KR20150138214A - (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법 - Google Patents

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유키토 후루야
요시타카 나카무라
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

FXa 저해 화합물의 제조 중간체 화합물로서 중요한, (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이 과제이다.
(S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염을, 용매 중에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 N-브로모숙신이미드와 처리하는 것을 특징으로 하는, (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 의 제조 방법.

Description

(1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING (1S,4S,5S)-4-BROMO-6- OXABICYCLO[3.2.1]OCTANE-7-ONE}
본 발명은, 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물의 제조에 있어서의 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
활성화 혈액 응고 제 X 인자 (이하, FXa 로 칭하는 경우가 있다) 의 저해 작용을 나타내고, 혈전성 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 화합물로서 예를 들어, 하기의 식 (X)
[화학식 1]
Figure pct00001
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 그 염 또는 그것들의 수화물, 또, 예를 들어, 하기의 식 (X-a)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 화합물 (X) 의 p-톨루엔술폰산·1 수화물이 알려져 있다 (예를 들어, 특허문헌 2 ∼ 5 참조).
이들 FXa 저해 화합물 제조의 중간체 화합물로서 하기 식 (1-a)
[화학식 3]
Figure pct00003
로 나타내는 (1S,4S,5S)-4-요오드-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 [이하, 화합물 (1-a) 로 칭하는 경우가 있다] 이 개시되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 5, 비특허문헌 1 참조).
또, 화합물 (1-a) 혹은 그 브로모 유도체인, 하기 식 (1)
[화학식 4]
Figure pct00004
로 나타내는 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온은, 하기 식 (2-a)
[화학식 5]
Figure pct00005
로 나타내는 광학 활성인 (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산 (2-a) (예를 들어, 비특허문헌 2 참조) 의 할로락톤화 (브로모락톤화) 반응에 의해 합성할 수 있는 것이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허문헌 3 ∼ 7 참조).
그러나, 하기 스킴에 나타내는 바와 같이, 라세미체인 3-시클로헥센-1-카르복실산 (2) 와 광학 활성인 아민 (3) 으로부터 얻어지는 염 화합물의 분별 재결정에 의해 얻어진, 광학 활성인 염 화합물 (2-b) 를, 중화하여 유리산으로 하지 않고, 화합물 (1) 을 제조하는 방법은 알려지지 않았다.
[화학식 6]
Figure pct00006
국제 공개 제2003/000657호 팜플렛 국제 공개 제2003/000680호 팜플렛 국제 공개 제2003/016302호 팜플렛 국제 공개 제2004/058715호 팜플렛 국제 공개 제2001/074774호 팜플렛
K. Miyashita et al., Tetrahedron, 67(11), 2011, 2044－2050. H. M. Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 5199-5203, 1978. F. Chen et al., Tetrahedron Letters, 51(6), (2010), 3433-3435. M. Chini et al., Tetrahedron, 48(3), 539-544, 1992. Y. Fujimoto et al., Heterocycles, 23(8), 2035－2039, 1985. C. Iwata et al., Heterocycles, 31(6), 987-991, 1990. J. C. S., Perkin Trans. 1, (1994), 7, 847-51.
본 발명의 과제는, FXa 저해 화합물 제조의 중간체 화합물로서 중요한, (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염으로부터, (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염 (2-b) 를, 염인 채로 유리산으로 하는 일 없이, 용매 중, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (4) 또는 N-브로모숙신이미드 (5) 와 처리함으로써, 효율적으로 순도가 높은 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 이 얻어지는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 의해, FXa 저해 화합물 제조의 중간체 화합물로서 중요한, (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을 효율적으로 제조하는 방법이 제공된다.
즉, 본 발명은 하기의 [1] ∼ [5] 를 제공한다.
[1] 하기 식 (1)
[화학식 7]
Figure pct00007
로 나타내는 화합물의 제조법으로서, 하기 식 (2-b)
[화학식 8]
Figure pct00008
로 나타내는 (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염을, 용매 중에서 하기 식 (4)
[화학식 9]
Figure pct00009
로 나타내는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 또는 하기 식 (5)
[화학식 10]
Figure pct00010
로 나타내는 N-브로모숙신이미드와 처리하는 것을 특징으로 하는, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[2] 하기 식 (1)
[화학식 11]
Figure pct00011
로 나타내는 화합물의 제조법으로서, 하기 식 (2)
[화학식 12]
Figure pct00012
로 나타내는 3-시클로헥센-1-카르복실산을, 하기 식 (3)
[화학식 13]
Figure pct00013
로 나타내는 (R)-α-페닐에틸아민과 처리하여 얻어지는, 하기 식 (2-b)
[화학식 14]
Figure pct00014
로 나타내는 (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염을, 용매 중에서 하기 식 (4)
[화학식 15]
Figure pct00015
로 나타내는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 또는 하기 식 (5)
[화학식 16]
Figure pct00016
로 나타내는 N-브로모숙신이미드와 처리하는 것을 특징으로 하는, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
[3] 용매가 아세토니트릴인, [1] 또는 [2] 에 기재된 제조 방법.
[4] 하기 식 (11a)
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물의 제조법으로서；
[1] 의 제조법을 사용하여 제조한, 식 (1) 로 나타내는 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을 사용하고, 하기의 공정 (a) 및 공정 (b) 의 공정으로 이루어지는, 식 (11a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
공정 (a)：(1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을, 디메틸아민 수용액 처리하고, 이어서 암모니아 수용액으로 처리하고, 계속하여 디-tert-부틸디카보네이트로 처리한 후, 메탄술포닐클로라이드와 처리하여, 메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를 제조한다.
공정 (b)：메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를, 아지화나트륨과 처리하고, 이어서 팔라듐-탄소 및 포름산암모늄의 존재 하에 수소화를 실시한 후, 옥살산과 처리하여, tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산염을 제조한다.
[5] 하기 식 (X-a)
[화학식 18]
Figure pct00018
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염·1 수화물의 제조법으로서；
[1] 의 제조법을 사용하여 제조한, 식 (1) 로 나타내는 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을 사용하고, 하기의 공정 (a) ∼ 공정 (e) 의 각 공정으로 이루어지는, (식) (11a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
공정 (a)：(1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을, 디메틸아민 수용액 처리하고, 이어서 암모니아 수용액으로 처리하고, 계속하여 디-tert-부틸디카보네이트로 처리한 후, 메탄술포닐클로라이드와 처리하여, 메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를 제조한다.
공정 (b)：메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를, 아지화나트륨과 처리하고, 이어서 팔라듐-탄소 및 포름산암모늄의 존재 하에 수소화를 실시한 후, 옥살산과 처리하여, tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산염을 제조한다.
공정 (c)：tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산염을, 트리에틸아민의 존재 하에, 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트염산염과 처리하여, tert-부틸[[1R,2S,5S]-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르밤산을 제조한다.
공정 (d)：tert-부틸[(1R,2S,5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르밤산을 메탄술폰산과 처리하고, 이어서, 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산염산염과 처리하여, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 [에독사반 (edoxaban)] 를 제조한다.
공정 (e)：N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 [에독사반 (edoxaban)] 를, 함수 에탄올 중, P-톨루엔술폰산과 처리하여, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염·1 수화물을 제조한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 서술한다.
본 명세서에 있어서,「C1 ∼ C6 알킬」이란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기 사슬의 알킬기를 의미한다. 본 명세서에 있어서의 C1 ∼ C6 알킬로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의「C1 ∼ C6 알킬알코올」로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올 또는 n-부탄올 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서,「함수 용매」란, 물과 유기 용매의 혼합 용매를 의미한다. 물과 유기 용매의 혼합은, 반응 전이어도 되고 반응의 도중이어도 되며, 물과 유기 용매가 용매로서 작용하는 환경이면 특별히 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서,「당량」이란, 특별히 기재되지 않는 한, 화학량론에 있어서의 몰 당량을 의미한다.
본 발명에 있어서의, 하기 식 (X)
[화학식 19]
Figure pct00019
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (N1-(5-Chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamide) 는, p-톨루엔술폰산·수화물인 화합물 (X-a) 의 프리체 (유리 염기) 로서, 세계 보건 기구 (WHO) 에는, 국제 일반 명칭 (International Nonproprietary Names, INN)：에독사반 (edoxaban), N-(5-클로로피리딘-2-일)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-디메틸카르바모일)-2-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복사미도)시클로헥실]옥사미드(N-(5-chloropyridin-2-yl)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carboxamido)cyclohexyl]oxamide) 로서 등록되어 있다.
상기의 화합물 (X) 는, 그 약리학상 허용되는 염이어도 되고, 또 그것들의 수화물이어도 되는데, 하기 식 (X-a)
[화학식 20]
Figure pct00020
로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p-톨루엔술폰산·1 수화물이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 대해, 이하에 상세히 서술한다.
[화학식 21]
Figure pct00021
[화합물 (2-b) 의 제조 공정]
식 (2-b) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (2-b) 로 칭하는 경우가 있다) 은 용매 중, 화합물 (2) 를 광학 활성인 염기인 (R)-α-페닐에틸아민과 처리함으로써 결정성의 디아스테레오머염으로서 얻을 수 있다. 이 (R)-α-페닐에틸아민 부가 염 화합물의 재결정을 반복하여, 보다 광학 순도가 높은 화합물 (2-b) 를 얻을 수 있다.
화합물 (2) 및 (R)-α-페닐에틸아민은 상업적으로 입수 가능하지만, 공지된 방법으로 합성할 수도 있다.
염 분할에 있어서의 용매로는, 특별히 한정되지 않지만, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 톨루엔, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합 용매가 바람직하고；물과 아세톤의 혼합 용매 (이하, 함수 아세톤으로 칭하는 경우가 있다), 및 물과 아세트산에틸의 혼합 용매 (이하, 함수 아세트산에틸로 칭하는 경우가 있다) 가 보다 바람직하다.
염 분할의 용매로서 함수 아세톤 또는 함수 아세트산에틸을 사용하는 경우의 함수율은, 특별히 한정되지 않지만, 0.1 ∼ 3 ％ 가 바람직하고, 0.5 ∼ 3 ％ 가 보다 바람직하다.
염 분할의 용매의 양은, 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (2) 에 대해 5 배 ∼ 30 배 (v/w) 가 바람직하고, 5 배 ∼ 10 배 (v/w) 가 보다 바람직하다.
염 분할의 정석 (晶析) 의 온도는, 사용하는 용매에 따라 상이하지만, －10 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시할 수 있는데, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다. 온도는, 일정하게 유지하고 있어도 되고, 결정이 석출되는 온도에서 수 시간 유지한 후, 단계적으로 냉각시켜 가도 된다. 단계적으로 냉각시키는 경우, 예를 들어, 40 ℃ ∼ 60 ℃ 에서 2 ∼ 6 시간 유지한 후, 서서히 냉각 (예를 들어, 5 ∼ 10 ℃/시간씩, 바람직하게는, 20 ∼ 40 ℃ 까지는 5 ℃/시간씩, －10 ℃ ∼ 20 ℃ 까지는 10 ℃/시간씩) 냉각시키는 것이, 높은 광학 순도의 결정을 얻는 관점에서 바람직하다.
염 분할의 정석의 시간은, 1 시간 내지 48 시간의 범위이면 되고, 바람직하게는 16 시간 내지 30 시간의 범위이다.
(R)-α-페닐에틸아민의 첨가량은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 화합물 (2) 에 대해, 화학량론적으로 0.5 ∼ 2 당량, 바람직하게는 0.5 ∼ 1 당량이다.
정석된 화합물 (2-b) 를 여과하는 온도는, 특별히 한정되지 않지만, －20 ℃ ∼ 50 ℃ 가 바람직하고, －10 ℃ ∼ 30 ℃ 가 보다 바람직하다.
석출된 결정은, 예를 들어, 여과, 원심 분리 또는 경사법에 의해 단리할 수 있다. 단리한 결정은 필요에 따라 적당한 용매로 세정할 수 있다.
화합물 (2) 의 (R)-α-페닐에틸아민염을 사용한 광학 분할에 의해 얻어진 화합물 (2-b) 은, 용매 중에서 가열하여 용해시킨 후, 냉각시켜 재결정시킴으로써 광학 순도를 더욱 높일 수 있다.
재결정에 있어서의 용매로는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 용매로서 상기 서술한 (R)-α-페닐에틸아민 부가 염 화합물을 제조한 용매와 동일한 것을 들 수 있고, 함수 아세톤 및 함수 아세트산에틸이 바람직하다. 함수 아세톤 또는 함수 아세트산에틸을 사용하는 경우의 함수율은, 특별히 한정되지 않지만, 0.1 ∼ 3 ％ 가 바람직하고, 0.5 ∼ 3 ％ 가 보다 바람직하다. 재결정에 있어서의 용매는, 염 분할에 있어서 사용한 용매와 다른 종류의 용매를 사용해도 되지만, 동일한 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
재결정에 있어서의 용매의 양은, 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (2-b) 에 대해 5 ∼ 30 배 (v/w) 가 바람직하고, 5 ∼ 10 배 (v/w) 가 보다 바람직하다.
재결정의 정석의 온도는, 사용하는 용매에 따라 상이하지만, －10 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 온도는 일정하게 유지하고 있어도 되고, 결정이 석출되는 온도에서 수 시간 유지한 후, 단계적으로 냉각시켜 가도 된다. 단계적으로 냉각시키는 경우, 예를 들어, 40 ∼ 60 ℃ 에서 2 ∼ 6 시간 유지한 후, 서서히 냉각 (예를 들어, 5 ∼ 10 ℃/시간씩, 바람직하게는, 20 ∼ 40 ℃ 까지는 5 ℃/시간씩, －10 ∼ 20 ℃ 까지는 10 ℃/시간씩) 냉각시키는 것이, 높은 광학 순도의 결정을 얻는 관점에서 바람직하다.
재결정의 정석의 시간은, 1 ∼ 48 시간의 범위이면 되고, 바람직하게는 16 ∼ 30 시간의 범위이다.
재결정에 의해 정석된 화합물 (2-b) 를 여과하는 온도는, 특별히 한정되지 않지만, －20 ∼ 50 ℃ 가 바람직하고, －10 ∼ 30 ℃ 가 보다 바람직하다.
재결정의 횟수는, 목적의 화합물이 양호한 광학 순도, 또한 양호한 수율로 얻어지는 한, 특별히 한정되지 않지만, 본 발명의 방법에 의하면, 적어도 5 회 이하, 바람직하게는 3 회 이하, 보다 바람직하게는 2 회 이하라는 매우 적은 횟수의 재결정으로 높은 광학 순도의 화합물 (2-b) 를 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은, 화합물 (2-b), 나아가서는 이하에 상세히 서술하는 바와 같이 화합물 (2-b) 를 사용하여 제조하는 화합물 (1 또는 1-a), 또한 특허문헌 1 ∼ 4 등에 기재되는 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제로서 유용한 화합물 (X 또는 X-a) 의 공업적 제조 방법에 사용되는 점에서 매우 유용하다.
[화합물 (1) 의 제조 공정]
화합물 (1) 은, 화합물 (2-b) 를, 염인 채로 유리산으로 하는 일 없이, 용매 중, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (4), 또는 N-브로모숙신이미드 (5) 와 처리하여 제조한다. 본 반응은, 일반적으로 브로모락톤화 반응으로 불리고 있다.
여기서, 브롬 배급원으로서 사용하는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (4) 및 N-브로모숙신이미드 (5) 는 시판되는 것을 사용하면 된다.
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (4) 또는 N-브로모숙신이미드 (5) 의 첨가량은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 화합물 (2-b) 에 대해 0.5 ∼ 2 당량으로 실시할 수 있고, 바람직하게는 0.6 ∼ 1.2 당량이다.
본 공정의 반응 용매로는, 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 부타논, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매가 바람직하고, 아세토니트릴이 보다 바람직하다.
본 공정의 용매량은, 특별히 한정되지 않지만, 화합물 (2-b) 에 대해 1 ∼ 20 배 (v/w) 가 바람직하고, 1.5 ∼ 5 배 (v/w) 정도가 보다 바람직하다.
본 공정의 반응 온도는, 사용하는 용매에 따라 상이한데, －10 ℃ ∼ 용매의 비점에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 0 ∼ 40 ℃ 정도가 바람직하다. 온도는, 일정하게 유지하고 있어도 되지만, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (4) 또는 N-브로모숙신이미드 (5) 의 첨가시에는, 0 ∼ 10 ℃ 정도로 냉각시키는 것이 바람직하다.
반응 종료 후의 후처리로는, 할로락톤화 반응의 후처리로서 공지된 방법을 사용하면 된다. 통상적으로 과잉 혹은 유리의 할로겐 (본 반응에 있어서는 브롬 원자) 을 포착하기 위하여 범용되고 있는, 티오황산나트륨 또는 그 수용액을 사용한다. 또, 반응계 내로부터 목적물을 분리하는 조작은, 유기 용매를 사용하여 추출하면 되고, 추출 용매로는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 부타논, 아세트산에틸, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 사용하면 된다.
본 공정의 출발 물질인 화합물 (2-b) 은, 아민의 염인 점에서, 반응 종료 후에 해리되는 불필요한 아민을 제거하기 위하여, 추출액을 산으로 세정하는 것이 바람직하다. 사용하는 산으로는, 유기산 및 무기산의 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 염산 수용액, 황산 수용액, 아세트산 수용액, 타르타르산 수용액, 시트르산 수용액 등을 바람직한 산으로서 들 수 있다.
본 공정의 성적체인 화합물 (1) 은 고형물 (또는 결정) 로서 여과 등에 의해 단리할 수 있다.
여과 등의 공정에 이를 때까지의 조작으로는, 추출액의 농축, 고형물로서 고화의 완결 (혹은 결정으로서 정석의 완결), 세정 및 건조 등을 들 수 있다. 상기의 추출액을 농축시키고, 화합물 (1) 의 석출에 바람직한 용매를 첨가한다. 여기서, 석출에 바람직한 용매로는 이소프로필알코올을 들 수 있다. 정석 시간으로는, 1 ∼ 48 시간의 범위이면 되고, 바람직하게는 16 ∼ 30 시간의 범위이다. 정석 온도로는 0 ℃ 이하, 바람직하게는 －5 ∼ －15 ℃ 이다.
정석된 화합물 (1) 을 여과하는 온도는, 특별히 한정되지 않지만, －5 ∼ －15 ℃ 가 바람직하다.
석출된 고형물 (또는 결정) 은, 예를 들어, 여과, 원심 분리 또는 경사법에 의해 단리할 수 있다. 단리한 결정은 필요에 따라 적당한 용매로 세정할 수 있는데, 세정 용매로는 이소프로필알코올이 바람직하다.
본 발명에서 제조한, (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 로부터, 국제 공개 제2003/000680호 팜플렛에 기재된 제조 방법을 준용하여, 식 (X) 로 나타내는 에독사반 (edoxaban), 및 식 (X) 의 p-톨루엔술폰산 1수화물염 (X-a) 를 제조할 수 있고, 이하에 그 구체적인 공정에 대해 설명한다.
화합물 (X 및 X-a) 는, 이하의 [공정 (a)] ∼ [공정 (e)] 의 공정으로 제조할 수 있다.
공정 (a)：식 (1) 로 나타내는 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을, 디메틸아민 수용액 처리하여 화합물 (5), 이어서 암모니아 수용액 (암모니아수) 으로 처리하여 화합물 (7) 로 유도하고, 계속하여 디-tert-부틸디카보네이트로 처리하여 화합물 (8) 로 유도한 후, 메탄술포닐클로라이드와 처리하여 식 (9) 로 나타내는 메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를 제조한다.
[화학식 22]
Figure pct00022
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Ms 는 메탄술포닐기를 나타낸다)
공정 (b)：화합물 (9) 를, 아지화나트륨과 처리하여 화합물 (10) 으로 하고, 계속하여 팔라듐-탄소 및 포름산암모늄의 존재 하에 수소화를 실시하여 화합물 (11) 로 유도하고, 이것을 옥살산과 처리하여 식 (11a) 로 나타내는 tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산염을 제조한다.
[화학식 23]
Figure pct00023
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
공정 (c)：화합물 (11a) 를 트리에틸아민의 존재 하에, 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트염산염과 처리하여, 식 (12) 로 나타내는 tert-부틸[[1R,2S,5S]-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르밤산을 제조한다.
공정 (d)：화합물 (12) 의 tert-부톡시카르보닐기를 메탄술폰산과 처리하여 제거하고, 이어서, 축합제 (수용성 카르보디이미드) 의 존재 하에 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산염산염과 처리하여, 식 (X) 로 나타내는 에독사반 (edoxaban) 을 제조한다. 그리고, 필요에 따라 다음의 [공정 (e)] 의 처리를 실시한다.
[화학식 24]
Figure pct00024
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
공정 (e)：식 (X) 로 나타내는 에독사반 (edoxaban), 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 그것들의 수화물을 제조한다. 예를 들어, 식 (X) 로 나타내는 에독사반 (edoxaban) 을, 함수 에탄올 중, P-톨루엔술폰산과 처리하여, 식 (X-a) 로 나타내는 화합물 (X) 의 p-톨루엔술폰산·1 수화물을 제조한다.
[화학식 25]
Figure pct00025
이상과 같이, 화합물 (1) 은, 예를 들어, 특허문헌 2 ∼ 5 등에 기재된 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제인 화합물 (X 및 X-a) 의 제조 중간체로서 유용하다.
실시예
이하에 실시예를 기재하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 얻어진 화합물의 광학 순도 (％ee) 는, 다음과 같이 하여 구하였다.
＜광학 순도의 분석 조건＞
검출기：FID；
칼럼：J＆W Cyclodex (등록상표), 30 m × 0.25 ㎜；
시료 기화실 온도：250 ℃；
칼럼 온도：90 ℃；
검출부 온도：250 ℃；캐리어 가스：헬륨；유속 1 ㎖/min
(실시예 1)
(1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1)
[화학식 26]
Figure pct00026
질소 분위기 하, 빙랭시킨 (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산·(R)-α-페닐에틸아민염 (2-b) (10.0 g, 40.4 m㏖) 의 아세토니트릴 (25 ㎖) 용액에, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (4) (11.6 g, 40.6 ㏖) 를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 승온 후, 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 (50 ㎖) 및 10 ％ 티오황산나트륨 수용액 (40 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸 (50 ㎖) 로 추출 후, 유기층을 합하여 5 ％ 시트르산 수용액 (40 ㎖) 으로 세정하였다. 유기층을 포화 식염수 (30 ㎖) 로 세정 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 이소프로필알코올 (50 ㎖) 을 첨가하고, 용량이 30 ㎖ 가 될 때까지 감압하에 용매 증류 제거하여 농축하였다. 얻어진 슬러리상물을 －10 ℃ 까지 냉각 후, 석출물을 여과, 빙랭 이소프로필알코올 (10 ㎖) 로 세정하여 표제 화합물 (1) (6.9 g, 수율 83.5 ％) 을 얻었다.
화합물 (1) 의 각종 스펙트럼 데이터는, 문헌 기재 (비특허문헌 4) 의 것과 일치하였다.
(실시예 2)
{(1R,2R,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}메탄술포네이트 (9)
[화학식 27]
Figure pct00027
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, Ms 는 메탄술포닐기를 나타낸다)
(1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (20 g) 을 아세토니트릴 (125 ㎖) 에 용해시키고, 50 ％ 디메틸아민 수용액 (35.2 g) 을, 약 10 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 에서 15 시간 교반 후, 반응 용매를 15 ℃ 이하에서 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 28 ％ 암모니아수 (125 ㎖) 를 첨가하였다. 혼합액을 35 ∼ 45 ℃ 로 가온하여 8 시간 교반 후, 추가로 25 ℃ 에서 14 시간 교반하였다. 반응 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 탈이온수 (63 ㎖) 를 첨가하고, 다시 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물에, 탈이온수 (88 ㎖), 디-tert-부틸디카보네이트 (31.9 g) 및 48 ％ 수산화나트륨 수용액 (20.3 g) 을 첨가하고, 혼합액을 40 ∼ 45 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 4-메틸-2-펜타논 (175 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 4-메틸-2-펜타논 (175 ㎖) 으로 추출하였다. 추출액을 합쳐, 전체 용량이 175 ㎖ 가 될 때까지 용매를 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물에 4-메틸-2-펜타논 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합액의 전체 용량이 175 ㎖ 가 될 때까지 용매를 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물에, 4-메틸-2-펜타논을 첨가하고, 전체 용량을 250 ㎖ 로 하였다. 혼합 용액에 메탄술포닐클로라이드 (17.9 g) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (18.8 g) 을 혼합액의 온도를 15 ∼ 30 ℃ 로 유지하도록 서서히 첨가하였다. 반응 혼합액을 동 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응 완결을 확인 후, 반응 혼합액에 메탄올 (43 ㎖) 및 탈이온수 (63 ㎖) 를 첨가하여 15 분 교반하였다. 유기층을 분리하고, 5 ％ 탄산수소나트륨 수용액 (50 ㎖) 으로 세정 후, 전체 용량이 100 ㎖ 가 되도록 감압하에 농축하였다. 얻어진 슬러리상물을 약 0 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 석출물을 여과하여, 4-메틸-2-펜타논 (25 ㎖) 으로 세정 후, 감압 건조시켜 표제 화합물 (9) (22.4 g, 수율 62.9 ％) 를 얻었다.
HPLC 순도：99.23 ％
(참고예 1)
(S)-3-시클로헥센-1-카르복실산·(R)-α-페닐에틸아민염 (2-b)
[화학식 28]
Figure pct00028
3-시클로헥센-1-카르복실산 (1) (1.0 ㎏) 을, 4.8 ％ 함수 아세톤 (7.5 ℓ) 에 용해시키고, 50 ℃ 에서 (R)-α-페닐에틸아민 (3) (624.3 g) 을 4.8 ％ 함수 아세톤에 용해시킨 용액 (500 ㎖) 을 서서히 첨가하고, 그대로의 온도에서 4 시간 교반하였다. 현탁액을 35 ℃ 까지 냉각시키고, 동 온도에서 16 시간 교반 후, 추가로 10 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 현탁액을 감압 여과에 제공하여, 표제의 염 화합물 837.1 g 을 결정으로서 얻었다. 그 광학 순도는 63 ％de 였다. 계속해서, 얻어진 염 화합물 700 g 에 4.8 ％ 함수 아세톤 (5.6 ℓ) 을 첨가하고, 가열 환류하, 5 시간, 30 ℃ 에서 13 시간 교반 후, 빙랭하, 3 시간 교반하였다. 그 현탁액을 감압 여과하여, 표제의 염 화합물 519.4 g 을 결정으로서 얻었다. 그 광학 순도는 81 ％de 였다. 또한, 얻어진 염 화합물 500 g 에 4.8 ％ 함수 아세톤 (4.0 ℓ) 을 첨가하고, 가열 환류하, 5 시간, 30 ℃ 에서 13 시간 교반 후, 10 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 그 현탁액을 감압 여과하여, 표제의 염 화합물 398.5 g 을 결정으로서 얻었다. 그 광학 순도는 91 ％de 였다. 마지막으로, 얻어진 염 화합물 300 g 에 4.8 ％ 함수 아세톤 (2.4 ℓ) 을 첨가하고, 가열 환류하, 5 시간, 30 ℃ 에서 13 시간 교반 후, 10 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 그 현탁액을 감압 여과하여, 표제 화합물 (2-b) 240.0 g 을 결정으로서 얻었다. 그 광학 순도는 97 ％de 였다.
Figure pct00029
(참고예 2)
(S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염 (2-b)
[화학식 29]
Figure pct00030
3-시클로헥센-1-카르복실산 (1) (30 g) 을 3 ％ 함수 아세트산에틸 (150 ㎖) 에 용해시키고, 55 ℃ 에서 (R)-α-페닐에틸아민 (3) (23.0 g) 을 3 ％ 함수 아세트산에틸에 용해시킨 용액 (30 ㎖) 을 서서히 첨가하고, 그대로의 온도에서 6 시간 교반하였다. 현탁액을 25 ℃ 에서 5 시간, 추가로 －10 ℃ 에서 2 시간 30 분간 교반하였다. 현탁액을 감압 여과하여, 표제의 염 화합물 32.9 g 을 결정으로서 얻었다. 그 광학 순도는 49 ％de 였다. 계속해서, 얻어진 염 화합물 32.7 g 에 3 ％ 함수 아세트산에틸 (196 ㎖) 을 첨가하고, 55 ℃ 에서 3 시간 교반 후, 25 ℃ 에서 5 시간, 추가로 －10 ℃ 에서 2 시간 30 분간 교반하였다. 그 현탁액을 감압 여과에 제공하여, 표제의 염 화합물 24.7 g 을 결정으로서 얻었다. 그 광학 순도는 78 ％de 였다. 또한, 얻어진 염 화합물 24.6 g 에 3 ％ 함수 아세트산에틸 (148 ㎖) 을 첨가하고, 55 ℃ 에서 3 시간 교반 후, 25 ℃ 에서 5 시간, 추가로 －10 ℃ 에서 2 시간 30 분간 교반하였다. 그 현탁액을 감압 여과에 제공하여, 표제 화합물 (2-b) 20.3 g 을 결정으로서 얻었다. 그 광학 순도는 95 ％de 였다.
(참고예 3)
tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산 (11a)
[화학식 30]
Figure pct00031
(식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
아지화나트륨 (7.14 g) 및 염화도데실피리디늄 (7.80 g) 을, 실온에서 메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르 (20.0 g) 의 톨루엔 용액 (100 ㎖)에 첨가하고, 60 ℃ 72 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 당해 세정 후의 유기층에, 메탄올, 7.5 ％ 팔라듐-탄소 및 포름산암모늄을 첨가하고, 40 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물에 함수 아세토니트릴 (200 ㎖) 및 무수 (anhydrous) 옥살산 (4.94 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 교반하고, 석출된 결정을 여과하였다. 여과 채취한 결정에 아세토니트릴 (200 ㎖) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 석출 결정을 여과, 건조시켜 12.7 g 의 표제물을 얻었다.
(참고예 4)
tert-부틸[(1R,2S,5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르밤산 (12)
[화학식 31]
Figure pct00032
tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산 (11a) (100.1 g) 를 아세토니트릴 (550 ㎖) 에 현탁하고, 60 ℃ 에서 트리에틸아민 (169 ㎖) 을 첨가하였다. 동 온도에서, 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트염산염 (84.2 g) 을 혼합물에 첨가하고, 6 시간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 10 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 건조시켜 106.6 g 의 표제물을 얻었다.
(참고예 5)
N 1 -(5-클로로피리딘-2-일)-N 2 -[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 [에독사반 (edoxaban)] (X)
[화학식 32]
Figure pct00033
tert-부틸[(1R,2S,5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르밤산 (12) (95.1 g) 를 아세토니트릴 (1900 ㎖) 에 현탁하고, 실온에서 메탄술폰산 (66 ㎖) 을 첨가하고, 동 온도에서 2 시간 교반하였다. 빙랭 교반하, 반응 혼합물에 트리에틸아민 (155 ㎖), 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산염산염 (52.5 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (33.0 g), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (46.8 g) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 트리에틸아민 및 물을 반응 혼합물에 첨가한 후, 빙랭 교반하에 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고, 건조시켜 103.2 g 의 표제물을 얻었다.
(참고예 6)
N 1 -(5-클로로피리딘-2-일)-N 2 -((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 p- 톨루엔술폰산1수화물 (X-a) 의 합성 (국제 공개 제07/032498호 팜플렛에 기재된 방법)
[화학식 33]
Figure pct00034
N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (86.8 g) 를, 60 ℃ 에서 30 ％ 함수 에탄올 (418 ㎖) 에 용해 후, p-톨루엔술폰산1수화물 (29.0 g) 의 30 ％ 함수 에탄올 용액 (167 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 70 ℃ 에서 1 시간 교반 후, 서서히 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올을 첨가하여 16 시간 교반하였다. 반응액을 빙랭하, 1 시간 교반 후, 결정을 여과 채취하여, 표제 화합물 102.9 g 을 얻었다.
산업상 이용가능성
본 발명은 FXa 저해제인 화합물 (X) 및 화합물 (X-a) 의 제조에 이용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00035

    로 나타내는 화합물의 제조법으로서, 하기 식 (2-b)
    [화학식 2]
    Figure pct00036

    로 나타내는 (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염을, 용매 중에서 하기 식 (4)
    [화학식 3]
    Figure pct00037

    로 나타내는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 또는 하기 식 (5)
    [화학식 4]
    Figure pct00038

    로 나타내는 N-브로모숙신이미드와 처리하는 것을 특징으로 하는, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  2. 하기 식 (1)
    [화학식 5]
    Figure pct00039

    로 나타내는 화합물의 제조법으로서, 하기 식 (2)
    [화학식 6]
    Figure pct00040

    로 나타내는 3-시클로헥센-1-카르복실산을, 하기 식 (3)
    [화학식 7]
    Figure pct00041

    로 나타내는 (R)-α-페닐에틸아민과 처리하여 얻어지는, 하기 식 (2-b)
    [화학식 8]
    Figure pct00042

    로 나타내는 (S)-3-시클로헥센-1-카르복실산의 (R)-α-페닐에틸아민염을, 용매 중에서 하기 식 (4)
    [화학식 9]
    Figure pct00043

    로 나타내는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 또는 하기 식 (5)
    [화학식 10]
    Figure pct00044

    로 나타내는 N-브로모숙신이미드와 처리하는 것을 특징으로 하는, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    용매가 아세토니트릴인, 제조 방법.
  4. 하기 식 (11a)
    [화학식 11]
    Figure pct00045

    (식 중, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물의 제조법으로서；
    제 1 항의 제조법을 사용하여 제조한, 식 (1) 로 나타내는 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을 사용하고, 하기의 공정 (a) 및 공정 (b)의 공정으로 이루어지는, 식 (11a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    공정 (a)：(1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을, 디메틸아민 수용액 처리하고, 이어서 암모니아 수용액으로 처리하고, 계속하여 디-tert-부틸디카보네이트로 처리한 후, 메탄술포닐클로라이드와 처리하여, 메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를 제조한다.
    공정 (b)：메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를, 아지화나트륨과 처리하고, 이어서 팔라듐-탄소 및 포름산암모늄의 존재 하에 수소화를 실시한 후, 옥살산과 처리하여, tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산염 (11a) 를 제조한다.
  5. 하기 식 (X-a)
    [화학식 12]
    Figure pct00046

    로 나타내는 N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염·1 수화물의 제조법으로서；
    제 1 항의 제조법을 사용하여 제조한, 식 (1) 로 나타내는 (1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을 사용하고, 하기의 공정 (a) ∼ 공정 (e) 의 각 공정으로 이루어지는, (식) (X-a) 로 나타내는 화합물의 제조 방법.
    공정 (a)：(1S,4S,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (1) 을, 디메틸아민 수용액 처리하고, 이어서 암모니아 수용액으로 처리하고, 계속하여 디-tert-부틸디카보네이트로 처리한 후, 메탄술포닐클로라이드와 처리하여, 메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를 제조한다.
    공정 (b)：메탄술폰산(1R,2R,4S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-디메틸카르바모일-시클로헥실에스테르를, 아지화나트륨과 처리하고, 이어서 팔라듐-탄소 및 포름산암모늄의 존재 하에 수소화를 실시한 후, 옥살산과 처리하여, tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산염을 제조한다.
    공정 (c)：tert-부틸{(1R,2S,5S)-2-아미노-5-[(디메틸아미노)카르보닐]시클로헥실}카르밤산옥살산염을, 트리에틸아민의 존재 하에, 에틸[5-클로로피리딘-2-일]아미노](옥소)아세테이트염산염과 처리하여, tert-부틸[[1R,2S,5S]-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르밤산을 제조한다.
    공정 (d)：tert-부틸[(1R,2S,5S)-2-({[(5-클로로피리딘-2-일)아미노](옥소)아세틸}아미노)-5-(디메틸아미노카르보닐)시클로헥실]카르밤산을 메탄술폰산과 처리하고, 이어서, 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복실산염산염과 처리하여, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 [에독사반 (edoxaban)] 를 제조한다.
    공정 (e)：N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 [에독사반 (edoxaban)] 를, 함수 에탄올 중, P-톨루엔술폰산과 처리하여, N1-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-[(1S,2R,4S)-4-(디메틸카르바모일)-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실]에탄디아미드 p-톨루엔술폰산염·1 수화물 (X-a) 를 제조한다.
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