyl ein. Stärker bevorzugte Reste R3 sind Wasserstoff; Hydroxy; CONH2; 1-Hydroxyalkyl, z. B. CH2OH,
CH(OH)CH2CN; CH2CO2H; CH2CONH2; -CONHCH2CONH2; 1,2-Dihydroxyalkyl, z. B. CH(OH)CH2OH; CH2CN; 2-Oxo-oxazolidin-5-yl;
2-Oxo-oxazolidin-5-yl-(C1-4)-alkyl; gegebenenfalls
substituiertes Hydroxy. Am meisten bevorzugt steht R3 für Wasserstoff oder
Hydroxy, und falls es für
Hydroxy steht, ist es am meisten bevorzugt in der 1- oder 3-Position
substituiert. R3 in der 3-Position weist
vorzugsweise R-Stereochemie auf.
-
Wenn
R3 und R6, R7, R8 oder R9 zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung
bilden, ist es bevorzugt, dass der so erhaltene Ring 5-7-gliedrig
ist. Es ist weiterhin bevorzugt, dass der Rest A oder B, der nicht
die Ester- oder Amidbindung bildet, CH2 ist.
-
Wenn
A für CH(OH)
steht, ist die R-Stereochemie bevorzugt.
-
Vorzugsweise
steht A für
NH, NCH3, CH2, CHOR,
CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me).
-
Vorzugsweise
steht B für
CH2 oder CO.
-
Vorzugsweise
ist n gleich 0.
-
Vorzugsweise,
wenn Rv und Rw nicht
für eine
Bindung stehen und n = 1 oder AB(CH2) für NHCONH oder
NHCOO steht, sind AB(CH2)n und
NR2R4 cis-ständig.
-
Vorzugsweise,
wenn Rv und Rw nicht
für eine
Bindung stehen und n = 0 und AB nicht für NHCONH oder NHCOO steht,
sind AB(CH2)n und
NR2R4 trans-ständig.
-
Am
meisten bevorzugt gilt:
n ist gleich 0 und entweder steht A
für CHOR,
CH2 und B ist CH2 oder
A steht für
NH und B ist CO.
-
Vorzugsweise
ist R11 Wasserstoff oder (C1-4)-Alkyl,
z. B. Methyl, stärker
bevorzugt Wasserstoff.
-
Wenn
R4 für
CH2R5 1 steht,
ist R5 1 vorzugsweise
(C6-8)-Alkyl.
-
Wenn
R4 ein Rest -X1a-X2a-X3a-X4a ist:
X1a steht vorzugsweise für CH2.
-
X2a ist vorzugsweise CH2 oder
bildet zusammen mit X3a einen Rest CH=CH
oder C≡C.
-
X2a steht vorzugsweise für CH2,
O, S oder NH oder bildet zusammen mit X2a einen
Rest CH=CH oder C≡C.
-
Bevorzugte
Verknüpfungsreste
-X1a-X2a-X3a- schließen -(CH2)2-O-, -CH2-CH=CH-,
-(CH2)3-, -(CH2)2-NH- oder -CH2CONH- ein.
-
Monocyclische,
aromatische, heterocyclische Reste für X4a schließen Pyridyl,
Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Isoimidazolyl,
Thiazolyl, Furanyl und Imidazolyl, 2H-Pyridazon, 1H-Pyrid-2-on ein. Bevorzugte
aromatische, heterocyclische Reste schließen Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl,
Thiazol-2-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-5-yl und Fur-2-yl ein.
-
Bevorzugte
Substituenten an heterocyclischem X4a schließen Halogen,
besonders Fluor, Trifluormethyl und Nitro ein.
-
Bevorzugte
Substituenten an Phenyl X4a schließen Halogen,
besonders Fluor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxycarbonyl
und Methylcarbonylamino ein.
-
Vorzugsweise
ist X4a 2-Pyridyl, 3-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl
oder Thiazol-2-yl.
-
Vorzugsweise
steht R4 für -U-R5 2.
-
Der
Rest -U- ist vorzugsweise -CH2-.
-
Vorzugsweise
ist R5 2 ein aromatischer,
heterocyclischer Ring (A) mit 8–11
Ringatomen, der 2–4
Heteroatome einschließt,
wovon mindestens eines N oder NR13 ist,
wobei vorzugsweise Y2 2–3 Heteroatome enthält, wovon
eines S ist und 1–2
Atome N sind, wobei ein N an X3 gebunden
ist.
-
In
einer anderen Ausführungsform
und vorzugsweise weist der heterocyclische Ring (A) einen aromatischen
Ring (a), ausgewählt
aus gegebenenfalls substituiertem Benzo und Pyrido, und einen nicht-aromatischen
Ring (b) auf und Y2 besteht aus 3–5 Atomen,
einschließlich
eines an X5 gebundenen Heteroatoms, das aus
O, S oder NR13 ausgewählt ist, wobei R13 von
Wasserstoff verschieden ist, und NHCO über N an X3 gebunden
oder O an X3 gebunden ist.
-
Beispiele
für Ringe
(A) schließen
ein, gegebenenfalls substituiert:
-
(a) und (b) aromatisch
-
- 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl, 1H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl,
3H-Imidazo[4,5-b]pyrid-2-yl, 3H-Chinazolin-4-on-2-yl, Benzimidazol-2-yl,
Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl, Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl, Benzofur-2-yl,
Benzothiazol-2-yl, Benzo[b]thiophen-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Chromen-4-an-3-yl,
Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl, Indol-2-yl,
Indol-6-yl, Isochinolin-3-yl, [1,8]Naphthyridin-3-yl, Oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl,
Chinolin-2-yl, Chinolin-3-yl,
Chinoxalin-2-yl, Indan-2-yl, Naphthalin-2-yl, 1,3-Dioxo-isoindol-2yl,
Benzimidazol-2-yl, Benzothiophen-2-yl, 1H-Benzotriazol-5-yl, 1H-Indol-5-yl,
3H-Benzoxazol-2-on-6-yl,
3H-Benzoxazol-2-thion-6-yl, 3H-Benzothiazol-2-on-5-yl, 3H-Chinazolin-4-on-2-yl,
3H-Chinazolin-4-on-6-yl, 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl, Benzo[1,2,3]thiadiazol-6-yl,
Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl, Benzo[1,4]oxazin-2-on-3-yl, Benzothiazol-5-yl,
Benzothiazol-6-yl, Cinnolin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridazin-2-yl,
Imidazo[1,2-b]pyridazin-2-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl,
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl, Pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-yl,
Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-2-yl,
Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl, Chinazolin-2-yl, Chinoxalin-6-yl,
Thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl,
Thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, Thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl, 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-yl,
1-Oxo-1,2-dihydroisochinolin-3-yl, Thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl,
[1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl, 2H-Isochinolin-1-on-3-yl,
-
(a) ist nicht aromatisch
-
- (2S)-2,3-Dihydro-1H-indol-2-yl, (2S)-2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-2-yl,
3-(R,S)-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-3-yl,
3-(R)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 3-(S)-2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxan-2-yl,
3-substituiertes 3H-Chinazolin-4-an-2-yl,
-
(b) ist nicht aromatisch
-
- 1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-l6-benzo[1,4]thiazin-6-yl,
Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-an-6-yl,
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl,
4H-Benzo[1,4]oxazin-3-on-6-yl (3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl), 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl
(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl), 4H- Benzo[1,4]oxazin-3-on-7-yl,
4-Oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]thiazepin-7-yl, 5-Oxo-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-yl,
Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl,
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl,
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl, 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl,
6,7-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-d]pyrimidin-2-yl,
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl, 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-yl,
2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl,
6-Oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triazanaphthalin-3-yl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl,
3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzoxazol-2-on-6-yl,
3-substituiertes 3H-Benzoxazol-2-thion-6-yl, 3-substituiertes 3H-Benzothiazol-2-on-6-yl,
2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl,
3,4-Dihydro-1H-chinolin-2-on-7-yl, 3,4-Dihydro-1H-chinoxalin-2-on-7-yl, 6,7-Dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-on-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl,
2-Oxo-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-6-yl.
-
R13 ist vorzugsweise H, falls in Ring (a),
oder zusätzlich
(C1-4)-Alkyl, wie z. B. Methyl oder Isopropyl, wenn
in Ring (b). Stärker
bevorzugt stellt in Ring (b) R13 H dar,
wenn NR13 an X3 gebunden
ist, und (C1-4)-Alkyl, wenn NR13 an
X5 gebunden ist.
-
R14 und R15 sind vorzugsweise
unabhängig
ausgewählt
aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-4)-Alkyl,
(C1-4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano,
Aryl-(C1-4)-alkoxy und (C1-4)-Alkylsulfonyl.
-
Stärker bevorzugt
ist R15 Wasserstoff.
-
Stärker bevorzugt
ist jeder Rest R14 ausgewählt aus
Wasserstoff, Chlor, Fluor, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethoxy,
Benzyloxy, Nitro, Cyano und Methylsulfonyl. Am meisten bevorzugt
ist R14 ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy,
Fluor oder Nitro. Vorzugsweise sind 0–3 Reste R14 von
Wasserstoff verschiedene Substituenten.
-
Am
meisten bevorzugt stellen R14 und R15 jeweils H dar.
-
Am
meisten bevorzugte Reste R5 2 schließen ein:
[1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl
2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl
2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl
3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl(4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl)
4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-yl
6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-yl
7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
8-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-3-yl
8-Hydroxychinolin-2-yl
Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl
Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl
Benzothiazol-5-yl
Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl
besonders
Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl
(4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl)
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl
Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl
2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-yl
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
[1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl
ganz
besonders
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl
2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-yl.
-
Wenn
hier verwendet, schließt
der Begriff „Alkyl" Reste ein, die gerade
und verzweigte Ketten aufweisen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl,
iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl. Der Begriff 'Alkenyl' sollte dementsprechend
interpretiert werden.
-
Halo
oder Halogen schließt
Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
-
Halogenalkyleinheiten
beinhalten 1–3
Halogenatome.
-
Jeder
heterocyclische Ring weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf.
Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische
Ringe beinhalten und braucht nur einen heterocyclischen Ring zu beinhalten.
Verbindungen innerhalb der Erfindung, die einen Heterocyclylrest
beinhalten, können
in zwei oder mehr tautomeren Formen auftreten, je nach der Beschaffenheit
des Heterocyclylrests; alle derartigen tautomeren Formen sind im
Umfang der Erfindung eingeschlossen.
-
Gegebenenfalls
substituiertes ,Aryl' ist
vorzugsweise gegebenenfalls mit bis zu drei Resten wie definiert
substituiert.
-
Manche
der erfindungsgemäßen Verbindungen
können
aus Lösungsmitteln,
wie z. B. wässrigen
und organischen Lösungsmitteln,
kristallisiert oder umkristallisiert werden. In derartigen Fällen können Solvate
gebildet werden. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische
Solvate, einschließlich
Hydrate, ein, sowie Verbindungen, die variable Mengen an Wasser
enthalten, die mit Verfahren, wie z. B. Lyophilisation, hergestellt
werden können.
-
Da
die Verbindungen der Formel (I) in Arzneimitteln verwendet werden
sollen, wird es ohne weiteres selbstverständlich sein, dass sie jeweils
in praktisch reiner Form bereitgestellt werden, beispielsweise zu
mindestens 60% rein, besser geeignet zu mindestens 75% rein und
vorzugsweise zu mindestens 85%, besonders zu mindestens 98% rein
(% sind auf Gewicht-Gewichtbasis).
Unreine Präparate
der Verbindungen können
zur Herstellung der in den Arzneimitteln verwendeten reineren Formen
verwendet werden; diese weniger reinen Präparate der Verbindungen sollten
mindestens 1%, besser geeignet mindestens 5% und vorzugsweise von 10
bis 59% einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon, enthalten.
-
Pharmazeutisch
verträgliche
Derivate der vorstehend erwähnten
Verbindungen der Formel (I) schließen die freie Base oder ihre
Säureadditions-
oder quartäre
Ammoniumsalze ein, beispielsweise ihre Salze mit Mineralsäuren, z.
B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, oder
organischen Säuren,
z. B. Essig-, Fumar-, Bernstein-, Malein-, Citronen-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-,
Methansulfon-, Naphthalinsulfon- oder Weinsäure. Verbindungen der Formel
(I) können
auch als das N-Oxid hergestellt werden.
-
Die
Erfindung erstreckt sich auf alle derartigen Derivate.
-
Bestimmte
der vorstehend erwähnten
Verbindungen der Formel (I) können
in der Form von optischen Isomeren, z. B. Diastereoisomere, und
Gemischen aus Isomeren in allen Verhältnissen, z. B. razemische
Mischungen, vorkommen. Die Erfindung schließt alle derartigen Formen ein,
im Besonderen die reinen isomeren Formen. Beispielsweise schließt die Erfindung
eine Verbindung ein, in welcher ein A-B-Rest CH(OH)-CH2 in einer
von beiden isomeren Konfigurationen vorliegt, wobei das R-Isomer
bevorzugt ist. Die unterschiedlichen isomeren Formen können mit
gebräuchlichen
Verfahren eines vom anderen getrennt oder gespalten werden, oder
jegliches gegebene Isomer kann mit gebräuchlichen Syntheseverfahren
oder mit stereospezifischen oder asymmetrischen Synthesen erhalten
werden.
-
In
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats und/oder
N-Oxids davon, bereitgestellt, wobei das Verfahren das Umsetzen
einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V)
umfasst:
wobei
n die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat; Z
1', Z
2',
Z
3',
Z
4',
Z
5',
R
1' und
R
3' für Z
1, Z
2, Z
3,
Z
4, Z
5, R
1 und R
3 wie in Formel
(I) definiert stehen oder darin umwandelbare Reste darstellen; R
v und R
w die in Formel
(I) angegebene Bedeutung haben;
Q
1 für NR
2'R
4' oder
einen darin umwandelbaren Rest steht, wobei R
2' und R
4' für R
2 und R
4 wie in Formel
(I) definiert oder darin umwandelbare Reste stehen und Q
2 für
H oder R
3' steht
oder Q
1 und Q
2 zusammen
eine gegebenenfalls geschützte
Oxo-Gruppe bilden; und X und Y die folgenden Kombinationen darstellen
können:
- (i) einer der Reste X und Y steht für CO2Ry und der andere
für CH2CO2Rx;
- (ii) X steht für
CHR6R7 und Y für C(=O)R9;
- (iii) X steht für
CR7=PRz 3 und
Y für C(=O)R9;
- (iv) X steht für
C(=O)R7 und Y für CR9=PRz 3;
- (v) einer der Reste Y und X ist COW und der andere steht für NHR11' oder
NR11'COW;
- (vi) X steht für
NHR11' und
Y für C(=O)R8 oder X steht für C(=O)R6 und
Y für NHR11';
- (vii) X steht für
NHR11' und
Y für CR8R9W;
- (viii) X steht für
W oder OH und Y für
CH2OH;
- (ix) X steht für
NHR11' und
Y für SO2W;
- (x) einer der Reste X und Y steht für (CH2)p-W und der andere für (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH oder (CH2)qSCORx, wenn p +
q = 1;
- (xi) einer der Reste X und Y steht für OH und der andere für -CH=N2;
- (xii) X steht für
NCO und Y für
OH oder NH2;
- (xiii) X steht für
CR6R7SO2W,
A'COW, CR6=CH2 oder Oxiran
und Y für
NHR2';
- (xiv) X steht für
W und Y für
CONHR11 oder OCONH2;
- (xv) X steht für
W und Y für
-C≡CH
nach Hydrierung der intermediären
-C≡C-Gruppe;
wobei
W eine Abgangsgruppe ist, z. B. Halogen, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy
oder Imidazolyl; Rx und Ry für (C1-6)-Alkyl stehen; Rz für Aryl oder
(C1-6)-Alkyl steht; A' und NR11' für A und
NR11 wie in Formel (I) definiert oder darin
umwandelbare Reste stehen; und Oxiran ist,
wobei R6, R8 und R9 die in Formel (I) angegebene Bedeutung
haben;
und danach gegebenenfalls oder wenn notwendig Umwandeln
von Q1 und Q2 in
NR2'R4';
Umwandeln von A', Z1',
Z2',
Z3',
Z4',
Z5',
R1',
R2',
R3',
R4' und
NR11' in
A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5,
R1, R2, R3, R4 und NR11; Umwandeln von A-B in andere A-B, Interkonvertieren
von Rv, Rw, R1, R2, R3 und/oder
R4, und/oder Bilden eines pharmazeutisch
verträglichen
Salzes, Solvats und/oder N-Oxids davon.
-
Verfahrensvariante
(i) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CO-CH2 oder CH2-CO steht.
-
Verfahrensvariante
(ii) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CR6R7-CR9OH steht.
-
Verfahrensvariante
(iii) und (iv) liefern anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CR7=CR9 steht.
-
Verfahrensvariante
(v) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für CO-NR11 oder NR11-CO steht.
-
Verfahrensvariante
(vi) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für NR11-CHR8 oder CHR6-NHR11 steht.
-
Verfahrensvariante
(vii) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für NR11'-CR8R9 steht.
-
Verfahrensvariante
(viii) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für O-CH2 steht.
-
Verfahrensvariante
(ix) liefert anfänglich
Verbindungen, wobei A-B für
NR11SO2 steht.
-
Verfahrensvariante
(x) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei eines von A und B für CH2 und das andere für NHR11,
O oder S steht.
-
Verfahrensvariante
(xi) liefert anfänglich
Verbindungen der Formel (I), wobei A-B für OCH2 oder
CH2O steht.
-
Verfahrensvariante
(xii) liefert anfänglich
Verbindungen, wobei A-B für
NH-CO-NH oder NH-CO-O steht.
-
Verfahrensvariante
(xiii) liefert anfänglich
Verbindungen, wobei n gleich 0 ist und A-B für CR6R7SO2NR2,
A'-CONR2 oder
CR6R7CH2NR2 steht.
-
Verfahrensvariante
(xiv) liefert Verbindungen, wobei A-B für NR11CO
oder NH-CO-O steht.
-
Verfahrensvariante
(xv) liefert Verbindungen, wobei A-B für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht.
-
In
den Verfahrensvarianten (v) und (xiii) (zweite Variante) ist die
Umsetzung eine standardmäßige Amid-
oder -Harnstoffbildungsreaktion, die z. B. einbezieht:
- 1. Aktivierung einer Carbonsäure
(z. B. zu einem Säurechlorid,
gemischten Anhydrid, aktivierten Ester, O-Acyl-Isoharnstoff oder
anderen Spezies) und Behandlung mit einem Amin (Ogliaruso, M.A.;
Wolfe, J. F. in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. Patai,
S.) Erg. Bd. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley
and Sons, 1979), S. 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of
Functional Groups (Hrsg. Patai, S.) Erg. Bd. B: The Chemistry of
Amides (Hrsg. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff. Die
Säure und
das Amin werden vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivierungsmittels,
wie z. B. 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(EDC) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat
(HATU) umgesetzt; oder
- 2. Die spezifischen Verfahren der:
a. In-situ-Umwandlung
einer Säure
in die Aminkomponente durch eine modifizierte Vorgehensweise für die Curtiusreaktion
(Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35,
2698);
b. In-situ-Umwandlung der Säurekomponente in das Säurechlorid
unter neutralen Bedingungen (Villeneuve, G.B.; Chan, T.H., Tetrahedron
Lett. 1997, 38, 6489).
-
A' kann beispielsweise
ein geschütztes
Hydroxymethylen sein.
-
Die
Verfahrensvariante (xiii) (dritte Variante) ist eine standardmäßige Additionsreaktion,
die Verfahren verwendet, die Fachleuten gut bekannt sind. Das Verfahren
wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril,
in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Triethylamin, ausgeführt.
-
In
Verfahrensvariante (xiii) (vierte Variante) kann die Kupplung in
Acetonitril bei Raumtemperatur in Gegenwart von einem Aquivalent
Lithiumperchlorat als Katalysator bewirkt werden (allgemeines Verfahren
von J. E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) oder
stärker
bevorzugt mit Ytterbiumtriflat in Dichlormethan. In manchen Fällen kann
eine erhöhte
Temperatur, wie z. B. 40–70°C, vorteilhaft
sein. In einer anderen Ausführungsform
kann die Verbindung der Formel (V) mit einer Base, wie z. B. einem Äquivalent
Butyllithium, versetzt und das so erhaltene Salz mit dem Oxiran
in einem inerten Lösungsmittel,
wie z. B. Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur,
wie z. B. 80°C,
umgesetzt werden. Verwendung eines chiralen Epoxids wird einzelne
Diastereomere einbringen. In einer anderen Ausführungsform können Gernische
aus Diastereomeren mit präparativer
HPLC oder mit gebräuchlicher
Auftrennung durch Kristallisation der aus chiralen Säuren gebildeten
Salze getrennt werden.
-
Die
Verfahrensvariante (xii) ist eine standardmäßige Harnstoff- oder Carbamatbildungsreaktion
aus der Umsetzung eines Isocyanats mit einem Amin oder Alkohol und
wird mit Verfahren durchgeführt,
die Fachleuten gut bekannt sind (siehe beispielsweise March, J;
Advanced Organic Chemistry, Auflage 3 (John Wiley and Sons, 1985),
S. 802-3). Das Verfahren wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel,
wie z. B. N,N-Dimethylformamid,
ausgeführt.
-
In
Verfahrensvariante (i) ist das Verfahren zweistufig: erstens eine
Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid
oder -alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid,
vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Ether, THF
oder Benzol; zweitens Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen
Säure,
vorzugsweise HCl, in einem wässrigen
organischen Lösungsmittel
bei 0–100°C. Analoge
Wege werden in
DE 330945 ,
EP 31753 ,
EP 53964 und H. Sargent, J. Am. Chem.
Soc. 68, 2688-2692 (1946) beschrieben. Ähnliche Claisen-Methodik wird
in Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk.,
(1962), 10, 15, beschrieben.
-
In
Verfahrensvariante (ii) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base,
vorzugsweise organometallisch oder ein Metallhydrid, z. B. NaH,
Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel,
vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25°C ausgeführt (analoges Verfahren in Gutswiller
et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).
-
In
den Verfahrensvarianten (iii) und (iv) ist, falls eine Base verwendet
wird, diese vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z. B. BuLi,
ein Metallalkoxid, z. B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid,
z. B. Diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in
US 3989691 und M. Gates et. al. (1970)
J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, sowie Taylor et al. (1972) JACS 94,
6218, beschrieben.
-
In
Verfahrensvariante (vi) ist die Umsetzung eine standardmäßige reduktive
Alkylierung, die z. B. Natriumborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid
verwendet (Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis (Hrsg. Paquette, L.A.) (John Wiley and Sons, 1995), S.
4649).
-
Die
Verfahrensvariante (vii) ist eine, Fachleuten gut bekannte, standardmäßige Alkylierungsreaktion, wobei
beispielsweise ein Alkohol oder Amin in Gegenwart einer Base mit
einem Alkylhalogenid versetzt wird (siehe beispielsweise March,
J.; Advanced Organic Chemistry, Auflage 3 (John Wiley and Sons,
1985), S. 364-366 und S. 342-343). Das Verfahren wird vorzugsweise
in einem polaren Lösungsmittel,
wie z. B. N,N-Dimethylformamid,
ausgeführt.
-
In
Verfahrensvariante (xiii) (erste Variante) ist die Umsetzung eine,
Fachleuten gut bekannte, standardmäßige Sulfonamidbildungsreaktion.
Diese kann z. B. die Umsetzung eines Sulfonylhalogenids mit einem Amin
sein.
-
In
Verfahrensvariante (viii), wenn X für W steht, wie z. B. Halogen,
Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, wird die Hydroxygruppe
in Y vorzugsweise in einen Rest OM, wobei M ein Alkalimetall ist,
umgewandelt durch Behandlung eines Alkohols mit einer Base. Die
Base ist vorzugsweise anorganisch, wie z. B. NaH, Lithiumdiisopropylamid
oder Natrium. Wenn X für
OH steht, wird die Hydroxygruppe in Y unter Mitsunobu-Bedingungen
aktiviert (Fletcher et. al., J. Chem. Soc. (1995), 623). In einer
anderen Ausführungsform
können
die Reste X=O und Y=CH2OH direkt durch Aktivierung
mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) umgesetzt werden (Chem. Berichte
1962, 95, 2997 oder Angewandte Chemie 1963, 75, 377).
-
In
Verfahrensvariante (ix) wird die Umsetzung in Gegenwart einer organischen
Base, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt, wie
z. B. von Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945, beschrieben.
Die Zwischenstufen X=NR11'SO2W oder
Y=SO2W können
aus dem erforderlichen Amin gebildet werden, z. B. durch Umsetzung
mit SO2Cl2, analog
zu der von den gleichen Autoren Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.;
67, 1245, 1945, beschriebenen Vorgehensweise.
-
In
Verfahrensvariante (x), wenn einer der Reste X und Y NHR
11 enthält,
steht die Abgangsgruppe W für
Halogen und die Umsetzung ist eine standardmäßige Aminbildungsreaktion,
wie z. B. direkte Alkylierung, die in (Malpass, J. R., in Comprehensive Organic
Chemistry, Bd. 2 (Hrsg. Sutherland, I.O.), S. 4 ff.) beschrieben
ist, oder aromatische nukleophile Substitutionsreaktionen (siehe
in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 6, S. 946-947 (Reaktionsverzeichnis)
zitierte Literaturstellen; Smith, D. M. in Comprehensive Organic
Chemistry, Bd. 4 (Hrsg. Sammes, P.G.) S. 20 ff.). Das ist analog
zu den in
GB 1177849 beschriebenen
Verfahren.
-
In
Verfahrensvariante (x), wenn einer der Reste X und Y OH oder SH
enthält,
wird dieser Rest vorzugsweise in einen Rest OM oder SM, wobei M
ein Alkalimetall ist, umgewandelt durch Behandlung eines Alkohols,
Thiols oder Thioacetats mit einer Base. Die Base ist vorzugsweise
anorganisch, wie z. B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium,
oder, für
SH, ein Metallalkoxid, wie z. B. Natriummethoxid. Der Rest X/Y,
der das Thioacetat SCORx enthält, wird
durch Behandlung eines Alkohols oder Alkylhalogenids mit Thioessigsäure oder
einem Salz davon unter Mitsunobu-Bedingungen hergestellt. Die Abgangsgruppe
V ist ein Halogen. Die Umsetzung kann ausgeführt werden wie in Chapman et.
al., J. Chem. Soc., (1956), 1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem.,
(1992), 35, 4344, Aloup et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman
et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 und Clinton et al., J.A.C.S. (1948),
70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190, beschrieben. In
einer anderen Ausführungsform,
wenn X für
OH steht und Y für
CH2V, ist V eine unter Mitsunobu-Bedingungen
aktivierte Hydroxygruppe (Fletcher et al., J. Chem. Soc. (1995),
623).
-
In
Verfahrensvariante (xi) ist die Umsetzung wie in den Hertzog et.
al., recl. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950),
69, 700, beschrieben.
-
In
Verfahrensvariante (xiv) ist die Abgangsgruppe W vorzugsweise Chlor,
Brom oder Trifluormethylsulfonyl und die Umsetzung ist das Palladium
katalysierte Verfahren, das als die „Buchwald"-Reaktion bekannt ist (J. Yin und S.L.
Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).
-
In
Verfahrensvariante (xv) wird die Kupplung der Acetylenverbindung
(V) mit der Verbindung (IV) mit standardmäßiger Pd-vermittelter Chemie
erreicht, beispielsweise unter Verwendung von Pd(Ph3P)2Cl2 als Katalysator
zusammen mit der Zugabe von CuI in einem Gemisch aus Triethylamin
und Dimethylformamid. Hydrierung des intermediären Rests -C≡C- wird
gebräuchlich
mit einem geeigneten Katalysator, z. B. Pd/C, entweder teilweise
zu -CH=CH- oder vollständig
zu -CH2-CH2-, ausgeführt.
-
Reduktion
einer Carbonylgruppe A oder B zu CHOR kann ohne weiteres unter Verwendung
von Fachleuten gut bekannten Reduktionsmitteln, z. B. Natriumborhydrid
in wässrigem
Ethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung, erreicht
werden. Das ist analog zu in
EP
53964 ,
US 384556 und
J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576, beschriebenen
Verfahren.
-
Die
Carbonylgruppe A oder B kann durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel,
wie z. B. Hydrazin in Ethylenglycol, bei z. B. 130–160°C, in Gegenwart
von Kaliumhydroxid zu CH2 reduziert werden.
-
Umsetzung
einer Carbonylgruppe A oder B mit einem organometallischen Reagenz
bringt einen Rest hervor, wobei R6 oder
R8 für
OH steht und R7 oder R9 für Alkyl.
-
Eine
Hydroxygruppe auf A oder B kann mit Fachleuten gut bekannten Oxidantien,
beispielsweise Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat,
zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
-
Ein
Hydroxyalkylrest A-B, CHR7CR9OH
oder CR7(OH)CHR9,
kann durch Behandlung mit einem Säureanhydrid, wie z. B. Essigsäureanhydrid,
dehydratisiert werden, um den Rest CR7=CR9 zu ergeben.
-
Verfahren
zur Umwandlung von CR7=CR9 durch
Reduktion zu CHR7CHR9 sind
Fachleuten gut bekannt, beispielsweise das Verwenden von Hydrierung über Palladium-an-Kohle
als Katalysator. Verfahren zur Umwandlung von CR7=CR9, um den Rest A-B, CR7(OH)CHR9 oder CHR7CR9OH, zu ergeben, sind Fachleuten gut bekannt,
beispielsweise durch Epoxidierung und nachfolgende Reduktion mit
Metallhydriden, Wasseranlagerung, Hydroborierung oder Oxymercurierung.
Wenn Rv und Rw zusammen
eine Bindung darstellen, ist es selbstverständlich, dass derartige Umwandlungen
ungeeignet sein können.
-
Eine
Amidcarbonylgruppe kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels,
wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zu dem entsprechenden Amin reduziert
werden.
-
Eine
Hydroxygruppe in A oder B kann durch Aktivierung und Verdrängung, z.
B. unter Mitsunobu-Bedingungen unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder
durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Base, in Azido umgewandelt
werden und die Azidogruppe wiederum kann durch Hydrierung zu Amino reduziert
werden.
-
Ein
Beispiel für
einen Rest Q1, der in NR2R4 umwandelbar ist, ist NR2'R4' oder Halogen.
Halogen kann durch eine gebräuchliche
Alkylierung durch ein Amin HNR2'R4' verdrängt werden.
-
Wenn
Q
1 und Q
2 zusammen
eine geschützte
Oxogruppe bilden, kann diese ein Acetal, wie z. B. Ethylendioxy,
sein, welches anschließend
durch Säurebehandlung
entfernt werden kann, um eine Verbindung der Formel (VI):
zu ergeben, wobei die Variablen
wie für
Formel (I) beschrieben sind.
-
Zwischenstufen
der Formel (VI) sind neu und bilden als solches einen Teil der Erfindung.
-
Das
Keton der Formel (VI) wird mit einem Amin HNR2'R4' durch gebräuchliche
reduktive Alkylierung umgesetzt, wie vorstehend für Verfahrensvariante
(x) beschrieben.
-
Andere
neue erfindungsgemäße Zwischenstufen
sind Verbindungen der Formel (VII):
wobei die Variablen wie für Formel
(I) beschrieben sind.
-
Beispiele
für Reste
Z1',
Z2',
Z3',
Z4',
Z5' sind
CR1a',
wobei R1a' einen
in R1a umwandelbaren Rest darstellt. Z1',
Z2',
Z3',
Z4' und
Z5' stehen
vorzugsweise für
Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5.
-
R1a',
R1' und
R2' stehen
vorzugsweise für
R1a, R1 und R2. R1' ist vorzugsweise Methoxy. R2' ist
vorzugsweise Wasserstoff. R3' steht für R3 oder
stärker
bevorzugt für
Wasserstoff, Vinyl, Alkoxycarbonyl oder Carboxy. R4' steht für R4 oder stärker
bevorzugt für
H oder eine N-Schutzgruppe,
wie z. B. t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl.
-
Umwandlungen
von R1a',
R1',
R2',
R3' und
R4' und
Interkonversionen von R1a, R1,
R2, R3 und R4 sind gebräuchlich. In Verbindungen, die
eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe enthalten, schließen geeignete
gebräuchliche
Hydroxy-Schutzgruppen, die entfernt werden können, ohne das verbleibende
Molekül
zu zerstören,
Acyl- und Alkylsilylreste ein. N-Schutzgruppen
werden mit gebräuchlichen
Verfahren entfernt.
-
Beispielsweise
ist R1' Methoxy
in R1' Hydroxy
umwandelbar durch Behandlung mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines
Verfahren, beschrieben in Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc.,
7829) oder HBr. Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten
Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogenid, und eine
geschützte
Amino-, Piperidyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder einen Rest,
der in diese umwandelbar ist, trägt,
bringt, nach Umwandlung/Entfernen der Schutzgruppe, R1 Alkoxy,
das mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Piperidyl, Guanidino
oder Amidino substituiert ist, hervor.
-
R3 Alkenyl ist in Hydroxyalkyl umwandelbar
durch Hydroborierung unter Verwendung eines geeigneten Reagenz', wie z. B. 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan,
Epoxidierung und Reduktion oder Oxymercurierung.
-
R3 1,2-Dihydroxy kann aus R3' Alkenyl hergestellt
werden unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen, Fachleuten
gut bekannten, Reagenzien (siehe Advanced Organic Chemistry, (Hrsg.
March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), S. 732-737 und darin zitierte
Lit.) oder Epoxidierung, gefolgt von Hydrolyse (siehe Advanced Organic
Chemistry (Hrsg. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), S. 332,
333 und darin zitierte Lit.).
-
R3 Vinyl kann durch standardmäßige Homologisierung
kettenverlängert
werden, z. B. durch Umwandlung in Hydroxyethyl, gefolgt von Oxidation
zum Aldehyd, der dann einer Wittigreaktion unterzogen wird.
-
Öffnung einer
Epoxidgruppe R3' mit einem Cyanidanion bringt
einen Rest CH(OH)-CH2CN hervor.
-
Öffnung eines
Epoxid enthaltenden Restes R3' mit einem Azidanion bringt ein
Azidderivat hervor, das zu dem Amin reduziert werden kann. Umwandlung
des Amins zu einem Carbamat wird gefolgt von Ringschluss mit einer
Base, um den 2-Oxo-oxazolidinyl enthaltenden Rest R3 zu
ergeben.
-
Substituenten
an R3 Alkyl oder Alkenyl können mit
gebräuchlichen
Verfahren ineinander umgewandelt werden, beispielsweise kann Hydroxy
durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert werden. Hydroxygruppen
können
in Halogen, Thiol, Alkylthio, Azido, Alkylcarbonyl, Amino, Aminocarbonyl,
Oxo, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl oder Aminosulfonyl umgewandelt
werden durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Substitution mit
dem benötigten
Rest, Hydrolyse oder Oxidation, wenn es angebracht ist, oder Umsetzung mit
einer aktivierten Säure,
einem Isocyanat oder Alkoxyisocyanat. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu
einem Aldehyd beziehungsweise Keton oxidiert und mit einem geeigneten
Mittel, wie z. B. einem organometallischen Reagenz, alkyliert werden,
um einen sekundären
oder tertiären
Alkohol zu ergeben, wie es angebracht ist. Eine Carboxylatgruppe
kann in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden durch Reduktion
eines Esters dieser Säure
mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid.
-
Substituiertes
2-Oxo-oxazolidinyl enthaltende Reste R3 können aus
dem entsprechenden Aldehyd durch gebräuchliche Umsetzung mit einem
Glycinanion-Äquivalent,
gefolgt von Cyclisierung des so erhaltenen Aminoalkohols, hergestellt
werden (M. Grauert et al., Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et
al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). Der so erhaltene
2-Oxo-oxazolidinylrest enthält
eine Carboxygruppe, die mit standardmäßigen Vorgehensweisen in andere
Reste R10 umgewandelt werden kann.
-
Carboxygruppen
innerhalb von R3 können durch Jonessche Oxidation
des entsprechenden Alkohols CH2OH unter
Verwendung von Chromsäure
und Schwefelsäure
in Wasser/Methanol hergestellt werden (E.R.H. Jones et al, J.C.S.
1946, 39). Andere Oxidationsmittel können für diese Transformation verwendet
werden, wie z. B. Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid
(G.F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), Chromtrioxid-Pyridin (G. Just
et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613), Kaliumpermanganat (D.E. Reedich
et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535) und Pyridiniumchlorchromat
(D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277).
-
Die
Carboxygruppe kann in einer anderen Ausführungsform in einem zweistufigen
Verfahren gebildet werden, mit einer anfänglichen Oxidation des Alkohols
zu dem entsprechenden Aldehyd unter Verwendung von zum Beispiel
Dimethylsulfoxid, aktiviert mit Oxalylchlorid (N. Cohen et al, J.
Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) oder Dicyclohexylcarbodiimid (R.M.
Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77), oder Oxidation
mit Tetrapropylammoniumperrutheniat (Ley et al, J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 1987, 1625). Der Aldehyd kann dann gesondert zu der entsprechenden
Säure oxidiert
werden unter Verwendung von Oxidationsmitteln, wie z. B. Silber(II)-oxid
(R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1929), Kaliumpermanganat
(A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70(7), 1937), Natriumperiodat,
katalysiert durch Rutheniumtrichlorid (T. Sakata et al, Bull. Chem.
Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), Pyridiniumchlorchromat (R.S. Reddy
et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) oder Chromtrioxid (R.M.
Coates et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198).
-
Ein
CO2H R3-Rest kann
auch durch oxidative Spaltung des entsprechenden Diols, CH(OH)CH2OH, hergestellt werden unter Verwendung
von Natriumperiodat, katalysiert durch Rutheniumtrichlorid, mit
einem Acetonitril-Tetrachlorkohlenstoff-Wasser-Lösungsmittelsystem
(V.S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).
-
Reste
R3, die eine Cyano- oder Carboxygruppe enthalten,
können
auch hergestellt werden durch Umwandlung eines Alkohols in eine
geeignete Abgangsgruppe, wie z. B. das entsprechende Tosylat, durch
Umsetzung mit para-Toluolsulfonylchlorid (M. R. Bell, J. Med. Chem.,
1970, 13, 389), oder das Iodid unter Verwendung von Triphenylphosphin,
Iod und Imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). Die
zweite Stufe ist die Verdrängung
der Abgangsgruppe mit einem Cyanidanion (L.A. Paquette et al, J.
Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem.,
1988, 53 (16), 3658). Schließlich
ergibt saure Hydrolyse der Nitrilgruppe die gewünschten Säuren (H. Rosemeyer et al, Heterocycles,
1985, 23 (10), 2669). Die Hydrolyse kann auch mit einer Base, z.
B. Kaliumhydroxid (H. Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248) oder
enzymatisch (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6),
1085) ausgeführt
werden.
-
Andere
funktionelle Gruppen in R3 können durch
gebräuchliche
Umwandlungen von Carboxy- oder Cyanogruppen
erhalten werden.
-
Tetrazole
werden bequem durch Umsetzung von Natriumazid mit der Cyanogruppe
hergestellt (z. B. F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996,
6 (6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) oder durch
Umsetzung von Azidotri-n-butylstannan mit der Cyanogruppe, gefolgt
von saurer Hydrolyse (P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682
und J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219).
-
Die
3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-4-yl-gruppe (z. B. R.M. Soll, Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 und W.A. Kinney, J. Med. Chem.,
1992, 35 (25), 4720) kann mit der folgenden Sequenz hergestellt werden: – (1) eine
Verbindung, wobei R3 (CH2)nCHO (n = 0, 1, 2) ist, wird mit Triethylamin,
Tetrabromkohlenstoff/Triphenylphosphin versetzt, um anfänglich (CH2)nCH=CBr2 zu ergeben; (2) Dehydrobromierung dieser Zwischenstufe,
um das entsprechende Bromethinderivat (CH2)nC≡CBr
zu ergeben (für
diese 2-Stufensequenz siehe D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters,
1994, 35 (21), 3529); (3) Palladium katalysierte Kupplung des Bromethins
mit 4-(1-Methylethoxy)-3-(tri-n-butylstannyl)cyclobut-3-en-1,2-dion (Liebeskind
et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) Reduktion der Ethineinheit
zu -CH2CH2- unter
Standardbedingungen von Wasserstoff und Palladium-an-Kohle-Katalyse
(siehe Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171); und schließlich (4) saure
Hydrolyse des Methylethoxyesters, um die entsprechende 3-Hydroxy-3-cyclobuten-1,2-dion-gruppe
zu generieren (R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4),
757).
-
Die
Tetrazol-5-ylaminocarbonylgruppe kann aus der entsprechenden Carbonsäure und
2-Aminotetrazol
durch Wasserabspaltung mit standardmäßigen Peptidkupplungsmitteln,
wie z. B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, hergestellt
werden (P.L. Omstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).
-
Die
Alkyl- und Alkenyl-sulfonylcarbamide werden gleichermaßen aus
der entsprechenden Carbonsäure
und dem Alkyl- oder Alkenylsulfonamid durch Wasserabspaltung mit
standardmäßigen Peptidkupplungsmitteln,
wie z. B. 1,1'-Carbonyldiimidazol,
hergestellt (P.L. Omstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).
-
Die
Hydroxamsäuregruppen
werden aus den entsprechenden Säuren
durch standardmäßige Amidkupplungsreaktionen
hergestellt, z. B. N.R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22),
5375.
-
2,4-Thiazolidindiongruppen
können
aus den Aldehyden durch Kondensation mit 2,4-Thiazolidindion und nachfolgender Entfernung
der olefinischen Doppelbindung durch Hydrierung hergestellt werden.
-
Die
Herstellung von 5-Oxo-1,2,4-oxadiazolen aus Nitrilen wird von Y.
Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903, beschrieben.
-
1,2,4-Triazol-5-yl-gruppen
können
aus dem entsprechenden Nitril durch Umsetzung mit einem Alkohol unter
sauren Bedingungen, gefolgt von Umsetzung mit Hydrazin und dann
einer R10 substituierten aktivierten Carbonsäure, hergestellt
werden (siehe JB Polya in ,Comprehensive Heterocyclic Chemistry' Auflage 1, S. 762,
Hrsg. AR Katritzky und CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 und
J.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).
-
Das
Cyclohexylamin oder Cyclohexenylamin NH2 wird
in NR2R4 umgewandelt
mit gebräuchlichen
Mitteln, wie z. B. Amid- oder Sulfonamidbildung mit einem Acylderivat,
für Verbindungen,
wobei U oder X1a für CO oder SO2 stehen,
oder, wobei R4 für -CH2R5 1 steht oder U oder
X1a für
CH2 stehen, durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid
oder anderen Alkylderivat R4-W in Gegenwart
einer Base, Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung mit
einem Aldehyd.
-
Wenn
einer der Reste R3 und R6,
R7, R8 oder R9 eine Carboxygruppe enthält und der andere eine Hydroxy-
oder Aminogruppe enthält,
können
sie zusammen eine cyclische Ester- oder Amidbindung bilden. Diese Bindung
kann sich spontan während
der Kupplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) oder in Gegenwart
von standardmäßigen Peptidkupplungsmitteln
bilden.
-
Es
ist selbstverständlich,
dass unter bestimmten Umständen
Interkonversionen stören
können,
beispielsweise werden Hydroxygruppen in A oder B und das Cyclohexyl-
oder Cyclohexenylamin während
der Umwandlung von R1a', R1', R2',
R3' oder
R4' oder
während
der Kupplung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) Schützen erfordern,
z. B. als eine Carboxy- oder Silylestergruppe für Hydroxy und als ein Acylderivat
für Stickstoff.
-
Verbindungen
der Formeln (IV) und (V) sind bekannte Verbindungen (siehe beispielsweise
Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) oder werden analog
hergestellt, siehe beispielsweise die vorstehend zitierten Literaturstellen.
-
Verbindungen
der Formel (IV), wobei X für
CR6R7SO2W
steht, können
auf einem Weg, analog zu dem von Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic
Chem., 1993, 30(3), 631, hergestellt werden. Somit können Verbindungen
der Formel (IV), wobei X für
CH2SO2OH steht,
durch Umsetzen der entsprechenden 4-Methyl-Verbindung mit N-Bromsuccinimid,
gefolgt von Behandlung mit Natriumsulfit, hergestellt werden. Die
Abgangsgruppe W kann mit gebräuchlichen
Verfahren in eine andere Abgangsgruppe W, z. B. einen Halogenrest,
umgewandelt werden.
-
Das
Isocyanat der Formel (IV) kann gebräuchlich aus einem 4-Aminoderivat,
wie z. B. 4-Amino-chinolin,
und Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent
(z. B. Triphosgen) hergestellt werden oder es kann bequemer aus
einer 4-Carbonsäure
mit einer „Eintopf"-Curtiusreaktion
mit Diphenylphosphorylazid (DPPA) hergestellt werden [siehe T. Shiori
et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].
-
Die
4-Aminoderivate sind im Handel erhältlich oder können mit
gebräuchlichen
Vorgehensweisen aus einem entsprechenden 4-Chlorderivat durch Behandlung
mit Ammoniak (O.G. Backeberg et. al., J. Chem. Soc., 381, 1942)
oder Propylamin-Hydrochlorid (R. Radinov et. al., Synthesis, 886,
1986) hergestellt werden.
-
4-Alkenyl-Verbindungen
der Formel (IV) können
mit gebräuchlichen
Vorgehensweisen aus einem entsprechenden 4-Halogenderivat durch,
z. B., eine Hecksynthese, wie z. B. in Organic Reactions, 1982,
27, 345 beschrieben, hergestellt werden.
-
4-Halogenderivate
der Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder
können
mit Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinolin
wird durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3)
oder Phosphorpentachlorid, PCl5, aus dem
entsprechenden Chinolin-4-on hergestellt. Ein 4-Brom-Substituent
kann aus dem Chinolin- oder
Naphthyridin-4-on durch Umsetzung mit Phosphortribromid (PBr3) in DMF hergestellt werden. Ein 4-Chlorchinazolin
wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit
Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid,
PCl5, hergestellt. Ein Chinazolinon und
Chinazoline können
auf Standardwegen, wie von T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds,
6, 324 (1957) Hrsg. R.C. Elderfield beschrieben, hergestellt werden.
-
Aktivierte
Carboxyderivate, X = A'COW,
der Formel (IV) können
aus X = A'CO2H-Derivaten hergestellt werden, die wiederum
mit gebräuchlichen
Verfahren, wie z. B. Homologisierung, aus CO2H-Derivaten
hergestellt werden.
-
4-Carboxyderivate
der Verbindungen der Formel (IV) sind im Handel erhältlich oder
können
mit Fachleuten gut bekannten gebräuchlichen Vorgehensweisen zur
Herstellung von Carboxy-Heteroaromaten
hergestellt werden. Beispielsweise können Chinazoline auf Standardwegen,
wie von T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957)
Hrsg. R.C. Elderfield, beschrieben, hergestellt werden. Diese 4-Carboxyderivate können mit
gebräuchlichen
Mitteln, z. B. durch Umwandlung in ein Acylhalogenid oder Anhydrid,
aktiviert werden.
-
4-Carboxyderivate,
wie z. B. Ester, können
zu Hydroxymethylderivaten reduziert werden, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid.
Umsetzung mit Mesylchiorid und Triethylamin würde das Mesylatderivat ergeben.
Eine Diazo-Verbindung (X steht für
-CH=N2) kann aus dem 4-Carbaldehyd über das
Tosylhydrazon hergestellt werden. Der 4-Carbaldehyd kann mit Fachleuten
gut bekannten standardmäßigen Vorgehensweisen aus
der Säure
erhalten werden.
-
Ein
4-Oxiranderivat von Verbindungen der Formel (IV) wird bequem aus
der 4-Carbonsäure
hergestellt durch zuerst Umwandlung in das Säurechlorid mit Oxalylchlorid
und dann Umsetzung mit Trimethylsilyldiazomethan, um das Diazoketonderivat
zu ergeben. Nachfolgende Umsetzung mit 5 M Salzsäure ergibt das Chlormethylketon.
Reduktion mit Natriumborhydrid in wässrigem Methanol ergibt das
Chlorhydrin, das Ringschluss durchmacht, was auf Behandlung mit
Base, z. B. Kaliumhydroxid in Ethanol-Tetrahydrofuran, hin das Epoxid
einbringt.
-
In
einer anderen Ausführungsform
und vorzugsweise können
4-Oxiranderivate hergestellt werden aus Brommethylketonen, die auf
anderen, Fachleuten gut bekannten Wegen, aus 4-Hydroxyverbindungen erhalten werden.
Beispielsweise können
Hydroxyverbindungen durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
unter Standardbedingungen in die entsprechenden 4-Trifluormethansulfonate
umgewandelt werden (siehe K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). Umwandlung
in die entsprechenden Butyloxyvinylether kann mit einer Heckreaktion
mit Butylvinylether unter Palladium-Katalyse gemäß der Vorgehensweise von W.
Cabri et al., J. Org. Chem., 1992, 57 (5), 1481, erzielt werden.
(In einer anderen Ausführungsform
können
die äquivalenten Zwischenstufen
durch Stille-Kupplung der Trifluormethansulfonate oder der analogen
Chlorderivate mit (1-Ethoxyvinyl)tributylzinn erlangt werden (T.R.
Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623). Die Alkyloxyvinylether werden
dann durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in wässrigem Tetrahydrofuran, in ähnlicher
Weise zu den Vorgehensweisen von J.F.W. Keana, J. Org. Chem., 1983,
48, 3621 und T.R Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623, in die entsprechenden
Brommethylketone umgewandelt.
-
Die
4-Hydroxyderivate können
aus einem Aminoaromaten durch Umsetzung mit Methylpropiolat und nachfolgender
Cyclisierung, analog zu dem in N.E. Heindel et al., J. Het. Chem.,
1969, 6, 77 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Beispielsweise
kann 5-Amino-2-methoxypyridin
unter Verwendung dieses Verfahrens in 4-Hydroxy-6-methoxy[1,5]naphthyridin
umgewandelt werden.
-
Falls
ein chirales Recluktionsmittel, wie z. B. (+)- oder (–)-B-Chlordiisopinocamphenylboran
[,DIP-chlorid'],
für Natriumborhydrid
substituiert wird, wird das prochirale Chlormethylketon in das chirale
Chlorhydrin umgewandelt, mit ee-Werten von generell 85–95% [siehe
C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. Umkristallisation
des chiralen Epoxids ergibt Substanz in der Mutterlauge mit erhöhter optischer
Reinheit (typischerweise ee 95%).
-
Das
(R)-Epoxid ergibt, wenn es mit einem Aminderivat umgesetzt wird,
Ethanolaminverbindungen als einzelne Diastereomere mit (R)-Stereochemie
an der Benzylposition.
-
In
einer anderen Ausführungsform
kann das Epoxid mit einer Wittigmethode unter Verwendung von Trimethylsulfoniumiodid
aus dem 4-Carbaldehyd hergestellt werden [siehe G.A. Epling und
K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] oder durch Epoxidierung
eines 4-Vinylderivats.
-
Pyridazine
können
auf Wegen, analog zu jenen in Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
Band 3, Hrsg. A.J. Boulton und A. McKillop, beschriebenen, hergestellt
werden und Naphthyridine können
auf Wegen, analog zu jenen in Comprehensive Heterocyclic Chemistry,
Band 2, Hrsg. A.J. Boulton und A. McKillop, beschriebenen, hergestellt
werden.
-
4-Hydroxy[1,5]naphthyridine
können
aus 3-Aminopyridinderivaten hergestellt werden durch Umsetzung mit
Diethyl-ethoxymethylenmalonat, um das 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivat
zu liefern, mit nachfolgender Hydrolyse zu der Säure, gefolgt von thermischer
Decarboxylierung in Chinolin (wie beispielsweise für 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin-3-carbonsäure beschrieben,
J.T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). Ein 4-Hydroxy[1,5]naphthyridin
kann durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid in das 4-Chlorderivat
umgewandelt werden oder in das 4-Methansulfonyloxy- oder 4-Trifluormethansulfonyloxyderivat
durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid beziehungsweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid
in Gegenwart einer organischen Base. Ein 4-Amino[1,5]naphthyridin
kann durch Umsetzung mit n-Propylamin in Pyridin aus dem 4-Chlor-, 4-Methansulfonyloxy-
oder 4-Trifluormethansulfonyloxyderivat erhalten werden.
-
Gleichermaßen können 6-Methoxy[1,5]naphthyridinderivate
aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
-
[1,5]Naphthyridine
können
mit anderen, Fachleuten gut bekannten, Verfahren hergestellt werden
(für Beispiele
siehe P.A. Lowe in „Comprehensive
Heterocyclic Chemistry" Band
2, S. 581-627, Hrsg. A.R. Katritzky und C.W. Rees, Pergamon Press,
Oxford, 1984).
-
Die
4-Hydroxy- und 4-Aminocinnoline können hergestellt werden, indem
man, Fachleuten gut bekannten, Verfahren folgt [siehe A.R. Osborn
und K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Beispielsweise wird
ein 2-Aminoacetophenon mit Natriumnitrit und Säure diazotiert, um das 4-Hydroxycinnolin
zu liefern, mit Umwandlung zu Chlor- und Aminoderivaten, wie für [1,5]Naphthyridine
beschrieben.
-
Die
Verbindungen der Formel (V) sind entweder im Handel erhältlich oder
können
mit gebräuchlichen Verfahren
hergestellt werden.
-
Für Verbindungen
der Formel (V), wenn Y für
NHR11' steht,
können
geeignete Amine aus der entsprechenden 4-substituierten Cyclohexyl-
oder Cyclohexenylsäure
oder dem -alkohol hergestellt werden. In einem ersten Fall kann
ein N-geschütztes
Cyclohexyl- oder Cyclohexenylamin, das einen Säure tragenden Substituenten
enthält,
eine Curtius-Umlagerung durchmachen und das intermediäre Isocyanat
kann durch Umsetzung mit einem Alkohol in ein Carbamat umgewandelt
werden. Umwandlung in das Amin kann mit, Fachleuten gut bekannten,
Standardverfahren, die zur Entfernung von Amin-Schutzgruppen verwendet
werden, erzielt werden. Beispielsweise kann ein Säure substituiertes,
N-geschütztes
Cyclohexyl- oder Cyclohexenylamin, z. B. auf Behandlung mit Diphenylphosphorylazid
und Erhitzen hin, eine Curtius-Umlagerung durchmachen und das intermediäre Isocyanat
reagiert in Gegenwart von 2-Trimethylsilylethanol, um das Trimethylsilylethylcarbamat zu
ergeben (T.L. Capson & C.D.
Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Dieses erfahrt auf
Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid hin Spaltung, um die 4-Amin
substituierte, N-geschützte Verbindung
der Formel (V) zu ergeben. In einer anderen Ausführungsform kann ein Säurerest
(CH2)n-1CO2H in (CH2)nNHR11 umgewandelt
werden durch Umsetzung mit einem aktivierenden Mittel, wie z. B.
Isobutylchlorformiat, gefolgt von einem Amin R11NH2, und Reduktion des so erhaltenen Amids
mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. LiAlH4.
-
In
einem zweiten Fall macht ein N-geschütztes Cyclohexyl- oder Cyclohexenylamin,
das einen Alkohol tragenden Substituenten enthält, eine Mitsunobu-Reaktion
durch (beispielsweise wie in Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1, besprochen),
beispielsweise mit Succinimid in Gegenwart von Diethyl-azodicarboxylat
und Triphenylphosphin, um das Phthalimidoethylcyclohexyl- oder -cyclohexenyl-amin
zu ergeben. Entfernung der Phthaloylgruppe, beispielsweise durch
Behandlung mit Methylhydrazin, ergibt das Amin der Formel (V).
-
Verbindungen
der Formel (V), wobei n = 1, können
aus der Verbindung, wobei n = 0, durch Homologisierung hergestellt
werden, z. B. ausgehend von einer Verbindung der Formel (V), wobei
Y = CO2H.
-
Verbindungen
der Formel (V) mit einem Rest -C≡CH können aus dem Keton, das mit
Trimethylsilylacetylen und n-Butyllithium in Dimethylformamid bei
niedriger Temperatur versetzt wird, gefolgt von Entfernung der Trimethylsilylgruppe
mit Kaliumcarbonat in Methanol oder einer Fluoridquelle, wie z.
B. KF oder Tetrabutylammoniumfluorid, hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (V) mit einem Rest -CONHR11 können bei
Umgebungstemperatur aus dem entsprechenden Nitril durch partielle
Hydrolyse mit konzentrierter Mineralsäure, wie z. B. konzentrierte
Salzsäure
(M. Brown et al, J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537), oder mit konzentrierter
Schwefelsäure
(F. Macias et al, Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409) hergestellt
werden.
-
Verbindungen
der Formel (V) mit einem Rest -OCONH2 können aus
dem entsprechenden Alkohol durch Umsetzung mit Phosgen, gefolgt
von Ammoniak, hergestellt werden.
-
Verbindungen
der Formel (V), die mit R3 an der 1- oder
4-Position substituiert sind, können
aus einem 1-Ketoderivat über
eine Cyanhydrinreaktion mit Natriumcyanid/Salzsäure in einem zweiphasigen Ether/Wasser-System
hergestellt werden (J. Marco et al, Tetrahedron, 1999, 55, (24),
7625) oder unter Verwendung von Trimethylsilylcyanid und Zinkiodid-Katalyse
in Dichlormethan (A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996,
17, 2193), gefolgt von Hydrolyse durch Erhitzen in konzentrierter
Salzsäure,
um die α-Hydroxysäure (Verbindung (V),
Y=CO2H, n = 0, R3'=OH und Q1 steht für
NR2'R4')
zu ergeben, oder partieller Hydrolyse zu dem Carbamid -CONH2 wie vorstehend beschrieben. In Beispielen,
in denen eine Trimethylsilyl-schutzgruppe
des Alkohols vorhanden ist, wird diese unter den sauren Bedingungen
der Cyanidhydrolyse entfernt. Es ist selbstverständlich, dass die Amin-Schutzgruppe,
z. B. N-Carbonsäure-tert-butylester,
zeitgleich während
des Säurehydrolyseschritts
entfernt wird, was erneutes standardmäßiges Schützen mit Di-tert-butyl-dicarbonat
erforderlich macht und die Schlüssel-Zwischenstufen
(V), wie z. B. (4-Carbamoyl-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester,
ergibt. Es ist bemerkenswert, dass es während der Cyanhydrinbildung
wenig oder keine Stereoselektivität im Hinblick auf relative
Stereochemie gibt und der in diesem Verfahren hergestellte (4-Carbamoyl-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
ein Gemisch aus cis- und trans-Stereoisomeren ist. Diese Isomere
können
mit sorgfältiger
Chromatographie getrennt werden.
-
Das
gleiche 1-Ketoderivat könnte
mit Ph3PCH=CO2Me
eine Wittigreaktion durchmachen, um den α,β-ungesättigten Carbonsäureester,
MeO2C-CH=C<Ring,
zu ergeben, welcher epoxidiert werden könnte (z. B. meta-Chlorperbenzoesäure), um
den α,β-Epoxyester
zu ergeben. In einer anderen Ausführungsform könnte dieser
direkt aus dem Keto-derivat über
eine Glycidsäureester-Kondensation
mit einem a-Halogenester gebildet werden. Basenhydrolyse würde die α,β-Epoxycarbonsäure einbringen,
welche auf Reduktion (z. B. Lithiumtriethylborhydrid – siehe
J. Miklefield et al, J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995))
oder Hydrierung über
Platinoxid (siehe Artamonow, Zh. Obshch. Khim. 28, 1355-1359 (1958))
hin die β-Hydroxysäure (Verbindung
(V) Y=CO2H, n=1, R3'=OH) einbringen
würde.
In einer anderen Ausführungsform
würde eine
Reformatskyreaktion mit dem Ketoderivat und einem α-Bromcarbonsäureester
und Zink, gefolgt von saurer Hydrolyse, die β-Hydroxycarbonsäure direkt einbringen. Das
1-Keto-derivat könnte
auch eine Strecker-artige Synthese über eine Bucherer-Bergs-Vorgehensweise
(Kaliumcyanid/Ammoniumcarbonat) [siehe T. Scott Yokum et al. Tetrahedron
Letters, 38, 4013-4016 (1997)] durchmachen, um die α-Aminocarbonsäure (Verbindung
(V) Y=CO2H, n = 0, R3'=NH2) zu ergeben.
-
Ein
alternativer Weg zu 1-substituierten Verbindungen (V) bezieht eine
Diels-Alder-Reaktion zwischen Butylacrylat und Acetoxybutadien ein,
um (1) zu ergeben. Eliminierung der Essigsäure und Hetero-Diels-Alder-Reaktion
mit einer in situ generierten Acyl-nitroso-Verbindung ergibt das bicyclische Hydroxylaminprodukt (3).
Der Ester wird in zwei Schritten in ein Amid transformiert und katalytische
Hydrierung wird verwendet, um die Doppelbindung zu reduzieren, die
Stickstoff-Schutzgruppe zu entfernen und die NO-Bindung zu spalten. Nach erneutem
Schützen
der Aminogruppe wird das Cyclohexanamid mit der benötigten Stereochemie
erhalten.
-
-
Zwei
Schritte können
vermieden werden, indem von Acrylamid ausgegangen wird:
-
Verbindungen
der Formel (V), die mit R3 an der 2- oder
3-Position substituiert sind, können
aus dem entsprechenden substituierten Phenylderivat 1-Y(CH2)nPh(-R3)-4-NR2 (z. B. wenn Y = Carbonsäure) durch Hydrierung bei erhöhter Temperatur
und erhöhtem
Druck unter Verwendung eines Pt- oder Ru-Katalysators hergestellt
werden.
-
Verbindungen
der Formel (V) mit einer 3-Hydroxylgruppe können aus einer 3,4-Oxirancyclohexancarbonsäure durch
Umsetzung mit einem Amin NHR2R4 oder
Azid (gefolgt von Umwandlung des Azids in Amino) hergestellt werden.
[Siehe beispielsweise K. Krajewski et al., Tetrahedron Asymmetry
10, 4591-4598 (1999)]. Der Esterrest kann durch Erhitzen in starker
Base epimerisiert, zu der Carbonsäure hydrolysiert und unter
Verwendung eines gebräuchlichen
Kupplungsreagenz' (EDC)
zu dem Lacton cyclisiert werden. Andere gebräuchliche Reagenzien, z. B.
DCC, Im2CO, HATU etc., können auch verwendet werden.
Das Lacton wird ohne weiteres mit Chromatographie gereinigt. Das
Lacton wird ohne weiteres mit wässrigem
Ammoniak in Tetrahydrofuran geöffnet,
um das benötigte
(razemische) Amid zu ergeben.
-
-
Eine
verbesserte Vorgehensweise, die von 3-Cyclohexencarbonsäure ausgeht,
kann verwendet werden, um einzelne Enantiomere herzustellen. 3-Cyclohexencarbonsäure (2)
wird über
das α-Me-Benzylaminsalz
aufgespaltet (Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)).
Eine höhere
Ausbeute des Lactons (3) kann unter Verwendung eines größeren Überschusses
der Reagenzien erzielt werden. Lacton-Öffnung mit Ammoniak ergibt
(4), welches mit Azid versetzt wird, um (5) zu ergeben, welches
die benötigte
relative trans-Stereochemie zwischen dem Amid und dem N-Substituenten
aufweist. Schließlich
ergibt Azidreduktion und Boc-Schützen (1),
eine Verbindung der Formel (V).
-
-
R4-Halogenide und R4-W-Derivate,
Acylderivate oder Aldehyde sind im Handel erhältlich oder werden gebräuchlich
hergestellt. Die Aldehyde können
durch partielle Reduktion des entsprechenden Esters mit Lithiumaluminiumhydrid
oder Diisobutylaluminiumhydrid hergestellt werden oder stärker bevorzugt
durch Reduktion zu dem Alkohol, mit Lithiumaluminiumhydrid oder
Natriumborhydrid (siehe Reductions by the Alumino- and Borohydrides
in Organic Synthesis, 2te Aufl., Wiley, N.Y., 1997; JOC, 3197, 1984;
Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995,
1988; JOC, 1721, 1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC, 5486, 1987),
gefolgt von Oxidation zum Aldehyd mit Mangan(II)-dioxid oder mit
einer ,Swern'-Vorgehensweise
(Oxalylchlorid/DMSO) oder durch Verwenden von Kaliumdichromat (PDC).
Die Aldehyde können
auch in zwei Stufen aus Carbonsäuren
hergestellt werden durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid,
beispielsweise durch Umsetzung mit Isobutylchlorformiat, gefolgt
von Reduktion mit Natriumborhydrid (R.J. Alabaster et al., Synthesis,
598, 1989), um den Hydroxymethyl-substituierten
Heteroaromaten oder Aromaten zu ergeben, und dann Oxidation mit
einem standardmäßigen Oxidationsmittel,
wie z. B. Pyridiniumdichromat oder Mangan(II)-dioxid. Acylderivate
können
durch Aktivierung des entsprechenden Esters hergestellt werden.
R4-Halogenide,
wie z. B. Bromide, können
aus dem Alkohol R4OH hergestellt werden
durch Umsetzung mit Phosphortribromid in Dichlormethan/Triethylamin.
Wenn X2a für CO steht und X3a für NR13a, kann das R4-Halogenid durch
Kupplung eines Amins X4a-NH2 mit
Bromacetylbromid hergestellt werden. R4-W-Derivate,
wie z. B. Methansulfonylderivate, können aus dem Alkohol R4OH durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid
hergestellt werden. Die Abgangsgruppe W kann mit gebräuchlichen
Verfahren in eine andere Abgangsgruppe W, z. B. ein Halogen, umgewandelt
werden. In einer anderen Ausführungsform
können
der Aldehyd R5 2CHO
und das Sulfonsäurederivat
R5 2SO2W
durch Behandlung des R5 2H-Heterocyclus' mit geeigneten Reagenzien
generiert werden. Beispielsweise können Benzoxazinone, oder stärker bevorzugt
deren N-methylierte Derivate, mit Hexamin in entweder Trifluoressigsäure oder
Methansulfonsäure
in einer modifizierten Duff-Vorgehensweise
formyliert werden [O.I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun.
62, 494-497 (1997)].
4-Methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on kann auch unter Verwendung von
Dichlormethylmethylether und Aluminiumchlorid formyliert werden,
was ausschließlich
das 6-Formylderivat
ergibt.
-
Umsetzung
eines R5 2H-Heterocyclus' mit Chlorsulfonsäure ergibt
das Sulfonsäurederivat
(nach Verfahren, analog zu Techer et. al., C. R. Hebd. Seances Acad.
Sci. Ser. C; 270, 1601, 1970).
-
Der
Aldehyd R5 2CHO kann
generiert werden durch Umwandlung eines R5 2Halogen- oder R5 2Trifluormethansulfonyloxyderivats in ein
Olefin mit nachfolgender oxidativer Spaltung mit Standardverfahren.
Beispielsweise bringt Umsetzung eines Bromderivats mit trans-2-Phenylboronsäure unter
Palladium-Katalyse ein Styrolderivat ein, welches auf Ozonolyse
hin das benötigte
R5 2CHO einbringt
(Stephenson, G.R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298, Verleger:
Chapman & Hall,
London).
-
Wenn
R5 2 ein gegebenenfalls
substituierter Benzimidazol-2-yl-Rest ist, kann die Verbindung der
Formel (V), wobei R4' für R4 steht,
erhalten werden durch Umwandeln eines R4'-Cyanmethylrests mit
partieller Hydrolyse, um den Rest 2-Ethoxycarbonimidoylethyl zu
ergeben, welcher dann mit einem geeignet substituierten 1,2-Diaminobenzol
kondensiert werden kann, um den benötigten Benzimidazol-2-yl-Rest
zu ergeben.
-
R5 2H-Heterocyclen
sind im Handel erhältlich
oder können
mit gebräuchlichen
Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise, wenn ein Benzoxazinon
benötigt
wird, kann ein Nitrophenol mit beispielsweise Ethyl-bromacetat alkyliert
werden und der so erhaltene Nitroester mit Fe in Essigsäure (in
einer anderen Ausführungsform
Zn/AcOH/HCl oder H2/Pd/C oder H2/Raney-Ni)
reduziert werden. Das so erhaltene Amin kann spontane Cyclisierung
zu dem benötigten
Benzoxazinon durchmachen oder die Cyclisierung kann durch Erhitzen
in Essigsäure
ausgelöst
werden. In einer anderen Ausführungsform
kann ein Nitrophenol zu dem Aminophenol reduziert werden, welches
mit Chloracetylchlorid [Verfahren von X. Huang und C. Chan, Synthesis
851 (1994)] oder Ethyl-bromacetat in DMSO [Verfahren von Z. Moussavi
et al, Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)] umgesetzt wird.
Die gleichen allgemeinen Wege können
angewandt werden, um Benzothiazinone herzustellen [Siehe beispielsweise
F. Eiden und F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner
und R Grauen Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]. Viele verschiedene
Wege sind verfügbar,
um Aza-Analoga von Benzothiazinonen über die entsprechenden Schlüssel-Aldehyde
herzustellen. Zum Beispiel kann 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd von 5-Fluor-2-picolin
aus zugänglich
sein (E.J. Blanz, F.A. French, J.R. DoAmaral und D.A. French, J.
Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) durch Aufbauen des Thiazinonrings
an dem Pyridylring und dann Funktionalisieren des Methylsubstituenten,
wie in den Beispielen beschrieben. Das Dioxin-Analogon dieses Aza-Substitutionsmusters,
2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbaldehyd,
ist von Koji-säure
aus zugänglich
durch Aminolyse vom Pyron zum Pyridon und dann Annelieren des Dioxinrings,
wieder wie in den nachfolgenden experimentellen Daten beschrieben.
Andere Aza-Substitutionsmuster mit Pyridothiazin-3-on-, Pyridooxazin-3-on-
und Pyridodioxinringsystemen sind auch zugänglich, wieder wie in den Beispielen
beschrieben. Ortho-Aminothiophenole können als ihre Zinkkomplexe bequem
hergestellt und umgesetzt werden [siehe beispielsweise V. Taneja
et al, Chem. Ind. 187 (1984)]. Benzoxazolone können aus dem entsprechenden
Aminophenol durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol, Phosgen oder
Triphosgen hergestellt werden. Umsetzung von Benzoxazolonen mit
Diphosporpentasulfid bringt das entsprechende 2-Thion ein. Thiazine
und Oxazine können
durch Reduktion des entsprechenden Thiazinons oder Oxazinons mit
einem Reduktionsmittel, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, hergestellt
werden.
-
Die
Amine R2'R4'NH
sind im Handel erhältlich
oder werden gebräuchlich
hergestellt. Beispielsweise können
die Amine aus einem Bromderivat durch Umsetzung mit Natriumazid
in Dimethylformamid (DMF), gefolgt von Hydrierung des Azidomethylderivats über Palladium-Kohle,
hergestellt werden. Ein alternatives Verfahren ist, Kaliumphthalimid/DMF
zu verwenden, um das Phthalimidomethylderivat zu ergeben, gefolgt
von Umsetzung mit Hydrazin in DCM, um das primäre Amin freizusetzen.
-
Amine,
wobei X2a für CO steht und X3a für NR13a, können
durch Umsetzen eines N-geschützten Glycinderivats
HO2C-X1a-NH2 mit X4a-NH2 durch gebräuchliche Kupplung, z. B. unter
Verwendung von EDC, hergestellt werden.
-
Umwandlungen
von R1a',
R1',
R2',
R3' und
R4' können an
den Zwischenstufen der Formeln (IV) und (V) vor deren Umsetzung,
um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, auf die gleiche Weise
ausgeführt
werden, wie vorstehend für
Umwandlungen nach deren Umsetzung beschrieben.
-
Die
erfindungsgemäßen Arzneimittel
schließen
diejenigen ein, die in einer Form vorliegen, die an orale, topische
oder parenterale Verwendung angepasst sind, und können zur
Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen,
verwendet werden.
-
Die
erfindungsgemäßen antibiotischen
Verbindungen können
zur Verabreichung auf jegliche bequeme Weise zur Verwendung in der
Human- oder Tiermedizin, in Analogie zu anderen Antibiotika, formuliert
werden.
-
Die
Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf jeglichem Weg, wie z.
B. oral, topisch oder parenteral, formuliert werden. Die Zusammensetzungen
können
in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschtabletten,
Cremes oder flüssigen
Zubereitungen, wie z. B. zum Einnehmen oder als sterile parenterale
Lösungen
oder Suspensionen, vorliegen.
-
Die
erfindungsgemäßen topischen
Formulierungen können,
zum Beispiel, als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und
Augen- oder Ohrentropfen, imprägnierte
Wundverbände
und Aerosole vorgelegt werden und können geeignete gebräuchliche
Zusätze,
wie z. B. Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um die Arzneistoffpenetration
zu unterstützen,
und erweichende Mittel in Salben und Cremes, enthalten.
-
Die
Formulierungen können
auch kompatible gebräuchliche
Träger
enthalten, wie z. B. Creme- oder Salbengrundlagen
und Ethanol oder Oleylalkohol für
Lotionen. Derartige Träger
können
von etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorhanden sein. Noch üblicher
werden sie bis zu etwa 80% der Formulierung ausmachen.
-
Tabletten
und Kapseln zur peroralen Verabreichung können in einer Darreichungsform
mit Einheitsdosen vorliegen, und können gebräuchliche Exzipienten enthalten,
wie z. B. Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine,
Sorbitol, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose,
Zucker, Maisstärke,
Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Schmiermittel für die Tablettierung,
beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglycol oder
Kieselgel; Sprengmittel, beispielsweise Kartoffelstärke; oder
verträgliche
Netzmittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß in der
normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Verfahren überzogen
werden. Flüssige
Zubereitungen zum Einnehmen können
in Form von, beispielsweise, wässrigen
oder öligen Suspensionen,
Lösungen,
Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als
ein Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen
geeigneten Vehikel vor Gebrauch vorgelegt werden. Derartige flüssige Zubereitungen
können
gebräuchliche
Zusätze
enthalten, wie z. B. Suspendiermittel, beispielsweise Sorbitol,
Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette,
Emulgatoren, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi
arabicum; nicht-wässrige
Vehikel (die Speiseöle
einschließen
können),
beispielsweise Mandelöl, ölige Ester,
wie z. B. Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel,
beispielsweise Methyl- oder Propyl p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und,
falls gewünscht,
gebräuchliche
Geschmack- oder Farbstoffe.
-
Zäpfchen werden
gebräuchliche
Suppositoriengrundlagen, z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid
enthalten.
-
Für parenterale
Verabreichung werden, unter Nutzung der Verbindung und eines sterilen
Vehikels, wobei Wasser bevorzugt ist, flüssige einzeln dosierte Darreichungsformen
hergestellt. Die Verbindung, je nach dem verwendeten Vehikel und
der Konzentration, kann in dem Vehikel entweder suspendiert oder
gelöst
werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung
in Wasser für
Injektionszwecke gelöst
und vor dem Abfüllen
in ein geeignetes Fläschchen
oder eine Ampulle und dem Verschließen sterilfiltriert werden.
-
Vorteilhafterweise
können
Stoffe, wie z. B. ein Lokalanästhetikum,
Konservierungsmittel und Puffersubstanzen, in dem Vehikel gelöst werden.
Um die Stabilität
zu erhöhen,
kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen
eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene, lyophilisierte
Pulver wird dann in dem Fläschchen
verschlossen und ein Fläschchen
mit Wasser für
Injektionszwecke kann mitgeliefert werden, um die Flüssigkeit
vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen werden
im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer dass
die Verbindung in dem Vehikel suspendiert statt gelöst wird
und die Sterilisation nicht durch Filtration erreicht werden kann.
Die Verbindung kann vor dem Suspendieren in dem sterilen Vehikel
mit Ethylenoxid sterilisiert werden. Vorteilhafterweise wird ein
oberflächenaktives
Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um
die gleichmäßige Verteilung
der Verbindung zu erleichtern.
-
Die
Zusammensetzungen können
von 0,1 Gew.-%, vorzugsweise von 10–60 Gew.-%, der Wirksubstanz
enthalten, je nach der Verabreichungsmethode. Wenn die Zusammensetzungen
Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise von
50–500
mg des Wirkstoffs enthalten. Die Dosierung, wie sie für die Behandlung
erwachsener Menschen eingesetzt wird, wird vorzugsweise von 100
bis 3000 mg pro Tag reichen, zum Beispiel 1500 mg pro Tag, je nach
dem Weg und der Häufigkeit
der Verabreichung. Eine derartige Dosierung entspricht 1,5 bis 50
mg/kg pro Tag. Geeigneterweise beträgt die Dosierung von 5 bis
20 mg/kg pro Tag.
-
Es
sind keine toxikologischen Wirkungen zu erkennen, wenn eine Verbindung
der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in dem vorstehend
erwähnten
Dosierungsbereich verabreicht wird.
-
Die
Verbindung der Formel (I) kann das einzige Therapeutikum in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
sein oder eine Kombination mit anderen Antibiotika oder mit einem
(3-Lactamaseinhibitor
kann eingesetzt werden.
-
Verbindungen
der Formel (I) sind gegen ein breites Spektrum an Organismen wirksam,
einschließlich sowohl
Gram-negativer als auch Gram-positiver Organismen.
-
Die
folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von bestimmten
Verbindungen der Formel (I) und die Wirksamkeit von bestimmten Verbindungen
der Formel (I) gegen verschiedene bakterielle Organismen.
-
Beispiele
-
Beispiel
1 trans-4-[(8-Hydroxychinolin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamid-Oxalatsalz
-
(a) 4-Hydroxy-6-methoxy[1,5]naphthyridin
-
5-Amino-2-methoxypyridin
(55 g, 0,44 mol) in Methanol (1000 mL) mit Methylpropiolat (40 mL,
0,44 mol) wurde für
48 Stunden gerührt,
dann eingeengt und das Produkt mit Chromatographie an Kieselgel
(Dichlormethan), gefolgt von Umkristallisation aus Dichlormethan-Hexan,
gereinigt (44,6 g, 48%).
-
Der
ungesättigte
Ester (10,5 g, 0,05 mol) in warmem Dowtherm A (50 mL) wurde über 3 Minuten
zu unter Rückfluss
erhitztem Dowtherm A zugegeben und nach weiteren 20 Minuten unter
Rückfluss
wurde das Gemisch abgekühlt
und in Diethylether gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert,
was einen Feststoff ergab (6,26 g, 70%).
-
(b) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ester
-
Pyridon
(1a) (10 g, 0,057 mol) in Dichlormethan (200 mL), das 2,6-Lutidin
(9,94 mL, 0,086 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,0057
mol) enthielt, wurde in Eis abgekühlt und mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
(10,5 mL, 0,063 mol) versetzt. Nach Rühren für 2,5 Stunden wurde das Gemisch
mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen,
getrocknet, eingeengt und an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan),
was einen Feststoff ergab (13,2 g).
-
(c) 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamin
-
Eine
Lösung
von Triflat (1b) (8,0 g) und Propylamin-Hydrochlorid (15,8 g) in
Pyridin (120 mL) wurde für
4 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgezogen und das Gemisch in 0,05 M Salzsäure (600 mL) gelöst und mit
Dichlormethan gewaschen. Das Gemisch wurde mit 40%iger Natriumhydroxidlösung basisch
gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet,
eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (2–5% Methanol in Dichlormethan),
was einen orangefarbenen Feststoff ergab (3,6 g, 63%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 8,39 (1H, d), 8,09 (1H, d),
7,08 (1H, d), 6,71 (1H, d), 5,25 (2H, brs), 4,05 (3H, s).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z: 176 (MH+).
-
(d) [4-(6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
-
Amin
(1c) (2,44 g, 13,94 mmol), 4-trans-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (3,39
g, 13,94 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
(5,30 g, 13,94 mmol) wurden als eine Aufschlämmung in N,N'-Dimethylformamid (70 mL) vereinigt.
Zu diesem Gemisch wurde Triethylamin (3,88 mL, 27,88 mmol) zugegeben
und das Reaktionsgefäß wurde
für 10
Stunden auf 60°C erhitzt.
Nach diesem Zeitraum wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 200
mL) und Salzlösung
(50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet, wonach sie in vacuo konzentriert wurden. Das so erhaltene Öl wurde
mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanollösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte die gewünschte
Verbindung als einen weißen
Feststoff (3,33 g, 60%).
MS (APCI+)
m/z 401 (MH+).
-
(e) 4-Aminocyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Amid
(1d) (3,33 g, 8,325 mmol) wurde in Dichlormethan (200 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurde Trifluoressigsäure
(50 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur
für 2 Stunden
gerührt.
Die flüchtigen
Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde mit 4 M Salzsäure
in 1,4-Dioxan (100 mL) versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde
filtriert und dann über
Kaliumcarbonat (4,59 g, 33,3 mmol) in einem Gemisch aus Chloroform
und 15% Methanol (2 × 150
mL) gerührt.
Die Aufschlämmung
wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, was die
gewünschte
Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff lieferte (1,82
g, 73%).
MS (APCI+) m/z 301 (MH+).
-
(f) Titelverbindung
-
Amid
(1d) (796 mg, 1,99 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (5 mL)
wurde zugegeben und die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur für 20 Stunden
gerührt.
Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
noch einmal in wasserfreiem Dichlormethan (5 mL) und Methanol (1
mL) gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden aktivierte 3 Å-Molekularsiebe
(1 g), 8-Hydroxychinolin-2-carbaldehyd (263 mg, 1,52 mmol) und Triethylamin
(0,21 mL, 1,52 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde
bei Raumtemperatur für
20 Stunden gerührt
und dann wurde Natriumborhydrid (116 mg, 3,05 mmol) zugegeben. Die
so erhaltene Aufschlämmung
wurde bei Raumtemperatur für
weitere 10 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht
und die flüchtigen
Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat
(2 × 100
mL) und Salzlösung (20
mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie
Base der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (33 mg, 4%).
δH
(CD3OD, 250 MHz), 8,46 (1H, d), 8,34 (1H,
d), 8,07 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,35-7,19 (3H, m), 7,11 (1H, d), 6,97
(1H, dd), 4,09 (2H, s), 4,01 (3H, s), 2,61-2,49 (2H, m), 2,14-2,01 (4H, m), 1,45-1,22
(2H, m), 1,37-1,22 (2H, m).
MS (APCI+)
m/z 458 (MH+).
-
Eine
Lösung
des Öls
(33 mg) in Dichlormethan (1 mL) wurde zu Oxasäure (6,5 mg) in Diethylether
(10 mL) zugegeben, um das Oxalatsalz zu generieren. Die Titelverbindung
wurde durch Zentrifugation isoliert, wobei mit Diethylether gewaschen
und nachfolgend in vacuo getrocknet wurde.
-
Beispiel
2 trans-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
(a) Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-methanol
-
Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbonsäure (2,00
g, 11,11 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 mL) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Dazu
wurde Triethylamin (1,80 mL, 12,87 mmol) zugegeben, gefolgt von
tropfenweise Isobutylchlorformiat (1,62 mL, 12,40 mmol). Die so
erhaltene Aufschlämmung
wurde für
weitere 30 Minuten bei 0°C
gerührt
und dann in ein Gemisch aus Natriumborhydrid (0,83 g, 21,84 mol)
in Eiswasser (20 mL) filtriert. Das so erhaltene Gemisch wurde bei
0°C für 30 Minuten
gerührt,
auf ein Viertel seines Volumens eingeengt und dann mit Dichlormethan
(3 × 50
mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Diesem folgte Konzentration unter verringertem Druck,
was das gewünschte Produkt
als einen weißen
Feststoff lieferte, welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde
(1,50 g, 81%).
-
(b) Methansulfonsäure(benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)ester
-
Alkohol
(2a) (200 mg, 1,20 mmol) wurde in Dichlormethan (6 mL) gelöst. Diese
Lösung
wurde auf 0°C abgekühlt und
Triethylamin (0,22 mL, 1,57 mmol) wurde zugegeben. Diesem folgte
das Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,11 mL, 1,45 mmol). Das
so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und
dann zwischen einer 10%igen, wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
(25 mL) und Dichlormethan (2 × 50
mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Sie wurden dann unter verringertem Druck getrocknet,
was das gewünschte
Produkt einbrachte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde
(241 mg, 70% Gew./Gew.).
-
(c) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (160 mg, 0,533 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (5 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurde Kaliumcarbonat (74 mg, 0,533 mmol) und Mesylat (2b) (130 mg,
0,533 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur
für 10
Stunden gerührt.
Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100
mL) und Salzlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie
Base der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (71 mg, 30%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 8,70 (1H,
d), 8,54 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,97 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,13 (1H,
m), 4,10 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,65-2,62 (1H, m), 2,46-2,40 (1H,
m), 2,21-2,17 (4H, m), 1,71-1,66 (2H, m), 1,38-1,20 (2H, m).
MS
(APCI+) m/z 449 (MH+).
-
Eine
Lösung
des Öls
(71 mg) in Dichlormethan (1 mL) wurde zu Fumarsäure (18 mg) in Dichlormethan und
Methanol (1:1, 10 mL) zugegeben, um das Fumaratsalz zu generieren.
Die Titelverbindung wurde isoliert durch Entfernung der flüchtigen
Bestandteile in vacuo.
-
Beispiel
3 trans-4-[(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
(a) 7-Azaindol-2-carbonsäure
-
Eine
Lösung
von 7-Azaindol (2,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf –70°C abgekühlt und
n-Butyllithium (1,6 M in Hexanes, 11,1 ml) wurde zugetropft. Nach
0,5 h bei –70°C ließ man für 10 min
Kohlendioxid durchperlen, gefolgt von 10 min Rühren. Man ließ das Gemisch
auf 0°C erwärmen und
das Gemisch wurde unter Vakuum auf annähernd halbes Volumen eingeengt.
Frisches Tetrahydrofuran (15 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde
auf –70°C abgekühlt und
tert-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 10,5 ml) wurde zugetropft. Nach
Rühren
für 1 h
bei –70°C ließ man für 10 min
Kohlendioxid durchperlen, gefolgt von Rühren für 30 min. Wasser (1,2 ml) wurde
zugegeben und man ließ das
Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen,
bevor es in gesättigte
Ammoniumchloridlösung
gegossen wurde. Die wässrige
Lösung
wurde mit Diethylether gewaschen, filtriert und auf pH-Wert 3,5
angesäuert.
Der weiße
Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, was die Säure ergab
(2,38 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 163 (MH+).
-
(b) Methyl-7-azaindol-2-carboxylat
-
Säure (3a)
(1,0 g) wurde teilweise in N,N'-Dimethylformamid
(20 ml) und Methanol (2 ml) gelöst
und tropfenweise mit Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexanes,
3,1 ml) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, dann
eingeengt. Chromatographie an Silicamasse unter Verwendung eines
Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradienten
ergab den Ester (0,35 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 177 (MH+).
-
(c) 7-Azaindol-2-carbaldehyd
-
Ester
(3b) (0,34 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid
(1 M in Tetrahydrofuran, 1,9 ml) bei 0°C versetzt. Nach 2 h wurde das
Gemisch mit 8%iger Natriumhydroxidlösung, Dichlormethan und Natriumsulfat
versetzt, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene rohe Alkohol
wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst und mit Mangan(II)-oxid
(0,74 g) für
4 h gerührt.
Filtration und Abziehen des Lösungsmittels
ergab den Aldehyd (100 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 147 (MH+).
-
(d) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (245 mg, 0,822 mmol) und Aldehyd (3c) (120 mg, 0,822 mmol)
wurde in Chloroform (6 mL) und Methanol (2 mL) gelöst. Die
Lösung
wurde mit 3 Å-Molekularsieben
(1 g) für
5 Stunden auf 70°C
erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und Natriumtriacetoxyborhydrid
(522 mg, 2,466 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für 10
Stunden gerührt
und dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat
(2 × 100
mL) und Salzlösung
(25 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet, dann eingeengt. Das so erhaltene Öl wurde mit Kieselgelchromatographie
unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt.
Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein
farbloses Öl
(74 mg, 22%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,68 (1H,
d), 8,50 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,15 (1H,
d), 7,05 (1H, dd), 6,31 (1H, s), 4,11 (2H, s), 4,09 (3H, s), 2,64-2,60
(1H, m), 2,42-2,37 (1H, m), 2,19-2,17 (4H, m), 1,73-1,63 (2H, m),
1,31-1,22 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 431
(MH+).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
4 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
(a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäuremethylester
(6,74 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 mL) suspendiert und 2 M Natriumhydroxid
(30 mL) wurde zugegeben, gefolgt von Wasser (20 mL). Die Lösung wurde
für 2,5
Stunden gerührt,
auf halbes Volumen eingeengt und mit 2 M Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde aufgefangen,
mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff
ergab (6,2 g).
MS (–ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 208 (M-H)–.
-
(b) 6-Hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
-
Säure (4a)
in Tetrahydrofuran (50 mL) und Triethylamin (4,7 mL) wurde auf 0°C abgekühlt und
iso-Butylchlorformiat (4,02 mL) wurde zugetropft und die Lösung wurde
bei 0°C
für 2 Stunden
gerührt,
wonach sie in eine gerührte
Lösung
von Natriumborhydrid (3,14 g) in Eis/Wasser (50 mL) filtriert wurde.
Das Gemisch wurde bei 0°C
für 1 Stunde
gerührt
und man ließ auf
Raumtemperatur erwärmen.
Es wurde mit 2 M Salzsäure
angesäuert,
auf halbes Volumen eingeengt und das so erhaltene Produkt wurde
aufgefangen, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen
weißen
Feststoff ergab (4,5 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 194 (M-H)–.
-
(c) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Eine
gerührte
Lösung
des Alkohols (4b) (3,5 g) in Chloroform (150 mL) und Tetrahydrofuran
(300 mL) wurde für
18 Stunden mit Mangandioxid (7,8 g) behandelt und wurde filtriert
und eingeengt, was einen weißen Feststoff
ergab (2,5 g).
MS (–ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 194 (M-H)–.
-
(d) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (260 mg, 0,866 mmol) und Aldehyd (4c) (167 mg, 0,866 mmol)
wurden in Chloroform (5 mL) und Methanol (3 mL) gelöst. Die
Lösung
wurde mit 3 Å-Molekularsieben
(1 g) für
7 Stunden auf 70°C
erhitzt. Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und
Natriumtriacetoxyborhydrid (550 mg, 2,598 mmol) wurde zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Stunden gerührt und
dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Kieselgelchromatographie
unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt.
Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein
farbloses Öl
(145 mg, 35%).
δH
(d6-DMSO, 250 MHz), 10,52 (1H, bs), 9,80
(1H, bs), 8,66 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,26
(1H, d), 6,99-6,96 (2H, m), 4,14 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,44 (2H,
s), 2,68 (1H, m), 2,51-2,48 (1H, m), 2,04-1,90 (4H, m), 1,52-1,47
(2H, m), 1,24-1,17 (2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 478 (MH+).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
5 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexan-carbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
(a) (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)methanol
-
2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd
[RN 29668-44-8] (3,04 g, 18,54 mmol) wurde in Ethanol (100 mL) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Zu
der so erhaltenen Lösung
wurde Natriumborhydrid (1,41 g, 37,07 mmol) zugegeben. Die so erhaltene
Aufschlämmung
wurde bei Raumtemperatur für
1 Stunde gerührt
und dann mit Wasser (10 mL) gequencht, bevor sie unter verringertem
Druck zur Trockene konzentriert wurde. Der Rückstand wurde zwischen einer
5%igen, wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
(20 mL) und Dichlormethan (2 × 50
mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet, dann unter verringertem Druck eingeengt, was ein Öl lieferte,
welches unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten
an Kieselgel gereinigt wurde. Das lieferte das gewünschte Produkt
als ein farbloses Öl
(3,00 g, 97%).
-
(b) Methansulfonsäure(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)ester
-
Alkohol
(5a) (640 mg, 3,855 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst. Diese
Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und Triethylamin (0,70 mL, 5,01 2mmol) wurde zugegeben. Diesem folgte
das Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,36 mL, 4,627 mmol). Das
so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und
dann zwischen einer 10%igen, wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
(25 mL) und Dichlormethan (2 × 100
mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Sie wurden dann unter verringertem Druck getrocknet, was das gewünschte Produkt
einbrachte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde (1,00
g, 60% Gew./Gew.).
-
(c) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (150 mg, 0,50 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (10 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurden Kaliumcarbonat (76 mg, 0,55 mmol) und Mesylat (5b) (122 mg,
0,50 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei 50°C für 3 Stunden
gerührt.
Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
zwischen Dichlormethan (2 × 100
mL) und einer wässrigen,
gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Ethylacetatgradienten. Das brachte die freie
Base der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (70 mg, 31%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,48 (1H, bs), 8,68 (1H,
d), 8,52 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,86-6,79 (3H, m), 4,24
(4H, m), 4,14 (3H, s), 3,79 (2H, m), 2,88-2,61 (1H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,20-2,15
(4H, m), 1,68-1,63 (2H, m), 1,58-1,34 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
6 trans-4-[(Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
(a) Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl-methanol
-
Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure (2,70
g, 15,0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (25 mL) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Dazu
wurde Triethylamin (2,50 mL, 18,0 mmol) zugegeben, gefolgt von tropfenweise iso-Butylchlorformiat
(2,15 mL, 16,5 mmol). Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für weitere
30 Minuten bei 0°C
gerührt
und dann in ein Gemisch von Natriumborhydrid (1,14 g, 30 mmol) in
Eiswasser (20 mL) filtriert. Das so erhaltene Gemisch wurde bei
0°C für 15 Minuten
gerührt,
auf ein Viertel seines Volumens eingeengt und dann zwischen einer
gesättigten,
wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
(20 mL) und Ethylacetat (3 × 50
mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Diesem folgte Konzentration unter verringertem Druck,
was ein Öl
lieferte, welches mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelsystems gereinigt
wurde. Das lieferte das gewünschte
Produkt als einen gelben Feststoff (1,40 g, 56%).
-
(b) Methansulfonsäure(benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)ester
-
Alkohol
(6a) (150 mg, 0,904 mmol) wurde in Dichlormethan (2 mL) gelöst. Diese
Lösung
wurde auf 0°C abgekühlt und
Triethylamin (0,14 mL, 0,994 mmol) wurde zugegeben. Diesem folgte
das Zutropfen von Methansulfonylchlorid (0,07 mL, 0,904 mmol). Das
so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und
dann zwischen Wasser (25 mL) und Dichlormethan (2 × 50 mL)
aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Sie wurden dann unter verringertem Druck getrocknet, was
das gewünschte
Produkt einbrachte, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
(c) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (50 mg, 0,166 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (3 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurden Kaliumcarbonat (46 mg, 0,332 mmol) und Mesylat (6b) (218
mg, 0,893 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde bei
Raumtemperatur für
10 Stunden gerührt.
Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100
mL) und Salzlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie
Base der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (22 mg, 29%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,69 (1H,
d), 8,61 (1H, m), 8,51 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,72 (1H,
dd), 7,16 (1H, d), 4,11 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,70-2,64 (1H, m),
2,47-2,41 (1H, m), 2,23-2,18 (4H, m), 1,76-1,63 (2H, m), 1,40-1,25
(2H, m).
MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
7 trans-4-[(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) 3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-carbaldehyd
-
3-Methyl-3H-benzoxazol-2-on
(2,00 g, 13,42 mmol) und Hexamethylentetramin (3,76 g, 26,84 mmol) wurden
in Trifluoressigsäure
(20 mL) gelöst
und für
20 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Eiswasser
(60 mL) versetzt. Das daraus resultierende Gemisch wurde für 30 Minuten
gerührt
und dann mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Der Feststoff wurde
durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, dann unter Vakuum
getrocknet. Der Feststoff wurde mit Säulenchromatographie an Kieselgel
gereinigt, wobei mit einem Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradienten eluiert
wurde. Das lieferte das gewünschte
Produkt als einen weißen
Feststoff (1,07 g, 45%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,95 (1H, s), 7,80-7,76
(1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, d), 3,48 (3H, s).
-
(b) Titelverbindung
-
Amid
(1d) (311 mg, 0,778 mmol) wurde in Dichlormethan (2 mL) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Trifluoressigsäure (2 mL)
wurde zugegeben und die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur für 1 Stunde
gerührt. Der
Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
noch einmal in wasserfreiem Dichlormethan (5 mL) und Methanol (1
mL) gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden aktivierte 4 Å-Molekularsiebe
(1 g), Aldehyd (7a) (138 mg, 0,778 mmol) und Diisopropylethylamin
(0,40 mL, 2,333 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde
bei Raumtemperatur für
5 Stunden gerührt
und dann wurde Natriumborhydrid (89 mg, 2,333 mmol) zugegeben. Die
so erhaltene Aufschlämmung
wurde bei Raumtemperatur für
weitere 48 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht
und die flüchtigen
Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat
(2 × 100
mL) und Salzlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base
der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (50 mg, 14%).
δH
(CD3OD, 250 MHz), 8,66 (1H, d), 8,54 (1H,
d), 8,25 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,34-7,24 (2H, m), 7,21 (1H, d), 4,22
(3H, s), 4,03 (2H, s), 3,46 (3H, s), 2,80-2,65 (2H, m), 2,24 (4H,
m), 1,58-1,53 (2H, m), 1,41-1,33 (2H, m).
MS (APCI+)
m/z 462 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
8 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1‚4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(o-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
(a) (4-Formyl-2-nitrophenoxy)essigsäureethylester
-
Eine
Lösung
von 4-Hydroxy-3-nitrobenzaldehyd (6,9 g) und Ethyl-bromacetat (5,0
mL) in Dimethylformamid (250 mL) wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat
(10 g) versetzt und das Gemisch wurde bei 60°C für 18 Stunden erhitzt und zur
Trockene eingeengt. Der Rückstand
wurde zwischen Wasser und Diethylether aufgeteilt und die Diethyletherschicht
wurde mit 0,5 M Natriumhydroxid gewaschen. Es wurde dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was ein Öl ergab, das an Kieselgel chromatographiert
wurde (Ethylacetat/Dichlormethan), was ein Öl einbrachte (1,9 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 253 (MH+).
-
(b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
-
Ester
(8a) (1,9 g) in Essigsäure
(40 mL) wurde mit Eisenpulver (4,2 g) versetzt und das Gemisch wurde bei
60°C für 0,75 Stunden
gerührt,
filtriert und zur Trockene eingeengt. Es wurde zwischen wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Fraktion wurde an Kieselgel
chromatographiert (Ethylacetat), was einen weißen Feststoff ergab (0,88 g).
MS
(–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 176 (M-H)–.
-
(c) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (200 mg, 0,66 mmol) und Aldehyd (8b) (130 mg, 0,73 mmol) wurden
in Chloroform (5 mL) und Methanol (3 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit 3 Å-Molekularsieben
(1 g) für
5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösungsmittel
wurden dann durch Abziehen entfernt und durch N,N'-Dimethylformamid
(2 mL) und Toluol (2 mL) ersetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss
für 1 weitere
Stunde gerührt.
Diese Lösungsmittel wurden
in vacuo entfernt und durch Chloroform (2 mL) und Methanol (2 mL)
ersetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C
abgekühlt
und Natriumborhydrid (230 mg, 6,05 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch
wurde dann bei Raumtemperatur für
1 Stunde gerührt
und durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform
(2 × 100
mL) und einer gesättigten,
wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (20
mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde mit
Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Ethylacetat- und
Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt.
Das lieferte die gewünschte
Verbindung als einen farblosen Feststoff. Umkristallisation aus
Ethylacetat und Methanol brachte die freie Base der gewünschten
Verbindung ein (60 mg, 19%).
δH (CD3OD,
250 MHz), 8,62 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,27 (1H, d),
7,03-6,93 (3H, m), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,86 (2H, s), 2,75-2,60
(2H, m), 2,20-2,16 (4H, m), 1,67-1,63 (2H, m), 1,42-1,28 (2H, m).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
9 trans-4-[(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dioxalatsalz
-
(a) 5-Amino-2-fluor-4-hydroxybenzonitril
-
Dieses
wurde aus 2-Fluor-4-hydroxybenzonitril durch Nitrierung (konzentrierte
Salpetersäure
in Essigsäure
bei 40°C),
gefolgt von Hydrierung in Ethanol über 10% Palladium/Kohle, hergestellt.
-
(b) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonitril
-
Dieses
wurde nach dem allgemeinen Verfahren von Xian Huang und Cheng-Chu
Chan, Synthesis, 851 (1984), hergestellt. Ein Gemisch aus Nitril
(9a) (1 g), Benzyltriethylammoniumchlorid (1,5 g) und Natriumhydrogencarbonat
(2,22 g) in Chloroform (20 ml) bei 0°C wurde mit Chloracetylchlorid
(0,632 mL) in Chloroform (5 mL) versetzt und dann bei 5°C für 1 Stunde
gerührt
und dann bei 55°C
für 5 Stunden
erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt
und filtriert, was einen Feststoff ergab, der aus Ethanol umkristallisiert
wurde, was einen weißen
Feststoff ergab (0,35 g). Weiterer Feststoff (0,24 g) wurde nach
Chromatographie der Mutterlaugen an Kieselgel (Chloroform dann Methanol/Dichlormethan)
erhalten.
MS (–ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 191 (M-H)–.
-
(c) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbonsäure
-
Nitril
(9b) (0,2 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 mL) und Wasser (20 mL),
das Natriumhydroxid (0,167 g) enthielt, für 72 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Es wurde mit 2 M Salzsäure
angesäuert
und das Produkt wurde aufgefangen und in vacuo getrocknet, was einen
weißen
Feststoff ergab (0,18 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 210 (M-H)–.
-
(d) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-on
-
Dieses
wurde aus Säure
(9c) (1,7 g) hergestellt, über
Reduktion des gemischten Anhydrids in analoger Weise zu Beispiel
4, was einen Feststoff ergab (0,7 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 196 (M-H)–.
-
(e) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
-
Dieses
wurde aus Alkohol (9d) (0,7 g) hergestellt, durch Oxidation mit
Mangandioxid gemäß der Vorgehensweise
in Beispiel 4, was einen Feststoff ergab (0,51 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 194 (M-H)–.
-
(f) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (300 mg, 1,00 mmol) und Aldehyd (9e) (214 mg, 1,10 mmol) wurden
in Chloroform (5 mL) und Methanol (3 mL) gelöst. Die Lösung wurde mit 3Å-Molekularsieben
(1 g) für
4 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach diesem Zeitraum wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und Natriumborhydrid (230
mg, 6,05 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für 10
Stunden gerührt
und dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform
(2 x 100 mL) und einer gesättigten,
wässrigen
Natriumhydrogencarbonatlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde
mit Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Ethylacetat-
und Methanol-Lösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein
farbloses Öl
(43 mg, 9%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,51 (1H, bs), 8,68 (1H,
d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,70 (1H,
d), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,78 (2H, s), 2,60-2,40 (2H, m),
2,16-2,05 (4H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,39-1,25 (2H, m).
MS
(APCI+) m/z 480 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
10 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-ylamid-Fumaratsalz
-
(a) 8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ol
-
2-Fluor-4-methoxyphenylamin
(3,80 g, 26,7 mmol) und Methylpropiolat (2,37 ml, 0,267 mol) in
Methanol (100 ml) wurden für
72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 50°C für 24 Stunden
erhitzt. Es wurde eingeengt und das Produkt mit Chromatographie
an Kieselgel (Dichlormethan) gereinigt, was einen Feststoff ergab
(1,66 g), wovon ein Anteil aus Dichlormethan-Hexan umkristallisiert
wurde.
-
Der
ungesättigte
Ester (0,96 g) in warmem Dowtherm A (5 ml) wurde über 3 Minuten
zu unter Rückfluss
erhitztem Dowtherm A (15 ml) zugegeben und nach weiteren 20 Minuten
unter Rückfluss
wurde das Gemisch abgekühlt
und in Diethylether gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert,
was die Titelverbindung ergab (0,50 g, 61%).
-
(b) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)ester
-
Pyridon
(10a) (0,48 g) und Dimethylaminopyridin (0,03 g) in Dichlormethan
(20 ml) und 2,6-Lutidin (0,48
ml) wurden tropfenweise mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid
(0,48 ml) versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden
gerührt.
Es wurde mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
gewaschen, getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert
(Dichlormethan), was einen gelben Feststoff einbrachte (0,69 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 326 (MH+).
-
(c) 8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylamin
-
Eine
Lösung
von Triflat (10b) (0,69 g) in Pyridin (10 ml) wurde mit n-Propylamin-Hydrochlorid
(1,2 g) versetzt und das Gemisch für 16 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, in 0,05 M HCl gelöst, mit
Dichlormethan gewaschen, mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und noch
einmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden über
Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert
(2–5%
Methanol in Dichlormethan), was einen orangefarbenen Feststoff einbrachte
(1,0 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 193 (MH+).
-
(d) [4-(8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
-
Amin
(10c) (1,333 g, 6,943 mmol), 4-trans-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (1,68
g, 6,943 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
(2,64 g, 6,943 mmol) wurden als eine Aufschlämmung in N,N'-Dimethylformamid (70 mL) vereinigt.
Zu diesem Gemisch wurde Triethylamin (1,93 mL, 13,87 mmol) zugegeben
und das Reaktionsgefäß wurde
für 10
Stunden auf 60°C erhitzt.
Nach diesem Zeitraum wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 200
mL) und Salzlösung
(50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet, wonach sie in vacuo konzentriert wurden. Das so erhaltene Öl wurde
mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte die gewünschte
Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff (1,67 g, 58%).
MS
(APCI+) m/z 418 (MH+).
-
(e) 4-Aminocyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid
-
Amid
(10d) (1,47 g, 3,525 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurde Trifluoressigsäure
(10 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur
für 3 Stunden
gerührt.
Die flüchtigen
Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde mit 4 M Salzsäure
in 1,4-Dioxan (50 mL) versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde
filtriert und dann über
Kaliumcarbonat (1,95 g, 14,1 mmol) in einem Gemisch aus Chloroform
und 15% Methanol (2 × 100
mL) gerührt.
Die Aufschlämmung
wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, was die
gewünschte
Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff lieferte (0,615
g, 55%).
MS (APCI+) m/z 318 (MH+).
-
(f) Titelverbindung
-
4-Aminocyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid
(10e) (186 mg, 0,587 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (5 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurde Kaliumcarbonat (130 mg, 0,939 mmol) und Methansulfonsäure(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)ester (5b)
(215 mg, 0,881 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension wurde
bei Raumtemperatur für
10 Stunden gerührt.
Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100
mL) und Salzlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie Base
der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (130 mg, 48%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 8,81 (1H, bs), 8,67 (1H,
d), 8,16 (1H, d), 7,12 (1H, m), 7,08 (1H, dd), 7,01 (1H, m), 6,88 (1H,
m), 6,80 (1H, m), 4,21 (4H, m), 3,96 (3H, s), 3,77 (2H, m), 2,68
(1H, m), 2,46 (1H, m), 2,12-1,95 (4H, m), 1,58-1,53 (2H, m), 1,32-1,25
(2H, m).
MS (APCI+) m/z 466 (MH+).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
11 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
(a) 4-Amino-6-methoxychinolin
-
Curtius-Umlagerung
der 6-Methoxychinolin-4-carbonsäure
(Beispiel 51a aus
WO 99/37635 )
(4 g, 20 mmol) mit Diphenylphosphorylazid (4,3 mL, 20 mmol) und
Triethylamin (3,5 mL) in tert-Butanol (25 ml) bei 85°C ergab nach
Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat-Dichlormethan) das N-tert-Butoxycarbamat
(2,47 g). Behandlung mit wässriger
Salzsäure
unter Rückfluss,
gefolgt von basisch Machen und Extraktion mit Ethylacetat ergab
das 4-Aminochinolin
(0,74 g).
-
Diese
Verbindung kann auch aus 4-Hydroxy-6-methoxychinolin durch Chlorierung
mit Phosphoroxychlorid, um das 4-Chlorchinolin zu ergeben, gefolgt
von Behandlung mit n-Propylamin-Hydrochlorid,
hergestellt werden.
-
(b) [4-(6-Methoxychinolin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbaminsäure-tert-butylester
-
Amin
(11a) (4,31 g, 24,77 mmol), 4-trans-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (6,02
g, 24,77 mmol) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat
(9,41 g, 24,77 mmol) wurden als eine Aufschlämmung in N,N'-Dimethylformamid (100 mL) vereinigt.
Zu diesem Gemisch wurde Triethylamin (6,89 mL, 49,54 mmol) zugegeben
und das Reaktionsgefäß wurde
für 10
Stunden auf 60°C erhitzt.
Nach diesem Zeitraum wurde das Lösungsmittel
unter Vakuum entfernt und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 200
mL) und Salzlösung
(50 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet, wonach sie in vacuo konzentriert wurden. Das so erhaltene Öl wurde
mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte die gewünschte
Verbindung als einen weißen
Feststoff (9,50 g, 96%).
MS (APCI+)
m/z 400 (MH+).
-
(c) 4-Aminocyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid
-
Amid
(11b) (13,0 g, 32,58 mmol) wurde in Dichlormethan (200 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurde Trifluoressigsäure
(50 mL) zugegeben und das so erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur
für 3 Stunden
gerührt.
Die flüchtigen
Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde mit 4 M Salzsäure
in 1,4-Dioxan (100 mL) versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde
durch Filtration isoliert und über Kaliumcarbonat
(12,66 g, 91,75 mmol) in einem Gemisch aus Chloroform und 15% Methanol
(2 × 150
mL) gerührt.
Die Aufschlämmung
wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, was die
gewünschte
Verbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff lieferte (6,00
g, 62%).
MS (APCI+) m/z 300 (MH+).
-
(d) Titelverbindung
-
Amin
(11c) (200 mg, 0,667 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (10 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung wurde
Kaliumcarbonat (276 mg, 2,00 mmol) und Methansulfonsäure(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)ester
(5b) (488 mg, 2,00 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension
wurde bei Raumtemperatur für 10
Stunden gerührt
und dann bei 60°C
für 2 Stunden.
Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100
mL) und einer wässrigen,
gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie
Base der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (87 mg, 48%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,32 (1H,
d), 8,30 (1H, bs), 8,00 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 6,84-6,76
(3H, m), 4,25 (4H, s), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,58 (1H, m),
2,44 (1H, m), 2,20-2,01 (4H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,254,10 (2H,
m).
MS (APCI+) m/z 448 (MH+).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
12 trans-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure-(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Fumaratsalz
-
Amin
(11c) (138 mg, 0,45 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (3 mL) gelöst. Zu dieser
Lösung
wurde Kaliumcarbonat (169 mg, 0,69 mmol) und Methansulfonsäure(benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-methyl)ester
(2b) (169 mg, 0,69 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Suspension
wurde bei Raumtemperatur für
10 Stunden gerührt.
Der Reaktionsansatz wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL)
und Salzlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die flüchtigen
Bestandteile wurden wieder unter verringertem Druck entfernt und
das so erhaltene Öl
wurde einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung
eines Methanol- und Dichlormethangradienten. Das brachte die freie
Base der gewünschten
Verbindung als ein farbloses Öl
ein (67 mg, 33%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 8,71 (1H, d), 8,16 (1H,
d), 8,04 (1H, d), 7,95 (2H, m), 7,67-7,60 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,00
(1H, d), 4,05 (2H, s), 3,98 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,44 (1H, m),
2,17 (4H, m), 1,75-1,71 (2H, m), 1,33-1,25 (2H, m).
MS (+ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 448 (MH+).
-
Das
Fumaratsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
-
Beispiel
13 trans-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) 6-Methoxycarbonylmethylsulfanyl-5-nitronicotinsäuremethylester
-
Eine
Lösung
von 6-Chlor-5-nitronicotinsäuremethylester
(1,0 g) [hergestellt wie von A.H. Berrie et al., J. Chem. Soc. 2590-2594
(1951) beschrieben] in Dichlormethan (10 mL), das Triethylamin (0,76
mL) enthielt, wurde mit Mercaptoessigsäuremethylester (0,44 mL) versetzt
und die Lösung
wurde bei Raumtemperatur für 1
Stunde gerührt
und zur Trockene eingeengt. Natriumhydrogencarbonatlösung wurde
zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet
(wasserfreies Natriumsulfat) und eingeengt, was einen Feststoff
einbrachte (1,0 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 287
(MH+).
-
(b) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbonsäuremethylester
-
Der
Ester (13a) (1,0 g) in Essigsäure
(50 mL) wurde mit Eisenpulver (10 g) versetzt und das Gemisch wurde
gerührt
und bei 60°C
für 1 Stunde
erhitzt, abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt
und mit warmer Chloroform extrahiert. Es wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat)
und eingeengt, was einen weißen
Feststoff ergab (0,85 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 225 (MH+).
-
(c) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbonsäure
-
Der
Ester (13b) (2,8 g) wurde mit wässriger
Natriumhydroxidlösung
in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel (4a) hydrolysiert,
was einen Feststoff einbrachte (2,5 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 209 (M-H–).
-
(d) 7-Hydroxymethyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-2-on
-
Die
Carbonsäure
(13c) (2,48 g) wurde mit iso-Butylchlorformiat und Natriumborhydrid
nach dem Verfahren von Beispiel (4b) umgesetzt, was einen Feststoff
einbrachte (1,3 g), nach Umkristallisation aus Chloroform-Methanol
(9:1).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 197 (MH+).
-
(e) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd
-
Der
Alkohol (13d) (1,22 g) wurde nach dem Verfahren von Beispiel (4c)
mit Mangandioxid oxidiert, was einen Feststoff einbrachte (0,7 g).
MS
(–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 193 (M-H–).
-
(f) Titelverbindung
-
Dieses
wurde aus Amin (1e) (200 mg) und Carbaldehyd (13e) (129 mg) nach
dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base
der gewünschten
Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (138 mg).
δH (CDCl3/CD3OD, 250 MHz),
8,65 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,22 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,28 (1H,
d), 7,21 (1H, d), 4,15 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,60 (2H, s), 2,74
(1H, m), 2,52 (1H, m), 2,20 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,40 (2H, m).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
14 trans-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b1[1,4]thiazin-7-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
Dieses
wurde aus Amin (11c) (200 mg) und Carbaldehyd (13e) (129 mg) nach
dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base
der gewünschten
Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (43 mg).
δH (CDCl3/CD3OD, 250 MHz),
8,55 (1H, d), 8,07 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,43 (1H,
d), 7,38 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,55
(2H, s), 2,60 (2H, m), 2,10 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,30 (2H, m).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 478 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
15 trans-4-[(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamid-Oxalatsalz
-
(a) (3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)methanol
-
Eine
Lösung
von Carbaldehyd (8b) (1,45 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100
mL) wurde mit einer 1 M Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (24 mL) versetzt und
das Gemisch wurde für
18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Es wurde abgekühlt
und eine gesättigte
Natriumcarbonatlösung
wurde vorsichtig zugegeben. Chloroform wurde zugegeben und wasserfreies
Natriumsulfat und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt und
filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, was einen weißen Feststoff
einbrachte (0,70 g).
MS (–ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 164 (M-H–).
-
(b) 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
und 4H-Benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
-
Eine
Lösung
des Alkohols (15a) (0,22 g) in Dichlormethan (10 mL) wurde für 6 Stunden
mit Mangandioxid (0,6 g) gerührt.
Es wurde dann filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert,
wobei mit Chloroform eluiert wurde, was ein Gemisch aus zwei Aldehyden
als ein Öl
ergab (90 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 162 und
164 (MH+).
-
(c) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus Amin (1e) (165 mg) und dem Gemisch aus Carbaldehyden (15b)
(90 mg) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt. Das Produkt
in Tetrahydrofuran (15 mL) und Methanol (15 mL) wurde für 18 Stunden
mit Natriumcyanoborhydrid (25 mg) behandelt. Das Gemisch wurde eingeengt,
mit Wasser versetzt und mit Chloroform-Methanol (99:1) extrahiert,
getrocknet (Natriumsulfat), eingeengt und an Kieselgel chromatographiert
(Chloroform, dann Methanol-Dichlormethan), was die Titelverbindung
(freie Base) als einen farblosen Feststoff lieferte (55 mg).
δH (CDCl3/CD3OD, 250 MHz),
8,65 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,22 (1H, d), 6,75 (2H,
m), 6,60 (1H, dd), 4,25 (1H, m), 4,15 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,40
(4H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,70 (4H, m).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 448 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
16 trans-4-[(Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexan-carbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) 5-Amino-6-thioxo-1,6-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester
-
Ein
Gemisch aus Natriumsulfid-Nonahydrat (2,17 g) und Schwefel (0,29
g) wurde in siedendem Wasser (20 mL) erhitzt bis die Lösung homogen
war und zu einer Lösung
von 6-Chlor-5-nitronicotinsäuremethylester
(siehe Beispiel 13a) (3,10 g) in Methanol (50 mL) zugegeben. Das Gemisch
wurde für
15 Minuten gekocht und abgekühlt.
Das so erhaltene Disulfid wurde aufgefangen und mit Wasser gewaschen,
was einen gelben Feststoff ergab (2,46 g). Der Feststoff (5 g) in
Essigsäure
(100 mL) und 4 M HCl in Dioxan (50 mL) wurde mit Zinkstaub (12 g)
versetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten
gerührt,
filtriert und zur Trockene eingeengt. Natriumacetat und Natriumsulfat
wurden zugegeben und das Gemisch wurde mit warmem Chloroform extrahiert
und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform, dann Methanol-Chloroform,
eluiert wurde, was einen gelben Feststoff einbrachte (2,3 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 185 (MH+).
-
(b) Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
-
Das
Amin (16a) (0,7 g) wurde in Ameisensäure (30 mL) für 30 Minuten
unter Rückfluss
erhitzt und wurde eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Chloroform),
was einen Feststoff ergab (0,65 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 195 (MH+).
-
(c) Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-methanol
-
Eine
Lösung
von Ester (16b) (200 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (15 mL) und
trockenem Diethylether (15 mL), abgekühlt auf –45°C, wurde mit einer 1 M Lösung von
Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (1,55 mL) versetzt und das
Gemisch wurde für
18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Es wurde abgekühlt
und eine wässrige,
gesättigte
Natriumcarbonatlösung
wurde vorsichtig zugegeben. Dichlormethan und wasserfreies Natriumsulfat
wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt und
filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, was einen weißen Feststoff
einbrachte (95 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 167
(MH+).
-
(d) Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbaldehyd
-
Der
Alkohol (16c) (65 mg) in Chloroform (10 mL) wurde für 5 Stunden
mit Mangandioxid (200 mg) gerührt,
filtriert und eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei
mit Dichlormethan, dann Chloroform, eluiert wurde, was einen Feststoff
ergab (65 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 165 (MH+).
-
(e) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus Amin (1e) (181 mg) und Carbaldehyd (16d) (90 mg) nach
dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was die freie Base
der gewünschten
Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (89 mg).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, br.s), 9,15 (1H, s),
8,70 (2H, m), 8,55 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,16 (1H,
d), 4,12 (3H, s), 4,10 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,20
(4H, m), 1,70 (2H, m), 1,40 (2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 449 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
17 trans-4-[(8-Hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochloridsalz
-
(a) Ethyl-2-methoxymethoxy-6-methylbenzoesäure
-
Eine
Lösung
von Ethyl-2-hydroxy-6-methylbenzoesäure (4,56 g, 25,3 mmol) und
Diisopropylethylamin (13,2 mL, 76 mmol) in trockenem Dichlormethan
(30 mL) wurde in einem Eisbad abgekühlt. Chlormethylmethylether
(3,83 mL, 50,6 mmol) wurde langsam zugegeben und man ließ das Gemisch
bei 0°C
stehen, wobei es sich langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Nach
36 Stunden wurde ein weiterer Anteil Chlormethylmethylether (1,9
mL) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
belassen. Das Gemisch wurde dann mit 10%iger Citronensäure, Wasser
und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt, was die Titelverbindung ergab
(6,34 g, 100%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 225 (MH+).
-
(b) 8-Methoxymethoxy-1-oxo-1H-isochromen-3-carbonsäureethylester
-
n-Butyllithium
(1,6 M in Hexanes, 16,0 mL, 25,5 mmol) wurde zu einer Lösung von
Diisopropylamin (3,64 mL, 25,5 mmol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
(4,01 mL, 25,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (36 mL) bei –78°C zugegeben.
Nach 10 min wurde eine Lösung
des Esters (17a, 5,10 g, 22,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran
(18 mL) zugetropft, wobei die Innentemperatur < –60°C gehalten
wurde. Die tiefrote Lösung
wurde bei –78°C für 40 min
gerührt,
dann wurde Oxalsäurediethylester
(3,10 mL, 22,8 mmol) in Tetrahydrofuran (18 mL) über 5 min zugegeben. Das Gemisch
wurde bei –78°C für 6,5 Stunden
gerührt,
dann mit 10%iger Citronensäure
versetzt. Nach dem Erwärmen
auf Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase
wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
(20–40%
Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (2,05 g, 32%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 235 (Verlust von Methoxymethyl
von MH+).
-
(c) 8-Methoxymethoxy-1,2-dihydro-1-oxo-isochinolin-3-carbonsäureethylester
-
Das
Isochromen (17b, 2,04 g, 7,34 mmol) wurde mit Ammoniumacetat (4,99
g) in Ethanol (200 mL) für 24
Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgezogen und der Rückstand
wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat
extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
(50–100% Ethylacetat/Hexan)
ergab unreines Produkt und zurück
gewonnenes Isochromen. Das letztgenannte wurde noch einmal für 48 Stunden
mit Ammoniumacetat (1,3 g) in unter Rückfluss erhitztem Ethanol (50
mL) behandelt, dann wie vorher aufgearbeitet. Die Rohsubstanz wurde
mit dem unreinen Anfangsprodukt für Chromatographie an Kieselgel
(0–2%
Methanol/Dichlormethan) vereinigt. Eluierte Substanz wurde noch
einmal chromatographiert (50–100%
Ethylacetat/Hexan) was die Titelverbindung ergab (0,87 g, 42%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 278 (MH+).
-
(d) 8-Hydroxy-3-hydroxymethyl-2H-isochinolin-1-on
-
Der
Ester (17c, 0,66 g, 2,38 mmol) und Natriumborhydrid (0,14 g, 3,6
mmol) wurden in unter Rückfluss erhitztem
tert-Butanol (3 mL) erhitzt, während
Methanol (0,6 mL) über
1 Stunde zugegeben wurde. Das Erhitzen wurde für 2 Stunden fortgesetzt, dann
wurde das abgekühlte
Gemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase
wurde noch einmal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten
organischen Stoffe wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet
und eingeengt, was die Titelverbindung ergab (0,51 g, 91%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 236 (MH+).
-
(e) 8-Methoxymethoxy-1,2-dihydro-1-oxo-isochinolin-3-carbaldehyd
-
Der
Alkohol (17d, 0,51 g, 2,17 mol) wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden
mit Mangan(IV)-oxid (3,12 g) in 1:1 Dichlormethan/Tetrahydrofuran
(40 mL) gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt, was den Aldehyd ergab
(0,32 g, 63%).
MS (–ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 232 (M-H–).
-
(f) 4-[(8-Methoxymethoxy-1-oxo-1,2-dihydro-isochinolin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Der
Aldehyd (17e, 0,23 g, 0,99 mol) und Amin (1e, 0,30 g, 1 mmol) wurden
mit 3 Å-Molekularsieben in
trockenem Chloroform (8 mL) und Methanol (1 mL) für 7 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,06 g, 5 mmol) zugegeben und
das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Wasser
und Dichlormethan wurden zugegeben, die wässrige Phase wurde mit Natriumcarbonat
basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Chromatographie an Kieselgel (2–10%
Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (0,157 g, 30%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 518 (MH+).
-
(g) Titelverbindung
-
Die
Methoxymethyl-Verbindung (17f, 0,157 g, 0,3 mmol) wurde teilweise
in 5 M Salzsäure
(10 mL) und 1,4-Dioxan (10 mL) gelöst und bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden
gerührt.
Einengen zur Trockene ergab die Titelverbindung (0,16 g, 98%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 12,88 (1H, br s), 11,92 (1H,
s), 10,30 (1H, s), 9,69 (1H, br s), 8,91 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,50
(1H, d), 7,59 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,92 (1H, s), 6,86 (1H, d),
4,24 (3H, s), 4,16 (2H, m), 3,19 (1H, m), 2,29 (1H, m), 2,26 (2H,
m), 2,15 (2H, m), 1,59 (4H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z: 474 (MH+).
-
Beispiel
18 trans-4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) 2-(2-Iod-6-methylpyridin-3-yloxy)ethanol
-
2-Iod-6-methylpyridin-3-ol
(6,49 g, 27,6 mmol) wurde in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (1
M, 30 mL) gelöst.
2-Bromethanol (3,91 mL, 55,2 mmol) wurde zugetropft und dann wurde
die Lösung
für 3 Stunden
auf 100°C
erhitzt. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform (2 × 200 mL)
extrahiert und die vereinigten organischen Phasen dann mit wässriger
Natriumhydroxidlösung
(1 M, 50 mL) rück-extrahiert.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile in vacuo
entfernt, was das gewünschte
Produkt einbrachte (5,26 g), welches ohne weitere Reinigung verwendet
wurde.
MS (APCI+) m/z 210 (MH+).
-
(b) 6-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin
-
Alkohol
(18a) (6,52 g, 23,37 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (30 mL) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Dazu
wurde Natriumhydrid (60% Gew./Gew., 1,12 g, 28,04 mmol), gepulvertes
Kupfer (0,62 g, 9,82 mmol) und Kupfer(II)-sulfat (1,87 g, 11,69
mmol) zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde für 18 Stunden
auf 100°C
erhitzt und dann das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat
(2 × 100
mL) und Wasser (25 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden
vereinigt und über
Magnesiumsulfat getrocknet, dann die flüchtigen Bestandteile in vacuo
entfernt. Der Rückstand wurde
einer Reinigung an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines
Dichlormethan- und Methanolgradienten. Das brachte das gewünschte Produkt
als einen braunen, kristallinen Feststoff ein (480 mg, 14%).
MS
(APCI+) m/z 152 (MH+).
-
(c) 6-Methyl-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-N-oxid
-
Pyridyldioxin
(18b) (190 mg, 1,26 mmol) wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Zu
dieser Lösung
wurde meta-Chlorperbenzoesäure
(388 mg, 1,26 mmol) zugegeben und das Rühren wurde für 5 Stunden
bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden
unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt,
unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanolgradienten. Das
lieferte die gewünschte
Verbindung als einen weißen
Feststoff (146 mg, 69%).
MS (APCI+)
m/z 168 (MH+).
-
(d) Essigsäure(2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl)ester
-
N-Oxid
(18c) (146 mg, 0,874 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (5 mL) gelöst. Die
Lösung
wurde für 10
Stunden unter Rückfluss
erhitzt, nach welcher Zeit die flüchtigen Bestandteile entfernt
wurden. Das brachte das gewünschte
Produkt ein, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
(e) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-yl)methanol
-
Ester
(18d) (182 mg, 0,87 mmol) wurde in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran
und Wasser (1:1, 4 mL) gelöst
und mit Natriumhydroxid (70 mg, 1,74 mmol) versetzt. Die so erhaltene
Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
12 Stunden gerührt,
nach welcher Zeit das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt wurde. Das auf diese Art erhaltene
Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
-
(f) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-carbaldehyd
-
Alkohol
(18e) (145 mg, 0,87 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst und mit
Mangandioxid (151 mg, 1,74 mmol) versetzt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde
bei Raumtemperatur gerührt
und nach 5 Stunden wurde eine weitere Ladung Mangandioxid (151 mg,
1,74 mmol) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde für weitere
10 Stunden gerührt
und dann durch Celite filtriert und die flüchtigen Bestandteile in vacuo
entfernt. Der Rückstand
wurde an Kieselgel gereinigt, was das gewünschte Produkt einbrachte (95
mg, 66%).
MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
-
(g) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus Amin (1e) (260 mg, 0,864 mmol) und Carbaldehyd (181) (95
mg, 0,576 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt,
was die freie Base der gewünschten
Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (220 mg, 85%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,48 (1H, s), 8,67 (1H, d),
8,50 (1H, d), 8,24 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,91 (1H, d),
4,45 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,99 (2H, s), 2,76 (1H,
m), 2,45 (1H, m), 2,20-2,15 (4H, m), 1,74-1,51 (4H, m).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 450 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
19 trans-4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) 4,5-Dihydroxypyridin-2-carbonsäureethylester
-
4,5-Dihydroxypyridin-2-carbonsäure (844
mg, 5,45 mmol) wurde in Ethanol (20 mL) gelöst. Man ließ gasförmigen Chlorwasserstoff für 5 Minuten
durch das Gemisch perlen, während
es in einem Eisbad abgekühlt wurde.
Die Lösung
wurde dann für
2 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Diese Vorgehensweise wurde weitere zwei Male wiederholt
und dann das Gemisch für
24 Stunden erhitzt. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und Wasser zugegeben (5 mL).
Dieses wurde auch unter verringertem Druck entfernt. Das Hydrochloridsalz
des gewünschten
Produkts wurde auf diese Weise hergestellt und ohne weitere Reinigung
verwendet.
MS (APCI+) m/z 184 (MH+).
-
(b) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbonsäureethylester
-
Ester
(19a) (540 mg, 2,95 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid gelöst und Kaliumcarbonat
(1,22 g, 8,85 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde durch schnelles
Rühren
aufgeschlämmt
und 1,2-Dibromethan (0,51 mL, 5,90 mmol) wurde zugegeben. Der Reaktionsansatz
wurde für
10 Stunden auf 70°C
erhitzt, nach welcher Zeit das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie
an Kieselgel unterzogen, unter Verwendung eines Dichlormethan- und
Methanolgradienten. Das lieferte die gewünschte Verbindung als einen
braunen Feststoff (284 mg, 46%).
MS (APCI+)
m/z 210 (MH+).
-
(c) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl)methanol
-
Pyridyldioxin
(19b) (284 mg, 1,36 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 mL) gelöst und auf –30°C abgekühlt. Eine
Lithiumaluminiumhydridlösung
(1 M, 2,72 mL, 2,72 mmol) wurde zugetropft. Man ließ die Lösung über 2 Stunden
auf Raumtemperatur erwärmen,
nach welcher Zeit der Reaktionsansatz durch die Zugabe von Wasser
(2 mL) gequencht wurde. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat/Chloroform
(2 × 200
mL) und einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
(20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand an Kieselgel gereinigt,
unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethan-Lösungsmittelgradienten.
Das lieferte die gewünschte
Verbindung als ein farbloses Öl
(98 mg, 43%).
MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
-
(d) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-carbaldehyd
-
Alkohol
(19c) (98 mg, 0,587 mmol) wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und Mangandioxid
(152 mg, 1,76 mmol) wurde zugegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur
für 3 Stunden
gerührt
und dann noch eine Ladung Mangandioxid (152 mg, 1,76 mmol) zugegeben.
Nach 10 Stunden weiterem Rühren bei
Raumtemperatur wurde das Oxidans durch Filtration durch Celite entfernt
und das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt, was das gewünschte Produkt lieferte, welches
ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS (APCI+)
m/z 166 (MH+).
-
(e) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus Amin (1e) (176 mg, 0,587 mmol) und Aldehyd (19f) (65 mg,
0,392 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt, was
die freie Base der gewünschten
Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (120 mg, 68%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,47 (1H, s), 8,69 (1H, d),
8,53 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,16 (1H, d), 6,87 (1H, s),
4,40-4,30 (4H, m), 4,13 (3H, s), 4,04 (2H, s), 2,77 (1H, m), 2,48
(1H, m), 2,30-2,06 (4H, m), 1,69-1,57 (4H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 450 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
20 trans-4-[(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) 5-Brompyridin-2,3-diol
-
Diese
Verbindung wurde gemäß der Vorgehensweise
von Dallacker, F; Fechter, P; Mues, V; Journal Z. Naturforsch, 1979,
34b, 1729-1736, aus 2-Furaldehyd hergestellt.
MS (APCI+) m/z 190/192 (MH+).
-
(b) 7-Brom-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin
-
Diol
(20a) (13,50 g, 71,43 mmol) wurde auf ähnliche Weise wie Beispiel
(19b) behandelt, um die gewünschte
Verbindung als einen braunen, öligen
Feststoff zu erhalten (1,14 g, 7%).
MS (APCI+)
m/z 216/218 (MH+).
-
(c) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-carbonsäurebutylester
-
Bromid
(20b) wurde in Butanol bei Raumtemperatur aufgeschlämmt und
mit einem Strom Kohlenmonoxidgas für 10 Minuten entgast. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
(0,50 mL, 3,38 mmol), Palladiumdichlorid (30 mg, 0,169 mmol) und
1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (139 mg, 0,338 mmol) wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre für 12 Stunden
auf 100°C
erhitzt. Die flüchtigen
Bestandteile wurden dann unter verringertem Druck entfernt und der
Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100 mL)
und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt
und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde noch einmal in vacuo entfernt und der Rückstand der Reinigung an Kieselgel
unterzogen, wobei ein Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradient
eingesetzt wurde. Das lieferte das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl (0,436
g, 54%).
MS (APCI+) m/z 238 (MH+).
-
(d) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl)methanol
-
Ester
(20c) wurde in Tetrahydrofuran (10 mL) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und
eine Lösung
von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1 M, 3,68 mL, 3,68
mmol) wurde zugetropft. Der Reaktionsansatz wurde bei 0°C für 1 Stunde
gerührt
und dann durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht. Die flüchtigen
Bestandteile wurden in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat
(3 × 100
mL) und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden
vereinigt und konzentriert, was die gewünschte Verbindung lieferte,
welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde (320 mg).
MS
(APCI+) m/z 168 (MH+).
-
(e) 2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-carbaldehyd
-
Der
Alkohol (20d) wurde gemäß der in
Beispiel (19d) verwendeten Vorgehensweise in einen Aldehyd transformiert.
Das lieferte die gewünschte
Verbindung als ein farbloses Öl
(282 mg, 89%).
MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
-
(f) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus Amin (1e) (252 mg, 0,836 mmol) und Aldehyd (20e) (138
mg, 0,836 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (4d) hergestellt,
was die freie Base der gewünschten
Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (195 mg, 52%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, s), 8,67 (1H, d),
8,51 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,15 (1H, d),
4,50 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,84 (2H, s), 2,73 (1H,
m), 2,48 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,55-1,40
(2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 450 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
21 trans-6-({4-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclohexylamino}methyl)-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on-Oxalatsalz
-
(a) 2-(4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexyl)-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxo-propionsäuremethylester
-
(4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexyl)essigsäuremethylester
(1,00 g, 3,69 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 mL) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Zu
der Lösung
wurde Lithiumhexamethyldisilazid in Tetrahydrofuran (1 M, 11,0 mL,
11,0 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten
bei –78°C gerührt und
dann wurde 6-Methoxychinolin-4-carbonsäuremethylester
(1,60 g, 7,38 mmol) als eine Lösung
in Tetrahydrofuran (10 mL) zugegeben. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur
erwärmen
und rührte
für 12 Stunden.
Der Reaktionsansatz wurde durch die Zugabe von Wasser (2 mL) gequencht,
das Lösungsmittel
in vacuo entfernt und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100
mL) und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Der pH-Wert der wässrigen
Phase wurde auf 10 eingestellt, um das Höchstmaß an extrahierter Substanz
in den organischen Phasen zu erhalten. Die organischen Phasen wurden
vereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Bestandteile unter
Unterdruck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Ethylacetat- und Hexan-Lösungsmittelgradienten gereinigt, was
die gewünschte
Verbindung als ein farbloses Öl
lieferte (190 mg, 12%).
MS (APCI+)
m/z 457 (MH+).
-
(b) 2-(4-Aminocyclohexyl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon-Hydrochlorid
-
Keton
(21 a) (190 mg, 0,42 mmol) wurde in einer wässrigen Salzsäurelösung (5
M, 10 mL) gelöst.
Die Lösung
wurde unter Argon für
5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt und dann wurden die flüchtigen
Bestandteile in vacuo entfernt. Das lieferte das gewünschte Produkt
als ein Hydrochloridsalz (154 mg).
MS (APCI+)
m/z 299 (MH+).
-
(c) {4-[2-(6-Methoxychinolin-4-yl)-2-oxo-ethyl]cyclohexyl}carbaminsäure-tert-butylester
-
Amin-Hydrochlorid
(21b) (2,77 g, 8,28 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst, dann
wurde Triethylamin (3,46 mL, 24,84 mmol) zugegeben. Di-tert-butyl-dicarbonat
(1,80 g, 8,28 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur für
6 Stunden gerührt.
Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (20
mL) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und die flüchtigen
Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel
unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt.
Das lieferte das gewünschte
Produkt als ein farbloses Öl.
MS
(APCI+) m/z 399 (MH+).
-
(d) {4-[2-Hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethyl]cyclohexyl}carbaminsäure-tert-butylester
-
Keton
(21c) (862 mg, 2,17 mmol) wurde in iso-Propanol (10 mL) gelöst und die
Lösung
auf 0°C
abgekühlt.
Dazu wurde Natriumborhydrid (125 mg, 3,25 mmol) zugegeben und die
so erhaltene Aufschlämmung bei
0°C für 3 Stunden
gerührt.
Die flüchtigen
Bestandteile wurden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
zwischen Ethylacetat (2 × 100
mL) und Wasser (20 mL) aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt
und über
Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel in vacuo entfernt.
Das lieferte die gewünschte
Verbindung, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS
(APCI+) m/z 401 (MH+).
-
(e) Titelverbindung
-
Alkohol
(21d) wurde in Dichlormethan gelöst,
auf 0°C
abgekühlt
und mit Trifluoressigsäure
versetzt. Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
3 Stunden gerührt
und dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung
(1 M, 10 mL) versetzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde in Chloroform (10 ml) und Methanol (5 mL) gelöst, Aldehyd
(4c) (170 mg; 0,825 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde mit 3 Å-Molekularsieben
(2 g) für
12 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Die Aufschlämmung
wurde dann abgekühlt
und Natriumtriacetoxyborhydrid (525 mg, 2,48 mmol) zugegeben. Dieses
wurde bei Raumtemperatur für
48 Stunden gerührt.
Die Aufschlämmung
wurde durch Celite filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt, wobei ein Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradient eingesetzt
wurde. Das lieferte das gewünschte
Produkt als einen weißen
Feststoff (226 mg, 57%).
δH
(CD3OD, 250 MHz), 8,66 (1H, d), 7,95 (1H,
d), 7,66 (1H, d), 7,44-7,33 (3H, m), 7,13 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 5,50
(1H, m), 4,18 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,14-3,09 (1H,
m), 2,36-2,19 (3H, m), 1,91-1,65 (4H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,25-1,05
(2H, m).
MS (APCI+) m/z 478 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
22 trans-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol-Oxalatsalz
-
(a) 2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon
-
Amin-Hydrochlorid
(21b) (233 mg, 0,697 mmol) wurde in N,N'-Dimethylformamid (5 mL) gelöst. Zu der Lösung wurde
Kaliumcarbonat (289 mg, 2,09 mmol) zugegeben, gefolgt von Mesylat
(5b) (256 mg, 1,045 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für 10
Stunden gerührt
und dann wurden die flüchtigen
Bestandteile in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethan-Lösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte das gewünschte
Produkt als ein farbloses Öl
(42 mg, 14%).
MS (APCI+) m/z 447 (MH+).
-
(b) Titelverbindung
-
Keton
(22a) wurde in iso-Propanol (1 mL) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die
Lösung
wurde mit Natriumborhydrid (7 mg, 0,168 mmol) versetzt. Das Rühren wurde
bei Raumtemperatur für
10 Stunden fortgesetzt und dann die flüchtigen Bestandteile unter
verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel
unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten gereinigt.
Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein
farbloses Öl
(25 mg, 50%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 8,71 (1H, d), 8,01 (1H,
d), 7,55 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,76 (3H, m), 5,42 (1H,
dd), 4,22 (4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,59-2,50 (2H, m),
2,21-2,08 (1H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,85-1,60 (4H, m), 1,35-1,20
(2H, m), 1,17-1,00
(2H, m).
MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde gemäß dem Verfahren
in Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
23 trans-4-[(6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
Eine
Lösung
von Amin (1e) (0,3 g, 1 mmol) und 6-Nitrobenzo[1,3]dioxol-5-carbaldehyd
(0,21 g, 1,1 mmol) in Chloroform/Methanol (2 ml/1 ml) wurde für 1 h gerührt. Der
so erhaltene Niederschlag (I min) wurde durch die Zugabe von mehr
Methanol (3 ml) gelöst
und mit Natriumborhydrid (80 mg, 2,2 mmol) versetzt. Nach 1 h wurde
das Gemisch zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt. Der organische
Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein Öl ergab (0,4 g). Chromatographie
an Silicamasse, wobei mit einem Methanol-Ethylacetatgradienten eluiert wurde,
brachte die freie Base der Titelverbindung ein (0,16 g, 33%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 8,70 (1H, d),
8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,10 (1H,
s), 6,10 (2H, s), 4,15 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,65-2,60 (1H, m),
2,40-2,35 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,80-1,60 (2H m), 1,30-1,20
(2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 480 (MH+).
-
Diese
wurde gemäß der Vorgehensweise
von Beispiel 1 in das Oxalatsalz umgewandelt.
-
Beispiel
24 trans-4-[(6-Aminobenzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dioxalatsalz
-
Dieses
wurde aus der Nitroverbindung (23a) (100 mg, 0,223 mmol) durch Hydrierung
in Gegenwart von 10% Palladiummetall auf einem Kohleträger (20
mg) hergestellt. Nach 5 Stunden wurde der Katalysator durch Filtration
durch Celite entfernt und das Lösungsmittel
unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Methanol- und Dichlormethan-Lösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte die freie Base der gewünschten Verbindung als ein
farbloses Öl (56
mg, 60%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, s), 8,70 (1H,
d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,59 (1H, s), 6,29
(1H, d), 5,86 (2H, s), 4,12 (3H, m), 3,78 (2H, s), 2,60 (1H, m),
2,43 (1H, m), 2,21-2,15 (4H, m), 1,75-1,61 (2H, m), 1,32-1,26 (2H,
m).
MS (APCI+) m/z 450 (MH+).
-
Das
Dioxalatsalz wurde mit einem Verfahren, analog zu dem von Beispiel
1, hergestellt.
-
Beispiel
25 trans-4-[(Benzothiazol-5-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) Benzothiazol-5-yl-carbonsäure
-
4-Chlor-3-nitrobenzoesäure (22
g, 0,11 mol) wurde in Wasser suspendiert, Natriumhydroxid (4,33
g, 0,11 mol) und Natriumsulfid-Hydrat (32 g) wurden zugegeben und
das Gemisch für
24 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Ansäuern
mit 5 M Salzsäure
wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das Produkt aus
dieser Umsetzung (1 g, 5,9 mmol) wurde in Ameisensäure gelöst und in
Gegenwart von Zink (0,1 g) für
6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch ließ man
abkühlen
und konzentrierte unter verringertem Druck. Der Rückstand
wurde mit Wasser verdünnt
und mit gesättigter,
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert.
Extraktion mit Tetrahydrofuran und Ethylacetat (1:1) ergab einen
blassgelben Feststoff (0,48 g), der an Kieselgel unter Verwendung
eines Methanol-Dichlormethan-Gradienten
gereinigt wurde.
-
(b) Benzothiazol-5-ylcarbaldehyd
-
Dieser
wurde aus Carbonsäure
23(b) nach dem Verfahren von 4(b) und (c) hergestellt.
δH (CDCl3, 250 MHz), 10,17 (1H, d), 9,14 (1H, s),
8,60 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,00 (1H, dd),
-
(c) Titelverbindung
-
Amin
(1e) (0,20 g, 0,66 mmol) und Benzothiazol-5-ylcarbaldehyd (0,11
g, 0,67 mmol) wurden in Methanol (1 mL) und Chloroform (4 mL) in
Gegenwart von 3 Å-Sieben
für 8 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und
Natriumtriacetoxyborhydrid (0,4 g) zugegeben. Nach 24 Stunden wurde
weiteres Natriumtriacetoxyborhydrid (0,3 g) zugegeben und eine weitere
Zugabe (0,2 g) erfolgte nach weiteren 8 Stunden. Nach Rühren für 14 Stunden
wurde das Gemisch mit Methanol verdünnt und festes Natriumhydrogencarbonat
zugegeben. Nach Rühren
für 0,25
Stunden wurde das Gemisch filtriert und eingeengt. Reinigung an
Kieselgel, wobei mit Methanol-Dichlormethan-Gemischen eluiert wurde, ergab die freie
Base der Titelverbindung (0,143 g, 48%).
δH (CDCl3,
250 MHz), 9,45 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,68 (1H, d), 8,58-8,39 (2H,
m), 8,26 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,17
(1H, d), 4,20-4,07 (2H, m), 4,13 (3H, s), 2,95-2,80 (1H, m), 2,53-2,37
(1H, m), 2,33-2,00 (4H, m), 1,72-1,49 (4H, m).
MS (APCI+) m/z 448 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
26 trans-4-[(4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
Ein
Gemisch aus Amin (1e) (0,5 g, 1,7 mmol) und 2-Chlormethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on
(0,32 g, 1,7 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von W. Boehme
und K. Heinrich, Arch Pharm, 1977, 310, 26) und Kaliumcarbonat (0,25
g, 1,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde bei 40°C für 16 h erhitzt.
Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Der
organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Chromatographie
an Kieselgel, wobei mit einem Methanol-Ethylacetat-Gradienten eluiert
wurde, brachte die freie Base der Titelverbindung als ein Öl ein (0,17
g, 22%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, bs), 9,00 (1H,
d), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,70 (1H, m), 7,60 (1H,
d), 7,20-7,10 (2H, m), 6,55 (1H, s), 4,10 (3H, s), 3,90 (2H, s),
2,65-2,60 (1H, m), 2,40-2,35 (1H, m), 2,20-2,10 (4H, m), 1,80-1,60
(2H, m), 1,30-1,20 (2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 459 (MH+).
-
Diese
wurde gemäß der Vorgehensweise
von Beispiel 1 in das Oxalatsalz umgewandelt.
-
Beispiel
27 trans-2-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon-Oxalatsalz
-
Amin-Hydrochlorid
(21b) (233 mg, 0,697 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (5 mL)
gelöst.
Dazu wurde Kaliumcarbonat (289 mg, 2,09 mmol) und Mesylat (5b) (256
mg, 1,045 mmol) zugegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde
bei Raumtemperatur für
48 Stunden gerührt
und dann wurde das Lösungsmittel unter
verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan- und Methanol-Lösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung
als ein farbloses Öl
(42 mg, 14%).
δH
(CDCl3, 250 MHz), 8,85 (1H, d), 8,03 (1H,
d), 7,79 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 6,87-6,82 (3H, m), 4,23
(4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,57-2,48 (1H,
m), 2,04-2,01 (2H, m), 1,91-1,86 (2H, m), 1,37-1,25 (2H, m), 1,15-1,01
(2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 447 (MH+).
-
Dieses
wurde gemäß der Vorgehensweise
von Beispiel 1 in das Oxalatsalz umgewandelt.
-
Beispiel
28 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid
-
Amin
(11c) (38 mg, 1,295 mmol) und Aldehyd (4c) (250 mg, 1,295 mmol)
wurden in Methanol (1 mL) und Chloroform (4 mL) in Gegenwart von
3 Å-Sieben
für 8 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und
Natriumtriacetoxyborhydrid (0,83 g) zugegeben. Nach 24 Stunden weiteres
Natriumtriacetoxyborhydrid (0,55 g). Nach Rühren für 48 Stunden wurde das Gemisch
unter verringertem Druck eingeengt. Reinigung an Kieselgel, wobei
mit Methanol-Dichlormethan-Gemischen
eluiert wurde, ergab die freie Base der Titelverbindung als einen
weißen
Feststoff (311 mg, 56%).
δH
(d6-DMSO, 250 MHz), 9,98 (1H, s), 8,62 (1H,
d), 7,98 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,27 (1H,
d), 7,00 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,69
(1H, m), 2,50 (1H, m), 2,09-1,90 (4H, m), 1,56-1,49 (2H, m), 1,37-1,23
(2H, m).
MS (APCI+) m/z 477 (MH+).
-
Beispiel
29 trans-4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexan
carbonsäure[6-(3-aminopropoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl]amid-Dioxalat
-
(a) 8-Amino-1H-[1,5]naphthyridin-2-on-Hydrobromid
-
Eine
Suspension des Amins (1c) (4,20 g, 24 mmol) in konzentrierter Bromwasserstoffsäure (35
mL) wurde bei 120°C
für 2 h
erhitzt. Das Gemisch wurde im Kühlschrank
für 2 h
beiseite gestellt, dann filtriert, wobei mit kleinen Mengen an kaltem
Wasser, dann Diethylether, gewaschen wurde. Trocknen in vacuo brachte
das Produkt als einen weißen
Feststoff ein (6,1 g, 100%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 162 (MH+).
-
(b) [3-(8-Amino[1,5]naphthyridin-2-yloxy)propyl]carbaminsäurebenzylester
-
Eine
Suspension des Hydrobromidsalzes (29a) (1,2 g, 5 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(10 mL) bei 40°C
wurde mit Kaliumcarbonat (2,1 g, 15 mmol) versetzt, dann nach 0,25
h mit einer Lösung
von (3-Brompropyl)carbamidsäurebenzylester
(2 g, 7,4 mmol) in N,N-Dimethylformamid
(5 mL). Das Gemisch wurde für
4 h bei 40°C
erhitzt, dann zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat
und verdünnter, wässriger
Natriumchloridlösung
aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt,
was ein braunes Öl
ergab (2,2 g). Dieses wurde an Silicamasse chromatographiert, wobei
mit einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten eluiert wurde, was das
Produkt als ein klares Öl
einbrachte (1,0 g, 57%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
353 (MH+).
-
(c) {4-[6-(3-Benzyloxycarbonylaminopropoxy)[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl]cyclohexyl}carbamidsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
von trans-4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure (0,7g,
2,8 mmol) und Triethylamin (0,43 mL, 0,3 g, 3,1 mmol) in N,N'-Dimethylformamid
(3 mL) wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
(1,1 g, 2,84 mmol) versetzt. Nach 0,5 h wurde das Amin (29b) (1,0
g, 2,84 mmol) in N,N'-Dimethylformamid
(7 mL) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C für 22 h erhitzt. Das Gemisch
wurde eingeengt und der Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat und verdünnter, wässriger Natriumchloridlösung aufgeteilt.
Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab
(2,1 g). Dieses wurde an Silicamasse chromatographiert, wobei mit
einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten eluiert wurde, was das Produkt
als ein klares Öl
einbrachte (0,9, 55%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
578 (MH+).
-
(d) [3-(8-{[1-(4-Aminocyclohexyl)methanoyl]amino[1,5]naphthyridin-2-yloxy)propyl]carbamidsäurebenzylester
-
Eine
Lösung
von (29c) (0,3 g, 0,52 mmol) in Trifluoressigsäure/Dichlormethan (5 mL/5 mL)
wurde für 0,25
h bei Raumtemperatur gehalten, dann zur Trockene eingeengt. Der
Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt.
Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Chromatographie
an Silicamasse, wobei mit einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten eluiert
wurde, brachte ein Öl
ein (0,15 g, 60%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 478
(MH+).
-
(e) (3-{8-[(1-{4-[(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)amino]cyclohexyl}methanoyl)amino][1,5]naphthyridin-2-yloxy}propyl)carbamidsäurebenzylester
-
Eine
Lösung
von (29d) (0,15 g, 0,3 mmol) und 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-carbaldehyd
(82 mg, 0,5 mmol) in Methanol/Dichlormethan (0,3 mL/2,7 mL) wurde
mit frisch aktivierten 3 Å-Molekularsieben
versetzt und unter Argon für
2 h unter Rückfluss
erhitzt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,21 g, 1 mol) wurde zugegeben und
das Gemisch wurde bei 40°C
für 1 h
gerührt.
Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt.
Der organische Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab.
Chromatographie an Silicamasse, wobei mit einem Methanol/Ethylacetat-Gradienten
eluiert wurde, brachte ein Öl
ein (105 mg, 54%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 626
(MH+).
-
(f) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von (29e) (100 mg, 0,17 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde mit 10% Palladium-an-Kohle (50%ige Dispersion
mit Wasser, 60 mg) versetzt und für 2 h hydriert. Mehr 10% Palladium-an-Kohle
(100 mg) wurde zugegeben und das Gemisch für weitere 2 h hydriert. Filtration
und Einengen ergab die freie Base des Produkts als einen weißen Feststoff
(75 mg, 90%).
δH
(CD3OD, 250 MHz), 8,65 (1H, d), 8,55 (1H,
d), 8,20 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,00-6,80 (3H, m), 4,75
(2H, t), 4,25 (4H, s), 3,90 (2H, s), 3,20 (2H, t), 2,90-2,70 (2H,
m), 2,40-2,10 (7H, m), 1,80-1,40 (3H, m).
MS (APCI+)
m/z 492 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz (90 mg) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
30 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid-Oxalat
-
Amin
(10e) (225 mg, 0,710 mmol) wurde mit Aldehyd (4c) (137 mg, 0,710
mmol) gemäß der Vorgehensweise
in Beispiel 4d umgesetzt. Das lieferte die freie Base der gewünschten
Verbindung als einen weißen Feststoff
(74 mg, 21%).
δH
(d6-DMSO, 250 MHz), 8,64 (1H, d), 8,08 (1H,
d), 7,47 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 6,98-6,95 (2H, m),
3,96 (3H, s), 3,69 (2H, m), 3,43 (2H, s), 2,68 (1H, m), 2,49 (1H,
m), 1,98-1,90 (4H, m), 1,50-1,46 (2H, m), 1,15-1,00 (2H, m).
MS
(APCI+) m/z 495 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
31 trans-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamid-Oxalat
-
(a) 6-Methyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
-
Eine
Lösung
von 2-Amino-6-methylpyridin-3-ol (5,7 g, 46 mmol) (hergestellt durch
Reduktion von 6-Methyl-2-nitropyridin-3-ol gemäß der Vorgehensweise von J.
Kaminski et al, [J. Med. Chem, 30 (11), 2031 (1987)]) in Dimethylsulfoxid
(60 ml) wurde unter Argon mit Natriumhydrid (44 mmol) versetzt.
Nach 0,25 Stunden wurde Methyl-chloracetat (4 mL, 5 g, 46 mmol)
zugegeben und das Gemisch bei 100°C
für 3,5
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter,
wässriger
Ammoniumchloridlösung
(10 mL) gequencht, dann zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt.
Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der
Rückstand
wurde chromatographiert, wobei mit 0–20% Ethylacetat in Dichlormethan
eluiert wurde, was das Produkt als einen weißen, kristallinen Feststoff
einbrachte (4,7 g, 62%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
165 (MH+).
-
(b) 6-Methyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on-N-oxid
-
Eine
Lösung
von (31a) (4,58 g, 28 mmol) in Dichlormethan (100 mL) bei 0°C wurde mit
einer Lösung von
meta-Chlorperbenzoesäure
(8,75 g, ~55% rein, ~28 mmol) in Dichlormethan (100 mL) versetzt.
Nach 1 Stunde wurde mehr meta-Chlorperbenzoesäure (1,7 g) zugegeben. Nach
weiteren 2 Stunden wurde das Gemisch direkt auf eine Kieselgelsäule geladen.
Chromatographie, wobei mit einem Lösungsmittelgemisch aus wässrigem
Ammoniak:Methanol:Ethylacetat (3:27:70) eluiert wurde, brachte das
Produkt als einen weißen, kristallinen
Feststoff ein (3,5 g, 70%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 181 (MH+).
-
(c) Essigsäure(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)ester
-
Eine
Lösung
von (31b) (3,0 g) in Essigsäureanhydrid
(20 mL) wurde mit Acetylchlorid (0,14 mL) versetzt und über Nacht
unter Rückfluss
erhitzt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand zwischen
Ethylacetat und halb-gesättigter,
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
aufgeteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde durch Celite filtriert
und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand
wurde chromatographiert, wobei mit einem Gradienten von 0–10% Ethylacetat
in Dichlormethan eluiert wurde, was ein Öl einbrachte (1,0 g). Die Analyse
dieser Substanz zeigte, dass sie ein 2:1-Gemisch aus dem Produkt
und dem Ausgangsmaterial (31b) war, äquivalent zu 19% Ausbeute des
gewünschten
Produkts (31c).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 223 (MH+).
-
(d) 6-Hydroxymethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
-
Eine
Lösung
von unreinem (31c) (1,0 g, äquivalent
zu 3,5 mmol) und Natriumhydroxid (3,5 mmol) in Wasser/Dioxan (17
mL/30 mL) wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Kieselgel
wurde zugegeben und das Lösungsmittel
wurde entfernt. Chromatographie, wobei mit 0–100% Ethylacetat in Dichlormethan
eluiert wurde, brachte das Produkt als einen weißen Schaum ein (0,2 g, 32%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 181 (MH+).
-
(e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehyd
-
Eine
Lösung
von (31d) (0,20 g, 1,1 mmol) in Chloroform/Dioxan/Tetrahydrofuran
(10 mL/10 mL/5 mL) wurde bei 40°C
für 2 Stunden
mit Mangandioxid (1,5 g) erhitzt. Filtration und Einengen brachte
das Produkt als einen weißen
Feststoff ein (0,14 g, 70%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 179 (MH+).
-
(f) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus Amin (1e) (210 mg, 0,7 mmol), Aldehyd (31e) (0,14 g,
0,78 mmol) und 3 Å-Molekularsieben in
Chloroform/Methanol (3 mL/0,5 ml) wurde für 5 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, dann bei 40°C stabilisiert.
Natriumtriacetoxyborhydrid (0,25 g, 1,2 mmol) wurde zugegeben und
das Gemisch bei 40°C
für 0,5 Stunden
gerührt.
Wasser (2 mL) wurde zugegeben und der so erhaltene weiße Feststoff
wurde durch Filtration isoliert. Dieser Feststoff wurde zwischen
Ethylacetat und halb-gesättigter,
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
aufgeteilt. Der Ethylacetatextrakt wurde getrocknet und eingeengt,
was die freie Base der Titelverbindung als einen weißen Feststoff
ergab (140 mg, 43%).
δH
(d6-DMSO, 250 MHz): 8,65 (1H, d), 8,35 (1H,
d), 8,20 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,08 (3H,
s), 3,65 (2H, s), 2,60 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,90 (4H, m), 1,40
(2H, m), 1,20 (2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
463 (MH+).
-
Die
freie Base wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 in das Oxalatsalz
umgewandelt (170 mg).
-
Beispiel
32 trans-4-[([1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
(a) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester
-
Das
Amin (16a) (1,3 g) wurde in 0,5 M Salzsäure (200 mL) suspendiert und
auf –3°C abgekühlt. Eine Lösung von
Natriumnitrit (487 mg) in Wasser (3 mL) wurde über 10 Minuten zugetropft und
das Gemisch wurde für
2 Stunden gerührt,
wonach das feste Produkt aufgefangen und an Kieselgel chromatographiert
(Chloroform) wurde, was einen Feststoff einbrachte (0,90 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 196 (MH+)
-
(b) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbonsäure
-
Der
Ester (32a) (0,94 g) wurde mit wässriger
Natriumhydroxidlösung
in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel (4a) hydrolysiert,
was einen Feststoff einbrachte (0,84 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 180 (M-H–).
-
(c) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-ylmethanol
-
Die
Carbonsäure
(32b) (0,82 g) wurde mit iso-Butylchlorformiat und Natriumborhydrid
nach dem Verfahren von Beispiel (4b) umgesetzt, was nach Chromatographie
an Kieselgel (Chloroform) eine halbfeste Substanz einbrachte (0,12
g).
-
(d) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-carbaldehyd
-
Der
Alkohol (32c) (0,10 g) wurde nach dem Verfahren von Beispiel (4c)
mit Mangandioxid oxidiert, was einen Feststoff einbrachte (51 mg).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation in Methanol) m/z 198 (MH+ für das Methanoladdukt)
-
(e) Titelverbindung
-
Dieses
wurde aus Amin (1e) (102 mg) und Carbaldehyd (32d) (51 mg) nach
dem Verfahren von Beispiel (4d) (langsame Reduktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid,
deshalb wurde das Gemisch aus Imin und Produkt noch einmal mit extra
Natriumacetoxyborhydrid für
72 Stunden behandelt) hergestellt, was die freie Base der gewünschten
Verbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (44 mg).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,50 (1H, br.s) 8,95 (1H, d),
8,89 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,15 (1H,
d), 4,16 (2H, s), 4,11 (3H, s), 2,68 (1H, m), 2,45-2,15 (5H, m),
1,70 (2H, m), 1,35 (2H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 450 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
33 trans-4-(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-sulfonylamino)cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
(a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-sulfonylchlorid
-
Gepulvertes
4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on (7,0 g) wurde vorsichtig, portionsweise
(über 20
Minuten) zu in Eis gekühlter
Chlorsulfonsäure
(15 mL) zugegeben. Nach 1 Stunde ließ man die blaue Lösung auf
Raumtemperatur erwärmen
und sie wurde bei 45°C
für 2 Stunden
erhitzt, abgekühlt
und in Eis gegossen. Der Feststoff wurde aufgefangen, mit Wasser
und Hexan gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff
ergab (7,0 g).
-
(b) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von Amin (1e) (0,20 g, 0,66 mmol) in Dichlormethan (20 mL) wurde
mit Triethylamin (0,23 mL, 1,7 mmol) versetzt, dann wurde das Sulfonylchlorid
(33a) (0,28 g, 1 mmol) auf ein Mal zugegeben. Nach 1 Tag wurde das
Gemisch filtriert, wobei mit Dichlormethan gewaschen wurde. Der
so erhaltene Feststoff wurde aus siedendem Methanol umkristallisiert,
was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff einbrachte (7 mg,
2%).
δH
(d6-DMSO, 250 MHz): 10,85 (1H, bs), 9,70
(1H, bs), 8,62 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,50
(1H, d), 7,45-7,30 (2H, m), 7,25 (1H, d), 4,10 (3H, s), 3,57 (2H,
s), 2,95 (1H, m), 2,60 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,75 (2H, m) 1,50-1,20
(4H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 528 (MH+).
-
Beispiel
34 trans-4-[(7-Fluor-3-axo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalatsalz
-
(a) 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäureethylester
-
2,4-Difluorbenzoesäure-ethylester
(5,33 g) wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit konzentrierter Schwefelsäure
(3,5 mL) und dann rauchender Salpetersäure (3,5 mL) versetzt. Das
Gemisch wurde für
2 Stunden bei 0°C
gerührt
und dann zwischen Dichlormethan (2 × 50 mL) und Wasser (25 mL)
aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (25 mL) rück-extrahiert
und dann über
Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das lieferte
die gewünschte
Verbindung als einen weißen
Feststoff (5,00 g), welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
-
(b) 2-Fluor-4-methoxycarbonylmethylsulfanyl-5-nitrobenzoesäureethylester
-
Ester
(34a) (2,82 g, 12,21 mmol) wurde in Dichlormethan (50 mL) gelöst und Triethylamin
(2,04 mL, 14,65 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und
Methylthioglycolat (0,98 mL, 10,98 mmol) wurde zugetropft. Das Rühren wurde
bei 0°C
für 3 Stunden
fortgesetzt, nach welcher Zeit die flüchtigen Bestandteile in vacuo
entfernt wurden. Der Rückstand
wurde mit Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung eines Ethylacetat- und Hexanes-Lösungsmittelgradienten
gereinigt. Das lieferte die gewünschte Verbindung
als einen gelben Feststoff (2,05 g).
-
(c) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäureethylester
-
Dieser
wurde durch eine Eisen-vermittelte reduktive Cyclisierung der Nitro-Verbindung
(34b) unter Verwendung eines zu Beispiel (13b) ähnlichen Verfahrens hergestellt.
Das lieferte die gewünschte
Verbindung als einen weißen
Feststoff (1,02 g).
-
(d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
Diese
wurde durch Hydrolyse des Ethylesters (34c) unter Verwendung des
Verfahrens von Beispiel (4a) hergestellt, was einen weißen Feststoff
ergab (1,00 g).
-
(e) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[1,4]thiazin-3-on
-
Dieses
wurde durch Reduktion des gemischten Anhydrids der Säure (34d)
gemäß dem Verfahren
von Beispiel (4b) hergestellt, was den Alkohol ergab (0,93 g).
m/z
(APCI+) 214 (MH+).
-
(f) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Oxidation
des Alkohols (34e) mit Mangandioxid wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel
(4c) durchgeführt,
was den Aldehyd ergab (1,00 g).
-
(g) Titelverbindung
-
Amin
(1e) wurde mit Aldehyd (34f) auf die gleiche Weise wie Beispiel
(4d) reduktiv alkyliert. Das lieferte nach Reinigung an Kieselgel
die freie Base (30 mg) der gewünschten
Verbindung. Das Oxalatsalz wurde auf die gleiche Art generiert wie
Beispiel 1.
MS (APCI+) m/z 496 (MH+).
δH
(d6-DMSO, 250 MHz) 10,60 (1H, bs), 9,76
(1H, bs), 8,67 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,26 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,22
(1H, bm), 7,11 (1H, d), 4,14 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,30 (2H, s),
2,70 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,05 (4H, m), 1,51 (2H, m), 1,10 (2H,
m).
m/z (APCI+) 496 (MH+).
-
Beispiel
35 trans-4-[(8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
(a) 8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
-
Der
Carbaldehyd (8b) (0,18 g, 1,0 mmol) wurde gerührt und in Eis gekühlt, während rauchende
Salpetersäure
(0,1 mL) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden
gerührt,
dann mit Wasser verdünnt
und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (0–1% Methanol
in Dichlormethan) ergab einen Feststoff (0,16 g, 71%).
-
(b) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von dem Amin (1e) (0,30 g, 1,0 mmol) und Aldehyd (35a) in Methanol
(2 mL) und Chloroform (8 mL) wurde bei 56°C für 7 Stunden über 3 Å-Molekularsieben
gerührt.
-
Natriumtriacetoxyborhydrid
(1,04 g) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 7 Tage
gerührt,
dann bei 56°C
für 7 Tage.
Das Gemisch wurde mit Methanol verdünnt und festes Natriumhydrogencarbonat
zugegeben. Nachdem es für
15 Minuten gerührt
worden war, wurde das Gemisch eingeengt und an Kieselgel chromatographiert
(2–10%
Methanol in Dichlormethan). Das somit erhaltene Gemisch aus Imin und
Amin (0,103 g) wurde in Methanol (2 mL) und Chloroform (5 mL) gelöst, Natriumtriacetoxyborhydrid
(0,13 g) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur für 24 Stunden
gerührt,
weiteres Natriumtriacetoxyborhydrid (0,13g) wurde zugegeben und
das Rühren
für 24
Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde wie zuvor aufgearbeitet und
an Kieselgel chromatographiert (2–7,5% Methanol in DCM), was
die Titelverbindung als die freie Base ergab (0,036 g, 7%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 507 (MH+).
δH (CDCl3, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,52 (1H, d),
8,25 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,28 (1H, s), 7,19 (1H, d), 4,62 (2H, s),
4,36 (2H, s), 4,15 (3H, s), 2,63-2,20 (4H, m), 2,18-2,00 (2H, m),
1,78 (4H, m).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Ein
Gemisch aus der Titelverbindung und 4-[(8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)imino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid (0,059 g)
wurde während
der Chromatographie auch erhalten.
-
Beispiel
36 trans-4-[(8-Amino-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
Das
aus Beispiel (35b) erhaltene Gemisch aus Verbindung Beispiel (35)
und 4-[(8-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)imino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl)amid (0,059
g) wurde in Ethanol gelöst
und über
10% Palladium-an-Kohle für
18 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert
und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (5–10% Methanol/DCM, dann 5–10% Methanol/Dichlormethan,
das 0,5–1%
NH4OH enthielt), ergab die Titelverbindung
als die freie Base (0,13g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 477 (MH+)
δH (CDCl3 +
MeOD, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,17 (1H,
d), 6,57 (1H, s), 6, 33 (1H, s), 4,52 (2H, s), 4,12 (3H, s), 3,79
(2H, s), 2,61 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,19 (4H, m), 1,72 (2H, m),
1,26 (2H, m).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Die
folgenden Beispiele wurden mit analogen Verfahren hergestellt.
- A: nach dem Verfahren von Beispiel 29
- B: nach dem Verfahren von Beispiel 4
Beispiel | Syntheseverfahren | R1 | LINKER | Salz
G
Oxalat
A Hydrochlorid
AY Dioxalat | R |
100 | A | 6-O(CH2)3NH2 | NHCO | G | Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl |
101 | B | 6-OMe | NHCO | G | 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl |
102 | B | 6-OMe | NHCO | G | 5-Nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl |
103 | a | 6-OMe | NHCO | G | 5-Amino-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl |
104 | B | 6-OMe | NHCO | G | 2,3-Dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-yl |
105 | A | 6-(OCH2)3NH2 | NHCO | AY | 4H-Benzo[1,4]thiazin-3-on-6-yl |
106 | b | 6-OMe | NHCO | A | 6-[(3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]thiazin-4-yl)essigsäure] |
107 | c | 6-OMe | NHCO | G | 6-[(3-Oxo-2,3-dihydrobenzo[1,4]thiazin-4-yl)-essigsäure-tert-butylester] |
108 | d | 6-OMe | NHCO | G | 1,1,3-Trioxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-l6-benzo[1,4]thiazin-6-yl |
109 | e | 6-OMe | NHCONH cis-Stereochem. | AY | Chinoxalin-2-yl |
110 | f | 6-OMe | NHCOO trans-Stereochem. | freie
Base | 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl |
111 | g | 6-OMe | NHCOO cis-Stereochem. | freie
Base | 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl |
a Hergestellt
aus Beispiel 102 durch Hydrierung über Palladium/Kohle, dem Verfahren
von Beispiel 36 folgend
b Hergestellt aus Beispiel 107 durch
Umsetzung mit Trifluoressigsäure
in Dichlormethan
c Hergestellt durch Alkylierung von Beispiel
(4c) mit tert-Butyl-bromacetat, gefolgt von Umsetzung mit Amin (1c)
und Natriumtriacetoxyborhydrid, nach dem Verfahren von Beispiel
4
d Hergestellt aus Alkohol (4b) durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure, gefolgt
von Mangandioxid, und Umsetzung des Carbaldehyds mit Amin (1c) und
Natriumtriacetoxyborhydrid, nach dem Verfahren von Beispiel 4
e
Hergestellt über
cis-1-tert-Butoxycarbonylamino-4-aminocyclohexan und 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-isocyanat
f
Hergestellt aus trans-4-Aminocyclohexanol durch Schützen der
Aminogruppe mit tert-Butyloxycarbonyl, gefolgt
von Umwandlung der Hydroxygruppe in Aminocarbonyloxy durch Umsetzung
mit Phosgen, gefolgt von Ammoniak. Der so erhaltene trans-(4-Carbamoyloxycyclohexyl)carbaminsäure-tert-butylester
wurde dann gemäß der Palladium-katalysierten
Vorgehensweise von (300d) mit Triflat (1b) gekuppelt. Entfernung der
tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe
und reduktive Alkylierung mit Aldehyd (301d) unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid
gemäß Beispiel
(311e) brachte die Endverbindung ein.
g Hergestellt aus cis-4-Aminocyclohexanol
mit der gleichen Methodik wie obiges (f), außer, dass Aldehyd (4c) anstelle
von Aldehyd (301d) verwendet wurde |
-
Beispiel
150 (R/S)-4-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
(a) (R/S)-4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohex-1-encarbonsäure
-
Eine
Lösung
von Kaliumhydroxid (25 g, 446 mmol) in Wasser (30 mL) wurde zu einer
kräftig
gerührten Lösung von
4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohexanon (13,53 g, 63,8 mmol) und
Benzyltriethylammoniumchlorid (0,15 g, 0,64 mmol) in Bromoform (25
mL) bei 0°C
zugetropft. Eine exotherme Reaktion trat auf, wobei die Innentemperatur
80–90°C erreichte,
bevor sie fiel. Das Rühren,
unter externem Kühlen,
wurde für
1 Stunde fortgesetzt. Wasser und Dichlormethan wurden zugegeben
und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan
gewaschen, dann in Eis abgekühlt,
auf pH-Wert 4 angesäuert
(verdünnte Salzsäure) und
mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und
eingeengt, was die Säure ergab
(7,78 g, 47%).
-
(b) (R/S)-4-tert-Butoxycarbonylaminocyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Verfahren A.
-
Zu
einer Lösung
der Säure
(150a) (2,58 g, 10 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 mL) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol
(2,26 g, 14 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann
eingeengt. Der Rückstand
wurde in trockenem DMF (20 mL) gelöst, 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamin
(Beispiel 1c) [RN 249889-69-8] (2,49 g, 14 mmol) und N,N-Dimethylaminopyridin
(0,15 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei 100°C für 48 Stunden
erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase
wurde noch einmal extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe
wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie
an Kieselgel (0–10%
Methanol/Dichlormethan) ergab ein unreines Produkt, welches wieder
chromatographiert wurde (Silicamasse, 1–2% Methanol/Dichlormethan),
was das Amid ergab (1,15 g. 29%).
-
Verfahren B.
-
Zu
einer Lösung
der Säure
(150a) (5,0 g, 20,8 mmol) in trockenem DMF (40 mL) wurden O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
(7,98 g, 21 mmol) und Triethylamin (5,88 mL, 42 mmol) zugegeben.
Nach 0,5 Stunden Rühren
bei Raumtemperatur wurde 6-Methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylamin (Beispiel
1c) (3,64 g, 20,8 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 50°C für 48 Stunden gerührt. Aufarbeiten
wie für
Verfahren A und Chromatographie an Kieselgel (1–3% Methanol/Dichlormethan) ergab
das Amid (5,73 g, 69%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
399 (MH+).
-
(c) (R/S)-4-Aminocyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Das
Amid (150b) (0,83 g, 2,1 mmol) wurde in Dichlormethan (5 mL) und
Trifluoressigsäure
(5 mL) gelöst
und man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden stehen und engte dann ein. Der Rückstand wurde in einem kleinen
Volumen wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
gelöst,
mit 40%iger Natriumhydroxidlösung
auf pH-Wert 10–11
basisch gemacht und mit 10% Methanol/Dichlormethan (gesamt 125 mL) gründlich extrahiert.
Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was das Amin ergab
(0,69 g, 100%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 299 (MH+).
-
(d) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von dem Amin (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) und 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd
(Beispiel 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) in trockenem Chloroform (2 mL)
und Methanol (0,2 mL) wurde mit 3 Å-Molekularsieben für 15 Stunden
erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,65 mmol) zugegeben und
das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das
Gemisch wurde mit wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
basisch gemacht und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase
wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen
Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie
an Kieselgel (5–7%
Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als freie Base
(0,08 g, 51%).
δH
(d6-DMSO, 400 MHz), 10,49 (1H, s), 9,88
(1H, s), 8,69 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,28 (1H, d), 7,33 (1H, d),
7,24 (1H, d), 7,00-6,97 (2H, m), 6,91 (1H, br s), 4,10 (3H, s),
3,72 (2H, s), 3,42 (2H, s), 2,74 (1H, m), 2,67-2,37 (3H, m), 2,08
(1H, m), 1,98 (1H, m), 1,51 (1H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 476 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
151 (R/S)-4-[(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyIamino]cyclohexencarbonsäure-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
(a) Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-carbaldehyd
-
Dieser
wurde durch Oxidation von Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl-methanol (2a)
mit Mangandioxid in Dichlormethan nach dem Verfahren von Beispiel
(4c) hergestellt.
-
(b) Titelverbindung
-
Eine
Lösung
von dem Amin (150c) (0,10 g, 0,3 mmol) und dem Carbaldehyd (51a)
(0,055 g, 0,33 mmol) in trockenem Chloroform (2 mL) und Methanol
(0,2 mL) wurde mit 3 Å-Molekularsieben für 15 Stunden erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,65 mmol) zugegeben und
das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das
Gemisch wurde mit wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden
getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (2–5% Methanol/Dichlormethan)
ergab die Titelverbindung als die freie Base (0,079 g, 53%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,37 (1H, s), 8,70 (1H, d),
8,55 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,92-8,03 (2H, m), 7,64 (1H, dd), 7,16
(1H, d), 6,94 (1H, br s), 4,10 (3H, s), 4,08 (2H, s), 3,06-2,91
(1H, m), 2,80-2,39 (2H, m), 2,32-2,07 (2H, m), 1,79-1,45 (3H, m).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 447 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
152 (R/S)-4-[(Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyclohex-1-en-carbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
(a) Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-carbaldehyd
-
Dieser
wurde durch Oxidation von Benzo[1,2,3]thiadiazol-5-yl-methanol (6a)
mit Mangandioxid in Dichlormethan nach dem Verfahren von Beispiel
(4c) hergestellt.
-
(b) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus dem Carbaldehyd (152a) nach dem Verfahren von Beispiel
151 hergestellt (0,75 g, 47%).
δH (CDCl3,
250 MHz), 9,85 (1H, s), 8,69 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,54 (1H, d),
8,20 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,94 (1H,
br s), 4,14 (2H, s), 4,09 (3H, s), 3,08-2,94 (1H, m), 2,80-2,43 (2H, m), 2,33-2,08 (2H,
m), 1,82-1,53 (3H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
447 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
153 (R/S)-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amano]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
Eine
Lösung
von dem Amin (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) und 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd
(Beispiel 13e) (0,064 g, 0,33 mmol) in trockenem Chloroform (2 mL)
und Methanol (0,2 mL) wurde mit 3 Å-Molekularsieben für 15 Stunden
erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,35 g, 1,65 mmol) zugegeben und
das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ein
weiterer Anteil Natriumtriacetoxyborhydrid (0,16 g) wurde zugegeben
und das Rühren über Nacht fortgesetzt.
Das Gemisch wurde mit wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
basisch gemacht und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase
wurde mit Dichlormethan/Methanol extrahiert und die vereinigten organischen
Stoffe wurden mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
(2–5%
Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung als die freie
Base (0,055 g, 35%).
δH
(CDCl3/CD3OD, 250
MHz), 9,93 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,10
(1H, br s), 7,23-7,19 (2H, m), 6,94 (1H, br s), 4,12 (3H, s), 3,84
(2H, s), 3,55 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,80-2,45 (3H, m), 2,16 (2H,
m), 1,67 (1H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 477
(MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
154 (R/S)-4-[(7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
Dieses
wurde aus dem Amin (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) und 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-carbaldehyd
(Beispiel 9e) (0,065 g, 0,33 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel
153 hergestellt. Chromatographie an Kieselgel (2–5% Methanol/Dichlormethan)
ergab die Titelverbindung als die freie Base (0,071 g, 39%).
δH (CDCl3, 250 MHz), 9,86 (1H, s), 8,70 (1H, d),
8,55 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,93 (1H, br s), 6,84 (1H,
d), 6,72 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,84 (2H, s), 2,90
(1H, m), 2,78-2,43 (3H, m), 2,24-2,00 (2H, m), 1,63 (m).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 478 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
155 (R/S)-4-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Oxalat
-
(a) 6-Ethoxycarbonylmethoxy-5-nitronicotinsäuremethylester
-
Eine
Lösung
von Ethyl-glyoxalat (2,80 g) in trockenem Dioxan (100 mL), in Eis
gekühlt,
wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 1,30 g) versetzt und das
Gemisch wurde bei 50°C
für 30
Minuten erhitzt und in Eis abgekühlt.
Eine Lösung
von 6-Chlor-5-nitronicotinsäuremethylester
(5,25 g) [hergestellt wie von A.H. Berrie et al,. J. Chem. Soc.
2590-2594 (1951)
beschrieben] in Dioxan (40 mL) wurde zugegeben und die Lösung wurde
bei 0°C
für 30
Minuten gerührt
und dann bei Raumtemperatur über
Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt, Natriumhydrogencarbonatlösung wurde
bis pH-Wert 7 zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert,
getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingeengt, was eine
halbfeste Substanz einbrachte, die an Kieselgel chromatographiert
wurde [Dichlormethan-Hexan (1:1), dann Dichlormethan], was das Produkt
einbrachte (4,70 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 285
(MH+).
-
(b) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonsäuremethylester
-
Der
Ester (155a) (1,0 g) in Essigsäure
(80 mL) wurde mit Eisenpulver (10 g) versetzt und das Gemisch wurde
gerührt
und bei 60°C
für 2,5
Stunden erhitzt, abgekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit wasserfreiem Natriumcarbonat
versetzt und mit warmem Chloroform-Methanol (98:2) extrahiert. Es wurde
getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingeengt, was einen
weißen
Feststoff ergab (5,2 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
209 (MH+).
-
(c) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonsäure
-
Der
Ester (155b) (4,5 g) wurde mit wässriger
Natriumhydroxidlösung
in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von Beispiel (4a) hydrolysiert,
was einen Feststoff einbrachte (3,0 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 193 (M-H–).
-
(d) 7-Hydroxymethyl-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2-on
-
Die
verhältnismäßig unlösliche Carbonsäure (155c)
(1,20 g) wurde mit iso-Butylchlorformiat und Natriumborhydrid nach
dem Verfahren von Beispiel (4b) umgesetzt, außer dass das anfängliche
Lösungsmittel
Tetrahydrofuran (350 mL), Chloroform (50 mL) und Dimethylformamid
(10 mL) war. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Viertel des Volumens
eingeengt, mit Dichlormethan extrahiert und die wässrige Fraktion
zur Trockene eingeengt, in Methanol-Chloroform (1:3) gelöst und an
Kieselgel chromatographiert [Methanol-Dichlormethan (1:9)], was einen Feststoff
einbrachte (0,43 g).
MS (–ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 179 (M-H–).
-
(e) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbaldehyd
-
Der
Alkohol (155d) (0,42 g) in Tetrahydrofuran (200 mL) und Chloroform
(100 mL) wurde mit überschüssigem Mangandioxid
nach dem Verfahren von Beispiel (4c) oxidiert, was das benötigte Produkt
einbrachte (0,30 g), das laut NMR 17% des Alkohols (55d) enthielt.
MS
(–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 177 (M-H–).
-
(f) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus dem Amin (150c) (0,132 g) und dem rohen Carbaldehyd (155e)
(0,090 g) nach dem Verfahren von Beispiel 153 hergestellt. Chromatographie
an Kieselgel (2–10%
Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung
als einen Feststoff (0,090 g).
δH (CD3OD,
250 MHz), 8,55 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,86 (1H, d),
7,38 (1H, d), 7,28 (1H, d), 4,84 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,02 (2H,
s), 2,93 (1H, m), 2,70 (1H, m) 2,25 (4H, m), 1,75 (2H, m) 1,45 (2H,
m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 463 (MH+).
-
Das
Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
-
Beispiel
156 (R/S)-4-[Carboxymethyl-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Bis-(trifluoracetat)salz
-
(a) (R/S)-4-(tert-Butoxycarbonylmethylamino)cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Eine
Lösung
des Amins (150c) (0,20 g, 0,66 mmol) in trockenem DMF (5 mL) wurde
mit tert-Butyl-bromacetat
(0,107 mL, 0,66 mmol) und Kaliumcarbonat versetzt und das Gemisch
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Abziehen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
an Kieselgel chromatographiert (0–2% Methanol/Dichlormethan),
was den Ester ergab (0,093 g, 34%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 413 (MH+).
-
(b) (R/S)-4-[tert-Butoxycarbonylmethyl(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-yl-methyl)amino]cyclohex-1-encarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Eine
Lösung
von dem Ester (156a) (0,09 g, 0,2 mmol) und 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-carbaldehyd
(Beispiel 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) in trockenem 1,2-Dichlorethan (3 mL)
wurde mit 4 Å-Molekularsieben
für 7,5
Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,175 g) zugegeben
und das Gemisch wurde über
Nacht gerührt.
Mehr Natriumtriacetoxyborhydrid (0,92 g) und Aldehyd (0,14 g) wurden
in Intervallen zugegeben, während
welcher Zeit das Gemisch über
Nacht unter Rückfluss
erhitzt wurde. Wässrige
Natriumhydrogencarbonatlösung
und Dichlormethan wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die
wässrige
Phase wurde noch einmal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten
organischen Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie
an Kieselgel (2–5%
Methanol/Dichlormethan) ergab das alkylierte Produkt (0,012 g),
plus ein 2:1-Gemisch aus Produkt und Ausgangsmaterial (0,046 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 590 (MH+).
-
(c) Titelverbindung
-
Der
reine Ester (156b) (0,012 g) wurde in Dichlormethan (0,5 mL) und
Trifluoressigsäure
(0,5 mL) gelöst
und man ließ die
Lösung
bei Raumtemperatur für
2 Stunden stehen. Einengen zur Trockene ergab die Titelverbindung
(0,018 g).
δH
(CD3OD, 250 MHz) 8,88 (1H, d), 8,83 (1H,
d), 8,38 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,17 (1H,
d), 7,04 (1H, br s), 4,49 (2H, s), 4,23 (3H, s), 4,06 (2H, s), 3,78
(1H, m), 3,46 (2H, s), 3,00-2,85 (2H, m), 2,85-2,55 (2H, m), 2,44
(1H, m), 1,95 (1H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
534 (MH+).
-
Die
folgenden Beispiele wurden mit analogen Verfahren hergestellt.
-
-
Sofern
nicht anders angegeben, wurden die folgenden Verbindungen mit analogen
Verfahren durch Umsetzung eines geeigneten Carbaldehyds und Amins
mit Natriumtriacetoxyborhydrid hergestellt (Verfahren von Beispiel
153).
-
-
-
Beispiel
300 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) trans/cis-(4-Cyan-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
(4-Oxo-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
(50 g, 230 mmol) wurde zu einem kräftig gerührten Gemisch aus Ethylacetat
(1 Liter) und Wasser (750 ml), das Natriumhydrogencarbonat (40 g)
und Kaliumcyanid (23 g, 352 mmol) enthielt, zugegeben. Nach 20 Stunden
wurden die Phasen getrennt und der organische Extrakt mit Wasser
und dann Salzlösung
gewaschen. Die Ethylacetatphase wurde getrocknet (MgSO4),
dann eingeengt, was einen blassgelben Schaum ergab (55,2 g, 100%),
welcher ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 241 (MH+).
-
(b) trans/cis-4-Amino-1-hydroxycyclohexancarbonsäureamid-Hydrochlorid
-
Die
Cyanhydrine (300a) (27,6 g, 115 mmol) wurden in konzentrierter Salzsäure (300
ml) gelöst
(Achtung – leicht
exotherm in diesem Maßstab
und Entwicklung von CO2). Nach 2 Stunden
wurde das Gemisch zur Trockene eingeengt, wobei azeotrop mit Toluol,
dann Chloroform, destilliert wurde (jeweils ca. 3 Mal). Die Substanz
wurde roh verwendet.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 159
(MH+).
-
(c) (4-Carbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
(Verfahren A)
-
Das
Amin (300b) (annähernd
115 mmol) wurde in 2 M wässriger
Natriumhydroxidlösung
(200 ml) gelöst,
dann mit einer Lösung
von Di-tert-butyl-dicarbonat (26,7 g, 123 mmol) in Dioxan (125 ml)
versetzt. Das Gemisch wurde für
2 Stunden gerührt
und dann filtriert.
-
Das
Filtrat wurde zwischen Ethylacetat (ca. 1,5 Liter) und Salzlösung (ca.
1 Liter) aufgeteilt.
-
Der
organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet,
und eingeengt, was einen weißen
Feststoff ergab (ca 6,5 g), welcher annähernd ein 1:1-Gemisch aus trans/cis
war. Chromatographie an Kieselgel, wobei mit einem 0–10% Methanol-in-Dichlormethan-Gradienten eluiert
wurde, brachte das einzelne Carbamat als einen weißen Feststoff
ein (2,5 g) (langsamer laufendes Isomer).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 259 (MH+).
-
(d) [r-4-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Ein
Gemisch aus dem Amid (300c) (0,51 g), Cäsiumcarbonat (0,818 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(38 mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (77,4 mg) in trockenem Dioxan
(20 ml) unter Argon wurde für
10 Minuten beschallt. 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ester
(1b) (0,64 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und
bei 85°C
für 18
Stunden unter Argon erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert
und das Filtrat eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei
mit Chloroform, dann (1–2%)
Methanol-Dichlormethan, eluiert wurde, was einen Feststoff einbrachte
(0,85 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417 (MH+).
-
(e) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(6-hydroxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Das
Carbamat (300d) (0,85 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde für 2 Stunden
mit Trifluoressigsäure
(30 ml) behandelt und eingeengt. Wasser und Natriumcarbonatlösung wurden
zugegeben und der so erhaltene Feststoff wurde aufgefangen, mit
Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, was einen weißen Feststoff
einbrachte (0,64 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 317
(MH+).
-
(f) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus Carbaldehyd (4c) (69 mg) und Amin (300e) (95 mg) in
Chloroform (4 ml) und Methanol (4 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde für 3 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (191 mg) versetzt. Nach Rühren bei
Raumtemperatur für
4 Tage wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und
mit wässriger
Natriumcarbonatlösung
gewaschen. Die wässrige
Phase wurde mit Chloroform zurück
extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet
(Na2SO4) und eingeengt
und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–10% Methanol-Dichlormethan
eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (80
mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2.0-2.2
(2H, m), 2.72 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,17 (3H, s),
6,92 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8,20 (1H,
d), 8,57 (1H, d), 8,65 (1H, d).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 494 (MH+).
-
Die
freie Base in Chloroform/Methanol (1:1) wurde mit 4 M HCl in Dioxan
(0,5 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde
mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die
Titelverbindung lieferte (85 mg).
-
Alternative
Herstellung von Beispiel (300c) (4-Carbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure tert-butylester
(Verfahren B)
-
(g) 2-Acetoxycyclohex-3-encarbonsäurebutylester
-
1-Acetoxy-1,3-butadien
(30,1 g, 0,268 mol) wurde in Toluol (20 mL) gelöst. Dazu wurde Butylacrylat (37,9
mL, 0,265 mol) und Hydrochinon (0,14 g) zugegeben. Die farblose
Lösung
wurde bei 120°C
für 26
h unter Argon erhitzt. Mehr 1-Acetoxy-1,3-butadien (10,6 g, 0,095
mol) in Toluol (2 mL) wurde dann zugegeben und das Erhitzen für weitere
68 h fortgesetzt. Die Lösung
wurde abgekühlt,
dann in vacuo eingeengt, was ein viskoses gelbes Öl ergab
(69 g), welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
δH (CDCl3) 0,91-0,95 (3H, m), 1,3-2,2 (11H, m), 2,6-2,72
(1H, m), 4,01-4,16 (2H, m) und 5,48-6,07 (3H, m).
-
(h) Cyclohexa-1,3-diencarbonsäurebutylester
-
Roher
Butylester (300g) (55,25 g, max. 0,207 mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran
(320 mL) gelöst
und in einem Eis/Salz-Bad abgekühlt.
Dazu wurde langsam, über
1 h, Kalium-t-butoxid
in Tetrahydrofuran (1 M, 220 mL, 0,22 mol) zugegeben. Nach 0,5 h
wurden Wasser und Petrolether zugegeben und das Gemisch rasch durch
Kieselgur filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige mit
mehr Petrolether (× 2)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen,
getrocknet und eingeengt, was ein bewegliches orangefarbenes Öl ergab
(31,85 g, 86%), welches unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet
wurde.
δH
(CDCl3) 0,93-0,99 (3H, m), 1,3-1,7 (4H,
m), 2,2-2,5 (4H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 6,0-6,2 (2H, m) und 6,95-7,02 (1H,
m).
-
(i) 2-Oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-1,3-dicarbonsäure-3-benzylester-1-butylesters
-
Roher
Butylester (300h) (31,84 g, max. 0,176 mol) wurde in Dichlormethan
(300 mL) gelöst.
Dazu wurde N-Hydroxycarbamidsäurebenzylester
(30,9 g, 0,185 mol) zugegeben. Diese Lösung wurde in einem Eis/Salz-Bad
abgekühlt,
dann wurde eine Lösung
von Tetrabutylammoniumperiodat (80,1 g, 0,185 mol) in Dichlormethan
(100 mL) über
1 h zugetropft. Nach Rühren
für eine
weitere Stunde unter Kühlen
wurde das Gemisch in vacuo auf ein kleines Volumen verringert, dann
kräftig
gerührt,
während
Diethylether (1 L) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde filtriert,
wobei gut mit Diethylether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde dann
mit wässriger
Natriumhydrogensulfitlösung
(× 2)
und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab.
Dieser Rückstand
wurde mit Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 25–28% Diethylether
in Petrolether eluiert wurde, was ein viskoses, blassorangefarbenes Öl ergab
(42,41 g, –69%)
(verunreinigt mit ein wenig Benzylalkohol).
δH (CDCl3) 0,94 (3H, t), 1,35-1,75 (6H, m), 2,15-2,4
(2H, m), 4,2-4,35 (2H, m), 4,84-4,89
(1H, m), 5,12-5,20 (2H, m), 6,59-6,71 (2H, m) und 7,28-7,39 (5H,
m).
-
(j) 2-Oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-1,3-dicarbonsäure-3-benzylester
-
Zu
einer Lösung
des Di-esters (300i) (42,13 g, 0,122 mol) in 1,4-Dioxan (250 mL)
wurde wässrige
Natriumhydroxidlösung
(0,5 M, 250 mL, 0,125 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 50 min
gerührt,
dann mit Diethylether (× 3)
gewaschen. Die wässrige
Phase wurde mit 5 M Salzsäure
auf pH-Wert 2 eingestellt und mit Ethylacetat (× 3) extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet
und eingeengt, was einen cremefarbenen Feststoff ergab (29,53 g,
84%).
δH
(CDCl3/CD3OD) 1,53-1,79
(2H, m), 2,13-2,39 (2H, m), 4,82-4,89 (1H, m), 5,11-5,23 (2H, m),
6,57-6,69 (2H, m) und 7,3-7,4 (5H, m).
-
(k) 1-Carbamoyl-2-oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carbonsäurebenzylester
-
Der
Benzylester (300j) (12,0 g, 41,5 mmol) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
(6,26 g, 46 mmol) wurden in DMF (100 mL) gelöst und dann 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid
(8,79 g, 46 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 5 min wurde Ammoniumhydrogencarbonat
(8,22 g, 104 mmol) zugegeben. Vier weitere kleine Anteile Ammoniumhydrogencarbonat
wurden über
die nächsten
7 h zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht gerührt, mit
Wasser verdünnt
und mit Ethylacetat (× 4)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5%iger,
wässriger
Citronensäurelösung, dann
Salzlösung,
gewaschen, getrocknet und eingeengt, was einen schmutzig-weißen Feststoff
ergab (9,9 g, 83%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 289
(MH+).
-
(c) (4-Carbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Der
Benzylester (300k) (9,75 g, 33,8 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (150
mL) und Wasser (60 mL) gelöst und über 10%
Palladium-an-Kohle (50%ige wässrige
Paste, 3,3 g) bei 40°C
und 55 psi für
68 h hydriert. Mehr Katalysator (2 g) wurde nach 4 h zugegeben.
Das Gemisch wurde dann durch Kieselgur filtriert, wobei gut mit 1,4-Dioxan
und Wasser gewaschen wurde. Zu dieser Lösung wurde 2 N Natriumhydroxid
(25 mL, 50 mmol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat
(11,12 g, 51 mmol) in 1,4-Dioxan (10 mL). Das Reaktionsgemisch wurde
für 5 h
gerührt,
dann in vacuo das Volumen verringert, bevor mit Ethylacetat (× 5) extrahiert
wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und
eingeengt, was einen weißen Feststoff
ergab (5,96 g), welcher an Silicamasse (400 g) chromatographiert
wurde. Elution mit 0–6,5%
Methanol in Dichlormethan ergab ein weißes Pulver (5,52 g, 63%), identisch
mit der früher
hergestellten Substanz.
δH
(d6-DMSO) 1,3–1,76
(17H, m), 3,17 (1H, br s), 4,95 (1H, s), 6,71 (1H, d), 7,0 (1H,
s) und 7,14 (1H, s).
-
Alternative
Herstellung von 1-Carbamoyl-2-oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carbonsäurebenzylester
(300k)
-
(1) Essigsäure(6-carbamoylcyclohex-2-enyl)ester
-
1-Acetoxy-1,3-butadien
(20,79 g, 0,185 mol) wurde in Toluol (21 mL) gelöst. Dazu wurde Acrylamid (11,98
g, 0,168 mol) und Hydrochinon (0,111 g) zugegeben. Die farblose
Lösung
wurde bei 110°C
für 116
h unter Argon erhitzt. Mehr 1-Acetoxy-1,3-butadien (5,67 g, 0,051
mol) wurde dann zugegeben und das Erhitzen für weitere 24 h fortgesetzt.
Die Lösung
wurde abgekühlt,
dann Dichlormethan zugegeben. Diese Lösung wurde zweimal mit Biotage-75-Chromatographie
an Silicamasse gereinigt (2 × 400
g), was die Titelverbindung als ein viskoses Öl ergab (21,76 g, 71%), welches
beim Stehen fest wurde;
δH
(CDCl3) 1,85-2,7 (8H, m) und 5,5-6,08 (5H,
m).
-
(m) Cyclohexa-1,3-diencarbonsäureamid
-
Der
Ester (3001) (16,28 g, 89 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran
(200 mL) gelöst
und in einem Eisbad gekühlt.
Dazu wurde langsam, über
0,5 h, Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran (1 M, 100 mL, 100 mmol) zugegeben.
Nach Rühren
für 0,5
h unter Kühlen
und 2,5 h bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und die
Lösung
mit ein wenig Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet
und eingeengt, was ein braunes Öl
ergab (> 100%). Dieses
wurde unmittelbar ohne weitere Reinigung verwendet.
-
(k) 1-Carbamoyl-2-oxa-3-azabicyclo[2.2.2]oct-5-en-3-carbonsäurebenzylester
-
Rohes
Amid (300m) (max. 89 mmol) wurde in Dichlormethan (150 mL) gelöst. Dazu
wurde N-Hydroxycarbamidsäurebenzylester
(15,61 g, 93,5 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde in einem Eisbad
gekühlt, dann
wurde eine Lösung
von Tetrabutylammoniumperiodat (40,49 g, 93,5 mmol) in Dichlormethan
(50 mL) über
0,5 h zugetropft. Nach Rühren
für weitere
14 h wurde das Gemisch in vacuo auf ein kleines Volumen verringert,
dann mit Ethylacetat (500 mL) verdünnt. Das Gemisch wurde dann
mit Wasser, wässriger
Natriumhydrogensulfitlösung
(× 3)
und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt, was einen gelben Feststoff
ergab. Dieser Rückstand
wurde mit Biotage-75-Chromatographie an Silicamasse (800 g) gereinigt,
wobei mit 22–60%
Ethylacetat in Petrolether eluiert wurde, was einen weißen Feststoff
ergab (9,47 g, 37%);
δH
(CDCl3) 1,52-1,62 (1H, m), 1,75-1,86 (1H,
m), 2,12-2,24 (2H, m), 4,81-4,88 (1H, m), 5,11-5,23 (2H, m), 5,6 (1H,
br s), 6,51-6,64 (3H, m) und 7,3-7,4 (5H, m).
-
Beispiel
301 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
-
Eine
Lösung
von Ethyl-2-mercaptoacetat (1,473 ml) in DMF (48 ml) wurde Eis-gekühlt und
mit Natriumhydrid (540 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) versetzt.
Nach 1 Stunde wurde Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (3
g) (T.R. Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) zugegeben
und das Gemisch für
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit EtOAc (1 Liter)
verdünnt,
mit Wasser (3 × 300
ml) gewaschen, getrocknet und auf etwa 10 ml eingeengt. Der weiße Feststoff
wurde abfiltriert und mit ein wenig EtOAc gewaschen, was den Ester
ergab (0,95 g).
MS (APCI–) m/z 223 ([M-H]–,
100%)
-
(b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
Eine
Lösung
des Esters (301a) (788 mg) in Dioxan (120 ml)/Wasser (30 ml) wurde
tropfenweise über 2
Stunden mit 0,5 M NaOH-Lösung
(8 ml) versetzt und über
Nacht gerührt.
Nach Einengen auf ann. 3 ml wurde Wasser (5 ml) zugegeben und 2
N HCl bis pH-Wert 4. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert,
mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet,
was einen Feststoff ergab (636 mg).
MS (APCI–)
m/z 209 ([M-H]–, 5%), 165 ([M-COOH]–,
100%).
-
(c) 6-Hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
-
Eine
Lösung
der Carbonsäure
(301b) (500 mg) in THF (24 ml) mit Triethylamin (0,396 ml) wurde
auf –10°C abgekühlt und
Isobutylchlorformiat (0,339 ml) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde
die Suspension durch Kieselgur in eine Eis-gekühlte Lösung von Natriumborhydrid (272
mg) in Wasser (8 ml) filtriert, das Gemisch 30 Minuten gerührt und
der pH-Wert mit verdünnter
HCl auf 7 verringert. Das Lösungsmittel
wurde eingeengt und der Rückstand
unter Wasser verrieben. Das Produkt wurde filtriert und unter Vakuum
getrocknet, was einen weißen
Feststoff ergab (346 mg).
MS (APCI–)
m/z 195 ([M-H]–, 50%), 165 (100%).
-
(d) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Eine
Lösung
des Alkohols (301c) (330 mg) in Dichlormethan (30 ml)/THF (30 ml)
wurde mit Mangandioxid (730 mg) versetzt und bei Raumtemperatur
gerührt.
Weiteres Mangandioxid wurde nach 1 Stunde (730 mg) und 16 Stunden
(300 mg) zugegeben. Nach insgesamt 20 Stunden wurde das Gemisch
durch Kieselgur filtriert und das Filtrat eingeengt. Das Produkt
wurde mit EtOAc/Hexan (1:1) verrieben und aufgefangen, was einen
Feststoff ergab (180 mg).
MS (APCI–)
m/z 195 ([M-H]–, 95%), 165 (100%).
-
(e) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (301d) (62 mg) und Amin (300e) (100
mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde 8 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (237 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige
Lösung
wurde mit Chloroform zurück
extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie
des Rückstandes
(CHCl3/MeOH/NH4OH
95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (100 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7
(2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,50
(2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,24 (1H, d),
7,67 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,63 (1H, d).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,5 ml) versetzt
und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben,
filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte
(112 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
-
Beispiel
302 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 5-Fluor-2-picolin-N-oxid
-
Die
Herstellung basierte auf E.J. Glanz, F.A. French, J.R. DoAmaral
und D.A. French, J. Med. Chem. 13, 1970, 1124-1130. 5-Amino-2-picolin
(12,5 g) in Ethanol (105 ml) und 50%ige Fluoroborsäure (44,5
ml) wurden bei –5°C gerührt und
tropfenweise über
45 Minuten mit n-Butylnitrit (31,25 ml) versetzt. Die Lösung wurde für 3 Stunden
bei dieser Temp. gehalten, mit Ether (100 ml, vorgekühlt auf –20°C) versetzt
und der Feststoff abfiltriert, rasch in einen Kolben überführt und
mit Hexan (vorgekühlt
auf –20°C) bedeckt.
Nachdem man auf ann. 20°C
erwärmen
und für
3 Tage stehen gelassen hatte, wurde das Hexan dekantiert und 2 M
NaOH-Lösung zugegeben,
bis es basisch war (pH-Wert 10). Das Gemisch wurde filtriert und
das Filtrat mit Dichlormethan (10 × 200 ml) extrahiert. Die organische
Lösung
wurde getrocknet, auf 200 ml eingeengt und mit m-Chlorperbenzoesäure (26,5
g) versetzt. Nach 16 Stunden Rühren
wurde die Lösung
mit überschüssiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen
und die wässrige
Lösung
mit Dichlormethan (10 × 200
ml) zurück extrahiert.
Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt und der Rückstand
chromatographiert (15% EtOH/EtOAc), was das Pyridin-N-oxid ergab
(5,5 g).
MS (APCI+) m/z 128 (MH+, 100%).
-
(b) 5-Fluor-4-nitro-2-picolin-N-oxid
-
Das
Pyridin-N-oxid (302a) (2,12 g) wurde mit einem Eis-gekühlten Gemisch
aus rauchender Salpetersäure
(7,1 ml) und konz. Schwefelsäure
(7,1 ml) versetzt, bei 35–40°C für 1 Stunde
und 65–70°C für 5,5 Stunden
erhitzt, abgekühlt
und Eis (45 g) zugegeben. 10 M NaOH wurde bis pH-Wert 10 zugegeben
und das Gemisch mit EtOAc (3 × 30
ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt,
was einen gelben Feststoff ergab (2,16 g).
MS (APCI+) m/z 173 (MH+,
30%), 127 (100%).
-
(c) 5-Ethoxycarbonylmethylthio-4-nitro-2-picolin-N-oxid
-
Ethyl-2-mercaptoacetat
(1,51 g) in Dioxan (15,6 ml) unter Argon wurde mit Natriumhydrid
(550 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) versetzt und für 4 Stunden
gerührt.
Das Pyridin-N-oxid
(302b) (2,16 g) wurde zugegeben und das Rühren wurde für 3 Tage
fortgesetzt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit
Chloroform (3 × 50
ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt,
was einen gelben Feststoff ergab (3,31 g).
MS (APCI+) m/z 273 (MH+,
80%), 125 (100%).
-
(d) 2-Acetoxymethyl-5-ethoxycarbonylmethylthio-4-nitropyridin
-
Eine
Lösung
des Esters (302c) (3,31 g) in Essigsäureanhydrid (43 ml) wurde für 6 Stunden
auf 80°C erhitzt,
eingeengt, Xylol (100 ml) zugegeben und eingeengt. Chromatographie
des Rückstands
(Eluent EtOAc/Hexan 1:1) ergab das Pyridin (1,03 g).
-
(e) 7-Acetoxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin
-
Eine
Lösung
des Pyridins (302d) (1,03 g) in Eisessig (27,5 ml) wurde mit Eisenpulver
(1,75 g) versetzt, bei 60°C
für 3 Stunden
gerührt,
durch Kieselgur filtriert und zur Trockene eingeengt. Gesättigte,
wässrige
Natriumhydrogencarbonatlösung
(300 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit EtOAc (3 × 200 ml)
extrahiert. Die organische Fraktion wurde getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand
wurde noch einmal in Essigsäure
(30 ml) gelöst,
für 24
Stunden auf 100°C
erhitzt, eingeengt und chromatographiert (Eluent EtOAc/Hexan 1:1),
was einen Feststoff ergab (340 mg).
MS (APCI–)
m/z 237 ([M-H]–, 90%), 195 (100%).
-
(f) 7-Hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin
-
Eine
Lösung
des Pyridothiazinon (302e) (340 mg) in Dioxan (9 ml) wurde tropfenweise über 2 Stunden mit
0,5 M NaOH (3,7 ml) versetzt, für
18 Stunden gerührt
und eingeengt. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das Produkt abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was einen weißen Feststoff ergab
(231 mg).
MS (APCI–) m/z 195 ([M-H]–,
100%)
-
(g) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-carbaldehyd
-
Ein
Gemisch aus dem Pyridothiazinon (226 mg), Mangandioxid (600 mg),
THF (22,5 ml) und 1,2-Dichlorethan (22,5 ml) wurde bei 65°C für 18 Stunden
unter Argon erhitzt. Filtration durch Kieselgur und Abziehen des
Lösungsmittels
ergab das Produkt als einen schmutzig-weißen Feststoff (173 mg).
MS
(APCI–)
m/z 193 ([M-H]–, 100%).
-
(h) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (302g) (62 mg) und Amin (300e) (100
mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde für
24 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (237 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger
NaHCO3-Lösung gewaschen.
Die wässrige
Fraktion wurde 3 Mal mit 20% Ethanol in Chloroform zurück extrahiert
und die vereinigte organische Fraktion über MgSO4 getrocknet
und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung
(88 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,5-2,7
(1H, m), 3,48 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,91 (1H, s),
7,22 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H,
d).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,5 ml) versetzt
und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet,
was die Titelverbindung lieferte (78 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 495 (MH+, 100%).
-
Beispiel
303 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[2,3-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (13e) (37 mg) und Amin (300e) (55 mg)
in Chloroform (4 ml)/Methanol (4 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde für 3 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und portionsweise mit Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) versetzt.
Nach Rühren
bei Raumtemperatur für
7 Tage wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und mit wässriger
Na2CO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand
wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–10% Methanol-Dichlormethan eluiert
wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (30 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7
(2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,65 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,81 (2H,
s), 4,17 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,25 (1H, d), 8,10
(1H, d), 8,18 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,62 (1H, d).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,2 ml)
versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde in vacuo
getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (35 mg).
MS (+ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
-
Beispiel
304 1-Hydroxy-t-4-[(7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Methyl-6-amino-3,5-dibrompyridin-2-carboxylat
-
Eine
Lösung
von Methyl-6-amino-3-brompyridin-2-carboxylat (20,62 g) (T.R. Kelly
und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) in Chloroform (570
ml) wurde tropfenweise über
2 Stunden mit Brom (4,62 ml) in Chloroform (115 ml) versetzt und
16 Stunden gerührt.
Die Lösung
wurde mit überschüssiger,
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Kristallisation aus EtOAc/Hexan
ergab das Brompyridin (13,5 g).
MS (APCI+)
m/z 309, 311, 313 (MH+, 70%), 295, 297,
299 (100%).
-
(b) Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
-
Dieses
wurde aus Methyl-6-amino-3,5-dibrompyridin-2-carboxylat (12,75 g)
nach dem Verfahren von Beispiel (301a) hergestellt, was 5,85 g ergab.
MS
(APCI+) m/z 303, 305 (MH+,
30%), 271, 273 (100%).
-
(c) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
Diese
Verbindung wurde aus dem Ester (304b) nach dem Verfahren von Beispiel
(301b) hergestellt (73%).
MS (APCI–)
m/z 287, 289 ([M-H]–, 3%), 243, 245 ([M-COOH]–,
100%).
-
(d) 7-Brom-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
-
Diese
Verbindung wurde aus der Carbonsäure
(304c) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (80%).
MS
(APCI+) m/z 275, 277 (MH+,
20%), 257, 259 (100%).
-
(e) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Ein
Gemisch aus dem 7-Brom-pyridothiazinon (304d) (518 mg), Mangandioxid
(870 mg), THF (45 ml) und 1,2-Dichlorethan (45 ml) wurde bei 60°C unter Argon
erhitzt. Weiteres Mangandioxid wurde nach 4 Stunden (870 mg) und
20 Stunden (600 mg) zugegeben. Nach insgesamt 30 Stunden ergab Filtration
durch Kieselgur und Abziehen des Lösungsmittels einen Feststoff
(320 mg).
MS (APCI–) m/z 271, 273 ([M-H]–,
40%), 152 (100%).
-
(f) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (304e) (87 mg) und dem Amin (300e) (100
mg) in Chloroform (2 ml)/Methanol (2 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde 18
Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (237 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Gemisch mit Chloroform (20 ml) verdünnt und mit wässriger
NaHCO3-Lösung gewaschen.
Die wässrige
Fraktion wurde mit 20% Ethanol in Chloroform zurück extrahiert und die vereinigten
organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4)
und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (80
mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD)1,5-1,7 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,6-2,8
(1H, m), 3,51 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,17 (3H, s), 7,22 (1H, d),
7,85 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,63 (1H, d).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,35 ml)
versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether
verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte (90 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 573
und 575 (MH+, 100%).
-
Beispiel
305 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 2-Brom-5-hydroxy-6-nitropyridin
-
3-Hydroxy-2-nitropyridin
(20 g, 0,143 mol) wurde in Methanol (400 ml) gelöst und eine Lösung von 25%
Natriummethoxid in Methanol (33 ml, 0,13 mol) wurde bei Raumtemperatur
zugegeben. Das Gemisch wurde für
30 min gerührt,
wurde dann auf 0°C
abgekühlt
und Brom (7,2 ml, 0,14 mol) wurde langsam zugegeben. Der Reaktionsansatz
wurde dann bei 0°C
für 30
min gerührt,
dann wurde mit Eisessig (2,5 ml) gequencht. Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt, was eine Substanz einbrachte (30 g, 96%),
welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS (ES) m/z
219,0 (M+H)+.
-
(b) Ethyl-(6-brom-2-nitropyridin-3-yloxy)acetat
-
Das
Hydroxypyridin (305a) (30 g, 0,14 mol) wurde in Aceton (200 ml)
suspendiert und Kaliumcarbonat (39 g, 0,28 mol) wurde zugegeben,
gefolgt von Ethyl-bromacetat (15,7 ml, 0,14 mmol). Der Reaktionsansatz wurde
für 10
h unter Rückfluss
erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O
verdünnt.
Der Niederschlag wurde durch Saugfiltration entfernt und das Filtrat
wurde in vacuo konzentriert, was eine Substanz einbrachte (38 g,
89%), welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
MS (ES)
m/z 305,0 (M+H)+.
-
(c) 6-Brom-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
-
Das
Nitropyridin (305b) (38 g, 0,125 mol) wurde in Eisessig (150 ml)
gelöst
und Eisenpulver (20 g, 0,36 mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde
mechanisch gerührt
und bei 90°C
für 5 h
erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (300 ml)
verdünnt.
Das Gemisch wurde durch eine Kieselgelauflage filtriert und das
Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand aus MeOH umkristallisiert
(15 g, 52%).
MS (ES) m/z 229,0 (M+H)+.
-
(d) 6-((E)-Styryl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
-
Das
Brompyridin (305c) (6,0 g, 26,3 mmol) und trans-2-Phenylvinylboronsäure (3,9
g, 26,3 mmol) wurden in 1,4-Dioxan (150 ml) gelöst und die Lösung wurde
mit Argon entgast. (Ph3P)4Pd
(230 mg, 0,2 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer Lösung von
Kaliumcarbonat (6,9 g, 50 mmol) in H2O (20
ml). Der Reaktionsansatz wurde unter Argon über Nacht unter Rückfluss
erhitzt, wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (200 ml)
verdünnt.
Die Lösung
wurde nacheinander mit H2O und Salzlösung gewaschen,
getrocknet (Na2SO4)
und in vacuo konzentriert. Der feste Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie an
Kieselgel (5–10%
EtOAc/CHCl3) gereinigt, was einen Feststoff
einbrachte (2,5 g, 38%).
MS (ES) m/z 253,0 (M+H)+.
-
(e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehyd
-
Das
Pyridin (305d) (1,2 g, 4,8 mmol) wurde in CH2Cl2 (200 ml) gelöst und die Lösung wurde
auf –78°C abgekühlt. Man
ließ unter
Rühren
Ozon durch die Lösung
perlen bis eine blassblaue Farbe erschien, dann wurde das überschüssige Ozon
entfernt, indem man für
15 min Sauerstoff durch die Lösung
perlen ließ.
Dimethylsulfid (1,76 ml, 24 mmol) wurde zu der Lösung zugegeben und der Reaktionsansatz
wurde bei –78°C für 3 h gerührt, dann
bei Raumtemperatur über
Nacht. Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Et2O (50 ml) verrieben. Der aufgefangene Feststoff
wurde mit zusätzlichem
Et2O gewaschen und getrocknet, was einen
Feststoff einbrachte (700 mg, 82%).
MS (ES) m/z 179,0 (M+H)+.
-
(e) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (305e) (0,5 g, 2,8 mmol) und Amin (300e)
(0,93 g, 2,94 mmol) in Methanol (35ml)/Dimethylformamid (35 ml)/Essigsäure (3,5
ml) wurde mit 3 Å-Molekularsieben bei
80°C für 3 Stunden
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumcyanoborhydrid (0,6 g, 9,5 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei
Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Methanol-Chloroform (1:1) verdünnt, filtriert
und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es wurde mit wässriger
Natriumcarbonatlösung
versetzt und mit Methanol-Chloroform (1:9) extrahiert (4 ×), getrocknet
(Natriumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Chromatographie des
Rückstandes
(2–10%
Methanol-Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung
(1,03 g, 74%).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7
(2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,12 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,38
(2H, s), 3,83 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,25 (2H, m),
8,18 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,62 (1H, d).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit überschüssigem 4 M HCl in Dioxan versetzt
und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben,
filtriert und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung als einen
weißen
Feststoff ergab.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+).
-
Beispiel
306 1-Hydroxy-t-4-[(7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Methyl-6-amino-5-brom-3-chlorpyridin-2-carboxylat
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (20,04 g) in Essigsäure (900
ml) wurde N-Chlorsuccinimid (13,96 g) zugegeben und die daraus resultierende
Lösung
wurde für
1 Stunde auf 120°C erhitzt.
Die Lösung
wurde dann eingeengt und mit überschüssiger,
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt
und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Fraktion wurde
getrocknet und eingeengt, was das Produkt ergab (21,98 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 265 und 267 (MH+,
100%).
-
(b) Methyl-7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
-
Dieses
wurde aus dem Ester (306a) (23,8 g) nach dem Verfahren von Beispiel
(301a) hergestellt, was einen Feststoff ergab (51%) (11,8 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 257 (MH+,
100%).
-
(c) 7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
Diese
Verbindung wurde aus dem Ester (306b) (11,84 g) nach dem Verfahren
von Beispiel (301b) hergestellt, was einen Feststoff ergab (96%)
(9,6 g).
MS (APCI–) m/z 243 [M-H]–,
2%), 199 ([M-COOH]–, 100%).
-
(d) 7-Chlor-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
-
Diese
Verbindung wurde aus der Carbonsäure
(306c) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (70%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 231 (MH+,
100%).
-
(e) 7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Diese
Verbindung wurde aus dem Alkohol (306d) nach dem Verfahren von Beispiel
(304e) hergestellt, was einen Feststoff ergab (49%) (2,01 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 229 (MH+,
100%).
-
(f) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (306e) (134 mg) und dem Amin (300e)
(187 mg) in Chloroform (3 ml)/Methanol (3 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde 18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (376 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Gemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige
Fraktion wurde mit 10% Methanol in Dichlormethan zurück extrahiert
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
(CH2Cl2:MeOH 90:10)
ergab die freie Base der Titelverbindung (84 mg).
1H-NMR δ (DMSO) 1,4-1,5
(2H, m), 1,7-1,9 (6H, m), 2,49-2,54 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,89
(2H, s), 4,10 (3H, s), 6,09 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,95 (1H, s),
8,28 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,69 (1H, d), 11,09 (2H, br s)
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Dichlormethan:Methanol 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,10
ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter
Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die
Titelverbindung lieferte (75 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 529 (MH+, 100%).
-
Beispiel
307 1-Hydroxy-t-4-[(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 6-Amino-5-((E)-ethoxycarbonylvinyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester
-
Zu
einer entgasten Lösung
von Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (1,06 g), Ethylacrylat
(2,49 ml), Tri-o-tolylphosphin (280 mg), Triethylamin (3,18 ml)
in Dimethylformamid (50 ml) wurde Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0)
(211 mg) zugegeben und die daraus resultierende Lösung wurde
bei 50°C
für 72
h erhitzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mit Dichlormethan (50
ml) versetzt und mit H2O gewaschen. Die
wässrige
Fraktion wurde mit 10% Methanol in Dichlormethan zurück extrahiert
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
(60–80
Petrolether-Ethylacetat 4:1) ergab das Produkt (360 mg, 31%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 251 (MH+,
100%).
-
(b) 6-Amino-5-(2-ethoxycarbonylethyl)pyridin-2-carbonsäuremethylester
-
Eine
Lösung
des Esters (307a) (350 mg) in MeOH (50 ml) wurde über Palladium-an-Kohle
(10%) (35 mg) für
24 h hydriert. Die Suspension wurde filtriert und eingeengt, was
das Produkt ergab (345 mg, 97%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 253 (MH+, 100%).
-
(c) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthryridin-2-carbonsäuremethylester
-
Eine
Lösung
des Amins (307b) (345 mg) in Essigsäure (20 ml) wurde bei 100°C für 1 h erhitzt.
Die Essigsäure
wurde dann eingeengt, was einen Feststoff ergab (276 mg, 98%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 206 (MH+,
100%).
-
(d) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthryridin-2-carbonsäure
-
Diese
Verbindung wurde aus dem Ester (307c) (272 mg) nach dem Verfahren
von Beispiel (301b) hergestellt, was einen Feststoff ergab (96%)
(263 mg).
MS (APCI–) m/z 191 ([M-H]–,
1%), 147 ([M-COOH]–, 100%).
-
(e) 7-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridin-2-on
-
Diese
Verbindung wurde aus der Carbonsäure
(307d) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (80%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 179 (MH+,
100%).
-
(f) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1,8]napthyridin-2-carbaldehyd
-
Diese
Verbindung wurde aus dem Alkohol (307e) nach dem Verfahren von Beispiel
(304e) hergestellt, was einen Feststoff ergab (28%) (72 mg).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 229 (MH+,
100%).
-
(g) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (307f) (72 mg) und Amin (300e) (130
mg) in Methanol (5 ml)/Dimethylformamid (5 ml)/Essigsäure (0,5
ml) wurde bei 80°C
mit 3 Å-Molekularsieben
für 3 Stunden
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumcyanoborhydrid (0,6 g; 9,5 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Methanol-Chloroform (1:1)
verdünnt,
filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Es wurde mit wässriger
Natriumcarbonatlösung
versetzt und mit Methanol-Chloroform (1:9) extrahiert (4 ×), getrocknet
(Natriumsulfat) und zur Trockene eingeengt. Chromatographie des
Rückstandes
(0–10%
Methanol-Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung
(102 mg; 52%).
1H-NMR δ (DMSO) 1,4-1,5
(2H, m), 1,7-1,9 (6H, m), 2,47–2,51
(1H, m), 2,83-2,87 (2H, t), 3,17-3,31 (4H, m), 3,75 (2H, s), 4,10
(3H, s), 6,08 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,54 (2H, m),
8,27 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,68 (1H, d), 10,32, 11,08.
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Methanol 1:1 wurde mit überschüssigem 4 M HCl in Dioxan versetzt
und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ether verrieben,
filtriert und in vacuo getrocknet, was die Titelverbindung als einen
weißen
Feststoff ergab.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 477 (MH+).
-
Beispiel
308 1-Hydroxy-t-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Methyl-6-amino-5-brom-3-fluorpyridin-2-carboxylat
-
Ein
Gemisch aus Methyl-6-amino-5-brompyridin-2-carboxylat (19,8 g) (T.R.
Kelly und F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) und 1-Chlormethyl-4-fluor-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octan-bis(tetrafluorborat) (34,3
g) in Acetonitril (340 ml) unter Argon wurde für 1 Stunde auf 40°C, für 1 Stunde
auf 60°C
und dann über Nacht
auf 80°C
erhitzt. Nach Aufteilen zwischen EtOAc und Wasser (jeweils 500 ml)
wurde die wässrige
Fraktion noch einmal mit EtOAc (300 ml) extrahiert und die vereinigte
organische Lösung
mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Chromatographie
(20%, dann 30% EtOAc in Hexan) trennte verschiedene Nebenprodukte
von dem benötigten
Ester (2,09 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 249 und
251 (MH+, 100%).
-
(b) Methyl-6-amino-5-ethoxycarbonylmethylthio-3-fluorpyridin-2-carboxylat
-
Eine
Lösung
von Ethyl-mercaptoacetat (1,15 ml) in DMF (40 ml) wurde unter Argon
Eisgekühlt,
mit Natriumhydrid (420 mg einer 60%igen Dispersion in Öl) versetzt
und gerührt
bis alles in Lösung
ging (etwa 1 Stunde). Der Ester (308a) (2,48 g) wurde zugegeben,
man ließ das
Gemisch auf Raumtemp. erwärmen
und rührte über Nacht.
EtOAc (150 ml) wurde zugegeben, die Lösung mit Wasser (3 × 150 ml)
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
(30, dann 40% EtOAc in Hexan) ergab das Produkt als ein Öl (1,7 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 289 (MH+,
100%).
-
(c) Methyl-7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
-
Eine
Lösung
des Fluorpyridins (308b) (1,7 g) in Essigsäure (100 ml) wurde bei 110°C über Nacht
erhitzt, eingeengt und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt
als einen weißen
Feststoff ergab (1,55 g, die 0,33 Äquivalente Essigsäure enthielten).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 243 (MH+,
85%), 211 (100%).
-
(d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
Diese
Verbindung wurde aus dem Ester (308c) nach dem Verfahren von Beispiel
(301b) hergestellt (86%).
-
(e) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
-
Diese
Verbindung wurde aus der Carbonsäure
(308d) nachdem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt (73%).
MS
(–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 213 ([M-H]–, 100%).
-
(f) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Ein
Gemisch aus dem 7-Fluorpyridothiazinon (308e) (971 mg), Mangandioxid
(3,72 g), THF (70 ml) und 1,2-Dichlorethan (70 ml) wurde bei 60°C für 20 Stunden
unter Argon erhitzt. Filtration durch Kieselgur und Abziehen des
Lösungsmittels
ergab einen Feststoff, welcher unter EtOAc/Hexan 1:3 verrieben und
aufgefangen wurde (608 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 213 (MH+, 100%).
-
(g) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (308f) (94 mg) und dem Amin (300e) (120
mg) in Chloroform (2,5 ml)/Methanol (2,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde 18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (285 mg) versetzt. Nach Rühren für 6 Stunden
wurde das Gemisch filtriert, mit Chloroform (20 ml) verdünnt und
mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige
Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform zurück extrahiert und die vereinigten
organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und
eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
(CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5) ergab die freie
Base der Titelverbindung (117 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7
(2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,50
(2H, s), 3,93 (2H, s), 4,16 (3H, s), 7,21 (1H, d), 7,47 (1H, d),
8,16 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8,63 (1H, d).
-
Diese
Substanz als Lösung
in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,5 ml) versetzt
und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben,
filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte
(135 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 513 (MH+, 100%).
-
Beispiel
309 1-Hydroxy-t-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)aminol-r-cyclohexancarbonsäure(6-methyl[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
(a) 5-Hydroxy-2-methylpyridin-N-oxid
-
5-Hydroxy-2-methylpyridin
(25 g) wurde in Chloroform (500 ml) suspendiert und mit m-Chlorperbenzoesäure (57
g der als 57–86%
rein beschriebenen Substanz) versetzt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Lösung mit
MgSO4 getrocknet und auf eine Säule mit
Silicamasse gegossen. Elution mit EtOAc, um Nebenprodukte zu entfernen
und dann mit 20–50%
EtOH in EtOAc, ergab das Produkt (27,7 g).
MS (APCI+) m/z 126 (MH+,
60%), 109 (100%).
-
(b) 5-Methoxycarbonylmethoxy-2-methylpyridin-N-oxid
-
Eine
Lösung
des Pyridin-N-oxids (309a) (21,12 g) in DMF (450 ml) wurde mit Kaliumcarbonat
(26,2 g) und, nach 30 min, mit Methyl-bromacetat (16 ml) versetzt
und über
Nacht gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgezogen, gesättigte
Salzlösung
(500 ml) zugegeben und das Gemisch mit Chloroform (6 × 200 ml)
extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde getrocknet und eingeengt
und der Rückstand
chromatographiert (20% EtOH in EtOAc), was das Produkt ergab (18,5
g).
MS (APCI+) m/z 198 (MH+,
100%).
-
(c) 5-Carboxymethoxy-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid
-
Das
Pyridin-N-oxid (309b) (18,5 g) wurde in einem kalten Gemisch aus
rauchender Salpetersäure
(90 ml) und konz. Schwefelsäure
(90 ml) gelöst
und für
1 Stunde auf 40°C
erhitzt, dann Ober Nacht auf 65°C.
Das Gemisch wurde abgekühlt,
auf Eis gegossen und EtOAc (250 ml) zugegeben. Sobald das Eis geschmolzen war,
wurde das Gemisch geschüttelt
und der Feststoff abfiltriert. Das EtOAc wurde getrocknet und eingeengt, der
Rückstand
unter Ether verrieben und der Feststoff filtriert. Die abfiltrierten
Feststoffe wurden vereinigt, was das Produkt ergab (8,4 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 229 (MH+,
70%), 154 (100%).
-
(d) 5-Methoxycarbonylmethoxy-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid
-
Die
Carbonsäure
(309c) (8,4 g) in DMF (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (7,6 g)
und Iodmethan (2,8 ml) versetzt und für 3 Tage gerührt. Nach
Abziehen des Lösungsmittels
wurde Wasser (200 ml) zugegeben, das Gemisch 10 min gerührt und
der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, was das Produkt
ergab (5,32 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 243 (MH+, 100%).
-
(e) 5-Methoxycarbonylmethoxy-4-nitro-2-trifluoracetoxymethylpyridin
-
Das
Pyridin-N-oxid (309d) (3,8 g) in Trifluoressigsäureanhydrid (120 ml) wurde
unter Argon für
24 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, das Lösungsmittel
eingeengt und der Rückstand
zwischen Chloroform und wässriger
NaHCO3-Lösung
(jeweils 50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Fraktion wurde mit Chloroform
(3 × 50
ml) erneut extrahiert und die vereinigte organische Lösung getrocknet
und eingeengt, was das Produkt ergab (1,8 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 339 (MH+, 100%).
-
(f) Gemisch aus 5-Methoxycarbonylmethoxy-4-nitro-2-trifluoracetoxymethylpyridin
und 2-Hydroxymethyl-5-methoxycarbonylmethoxy-4-nitropyridin
-
Als
die Substanz (309e) an Kieselgel chromatographiert wurde, trat partieller
Verlust der Trifluoracetylgruppe auf, was das Produktgemisch ergab.
-
(g) 7-Acetoxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin
-
Das
Gemisch aus Nitropyridinen (3091) (7,37 mmol) in Essigsäure (55
ml) wurde mit Eisenpulver (4,2 g) versetzt und bei 60°C für 1 Stunde
gerührt,
abgekühlt
und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde über Nacht
auf 110°C
erhitzt, zur Trockene eingeengt und zwischen Chloroform und wässriger
NaHCO3-Lösung
(jeweils 100 ml) aufgeteilt. Nach Filtration, um Eisensalze zu entfernen,
und Trennung der Schichten wurde die wässrige Fraktion mit Chloroform
(10 × 50
ml) erneut extrahiert und die vereinigte organische Lösung getrocknet
und eingeengt, was das Produkt ergab (1,17 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 221 ([M-H]–, 100%).
-
(h) 7-Hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin
-
Eine
Lösung
des Acetats (309g) (1,17 g) in Dioxan (75 ml)/Wasser (15 ml) wurde
tropfenweise mit 2 M NaOH-Lösung
(3 ml) versetzt und über
Nacht stehen gelassen. Der pH-Wert
wurde mit verdünnter
HCl auf 6 verringert und das Lösungsmittel
abgezogen. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, der pH-Wert noch einmal
auf 6 eingestellt und der Feststoff abfiltriert und unter Vakuum
getrocknet, was das Produkt ergab (877 mg).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 179 ([M-H]–, 100%).
-
(i) 2-Oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-carbaldehyd
-
Ein
Gemisch aus dem Hydroxymethyloxazinon (309h) (584 mg), Mangandioxid
(2,3 g), THF (50 ml) und 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde bei 60°C für 20 Stunden
unter Argon erhitzt. Filtration durch Kieselgur und Abziehen des
Lösungsmittels
ergab einen Feststoff, welcher unter EtOAc/Hexan 1:3 verrieben,
abfiltriert und getrocknet wurde (383 mg).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 177 ([M-H]–, 100%).
-
(j) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (309i) (68 mg) und dem Amin (300e) (120
mg) in Chloroform (2,5 ml)/Methanol (2,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde 18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (285 mg) versetzt. Nach Rühren für 3 Stunden
bei Raumtemp. und 1 Stunde bei 60°C
wurde das Gemisch filtriert, mit Chloroform (20 ml) verdünnt und
mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige
Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform (6 × 10 ml) zurück extrahiert
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH
95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (92 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,5-1,7
(2H, m), 1,8-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (1H, m), 3,85
(2H, s), 4,17 (3H, s), 4,68 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,20 (1H, d),
8,13 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,61 (1H, d).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,4 ml) versetzt und
zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter Ether verrieben,
filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung lieferte
(98 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+, 100%).
-
Beispiel
310 1-Hydroxy-t-4-[(7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Methyl-7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
-
Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
(Beispiel 304b) (1,50 g, 4,95 mmol), Tetramethylzinn (1,71 mL, 12
mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,84 g, 1,2 mmol)
in Dimethylformamid (30 mL) wurden bei 120°C für 24 h erhitzt. Das Gemisch
wurde durch Kieselgur filtriert, mit Ethylacetat durchgewaschen
und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (10–50% Ethylacetat/Petrolether)
ergab die Titelverbindung (1,0 g, 85%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 239 (MH+).
-
(b) 7-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
Wässrige Natriumhydroxidlösung (2
M, 2,5 mL, 5 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Suspension des Esters
(310a) (0,99 g, 4,16 mmol) in Tetrahydrofuran (25 mL) zugegeben.
Das Gemisch, welches nach und nach eine klare Lösung bildete, wurde bei Raumtemperatur
für 24
h gerührt,
dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase, die einen starken
Niederschlag enthielt, wurde auf pH-Wert 2 angesäuert und mehrmals mit Ethylacetat/Methanol
extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt, was das
Produkt ergab (0,87 g, 93%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 225 (MH+).
-
(c) 6-Hydroxymethyl-7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
-
Diese
Verbindung wurde aus Säure
(310b) (0,87 g, 3,9 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (301c) hergestellt.
Nach Neutralisation wurde das Gemisch mehrmals mit Ethylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand
wurde an Silicamasse chromatographiert (1:1 Ethylacetat/Hexan, dann
Ethylacetat), was einen Feststoff ergab (0,48 g, 59%).
MS (+ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 211 (MH+).
-
(d) 7-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Eine
Lösung
des Alkohols (310c) (0,47 g, 2,2 mmol) in Dichlormethan (50 mL)
wurde mit Mangandioxid (2,8 g) bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das
Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Methanol
durchgewaschen und eingeengt, was die Titelverbindung ergab (0,34
g), die etwas von dem korrespondierenden Methyl-hemiacetal enthielt.
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 209 (MH+).
-
(e) Titelverbindung
-
Der
Aldehyd (310d) (0,13 g, 0,63 mmol) und Amin (Beispiel 300e) (0,20
g, 0,63 mmol) in wasserfreiem Chloroform/Dimethylformamid/Methanol
(10:5:1, 16 mL) wurden über
3 Å-Molekularsieben bei
100°C für 16 h erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde Natrium(triacetoxy)borhydrid (0,60 g) zugegeben und das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur für
3 Tage gerührt.
Das Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und
mit Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde mehrmals
mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen
Stoffe wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Chromatographie
an Kieselgel (5–8%
Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung
(0,143 g, 45%).
1H-NMR δ (CDCl3) 1,9-2,2 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,96 (1H,
m), 3,38 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,02 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,31
(1H, s), 8,15 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,62 (1H, d), 11,04 (1H, s).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 509 (MH+).
-
Die
freie Base in Chloroform wurde mit 2 Äquivalenten 0,4 M Salzsäure in Dioxan
versetzt. Abziehen des Lösungsmittels
und Verreibung mit Ether ergab das Dihydrochloridsalz.
-
Beispiel
311 1-Hydroxy-t-4-[(7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Methyl-7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
-
Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carboxylat
(Beispiel 304b) (2,00 g, 6,6 mmol), Tetraethylzinn (3,17 mL, 16
mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (1,12 g, 1,6 mmol)
in Dimethylformamid (40 mL) wurden bei 120°C für 24 h erhitzt. Das Gemisch
wurde durch Kieselger filtriert, mit Ethylacetat durchgewaschen
und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (20–50% Ethylacetat/Petrolether)
ergab ein Gemisch aus den 7-Ethyl- und 7-Vinylverbindungen (0,29
g). Dieses Gemisch wurde in Methanol/Ethylacetat (2:1, 60 mL) über 10%
Palladium-an-Kohle (60 mg) (1 Atmosphäre, Raumtemperatur) für 24 h hydriert.
Filtration und Abziehen des Lösungsmittels
ergab das Produkt (0,28 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 253 (MH+).
-
(b) 7-Ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbonsäure
-
Wässrige Natriumhydroxidlösung (2
M, 0,67 mL, 1,33 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Suspension
des Esters (311a) (0,28 g, 1,11 mmol) in Tetrahydrofuran (10 mL)
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, dann
wurde zusätzliches
Natriumhydroxid (2 M, 0,4 mL, 0,8 mmol) zugegeben. Nach Rühren für weitere
8 h wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, auf pH-Wert
3 angesäuert
und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet, was einen Feststoff ergab (0,25 g, 95%).
MS (+ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 239 (MH+).
-
(c) 7-Ethyl-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin
-
Diese
Verbindung wurde aus Säure
(311b) (0,25 g, 1,05 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel (310c)
hergestellt. Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat) ergab den
Alkohol (0,11 g, 47%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
225 (MH+).
-
(d) 7-Ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-carbaldehyd
-
Eine
Lösung
von Alkohol (311c) (0,11 g, 0,49 mmol) in Dichlormethan (10 mL)
wurde mit Mangandioxid (0,7 g) bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das
Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan/Methanol
durchgewaschen und eingeengt, was die Titelverbindung ergab (0,078
g), die etwas von dem entsprechenden Methyl-hemiacetal enthielt.
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 223 (MH+).
-
(e) Titelverbindung
-
Der
Aldehyd (311d) (0,078 g, 0,35 mmol) und Amin (Beispiel 300e) (0,11
g, 0,35 mmol) in Dimethylformamid/Methanol/Essigsäure (10:10:1,
11,5 mL) wurden über
3 Å-Molekularsieben
bei 80°C
für 4 h
erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde Natriumcyanoborhydrid (0,066 g, 1,05 mmol) zugegeben und das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt
und der Rückstand
wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht, mit Wasser verdünnt und
mehrmals mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
organischen Stoffe wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie
an Silicamasse (2–10%
Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung
(0,082 g, 45%).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,25 (3H,
t), 1,68 (2H, q), 1,88 (2H, d), 1,97 (2H, d), 2,08 (2H, m), 2,65
(2H, q), 2,70 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,17 (3H, s),
7,24 (1H, d), 7,68 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 523 (MH+).
-
Die
freie Base in Chloroform/Methanol wurde mit 2 Äquivalenten 0,4 M Salzsäure in Dioxan
versetzt. Abziehen des Lösungsmittels
und Verreibung mit Ether ergab das Dihydrochloridsalz.
-
Beispiel
312 1-Hydroxy-t-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-3-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]
naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 4-Amino-3,6-dichlorpyridazin
-
Eine
Suspension des 3,4,6-Trichlorpyridazins (hergestellt nach dem Verfahren
von B. Kasnar et al, Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459)
(10,0 g) in konz. wässrigem
Ammoniak (1 L) wurde bei 75°C
für 16 h
erhitzt. Das Gemisch wurde auf ein kleines Volumen konzentriert
und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit
Salzlösung
gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat
umkristallisiert, was das Produkt ergab (5,03 g).
-
(b) 3-Chlor-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin
-
Zu
einer gut gerührten
Suspension von Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,35 g, 8,5 mmol) in wasserfreiem
Dimethylformamid (10 mL) bei 0°C
wurde Methyl-mercaptoacetat (0,70 mL, 7,9 mmol) zugegeben. Nach
Rühren
bei dieser Temperatur für
20 min wurde eine Lösung
von Amin (312a) (1,29 g, 7,87 mmol) in Dimethylformamid (10 mL)
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, dann
wurde das meiste des Lösungsmittels
in vacuo entfernt. Der Rückstand
wurde mit Wasser verdünnt,
der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Chromatographie an Kieselgel (0–2%
Methanol/Dichlormethan) ergab das Produkt (0,21 g, 13%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 202/204 (MH+).
-
(c) 6-Oxo-3-vinyl-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin
-
Zu
einem Gemisch aus dem Pyridazinothiazinon (312b) (0,15 g, 0,75 mmol),
Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (84 mg, 0,12 mmol) und
Lithiumchlorid (63 mg, 1,2 mmol) in Dimethylformamid (3 mL) wurde
Tributyl(vinyl)zinn (0,36 mL, 1,2 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde
bei 110–120°C für 16 h erhitzt,
dann eingeengt. Der Rückstand
wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt, die wässrige Phase wurde
weiter mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen
Stoffe wurden getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
(0–3%
Methanol/Dichlormethan) ergab das Produkt (45 mg, 31%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 194 (MH+).
-
(d) 6-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-3-carbaldehyd
-
Zu
einer Suspension der Vinylverbindung (312c) (0,6 g, 3,35 mmol) in
1,4-Dioxan (60 mL) wurden Osmiumtetroxid (4% in Wasser, 2 mL, 0,335
mmol), Natriumperiodat (1,43 g, 6,7 mmol) und Wasser (20 mL) zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 7 h gerührt, dann mit Wasser und Dichlormethan
verdünnt
und die Phasen getrennt. Die wässrige
Phase wurde zweimal mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert und
die vereinigten organischen Stoffe wurden getrocknet und eingeengt.
Chromatographie an Kieselgel (0–2%
Methanol/Dichlormethan) ergab den Aldehyd (0,206 g), der etwas von
dem entsprechenden Methyl-hemiacetal enthielt.
-
(e) Titelverbindung
-
Der
Aldehyd (312d) (84 mg, 0,4 mmol) und Amin (300e) (0,13 g, 0,4 mmol)
in 1:1 Methanol/Chloroform (10 mL) wurden über 3 Å-Molekularsieben bei 65°C für 16 h gerührt. Das
abgekühlte
Gemisch wurde mit 1:1 Methanol/Chloroform (20 mL) verdünnt und
Natrium(triacetoxy)borhydrid (Überschuss)
wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über 5 Tage unter regelmäßigen weiteren
Zugaben von Natrium(triacetoxy)borhydrid gerührt. Das Gemisch wurde dann
mit Chloroform verdünnt,
filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand
wurde mit wässriger
Natriumcarbonatlösung
basisch gemacht und viermal mit 10% Methanol/Chloroform extrahiert.
Die Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und der Rückstand
wurde an Kieselgel chromatographiert (2–10% Methanol/Dichlormethan),
was die freie Base der Titelverbindung ergab (31 mg, 16%).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,61 (2H,
m), 1,80-2,15 (6H, m), 2,65 (1H, m), 3,70 (2H, s), 4,06 (2R, s),
4,17 (3H, s), 7,04 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H,
d), 8,62 (1H, d)
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 496 (MH+).
-
Die
freie Base in Chloroform/Methanol wurde mit 2 Äquivalenten 4 M Salzsäure in Dioxan
versetzt. Abziehen des Lösungsmittels
und Verreibung mit Ether ergab das Dihydrochloridsalz.
-
Beispiel
313 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure[6-(2-methoxy-ethoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl]amid-Dihydrochlorid
-
(a) 6-(2-Methoxy-ethoxy)[1,5]naphthyridin-4-ylamin
-
Dieses
wurde in 42%iger Ausbeute (1,9 g) aus Beispiel (29a) gemäß der Vorgehensweise
für (29b)
mit 2-Bromethylmethylether als dem Alkylierungsmittel hergestellt.
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 220 (MH+).
-
(b) 8-Brom-2-(2-methoxy-ethoxy)[1,5]naphthyridin
-
Eine
Lösung
von (313a) (1,9 g, 8,7 mmol), Kupfer(II)-sulfat (4,2 g, 26,1 mmol)
und Natriumbromid (3,6 g, 34,8 mmol) in 9 M Schwefelsäure/Methanol
(35 ml/18 ml) wurde bei 0°C
mit einer Lösung
von Natriumnitrit (0,9 g, 13,1 mol) in Wasser (18 ml) versetzt.
Man ließ das
Gemisch über
0,5 Stunden auf Raumtemperatur kommen, erhitzte dann bei 40°C für 0,5 Stunden.
Das Gemisch wurde zwischen verdünnter,
wässriger
Natriumhydroxidlösung
und Ethylacetat aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde an Silicamasse chromatographiert, wobei mit 0–50% Ethylacetat
in Dichlormethan eluiert wurde, was ein Öl einbrachte (1,1 g, 45%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 284 (MH+).
-
(c) {r-4-Hydroxy-4-[6-(2-methoxyethoxy)[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl]-c-cyclohexyl}carbamidsäure-tert-butylester
-
Dieser
wurde in annähernd
quantitativer Ausbeute (1,8 g) aus (313b) gemäß der Vorgehensweise von Beispiel
(300d) hergestellt.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 461
(MH+).
-
(d) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure[6-(2-methoxyethoxy)[1,5]naphthyridin-4-yl]amid
-
Dieses
wurde aus (313c) in 40%iger Ausbeute (280 mg) durch Behandlung mit
Trifluoressigsäure,
gefolgt von basischem Aufarbeiten, gemäß der Vorgehensweise von Beispiel
(300e) hergestellt.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 361
(MH+).
-
(e) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus Amin (313d) und Aldehyd (301d) durch reduktive Alkylierung
mit Natriumcyanoborhydrid gemäß der Vorgehensweise
von Beispiel (357) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff einbrachte (62 mg, 29%).
δH (CDCl3,
250 MHz): 8,62 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,55 (1H, d),
7,15 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,65 (2H, m), 4,00 (2H, s), 3,85 (2H,
s), 3,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,30 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,20-1,50
(8H, m).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 539 (MH+).
-
Dieser
wurde mit der gleichen Vorgehensweise wie für Beispiel 300 in die Titelverbindung
umgewandelt (70 mg).
-
Beispiel
314 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyclohexancarbonsäure(2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 7-Brom-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamin
-
Eine
Lösung
von 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamin (32 g, 212 mmol) in Dichlormethan
(1 Liter) wurde bei 0°C
mit einer Lösung
von Brom (10,8 ml, 212 mmol) in Dichlormethan (100 ml) versetzt.
Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 1 Stunde
gerührt,
dann mit gesättigter,
wässriger
Natriumhydrogencarbonatlösung,
die eine kleine Menge Natriumsulfit enthielt, gewaschen. Der organische
Extrakt wurde getrocknet und eingeengt, was ein Öl einbrachte, das an Kieselgel
chromatographiert wurde, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde,
was ein Öl
einbrachte (14,8 g, 30%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 231 (MH+).
-
(b) 5-[(7-Brom-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)methylen]-2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4,6-dion
-
Ein
Gemisch aus Anilin (314a) (14,8 g, 64,3 mmol), Triethylorthoformiat
(12,7 ml, 77,2 mmol) und 2,2-Dimethyl[1,3]dioxan-4,6-dion (Meldrumsäure) (11,1
g, 77,2 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde
ließ man
das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, filtrierte dann, wobei
mit Ethanol, dann Ether gewaschen wurde, was einen weißen Feststoff
einbrachte (22,9 g, 93%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 385 (MH+).
-
(c) 6-Brom-2,3-dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-on
-
Enamin
(314b) (22,9 g) wurde über
3 Minuten portionsweise zu unter Rückfluss erhitztem Dowtherm A
(45 ml) zugegeben. Nach weiteren 3 Minuten unter Rückfluss
wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat/Hexan (10
ml/20 ml) wurde zugegeben und ein schwarzer Feststoff durch Filtration
isoliert. Dieser Rückstand
wurde in heißem
Methanol (400 ml) gelöst
und durch Kieselgur filtriert. Wasser (800 ml) wurde zugegeben und
das Gemisch bei 5°C über Nacht
gelagert. Filtration und Trocknen brachte einen blassgelben Feststoff
ein (10,3 g, 61%).
MS (APCI–)
m/z 281 [M-H]–.
-
(d) 2,3-Dihydro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-on
-
Eine
Suspension von (314c) (3,4 g, 12 mmol) in Wasser/Dioxan (150 ml/80
ml) wurde mit 1 M wässriger
Natriumhydroxidlösung
versetzt, dann über
10% Palladium-an-Kohle (1,5 g) für
20 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert, dann mit 5 M wässriger
Salzsäure
angesäuert.
Bei Konzentrieren auf ca. 100 ml begann ein Feststoff auszukristallisieren.
Das Gemisch wurde bei 5°C über Nacht
gelagert. Filtration und Trocknen brachte einen blassgelben Feststoff
ein (2,8 g, 100%).
MS (APCI–)
m/z 202 [M-H]–.
-
(e) 10-Brom-2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin
-
Ein
Gemisch aus (314d) (2,5 g) und Phosphoroxybromid (7,8 g) wurde bei
120°C für 0,75 Stunden
erhitzt. Nach dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat basisch
gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde
getrocknet und eingeengt, was ein Öl einbrachte (475 mg, 14%).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 268 (MH+).
-
(f) [4-(2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-ylcarbamoyl)-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Dieser
wurde in 25%iger Ausbeute (0,2 g) aus (314e) gemäß der Vorgehensweise von Beispiel
(300d) hergestellt.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 444
(MH+).
-
(g) t-4-Amino-1-hydroxy-c-cyclohexancarbonsäure(2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-yl)amid
-
Dieses
wurde aus dem Carbamat (314f) in 52%iger Ausbeute (80 mg) durch
Behandlung mit Trifluoressigsäure,
gefolgt von basischem Aufarbeiten, gemäß der Vorgehensweise von Beispiel
(300e) hergestellt.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 344
(MH+).
-
(h) Titelverbindung
-
Diese
wurde aus Amin (314g) und Aldehyd (301d) durch reduktive Alkylierung
mit Natriumcyanoborhydrid gemäß der Vorgehensweise
von Beispiel (357) hergestellt, was die freie Base der Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff einbrachte (21 mg, 17%).
δH (CD3OD,
250 MHz): 8,60 (1H, d), 8,50 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,50 (1H, d),
7,35 (1H, d), 7,05 (1H, d), 4,55 (2H, m), 4,42 (2H, m), 4,15 (2H,
s), 3,50 (2H, s), 2,62 (1H, m), 2,20-1,50 (8H, m).
MS (+ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 522 (MH+).
-
Dieser
wurde mit der gleichen Vorgehensweise wie für Beispiel (300) in die Titelverbindung
(18 mg) umgewandelt.
-
Sofern
nicht anders angegeben, wurden die folgenden Beispiele aus Amin
(300e) und dem geeigneten Carbaldehyd mit analogen Verfahren zu
dem von Beispiel (300f) hergestellt.
-
-
-
-
-
-
Beispiel
350 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl-methyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) (1R,3S,4S)- und (1S,3R,4R)-4-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxycyclohexancarbonsäuremethylester
-
Dieser
wurde im Wesentlichen wie von K. Krajewski et al Tetrahedron: Asymmetry
10 (1999) 4591-4598, beschrieben hergestellt und enthielt etwa 20%
des 3-tert-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyregioisomers.
-
Ein
Anteil wurde mit Kieselgelchromatographie gereinigt (Hexan-Ethylacetat
2:1) und aus Ether-Pentan umkristallisiert, was Kristalle einbrachte,
die eine Röntgenstruktur
ergaben, die die obige Konfiguration bestätigte.
-
(b) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxycyclohexancarbonsäuremethylester
-
Der
rohe Ester (350a) (21,19 g) in trockenem Methanol (200 ml) wurde
mit 25% Natriummethoxid in Methanol (33,5 ml) versetzt und bei 70°C für 3 Tage
erhitzt. Es wurde in Eis abgekühlt,
mit 2 N Salzsäure
neutralisiert und zur Trockene eingeengt. Wasser wurde zugegeben
und der so erhaltene Feststoff aufgefangen, mit Wasser gewaschen
und getrocknet, was das Produkt ergab (8,0 g). Extraktion der wässrigen
Fraktion mit Dichlormethan, gefolgt von Kieselgelchromatographie
(2% Methanol-Dichlormethan), ergab weitere 4,3 g weniger reine Substanz.
-
(c) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-tert-Butoxycarbonylamino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure
-
Der
Ester (350b) (2,4 g) in Dioxan (100 ml) und Wasser (5 ml) wurde
mit 2 N Natriumhydroxid (6,6 ml) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 2 N Salzsäure
angesäuert,
auf ein Viertel des Volumens eingeengt, mit Ethylacetat extrahiert
(5 ×),
mit ein wenig Wasser gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt,
was das Produkt als einen Schaum ergab (2,4 g).
MS (–ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 258 (M-H–).
-
(d) ((1S,4S,5S)- und (1R,4R,5R)-7-Oxo-6-oxa-bicyclo[3.2.1]oct-4-yl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Die
Carbonsäure
(350c) (2,6 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde mit Triethylamin
(1,01 g) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
(2,11 g) versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das
Produkt wurde zur Trockene eingeengt, Wasser und Natriumhydrogencarbonat
wurden zugegeben und die Lösung
wurde mit Dichlormethan extrahiert und getrocknet (Natriumsulfat).
Es wurde an Kieselgel chromatographiert (0,5–2% Methanol-Dichlormethan),
was einen weißen
Feststoff einbrachte (0,90 g).
vmax 1780
cm–1.
-
(e) ((1S,2S,4S)- und (1R,2R,4R)-4-Carbamoyl-2-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Das
Lacton (350d) (3,14 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde mit 32%
Ammoniak in Wasser (100 ml) versetzt und das Gemisch wurde über Nacht
gut gerührt
und zur Trockene eingeengt, was einen Feststoff einbrachte (3,25
g).
MS (–ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 257 (M-H–).
-
(f) [(1S,2S,4S)- und (1R,2R,4R)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamidsäure
-
Ein
Gemisch aus dem Amid (350e) (0,215 g), Cäsiumcarbonat (0,344 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(16,3 mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (32,6 mg) in trockenem Dioxan
(9 ml) unter Argon wurde für
10 Minuten beschallt, 1,1-Trifluormethansulfonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ester
(1b) (0,27 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und
bei 80–85°C für 24 Stunden erhitzt,
unter Argon. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat
eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform,
dann (1–2%)
Methanol-Dichlormethan, eluiert wurde, was einen Feststoff einbrachte
(0,21 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417 (MH+).
-
(g) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Das
Carbamat (350f) (0,21 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde für 2 Stunden
mit Trifluoressigsäure
(10 ml) behandelt und eingeengt. Natriumcarbonatlösung wurde
zugegeben und die Lösung
wurde mit 10% Methanol-Chloroform extrahiert (5 ×), getrocknet (Natriumsulfat)
und eingeengt, was einen weißen
Feststoff ergab (0,148 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 317 (MH+).
-
(h) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus Carbaldehyd (301d) (45 mg) und Amin (350g) (70 mg) in
Chloroform (5 ml) und Methanol (5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben wurde für 4 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt,
mit Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg) versetzt und bei 40°C über Nacht
erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt,
mit Chloroform und Methanol verdünnt,
filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde mit wässriger
Natriumcarbonatlösung
versetzt und mit 10% Methanol-Chloroform
extrahiert (3 ×)
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (Na2SO4), eingeengt
und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 2–10% Methanol-Dichlormethan
eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (80
mg).
1H-NMR δ (250 MHz, CDCl3/CD3OD) 1,2-1,8 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,35
(1H, m), 2,5 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,55 (1H, m),
3,80 (1H, d), 3,95 (1H, d), 4,17 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,23 (1H,
d), 7,62 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,65 (1H, d).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+).
-
Die
freie Base in Chloroform/Methanol (1:1) wurde mit 4 M HCl in Dioxan
(0,5 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde
mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die
Titelverbindung lieferte (87 mg).
-
Die
razemische freie Base wurde präparativer
HPLC [Chiralpak AD 250 mm × 20
mm I.D.; 10 Mikron Partikelgröße; Eluent:
n-Hexan-Ethanol (beide mit 0,1% DEA), 70:30 Vol./Vol.; Fließgeschwindigkeit:
15,0 ml min–1]
unterzogen, was ein schneller eluierendes einzelnes Enantiomer [Retentionszeit
13,4 min] und ein langsamer eluierendes einzelnes Enantiomer [Retentionszeit
16,9 min] einbrachte, beide mit 100% ee.
-
Beispiel
351 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) (1R,4S,5R)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on
-
(R)-Cyclohex-3-encarbonsäure (2,30
g, 18,2 mmol) ([α]D = +83,8° (c
= 1, CHCl3) = 88,2% e.e., aufgespaltet nach
dem Verfahren von Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199,
(1978)) wurde mit Trimethylsilylbromid und DMSO umgesetzt (nach
dem Verfahren von Iwata et al, Heterocycles, 31, 987 (1990)), was
einen weißen
Feststoff ergab (2,13 g, 10,4 mmol, 57%);
1H-NMR δ (400 MHz,
CDCl3) 1,68 (1H, dddd), 1,86 (1H, d), 1,98-2,02
(1H, m), 2,20 (1H, dddd), 2,42 (1H, ddd), 2,50-2,56 (1H, m), 2,73
(1H, br s), 4,15 (1H, dd), 4,91 (1H, d).
-
(b) (1R,3R,4S)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
-
(1R,4S,5R)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on
(351a) (2,13 g, 10,4 mmol) wurde in THF (20 mL) aufgenommen und
unter Rühren
mit 0,880-Ammoniak (5,3 mL) bei 20°C für 24 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde
dann in vacuo entfernt, was einen weißen Feststoff in quantitativer
Ausbeute ergab; [α]D = +40,6° (c
= 1, MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,63 (1H, dd), 1,73-1,80 (1H, m), 1,85-2,03 (3H, m), 2,16-2,21 (1H,
m), 2,36 (1H, tt), 3,54 (1H, dt), 4,55 (1H, bs).
-
(c) (1R,3R,4R)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
-
(1R,3R,4S)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
(351b) (2,31 g, 10,4 mmol) wurde mit Natriumazid (1,35 g, 20,8 mmol)
in DMF (100 mL) bei 60°C
für 15,5
h behandelt. Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie
gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH 0–10%), was einen weißen Feststoff
ergab (1,09 g, 5,93 mmol, 57%); [α]D = –15,5° (c = 1,
MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,30 (1H, dq), 1,42-1,56 (2H, m), 1,83 (1H, dt), 1,99-2,08 (2H, m), 2,30
(1H, tt), 3,16 (1H, ddd), 3,41 (1H, ddd).
-
(d) (1R,3R,4R)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid-Acetatsalz
-
Zu
(1R,3R,4R)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid (351c) (765 mg, 4,15
mmol) in MeOH/AcOH (9:1, 30 mL) wurde Pd/C (10%, 300 mg) zugegeben
und das Gemisch unter Atmosphärendruck
für 22
h hydriert. Auf Vollendung der Umsetzung hin wurde das Gemisch durch
Celite® filtriert,
die Filterauflage mit MeOH gewaschen und die vereinigten organischen
Lösungen
in vacuo konzentriert, was einen weißen Feststoff in quantitativer
Ausbeute ergab.
1H-NMR δ (400 MHz;
CD3OD) 1,42-1,59 (3H, m), 1,87-1,92 (1H,
m), 1,92 (3H, s), 2,07-2,14
(2H, m), 2,37 (1H, tt), 2,84 (1H, dt), 3,50 (1H, dt).
-
(e) ((1R,2R,4R)-4-Carbamoyl-2-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Das
Amid-Acetatsalz (351d) (905 mg, 4,15 mmol) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin
(868 μL,
4,98 mmol) und Di-tert-butyl-dicarbonat (1,08 g, 4,98 mmol) in Dioxan
(30 mL) und MeOH (50 mL) für
16 h behandelt. Das Lösungsmittel
wurde dann in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt
(Kieselgel, DCM:MeOH 0–10%),
was einen weißen
Feststoff ergab (804 mg, 3,11 mmol, 75%); [α]D = –17,0° (c = 1,
MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,18-1,32 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,81 (1H, bd),
1,98 (1H, bd), 2,09 (1H, bd), 2,29 (1H, tt), 3,22 (1H, dt), 3,33
(1H, dt).
-
(f) [(1R,2R,4R)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Das
Amid (351e) (671 mg, 2,60 mmol) wurde mit dem Triflatester (1b)
(801 mg, 2,60 mmol) mit der Vorgehensweise von Beispiel (350f),
aber bei 60°C
ausgeführt,
umgesetzt, was einen weißen
Feststoff ergab (889 mg, 2,13 mmol, 82%);
1H-NMR δ (400 MHz;
CD3OD) 1,34-1,50 (1H, m), 1,46 (9H, s),
1,62-1,71 (2H, m), 2,04-2,12
(2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 3,27-3,34 (1H, m),
3,45-3,51 (1H, m), 4,15 (3H, s), 7,24 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,47 (1H,
d), 8,60 (1H, d);
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417
(MH+, 100%).
-
(g) (1R,3R,4R)-Amino-3-hydroxy-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)cyclohexyl]amid
-
Das
Carbamat (351f) (860 mg, 2,06 mmol) in DCM (30 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (10
mL) versetzt. Nach 35 min wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt
und der Rückstand
mit Flash-Säulenchromatographie
gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M)
0–15%),
was einen weißen
Feststoff ergab (624 mg, 1,97 mmol, 95%); [α]D = –0,8° (c = 1,
MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,30-1,41 (1H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,25-2,31
(1H, m), 2,53-2,59 (1H, m), 2,76-2,84 (1H, m), 3,30-3,36 (1H, m),
4,17 (3H, s), 7,26 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,61 (1H,
d);
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 317 (MH, 100%).
-
(h) Titelverbindung
-
Das
Amin (351g) (0,664 mmol) unter Argon in MeOH (21 mL) und DMF (21
mL) wurde mit Carbaldehyd (301d) (0,664 μmol) und 3A-Molekularsieben
(1 g), gefolgt von AcOH (2,1 mL), versetzt. Natriumcyanoborhydrid
(83 mg, 1,33 mmol) wurde nach 20 min zugegeben. Sobald die Umsetzung
abgeschlossen war, wurde das Gemisch auf einer SCX-Kartusche adsorbiert,
mit MeOH gewaschen, mit MeOH/NH3 (2 M) eluiert
und das Lösungsmittel
in vacuo aus den geeigneten Fraktionen entfernt. Der Rückstand
wurde mit Flash-Säulenchromatographie
gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M)
0–12%),
was die freie Base der Titelverbindung ergab (72% Ausbeute);
1H-NMR δ (400
MHz; CDCl3/CD3OD)
1,23-1,33 (1H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,10-2,22 (2H, m), 2,32-2,38
(1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,46-3,53 (1H, m), 3,48
(2H, s), 3,78, 3,95 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 6,93 (1H, d), 7,20
(1H, d), 7,60 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,64 (1H, d);
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+,
100%).
-
Analytische
HPLC [Chiralpak AD 250 mm × 4,6
mm I.D.; 10 Mikron Partikelgröße; Eluent:
n-Hexan-Ethanol
(beide mit 0,1% DEA), 25:75 Vol./Vol.; Fließgeschwindigkeit: 1,2 ml min–1]
zeigte an, dass diese Substanz einen ee von 69,8% für das schneller
eluierende einzelne Enantiomer [Retentionszeit 34,2 min] aufwies,
welches im Verhältnis
zu dem langsamer eluierenden einzelnen Enantiomer [Retentionszeit
50,9 min] die Nebenkomponente war. Diese Substanz als eine Lösung in
DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur
Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte.
-
Beispiel
352 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) (1S,4R,5S)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on
-
(S)-Cyclohex-3-encarbonsäure (1,98
g, 15,7 mmol) ([α]D = –92,7° (c = 1,
CHCl3) = 97,5% e.e., aufgespaltet nach dem
Verfahren von Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978))
wurde mit Trimethylsilylbromid (4,10 mL, 31,3 mmol), DMSO (2,23
mL, 31,3 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (4,45 mL, 31,3 mmol)
umgesetzt (mit einer Modifikation des Verfahrens von Iwata et al,
Heterocycles., 31, 987 (1990)), was einen weißen Feststoff ergab (2,91 g,
14,2 mmol, 90%).
1H-NMR δ (400 MHz;
CDCl3) 1,68 (1H, dddd), 1,86 (1H, d), 1,97-2,06
(1H, m), 2,20 (1H, dddd), 2,42 (1H, ddd), 2,50-2,57 (1H, m), 2,73
(1H, br s), 4,16 (1H, dd), 4,92 (1H, d
-
(b) (1S,3S,4R)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
-
(1S,4R,5S)-4-Brom-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-on
(352a) (2,88 g, 14,0 mmol) wurde in THF (27 mL) aufgenommen und
unter Rühren
mit 0,880 Ammoniak (7,1 mL) bei 20°C für 24 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde
dann in vacuo entfernt, was einen weißen Feststoff in quantitativer
Ausbeute ergab; [α]D = –55,4° (c = 1,
MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,64 (1H, dd), 1,74-1,82 (1H, m), 1,85-2,05 (3H, m), 2,13-2,22 (1H,
m), 2,37 (1H, tt), 3,53 (1H, dt), 4,55 (1H, bs).
-
(c) (1S,3S,4S)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
-
(1S,3S,4R)-4-Brom-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
(352b) (3,11 g, 14,0 mmol) wurde mit Natriumazid (1,82 g, 28,0 mmol)
in DMF (140 mL) bei 60°C
für 16
h behandelt. Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie
gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 N) 0–5%), was
einen weißen
Feststoff ergab (1,30 g, 7,0 mmol, 50%); [α]D =
+17,7° (c
= 1, MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,30 (1H, dq), 1,44-1,57 (2H, m), 1,82 (1H, dt), 2,00-2,10 (2H, m), 2,30
(1H, tt), 3,16 (1H, ddd), 3,41 (1H, ddd).
-
(d) (1S,3S,4S)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid
-
Zu
(1S,3S,4S)-4-Azido-3-hydroxycyclohexancarbonsäureamid (352c) (760 mg, 4,13
mmol) in MeOH (30 mL) wurde Pd/C (10%, 500 mg) zugegeben und das
Gemisch unter Atmosphärendruck
für 18
h hydriert. Auf Vollendung der Umsetzung hin wurde das Gemisch durch
Celite® filtriert,
die Filterauflage mit MeOH gewaschen und die vereinigten organischen
Lösungen
in vacuo konzentriert, was einen weißen Feststoff in quantitativer
Ausbeute ergab;
1H-NMR δ (400 MHz;
CD3OD) 1,22 (1H, dq), 1,4-1,54 (2H, m), 1,76-1,83 (1H, m), 1,89-1,96
(1H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,32 (1H, tt), 2,47 (1H, dt), 3,19 (1H,
dt).
-
(e) ((1S,2S,4S)-4-Carbamoyl-2-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Das
Amid (352d) (653 mg, 4,13 mmol) wurde mit Di-tert-butyl-dicarbonat
(1,08 g, 4,95 mmol) in Dioxan (30 mL) und MeOH (50 mL) für 16 h behandelt.
Das Lösungsmittel
wurde dann in vacuo entfernt und der Rückstand mit Flash-Säulenchromatographie
gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH 5–10%), was einen weißen Feststoff ergab
(890 mg, 3,45 mmol, 84%); [α]D = +17,0° (c
= 1, MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,21-1,31 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,43-1,56 (2H, m), 1,81 (1H, bd),
1,98 (1H, bd), 2,09 (1H, bd), 2,29 (1H, tt), 3,21 (1H, dt), 3,34
(1H, dt
-
(f) [(1S,2S,4S)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylcarbamoyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Das
Carbamat (352e) (400 mg, 1,55 mmol) wurde mit dem Triflatester (1b)
(477 mg, 1,55 mmol) mit der Vorgehensweise von Beispiel (350f) umgesetzt,
was einen weißen
Feststoff ergab (400 mg, 0,960 mmol, 62%);
1H-NMR δ (400 MHz;
CD3OD) 1,34-1,50 (1H, m), 1,46 (9H, s),
1,60-1,71 (2H, m), 2,04-2,12
(2H, m), 2,32-2,38 (1H, m), 2,75 (1H, bt), 3,27-3,34 (1H, m), 3,42-3,51
(1H, m), 4,16 (3H, s), 7,26 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,49 (1H, d),
8,61 (1H, d);
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 417 (MH+, 100%).
-
(g) (1S,3S,4S)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid
-
Das
Amid (3521) (691 mg, 1,66 mmol) in DCM (30 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (20
mL) versetzt. Nach 45 min wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt
und der Rückstand
mit Flash-Säulenchromatographie gereinigt
(Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M) 5%), was einen weißen Feststoff
ergab (376 mg, 1,19 mmol, 72%); [α]D = +0,5° (c
= 1, MeOH).
1H-NMR δ (400 MHz; CD3OD)
1,33-1,46 (1H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,27-2,32
(1H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 2,76-2,84 (1H, m), 3,32-3,40 (1H, m),
4,17 (3H, s), 7,27 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,61 (1H,
d);
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 317 (MH+,
100%).
-
(h) Titelverbindung
-
Diese
wurde, dem Verfahren von Beispiel (351h) in einem 0,657-mmol-Maßstab folgend,
aus Amid (352g) und Aldehyd (301d) hergestellt, was die freie Base
der Titelverbindung in 53%iger Ausbeute ergab;
1H-NMR δ (400 MHz;
CDCl3) 1,29-1,41 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m),
2,15 (1H, bd), 2,24 (1H, bd), 2,41 (1H, bd), 2,49-2,63 (2H, m),
3,40, 3,44 (2H, ABq), 3,58 (1H, m), 3,85 (1H, d), 4,05 (1H, d),
4,10 (3H, s), 4,5 (1H, b), 6,91 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,54 (1H,
d), 8,20 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,67 (1H, d), 9,49 (1H, s);
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+,
100%).
-
Analytische
HPLC [Chiralpak AD 250 mm × 4,6
mm I.D.; 10 Mikron Partikelgröße; Eluent;
n-Hexan-Ethanol
(beide mit 0,1% DEA), 25:75 Vol./Vol.; Fließgeschwindigkeit: 1,2 ml min–1]
zeigte an, dass diese Substanz einen ee von 89,6% für das schneller
eluierende einzelne Enantiomer [Retentionszeit 33,5 min] aufwies,
welches im Verhältnis
zu dem langsamer eluierenden einzelnen Enantiomer [Retentionszeit
50,9 min] die Hauptkomponente war. Diese Substanz als eine Lösung in
DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur
Trockene eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte.
-
Beispiel
353 (1S,3S,4S)-4-[(7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[
,5]naphthyridin-4-yl)amid und (1R,3R,4R)-4-[(7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (306e) (54 mg) und dem razemischen Amin
(350g) (74 mg) in Chloroform (3ml)/Methanol (3 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde 18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (149 mg) versetzt. Nach Rühren über Nacht
wurde das Gemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige
Fraktion wurde mit 10% Methanol in Dichlormethan zurück extrahiert
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
(CH2Cl2:MeOH 90:10)
ergab die freie Base der Titelverbindung (23 mg).
1H-NMR δ (DMSO) 1,11-1,56
(3H, m), 1,91-2,32 (4H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,7-4,1
(3H, m), 4,12 (3H, s), 4,75 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, s), 8,2
(1H, d), 8,4 (1H, d), 8,7 (1H, d), 9,7 (1H, s), 11,10 (1H, s).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Dichlormethan:Methanol 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,10
ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde unter
Ether verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet, was die
Titelverbindung lieferte (25 mg).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 529 (MH+, 100%).
-
Beispiel
354 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (308f) (41 mg) und dem Amin (350g) (60
mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde 18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (143 mg) versetzt. Nach Rühren für 5 Stunden
bei Raumtemp. wurde das Gemisch filtriert, mit Chloroform (20 ml)
verdünnt
und mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige
Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform (2 × 10 ml) zurück extrahiert
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5)
ergab die freie Base der Titelverbindung (80 mg).
1H-NMR δ (CDCl3) 1,3-1,5 (1H, m), 1,6-1,8 (2H, m), 2,13
(1H, breites d), 2,26 (1H, breites d), 2,41 (1H, breites d), 2,45-2,6
(2H, m), 3,44 (2H, s), 3,55-3,65 (1H, m), 3,93 (1H, d), 4,05-4,15
(4H, m inklusive 3H, s bei δ 4,09), 7,14
(1H, d), 7,32 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,68 (1H, d),
9,48 (1H, s).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,4 ml) versetzt und
zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (89 mg).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 513 (MH+,
100%).
-
Beispiel
355 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-ylmethyl)amino-cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (309i) (34 mg) und dem Amin (350g) (60
mg) in Chloroform (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml) mit 3 Å-Molekularsieben
wurde 18 Stunden unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (143 mg) versetzt. Nach Rühren für 5 Stunden
bei Raumtemp. und 2 Stunden bei 45°C wurde das Gemisch filtriert,
mit Chloroform (20 ml) verdünnt
und mit wässriger
NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige
Fraktion wurde mit 10% Ethanol in Chloroform (3 × 10 ml) zurück extrahiert
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes
an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH
95:5:0,5) ergab die freie Base der Titelverbindung (45 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,2-1,4
(1H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,1-2,3 (2H, m), 2,3-2,6 (2H, m), 2,6-2,8
(1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,80 (1H, d), 3,94 (1H, d), 4,16 (3H,
s), 4,67 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,20
(1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Ethanol 1:1 wurde mit 1 M HCl in Ether (0,2 ml) versetzt und
zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (50 mg).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+,
100%).
-
Beispiel
356 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (302g) (20 mg) und dem Amin (350g) (33
mg) in DMF (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml)/Essigsäure (0,15 ml) wurde 3 Stunden
unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumcyanoborhydrid (13 mg) versetzt. Nach Rühren für 18 Stunden
bei Raumtemp. wurde das Gemisch mit 10% Methanol in Chloroform (20
ml) verdünnt,
filtriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger NaHCO3-Lösung
(10 ml) versetzt, mit 10% Methanol in Chloroform (4 × 10 ml)
extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet
(MgSO4) und eingeengt. Chromatographie des
Rückstandes
an Kieselgel (CHCl3/MeOH/NH4OH
93:7:0,7) ergab die freie Base der Titelverbindung (25 mg).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform wurde mit 1 M HCl in Ether (0,12 ml) versetzt und
zur Trockene eingeengt, was die Titelverbindung lieferte (24 mg).
-
Beispiel
357 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triazanaphthalin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
und (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-1,2,5-triazanaphthalin-3-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)-amid-Dihydrochlorid
-
Ein
Gemisch aus dem Carbaldehyd (312d) (55 mg) und dem Amin (350g) (40
mg) in DMF (1,5 ml)/Methanol (1,5 ml)/Essigsäure (0,15 ml) wurde 8 Stunden
mit 3 Å-Molekularsieben
unter Rückfluss
erhitzt, abgekühlt
und mit Natriumcyanoborhydrid (24 mg) versetzt. Nach Rühren für 18 Stunden
bei Raumtemp. wurde das Gemisch mit 10% Methanol in Chloroform verdünnt, filtriert
und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit wässriger
Na2CO3-Lösung versetzt, mit 10% Methanol
in Chloroform extrahiert (4 ×)
und die vereinigten organischen Fraktionen getrocknet (Na2SO4) und eingeengt.
Chromatographie des Rückstandes
an Kieselgel (CHCl3, dann 2–10% Methanol-Dichlormethan)
ergab die freie Base der Titelverbindung (32 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,2-1,4
(1H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 2,6-2,8 (1H, m), 3,5
(1H, m), 3,7 (2H, s), 4,1 (2H, q), 4,16 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,22
(1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d).
MS (+ve
Elektrospray-Ionisation) m/z 496 (MH+).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in Chloroform/Methanol wurde mit 4 M HCl in Dioxan versetzt, zur Trockene
eingeengt und mit Ether verrieben, was die Titelverbindung lieferte
(38 mg).
-
Beispiel
358 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
und (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-yl-methyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 4-Brom-6,8-difluorchinolin
-
Dieses
wurde aus 4-Hydroxy-6,8-difluorchinolin durch Erhitzen mit Phosphortribromid
in Dimethylformamid hergestellt.
-
(b) (1R,3S,4S)- und (1S,3R,4R)-4-(6,8-Difluorchinolin-4-ylcarbamoyl)-2-hydroxycyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Ein
Gemisch aus dem Amid (350e) (0,34 g), Cäsiumcarbonat (0,52 g), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(24,5 mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (49 mg) in trockenem Dioxan
(15 ml) unter Argon wurde für
10 Minuten beschallt, das Bromchinolin (358a) (0,32 g) wurde zugegeben
und das Gemisch wurde gerührt
und bei 95°C
für 12
Stunden erhitzt, unter Argon. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und
das Filtrat eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei
mit Chloroform, dann (2–5%)
Methanol-Dichlormethan, eluiert wurde, was einen Feststoff einbrachte
(0,34 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 422 (MH+).
-
(c) (1S,3S,4S)- und (1R,3R,4R)-4-Amino-3-hydroxycyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid
-
Das
Carbamat (358b) (0,34 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (20
ml) für
2 Stunden behandelt und eingeengt. Natriumcarbonatlösung wurde
zugegeben und die Lösung
wurde mit 10% Methanol-Chloroform extrahiert (5 ×), getrocknet (Natriumsulfat)
und eingeengt, was einen weißen
Feststoff ergab (0,245 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 322 (MH+).
-
(d) Titelverbindung
-
Ein
Gemisch aus Carbaldehyd (301d) (43 mg) und Amin (358c) (72 mg) in
wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml), Methanol (2 ml) und Essigsäure (0,2
ml) wurde über
3 Å-Molekularsieben bei
80°C für 2 h erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wurde Natriumcyanoborhydrid (42 mg) zugegeben und das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt und der Rückstand
mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mehrmals mit 10% Methanol/Chloroform
extrahiert und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet
und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (2–10% Methanol/Dichlormethan)
ergab die freie Base der Titelverbindung (50 mg).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,2-1,8
(3H, m), 2,03 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,5 (1H, m), 2,78 (1H, m),
3,49 (3H, m), 3,78 (1H, d), 3,95 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,35 (1H,
m), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, m), 8,28 (1H, d), 8,75 (1H, d).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 500 (MH+).
-
Die
freie Base in Chloroform/Methanol (1:1) wurde mit 4 M HCl in Dioxan
(0,2 ml) versetzt und zur Trockene eingeengt. Der Feststoff wurde
mit Ether verrieben, filtriert und in vacuo getrocknet, was die
Titelverbindung lieferte (59 mg).
-
Beispiel
359 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Das
Amin (351g) (0,47 mmol) unter Argon in MeOH (15 mL) und DMF (15
mL) wurde mit dem Carbaldehyd (305e) (0,47 mmol) und 3 Å-Molekularsieben
(1 g), gefolgt von AcOH (1,5 mL), versetzt. (Polystyrylmethyl)trimethylammoniumcyanoborhydrid
(0,940 mmol) wurde nach 20 min zugegeben. Sobald die Umsetzung abgeschlossen
war, wurde das Harz durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel
in vacuo entfernt. Der Rückstand
wurde mit Flash-Säulenchromatographie
gereinigt (Kieselgel, DCM:MeOH/NH3 (2 M)
0–12%), was
die freie Base der Titelverbindung in 79%iger Ausbeute ergab.
1H-NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1,24-1,35
(1H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 2,10-2,16 (1H, m), 2,17-2,23 (1H, m), 2,32-3,38
(1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,48-3,52 (1H, m), 3,75,
3,94 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 4,64 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,20 (1H,
d), 7,21 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,65 (1H, d);
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 479 (MH+,
100%).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene
eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte.
-
Beispiel
360 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(7-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Dieses
wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,449-mmol-Maßstab aus
Amin (351g) und Aldehyd (310d) hergestellt, was die freie Base der
Titelverbindung in 74%iger Ausbeute ergab;
1H-NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1,28-1,40
(1H, m), 1,61-1,77 (2H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,21-2,27 (1H, m),
2,25 (3H, s), 2,37-2,43 (1H, m), 2,48-2,55 (1H, m), 2,62 (1H, tt),
3,45 (2H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,77, 3,97 (2H, ABq), 4,14 (3H,
s), 7,18 (1H, d), 7,40 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,66
(1H, d);
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 509 (MH+, 100%).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene
eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte.
-
Beispiel
361 (1R,3R,4R)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethylamino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Dieses
wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,470-mmol-Maßstab aus
Amin (351g) und Aldehyd (302g) hergestellt, was die freie Base der
Titelverbindung in 79%iger Ausbeute ergab.
1H-NMR δ (400 MHz,
CD3OD/CDCl3) 1,25-1,36
(1H, m), 1,59-1,72 (2H, m), 2,11-2,17 (1H, m), 2,18-2,24 (1H, m),
2,34-2,40 (1H, m), 2,43-2,50 (1H, m), 2,63 (1H, tt), 3,46 (2H, m),
3,46-3,52 (1H, m), 3,83, 3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,91 (1H,
s), 7,22 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,36 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,63
(1H, d);
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 495 (MH+, 100%).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene
eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte.
-
Beispiel
362 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(7-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]
naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Dieses
wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,432-mmol-Maßstab aus
Amin (352g) und Aldehyd (310d) hergestellt, was die freie Base der
Titelverbindung in 85%iger Ausbeute ergab;
1H-NMR δ (400 MHz;
CD3OD/CDCl3) 1,28-1,37
(1H, m), 1,59-1,76 (2H, m), 2,13 (1H, bd), 2,20-2,24 (1H, m), 2,25
(3H, s), 2,38 (1H, bd), 2,51 (1H, dt), 2,65 (1H, tt), 3,45 (2H,
s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,75, 3,95 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 7,21
(1H, d), 7,42 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,64 (1H, d);
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 509 (MH+,
100%).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene
eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte.
-
Beispiel
363 (1S,3S,4S)-3-Hydroxy-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyclohexancarbonsäure(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
Dieses
wurde nach dem Verfahren von Beispiel (359) in einem 0,463-mmol-Maßstab aus
Amin (352g) und Aldehyd (302g) hergestellt, was die freie Base der
Titelverbindung in 52%iger Ausbeute ergab;
1H-NMR δ (400 MHz;
CD3OD/CDCl3) 1,25-1,36
(1H, m), 1,59-1,74 (2H, m), 2,15 (1H, bd), 2,18-2,24 (1H, m), 2,38
(1H, bd), 2,47 (1H, dt), 2,65 (1H, tt), 3,45 (2H, m), 3,46-3,53 (1H, m), 3,83,
3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,92 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,19 (1H,
d), 8,36 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,63 (1H, d);
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 495 (MH+, 100%).
-
Diese
Substanz als eine Lösung
in DCM/MeOH 1:1 wurde mit 4 M HCl in Dioxan (0,5 mL) versetzt, zur Trockene
eingeengt, dann unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung
lieferte.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel (350h)
hergestellt.
-
-
-
Beispiel
390 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) [4-(8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylcarbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Aus
einem Gemisch aus Amid (300c) (1,46 g, 5,66 mmol) und Cäsiumcarbonat
(2,66 g, 8,18 mmol) in 1,4-Dioxan wurde durch Einleiten eines Argonstroms
für 5 min
der Sauerstoff entfernt. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
(0,125 g, 0,13 mmol) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,25
g, 0,40 mmol) wurden zugegeben und die Entfernung des Sauerstoffs
für 2 min
fortgesetzt. Das Gemisch wurde für 15
min beschallt. Triflatester (10b) (2,2 g, 6,77 mmol) wurde zugegeben
und das Gemisch bei 105°C über Nacht
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die filtrierten
Feststoffe mit heißem
Chloroform/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe
wurden eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei
mit 5% Methanol/Dichlormethan eluiert wurde, was einen Feststoff
ergab (1,29 g, 53%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 434
(MH+).
-
(b) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(8-fluor-6-methoxychinolin-4yl)amid
-
Das
Carbamat (390a) (1,28 g, 2,96 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und
Trifluoressigsäure
(10 ml) wurde für
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Natriumcarbonat und Eis-Wasser basisch gemacht, der Niederschlag
mit Wasser gewaschen und getrocknet, was einen Feststoff ergab (0,97
g, 98%).
-
(c) Titelverbindung
-
Das
Amin (390b) (0,17 g, 0,51 mmol) und Carbaldehyd (301d) (0,099 g,
0,51 mmol) in Methanol (5 ml) und Chloroform (5 ml) wurden bei 65°C mit 3 Å-Sieben
für 18
Stunden gerührt.
Man ließ das
Gemisch abkühlen und
gab Natriumtriacetoxyborhydrid (0,50 g, 2,36 mmol) zu. Nachdem das
Gemisch für
3 Tage gerührt
worden war, wurde es filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Natriumcarbonatlösung
neutralisiert und mit 10% Methanol in Chloroform extrahiert. Die
Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel
gereinigt, wobei mit 0–10%
Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, was die freie Base der
Titelverbindung ergab (0,224 g, 91%).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,6-1,8
(2H, m), 1,8-2,2 (7H, m), 2,72 (1H, m), 3,4 (2H, d), 3,5 (2H, s),
3,95 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,92 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,65 (1H,
d), 8,35 (1H, d), 8,7 (1H, d).
-
Zugabe
von 4 M Salzsäure
in Dioxan und Verreibung des Niederschlags mit Ether bewirkt Umwandlung
in die Titelverbindung.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
483 (MH+).
-
Beispiel
391 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6ylmethyl)-amino-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 4-Brom-6-methoxychinolin
-
Dieses
wurde hergestellt durch Erhitzen von 6-Methoxychinolin-4-ol (1 g)
und Phosphoroxybromid (5 g) in Chloroform (40 ml) unter Rückfluss
für 8 Stunden.
Das Gemisch wurde abgekühlt,
mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht, mit 5% Methanol-Chloroform extrahiert
und getrocknet (Natriumsulfat). Das Produkt wurde an Kieselgel chromatographiert
(2–5%
Methanol-Dichlormethan), was einen Feststoff einbrachte (0,68 g).
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 238/240 (MH+).
-
In
einer anderen Ausführungsform
wurde diese Substanz in annähernd
90%iger Ausbeute hergestellt durch Behandlung mit einem Äquivalent
Phosphortribromid in N,N-Dimethylformamid.
-
(b) [4-(6-Methoxychinolin-4-ylcarbamoyl)-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Aus
einem Gemisch aus Amid (300c) (0,84 g) und Cäsiumcarbonat (1,20) in 1,4-Dioxan
(40 ml) wurde durch Einleiten eines Argonstroms für 5 min
der Sauerstoff entfernt. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (60
mg) und rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (120 mg) wurden zugegeben
und die Entfernung des Sauerstoffs für 2 min fortgesetzt. Das Gemisch
wurde für
10 min beschallt. Das Bromid (391a) (0,8 g) wurde zugegeben und
das Gemisch bei 103°C über Nacht
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die filtrierten
Feststoffe mit heißem
Chloroform/Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe
wurden eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel gereinigt, wobei
mit Chloroform, dann 2% Methanol/Dichlormethan, eluiert wurde, was
einen Feststoff ergab (1,27 g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 416 (MH+).
-
(c) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(6-methoxychinolin-4-yl)amid
-
Das
Carbamat (391b) (1,43 g) in Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (50
ml) wurde für
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und dann eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Natriumcarbonat und Eis-Wasser basisch gemacht, der Niederschlag
mit Wasser gewaschen und getrocknet, was einen Feststoff ergab (0,8
g).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 316 (MH+).
-
(d) Titelverbindung
-
Das
Amin (391c) (0,162 g) und Carbaldehyd (301d) (0,1 g) in Methanol
(8 ml) und Chloroform (8 ml) wurden bei 65°C mit 3 Å-Sieben für 18 Stunden gerührt. Man
ließ das
Gemisch abkühlen
und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,50 g) wurde zugegeben. Nachdem
das Gemisch für
2 Tage gerührt
worden war, wurde es filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Natriumcarbonatlösung
neutralisiert und mit 5% Methanol in Chloroform extrahiert. Die
Extrakte wurden getrocknet und eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel
gereinigt, wobei mit Chloroform, dann 2–10% Methanol in Dichlormethan,
eluiert wurde, was die freie Base der Titelverbindung ergab (0,2
g).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,6-1,8 (2H, m), 1,8-2,2 (6H, m), 2,62
(1H, m), 3,4 (2H, d), 3,5 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,0 (3H, s), 6,98
(2H, m), 7,2 (1H, d), 7,42 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,95 (1H, d),
8,25 (1H, d), 8,62 (1H, d).
-
Zugabe
von 4 M Salzsäure
in Dioxan und Verreibung des Niederschlags mit Ether bewirkte Umwandlung
in die Titelverbindung.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z
494 (MH+).
-
Beispiel
392 1-Hydroxy-t-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid-Dihydrochlorid
-
(a) 1,1,1-Trifluormethansulfonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)ester
-
Natriumhydrid
(60%ige Dispersion in Öl
(0,062 g, 1,55 mmol)) wurde mit Hexan gewaschen und in DMF suspendiert.
Nach dem Abkühlen
auf 0°C
wurde 6,8-Difluorchinolin-4-ol (0,20 g, 1,1 mmol) zugegeben und
das Gemisch bei 0°C
für 15
min gerührt.
N-Phenyltrifluormethansulfonimid
(0,47 g, 1,3 mmol) wurde zugegeben und man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur
erwärmen
und rührte über Nacht.
Das Lösungsmittel wurde
abgezogen und der Rückstand
zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase
wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen
Stoffe getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert,
wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, was das Triflat ergab (0,318
g, 92%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 314 (MH+).
-
(b) [4-(6,8-Difluorchinolin-4-ylcarbamoyl)-r-4-hydroxy-c-cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Das
Carbamid (300c) (0,25 g, 0,97 mmol) und der Triflatester (392a)
(0,318 g, 1,0 mmol) wurden nach dem Verfahren von Beispiel (391b)
umgesetzt, außer,
dass das Gemisch bei 100–105°C erhitzt
wurde, was das Carbamat ergab (0,165 g, 40%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 422 (MH+).
-
(c) t-4-Amino-1-hydroxy-r-cyclohexancarbonsäure(6,8-difluorchinolin-4-yl)amid
-
Das
Carbamat wurde mit Trifluoressigsäure nach dem Verfahren von
Beispiel (391c) entschützt.
-
(d) Titelverbindung
-
Das
Amin (392c) (0,067 g, 0,21 mmol) wurde mit Carbaldehyd (301d) (0,049
g, 0,25 mmol) in Methanol (3 ml) und Chloroform (3 ml) in Gegenwart
von 3 Å-Sieben
bei 65°C über Nacht
umgesetzt. Man ließ das
Gemisch abkühlen
und gab weiteres Chloroform zu (5 ml), was eine klare Lösung ergab.
Natriumtriacetoxyborhydrid (0,4 g) wurde zugegeben und das Gemisch
bei Raumtemperatur für
48 Stunden gerührt.
Nach Dekantieren von den Sieben wurde das Gemisch eingeengt, mit
Natriumcarbonatlösung
versetzt und mit 10% Methanol in Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte
wurden getrocknet, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert, wobei
mit 2–10%
Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, was die freie Base der
Titelverbindung ergab (0,076 g, 73%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 500 (MH+).
1H-NMR δ (CDCl3/CD3OD) 1,55-1,7
(2H, m), 1,85-2,2 (6H, m), 2,68 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,87 (2H,
s), 6,92 (1H, d), 7,25-7,4 (2H, m), 7,65 (1H, d), 8,43 (1H, d),
8,81 (1H, d).
-
Zugabe
von 4 M Salzsäure
in Dioxan und Verreibung des Niederschlags mit Ether bewirkte Umwandlung
in die Titelverbindung.
-
Die
folgenden Verbindungen wurden mit analogen Verfahren hergestellt.
-
-
-
Beispiel
430 6-({4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]cyclohexylamino}methyl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
-
(a) (4-Hydroxy-4-trimethylsilanylcyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
von Trimethylsilylacetylen bei –78°C (4,14 g,
0,042 mol) in THF (60 mL) wurde mit n-Butyllithium (29 mL, 0,042
mol; 1,6 M Lösung
in THF) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei –78°C für 15 min
gerührt.
Eine Lösung
von N-4-Boc-Aminocyclohexanon (3 g, ,014 mol; Astatech, Inc) in
THF (120 mL) wurde über
einen Zeitraum von 30 min zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wurde
bei –78°C für 1 h gerührt und
dann ließ man
langsam über
1 h auf Raumtemperatur erwärmen.
Der Reaktionsansatz wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht
und mit EtOAc verdünnt
und mit gesättigter,
wässriger NaHCO3-Lösung,
H2O und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, was einen
schmutzig-weißen Schaum
hervorbrachte (4,38 g, 100%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation)
m/z 312 (M+H)+.
-
(b) (4-Ethinyl-4-hydroxycyclohexyl)carbamidsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
des Carbamats (430a) (4,38 g, 0,014 mol) in MeOH (50 mL) wurde mit
K2CO3 (5,83 g, 0,42
mol) versetzt und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo
entfernt und der Rückstand
wurde zwischen EtOAc und wässriger
NaCl-Lösung
aufgeteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, was ein Öl hervorbrachte
(2,7 g, 89%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 240 (M+H)+.
-
(c) [4-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-ylethinyl)cyclohexyl]carbamidsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
von dem Carbamat (430b) (2,7 g, 0,011 mol) und dem Triflatester
(1b) (3,13 g, 0,01 mol) in einem 1:1 Gemisch aus Triethylamin und
DMF (10 mL Gesamtvolumen) wurde mit (Ph3P)2PdCl2 (0,3 g; 4 Mol-%)
und CuI (0,24 g, 8 Mol-%) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde
bei 70°C
für 24
h erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand
wurde zwischen CH2Cl2 und
wässriger
NaCl-Lösung
aufgeteilt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und in vacuo konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde
mit Flash-Säulenchromatographie
an Kieselgel gereinigt (Gradient: 20–50% EtOAc/Hexan), was ein Öl einbrachte
(2,24 g, 50%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 398 (M+H)+.
-
(d) {4-Hydroxy-4-[2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]cyclohexyl}carbamidsäure-tert-butylester
-
Eine
Lösung
des Carbamats (430c) (0,8 g, 2 mmol) in MeOH (10 mL) wurde mit 10%
Palladium-an-Kohle (Katalysator) versetzt und in einer Parr-Flasche
für 6 h
bei 40 psi hydriert. Die Lösung
wurde durch einen Celite®-Pfropfen filtriert und
die Filterauflage wurde mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert,
was ein gelbes Öl
hervorbrachte (0,7 g, 80%). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung
verwendet.
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 402 (M+H)+.
-
NMR-Analyse
zeigte an, dass die Verbindung ein 5:1-Gemisch von Isomeren war.
Das Isomerengemisch wurde nicht weiter charakterisiert und wurde
durch die restlichen Schritte weitergeführt.
-
(e) 4-Amino-1-[2-(6-methoxy[1,5]naphthyridin-4-yl)ethyl]cyclohexanol
-
Eine
Lösung
des Carbamats (430d) (0,4 g, 1 mmol) in CH2Cl2 (10 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (0,15
mL, 2 mmol) versetzt. Man ließ die
Lösung
für 1 h
bei Raumtemperatur rühren
und konzentrierte dann unter verringertem Druck. MeOH wurde zugegeben
und die Lösung
wurde wieder konzentriert, um jegliche überschüssige TFA zu entfernen. Der
restliche Feststoff wurde in MeOH (5 mL) gelöst und mit MP-Carbonatharz
(1,00 g, 2,87 mmol; Argonaut Technologies, Inc.) versetzt. Die Lösung wurde
dann filtriert und konzentriert, was ein braunes Öl hervorbrachte
(0,3 g, 70%). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
MS
(+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 302 (M+H)+.
-
(f) Titelverbindung
-
Das
Amin (430e) (0,169 g, 0,561 mmol) wurde zu einer Lösung des
Carbaldehyds (305e) (0,100 g, 0,561 mmol), gelöst in DMF (3 mL), MeOH (2 mL)
und Essigsäure
(0,2 mL), zugegeben. 3 Å-Molekularsiebe wurden
dann zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und man ließ die Lösung bei
80°C für 40 h rühren. Die Lösung wurde
auf 0°C
abgekühlt
und Natriumborhydrid (0,042 g, 1,12 mmol) wurde zugegeben. Der Reaktionsansatz
wurde bei Umgebungstemperatur für
4 h gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ×) und Salzlösung gewaschen,
getrocknet (Na2SO4)
und konzentriert, was ein gelbes Öl hervorbrachte. Das Produkt
wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel
gereinigt (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH), was einen gelben Feststoff hervorbrachte
(0,025 g, 11%).
MS (+ve Elektrospray-Ionisation) m/z 464 (M+H)+.
1H-NMR (400
MHz, CDCl3) 6 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
4,60 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,55 (m,
1H), 1,91 (br m, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
-
Biologische Wirksamkeit
-
Die
MIC (μg/ml)
der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt:
S.
aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae
N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis I, E. faecalis 7, H. influenzae
Q1, H. influenzae NEMC1, M. catarrhalis 1502.
Beispiele 2–6, 8, 9,
12, 13, 19–21,
23, 28, 30, 31, 32, 34, 35, 101, 150, 153, 154, 210–214, 300–305, 320–333, 380,
381, 390, 391, 400, 422, 423 wiesen MIC-Werte ≤ 4 μg/ml gegenüber allen diesen Organismen
auf.
Beispiele 10, 11, 14–17,
22, 24, 26, 29, 102, 104, 155, 156, 215, 334–336, 382 wiesen MIC-Werte ≤ 16 μg/ml gegenüber allen
diesen Organismen auf.
Beispiele 7, 18, 25, 27, 36, 100, 103,
105, 337 und 338 wiesen MIC-Werte ≤ 64 μg/ml gegenüber allen
diesen Organismen auf.
-
Die
MIC (mg/ml) von weiteren Testverbindungen gegen eine alternative
Auswahl von Organismen wurde bestimmt:
S. aureus WCUH29, S.
pneumoniae 1629, H. influenzae ATCC 51907, M. catarrhalis Ravisio.
Beispiele
306–310,
312, 314, 350–363,
392, 421, 424–426,
430 wiesen MIC-Werte ≤ 4 μg/ml gegenüber allen diesen
Organismen auf.
Beispiele 311, 313, 340, 342, 343, 383 wiesen
MIC-Werte ≤ 16 μg/ml gegenüber allen
diesen Organismen auf.
Beispiele 110, 111, 206, 341 wiesen
MIC-Werte ≤ 16 μg/ml gegenüber manchen
dieser Organismen auf.
Andere Beispiele, außer 106 und 203, wiesen MIC-Werte ≤ 64 Mg/ml
gegenüber
mindestens einem dieser Organismen.