JP4463565B2 - 抗菌剤として用いるための窒素含有二環式複素環 - Google Patents
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Description
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1個はNであり、1個はCR1aであり、残りはCHであるか、またはZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1個はCR1aであり、残りはCHであり;
RvおよびRwは水素であるか、またはRvおよびRwは一緒になって結合であり;
R1およびR1aは、独立して、水素;ヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ(これらはいずれも、1または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよい)、CONH2、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド、または1または2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基から選択されるか、あるいは、Z1がCR1aである場合、R1およびR1aは、一緒になって(C1−2)アルキレンジオキシであってもよい:ただし、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5がCR1aまたはCHである場合、R1は水素以外である;
から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルであり;
RvおよびRwが結合である場合、R3は、2−、3−または4−位に存在し、RvおよびRwが結合以外である場合、R3は1−、2−、3−または4−位に存在し、R3は:
カルボキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;または5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであるか;または
R3について上記したいずれかの基、および/または:
ハロゲン;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい)により置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)により一置換または二置換されていてもよいアミノ;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);オキソ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい);
から独立して選択される0〜2個のR12基により置換されていてもよい(C1−4)アルキルもしくはエテニルであるか;または
(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい)により置換されていてもよいヒドロキシであるか;または
(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)により一置換または二置換されていてもよいアミノである;
ただし、R3が4−位に存在する場合、それは置換されていてもよいヒドロキシルまたはアミノ以外である;
加えて、R3が、置換基を含有するヒドロキシまたはアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、これらは一緒になって、それぞれ、環状エステル、アミド結合を形成してもよく;
(C4−8)アルキル;ヒドロキシ(C4−8)アルキル;(C1−4)アルコキシ(C4−8)アルキル;(C1−4)アルカノイルオキシ(C4−8)アルキル;(C3−8)シクロアルキル(C4−8)アルキル;ヒドロキシ−、(C1−6)アルコキシ−または(C1−6)アルカノイルオキシ−(C3−8)シクロアルキル(C4−8)アルキル;シアノ(C4−8)アルキル;(C4−8)アルケニル;(C4−8)アルキニル;テトラヒドロフリル;モノ−またはジ−(C1−6)アルキルアミノ(C4−8)アルキル;アシルアミノ(C4−8)アルキル;(C1−6)アルキル−またはアシル−アミノカルボニル(C4−8)アルキル;モノ−もしくはジ−(C1−6)アルキルアミノ(ヒドロキシ)(C4−8)アルキルから選択されるか;または
(a)および(b)の少なくとも1個は芳香環であり;
X1は、芳香環の一部である場合、CまたはNであり、または非芳香環の一部である場合、R14であり;
X2は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であり、または加えて、非芳香環の一部である場合、CR14R15であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、0〜4個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択され、または加えて、非芳香環の一部である場合、CR14R15基であってもよく;
R14およびR15は、各々独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;R3における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよい);アリール;アリール(C1−4)アルキル;アリール(C1−4)アルコキシから選択され;
xは、各々独立して、0、1または2である)
であり;
R4は−X1a−X2a−X3a−X4a基であり、ここに:
X1aは、CH2、COまたはSO2であり;
X2aはCR14aR15aであり
X3aは、NR13a、O、S、SO2またはCR14aR15aであり;ここに:
R14aおよびR15aは、各々独立して、上記したR14およびR15に関する基から選択される:ただし、同じ炭素原子上にあるR14aおよびR15aは、両方とも、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノ以外から選択される;または
R14aおよびR15aは、一緒になってオキソを意味し;
R13aは、水素;トリフルオロメチル;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;またはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);または
2個のR14a基またはR13aおよびR14a基は、隣接原子で一緒になって、結合を意味し、残りのR13a、R14aおよびR15a基は、上記と同意義であり;または
2個のR14a基および2個のR15a基は、X2aおよびX3aが三重結合になるように、隣接原子で一緒になって結合を意味し;
トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;アリール;アリール(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;ホルミル;(C1−6)アルキルスルホニル;またはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニル、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよく、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによりさらに置換されていてもよい)によりN置換されていてもよく;
または、nは0であり、ABは、NH−CO−NHまたはNH−CO−Oであり、Rv/Rwは結合以外であるか;
または、nは0であり、ABは、CR6R7SO2NR2、CR6R7CONR2またはCR6R7CH2NR2であり、Rv/Rwは結合以外である:ただし、R6およびR7ならびにR8およびR9は、両方とも、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよい;
R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、H;(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキルチオ;ハロ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;R3における対応する置換基により置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)から選択されるか;
または、R6およびR8は、一緒になって結合を意味し、R7およびR9は上記と同意義であり;
または、R3およびR6の一方、R7、R8またはR9がカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく、または、R3がカルボキシ基を含有し、AまたはBがNHである場合、これらは縮合して、環状アミドを形成してもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
また、本発明は、特に哺乳類における細菌感染症の治療において用いるための、式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、Z5はCHまたはNであり、Z3はCHまたはCFであり、Z1、Z2およびZ4は、各々、CHであるか、またはZ1はNであり、Z3はCHまたはCFであり、Z2、Z4およびZ5は、各々、CHである。
R1またはR1aが置換アルコキシである場合、好ましくは、それは、N−置換アミノ、グアニジノもしくはアミジノにより置換されていてもよい(C2−6)アルコキシ、またはピペリジルにより置換されている(C1−6)アルコキシである。R1アルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、n−プロピルオキシ、i−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−4−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは2−アミノカルボニルプロプ−2−オキシが挙げられる。好ましくは、R1は、メトキシ、アミノ(C3−5)アルキルオキシ、グアニジノ(C3−5)アルキルオキシ、ピペリジル(C3−5)アルキルオキシ、ニトロまたはフルオロである。
Z5がCR1aである場合、好ましくは、R1aは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは水素である。
AがCH(OH)である場合、R−立体配置が好ましい。
好ましくは、AはNH、NCH3、CH2、CHOH、CH(NH2)、C(Me)(OH)またはCH(Me)である。
好ましくは、BはCH2またはCOである。
好ましくは、nは0である。
好ましくは、RvおよびRwが結合以外であり、nが1であるか、またはAB(CH2)nがNHCONHまたはNHCOOである場合、AB(CH2)nおよびNR2R4はcis型である。
好ましくは、RvおよびRwが結合以外であり、nが0であり、ABがNHCONHまたはNHCOO以外である場合、AB(CH2)nおよびNR2R4はtrans型である。
nは0であり、AはCHOH、CH2であり、BはCH2であるか、AはNHであり、BはCOである。
好ましくは、R11は水素または(C1−4)アルキル、例えばメチルであり、より好ましくは水素である。
R4がCH2R5 1である場合、好ましくは、R5 1は(C6−8)アルキルである。
R4が−X1a−X2a−X3a−X4aである場合:
好ましくは、X1aはCH2である。
好ましくは、X2aはCH2であるか、またはX3aで一緒になって、CH=CHまたはC≡C基を形成する。
好ましくは、X3aはCH2、O、SまたはNHであるか、またはX2aで一緒になって、CH=CHまたはC≡C基を形成する。
好ましいリンカー基、−X1a−X2a−X3a−は、−(CH2)2−O−、−CH2−CH=CH−、−(CH2)3−、−(CH2)2−NH−または−CH2CONH−を含む。
ヘテロサイクリックX4a上の好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロを含む。
フェニルX4a上の好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノを含む。
好ましくは、X4aは、2−ピリジル、3−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニルまたはチアゾール−2−イルである。
好ましくは、−U−基は−CH2−である。
好ましくは、R5 2は、少なくとも1個がNまたはNR13である2〜4個のヘテロ原子を含み、8〜11環原子を有する、芳香族ヘテロサイクリック環(A)であり、ここに、好ましくは、Y2は2〜3個のヘテロ原子を含有し、それらの1個はSであり、1〜2個はNであり、1個のNはX3に結合している。
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、1H−ピロロ[3,2−b]−ピリジン−2−イル、3H−イミダゾ[4,5−b]−ピリド−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾール−5−イル、ベンゾフル−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、ベンゾキサゾール−2−イル、クロメン−4−オン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ−[1,2−a]−ピリミジン−2−イル、インドール−2−イル、インドール−6−イル、イソキノリン−3−イル、[1,8]−ナフチリジン−3−イル、オキサゾロ[4,5−b]−ピリジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノキサリン−2−イル、インダン−2−イル、ナフタレン−2−イル、1,3−ジオキソ−イソインドール−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、1H−ベンゾトリアゾール−5−イル、1H−インドール−5−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3H−ベンゾチアゾール−2−オン−5−イル、3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、3H−キナゾリン−4−オン−6−イル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−イル、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−6−イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、ベンゾ[1,4]オキサジン−2−オン−3−イル、ベンゾチアゾール−5−イル、ベンゾチアゾール−6−イル、シノリン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリダジン−2−イル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−2−イル、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン−3−イル、キナゾリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン−7−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、チアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル、1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル、チアゾロ[4、5−b]ピリジン−5−イル、[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、2H−イソキノリン−1−オン−3−イル
(2S)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−イル、(2S)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル、3−(R,S)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−イル、3−(R)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、3−(S)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−3−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサン−2−イル、3−置換−3H−キナゾリン−4−オン−2−イル、
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1l6−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−7−イル、4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピン−7−イル、5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾオキサゾール−2−チオン−6−イル、3−置換−3H−ベンゾチアゾール−2−オン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン−7−イル、3,4−ジヒドロ−1H−キノキサリン−2−オン−7−イル、6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−オン−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−6−イル。
好ましくは、R14およびR15は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール(C1−4)アルコキシおよび(C1−4)アルキルスルホニルから選択される。
より好ましくは、R14は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、R14は水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、0〜3個のR14基は、水素以外の置換基である。
最も好ましくは、R14およびR15はHである。
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル
6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル
8−ヒドロキシキノリン−2−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
ベンゾチアゾール−5−イル
チアゾロ−[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル(4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル)
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル、
から選択される。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
ハロアルキル基は、1〜3個のハロゲン原子を含む。
「アシル」なる用語は、(C1−6)アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(C1−6)アルキルカルボニル基を含む。
で示されるものを含む。
Q1はNR2’R4’またはそれに変換可能な基であり、ここに、R2’およびR4’は、式(I)の記載と同意義であるR2およびR4またはそれに変換可能な気であり、Q2はHまたはR3’であり、あるいはQ1およびQ2は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し;
(i) XおよびYの一方はCO2Ryであり、他方はCH2CO2Rxである;
(ii) XはCHR6R7であり、YはC(=O)R9である;
(iii) XはCR7=PRz 3であり、YはC(=O)R9である;
(iv) XはC(=O)R7であり、YはCR9=PRz 3である;
(v) YおよびXの一方はCOWであり、他方はNHR11’またはNR 11’ COWである;
(vi) XはNHR11’であり、YはC(=O)R8であるか、またはXはC(=O)R6であり、YはNHR11’である;
(vii) XはNHR11’であり、YはCR8R9Wである;
(viii) XはWまたはOHであり、YはCH2OHである;
(ix) XはNHR11’であり、YはSO2Wである;
(x) XおよびYの一方は(CH2)p−Wであり、他方は(CH2)qNHR11’、(CH2)qOH、(CH2)qSHまたは(CH2)qSCORxであり、ここにp+qは1である;
(xi) XおよびYの一方はOHであり、他方は−CH=N2である;
(xii) XはNCOであり、YはOHまたはNH2である;
(xiii) XはCR6R7SO2W、A’COW、CR6=CH2またはオキシランであり、YはNHR2である’;
(xiv) XはWであり、YはCONH2である;
(xv) XはWであり、Yは中間体−C≡C−基の水素化により得られる−C≡CHである;
であってもよく、ここに、Wは脱離基、例えばハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり;RxおよびRyは(C1−6)アルキルであり;Rzはアリールまたは(C1−6)アルキルであり;A’およびNR11’は、式(I)の記載と同意義であるAおよびNR11であるか、またはそれに変換可能な基であり;オキシランは:
である]
で示される化合物と反応させて、ついで、任意にまたは要すれば、Q1およびQ2をNR2’R4’に変換すること;A’、Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’、R1’、R2’、R3’、R4’およびNR11’をA、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、R1、R2、R3、R4およびNR11’に変換すること;A−Bを別のA−Bに変換すること、Rv、Rw、R1、R2、R3および/またはR4を相互変換すること、および/またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法を提供する。
変法(ii)は、最初に、A−BがCR6R7−CR9OHである式(I)で示される化合物を生成する。
変法(iii)および(iv)は、最初に、A−BがCR7=CR9である式(I)で示される化合物を生成する。
変法(v)は、最初に、A−BがCO−NR11またはNR11−COである式(I)で示される化合物を生成する。
変法(vi)は、最初に、A−BがNR11−CHR8.またはCHR6−NHR11である式(I)で示される化合物を生成する。
変法(vii)は、最初に、A−BがNR11’−CR8R9である式(I)で示される化合物を生成する。
変法(viii)は、最初に、A−BがO−CH2である式(I)で示される化合物を生成する。
変法(ix)は、最初に、ABがNR11SO2である化合物を生成する。
変法(x)は、最初に、AおよびBの一方がCH2であり、他方がNHR11、OまたはSである式(I)で示される化合物を生成する。
変法(xi)は、最初に、A−BがOCH2またはCH2Oである式(I)で示される化合物を生成する。
変法(xii)は、最初に、ABがNH−CO−NHまたはNH−CO−Oである化合物を生成する。
変法(xiii)は、最初に、nが0であり、ABがCR6R7SO2NR2、A’−CONR2またはCR6R7CH2NR2である化合物を生成する。
変法(xiv)は、最初に、ABがNR11COまたはNH−CO−Oである化合物を生成する。
変法(xv)は、最初に、ABが−CH2CH2−または−CH=CH−である化合物を生成する。
1.カルボン酸を活性化(例えば、酸クロライド、混合無水物、活性エステル、O−アシル−イソ尿素または別の種に)し、アミンで処理(Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John WileyおよびSons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of amides (Ed. Zabricky, J.) (John WileyおよびSons, 1970), p 73 ff)すること。酸およびアミンは、好ましくは、活性化剤、例えば1−(ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)または1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)またはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホルフェート(HATU)の存在下で反応させる;または
a.その系で、修飾クルチウス反応法により酸をアミド成分に変換すること(Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)、
b.その系で、中性条件下で酸成分を酸クロライドに変換すること(Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489)。
変法(xiii)(第3の変法)は、当業者によく知られた方法を用いる標準的な付加反応である。好ましくは、このプロセスは、極性有機溶媒、例えばアセトン中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
変法(vi)において、反応は、例えば、ボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる標準的な還元アルキル化反応である(Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John WileyおよびSons, 1995), p 4649)。
変法(xiii)(第1の変形型)において、反応は、当業者によく知られた標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応である。
変法(xiv)において、脱離基Wは、好ましくは、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、反応は、「Buchwald」反応(J. YinおよびS. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101)として知られているパラジウム触媒法である。
カルボニル基AまたはBと有機金属試薬との反応により、R6またはR8がOHであり、R7またはR9がアルキルである基が得られる。
ヒドロキシアルキルA−B基CHR7CR9OHまたはCR7(OH)CHR9を、酸無水物、例えば酢酸無水物で処理することにより脱水素化し、CR7=CR9基を得ることができる。
AまたはBのヒドロキシ基は、活性化および置換により、例えばミツノブ条件下でアジ化水素酸を用いるか、またはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することによりアジドに変換することができ、ついで、アジド基は、水素化によりアミノに還元することができる。
NR2R4に変換することができるQ1基の例は、NR2’R4’またはハロゲンである。ハロゲンは、慣用的なアルキル化法により、アミンHNR2’R4’に置換することができる。
で示される化合物を得ることができる。
式(VI)で示されるケトンは、変法(x)に上記したような慣用的な還元アルキル化により、アミンHNR2’R4’と反応することができる。
[式中、可変部は式(I)の記載と同意義である]
で示される化合物である。
Z1’、Z2’、Z3’、Z4’、Z5’基の例は、R1a’がR1aに変換できる基であるCR1a’である。Z1’、Z2’、Z3’、Z4’およびZ5’は、好ましくは、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5である。
R31,2−ジヒドロキシは、R3’アルケニルから、四酸化オスミウムまたは当業者によく知られた他の試薬を用いるか(Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John WileyおよびSons, 1985), p 732-737およびそこに記載されている引用文献を参照)、またはエポキシド化、ついで、加水分解することにより(Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John WileyおよびSons, 1985), p 332,333およびそこに記載されている引用文献を参照)調製することができる
R3ビニルは、例えば、ヒドロキシエチルに変換し、ついで、アルデヒドに酸化し、ついで、Wittig反応に付すことによる標準的なホモログ化により、鎖を伸長させることができる。
R3’基を含有するエポキシドをアジドアニオンで開環して、アミンに還元することができるアジド誘導体を得る。アミンをカルバメートに変換し、ついで、塩基で閉環して、R3基を含有する2−オキソ−オキサゾリジニルを得る。
テトラゾールは、慣用的には、アジ化ナトリウムをシアノ基と反応させるか(例えば、F. Thomasら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631;K.Kuboら、J. Med. Chem., 1993, 36,2182)、またはアジドトリ−n−ブチルスタンナンをシアノ基と反応させ、ついで、酸加水分解に付すことにより調製することができる(P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219)。
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、対応するカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから、標準的なペプチドカップリング剤、例えば1,1’−カルボニルジイミダゾールで脱水素化することにより調製される(P. L. Ornsteinら、J.Med.Chem., 1996, 39 (11), 2232)。
2,4−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、2,4−チアゾリジンジオンと縮合させ、ついで、オレフィン二重結合を水素化して除去することにより、調製することができる。
1,2,4−トリアゾール−5−イル基は、対応する二トリルから、酸性条件下でアルコールと反応させ、ついで、ヒドラジン、ついで、R10−置換活性化カルボン酸と反応させることにより、調製することができる(JB Polyaの「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Edition 1 p762、Ed AR KatritzkyおよびCW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984およびJ.J. Aresら、J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197参照)。
R3およびR6、R7、R8またはR9の1つが、カルボキシ基を含有し、他の1つがヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成することができる。この結合は、式(IV)および(V)の化合物のカップリングの間、または標準的なペプチドカップリング剤の存在下で、自然に形成されうる。
式(IV)および(V)で示される化合物は公知の化合物(例えば、Smithら、J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301を参照)であり、例えば上記した引用文献を参照して、同様の方法で調製する。
式(IV)で示される4−アルケニル化合物は、慣用的な方法により、対応するハロゲノ−誘導体から、例えばOrganic Reactions, 1982, 27, 345に記載のHeck合成により調製することができる。
式(IV)で示される4−カルボキシ誘導体は市販されているか、または当業者によく知られたカルボキシヘテロ芳香族を調製するための慣用的な方法により調製することができる。例えば、キナゾリンは、T.A. WilliamsonのHeterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されている経路により調製することができる。これらの4−カルボキシ誘導体は、慣用的な方法、例えばハロゲン化アシルまたは無水物に変換することにより活性化することができる。
(R)−エポキシドは、アミン誘導体と反応する場合、ベンジル位で(R)−立体化学を有する単独のジアスレテオマーとしてエタノールアミン化合物を与える。
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の方法と類似の経路により調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. BoultonおよびA. McKillopに記載の方法と類似の経路により調製することができる。
1,5−ナフチリジンは、当業者によく知られた別の方法により調製することができる(例えば、P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2, p581-627, Ed A.R. KatritzkyおよびC.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984を参照)。
YがNHR11’である式(V)で示される化合物に関して、適当なアミンは、対応する4−置換シクロヘキシル−またはシクロヘキセニル酸またはアルコールから調製することができる。第1の例において、置換基を有する酸を含有するN−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンをクルチウス転位に付し、中間体イソシアネートを、アルコールと反応させることによりカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミノ保護基を除去するために用いられる当業者によく知られた標準的な方法により達成される。例えば、酸置換N−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを、クルチウス転位に付し、例えば、ジフェニルホスホニルアジドで処理して、加熱し、中間体イソシアネートを、2−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させて、トリメチルシリルエチルカルバメートを得る(T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515)。これを、テトラメチルアンモニウムフルオライドで処理して開裂させて、式(V)で示される4−アミン置換N−保護化合物を得る。別法として、酸基(CH2)n−1CO2Hを、活性剤、例えばイソブチルクロロホルメートと反応させることにより(CH2)nNHR11に変換し、ついで、アミンR11’NH2および得られたアミドを、還元剤、例えばLiAlH4で還元する。
−C≡CH基を有する式(V)で示される化合物は、ケトンから、ジメチルホルムアミド中、低温でトリメチルシリルアセチレンおよびn−ブチルリチウムで処理し、ついで、トリメチルシリル基を、メタノール中の炭酸カリウムまたはフッ素源、例えばKFまたはテトラブチルアンモニウムフルオライドで除去することにより調製することができる。
−OCONH2基を有する式(V)で示される化合物は、対応するアルコールから、ホスゲン、ついで、アンモニアと反応させることにより調製することができる。
アルデヒドR5 2CHOは、R5 2ハロゲンまたはR5 2トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体をオレフィンに変換し、ついで、標準的な方法により酸化的開裂することにより得ることができる。例えば、パラジウム触媒下での、trans−2−フェニルボロン酸との反応により、スチレン誘導体が得られ、これをオゾン分解して、必要とするR5 2CHOを得る(Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298. Publisher: Chapman & Hall, London)。
R1a’、R1’、R2’、R3’およびR4’の変換は、これらの反応後の変換に関して上記したものと同じ方法で、式(I)で示される化合物を生成する反応の前に、式(IV)および(V)の中間体において行うことができる。
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒトまたは獣医学において用いるためのいずれの慣用的な方法での投与用に処方することができる。
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、点眼剤および眼もしくは耳滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供することができ、適当な慣用的添加剤、例えば保存剤、薬剤浸透補助溶媒および軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤を含有していてもよい。
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
式(I)で示される化合物は、本発明の組成物中で単独の治療剤であってもよく、または他の抗菌剤もしくはβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いてもよい。
式(I)で示される化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌を含む広範囲の生物に対して活性である。
実施例1 Trans−4−[(8−ヒドロキシ−キノリン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミドシュウ酸塩
プロピオン酸メチル(40mL、0.44mol)を含有するメタノール(1000mL)中の5−アミノ−2−メトキシピリジン(55g、0.44mol)を48時間撹拌し、ついで、蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン)に付し、ついで、クロロメタン−ヘキサン(44.6g、48%)から再結晶することにより生成した。
暖ダウサム(Dowtherm)A(50mL)中の不飽和エステル(10.5g、0.05mol)を、還流ダウサムAに3分間にわたって加え、ついで、さらに20分間還流し、混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注いだ。沈殿を濾過して固体(6.26g、70%)を得た。
2,6−ルチジン(9.94mL、0.086mol)および4−ジメチルアミノピリジン(0.07g、0.0057mol)を含有するジクロロメタン(200mL)中のピリドン(1a)(10g、0.057mol)を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.5mL、0.063mol)で処理した。2.5時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲル(ジクロロメタン)で精製して固体(13.2g)を得た。
ピリジン(120mL)中のトリフラート(1b)(8.0g)およびプロピルアミン塩酸塩(15.8g)の溶液を4時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて、混合物を0.05Mの塩酸(600mL)中に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。混合物を40%の水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜5%のジクロロメタン中のメタノール)に付して、橙色固体(3.6g、63%)を得た。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.39 (1H, d,), 8.09 (1H, d,), 7.08 (1H, d,), 6.71 (1H, d,), 5.25 (2H, brs), 4.05 (3H,s)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z:176(MH+)。
アミン(1c)(2.44g、13.94mmol)、4−trans−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(3.39g、13.94mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(5.30g、13.94mmol)を、N,N’−ジメチルホルムアミド(70mL)中にスラリーとして合した。この混合物にトリエチルアミン(3.88mL、27.88mmol)を加え、反応容器を60℃に10時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2×200mL)およびブライン(50mL)間で分配した。有機相を合し、および硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、減圧下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を白色固体として得た(3.33g、60%)。
MS(APCI+)m/z401(MH+)。
アミド(1d)(3.33g、8.325mmol)をジクロロメタン(200mL)中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(50mL)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を1,4−ジオキサン(100mL)中の4Mの塩酸で処理した。得られた固体を濾過し、ついで、クロロホルムおよび15%のメタノール(2×150mL)中の炭酸カリウム(4.59g、33.3mmol)と撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た(1.82g、73%)。
MS(APCI+)m/z301(MH+)。
アミド(1d)(796mg、1.99mmol)をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を無水ジクロロメタン(5mL)およびメタノール(1mL)中に再び溶解した。この溶液に、3Åの活性モレキュラーシーブ(1g)、8−ヒドロキシ−キノリン−2−カルボアルデヒド(263mg、1.52mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL、1.52mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20分間撹拌し、ついで、水素化ホウ素ナトリウム(116mg、3.05mmol)を加えた。得られたスラリーを室温でさらに10分間撹拌した。反応混合物を水(2mL)を添加することによりクエンチし、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル(2×100mL)およびブライン(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として(33mg、4%)得た。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.46 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.35-7.19 (3H, m), 7.11 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.09 (2H, s), 4.01 (3H, s), 2.61-2.49 (2H, m), 2.14-2.01 (4H, m), 1.45-1.22 (2H, m), 1.37-1.22 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z458(MH+)。
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−カルボン酸(2.00g、11.11mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(1.80mL、12.87mmol)を、ついで、クロロギ酸イソブチル(1.62mL、12.40mmol)を滴下した。得られたスラリーをさらに30分間0℃で撹拌し、ついで、氷水(20mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.83g、21.84mol)の混合物中に濾過した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、その容量の4分の1まで蒸発させ、ついで、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機相を合し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体(1.50g、81%)として得、これをさらに精製することなしに用いた。
アルコール(2a)(200mg、1.20mmol)をジクロロメタン(6mL)中に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.22mL、1.57mmol)を加えた。ついで、メタンスルホニルクロライド(0.11mL、1.45mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、ついで、10%の炭酸水素ナトリウム(25mL)の水溶液およびジクロロメタン(2×50mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで、減圧下で乾燥させて、所望の生成物(241mg、70%w/w)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
アミン(1e)(160mg、0.533mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(74mg、0.533mmol)およびメシラート(2b)(130mg、0.533mmol)を加えた。得られた懸濁液を、室温で10時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(2×100mL)およびブライン(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(71mg、30%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 8.70 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.97 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.13 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.65-2.62 (1H, m), 2.46-2.40 (1H, m), 2.21-2.17 (4H, m), 1.71-1.66 (2H, m), 1.38-1.20 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z449(MH+)。
テトラヒドロフラン(30ml)中の7−アザインドール(2.0g)の溶液を、−70℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、11.1ml)を滴下した。−70℃で0.5時間後、二酸化炭素を10分間通気し、ついで、10分間撹拌した。混合物を0℃に加温し、混合物を減圧下で蒸発させ、約半分の容量にした。新たにテトラヒドロフラン(15ml)を加え、混合物を−70℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、10.5ml)を滴下した。−70℃で1時間の間撹拌した後、二酸化炭素を10分間通気し、さらに30分間撹拌した。水(1.2ml)を加え、混合物を室温に加温し、ついで、飽和塩化アンモニウム中に注いだ。水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、pH3.5に酸性化した。白色沈殿物を回収し、乾燥して酸(2.38g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z163(MH+)。
酸(3a)(1.0g)を、部分的に、N,N’−ジメチルホルムアミド(20ml)およびメタノール(2ml)中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2M、3.1ml)を滴下して処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、エステル(0.35g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z177(MH+)。
テトラヒドロフラン(5ml)中のエステル(3b)(0.34g)を、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒドロフラン中1M、1.9ml)を0℃で滴下して処理した。2時間後、混合物を、8%の水酸化ナトリウム、ジクロロメタンおよび硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、蒸発させた。得られた粗アルコールをテトラヒドロフラン(4ml)中に溶解し、酸化マンガン(II)(0.74g)と4時間撹拌した。濾過し、溶媒を蒸発させて、アルデヒド(100mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z147(MH+)。
アミン(1e)(245mg、0.822mmol)およびアルデヒド(3c)(120mg、0.822mmol)をクロロホルム(6mL)およびメタノール(2mL)中に溶解した。溶液を3Åのモレキュラーシーブ(1g)と70℃に5時間加熱した。この後、混合物を0℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(522mg、2.466mmol)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌し、ついで、水(2mL)を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル(2×100mL)およびブライン(25mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、蒸発させた。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(74mg、22%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.11 (2H, s), 4.09 (3H, s), 2.64-2.60 (1H, m), 2.42-2.37 (1H, m), 2.19-2.17 (4H, m), 1.73-1.63 (2H, m), 1.31-1.22 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z431(MH+)。
フマル酸塩を実施例2の方法により精製した。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボン酸メチルエステル(6.74g)をテトラヒドロフラン(100mL)中に懸濁させ、2Mの水酸化ナトリウム(30mL)、ついで水(20mL)を加えた。溶液を2.5時間撹拌し、半分の容量に蒸発させ、2Mの塩酸で酸性化した。生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体(6.2g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z208(M−H)−
テトラヒドロフラン(50mL)およびトリエチルアミン(4.7mL)中の酸(4a)を0℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(4.02mL)を滴下し、溶液を0℃で2時間撹拌し、ついで、氷/水(50mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(3.14g)の撹拌溶液に濾過した。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に加温した。2Mの塩酸で酸性化し、半分の容量に蒸発させ、得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体(4.5g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z194(M−H)−
クロロホルム(150mL)およびテトラヒドロフラン(300mL)中のアルコール(4b)(3.5g)の撹拌溶液を、二酸化マンガン(7.8g)で18時間処理し、濾過し、蒸発させて、白色固体(2.5g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z194(M−H)−
アミン(1e)(260mg、0.866mmol)およびアルデヒド(4c)(167mg、0.866mmol)をクロロホルム(5mL)およびメタノール(3mL)中に溶解した。溶液を3Åのモレキュラーシーブ(1g)と70℃に7時間加熱した。この後、混合物を0℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(550mg、2.598mmol)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌し、ついで、水(2mL)を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(145mg、35%)。
δH (d6-DMSO, 250MHz), 10.52 (1H, bs), 9.80 (1H, bs), 8.66 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.26 (1H, d), 6.99-6.96 (2H, m), 4.14 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.44 (2H, s), 2.68 (1H, m), 2.51-2.48 (1H, m), 2.04-1.90 (4H, m), 1.52-1.47 (2H, m), 1.24-1.17 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z478(MH+)。
フマル酸塩を実施例2の方法により調製した。
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボアルデヒド[RN29668−44−8](3.04g、18.54mmol)をエタノール(100mL)中に溶解し、0℃に冷却した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.41g、37.07mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で1時間撹拌し、ついで、水(10mL)でクエンチし、ついで、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を、5%の炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)およびジクロロメタン(2×50mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で蒸発させて油を得、これを、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を無色の油(3.00g、97%)を得た。
アルコール(5a)(640mg、3.855mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.70mL、5.012mmol)を加えた。ついで、メタンスルホニルクロライド(0.36mL、4.627mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、ついで、10%の炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)およびジクロロメタン(2×100mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで、減圧下で乾燥して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなしに用いた(1.00g、60%w/w)。
アミン(1e)(150mg、0.50mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(10mL)中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)およびメシラート(5b)(122mg、0.50mmol)を加えた。得られた懸濁液を、50℃で3時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、クロロメタン(2×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよび酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(70mg、31%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.48 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.86-6.79 (3H, m), 4.24 (4H, m), 4.14 (3H, s), 3.79 (2H, m), 2.88-2.61 (1H, m), 2.49-2.40 (1H, m), 2.20-2.15 (4H, m), 1.68-1.63 (2H, m), 1.58-1.34 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z449(MH+)。
フマル酸塩を実施例2の方法により調製した。
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸(2.70g、15.0mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)中に溶解し、0℃に冷却した。これに、トリエチルアミン(2.50mL、18.0mmol)、ついで、クロロギ酸イソブチル(2.15mL、16.5mmol)を滴下した。得られたスラリーをさらに0℃で30分間撹拌し、ついで、氷水(20mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.14g、30mmol)の混合物に濾過した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、その4分の1の容量に蒸発させ、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および酢酸エチル(3×50mL)間で分配した。有機相を合し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、減圧下で濃縮して油を得、これを酢酸エチルおよびヘキサン溶媒系を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を黄色固体として得た(1.40g、56%)。
アルコール(6a)(150mg、0.904mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.14mL、0.994mmol)を加えた。ついで、メタンスルホニルクロライド(0.07mL、0.904mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、水(25mL)およびジクロロメタン(2×50mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ついで、減圧下で乾燥して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
アミン(1e)(50mg、0.166mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(3mL)中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(46mg、0.332mmol)およびメシラート(6b)(218mg、0.893mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で10時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(2×100mL)およびブライン(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油を、メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(22mg、29%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.69 (1H, d), 8.61 (1H, m), 8.51 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.11 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.70-2.64 (1H, m), 2.47-2.41 (1H, m), 2.23-2.18 (4H, m), 1.76-1.63 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z449(MH+)。
フマル酸塩を実施例2の方法により調製した。
3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(2.00g、13.42mmol)およびヘキサメチレンテトラミン(3.76g、26.84mmol)をトリフルオロ酢酸(20mL)中に溶解し、20時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を氷水(60mL)で処理した。得られた混合物を30分間撹拌し、ついで、炭酸ナトリウムで塩基性化した。固体を濾過により単離し、水で洗浄し、ついで減圧下で乾燥した。油を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を白色固体として得た(1.07g、45%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.95 (1H, s), 7.80-7.76 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.10 (1H, d), 3.48 (3H, s)。
アミド(1d)(311mg、0.778mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を再び無水ジクロロメタン(5mL)およびメタノール(1mL)中に溶解した。この溶液に、活性化した4Åのモレキュラーシーブ(1g)、アルデヒド(7a)(138mg、0.778mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.333mmol)を加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、ついで、水素化ホウ素ナトリウム(89mg、2.333mmol)を加えた。得られたスラリーを室温でさらに48時間撹拌した。反応混合物を、水(2mL)を添加することによりクエンチし、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル(2×100mL)およびブライン(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油を、メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(50mg、14%)。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.66 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.34-7.24 (2H, m), 7.21 (1H, d), 4.22 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.46 (3H, s), 2.80-2.65 (2H, m), 2.24 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.41-1.33 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z462(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
ジメチルホルムアミド(250mL)中の4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアルデヒド(6.9g)およびブロモ酢酸エチル(5.0mL)の溶液を、無水炭酸カリウム(10g)で処理し、混合物を60℃で18時間加熱し、蒸発させて乾燥した。残渣を水およびジエチルエーテル間で分配し、ジエチルエーテル層を0.5Mの水酸化ナトリウムで洗浄した。ついで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)に付して油(1.9g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z253(MH+)。
酢酸(40mL)中のエステル(8a)(1.9g)を鉄粉末(4.2g)で処理し、混合物を60℃で0.75時間撹拌し、濾過し、蒸発させて乾燥した。重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機フラクションをシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付して白色固体(0.88g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z176(M−H)−
アミン(1e)(200mg、0.66mmol)およびアルデヒド(8b)(130mg、0.73mmol)をクロロホルム(5mL)およびメタノール(3mL)中に溶解した。溶液を3Åのモレキュラーシーブ(1g)と5時間加熱還流した。ついで、溶媒をエバポレーションにより蒸発させ、N,N’−ジメチルホルムアミド(2mL)およびトルエン(2mL)で置き換えた。混合物をさらに1時間還流温度で撹拌した。これらの溶媒を減圧下で除去し、クロロホルム(2mL)およびメタノール(2mL)で置き換えた。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(230mg、6.05mmol)を加えた。ついで、混合物を室温で1時間撹拌し、水(2mL)を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム(2×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、酢酸エチルおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を無色の固体として得た。酢酸エチルおよびメタノールから再結晶して、所望の化合物の遊離塩基(60mg、19%)を得た。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.62 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.03-6.93 (3H, m), 4.56 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.86 (2H, s), 2.75-2.60 (2H, m), 2.20-2.16 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.42-1.28 (2H, m)。
フマル酸塩を実施例2の方法により調製した。
2−フルオロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリルから、ニトロ化(酢酸中の濃硝酸、40℃)ついで、エタノール中、10%のパラジウム/炭素で水素化して標題化合物を調製した。
Xian HuangおよびCheng-Chu Chan, Synthesis, 851 (1984)の一般的方法により標題化合物を調製した。クロロホルム(20ml)中のニトリル(9a)(1g)、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(1.5g)および重炭酸ナトリウム(2.22g)の混合物を、0℃で、クロロホルム(5mL)中のクロロアセチルクロライド(0.632mL)で処理し、ついで、5℃で1時間撹拌し、ついで、55℃に5時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、水で処理し、濾過して固体を得、エタノールから再結晶して白色固体(0.35g)を得た。母液をシリカゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム、ついで、メタノール/ジクロロメタン)に付してさらに0.24gを得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z191(M−H)−
ニトリル(9b)(0.2g)を、水酸化ナトリウム(0.167g)を含有するテトラヒドロフラン(20mL)および水(20mL)中で72時間加熱還流した。2Mの塩酸で酸性化し、生成物を回収し、減圧下で乾燥して、白色固体(0.18g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z210(M−H)−
酸(9c)(1.7g)から、実施例4と類似の方法で、混合した無水物から還元することにより標題化合物を調製し、固体(0.7g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z196(M−H)−
アルコール(9d)(0.7g)から、実施例4の方法に従って二酸化マンガンで酸化することにより標題化合物を調製して、固体(0.51g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z194(M−H)−
アミン(1e)(300mg、1.00mmol)およびアルデヒド(9e)(214mg、1.10mmol)をクロロホルム(5mL)およびメタノール(3mL)中に溶解した。溶液を3Åのモレキュラーシーブ(1g)と4時間加熱還流した。この後、混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(230mg、6.05mmol)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌し、ついで、水(2mL)を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をクロロホルム(2×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、酢酸エチルおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(43mg、9%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.56 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.78 (2H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 2.16-2.05 (4H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.39-1.25 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z480(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
メタノール(100ml)中の2−フルオロ−4−メトキシ−フェニルアミン(3.80g、26.7mmol)およびプロピオン酸メチル(2.37ml、0.267mol)を室温で72時間撹拌し、ついで、50℃で24時間撹拌した。蒸発させ、生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製して固体(1.66g)を得、この一部をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。
暖ダウサムA(5ml)中の不飽和エステル(0.96g)を、3分間にわたって、還流ダウサムA(15ml)に加え、さらに20分還流した後、混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注いだ。沈殿を濾過して標題化合物(0.50g、61%)を得た。
ジクロロメタン(20ml)および2,6−ルチジン(0.48ml)中のピリドン(10a)(0.48g)およびジメチルアミノピリジン(0.03g)を、トリフリック酸無水物(0.48ml)を滴下して処理し、混合物を室温で4時間撹拌した。これを飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィー(ジクロロメタン)に付して黄色固体(0.69g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z326(MH+)。
ピリジン(10ml)中のトリフレート(10b)(0.69g)の溶液を、n−プロピルアミン塩酸塩(1.2g)で処理し、混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させて、0.05MのHCl中に溶解し、ジクロロメタンで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで再抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜5%のジクロロメタン中のメタノール)に付して、橙色固体(1.0g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z193(MH+)。
アミン(10c)(1.333g、6.943mmol)、4−trans−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(1.68g、6.943mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.64g、6.943mmol)を、N,N’−ジメチルホルムアミド(70mL)中のスラリーとして合した。この混合物に、トリエチルアミン(1.93mL、13.87mmol)を加え、反応容器を60℃に10時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2×200mL)およびブライン(50mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を灰白色固体として得た(1.67g、58%)。
MS(APCI+)m/z418(MH+)。
アミド(10d)(1.47g、3.525mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を1,4−ジオキサン(50mL)中の4Mの塩酸で処理した。得られた固体を濾過し、ついで、クロロホルムおよび15%のメタノール(2×100mL)の混合物中で炭酸カリウム(1.95g、14.1mmol)と撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、灰白色固体として所望の化合物(0.615g、55%)を得た。
MS(APCI+)m/z318(MH+)。
4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(8−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド(10e)(186mg、0.587mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(130mg、0.939mmol)、メタンスルホン酸2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチルエステル(5b)(215mg、0.881mmol)を加えた。得られた懸濁液を、室温で10時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(2×100mL)およびブライン(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油を、メタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルに付して精製した。所望の化合物の遊離塩基を、無色の油として得た(130mg、48%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.81 (1H, bs), 8.67 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.12 (1H, m), 7.08 (1H, dd), 7.01 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.21 (4H, m), 3.96 (3H, s), 3.77 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.12-1.95 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.32-1.25 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z466(MH+)。
フマル酸塩を実施例2の方法により調製した。
6−メトキシキノリン−4−カルボン酸(WO99/37635の実施例51a)(4g、20mmol)を、tert−ブタノール(25ml)中85℃で、ジフェニルホスホリルアジド(4.3mL、20mmol)およびトリエチルアミン(3.5mL)でクルチウス転位させ、ついで、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ジクロロメタン)に付して、N−tert−ブトキシカルバメート(2.47g)を得た。還流温度で塩酸で処理し、ついで、塩基性化し、酢酸エチルで抽出して4−アミノキノリン(0.74g)を得た。
また、この化合物は、4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリンから、オキシ塩化リンで塩素化して、4−クロロキノリンを得、ついで、n−プロピルアミン塩酸塩で処理することにより調製することもできる。
アミン(11a)(4.31g、24.77mmol)、4−trans−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(6.02g、24.77mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(9.41g、24.77mmol)を、N,N’−ジメチルホルムアミド(100mL)中にスラリーとして合した。この混合物に、トリエチルアミン(6.89mL、49.54mmol)を加え、反応容器を60℃に10時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2×200mL)およびブライン(50mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた油を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を白色固体として得た(9.50g、96%)。
MS(APCI+)m/z400(MH+)。
アミド(11b)(13.0g、32.58mmol)をジクロロメタン(200mL)中に溶解した。この溶液に、トリフルオロ酢酸(50mL)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を1,4−ジオキサン(100mL)中の4Mの塩酸で処理した。得られた固体を濾過により単離し、クロロホルムおよび15%のメタノール(2×150mL)の混合物中の炭酸カリウム(12.66g、91.75mmol)と撹拌した。スラリーを濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た(6.00g、62%)。
MS(APCI+)m/z300(MH+)。
アミン(11c)(200mg、0.667mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(10mL)中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(276mg、2.00mmol)メタンスルホン酸2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチルエステル(5b)(488mg、2.00mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で10時間、ついで、60℃で2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(2×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。再び減圧下で揮発性物質を除去し、得られた油をメタノールおよびジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルに付して精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(87mg、48%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.30 (1H, bs), 8.00 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 6.84-6.76 (3H, m), 4.25 (4H, s), 3.93 (3H, s), 3.71 (2H, s), 2.58 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.20-2.01 (4H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.25-1.10 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z448(MH+)。
フマル酸塩を実施例2の方法により調製した。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.71 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.95 (2H, m), 7.67-7.60 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.98 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.17 (4H, m), 1.75-1.71 (2H, m), 1.33-1.25 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z448(MH+)。
フマル酸塩を実施例2の方法により調製した。
トリエチルアミン(0.76mL)を含有するジクロロメタン(10mL)中の6−クロロ−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル(1.0g)[A.H. Berrieら、J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951)に記載のように調製した]の溶液を、メルカプト−酢酸メチルエステル(0.44mL)で処理し、溶液室温で1時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて固体(1.0g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z287(MH+)。
酢酸(50mL)中のエステル(13a)(1.0g)を、鉄粉末(10g)で処理し、混合物を撹拌し、60℃で1時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で処理し、暖クロロホルムで抽出した。乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて白色固体(0.85g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z225(MH+)。
エステル(13b)(2.8g)を、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで、実施例(4a)の方法により加水分解して固体(2.5g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z209(M−H−)。
カルボン酸(13c)(2.48g)をクロロギ酸イソブチルおよび水素化ホウ素ナトリウムと、実施例(4b)の方法により反応させて、クロロホルム−メタノール(9:1)から再結晶して固体(1.3g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z197(MH+)。
アルコール(13d)(1.22g)を、二酸化マンガンで、実施例(4c)の方法により酸化して固体(0.7g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z193(M−H−)。
アミン(1e)(200mg)およびカルボキシアルデヒド(13e)(129mg)から、実施例(4d)の方法により調製し、所望の化合物を無色の固体として得た(138mg)。
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.65 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.15 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.60 (2H, s), 2.74 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.20 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.40 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z479(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.55 (1H,d), 8.07 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 3.97 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.60 (2H, m), 2.10 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.30 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z478(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のカルボキシアルデヒド(8b)(1.45g)の溶液を、ジエチルエーテル(24mL)中の1Mの水素化リチウムアルミニウムで処理し、混合物を18時間加熱還流した。冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。クロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を1時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて白色固体(0.70g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z164(M−H−)。
ジクロロメタン(10mL)中のアルコール(15a)(0.22g)の溶液を、二酸化マンガン(0.6g)と6時間撹拌した。ついで、濾過し、蒸発させ、クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、2つのアルデヒドの混合物を油として得た(90mg)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z162および164(MH+)
アミン(1e)(165mg)およびカルボキシアルデヒド(15b)(90mg)の混合物から、実施例(4d)の方法により調製した。テトラヒドロフラン(15mL)およびメタノール(15mL)中の生成物を水素化シアノホウ素ナトリウム(25mg)で18時間処理した。混合物を蒸発させ、水で処理し、クロロホルム−メタノール(99:1)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム、ついで、メタノール−ジクロロメタン)に付して、標題化合物(遊離塩基)無色の固体として調製した(55mg)。
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.65 (1H,d), 8.50 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.22 (1H, d), 6.75 (2H, m), 6.60 (1H, dd), 4.25 (1H, m), 4.15 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.00 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.25 (4H, m), 1.70 (4H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z448(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
硫化ナトリウム九水和物(2.17g)および硫黄(0.29g)の混合物を、沸騰した水(20mL)中で、溶液が均質化するまで加熱し、メタノール(50mL)中の6−クロロ−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル(実施例13aを参照)(3.10g)の溶液に加えた。混合物を15分間沸騰させ、冷却した。得られたジスルフィドを回収し、水で洗浄して黄色固体(2.46g)を得た。酢酸(100mL)中の固体(5g)およびジオキサン(50mL)中の4MのHClを、亜鉛粉(12g)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、蒸発させて乾燥した。酢酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムを加え、混合物を暖クロロホルムで抽出し、クロロホルム、ついで、メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して黄色固体(2.3g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z185(MH+)
アミン(16a)(0.7g)を、ギ酸(30mL)中で、還流温度で30分間加熱し、蒸発させて、シリカゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム)に付して固体(0.65g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z195(MH+)
−45℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(15mL)および乾燥ジエチルエーテル(15mL)中のエステル(16b)(200mg)の溶液を、ジエチルエーテル(1.55mL)中の1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液で処理し、混合物を18時間加熱還流した。冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンおよび無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を15分間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて白色固体(95mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z167(MH+)
クロロホルム(10mL)中のアルコール(16c)(65mg)を、二酸化マンガン(200mg)と5時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、ジクロロメタン、ついで、クロロホルムで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体(65mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z165(MH+)
アミン(1e)(181mg)およびカルボキシアルデヒド(16d)(90mg)から、実施例(4d)の方法により調製して、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た(89mg)。
δH (CDCl3 250MHz), 9.50 (1H, br.s) 9.15 (1H, s), 8.70 (2H, m), 8.55 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.16 (1H, d), 4.12 (3H, s), 4.10 (2H, s), 2.70 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.20 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.40 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z449(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
乾燥ジクロロメタン(30mL)中のエチル2−ヒドロキシ−6−メチル安息香酸(4.56g、25.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(13.2mL、76mmol)の溶液を氷浴で冷却した。クロロメチルメチルエーテル(3.83mL、50.6mmol)をゆっくりと加え、混合物を0℃になるまで静置し、室温にゆっくりと加温した。36時間後、クロロメチルメチルエーテル(1.9mL)を部分的に加え、混合物を一晩室温に維持した。ついで、混合物を10%のクエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物(6.34g、100%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z225(MH+)。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、16.0mL、25.5mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(36mL)中のジイソプロピルアミン(3.64mL、25.5mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(4.01mL、25.5mmol)の溶液に、−78℃で加えた。10分後、乾燥テトラヒドロフラン(18mL)中のエステル(17a、5.10g、22.8mmol)の溶液を、初期温度<−60℃を維持しながら滴下した。深紅色の溶液を−78℃で40分間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン(18mL)中のシュウ酸ジエチル(3.10mL、22.8mmol)を5分にわたって加えた。混合物を−78℃で6.5時間撹拌し、ついで、10%のクエン酸で処理した。室温に加温した後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(20〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)に付して、標題化合物(2.05g、32%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z235(MH+からのメトキシメチルの欠如)。
イソクロメン(17b、2.04g、7.34mmol)を、エタノール(200mL)中の酢酸アンモニウム(4.99g)と、24時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(50〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)に付して、純粋でない生成物を得、イソクロメンを回収した。後者を、再び還流エタノール(50mL)中の酢酸アンモニウム(1.3g)で48時間処理し、ついで、前記したように処理した。粗物質を最初の純粋でない生成物と合し、シリカゲルのクロマトグラフィー(0〜2%のメタノール/ジクロロメタン)に付した。溶出した物質を、再びクロマトグラフィー(50〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)に付して、標題化合物(0.87g、42%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z278(MH+)。
エステル(17c、0.66g、2.38mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.14g、3.6mmol)を、還流tert−ブタノール(3mL)中で加熱し、その間、メタノール(0.6mL)を1時間にわたって滴下した。加熱を2時間続け、ついで、冷却した混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を再び酢酸エチルで抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて標題化合物(0.51g、91%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z236(MH+)。
アルコール(17d、0.51g、2.17mol)を、1:1のジクロロメタン/テトラヒドロフラン(40mL)中の酸化マンガン(IV)(3.12g)と、室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させてアルデヒド(0.32g、63%)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z232(M−H−)。
アルデヒド(17e、0.23g、0.99mol)およびアミン(1e、0.30g、1mmol)を、3Åのモレキュラーシーブと、乾燥クロロホルム(8mL)およびメタノール(1mL)中で、還流温度で7時間加熱した。冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.06g、5mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。水およびジクロロメタンを加え、水相を炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して標題化合物(0.157g、30%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z518(MH+)。
メトキシメチル化合物(17f、0.157g、0.3mmol)を、部分的に、5Mの塩酸(10mL)および1,4−ジオキサン(10mL)中に溶解し、室温で3.5時間撹拌した。蒸発させて乾燥し、標題化合物(0.16g、98%)を得た。
δH (CDCl3, 250MHz), 12.88 (1H, br s), 11.92 (1H, s), 10.30 (1H, s), 9.69 (1H, br s), 8.91 1H, d), 8.68 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.86 (1H, d), 4.24 (3H,s), 4.16 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.59 (4H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z:474(MH+)。
2−ヨウド−6−メチル−ピリジン−3−オール(6.49g、27.6mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、30mL)中に溶解した。2−ブロモエタノール(3.91mL、55.2mmol)を滴下し、ついで、溶液を100℃に3時間加熱した。得られた混合物をクロロホルム(2×200mL)で抽出し、ついで、合した有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(1M、50mL)で逆抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で揮発性物質を除去して、所望の生成物(5.26g)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
MS(APCI+)m/z210(MH+)。
アルコール(18a)(6.52g、23.37mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(30mL)中に溶解し、0℃に冷却した。これに、水素化ナトリウム(60%w/w、1.12g、28.04mmol)、粉末銅(0.62g、9.82mmol)および硫酸銅(II)(1.87g、11.69mmol)を加えた。得られたスラリーを100℃に18時間加熱し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(2×100mL)および水(25mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を褐色結晶固体として得た(480mg、14%)。
MS(APCI+)m/z152(MH+)。
ピリジルジオキシン(18b)(190mg、1.26mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、メタ−クロロペル安息香酸(388mg、1.26mmol)を加え、室温で5時間撹拌を続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物を白色固体として得た(146mg、69%)。
MS(APCI+)m/z168(MH+)。
N−オキシド(18c)(146mg、0.874mmol)を無水酢酸(5mL)中に溶解した。溶液を10時間加熱還流し、この後、揮発性物質を除去した。所望の生成物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
エステル(18d)(182mg、0.87mmol)を、テトラヒドロフランおよび水の混合物(1:1、4mL)中に溶解し、水酸化ナトリウム(70mg、1.74mmol)で処理した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、この後、溶媒を減圧下で除去した。この方法で得られた生成物をさらに精製することなしに用いた。
アルコール(18e)(145mg、0.87mmol)をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、二酸化マンガン(151mg、1.74mmol)で処理した。得られたスラリーを室温で撹拌し、5時間後、さらに二酸化マンガン(151mg、1.74mmol)を加えた。スラリーをさらに10時間撹拌し、ついで、セライトを通して濾過し、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣をシリカゲルで精製して、所望の生成物(95mg、66%)を得た。
MS(APCI+)m/z166(MH+)。
アミン(1e)(260mg、0.864mmol)およびカルボキシアルデヒド(18f)(95mg、0.576mmol)から、実施例(4d)の方法により調製して、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た(220mg、85%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.48 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.91 (1H, d), 4.45 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.13 (3H, s), 3.99 (2H, s), 2.76 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.20-2.15 (4H, m), 1.74-1.51 (4H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z450(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
4,5−ジヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸(844mg、5.45mmol)をエタノール(20mL)中に溶解した。塩化水素ガスを、氷浴で冷却した混合物に5分間通気した。ついで、溶液を2時間加熱還流した。この方法をさらに2回繰り返し、ついで、混合物を24時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、水(5mL)を加えた。また、これを減圧下で除去した。所望の生成物の塩酸塩をこの方法で生成し、さらに精製することなしに用いた。
MS(APCI+)m/z184(MH+)。
エステル(19a)(540mg、2.95mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド中に溶解し、炭酸カリウム(1.22g、8.85mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌してスラリーとし、1,2−ジブロモエタン(0.51mL、5.90mmol)を加えた。反応物を70℃に10時間加熱し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を褐色固体として得た(284mg、46%)。
MS(APCI+)m/z210(MH+)。
ピリジルジオキシン(19b)(284mg、1.36mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、−30℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム(1M、2.72mL、2.72mmol)の溶液を滴下した。溶液を、2時間にわたって室温まで加温し、この後、反応を水(2mL)を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル/クロロホルム(2×200mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、メタノールおよびジクロロメタン溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物を無色の油として得た(98mg、43%)。
MS(APCI+)m/z168(MH+)。
アルコール(19c)(98mg、0.587mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解し、二酸化マンガン(152mg、1.76mmol)を加えた。スラリーを室温で3時間撹拌し、ついで、さらに二酸化マンガン(152mg、1.76mmol)を加えた。さらに室温で10時間撹拌した後、酸化剤をセライトを通して濾過することにより除去し、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得、さらに精製することなしに用いた。
MS(APCI+)m/z166(MH+)。
アミン(1e)(176mg、0.587mmol)およびアルデヒド(19f)(65mg、0.392mmol)から、実施例(4d)の方法により、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た(120mg、68%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.47 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, s), 7.16 (1H, d), 6.87 (1H, s), 4.40-4.30 (4H, m), 4.13 (3H, s), 4.04 (2H, s), 2.77 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.30-2.06 (4H, m), 1.69-1.57 (4H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z450(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
Dallacker, F; Fechter, P; Mues, V Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729-1736の方法に従って、2−フルアルデヒドからこの化合物を調製した。
MS(APCI+)m/z190/192(MH+)。
ジオール(20a)(13.50g、71.43mmol)を、実施例(19b)と同様の方法で処理して、所望の化合物を褐色油性固体として得た(1.14g、7%)。
MS(APCI+)m/z216/218(MH+)。
臭化物(20b)を、室温でブタノール中に懸濁し、一酸化炭素ガス流で10分間脱気した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]アンデク−7−エン(0.50mL、3.38mmol)、二塩化パラジウム(30mg、0.169mmol)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(139mg、0.338mmol)を加えた。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、100℃で12時間加熱した。ついで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2×100mL)および水(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で再び除去し、残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を無色の油として得た(0.436g、54%)。
MS(APCI+)m/z238(MH+)。
エステル(20c)をテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(1M、3.68mL、3.68mmol)中の水素化リチウムアルミニウムの溶液に加えた。反応物を0℃で1時間撹拌し、ついで、水(2mL)を添加することによりクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(3×100mL)および水(20mL)間で分配した。有機相を合し、濃縮して、所望の化合物を得、さらに精製することなしに用いた(320mg)。
MS(APCI+)m/z168(MH+)。
アルコール(20d)を、実施例(19d)で用いた方法にしたがってアルデヒドに変換した。所望の化合物を無色の油として得た(282mg、89%)。
MS(APCI+)m/z166(MH+)。
アミン(1e)(252mg、0.836mmol)およびアルデヒド(20e)(138mg、0.836mmol)から、実施例(4d)の方法により調製し、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た(195mg、52%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.15 (1H, d), 4.50 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.13 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.73 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.55-1.40 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z450(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
(4−Tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル)−酢酸メチルエステル(1.00g、3.69mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中に溶解し、−78℃に冷却した。溶液に、テトラヒドロフラン(1M、11.0mL、11.0mmol)中の、リチウムヘキサメチルジシラジドを滴下した。反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、ついで、6−メトキシ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル(1.60g、7.38mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液として加えた。混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応を水(2mL)を添加することによりクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2×100mL)および水(20mL)間で分配した。水相のpHを10に調節して、有機相に抽出される物質を最大限にした。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発性物質を吸引して除去した。得られた残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を無色の油として得た(190mg、12%)。
MS(APCI+)m/z457(MH+)。
ケトン(21a)(190mg、0.42mmol)を、塩酸溶液(5M、10mL)中に溶解した。溶液をアルゴン雰囲気下で5時間還流し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。所望の生成物を塩酸塩として得た(154mg)。
MS(APCI+)m/z299(MH+)。
アミン塩酸塩(21b)(2.77g、8.28mmol)をジクロロメタン(20mL)中に溶解し、ついで、トリエチルアミン(3.46mL、24.84mmol)を加えた。ジ−tertブチルジカルボネート(1.80g、8.28mmol)を溶液に加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の生成物を無色の油として得た。
MS(APCI+)m/z399(MH+)。
ケトン(21c)(862mg、2.17mmol)をイソプロパノール(10mL)中に溶解し、溶液を0℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム(125mg、3.25mmol)を加え、得られたスラリーを0℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(2×100mL)および水(20mL)間で分配した。有機相を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。所望の化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた。
MS(APCI+)m/z401(MH+)。
アルコール(21d)をジクロロメタン中に溶解し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸で処理した。溶液を室温で3時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液(1M、10mL)で処理し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム(10ml)およびメタノール(5mL)中に溶解し、アルデヒド(4c)(170mg;0.825mmol)を加え、混合物を3Åのモレキュラーシーブ(2g)と12時間加熱還流した。ついで、スラリーを冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(525mg、2.48mmol)を加えた。これを室温で48時間撹拌した。スラリーをセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を白色固体として得た(226mg、57%)。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.66 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.44-7.33 (3H, m), 7.13 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.18 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.36-2.19 (3H, m), 1.91-1.65 (4H, m), 1.55-1.40 (2H, m), 1.25-1.05 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z478(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
アミン塩酸塩(21b)(233mg、0.697mmol)をN,N’−ジメチルホルムアミド(5mL)中に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(289mg、2.09mmol)、ついで、メシラート(5b)(256mg、1.045mmol)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、メタノールおよびジクロロメタン溶媒の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を無色の油として出た(42mg、14%)。
MS(APCI+)m/z447(MH+)。
ケトン(22a)をイソプロパノール(1mL)中に溶解し、0℃に冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.168mmol)で処理した。室温で10時間撹拌し続け、ついで、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール溶媒の勾配を用いるシリカゲルで精製した。所望の化合物の遊離塩基を無色の油として得た(25mg、50%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.71 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 6.76 (3H, m), 5.42 (1H, dd), 4.22 (4H, s), 3.92 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.59-2.50 (2H, m), 2.21-2.08 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.85-1.60 (4H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.17-1.00 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z449(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法に従って調製した。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.10 (2H, s), 4.15 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.65-2.60 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z480(MH+)。
これを実施例1の方法に従ってシュウ酸塩に変換した。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.59 (1H, s), 6.29 (1H, d), 5.86 (2H, s), 4.12 (3H, m), 3.78 (2H, s), 2.60 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.21-2.15 (4H, m), 1.75-1.61 (2H, m), 1.32-1.26 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z450(MH+)。
二シュウ酸塩を実施例1の方法と類似の方法より調製した。
4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(22g、0.11mol)を水中に懸濁させ、水酸化ナトリウム(4.33g、0.11mol)および硫化ナトリウム水和物(32g)を加え、混合物を24時間加熱還流した。5Mの塩酸で酸性化した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。この反応からの生成物(1g、5.9mmol)をフマル酸中に溶解し、亜鉛(0.1g)の存在下6時間加熱還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。テトラヒドロフランおよび酢酸エチル(1:1)で抽出して、淡黄色固体(0.48g)を得、メタノールジクロロメタン勾配を用いるシリカゲルで精製した。
カルボン酸23(b)から、4(b)および(c)の方法により標題化合物を調製した。
δH (CDCl3, 250 MHz), 10.17 (1H,d), 9.14 (1H,s), 8.60 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.00 (1H, dd)
アミン(1e)(0.20g、0.66mmol)およびベンゾチアゾール−5−イルカルボアルデヒド(0.11g、0.67mmol)を、メタノール(1mL)およびクロロホルム(4mL)中、3Åのシーブスの存在下で8時間加熱還流した。ついで、混合物を室温に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.4g)を加えた。24時間後、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.3g)を加え、さらに0.2gを8時間後に加えた。14時間撹拌した後、混合物をメタノールで希釈し、固体炭酸水素ナトリウムを加えた。0.25時間撹拌した後、混合物を濾過し、蒸発させた。メタノールジクロロメタン混合物で溶出するシリカゲルで精製して、標題化合物の遊離塩基を得た(0.143g、48%)。
δH (CDCl3, 250 MHz), 9.45 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.58-8.39 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.20-4.07 (2H, m), 4.13 (3H, s), 2.95-2.80 (1H, m), 2.53-237 (1H, m), 2.33-2.00 (4H, m), 1.72-1.49 (4H, m)。
MS(APCI+)m/z448(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 9.00 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.20-7.10 (2H, m), 6.55 (1H, s), 4.10 (3H, s), 3.90 (2H, s), 2.65-2.60 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z459(MH+)。
これを実施例1の方法に従ってシュウ酸塩に変換した。
δH (CDCl3, 250MHz), 8.85 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 6.87-6.82 (3H, m), 4.23 (4H, s), 3.92 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.57-2.48 (1H, m), 2.04-2.01 (2H, m), 1.91-1.86 (2H, m), 1.37-1.25 (2H, m), 1.15-1.01 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z447(MH+)。
これを実施例1の方法に従ってシュウ酸塩に変換した。
δH (d6-DMSO, 250MHz), 9.98 (1H, s), 8.62 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.00 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.79 (2H, m), 3.45 (2H, s), 2.69 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.09-1.90 (4H, m), 1.56-1.49 (2H, m), 1.37-1.23 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z477(MH+)。
濃塩酸(35mL)中のアミン(1c)(4.20g、24mmol)の溶液を120℃で2時間加熱した。混合物を2時間冷蔵庫中に置き、ついで、濾過し、少量の氷水、ついで、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た(6.1g、100%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z162(MH+)。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の塩酸塩(29a)(1.2g、5mmol)の懸濁液を、40℃で、炭酸カリウム(2.1g、15mmol)で処理し、0.25時間後、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸ベンジルエステル(2g、7.4mmol)を加えた。混合物を40℃で4時間加熱し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチルおよび希塩化ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油(2.2g)を得た。これをメタノール/酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、透明油として生成物を得た(1.0g、57%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z353(MH+)。
N,N’−ジメチルホルムアミド(3mL)中のtrans−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(0.7g、2.8mmol)およびトリエチルアミン(0.43mL、0.3g、3.1mmol)の溶液を、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.1g、2.84mmol)で処理した。0.5時間後、N,N’−ジメチルホルムアミド(7mL)中のアミン(29b)(1.0g、2.84mmol)を加え、混合物を60℃に22時間加熱した。混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルおよび希塩化ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて褐色油(2.1g)を得た。これをメタノール/酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して透明油として生成物を得た(0.9、55%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z578(MH+)。
トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(5mL/5mL)中の(29c)(0.3g、0.52mmol)の溶液を、室温に0.25時間維持し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。メタノール/酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して油(0.15g、60%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z478(MH+)。
メタノール/ジクロロメタン(0.3mL/2.7mL)中の(29d)(0.15g、0.3mmol)および2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボキシアルデヒド(82mg、0.5mmol)の溶液を、新たに活性化した3Åのモレキュラーシーブで処理し、アルゴン雰囲気下で2時間加熱還流した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.21g、1mol)を加え、混合物を40℃で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、褐色油を得た。メタノール/酢酸エチル勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーに付して油(105mg、54%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z626(MH+)。
エタノール(10mL)中の(29e)(100mg、0.17mmol)の溶液を、10%の炭素担持パラジウム(水を含む50%の分散液、60mg)で処理し、2時間水素化した。さらに10%の炭素担持パラジウム(100mg)を加え、混合物を2時間水素化した。濾過し、蒸発させて、生成物の遊離塩基を白色固体として得た(75mg、90%)。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.65(1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.00-6.80 (3H, m), 4.75 (2H, t), 4.25 (4H, s), 3.90 (2H, s), 3.20 (2H, t), 2.90-2.70 (2H, m), 2.40-2.10 (7H, m), 1.80-1.40 (3H, m)。
MS(APCI+)m/z492(MH+)。
シュウ酸塩(90mg)を実施例1の方法により調製した。
δH (d6-DMSO, 250MHz), 8.64 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.47 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 6.98-6.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.43 (2H, s), 2.68 (1H, m), 2.49 (1H, m), 1.98-1.90 (4H, m), 1.50-1.46 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m)。
MS(APCI+)m/z495(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
ジメチルスルホキシド(60ml)中の2−アミノ−6−メチル−ピリジン−3−オール(5.7g、46mmol)(J. Kaminskiら、[J. Med. Chem, 30 (11), 2031 (1987))の方法に従って、6−メチル−2−ニトロ−ピリジン−3−オールを還元することにより調製した)の溶液を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(44mmol)で処理した。0.25時間後、クロロ酢酸メチル(4mL、5g、46mmol)を加え、混合物を100℃で3.5時間加熱した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)でクエンチし、ついで、ジクロロメタンおよび水間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の0〜20%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付し、白色結晶性固体として生成物を得た(4.7g、62%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z165(MH+)。
ジクロロメタン(100mL)中の(31a)(4.58g、28mmol)の溶液を、0℃で、ジクロロメタン(100mL)中のメタ−クロロペル安息香酸(8.75g、純度約55%、約28mmol)の溶液で処理した。1時間後、さらにメタ−クロロペル安息香酸(1.7g)を加えた。さらに2時間後、混合物をシリカゲルのカラムに直接充填した。水性アンモニア:メタノール:酢酸エチル(3:27:70)の溶媒混合物で溶出するクロマトグラフィーに付して、白色結晶性固体として生成物を得た(3.5g、70%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z181(MH+)。
無水酢酸(20mL)中の(31b)(3.0g)の溶液を、塩化アセチル(0.14mL)で処理し、一晩加熱還流した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび半飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。酢酸エチル抽出物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の0〜10%の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付して油を得た(1.0g)。この物質を分析することにより、生成物と出発物質(31b)の2:1の混合物であることが示され、これは所望の化合物(31c)の収率が19%であることと等価である。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z223(MH+)。
水/ジオキサン(17mL/30mL)中の純粋でない(31c)(1.0g、3.5mmolと等価)および水酸化ナトリウム(3.5mmol)の溶液を、室温で3日間撹拌した。シリカゲルを加え、溶媒を除去した。ジクロロメタン中の0〜100%の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色泡沫体として生成物(0.2g、32%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z181(MH+)。
クロロホルム/ジオキサン/テトラヒドロフラン(10mL/10mL/5mL)中の(31d)(0.20g、1.1mmol)の溶液を、二酸化マンガン(1.5g)と、40℃に2時間加熱した。濾過し、蒸発させて、生成物を白色固体として得た(0.14g、70%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z179(MH+)。
クロロホルム/メタノール(3mL/0.5ml)中のアミン(1e)(210mg、0.7mmol)、アルデヒド(31e)(0.14g、0.78mmol)および3Åのモレキュラーシーブの混合物を、5時間加熱還流し、ついで、40℃で安定化させた。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.25g、1.2mmol)を加え、混合物を40℃で0.5時間撹拌した。水(2mL)を加え、得られた白色固体を濾過により単離した。この固体を、酢酸エチルおよび半飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た(140mg、43%)。
δH (d6-DMSO, 250MHz): 8.65(1H, d), 8.35 ( 1H, d), 8.20 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.08 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.60 (1H, m), 2.37 (1H, m), 1.90 (4H, m), 1.40 (2H, m), 1.20 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z463(MH+)。
遊離塩基を、実施例1の方法によりシュウ酸塩(170mg)に変換した。
アミン(16a)(1.3g)を、0.5Mの塩酸(200mL)中に溶解し、−3℃に冷却した。水(3mL)中の硝酸ナトリウムの溶液(487mg)を、10分間で滴下し、混合物を2時間撹拌し、ついで、固体生成物を回収し、シリカゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム)に付して固体(0.90g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z196(MH+)
エステル(32a)(0.94g)を、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで、実施例(4a)の方法により加水分解して固体を得た(0.84g)。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z180(M−H−)。
カルボン酸(32b)(0.82g)を、クロロギ酸イソブチルおよび水素化ホウ素ナトリウムと、実施例(4b)の方法により反応させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(クロロホルム)に付した後、半固体(0.12g)を得た。
アルコール(32c)(0.10g)を、二酸化マンガンで、実施例(4c)の方法により酸化して、固体(51mg)を得た。
MS(メタノール中、+veイオン電子スプレー)m/z198(MH+メタノールに関する付加)
アミン(1e)(102mg)およびカルボキシアルデヒド(32d)(51mg)から、実施例(4d)の方法により調製して(水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムで、そのイミンの混合物をゆっくりと還元し、生成物を過剰のアセトキシボロヒドリドナトリウムで、72時間再び処理した)、所望の化合物の遊離塩基を無色の固体として得た(44mg)。
δH (CDCl3 250MHz), 9.50 (1H, br.s) 8.95 (1H, d), 8.89 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.25 (1H,d), 7.15 (1H, d), 4.16 (2H, s), 4.11 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.45-2.15 (5H, m), 1.70 (2H, m), 1.35 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z450(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
粉末4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン(7.0g)を、氷で冷却したクロロスルホン酸(15mL)に注意深く滴下(20分にわたって)した。1時間後、青色溶液を室温に加温し、45℃で2時間加熱し、冷却し、氷に注いだ。固体を回収し、水およびヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体(7.0g)を得た。
ジクロロメタン(20mL)中のアミン(1e)(0.20g、0.66mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.23mL、1.7mmol)で処理し、ついで、塩化スルホニル(33a)(0.28g、1mmol)を加えた。1日後、この混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を、沸騰したメタノールから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た(7mg、2%)。
δH (d6-DMSO, 250MHz): 10.85 (1H, bs), 9.70 (1H, bs), 8.62(1H, d), 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.45-7.30 (2H, m), 7.25 (1H, d), 4.10 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.60 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.75 (2H, m) 1.50 -1.20 (4H, m)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z528(MH+)。
2,4−ジフルオロ安息香酸エチルエーテル(5.33g)を0℃に冷却し、濃硫酸(3.5mL)、ついで、発煙硝酸(3.5mL)で処理した。混合物を2時間0℃で撹拌し、ついで、ジクロロメタン(2×50mL)および水(25mL)間で分配した。有機相を水(25mL)で逆抽出し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。所望の化合物を白色固体(5.00g)として得、これをさらに精製することなしに用いた。
エステル(34a)(2.82g、12.21mmol)をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、トリエチルアミン(2.04mL、14.65mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、メチルチオグリコレート(0.98mL、10.98mmol)を滴下した。0℃で3時間撹拌し続け、その後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン溶媒の勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を黄色固体として得た(2.05g)。
実施例(13b)と同様の方法を用いて、ニトロ化合物(34b)をイオン媒介還元的環化することにより調製した。所望の化合物を白色固体として得た(1.02g)。
エチルエーテル(34c)を、実施例(4a)の方法を用いて加水分解することにより調製して白色固体(1.00g)を得た。
混合酸無水物(34d)を、実施例(4b)の方法に従って還元して調製してアルコール(0.93g)を得た。
m/z(APCI+)214(MH+)。
実施例(4c)の方法に従って、アルコール(34e)を二酸化マンガンで酸化して、アルデヒド(1.00g)を得た。
実施例(4d)と同様の方法で、アミン(1e)をアルデヒド(34f)で還元アルキル化した。シリカゲルで精製した後、所望の化合物の遊離塩基(30mg)を得た。
シュウ酸塩を実施例1と同様の方法により生成した。
MS(APCI+)m/z496(MH+)
δH (d6-DMSO, 250MHz) 10.60 (1H, bs), 9.76 (1H, bs), 8.67 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.22 (1H, bm), 7.11 (1H, d), 4.14 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.30 (2H, s), 2.70 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.05 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.10 (2H, m)。
m/z(APCI+)496(MH+)。
カルボキシアルデヒド(8b)(0.18g、1.0mmol)を撹拌し、氷で冷却し、発煙硝酸(0.1mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(0〜1%のジクロロメタン中のメタノール)に付して固体(0.16g、71%)を得た。
メタノール(2mL)およびクロロホルム(8mL)中のアミン(1e)(0.30g1.0mmol)およびアルデヒド(35a)の溶液を、56℃で7時間、3Åのモレキュラーシーブと撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.04g)を加え、混合物を室温で7日間、ついで、56℃で7日間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、固体重炭酸ナトリウムを加えた。15分間撹拌した後、混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜10%のジクロロメタン中のメタノール)に付した。かくして、イミンおよびアミンの混合物(0.103g)を得、メタノール(2mL)およびクロロホルム(5mL)中に溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.13g)を加え、混合物を室温で24時間撹拌し。さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(0.13g)を加え、24時間撹拌し続けた。混合物を処理し、ついで、シリカゲルのクロマトグラフィー(DCM中の2〜7.5%のメタノール)に付して、遊離塩基として標題化合物(0.036g、7%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z507(MH+)
δH (CDCl3, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H, d), 4.62 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.15 (3H, s), 2.63-2.20 (4H, m), 2.18-2.00 (2H, m), 1.78 (4H, m)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
また、標題化合物および4−[(8−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1、4]オキサジン−6−イルメチル)−イミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ)−[1、5]ナフチリジン−4−イル)−アミド(0.059g)の混合物もクロマトグラフィーの間に得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z477(MH+)
δH (CDCl3 + MeOD, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.57 (1H, s), 6. 33 (1H, s), 4.52 (2H, s), 4.12 (3H, s), 3.79 (2H, s), 2.61 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.19 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.26 (2H, m)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
水(30mL)中の水酸化カリウム(25g、446mmol)の溶液を、ブロモホルム(25mL)中の4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノン(13.53g、63.8mmol)およびベンジルトリエチル塩化アンモニウム(0.15g、0.64mmol)の激しく撹拌した溶液に0℃で滴下した。発熱反応が生じ、内部温度が80〜90℃に達し、ついで、温度が下がった。外部冷却するために、1時間撹拌を続けた。水およびジクロロメタンを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、ついで氷で冷却し、pH4(希塩酸)に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて酸(7.78g、47%)を得た。
方法A.乾燥ジクロロメタン(20mL)中の酸(150a)(2.58g、10mmol)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(2.26g、14mmol)を加えた。混合物を室温で7時間撹拌し、ついで蒸発させた。残渣を乾燥DMF(20mL)中に溶解し、6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルアミン(実施例1c)[RN249889−69−8](2.49g、14mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(0.15g)を加え、混合物を100℃に48時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を再び抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して純粋でない生成物を得、これを再びクロマトグラフィー(シリカ、1〜2%のメタノール/ジクロロメタン)に付してアミド(1.15g.29%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z399(MH+)。
アミド(150b)(0.83g、2.1mmol)をジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)中に溶解し、溶液を2時間静置して室温にし、ついで、蒸発させた。残渣を少量の重炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、40%の水酸化ナトリウムでpH10〜11に塩基性化し、10%のメタノール/ジクロロメタン(総量125mL)で完全に抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させてアミン(0.69g、100%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z299(MH+)。
乾燥クロロホルム(2mL)およびメタノール(0.2mL)中のアミン(150c)(0.10g、0.33mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(実施例4c)(0.064g、0.33mmol)の溶液を、3Åのモレキュラーシーブと15時間加熱した。冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.35g、1.65mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合した有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(5〜7%のメタノール/ジクロロメタン)に付して標題化合物を遊離塩基として得た(0.08g、51%)。
δH (d6-DMSO, 400MHz), 10.49 (1H, s), 9.88 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.00-6.97 (2H, m), 6.91 (1H, br s), 4.10 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.74 (1H, m), 2.67-2.37 (3H, m), 2.08 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.51 (1H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z476(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル−メタノール(2a)を、ジクロロメタン中の二酸化マンガンで、実施例(4c)の方法により酸化して調製した。
乾燥クロロホルム(2mL)およびメタノール(0.2mL)中のアミン(150c)(0.10g、0.3mmol)およびカルボキシアルデヒド(51a)(0.055g、0.33mmol)の溶液を、3Åのモレキュラーシーブと15時間加熱した。冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.35g、1.65mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜5%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、標題化合物を遊離塩基として得た(0.079g、53%)。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.37 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.92-8.03 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, br s), 4.10 (3H, s), 4.08 (2H, s), 3.06-2.91 (1H, m), 2.80-2.39 (2H, m), 2.32-2.07 (2H, m), 1.79-1.45 (3H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z447(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル−メタノール(6a)を、ジクロロメタン中の二酸化マンガンで、実施例(4c)の方法により酸化して調製した。
カルボキシアルデヒド(152a)から、実施例151(0.75g、47%)の方法により調製した。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.85 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.54 (1H,d), 8.20 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 6.94 (1H, br s), 4.14 (2H,s), 4.09 (3H,s), 3.08-2.94 (1H, m), 2.80-2.43 (2H, m), 2.33-2.08 (2H, m), 1.82-1.53 (3H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z447(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
δH (CDCl3/CD3OD, 250MHz), 9.93 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.10 (1H, br s), 7.23-7.19 (2H, m), 6.94 (1H, br s), 4.12 (3H, s), 3.84(2H, s), 3.55 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.80-2.45 (3H, m), 2.16 (2H, m), 1.67 (1H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z477(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
δH (CDCl3, 250MHz), 9.86 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.93 (1H, br s), 6.84 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.60 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.84(2H, s), 2.90 (1H, m), 2.78-2.43 (3H, m), 2.24-2.00 (2H, m), 1.63 (m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z478(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
氷で冷却した乾燥ジオキサン(100mL)中のグリオキシル酸エチル(2.80g)の溶液を、水素化ナトリウム(60%の油中分散液;1.30g)で処理し、混合物を50℃で30分間加熱し、氷で冷却した。ジオキサン(40mL)中の6−クロロ−5−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル(5.25g)[A.H. Berrieら、J. Chem. Soc. 2590 −2594 (1951)に記載のように調製]の溶液を加え、溶液を0℃で30分間撹拌し、ついで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥し、重炭酸ナトリウム水溶液を、pH7になるまで加え、混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて半固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー[ジクロロメタン−ヘキサン(1:1)、ついで、ジクロロメタン]に付して生成物(4.70g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z285(MH+)。
酢酸(80mL)中のエステル(155a)(1.0g)を鉄粉末(10g)で処理し、混合物を撹拌し、60℃で2.5時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、無水炭酸ナトリウムで処理し、暖クロロホルム−メタノール(98:2)で抽出した。乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、蒸発させて白色固体(5.2g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z209(MH+)。
エステル(155b)(4.5g)を、テトラヒドロフラン中の水性水酸化ナトリウムで、実施例(4a)の方法により加水分解して固体(3.0g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z193(M−H−)。
相対的に不溶性のカルボン酸(155c)(1.20g)を、初期溶媒がテトラヒドロフラン(350mL)、クロロホルム(50mL)およびジメチルホルムアミド(10mL)であること以外は実施例(4b)の方法により、クロロギ酸イソブチルおよび水素化ホウ素ナトリウムと反応させた。反応混合物を4分の1の容量まで蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、水性フラクションを蒸発させて乾燥し、メタノール−クロロホルム(1:3)中に溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー[メタノール−ジクロロメタン(1:9)]に付して固体(0.43g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z179(M−H−)。
テトラヒドロフラン(200mL)およびクロロホルム(100mL)中のアルコール(155d)(0.42g)を、実施例(4c)の方法により過剰の二酸化マンガンで酸化し、NMRで17%のアルコール(55d)を含有する必要な生成物(0.30g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z177(M−H−)。
アミン(150c)(0.132g)および粗カルボキシアルデヒド(155e)(0.090g)から、実施例153の方法により調製した。シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、標題化合物の遊離塩基として固体(0.090g)を得た。
δH (CD3OD, 250MHz), 8.55 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.84 (2H, s), 4.17 (3H, s), 4.02 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.70 (1H, m) 2.25 (4H, m), 1.75 (2H, m) 1.45 (2H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z463(MH+)。
シュウ酸塩を実施例1の方法により調製した。
乾燥DMF(5mL)中のアミン(150c)(0.20g、0.66mmol)の溶液を、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.107mL、0.66mmol)および炭酸カリウムで処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(0〜2%のメタノール/ジクロロメタン)に付してエステル(0.093g、34%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z413(MH+)。
乾燥1,2−ジクロロエタン(3mL)中のエステル(156a)(0.09g、0.2mmol)および3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(実施例4c)(0.064g、0.33mmol)の溶液を、4Åのモレキュラーシーブと7.5時間加熱還流した。室温に冷却した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.175g)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を一晩加熱還流する間に、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.92g)およびアルデヒド(0.14g)を加えた。重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで再抽出し、合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜5%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、アルキル化生成物(0.012g)、加えて生成物と出発物質の2:1の混合物(0.046g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z590(MH+)。
純粋なエステル(156b)(0.012g)をジクロロメタン(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)中に混合し、溶液を室温で2時間撹静置した。蒸発させて乾燥して標題化合物(0.018g)を得た。
δH (CD3OD, 250MHz) 8.88 (1H, d), 8.83 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.04 (1H, br s), 4.49 (2H, s), 4.23 (3H, s), 4.06 (2H, s), 3.78 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.00-2.85 (2H, m), 2.85-2.55 (2H, m),2.44 (1H, m), 1.95 (1H, m)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z534(MH+)。
(4−オキソ−シクロヘキシル)−カルボン酸tert−ブチルエステル(50g、230mmol)を、炭酸水素ナトリウム(40g)およびシアン化カリウム(23g、352mmol)を含有する酢酸エチル(1リットル)および水(750ml)の激しく撹拌した混合物に加えた。20時間後、相を分離し、有機抽出物を水、ついで、ブラインで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥(MgSO4)し、ついで、蒸発させて淡黄色泡沫体(55.2g、100%)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z241(MH+)。
シアノヒドリン(300a)(27.6g、115mmol)を濃塩酸(300ml)(注−この規模で中程度に発熱反応であり、CO2を発生する)中に溶解した。2時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、トルエン、ついで、クロロホルム(各々約3回)と共沸させた。粗物質のまま用いた。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z159(MH+)。
アミン(300b)(約115mmol)を2Mの水酸化ナトリウム水溶液(200ml)中に溶解し、ついで、ジオキサン(125ml)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(26.7g、123mmol)の溶液で処理した。混合物を2時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を酢酸エチル(約1.5リットル)およびブライン(約1リットル)間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して白色固体(約6.5g)を得、これはtrans/cisの約1:1の混合物であった。0〜10%のジクロロメタン中のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、単独のカルバメートを白色固体として得た(2.5g)(より遅く溶出される異性体)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z259(MH+)。
乾燥ジオキサン(20ml)中のアミド(300c)(0.51g)、炭酸セシウム(0.818g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38mg)、およびrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(77.4mg)の混合物を、アルゴン雰囲気下、10分間超音波処理した。1,1,1−トリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(1b)(0.64g)を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下、85℃に18時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて、クロロホルム、ついで、(1〜2%)メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体(0.85g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z417(MH+)。
ジクロロメタン(30ml)中のカルバメート(300d)(0.85g)を、トリフルオロ酢酸(30ml)で2時間処理し、蒸発させた。水および炭酸ナトリウム溶液を加え、得られた固体を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体(0.64g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z317(MH+)。
クロロホルム(4ml)およびメタノール(4ml)中のカルボキシアルデヒド(4c)(69mg)およびアミン(300e)(95mg)の混合物を、3Åのモレキュラーシーブと3時間加熱還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(191mg)で処理した。室温で4日間撹拌した後、混合物をクロロホルム(20ml)で希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を再びクロロホルムで溶出し、合した有機フラクションを乾燥(Na2SO4)し、蒸発させ、2〜10%のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基(80mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.72 (1H, m), 3.45 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.92 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.65 (1H, d)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z494(MH+)
クロロホルム/メタノール(1:1)中の遊離塩基を、ジオキサン(0.5ml)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(85mg)を得た。
(g)2−アセトキシシクロヘキサ−3−エンカルボン酸ブチルエステル
1−アエトキシ−1,3−ブタジエン(30.1g、0.268mol)をトルエン(20mL)中に溶解した。これにアクリル酸ブチル(37.9mL、0.265mol)およびヒドロキノン(0.14g)を加えた。無色の溶液を120℃に26時間アルゴン雰囲気下で加熱した。さらにトルエン(2mL)中の1−アセトキシ−1,3−ブタジエン(10.6g、0.095mol)を加え、さらに68時間加熱し続けた。ついで、溶液を減圧下で蒸発させて、粘性の黄色油(69g)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
δH (CDCl3) 0.91-0.95 (3H, m), 1.3-2.2 (11H, m), 2.6-2.72 (1H, m), 4.01-4.16 (2H, m),および5.48-6.07 (3H, m)。
粗ブチルエステル(300g)(55.25g、最大0.207mol)を乾燥テトラヒドロフラン(320mL)中に溶解し、氷/塩浴で冷却した。この溶液に、ゆっくりと1時間にわたって、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシド(1M、220mL、0.22mol)を加えた。0.5時間後、水および石油エーテルを加え、混合物をキーゼルゲルを通して急速に濾過した。相を分離し、水相をさらに石油エーテル(×2)で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて移動橙色油(31.85g、86%)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
δH (CDCl3) 0.93-0.99 (3H, m), 1.3-1.7 (4H, m), 2.2-2.5 (4H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 6.0-6.2 (2H, m),および6.95-7.02 (1H, m)。
粗ブチルエステル(300h)(31.84g、最大0.176mol)を、ジクロロメタン(300mL)中に溶解した。これにN−ヒドロキシカルバミン酸ベンジルエステル(30.9g、0.185mol)を加えた。この溶液を氷/塩浴で冷却し、ついで、ジクロロメタン(100mL)中のテトラブチルアンモニウムペルヨウダイド(80.1g、0.185mol)の溶液を1時間にわたって滴下した。さらに1時間冷却しながら撹拌した後、混合物を減圧下で少量にし、ついで、ジエチルエーテル(1L)を加えながら激しく撹拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。ついで、濾液を重亜硫酸ナトリウム(×2)およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油を得た。この残渣を、石油エーテル中の25〜28%のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、粘性淡橙色油(42.41g、約69%)(少量のベンジルアルコールを含有する)を得た。
δH (CDCl3) 0.94 (3H, t), 1.35-1.75 (6H, m), 2.15-2.4 (2H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 4.84-4.89 (1H, m), 5.12-5.20 (2H, m), 6.59-6.71 (2H, m),および7.28-7.39 (5H, m)。
1,4−ジオキサン(250mL)中のジ−エステル(300i)(42.13g、0.122mol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、250mL、0.125mol)を加えた。混合物を50分間撹拌し、ついで、ジエチルエーテル(×3)で抽出した。水相を5Mの塩酸でpH2に調節し、酢酸エチル(×3)で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させてクリーム状の固体(29.53g、84%)を得た。
δH (CDCl3/CD3OD) 1.53-1.79 (2H, m), 2.13-2.39 (2H, m), 4.82-4.89 (1H, m), 5.11-5.23 (2H, m), 6.57-6.69 (2H, m),および7.3-7.4 (5H, m)。
ベンジルエステル(300j)(12.0g、41.5mmol)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(6.26g、46mmol)をDMF(100mL)中に溶解し、ついで、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(8.79g、46mmol)を加えた。5分間撹拌した後、炭酸水素アンモニウム(8.22g、104mmol)を加えた。さらに少量の炭酸水素ナトリウムを7時間にわたって4回加えた。ついで、混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル(×4)で抽出した。合した有機抽出物を5%のクエン酸水溶液、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて灰白色固体を(9.9g、83%)得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z289(MH+)。
ベンジルエステル(300k)(9.75g、33.8mmol)を1,4−ジオキサン(150mL)および水(60mL)中に溶解し、10%の炭素担持パラジウム(50%の水性ペースト、3.3g)で、40℃、55psiで68時間水素化した。4時間後にさらに触媒(2g)を加えた。ついで、混合物をキーゼルゲルにより濾過し、1,4−ジオキサンおよび水でよく洗浄した。この溶液に、2Nの水酸化ナトリウム(25mL、50mmol)、ついで、1,4−ジオキサン(10mL)中のジ−tert−ブチルジカルボネート(11.12g、51mmol)の溶液を加えた。反応混合物を5時間撹拌し、減圧下で容量を減少させ、ついで、酢酸エチル(×5)で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて白色固体(5.96g)を得、これをシリカのクロマトグラフィーに付した(400g)。0〜6.5%のジクロロメタン中のメタノールで溶出して、白色粉末(5.52g、63%)を得、初期に生成された物質と一致した。
δH (d6-DMSO) 1.3-1.76 (17H, m), 3.17 (1H, br s), 4.95 (1H, s), 6.71 (1H, d), 7.0 (1H, s),および7.14 (1H, s)。
(l)酢酸6−カルバモイル−シクロヘキサ−2−エニルエステル
1−アエトキシ−1,3−ブタジエン(20.79g、0.185mol)をトルエン(21mL)中に溶解した。これにアクリルアミド(11.98g、0.168mol)およびヒドロキノン(0.111g)を加えた。無色の溶液を110℃に116時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。ついで、さらに1−アセトキシ−1,3−ブタジエン(5.67g、0.051mol)を加え、さらに24時間加熱し続けた。溶液を冷却し、ついで、ジクロロメタンを加えた。この溶液をシリカゲル(2×400g)のBiotage75クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を粘性油(21.76g、71%)として得、これを静置して固体化させた。
δH (CDCl3) 1.85 - 2.7 (8H, m),および5.5 - 6.08 (5H, m)。
エステル(300l)(16.28g、89mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中に溶解し、氷浴で冷却した。これに、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシド(1M、100mL、100mmol)を、ゆっくりと0.5時間にわたって滴下した。冷却しながら0.5時間、室温で2.5時間撹拌し、酢酸エチルを加え、溶液を少量の水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて褐色油(>100%)を得た。これをさらに精製することなしにすぐに用いた。
粗アミド(300m)(最大89mmol)をジクロロメタン(150mL)中に溶解した。これにN−ヒドロキシカルバミン酸ベンジルエステル(15.61g、93.5mmol)を加えた。この溶液を氷浴で冷却し、ついで、ジクロロメタン(50mL)中のテトラブチルアンモニウムペルヨウダイド(40.49g、93.5mmol)の溶液を、0.54時間にわたって滴下した。さらに14時間撹拌した後、混合物を減圧下で少量にし、ついで、酢酸エチル(500mL)で希釈した。ついで、混合物を水で洗浄し、飽和重亜硫酸ナトリウム(×3)およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色固体を得た。残渣を、石油エーテル中の22〜60%の酢酸エチルで溶出するシリカ(800g)のBiotage75クロマトグラフィーにより精製して白色固体(9.47g、37%)を得た。
δH (CDCl3) 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.75 - 1.86 (1H, m), 2.12 - 2.24 (2H, m), 4.81 - 4.88 (1H, m), 5.11 - 5.23 (2H, m), 5.6 (1H, br s), 6.51 - 6.64 (3H, m),および7.3 - 7.4 (5H, m)。
DMF(48ml)中の2−メルカプト酢酸エチル(1.473ml)の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム(540mgの60%の油中分散液)で処理した。1時間後、6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(3g)(T.R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶液をEtOAc(1リットル)で希釈し、水(3×300ml)で洗浄し、乾燥し、約10mlまで蒸発させた。白色固体を濾過し、1リットルのEtOAcで洗浄してエステル(0.95g)を得た。
MS(APCI−)m/z223([M−H]−、100%)
ジオキサン(120ml)/水(30ml)中のエステル(301a)(788mg)の溶液を、0.5MのNaOH溶液(8ml)で2時間にわたって滴下して処理した。約3mlに蒸発させた後、水(5ml)を加え、2NのHClでpH4にした。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥して固体(636mg)を得た。
MS(APCI−)m/z209([M−H]−、5%)、165([M−COOH]−、100%)
トリエチルアミン(0.396ml)を含有するTHF(24ml)中のカルボン酸(301b)(500mg)の溶液を−10℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.339ml)を加えた。20分後、懸濁液をキーゼルゲルを通して水(8ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(272mg)の氷***液中に濾過し、混合物を30分間撹拌し、pHを希HClで7にした。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥して白色固体(346mg)を得た。
MS(APCI−)m/z195([M−H]−、50%)、165(100%)
ジクロロメタン(30ml)/THF(30ml)中のアルコール(301c)(330mg)の溶液を二酸化マンガン(730mg)で処理し、室温で撹拌した。さらに二酸化マンガンを、1時間後(730mg)および16時間後(300mg)に加えた。合わせて20時間後、混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をEtOAc/ヘキサン(1:1)でトリチュレートし、回収し、固体(180mg)を得た。
MS(APCI−)m/z195([M−H]−、95%)、165(100%)
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(1.5ml)/メタノール(1.5ml)中のカルボキシアルデヒド(301d)(62mg)およびアミン(300e)(100mg)の溶液を8時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(237mg)で処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム(20ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水相をクロロホルムで再び抽出し、合した有機フラクションをMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(95:5:0.5のCHCl3/MeOH/NH4OH)に付して、標題化合物の遊離塩基(100mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.63 (1H, d)
1:1のクロロホルム/メタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル(0.5ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物(112mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+、100%)
E.J. Blanz, F.A. French, J.R. DoAmaralおよびD.A. French, J. Med. Chem. 13, 1970, 1124-1130に基づいて調製した。エタノール(105ml)および50%フルオロホウ酸(44.5ml)中の5−アミノ−2−ピコリン(12.5g)を−5℃で撹拌し、45分にわたって亜硝酸n−ブチル(31.25ml)を滴下して処理した。溶液をこの段階で3時間維持し、エーテル(100ml、−20℃に予冷した)で処理し、固体を濾過し、すぐにフラスコに移し、ヘキサン(−20℃に予冷した)で覆った。約20℃に加温し、3日間静置した後、ヘキサンをデカントし、2MのNaOHの溶液を塩基性(pH10)になるまで加えた。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタン(10×200ml)で抽出した。有機溶液を乾燥し、200mlに蒸発させ、m−クロロペル安息香酸(26.5g)で処理した。16時間撹拌した後、溶液を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水相をジクロロメタン(10×200ml)で再び抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(15%のEtOH/EtOAc)に付して、ピリジンN−オキシド(5.5g)を得た。
MS(APCI+)m/z128(MH+、100%)
ピリジンN−オキシド(302a)(2.12g)を、発煙硝酸(7.1ml)および濃硫酸(7.1ml)の氷冷した混合物で処理し、35〜40℃に1時間、および65〜70に5.5時間加熱し、冷却し、氷(45g)を加えた。10MのNaOHをpH10になるまで加え、混合物をEtOAc(3×30ml)で抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて黄色固体(2.16g)を得た。
MS(APCI+)m/z173(MH+、30%)、127(100%)
ジオキサン(15.6ml)中の2−メルカプト酢酸エチル(1.51g)を、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(550mgの60%の油中分散液)で処理し、4時間撹拌した。ピリジンN−オキシド(302b)(2.16g)を加え、3日間撹拌を続けた。水(50ml)を加え、混合物をクロロホルム(3×50ml)で抽出した。有機フラクションを乾燥して黄色固体(3.31g)として得た。
MS(APCI+)m/z273(MH+、80%)、125(100%)
無水酢酸(43ml)中のエステル(302c)(3.31g)の溶液を、80℃に6時間加熱し、蒸発させて、キシレン(100ml)を加え、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(1:1のEtOAc/ヘキサン)に付してピリジン(1.03g)を得た。
氷酢酸(27.5ml)中のピリジン(302d)(1.03g)の溶液を、鉄粉末(1.75g)で処理し、60℃で3時間撹拌し、キーゼルゲルを通して濾過し、蒸発させて乾燥した。飽和重炭酸ナトリウム(300ml)を加え、混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸(30ml)中に再び溶解し、100℃に24時間加熱し、蒸発させ、クロマトグラフィー(1:1のEtOAc/ヘキサンで溶出)に付して固体(340mg)を得た。
MS(APCI−)m/z237([M−H]−、90%)、195(100%)
ジオキサン(9ml)中のピリドチアジノン(302e)(340mg)の溶液を、0.5MのNaOH(3.7ml)を2時間にわたって滴下して処理し、18時間撹拌し、蒸発させた。水(10ml)を加え、生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体(231mg)を得た。
MS(APCI−)m/z195([M−H]−、100%)
ピリドチアジノン(226mg)、二酸化マンガン(600mg)、THF(22.5ml)および1,2−ジクロロエタン(22.5ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下65℃で18時間加熱した。キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて灰白色固体(173mg)として生成物を得た。
MS(APCI−)m/z193([M−H]−、100%)
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(1.5ml)/メタノール(1.5ml)中のカルボキシアルデヒド(302g)(62mg)およびアミン(300e)(100mg)の混合物を24時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(237mg)で処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム(20ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水性フラクションをクロロホルム中の20%のエタノールで3回再抽出し、合した有機フラクションをMgSO4で乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(95:5:0.5のCHCl3/MeOH/NH4OH)に付して標題化合物の遊離塩基(88mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.91 (1H,s), 7.22 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.62 (1H, d)
1:1のクロロホルム/メタノール中の溶液としての物質を、エーテル(0.5ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。この固体を減圧下で乾燥して標題化合物(78mg)を調製した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+、100%)
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(4ml)/メタノール(4ml)中のカルボキシアルデヒド(13e)(37mg)およびアミン(300e)(55mg)を3時間還流し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(300mg)で処理した。室温で7日間撹拌した後、混合物をクロロホルムで希釈し、Na2CO3の水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を、2〜10%のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基(30mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.65 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.81 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.91 (1H,s), 7.21 (1H, d), 7.25 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.62 (1H, d)
1:1のクロロホルム/メタノールの溶液としての物質を、ジオキサン(0.2ml)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体を減圧下で乾燥して、標題化合物(35mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+、100%)
クロロホルム(570ml)中の6−アミノ−3−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(20.62g)(T.R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633)の溶液を、クロロホルム(115ml)中の臭素(4.62ml)を2時間にわたって滴下して処理し、16時間撹拌した。溶液を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。EtOAc/ヘキサンから結晶化してブロモピリジン(13.5g)を得た。
MS(APCI+)m/z309、311、313(MH+、70%)、295、297、299(100%)。
メチル6−アミノ−3,5−ジブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(12.75g)から、実施例(301a)の方法により調製して5.85gを得た。
MS(APCI+)m/z303、305(MH+、30%)、271、273(100%)
この化合物をエステル(304b)から実施例(301b)の方法により調製した(73%)。
MS(APCI−)m/z287、289([M−H]−、3%)、243、245([M−COOH]−、100%)
この化合物をカルボン酸(304c)から実施例(301c)の方法で調製した(80%)。
MS(APCI+)m/z275、277(MH+、20%)、257、259(100%)
7−ブロモ−ピリドチアジノン(304d)(518mg)、二酸化マンガン(870mg)、THF(45ml)および1,2−ジクロロエタン(45ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下60℃で加熱した。さらに二酸化マンガンを4時間後(870mg)および20時間後(600mg)に加えた。合わせた30時間後、キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて固体(320mg)を得た。
MS(APCI−)m/z271、273([M−H]−、40%)、152(100%)
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(2ml)/メタノール(2ml)中のカルボキシアルデヒド(304e)(87mg)およびアミン(300e)(100mg)の混合物を18時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(237mg)で処理した。一晩撹拌した後、混合物をクロロホルム(20ml)で処理し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水性フラクションをクロロホルム中の20%のエタノールで再抽出し、合した有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(95:5:0.5のCHCl3/MeOH/NH4OH)に付して標題化合物の遊離塩基(80mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.51 (2H, s), 3.99 (2H, s), 4.17 (3H, s), 7.22 (1H, d), 7.85 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.63 (1H, d)
1:1のクロロホルム/メタノールの溶液としてのこの物質を、エーテル(0.35ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物(90mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z573および575(MH+、100%)
3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(20g、0.143mol)をメタノール(400ml)中に溶解し、メタノール(33ml、0.13mol)中の25%のナトリウムメトキシドの溶液を室温で加えた。混合物を30分間撹拌し、ついで、0℃で冷却し、臭素(7.2ml、0.14mol)をゆっくりと加えた。ついで、反応を0℃で30分間撹拌し、ついで、氷AcOH(2.5ml)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去して、物質(30g、96%)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
MS(ES)m/z219.0(M+H)+。
ヒドロキシピリジン(305a)(30g、0.14mol)をアセトン(200ml)中に懸濁させ、炭酸カリウム(39g、0.28mol)を加え、ついで、ブロモ酢酸エチル(15.7ml、0.14mmol)を加えた。反応を10時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、Et2Oで希釈した。沈殿物を吸引濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して物質(38g、89%)を得、これをさらに精製することなしに用いた。
MS(ES)m/z305.0(M+H)+。
ニトロピリジン(305b)(38g、0.125mol)を氷AcOH(150ml)中に溶解し、鉄粉末(20g、0.36mol)を加えた。混合物を機械的に撹拌し、90℃に5時間加熱し、ついで、室温に冷却し、EtOAc(300ml)で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をから再結晶した(15g、52%)。
MS(ES)m/z229.0(M+H)+。
ブロモピリジン(305c)(6.0g、26.3mmol)およびtrans−2−フェニルビニルボロン酸(3.9g、26.3mmol)を1,4−ジオキサン(150ml)中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。(Ph3P)4Pd(230mg、0.2mmol)、ついで、H2O(20ml)の炭酸カリウム(6.9g、50mmol)の溶液を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流し、ついで、室温に冷却し、EtOAc(200ml)で希釈した。溶液をH2Oおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。固体残渣を新たなシリカゲルのクロマトグラフィー(5〜10%のEtOAc/CHCl3)により精製して固体(2.5g、38%)を得た。
MS(ES)m/z253.0(M+H)+。
ピリジン(305d)(1.2g、4.8mmol)をCH2Cl2(200ml)中に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。オゾンを淡青色が現れるまで撹拌しながら通気し、ついで、過剰のオゾンを、15分間溶液に酸素を通気することにより除去した。硫化ジメチル(1.76ml、24mmol)を溶液に加え、反応物を−78℃で3時間、ついで、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt2O(50ml)でトリチュレートした。回収した固体を付加的なEt2Oで洗浄し、乾燥して固体(700mg、82%)を得た。
MS(ES)m/z179.0(M+H)+。
メタノール(35ml)/ジメチルホルムアミド(35ml)/酢酸(3.5ml)中のカルボキシアルデヒド(305e)(0.5g;2.8mmol)およびアミン(300e)(0.93g;2.94mmol)の混合物を、3Åのモレキュラーシーブと一緒に3時間80℃に加熱し、冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.6g;9.5mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物をメタノール−クロロホルム(1:1)で希釈し、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。炭酸ナトリウム水溶液で処理し、メタノール−クロロホルム(1:9)(4×)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール−ジクロロメタン)に付して、標題化合物の遊離塩基(1.03g;74%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m), 2.0-2.12 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.38 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.17 (3H, s), 6.96 (1H, d), 7.25 (2H, m), 8.18 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.62 (1H, d)。
1:1のクロロホルム/メタノールの溶液としての物質を、ジオキサン中の過剰の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z479(MH+)
酢酸(900ml)中の6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(20.04g)の溶液に、N−クロロスクシニミド(13.96g)を加え、得られた溶液を120℃に1時間加熱した。ついで、溶液を蒸発させ、過剰の重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて生成物(21.98g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z265および267(MH+、100%)
エステル(306a)(23.8g)から、実施例(301a)の方法により調製して(51%)、固体(11.8g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z257(MH+、100%)
エステル(306b)(11.84g)から、実施例(301b)の方法によりこの化合物を調製して(96%)、固体(9.6g)を得た。
MS(APCI−)m/z243([M−H]−、2%)、199([M−COOH]−、100%)
カルボン酸(306c)から実施例(301c)の方法によりこの化合物を調製した(70%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z231(MH+、100%)
アルコール(306d)から実施例(304e)の方法によりこの化合物を調製して(49%)、固体(2.01g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z229(MH+、100%)
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(3ml)/メタノール(3ml)中のカルボキシアルデヒド(306e)(134mg)およびアミン(300e)(187mg)の混合物を18時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(376mg)で処理した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水性フラクションを10%のジクロロメタン中のメタノールで再び抽出し、合した有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(90:10のCH2Cl2:MeOH)に付して、標題化合物の遊離塩基(84mg)を得た。
1H NMR δ(DMSO) 1.4-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.09 (1H,s), 7.33 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.69 (1H, d), 11.09 (2H, br s)
1:1のジクロロメタン:メタノールとしてのこの物質をジオキサン(0.10ml)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物(75mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z529(MH+、100%)。
ジメチルホルムアミド(50ml)中の6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(1.06g)、アクリル酸エチル(2.49ml)、トリ−o−トリルホスフィン(280mg)、トリエチルアミン(3.18ml)の脱気した溶液に、トリス(ジベンジルイデンアセトン)パラジウム(0)(211mg)を加え、得られた溶液を50℃で72時間加熱した。一晩撹拌した後、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(50ml)で処理し、H2Oで洗浄した。水性フラクションを10%のジクロロメタン中のメタノールで再抽出し、合した有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(60〜80%の石油エーテル−酢酸エチル 4:1)に付して生成物(360mg、31%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z251(MH+、100%)
MeOH(50ml)中のエステル(307a)(350mg)の溶液を、炭素担持パラジウム(10%)(35mg)で24時間水素化した。懸濁液を濾過し、蒸発させて生成物(345mg、97%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z253(MH+、100%)
酢酸(20ml)中のアミン(307b)(345mg)の溶液を100℃で1時間加熱した。ついで、酢酸を蒸発させて固体(276mg、98%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z206(MH+、100%)
エステル(307c)(272mg)から実施例(301b)の方法でこの化合物を調製して(96%)固体(263mg)を得た。
MS(APCI−)m/z191([M−H]−、1%)、147([M−COOH]−、100%)
カルボン酸(307d)から実施例(301c)の方法でこの化合物を調製した(80%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z179(MH+、100%)
アルコール(307e)から実施例(304e)の方法によりこの化合物を調製して(28%)、固体(72mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z229(MH+、100%)
メタノール(5ml)/ジメチルホルムアミド(5ml)/酢酸(0.5ml)中のカルボキシアルデヒド(307f)(72mg)およびアミン(300e)(130mg)の混合物を、3Åのモレキュラーシーブと、80℃で3時間加熱し、冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.6g;9.5mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物をメタノール−クロロホルム(1:1)で希釈し、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。炭酸ナトリウムで処理し、メタノール−クロロホルム(1:9)(4×)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて乾燥した。残渣をクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール−ジクロロメタン)に付して標題化合物(102mg;52%)を得た。
1H NMR δ(DMSO) 1.4-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (6H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 2.83-2.87 (2H, t), 3.17-3.31 (4H, m), 3.75 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.08 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.54 (2H, m), 8.27 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.68 (1H, d), 10.32, 11.08.
1:1のクロロホルム/メタノールの溶液としての物質を、ジオキサン中の過剰の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z477(MH+)
アセトニトリル(340ml)中のメチル6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(19.8g)(T. R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem.61, 1996, 4623-4633)および1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(34.3g)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、40℃で1時間、ついで80℃で一晩加熱した。EtOAcおよび水(各々500ml)間で分配した後、水性フラクションをEtOAc(300ml)で再抽出し、合した有機溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー(20%、ついで30%のヘキサン中EtOAc)に付して、種々の副生成物を必要とするエステル(2.09g)から分離した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z249および251(MH+、100%)
DMF(40ml)中のメルカプト酢酸エチル(1.15ml)の溶液を、アルゴン雰囲気下で冷却し、水素化ナトリウム(420mgの60%の油中分散液)で処理し、すべてが溶液になるまで(約1時間)撹拌した。エステル(308a)(2.48g)を加え、混合物を室温に暖め、一晩撹拌した。EtOAc(150ml)を加え、溶液を水(3×150ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(30、ついで、40%のヘキサン中EtOAc)に付して、生成物を油として得た(1.7g)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z289(MH+、100%)
酢酸(100ml)中のフルオロピリジン(308b)(1.7g)の溶液を、一晩110℃で撹拌し、蒸発させて、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た(1.55g、0.33等量の酢酸を含有)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z243(MH+、85%)、211(100%)
エステル(308c)から実施例(301b)(86%)の方法でこの化合物を調製した。
カルボン酸(308d)から実施例(301c)(73%)の方法でこの化合物を調製した。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z213([M−H]−、100%)
7−フルオロ−ピリドチアジノン(308e)(971mg)、二酸化マンガン(3.72g)、THF(70ml)および1,2−ジクロロエタン(70ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、20時間加熱した。キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、これを1:3のEtOAc/ヘキサンでトリチュレートして、回収した(608mg)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z213(MH+、100%)
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(2.5ml)/メタノール(2.5ml)中のカルボキシアルデヒド(308f)(94mg)およびアミン(300e)(120mg)の混合物を18時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(285mg)で処理した。6時間撹拌した後、混合物を濾過し、クロロホルム(20ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水性フラクションをクロロホルム中の10%のエタノールで再び抽出し、合した有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(95:5:0.5のCHCl3/MeOH/NH4OH)に付して、標題化合物の遊離塩基(117mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m),2.0-2.2 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.16 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.63 (1H, d)
1:1のクロロホルム/エタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル(0.5ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(135mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z513(MH+、100%)
5−ヒドロキシ−2−メチルピリジン(25g)をクロロホルム(500ml)中に懸濁させ、m−クロロペル安息香酸(純度57〜86%として記載して57gの物質)で処理した。1時間撹拌した後、溶液をMgSO4で乾燥し、シリカカラムに注いだ。EtOAc、ついで、EtOAc中の20〜50%のEtOHで溶出して副生成物を除去して生成物(27.7g)を得た。
MS(APCI+)m/z126(MH+、60%)、109(100%)
DMF(450ml)中のピリジンN−オキシド(309a)(21.12g)の溶液を、炭酸カリウム(26.2g)水溶液で、30分後ブロモ酢酸メチル(16ml)で処理し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ブライン(500ml)を加え、混合物をクロロホルム(6×200ml)で抽出した。合した有機溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(EtOAc中の20%のEtOH)に付して生成物(18.5g)を得た。
MS(APCI+)m/z198(MH+、100%)
ピリジンN−オキシド(309b)(18.5g)を、発煙硝酸(90ml)および濃硫酸(90ml)の冷混合物中に溶解し、40℃で1時間、ついで、65℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、EtOAc(250ml)を加えた。氷が溶解すると、混合物を振盪し、固体を濾過した。EtOAcを乾燥し、蒸発させて、残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を濾過した。濾過した固体を回収し、生成物(8.4g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z229(MH+、70%)、154(100%)
DMF(100ml)中のカルボン酸(309c)(8.4g)を炭酸カリウム(7.6g)およびヨウドメタン(2.8ml)で処理し、3日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水(200ml)を加え、混合物を10分間撹拌し、固体を濾過し、減圧下で乾燥して生成物(5.32g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z243(MH+、100%)
トリフルオロ無水酢酸(120ml)中のピリジンN−オキシド(309d)(3.8g)を、アルゴン雰囲気下で24時間還流し、溶媒を蒸発させて、残渣をクロロホルムおよびNaHCO3水溶液(各々50ml)間で分配した。水性フラクションをクロロホルム(3×50ml)で再抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて生成物を(1.8g)得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z339(MH+、100%)
物質(309e)をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した場合、トリフルオロアセチル基が部分的に損失し、生成物の混合物が得られる。
酢酸(55ml)中のニトロピリジン(309f)(7.37mmol)の混合物を、鉄粉(4.2g)で処理し、60℃で1時間加熱し、冷却し、キーゼルゲルを通して濾過した。濾液を110℃で一晩加熱し、蒸発させて乾燥し、クロロホルムおよびNaHCO3水溶液(各々100ml)間で分配した。鉄の塩を濾過して除去し、相を分離した後、水性フラクションをクロロホルム(10×50ml)で再抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて生成物(1.17g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z221([M−H]−、100%)
ジオキサン(75ml)/水(15ml)中の酢酸塩(309g)(1.17g)の溶液を、2MのNaOH溶液(3ml)を滴下して処理し、一晩静置した。pHを希HClで6に減少させ、溶媒を蒸発させた。水(5ml)を加え、pHを6に調節し、固体を濾過し、減圧下で乾燥して生成物(877mg)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z179([M−H]−、100%)
ヒドロキシメチルオキサジノン(309h)(584mg)、二酸化マンガン(2.3g)、THF(50ml)および1,2−ジクロロエタン(50ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で60℃に20時間加熱した。キーゼルゲルを通して濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、1:3のEtOAc/ヘキサンでトリチュレートして、濾過し、乾燥した(383mg)。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z177([M−H]−、100%)
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(2.5ml)/メタノール(2.5ml)中のカルボキシアルデヒド(309i)(68mg)およびアミン(300e)(120mg)の混合物を、18時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(285mg)で処理した。室温で3時間および60℃で1時間撹拌した後、混合物を濾過し、クロロホルム(20ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水性フラクションを10%のクロロホルム中のエタノール(6×10ml)で再抽出し、合した有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(95:5:0.5のCHCl3/MeOH/NH4OH)に付して、標題化合物の遊離塩基(92mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.0 (4H, m),2.0-2.2 (2H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 3.85 (2H, s), 4.17 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.20 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.61 (1H, d)
1:1のクロロホルム/エタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル(0.4ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物(98mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z479(MH+、100%)
ジメチルホルムアミド(30mL)中の7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル(実施例304b)(1.50g、4.95mmol)、テトラメチルスズ(1.71mL、12mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.84g、1.2mmol)を120℃に24時間加熱した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(10〜50%の酢酸エチル/石油エーテル)に付して標題化合物(1.0g、85%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z239(MH+)
水酸化ナトリウム水溶液(2M、2.5mL、5mmol)を、テトラヒドロフラン(25mL)中のエステル(310a)(0.99g、4.16mmol)の撹拌懸濁液にゆっくりと加えた。徐々に透明に形成された混合物を、室温で24時間撹拌し、ついで、酢酸エチルで抽出した。重い沈殿を含有する水相をpH2に酸性化し、酢酸エチル/メタノールで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて生成物(0.87g、93%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z225(MH+)
酸(310b)(0.87g、3.9mmol)から実施例(301c)の方法によりこの化合物を調製した。中和した後、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカのクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル/ヘキサン、ついで、酢酸エチル)に付して固体(0.48g、59%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z211(MH+)
ジクロロメタン(50mL)中のアルコール(310c)(0.47g、2.2mmol)の溶液を、二酸化マンガン(2.8g)と、室温で16時間撹拌した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、ジクロロメタン/メタノールで洗浄し、蒸発させて、対応するメチルヘミアセタールをいくぶん含有する標題化合物(0.34g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z209(MH+)
無水クロロホルム/ジメチルホルムアミド/メタノール(10:5:1、16mL)中のアルデヒド(310d)(0.13g、0.63mmol)およびアミン(実施例300e)(0.20g、0.63mmol)を、3Åのモレキュラーシーブと、100℃で16時間加熱した。冷却した後、ナトリウム(トリアセトキシ)ボロヒドリド(0.60g)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンおよび水で希釈した。水相を10%のメタノール/ジクロロメタンで数回抽出し、合した有機物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(5〜8%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、標題化合物の遊離塩基(0.143g、45%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3) 1.9-2.2 (8H, m), 2.13 (3H, s), 2.96 (1H, m), 3.38 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.06(1H, d), 7.31(1H, s), 8.15(1H, d), 8.46 (1H, d), 8.62 (1H, d), 11.04(1H, s)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z509(MH+)
クロロホルム中の遊離塩基を、2等量のジオキサン中の0.4Mの塩酸で処理した。溶媒を蒸発させ、エーテルでトリチュレートしてジヒドロクロライド塩を得た。
ジメチルホルムアミド(40mL)中の7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル(実施例304b)(2.00g、6.6mmol)、テトラエチルスズ(3.17mL、16mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(1.12g、1.6mmol)を120℃で24時間加熱した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(20〜50%の酢酸エチル/石油エーテル)に付して、7−エチルおよび7−ビニル化合物の混合物(0.29g)を得た。この混合物を、メタノール/酢酸エチル(2:1、60mL)中で、10%の炭素担持パラジウム(60mg)(1気圧、室温)で、24時間処理した。濾過し、溶媒を蒸発させたて生成物(0.28g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z253(MH+)
水酸化ナトリウム水溶液(2M、0.67mL、1.33mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中のエステル(311a)(0.28g、1.11mmol)の撹拌懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、ついで、さらに水酸化ナトリウム(2M、0.4mL、0.8mmol)を加えた。さらに8時間撹拌した後、混合物を蒸発させた。残渣を水中に溶解し、pH3に酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して固体(0.25g、95%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z239(MH+)
酸(311b)(0.25g、1.05mmol)から実施例(310c)の方法によりこの化合物を調製した。シリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付してアルコール(0.11g、47%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z225(MH+)
ジクロロメタン(10mL)中のアルコール(311c)(0.11g、0.49mmol)の溶液を、二酸化マンガン(0.7g)と、室温で16時間撹拌した。混合物をキーゼルゲルを通して濾過し、ジクロロメタン/メタノールで洗浄し、蒸発させて、対応するメチルヘミアセタールをいくぶん含有する標題化合物(0.078g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z223(MH+)
ジメチルホルムアミド/メタノール/酢酸(10:10:1、11.5mL)中のアルデヒド(311d)(0.078g、0.35mmol)およびアミン(実施例300e)(0.11g、0.35mmol)を、3Åのモレキュラーシーブと、80℃で4時間加熱した。冷却した後、水素化シアノホウ素ナトリウム(0.066g、1.05mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、水で希釈し、10%のメタノール/ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカのクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、標題化合物の遊離塩基(0.082g、45%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.25 (3H, t), 1.68(2H, q), 1.88(2H, d), 1.97(2H, d), 2.08(2H, m), 2.65(2H, q), 2.70 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.90(2H, s), 4.17 (3H, s), 7.24(1H, d), 7.68(1H, s), 8.18(1H, d), 8.54 (1H, d), 8.62 (1H, d)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z523(MH+)
クロロホルム/メタノールの遊離塩基を、ジオキサン中の2等量0.4Mの塩酸で処理した。溶媒を蒸発させて、エーテルでトリチュレートしてジヒドロクロライド塩を得た。
濃アンモニア水溶液(1L)中の3,4,6−トリクロロピリダジン(B. Kasnarら、Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459の方法により調製した)(10.0g)の懸濁液を、75℃で16時間加熱した。混合物を少量に濃縮して、酢酸エチルで数回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルから再結晶して生成物(5.03g)を得た。
無水ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.35g、8.5mmol)のよく撹拌した懸濁液に、0℃で、メルカプト酢酸メチル(0.70mL、7.9mmol)を加えた。この温度で20分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド(10mL)中のアミン(312a)(1.29g、7.87mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、ついで、溶媒のほとんどを減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0〜2%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、生成物(0.21g、13%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z202/204(MH+)
ジメチルホルムアミド(3mL)中のピリダジノチアジノン(312b)(0.15g、0.75mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(84mg、0.12mmol)および塩化リチウム(63mg、1.2mmol)の混合物中に、トリブチル(ビニル)スズ(0.36mL、1.2mmol)を加えた。混合物を110〜120℃で16時間加熱し、ついで、蒸発させた。残渣を水および酢酸エチル間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(0〜3%のメタノール/ジクロロメタン)に付して生成物(45mg、31%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z194(MH+)
1,4−ジオキサン(60mL)中のビニル化合物(312c)(0.6g、3.35mmol)の懸濁液に、四酸化オスミウム(水中4%、2mL、0.335mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(1.43g、6.7mmol)および水(20mL)を加えた。混合物を室温で7時間撹拌し、ついで、水およびジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相を10%のメタノール/ジクロロメタンで2回抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(0〜2%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、対応するメチルヘミアセタールをいくぶん含有するアルデヒド(0.206g)を得た。
1:1のメタノール/クロロホルム(10mL)中のアルデヒド(312d)(84mg、0.4mmol)およびアミン(300e)(0.13g、0.4mmol)を、3Åのモレキュラーシーブと、65℃で16時間加熱した。冷却した混合物を、1:1のメタノール/クロロホルム(20mL)で希釈し、ナトリウム(トリアセトキシ)ボロヒドリド(過剰)を加えた。ナトリウム(トリアセトキシ)ボロヒドリドをさらに加えながら、混合物を5日間撹拌した。ついで、混合物をクロロホルムで希釈し、濾過し、少量で蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、10%のメタノール/クロロホルムで4回抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、標題化合物の遊離塩基(31mg、16%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.61(2H, m), 1.80-2.15(6H, m), 2.65 (1H, m), 3.70 (2H, s), 4.06(2H, s), 4.17(3H, s), 7.04(1H, s), 7.22(1H, d), 8.18(1H, d), 8.54 (1H, d), 8.62 (1H, d)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z496(MH+)
クロロホルム/メタノール中の遊離塩基を、ジオキサン中の2等量の4Mの塩酸で処理した。溶媒を蒸発させて、エーテルでトリチュレートし、ジヒドロクロライド塩を得た。
実施例(29a)から、(29b)の方法に従って、アルキル化剤としての2−ブロモエテニルイルメチルエーテルを用いて、収率42%(1.9g)で調製した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z220(MH+)。
9Mの硫酸/メタノール(35ml/18ml)中の(313a)(1.9g、8.7mmol)、硫化銅(II)(4.2g、26.1mmol)および臭化ナトリウム(3.6g、34.8mmol)の溶液を、0℃で、水(18ml)中の硝酸ナトリウム(0.9g、13.1mol)の溶液で処理した。混合物を室温に戻るまで0.5時間静置し、ついで、40℃で0.5時間加熱した。混合物を希水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチル間で分配した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の0〜50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油(1.1g、45%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z284(MH+)。
(313b)から実施例(300d)の方法に従って、ほとんど定量的な収率(1.8g)で調製した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z461(MH+)。
(313c)から、実施例(300e)の方法に従って、トリフルオロ酢酸で処理し、ついで、塩基処理して、収率40%(280mg)で調製した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z361(MH+)。
アミン(313d)およびアルデヒド(301d)から、水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、実施例(357)に従って還元アルキル化することにより調製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た(62mg、29%)。
δH (CDCl3, 250MHz): 8.62 (1H, d), 8.45 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.65 (2H, m), 4.00 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.80 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.30 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.20-1.50 (8H, m)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z539(MH+)。
これを標題化合物(70mg)に実施例300と同様の方法により変換した。
ジクロロメタン(1リットル)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルアミン(32g、212mmol)の溶液を、ジクロロメタン(100ml)中の臭素(10.8ml、212mmol)の溶液で、0℃で処理した。添加した後、混合物を室温で1時間撹拌し、ついで、少量の硫酸ナトリウムを含有する飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得、これを、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油(14.8g、30%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z231(MH+)。
エタノール(70ml)中のアニリン(314a)(14.8g、64.3mmol)、オルトギ酸トリエチル(12.7ml、77.2mmol)および2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(Meldrum酸)(11.1g、77.2mmol)の混合物を、加熱還流した。1時間後、混合物を室温に冷却し、ついで、濾過し、エタノール、ついで、エーテルで洗浄して、白色固体(22.9g、93%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z385(MH+)。
エナミン(314b)(22.9g)を、還流ダウサムA(45ml)に3分間にわたって滴下した。さらに3分環還流した後、混合物を室温に冷却した。酢酸エチル/ヘキサン(10ml/20ml)を加え、黒色固体を濾過により単離した。この残渣をメタノール(400ml)中に溶解し、キーゼルゲルを通して濾過した。水(800ml)を加え、混合物を5℃で一晩貯蔵した。濾過し、乾燥して、淡黄色固体(10.3g、61%)を得た。
MS(APCI−)m/z281[M−H]−
水/ジオキサン(150ml/80ml)中の(314c)(3.4g、12mmol)の懸濁液を、1Mの水酸化ナトリウム水溶液で処理し、ついで、10%の炭素担持パラジウム(1.5g)で20分間水素化した。ついで、混合物を5Mの塩酸で酸性化した。約100mlに濃縮すると、固体が結晶化し始めた。混合物を5℃で一晩貯蔵した。濾過し、乾燥して淡黄色固体(2.8g、100%)を得た。
MS(APCI−)m/z202[M−H]−
(314d)(2.5g)およびオキシ臭化リン(7.8g)の混合物を、120℃で0.75時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で処理し、炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油(475mg、14%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z268(MH+)。
(314e)から、実施例(300d)の方法に従って、収率25%(0.2g)で調製した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z444(MH+)。
カルバメート(314f)から、実施例(300e)の方法に従って、トリフルオロ酢酸で処理し、ついで、塩基処理して、収率52%(80mg)で調製した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z344(MH+)。
アミン(314g)およびアルデヒド(301d)から、水素化シアノホウ素ナトリウムを用いて、実施例(357)の方法に従って還元アルキル化することにより調製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た(21mg、17%)。
δH (CD3OD, 250MHz): 8.60 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.05 (1H, d), 4.55 (2H, m), 4.42 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.50 (2H, s), 2.62 (1H, m), 2.20-1.50 (8H, m)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z522(MH+)。
実施例(300)と同様の方法により、これを標題化合物(18mg)に変換した。
および(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミドジヒドロクロライド
実質的にK. Krajewskiら、Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4591-4598に記載のように調製し、約20%の3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−部位異性体を含有した。
一部をシリカゲルクロマトグラフィー(2:1のヘキサン−酢酸エチル)およびエーテル−ペンタンから再結晶することにより精製して結晶を得、このX−線構造は上記の構造と一致した。
乾燥メタノール(200ml)中の粗エステル(350a)(21.19g)を、25%のメタノール(33.5ml)中のナトリウムメトキシドで処理し、70℃に3日間加熱した。氷で冷却し、2Nの塩酸で中和し、蒸発させて乾燥した。水を加え、得られた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して生成物(8.0g)を得た。水性フラクションをジクロロメタンで抽出し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー(2%のメタノール−ジクロロメタン)に付して、純度に劣る物質をさらに4.3g得た。
ジオキサン(100ml)および水(5ml)中のエステル(350b)(2.4g)を2Nの水酸化ナトリウム(6.6ml)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を2Nの塩酸で酸性化し、4分の1の容量まで蒸発させ、酢酸エチル(5×)で抽出し、1リットルの水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて泡沫体として生成物を得た(2.4g)。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z258(M−H−)
乾燥ジクロロメタン(50ml)中のカルボン酸(350c)(2.6g)を、トリエチルアミン(1.01g)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.11g)で処理し、室温で一晩撹拌した。生成物を蒸発させて乾燥し、水および重炭酸ナトリウムを加え、溶液をジクロロメタンで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。シリカゲルのクロマトグラフィー(0.5〜2%のメタノール−ジクロロメタン)に付して、白色固体(0.90g)を得た。
λmax1、780cm−1
テトラヒドロフラン(150ml)中のラクトン(350d)(3.14g)を、32%のアンモニア水(100ml)で処理し、混合物を一晩よく撹拌し、蒸発させて乾燥して固体(3.25g)を得た。
MS(−veイオン電子スプレー)m/z257(M−H−)
乾燥ジオキサン(9ml)中のアミド(350e)(0.215g)、炭酸セシウム(0.344g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16.3mg)およびrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(32.6mg)の混合物を、アルゴン雰囲気下、10分間超音波処理し、1,1−トリフルオロ−メタンスルホン酸6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イルエステル(1b)(0.27g)を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で80〜85℃に24時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させて、クロロホルム、ついで、(1〜2%)メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体(0.21g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z417(MH+)。
ジクロロメタン(10ml)中のカルバメート(350f)(0.21g)を、トリフルオロ酢酸(10ml)で2時間処理し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を加え、溶液を10%のメタノール−クロロホルム(5×)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて白色固体(0.148g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z317(MH+)。
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(5ml)およびメタノール(5ml)中のカルボキシアルデヒド(301d)(45mg)およびアミン(350g)(70mg)の混合物を、4時間加熱還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(300mg)で処理し、40℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、クロロホルムおよびメタノールで希釈し、濾過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、10%のメタノール−クロロホルム(3×)で抽出し、合した有機フラクションを乾燥(NaSO4)し、蒸発させ、2〜10%のメタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基(80mg)を得た。
1H NMR δ(250 MHz, CDCl3/CD3OD) 1.2-1.8 (3H, m), 2.15 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.5 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.55 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.17 (3H, s), 6.96 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.65 (1H, d)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+)
クロロホルム/メタノール(1:1)中の遊離塩基を、ジオキサン(0.5ml)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物(87mg)を得た。
ラセミ体の遊離塩基を分取HPLC[Chiralpak AD250mm×20mm i.d.;10ミクロン粒度;溶出:n−ヘキサン−エタノール(両方とも0.1%のDEAを含有)、70:30v/v;流速:15.0ml/分]に付して、最初に溶出された単独のエナンチオマー[保持時間13.4分]および後に溶出された単独のエナンチオマー[保持時間16.9分]を、両方とも100%eeで得た。
(R)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸(2.30g、18.2mmol)([α]D=+83.8°(c=1、CHCl3)=88.2%e.e.、Schwartzら、J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)の方法により分割)を、トリメチルシリルブロマイドおよびDMSO(Iwataら、Heterocycles., 31, 987 (1990)の方法による)と反応させて、白色固体(2.13g、10.4mmol、57%)を得た;
1H NMR δ (400 MHz, CDCl3) 1.68 (1H, dddd), 1.86 (1H, d), 1.98-2.02 (1H, m), 2.20 (1H, dddd), 2.42 (1H, ddd), 2.50-2.56 (1H, m), 2.73 (1H, br s), 4.15 (1H, dd), 4.91 (1H, d)。
(1R,4S,5R)−4−ブロモ−6−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(351a)(2.13g、10.4mmol)を、THF(20mL)中に溶解し、.880アンモニア(5.3mL)で、20℃で24時間、撹拌しながら処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を定量的な収率で得た;[α]D=+40.6°(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.63 (1H, dd), 1.73-1.80 (1H, m), 1.85-2.03 (3H, m), 2.16-2.21 (1H, m), 2.36 (1H, tt), 3.54 (1H, dt), 4.55 (1H, bs)。
(1R,3R,4S)−4−ブロモ−3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸アミド(351b)(2.31g、10.4mmol)を、60℃で15.5時間、DMF(100mL)中のアジ化ナトリウム(1.35g、20.8mmol)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のDCM:MeOH)により精製して、白色固体(1.09g、5.93mmol、57%)を得た;[α]D=−15.5o(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.30 (1H, dq), 1.42-1.56 (2H, m), 1.83 (1H, dt), 1.99-2.08 (2H, m), 2.30 (1H, tt), 3.16(1H, ddd), 3.41 (1H, ddd)。
MeOH/AcOH(9:1、30mL)中の(1R,3R,4R)−4−アジド−3−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド(351c)(765mg、4.15mmol)にPd/C(10%、300mg)を加え、混合物を大気圧下22時間水素化した。反応が完了すると、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、MeOHで洗浄し、合した有機溶液を減圧下で濃縮して、白色固体を定量的な収率で得た。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.42-1.59 (3H, m), 1.87-1.92 (1H, m), 1.92 (3H, s), 2.07-2.14 (2H, m), 2.37 (1H, tt), 2.84 (1H, dt), 3.50 (1H, dt)。
アミド、酢酸塩(351d)(905mg、4.15mmol)を、ジオキサン(30mL)およびMeOH(50mL)中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(868μL、4.98mmol)およびジ−tert−ブチル−ジカルボネート(1.08g、4.98mmol)で16時間処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%のDCM:MeOH)により精製して白色固体(804mg、3.11mmol、75%)を得た;[α]D=−17.0°(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.18-1.32 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.43-1.55 (2H, m), 1.81 (1H, bd), 1.98 (1H, bd), 2.09 (1H, bd), 2.29 (1H, tt), 3.22 (1H, dt), 3.33 (1H, dt)。
アミド(351e)(671mg、2.60mmol)を、トリフラートエステル(1b)(801mg、2.60mmol)と、実施例(350f)の方法により、ただし60℃で反応させて、白色固体(889mg、2.13mmol、82%)を得た;
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.34-1.50 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.71 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.24 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.60 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z417(MH+、100%)。
DCM(30mL)中のカルバメート(351f)(860mg、2.06mmol)をトリフルオロ酢酸(10mL)で処理した。35分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH/NH3(2M)0〜15%)により処理して、白色固体(624mg、1.97mmol、95%)を得た;[α]D=−0.8°(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.30-1.41 (1H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 4.17 (3H, s), 7.26 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.61 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z317(MH+、100%)。
MeOH(21mL)およびDMF(21mL)中のアミン(351g)(0.664mmol)を、アルゴン雰囲気下、カルボキシアルデヒド(301d)(0.664μmol)および3Åのモレキュラーシーブ(1g)、ついで、AcOH(2.1mL)で処理した。水素化シアノホウ素ナトリウム(83mg、1.33mmol)を20分後に加えた。反応が完了すると、混合物をSCXカートリッジに吸収させ、MeOHで洗浄し、MeOH/NH3(2M)で抽出し、溶媒を適当なフラクションから蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH/NH3(2M)0〜12%)により精製して、標題化合物(収率72%)を得た;
1H NMR δ (400 MHz; CDCl3/CD3OD) 1.23-1.33 (1H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.62 (1H, tt), 3.46-3.53 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.78, 3.95 (2H, ABq), 4.14 (3H, s), 6.93 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.64 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+、100%)。
分析HPLC[Chiralpak AD250mm×4.6mm i.d.;10ミクロン粒度;溶出:n−ヘキサン−エタノール(各々0.1%のDEAを含有する)、25:75v/v;流速:1.2ml/分]は、遅く溶出される単独のエナンチオマー[保持時間50.9分]に対して副成分である早く抽出される単独のエナンチオマー[保持時間34.2分]に関してこの物質が69.8%のeeを有することを示した。
1:1のDCM/MeOH中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.5mL)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
(S)−シクロヘキサ−3−エンカルボン酸(1.98g、15.7mmol)([α]D=−92.7°(c=1、CHCl3)=97.5%e.e.、Schwartzら、J.Am.Chem.Soc., 100, 5199, (1978)の方法により分割)を、トリメチルシリルブロマイド(4.10mL、31.3mmol)、DMSO(2.23mL、31.3mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.45mL、31.3mmol)(Iwataら、Heterocycles., 31, 987 (1990)の方法を修飾することにより)で処理して、白色固体(2.91g、14.2mmol、90%)を得た。
1H NMR δ (400 MHz; CDCl3) 1.68 (1H, dddd), 1.86 (1H, d), 1.97-2.06 (1H, m), 2.20 (1H, dddd), 2.42 (1H, ddd), 2.50-2.57 (1H, m), 2.73 (1H, br s), 4.16 (1H, dd), 4.92 (1H, d
(1S,4R,5S)−4−ブロモ−6−オキサビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(352a)(2.88g、14.0mmol)をTHF(27mL)中に溶解し、20℃で24時間撹拌しながら、.880アンモニア(7.1mL)で処理した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させて白色固体を定量的に得た;[α]D=−55.4°(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.64 (1H, dd), 1.74-1.82 (1H, m), 1.85-2.
05 (3H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.37 (1H, tt), 3.53 (1H, dt), 4.55 (1H, bs)。
(1S,3S,4R)−4−ブロモ−3−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸アミド(352b)(3.11g、14.0mmol)を、DMF(140mL)中のアジ化ナトリウム(1.82g、28.0mmol)で60℃で16時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH/NH3(2N)0〜5%)により精製して、白色固体(1.30g、7.0mmol、50%)を得た;[α]D=+17.7o(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.30 (1H, dq), 1.44-1.57 (2H, m), 1.82 (1H, dt), 2.00-2.10 (2H, m), 2.30 (1H, tt), 3.16(1H, ddd), 3.41 (1H, ddd)。
MeOH(30mL)中の(1S,3S,4S)−4−アジド−3−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド(352c)(760mg、4.13mmol)に、Pd/C(10%、500mg)を加え、混合物を大気圧下18時間水素化した。反応が完了すると、混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液をMeOHで洗浄し、合した有機溶液を減圧下で濃縮して、白色固体を定量的収率で得た;
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.22 (1H, dq), 1.4-1.54 (2H, m), 1.76-1.83 (1H, m), 1.89-1.96 (1H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.32 (1H, tt), 2.47 (1H, dt), 3.19 (1H, dt)。
アミド(352d)(653mg、4.13mmol)を、ジオキサン(30mL)およびMeOH(50mL)中のジ−tert−ブチル−ジカルボネート(1.08g、4.95mmol)で16時間処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH 5〜10%)により精製して、白色固体(890mg、3.45mmol、84%)を得た;[α]D=+17.0o(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.21-1.31 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.43-1.56 (2H, m), 1.81 (1H, bd), 1.98 (1H, bd), 2.09 (1H, bd), 2.29 (1H, tt), 3.21 (1H, dt), 3.34 (1H, dt)。
カルバメート(352e)(400mg、1.55mmol)を、トリフラートエステル(1b)(477mg、1.55mmol)と、実施例(350f)の方法により反応させて白色固体(400mg、0.960mmol、62%)を得た;
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.34-1.50 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.71 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.75 (1H, bt), 3.27-3.34 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 4.16 (3H, s), 7.26 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.61 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z417(MH+、100%)。
DCM(30mL)中のアミド(352f)(691mg、1.66mmol)を、トリフルオロ酢酸(20mL)で処理した。45分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH/NH3(2M)5%)により精製して、白色固体(376mg、1.19mmol、72%)を得た;[α]D=+0.5°(c=1、MeOH)。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD) 1.33-1.46 (1H, m), 1.59-1.71 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.27-2.32 (1H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 4.17 (3H, s), 7.27 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.61 (1H, d);
MS (+veイオン 電子スプレー) m/z 317 (MH+, 100%)。
実施例(351h)の方法に従って、0.657mmol規模で、アミド(352g)およびアルデヒド(301d)から調製して、標題化合物の遊離塩基を収率53%で得た;
1H NMR δ (400 MHz; CDCl3) 1.29-1.41 (1H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.15 (1H, bd), 2.24 (1H, bd), 2.41 (1H, bd), 2.49-2.63 (2H, m), 3.40, 3.44 (2H, ABq), 3.58 (1H, m), 3.85 (1H, d), 4.05 (1H, d), 4.10 (3H, s), 4.5 (1H, b) 6.91 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.67 (1H, d), 9.49 (1H, s);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+、100%)。
分析HPLC[Chiralpak AD250mm×4.6mm i.d.;10ミクロン粒度;溶出;n−ヘキサン−エタノール(両方0.1%のDEAを含有)、25:75v/v;流速:1.2ml/分]は、遅く溶出される単独のエナンチオマー[保持時間50.9分]に対して主成分である早く溶出される単独のエナンチオマー[保持時間33.5分]に関して89.6%eeを示した。
1:1のDCM/MeOH中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.5mL)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
3Åのモレキュラーシーブを含有するクロロホルム(3ml)/メタノール(3ml)中のカルボキシアルデヒド(306e)(54mg)およびラセミ体のアミン(350g)(74mg)の混合物を、18時間還流し、冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(149mg)で処理した。一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水性フラクションを10%のジクロロメタン中のメタノールで再抽出し、合した有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(90:10のCH2Cl2:MeOH)に付して標題化合物の遊離塩基(23mg)を得た。
1H NMR δ(DMSO) 1.11-1.56 (3H, m), 1.91-2.32 (4H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.7-4.1 (3H, m), 4.12 (3H, s), 4.75 (1H,s), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.2 (1H, d), 8.4 (1H, d), 8.7 (1H, d), 9.7 (1H,s), 11.10 (1H, s)。
1:1のジクロロメタン:メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.10ml)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物(25mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z529(MH+、100%)。
1H NMR δ(CDCl3) 1.3-1.5 (1H, m), 1.6-1.8 (2H, m),2.13 (1H, ブロード d),2.26 (1H, broad d), 2.41 (1H, broad d), 2.45-2.6 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.93 (1H, d), 4.05-4.15 (4H, m 、 3Hを含む, s at δ 4.09), 7.14 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.48 (1H, d), 8.68 (1H, d), 9.48 (1H, s)
1:1のクロロホルム/エタノール中の溶液としてのこの物質を、エーテル(0.4ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥して標題化合物(89mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z513(MH+、100%)
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.2-1.4 (1H, m), 1.5-1.8 (2H, m),2.1-2.3 (2H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 3.80 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.16 (3H, s ), 4.67 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.62 (1H, d)
1:1のクロロホルム/エタノール中のこの溶液を、エーテル(0.2ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥して標題化合物(50mg)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z479(MH+、100%)
クロロホルム中の溶液としてのこの物質を、エーテル(0.12ml)中の1MのHClで処理し、蒸発させて乾燥して標題化合物(24mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.2-1.4 (1H, m), 1.5-1.8 (2H, m), 2.1-2.6 (4H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.5 (1H, m), 3.7 (2H,s), 4.1 (2H, q), 4.16 (3H, s ), 7.05 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.62 (1H, d)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z496(MH+)
クロロホルム/メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥し、エーテルでトリチュレートして標題化合物(38mg)を得た。
および(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−アミドジヒドロクロライド
4−ヒドロキシ−6,8−ジフルオロ−キノリンから、ジメチルホルムアミド中の三臭化リンと加熱して調製した。
乾燥ジオキサン(15ml)中のアミド(350e)(0.34g)、炭酸セシウム(0.52g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24.5mg)およびrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(49mg)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、10分間超音波処理し、ブロモ−キノリン(358a)(0.32g)を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下95℃に12時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させ、クロロホルム、ついで、(2〜5%)メタノール−ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して固体(0.34g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z422(MH+)。
ジクロロメタン(20ml)中のカルバメート(358b)(0.34g)を、トリフルオロ酢酸(20ml)で2時間処理し、蒸発させた。炭酸ナトリウム溶液を加え、溶液を、10%のメタノール−クロロホルム(5×)で抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて白色固体(0.245g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z322(MH+)。
無水ジメチルホルムアミド(2ml)、メタノール(2ml)および酢酸(0.2ml)中のカルボキシアルデヒド(301d)(43mg)およびアミン(358c)(72mg)の混合物を、3Åのモレキュラーシーブと80℃で2時間加熱還流した。冷却した後、水素化シアノホウ素ナトリウム(42mg)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、残渣を炭酸ナトリウムで塩基性化し、10%のメタノール/クロロホルムで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー(2〜10%のメタノール/ジクロロメタン)に付して、標題化合物の遊離塩基(50mg)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.2-1.8 (3H, m), 2.03 (1H, m), 2.25 (2H, m), 2.5 (1H, m), 2.78 (1H, m), 3.49 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.35 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.8 (1H, m), 8.28 (1H, d), 8.75 (1H, d)
MS(+veイオン電子スプレー)m/z500(MH+)
クロロホルム/メタノール(1:1)中の遊離塩基を、ジオキサン(0.2ml)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して標題化合物(59mg)を得た。
1H NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1.24-1.35 (1H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.32-3.38 (1H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.62 (1H, tt), 3.48-3.52 (1H, m), 3.75, 3.94 (2H, ABq), 4.14 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.88 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.21 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.65 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z479(MH+、100%)。
1:1のDCM/MeOH中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.5mL)中の4MのHClにより処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
1H NMR δ (CD3OD/CDCl3) 1.28-1.40 (1H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.37-2.43 (1H, m), 2.48-2.55 (1H, m), 2.62 (1H, tt), 3.45 (2H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.77, 3.97 (2H, ABq), 4.14 (3H, s), 7.18 (1H, d), 7.40 (1H, s), 8.22 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.66 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z509(MH+、100%)。
1:1のDCM/MeOH中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.5mL)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
1H NMR δ (400 MHz, CD3OD/CDCl3) 1.25-1.36 (1H, m), 1.59-1.72 (2H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.34-2.40 (1H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.63 (1H, tt), 3.46 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.83, 3.97 (2H, ABq), 4.15 (3H, s), 6.91 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.63 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+,100%)。
1:1のDCM/MeOH中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.5mL)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD/CDCl3) 1.28-1.37 (1H, m), 1.59-1.76 (2H, m), 2.13 (1H, bd), 2.20-2.24 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.38 (1H, bd), 2.51 (1H, dt), 2.65 (1H, tt), 3.45 (2H, s), 3.52-3.58 (1H, m), 3.75, 3.95 (2H, ABq), 4.15 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.64 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z509(MH+,100%)。
1:1のDCM/MeOH中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.5mL)中の4MのHClで処理し、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
1H NMR δ (400 MHz; CD3OD/CDCl3) 1.25-1.36 (1H, m), 1.59-1.74 (2H, m), 2.15 (1H, bd), 2.18-2.24 (1H, m), 2.38 (1H, bd), 2.47 (1H, dt), 2.65 (1H, tt), 3.45 (2H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.83, 3.97 (2H, ABq), 4.15 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.63 (1H, d);
MS(+veイオン電子スプレー)m/z495(MH+,100%)。
1:1のDCM/MeOH中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン(0.5mL)中の4MのHClで処理して、蒸発させて乾燥し、ついで、減圧下で乾燥して標題化合物を得た。
1,4−ジオキサン中のアミド(300c)(1.46g、5.66mmol)および炭酸セシウム(2.66g、8.18mmol)の混合物を、アルゴン流を5分間通気し、脱酸素化した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.125g、0.13mmol)およびrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.25g、0.40mmol)を加え、2分間脱酸素化を続けた。混合物を15分間超音波処理した。トリフラートエステル(10b)(2.2g、6.77mmol)を加え、混合物を一晩105℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾過した固体を熱クロロホルム/メタノールで抽出した。合した有機物を蒸発させ、粗生成物を、5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで精製して固体(1.29g、53%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z434(MH+)。
ジクロロメタン(20ml)およびトリフルオロ酢酸(10ml)中のカルバメート(390a)(1.28g、2.96mmol)を室温で2時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウムおよび氷水で塩基性化し、沈殿を水で洗浄し、乾燥して固体(0.97g、98%)を得た。
メタノール(5ml)およびクロロホルム(5ml)中のアミン(390b)(0.17g、0.51mmol)およびカルボキシアルデヒド(301d)(0.099g、0.51mmol)を、3Åのシーブスと65℃で18時間撹拌した。混合物を静置して冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.50g、2.36mmol)を加えた。混合物を3日間撹拌した後、濾過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム中の10%のメタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を、0〜10%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルで精製して、標題化合物の遊離塩基(0.224g、91%)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.2 (7H, m), 2.72 (1H, m), 3.4 (2H, d), 3.5 (2H, s), 3.95 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.92 (2H, m), 7.15 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.7 (1H, d)。
ジオキサン中4Mの塩酸を加え、沈殿をエーテルでトリチュレートして標題化合物に変換した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z483(MH+)
これをクロロホルム(40ml)中の6−メトキシ−キノリン−4−オール(1g)およびオキシ臭化リン(5g)を18時間加熱還流することにより調製した。この混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、5%のメタノール−クロロホルムで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウム)した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(2〜5%のメタノール−ジクロロメタン)に付して固体(0.68g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z238/240(MH+)
別法として、この物質を、N,Nジメチルホルムアミド中の1等量の三臭化リンで処理することにより、約90%の収率で調製した。
1,4−ジオキサン(40ml)中のアミド(300c)(0.84g)および炭酸セシウム(1.20)の混合物を、アルゴン流を5分間通気して脱酸素化した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(60mg)およびrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(120mg)を加え、2分間脱酸素化を続けた。混合物を10分間超音波処理した。臭化物(391a)(0.8g)を加え、混合物を一晩103℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾過した固体を熱クロロホルム/メタノールで抽出した。合した有機物を蒸発させ、粗生成物を、クロロホルム、ついで、2%のメタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで精製して固体(1.27g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z416(MH+)。
ジクロロメタン(50ml)およびトリフルオロ酢酸(50ml)中のカルバメート(391b)(1.43g)を室温で2時間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウムおよび氷水で塩基性化し、沈殿を水で洗浄し、乾燥して固体(0.8g)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z316(MH+)。
メタノール(8ml)およびクロロホルム(8ml)中のアミン(391c)(0.162g)およびカルボキシアルデヒド(301d)(0.1g)を、3Åのシーブスと65℃で18時間撹拌した。混合物を静置して冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.50g)を加えた。混合物を2日間撹拌した後、濾過し、蒸発させた。残渣を炭酸ナトリウム溶液で中和し、5%のクロロホルム中のメタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させて、粗生成物を、クロロホルム、ついで、2〜10%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルで精製して、標題化合物の遊離塩基(0.2g)を得た。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.2 (6H, m), 2.62 (1H, m), 3.4 (2H, d), 3.5 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.0 (3H, s), 6.98 (2H, m), 7.2 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.62 (1H, d)。
ジオキサン中の4Mの塩酸を加え、沈殿をエーテルでトリチュレートして、標題化合物に変換した。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z494(MH+)
油中60%分散液中の水素化ナトリウム(0.062g、1.55mmol)を、ヘキサンで洗浄し、DMF中に懸濁させた。0℃に冷却した後、6,8−ジフルオロ−キノリン−4−オール(0.20g、1.1mmol)を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(0.47g、1.3mmol)を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機物を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付してトリフラート(0.318g、92%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z314(MH+)。
カルボキサミド(300c)(0.25g、0.97mmol)およびトリフラートエステル(392a)(0.318g、1.0mmol)を、混合物を100〜105℃で加熱すること以外は実施例(391b)の方法により調製した(0.165g、40%)。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z422(MH+)。
カルバメートをトリフルオロ酢酸で実施例(391c)の方法により脱保護した。
アミン(392c)(0.067g、0.21mmol)を、メタノール(3ml)およびクロロホルム(3ml)中のカルボキシアルデヒド(301d)(0.049g、0.25mmol)と、3Åのシーブスの存在下、一晩65℃で反応させた。混合物を静置して冷却し、さらにクロロホルム(5ml)を加え、透明な溶液を得た。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.4g)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。シーブスからデカントした後、混合物を蒸発させ、炭酸ナトリウム溶液で処理し、10%のジクロロメタン中のメタノールで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ、2〜10%のジクロロメタン中のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基(0.076g、73%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z500(MH+)。
1H NMR δ(CDCl3/CD3OD) 1.55-1.7 (2H, m), 1.85-2.2 (6H, m), 2.68 (1H, m), 3.5 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.25-7.4 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.81 (1H, d)。
ジオキサン中の4Mの塩酸を加え、エーテルで沈殿をトリチュレートして標題化合物に変換した。
THF(60mL)中のトリメチルシリルアセチレン(4.14g、0.042mol)の溶液を、−78℃で、n−ブチルリチウム(29mL、0.042mol;THF中の1.6Mの溶液)で処理した。得られた混合物を−78℃で15分間撹拌した。THF(120mL)中のN−4−Boc−アミノシクロヘキサノン(3g、0.014mol;Astatech、Inc)の溶液を、30分間にわたって滴下した。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌し、ついで、1時間にわたってゆっくりと室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して灰白色泡沫体(4.38g、100%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z312(M+H)+。
MeOH(50mL)中のカルバメート(430a)(4.38g、0.014mol)の溶液を、K2CO3(5.83g、0.42mol)で処理し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよびNaCl水溶液間で分配し、有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して油(2.7g、89%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z240(M+H)+。
トリエチルアミンおよびDMF(10mL)の1:1の混合物中のカルバメート(430b)(2.7g、0.011mol)およびトリフラートエステル(1b)(3.13g、0.01mol)を、(Ph3P)2PdCl2(0.3g;4%mol)およびCuI(0.24g、8%mol)で処理した。得られた混合物を、70℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2およびNaCl水溶液間で分配し、有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた油をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配:20〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して油(2.24g、50%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z398(M+H)+。
MeOH(10mL)中のカルバメート(430c)(0.8g、2mmol)の溶液を、10%の炭素担持パラジウム(触媒)で処理し、Parrボトル中40psiで6時間水素化した。溶液をセライト(登録商標)のプラグを通して濾過し、濾液をMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し黄色油(0.7g、80%)を得た。生成物をさらに精製することなしに用いた。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z402(M+H)+。
NMR分析は、化合物が5:1の異性体の混合物であることを示した。異性体混合物はさらなる特徴付けを行わず、残りの工程を行った。
CH2Cl2(10mL)中のカルバメート(430d)(0.4g、1mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(0.15mL、2mmol)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。MeOHを加え、溶液を再び濃縮し、過剰のTFAを除去した。残った固体をMeOH(5mL)中に溶解し、MP−炭酸樹脂(1.00g、2.87mmol;Argonaut Technologies、Inc.)で処理した。ついで、溶液を濾過し、濃縮して、褐色油(0.3g、70%)を得た。生成物をさらに精製することなしに用いた。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z302(M+H)+。
アミン(430e)(0.169g、0.561mmol)を、DMF(3mL)、MeOH(2mL)および酢酸(0.2mL)中に溶解したカルボキシアルデヒド(305e)(0.100g、0.561mmol)の溶液に加えた。ついで、3Åのモレキュラーシーブを反応混合物に加え、溶液を80℃で40時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.042g、1.12mmol)を加えた。反応物を外界温度で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を水(2×)およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して黄色油を得た。生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(90:10:1のCHCl3/MeOH/NH4OH)に付して、黄色固体(0.025g、11%)を得た。
MS(+veイオン電子スプレー)m/z464(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 9.0 Hz,1H), 4.60( s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.91 (br m, 6H); 1.69 (m, 2H); 1.45 (m, 2H)。
試験化合物の種々の生物に対するMIC(μg/ml)を測定した:
エス・アウレウス Oxford、エス・アウレウス WCUH29、エス・ニューモニエ 1629、エス・ニューモニエ N1387、エス・ニューモニエ ERY2、イー・フェカーリス I、イー・フェカーリス 7、エイチ・インフルエンザ Q1、エイチ・インフルエンザ NEMC1、エム・カタラーリス 1502。
実施例2〜6、8、9、12、13、19〜21、23、28、30、31、32、34、35、101、150、153、154、210〜214、300〜305、320〜333、380、381、390、391、400、422、423は、すべての生物に対して、≦4μg/mlのMIC値を有していた。
実施例10、11、14〜17、22、24、26、29、102、104、155、156、215、334〜336、382は、すべての生物に対して、≦16μg/mlのMIC値を有していた。
実施例7、18、25、27、36、100、103、105、337および338は、すべての生物に対して、≦64μg/mlのMIC値を有していた。
エス・アウレウス WCUH29、エス・ニューモニエ 1629、エイチ・インフルエンザ ATCC51907、エム・カタラーリス Ravisio。
実施例306〜310、312、314、350〜363、392、421、424〜426、430は、すべての生物に対して、≦4μg/mlのMIC値を有していた。
実施例311、313、340、342、343、383は、すべての生物に対して、≦16μg/mlのMIC値を有していた。
実施例110、111、206、341は、いくらかの生物に対して、≦16μg/mlのMIC値を有していた。
106および203を除く他の実施例は、少なくとも1つの生物に対して、≦64μg/mlのMIC値を有していた。
Claims (12)
- 式(I):
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1個はNであり、1個はCR1aであり、残りはCHであるか、またはZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5の1個はCR1aであり、残りはCHであり;
RvおよびRwは水素であるか、またはRvおよびRwは一緒になって結合であり;
R1およびR1aは、独立して、水素;ヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ(これらはいずれも、1または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよい)、CONH2、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド、または1または2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基から選択されるか、あるいは、Z1がCR1aである場合、R1およびR1aは、一緒になって(C1−2)アルキレンジオキシであってもよく、あるいは、Z5がCR1aである場合、R1aは、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであってもよい:ただし、Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5がCR1aまたはCHである場合、R1は水素以外である;
R2は水素であるか、または1または2個の(C1−4)アルキル基により置換されていてもよいアミノ;カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい);シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;ハロゲン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ;オキソ;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;または(C1−4)アミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよい);
から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルであり;
R3は水素であるか;あるいは
RvおよびRwが結合である場合、R3は、2−、3−または4−位に存在し、RvおよびRwが結合以外である場合、R3は1−、2−、3−または4−位に存在し、R3は:
カルボキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;または5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであるか;または
R3について上記したいずれかの基、および/または:
ハロゲン;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい)により置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)により一置換または二置換されていてもよいアミノ;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);オキソ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい);
から独立して選択される0〜2個のR12基により置換されていてもよい(C1−4)アルキルもしくはエテニルであるか;または
(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい)により置換されていてもよいヒドロキシであるか;または
(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)により一置換または二置換されていてもよいアミノである;
ただし、R3が4−位に存在する場合、それは置換されていてもよいヒドロキシルまたはアミノ以外である;
加えて、R3が、置換基を含有するヒドロキシまたはアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、これらは一緒になって、それぞれ、環状エステル、アミド結合を形成してもよく;
R10は(C1−4)アルキルおよび(C2−4)アルケニル(これらはどちらも上記と同意義のR12基により置換されていてもよい);カルボキシ;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);(C1−6)アルキルスルホニル;トリフルオロメチルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;および(C2−6)アルケニルカルボニルから選択され;
R4は−U−R5 2基であり、ここに、UはSO 2 またはCH 2 であり;R5 2は、置換されていてもよい下記の基:
1H−ピロロ[2,3−b]−ピリジン−2−イル、
フルオロによってC−置換されていてもよいベンズイミダゾール−2−イル、
ベンゾ[1,2,3]−チアジアゾール−5−イル、
ベンゾ[1,2,5]−チアジアゾール−5−イル、
ヒドロキシによってC−置換されていてもよいキノリン−2−イル、
キノキサリン−2−イル、
メチルによってC−置換されていてもよいベンゾチアゾール−5−イル、
メチルによってC−置換されていてもよいチアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、
4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イル、
ヒドロキシによってC−置換されていてもよい1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル、
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、
3−チア−1,2,5−トリアザ−インデン−6−イル、
1,1,3−トリオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1l 6 −ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、
ニトロまたはアミノによってC−置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、
フルオロによってC−置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、
フルオロ、ニトロまたはアミノによってC−置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル)、
フルオロによってC−置換されていてもよい、またはCH 2 CO 2 HもしくはCH 2 CO 2 Bu t によってN−置換されていてもよい4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル、
クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルまたはエチルによってC−置換されていてもよい3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イル、
アミノまたはクロロによってC−置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イル、
6,7−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イル、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、
6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イル、(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イル)、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、
3−メチル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン−6−イル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、
3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル、
5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル、
7−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−イル、
2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イル、
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、または
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル
であり、
nは0 であり、ABは、CH(OH)CH 2 、CH 2 CH 2 、NHCO、NH−CO−NH、またはNH−CO−Oである:ただし、 ABがNH−CO−NHまたはNH−CO−Oである場合、Rv/Rwは結合以外である;
ここに、アシルは、(C1−6)アルコキシカルボニル、ホルミルまたは(C1−6)アルキルカルボニル基であり;
ヘテロサイクルは、各々の環中に、酸素、窒素および硫黄から選択される4つまでのヘテロ原子を含有する、芳香族および非芳香族の、単環および縮合環であり、該環は、非置換であっても、または、(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;R3における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよい);置換されていてもよいアリール、アリール(C1−4)アルキルまたはアリール(C1−4)アルコキシおよびオキソ基から選択される3個までの基によりC−置換されていてもよく;ここに、上記したような単環式または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成するいずれのアミノ基も、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;アリール;アリール(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;ホルミル;(C1−6)アルキルスルホニル;またはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニル、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよく、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによりさらに置換されていてもよい)によって置換されていてもよく;
アリールは、置換されていてもよいフェニルまたはナフチルであり、
置換されていてもよいフェニルまたはナフチルは、(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ、カルボキシ;R3における対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよい);フェニル、フェニル(C1−4)アルキルまたはフェニル(C1−4)アルコキシから選択される5個までの基により置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物および/またはN−オキシド。 - Z5がCHまたはNであり、Z3がCHまたはCFであり、Z1、Z2およびZ4が各々CHであるか、あるいはZ1がNであり、Z3がCHまたはCFであり、Z2、Z4およびZ5が各々CHである請求項1記載の化合物。
- R1がメトキシまたはフルオロであり、R1aがHであるか、あるいはZ3がCR1aである場合、それがC−Fであってもよい請求項1または2記載の化合物。
- R2が水素である請求項1ないし3のいずれか1項記載の化合物。
- R3が水素または1−位もしくは3−位に置換したヒドロキシである請求項1ないし4のいずれか1項記載の化合物。
- ABがCH(OH)CH 2 、CH 2 CH 2 またはNHCOであり、AB(CH2)nおよびNR2R4がトランス位にある請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R5 2が:
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イル、
4H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン−6−イル、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、
ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イル、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル、
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イル、
2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イル、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イル、
[1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イル、
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、
7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イル、および
2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イル
から選択される請求項1〜6いずれか1項記載の化合物。 - Trans−4−[(8−ヒドロキシ−キノリン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(8−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(チアゾロ[5,4−b]−ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−b]ピリジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−6−({4−[2−ヒドロキシ−2−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4−H−ベンゾ[1,4]チアジン−3−オン;
Trans−2−{4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシル}−1−(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−エタノール;
Trans−4−[(6−ニトロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(6−アミノ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)アミド;
Trans−4−[(4−オキソ−4Hピリド[1,2−a]ピリミジン−2−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸[6−(3−アミノ−プロポキシ)−[1,5]ナフチリジン−4−イル]−アミド;
Trans−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(8−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[([1,2,3]チアジアゾロ[5,4−b]ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−スルホニルアミノ)−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(8−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ)−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
Trans−4−[(8−アミノ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ)−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(R/S)−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(R/S)−4−[(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(R/S)−4−[(ベンゾ[1,2,3]チアジアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4イル)アミド;
(R/S)−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(R/S)−4−[(7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(R/S)−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(R/S)−4−[カルボキシメチル−(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキシ−1−エンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(7−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(7−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メチル−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(7−エチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピリダジノ[3,4−b][1,4]チアジン−3−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸[6−(2−メトキシ−エトキシ)−[1,5]ナフチリジン−4−イル]−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−r−シクロヘキサンカルボン酸(2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]キノリン−10−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−4−[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−4−[(7−クロロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(7−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]オキサジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(6−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−8−チア−1,2,5−トリアザ−ナフタレン−3−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6,8−ジフルオロ−キノリン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6,8−ジフルオロキノリン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(7−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−[(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,4−b][1,4]チアジン−7−イルメチル)−アミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ−r−シクロヘキサンカルボン酸(8−フルオロ−6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ−r−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−キノリン−4−イル)−アミド;
1−ヒドロキシ−t−4−[(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−イルメチル)−アミノ−r−シクロヘキサンカルボン酸(6,8−ジフルオロ−キノリン−4−イル)−アミド;
6−({4−ヒドロキシ−4−[2−(6−メトキシ−[1,5]ナフチリジン−4−イル)−エチル]−シクロヘキシルアミノ}−メチル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン;
表A、B、C、D、E、FまたはGに示される化合物:
- 哺乳類の細菌感染症の治療にて用いるための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
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