KR20140048891A - 치환된 2-벤질리덴-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온, 이의 유도체, 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

치환된 2-벤질리덴-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온, 이의 유도체, 및 이의 치료적 용도 Download PDF

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이. 프렘쿠마 레디
엠. 브이. 라마나 레디
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템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이며, 여기서, R1, R2, R3, R4, Ar 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다. 나아가, 본 발명은 세포 증식성 질환, 예컨대 암을 화학식 I의 화합물로 치료하는 방법을 포함한다.
Figure pct00076

I

Description

치환된 2-벤질리덴-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온, 이의 유도체, 및 이의 치료적 용도{SUBSTITUTED 2-BENZYLIDENE-2H-BENZO[b][1,4]THIAZIN-3(4H)-ONES, DERIVATIVES THEREOF, AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
본 출원은 2011.5.27일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/490,786호의 우선권을 주장한 것이며, 상기 출원의 모든 개시사항은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 화합물, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 이로써 제한하는 것은 아니지만, 암을 포함하는 세포 증식성 질환(cellular proliferative disorders)의 치료 방법을 제공한다.
암과 같은 세포 증식성 질환은 선진국에서 가장 일반적인 사망 원인이다. 즉, 많은 세포 증식성 질환은 이용가능한 치료가 없거나 또는 거의 없으며, 있다 하더라도, 치료는 질병의 진행을 지연시키는 선택사항이다. 현존하는, 세포 증식성 질환 치료는, 바람직하지 않은 부작용 및 제한된 효능으로 인하여 종종 주어진 치료의 유용성이 의문시된다. 이는 특히, 이용가능한 치료 선택사항(들)이 눈에 띄게 생명을 연장할 수 없지만, 잔류 수명의 질에 확고한 부작용을 갖는 경우에 특히 그러하다. 따라서, 세포 증식성 질환, 특히 암에 대한 새로운 효과적인 약물의 발견은 의료 연구에서 계속하여 주목되고 있다.
Pim -1
Pim-1은 세린/트레오닌을 암호화하는 원발암유전자(proto-oncogene)이다. Pim-1의 과도 발현은 전립선암, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 및 기타 조혈악성종양(hematopoietic malignancies)을 포함하는 많은 인간의 암에 관련된다. Pim-1은 또한, 인간의 종양에서 분리된 세포 배양에서 고도로 발현되며, 세포 주기 진행(cell cycle progression), 아포프토시스(apoptosis) 및 전사 활성화(transcriptional activation) 뿐만 아니라 보다 일반적인 신호 전달 경로(signal transduction pathways)에 주로 관여한다(Bachmann and Moroy, Int . J. Biochem. Cell Biol . 37(4):726-30(2005)). Pim-1의 활성을 억제하는 화합물은 항암제로서의 가능성을 갖는다.
CK2 및 CDK9
카제인 키나아제 2(Casein Kinase 2)(CK2)는 도처에서 발현하는 세린 트레오닌 단백질 키나아제이며, 이의 활성 및 발현 수준은 다양한 종양 타입에서 상승된다(St-Denis and Litchfield, Cell . Mol . Life Sci ., 66:1817-1829(2009); Trembley et al ., Cell . Mol . Life Sci ., 66:1858-1867(2009)). CK2는 포스페이트 도너로서 ATP와 GTP를 모두 사용할 수 있음으로 단백질 키나아제 중 특이하다(St-Denis and Litchfield, supra). CK2는 또한, 본질적으로 활성이며, 이의 키나아제 활성을 활성화하기 위해서, 인산화반응(phosphorylation) 또는 다른 번역 후 변형(post-translational alterations)을 필요로 하지 않는 점에서 특이하다. 그 결과, CK2의 촉매 활성은 대략 이의 세포 농도에 비례한다(Guerra and Issinger, Curr. Med . Chemistry , 15: 1870-1886(2008)). CK2는 2개의 촉매(α및/또는 α') 서브유닛 및 2개의 조절 β 서부유닛으로 구성되는 4중합 컴플렉스(tetrameric complexes)이다(Litchfield, Biochem . J. (2003) 369:1-15).
CK2는 수많은 기질을 인산화하며, 이들 중 다수가 세포의 성장, 세포의 사멸, DNA 복제 및 전사를 차례로 중재하는, 신호 전달 결로를 조절한다(St-Denis and Litchfield, supra; Trembley et al ., supra; Guerra and Issinger, supra). CK2는 또한, 종양 억제제, 세포 주기 조절 단백질, 아포프토시스 단백질(apoptotic proteins) 및 종양 유전자(oncogenes)의 활성을 조절하는 것으로 나타내어져 왔으며, 따라서, 이것이 암 진행의 전개 및 유지에 핵심적인 역할을 하도록 할 수 있다(Ahmed et al ., Cellular and Molecular Life Sciences, 66: 1858-1867(2009)).
증강된 CK2 활성은 몇 가지 조직의 악성 변형(malignant transformation)과 관련되며, 더 높은 수준의 CK2는 두부암(head cancer)과 목암(neck cancer)의 공격적인 거동 및 전립선암의 저조한 예후(prognosis)와 관련됨을 발견하였다(Gapany et al ., Mol . Med . 1: 659-666(1995); Laramas et al ., Eur . J. Cancer . 43(5):928-34(2007)). 종양 세포 생존 경로(survival pathway)의 2가지 핵심적인 성분인 PTEN 및 AKT를 인산화(및 활성화)하는 CK2의 능력은, 암 세포의 아포프토시스(atoposis) 억제에 대한 CK2의 중요한 역할을 제시한다(Di Maira et al ., Cell Death Differ . 12: 668-677(2005)). 다양한 시도에 의한 CK2의 하향조절은 배양된 세포 및 제노그라프트 암 모델(xenograft cancer models)에서 아포프토시스를 유도하는 결과를 나타내며, 나아가, 이의 치료 목적으로서의 가능성을 제시한다(Guerra and Issinger, supra; Ruzzene and Pinna, Biochim Biophys Acta, 1804(3): 499-504(2010)).
낮은 수준의 CK2를 발현하는 정상 세포는 이의 키나아제 활성에 이러한 과도한 의존을 보이지 않으며, 따라서, 상기 키나아제 활성 수준의 감소에 의해 영향을 받지 않으며, 이는 강력하고 선택적인 CK2 억제제의 개발이 전통적인 화학 치료제에서 보여지는 바람직하지 않은 부작용을 나타내지 않을 수 있음을 제시한다.
CDK9은 사이클린-의존성 키나아제(cyclin-dependent kinase)이며, 사이클린 T 및 사이클린 K로 알려져 있는 2가지의 다른 조절 사이클린과 컴플렉스(complex)를 형성하여, 상기 2가지의 다른 조절 사이클린에 의해 조절된다(Wang and Fischer, Trends Pharmacol . Sci . 29(6):302-13(2008)). CDK9은 크로마틴(chromatin) 상에서 축적되며, 복제 스트레스(replication stress)에 응답하는 단일-스트랜드 DNA의 양을 제한한다. CDK9/사이클린 K 컴플렉스는 게놈 보전(genome integrity)을 유지하는 직접적인 역할을 하는 것이 발견되었다(Yu and Cortez, Cell Cycle 10:1, 28-32(2011)).
CDK9 또는 이의 사이클린 K(그러나 사이클린 T는 아님)의 결핍은 복제 스트레스에 응답하는 세포 주기 회복을 손상시킴을 발견하였으며, 이는 세포의 자기복제(replicating)에서 자발적인 DNA 손상(spontaneous DNA damage)을 초래한다(Wang et al ., supra; Yu et al ., EMBO Rep . 11(11):876-82(2010)).
CDK9는 백혈병 및 림프종을 포함하는 몇 가지 암에 과-발현(over-expressed)되며, 이는 억제제(inhibitor)가 고도의 복제 스트레스를 수반하는 암 또는 복제-스트레스 유도 화학 치료와 함께 고도의 복제 스트레스를 수반하는 암에 유용할 수 있음을 제시한다(Wang and Fischer, supra).
특정한 화합물 및 조성물이 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료(treatment)에 유용함을 발견하였다. 본 발명의 생물학적 활성 화합물은 치환된 2-벤질리덴-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온 및 이의 관련된 유도체이다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염이다:
Figure pct00001
식에서,
n은 0, 1, 또는 2이며;
R1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, -C(=O)(C2-C6)알케닐, -C(=O)-임의로 치환된 아릴, -C(=O)(CH2)m-임의로 치환된 아릴, 및 -C(=O)(CH2)p-임의로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R2, R3, 및 R4는 -H, 할로겐, -CN, -NR10R11, -OH, -OR13, -(C1-C6)알콕시, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R12, -OC(=O)OR12, -C(=O)NR17R18, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -OS(=O)2R13, -S(=O)qR15, -OS(=O)qR15, -S(=O)2NR17R18, -S(=O)NR17R18, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C10-C14)아릴, 또는
Figure pct00002
이며;
식에서,
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 -H, -OH, -OR13, -NO2, 할로겐, -CN, -NR10R11, -(CH2)mNR10R11, -O(CH2)mNR10R11, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SR13, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR12, -OC(=O)NR17R18, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 임의로 치환된 헤테로아릴, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OS(=O)2R16, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R10 및 R11는 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -C(=O)R12, -C(=O)NR17R18 , -C(=O)OR12, -C(=O)OR12, -C(=NR14)NR17R18, R13, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 -C(=NR14)R15로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R10과 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리를 형성하며;
각각의 R12는 -(C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13은 임의로 치환된 아릴 및 -(CH2)mR16으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R14는 -H 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 질소에 결합된 두 개의 R14가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (C2-C6)헤테로고리를 형성하며;
각각의 R15는 -H, -(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 NR14 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 -(C1-C6)알킬, -NR14 2, 및 Ar1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17 및 R18은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, R13, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리를 형성하며;
m은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
p는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
q는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
각각 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C10-C14)아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리는 할로겐, -CN, -NR14 2, -(CH2)mNR14 2, -O(CH2)mNR14 2, -NR14C(=O)(C1-C6)알킬, -NR14C(=O)O(C1-C6)알킬, -NR14C(=O)NR14 2, -NR14C(=NR14)NR14 2, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OH, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -SR14, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -NR14S(=O)2R15, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -C(=O)NR14 2, -OC(=O)R14, -OC(=O)NR14 2, -OC(=O)O(C1-C6)알킬, -P(=O)(OR14)2, -OP(=O)(OR14)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
Ar1은 화학식 II의 라디칼이며:
Figure pct00003
식에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 -H, -OH, -NO2, 할로겐, -CN, -NR10R11, -(CH2)mNR10R11, -O(CH2)mNR10R11, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -SH, -SR12, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR12, -OC(=O)NR17R18, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OS(=O)2R16, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
다만,
i) R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이며;
ii) R2, R3, 및 R4중 어느 것도 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13이 아니고 Ar은
Figure pct00004
인 경우에, R6 및 R8 중 적어도 하나는 -NO2이며, 적어도 R7은 수소 또는 할로겐 이외의 것이며; 그리고
iii) Ar이 임의로 치환된 헤테로아릴이고 R2, R3, 또는 R4 중 어느 것도 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13이 아닌 경우에, R1은 수소 이외의 것이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 특정한 실시형태에서, n은 0이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 특정한 실시형태에서, Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는
Figure pct00005
이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 다른 실시형태에서, R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 또 다른 실시형태에서, R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 -S(=O)2R13이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 특정한 실시형태에서, R13은 -(CH2)mR16이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 일부 실시형태에서, R3은 -S(=O)2R13이고 R13은 -(CH2)mR16이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 특정한 실시형태에서, R16은 Ar1이다. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 특정한 실시형태에서, Ar1은 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,5-디브로모페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디아이오도페닐, 2,4-디아이오도페닐, 2,5-디아이오도페닐, 2,6-디아이오도페닐, 3,4-디아이오도페닐, 3,5-디아이오도페닐, 2-클로로-3-브로모페닐, 2-클로로-4-브로모페닐, 2-클로로-5-브로모페닐, 2-클로로-6-브로모페닐, 3-클로로-4-브로모페닐, 3-클로로-5-브로모페닐, 4-클로로-5-브로모페닐, 2-브로모-3-클로로페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 2-브로모-5-클로로페닐, 3-브로모-4-클로로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-5-플루오로페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-3-아이오도페닐, 2-클로로-4-아이오도페닐, 2-클로로-5-아이오도페닐, 2-클로로-6-아이오도페닐, 3-클로로-4-아이오도페닐, 3-클로로-5-아이오도페닐, 4-클로로-5-아이오도페닐, 2-아이오도-3-클로로페닐, 2-아이오도-4-클로로페닐, 2-아이오도-5-클로로페닐, 3-아이오도-4-클로로페닐, 2-브로모-3-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-브로모-5-플루오로페닐, 2-브로모-6-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-브로모-5-플루오로페닐, 4-브로모-5-플루오로페닐, 2-플루오로-3-브로모페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2-플루오로-5-브로모페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 2-브로모-3-아이오도페닐, 2-브로모-4-아이오도페닐, 2-브로모-5-아이오도페닐, 2-브로모-6-아이오도페닐, 3-브로모-4-아이오도페닐, 3-브로모-5-아이오도페닐, 4-브로모-5-아이오도페닐, 2-아이오도-3-브로모페닐, 2-아이오도-4-브로모페닐, 2-아이오도-5-브로모페닐, 3-아이오도-4-브로모페닐, 2-플루오로-3-아이오도페닐, 2-플루오로-4-아이오도페닐, 2-플루오로-5-아이오도페닐, 2-플루오로-6-아이오도페닐, 3-플루오로-4-아이오도페닐, 3-플루오로-5-아이오도페닐, 4-플루오로-5-아이오도페닐, 2-아이오도-3-플루오로페닐, 2-아이오도-4-플루오로페닐, 2-아이오도-5-플루오로페닐, 또는 3-아이오도-4-플루오로페닐이다.
특정한 실시형태에서, Ar1은 2,6-디클로로페닐이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 특정한 실시형태에서, Ar은
Figure pct00006
이다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염은, (Z)-4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4-디클로로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 특정한 실시형태에서, Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
특정한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염은 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸렌)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)메틸렌)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(티오펜-2-일메틸렌)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-((1H-피롤-3-일)메틸렌)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-2-((1-아세틸-1H-인돌-3-일)메틸렌)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 특정한 실시형태에서, R6 및 R8 중 적어도 하나는 -NO2이며, 적어도 R7은 수소 또는 할로겐 이외의 것이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염은 (Z)-4-((6-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-메톡시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-2-(4-아세톡시-3-니트로벤질리덴)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-카르복시산; (Z)-4-((7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((6-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((4-아세틸-7-메톡시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-플루오로-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염은 (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4-디브로모벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4-디메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 나아가 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 특정한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 III의 알데히드를 화학식 IV의 화합물과 반응 혼합물에서 축합하는 단계(condensing)를 포함하며,
Figure pct00007
Figure pct00008
식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, 및 n은 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같다. 상기 방법은 상기 반응 혼합물에서 화학식 I, 또는 이의 염을 분리하는 단계(isolating)를 추가로 제공한다.
특정한 실시형태에서, 상기 축합(condensation)은 무수물 및 염기 중 하나 이상의 존재하에서 일어난다. 특정한 실시형태에서, 상기 무수물은 아세트산 무수물이며, 상기 염기는 트리에틸아민이다.
특정한 실시형태에서, 상기 반응 혼합물은 환류(reflux)되도록 가열된다.
특정한 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물은 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드, 또는 이의 유도체를 얻도록 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온을 클로로술폰산으로 관능화하는 단계(functionalizing); 반응 중간체를 얻도록 상기 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드를 소디움 술파이트(sodium sulfite)와 반응시키는 단계; 및 화학식 IV의 화합물을 얻도록 상기 반응 중간체를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계에 의해 제조되며:
Figure pct00009
식에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같으며, X는 이탈기이다.
본원에 기술된 방법의 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물은 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드를 얻도록 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온, 또는 이의 유도체를 클로로술폰산으로 관능화하는 단계; 반응성 Zn 컴플렉스를 형성하도록 상기 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드를 Zn과 반응시키는 단계; 및 화학식 IV의 화합물을 얻도록 상기 반응성 Zn 컴플렉스를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계에 의해 제조되며:
Figure pct00010

식에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같으며, X는 이탈기이다.
본원에 기술된 방법의 또 다른 실시형태에서, 화학식 IV의 화합물은 화합물 B를 형성하도록 화합물 A를 HSCH2CO2R과 반응시키는 단계; 및
화학식 IV의 상기 화합물을 얻도록 화합물 B의 니트로기를 환원하는 단계(reducing)에 의해 제조되며:
Figure pct00011
Figure pct00012
식에서, R은 H 또는(C1-C6)알킬이며, R2, R3, 및 R4는 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같다.
특정한 실시형태에서, 화합물 B의 니트로기를 환원하는 단계는 화합물 B를 Zn 및 아세트산으로 처리하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 화합물 B의 니트로기를 환원하는 단계는 화합물 B를 Na2S2O4로 처리하는 단계를 포함한다.
본원의 개시사항은 나아가 화학식
I-L-Ab
의 항체 컨쥬게이트(antibody conjugate) 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 I는 청구항 1의 화학식 I의 화합물이며; Ab는 항체이며; 그리고 -L-은 단일 결합 또는 상기 화학식 I의 화합물을 상기 항체에 공유적으로 결합시키는 결합기(linking group)이다.
본원에 기술된 항체 컨쥬게이트의 특정한 실시형태에서, 상기 항체는 단일클론 항체 또는 단일특이적 다중클론 항체(monospecific polyclonal antibody)이다. 특정한 실시형태에서, 상기 항체는 종양 특이적 항체(tumor specific antibody)이다.
본 개시사항은 나아가 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정한 실시형태에서, 본 개시사항은 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 본원에서 상기한 바와 같은, 항체 컨쥬게이트 I-L-Ab, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시사항은 나아가, 개체에 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법을 제공한다.
특정한 실시형태에서, 상기 세포 증식성 질환은 신생아의 혈관종증(hemangiomatosis), 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 만성 진행성 골수변성 질환(chronic progressive myelodegenerative disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경절신경종증(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성(keloid formation), 뼈의 파제트병(Paget's disease of the bone), 유방 섬유낭성 질환(fibrocystic disease of the breast), 자궁 종양(uterine fibroids), 페이로니병(Peyronie's disease), 듀프트렌병(Dupuytren's disease), 재협착증(restenosis), 양성 증식성 유방질환(benign proliferative breast disease), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), X 연관 림프세포 증식성 질환(X linked lymphocellular proliferative disorder), 이식 후 림프세포 증식성 질환(post transplantation lymphocellular proliferative disorder), 황반변성(macular degeneration), 망막증(retinopathies), 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy) 및 비 암성 림프세포 증식성 질환(non cancerous lymphocellular proliferative disorders) 및 암으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
특정한 실시형태에서, 상기 세포 증식성 질환은 암이다. 특정한 실시형태에서, 상기 암은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암(뇌종양, brain cancer); 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
특정한 실시형태에서, 상기 세포 증식성 질환은 암이며, 상기 화합물은 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 카제인 키나아제 2(CK2), 사이클린-의존성 키나아제 9(CDK9) 및 PIM1로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 활성은 개체의 암 세포를 억제한다.
본 개시사항은 나아가 개체에 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스(apoptosis)를 유도하는 방법을 제공한다.
암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법의 특정한 실시형태에서, 상기 화합물은 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, CK2, CDK9 및 PIM1로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 활성은 개체의 암 세포를 억제한다.
특정한 실시형태에서, 상기 암 세포는 종양 세포(tumor cells)이다. 특정한 실시형태에서, 상기 종양 세포는 난소, 자궁경부, 유방, 전립성, 고환, 폐, 신장, 대장, 피부 및 뇌의 종양 세포로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 개시사항은 나아가 개체에 본원의 다른 부분에서 규정된 바와 같은, 화학식 I-L-Ab의 적어도 하나의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체의 치료 방법을 제공한다.
본 개시사항은 나아가, 개체에 본원의 다른 부분에서 규정된 바와 같은, 화학식 I-L-Ab의 적어도 하나의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법을 포함한다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 의약 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 치료용인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 치료용 의약 조제용 물질로 사용되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 용도를 제공한다. 나아가, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는, 세포 증식성 질환 치료용 의약을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 염의 의약 용도에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 치료용인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 항체 컨쥬게이트에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 증식성 질환 치료용 의약 조제용 물질로 사용되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염의 항체 컨쥬게이트의 용도를 제공한다. 나아가, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 항체 컨쥬게이트를 함유하는, 세포 증식성 질환 치료용 의약을 제공한다.
상술한 개요뿐만 아니라, 하기의 상세한 설명은 첨부된 도면을 참조할 경우에 더욱 잘 이해될 것이다. 설명 목적으로, 바람직할 수 있는 일부 실시형태를 도면으로 나타낸다. 그러나, 도시된 실시형태는 나타낸 정확한 배열 및 수단으로 한정되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 중간체 제조에 대한 합성 스킴이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 암 세포의 증식을 선택적으로 억제하며, 정상 세포를 사멸시키지 않고(또는 정상 세포의 사멸을 감소시키면서) 다양한 종양 세포 타입을 사멸시키는 것으로 여겨진다. 암 세포는 정상 세포의 성장이 일시적으로 억제되지만 사멸되지는 않는, 농도에서 사멸된다.
본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식을 억제하며, 일부 화합물은 세포 사멸을 유도하는 것으로 여겨진다. 세포 사멸은 아포프토시스의 유도로 일어난다. 상기 화합물은 이로써 한정하는 것은 아니나, 난소암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 대장암, 뇌암 및 백혈병을 포함하는 광범위한 범위의 종양 타입에 대해 효과적인 것으로 여겨진다.
또한, 상기 화합물은 이로써 한정하는 것은 아니나, 다음을 포함하는 비-암 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다: 신생아의 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증, 만성 진행성 골수변성 질환, 신경섬유종증, 신경절신경종증, 켈로이드 형성, 뼈의 파제트병, 유방 섬유낭성 질환, 자궁 종양, 페이로니병, 듀프트렌병, 재협착증 및 간경변(cirrhosis).
본 발명의 적어도 하나의 화합물인, (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온(화합물 42)은 적어도 3가지의 키나아제-종양형성(tumorigenesis) 및 암의 진행에 관련되는-카제인 키나아제 2(CK2), 사이클린-의존성 키나아제 9(CDK9) 및 PIM1-의 활성을 억제한다. 상기한 화합물은 PIM1의 종양 형성 활성 억제, 악성 변형(malignant transformation)을 유도하는 CK2의 능력의 억제 및 그러하지 않으면, CK2에 의해 억제되는 암 세포의 아포프토시스의 향상, 및 CDK9의 프로-캔서 성장 활성(pro-cancer growth activity)의 억제, 특히, 높은 수준의 복제 스트레스(replication stress)를 포함하는 암에서의 프로-캔서 성장 활성의 억제에 특히 유용한 것으로 여겨진다.
어떠한 작용 메카니즘에 의해 제한하는 것은 아니나, 화합물 42는 CK2의 구조의 ATP 포켓(pocket)에서 ATP/GTP 포스페이트 도너와 경쟁하는 것으로 여겨진다. CK2에 결합된 화합물 42의 결정 구조는 약품이 GTP/ATP의 형태 및 정전기적 특성(electrostatics)을 모사할 뿐만 아니라, 또한, GTP/ATP의 수화 패턴(hydration patterns)을 모사함을 나타낸다(나타내지 않음).
1. 정의
A. 일반
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된, 단수형 "하나의(a, an)" 및 "상기(the)"는 문맥에서 명시적으로 달리 언급하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료(treat, treatment)"는 상호 교환적으로 사용되며, 질환 발달의 지연 및/또는 발달할 또는 발달할 것으로 예측되는 심각한 증상의 감소를 나타내는 것을 의미한다. 또한, 상기 용어는 현존하는 증상의 완화, 추가적인 증상의 억제, 및 근본적인 대사성 원인의 증상의 완화 또는 억제를 추가로 포함한다.
본원에서 사용된,(치료 대상자로서의) "개체(individual)"는 포유류 및 비-포유류 모두를 의미한다. 포유류는 예를 들어, 인간; 예를 들어, 유인원 및 원숭이와 같은 비-인간 영장류; 소; 말; 양; 및 염소를 포함한다. 비-포유류는 예를 들어, 어류 및 조류를 포함한다.
표현 "유효량(effective amount)"은, 암 또는 다른 세포 증식성 질환을 앓는 개체에 대한 치료를 설명하는데 사용되는 경우에, 비정상적인 성장 또는 증식을 억제하거나, 또는 선택적으로, 암 세포, 바람직하게 종양 세포의 아포프토시스를 유도하여, 증식성 세포의 치료에 유용하고 선택적인 세포독성 효과를 가져오는 화학식 I의 화합물의 양을 말한다.
용어 "세포 증식성 질환(cellular proliferative disorder)"은 다세포 유기체에서 하나 이상의 세포 서브셋(subsets)의 원치않는 세포 증식이 일어나는 질환(disorder)을 의미한다. 일부 이러한 질환에서, 세포는 비정형적으로 가속화된 속도로 유기체에 의해 만들어진다.
B. 화학
다음 단락에서, 일부 정의는 예를 포함한다. 다음의 예는 예시적인 것이며, 이로서 한정하는 것은 아니다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급하지 않는 한, 나타낸 탄소 원자수를 갖는(예, C1-C6은 1 내지 6의 탄소를 의미함) 직쇄, 분지쇄(키랄(chiral) 또는 아키랄(achiral)) 또는 고리형 사슬 탄화수소를 의미하며 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 그룹을 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로헥실 및 시클로프로필메틸을 포함한다. 가장 바람직한 것은 (C1-C3)알킬, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알케닐"은, 달리 언급하지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 일-불포화 또는 이-불포화 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소 그룹을 의미한다. 예로는 비닐, 프로페닐(알릴), 크로틸(crotyl), 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 더 고차의(higher) 동족체(homologs) 및 이성질체(isomers)를 포함한다. 알켄을 나타내는 관능기(functional group)는 -CH=CH-CH2-로 예시된다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 언급하지 않는 한, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 고차의 동족체(homologs) 및 이성질체와 같이, 산소 원자를 경유하여 분자의 나머지에 연결된, 상기 정의한 바와 같이, 언급된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 것은(C1-C3)알콕시, 특히 에톡시 및 메톡시이다.
그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서의, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소, 또는 브롬, 보다 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
x < y인 용어 "(Cx-Cy) 퍼플루오로알킬"은 최소 x의 탄소 원자와 최대 y의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미하며, 여기서, 모든 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 바람직한 것은 -(C1-C6)퍼플루오로알킬이며, 보다 바람직한 것은 -(C1-C3)퍼플루오로알킬이고, 가장 바람직한 것은 -CF3이다.
x < y인 용어 "(Cx-Cy) 퍼플루오로알콕시"는 최소 x의 탄소 원자와 최대 y의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 의미하며, 여기서, 모든 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 바람직한 것은 -(C1-C6)퍼플루오로알콕시이며, 보다 바람직한 것은 -(C1-C3)퍼플루오로알콕시이고, 가장 바람직한 것은 -OCF3이다.
용어 "방향족"은 방향족 특성(즉, 비편재화된(4n+2)의 π(파이) 전자를 가지며, n은 정수임)을 갖는 하나 이상의 다수의 불포화 고리를 갖는 탄소고리(carbocycle) 또는 헤테로고리(heterocycle)를 말한다.
단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로 하나, 둘 또는 세개의 고리)를 포함하며, 이러한 고리는 펜던트(pendent) 방식으로 서로 부착될 수 있거나(예컨대 바이페닐), 또는 융합(fused)될 수 있는(예컨대 나프탈렌), 탄소고리 방향족 시스템(carbocyclic aromatic system)을 의미한다. 예로는 페닐; 안트라실(anthracyl); 및 나프틸을 포함한다. 바람직한 것은 페닐 및 나프틸이며, 가장 바람직한 것은 페닐이다.
용어 "임의로 치환된 아릴-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 사슬이 임의의 치환된 아릴 그룹에 부착된 관능기, 예, -CH2CH2-페닐을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 알킬렌 사슬이 임의의 치환된 헤테로아릴 그룹에 부착된 관능기, 예, -CH2CH2-피리딜을 의미한다.
그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 용어 "헤테로고리(heterocycle)" 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로고리(heterocyclic)"는 달리 언급하지 않는 한, 탄소 원자와 N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성되는, 비치환 또는 치환된, 안정한, 비-방향족의 단일-고리(mono-cyclic)- 또는 다중-고리(multi-cyclic)의 고리 시스템(ring system)을 의미하며, 여기서, 질소 또는 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 상기 질소 원자는 임의로 4차화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로고리 시스템은 달리 언급하지 않는 한, 안전한 구조를 제공하는, 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴(heteroaryl)" 또는 "헤테로방향족(heteroaromatic)"은 탄소 원자와 N, O, 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성되는, 방향족 특성을 갖는, 비치환 또는 치환된, 안정한, 단일-고리 또는 다중-고리의 고리 시스템을 말하며, 여기서, 질소 또는 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 상기 질소 원자는 임의로 4차화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로아릴 또는 헤테로방향족 시스템은 달리 언급하지 않는 한, 안전한 구조를 제공하는, 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
폴리시클릭 헤테로아릴(polycyclic heteroaryl)은 부분적으로 포화된 하나 이상이 고리를 포함할 수 있다. 예로는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조퓨릴을 포함한다.
헤테로고리의 예로는 단일고리 그룹(monocyclic groups), 예컨대: 아지리딘, 옥시란, 티이란(thiirane), 아제티딘, 옥세탄, 티에탄(thietane), 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥소란(dioxolane), 술포란(sulfolane), 2,3-디하이드로퓨란, 2,5-디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판(1,3-dioxepane), 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀(4,7-dihydro-1,3-dioxepin) 및 헥사메틸렌옥사이드를 포함한다.
헤테로아릴 그룹의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨릴(퓨라닐), 피롤릴, 특히, 2-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 특히, 3- 및 5-피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트라아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리시클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌일, 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신노리닐(cinnolinyl), 퀴노잘리닐, 특히 2- 및 5-퀴노잘리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디오자닐(1,4-benzodioxanyl), 쿠마리닐, 디하이드로쿠마리닐, 벤조퓨릴, 1,5-나프티리디닐, 2,3-디하이드로벤조퓨릴, 1,2-벤즈이소옥사졸릴, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6-, 및 7-벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴(benzthiazolyl), 특히 2-벤조티아졸릴(2-benzothiazolyl) 및 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 특히 2-벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴(benztriazolyl), 티오잔티닐(thioxanthinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 카르보리닐(carbolinyl), 아크리디닐(acridinyl), 피롤리지디닐(pyrrolizidinyl) 및 퀴놀리지디닐(quinolizidinyl)을 포함한다.
상기한 리스트의 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분은 대표적인 것이며, 이로써 한정하는 것은 아닌 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물에서, 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 어떤 위치에 부착되고, 상기 고리가 부분적으로 포화된 폴리시클릭 고리를 포함하는 경우에, 상기 방향족 또는 헤테로 방향족 고리에서의 부착 지점은 상기 폴리시클릭 고리의 방향족 고리 성분의 고리 원자이다. 부분적으로 포화된 헤테로방향족 고리에 대한 예로서, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린에서, 부착 지점은 5-, 6-, 7- 및 8-위치에서의 고리 원자일 것이다.
구 "임의로 치환된"은 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로 임의로 대체된 수소를 가짐을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹에 대하여, 용어 "임의로 치환된"은 이러한 치환(들)이 허용되는, 어떠한 수준의 임의의 치환, 즉, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타-치환을 말한다. 존재하는 경우에, 상기 치환체는 독립적으로 선택되며, 각각의 임의의 치환은 어떠한 화학적으로 허용가능한 위치에서 일 수 있다.
용어 "항체"는 온전한(intact) 항원-결합 면역글로블린 분자(antigen-binding immunoglobulin molecules)를 포함할 뿐만 아니라, 이의 항원-결합 절편(antigen-binding fragment), 예컨대 Fab, Fab' 및 F(ab')2 절편, 또는 온전한 항체의 항원-결합 능력을 보유하는 어떠한 다른 절편을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "단일 특이적 다중클론 항체(monospecific polyclonal antibody)"는 단일 항원에 대한 특이성(specificity)을 갖는 다수의 항체종(antibody species)을 포함하는 항체 제조물질(antibody preparation)을 의미한다.
용어 "펩티딜 그룹(peptidyl group)"은 펜타이드 관능기(functional group)를 의미한다. 이러한 관능기는 펩타이드의 구조적 성분, 즉, 알파 아미노 그룹, 곁사슬 아미노 그룹, 알파 카르복시 그룹 또는 곁사슬 카르복시 그룹이, 치환체가 되는 분자에 결합되는 경우에 다른 관능성(functionality)을 형성한다는 점에서, 상응하는 펩타이드의 구조에 따라 달라지는 화학적 구조를 갖는다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 대한 치환체인, 아래에 나타낸 펩타이드에 대하여:
H2N-Val-Pro-Ala-C(=O)OH
상기 펩타이드는, 펩타이드의 카르복시 부분이 화학식 I의 화합물의 자유 아민 부분(free amine moiety)에 결합되도록, 화학식 I의 화합물에 결합된다. 물의 제거에 의해 아미드 결합이 형성된다. 실제 결과로서, 상응하는 일가의 펩티딜 치환체를 화학식 I의 화합물에 결합된 상기한 펩타이드를 아래에 나타낸 것에서 점선의 왼쪽에 나타낸다.
Figure pct00013
상기 일가 펩타이드 그룹은 알파- 또는 곁사슬 아미노 그룹, 또는 알파 또는 곁사슬 카르복시 그룹을 매개로 하여 부착될 수 있다. 펩타이드 그룹에 대한 부착 지점은 펩타이드 그룹이 화학식 I의 화합물 또는 항체에 연결되도록 하는 그룹의 말단(terminus)에서의 관능성(functionality)에 의존할 것이다.
특히, 상기 펩티딜 그룹은, 연결 그룹(connecting group)이 예를 들어:
-C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, 또는 SO2로 종결되는 경우에, 알파 아미노 또는 곁사슬 아미노 그룹을 매개로 하여 연결 그룹(connecting group)에 연결될 수 있다.
마찬가지로, 상기 펩티딜 그룹은, 연결 그룹이 예를 들어:
-C(=O)NR5-, -SO2NR5-, -NR5-, -S- 또는 -O-로 종결되는 경우에, 알파 카르복시 또는 곁사슬 카르복시 그룹을 매개로 연결 그룹에 연결될 수 있다.
II . 본 발명의 화합물
일 견지에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염이다:
Figure pct00014
상기 식에서
n은 0, 1, 또는 2이며;
R1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, -C(=O)(C2-C6)알케닐, -C(=O)-임의로 치환된 아릴, -C(=O)(CH2)m-임의로 치환된 아릴, 및 -C(=O)(CH2)p-임의로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R3, 및 R4는 -H, 할로겐, -CN, -NR10R11, -OH, -OR13, -(C1-C6)알콕시, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R12, -OC(=O)OR12, -C(=O)NR17R18, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -OS(=O)2R13, -S(=O)qR15, -OS(=O)qR15, -S(=O)2NR17R18, -S(=O)NR17R18, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C10-C14)아릴, 또는
Figure pct00015
이며,
R5, R6, R7, R8, 및 R9는 -H, -OH, -OR13, -NO2, 할로겐, -CN, -NR10R11, -(CH2)mNR10R11, -O(CH2)mNR10R11, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SR13, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR12, -OC(=O)NR17R18, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OS(=O)2R16, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R10 및 R11은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -C(=O)R12, -C(=O)NR17R18 , -C(=O)OR12, -C(=O)OR12, -C(=NR14)NR17R18, R13, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 -C(=NR14)R15로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R10과 R11은 이들이 결합된 질소와 함께, 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리를 형성하며;
각각의 R12 는 -(C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R13은 임의로 치환된 아릴 및 -(CH2)mR16으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R14는 -H, 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 질소에 부착된 2개의 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (C2-C6)헤테로고리를 형성하며;
각각의 R15는 -H, -(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 NR14 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R16은 -(C1-C6)알킬, -NR14 2, 및 Ar1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R17 및 R18은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, R13, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리를 형성하며;
m은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
p는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
q는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C10-C14)아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리 각각은 할로겐, -CN, -NR14 2, -(CH2)mNR14 2, -O(CH2)mNR14 2, -NR14C(=O)(C1-C6)알킬, -NR14C(=O)O(C1-C6)알킬, -NR14C(=O)NR14 2, -NR14C(=NR14)NR14 2, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OH, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -SR14, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -NR14S(=O)2R15, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -C(=O)NR14 2, -OC(=O)R14, -OC(=O)NR14 2, -OC(=O)O(C1-C6)알킬, -P(=O)(OR14)2, -OP(=O)(OR14)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
Ar1은 화학식 II의 라디칼이며,
Figure pct00016
식에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 -H, -OH, -NO2, 할로겐, -CN, -NR10R11, -(CH2)mNR10R11, -O(CH2)mNR10R11, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -SH, -SR12, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR12, -OC(=O)NR17R18, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OS(=O)2R16, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
다만:
i) R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이며;
ii) R2, R3, 및 R4중 어느 것도 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13이 아니고 Ar은
Figure pct00017
인 경우에, R6 및 R8 중 적어도 하나는 -NO2이며, 적어도 R7은 수소 또는 할로겐 이외의 것이며; 그리고
iii) Ar이 임의로 치환된 헤테로아릴이고 R2, R3, 또는 R4 중 어느 것도 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13이 아닌 경우에, R1은 수소 이외의 것이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 실시형태에서, n은 0이다. 그러나, 다른 실시형태에서, n은 1 또는 2이다.
화학식 I의 구조에서 물결 형태의 결합은 Ar 및
Figure pct00018
이 부착된 탄소 원자에 대한 이중 결합의 배치(configuration)가 (E), (Z) 또는 혼합임을 나타낸다.
본 발명의 특정한 실시형태에서, 화학식 I의 화합물에서 이중 결합은 E 배치일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 이중 결합은 Z 배치이다:
Figure pct00019

특정한 예에서, 화학식 I의 화합물에서 이중 결합은 Z 배치이며, n은 O이고, Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는
Figure pct00020
이다.
특정한 실시형태에서, 상기 임의로 치환된 헤테로아릴 그룹은 티오펜-2-일(thiophene-2-yl)(티엔-2-일((thiene-2-yl)), 티오펜-3-일(티엔-3-일), 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 또는 피리미딘-6-일일 수 있으며, 이들 중 어떠한 것은 임의로 치환될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 티오펜-2-일(티엔-2-일), 티오펜-3-일(티엔-3-일), 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 및 피리미딘-6-일 라디칼은 할로겐, 알킬 그룹, 예컨대 메틸 또는 에틸, 또는 아실 그룹 예컨대 아세틸 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 아세틸 그룹은 피롤릴 또는 인돌릴 라디칼의 어떠한 것의 질소에 위치할 수 있다. 다른 예에서, 상기 피리미디닐 라디칼은 어떠한 치환가능한 위치에서 티오에테르, 예컨대 -SCH3, 또는 모르폴리노 그룹으로 치환될 수 있으며, 특정한 실시형태에서, 피리미디닐 라디칼의 2 위치에 치환될 수 있다.
본 발명의 특정한 실시형태에서, R2, R3, 또는 R4 중 어떠한 것은 -S(=O)2R13일 수 있으며, 여기서 R13은 -(CH2)mR16이고, m은 1, 그리고 R16은
Figure pct00021
이다.
특정한 실시형태에서, R3은 -S(=O)2R13이며, 여기서 R13은 -(CH2)mR16이며, m은 1이고, R16 은
Figure pct00022
이다.
특정한 실시형태에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23 중 적어도 2개는 할로겐 원자이며, 같거나 다른 할로겐 원자일 수 있다. 특정한 실시형태에서, R19 및 R23는 모두 할로겐 원자(같거나 또는 다른)이며, R20, R21, 및 R22는 할로겐 이외의 것이다. 추가적인 실시형태에서, R19 및 R23는 동일한 할로겐 원자이며, R20, R21, 및 R22는 할로겐 이외의 것이다. 특정한 실시형태에서, R19 및 R23는 모두 염소 원자이며, R20, R21, 및 R22는 각각 수소이다.
본 발명에 의한 화합물, 및 이의 염의 특정한 예를 하기 표 1에 나타낸다:
[표 1]
Figure pct00023

Figure pct00024

Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027

Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030

Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034

Figure pct00035

다른 예시적인 화합물은 이로써 한정되는 것은 아니지만, 다음의 것 및 이의 염을 포함한다: (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4-디브로모벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4-디메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온.
III . 본 발명에 의한 화합물의 제조 방법 및 본 발명에 의한 화합물의 합성에 유용한 중간체
화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물의 제조에 유용한 중간체, 및 이러한 중간체의 제조 방법이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 화학식 III의 알데히드를 화학식 IV의 화합물과 축합하여(condensing) 제조될 수 있으며:
Figure pct00036
식에서, Ar은 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같으며,
Figure pct00037
식에서, R1, R2, R3, R4, 및 n은 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 알데히드는 상업적 공급처, 예컨대 Sigma Aldrich에서 구입할 수 있거나, 또는 화학식 III의 알데히드는 이 기술분야에 알려져 있는 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 벤조티아지논(benzothiazinone)은 적어도 2가지 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 화학식 IV의 벤조티아지논은 스킴 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00038
상기 식에서, R2, R3, 및 R4는 본원에서 앞서 정의된 바와 같다.
스킴 1에 의하면, 적합한 치환된 니트로, 플루오로벤젠 유도체, A와 티오글리콜산(R = H) 또는 티오글리콜산의 에스테르, 예컨대, 메틸 또는 에틸 티오글리콜레이트(R = 알킬)의 반응으로 티오에테르 B를 얻는다. 그 후, 티오에테르 B에서 니트로 그룹은 환원될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 상기 환원 조건은 Zn 및 아세트산을 사용한다. 다른 실시형태에서, 상기 환원 프로토콜은 소디움 디티오나이트(sodium dithionite)(소디움 하이드로술파이트(sodium hydrosulfite))를 사용한다. 다른 니니트로 그룹 환원 프로토콜이 또한 적합할 수 있다. 상기 결과인 아민은 그 후 원위치(in situ ) 고리화(cyclization)가 행하여져서 화합물 C가 얻어지며, 화합물 C는 화학식 IV의 화합물이다.
임의로, 화합물 C에서 아미드 관능성(amide functionality)은 적합한 염기, 이로써 한정하는 것은 아니지만, 예로는 K2CO3, NaH, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 및 리튬 테트라메틸피페라진(LiTMP)을 포함하는, 적합한 염기로 화합물 C의 탈양성자화(deprotonation)에 의해 알킬화 또는 아실화될 수 있다. 결과물인 음이온은 그 후에, 반응성 친전자체(reactive electrophile), 예컨대, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 알킬 또는 알케닐 할라이드(예, CH3I, CH2=CHCH2Br 등), 또는 이의 등가물로 처리될 수 있다. 또한, 상기 음이온은 반응성 아실종(reactive acyl species), 예컨대, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 아실 클로라이드(예, 아세틸 클로라이드)로 처리될 수 있다. 결과물인 생성물은 R1이 수소 이외의 것인, 화학식 IV의 화합물이다.
다른 실시형태에서, 화합물 C에서 아미드 관능성은 화합물 C를 CuI, K3PO4, 적합한 관능화된 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드, 및 트랜스-1,2-시클로헥산디아민(아릴 아이오다이드(aryl iodide)의 당량(equivalents)을 기준으로 10 mol%) 모두를 적합한 용매, 이의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄을 포함하는 적합한 용매에서 반응시켜서 아릴화 또는 헤테로아릴화될 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 가온되며, 특정한 실시형태에서, 환류되도록 가온된다. 상기 반응은 전형적으로 비활성 분위기하에서 행하여진다. 완료시, 상기 반응은 고체 불순물을 제거하기 위해, 실리카 겔 또는 셀라이트 패드를 통해 여과될 수 있다. 상기 패드는, 상기 필터 패드에서 모든 생성물의 제거를 확실시하도록 추가적인 반응 용매로 세척될 수 있다. 상기 결과물인 여과물(filtrate)의 용매는 그 후, 감압하에 증발될 수 있으며, 결과물인 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제된다. 상기한 바와 같이, 결과물인 생성물은 R1이 수소 이외의 것인, 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV의 화합물은 또한, 상업적으로 이용가능한 화합물 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온을 관능화(functionalizing)하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 도 1에 나타낸, 스킴 2에 따라, 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온과 클로로술폰산의 반응으로 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드(화합물 "D")가 얻어진다. 그 후, 화합물 D는 소디움 술파이트(Na2SO3) 및 소디움 하이드로젼 포스페이트(Na2HPO4)로 처리되어 중간체 E를 얻는다. 그 후, 상기 중간체는 적합한 치환된 벤질 그룹과 반응되어, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 본원에서 상기 규정된 바와 같으며, X는 이탈기(leaving group), 예컨대 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트 또는 SN2 타입 화학반응에 사용하기에 적합한 다른 동등한 그룹인, 화합물 F를 얻는다. 화합물 F는 화학식 IV의 화합물이다. 다르게, 화합물 D는 Zn 금속과 반응하여 반응성 Zn 컴플렉스, G를 얻을 수 있으며, 이는 후속적으로 상기한 벤질 그룹과 반응되어 화합물 F를 얻을 수 있다. 상기한 바와 같이, 화합물 F는 화학식 IV의 화합물이다.
임의로, 화합물 F에서 아미드 관능성은 적합한 염기, 이로써 한정하는 것은 아니지만, 예로는 K2CO3, NaH, 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드(NaHMDS), 및 리튬 테트라메틸피페라진(LiTMP)을 포함하는, 적합한 염기로 화합물 F의 탈양성자화(deprotonation)에 의해 알킬화 또는 아실화될 수 있다. 결과물인 음이온은 그 후에, 반응성 친전자체(reactive electrophile), 예컨대, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 알킬 또는 알케닐 할라이드(예, CH3I, CH2=CHCH2Br 등), 또는 이의 등가물로 처리될 수 있다. 다르게, 상기 음이온은 반응성 아실종(reactive acyl species), 예컨대, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 아실 클로라이드(예, 아세틸 클로라이드)로 처리될 수 있다. 결과물인 생성물은 R1이 수소 이외의 것인, 화학식 IV의 화합물이다.
다른 실시형태에서, 화합물 F에서 아미드 관능성(amide functionality)은 화합물 F를 CuI, K3PO4, 적합한 관능화된 아릴 또는 헤테로아릴 아이오다이드, 및 트랜스-1,2-시클로헥산디아민(아릴 아이오다이드(aryl iodide)의 당량(equivalents)을 기준으로 10 mol%) 모두를 적합한 용매, 이의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니지만, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, 및 1,2-디메톡시에탄을 포함하는 적합한 용매에서 반응시켜서 아릴화 또는 헤테로아릴화될 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 가온되며, 특정한 실시형태에서, 환류되도록 가온된다. 상기 반응은 전형적으로 비활성 분위기하에서 행하여진다. 완료시, 상기 반응은 고체 불순물을 제거하기 위해, 실리카 겔 또는 셀라이트 패드를 통해 여과될 수 있다. 상기 패드는, 상기 필터 패드에서 모든 생성물의 제거를 확실시하도록 추가적인 반응 용매로 세척될 수 있다. 상기 결과물인 여과물(filtrate)의 용매는 그 후, 감압하에 증발될 수 있으며, 결과물인 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제된다. 상기한 바와 같이, 결과물인 생성물은 R1이 수소 이외의 것인, 화학식 IV의 화합물이다.
그 후, 화학식 III의 알데히드는 화학식 IV의 화합물과 축합되어 화학식 I의 화합물을 얻는다. 특정한 실시형태에서, 축합 반응은 적합한 염기 및 무수물의 존재하에서 일어나며, 여기서 상기 무수물은 상기 반응에 대한 용매로 작용한다. 다른 실시형태에서, 상기 반응은 상기 무수물 이외의 용매에서 행하여질 수 있으며, 무수물 이외의 용매의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니지만, 톨루엔 및 아세트산을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 상기 염기는 트리에틸아민(Et3N)이며, 상기 무수물은 아세트산 무수물(Ac2O)이다. 다른 적합한 염기, 및 특정한 아민 염기가 Et3N 대신 사용될 수 있다. 다른 적합한 염기의 예로는, 이로써 제한하는 것은 아니지만, 디이소프로필에틸 아민을 포함한다. 마찬가지로, 다른 적합한 무수물이 사용될 수 있다. 예로는 이로써 제한하는 것은 아니지만, 프로피온산 무수물 및 부티르산 무수물을 포함한다. 그 후, 결과물인 혼합물은 화학식 I의 화합물을 얻도록, 가온되며, 특정한 실시형태에서, 환류되도록 가온된다. 예시적인 반응 스킴이 스킴 3에 제공된다:
Figure pct00039

특정한 실시형태에서, 상기한 반응에 의해, R1이 수소인 화학식 I의 화합물이 얻어질 수 있다. R1에 결합된 질소는 본원의 다른 부분에서 화합물 C 및 F에 대하여 기술한 절차에 따른, 선택적인 아릴화, 헤테로아릴화, 알킬화, 또는 아실화에 의해 추가적으로 관능화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 벤조티아지논-1-옥사이드, 즉, n은 1인 화학식 I의 화합물로 제조되어 사용될 수 있다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물(또는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 적합한 관능화된 중간체)을 용매, 예컨대, 이로써 한정하는 것은 아니지만, 디클로로메탄에서 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)으로 산화시켜서 제조될 수 있다. 적합한 염기성 수성 워크업 후에, 산화된 화학식 I의 화합물은 재결정화 또는 플래시 크로마토그래피 후에, 높은 수율 및 순도로 전형적으로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 벤조티아지논-1,1-디옥사이드, 즉, n=2인 화학식 I의 화합물로 또한 제조되어 사용될 수 있다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물(또는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 적합한 관능화된 중간체)을 용매, 예컨대, 이로써 한정하는 것은 아니지만, 아세트산에서 산화제, 예컨대 하이드로젼 퍼옥사이드로 산화시켜서 제조될 수 있다. 적합한 수성 워크업 후에, 원하는 화합물은 재결정화 또는 플래시 크로마토그래피 후에, 높은 수율로 전형적으로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 이들의 Z 이성질체로 일반적으로 제조되지만, 본 발명의 화합물은 Kamila, et al., Synthesis of (Z)-hetarylmethylene and (Z)-substituted benzylidene derivatives of 4H-benzo[1,4]thiazine-3-thiones and their subsequent conversion to benzothiopyrano-[3,2-b][1,4] benzothiazines" ARKIVOC 2006(ii) 1-14(이 문헌의 모든 내용은 본원에 참고로 포함된다)에 기술되어 있는 절차에 따른, 광-유발 이성질화(태양광 또는 UV/VIS 방사선)에 의해, 이들의 E 이성질체 형태로 전환될 수 있다.
IV . 항체 컨쥬게이트
본 발명의 다른 견지는 화학식 I의 화합물의 항체 컨쥬게이트에 관한 것이며, 상기 항체 컨쥬게이트는 화학식 I-L-Ab를 갖는다. 나아가, 본 발명은 상기 항체 컨쥬게이트의 염을 포함한다. 화학식 I-L-Ab에서, "I"는 화학식 I의 화합물이며; Ab는 항체이고; -L-은 상기 항체에 상기 화학식 I의 화합물을 공유 결합시키는, 단일 결합(single bond) 또는 연결 그룹(linking group)이다.
상기한 화학식 I-L-Ab의 컨쥬게이트의 바람직한 하부-실시형태에서, 상기 항체(Ab)는 단일클론 항체 또는 단일 특이적 다중클론 항체이다.
상기한 화학식 I-L-Ab의 컨쥬게이트의 바람직한 하부-실시형태에서, 상기 항체(Ab)는 종양-특이적 항체이다.
항체, 바람직하게 단일클론 항체 및 단일 특이적 다중클론 항체, 그리고 가장 바람직하게 종양-특이적 항체는 본 발명의 화합물에 공유적으로 결합(연결)될 수 있다. "종양-특이적 항체(tumor-specific antibody)"는 종양 항원, 예를 들어, 종양 세포 상의 항원에 특히 결합되는 항체이다.
화학식 I의 화합물과 항체 사이의 공유 연결기(covalent linker)는 이의 가장 간단한 형태로, 상기 화학식 I의 화합물을 상기 항체에 연결하는 단일 공유 결합을 포함한다. 보다 일반적으로, 상기 화학식 I의 화합물은 상기 항체에 적합한 이관능성 연결 시약(bifunctional linking reagent)을 사용하여 부착된다. 상기 용어 "이관능성 연결 시약(bifunctional linking reagent)"은 일반적으로 스페이서 요소(spacer element)에 의해 연결되는 2개의 반응성 부분(reactive moieties)을 포함하는 분자를 말한다. 이 문맥에서, 상기 용어 "반응성 부분(reactive moieties)"은 상기 항체 및 상기 화학식 I의 화합물의 관능기와의 반응에 의해 항체 또는 화학식 I의 화합물과 커플링될 수 있는 화학적 관능 그룹을 말한다.
화학식 I의 화합물과 항체 사이의 연결기로서 형성되는 공유 결합의 예는 항체와 화학식 I의 화합물의 산화(oxidation)에 의해 형성된 디술파이드 결합(disulfide bond)이며, 여기서, n은 0이고, 연결 그룹은 하나 이상의 시스테인 아미노산을 포함하는 것이 사용된다. 1.5 ml의 0.1%(v/v) 17.5 mM 아세트산, pH 8.4에 1 mg의 상기 적합한 화학식 I의 화합물 및 0.5 당량(equivalents)의 상기 원하는 항체를 용해시킨 후에, 질소로 그리고 그 후에 0.01 M K2Fe(CN)6으로 플러싱(flushing)함으로써, 상기 시스테인 잔기는 산화되어 디술파이드 연결(disulfide links)을 형성할 수 있다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 상기 부가체 펩타이드(adduct peptide)는 HPLC에 의해 정제된다.
화학식 I의 화합물과 항체 사이의 연결기로서 형성되는 적합한 공유 결합의 다른 예는 본 발명의 화합물 상의 아미노 그룹과 항체(Ab)의 1차 구조(primary structure)의 일부를 형성하는 카르복시산 그룹의 반응으로 형성되는 아미드 결합이다(예컨대, 예를 들어, 글루타믹(glutamic) 또는 아스파르틱 아미노산 잔기(aspartic amino acid residue)). 다르게, 아미드 결합은, 반응 부분이 반대로 되어 형성될 수 있다. 즉, 화학식 I의 화합물은 카르복시산 관능성(functionality)을 포함할 수 있으며, Ab 구조 내의 아미노 관능성과 반응할 수 있다.
다르게, 화학식 I의 화합물과 항체 Ab가 이관능성 연결 시약을 사용하여 공유적으로 연결될 수 있다.
예를 들어, 부가체는 Cheronis et al., J. Med . Chem . 37: 348(1994)(이의 모든 개시사항은 본원에 참고로 포함된다)의 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 그리고 항체의 S-(N-헥실숙신이미도)-개질된 유도체를 먼저 제조하여 제조될 수 있다. 상기 개질된 항체 및 화학식 I의 화합물에 대한 전구체, N-헥실말레이미드는 The Practice of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, pp. 29-31(1984)(이의 모든 개시사항은 본원에 참고로 포함된다)의 Bodanszky 및 Bodanszky 절차에 따라, 0℃에서, 포화 NaHCO3에서 N-(메톡시카르보닐)말레이미드와 N-헥실아민의 2가지 화합물을 혼합하여, N-(메톡시카르보닐)말레이미드와 N-헥실아민으로부터 제조된다. 결과물인 반응 혼합물의 생성물은 에틸 아세테이트로 추출되고, 그 후에, 물로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조되고 그 후에, 진공(in vacuo)에서 농축되어 연황색 오일로서 N-헥실말레이미드를 생성한다. 그 후, S-(N-헥실숙신이미도)-개질된 항체 및 화학식 I의 화합물은 N,N-디메틸포름아미드에서 1부의 펩타이드와 1.5부의 N-헥실말레이미드를 혼합(3.3 mL/mM 펩타이드)하고, 그 후에, 30체적의 0.1M 암모늄 바이카보네이트, pH 7.5에 첨가함으로써, 시스테인-함유 펩타이드 및 N-헥실말레이미드로부터 제조된다. 상기 방식으로 행하여진 S-알킬화 반응은 30분 내에 완료된다. 상기 결과물인 S-(N-헥실숙신이미도)-개질된 펩타이드 단량체는 준비 역-상 HPLC(preparative reverse-phase HPLC), 그 후에, 동결 건조(lyophilization)에 의해, 솜털 같은, 백색 분말로 정제된다.
비스-숙신이미도헥산 펩타이드 헤테로다이머(여기서 하나의 펩타이드는 상기 항체이며, 다른 펩타이드는 상기 화학식 I의 화합물에 부착된다)는 Cheronis et al., supra의 방법에 의해 시스테인-치환된 펩타이드로부터 제조될 수 있다. 1부의 비스말레이미도헥산의 혼합물은 N,N-디메틸포름아미드에서의 2부의 펩타이드 단량체(3.3mL/mM 펩타이드)를 0.1M 암모늄 바이카보네이트, pH 7.5에 첨가하여 제조된다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반되고 일반적으로 30분 내에 완료된다. 결과물인 비스-숙신이미도헥산 펩타이드 다이머는 준비 역-상 HPLC(preparative reverse-phase HPLC)로 정제된다. 동결 건조(lyophilization) 후에, 상기 물질은 솜털 같은, 백색 분말이다.
본 발명의 일반식 I-L-Ab의 공유적으로 연결된 부가체는 호모-이관능성 연결 시약(여기서, 2개의 반응성 부분은 같다), 예컨대, 예를 들어, 디숙신이미딜 타르트레이트, 디숙신이미딜 수베레이트, 에틸렌 글리콜비스-(숙신이미딜 숙시네이트), 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠("DFNB"), 4,4'-디이소티오시아노-2,2'-디술폰산 스틸벤("DIDS"), 및 비스-말레이미도헥산("BMH")을 이용하여 제조될 수 있다.
다르게, 헤테로-이관능성 연결 시약이 사용될 수 있다. 이러한 시약은 예를 들어, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트("SPDP"), 술포숙신이미딜-2-(p-아지도살리실아미도)에틸-1-3'-디티오프로피오네이트("SASD", Pierce Chemical Company, Rockford, IL), N-말레이미도벤조일-N-히드록시-숙신이미딜 에스테르("MBS"), m-말레이미도벤조일술포숙신이미드 에스테르("술포-MBS"), N-숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노벤조에이트("SIAB"), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-시클로헥산-1-카르복시레이트("SMCC"), 숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트("SMPB"), 술포숙신이미딜(4-아이오도아세틸)아미노-벤조에이트("술포-SIAB"), 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복시레이트("술포-SMCC"), 술포숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트("술포-SMPB"), 브로모아세틸-p-아미노벤조일-N-히드록시-숙신이미딜 에스테르, 아이오도아세틸-N-히드록시숙신이미딜 에스테르 등을 포함한다.
헤테로-이관능성 연결을 위해, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 이관능성 시약의 N-히드록시숙신이미딜 부분으로 유도체화(derivatized)되며, 결과물인 유도체화된 화합물은 크로마토그래피로 정제된다. 그 다음에, 적합한 종양-특이적 Mab는 이관능성 연결 시약의 제2 관능성 그룹과 반응되어, 원하는 부가체 성분 사이의 결합의 유도된 서열(directed sequence)을 확실시한다.
단백질-단백질 컨쥬게이트를 형성하기 위한 전형적인 헤테로-이관능성 연결제(hetero-bifunctional linking agents)는 일 관능 그룹으로서 아미노-반응성 N-히드록시숙신이미드 에스테르(NHS-에스테르)를 그리고 다른 관능 그룹으로서 설프히드릴(sulfhydryl) 반응성 그룹을 갖는다. 먼저, Mab 또는 화학식 I의 화합물의 표면 라이신 잔기(surface lysine residues)의 엡실론-아미노 그룹(epsilon-amino group)은 가교제(cross-linked agent)의 NHS-에스테르 그룹으로 아실화된다. 자유 설프히드릴 그룹(free sulfhydryl groups)을 갖는 나머지 성분은 가교제의 설프히드릴 반응성 그룹과 반응하여 공유 가교-결합된 다이머(covalently cross-linked dimer)를 형성한다. 통상의 티올 반응성 그룹은 예를 들어, 말레이미드, 피리딜 디술파이드, 및 활성 할로겐을 포함한다. 예를 들어, MBS는 아미노 반응성 그룹으로 NHS-에스테르를 그리고, 설프히드릴 반응성 그룹으로 말레이미드 부분을 포함한다.
광활성 헤테로-이관능성 연결 시약, 예를 들어, 광반응성 페닐 아지드가 또한 사용될 수 있다. 이러한 시약 중 하나인, SASD는 Mab 또는 화학식 I의 화합물에 연결될 수 있으며, 여기서, 이의 NHS-에스테르 그룹에 의해 부착된 펩티딜 그룹을 갖는다. 컨쥬게이션 반응은 실온에서, pH 7에서 약 10분 동안 행하여진다. 가교제 대 연결되는 화합물의 약 1 내지 약 20의 몰비로 사용될 수 있다.
작은 분자를 단일클론 항체에 커플링하는데 특히 사용되어온, 연결기(-L-)로서 유용한 많은 이관능성 연결기가 존재하며, 이들 중 많은 것은 상업적으로 이용가능하다. 예로는 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)-프로피오네이트(SPDP), 2-이미노티올란(2-IT), 3-(4-카르복사미도페닐디티오)프로피온티오이미데이트(CDPT), N-숙신이미딜-아세틸티오아세테이트(SATA), 에틸-S-아세틸-프로피온티오이미데이트(AMPT) 및 N-숙신이미딜-3-(4-카르복사미도페닐디티오)프로피오네이트(SCDP)를 포함한다. 이들 연결기를 사용하여 면역컨쥬게이트(immunoconjugates)를 제조하는 절차는 Cattel, 등의, "Toxin-Targeted Design for Anticancer Therapy II: Preparation and Biological Comparison of Different Chemically Linked Gelonin-Antibody Conjugates" J. Pharm . Sci., 1993, 82, 699-704에 상세하게 기술되어 있으며, 상기 문헌의 모든 개시사항은 본원에 참고로 포함된다.
V. 본 발명의 화합물을 사용한 세포 증식성 질환의 치료
본 발명의 다른 실시형태에 의하면, 개체에 유효량의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환, 특히 암을 앓는 개체의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태에 의하면, 개체에 유효량의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포, 바람직하게는 종양 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 실시형태에 의하면, 개체에 유효량의 화학식 I-L-Ab의 적어도 하나의 컨쥬게이트를 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환, 특히 암을 앓고 있는 개체의 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 I-L-Ab의 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 의약 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 세포 증식성 질환, 특히 암 치료용, 또는 암이 발병된 개체에서 종양 세포의 아포프토시스 유도용 의약 조제용 물질로서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 I-L-Ab의 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상기 견지에서 특히 바람직한 실시형태는, 단독으로 또는 조성물의 일부로서, 치료 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물이 본원에서 제공된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 조성물에 대한 기재사항에서의 화학식 I의 화합물의 특정한 또는 바람직한 실시형태이다.
본 발명의 화합물은 암, 악성 및 양성 종양, 혈관 증식 질환, 자가면역 질환 및 섬유증 질환과 같은 세포 증식성 질환에 걸린 개체(동물 및 인간을 포함하는 포유류)에 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 치료받는 개체는 인간이다.
상기 화합물은 이로써 한정하는 것은 아니나, 다음을 포함하는 광범위한 범위의 종양 타입에 대해 효과적인 것으로 여겨진다: 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암; 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병.
보다 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 이로써 한정하는 것은 아니나, 다음을 포함한다:
예를 들어, 육종, 예, 혈관 육종(angiosarcoma), 섬유 육종(fibrosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma) 및 지방 육종(liposarcoma); 점액종(myxoma); 횡문근종(rhabdomyoma); 섬유종(fibroma); 지방종(lipoma) 및 기형종(teratoma)을 포함하는 심장암(cardiac cancer);
예를 들어, 기관지암(bronchogenic carcinoma), 예, 편평상피 세포(squamous cell), 미분화 소세포(undifferentiated small cell), 미분화 대세포(undifferentiated large cell), 및 선암(adenocarcinoma); 폐포성 암종(alveolar carcinoma) 및 세기관지성 암종(bronchiolar carcinoma); 기관지 선종(bronchial adenoma); 육종(sarcoma); 림프종(lymphoma); 연골 과오종(chondromatous hamartoma); 및 중피종(mesothelioma)을 포함하는 폐암;
예를 들어, 식도암(cancers of the esophagus), 예, 편평 세포암, 선암, 평활근육종(leiomyosarcoma) 및 림프종; 위암, 예, 상피성 암(carcinoma), 림프종 및 평활근육종; 췌장암, 예, 관세포암(ductal adenocarcinoma), 인슐린종(insulinoma), 글루카곤종(glucagonoma), 가스트리노마(gastrinoma), 카시노이드 종양(carcinoid tumors), 및 비포마(vipoma); 소장암, 예, 선암, 림프종, 카시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종(leiomyoma), 혈관종(hemangioma), 지방종, 신경섬유종(neurofibroma), 및 섬유종; 대장암, 예, 선암, 관상선종(tubular adenoma), 융모선종(villous adenoma), 과오종(hamartoma) 및 평활근종을 포함하는 위장암(gastrointestinal cancer);
예를 들어, 신장암, 예, 선암, 윌름스 종양(Wilm's tumor)(신아세포종(nephroblastoma)), 림프종 및 백혈병; 방광 및 요도암, 예, 편평 세포암(squamous cell carcinoma), 이행상피암(transitional cell carcinoma) 및 선암; 전립선암, 예, 선암 및 육종; 고환암, 예, 정상피종(seminoma), 기형종(teratoma), 태생성 암종(embryonal carcinoma), 기형암종(teratocarcinoma), 융모암종(choriocarcinoma), 육종, 간질 세포 암종(interstitial cell carcinoma), 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양(adenomatoid tumors) 및 지방종을 포함하는 비뇨생식기관암(genitourinary tract cancers);
예를 들어, 간세포암(hepatoma), 예, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma); 담관암종(cholangiocarcinoma); 간아세포종(hepatoblastoma); 혈관 육종(angiosarcoma); 간세포 선종(hepatocellular adenoma); 및 혈관종을 포함하는 간암;
예를 들어, 골육종(osteogenic sarcoma (osteosarcoma)), 섬유 육종(fibrosarcoma), 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골 육종(chondrosarcoma), 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종(망상세포성육종(reticulum cell sarcoma)), 다발성 골수종(multiple myeloma), 악성 거세포 종양 척색종(malignant giant cell tumor chordoma), 골연골종(osteochrondroma)(골연골 외골증(osteocartilaginous exostoses)), 양성 연골종(benign chondroma), 연골 모세포종(chondroblastoma), 연골점액 섬유종(chondromyxofibroma), 유골골종(osteoid osteoma) 및 거세포종(giant cell tumors)을 포함하는 골암(bone cancers);
예를 들어, 두개골암, 예, 골종(osteoma), 혈관종(hemangioma), 육아종(granuloma), 황색종(xanthoma) 및 변형성 골염(osteitis deformans); 뇌막암(수막암, cancers of the meninges), 예, 수막종(meningioma), 수막육종(meningiosarcoma), 및 신경교종증(gliomatosis); 뇌암, 예, 성상 세포종(astrocytoma), 수모 세포종(medulloblastoma), 신경교종(glioma), 상의세포종(ependymoma), 배세포종(germinoma)(송과체종(pinealoma)), 다형성 교아종(glioblastoma multiform), 희돌기교종(oligodendroglioma), 쉬반종(schwannoma), 망막아종(retinoblastoma) 및 선천성 종양(congenital tumors); 및 척수암, 예, 신경 섬유종(neurofibroma), 수막종(meningioma), 신경교종(glioma) 및 육종을 포함하는 신경계암;
예를 들어, 자궁암, 예, 자궁내막암(endometrial carcinoma); 자궁경암(cancers of the cervix), 예, 자궁경부암(cervical carcinoma) 및 전-종양 자궁경부 형성 장애(pre-tumor cervical dysplasia); 난소암(cancers of the ovaries), 예, 혈청의 낭종암(serous cystadenocarcinoma), 점액성 낭선암(mucinous cystadenocarcinoma), 미분류 암종(unclassified carcinoma), 서톨리 세포종양(Sertoli-Leydig cell tumors), 미분화 세포종(dysgerminoma), 및 악성 기형종(malignant teratoma)을 포함하는 난소 암종(ovarian carcinoma); 음문암(cancers of the vulva), 예, 편평 세포암, 상피내암(intraepithelial carcinoma), 선암, 섬유육종 및 흑색종; 질암, 예, 투명 세포암(clear cell carcinoma), 편평 세포암, 포도상형 육종(botryoid sarcoma), 및 태아 배아 횡문근육종(embryonal rhabdomyosarcoma); 및 예를 들어, 자궁관암(cancers of the fallopian tubes), 예, 상피성암(carcinoma)을 포함하는 부인과암(gynecological cancers);
혈액암, 예, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 척수 증식성 질환, 다발성 골수종 및 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 호지킨스 림프종(Hodgkin's lymphoma), 비호지킨스 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)(악성 림프종) 및 왈덴스트림 마크로글로블린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)을 포함하는 혈액학적 암(hematologic cancers);
예를 들어, 악성 흑색종, 기저 세포암, 편평 세포암, 카포시 육종, 기태 형성이상 모반(moles dysplastic nevi), 지방종(lipoma), 혈관종(angioma), 피부섬유종(dermatofibroma), 켈로이드, 건선을 포함하는 피부암; 및
예를 들어, 신경모세포종(neuroblastoma)을 포함하는 부신암(adrenal gland cancers).
암은 전이성이거나 비전이성 고형 종양일 수 있다. 또한, 암은 확산 조직으로서 백혈병으로 일어날 수 있다. 따라서, 본 명세서에 제공된, 용어 "종양 세포(tumor cell)"는 상기 나타낸 질환 중 어느 하나의 질환에 걸린 세포를 포함한다.
또한, 상기 화합물은 비-암세포 증식성 질환, 즉, 양성 징후를 특징으로 하는 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 또한, 이러한 질환은 세포가 비정형적으로 상승된 속도로 몸에 의해 만들어지는 점에서 "세포증식성(cytoproliferative)" 또는 "과증식성(hyperproliferative)"인 것으로 알려져 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료가능한 것으로 여겨지는 비-암세포 증식성 질환은, 예를 들어, 신생아의 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 만성 진행성 골수변성 질환(chronic progressive myelodegenerative disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경절신경종증(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성(keloid formation), 뼈의 파제트병(Paget's disease of the bone), 유방 섬유낭성 질환(fibrocystic disease of the breast), 자궁 종양(uterine fibroids), 페이로니병(Peyronie's disease), 듀프트렌병(Dupuytren's disease), 재협착증(restenosis), 양성 증식성 유방질환(benign proliferative breast disease), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), X-연관 림프세포 증식성 질환(X linked lymphocellular proliferative disorder)(덩컨병(duncan disease)), 이식 후 림프세포 증식성 질환(post transplantation lymphocellular proliferative disorder)(PTLD), 황반변성(macular degeneration), 및 당뇨병성 망막증과 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy)(PVR)과 같은 망막증(retinopathies)을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료가능한 것으로 여겨지는 다른 비-암세포 증식성 질환은 암 질환으로의 진행에 대한 증강된 위험과 관련된 암 발병 전의 림프증식성 세포의 존재를 포함한다. 다수의 비-암 림프 세포 증식성 질환은 엡스테인-바 바이러스(Epstein-Barr virus(EBV)) 및 헤파타이티스 C(Hepatitis C)와 같은 잠복성 바이러스 감염과 관련된다. 이러한 질환은 종종 양성 병리학으로 시작하여 시간이 지남에 따라 림프 종양 형성으로 진행된다.
VI . 본 발명에 의한 화합물의 염
본 발명의 화합물은, 염 형성이 가능한 그룹 또는 원자로 적합하게 치환되는 경우에, 염 형태를 취할 수 있다. 용어 "염(salts)"은 본 발명에 의한 화합물인 유리 산(free acids) 또는 유리 염기(free bases)의 부가 염(addition salts)을 포함한다. 용어 "약학적으로-허용가능한 염"은 약학적 적용에 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 프로파일을 갖는 염을 말한다. 이에 불구하고, 약학적으로-허용가능한 염은 높은 결정도(crystallinity)와 같은 특성을 가질 수 있으며, 이는 본 발명에 의한 실시에 유용성, 예컨대, 예를 들어, 본 발명에 의한 화합물의 합성, 정제 또는 배합 공정에서의 유용하다.
적합한 약학적으로-허용가능한 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산(carbonic acid), 황산 및 인산을 포함한다. 적합한 유기산은 유기산의 지방족류(aliphatic classes), 지환족류(cycloaliphatic classes), 방향족류(aromatic classes), 아랄리파틱류(araliphatic classes), 헤테로고리류(heterocyclic classes), 카르복시류(carboxylic classes) 및 술폰류(sulfonic classes)를 포함하며, 이들의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산(lactic acid), 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산(glucuronic acid), 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산(phenylacetic acid), 만델산(mandelic acid), 엠본산(embonic acid)(파모산(pamoic acid)), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산(pantothenic acid), 트리플루오로메탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 설파닐산(sulfanilic acid), 시클로헥실아미노술폰산(cyclohexylaminosulfonic acid), 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산(galactaric acid) 및 갈락투론산(galacturonic acid)을 포함한다. 약학적으로-허용가능한 산 부가 염의 예로는 예를 들어, 퍼클로레이트(perchlorates) 및 테트라플루오로보레이트(tetrafluoroborates)를 포함한다.
본 발명에 의한 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및 전이 금속염, 예컨대, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 소디움 및 아연염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 염기성 아민, 예컨대, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(meglumine)(N-메틸글루카민(N-methylglucamine) 및 프로카인(procaine)을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로는 리튬염 및 시아네이트염을 포함한다.
이들 염은 모두 예를 들어, 적합한 산 또는 염기를 화학식 I의 화합물과 반응시켜서 화학식 I에 상응하는 화합물로부터 통상의 수단으로 제조될 수 있다. 바람직하게, 상기 염은 결정질 형태이며, 바람직하게는 적합한 용매로부터 염의 결정화로 제조된다. 이 기술분야의 기술자는 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties , Selection , and Use By P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth(Wiley-VCH 2002)에 기술되어 있는 바와 같이, 적합한 염 형태를 어떻게 제조하고 선택하는지 알 것이다.
ⅥI. 약학 조성물
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물에서 활성 성분(즉, 화학식 I의 화합물)은 배합물의 0.1-99.99중량 퍼센트로 포함될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 캐리어(pharmaceutically acceptable carrier)"는 배합물의 다른 성분과 혼화성이 있으며, 수용자에게 유해하지 않는 어떠한 캐리어, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
활성 성분은 선택된 투여 경로 및 표준 약학 시행에 준하여 선택된 약학적으로 허용가능한 캐리어와 함께 바람직하게 투여된다. 활성 성분은 약학 제조 분야에서 표준 수행에 따른 제형(dosage form)으로 배합될 수 있다. Alphonso Gennaro, ed., Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 참조. 적합한 제형은 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키(troches), 좌약 또는 서스펜션을 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로, 상기 활성 성분은 물, 오일(특히, 식물성 오일), 에탄올, 염류 용액(saline solution), 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜과 같은 적합한 캐리어 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게 활성제의 수용성 염을 함유한다. 안정화제, 항산화제 및 보존제가 또한 첨가될 수 있다. 적합한 항산화제는 술파이트(sulfite), 아스코르브산, 시트르산 및 이의 염, 및 소디움 EDTA를 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로르부탄올을 포함한다. 비경구 투여용 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여용으로, 상기 활성 성분은 정제(tablets), 캡슐, 필(pills), 분말, 과립 또는 다른 적합한 경구 제형의 제조를 위한 하나 이상의 고상 불활성 성분과 합하여질 수 있다. 예를 들어, 상기 활성 성분은 필러, 바인더, 습윤제, 붕해제, 용액 억제제(solution retarders), 흡수 촉진제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제와 같은 적어도 하나의 부형제와 합하여질 수 있다. 하나의 정제 실시형태에 따르면, 상기 활성제는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 및 전분과 배합된 다음에 통상적인 정제화 방법에 따라 정제로 형성될 수 있다.
세포 증식성 질환의 치료를 위한 치료 이익을 얻기 위하여 본 발명에 따른 화합물의 특정 투여량은, 물론 환자의 크기, 체중, 나이 및 성별, 세포 증식성 질환의 특성 및 단계, 세포 증식성 질환의 공격성, 및 상기 화합물의 투여 경로를 포함하여 각 환자의 특정 상황에 의해 결정될 것이다.
예를 들어, 약 0.05 내지 약 50mg/kg/일의 일일 투여량이 이용될 수 있으며, 보다 바람직하게 약 0.1 내지 약 10mg/kg/일의 일일 투여량이 이용될 수 있다. 일부 경우에 이러한 범위를 벗어나는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있으므로 더 많거나 더 적은 투여량이 또한 의도될 수 있다. 일일 투여량은 일일 투여량 당 2 내지 4회로 동등하게 나누는 것과 같이 분할될 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게 단위 투여량 당 각각 약 1 내지 약 500mg, 보다 전형적으로 약 10 내지 약 100mg의 활성 성분을 함유하는, 단위 제형(unit dosage form)로 배합된다. 용어 "단위 제형(unit dosage form)"는 인간 대상자 및 다른 포유동물에 대한 단일의 투여량(unitary dosage)으로 적합한 물리적으로 구분되는 단위를 말하며, 각 단위는 적합한 약학 부형제와 관련되어 원하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 예정된 양을 함유한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀 및/또는 마이크로스피어(microspheres)를 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드로프로필메틸 셀룰로스를 이용하여 내부의 활성 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하도록 배합될 수 있다.
일반적으로, 조절-방출 제조물은 원하는 기간 동안 일정한 약리학적 활성을 유지하기 위해 필요한 속도로 활성 성분을 방출시킬 수 있는 약학 조성물이다. 이러한 제형은 예정된 기간 동안 신체에 약물의 공급을 제공하며, 이에 따라 통상적인 비-조절 배합물에 비해 더 긴 기간 동안 치료 범위로 약물 수준을 유지한다.
미국 특허 제 5,674,533호에는 강력한 페리페럴 진해제(peripheral antitussive)인 모귀스타인(moguisteine)의 투여용 액체 제형의 조절-방출 약학 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,059,595호에는 기질적 정신 장애 치료용 위-내성(gastro-resistant) 정제의 사용에 의한 활성제의 조절-방출이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,591,767호에는 강력한 진통 특성을 갖는 비-스테로이드 항염증제인 케토롤락의 조절 투여용 액체 레저보어(reservoir) 경피 패치가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,120,548호에는 팽창성 폴리머를 포함하는 조절-방출 약물 운반 기구가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,073,543호에는 갱글리오사이드-리포좀 비이클에 의해 포획된 영양 인자를 함유하는 조절-방출 배합이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,639,476호에는 소수성 아크릴 폴리머의 수성 분산물로부터 유도된 코팅제를 갖는 안정한 고상 조절-방출 배합이 개시되어 있다. 생분해 마이크로파티클은 조절-방출 배합에 사용되는 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제 5,733,566호는 구충 조성물을 방출하는 중합 마이크로파티클의 사용을 기술하고 있다.
상기 활성 성분의 조절-방출은 예를 들어, pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물과 같은 다양한 유도인자에 의해 자극될 수 있다. 다양한 메커니즘의 약물 방출이 존재한다. 예를 들어, 일 실시형태로, 조절-방출 성분은 팽창되고, 환자에게 투여 후 활성 성분을 방출하기에 충분히 큰 다공성 구멍을 형성할 수 있다. 용어 "조절-방출 성분(controlled-release component)"은 본 발명의 문맥에서 약학 조성물에서 활성 성분의 조절-방출을 촉진하는 폴리머, 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 리포좀 및/또는 마이크로스피어와 같은 화합물 또는 화합물들로 정의된다. 다른 실시형태에서, 조절-방출 성분은 신체 내의 수성 환경, pH, 온도 또는 효소에 대한 노출에 의해 유도되는 생분해가능한 것이다. 다른 실시형태에서, 졸-겔이 사용될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 실온에서 고상인 졸-겔 매트릭스에 포함된다. 상기 매트릭스는 졸-겔 매트릭스의 겔 형성을 유도하기에 충분히 높은 체온을 갖는 환자, 바람직하게는 포유동물에 주입되며, 이에 따라, 환자에게 활성 성분을 방출한다.
상기 약학 조성물을 배합하는데 사용되는 성분은 고순도이며 실질적으로 잠재적으로 유해한 오염물을 함유하지 않는다(예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석용 등급, 그리고 보다 전형적으로 적어도 약학 등급). 특히 인간 소비용으로, 상기 조성물은 바람직하게, 미국 식품 의약청의 적용가능한 규정에 정의된 바와 같은 굿 매뉴팩쳐링 프랙틱스(Good Manufacturing Practice) 스탠다드 하에 제조 또는 배합된다. 예를 들어, 적합한 배합은 멸균되거나 및/또는 실질적으로 등장성(isotonic)이며 및/또는 미국 식품 의약청의 모든 굿 매뉴팩쳐링 프랙틱스 규정을 준수한 것이다.
Ⅷ. 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 경로
상기 화학식 I의 화합물은 경구, 직장, 설하, 및 비경구 투여를 포함하는 어떠한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 복강내, 비강내, 질내, 방광내(예, 방광으로), 피내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 포함한다. 또한, 약물의 전신적 또는 국소적 방출이 보다 서서히 일어나는, 조절된 배합으로 환자의 체내에 약물을 주입하는 것이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 예를 들어, 약물은 순환시키고자 하는 조절된 방출을 위해 또는 종양 성장의 국부에 방출시키기 위해 디폿(depot)에 국소화될 수 있다.
본 발명의 수행에 유용한 하나 이상의 화합물은 동일하거나 다른 경로로 동시에, 또는 치료 중에 다른 시기에 투여될 수 있다. 상기 화합물은 다른 항증식성 화합물을 포함하는 다른 약제를 투여하기 전에, 또는 상기 다른 약제와 함께, 또는 상기 다른 약제의 투여 후에 투여될 수 있다.
치료는 단일 세션(session), 연속 세션 또는 별도의(분리된) 세션으로 필요한 만큼의 장기간 동안 행하여질 수 있다. 치료 의사는 환자의 반응에 기초하여 치료를 어떻게 증가, 감소 또는 중단할 것인지를 알 것이다. 일 실시형태에 따라, 치료는 약 4주 내지 약 16주간 수행된다. 치료 스케줄은 필요에 따라 반복될 수 있다.
IX . 본 발명에 의한 화합물에서의 이성질화( isomerism )
A. 기하 이성질현상( Geometrical Isomerism )
화학식 I의 화합물은 올레핀 이중 결합을 갖는다. 올레핀 이중 결합을 갖는 화합물의 입체화학(stereochemistry)은 E 및 Z 표시를 사용한 명명법을 사용하여 나타낸다. 상기 화합물은 IUPAC 1974 Recommendations, Section E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry , John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4th ed., 1992, pp. 127-38에 기술된, Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 명명되며, 상기 문헌의 모든 내용은 본원에 참고로 포함된다. 상기 명명법 시스템을 사용하여, 이중 결합에 있는 4개의 그룹은 일련의 규칙에 따라 우선순위가 매겨지며, 여기서, 다양한 관능 그룹의 순위가 매겨진다. 두 개의 더 높은 순위를 갖는 그룹이 상기 이중 결합의 같은 쪽(side)에 있는 이성질체는 Z로 나타내고, 두 개의 더 높은 순위를 갖는 그룹이 상기 이중 결합의 반대 쪽(side)에 있는, 다른 이성질체는 E로 나타낸다. Cahn-Ingold-Prelog 시스템에서, 이중 결합 치환체 A의 우선순위가 B의 우선순위 보다 높고, A'의 우선순위가 B'의 우선순위 보다 높은 경우를 아래에 도식적으로 나타낸다.
Figure pct00040

본원에서 기술된 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물은 이들의 Z 이성질체 형태인 것으로 여겨지지만, 본원에서 상기한 바와 같이, 이들의 E 이성질체 형태로 전환될 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 각각의 화합물의 E 및 Z 이성질체 형태 모두가 의도되며,
Figure pct00041
와 같이, 이중 결합에 달려있는 "물결 형태의" 결합을 포함하는 화합물로 일반적으로 기술될 수 있다.
상기 일반적인 구조는 주어진 화합물이 E 또는 Z 배치(configurations)를 가질 수 있으며, 따라서, 화합물
Figure pct00042
은 상기한 하나의 구조로 기술될 수 있는 것으로 이해된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이중 결합에 달려있는 물결 형태의 결합의 존재는 그 자체로 E 및 Z 배치 모두를 갖는 화합물의 불순한 혼합물을 나타내는 것은 아니다. 이보다는, 본원의 다른 부분에서 나타낸 바와 같이, 물결 형태의 결합의 존재는 물결 형태의 결합이 부착되는 탄소 원자에 대한 이중 결합의 배치가 (E), (Z), 또는 혼합일 수 있음을 나타낸다.
B. 광학 이성질현상( Optical Isomerism )
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우이거나 키랄 중심을 가지면, 상기 화합물은 순수한 거울상이성질체 형태(enantiomeric forms) 또는 부분입체이성질체 형태(diastereomeric forms) 또는 라세미 혼합물로 존재할 수 있거나, 또는 분리될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 본 발명의 화합물의 어떠한 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
키랄 중심의 존재로 인한 이성질체는 "거울상이성질체(enantiomers)"로 불리는 한 쌍의 비-대칭 이성질체(non-superimposable isomers)를 포함한다. 순수한 화합물의 단일한 거울상이성질체는 광학적으로 활성이다. 즉, 이들은 평면 편광(plain polarized light)의 평면을 회전할 수 있다. 단일의 거울상이성질체는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 명명된다. 4개의 그룹의 우선순위가 결정되면, 상기 분자는 가장 낮은 순위의 그룹이 관찰자로부터 멀리 떨어지도록 배치(orient)된다. 그 후, 다른 그룹의 하향 등급 순서(decending rank order)가 시계방향으로 진행하면, 상기 분자는 (R)로 명명되며, 다른 그룹의 하향 등급 순서가 반시계방향으로 진행하면, 상기 분자는 (S)로 명명된다. 하기의 예에서, Cahn-Ingold-Prelog 순위는 A>B>C>D 이다. 가장 낮은 순위의 원자, D는 관찰자로부터 멀리 배치된다.
Figure pct00043

본 발명은 부분입체이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 리졸브된(resolved), 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 순수한 형태 및 이의 염을 포함함을 의미한다. 부분입체이성질체 쌍은 정상 및 역상 크로마토그래피, 및 결정화를 포함하는 공지의 분리 기술에 의해 리졸브(resolve)될 수 있다.
"분리된 광학 이성질체(isolated optical isomer)"는 동일한 화학식의 광학이성질체(들)에 해당하는 것으로부터 실질적으로 정제된, 화합물을 의미한다. 바람직하게, 상기 분리된 이성질체는 적어도 약 약 80중량%, 보다 바람직하게는 적어도 90중량% 순수, 보다 더 바람직하게는 적어도 98중량% 순수, 가장 바람직하게는 적어도 약 99중량% 순수이다.
분리된 광학 이성질체는 잘-알려져 있는 키랄 분리 기술에 의해 라세미 혼합물로부터 정제될 수 있다. 이러한 한가지 방법에 따라, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 라세미 혼합물, 또는 이의 키랄 중간체가 적합한 키랄 컬럼, 예컨대 컬럼의 DAICEL® CHIRALPAK®류 시리즈의 멤버(Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan)을 사용하는 HPLC에 의해 99% wt%의 순수한 광학 이성질체로 분리된다. 상기 컬럼은 제조자의 지시사항에 따라 작동된다.
C. 회전 이성질화( rotational isomerism )
아미드 결합 연결 주위의 제한된 회전의 화학적 특성(즉, C-N 결합에 대한 일부 이중결합 특성을 부여하는 공명)으로 인하여(하기에 도시한 바와 같이), 별도의 회전이성질체종(rotamer)의 관찰을 그리고, 심지어, 특정한 상황하에서는, 이러한 종의 분리를 가능하게 하는 것으로 이해된다. 아미드 질소 상의 입체 벌크(원자의 공간적 배치에 관한 벌크, steric bulk) 또는 치환을 포함하는, 특정한 구조적 요소(elements)는 회전이성질체종의 안정성을 화합물이 그 자체로 분리될 수 있고, 단일의 안정한 회전이성질체로, 무기한으로 존재할 수 있도록 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 어떠한 가능한 안정한 회전이성질체를 포함한다.
Figure pct00044

실시예
다음의 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. "일반적인 방법(general methods)"으로 기재된 합성 절차는 나타낸 합성을 수행하는데 전형적으로 효과적일 것으로 여겨지는 것을 기술한다. 그러나, 이 기술분야의 기술자는 본 발명의 어떠한 주어진 실시형태에 대한 절차를 변경할 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 박층 크로마토그래피(TLC), 또는 HPLC를 사용함에 의한 반응 모니터링은 최적 반응 시간을 결정하는데 사용될 수 있다. 생성물은 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있으며, 이는 예를 들어, 생성된 부산물의 양 및 화합물의 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 실험실 스케일로, 적합한 용매로부터의 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 정상 또는 역상 HPLC, 또는 증류가 모두 유용할 수 있는 기술이다. 이 기술분야의 기술자는 과도한 실험 없이 본 발명에 의한 범위 내의 어떠한 주어진 화합물을 합성하기 위한 반응 조건을 어떻게 변경해야 하는지를 알 것이다. 예를 들어, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry(A.I.Vogel, et al ), Experimental Organic Chemistry : Standard and Microscale(L.M.Harwood et al, 2ndED., Blackwell Scientific Publications, 1998), 및 Advanced Practical Organic Chemistry(J.Leonard, et al., 2ndED, CRC Press 1994) 참조.
합성예
실시예 1: 스킴 1에 의한 화합물 B의 일반적인 제조
티오글리콜산 또는 메틸 티오글리콜레이트(1 mole)을 에탄올(30 ml) 중의 소디움 히드록사이드(2 mole)의 교반된 용액에 첨가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 화합물 A(1 mole)를 상기 용액에 첨가하고 반응을 1시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 완료시, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 하고, 분쇄된 얼음에 붓고, 후속적으로 10N 염산으로 중화하였다. 결과물인 고체를 여과로 수집하고, 물과 헥산으로 세척하고, 건조하여 화합물 B를 얻었다.
상기 방법으로 제조되는 예시적인 화합물을 이들의 관련된 1H NMR 특성, 및 액체 크로마토그래피 매스 스펙트럼(LCMS)과 함께 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00045

실시예 2: 스킴 1에 의한 화합물 C의 일반적인 제조
방법 1: Zn / AcOH 를 이용한 환원적 고리화( Reductive cyclization ):
화합물 B(8.6 mmole)를 5-10분 동안 교반하면서, 둥근 바닥 플라스크에서 90 ml의 아세트산에 용해시켰다. 반응을 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. Zn 더스트(dust)(14.4g)를 상기 교반 반응에 서서히 첨가하고, 반응은 계속하여 0℃로 유지하였다. 완료시, 반응 혼합물을 추가적으로 60분 동안 0℃로 유지하였다. 상기 반응을 후속적으로 실온으로 가온하고 추가적으로 2시간 동안 교반하였다. 반응은 셀라이트 패트를 통해 후속적으로 여과되었다. 그 후, 결과물인 여과물(filtrate)을 증발시켜서 화합물 C를 얻었다.
방법 2: Na 2 S 2 O 4 를 이용한 환원적 고리화:
소디움 하이드로술파이트(sodium hydrosulfite)(10 mmol)를 2:1 에탄올:물(20-30 ml) 및 트리에틸아민(20 mmol) 중의 화합물 B(5 mmol)의 교반된 용액에 분획을 첨가하는 방식(portion wise)(5분 간격으로 4 분획)으로 첨가하였다. 하이드로술파이트의 첨가 도중에 반응 온도는 50℃로 유지되었다. 첨가 완료시, 반응을 1.5시간 동안 50℃로 유지하였으며, 그 후에 실온으로 냉각하였다. 후속적으로, 3N HCl(20 ml)을 첨가하고 상기 반응을 60℃로 가온하였다. 1시간 후에, 격렬하게 교반하면서, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(300g)에 부었다. 형성된 고체의 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 후속적으로, 상기 고체를 1:1 에테르/헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 순수한 C를 얻었다.
실시예 2의 절차에 따라 제조되는 예시적인 화합물을 이들의 관련된 1H NMR 특성, 및 LCMS과 함께 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00046
실시예 3: 3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -7- 술포닐 클로라이드(화합물 D, 스킴 2)의 제조
클로로술폰산(55.93g, 0.48 몰)을 10℃에서 질소하에, 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 여기에, 첨가 도중에 반응 온도가 20℃ 미만을 유지하도록 4H-벤조[1,4]티아진-3-온,(20 g, 0.12 몰)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후에, 추가적으로 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 후속적으로 상기 반응을 냉각하고, 얼음-냉수(ice-cold water)에 부었다. 고체 침전물이 형성되었으며, 여과에 의해 수집되었다. 그 후, 상기 고체를 물로 세척하고 건조하여 23.6 g의 상기 표제의 화합물을 얻었다(수율 75 %). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.08(br s, NH), 7.72-7.88(m, 3H, Ar-H), 3.68(s, 2H, Ar-CH2); m.p.: 165-167℃; LC-MS(M+1): 263.92
실시예 4: 7-((2,6- 디클로로벤질 ) 술포닐 )-2 H - 벤조[ b ][1,4]티아진 -3(4 H )-온의 제조
Figure pct00047
7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온
방법 1: Zn -중재 술포닐화 ( Mediated Sulfonylation ):
Zn 더스트(1.3 g, 17 mmol)를 THF/물(2:1) 150 ml에 첨가하고 15 분 동안 교반하였다. 첨가 발열이 조절되도록, 고체 화합물 D(5 g, 19 mmol)를 Zn THF/물 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 그 후, 이질의 용액(heterogeneous solution)을 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 후속적으로 셀라이트를 통해 여과되고 여과물은 수집되었다. 셀라이트 패드는 에틸 아세테이트로 후속적으로 세척되었다. 그 후, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 건조제는 여과하여 제거하고, 여과물(filtrate)은 감압하에 증발시켜서 화합물 C(스킴 2)를 얻었으며, 이는 추가적인 캐릭터리제이션(characterization) 또는 정제(purification) 없이 사용되었다.
THF/물(2:1)(70 ml) 중의 2,6-디클로로벤질 브로마이드(3.0 g, 39.6 mmol)를 상기한 Zn 컴플렉스에 첨가하고 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 얼음-냉수로 희석하고, 2N HCl(5mL)로 켄치하고, 10분간 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 침전물을 여과하여 수집하고, 냉수 및 차가운 메탄올(30 ml)로 세척하고, 후속적으로 건조하여, 3.5 g의 7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온(수율 50 %)을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 10.95(br s, 1H, NH), 7.16-7.80(m, 6H, Ar-H), 4.88(s, 2H, Ar-CH2), 3.46(s, 2H, C2-H); m.p.: 244-246℃; LC-MS(M+1): 387.96.
방법 2: 술파이트 -중재 술포닐화 :
Na2HPO4(2.3 g, 20 mmol) 및 Na2SO3(4.8 g, 38 mmol)를 30℃에서 100 ml의 물에 용해시켰다. 그 후, 상기 용액을 화합물 D(5 g, 19 mmol)에 첨가하였으며, 그 결과 크림 같은 서스펜션이 형성되었다. 결과물인 서스펜션을 60℃로 가열하였으며, 투명한 용액이 되었다. 상기 반응을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로 10 ml의 아세톤 중의 2,6-디클로로벤질 브로마이드(4.5 g, 19 mmol)를 15분 동안 상기 반응에 첨가하였다. 그 후, 상기 반응을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시, 상기 반응 용기를 냉각하고 반응을 얼음-냉수에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 여과하여 수집하였다. 수집된 고체를 냉수 및 차가운 1:1 물/아세톤 혼합물로 세척하였다. 결과물인 고체를 후속적으로, 60℃에서 진공하에 밤새 건조하여 6.8g(93% yield)의 백색 7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온을 얻었다. 1H NMR(DMSO-d 6, 300 MHz): δ 10.98(br s, 1H, NH), 7.27-7.65(m, 6H, Ar-H), 4.95(s, 2H, Ar-CH2), 3.58(s, 2H, C2-H); m.p.: 244-246℃; LC-MS(M+1): 387.96.
실시예 5: 스킴 3에 의한 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 일반적인 절차
화학식 IV의 화합물(1 mmol), 화학식 III의 알데히드(1 mmol), 트리에틸아민(4 mmol), 및 아세트산 무수물(10ml)을 2시간 동안 질소 분위기하에서 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압하에 제거하고 결과물인 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 화합물을 얻었다. 특정한 예에서, 고체 침전물이 상기 반응의 완료 및/또는 냉각시에 형성되었다. 어떠한 경우이든, 상기 침전물은 여과에 의해 수집되었다. 후속적으로, 여과된 고체는 적합한 용매로 세척되었으며, 진공하에 건조되어 화학식 I의 화합물을 얻었다.
실시예 6: 본 발명에 의한 화합물의 추가적인 데이타
본 발명의 화합물은 상기한 일반적인 절차를 사용하여 제조되었다. 하기 표 4에, 번호로 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 상기 화합물의 제조에 사용된 출발물질인 벤조티아지논 및 알데히드를 나타낸다. 표 4는 나타낸 본 발명에 의한 화합물의 1H NMR 및 LCMS 피크를 추가로 포함한다. 1H NMR 스펙트럼은 표에 나타낸 바와 같이, CDCl3 또는 DMSO-d6에서 기록되었다.
[표 4]
Figure pct00048

Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059

Figure pct00060
Figure pct00061

실시예 7: 백혈병 및 전립선암 세포의 세포독성 분석( Cell Cytotoxicity Assays )
종양 세포에 대한 본 발명에 의한 화합물의 영향을 Latham et al ., Oncogene 12:827-837(1996)에 의해 기술된 분석(assay)으로 평가하였다. 종양 세포 K562(만성 골수성 백혈병; Bcr - Abl에 대한 백혈병 세포주 +ve) 또는 DU145(전립선암)를 12-웰(well) 접시(dish)에 2.5 x 104 세포 웰(cells well)의 세포 밀도로 도말(plate)하였다. 도말된 세포를 24시간 후에, 0.01　μM 내지 100 μM의 다양한 농도 범위로 DMSO에 용해된 본 발명의 화합물로 처리하였다. 상기 도말(plates)은 10x 대물렌즈를 사용하여, 도립 현미경(inverted microscope), Olympus CK-2하에서 96시간 후에 조사되었으며, 화합물의 활성은 물리적 관찰로 확인되었다. 필요한 경우에, 생존 세포의 총 수는, 혈구계수기(hemacytometer)를 사용하여 트리판 블루 베제(trypan blue exclusion)로 측정되는 바와 같이, 상기 웰을 트립신 처리(trypsinizing)하고 생존 세포의 수를 세어서 측정하였다. 이들 분석의 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 여기서, "하한(lower)" 및 "상한(upper)" 값을 표 5에 나타낸 경우에, IC50는 상기 범위 내에서 측정되었다. 단지 "하한" 값만 제공되고 "상한" 값은 나타내지 않은 경우에, IC50는 표에 나타낸 바와 같이, 그 값, 또는 그 값보다 작거나 큰 것이었다.
[표 5]
Figure pct00062
실시예 8: 암 세포의 세포독성 분석: ( Z )-7-((2,6- 디클로로벤질 ) 술포닐 )-2-(4-히드록시-3- 니트로벤질리덴 )-2H- 벤조[b][1,4]티아진 -3(4H)-온
화합물 42, (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온의 세포독성(cytotoxicity)은 하기 표 6에 나타낸 전립선(안드로겐 의존 또는 비의존), 유방 및 췌장암 세포주에 대하여 실시예 7의 분석 방법에 따라 측정되었다. 인간 중간엽 줄기세포주(human mesenchymal stem cell line) HMSC.hTERT 화합물이 이 시험에 포함되었다. 상기 결과는 화합물 42가 암 세포주에 대하여 독성이지만, 정상적인 인간의 줄기 세포주에서는 세포 사멸을 야기하지 않음을 나타내었으며, 이는 상기 화합물의 암 세포에 대한 선택성을 보여준다.
[표 6]
Figure pct00063

실시예 9: ( Z )-7-((2,6- 디클로로벤질 ) 술포닐 )-2-(4-히드록시-3- 니트로벤질리덴 )-2H- 벤조[b][1,4]티아진 -3(4H)-온에 의한 카제인 키나아제 2α억제
카제인 키나아제 2(CK2)의 활성을 억제하는 화합물 42의 능력을 촉매(catalytic) CK2 서브유닛(subunits) CK2α 및 CK2α2를 사용하여 다음과 같이 측정하였다. 2와 2분의1 나노그램의 CK2α(인간 전장 단백질(human full length protein); Invitrogen PV3248), 2.5 ng의 아미노산 3-339를 함유하는 CK2α 형태) 또는 10 ng의 CK2α2(인간 전장 단백질; Invitrogen PV3624)를 키나아제 버퍼(20 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% NP-40, 1 mM EGTA, 2 mM DTT)로 희석하고 실온에서 30분 동안 가변적인 농도의 화합물 42로 인큐베이트(incubate)하였다. 키나아제 반응은 1μg의 CK2 기질 α-시누클레인(α-synuclein) 또는 40 μM의 CK2 합성 펩타이드 기질(AnaSpec, San Jose, CA), 20 μM의 찬(cold) ATP, 및 20 μCiγ-32P-ATP의 첨가로 개시되었다. 상기 반응은 30℃에서 20분 동안 인큐베이트되고, 2x 렘리(Laemmle) 샘플 버퍼를 첨가하여 종결되고, 2분간 끓이고, 12% 아크릴아미드 SDS-PAGE에 의해 리졸브되고(resolved), 자기방사법(autoradiography)으로 처리되었다. CK2α의 억제에 대한 화합물 42의 IC50은 361.9 nM이었다. CK2α2의 억제에 대한 화합물 42의 IC50은 83.1 nM이었다.
실시예 10: ( Z )-7-((2,6- 디클로로벤질 ) 술포닐 )-2-(4-히드록시-3- 니트로벤질리덴 )-2H- 벤조[b][1,4]티아진 -3(4H)-온의 CDK9 억제
키나아제 CDK9의 활성을 억제하는 화합물 42의 능력을 다음과 같이 측정하였다. 25 나노그램의 CDK9(인간 전장 단백질; Invitrogen PV4335)를 키나아제 버퍼(20 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% NP-40, 1 mM EGTA, 2 mM DTT)로 희석하고 실온에서 30분 동안 가변적인 농도의 화합물 42로 인큐베이트(incubate)하였다. 키나아제 반응은 20μM의 CDK9/사이클린 K(Cyclin K) 특정한 합성 펩타이드 기질(specific synthetic peptide substrate)(PDKtide, P10-58, SignalChem), 20 μM의 찬 ATP, 및 20 μCiγ-32P-ATP의 첨가로 개시되었다. 상기 반응은 30℃에서 20분 동안 인큐베이트되고, 0.5M o-인산을 첨가하여 종결되었다. 10㎕의 반응 혼합물을 P-30 Filtermat(PerkinElmer)에 점적(spot)하고 자기방사법 또는 인광화상법(phosphorimaging)을 사용하여 전개(develop)하였다. CDK9의 억제에 대한 화합물 42의 IC50은 93.68 nM이었다.
실시예 11: ( Z )-7-((2,6- 디클로로벤질 ) 술포닐 )-2-(4-히드록시-3- 니트로벤질 리덴)-2H- 벤조[b][1,4]티아진 -3(4H)-온의 PIM1 억제
키나아제 원발암유전자(proto-oncogene) pim의 활성을 억제하는 화합물 42의 능력을 다음과 같이 측정하였다. 10 나노그램의 PIM1(인간 전장 단백질; Invitrogen PV3503)을 키나아제 버퍼(20 mM 트리스(Tris) pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% NP-40, 1 mM EGTA, 2 mM DTT)로 희석하고 실온에서 30분 동안 가변적인 농도의 화합물 42로 인큐베이트하였다. 키나아제 반응은 20μM의 PIM1 특정 합성 펩타이드 기질(specific synthetic peptide substrate)(K9 펩타이드; p70S6 키나아제 기질; AnaSpec, San Jose, CA), 20 μM의 찬 ATP, 및 20 μCiγ-32P-ATP의 첨가로 개시되었다. 상기 반응은 30℃에서 20분 동안 인큐베이트되고, 0.5M o-인산을 첨가하여 종결되었다. 10㎕의 반응 혼합물을 P-30 Filtermat(PerkinElmer)에 점적하고 자기방사법 또는 인광화상법을 사용하여 전개하였다. PIM1의 억제에 대한 화합물 42의 IC50는 226.1 nM이었다.
본원에서 언급된 모든 참고문헌은 참고로 포함된다. 본 발명은 본 발명의 기술적 사항 또는 본질적인 필수적인 특성을 벗어나지 않는 다른 특정한 형태로 구형될 수 있으며, 따라서, 이는 본 발명의 범위에 나타낸 바에 따라, 상기한 상세한 설명보다는 첨부된 특허청구범위를 참고로 한다.

Claims (42)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염.
    Figure pct00064

    (식에서,
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    R1은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, -C(=O)(C1-C6)알킬, -C(=O)(C2-C6)알케닐, -C(=O)-임의로 치환된 아릴, -C(=O)(CH2)m-임의로 치환된 아릴, 및 -C(=O)(CH2)p-임의로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R2, R3, 및 R4는 -H, 할로겐, -CN, -NR10R11, -OH, -OR13, -(C1-C6)알콕시, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -OC(=O)R12, -OC(=O)OR12, -C(=O)NR17R18, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -OS(=O)2R13, -S(=O)qR15, -OS(=O)qR15, -S(=O)2NR17R18, -S(=O)NR17R18, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 (C10-C14)아릴, 또는
    Figure pct00065
    이며;
    식에서,
    R5, R6, R7, R8, 및 R9는 -H, -OH, -OR13, -NO2, 할로겐, -CN, -NR10R11, -(CH2)mNR10R11, -O(CH2)mNR10R11, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -SH, -S(C1-C6)알킬, -SR13, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR12, -OC(=O)NR17R18, 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 임의로 치환된 헤테로아릴, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OS(=O)2R16, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R10 및 R11 각각은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -C(=O)R12, -C(=O)NR17R18 , -C(=O)OR12, -C(=O)OR12, -C(=NR14)NR17R18, R13, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 및 -C(=NR14)R15로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R10과 R11은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리를 형성하며;
    각각의 R12는 -(C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R13은 임의로 치환된 아릴 및 -(CH2)mR16으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R14는 -H 및 -(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 동일한 질소에 결합된 두 개의 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (C2-C6)헤테로고리를 형성하며;
    각각의 R15는 -H, -(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 NR14 2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R16은 -(C1-C6)알킬, -NR14 2, 및 Ar1로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    R17 및 R18 각각은 -H, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, R13, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R17 및 R18은 이들이 결합된 질소와 함께 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리를 형성하며;
    m은 각각의 경우에 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
    p는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이며;
    q는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 (C10-C14)아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C2-C9)헤테로사이클릴-(C1-C6)알킬, 및 임의로 치환된 (C2-C5)헤테로고리는 할로겐, -CN, -NR14 2, -(CH2)mNR14 2, -O(CH2)mNR14 2, -NR14C(=O)(C1-C6)알킬, -NR14C(=O)O(C1-C6)알킬, -NR14C(=O)NR14 2, -NR14C(=NR14)NR14 2, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OH, -NO2, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C2-C6)알케닐, -(C2-C6)알키닐, -SR14, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -NR14S(=O)2R15, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -C(=O)R14, -C(=O)OR14, -C(=O)NR14 2, -OC(=O)R14, -OC(=O)NR14 2, -OC(=O)O(C1-C6)알킬, -P(=O)(OR14)2, -OP(=O)(OR14)2, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    Ar1은 화학식 II의 라디칼이며:
    Figure pct00066

    식에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 -H, -OH, -NO2, 할로겐, -CN, -NR10R11, -(CH2)mNR10R11, -O(CH2)mNR10R11, -(C1-C6)알킬, -(CH2)mO(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C1-C6)퍼플루오로알킬, -(C1-C6)퍼플루오로알콕시, -SH, -SR12, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -C(=O)R15, -C(=O)OR15, -C(=O)NR17R18, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR12, -OC(=O)NR17R18, 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -NH(CH2)mC(=O)OR14, -OS(=O)2R16, -C(=NR14)NR14 2, -C(=N-OR14)NR14 2, -P(=O)(OR14)2, 및 -OP(=O)(OR14)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    다만,
    i) R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이며;
    ii) R2, R3, 및 R4중 어느 것도 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13이 아니고 Ar은
    Figure pct00067

    인 경우에, R6 및 R8 중 적어도 하나는 -NO2이며, 적어도 R7은 수소 또는 할로겐 이외의 것이며; 그리고
    iii) Ar이 임의로 치환된 헤테로아릴이고 R2, R3, 또는 R4 중 어느 것도 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13이 아닌 경우에, R1은 수소 이외의 것이다)
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴 또는
    Figure pct00068
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 -OR13, -NHR13, -SR13, -S(=O)R13, 또는 -S(=O)2R13인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R2, R3, 또는 R4 중 적어도 하나는 -S(=O)2R13인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R13은 -(CH2)mR16인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서,
    R3은 -S(=O)2R13이고, R13은 -(CH2)mR16인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R16은 Ar1인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    Ar1은 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,3-디브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,5-디브로모페닐, 2,6-디브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,5-디브로모페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3-디아이오도페닐, 2,4-디아이오도페닐, 2,5-디아이오도페닐, 2,6-디아이오도페닐, 3,4-디아이오도페닐, 3,5-디아이오도페닐, 2-클로로-3-브로모페닐, 2-클로로-4-브로모페닐, 2-클로로-5-브로모페닐, 2-클로로-6-브로모페닐, 3-클로로-4-브로모페닐, 3-클로로-5-브로모페닐, 4-클로로-5-브로모페닐, 2-브로모-3-클로로페닐, 2-브로모-4-클로로페닐, 2-브로모-5-클로로페닐, 3-브로모-4-클로로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-5-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 4-클로로-5-플루오로페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-플루오로-5-클로로페닐, 3-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-3-아이오도페닐, 2-클로로-4-아이오도페닐, 2-클로로-5-아이오도페닐, 2-클로로-6-아이오도페닐, 3-클로로-4-아이오도페닐, 3-클로로-5-아이오도페닐, 4-클로로-5-아이오도페닐, 2-아이오도-3-클로로페닐, 2-아이오도-4-클로로페닐, 2-아이오도-5-클로로페닐, 3-아이오도-4-클로로페닐, 2-브로모-3-플루오로페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐, 2-브로모-5-플루오로페닐, 2-브로모-6-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-브로모-5-플루오로페닐, 4-브로모-5-플루오로페닐, 2-플루오로-3-브로모페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2-플루오로-5-브로모페닐, 3-플루오로-4-브로모페닐, 2-브로모-3-아이오도페닐, 2-브로모-4-아이오도페닐, 2-브로모-5-아이오도페닐, 2-브로모-6-아이오도페닐, 3-브로모-4-아이오도페닐, 3-브로모-5-아이오도페닐, 4-브로모-5-아이오도페닐, 2-아이오도-3-브로모페닐, 2-아이오도-4-브로모페닐, 2-아이오도-5-브로모페닐, 3-아이오도-4-브로모페닐, 2-플루오로-3-아이오도페닐, 2-플루오로-4-아이오도페닐, 2-플루오로-5-아이오도페닐, 2-플루오로-6-아이오도페닐, 3-플루오로-4-아이오도페닐, 3-플루오로-5-아이오도페닐, 4-플루오로-5-아이오도페닐, 2-아이오도-3-플루오로페닐, 2-아이오도-4-플루오로페닐, 2-아이오도-5-플루오로페닐, 또는 3-아이오도-4-플루오로페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서,
    Ar1은 2,6-디클로로페닐인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서,
    Ar은
    Figure pct00069
    인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은 (Z)-4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4-디클로로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  13. 제10항에 있어서,
    Ar은 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물은 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)메틸렌)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-((2-모르폴리노피리미딘-4-일)메틸렌)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-((1H-인돌-3-일)메틸렌)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(티오펜-2-일메틸렌)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-((1H-피롤-3-일)메틸렌)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-2-((1-아세틸-1H-인돌-3-일)메틸렌)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  15. 제3항에 있어서,
    R6 및 R8 중 적어도 하나는 -NO2이며, 적어도 R7은 수소 또는 할로겐 이외의 것인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 화합물은 (Z)-4-((6-클로로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-메톡시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-2-(4-아세톡시-3-니트로벤질리덴)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-카르복시산; (Z)-4-((7-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((6-플루오로-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((4-아세틸-7-메톡시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-플루오로-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-플루오로-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  17. 제9항에 있어서,
    상기 화합물은 (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4-디브로모벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디브로모벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디플루오로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4-디메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디메틸벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 아세테이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐 아세테이트; (Z)-2-벤질리덴-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메톡시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(3-아미노-4-메톡시벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-아미노벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-브로모벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-메틸벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 2-((4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세테이트; (Z)-2-((4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)페닐)아미노)아세트산; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-2,6-디메톡시벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-클로로-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4-디플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(2,4,6-트리플루오로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)벤조에이트; (Z)-메틸 4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-3-니트로벤조에이트; (Z)-4-((7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-2-일리덴)메틸)-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트; (Z)-2-(4-(2H-테트라졸-5-일)벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; (Z)-2-(4-(벤질옥시)-3-니트로벤질리덴)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온; 및 (Z)-7-((2,6-디메톡시벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
  18. 화학식 III의 알데히드를 화학식 IV의 화합물과 반응 혼합물에서 축합하는 단계(condensing); 및
    Figure pct00070

    Figure pct00071

    (상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, 및 n은 청구항 1에서 정의된 바와 같다)
    상기 반응 혼합물에서 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염을 분리하는 단계(isolating)를 포함하는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 축합은 무수물 및 염기 중 하나 이상의 존재하에 일어나는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 무수물은 아세트산 무수물이고, 상기 염기는 트리에틸아민인, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  21. 제21항에 있어서,
    상기 반응 혼합물을 환류(reflux)되도록 가열되는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  22. 제18항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물은
    a) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드, 또는 이의 유도체를 얻도록 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온을 클로로술폰산으로 관능화하는 단계(functionalizing);
    b) 반응 중간체를 얻도록 상기 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드를 소디움 술파이트(sodium sulfite)와 반응시키는 단계; 및
    c) 상기 화학식 IV의 화합물을 얻도록 상기 반응 중간체를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계에 의해 제조되는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00072

    (상기 식에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 청구항 1에서 정의된 바와 같으며, X는 이탈기이다)
  23. 제18항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물은
    a) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드를 얻도록 2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온, 또는 이의 유도체를 클로로술폰산으로 관능화하는 단계(functionalizing);
    b) 반응성 Zn 컴플렉스를 형성하도록 상기 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]티아진-7-술포닐 클로라이드를 Zn과 반응시키는 단계; 및
    c) 상기 화학식 IV의 화합물을 얻도록 상기 반응성 Zn 컴플렉스를 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계에 의해 제조되는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

    Figure pct00073

    (상기 식에서, R19, R20, R21, R22, 및 R23은 청구항 1에서 정의된 바와 같으며, X는 이탈기이다)
  24. 제18항에 있어서,
    상기 화학식 IV의 화합물은
    a) 화합물 B를 형성하도록 화합물 A를 HSCH2CO2R과 반응시키는 단계; 및
    b) 화학식 IV의 상기 화합물을 얻도록 화합물 B의 니트로기를 환원시키는 단계(reducing)에 의해 제조되는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    (상기 식에서, R은 H 또는(C1-C6)알킬이며, R2, R3, 및 R4는 청구항 1에서 정의된 바와 같다)
  25. 제24항에 있어서,
    상기 화합물 B의 니트로기를 환원시키는 단계는 화합물 B를 Zn 및 아세트산으로 처리하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 화합물 B의 니트로기를 환원시키는 단계는 화합물 B를 Na2S2O4로 처리하는 단계를 포함하는, 청구항 1의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  27. 화학식
    I-L-Ab
    (상기 식에서,
    I는 청구항 1에서 정의된 화학식 I의 화합물이며,
    Ab는 항체이며; 그리고
    -L-은 단일 결합 또는 상기 화학식 I의 화합물을 상기 항체에 공유적으로 결합시키는 연결기(linking group)이다)
    의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 염.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 항체는 단일클론 항체 또는 단일특이적 다중클론 항체인, 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 염.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 항체는 종양 특이적 항체인, 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 염.
  30. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 청구항 1의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  31. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 청구항 27의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  32. 개체에 청구항 1의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 세포 증식성 질환은 신생아의 혈관종증(hemangiomatosis), 2차 진행성 다발성 경화증(secondary progressive multiple sclerosis), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 만성 진행성 골수변성 질환(chronic progressive myelodegenerative disease), 신경섬유종증(neurofibromatosis), 신경절신경종증(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성(keloid formation), 뼈의 파제트병(Paget's disease of the bone), 유방 섬유낭성 질환(fibrocystic disease of the breast), 자궁 종양(uterine fibroids), 페이로니병(Peyronie's disease), 듀프트렌병(Dupuytren's disease), 재협착증(restenosis), 양성 증식성 유방질환(benign proliferative breast disease), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), X 연관 림프세포 증식성 질환(X linked lymphocellular proliferative disorder), 이식 후 림프세포 증식성 질환(post transplantation lymphocellular proliferative disorder), 황반변성(macular degeneration), 망막증(retinopathies), 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy), 비 암성 림프세포 증식성 질환(non cancerous lymphocellular proliferative disorders) 및 암으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 세포 증식성 질환은 암인, 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 화합물은 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 카제인 키나아제 2, 사이클린-의존성 키나아제 9 및 PIM1로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 활성은 상기 개체의 암 세포를 억제하는 것인, 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법.
  36. 제34항에 있어서,
    상기 암은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 대장암; 피부암; 뇌암; 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법.
  37. 개체에 청구항 1의 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스(apoptosis)를 유도하는 방법.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 화합물은 (Z)-7-((2,6-디클로로벤질)술포닐)-2-(4-히드록시-3-니트로벤질리덴)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 카제인 키나아제 2, 사이클린-의존성 키나아제 9 및 PIM1로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 키나아제의 활성은 개체의 암 세포를 억제하는, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법.
  39. 제37항에 있어서,
    상기 암 세포는 종양 세포(tumor cells)인, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 종양 세포는 난소, 자궁경부, 유방, 전립성, 고환, 폐, 신장, 대장, 피부 및 뇌의 종양 세포로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법.
  41. 개체에 청구항 24의 적어도 하나의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환을 앓는 개체의 치료 방법.
  42. 개체에 청구항 24의 적어도 하나의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암으로 고통받는 개체에서 암 세포의 아포프토시스를 유도하는 방법.
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