ES2278778T3 - Aminopiperidin quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido: donde: uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno es CR1a y el resto son CH, o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto son CH; R1 y R1a son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C1-6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-6), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquilsulfonilo (C1-6), CONH2, hidroxi, alquiltio (C1-6), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C1-6); alquilo (C1-6) sustituido con alcoxi (C1-6); halógeno; alquilo (C1-6); alquiltio (C1-6); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C1-6); alquilsulfóxido (C1-6); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-6), acilo o alquilsulfonilo (C1-6); o cuandoZ5 es CR1a, R1a puede ser ciano, hidroximetilo o carboxi.

Description

Aminopiperidin quinolinas y sus análogos azaisostéricos con actividad antibacteriana.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones que los contienen y a su uso como compuestos antibacterianos.

Los documentos WO99/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO01/25227, WO00/43383, WO00/78748, WO01/ 07432 y WO01/07433 describen derivados de piperidina y piperazina que tienen actividad antibacteriana.

El documento WO9717957 describe compuestos de piperidilo que son hemorreguladores y estimulan la hematopoyesis. El documento JP07179407 describe compuestos de piperidilo que son útiles para prevenir enfermedades trombóticas, inhibir la metástasis tumoral y acelerar la curación de heridas.

Actualmente, se ha descubierto un nuevo grupo de aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido:

1

donde:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}); o

cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser ciano, hidroximetilo o carboxi;

con la condición de que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre:

amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonil-alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}) o alquenilcarbonilo (C_{2-4}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con: alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}) o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

R^{3} es hidrógeno o

R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:

carboxi; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o

alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} seleccionados independientemente entre:

halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo
(C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}); amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente;

además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos un enlace de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{4} es un grupo -U-R^{5}, en el que

U se selecciona entre CO, SO_{2} y CH_{2} y

R^{5} es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, bicíclicos, opcionalmente sustituidos (A):

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2

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, donde

el anillo (a) es aromático o no aromático;

X^{1} es C cuando es parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{4} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14};

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 1 a 3 átomos en el que cada átomo se selecciona entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando forma parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR^{14}R^{15} cuando forma parte de un anillo no aromático;

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 ó 3 átomos que completa un anillo aromático, seleccionándose cada átomo de Y^{2} independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14};

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente entre: H; alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); alquilcarboniloxi (C_{1-4}); alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilsulfonilo (C_{2-4}) o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilalcoxi (C_{1-4}) o

R^{14} y R^{15} pueden representar conjuntamente oxo;

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con: alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

n es 0 ó 1;

cada x es independientemente 0, 1 ó 2;

A es NR^{11}, O o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y donde:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre: hidrógeno; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o cuando n = 1, R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se han definido anteriormente;

o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9} juntos representan oxo;

con la condición de que:

cuando A es NR^{11}, B no sea NR^{11} u O;

cuando A es CO, B no sea CO, O o SO_{2};

cuando n es 0 y A es NR^{11}, CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;

cuando A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, n sea 0;

cuando n es 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido;

cuando A es O, B no sea NR^{11}, O, SO_{2} o CO y n = 1 y

cuando A-B es CR^{7}=CR^{9}, n sea 1;

R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquilsulfonilo (C_{1-6}); trifluorometilsulfonilo; alquenilsulfonilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) y alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y

R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o en caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino pueden formar juntos un enlace de éster cíclico o de amida; en la que

el término "heterociclilo" es un anillo aromático o no aromático, individual o condensado, que contiene hasta cuatro heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo, pudiendo estar los anillos son sustituir o C-sustituidos hasta con tres grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}), halo, carboxialquilo (C_{1-4}), haloalcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), formilo, alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilcarboniloxi (C_{1-4}), alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo (C_{1-4}), mercaptoalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro, ciano, carboxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}, alquilsulfonilo (C_{1-4}), alquenilsulfonilo (C_{2-4}), aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, y donde cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico, no aromático, individual o condensado, como se ha definido, está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre trifluorometilo, alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo, alquenilo (C_{2-4}), arilo, arilalquilo (C_{1-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), formilo, alquilsulfonilo (C_{1-6}) y aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

el término "arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido hasta con cinco grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}), halo, carboxialquilo (C_{1-4}), haloalcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), formilo, alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilcarboniloxi (C_{1-4}), alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo (C_{1-4}), mercaptoalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro, ciano, carboxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}, alquilsulfonilo (C_{1-4}), alquenilsulfonilo (C_{2-4}), aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) y fenilalcoxi (C_{1-4});

el término "acilo" es formilo o alquilcarbonilo (C_{1-6}).

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, cuando U es CH_{2}, R^{5} no es un grupo heteroarilo. En otro aspecto, cuando U es CH_{2}, R^{5} no es indolilo, quinolinilo o benzotienilo.

Preferiblemente, uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH.

Preferiblemente, Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y cada uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} es CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o cada uno de CF y Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} es CH.

Cuando R^{1} o R^{1a} es alcoxi sustituido, preferiblemente es alcoxi (C_{2-6}) opcionalmente sustituido con amino N-sustituido, guanidino o amidino, o alcoxi (C_{1-6}) sustituido con piperidilo. Los ejemplos adecuados de alcoxi R^{1} y R^{1a} incluyen: metoxi, trifluorometoxi, n-propiloxi, iso-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidinopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi, ftalimido pentiloxi o 2-aminocarbonilprop-2-oxi.

Preferiblemente, R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}), guanidinoalquiloxi (C_{3-5}), piperidilalquiloxi (C_{3-5}), nitro o flúor; más preferiblemente, R^{1} es metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o guanidinoalquiloxi (C_{3-5}). Más preferiblemente, R^{1a} es H o F. Aún más preferiblemente, R^{1} es metoxi y R^{1a} es H o, cuando Z^{3} es CR^{1a}, puede ser C-F.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, preferiblemente R^{1a} es hidrógeno, ciano, hidroximetilo o carboxi, más preferiblemente hidrógeno.

Preferiblemente, n es 0.

Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno; alquilo (C_{1-4}) sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino o alcoxicarbonilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido o alquenilo (C_{2-4}) sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}) o carboxi. Son grupos más preferidos para R^{2} hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y carboxialilo, aún más preferiblemente hidrógeno.

Los ejemplos preferidos de R^{3} incluyen: hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, los grupos R^{3} son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo, por ejemplo, CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; -CONHCH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo, p. ej., CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-ilalquilo (C_{1-4}). Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.

R^{3} está preferiblemente en la posición 3 ó 4.

Cuando R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} forman juntos un enlace de éster cíclico o de amida, se prefiere que el anillo resultante tenga 5-7 miembros. Además, se prefiere que el grupo A o B que no forma el enlace de éster o amida sea CH_{2}.

Cuando A es CH(OH) se prefiere la estereoquímica R.

Preferiblemente, A es NH, NCH_{3}, CH_{2}, CHOH, CH(NH_{2}), C(Me)(OH) o CH(Me).

Preferiblemente, B es CH_{2} o CO.

Preferiblemente, A-B es CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o NR^{11}-CO.

Se prefieren en particular los compuestos en los que n = 0, A es NH y B es CO o A es CHOH y B es CH_{2}, más preferiblemente cuando A es el isómero R de CHOH.

Preferiblemente, R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}), por ejemplo metilo, más preferiblemente hidrógeno.

Aún más preferiblemente, U es CH_{2}.

Preferiblemente, R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 1-4 heteroátomos de los que uno es N o NR^{13}.

Los ejemplos de anillos (A) incluyen opcionalmente sustituidos:

(a) y (b) aromáticos

1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]-pirid-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]-oxadiazol-5-ilo, benzofur-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, cromen-4-ona-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, imidazo-[1,2-a]-pirimidin-2-ilo, indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoquinolin-3-ilo, [1,8]-naftiridina-3-ilo, oxazolo[4,5-b]-piridin-2-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, indan-2-ilo, naftalen-2-ilo, 1,3-dioxo-isoindol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzotiofen-2-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, 3H-benzoxazol-2-ona-6-ilo, 3H-benzoxazol-2-tiona-6-ilo, 3H-benzotiazol-2-ona-5-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-2-ilo, 3H-quinazolin-4-ona-6-ilo, 4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-ilo, benzo[1,2,3]tiadiazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-5-ilo, benzo[1,4]oxazin-2-ona-3-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, cinnolin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridazin-2-ilo, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilo, pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-ilo, pirido[1,2-a]pirimdin-4-ona-2-ilo, pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona-3-ilo, quinazolin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona-7-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, 2H-isoquinolin-1-ona-3-ilo.

(a) es no aromático

(2S)-2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2-ilo, 3-(R,S)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-3-ilo, 3-(R)-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo, 2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo y 3-sustituido-3H-quinazolin-4-ona-2-ilo.

Preferiblemente, R^{13} es H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}) tal como metilo o isopropilo cuando está en el anillo (b). Más preferiblemente, en el anillo (b), R^{13} es hidrógeno cuando NR^{13} está unido a X^{3} y alquilo (C_{1-4}) cuando NR^{13} está unido a X^{5}.

Preferiblemente, R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, arilalcoxi (C_{1-4}) y alquilsulfonilo (C_{1-4}). Más preferiblemente, R^{15} es hidrógeno.

Más preferiblemente, cada R^{14} se selecciona entre hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metilo, metoxi, trifluorometoxi, benciloxi, nitro, ciano y metilsulfonilo. Aún más preferiblemente, R^{14} se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, flúor o nitro. Preferiblemente, 0-3 grupos R^{14} son sustituyentes distintos de hidrógeno. Preferiblemente, cuando R^{14} no es hidrógeno, X^{4} es CR^{14} y/o CR^{14} es un componente de Y^{2}.

Los grupos R^{5} más preferidos incluyen 4,6-difluoro-indol-2-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzotiofen-2-ilo, 4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-5-ilo y 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo.

Cuando se usa en este documento, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquenilo" debería interpretarse de acuerdo con esto.

Halo o halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.

Los restos haloalquilo incluyen 1-3 átomos de halógeno.

Preferiblemente, cada anillo heterociclilo tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterociclilo condensados puede incluir anillos carbocíclicos y sólo es necesario que incluya un anillo heterocíclico. Los compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden aparecer en dos o más formas tautoméricas, dependiendo de la naturaleza del grupo heterociclilo; todas esas formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la invención.

Preferiblemente, los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos hasta con tres grupos como se ha definido.

Los compuestos de fórmula (I) preferidos incluyen:

(R)-2-{4-[(4-fluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

2-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-quinolin-8-ol;

(R)-2-{4-[(benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(quinoxalin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

2-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-quinolin-8-ol;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[(4,7-difluoro-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico;

(R)-2-(4-{[(R)-1-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-amino}-piperidin-1-il)-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(benzotiazol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol; y

(R)-2-{4-[(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-
etanol;

y sales farmacéuticamente aceptables y/o N-óxidos de los mismos.

Algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse en disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos pueden formarse solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos incluyendo hidratos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procesos tales como liofilización.

Como los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en estado sustancialmente puro, con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden utilizarse para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente entre 10 y 59% de un compuesto de la fórmula (I) o una sal y/o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los que se mencionan en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables y/o N-óxidos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente incluyen las sales de adición de ácidos o de amonio cuaternario, por ejemplo sus sales con ácidos minerales, por ejemplo, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, fumárico, succínico, maleico, cítrico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, naftalenosulfónico o tartárico. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse como el N-óxido.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros ópticos, por ejemplo, diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, por ejemplo, mezclas racémicas. La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo, la invención incluye compuestos en los que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en una configuración isomérica, prefiriéndose el isómero R. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables y/o N-óxidos de los mismos, comprendiendo dicho proceso:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

3

en la que n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1''}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos;

Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un grupo convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} es como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i)

X es A'-COW, Y es H y n es 0;

(ii)

X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;

(iii)

X es oxirano, Y es H y n es 0;

(iv)

X es N=C=O, Y es H y n es 0;

(v)

uno de X e Y es CO_{2}R y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(vi)

X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(vii)

X es CR^{7}=PR^{Z}_{3}, Y es C(=O)R^{9} y n = 1;

(viii)

X es C(=O)R^{7}, Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;

(ix)

Y es COW, X es NHR^{11'} o NR11'COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1, X es COW e Y es NHR^{11'} o NR11'COW;

(x)

X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'} o X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;

(xi)

X es NHR^{11'}, Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;

(xii)

X es CR^{6}R^{7}W, Y es NHR^{11'} u OH y n = 1

(xiii)

X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, Y es H y n = 0;

(xiv)

X es W o OH, Y es CH_{2}OH y n = 1;

(xv)

X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H, y n = 0;

(xvi)

X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W, Y es H y n = 0;

(xvii)

X es W e Y es CONHR^{11'};

donde W es un grupo saliente, por ejemplo halo o imidazolilo; R^{x} y R^{Y} son alquilo (C_{1-6}); R^{Z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} es como se ha definido en la fórmula (I), o grupos convertibles en ellos; y oxirano es:

4

donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);

y después de eso opcionalmente o cuando sea necesario convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convertir A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convertir el grupo A-B en otro grupo A-B, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo.

Una variante (i) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es A'-CO.

Una variante (ii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.

Una variante (iii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}(OH)-CR^{8}R^{9},

Una variante (iv) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NH-CO.

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Una variante (v) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.

Una variante (vi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{9}OH.

Las variantes (vii) y (viii) del proceso producen inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{7}=CR^{9}.

Una variante (ix) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-NR^{11} o NR^{11}-CO.

Una variante (x) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CHR^{6}-NR^{11} o NR^{11}-CHR^{8}.

Una variante (xi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.

Una variante (xii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}- NR^{11'} o CR^{6}R^{7}-O.

Una variante (xiii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.

Una variante (xiv) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es O-CH_{2}.

Una variante (xv) del proceso produce inicialmente compuestos en los que A-B es NR^{11'} SO_{2}.

Una variante (xvi) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CO o NR^{11'}-SO_{2} y n = 1.

Una variante (xvii) del proceso produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CO.

En las variantes (i) y (ix) del proceso, la reacción es una reacción de formación de amida o urea convencional que implica, por ejemplo:

1.

Activación de un ácido carboxílico (por ejemplo, para dar un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activo, O-acilo-isourea u otras especies) y tratamiento con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J. F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Supl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. I (John Wiley y Sons, 1979), págs. 442-8; Beckwith, A.L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed Patai, S.) Supl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley y Sons, 1970), pág. 73 ff. Preferiblemente, el ácido y la amida se hacen reaccionar en presencia de un agente de activación tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (HATU); o

2.

Los métodos específicos de:

a.

conversión in situ de un ácido en el componente de amina mediante un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698);

b.

conversión in situ del componente de ácido en el cloruro de ácido en condiciones neutras (Villeneuve., G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489).

A' puede ser, por ejemplo, hidroximetileno protegido.

La variante (ii) del proceso es una reacción de adición convencional que usa métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica. El proceso se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico polar, por ejemplo acetonitrilo en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina.

En la variante (iii) del proceso, el acoplamiento puede realizarse en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al., J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) o más preferiblemente con triflato de iterbio en diclorometano. En algunos casos puede ser beneficiosa una temperatura elevada tal como 40 - 70ºC. Como alternativa, la piperidina se puede tratar con una base, tal como un equivalente de butil-litio y la sal resultante puede hacerse reaccionar con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferiblemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral producirá diastereoisómeros individuales. Como alternativa, pueden separarse mezclas de diastereómeros por HPLC preparativa o por resolución convencional a través de cristalización de las sales formadas a partir de ácidos quirales.

La variante (iv) del proceso es una reacción de formación de urea convencional a partir de la reacción de un isocianato con una amina y se realiza por métodos bien conocidos para los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley y Sons, 1985), págs. 802-3). El proceso se realiza preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (v) del proceso, el proceso se realiza en dos etapas: en primer lugar una condensación usando una base, preferiblemente hidruro o alcóxido sódico, sodamida, alquil-litio o dialquilamida de litio, preferiblemente en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF o benceno; en segundo lugar, hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferiblemente HCl en disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en la patente alemana DE330945, la patente europea EP31753, la patente europea EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2,688-2,692 (1,946). La metodología de Claisen similar se describe en Soszko et al., Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15.

En la variante (vi) del proceso, la reacción se realiza en presencia de una base, preferiblemente hidruro organometálico o de metal, por ejemplo NaH, diisopropilamida de litio o NaOEt, preferiblemente en un disolvente aprótico, preferiblemente THF, éter o benceno, de -78 a 25ºC (proceso análogo en Gutswiller et al. (1,978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).

En las variantes (vii) y (viii) del proceso, si se usa una base, ésta es preferiblemente NaH, KH, un alquil-litio, por ejemplo BuLi, un alcóxido de metal, por ejemplo NaOEt, sodamida o dialquilamida de litio, por ejemplo di-isopropilamida. Un método análogo se describe en el documento US 3989691 y en M. Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, así como en Tailor et al. (1972) JACS 94, 6218.

En la variante (x) del proceso, donde X o Y es CHO, la reacción es una alquilación reductora convencional que usa, por ejemplo, borohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley y Sons, 1,995), pág. 4649).

Las variantes (xi) y (xii) del proceso son reacciones de alquilación convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo cuando se trata un alcohol o amina con un haluro de alquilo en presencia de una base (por ejemplo, véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edición 3 (John Wiley y Sons, 1985), págs. 364-366 y págs. 342-343). El procedimiento se realiza preferiblemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En la variante (xiii) del proceso, la reacción es una reacción de formación de sulfonamida convencional bien conocida para los especialistas en la técnica. Esto puede ser por ejemplo, la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.

En la variante (xiv) del proceso, donde X es W tal como halógeno, metanosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi, el grupo hidroxi de Y se convierte preferiblemente en un grupo OM donde M es un metal alcalino por tratamiento de un alcohol con una base. La base es preferiblemente inorgánica tal como NaH, diisopropilamida de litio o sodio. Cuando X es OH, el grupo hidroxi de Y se activa en condiciones de Mitsunobu (Fletcher et al., J. Chem Soc. (1995), 623). Como alternativa, los grupos X=O e Y=CH_{2}OH pueden hacerse reaccionar directamente por activación con diclorocarbodiimida (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 o Angewante Chemie 1963, 75, 377).

En la variante (xv) del proceso, la reacción se realiza en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina tal como se describe por Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Los intermedios X=NR^{11'}SO_{2}W o Y=SO_{2}W pueden formarse a partir de la amina requerida, por ejemplo por reacción con SO_{2}Cl_{2} de manera análoga al procedimiento descrito por los mismos autores Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.

En la variante (xvi) del proceso, la reacción es una alquilación, cuyos ejemplos se describen en J. Med. Chem. (1979) 22(10) 1171-6. El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse a partir del compuesto correspondiente en el que X es NHR^{11'} por acilación con un derivado apropiado del ácido WCH_{2}COOH tal como el cloruro de ácido o sulfonación con un derivado apropiado del ácido sulfónico WCH_{2}SO_{3}H tal como cloruro de sulfonilo.

En la variante (xvii) del proceso, el grupo saliente W es preferiblemente cloro o trifluorometilsulfonilo y la reacción es el proceso catalizado con paladio conocido como la reacción de "Buchwald" (J. Yin y S. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101).

La reducción de un grupo carbonilo A o B para dar CHOH puede realizarse fácilmente usando agentes reductores bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo borohidruro sódico en etanol acuoso o hidruro de litio y aluminio en solución etérea. Esto es análogo a los métodos descritos en los documentos EP53964, US384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1,978, 100, 576.

El grupo carbonilo A o B puede reducirse para dar CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol, por ejemplo a 130-160ºC, en presencia de hidróxido potásico.

La reacción de un grupo carbonilo A o B con un reactivo organometálico produce un grupo en el que R^{8} es OH y R^{9} es alquilo.

Un grupo hidroxi en A o B puede oxidarse para dar un grupo carbonilo con agentes oxidantes bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo hidroxialquilo A-B CHR^{7}CR^{9}OH o CR^{7}(OH)CHR^{9} puede deshidratarse para dar el grupo CR^{7}=CR^{9} por tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.

Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} por reducción en CHR^{7}CHR^{9} son bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo usando hidrogenación en paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{7}=CR^{9} para dar el grupo A-B CR^{7}(OH)CHR^{9} o CHR^{7}CR^{9}OH son bien conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo por epoxidación y posterior reducción con hidruros de metal, hidratación, hidroboración u oximarcuriación.

Un grupo amida carbonilo puede reducirse para dar la amina correspondiente usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio.

Un grupo hidroxi de A o B puede convertirse en azido por activación y desplazamiento, por ejemplo en condiciones de Mitsunobu, usando ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y una base, y el grupo azido a su vez puede reducirse para dar amino por hidrogenación.

Un ejemplo de un grupo Q^{1} convertible en NR^{2}R^{4} es NR^{2'}R^{4'} o halógeno. Puede desplazarse el halógeno por una amina HNR^{2'}R^{4'} mediante una alquilación convencional.

Cuando Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo protegido, éste puede ser un acetal tal como etilenodioxi que posteriormente puede retirarse por tratamiento ácido para dar un compuesto de fórmula (VI):

\vskip1.000000\baselineskip

5

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en la que las variables son como se han descrito para la fórmula (I)

La cetona de fórmula (VI) se hace reaccionar con una amina HNR^{2'}R^{4'} por alquilación reductora convencional como se ha descrito anteriormente para la variante (x) del proceso.

Los ejemplos de grupos Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z5' convertibles en Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} incluyen CR^{1a'}, donde R^{1a'} es un grupo convertible en R^{1a}. Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'} y Z^{5'} son preferiblemente Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5}.

R^{1a'}, R^{1'} y R^{2'} son preferiblemente R^{1a}, R^{1} y R^{2}. R^{1'} es preferiblemente metoxi. R^{2'} es preferiblemente hidrógeno. R^{3'} es R^{3} o más preferiblemente hidrógeno, vinilo, alcoxicarbonilo o carboxi. R^{4'} es R^{4} o más preferiblemente H o un grupo protector de N tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} e interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, los grupos protectores de hidroxi convencionales y adecuados, que pueden retirarse sin alterar el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsililo. Los grupos protectores de N se retiran por métodos convencionales.

Por ejemplo, el grupo R^{1'} metoxi puede convertirse en el grupo R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et. al. J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado de alquilo adecuado que tiene un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino, piperidilo, amidino o guanidino protegido o un grupo convertible en el mismo, produce, después de la conversión/desprotección, un grupo R^{1} alcoxi opcionalmente sustituido con amino, piperidilo, guanidino o amidino N-sustituido.

El grupo R^{3} alquenilo puede convertirse en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo adecuado tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuración.

El grupo R^{3} 1,2-dihidroxialquilo puede prepararse a partir del grupo R^{3'} alquenilo usando tetróxido de osmio u otros reactivos bien conocidos por los especialistas en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley y Sons, 1985, págs. 732-737 y refs. citadas en ese documento) o epoxidación seguido de hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley y Sons, 1985, págs. 332, 333 y refs. citadas en ese documento).

La cadena del R^{3} vinilo se puede extender por homologación convencional, por ejemplo por conversión en hidroxietilo seguido de oxidación para dar el aldehído que después se somete a una reacción de Wittig.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido con anión cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene epóxido produce un derivado de \alpha-hidroxi azida que puede reducirse para dar la \alpha-hidroxi amina. La conversión de la \alpha-hidroxi amina en un carbamato se sigue de la clausura del anillo con una base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.

Los grupos R^{3} que contienen 2-oxo-oxazolidinilo sustituido pueden prepararse a partir del aldehído correspondiente por reacción convencional con un equivalente de anión de glicina, seguido de ciclación del aminoalcohol resultante (M. Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que puede convertirse en otros grupos R^{10} por procedimientos convencionales.

Pueden prepararse grupos carboxi dentro de R^{3} por oxidación de Jones de los alcoholes correspondientes CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1,946, 39). Pueden usarse otros agentes oxidantes para esta transformación, tales como peryodato sódico catalizado con tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), trioxidepiridina de cromio (G. Just et al, Synth. Commun., 1979, 9(7), 613), permanganato potásico (D.E. Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535) y clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277).

Como alternativa, el grupo carboxi puede formarse por un proceso en dos etapas, con una oxidación inicial del alcohol para dar el aldehído correspondiente, usando por ejemplo dimetilsulfóxido activado con cloruro de oxalilo (N. Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) o diciclohexilcarbodiimida (R. M. Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Inglaterra, 1985, 24(2), 77) u oxidación con perrutenato de tetrapropilamonio (Ley et al, J. Chem.Soc. Chem Commun., 1987, 1625). El aldehído puede oxidarse después por separado para dar el ácido correspondiente usando agentes oxidantes tales como óxido de plata (II) (R. Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin1, 1983, 1929), permanganato potásico (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937), peryodato sódico catalizado con tricloruro de rutenio (T. Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025), clorocromato de piridinio (R. S. Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545) o trióxido de cromo (R. M. Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198).

Un grupo R^{3} CO_{2}H también puede prepararse a partir de la escisión oxidativa del diol correspondiente, CH(OH)CH_{2}OH, usando peryodato sódico catalizado con tricloruro de rutenio con un sistema de disolventes de acetonitrilo-tetracloruro de carbono-agua (V. S. Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).

Otras rutas a la síntesis de grupos carboxi dentro de R^{3} son bien conocidas para los especialistas en la técnica.

Pueden prepararse grupos R^{3} que contengan un grupo ciano o carboxi por conversión de un alcohol en un grupo saliente adecuado tal como el tosilato correspondiente por reacción con cloruro de para-toluenosulfonilo (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389) o el yoduro usando trifenilfosfina, yodo e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento del grupo saliente con anión cianuro (L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53(6), 3658. Finalmente, la hidrólisis ácida del grupo nitrilo da los ácidos deseados (H. Rosemeyer et al, Heterocicles, 1985, 23 (10), 2669). La hidrólisis también puede realizarse con una base, por ejemplo hidróxido potásico (H. Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248) o enzimáticamente (T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085).

Otros grupos funcionales de R^{3} pueden obtenerse por conversiones convencionales de los grupos carboxi o ciano.

Los tetrazoles se preparan convenientemente por reacción de azida sódica con el grupo ciano (por ejemplo F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) o por reacción de azidotri-n-butilestannano con el grupo ciano seguido de hidrólisis ácida (P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med Chem, 1996, 39(11), 2219).

El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (por ejemplo, R. M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757 y W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720) puede prepararse mediante la siguiente secuencia: (1) un compuesto en el que R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0, 1, 2) se trata con trietilamina, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr; (2) deshidrobromación de este compuesto intermedio para dar el derivado de bromoetino correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia en dos etapas véase D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529); (3) se realiza el acoplamiento catalizado con paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) reducción del resto etino para dar -CH_{2}CH_{2}- en condiciones convencionales de catálisis de hidrógeno y paladio sobre carbón (véase Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (5) hidrólisis ácida del metil etoxiéster para generar el grupo 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona correspondiente (R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757).

El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo puede prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P.L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232).

Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de manera similar a partir del ácido carboxílico correspondiente y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos convencionales tales como 1,1'-carbonildiimidazol (P.L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232).

Los grupos ácido hidroxámico se preparan a partir de los ácidos correspondientes por reacciones de acoplamiento de amida convencionales, por ejemplo N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375.

Los grupos 2,4-tiazolidinadiona pueden prepararse a partir de los aldehídos por condensación con 2,4-tiazolidinadiona y posterior retirada del doble enlace olefínico por hidrogenación.

La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos se describe por Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

Pueden prepararse grupos 1,2,4-triazol-5-ilo a partir del nitrilo correspondiente por reacción con un alcohol en condiciones ácidas seguido de reacción con hidrazina y después un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véase J.B. Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edición 1, pág. 762, Ed. A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 y J.J. Ares et al, J. Heterociclic Chem., 1991, 28(5), 1197).

Otros sustituyentes sobre alquilo o alquenilo de R^{3} pueden interconvertirse por métodos convencionales, por ejemplo el grupo hidroxi puede derivatizarse por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi pueden convertirse en halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión en un grupo saliente y sustitución por el grupo requerido u oxidación según sea apropiado o reacción con un alcoxiisocianato, isocianato o ácido activado. Pueden oxidarse grupos hidroxi primarios y secundarios para dar un aldehído o cetona respectivamente y alquilar con un agente conveniente tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario, cuando sea apropiado. Un grupo carboxilato puede convertirse en un grupo hidroximetilo por reducción de un éster de este ácido con un agente reductor adecuado tal como LiAlH_{4}.

Un sustituyente NH_{2} sobre la piperidina se convierte en NR^{2}R^{4} por medios convencionales tales como formación de amida o sulfonamida con un derivado de acilo R^{5}COW o R^{5}SO_{2}W, para compuestos en los que U es CO o SO_{2} o, cuando U es CH_{2}, por alquilación con un haluro de alquilo R^{5}CH_{2}-haluro en presencia de una base, acilación/reducción con un derivado de acilo R^{5}COW o alquilación reductora con un aldehído R^{5}CHO.

Cuando uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contiene un grupo carboxi y el otro contiene un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace cíclico de éster o amida. Este enlace puede formarse espontáneamente durante el acoplamiento del compuesto de fórmula (IV) y el resto de piperidina o en presencia de agentes de acoplamiento de péptidos convencionales.

Se apreciará que en ciertas circunstancias, las interconversiones pueden interferir, por ejemplo, con los grupos hidroxi de A o B en A o B y el sustituyente de piperidina NH_{2} requerirá protección, por ejemplo como un grupo carboxi- o silil-éster para hidroxi y como un derivado de acilo para piperidina NH_{2}, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'}, o durante el acoplamiento de los compuestos de fórmulas (IV) y (V).

Los compuestos de fórmulas (IV) y (V) son compuestos conocidos (véase, por ejemplo, Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) o se preparan de manera análoga.

Los compuestos de fórmula (IV) en la que X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W pueden prepararse mediante una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterociclic Chem., 1993, 30(3), 631. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (IV) en la que X es CH_{2}SO_{2}OH pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de 4-metilo correspondiente con N-bromosuccinimida, seguido de tratamiento con sulfito sódico. El grupo saliente W puede convertirse en otro grupo saliente W, por ejemplo, un grupo halógeno, por métodos convencionales.

El isocianato de fórmula (IV) puede prepararse de manera convencional a partir de un derivado de 4-amino tal como 4-amino-quinolina y fosgeno o un equivalente de fosgeno (por ejemplo, trifosgeno) o puede prepararse más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por una Reacción de Curtius "one-pot" con difenilfosforilazida (DPPA, por sus siglas en inglés) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].

Los derivados de 4-amino están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir de un derivado de 4-cloro o 4-trifluorometanosulfonato correspondiente por tratamiento con amoniaco (O. G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1,942) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1,986).

Los compuestos de 4-alquenilo de fórmula (IV) pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir de un derivado de 4-halógeno correspondiente, por ejemplo, mediante una síntesis de Heck como se describe, por ejemplo, en Organic Reactions, 1982, 27, 345.

Los derivados de 4-halógeno de compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir de la quinolin-4-ona correspondiente por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5,} Se prepara una 4-cloroquinazolina a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. La quinazolinona y las quinazolinas pueden prepararse por rutas convencionales como se describe por T. A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield.

Los derivados de carboxi activados, X=A'COW, de fórmula (IV), pueden prepararse a partir de derivados de X=A'CO_{2}H preparados a su vez a partir de derivados de CO_{2}H por métodos convencionales tales como homologación.

Los derivados de 4-carboxi de compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos convencionales para la preparación de compuestos carboxi heteroaromáticos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse quinazolinas por rutas convencionales como se describe por T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Ed. R.C. Elderfield. Estos derivados 4-carbo-
xílicos pueden activarse por medios convencionales, por ejemplo, por conversión en un haluro o anhídrido de acilo.

Pueden prepararse piridazinas por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumen 3, Ed. A.J. Boulton y A. McKillop y pueden prepararse naftiridinas por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumen 2, Ed. A.J. Boulton y A. McKillop.

Un derivado de 4-oxirano de compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico primero por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y después por reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado de diazocetona. La posterior reacción con ácido clorhídrico 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro sódico en metanol acuoso da la clorohidrina que experimenta cierre de anillo para producir el epóxido después del tratamiento con una base, por ejemplo, hidróxido potásico en etanol-tetrahidrofurano.

Como alternativa y preferiblemente, pueden prepararse derivados de 4-oxirano a partir de bromometilcetonas que pueden obtenerse a partir de compuestos de 4-hidroxi mediante otras rutas bien conocidas para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, pueden convertirse compuestos de hidroxi en los 4-trifluorometanosulfonatos correspondientes por reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en condiciones convencionales (véase K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). La conversión en los éteres de butiloxivinilo correspondientes puede realizarse mediante una reacción de Heck con butil vinil éter en catálisis de paladio de acuerdo con el procedimiento de W. Cabri et al, J. Org. Chem., 1992, 57 (5), 1481. (Como alternativa, pueden mantenerse los mismos intermedios por acoplamiento de Stille de trifluorometanosulfonatos o los derivados de cloro análogos con (1-etoxivinil)tributilestaño, T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623). Los alquiloxiviniléteres se convierten después en las correspondientes bromometilcetonas por tratamiento con N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano acuoso de una manera similar a los procedimientos de J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 y T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.

Los derivados de 4-hidroxi pueden prepararse a partir de un compuesto aminoaromático por reacción con propiolato de metilo y posterior ciclación, de forma análoga al método descrito en N. E. Heindel et al., J. Het. Chem., 1969, 6, 77. Por ejemplo, puede convertirse 5-amino-2-metoxipiridina en 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridina usando este método.

Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano ["cloruro-DIP"] se sustituye por borohidruro sódico, la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorhidrina quiral con valores de ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da material en las aguas madres con pureza óptica exaltada (típicamente ee de 95%).

El epóxido (R), cuando se hace reaccionar con un derivado de piperidina, da compuestos de etanolamina como diastereómeros individuales con estereoquímica (R) en la posición bencílica.

Como alternativa, el epóxido puede prepararse a partir del 4-carboxaldehído por un método de Wittig usando yoduro de trimetilsulfonio [véase G. A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] o por epoxidación de un derivado de 4-vinilo.

Pueden prepararse 4-hidroxi-[1,5]-naftiridinas a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con malonato de dietiletoximetileno para producir el derivado de éster del ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con hidrólisis posterior para dar el ácido, seguido de descarboxilación térmica en quinolina (como se describe, por ejemplo, para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridina-3-carboxílico, J. T. Adams et al., J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317). Una 4-hidroxi-[1,5]naftiridina puede convertirse en el derivado de 4-cloro por calentamiento en oxicloruro de fósforo, o en el derivado de 4-metanosulfoniloxi o 4-trifluorometanosulfoniloxi por reacción con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente, en presencia de una base orgánica. Puede obtenerse una 4-amino 1,5-naftiridina a partir del derivado de 4-cloro por reacción con n-propilamina en piridina.

De manera similar, los derivados de 6-metoxi-1,5-naftiridina pueden prepararse a partir de 3-amino-6-metoxipiridina.

Pueden prepararse [1,5]-naftiridinas mediante otros métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica (véase, por ejemplo, P.A. Lowe en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, págs. 581-627, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Las 4-hidroxi y 4-amino-cinnolinas pueden prepararse siguiendo métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica [véase A.R. Osborn y K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100. (1955)]. Por ejemplo, una 2-aminoacetofenona se diazota con nitrito sódico y ácido para producir la 4-hidroxicinnolina con conversión a cloro y derivados de amino como se ha descrito para las 1,5-naftiridinas.

Para los compuestos de fórmula (V), pueden prepararse aminas adecuadas a partir del ácido o alcohol de piperidina 4-sustituido correspondiente. En un primer caso, una piperidina N-protegida que contiene un sustituyente que soporta un ácido, puede sufrir un redisposición de Curtius y el intermedio de isocianato puede convertirse en un carbamato por reacción con un alcohol. La conversión en la amina puede conseguirse por métodos convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica usados para la retirada del grupo protector de amina. Por ejemplo, una piperidina N-protegida sustituida de ácido puede experimentar un redisposición de Curtius por ejemplo, después del tratamiento con difenilfosforilazida y calentamiento, y el compuesto intermedio de isocianato se hace reaccionar en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Éste experimenta escisión después del tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar la piperidina N-protegida sustituida de 4-amina.

En un segundo caso, una piperidina N-protegida que contiene un sustituyente que soporta un alcohol experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como se recoge en Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina para dar la ftalimidoetilpiperidina. La retirada del grupo ftaloílo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).

Los R^{5}CH_{2}-haluros, derivado de acilo R^{5}COW y R^{5}SO_{2}W o aldehídos R^{5}CHO están disponibles en el mercado o se preparan de manera convencional. Los aldehídos pueden prepararse por reducción parcial del R^{5}-éster con hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio o más preferiblemente por reducción para dar el alcohol, con hidruro de litio y aluminio o borohidruro sódico, seguido de oxidación para dar el aldehído con dióxido de manganeso. Los aldehídos también pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos en dos etapas por conversión en un anhídrido mixto, por ejemplo por reacción con cloroformiato de isobutilo seguido de reducción con borohidruro sódico (R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) para dar el compuesto aromático o heteroaromático sustituido con hidroximetilo y después oxidación con un agente de oxidación convencional tal como dicromato de piridinio o dióxido de manganeso. El derivado de acilo R^{5}COW puede prepararse por activación del R^{5}-ácido. Pueden prepararse R^{5}CH_{2}-haluros tales como bromuros a partir del alcohol R^{5}CH_{2}OH por reacción con tribromuro de fósforo en DCM/trietilamina. Como alternativa, el aldehído R^{5}CHO y el derivado de ácido sulfónico R^{5}SO_{2}W pueden generarse por tratamiento del heterociclo R^{5}H con reactivos adecuados. Por ejemplo, por formilación con hexamina en ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, en un procedimiento de Duff modificado [O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)]. La reacción de un heterociclo R^{5}H con ácido clorosulfónico da el derivado de ácido sulfónico (por métodos análogos a Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970).

Los heterociclos R^{5} están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos convencionales.

Las aminas R^{2'}R^{4'}NH están disponibles en el mercado o se preparan de manera convencional. Por ejemplo, pueden prepararse aminas R^{5}CH_{2}NH_{2} a partir de un derivado de bromometilo por reacción con azida sódica en dimetilformamida (DMF), seguido de hidrogenación del derivado de azidometilo sobre paladio-carbono. Un método alternativo es usar ftalimida de potasio/DMF para dar el derivado de ftalimidometilo, seguido de reacción con hidrazina en DCM para liberar la amina primaria.

Las conversiones de R^{1a'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} pueden realizarse en los intermedios de fórmulas (IV) y (V) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) de la misma manera que se ha descrito anteriormente para conversiones después de su reacción.

En los ejemplos se encuentran otros detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de forma individual o como librerías de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las librerías de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante un enfoque combinatorio de "fraccionamiento y mezclado" o por múltiples síntesis paralelas usando química de fase solución o de fase sólida, por procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica.

Los compuestos antibacterianos de acuerdo con la invención pueden formularse para su administración en cualquier manera conveniente para su uso en medicina humana o veterinaria, por analogía con otros compuestos antibacterianos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las que tienen una forma adaptada para su uso oral, tópico o parenteral y pueden utilizarse para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos.

La composición puede formularse para su administración por cualquier vía. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, cremas o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones parenterales estériles u orales.

Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos oculares y gotas para los ojos o los oídos, vendajes impregnados y aerosoles, y puede contener aditivos convencionales apropiados tales como conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.

Las formulaciones también pueden contener vehículos convencionales compatibles, tales como bases de crema o ungüento y etanol o alcohol oleílico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente, constituirán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de presentación en dosis unitarias, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para preparación de comprimidos, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica habitual. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituirlo con agua u otro vehículo adecuado antes de usarlo. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas hidrogenadas comestibles, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes saporíferos o colorantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases de supositorio convencionales, por ejemplo, manteca de cacao u otro glicérido.

Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración que se usen, pueden suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección, esterilizarse por filtración antes de introducirlo en un vial o ampolla adecuado y
sellarse.

Ventajosamente, en el vehículo pueden disolverse agentes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tamponantes. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse después de cargarse en el vial y el agua puede retirarse al vacío. Después, el polvo liofilizado seco se sella en el vial y puede proporcionarse un vial adjunto de agua para inyección, para reconstituir el líquido antes de usarlo. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferiblemente 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente 50-500 mg del ingrediente activo. La dosificación empleada para el tratamiento de un ser humano adulto se encontrará preferiblemente dentro del intervalo de 100 a 3000 mg al día, por ejemplo 1500 mg al día dependiendo de la vía y de la frecuencia de administración. Tal dosis corresponde a 1,5 a 50 mg/kg al día. Adecuadamente, la dosis es de 5 a 20 mg/kg al día.

No se indican efectos toxicológicos cuando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo se administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.

Los compuestos de fórmula (I) pueden ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una combinación con otros compuestos antibacterianos. Si el otro compuesto antibacteriano es una \beta-lactamasa, entonces también puede emplearse un inhibidor de la \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos incluyendo tanto organismos Gram-negativos como Gram-positivos.

Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitación, las patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en este documento como referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente incorporada a la presente como referencia como si estuviera expuesta en su
totalidad.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra diversos organismos bacterianos.

Ejemplos Ejemplo 1 (R)-2-{4-[(1H-Indol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

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6

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(a) Ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico

El compuesto del título se preparó por modificación del procedimiento descrito por W.E. Doering y J.D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 586. Una mezcla de quinona (obtenida a partir de de quinina por reacción con terc-butóxido potásico y benzofenona en tolueno) (225 g, 0,70 mol), terc-butanol (1 litro) y agua (10 ml) se trató con terc-butóxido potásico (170 g, 1,5 mol). La mezcla se agitó a 30ºC, mientras se burbujeaba aire a su través durante 3 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El éter dietílico y los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para producir el material de partida recuperado (aproximadamente 100 g). La fase acuosa se acidificó hasta un valor de pH de 5 con ácido clorhídrico 5 M. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y metanol y después se secó para producir ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo (64,6 g, 46%).

\deltaH (d_{6}-DMSO) 6,23-5,95 (1H, m), 5,34-5,06 (2H, m), 3,37-2,92 (5H, m), 2,70 (1H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 1,94-1,52 (2H, m).

(b) (R)-2-(6-Metoxiquinolin-4-il)oxirano

Una solución de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (10 g) en diclorometano se calentó a reflujo con cloruro de oxalilo (5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó a sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml), se trató con una solución 2 M de trimetilsilildiazometano en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 5 M (150 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se basificó con una solución de carbonato sódico, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil cetona (4,2 g). Una extracción de la clorometil cetona (20 g) se redujo con (+)-B-clorodiisopinocamfenilborano (40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas seguido de tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar el cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido sódico (2,6 g) en agua (13 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo - hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido (10,4 g) (84% de ee por HPLC quiral). La recristalización en éter-pentano dio las aguas madre (7,0 g) (ee del 90%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 202 (MH^{+}).

Se definió que la estereoquímica absoluta fuera (R) por un estudio de RMN sobre los ésteres de Mosher obtenidos a partir del producto obtenido por reacción con 1-terc-butilpiperazina.

(c) 4-terc-Butoxicarbonilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

A una solución agitada de (R)-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (Ejemplo 1 b) (8,07 g, 40,3 mmol) y perclorato de litio (4,44 g, 40,3 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml) se le añadieron hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (11,0 g, 45,7 mmol) y carbonato potásico (6,72 g, 48,4 mmol). La mezcla se calentó a 90ºC durante 26 h, después se enfrió, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2-5%/diclorometano para dar una goma (11,11 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 402 (MH^{+}).

(d) 4-Amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

El compuesto de terc-butoxicarbonilamino (1c) (11,11 g, 27,7 mmol) se disolvió en diclorometano (30 ml), se enfrió en hielo y se trató con ácido trifluoroacético (30 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se evaporó al vacío. Después de la adición de tolueno (50 ml) y de la re-evaporación, el residuo se trató con una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (30 ml). El sólido resultante se trituró, se separó por filtración y se lavó con éter. Después, se recristalizó disolviéndose en metanol caliente, concentrando la solución y diluyendo con diclorometano, para dar la sal trihidrocloruro (9,4 g). Ésta se disolvió en agua, se basificó hasta que se alcanzó un valor de pH de 9 y se evaporó a sequedad. El residuo se extrajo varias veces con metanol al 10%/diclorometano (total 600 ml). Los extractos se filtraron y se evaporaron para dar la base libre en forma de una espuma semi-sólida (6,45 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 302 (MH+).

(e) Compuesto del título

Una solución de la amina (1d) (50 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con 1H-indolo-2-carboxaldehído (0,17 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (37 mg, 0,18 mmol). Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml) y se añadió borohidruro sódico (70 mg). Después de 0,5 h, la mezcla se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (24 mg, 33%). Una solución de este material en deuterocloroformo (2 ml) se trató con una solución de ácido oxálico (15 mg) en éter (10 ml). El precipitado resultante se centrifugó, después se lavó suspendiéndose de nuevo en éter y centrifugándose de nuevo. El secado al vacío produjo el compuesto del título en forma de la sal dioxalato (30 mg).

\deltaH (d_{6}-DMSO - sal oxalato): 1,95 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 3,65 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,40 (2H, s), 5,80 (1H, dd), 7,45 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,80 (1H, t), 7,95-8,10 (1H, t), 8,50 (1H, s), 8,80 (1H, d), 9,05 (1H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 431 (MH+).

Ejemplo 2 (R)-2-{4-[(Quinolin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

7

Se preparó a partir de la amina (1d) y quinolina-2-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo (1e), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (26 mg, 35%). Se convirtió en el dioxalato (25 mg) de la misma manera que para el Ejemplo 1. \deltaH (CDCl_{3} - base libre): 8,78 (1H, d), 8,10 (3H, m), 7,80 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,55 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 5,45 (1H, dd), 4,15 (2H, s), 3,90 (3H, s), 3,30 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,45 (2H, m), 2,25 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,60 (2H, m).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 443 (MH+).

Ejemplo 3 (R)-2-{4-[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

8

Se preparó a partir de la amina (1d) y benzofuran-2-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo (1e), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (25 mg, 34%). Se convirtió en el dioxalato (32 mg) de la misma manera que para el Ejemplo 1.

\deltaH (d_{6}-DMSO - sal dioxalato): 1,95 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 3,65 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,80 (1H, dd), 7,05 (1H, s), 7,25-7,40 (2H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,55-7,70 (3H, m), 7,95 (1H, d), 8,75 (1H, d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 432 (MH+).

Ejemplo 4 (R)-2-{4-[(Quinolin-3-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

9

Se preparó a partir de la amina (1d) y quinolina-3-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo (1e), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (26 mg, 35%). Se convirtió en el dioxalato (30 mg) de la misma manera que para el Ejemplo 1.

\deltaH (d_{6}-DMSO - sal dioxalato): 1,95 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 3,65 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,40 (2H, s), 5,80 (1H, dd), 7,45 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,80 (1H, t), 7,95-8,10 (3H, m), 8,50 (1H, s), 8,80 (1H, d), 9,05 (1H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 443 (MH+).

Ejemplo 5 (R)-2-{4-[(3-Cloro-benzotiofen-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

10

Se preparó a partir de la amina (1d) y 3-clorobenzotiofeno-2-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo (1e), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite (28 mg, 34%).Se convirtió en el dioxalato (36 mg) de la misma manera que para el Ejemplo 1.

\deltaH (d_{6}-DMSO - sal dioxalato): 1,95 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3H, m), 3,65 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,85 (1H, dd), 7,30 (4H, m), 7,65 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 8,78 (1H, d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 482, 484 (MH+).

Ejemplo 6 (R)-2-{4-[(Benzofuran-2-ilmetil)-amino]-4-hidroximetil-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

11

(a) 4-Benciloxicarbonilaminopiperidina-4-carboxilato de alilo

Se disolvió ácido 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico (18,0 g) en hidróxido sódico acuoso 0,03 M (750 ml) y 1,2-dimetoxietano (100 ml). El valor del pH se ajustó a 9,5 con ácido clorhídrico diluido y la suspensión se añadió a una solución enfriada con hielo de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (28,8 g) en 1,2-dimetoxietano (100 ml). El valor del pH se mantuvo a 9,5 mediante la adición de hidróxido sódico ac. y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió más N-(benciloxicarboniloxi)succinimida (3 g) después de 7 h y después la agitación se mantuvo durante una noche. Después de la evaporación para retirar el 1,2-dimetoxietano, el residuo acuoso se extrajo con éter y después se acidificó a un valor de pH de 4 y se extrajo con acetato de etilo. Este extracto se lavó con ácido clorhídrico diluido, agua y salmuera, se secó y se evaporó. La trituración del residuo oleoso dio ácido 4-benciloxicarbonilamino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxílico (23 g). Este ácido (9,62 g) se esterificó por tratamiento con bromuro de alilo (2,2 ml), carbonato potásico (7,04 g) y yoduro potásico (catalítico) en acetona (100 ml) a la temperatura de reflujo durante 20 h. La evaporación, el reparto del residuo entre diclorometano y agua y la evaporación de la fase orgánica dieron el éster alílico (10,2 g). Después, se trató con ácido trifluoroacético en diclorometano (1,5 h, temp. ambiente) para dar, después de la basificación de la sal triflato y de la extracción con diclorometano/metanol, la base libre de piperidina (6,58 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 319 (MH+).

(b) Éster alílico del ácido 4-benciloxicarbonilamino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una solución de piperidina (6a) (1,85 g, 5,8 mmol) y epóxido (1b) (1,2 g, 5,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con perclorato de litio (0,62 g, 5,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano produjo el compuesto del título en forma de un aceite (1,6 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 520 (MH+).

(c) Éster propílico del ácido 4-amino-1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-etoxiquinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una solución de (6b) (1,58 g) en etanol (100 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbón (0,1 g) durante 16 h. La filtración, la evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano produjeron el compuesto del título en forma de un aceite (0,53 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 388 (MH+).

(d) (R)-2-(4-Amino-4-hidroximetilpiperidin-1-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol

Una solución del éster (6c) (0,52 g, 1,3 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) se trató a 0ºC con una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (1 M; 1,4 ml, 1,4 mmol). Después de 1 h, se añadió hidróxido sódico acuoso (2 M, 20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml). El secado, la evaporación y la cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano produjeron el producto en forma de un aceite (0,24 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 332 (MH+).

(e) Compuesto del título

Una solución de la amina (6d) (50 mg) y benzofuran-2-carboxaldehído (22 mg) en diclorometano (2 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (42 mg). Después de 0,5 h, se añadió metanol (1 ml) seguido de borohidruro sódico (20 mg). La mezcla se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano produjo el compuesto del título en forma de un aceite (55 mg). Se convirtió en la sal dioxalato (65 mg) mediante el mismo procedimiento que para el Ejemplo 1.

\deltaH (CDCl_{3} - base libre): 2,05 (2H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 2,85-3,10 (2H, m), 3,50 (2H, s), 3,85 (2H, 2), 3,95 (3H, s), 5,55 (1H, dd), 6,55 (1H, s), 7,15-7,30 (4H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 462 (MH+).

Ejemplo 7 (R)-2-{4-[(1H-Bencimidazol-2-ilmetil)amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

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12

(a) (R)-2-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol

Se disolvieron (R)-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1b) (470 mg) y 1,4-dioxa-8-azaspiro-[4.5]-decano (0,33 ml) en diclorometano seco (5 ml) y se añadió triflato de iterbio (al 30% en moles). La mezcla se agitó durante 6 horas, se filtró a través de celite, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano y después metanol-diclorometano) para producir el compuesto del título (690 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 345 (MH+).

(b) 1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-ona

El acetal (7a) se escindió por tratamiento con ácido clorhídrico 5 M (10 ml) en acetona (20 ml) a 60ºC durante una noche. La mezcla se basificó con una solución de bicarbonato sódico y se concentró. La extracción en diclorometano, la evaporación y la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano y después metanol-diclorometano) dieron una goma amarilla (482 mg) que solidificó después de un periodo de reposo. La recristalización en acetato de etilo en ebullición/hexano produjo el producto en forma de un sólido amarillo pálido (220 mg), que se mostró mediante análisis por HPLC quiral que tenía un exceso enantiomérico de >98%.

(c) Compuesto del título

Una mezcla de la cetona (7b) (0,1 g), sal dihidrocloruro de 2-aminometilbencimidazol (73 mg), diisopropiletilamina (45 mg) y tamices moleculares de 3 \ring{A} (0,1 g) en metanol (3 ml) se trató con triacetoxiborohidruro sódico (0,18 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto de diclorometano se secó y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de metanol/diclorometano produjo el compuesto del título en forma de un aceite (55 mg). Se convirtió en la sal dioxalato (70 mg) mediante el mismo procedimiento que para el
Ejemplo 1.

\deltaH (CDCl_{3} - base libre): 1,50 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 2,80 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,40 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,60 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 432 (MH+).

Ejemplo 8 3-({1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-cromen-4-ona, dioxalato

13

Este compuesto (43 mg) se preparó a partir de la amina (1d) y 4-oxo-4H-cromeno-3-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que para el Ejemplo (1e).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 460 (MH+).

Ejemplo 9 (R)-2-{4-[(5-Bromo-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol, dioxalato

14

Este compuesto (14 mg) se preparó a partir de la amina (1d) y 5-bromo-1H-indolo-2-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que para el Ejemplo (1e).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 509 (MH+).

Ejemplo 10 (R)-1-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol, dioxalato

15

Este compuesto (43 mg) se preparó a partir de la amina (1d) y 1-metil-1H-bencimidazol-2-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que para el Ejemplo (1e).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 446 (MH+).

Ejemplo 11 (R)-2-{4-[(6-Metoxi-benzotiazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol, dioxalato

16

Este compuesto (43 mg) se preparó a partir de la amina (1d) y 6-metoxi-benzotiazol-2-carboxaldehído mediante el mismo procedimiento que para el Ejemplo (1e).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 479 (MH+).

Ejemplo 12 (R)-2-{4-[(4,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

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17

(a) (4,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-il)-metilamina

Una mezcla de glicina (2,0 g) y 3,5-difluoro-benceno-1,2-diamina en ácido clorhídrico 5 M (5 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y se evaporó. Se añadió una solución de carbonato sódico a un valor de pH de 10 y la solución se extrajo con diclorometano. La fracción acuosa se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con metanol al 5% en cloroformo, se secó y se evaporó para dar una espuma (0,6 g). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 184 (MH+).

(b) Compuesto del título

Se preparó a partir de la amina (12a) (52 mg) y de la cetona (7b) (0,085 g) mediante el método del Ejemplo (7c) para producir el compuesto del título en forma de un aceite (63 mg). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 2,80 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,40 (1H, dd), 6,75 (1H, t a), 7,05 (1H, d a), 7,15 (1H, d), 7,25, 7,35 (1H, dd), 7,60 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).

Se convirtió en la sal dioxalato (78 mg) mediante el mismo procedimiento que para el Ejemplo 1. Los siguientes compuestos (13-15) se prepararon mediante el método del Ejemplo 12.

Ejemplo 13 (R)-2-{4-[(4,5-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato MS (electronebulización de iones positivos) m/z 468 (MH+) Ejemplo 14 (R)-2-{4-[(5,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato MS (electronebulización de iones positivos) m/z 468 (MH+) Ejemplo 15 (R)-2-{4-[(5-Fluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato MS (electronebulización de iones positivos) m/z 450 (MH+) Ejemplo 16 (R)-2-{4-[(4,6-Difluoro-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol, dioxalato

18

(a) 2,4-Difluoro-\alpha-azidocinnamato de metilo

A una solución de 2,4-difluorobenzaldehído (1,0 g) y azidoacetato de etilo (3,6 g) en metanol (25 ml) de -5 a -10ºC se le añadió una solución al 25% de metóxido sódico en metanol (6,0 ml) durante 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h a esta temperatura y después durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron éter y cloruro de amonio (acuoso sat.) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio, se secó y se evaporó para dar el azidoéster (1,43 g).

(b) 4,6-Difluoroindolo-2-carboxilato de metilo

El azidocinnamato (16a) (1,43 g) se calentó en tolueno a la temperatura de reflujo durante 3 h. El tolueno se evaporó y el residuo se cromatografió sobre sílice (1:1 de petrol/diclorometano) para dar el éster de indol (0,16 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 212 (MH+).

(c) 4,6-Difluoroindolo-2-carboxaldehído

El éster (16b) (0,15 g) en THF (2 ml) se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 0,71 ml) a 0ºC. Después de 1,5 h, se añadió más hidruro de litio y aluminio (0,1 ml). Después de 0,5 h, la mezcla se trató con hidróxido sódico al 8%, acetato de etilo y sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El alcohol bruto resultante se disolvió en diclorometano (3 ml) y se agitó con óxido de manganeso (II) durante 6 h. La filtración y la evaporación del disolvente dieron el aldehído (90 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 182 (MH+).

(d) Compuesto del título

El aldehído (16c) (30 mg) y la amina (1d) (50 mg) se agitaron en 1:1 de diclorometano/metanol (4 ml) sobre tamices moleculares de 3 \ring{A} a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió borohidruro sódico (10 mg) y la mezcla se agitó durante 8 h. La mezcla se diluyó con diclorometano, se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre sílice (metanol al 5-10%/diclorometano) dio el compuesto del título en forma de la base libre (50 mg).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,52 (m), 1,99 (t ancho), 2,20 (t), 2,38 (t), 2,45-2,65 (m), 2,83 (dd), 3,28 (d ancho), 3,92 (s), 4,00 (s), 5,43 (dd), 6,38 (s), 6,49 (td), 6,87 (d), 7,18 (d), 7,38 (dd), 7,65 (d), 8,04 (d), 8,77 (d), 8,98 (ancho).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

Una solución de la base libre en cloroformo se trató con 2 equivalentes molares de ácido oxálico (solución 0,1 M en éter). El precipitado resultante se lavó con éter y se secó para dar la sal dioxalato.

Ejemplo 17 (R)-1-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol, dioxalato

19

(a) Ácido 7-azaindolo-2-carboxílico

Una solución de 7-azaindol (2,0 g) en THF (30 ml) se enfrió a -70ºC y se añadió gota a gota n-butillitio (1,6 M en hexanos, 11,1 ml). Después de 0,5 h a -70ºC, se burbujeó dióxido de carbono a su través durante 10 min, seguido de 10 min de agitación. La mezcla se dejó calentar a 0ºC y la mezcla se evaporó al vacío hasta aproximadamente la mitad de su volumen. Se añadió THF recién preparado (15 ml), la mezcla se enfrió a -70ºC y se añadió gota a gota t-butillitio (1,7 M en pentano, 10,5 ml). Después de agitar durante 1 h a -70ºC, se burbujeó dióxido de carbono a su través durante 10 min seguido de agitación durante 30 min. Se añadió agua (1,2 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente antes de verterse en cloruro de amonio saturado. La solución acuosa se lavó con éter, se filtró y se acidificó a un valor de pH de 3,5. El precipitado blanco se recogió y se secó para dar el ácido (2,38 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 163 (MH+).

(b) 7-Azaindolo-2-carboxilato de metilo

El ácido (17a) (1,0 g) se disolvió parcialmente en DMF (20 ml) y metanol (2 ml) y se trató gota a gota con trimetilsilildiazometano (2 M en hexanos, 3,1 ml). La mezcla se agitó durante una noche y después se evaporó. La cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 0-20-50-100%/hexano) dio el éster (0,35 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 177 (MH+).

(c) 7-Azaindolo-2-carboxaldehído

Se preparó (74%) a partir del éster (17b) mediante el método del Ejemplo 16c. MS (electronebulización de iones positivos) m/z 147 (MH+).

(d) Compuesto del título

Se preparó a partir del aldehído (17c) y la amina (1d) mediante el método del Ejemplo 16d. La cromatografía sobre sílice (metanol al 5%/diclorometano) dio la base libre (35%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,51 (m), 1,99 (t ancho), 2,18 (t), 2,38 (t), 2,50 (m), 2,61 (m), 2,80 (dd), 3,25 (d ancho), 3,91 (s), 4,07 (s), 5,42 (dd), 6,30 (s), 7,05 (dd), 7,16 (d), 7,35 (dd), 7,63 (d), 7,84 (d), 8,03 (d), 8,28 (d), 8,78 (d), 10,03 (ancho).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 432 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal de dioxalato por el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 18 (R)-1-(6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[(quinoxalin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol, dimetanosulfonato

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20

(a) Quinoxalina-2-carboxaldehído

Se preparó a partir de quinoxalina-2-carboxilato de metilo mediante el método del Ejemplo 16c, y se usó sin purificación.

Este compuesto también puede prepararse por oxidación de 2-metilquinoxalina con dióxido de selenio, como se describe por Landquist et. al J. Chem. Soc. 2052 (1956).

(b) 4-Hidroxi-6-metoxi-[1,5]-naftiridina

Se agitó 5-amino-2-metoxipiridina (55 g, 0,44 mol) en metanol (1,000 ml) con propiolato de metilo (40 ml, 0,44 mol) durante 48 horas, después se evaporó y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) seguido por recristalización en diclorometano-hexano (44,6 g, 48%).

El éster insaturado (10,5 g, 0,05 mol) en Dowtherm A caliente (50 ml) se añadió durante 3 minutos a Dowtherm A a la temperatura de reflujo y después de 20 minutos adicionales a la temperatura de reflujo, la mezcla se enfrió y se vertió en éter. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (6,26 g, 70%).

(c) Bromometil-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)-cetona

La naftiridina (18b) (10 g, 0,057 mol) en diclorometano (200 ml) que contenía 2,6-lutidina (9,94 ml, 0,086 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,0057 mol) se enfrió en hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (10,5 ml, 0,063 mol). Después de agitar durante 2,5 horas, la mezcla se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, se secó, se evaporó y se purificó sobre sílice (diclorometano). El triflato (13,2 g, 0,044 mol) en DMF (200 ml) con trietilamina (12 ml, 0,086 mol), butil vinil éter (22 ml, 0,17 mol), acetato de paladio (II) (0,97 g, 0,0044 mol) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (1,77 g, 0,0044 mol) se calentaron a 60ºC durante 3 horas y después se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido amarillo (10,7 g, 95%). Esto se disolvió en THF (250 ml) y agua (40 ml) y se trató con N-bromosuccinimida (7,4 g, 0,042 mol) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para dar la cetona (10,42 g, 98%).

(d) (R)-2-Bromo-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etanol

La cetona (18c) (6,6 g, 0,023 mol) en tolueno se trató con (+)-B-clorodiisopinocamfenilborano (cloruro de (+)-DIP) (12 g, 0,037 mol), se agitó durante una noche, después se añadió dietanolamina (15 g, 0,14 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) dio un sólido blanco (4,73 g, 73%).

(e) (R)-2-(6-Metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)oxirano

El alcohol (18d) (4,8 g, 0,017 mol) en metanol (20 ml) se agitó con carbonato potásico (2,6 g, 0,019 mol) durante 1 hora, después se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano-diclorometano) para dar un sólido (3,14 g, 92%), (91% de ee mediante análisis por HPLC quiral).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 203 (MH+).

(f) (R)-1-[2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridina-4-il)]etil-4-aminopiperidina

Se preparó a partir del oxirano (18e) mediante el método del Ejemplo (1c,d).

(g) Compuesto del título

Se preparó a partir del aldehído (18a) y la amina (18f) mediante el método del Ejemplo 16d. La cromatografía sobre sílice (metanol al 10%/diclorometano) dio la base libre (54%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,61 (m), 2,03 (t ancho), 2,22 (t), 2,42 (dd), 2,68 (m), 2,86 (d ancho), 3,09 (dd), 3,30 (d ancho), 4,03 (s), 4,23 (s), 5,73 (dd), 7,1 1 (d), 7,78 (m), 8,09 (m), 8,20 (d), 8,78 (d), 8,91 (s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 445 (MH+).

La base libre se disolvió en cloroformo y se trató con 2 equivalentes molares de ácido metanosulfónico (0,1 M en éter) para dar la sal dimetanosulfonato.

Ejemplo 19 2-({1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-quinolin-8-ol, dioxalato

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21

Se preparó a partir de 8-hidroxiquinolina-2-carboxaldehído y la amina (1d) mediante el método del Ejemplo 16d. La cromatografía sobre sílice (metanol al 10-20%/diclorometano) dio la base libre (53%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,62 (m), 2,02 (t ancho), 2,22 (t), 2,41 (t), 2,52 (dd), 2,69 (m), 2,83 (dd), 3,28 (d ancho), 3,92 (s), 4,16 (s), 5,41 (dd), 7,18 (m), 7,31 (m), 7,39 (m), 7,48 (d), 7,63 (d), 8,03 (d), 8,11 (d), 8,77 (d)

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 459 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal de dioxalato por el método del Ejemplo 20.

Ejemplo 20 (R)-2-{4-[(Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol, dioxalato

22

(a) Benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxaldehído

Se preparó a partir de benzo[1,2,3]tiadiazol-5-carboxilato de metilo (0,291 g) mediante el método del Ejemplo 16c, (con la excepción de que el alcohol se agitó con óxido de manganeso (II) durante una noche) y se usó sin purificación.

(b) Compuesto del título

Se preparó a partir del aldehído (20a) y la amina (1d) mediante el método del Ejemplo 16d. La cromatografía sobre sílice (metanol al 10%/diclorometano) dio la base libre en forma de una espuma.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,60-1,90 (m), 2,03 (t ancho), 2,25 (t), 2,38 - 2,70 (m), 2,86 (d ancho), 3,09 (dd), 3,30 (d ancho), 3,95 (s), 4,11 (s), 5,47 (dd), 7,18 (d), 7,38 (dd), 7,65 (d), 7,75 (d), 8,09 (m), 8,05 (m), 8,60 (s), 8,78 (d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 450 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dioxalato (45 mg) mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 21 (R)-1-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(quinoxalin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol, dioxalato

23

Se preparó a partir del aldehído (18a) mediante el método del Ejemplo 16d. La cromatografía sobre sílice (metanol al 10%/diclorometano) dio la base libre (38%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,62 (m), 2,05 (t ancho), 2,24 (t), 2,43 (t), 2,52 (dd), 2,69 (m), 2,85 (dd), 3,30 (d ancho), 3,92 (s), 4,22 (s), 5,43 (dd), 7,18 (d), 7,37 (dd), 7,65 (d), 7,78 (m), 8,03 (d), 8,10 (m), 8,78 (d), 8,92 (s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 444 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dioxalato mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 22 (R)-1-(6-Metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1-H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol, dioxalato

24

(a) 1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxaldehído

Se preparó a partir de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo (0,1 g) mediante el método del Ejemplo 16c, (con la excepción de que el alcohol se agitó con óxido de manganeso (II) durante una noche) y se usó sin purificación.

(b) Compuesto del título

Se preparó a partir del aldehído (22a) y la amina (1d) mediante el método del Ejemplo 16d. La cromatografía sobre sílice (metanol al 10%/diclorometano) dio la base libre en forma de una espuma.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (m), 2,00 (t ancho), 2,19 (t), 2,38 (t), 2,42- 2,68 (m), 2,81 (d ancho), 3,36 (d ancho), 3,90 (s), 4,09 (s), 5,41 (dd), 6,04 (s), 7,06 (m), 7,18 (d), 7,38 (dd), 7,60 (m), 7,60 (m), 8,09 (m), 8,05 (d), 8,41 (m), 8,78 (d), 9,15 (s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 432 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dioxalato (69 mg) mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 23 2-({1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-quinolin-8-ol, dimetanosulfonato

25

Se preparó a partir de 8-hidroxiquinolina-2-carboxaldehído y la amina (18f) mediante el método del Ejemplo 16d. La cromatografía sobre gel de sílice dio la base libre.

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,49-1,73 (m), 1,92-2,10 (m), 2,1-2,25 (m), 2,31-2,48 (m), 2,60-2,74 (m), 2,69 (m), 2,78-2,81 (m), 3,09 (dd), 3,25-3,38 (m), 4,02 (s), 4,16 (s), 5,73 (dd), 7,05-7,22 (m), 7,26-7,34 (m), 7,36-7,48 (m), 7,79 (d), 8,09 (d), 8,20 (d), 8,77 (d):

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 460 (MH+).

La base libre se convirtió en la sal dimetanosulfonato como para el Ejemplo 18.

Ejemplo 24 (R)-2-{4-[(4-Fluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol, dioxalato

26

(a) 3-Fluoro-benceno-1,2-diamina

Una solución de 2-fluoro-6-nitro-fenilamina [K.L. Kirk y L.A. Cohen J. Org. Chem. 34, 384-389 (1969)] (1,05 g) en etanol (50 ml) se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (0,5 g), se filtró y se evaporó para dar un sólido pardo que se usó sin purificación.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 127 (MH+).

(b) (4-Fluoro-1H-bencimidazol-2-il)-metilamina

Una mezcla de glicina (7,0 g) y la 3-fluoro-benceno-1,2-diamina (28a) en ácido clorhídrico 5 M (5 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas y se evaporó. Se añadió una solución de carbonato sódico a un valor de pH de 10 y la solución se extrajo con diclorometano. La fracción acuosa se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo con metanol al 10% en cloroformo, se secó y se evaporó para dar una espuma (0,53 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 166 (MH+).

(c) Compuesto del título

Se preparó a partir de la amina (24b) (93,5 mg) y la cetona recristalizada (7b) (0,17 g), mediante el método del Ejemplo (7c). La purificación sobre gel de sílice (metanol al 2-15%-diclorometano) produjo el compuesto del título en forma de un aceite (0,102 g). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 450 (MH+).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m), 2,00 (2H, t ancho), 2,10-2,60 (4H, m), 2,80 (2H, dd ancho), 3,25 (1H, d ancho), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,41 (1H, dd), 6,95 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,62 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,80 (1H, d).

Se convirtió en la sal dioxalato (0,13 g) mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 25 (R)-2-{4-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol, dioxalato

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27

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(a) 2-Clorometil-benzotiazol

Se preparó a partir de 2-amino-bencenotiol mediante el método de B.C. Milari et al. [Syn. Commun. 19, 2921-4 (1989)].

(b) Compuesto del título

Una solución de la amina (1d) (0,2 g) y 2-clorometilbenzotiazol (25a) (0,122 g) en DMF seca (3 ml) que contenía diisopropiletilamina (0,2 ml) y yoduro potásico (4 cristales) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó a sequedad. Se añadió una solución de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. El producto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 2-5%-diclorometano) para producir una espuma (0,066 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 449 (MH+).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,55 (2H, m), 2,05 (2H, t ancho), 2,15 - 2,75 (4H, m), 2,85 (2H, dd ancho), 3,30 (1H, d ancho), 3,91 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,48 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 7,40 (3H, m), 7,65 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,78 (1H, d).

Se convirtió en la sal dioxalato (0,09 g) mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 26 (R)-2-(4-{[(R)-1-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-amino}-piperidin-1-il)-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol, dioxalato

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28

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(a) 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ol

Se agitaron 2-fluoro-4-metoxi-fenilamina (3,80 g, 26,7 mmol) y propiolato de metilo (2,37 ml, 0,267 mol) en metanol (100 ml) durante 72 horas a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 50ºC durante 24 horas. El producto se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) para dar un sólido (1,66 g), del cual se recristalizó una porción en diclorometano-hexano.

Se añadió éster insaturado (0,96 g) en Dowtherm A caliente (5 ml) durante 3 minutos a Dowtherm A a la temperatura de reflujo (15 ml) y después de 20 minutos adicionales a la temperatura de reflujo, la mezcla se enfrió y se vertió en éter. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título (0,50 g, 61%).

(b) 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il éster de ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico

El quinolinol (26a) (0,48 g) y dimetilaminopiridina (0,03 g) en diclorometano (20 ml) y 2,6-lutidina (0,48 ml) se trataron gota a gota con anhídrido tríflico (0,48 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano) para obtener un sólido amarillo (0,69 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 326 (MH+).

(c) 2-Bromo-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanona

El triflato (26b) (19,1 g) se convirtió en la bromometil cetona (8,6 g) mediante el método del Ejemplo (18c).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 298/300 (MH+).

(d) 8-Fluoro-6-metoxi-4-(R)-oxiranil-quinolina

La bromometil cetona (26c) (8,6 g) se convirtió en el oxirano (1,04 g) mediante los métodos de los Ejemplos (18d,e).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 220 (MH+).

(e) 1-[(R)-2-(8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2-hidroxi-etil]-piperidin-4-ona

Se preparó a partir del oxirano (26d) (1,04 g) mediante el método del Ejemplo (7a,b) para dar la cetona (1,1 g) en forma de una espuma.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 319 (MH+).

(f) Compuesto del Título

Se preparó a partir de la cetona (26e) (0,10 g) y C-[(R)-1-(2,3-Dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)]-metilamina [C. Comoy et. al. Med. Chem. Res. 6, 392-399 (1996)]) (0,055 g) mediante el método del Ejemplo (7c). La purificación sobre gel de sílice (metanol al 2-10%-diclorometano) produjo el compuesto del título en forma de una espuma
(0,093 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 469 (MH+).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (2H, m), 1,95 (2H, t ancho), 2,20-2,60 (4H, m), 2,80 (2H, dd ancho), 2,95 (2H, m), 3,25 (1H, d ancho), 3,90 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,28 (1H, dd), 4,45 (1H, m), 5,40 (1H, dd), 6,88 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 7,25 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,82 (1H, m), 8,80 (1H, d).

Se convirtió en la sal dioxalato (0,131 g) mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 27 1-{4-[(8-Hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanona, oxalato

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29

(a) Éster etílico del ácido (6-metoxi-quinolin-4-il)-acético

Se disolvió 6-metoxi-4-metil-quinolina (0,791 g, 4,572 mmol) en éter dietílico anhidro y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de argón. A la mezcla agitada se le añadió sodamida en forma de una suspensión al 50% p/p en tolueno (0,36 g, 4,57 mmol). La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. A ésta se le añadió carbonato de dietilo (0,28 ml, 2,29 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 10 horas, tiempo después del cual se inactivó con agua (2 ml). La mezcla se repartió entre acetato de etilo (2 x 1 00 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se sometió a purificación sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo-hexano. Esto proporcionó el producto deseado en forma de un aceite pardo (90 mg, 7%).

MS (APCI+) m/z 246 (MH+).

(b) Éster terc-butílico del ácido {1-[2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanoil]-piperidin-4-il}-carbámico

El éster (27a) (90 mg, 0,367 mmol) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1, 3 ml) y se añadió hidróxido sódico (44 mg, 1,10 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas y después el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en ácido clorhídrico acuoso (1 N, 5 ml) y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en N,N'-dimetilformamida (3 ml) y a esto se le añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (139 mg, 0,367 mmol), éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (80 mg, 0,404 mmol) y diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,10 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). La fase orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y después se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo-hexano. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido blanco (139 mg, 95%).

MS (APCI+) m/z 400 (MH+).

(c) Compuesto del título

La amida (27b) (177 mg, 0,444 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo después del cual los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y metanol (3:1, 3 ml) y se añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} (1 g). A la solución se le añadió 8-hidroxi-quinolina-2-carboxaldehído (77 mg, 0,444 mmol) y se dejó en agitación a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante 10 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió borohidruro sódico (34 mg, 0,888 mmol) y se agitó durante a 3 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó mediante la adición de agua (2 ml). Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (2 x 100 ml) y agua (20 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano-metanol. Esto proporcionó el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (17 mg, 8%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,40-1,60 (4H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,75-3,00 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,81 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,17 (2H, s), 4,45 (1H, m), 7,19 (1H, dd), 7,30 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,52 (2H, m), 7,56 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 8,91-8,95 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 457 (MH+).

La sal oxalato se generó de una manera similar al Ejemplo 1.

Ejemplo 100 (R)-2-{4-[(Benzotiazol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol, dioxalato

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30

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(a) Ácido benzotiazol-5-carboxílico

Se suspendió ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (22 g) en agua (750 ml) que contenía hidróxido sódico (4,33 g), se añadió sulfuro sódico hidrato (32 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se neutralizó con ácido clorhídrico 5 M y se extrajo con acetato de etilo para producir una espuma (13,5 g), que se calentó a reflujo en ácido fórmico (300 ml) que contenía polvo de cinc (1,5 g) durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se evaporó y el residuo se diluyó con agua, se ajustó a un valor de pH de 6,5 y se evaporó a sequedad. Se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano y después metanol-acetato de etilo) para dar el producto (10,4 g).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 178 (M-H)^{-}.

(b) Benzotiazol-5-il-metanol

El ácido (100a) (0,53 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y trietilamina (0,49 ml) se enfrió a 0ºC, se añadió gota a gota cloroformiato de isobutilo (0,42 ml) y la solución se agitó a 0ºC durante 1 hora, momento en el que se filtró en una solución agitada de borohidruro sódico (0,24 g) en hielo/agua (50 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas, se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, se evaporó hasta la mitad de su volumen y se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se secó, se evaporó a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar el alcohol (0,345 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 166 (MH)^{+}.

(c) Benzotiazol-5-carboxaldehído

Una solución agitada del alcohol (100b) (0,61 g) en diclorometano (25 ml) se trató con dióxido de manganeso (3,6 g) durante 18 horas, se filtró y se evaporó para dar un sólido (0,505 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 164 (MH)^{+}.

(d) Compuesto del título

Una solución de la amina (1d; 94% de ee) (0,70 g) y el carboxaldehído (100c) (0,505 g) en diclorometano (15 ml) y metanol (15 ml) se trató con tamices moleculares de 3 \ring{A} y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se trató en porciones con borohidruro sódico (140 mg) y, después de 18 horas, la solución se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano y se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para producir la base libre del compuesto del título en forma de un aceite (0,559 g).

\deltaH (CDCl_{3}): 1,50-2,10 (6H, m), 2,20-2,70 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,45 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 7,48 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,10 (1H, s), 8,75 (1H, d), 9,0 (1H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 449 (MH^{+}).

La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el Ejemplo 1.

Los siguientes ejemplos se prepararon por métodos análogos.

A:

por el método del Ejemplo 16

B:

por el método del Ejemplo 7

C:

por el método del Ejemplo 25

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31

32

33

34

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Ejemplo 150 (8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 4-[(4,7-difluoro-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, oxalato

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35

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(a) 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilamina

Una solución del triflato (26b) (0,69 g) en piridina (10 ml) se trató con hidrocloruro de n-propilamina (1,2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en HCl 0,05 M, se lavó con diclorometano, se basificó con una solución de hidróxido sódico y se extrajo de nuevo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (metanol al 2-5% en diclorometano) para producir un sólido naranja (1,0 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z: 193 (MH^{+}).

(b) 4-(1-Imidazolilcarbonil)amino-8-fluoro-6-metoxiquinolina

Una suspensión de la amina (150a) (0,213 g) en cloroformo sin etanol (5 ml) se trató con 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,153 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,246 g) durante 5,5 horas y la mezcla de reacción se filtró, se evaporó a sequedad y se usó sin purificación.

(c) Éster terc-butílico del ácido [1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ilcarbamoil)-piperidin-4-il]-carbámico

A una solución agitada del compuesto de imidazolilcarbonilo (150b) en DMF anhidra (3 ml) se le añadieron hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (0,26 g) y carbonato potásico (0,15 g). La mezcla se calentó a 70ºC durante 12 horas, después se enfrió, se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2-4%/diclorometano para dar una goma (0,465 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 419 (MH+).

(d) (8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 4-amino-piperidina-1-carboxílico

El compuesto de terc-butoxicarbonilamino (150c) (0,465 g) se disolvió en diclorometano (4 ml), se enfrió en hielo y se trató con ácido trifluoroacético (3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó al vacío. El residuo se basificó con una solución de bicarbonato sódico y se evaporó. Se extrajo con metanol al 10%/diclorometano, se secó y se evaporó para dar una espuma.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 317 (MH+).

\newpage

(e) 4,7-Difluoroindolo-2-carboxilato de etilo

Una mezcla de 2,5-difluorofenilhidrazina (4,0 g), piruvato de etilo (3,1 ml) y ácido acético glacial (40 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se evaporó, después se añadió tolueno y se evaporó de nuevo. El producto bruto (6,7 g) se calentó a reflujo con ácido p-toluenosulfónico anhidro (19,1 g) durante 5,5 h.

La mezcla enfriada se disolvió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico y salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de diclorometano/petrol) seguido de recristalización (diclorometano/hexano) dio el éster de indol (0,75 g).

(f) 4,7-Difluoroindolo-2-carboxaldehído

Se preparó (55%) a partir del éster (150e) mediante el método del Ejemplo (16c). MS (electronebulización de iones positivos) m/z 182 (MH+).

(g) Compuesto del título

Una mezcla de la amina (150d) (0,10 g), el 4,7-difluoro-1H-indolo-2-carboxaldehído (150f) (0,06 g) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en diclorometano (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se añadió borohidruro sódico y la mezcla se agitó durante 24 horas más. Se inactivó con agua y la capa orgánica se separó, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 2%/diclorometano) para producir un sólido (0,042 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 484 (MH+). Se convirtió en la sal oxalato mediante el método del Ejemplo 16.

Los Ejemplos 151 y 152 se prepararon por métodos análogos a los del Ejemplo 150.

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36

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Los Ejemplos 170 y 171 se prepararon por métodos análogos a los del Ejemplo 26.

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37

\newpage

Los Ejemplos 180 y 181 se prepararon a partir de 6-trifluorometoxi-quinolin-4-ilamina mediante el método del Ejemplo 150.

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38

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Ejemplo 300 (R)-2-{4-[(4,6-Difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-etanol, dioxalato

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39

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(a) 1-[(R)-2-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-ona

Se preparó a partir del oxirano (18e) mediante el método del Ejemplo (7a y b), y tenía un exceso enantiomérico de 90%.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 302 (MH+).

(b) Compuesto del título

Se preparó a partir de la cetona (300a) y la amina (12a) mediante el método del Ejemplo (7c).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 469 (MH+).

Se convirtió en la sal oxalato mediante el método del Ejemplo 16.

Los siguientes ejemplos se prepararon por métodos análogos.

D:

por el método del Ejemplo 18

E:

por el método del Ejemplo 300.

40

Ejemplo 400 (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[(4,7-difluoro-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, oxalato

41

(a) 4-Amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina

Una solución de éster del ácido 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-ilcarboxílico del ácido 1,1,1-trifluoro-metanosulfónico (8,0 g) [preparada como se ha descrito en el Ejemplo (18c)] e hidrocloruro de propilamina (15,8 g) en piridina (120 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla se disolvió en ácido clorhídrico 0,05 M (600 ml) y se lavó con diclorometano. La mezcla se basificó con hidróxido sódico al 40% y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron, se evaporaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (metanol al 2-5% en diclorometano) para dar un sólido naranja (3,6 g, 63%).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,05 (3H, s), 5,25 (2H, s a), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 5 Hz).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z: 176 (MH^{+}).

(b) 4-terc-butoxicarbonilamino-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

A una solución de 4-amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina (Ejemplo 400a) (2,1 g, 13,5 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1,62 g) en cloroformo anhidro (45 ml) se le añadió N,N'-carbonildiimidazol (3,28 g, 20,1 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se disolvió en DMF anhidra (45 ml). Se añadieron hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina (3,34 g, 13,5 mmol) y carbonato potásico (1,89 g) y la mezcla se calentó a 70ºC durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se mezcló con agua (120 ml).

El sólido se separó por filtración y se secó (3,89 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 402 (MH+).

(c) 4-Amino-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

El compuesto de terc-butoxicarbonilamino (400 b) (3,88 g, 9,7 mmol) se trató con ácido trifluoroacético y cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) como se ha descrito en el Ejemplo (1d). El hidrocloruro bruto se disolvió en agua, se lavó dos veces con diclorometano, se basificó hasta que se alcanzó un valor de pH de 9 y se evaporó a sequedad. La extracción con metanol al 10%/diclorometano dio la base libre (3,45 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 302 (MH+).

(d) Compuesto del título

Una mezcla de la amina (400c) (0,10 g), 4,7-difluoro-1H-indolo-2-carboxaldehído (150f) (0,06 g) y tamices moleculares de 3 \ring{A} en diclorometano (4 ml) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se añadió borohidruro sódico (0,020 g) y la mezcla se agitó durante 24 horas más. Se inactivó con agua y la capa orgánica se separó, se secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (metanol al 2%/diclorometano) para producir un sólido (0,062 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 467 (MH+).

^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (2H, m), 1,75 (2H, s ancho), 2,05 (2H, d ancho), 2,82 (1H, m), 3,12 (2H, t), 4,02 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,18 (2H, d ancho), 6,45 (1H, s ancho), 6,70 (2H, m), 7,12 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,68 (1H, d), 9,08 (2H, s ancho).

Se convirtió en la sal oxalato mediante el método del Ejemplo 16.

Los siguientes ejemplos se prepararon por métodos análogos.

A:

mediante el método del Ejemplo 400.

B:

mediante el método del Ejemplo (406a) y después el Ejemplo 400.

C:

mediante el método del Ejemplo 403.

D:

mediante el método del Ejemplo (400a-c) y después el Ejemplo 25.

42

Ejemplo 403 (6-Metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, oxalato

43

(a) 4-Oxo-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina, etileno cetal

Una solución de la 4-amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina (400a) (0,32 g, 2 mmol) en cloroformo (6 ml) se trató con N,N-dimetilaminopiridina (0,24 g, 2 mmol) y después con 1,1'-carbonildiimidazol (0,42 g, 2,6 mmol). Después de 2 horas, el cloroformo se retiró por evaporación y el residuo se trató con una solución de 4-oxopiperidina, etileno cetal (0,31 g, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora y después se repartió entre acetato de etilo y salmuera diluida. El extracto orgánico se lavó con agua (3 x) y salmuera, se secó y se evaporó para dar un sólido amarillo (0,8 g). La cromatografía sobre sílice dio el producto en forma de un sólido blanco (0,47 g, 71%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 345 (MH+).

(b) 4-Oxo-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

Una solución del Ejemplo (403a) (0,46 g, 1,4 mmol) en acetona (25 ml) y agua (5 ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto orgánico se secó y se evaporó para dar un sólido blanco (0,4 g). La cromatografía dio el compuesto del título (0,2 g, 46%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 301 (MH+).

(c) Compuesto del título

Se preparó a partir de la cetona (403b) (0,08 g) y la (4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il)-metilamina (12a) (0,049 g) mediante el método del Ejemplo (7c) para dar un sólido (0,046 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 468 (MH+).

Se convirtió en la sal oxalato mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 406 (6-Metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 4-[(1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico, oxalato

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(a) 4-Amino-6-metoxiquinolina

La redisposición de Curtius del ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico (1 a) (4 g, 20 mmol) con difenilfosforilazida (4,3 ml, 20 mmol) y trietilamina (3,5 ml) en terc-butanol (25 ml) a 85ºC dio, después de la cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo-diclorometano) el N-terc-butoxicarbamato (2,47 g). El tratamiento con ácido clorhídrico acuoso a la temperatura de reflujo, seguido de basificación y extracción con acetato de etilo, dio la 4-amino-6-metoxiquinolina (0,74 g).

Este compuesto también puede prepararse a partir de 4-hidroxi-6-metoxiquinolina por cloración con oxicloruro de fósforo, para dar la 4-cloroquinolina, seguido de tratamiento con hidrocloruro de n-propilamina mediante el método del Ejemplo (400a).

(b) 4-(1-Imidazolilcarbonil)amino-6-metoxiquinolina

Una suspensión de 4-amino-6-metoxiquinolina (406a) (2,0 g, 11 mmol) en cloroformo sin etanol (60 ml) se trató con 4-N,N-dimetilaminopiridina (1,4 g, 11,4 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (2,6 g, 15,9 mmol). La suspensión se hizo transparente durante 1 hora y después se produjo la precipitación. Después de 2 horas más, la filtración dio el producto como un sólido blanco que se secó al vacío (1,8 g, 59%).

(c) 4-terc-butoxicarbonilamino-1-(6-metoxiquinolin-4-il)aminocarbonilpiperidina

El compuesto de imidazolilcarbonilo (406b) (0,268 g, 1 mmol), hidrocloruro de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperi-
dina (0,24 g, 1 mmol) y carbonato potásico (0,14 g) se calentaron en DMF (2 ml) a 70ºC durante 12 h. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-4%/diclorometano para dar el producto puro (0,28 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 401 (MH+).

(d) 4-Amino-1-(6-metoxiquinolin-4-il)aminocarbonilpiperidina

El compuesto de terc-butoxicarbonilamino (406c) (0,275 g, 0,69 mmol) se trató con ácido trifluoroacético y cloruro de hidrógeno como en el Ejemplo (1d). El hidrocloruro bruto se disolvió en agua, se basificó (a un valor de pH de 8-9) y se evaporó y el residuo se extrajo con metanol al 10%/diclorometano para dar la base libre (0,23 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 301 (MH+).

(e) Compuesto del título

Se preparó a partir de la amina (406d) (0,065 g) y 1H-indolo-2-carboxaldehído (0,032 g) mediante el método del Ejemplo (400d) para producir la base libre (0,028 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 430 (MH+).

Se convirtió en la sal oxalato mediante el método del Ejemplo 16.

Ejemplo 600 Mesilato de {1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida del ácido 7-nitro-1H-indolo-2-carboxílico

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Se trató ácido 7-nitro-1H-indolo-2-carboxílico (34 mg) en dimetilformamida (0,4 ml) con hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (63 mg), diisopropiletilamina (0,03 ml) y la amina (1d) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se repartió entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico y la capa orgánica se evaporó y se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol-acetato de etilo para dar la base libre del compuesto del título (29 mg) en forma de una espuma.

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 490 (MH+).

^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta: 1,70 (6H, m), 2,10-2,65 (4H, m), 2,90 (2H, m), 3,35 (1H, d a), 3,95 (3H, s), 5,50 (1H, m), 6,20 (1H, d a), 7,00 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,38 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,80 (1H, d).

Se convirtió en la sal mesilato por tratamiento con ácido metanosulfónico en éter.

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 600.

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Ejemplo 622 Trihidrocloruro de (R)-2-{4-[(8-hidroxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol

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(a) 2-Metoximetoxi-6-metilbenzoato de etilo

Una solución de 2-hidroxi-6-metilbenzoato de etilo (4,56 g, 25,3 mmol) y diisopropiletilamina (13,2 ml, 76 mmol) en diclorometano seco (30 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente clorometil metil éter (3,83 ml, 50,6 mmol) y la mezcla se mantuvo en reposo a 0ºC, calentando lentamente a temperatura ambiente. Después de 36 h, se añadió una porción adicional de clorometil metil éter (1,9 ml) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se lavó ácido cítrico al 10%, agua y salmuera, se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (6,34 g, 100%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 225 (MH+).

(b) Éster etílico del ácido 8-metoximetoxi-1-oxo-1H-isocromeno-3-carboxílico

Se añadió n-butillitio (1,6 M en hexanos, 16,0 ml, 25,5 mmol) a una solución de diisopropilamina (3,64 ml, 25,5 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (4,01 ml, 25,5 mmol) en THF seco (36 ml) a -78ºC. Después de 10 min, se añadió gota a gota una solución del éster (622a) (5,10 g, 22,8 mmol) en THF seco (18 ml), manteniendo la temp. interna <-60ºC. La solución de color rojo oscuro se agitó a -78ºC durante 40 minutos y después se añadió oxalato de dietilo (3,10 ml, 22,8 mmol) en THF (18 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a -78ºC durante 6,5 horas y después se trató con ácido cítrico al 10%. Después de calentar a temperatura ambiente, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-40%/hexano) dio el compuesto del título (2,05 g, 32%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 235 (pérdida de metoximetilo de MH+).

(c) Éster etílico del ácido 8-metoximetoxi-1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolina-3-carboxílico

El isocromeno (622b) (2,04 g, 7,34 mmol) se calentó a reflujo con acetato de amonio (4,99 g) en etanol (200 ml) durante 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50-100%/hexano) dio el producto impuro e isocromeno recuperado. Este último se trató de nuevo con acetato de amonio (1,3 g) en etanol a la temperatura de reflujo (50 ml) durante 48 horas y después se trató como se ha indicado anteriormente. El material bruto se combinó con el producto impuro inicial por cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 0-2%/diclorometano). El material eluido se cromatografió de nuevo (acetato de etilo al 50-100%/hexano) para dar el compuesto del título (0,87 g, 42%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 278 (MH+).

(d) 8-Hidroxi-3-hidroximetil-2H-isoquinolin-1-ona

El éster (622c) (0,66 g, 2,38 mmol) y borohidruro sódico (0,14 g, 3,6 mmol) se calentaron en t-butanol a la temperatura de reflujo (3 ml) mientras se añadía metanol (0,6 ml) durante 1 hora. El calentamiento se mantuvo durante 2 horas y después la mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron para dar el compuesto del título (0,51 g, 91%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 236 (MH+).

(e) 8-Metoximetoxi-1,2-dihidro-1-oxo-isoquinolina-3-carboxaldehído

El alcohol (622d, 0,51 g, 2,17 mmol) se agitó con óxido de manganeso (IV) (3,12 g) en 1:1 de diclorometano/THF (40 ml) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se filtró y se evaporó para dar el aldehído (0,32 g, 63%).

MS (electronebulización de iones negativos) m/z 232 (M-H-).

(f) (R)-2-{4-[(8-Metoximetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol

El aldehído (622e) (0,0,80 g, 0,34 mmol) y la 4-amino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina (1d) (0,105 g, 0,35 mmol) se agitaron con tamices moleculares de 3 \ring{A} en diclorometano seco (2 ml) y metanol (2 ml) durante una noche. Se añadió borohidruro sódico (0,02 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de dos adiciones más de borohidruro sódico (de 0,02 g cada una), la mezcla se agitó de nuevo durante una noche. Se añadieron agua y diclorometano, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 2-10%/diclorometano) dio el compuesto del título (0,064 g, 35%).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 519 (MH+).

(g) Compuesto del título

El compuesto de metoximetilo (622f) (0,097 g, 0,19 mmol) se disolvió parcialmente en ácido clorhídrico 5 M (5 ml) y 1,4-dioxano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La evaporación a sequedad dio el compuesto del título (0,105 g, 95%). \deltaH (d_{6}-DMSO, 250 MHz), 2,24 (2H, m), 2,39 (2H, m), 3,1-3,5 (5H, m), 3,83 (1H, m), 4,11 (4H, s), 4,20 (2H, s), 6,38 (1H, d), 6,86 (1H, d), 6,94 (1H, s), 7,09 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,76 (1H, dd), 7,83 (1H, s), 8,05 (1H, d), 8,32 (1H, d), 9,08 (1H, d).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z: 475 (MH+).

Ejemplo 623 Dioxalato de (R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol

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(a) Éster metílico del ácido 5-amino-6-tioxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico

Una mezcla de sulfuro sódico nonahidrato (2,17 g) y azufre (0,29 g) se calentó en agua en ebullición (20 ml) hasta que la solución se hizo homogénea y se añadió a una solución de éster metílico del ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico [preparada como se describe por A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951)] (3,10 g) en metanol (50 ml). La mezcla se llevó al punto de ebullición durante 15 minutos y se enfrió. El disulfuro resultante se recogió y se lavó con agua para dar un sólido amarillo (2,46 g). El sólido (5 g) en ácido acético (100 ml) y HCl 4 M en dioxano (50 ml) se trataron con polvo de cinc (12 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y se evaporó a sequedad. Se añadieron acetato sódico y sulfato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo caliente y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo y después con metanol-cloroformo para producir un sólido amarillo (2,3 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 185 (MH+).

(b) Éster metílico del ácido tiazolo[5,4-b]piridina-6-carboxílico

La amina (623a) (0,7 g) se calentó en ácido fórmico (30 ml) a la temperatura de reflujo durante 30 minutos, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (cloroformo) para dar un sólido (0,65 g).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 195 (MH+).

(c) Tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-metanol

Una solución del éster (623b) (200 mg) en tetrahidrofurano seco (15 ml) y éter seco (15 ml), enfriada a -45ºC, se trató con una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter (1,55 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se enfrió y se añadió cuidadosamente una solución de carbonato sódico saturado. Se añadieron diclorometano y sulfato sódico anhidro y la mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se evaporó para producir un sólido blanco (95 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 167 (MH+).

(d) Tiazolo[5,4-b]piridina-6-carboxaldehído

El alcohol (623c) (65 mg) en cloroformo (10 ml) se agitó con dióxido de manganeso (200 mg) durante 5 horas, se filtró, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano y después con cloroformo, para dar un sólido (65 mg).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 165 (MH+).

(e) Compuesto del título

Una solución de la amina (1d; 94% de ee) (81 mg) y el carboxaldehído (623d) (40 mg) en diclorometano (3 ml) y metanol (3 ml) se trató con tamices moleculares de 3 \ring{A} y la mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se trató con borohidruro sódico (27 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró, se evaporó a sequedad, se diluyó con agua, se extrajo con cloroformo y se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para producir la base libre del compuesto del título en forma de un aceite (40 mg).

\deltaH (CDCl_{3}): 1,60 (2H, m), 2,10 (2H, t a), 2,15-2,70 (4H, m), 2,80 (2H, dd), 3,30 (1H, d a), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,45 (1H, dd), 7,17 (1H, d) 7,35 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 8,04 (1H, d), 8,38 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,75 (1H, d), 9,12 (1H, s).

MS (electronebulización de iones positivos) m/z 450 (MH^{+}).

La sal dioxalato se preparó mediante el mismo método que para el Ejemplo 1.

Actividad Biológica

Se determinó el valor de MIC (concentración mínima inhibidora) (\mug/ml) de los compuestos de ensayo contra diversos organismos: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis 1, H. influenzae Q1, M. catarrhalis 1502. Los Ejemplos 1-8, 11-13, 16-25, 50-63, 67, 71, 73, 74, 91-107, 150, 300-306, 308, 309, 400-402, 405, 407-411, 601, 602, 604, 611-614, 622 tienen un valor de MIC menor o igual a 0,125 \mug/ml; los Ejemplos 10, 14,15, 64-66, 68-70, 72, 75-85, 87, 108-113, 115-123, 150, 151, 170, 171, 307, 310, 312, 403, 404, 406, 412-414, 603, 605, 606-610, 623 tienen un valor de MIC menor o igual a 2 \mug/ml; y los Ejemplos 9, 11, 86, 88-90, 114 tienen un valor de MIC menor o igual a 32 \mug/ml contra una o más del grupo anterior de bacterias gram positivas y gram negativas.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido:

50

donde:

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, uno es CR^{1a} y el resto son CH, o uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es CR^{1a} y el resto son CH;

R^{1} y R^{1a} son independientemente: hidrógeno; hidroxi; alcoxi (C_{1-6}) opcionalmente sustituido con alcoxi (C_{1-6}), amino, piperidilo, guanidino o amidino, estando cualquiera de ellos opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}), CONH_{2}, hidroxi, alquiltio (C_{1-6}), heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi (C_{1-6}); alquilo (C_{1-6}) sustituido con alcoxi (C_{1-6}); halógeno; alquilo (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; trifluorometoxi; nitro; azido; acilo; aciloxi; aciltio; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquilsulfóxido (C_{1-6}); arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidino o amidino opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-6}), acilo o alquilsulfonilo (C_{1-6}); o

cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser ciano, hidroximetilo o carboxi;

con la condición de que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a} o CH, entonces R^{1} no sea hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados entre:

amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C_{1-4}); carboxi; alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminocarbonilalquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alquilsulfonilo (C_{1-4}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}) o alquenilcarbonilo (C_{2-4}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; halógeno; alquiltio (C_{1-4}); trifluorometilo; hidroxi opcionalmente sustituido con: alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilosulfonilo (C_{2-4}) o aminosulfonilo (C_{1-4}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

R^{3} es hidrógeno o

R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:

carboxi; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo; 2,4-tiazolidinodion-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10} o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o alquilo (C_{1-4}) o etenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y/o 0 a 2 grupos R^{12} seleccionados independientemente entre:

halógeno; alquiltio (C_{1-6}); trifluorometilo; alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo
(C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}); amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con (alquilo C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con: alquilo (C_{1-6}), hidroxialquilo (C_{1-6}), aminocarbonilalquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); oxo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo (C_{1-6}) en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) o cuando R^{3} está en la posición 3, hidroxi opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente; además, cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi, éstos pueden formar juntos un enlace de éster cíclico o de amida, respectivamente;

R^{4} es un grupo -U-R^{5} en el que

U se selecciona entre CO, SO_{2} y CH_{2} y

R^{5} es un sistema de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, bicíclicos, opcionalmente sustituidos (A):

51

que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, donde

el anillo (a) es aromático o no aromático;

X^{1} es C cuando es parte de un anillo aromático o CR^{14} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{2} es N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO o CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático;

X^{4} es N, NR^{13},O, S(O)_{x}, CO o CR^{14};

X^{3} y X^{5} son independientemente N o C;

Y^{1} es un grupo enlazador de 1 a 3 átomos, donde cada átomo se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14} cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR^{14}R^{15} cuando es parte de un anillo no aromático,

Y^{2} es un grupo enlazador de 2 ó 3 átomos que completa un anillo aromático, donde cada átomo de Y^{2} se selecciona independientemente entre N, NR^{13}, O, S(O)_{x}, CO y CR^{14};

cada uno de R^{14} y R^{15} se selecciona independientemente entre: H; alquiltio (C_{1-4}); halo; carboxialquilo (C_{1-4}); haloalcoxi (C_{1-4}); haloalquilo (C_{1-4}); alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}); alcoxicarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilcarbonilo (C_{1-4}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}); alquenilcarbonilo (C_{2-4}); alquilcarboniloxi (C_{1-4}); alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}); hidroxi; hidroxialquilo (C_{1-4}); mercaptoalquilo (C_{1-4}); alcoxi (C_{1-4}); nitro; ciano; carboxi; amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-4}); alquenilosulfonilo (C_{2-4}) o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilalcoxi (C_{1-4}) o

R^{14} y R^{15} pueden representar conjuntamente oxo;

cada R^{13} es independientemente H; trifluorometilo; alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo; alquenilo (C_{2-4}); arilo; arilalquilo (C_{1-4}); arilcarbonilo; heteroarilcarbonilo; alcoxicarbonilo (C_{1-4}); alquilcarbonilo (C_{1-4}); formilo; alquilsulfonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

n es 0 ó 1;

cada x es independientemente 0, 1 ó 2;

A es NR^{11}, O o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} y donde:

cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se selecciona independientemente entre: hidrógeno; alcoxi (C_{1-6}); alquiltio (C_{1-6}); halo; trifluorometilo; azido; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}); alquenilcarbonilo (C_{2-6}); hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}; alquilsulfonilo (C_{1-6}); alquenilsulfonilo (C_{2-6}) o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6});

o cuando n = 1, R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son como se han definido anteriormente;

o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9} juntos representan oxo;

con la condición de que:

cuando A es NR^{11}, B no sea NR^{11} u O;

cuando A es CO, B no sea CO, O o SO_{2};

cuando n es 0 y A es NR^{11}, CR^{8}R^{9} sólo pueda ser CO;

cuando A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, n sea 0;

cuando n es 0, B no sea NR^{11} u O o R^{8} y R^{9} no sean hidroxi o amino opcionalmente sustituido;

cuando A es O, B no sea NR^{11}, O, SO_{2} o CO y n = 1 y

cuando A-B es CR^{7}=CR^{9}, n sea 1;

R^{10} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}); alquenilo (C_{2-4}) y arilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), alquilsulfonilo (C_{1-6}), trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo (C_{2-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) o alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}); alquilsulfonilo (C_{1-6}); trifluorometilsulfonilo; alquenilsulfonilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}) y alquenilcarbonilo (C_{2-6}) y

R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo; alquilo (C_{1-6}); alquenilo (C_{2-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}); alquilcarbonilo (C_{1-6}); o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alquilcarbonilo (C_{1-6}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-6}), alquenilcarbonilo (C_{2-6}), alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-6}) o alquenilo (C_{2-6})

o en caso de que uno de R^{3} y R^{6}, R^{7}, R^{8} o R^{9} contenga un grupo carboxi y el otro contenga un grupo hidroxi o amino, pueden formar juntos un enlace de éster cíclico o de amida;

en la que

el término "heterociclilo" es un anillo individual o condensado, aromático o no aromático, que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo, pudiendo estar dichos anillos sin sustituir o C-sustituidos hasta con tres grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}), halo, carboxialquilo (C_{1-4}), haloalcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), formilo, alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilcarboniloxi (C_{1-4}), alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo (C_{1-4}), mercaptoalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro, ciano, carboxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}, alquilsulfonilo (C_{1-4}), alquenilsulfonilo (C_{2-4}), aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C_{1-4}) o arilalcoxi (C_{1-4}) y oxo, y donde cualquier grupo amino que forma parte de un anillo heterocíclico, no aromático, individual o condensado, como se ha definido, está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre trifluorometilo, alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halo o trifluorometilo, alquenilo (C_{2-4}), arilo, ariloalquilo (C_{1-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), formilo, alquilsulfonilo (C_{1-6}) y aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo (C_{1-4}), alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}) y opcionalmente sustituido adicionalmente con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4});

el término "arilo" es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido hasta con cinco grupos seleccionados entre alquiltio (C_{1-4}), halo, carboxialquilo (C_{1-4}), haloalcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), alcoxicarbonilo (C_{1-4}), formilo, alquilcarbonilo (C_{1-4}), alqueniloxicarbonilo (C_{2-4}), alquenilcarbonilo (C_{2-4}), alquilcarboniloxi (C_{1-4}), alcoxicarbonil (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), hidroxi, hidroxialquilo (C_{1-4}), mercaptoalquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), nitro, ciano, carboxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los sustituyentes correspondientes en R^{3}, alquilsulfonilo (C_{1-4}), alquenilsulfonilo (C_{2-4}), aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo (C_{1-4}) o alquenilo (C_{2-4}), fenilo, fenilalquilo (C_{1-4}) y fenilalcoxi (C_{1-4});

el término "acilo" es formilo o alquilcarbonilo (C_{1-6}).

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z^{5} es CH o N, Z^{3} es CH o CF y cada uno de Z^{1}, Z^{2} y Z^{4} es CH, o Z^{1} es N, Z^{3} es CH o CF y cada uno de Z^{2}, Z^{4} y Z^{5} es CH.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{1} es metoxi, aminoalquiloxi (C_{3-5}) o guanidinoalquiloxi (C_{3-5}).

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{2} es hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo o carboxialilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R^{3} es hidrógeno; hidroxi opcionalmente sustituido; alquilo (C_{1-4}); etenilo; 1-hidroxi-alquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; carboxialquilo (C_{1-4}); aminocarbonilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente sustituido; cianoalquilo (C_{1-4}); 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido o 2-oxo-oxazolidinil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido en la posición
3 ó 4.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que n es 0, A-B es CHOH-CH_{2}, NR^{11}-CH_{2} o NR^{11}-CO y R^{11} es hidrógeno o alquilo (C_{1-4}).

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que U es CH_{2} y R^{5} es un anillo heterocíclico aromático (A) que tiene 1-4 heteroátomos de los que uno es N o NR^{13}, R^{13} es H si está en el anillo (a) o además alquilo (C_{1-4}), R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), trifluorometoxi, nitro, ciano, arilalcoxi (C_{1-4}) y alquilsulfonilo (C_{1-4}).

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es 4,6-difluoro-indol-2-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]-piridin-2-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, benzo[1,2,3]-tiadiazol-5-ilo, benzotiofen-2-ilo, 4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilo, benzotiazol-5-ilo o 3-(R)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-ilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:

(R)-2-{4-[(4-fluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

2-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-quinolin-8-ol;

(R)-2-{4-[(benzo[1,2,3]tiadiazol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(quinoxalin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

2-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-quinolin-8-ol;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[(4,7-difluoro-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico;

(R)-2-(4-{[(R)-1-(2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-amino}-piperidin-1-il)-1-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(benzotiazol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi[1,5]naftiridin-4-il)-
etanol;

(R)-2-{4-[(1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(quinolin-3-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(3-cloro-benzotiofen-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(benzofuran-2-ilmetil)-amino]-4-hidroximetil-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

3-({1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-ilamino}-metil)-cromen-4-ona;

(R)-2-{4-[(5-bromo-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

(R)-2-{4-[(6-metoxi-benzotiazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(4,5-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(5,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxiquinolin-4-il)-etanol;

(R)-2-{4-[(4,6-difluoro-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{4-[(quinoxalin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

(R)-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-{4-[(1-H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-etanol;

(R)-2-{4-[(benzotiazol-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

1-{4-[(8-hidroxi-quinolin-2-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanona;

(R)-2-{4-[(benzotiazol-5-ilmetil)-amino]-piperidin-1-il}-1-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol;

(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 4-[(4,7-difluoro-1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico;

(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-amida del ácido 4-[(4,6-difluoro-1H-bencimidazol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico;

(6-metoxi-quinolin-4-il)-amida del ácido 4-[(1H-indol-2-ilmetil)-amino]-piperidina-1-carboxílico;

{1-[(R)-2-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-amida del ácido 7-nitro-1H-indolo-2-carboxílico;

un compuesto de fórmula (1)

52

en la que R es

53

54

55

un compuesto de fórmula (2):

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R es

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57

\vskip1.000000\baselineskip

un compuesto de fórmula (3):

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58

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en la que R es

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59

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un compuesto de fórmula (4):

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60

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R es

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61

\vskip1.000000\baselineskip

un compuesto de fórmula (5):

\vskip1.000000\baselineskip

62

\newpage

en la que R es:

63

un compuesto de fórmula (6):

65

en la que X y R son:

66

un compuesto de fórmula (7):

67

en la que X y R son:

68

y sales farmacéuticamente aceptables y/o N-óxidos del mismo.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un proceso para preparar compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

69

donde n es como se ha definido en la fórmula (I); Z^{1'}', Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'} y R^{3'} son Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1} y R^{3} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; Q^{1} es NR^{2}R^{4} o un grupo convertible en el mismo en el que R^{2'} y R^{4'} son R^{2} y R^{4} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos y Q^{2} es H o R^{3'} o Q^{1} y Q^{2} forman juntos un grupo oxo opcionalmente protegido;

y X e Y pueden ser las siguientes combinaciones:

(i)

X es A'-COW, Y es H y n es 0;

(ii)

X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;

(iii)

X es oxirano, Y es H y n es 0;

(iv)

X es N=C=O, Y es H y n es 0;

(v)

uno de X e Y es CO_{2}R^{y} y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(vi)

X es CHR^{6}R^{7} e Y es C(=O)R^{9};

(vii)

X es CR^{7}=PR^{z}_{3}, Y es C(=O)R^{9} y n = 1;

(viii)

X es C(=O)R^{7}, Y es CR^{9}=PR^{z}_{3} y n = 1;

(ix)

Y es COW y X es NHR^{11'} o NR11'COW y n = 0 ó 1 o cuando n = 1 X es COW e Y es NHR^{11'} o NR11'COW;

(x)

X es C(=O)R^{6} e Y es NHR^{11'} o X es NHR^{11'} e Y es C(=O)R^{8} y n = 1;

(xi)

X es NHR^{11'}, Y es CR^{8}R^{9}W y n = 1;

(xii)

X es CR^{6}R^{7}W, Y es NHR^{11'} u OH y n = 1

(xiii)

X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W, Y es H y n = 0;

(xiv)

X es W o OH, Y es CH_{2}OH y n = 1;

(xv)

X es NHR^{11'} e Y es SO_{2}W o X es NR^{11'}SO_{2}W e Y es H, y n = 0;

(xvi)

X es NR^{11'}COCH_{2}W o NR^{11'}SO_{2}CH_{2}W, Y es H y n = 0;

(xvii)

X es W e Y es CONHR^{11'};

donde W es un grupo saliente, por ejemplo halo o imidazolilo; R^{x} y R^{y} son alquilo (C_{1-6}); R^{z} es arilo o alquilo (C_{1-6}); A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se ha definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en los mismos; y oxirano es:

70

donde R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);

y después de eso opcionalmente o cuando sea necesario convertir Q^{1} y Q^{2} en NR^{2'}R^{4'}; convirtiendo A', Z^{1'}, Z^{2'}, Z^{3'}, Z^{4'}, Z^{5'}, R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'} en A, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11}; convirtiendo el grupo A-B en otro grupo A-B, interconvirtiendo R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formando una sal farmacéuticamente aceptable y/o N-óxido del mismo.