EA015821B1 - Трициклические азотсодержащие соединения в качестве антибактериальных агентов - Google Patents

Трициклические азотсодержащие соединения в качестве антибактериальных агентов Download PDF

Info

Publication number
EA015821B1
EA015821B1 EA200970987A EA200970987A EA015821B1 EA 015821 B1 EA015821 B1 EA 015821B1 EA 200970987 A EA200970987 A EA 200970987A EA 200970987 A EA200970987 A EA 200970987A EA 015821 B1 EA015821 B1 EA 015821B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
methyl
amino
piperidinyl
dione
Prior art date
Application number
EA200970987A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970987A1 (ru
Inventor
Дэвид Эван Дэвис
Дэвид Томас Дэвис
Илариа Джордано
Алан Джозеф Хеннесси
Нейл Дэвид Пирсон
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39580226&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015821(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0707705A external-priority patent/GB0707705D0/en
Priority claimed from GB0720569A external-priority patent/GB0720569D0/en
Priority claimed from GB0805311A external-priority patent/GB0805311D0/en
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200970987A1 publication Critical patent/EA200970987A1/ru
Publication of EA015821B1 publication Critical patent/EA015821B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к трициклическим азотсодержащим соединениям формулы (I)в которой Zи Zнезависимо выбраны из СН и N, и их применение в качестве антибактериальных агентов.

Description

Это изобретение относится к новым соединениям, содержащим их композициям и их применению в качестве антибактериальных агентов, включая применение в лечении туберкулеза.
В νθ 02/08224, νθ 02/50061, νθ 02/56882, νθ 02/96907, νθ 2003087098, νθ 2003010138, νθ 2003064421, νθ 2003064431, νθ 2004002992, νθ 2004002490, νθ 2004014361, νθ 2004041210, νθ 2004096982, νθ 2002050036, νθ 2004058144, νθ 2004087145, νθ 2006002047, νθ 2006014580, νθ 2006010040, νθ 2006017326, νθ 2006012396, νθ 2006017468, νθ 2006020561, νθ 2006081179, νθ 2006081264, νθ 2006081289, νθ 2006081178, νθ 2006081182, νθ 01/25227, νθ 02/40474, νθ 02/07572, νθ 2004024712, νθ 2004024713, νθ 2004035569, νθ 2004087647, νθ 2004089947, νθ 2005016916, νθ 2005097781, νθ 2006010831, νθ 2006021448, νθ 2006032466, νθ 2006038172, νθ 2006046552, νθ 06099884, νθ 06126171, νθ 06137485, νθ 06105289, νθ 06125974, νθ 06134378, νθ 07016610, νθ 07081597, νθ 07071936, νθ 07115947, νθ 07118130, νθ 07122258, νθ 08006648, νθ 08003690 и νθ 08009700 раскрыты производные хинолина, нафтиридина, морфолина, циклогексана, пиперидина и пиперазина, имеющие антибактериальную активность. В νθ 2004104000 раскрыты трициклические конденсированные циклические соединения, способные к селективному действию на каннабиноидные рецепторы. В νθ 2003048081, νθ 2003048158 и И82003232804 раскрыты глицинамиды как ингибиторы фактора Ха.
Это изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли и/или Ν-оксиду
А—νρζ—ик5
в которой Ζ1 и Ζ2 независимо выбраны из сН и Ν;
К1а и К1Ь независимо выбраны из водорода; галогена; циано; (С1-6)алкила; (С1-6)алкилтио; трифторметила; трифторметокси; карбокси; гидрокси, в случае необходимости замещенного (С1-6)алкилом или (С1-6)алкоксизамещенным (С1-6)алкилом; (С1-6)алкоксизамещенного (С1-6)алкила; гидрокси(С1-6)алкила; аминогруппы, в случае необходимости Ν-замещенной одним или двумя (С1-6)алкильными, формильными, (С1-6)алкилкарбонильными или (С1-6)алкилсульфонильными группами; и аминокарбонила, в котором аминогруппа в случае необходимости замещена (С1-4)алкилом;
при условии, что К1а обозначает Н, когда Ζ2 обозначает Ν, и К1Ь обозначает Н, когда Ζ1 обозначает Ν;
К2 обозначает водород или (С1-4)алкил или вместе с К6 образует Υ, как определено ниже;
А обозначает группу (ί)
в которой К3 имеет значения, определенные для К1а и К1Ь, или обозначает оксо, и п=1 или 2; или А обозначает группу (ίί)
р □ /| о 7 Э /1 о 1 в которой ν , ν и ν обозначают СК К или ν и ν обозначают СК К и ν обозначает связь между ν3 и Ν;
X обозначает О, СК4К8 или ΝΒ6;
один К4 имеет значения, определенные для К1а и К1Ь, а остальные и К8 обозначают водород или один К4 и К8 вместе обозначают оксо, а остальные обозначают водород;
К6 обозначает водород или (С1-6)алкил или вместе с К2 образует Υ;
К7 обозначает водород; галоген; гидрокси, в случае необходимости замещенный (С1-6)алкилом; или (С1-6)алкил;
Υ обозначает СК4К8СН2; СН2СК4К8; (С=О); СК4К8; СК4К8(С=О) или (С=О)СК4К8 или, когда X обозначает СК4К8, К8 и К7 вместе обозначают связь;
и выбран из сО и СН2 и
К5 обозначает в случае необходимости замещенную бициклическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (В)
- 1 015821
содержащую до четырех гетероатомов в каждом кольце, в которой по меньшей мере одно из колец (а) и (Ь) является ароматическим;
X1 обозначает С или Ν, когда является частью ароматического кольца, или СЯ14, когда является частью неароматического кольца;
X2 обозначает Ν, ΝΚ13, О, 8(О)Х, СО или СЯ14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может, кроме того, обозначать СЯ14Я15, когда является частью неароматического кольца;
X3 и X5 независимо обозначают N или С;
Υ1 обозначает линкерную группу из 0-4 атомов, каждый атом которой независимо выбран из Ν, NЯ13, О, 8(О)Х, СО и СЯ14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может дополнительно представлять собой СЯ14Я15, когда является частью неароматического кольца;
Υ2 обозначает линкерную группу из 2-6 атомов, причем каждый атом Υ2 независимо выбран из Ν, NЯ13, О, 8(О)Х, СО, СЯ14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может дополнительно представлять собой СЯ14Я15, когда является частью неароматического кольца;
каждый из Я14 и Я15 независимо выбран из Н; (С1-4)алкилтио; галогена; карбокси(С1-4)алкила; (С1-4)алкила; (С1-4)алкоксикарбонила; (С1-4)алкилкарбонила; (С1-4)алкокси(С1-4)алкила; гидрокси; гидрокси(С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; нитро; циано; карбокси; амино или аминокарбонила, в случае необходимости моно- или дизамещенных (С1-4)алкилом; или
Я14 и Я15 могут вместе обозначать оксо;
каждый Я13 независимо обозначает Н; трифторметил; (С1-4)алкил, в случае необходимости замещенный гидрокси, (С1-6)алкокси, (С1-6)алкилтио, галоген или трифторметил; (С2-4)алкенил; (С1-4)алкоксикарбонил; (С1-4)алкилкарбонил; (С1-6)алкилсульфонил; аминокарбонил, в котором аминогруппа в случае необходимости моно- или дизамещена (С1-4)алкилом; и каждый х независимо означает 0, 1 или 2.
Это изобретение также относится к способу лечения бактериальных инфекций, включая туберкулез, у млекопитающих, особенно у человека, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или Ν-оксида.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или Ν-оксида, в получении лекарственного средства для применения в лечении бактериальных инфекций, включая туберкулез, у млекопитающих.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и/или Ν-оксид и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте один из Ζ1 и Ζ2 обозначает СН или Ν, а другой обозначает СН.
В частных аспектах:
(ί) Ζ1 и Ζ2, оба, обозначают СН;
(ίί) Ζ1 обозначает Ν, Ζ2 обозначает СН;
ϊϊΐ) Ζ1 обозначает СН, Ζ2 обозначает Ν.
В частном аспекте Я1а и Я1Ь независимо обозначают водород, (С1-4)алкокси, (С1-4)алкилтио, (С1-4)алкил, циано, карбокси, гидроксиметил или галоген; более конкретно, водород, метокси, метил, циано или галоген.
В частных вариантах осуществления Я1а и Я1Ь обозначают водород.
В частном аспекте Я2 обозначает водород.
Частные примеры Я3 включают водород; в случае необходимости замещенный гидрокси; в случае необходимости замещенный амино; галоген; (С1-4)алкил; 1-гидрокси(С1-4)алкил; в случае необходимости замещенный аминокарбонил. Более конкретно, Я3 обозначает водород; СОNН2; 1-гидроксиалкил, например СН2ОН; в случае необходимости замещенный гидрокси, например метокси; в случае необходимости замещенный амино; и галоген, в частности фтор. Наиболее предпочтительно Я3 обозначает водород, гидрокси или фтор.
В частном аспекте, когда А обозначает (1а), п=1. В другом аспекте Я3 находится положении 3 или 4. В более частном аспекте А обозначает (1а), п=1 и Я3 находится в положении 3, более конкретно, в цис-положении по отношению к группе ΝΒ2. В частных вариантах осуществления А обозначает группу (1а), в которой п=1, и Я3 обозначает водород или гидрокси. Более конкретно, если А обозначает
3-гидроксипиперидин-4-ил, конфигурация является конфигурацией (3Я,48) или (38,4Я). Альтернативно и более конкретно, если А обозначает пиперидин-4-ил, конфигурация является конфигурацией (3Я,48).
В альтернативном более частном аспекте, когда А обозначает (1а), п=1, Я3 находится в положении 4 и обозначает метил.
- 2 015821
В частном аспекте, когда А обозначает (ίί), X обозначает СК4К8, К8 обозначает Н и К4 обозначает Н или ОН и, более конкретно, ОН находится транс-положении по отношению к К7. В другом аспекте XV1 обозначает связь. В другом аспекте К7 обозначает Н. В дополнительном аспекте V1 обозначает связь, V2 и V3, оба, обозначают СН2 и К7 обозначает Н. Если А обозначает 4-гидроксипирролидин-3-илметил, в частном аспекте конфигурация является конфигурацией (38,48). Если А обозначает пирролидин-3илметил, в частном аспекте конфигурация является конфигурацией 38.
В частном аспекте, когда А обозначает (ίί), X обозначает О, К7 обозначает Н и V1, V2 и V3, каждый, обозначают СН2.
В некоторых вариантах осуществления и обозначает СН2.
В некоторых вариантах осуществления К5 обозначает ароматическое гетероциклическое кольцо (В), имеющее 8-11 кольцевых атомов, включая 2-4 гетероатома, из которых по меньшей мере один представляет собой N или ΝΒ13, в котором, в частных вариантах осуществления, Υ2 содержит 2-3 гетероатома, один из которых представляет собой 8 и 1-2 представляют собой Ν, причем один N связан с X3.
В альтернативных вариантах осуществления гетероциклическое кольцо (В) имеет кольцо (а) ароматическое, выбранное в случае необходимости из замещенного бензо, пиридо, пиридазино и пиримидино, и кольцо (Ь) неароматическое, и Υ2 имеет 3-5 атомов, более конкретно 4 атома, включая по меньшей мере один гетероатом, где О, 8, СН2 или ΝΒ13 связан с X5, причем К13 является отличным от водорода и либо ΝΗίΌ связан через N с X3, либо О, 8, СН2 или ΝΗ связаны с X3. В частном аспекте кольцо (а) содержит ароматический азот, более конкретно, кольцо (а) представляет собой пиридин или пиразин. Примеры колец (В) включают в случае необходимости замещенные:
(а) и (Ь) являются ароматическими:
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-2-ил, 3Н-имидазо[4,5-Ь]пирид-2-ил, 3Н-хиназолин-4-он-2-ил, бензимидазол-2-ил, бензо[1,2,3]тиадиазол-5-ил, бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ил, бензофур-2-ил, бензотиазол-2-ил, бензо [Ь]тиофен-2-ил, бензоксазол-2-ил, хромен-4-он-3-ил, имидазо [1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо [1,2-а]пиримидин-2-ил, индол-2-ил, индол-6-ил, изохинолин-3-ил, [1,8]нафтиридин-3-ил, оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хиноксалин-2-ил, нафталин-2-ил, 1,3-диоксоизоиндол-2-ил, 1Н-бензотриазол-5-ил, 1Н-индол-5-ил, 3Н-бензооксазол-2-он-6-ил, 3Н-бензооксазол-2-тион-6-ил, 3Н-бензотиазол-2-он-5-ил, 3Н-хиназолин-4-он-6-ил, пиридо [1,2-а]пиримидин-4-он-3 -ил (4-оксо-4Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-3-ил), бензо [1,2,3]тиадиазол-6-ил, бензо [1,2,5]тиадиазол-5-ил, бензо [1,4]оксазин-2-он-3-ил, бензотиазол-5-ил, бензотиазол-6-ил, циннолин-3-ил, имидазо[1,2-Ь]пиридазин-2-ил, пиразоло [1,5-а] пиразин-2-ил, пиразоло [1,5-а] пиридин-2-ил, пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ил, пиразоло [5,1-с][1,2,4]триазин-3 -ил, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он-2-ил (4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-2-ил), хиназолин-2-ил, хиноксалин-6-ил, тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он-7-ил, тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил, тиено[3,2-Ь]пиридин-6-ил, тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-ил, тиазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ил, [1,2,3]тиадиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-ил, 2Н-изохинолин-1-он-3-ил (1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил), [1,2,3]тиадиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-ил.
- 3 015821
-> обозначает точку присоединения (а) является неароматическим:
(28)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-ил, (28)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил,
3-(Я,8)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-3-ил, 3-(Я)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил,
3-(8)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксан-2-ил,
3-замещенный-3Н-хиназолин-4-он-2-ил
-> обозначает точку присоединения (Ь) является неароматическим:
1.1.3- триоксо-1,2,3,4-тетрагидро-16-бензо [1,4]тиазин-6-ил, бензо[1,3]диоксол-5-ил,
2.3- дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил, 3-замещенный-3Н-бензооксазол-2-он-6-ил,
3-замещенный-3Н-бензооксазол-2-тион-6-ил, 3-замещенный-3Н-бензотиазол-2-он-6-ил, 4Н-бензо [1,4]оксазин-3 -он-6-ил (3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил), 4Н-бензо [1,4]тиазин-3-он-6-ил (3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил), 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он-7-ил, 4-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]тиазепин-7-ил,
5-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-ил, 1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]тиазин-2-он-7-ил (2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь]тиазин-7-ил),
2.3- дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]тиазин-7-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]тиазин-7-ил,
2.3- дигидро [1,4] диоксино [2,3-Ь]пиридин-6-ил, 2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-ил,
2.3- дигидро [1,4] диоксино [2,3-Ь]пиридин-7-ил, 3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил,
3.4- дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-6-ил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил,
3.4- дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил,
3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил, 3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он-7-ил,
3.4- дигидро-1Н-хиноксалин-2-он-7-ил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-5-он-2-ил,
5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-2-ил (1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридин-7-ил),
- 4 015821
2-оксо -3,4-дигидро -1Н -[1,8] нафтиридин-6 -ил,
6- оксо-6,7-дигидро-5Н-пиридазино[3,4-Ь][1,4]тиазин-3-ил (6-оксо-6,7-дигидро-5Н-8-тиа-1,2,5- триазанафталин-3-ил),
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]оксазин-7-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-7-ил,
6.7- дигидро[1,4]диоксино[2,3-4]пиримидин-2-ил, [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-ил,
3.4- дигидро-2Н-пирано [2,3-с]пиридин-6-ил, 2,3-дигидро [1,4]оксатиино [2,3-с]пиридин-7-ил,
6.7- дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-ил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-ил,
6.7- дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3 -ил, 1,3-дигидрофуро [3,4-с]пиридин-6-ил,
3.4- дигидро-2Н-[1,4]оксатиепино[2,3-с]пиридин-8-ил, [1,3]оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-ил,
6.7- дигидро [1,4]оксатиино [2,3-с]пиридазин-3-ил, 6,7-дигидро-5Н-пирано [2,3-с]пиридазин-3 -ил,
5.6- дигидрофуро[2,3-с]пиридазин-3-ил, 2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-ил, 2-замещенный 1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он, 2-замещенный 5,6-дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-7 (1 Н)-он,
7- замещенный 2Н-хромен-2-он, 7-замещенный 2Н-пирано[2,3-Ь]пиридин-2-он, 2-замещенный 6,7-дигидро-5Н-пирано [2,3-ά] пиримидин,
8- замещенный 2Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-2-он, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 1Н-пиримидо [5,4-Ь] [ 1,4]тиазин-7(6Н)-он-2-ил, 3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил,
2.3- дигидро-1-бензофуран-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-хромен-6-ил,
3.4- дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил,
6.7- дигидро-5Н-тиено[3,2-Ь]пиран-2-ил, 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин-7-ил.
где К обозначает дополнительный заместитель; -> обозначает точку присоединения.
- 5 015821
В некоторых вариантах осуществления К13 обозначает Н, если находится в кольце (а), или, кроме того, (С1_4)алкил, такой как метил или изопропил, когда находится в кольце (Ь). Более конкретно, в кольце (Ь) К13 обозначает Н, когда ΝΚ13 связан с X3, и (С1-4)алкил, когда ΝΚ13 связан с X5.
В других вариантах осуществления К14 и К15 независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, (С1-4)алкила, (С1-4)алкокси, нитро и циано. Более конкретно, К15 обозначает водород.
Более конкретно, каждый К14 выбран из водорода, хлора, фтора, гидрокси, метила, метокси, нитро и циано. Еще более конкретно, К14 выбран из водорода, фтора или нитро.
Наиболее предпочтительно К14 и К15, каждый, обозначают Н.
Специфические группы К5 включают:
[1.2.3] тиадиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-ил; 1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-2-ил;
2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-Ь]пиридин-6-ил;
2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-Ь] пиридин-7-ил;
2.3- дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-ил;
2.3- дигидробензо [1,4] диоксин-6-ил;
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]оксазин-7-ил;
2- оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[2,3-Ь][1,4]тиазин-7-ил;
3.4- дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил;
3- метил-2-оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-ил; 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил;
3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил;
3- оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]тиазин-6-ил (4Н-бензо[1,4]тиазин-3 -он-6-ил);
4- оксо -4Н-пиридо [1,2-а] пиримидин-2 -ил;
6- нитробензо[1,3]диоксол-5-ил;
7- фтор-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил;
8- гидрокси-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил;
8-гидроксихинолин-2-ил;
бензо [1,2,3 ]тиадиазол-5 -ил;
бензо [1,2,5]тиадиазол-5-ил;
бензотиазол-5-ил;
тиазоло[5,4-Ь]пиридин-6-ил;
3- оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил;
7-хлор-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил;
7-хлор-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил;
7-фтор-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил;
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь][1,4]тиазин-7-ил;
[1.3] оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-ил;
3.4- дигидро -2Н-пирано [2,3-с] пиридин-6-ил;
5- карбонитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
2.3- дигидро [1,4] оксатиино [2,3-с] пиридин-7 -ил;
6.7- дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридазин-3-ил;
5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-ил;
6.7- дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3 -ил;
1.3- дигидрофуро [3,4-с]пиридин-6-ил;
6- фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
3.4- дигидро-2Н-[1,4]оксатиепино[2,3-с]пиридин-8-ил;
[1.3] оксатиоло [4,5-с] пиридин-6-ил;
2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил;
6.7- дигидро [1,4] оксатиино [2,3 -с] пиридазин-3-ил;
6.7- дигидро-5Н-пирано [2,3-с]пиридазин-3 -ил;
5.6- дигидро фуро [2,3 -с] пиридазин-3 -ил;
2-замещенный 1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он;
2-замещенный 4-хлор-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-7(6Н)-он;
2-замещенный 5,6-дигидропиридо[2,3-й]пиримидин-7(1Н)-он;
2-замещенный 4-хлор-5,6-дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-7(1 Н )-он;
2-замещенный 4-метил-5,6-дигидропиридо [2,3-ά] пиримидин-7(1 Н )-он;
2-замещенный 4-метилокси-5,6-дигидропиридо[2,3-0]пиримидин-7(1Н)-он;
7- замещенный 2Н-хромен-2-он;
7- замещенный 2Н-пирано [2,3-Ь]пиридин-2-он;
4- хлор-6,7-дигидро-5Н-пирано [2,3-ά] пиримидин-2-ил;
8- замещенный 2Н-пиридо [1,2-а]пиримидин-2-он;
6.7- дигидро -5Н -пирано [2,3-ά] пиримидин-2 -ил;
- 6 015821
5- хлор-1 -бензотиофен-2-ил;
6- хлор-1 -бензотиофен-2-ил;
1-бензотиофен-5-ил; 1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил;
имидазо [2,1-Ь][1,3] тиазол-6-ил;
4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил; 1-метил-1Н-индол-2-ил;
1Н-пиримидо [5,4-Ь] [ 1,4]тиазин-7(6Н)-он-2-ил; [1,2,5]тиадиазоло [3,4-Ь]пиридин-6-ил;
4- фтор-1Н-бензимидазол-2-ил;
3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил;
2.3- дигидро-1-бензофуран-6-ил;
3.4- дигидро-2Н-хромен-6-ил;
6- хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
7- хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил;
7- хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил;
3.4- дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил;
5- фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
5-фтор-2,3 -дигидро -1,4-бензодиоксин-6-ил;
8- фтор-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-6-ил; 8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил;
7,8-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил;
6,7-дигидро -5Н -тиено [3,2-Ь] пиран-2-ил; 5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро -1,5 -бензотиазепин-7-ил;
3.4- дигидро -2Н -1,4 -бензотиазин-6-ил;
2,3,4,5-тетрагидро -1,5 -бензотиазепин-7 -ил;
7-фтор-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил.
- 7 015821
Η
о
-> обозначает точку присоединения; особенно
3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил;
3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил;
2.3- дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-ил;
[1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-ил;
6-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
2.3- дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил;
3.4- дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-ил;
5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
5-карбонитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-7-ил;
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил
-> обозначает точку присоединения.
В рамках изобретения термин алкил включает группы, имеющие прямые и разветвленные цепи, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил. Термин алкенил должен интерпретироваться соответственно.
- 8 015821
Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
Галогеналкил включает 1-3 атома галогена.
Соединения в рамках изобретения содержат гетероциклильную группу и могут встречаться в двух или более таутомерных формах в зависимости от природы гетероциклильной группы; все такие таутомерные формы входят в рамки изобретения.
Некоторые из соединений по изобретению могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как водные и органические растворители. В таких случаях можно образовать сольваты. Это изобретение включает стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие переменные количества воды, которые могут быть получены такими способами, как лиофилизация.
Кроме того, следует понимать, что такие фразы, как соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или Ν-оксид, охватывают соединение формулы (I), Ν-оксид формулы (I), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), сольват формулы (I) или любую их фармацевтически приемлемую комбинацию. Таким образом, посредством неограничивающего примера, используемого здесь в иллюстративной цели, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль может включать фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), которая, кроме того, присутствует в форме сольвата.
Так как соединения формулы (I) предназначены для использования в фармацевтических композициях, легко понять, что в частных вариантах осуществления их используют, по существу, в чистой форме, например, с чистотой по меньшей мере 60%, более предпочтительно с чистотой по меньшей мере 75% и особенно по меньшей мере 85%, особенно с чистотой по меньшей мере 98% (% являются весовыми). Неочищенные препараты соединений могут использоваться для получения более чистых форм, используемых в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать по меньшей мере 1%, более предпочтительно по меньшей мере 5% и более конкретно от 10% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и/или Ν-оксида.
Специфические соединения согласно изобретению включают указанные в примерах и их фармацевтически приемлемые Ν-оксиды, соли и сольваты.
Фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений формулы (I) включают соли присоединения с кислотой или соли четвертичного аммониевого основания, например их соли с неорганическими кислотами, например хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, азотной или фосфорной кислотами, или с органическими кислотами, например уксусной, фумаровой, янтарной, малеиновой, лимонной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой или винной кислотой. Соединения формулы (I) могут также быть получены в форме Ν-оксида. Изобретение распространяется на все такие производные.
Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в форме оптических изомеров, например диастереоизомеров и смесей изомеров во всех отношениях, например рацемических смесей. Изобретение включает все такие формы, в особенности чистые изомерные формы. Например, изобретение включает энантиомеры и диастереоизомеры по месту присоединения ΝΡ2 и К3. Различные изомерные формы могут быть отделены одна от другой обычными способами или любой данный изомер может быть получен обычными способами синтеза или стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в полиморфных формах, и изобретение включает такие полиморфные формы.
В дальнейшем аспекте изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), где Ζ2 обозначает азот, и их фармацевтически приемлемых солей и/или Ν-оксидов, включающему введение соединения формулы (ПЛ)
(ПА) в которой Ь является удаляемой группой или -Л(О') (О2), где О' и О2, оба, присоединены к одному и тому же атому углерода на А, О1 обозначает Н, О2 обозначает ^К20)К2' или О1 и О2 вместе образуют этилендиокси или оксо, К20 обозначает ИК5 или группу, способную превращаться в нее, и К2 представляет собой К2 или группу, способную превращаться в нее, А, К1Ь, К2, и и К5 имеют значения, определенные в формуле (I), в реакцию с (ί) этилбромацетатом с последующей циклизацией и окислением или с (ίί) этилоксоацетатом с последующей циклизацией, получая соединение формулы (ША)
- 9 015821
и после этого в случае необходимости или по мере необходимости превращение Ь в -Ά-ΝΚ2-ϋΚ5, взаимное превращение любых переменных групп и/или образование фармацевтически приемлемой соли и/или Ν-оксида.
Вариантом реакции (1) является селективное алкилирование этилбромацетатом в основных условиях (таких как карбонат калия) (см. Υθ51ιίζ;·ι\ν;·ι. Н. с1 а1., Нс1сгосус1с5 (2004), 63(8), 1757-1763 в качестве примера этой селективности в алкилировании 2,3-диаминопиридинов), термическая циклизация в строгих основных условиях (таких как трет-бутоксид калия) и затем окисление диоксидом марганца в обычных условиях (см., например, 8ш11й, М.В.; МагсЕ, 1.М. Айуапсей Огдашс Сйетщ1гу, ^11еу-1п1ег8С1епсе, 2001).
Вариант реакции (ίί) может быть осуществлен в толуоле и циклизация может быть осуществлена в сильных основных условиях (таких как трет-бутоксид калия).
Ь может быть гидроксильной группой, которая может быть окислена до альдегида обычными средствами, такими как 1,1,1-трис-(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он для восстановительного алкилирования с НЛ-^Я20)Я2' в обычных условиях (см., например, 8шПй, М.В.; Магсй, 1.М. Айуапсей Огдашс Сйетщ1гу, ^ПеуПШегашепсе, 2001).
Альтернативно, Ь может быть бромом, который может алкилироваться с НЛ-^Я20)Я2 в обычных условиях.
Если О1 и О2 вместе образуют этилендиокси, кеталь может быть превращен в кетон (О1 и О2 вместе образуют оксо) путем обычного кислотного гидролиза, например, с водным раствором НС1 или трифторуксусной кислотой и превращения в ΝΚ,ΉΚ.5 обычным восстановительным алкилированием с амином Ν№2Κ20 (см., например, №йе1тап, А., е! а1., Те1гаЕейгоп, 60 (2004), 1731-1748) и последующим превращением в нужный замещенный амин или непосредственно с ΝΒ^ϋΚ5, таким как триацетоксиборгидрид натрия в смеси дихлорметан/метанол.
Предпочтительно один из Я20 и Я2 обозначает Ν-защитную группу, такую как третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или 9-флуоренилметилоксикарбонил. Она может быть удалена несколькими способами, известными специалисту (например, см. Рго1есИуе Сгоирк ш Огдап/с 8уп1йе8Щ, Т.\. Сгеепе апй Р.С.М. \и18, ^ПеуПШегашепсе, 1999), например обычным кислотным гидролизом, например, с трифторуксусной или соляной кислотой. Изобретение также относится к соединениям формулы (ΙΙΙΑ), в которой Ь обозначает -А-Ν (Я20) Я2' и Я20 обозначает водород.
Свободный амин формулы (ΙΙΙΑ), в котором Я20 обозначает водород, может быть превращен в \1ЕЫЯ обычными средствами, такими как формирование амида с производным ацила Я5СО\, для соединений, где и обозначает СО, или, если и обозначает СН2, алкилированием с алкилгалогенидом Я5СН2-галогенид в присутствии основания, ацилированием/восстановлением с производным ацила Я5СО\ или восстановительным алкилированием с альдегидом Я5СНО в обычных условиях (см., например, 8тПЕ, М.В.; МагсЬ, ЕМ. Айуапсей Огдашс Сйетщ1гу, ^ПеуПШегааепсе, 2001). Подходящие реагенты, содержащие необходимые группы Я5, представляют собой известные соединения или могут быть получены аналогично известным соединениям, см., например, \О 02/08224, \О 02/50061, \О 02/56882, \\'О 02/96907, \\'О 2003087098, \\'О 2003010138, \\'О 2003064421, \\'О 2003064431, \\'О 2004002992, \\'О 2004002490, \О 2004014361, \О 2004041210, \О 2004096982, \О 2002050036, \О 2004058144, \О 2004087145, \О 06002047, \О 06014580, \О 06010040, \О 06017326, \О 06012396, \О 06017468, \О 06020561, \О 2004/035569, \О 2004/089947, \О 2003082835, \О 06002047, \О 06014580, \О 06010040, \О 06017326, \О 06012396, \О 06017468, \О 06020561, \О 06132739, \О 06134378, \О 06137485, \О 06081179, \О 06081264, \О 06081289, \О 06081178, \О 06081182, \О 07016610, \О 07081597, \О 07071936, \О 07115947, \О 07118130, \О 07122258, \О 08006648, \О 08003690, \О 08009700, \О 2007067511 и ЕР 0559285.
Если Я5 содержит группу ΝΉ, она может быть защищена подходящей защитной группой Ν-группы, такой как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или 9-флуоренилметилоксикарбонил, в ходе сочетания Я5-производного со свободным амином формулы (ΙΙΒ). Защитная группа может быть удалена обычными способами, такими как обработка трифторуксусной кислотой.
- 10 015821
В другом аспекте изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), где Ζ1 обозначает азот, и их фармацевтически приемлемых солей и/или Ν-оксидов, включающему введение соединения формулы (ΙΙΒ)
в котором Ь является удаляемой группой или -Л(О')(О:). где О1 и О2 присоединены к одному и то1 Э ЭП 'Ή 1 э му же атому углерода на А. 0 обозначает Н. О обозначает Ν(Κ. )Я или О и О вместе образуют этилендиокси или оксо. Я20 обозначает ИЯ5 или группу. способную превращаться в нее. и Я2 представляет собой Я2 или группу. способную превращаться в нее. А. Я1а. Я2. и и Я5 имеют значения. определенные в формуле (I). в реакцию с (1) этилбромацетатом с последующей циклизацией и окислением или с (ίί) этилоксоацетатом с последующей циклизацией. получая соединение формулы (ΙΙΙΒ)
и после этого в случае необходимости или по мере необходимости превращение Ь в -Α-NЯ2-υЯ5. взаимное превращение любых переменных групп и/или образование фармацевтически приемлемой соли и/или Ν-оксида.
Реакцию и последующие превращения осуществляют. как в случае получения соединений формулы (ΙΙΙΑ).
Изобретение также относится к соединениям формулы (ΙΙΙΒ). в которой Ь обозначает -Α-Ν(Ρ20)Ρ2 и Я20 обозначает водород.
Соединения формулы (ΙΙΒ) (Ε=-Α(Ο1)(Ο2)) могут быть получены в соответствии со схемой 1.
Хлорпиридин (2) может быть введен в реакцию с аллиламином с получением (3). который может быть затем циклизован с бромобразующим пиридоном (4) после гидролитической обработки (см. 8ο1ιιηίά. 8. е1 а1.. ЗуиШеык. 2005 (18). 3107). Смещение с Η-Αίφ'Χφ2) дает (5). и гидрирование (5) с использованием Ρά/С может дать амин (6).
Соединения формулы (ΙΙΙΑ) могут быть получены в соответствии со схемой 2 с использованием соединений формулы (ΙΥΑ)
Исходный материал может быть получен реакцией соединения (3) из схемы 1 метилатом натрия и затем восстановлением хлоридом олова (ΙΙ) или дитионита натрия. Циклизация (ΙΥΑ) с пропиолатными
- 11 015821 сложными эфирами дает (19) (схема 2) (см. Ка1уапат, N. е! а1., Ιηάίαη 1оита1 оГ СЬетЫгу, 8ес!юп В: Огдашс СЬетщБу 1пс1ийшд МеЛста1 СЬетЪБу (1992), 31В(7), 415-420). Стандартная защита с получением (20) и затем циклизацией с бромом (см. 8сЬш14, 8. е! а1., 8уп!Ье515, 2005 (18), 3107) может затем приводить к аналогу бромметила (21), который может быть подвергнут реакции удаления защитной группы с ТРА с получением (22) и окислен пероксидом водорода или диоксидом марганца (II) с получением (23) (см. 8ака!а, С., Не!егосус1е8 (1985), 23(1), 143-51).
Схема 2
Соединения формулы (I), в которой Ζ1 и Ζ2, оба, обозначают СН, могут быть получены в соответствии с схемой 3.
Схема 3
(7) (ЭД
Ь обозначает -А(С')(С2).
(а) н-Бутиллитий, дибромэтан; (Ь) трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), Ν,Ν- дициклогексилметиламин, бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), бутилакрилат; (с) водород, палладий/уголь, с последующей обработкой кислотой (НС1); (ά) см. текст; (е) амин Н-АЮ'ХС2), нагревание; (I) ангидрид метансульфоновой кислоты, триэтиламин, затем ΚΙ; (д) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон; (Ь) ί) ΌΜΓ, нагревание, ίί) метансульфонилхлорид, триэтиламин, ίίί) амин Н-АЮ'ХС2), нагревание.
Металлирование (1) (коммерчески доступного) н-бутиллитием с последующим бромированием дибромэтаном дает производное бромпиридина (2) (см. ΖΗκΗΗπ, Р. е! а1., 8уп1е11 (2006), (3), 379-382 в качестве примера этого типа химии металлирования).
Реакция Неск (2) с использованием катализатора на основе палладия (см. 8убогепко, Ν., е! а1., Огдашс & Вюшо1еси1аг СЬешЦБу (2005), 3(11), 2140-2144 в качестве примера этого типа катализа в реакции Неск) дает акрилат (3). Гидрирование двойной связи (3) с последующей обработкой кислотой для удаления пивалатного остатка и эффекта лактамизации приводит к бициклическому лактаму (4). Превращение в эпоксид (5) может быть осуществлено множеством способов - реакция с эпихлоргидрином в основных условиях дает рацемический эпоксид.
- 12 015821
Реакция с (коммерчески доступным) К- или 8-глицидилнозилатом ((2К)- или (28)-2оксиранилметил-3-нитробензолсульфонатом) или (2К)- или (28)-2-оксиранилметил-4-метилбензолсульфонатом с основанием, например гидридом натрия или трет-бутоксидом калия, дает соответствующие хиральные эпоксиды. Альтернативно, аллилирование аллилбромидом в основных условиях дает соответствующий Ν-аллил, который может быть эпоксидирован в стандартных ахиральных или хиральных условиях, дает соответствующие ахиральные или хиральные эпоксиды. Эпоксид(ы) (5) может быть раскрыт с амином Η-ΛίΟ'χρ2). таким как 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамат, путем нагревания в ΌΜΕ с получением (6), который может быть затем циклизован ангидридом метансульфоновой кислоты с получением (7). Альтернативно, эпоксид (5) может быть раскрыт и циклизован непосредственно нагреванием, с получением (7) (Ь=ОН). Окисление до (8) может быть осуществлено путем окисления с 2,3дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (ИИф). Последующее превращение в соединения формулы (I) может быть выполнено, как в целом описано здесь. В частности, превращение Ь в А(0')(02) может быть осуществлено на (7) или (8). Как вариант схемы 3 эпоксид (5) может быть получен из (2) введением сначала подходящей группы-предшественника эпоксидной группы (-СН2-СНОН-СН2ОН, защищенной как циклический эфир) с последующим осуществлением стадий (Ь) и (с).
Изобретение также относится к соединениям формулы (8) из схемы 3, в которой Ь обозначает -А-^К20)К2' и К20 обозначает водород.
Соединения формулы (I), в которой Ζ2 обозначает Ν, могут альтернативно быть получены в соответствии со схемой 4.
Схема 4
(а) 2-Амино-1,3-пропандиол; (Ь) диметоксипропан, п-толуолсульфоновая кислота; (с) водород, палладий/уголь; (ά) этилбромацетат, карбонат калия; (е) гидрид натрия; (ί) бензил хлорформиат; (д) водный раствор кислоты; (11) ангидрид метансульфоновой кислоты; (ί) водород, палладий/уголь; ()) МпО2.
Реакция нитропиридина (1) с 2-амино-1,3-пропандиолом дает диол (2), который защищен как ацеталь (3). Восстановление нитрогруппы дает амин (4), который алкилируют, получая сложный эфир (5). Циклизация может быть осуществлена с использованием гидрида натрия с получением (6). Его защищают карбоксибензильной (СВ/) группой (7), затем расщепляют, получая диол (8). Циклизация с ангидри
- 13 015821 дом метансульфоновой кислоты дает мезилат (9), затем гидрогенолиз группы СВх (10) и последующее окисление диоксидом марганца (II) дают мезилат ключевого промежуточного диона (11). Порядок стадий может быть изменен таким образом, чтобы пройти через стадию (7а). Мезилат (11) может быть превращен в соединение формулы (I), как в целом описано здесь.
Хиральные соединения формулы (I), в которой Ζ2 обозначает Ν, могут альтернативно быть получены в соответствии со схемой 4а.
Вп -бензил;
(а) ЕЮН, нагревание с обратным холодильником; (Ь) ТВ8-С1; (с) цинк, уксусная кислота; (ά) этилбромацетат, карбонат калия; (е) ΝαΗ; (ί) водород, палладий/уголь; (д) МпО2; (й) ангидрид метансульфоновой кислоты (ί) ТЕЛ, (]) ангидрид метансульфоновой кислоты.
Реакция нитропиридина (1) с хиральным амином (2) дает промежуточное соединение (3). Защита (3) трет-бутилдиметилсилилхлоридом дает (4). Восстановление нитрогруппы дает амин (5), который алкилируют, получая сложный эфир (6). Циклизация (6) может быть осуществлена с использованием гидрида натрия, и затем обработка водородом с использованием катализатора на основе палладия на угле дает промежуточное соединение (7). Окисление диоксидом марганца (II) и обработка ангидридом метансульфоновой кислоты дают (8). Это промежуточное соединение может быть подвергнуто реакции удаления защитной группы с использованием ТЕА с получением (9) и введено в реакцию с ангидридом метансульфоновой кислоты с получением (10). Полученный мезилат (10) может затем быть превращен в соединение формулы (I), как в целом описано здесь.
Соединения формулы (I), в которой Ζ1 обозначает Ν, могут альтернативно быть получены в соответствии со схемой 5.
- 14 015821
Схема 5
(11) (12)
Ь обозначает -А(0')(02) (а) ΝΗ,/МеОН; (Ь) водород, палладий/уголь; (с)) этилбромацетат, карбонат калия; (ά) трет-бутоксид калия; (е) СВхС1; (ί) ΝαΗ; (8)-глицидил нозилат; (д) ΌΜΕ, нагревание; (И) метансульфонилхлорид (1) амин Н-А(О')(О:). нагревание; (|) водород, палладий/уголь, затем ΜηΟ2.
Реакция нитропиридина (1) с аммиаком дает нитропиридин (2), который восстанавливают до бисанилина (3). Алкилирование этилбромацетатом с последующей циклизацией с использованием третбутоксида калия дает (5). Его защищают карбоксибензильной группой, получая (6), который может быть затем введен в реакцию с (коммерчески доступным) 8-глицидилнозилатом ((28)-2-оксиранилметил-3нитробензолсульфонатом), получая (7). Циклизация в условиях нагревания дает (8). Мезилирование, смещение подходящим амином, гидрогенолиз группы СВ/ (10) и последующее окисление диоксидом марганца (II) дает (13). Альтернативно, гидрогенолиз группы СВ/ (10) и последующее окисление диоксидом марганца (II) с последующим мезилированием и смещение подходящим амином также дает (13). Он может быть превращен в соединение формулы (I), как в целом описано здесь.
Соединения формулы (I), в которой Ζ1 и Ζ2, оба, обозначают Ν, могут быть получены в соответствии со схемой 6.
Схема 6
О) (а) хлорацетилхлорид; (Ь) аммиак; (с) Вос-глицин; (ά) НС1.
Соединение (1) (Вюогдашс & Μβάκίηαΐ Сйет181гу Ьейегк (2005), 15(24), 5446-5449) превращают в (2) ацилированием с использованием хлорацетилхлорида с последующей обработкой аммиаком, получая (4). Альтернативно, (1) может быть превращен в (3) путем сочетания с Вос-глицином с последующим удалением защитной группы с использованием кислоты с получением (4). Соединение (4) может затем быть превращено в соединение формулы (I) по аналогии с превращением соединения (5) из схемы 5.
Взаимные превращения К1а, К1Ь, К2, А и К5 осуществляют обычными способами. В соединениях, которые содержат в случае необходимости защищенную гидроксильную группу, подходящие обычные защитные группы для гидроксигруппы, которые могут быть удалены без разрыва остатка молекулы, включают ацил и алкилсилил; Ν-защитные группы удаляют обычными способами.
- 15 015821
Взаимное превращение групп К1а и К1Ь может быть выполнено обычными способами на соединениях формулы (I). Например, К1а и К1Ь, представляющие собой метокси, могут быть превращены в К1а и К1Ь, представляющие собой гидрокси, обработкой литием и дифенилфосфином (общий способ, описанный Мапй с1 а1., 1. Атег. Сйет. 8ос., 1973, 7829) или НВг. Алкилирование гидроксильной группы подходящим алкильным производным, несущим удаляемую группу, такую как галогенид, дает алкокси, замещенный К1а и К1Ь. К1а или К1Ь, представляющий собой галоген, такой как бром, может быть превращен в циано обработкой цианидом меди (I) в Ν,Ν-диметилформамиде. К1а или К1Ь, представляющий собой карбокси, может быть получен обычным гидролизом К1а или К1Ь, представляющего собой циано, и карбокси может быть превращен в гидроксиметил обычным восстановлением.
Соединения формулы НА-^К20)К2 являются известными соединениями или могут быть получены аналогично известным соединениям, см., например, VΟ 2004/035569, VΟ 2004/089947, VΟ 02/08224, VΟ 02/50061, VΟ 02/56882, VΟ 02/96907, VΟ 2003087098, VΟ 2003010138, VΟ 2003064421, VΟ 2003064431, VΟ 2004002992, VΟ 2004002490, VΟ 2004014361, VΟ 2004041210, VΟ 2004096982, VΟ 2002050036, VΟ 2004058144, VΟ 2004087145, VΟ 2003082835, VΟ 2002026723, VΟ 06002047, VΟ 06014580, VΟ 06134378, VΟ 06137485, VΟ 07016610, VΟ 07081597, VΟ 07071936, VΟ 07115947, VΟ 07118130, VΟ 07122258, VΟ 08006648, VΟ 08003690 и VΟ 08009700.
Дальнейшие детали получения соединений формулы (I) могут быть найдены в примерах.
Антибактериальные соединения согласно изобретению могут быть составлены для введения любым удобным способом для использования у человека или в ветеринарии, по аналогии с другими антибактериальными/противотуберкулезными соединениями.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть составлены для введения любым путем и включают композиции в форме, адаптированной для перорального, топического или парентерального использования и могут использоваться для лечения бактериальной инфекции, включая туберкулез, у млекопитающих, включая человека.
Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, таблеток для рассасывания, суппозиториев, кремов или жидких препаратов, таких как пероральные или парентеральные стерильные растворы или суспензии.
Топические составы согласно настоящему изобретению могут быть представлены как, например, мази, кремы или лосьоны, глазные мази и глазные или ушные капли, пропитанные повязки и аэрозоли и могут содержать подходящие обычные добавки, такие как консерванты, растворители для облегчения проникновения лекарственного средства и мягчители в мазях и кремах.
Составы могут также содержать обычные совместимые носители, такие как основы крема или мази и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Такие носители могут присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 98% от состава. Чаще они составляют до приблизительно 80% от состава.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в стандартной лекарственной форме и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; лубриканты для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид крмния; дезинтеграторы, например картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты согласно способам, известным в обычной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены как сухой продукт для восстановления с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксилметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгаторы, например лецитин, сорбитан моноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, масляные сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этанол; консерванты, например метил- или пропил-пгидроксибензоат, или сорбиновую кислоту и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.
Суппозитории могут содержать обычные основы суппозитория, например масло какао или другой глицерид.
Для парентерального введения жидкие стандартные лекарственные формы получают, используя соединение и стерильный носитель, предпочтительно воду. Соединение в зависимости от используемых носителя и концентрации может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При получении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекции и стерилизовано фильтрацией с последующим заполнением в подходящий пузырек или ампулу и запечатыванием.
Предпочтительно в носителе могут быть растворены такие средства, как местный анестетик, консервант и буферизующие агенты. Для усиления стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в пузырек и вода может быть удалена в вакууме. Сухой лиофилизированный порошок затем герметизируют в пузырьке и может быть приложен сопутствующий пузырек с водой для инъекции для
- 16 015821 восстановления жидкости перед использованием. Парентеральные суспензии получают в основном тем же самым образом, за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения, и стерилизация не может быть осуществлена фильтрацией. Соединение может стерилизоваться действием этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Предпочтительно в композицию включают поверхностно-активное вещество или смачивающее вещество, чтобы облегчить однородное распределение соединения.
Композиции могут содержать от 0,1 вес.%, предпочтительно 10-60 вес.% активного вещества в зависимости от способа введения. Если композиции включают разовые дозы, каждая доза предпочтительно содержит 50-1000 мг активного ингредиента. Доза при использовании для лечения взрослого человека предпочтительно составляет от 100 до 3000 мг в сутки, например 1500 мг в сутки в зависимости от пути и частоты введения. Такая дозировка соответствует от приблизительно 1,5 до приблизительно 50 мг/кг в сутки. Предпочтительно доза составляет от 5 до 30 мг/кг в сутки.
Соединение формулы (I) может быть единственным терапевтическим средством в композициях по изобретению или в комбинации с другими антибактериальными агентами, включая противотуберкулезные соединения. Если другое антибактериальное средство представляет собой β-лактам, тогда может быть также использован ингибитор β-лактамазы.
Соединения формулы (I) могут использоваться в лечении бактериальных инфекций, вызванных разнообразными организмами, включая как грамотрицательные, так и грамположительные организмы, таких как инфекции верхних и/или нижних дыхательных путей, кожи и инфекции мягких тканей и/или инфекции мочевых путей. Соединения формулы (I) могут также использоваться в лечении туберкулеза, вызванного МусоЬас!егшт !иЬегси1о818. Некоторые соединения формулы (I) могут быть активными против более одного организма. Это может быть определено способами, описанными здесь.
Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений формулы (I) и активность некоторых соединений формулы (I) против различных бактериальных организмов, включая МусоЬас!егшт !иЬегси1о818.
Примеры и экспериментальные примеры
Общие аббревиатуры в примерах:
М8 - масс-спектр;
Е8 - масс-спектроскопия с электрораспылением;
ЬСМЗ/ЬС-МЗ - жидкостная хроматография с масс-спектроскопией;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
г! - температура окружающей среды;
Κί - фактор задержания.
Некоторые реагенты также указаны в сокращении. ТЕА относится к трифторуксусной кислоте, ТНЕ относится к тетрагидрофурану, Ρά/С относится к катализатору на основе палладия на угле, ЭСМ относится к дихлорметану, МеОН относится к метанолу, ОМЕ относится к диметилформамиду, ЕЮАс относится к этилацетату, ООО относится к 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинону, №1ВН(ОАс)3, относится к триацетоксиборгидриду натрия, Рб2(бЬа)3 относится к трис-(дибензилиденацетон)дипалладию(0).
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) регистрировали при 400 или 250 МГц, химические сдвиги представлены в частях на миллион (ррт) от внутреннего тетраметилсиланового стандарта (ТМ8). Аббревиатуры для данных ЯМР являются следующими: к=синглет, б=дублет, !=триплет, ц=квартет, т=мультиплет, бб=дублет дублетов, Й1=дублет триплетов, !б=триплет дублетов, каж.=кажущийся, ушир.=уширенный. ί указывает константу сочетания ЯМР, измеренную в герцах. СЭСЕ, обозначает дейтериохлороформ, СО3ОО обозначает тетрадейтериометанол. Масс-спектры получали, используя методики ионизации с электрораспылением (Е8). Все температуры приведены в градусах Цельсия.
МР-карбонат относится к макропористому триэтиламмонийметилполистиролкарбонату (Агдопаи! Тес11по1од1е5). АтЬег1ук!®А21 представляет собой слабоосновную макропористую смолу с функциональной алкиламиногруппой, зарегистрированный товарный знак изготовителя Койт & Наак Со.
АО т1х а1рйа получали, смешивая осмиат калия (К2ОкО4-2Н2О) (0,52 г), (3а,9К,3'а,4'Ь,9'К)-9,9'[1,4-фталазиндиил-бис-(окси)]-бис-[6'-(метилокси)-10,11-дигидроцинхонан] [(ОНР)2РНАЬ] (5,52 г), затем добавляя феррицианид калия [К3Ее(С№)6] (700 г) и порошок карбоната калия (294 г). Эту смесь перемешивают в мешалке в течение 30 мин. Это обеспечивает приблизительно 1 кг АО т1х а1рйа, который является коммерчески доступным от А1йпсй. См. К. Ваггу 8йагр1е§5 е! а1., ί. Огд. Сйет., 1992, 57 (10), 2771. АО т1х Ье!а представляет собой соответствующую смесь, полученную с (98,9'8)-9,9'-[ 1,4фталазиндиил-бис-(окси)]-бис-[6'-(метилокси)-10,11-дигидроцинхонан][(ОНрО)2РНАЬ]. Если указан АО т1х а1рйа/Ье!а, он представляет собой смесь 1:1 альфа и бета.
Се1йе® представляет собой добавку для фильтрования, состоящую из кислоты-промытого диатомита и является товарным знаком изготовителя МапуШе Согр., Денвер, Колорадо.
Картридж 8СХ представляет собой ионообменную колонку, содержащую сильную катионообменную смолу (бензолсульфоновая кислота), поставляется Уапаи, США.
- 17 015821
СЫга1рак ΙΑ и СЫга1рак Α8-Η представляют собой колонки для хиральной ВЭЖХ на полисахаридной основе (СЫга1 Тесйпо1од1е8 Ιηο.). Колонка СЫга1рак Α8-Η включает амилоза-трис-[(8)-альфаметилбензилкарбамат]. нанесенную на 5 мкм силикагеля. Колонка СЫга1рак ΙΑ включает силикагель для препаративной колонки (размер частиц 5 мкм. 21 мм внутреннего диаметра х 250 мм длины). иммобилизированный амилоза-трис-(3.5-диметилфенилкарбаматом). Колонки СЫга1рак ΑΌ и ΑΌ-Η включают силикагель для препаративных колонок (размер частиц 5 мкм ΑΌ-Η и размер частиц 10 мкм ΑΌ. 21 мм внутреннего диаметра х 250 мм длины; размер частиц 20 мкм ΑΌ. 101 мм внутреннего диаметра х 250 мм длины). покрытый амилоза-трис-(3.5-диметилфенилкарбаматом) (СЫга1 Тес1шо1още5 υ8Α). Измеренные времена удерживания зависят от точных условий хроматографических процедур. Если они указаны ниже в примерах. они указывают порядок элюирования. Колонка КготакП 5 тюгоп С-18 (21х250 мм) включает октадецилсилан. химически связанный с пористым силикагелем с размером пор 5 мкм.
Как будет понятно для специалиста. указание на получение. осуществляемое подобно или общим способом. другим получениям может охватывать вариации в обычных параметрах. таких как время. температура. условия обработки. незначительные изменения в количествах реагента и т.д.
Реакции. включающие гидриды металлов. включая гидрид лития. алюмогидрид лития. диизобутилалюминий гидрид. гидрид натрия. боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. осуществляют в атмосфере аргона или другого инертного газа.
Пример 1. 1-({4-[(2.3-Дигидро[1.4]диоксино[2.3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-3.8-дион дигидрохлорид
(a) 6-Хлор-3 -нитро-№2-пропен-1-ил-2-пиридинамин.
Его получали модификацией способа 8с1пшЧ 8.. е! а1.. 8уп!йе518 (2005). (18). 3107-3118. Раствор 2.6-дихлор-3-нитропиридина (8.0 г. 41.45 ммоль) в безводном дихлорметане (180 мл) охлаждали до -15°С в атмосфере аргона. Добавляли триэтиламин (6.0 мл. 43 ммоль) и затем небольшими порциями за 3 ч добавляли аллиламин (3.23 мл. 43 ммоль). поддерживая температуру -15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. в течение которой ее нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь промывали 0.2 М водным раствором лимонной кислоты (100 мл). насыщенным водным раствором (100 мл) NаΗСΟз. пропускали через гидрофобную фритту и упаривали до желтого масла. которое очищали хроматографией на силикагеле с элюированием с использованием от 0 до 50% этилацетата в гексане. получая твердое вещество желтого цвета (7.49 г. 85%).
С8Н8СШ3О2 требуется 213.
М8 (Е8+) т/ζ 214. 216 (МН+).
(b) 3-(Бромметил)-8-нитро-2.3-дигидроимидазо [1.2-а]пиридин-5(1Н)-он.
Его получали модификацией способа 8с1пшЧ 8.. е! а1.. 8уп!йе518 (2005). (18). 3107-3118. Раствор 6-хлор-3-нитро-№2-пропен-1-ил-2-пиридинамина (20 г. 93.6 ммоль) в хлорбензоле (500 мл) обрабатывали раствором. содержащим бром (4.75 мл. 92.7 ммоль) в хлорбензоле (100 мл). по каплям за 4.5 ч. поддерживая Т<26°С при охлаждении. если требуется. Густую суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и разбавляли гексаном (200 мл) и затем реакционную смесь вливали в гексан (1000 мл). Через 15 мин оранжевый осадок собирали фильтрацией и промывали гексаном (250 мл). получая 26.6 г твердого вещества оранжевого цвета (3-(бромметил)-5-хлор-8-нитро-2.3дигидроимидазо[1.2-а]пиридин-1-ий бромид). Это промежуточное соединение добавляли. за 45 мин к быстро перемешиваемой смеси насыщенного водного раствора (1000 мл) NаΗСО3 и этилацетата (500 мл). Ярко-красную смесь перемешивали в течение 1 ч. разбавляли этилацетатом (200 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали этилацетатом (200 мл) и органические экстракты объединяли. высушивали (безводный сульфат натрия). фильтровали и упаривали. получая продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (18.3 г. содержит 40% 6-бром-3-(бромметил)-8-нитро-2.3-дигидроимидазо[1.2а]пиридин-5(1Н)-она).
ί.’8Η8ΒιΝ3Ο3, требует 273. М8 (Е8+) т/ζ 274. 276 (МН+).
- 18 015821 (с) 1,1-Диметилэтил{1-[(8-нитро-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-4пиперидинил } карбамат.
Суспензию смеси 3:2 3-(бромметил)-8-нитро-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-5(1Н)-она и 6-бром-3-(бромметил)-8-нитро-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридин-5(1Н)-она (18,2 г) обрабатывали 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбаматом (26,6 г, 132,8 ммоль) в ацетонитриле (900 мл), затем пиридином (10,7 мл, 132 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в атмосфере аргона в течение 17 ч и затем нагревали при 70°С в течение 2 ч, охлаждали и упаривали до приблизительно половины объема. Густой желтый осадок удаляли фильтрацией и хорошо промывали простым диэтиловым эфиром. Фильтрат упаривали досуха и остаток разделяли между хлороформом (500 мл) и водой (200 мл). Нерастворенный материал удаляли фильтрацией и промывали хлороформом (100 мл). Слои в фильтрате разделяли и водный слой промывали хлороформом (200 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали до темно-желтой смолы, которую хроматографировали, элюируя с использованием от 0 до 100% этилацетата в гексане, затем от 0 до 30% метанола в этилацетате, получая твердое вещество желтого цвета (10,98 г).
требует 393, М8 (Е8+) т/ζ 394 (МН+).
(ά) 1,1 -Диметилэтил{1-[(3,8-диоксо-1,2,5а,8Ь-тетрагидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1 ил)метил]-4-пиперидинил}карбонат.
Суспензию 1,1-диметилэтил{1-[(8-нитро-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридин-3ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (2,0 г, 5,08 ммоль) и безводного карбоната калия (700 мг, 5,06 ммоль) в абсолютном спирте (150 мл) гидрировали при атмосферном давлении в присутствии 10% Ρά на С (1 г) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через КеЬеЦийг промывали этанолом (100 мл) и темно-фиолетовую смесь немедленно вводили в реакцию, обрабатывая безводным карбонатом калия (1,4 г, 10 ммоль) и этилбромацетатом (550 мкл, 4,95 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и затем нагревали при 60°С в течение 30 мин. Через 45 мин добавляли дополнительное количество 0,25 мл этилбромацетата и нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Добавляли 0,25 мл этилбромацетата и реакционную смесь снова нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через КеЬеЦийг и упаривали досуха. Смесь подвергали азеотропной обработке с хлороформом и затем хроматографировали с элюированием с использованием от 0 до 100% этилацетата в гексане и затем от 0 до 20% метанола в этилацетате. Второе элюирование с использованием от 0 до 50% метанола в этилацетате дало темную смолу (37 мг, 1,6%).
С20Н27Ы5О2 требует 401, М8 (Е8+) т/ζ 402 (МН+).
(е) 1 -[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2,5а,8Ь-тетрагидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8дион.
Раствор 1,1 -диметилэтил{1-[(3,8-диоксо-1,2,5а,8Ь-тетрагидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (37 мг, 0,092 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) обрабатывали ТЕА (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, упаривали досуха, смешивали с безводным дихлорметаном и упаривали до темной смолы. Эту смолу растворяли в смеси 1:1 дихлорметан:метанол (10 мл) и обрабатывали МР-карбонатной смолой (600 мг) и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, смолу промывали смесью 1:1 дихлорметан: метанол (30 мл) и фильтрат упаривали досуха. Очистка на колонке 5 г 8СХ с элюированием с градиентом от метанола до 2н. метанольного аммиака дала продукт в форме смолы. Дальнейшее выпаривание из простого диэтилового эфира дало продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (22,8 мг, 82%).
С15Н194О2 требует 301, М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
(1) Целевое соединение.
Раствор 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2,5а,8Ь-тетрагидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен3,8-диона (22,8 мг, 0,0757 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) и безводном метаноле (0,6 мл) обрабатывали 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (12,5 мг, 0,076 ммоль) (в отношении синтеза см. \УО 2004058144, пример 2 (с) или \УО 03/087098 пример 19 (ά)), перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 мин и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (48 мг, 0,226 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали дополнительной частью 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (2 мг) и триацетоксиборгидрида натрия (10 мг), смесь перемешивали в течение 4 ч, обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (1 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водный слой промывали раствором 9:1 дихлорметан:метанол (2x10 мл). Объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и упаривали до коричневой смолы, которую хроматографировали, элюируя с использованием от 0 до 30% метанола в дихлорметане, получая свободное основания целевого соединения в форме желтой смолы (20,6 мг, 60%).
С23Н26Х6О4 требует 450,
М8 (Е8+) т/ζ 451 (МН+).
Ή ЯМР (250 МГц) (СОС13) δ 1,38-1,54 (2Н, м), 1,83-1,93 (2Н, м), 2,19-2,36 (2Н, м), 2,54-2,73 (3Н, м), 2,93-2,98 (1Н, м), 3,09-3,15 (1Н, м), 3,85 (2Н, с), 4,26-4,61 (6Н, м), 4,96-5,05 (1Н, м), 6,33 (1Н, ά), 6,82 (1Н,
- 19 015821
с), 7,76 (1Н, д), 7,87 (1Н, с) и 8,10 (1Н, с).
Это свободное основание целевого соединения растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) и безводном метаноле (0,5 мл) и обрабатывали 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире (0,5 мл). Добавляли простой диэтиловый эфир (5 мл) и суспензию охлаждали. После центрифугирования растворитель удаляли и твердое вещество высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества коричневого цвета (23,5 мг).
С23Н26^О4 требует 450, М8 (Е8+) т/ζ 451 (МН+).
Пример 2. 1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) N-(6 -Хлор-2 -пиридинил)-2,2-диметилпропанамид.
Раствор 6-хлор-2-пиридинамина (13,776 г, 107 ммоль) в толуоле (100 мл) и триэтиламине (16,28 мл, 118 ммоль) при 50°С в атмосфере аргона обрабатывали 2,2-диметилпропаноилхлоридом (13,81 мл, 112 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С в течение 4 ч и затем при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем добавляли 2 М НС1 (200 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x500 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (21,005 г, 92%).
М8 (Е8+) т/ζ 213/215 (МН+).
(b) №(3-Бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамид.
Раствор №(6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамида (4,83 г, 22,7 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали н-бутиллитием (20 мл, 2,5 М в гексанах, 50 ммоль) в течение 10 мин и затем давали нагреться до 0°С, перемешивали при 0°С в течение 3 ч и затем повторно охлаждали до -78°С. Реакционную смесь затем обрабатывали, добавляя по каплям дибромэтан (2,057 мл, 23,9 ммоль), реакционной среде давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой (5 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, обрабатывали дополнительным количеством воды (500 мл) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x500 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали и остаток хроматографировали (0-25% этилацетат:гексан), получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (3,489 г, 53%).
М8 (Е8+) т/ζ 291/293/295 (МН+).
(c) №(3-Бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметил-№2-пропен-1-илпропанамид.
Раствор №(3-бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметилпропанамида (2,305 г, 7,907 ммоль) в ИМЕ (40 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали гидридом натрия (0,696 г, 17,395 ммоль) и затем давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 0,25 ч, перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч и затем обрабатывали аллилйодидом (1,61 мл, 17,395 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой (10 мл), концентрировали до приблизительно 5 мл, обрабатывали большим количеством воды (200 мл) и экстрагировали ИСМ (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали и остаток хроматографировали (0-20% этилацетат:гексан), получая продукт в форме желтого масла, которое затвердевало в твердое вещество грязно-белого цвета (5,324 г, 67%).
М8 (Е8+) т/ζ 331/333/335 (МН+).
(ά) N-[3 -Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил] -2,2-диметил-№2-пропен-1 -илпропанамид.
Раствор №(3-бром-6-хлор-2-пиридинил)-2,2-диметил-№2-пропен-1-илпропанамида (12,388 г, 37,370 ммоль) в метаноле (100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали раствором метилата натрия (25% вес./об. в метаноле, 17,76 г, 82,212 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 42 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, обрабатывали водой (500 мл) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4) и упаривали, получая продукт (10,918 г, 89%).
М8 (Е8+) т/ζ 327/329 (МН+).
(е) №[3-Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-№(2,3-дигидроксипропил)-2,2-диметилпропанамид.
Раствор №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметил-№2-пропен-1-илпропанамида (1,246 г, 3,81 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали водой (40 мл) и затем АЭ-ιηίχ α (2,86 г) и АЭ-ιηίχ β (2,86 г) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором сульфита натрия (40 мл), перемешивали в течение 10 мин, экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4) и упаривали, получая сырой продукт (1,728 г, 126%), содержащий остаточный трет-бутанол.
М8 (Е8+) т/ζ 361/363 (МН+).
- 20 015821 (ί) N-[3 -Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметил-Ы-[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]пропанамид.
Раствор №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-№(2,3-дигидроксипропил)-2,2-диметилпропанамида (7,628 г, 21,130 ммоль) в ЭСМ (100 мл) и пиридине (3,407 мл, 42,26 ммоль) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали раствором трифосгена (6,27 г, 21,130 ммоль) в ЭСМ (20 мл) в течение 5 мин, реакционной смеси затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь затем тщательно обрабатывали насыщенным раствором (200 мл) бикарбоната натрия, экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (0-50% этилацетат:гексан), получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (5,722 г, 70%).
М8 (Е8+) т/ζ 387/389 (МН+).
(д) (2Е)-3-[2-{(2,2-Диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }-6-(метилокси)-3пиридинил]-2-бутилпропеноат.
Смесь №[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметил-№[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]пропанамида (5,722 г, 14,722 ммоль), Рй(Р1Ви3)2 (151 мг, 0,296 ммоль), Р42(4Ьа)3 (135 мг, 0,149 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) обрабатывали Ν,Ν'-дициклогексилметиламином (3,48 мл, 16,265 ммоль) и н-бутилакрилатом (2,54 мл, 17,743 ммоль) и смесь затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, обрабатывали водой (200 мл), экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (0-50% этилацетат:гексан), получая продукт в форме желтого масла (6,156 г, 96%).
М8 (Е8+) т/ζ 435 (МН+).
(11) 3 -[2-{ (2,2-Диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }-6-(метилокси)-3пиридинил] бутилпропаноат.
Раствор (2Е)-3-[2-{(2,2-диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }-6(метилокси)-3-пиридинил]-2-бутилпропеноата (6,156 г, 14,184 ммоль) в этаноле (200 мл) обрабатывали палладием на угле (10% паста, 1,23 г) и смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды под 1 атм водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через тонкий слой целита, элюируя дополнительным количеством этанола (200 мл). Органический фильтрат затем упаривали, получая продукт в форме желтого масла (6,065 г, 98%).
М8 (Е8+) т/ζ 437 (МН+).
(ί) 1-(2,3-Дигидроксипропил)-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.
Раствор 3 -[2-{ (2,2-диметилпропаноил)[(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)метил]амино }-6-(метилокси)-3пиридинил]бутилпропаноата (6,065 г, 13,911 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором НС1 (12 М, 50 мл) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь затем концентрировали до приблизительно 50 мл, нейтрализовали карбонатом калия и экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4) и упаривали, получая сырой продукт в форме желтого масла (2,325 г, 66%).
М8 (Е8+) т/ζ 279 (МН+).
(ί) 7-(Метилокси)-1-(2-оксиранилметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.
Раствор 1-(2,3-дигидроксипропил)-7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,325 г, 9,226 ммоль) в ЭСМ (40 мл) и триэтиламине (1,915 мл, 13,839 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,714 мл, 9,226 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали водой (100 мл), экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4) и упаривали. Остаток затем растворяли в метаноле (50 мл) и обрабатывали карбонатом калия (6,366 г, 46,130 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Реакционную смесь затем обрабатывали водой (100 мл), экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (0-100% этилацетат:гексан), получая продукт в форме желтого масла (428 мг, 20%).
М8 (Е8+) т/ζ 235 (МН+).
(к) 1,1 - Диметилэтил(1 -{2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)ил]пропил}-4-пиперидинил)карбамат.
Раствор 7-(метилокси)-1-(2-оксиранилметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (428 мг, 1,829 ммоль) и 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамата (366 мг, 1,829 ммоль) в ОМЕ (2 мл) в атмосфере аргона нагревали при 120°С в течение 1 ч. Смесь затем упаривали и хроматографировали (0-10% метанол/ОСМ), получая продукт в форме желтого масла (301 мг, 38%).
М8 (Е8+) т/ζ 435, (МН+).
- 21 015821 (1) 1,1-Диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-ц]-1,8-нафтиридин-2ил)метил]-4-пиперидинил } карбамат.
Раствор 1,1 -диметилэтил(1-{2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-ил]пропил}-4-пиперидинил)карбамата (301 мг, 0,694 ммоль) в хлороформе (10 мл) и триэтиламине (0,24 мл, 1,735 ммоль) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали ангидридом метансульфоновой кислоты (242 мг, 1,388 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем упаривали и растворяли в ацетонитриле (10 мл), обрабатывали йодидом натрия (520 мг, 3,47 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 0,25 ч. Смесь затем охлаждали, упаривали, затем обрабатывали водой (200 мл), экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (Мд§О4), упаривали и хроматографировали (0-10% метанол/ОСМ), получая продукт в форме оранжевого масла (194 мг, 70%).
М8 (Е8+) т/ζ 403 (МН+).
(т) 1,1-Диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-г)]-1,8-нафтиридин-1ил)метил]-4-пиперидинил } карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-г)]-1,8нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (194 мг, 0,483 ммоль) (301 мг, 0,694 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) обрабатывали ЭЭР (164 мг, 0,724 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество ЭЭР (164 мг, 0,724 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще 2 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали 5%-ным водным раствором карбоната калия (100 мл), экстрагировали смесью 20% метанол/ОСМ (3x200 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4) и упаривали, получая продукт в форме оранжевого масла (159 мг, 82%).
М8 (Е8+) т/ζ 401 (МН+).
(η) 1 -[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ц]- 1,8-нафтиридин-4,9дион дигидрохлорид.
Раствор 1,1-диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-г)]-1,8-нафтиридин-1ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (159 мг, 0,398 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (2 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем высушивали и упаривали, получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (138 мг, 93%).
М8 (Е8+) т/ζ 301 (МН+).
(о) Целевое соединение.
Смесь 1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ί)]- 1,8-нафтиридин-4,9диона дигидрохлорида (49 мг, 0,131 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и метаноле (0,1 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (58 мкл, 0,419 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч, после чего добавляли [1,3]оксатиоло[5,4с]пиридин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. XVО 2004058144, пример 61) (22 мг, 0,131 ммоль). Смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли ΝαΒ^ΟΑο^ (56 мг, 0,262 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще 0,5 ч, после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали смесью 20% метанол/ОСМ (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая продукт в форме прозрачного масла (28 мг, 47%).
М8 (Е8+) т/ζ 452 (МН+).
Ή ЯМР (СРС13, 400 МГц) δ 1,38-1,48 (2Н, м), 1,78-1,95 (2Н, м), 2,15-2,37 (2Н, м) 2,45-2,60 (1Н, м), 2,61-2,72 (2Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 3,05-3,12 (1Н, м), 3,83 (2Н, с), 4,32-4,42 (1Н, м), 4,52-4,61 (1Н, м), 4,96-5,05 (1Н, м), 5,74 (2Н, с), 6,22-6,32 (2Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,45-7,52 (2Н, м), 7,99 (1Н, с).
Свободное основание целевого соединения в метаноле и хлороформе превращали в гидрохлорид, добавляя эквивалент 4 М хлорида водорода в 1,4-диоксане с последующим упариванием досуха.
Пример 3. 1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Способ А.
Смесь 1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ί)]- 1,8-нафтиридин-4,9диона дигидрохлорида (36 мг, 0,0965 ммоль) (в отношении получения см. пример 2 (η)) в ЭСМ (2 мл) и метаноле (0,1 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (43 мкл, 0,309 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч, после чего добавляли 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбоксальдегид (в отношении синтеза см. νΟ 2004058144, пример 2 (с) или νΟ 03/087098, пример 19 (ά))) (16 мг, 0,0965 ммоль). Смесь затем пе
- 22 015821 ремешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли ЫаВН(ОАс)3 (41 мг, 0,193 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще 0,5 ч, после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали смесью 20% метанол/ОСМ (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме прозрачного масла (24 мг, 55%).
М8 (Е8+) т/ζ 450 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,30-1,50 (2Н, м), 1,80-1,92 (2Н, м), 2,19-2,35 (2Н, м) 2,49-2,72 (3Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 3,07-3,13 (1Н, м), 3,81 (2Н, с), 4,22-4,51 (5Н, м) 4,52-4,60 (1Н, м), 4,96-5,04 (1Н, м), 6,226,32 (2Н, м), 6,81 (1Н, с), 7,45-7,53 (2Н, м), 8,04 (1Н, с).
Свободное основание целевого соединения в метаноле и хлороформе превращали в гидрохлорид, добавляя эквивалент 4 М хлорида водорода в 1,4-диоксане с последующим упариванием досуха.
Способ В.
(a) 2-Бром-3-[(фенилметил)окси]пропионовая кислота.
Рацемический О-(фенилметил)серин (5 г, 25,6 ммоль) и бромид калия (10,7 г, 89,6 ммоль) растворяли в охлажденной льдом Н28О4 (2,5н.) и обрабатывали раствором нитрита натрия (2,65 г) в воде (30 мл) в течение 50 мин (поддерживая температуру реакции <4°С). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 1 ч экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая продукт в форме желтого масла (6 г, 90%).
М8 (Е8+) т/ζ 259/261 (МН+).
(b) 2-Бром-3-[(фенилметил)окси]метилпропаноат.
Раствор 2-бром-3-[(фенилметил)окси]пропионовой кислоты (6 г, 23,2 ммоль) в метаноле (40 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали тионилхлоридом (1,7 мл, 23,2 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем упаривали, получая продукт в форме желтого масла (6,3 г, 99%).
М8 (Е8+) т/ζ 273/275 (МН+).
(c) 2-[4-((2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-1-пиперидинил]-3-[(фенилметил)окси]метилпропаноат.
Смесь 1,1 -диметилэтил(2,3-дигидро [1,4]диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)-4-пиперидинилкарбамата (1,087 г, 3,11 ммоль) (в отношении синтеза см. XVО 2004/058144, пример 99 (11)). 2-бром-3[(фенилметил)окси]метилпропаноата (1,0 г, 3,66 ммоль) и карбоната калия (0,860 г, 6,22 ммоль) в ОМЕ (50 мл) нагревали при 80°С и перемешивали в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали ОСМ (5x100 мл), высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографировали, элюируя 0-100% Е1ОАс/40-60 петролейный эфир. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток затем растворяли в ОСМ (50 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, высушивали Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении, получая продукт (618 мг, 35%-ный выход).
М8 (Е8+) т/ζ 542 (МН+).
(ά) 1,1 - Диметилэтил(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3 -с]пиридин-7-илметил)[ 1-(2-гидрокси-1{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамат.
К раствору 2-[4-((2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-1-пиперидинил]-3-[(фенилметил)окси]метилпропаноата (618 мг, 1,141 ммоль) в сухом ТНЕ (8 мл) при -78°С в атмосфере Аг по каплям добавляли Ь1А1Н4 (1,312 мл, 1,312 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до -10°С за 2 ч. Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч, после чего добавляли воду (0,1 мл), затем гидроксид натрия (0,18 мл, 0,360 ммоль) и затем воду (0,2 мл). Смесь затем перемешивали еще 2 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь фильтровали и промывали ТНЕ (100 мл). Объединенный фильтрат и смывы упаривали при пониженном давлении, получая продукт (0,519 г, 89%-ный выход).
М8 (Е8+) т/ζ 514 (МН+).
(е) 1,1 - Диметилэтил[1 -(2-хлор-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил](2,3-дигидро[1,4] диоксино [2,3 -с] пиридин-7-илметил)карбамат.
Раствор 1,1 -диметилэтил(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[ 1-(2-гидрокси-1{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамата (150 мг, 0,292 ммоль) и триэтиламина (0,049 мл, 0,350 ммоль) в ОСМ (5 мл) при 0°С обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,025 мл, 0,321 ммоль). Раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 0,2 экв. триэтиламина и 0,4 экв. метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (20 мл) и обрабатывали водой (2 мл). Водный слой экстрагировали ОСМ (50 мл). Органические слои объединяли и высушивали Мд8О4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении до сырого про
- 23 015821 дукта (101 мг, 65%), который использовали без дальнейшей очистки.
Μ8 (Е8+) т/ζ 532/534 (МН+).
(Г) 1,1-Диметилэтил(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)[1-(2-[7-(метилокси)-2оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-ил]-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4пиперидинил] карбамат.
Способ 1. Раствор 1,1-диметилэтил[1-(2-хлор-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил](2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)карбамата (101 мг, 0,190 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавляли по каплям к раствору натриевой соли 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)она (33,8 мг, 0,190 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) (полученной добавлением гидрида натрия (9,11 мг, 0,228 ммоль) к 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-ону (33,8 мг, 0,190 ммоль) (в отношении получения см. пример 5 (е)) в ΌΜΕ (10 мл)). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере Аг. Реакционную смесь затем нагревали до 60°С и перемешивали при этой температуре в атмосфере Аг в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли дополнительный эквтвалент гидрида натрия (9,11 мг, 0,228 ммоль) с перемешиванием в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч.
Способ 2. Раствор 1,1-диметилэтил[1-(2-хлор-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил](2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)карбамата (343 мг, 0,645 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавляли по каплям к раствору натриевой соли 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (138 мг, 0,774 ммоль) (полученной добавлением гидрида натрия (60%, 38,7 мг, 0,967 ммоль) к 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1, 8-нафтиридин-2(1Н)-ону (138 мг, 0,774 ммоль) (в отношении получения см. пример 5 (е)) в ΌΜΕ (10 мл)). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере аргона.
Реакционные смеси способа 1 и способа 2 объединяли и ΌΜΕ удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором (10 мл) бикарбоната натрия и водой (20 мл) и экстрагировали ΩΟΜ (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали (Μ§8Θ4), фильтровали и удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт хроматографировали, элюируя 0-100% ЕЮАс/гексан. Соответствующие фракции объединяли, получая две загрузки продукта (загрузка 1: 167 мг, 38% и (загрузка 2: более низкая чистота, 78 мг, 18%).
Μ8 (Е8+) т/ζ 674 (МН+).
(д) 1,1 -Диметилэтил(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[1-(2-гидрокси-1-{[7(метилокси)-2-оксо -3,4-дигидро -1,8 -нафтиридин-1(2Н)-ил] метил } этил)-4-пиперидинил] карбамат.
Раствор 1,1 -диметилэтил(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[ 1-(2-[7-(метилокси)2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1 (2Н)-ил]-1-{[(фенилметил)окси]метил}этил)-4-пиперидинил]карбамата (167 мг, 0,248 ммоль) в этаноле (20 мл) гидрировали при давлении 1 атм водорода в течение приблизительно 9 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенный фильтрат и смывы упаривали при пониженном давлении, получая продукт (162 мг, 91%).
Μ8 (Е8+) т/ζ 584 (МН+).
(11) 1,1-Диметилэтил(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9тетрагидро-4Н,7Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1 -ил)метил]-4-пиперидинил}карбамат.
Раствор 1,1 -диметилэтил(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)[1-(2-гидрокси-1-{[7(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро -1,8 -нафтиридин-1 (2Н)-ил] метил } этил)-4-пиперидинил] карбамата (162 мг, 0,278 ммоль) в ΩΟΜ (10 мл) в атмосфере аргона охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (0,046 мл, 0,333 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,026 мл, 0,333 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительно 1,2 экв. триэтиламина (0,046 мл, 0,333 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,026 мл, 0,333 ммоль) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли дополнительно 1,2 экв. триэтиламина (0,046 мл, 0,333 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,026 мл, 0,333 ммоль) и раствор нагревали до 50°С в течение 6 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли насыщенный водный раствор NаНСΟз (10 мл) и водный слой экстрагировали 20% ΜοϋΗ/ΩΟΜ (3x100 мл). Органические фазы объединяли, высушивали Μ§8Θ4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем хроматографировали, элюируя 0-15% ΜеΟН/^СΜ. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая продукт (80 мг, 48%).
Μ8 (Е8+) т/ζ 552 (МН+).
(ί) 1,1-Диметилэтил(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (80 мг, 0,145 ммоль) и ΩΩΟ (49,4 мг, 0,218 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительно 0,5 экв. ΩΩΟ (17 мг) и раствор перемешивали еще 2 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и обрабатывали насыщ. Ν;·ιΗΟΘ3, (10 мл). Водный слой экстрагировали 20% ΜοϋΗ/ΩΟΜ (3x100 мл). Органические слои объединяли, высушивали Μ§8Θ4,
- 24 015821 фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (64 мг, 83%).
М8 (Е8+) ш/ζ 550 (МН+).
(ί) Целевое соединение.
Раствор 1,1-диметилэтил(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил){1-[(4,9-диоксо-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (64 мг,
0,116 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и НС1 в 1,4-диоксане (0,291 мл, 1,164 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт добавляли на ионообменную колонку и элюировали МеОН (20 мл) и затем 2 М N43 в МеОН (15 мл), получая свободное основание целевого соединения (34 мг, 65%).
1Н ЯМР и ЬС-М8, идентичные продукту примера 3А.
Свободное основание целевого продукта затем превращали в соль НС1, растворяя в ЭСМ (2 мл) и обрабатывая 1 экв. 1 М НС1 в простом эфире. Растворители удаляли при пониженном давлении, получая целевой гидрохлорид.
Пример 4. 1-({4-[(7-Бром-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Смесь 1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-Ц]- 1,8-нафтиридин-4,9диона дигидрохлорида (51 мг, 0,136 ммоль) (в отношении получения см. пример 2 (п)) в ЭСМ (2 мл) и метаноле (0,1 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (60 мкл, 0,438 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч, после чего добавляли 7-бром-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-карбоксальдегид (в отношении синтеза см. \УО 2002056882, пример 33 (е)) (37 мг, 0,136 ммоль). Смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, после чего добавляли NаВН(ОАс)з (86 мг, 0,408 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды еще 0,5 ч, после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл). Смесь экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x100 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме прозрачного масла (36 мг, 48%).
М8 (Е8+) ш/ζ 558 (МН+).
Ή ЯМР (СЦС13, 400 МГц) δ 1,32-1,51 (2Н, м), 1,81-2,00 (2Н, м), 2,20-2,41 (2Н, м) 2,50-2,75 (3Н, м), 2,93-3,03 (1Н, м), 3,04-3,15 (1Н, м), 3,46 (2Н, с), 3,98 (2Н, с), 4,32-4,41 (1Н, м) 4,52-4,61 (1Н, м), 4,98-5,04 (1Н, м), 6,22-6,32 (2Н, м), 7,48-7,51 (2Н, м), 7,75 (1Н, с).
Свободное основание в метаноле и хлороформе превращали в целевой гидрохлорид, добавляя эквивалент 4 М хлорида водорода в 1,4-диоксане с последующим упариванием досуха.
Пример 5А. (1Я)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(а) 2,2-Диметил-№[6-(метилокси)-2-пиридинил]пропанамид.
Суспензию триметилацетамида (18,08 г, 178,744 ммоль), С§2СО3 (68,823 г, 211,242 ммоль), Рй2(бЬа)3 (1,488 г, 1,625 ммоль) и ХапфЬок (4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (1,880 г, 3,249 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (800 мл) в атмосфере аргона обрабатывали ультразвуком в течение 0,25 ч и затем обрабатывали 2-хлор-6-(метилокси)пиридином (19,32 мл, 162,494 ммоль). Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь упаривали, обрабатывали водой (1 л) и экстрагировали 3х ЭСМ (1 л и затем 2x500 мл). Органические экстракты высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (50-100% ОСМ/40-60 петролейный эфир, затем 0-5% метанол/ОСМ), получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (25,191 г, 121,111 ммоль, 75%). Неочищенные фракции повторно хроматографировали (элюируя как выше), получая дополнительное количество продукта (4,990 г, 23,990 ммоль, 15%). Полный выход 90%.
М8 (Е8+) ш/ζ 209 (МН+, 100%).
- 25 015821 (b) Ы-[3-Бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамид.
Раствор 2,2-диметил-Ы-[6-(метилокси)-2-пиридинил]пропанамида (55,011 г, 264,467 ммоль) в ТНБ (450 мл) в трехгорлой колбе на 1 л с внутренним термометром в атмосфере аргона охлаждали до -78°С и обрабатывали н-бутиллитием (232 мл, 581,847 ммоль) в течение 15 мин и затем давали нагреться до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 7 ч. Смесь затем повторно охлаждали до -78°С и обрабатывали
1,2-дибромэтаном (27,3 мл, 317 ммоль) в течение 10 мин и затем раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, за которые все образовавшееся твердое вещество снова растворялось. На этой стадии образовывался газ, поэтому на одно из горл колбы помещали газовый барбулятор. Затем за 10 мин аккуратно добавляли воду (100 мл). Затем добавляли дополнительное количество воды (500 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x500 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали, получая сырой продукт. Затем его растворяли в теплом этилацетате (100 мл) и оставляли в морозилке в течение ночи. Полученное твердое вещество, которое кристаллизовалось, отфильтровывали, промывали охлажденным льдом простым диэтиловым эфиром (20 мл) и высушивали в вакууме, получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (45,660 г, 159,011 ммоль, 60%-ный выход). Фильтрат упаривали и остаток хроматографировали (0-25% этилацетат/40-60 петролейный эфир), получая рекуперируемый исходный материал (7,264 г, 34,9 ммоль) и продукт в форме твердого вещества белого цвета (8,038 г, 27,992 ммоль, 10%-ный выход). Продукты от перекристаллизации и хроматографии на силикагеле были идентичны по-своему ЯМР и БС-М8 и поэтому их объединяли.
М8 (Е8+) т/ζ 287/289 (МН+, 100%).
(c) (2Е)-3-[2-[(2,2-Диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-бутилпропеноат.
Смесь Ы-[3-бром-6-(метилокси)-2-пиридинил]-2,2-диметилпропанамида (78,783 г, 274 ммоль), бис-(трис-трет-бутилфосфин)палладия(0) (1 г, 1,957 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,892 г, 0,974 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (600 мл) обрабатывали н-бутилакрилатом (47,1 мл, 329 ммоль) и дициклогексилметиламином (64,5 мл, 302 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение 4 ч и затем при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем упаривали, добавляли воду (1000 мл) и смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x500 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали, получая сырой продукт. Затем его растворяли в ЭСМ (300 мл) и хроматографировали (10-30% этилацетат:40-60 петролейный эфир) и затем высушивали в вакууме, получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (87,412 г, 95%).
М8 (Е8+) т/ζ 335 (МН+, 100%).
(б) 3-[2-[(2,2-Диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]бутилпропаноат.
Раствор (2Е)-3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]-2-бутилпропеноата (43,706 г, 131 ммоль) в этаноле (450 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали палладием на угле (5,0 г, 47,0 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды под 1 атм водорода в течение 90 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через тонкий слой Кизельгура, смывая продукт дополнительным количеством этанола (200 мл). Растворитель затем упаривали, получая продукт в форме желтого масла (43,549, 99%).
М8 (Е8+) т/ζ 337 (МН+, 100%).
(е) 7-(Метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.
Смесь 3-[2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]бутилпропаноата (86,01 г, 256 ммоль) в соляной кислоте (500 мл, 3000 ммоль) (6 М водный раствор) нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали водой (500 мл), помещали в 5-литровую коническую колбу и тщательно нейтрализовывали твердым карбонатом калия (около 250 г) (наблюдается активное вскипание). Смесь затем экстрагировали смесью 20% МеОН/ОСМ (3x500 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт в форме твердого вещества желтого цвета (35,84 г, 79%).
М8 (Е8+) т/ζ 179 (МН+, 100%).
(1) 7-(Метилокси)-1-[(2К)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он.
Раствор 7-(метилокси)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)она (4,974 г, 27,9 ммоль) в ОМЕ (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали гидридом натрия (60%, 1,340 г, 33,5 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Реакционную смесь затем обрабатывали (28)-2-оксиранилметил-3нитробензолсульфонатом (7,60 г, 29,3 ммоль), перемешивали при 0°С и затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем добавляли воду (5 мл). Реакционную смесь упаривали, затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната (500 мл) и смесь экстрагировали ЭСМ (3x500 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт.
М8 (Е8+) т/ζ 235 (МН+, 100%).
- 26 015821 (д) (18)-1-(Гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион.
Раствор 7-(метилокси)-1-[(2К)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)она (1,167 г, 4,98 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) в атмосфере аргона нагревали при 120°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ЭСМ), получая продукт в форме твердого вещества оранжевого цвета (339 мг, 31%).
М8 (Е8+) т/ζ 221 (МН+, 100%).
Альтернативно, реакционная смесь может быть нагрета в микроволновом реакторе при 160°С в течение 40 мин.
(й) 1,1-Диметилэтил(1-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил] метил }-4-пиперидинил) карбамат.
Раствор (18)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9диона (1,909 г, 8,67 ммоль) в ИСМ (100 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (1,450 мл, 10,40 ммоль) и затем метансульфонилхлоридом (0,743 мл, 9,54 ммоль) и затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната (100 мл) и смесь экстрагировали ИСМ (2x100 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырое промежуточное соединение [(28)-4,9-диоксо-1,2,8,9тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил метансульфонат, Его растворяли в сухом ацетонитриле (100 мл) и затем обрабатывали пиридином (1,402 мл, 17,34 ммоль) и 1,1-диметилэтил-4пиперидинилкарбаматом (3,47 г, 17,34 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 20 ч. Через 20 ч добавляли дополнительное количество 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамата (3,47 г, 17,34 ммоль) и пиридина (1,402 мл, 17,34 ммоль), температуру увеличивали для нагревания с обратным холодильником (нагревающий блок 95°С) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре еще 4 ч. Реакционную смесь затем упаривали, затем добавляли насыщенный водный раствор NаΗСОз (200 мл) и смесь экстрагировали ИСМ (3x200 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт в форме твердого вещества коричневого цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 403 (МН+, 100%).
(ί) 1,1-Диметилэтил(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1ил] метил }-4-пиперидинил) карбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил(1-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-2-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (5,710 г, 14,19 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали ΩΩΟ (4,83 г, 21,28 ммоль) и затем нагревали при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором К2СО3 (5%, 1000 мл) и экстрагировали ИСМ (3x500 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт в форме твердого вещества коричневого цвета. Реакцию повторяли, используя дополнительную часть карбамата (2,889 г, 7,18 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) с ΩΩΟ (2,444 г, 10,77 ммоль). Реакцию осуществляли и обработку проводили, как описано выше, и объединенные остатки хроматографировали (0-100% этилацетат:40-60 петролейный эфир, затем 0-20% метанол:этилацетат), получая продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (1,532 г).
М8 (Е8+) т/ζ 401 (МН+, 100%).
(ί) (1К)-1 -[(Амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9дион дигидрохлорид.
Раствор 1,1-диметилэтил(1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин1-ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (1,532 г, 3,83 ммоль) в хлороформе (20 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40,0 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Затем добавляли метанол (20 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 0,25 ч. Реакционную смесь затем упаривали и растирали с простым диэтиловым эфиром (20 мл). Твердое вещество затем высушивали в вакууме, получая неочищенный продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (1,443 г, 101%).
М8 (Е8+) т/ζ 301 (МН+, 100%).
1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид, полученный этим общим способом (пример 5 (а)-(Ц), анализировали хиральной ВЭЖХ (Сй1га1рак А8-Н (5 мкм) и было обнаружено, что он является единственным энантиомером, предположительно К.
(к) Целевое соединение.
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (неочищенный продукт) (575 мг, 1,540 ммоль) в хлороформе (20 мл) и метаноле (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,644 мл, 4,62 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Раствор затем обрабатывали [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синте
- 27 015821 за см. \νϋ 2004058144, пример 61) (258 мг, 1,540 ммоль) и перемешивали еще 0,5 ч. Раствор затем обрабатывали №1ВН(ОЛе)3 (979 мг, 4,62 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором №1НСО3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (574 мг, 1,273 ммоль, 83%).
Ή ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 1,25-1,45 (2Н, м), 1,75-1,95 (2Н, м), 2,20-2,45 (2Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 2,60-2,75 (2Н, м), 2,90-3,00 (1Н, м), 3,05-3,15 (1Н, дд), 3,85 (2Н, с), 4,30-4,40 (1Н, м), 4,55-4,65 (1Н, м), 4,95-5,05 (1Н, м), 5,75 (2Н, с), 6,25 (1Н, м), 6,30 (1Н, м), 7,20 (1Н, с), 7,45-7,52 (2Н, м), 8,00 (1Н, с).
М§ (Е8+) т/ζ 452 (МН+).
Свободное основание в ЭСМ/МеОН 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевой гидрохлорид.
Пример 5В. (1К)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион бензоат.
(1К)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 экв.). Концентрация, обработка простым диэтиловым эфиром и выпаривание растворителей при пониженном давлении дали продукт в форме бензоата.
Пример 5С. (1 К.) -1 -({ 4 - [([ 1,3 ] Оксатиоло [5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дитрифторацетат.
(1К)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид в элюенте [10% МеСЫ в воде (содержание ТЕЛ 0,1%)] наносили на колонку для препаративной ВЭЖХ с обратной фазой. Содержащие продукт фракции объединяли, концентрировали и концентрат лиофилизировали. Продукт выделяли в форме липкой белой пены после высушивания (в течение выходных) над Р2О5.
Пример 6А. (1К)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1 Г)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (511 мг, 1,369 ммоль) (в отношении получения см. пример 5 (])) в хлороформе (20 мл) и метаноле (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,572 мл, 4,11 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Раствор затем обрабатывали 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (в отношении синтеза см. νθ 2004058144, пример 60) (248 мг, 1,369 ммоль) и перемешивали еще 0,5 ч. Раствор затем обрабатывали №1ВН(ОЛе)3 (870 мг, 4,11 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ЭСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (499 мг, 78%).
М§ (Е8+) т/ζ 466 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 1,21-1,48 (2Н, м), 1,72-1,92 (2Н, м), 2,12-2,39 (2Н, м) 2,41-2,78 (3Н, м), 2,89-3,22 (4Н, м), 3,78 (2Н, с), 4,28-4,48 (3Н, м) 4,50-4,61 (1Н, м), 4,96-5,04 (1Н, м), 6,19-6,32 (2Н, м), 7,01 (1Н, с), 7,42-7,53 (2Н, м), 8,00 (1Н, с).
Свободное основание в ЭСМ/МеОН 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевой гидрохлорид.
Пример 6В. (1Г)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид.
(1К)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 экв.). Выпаривание растворителей при пониженном давлении дало продукт в форме бензоата.
Пример 6С. (1К)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион дитрифторацетат.
(1К)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-е]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид наносили на колонку для препаративной ВЭЖХ с обратной фазой в смеси 10% МеСЫ в воде, содержащей 0,1% ТЕА. Содержащие продукт фракции объ
- 28 015821 единяли, концентрировали и концентрат лиофилизировали. Продукт (соль бис-ТЕА) выделяли в форме твердого вещества белого цвета после высушивания над Р2О5.
Пример 7. (1Я)-1 -({4-[(5,6,7,8-Тетрагидро-3 -изохинолинилметил)амино]-1 -пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) 5,6,7,8-Тетрагидро-3-изохинолинэтилкарбоксилат.
Раствор 1,7-октадиина (4,00 мл, 30,1 ммоль) и этилцианоформиата (2,95 мл, 30,1 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (500 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали циклопентадиенил-кобальтф-дикарбонилом (0,814 г, 4,52 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь затем упаривали, обрабатывали толуолом (100 мл), вторично упаривали, растворяли в ЭСМ (100 мл), фильтровали через тонкий слой Кизельгура, элюируя РСМ, органические экстракты упаривали, хроматографировали (0-100% ЭСМ:40-60 петролейный эфир, затем 0-10% метанол/ОСМ), получая продукт в форме неочищенного коричневого масла (1,27 г, 21%).
М8 (Е8+) т/ζ 206 (МН+).
(b) 5,6,7,8-Тетрагидро-3-изохинолинилметанол.
Раствор 5,6,7,8-тетрагидро-3-изохинолинэтилкарбоксилата (1,27 г, 6,19 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали Ь1А1Н4 (1 М раствор в ТНЕ, 6,19 мл, 6,19 ммоль) и давали нагреться до температуры окружающей среды. После 10 мин при температуре окружающей среды последовательно добавляли воду (1 мл), 2 М водный раствор №1ОН (1 мл) и воду (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Смесь затем фильтровали через тонкий слой Кизельгура, элюируя ТНЕ (50 мл), органические экстракты затем упаривали, хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая продукт в форме оранжевого масла (0,572 г, 57%).
М8 (Е8+) т/ζ 164 (МН+).
(c) 5,6,7,8-Тетрагидро-3-изохинолинкарбальдегид.
Раствор 5,6,7,8-тетрагидро-3-изохинолинилметанола (572 мг, 3,50 ммоль) в (ЭСМ) (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали диоксидом марганца (3,047 г, 35,0 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через тонкий слой Кизельгура, элюируя ЭСМ (50 мл), органические экстракты упаривали, получая сырой продукт в форме коричневого масла (435 мг, 77%).
М8 (Е8+) т/ζ 162 (МН+).
(й) Целевое соединение/
Суспензию (1Я)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (87 мг, 0,233 ммоль) (в отношении получения см. пример 5 (])) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (97 мкл, 0,699 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Раствор затем обрабатывали 5,6,7,8-тетрагидро-3-изохинолинкарбальдегидом (37,6 мг, 0,233 ммоль) и перемешивали еще 0,5 ч. Раствор затем обрабатывали NаΒН(ОΑс)з (148 мг, 0,699 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным NаНСОз (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ЭСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (66 мг, 64%).
М8 (Е8+) т/ζ 446 (МН+).
Ή ЯМР (СРС13, 250 МГц) δ 1,22-1,51 (2Н, м), 1,71-1,99 (7Н, м), 2,15-2,38 (2Н, м) 2,45-2,82 (4Н, м), 2,61-3,22 (4Н, м), 3,85 (2Н, с), 4,29-4,42 (1Н, м), 4,50-4,61 (1Н, м), 4,96-5,04 (1Н, м), 6,18-6,32 (2Н, м), 7,00 (1Н, с), 7,47-7,59 (2Н, м), 8,21 (1Н, с).
Свободное основание в ЭСМ/МеОН 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевой гидрохлорид.
Пример 8. (1Я)-1-({4-[(6,7-Дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(а) 6,7-Дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-этилкарбоксилат.
Раствор 1,6-гептадиина (1,242 мл, 10,85 ммоль) и этилцианоформиата (1,063 мл, 10,85 ммоль) в сухом дегазированном 1,4-диоксане (100 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали циклопентадиенил-кобальтф-дикарбонилом (0,293 г, 1,628 ммоль) и затем нагревали с об
- 29 015821 ратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь затем упаривали. обрабатывали толуолом (100 мл). снова упаривали. растворяли в ЭСМ (100 мл). фильтровали через тонкий слой Кизельгура. элюируя ЭСМ. органические экстракты упаривали. хроматографировали (0-100% ЭСМ:40-60 петролейный эфир. затем 0-10% метанол/ОСМ). получая продукт в форме неочищенного коричневого масла (427 мг. 21%).
М8 (Е8+) т/ζ 192 (МН+).
(b) 6.7-Дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-илметанол.
Раствор 6.7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-этилкарбоксилата (427 мг. 2.233 ммоль) в (ΤΗΕ) (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали ΕίΑ1Η4 (1 М в ΤΗΕ) (2.233 мл. 2.233 ммоль) и давали нагреться до температуры окружающей среды. После 10 мин при температуре окружающей среды последовательно добавляли воду (1 мл). 2 М водный раствор №1ОЧ (1 мл) и воду (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0.5 ч. Смесь затем фильтровали через тонкий слой Кизельгура. элюируя ΤΗΕ (50 мл). органические экстракты затем упаривали. хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ). получая продукт в форме оранжевого масла (189 мг. 57%).
М8 (Е8+) т/ζ 150 (МН+).
(c) 6.7-Дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-карбальдегид.
Раствор 6.7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-илметанола (189 мг. 1.267 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали диоксидом марганца (1.101 г. 12.67 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. фильтровали через тонкий слой Кизельгура. элюируя ЭСМ (40 мл). органические экстракты упаривали. получая сырой продукт в форме коричневого масла (110 мг. 59%).
М8 (Е8+) т/ζ 148 (МН+).
(ά) Целевое соединение.
Суспензию (1Я)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1.2-дигидро-4Н.9Н-имидазо [1.2.3-у]-1.8нафтиридин-4.9-диона дигидрохлорида (82 мг. 0.220 ммоль) (в отношении получения см. пример 5 (])) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0.2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (92 мкл. 0.659 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0.25 ч. Раствор затем обрабатывали 6.7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-карбальдегидом (32.3 мг. 0.220 ммоль) и перемешивали еще 0.5 ч. Раствор затем обрабатывали NаΒΗ(ОΑс)з (140 мг. 0.659 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0.5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ОСМ (3х200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4). фильтровали. упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ЭСМ). получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (39 мг. 41%).
М8 (Е8+) т/ζ 432 (МН+).
Ή ЯМР (СОС13. 250 МГц) δ 1.32-1.59 (2Η. м). 1.82-2.40 (6Н. м). 2.51-2.72 (3Н. м). 2.82-3.18 (6Н. м).
3.95 (2Н. с). 4.31-4.42 (1Н. м). 4.50-4.61 (1Н. м). 4.92-5.08 (1Н. м). 6.19-6.32 (2Н. м). 7.23 (1Н. с). 7.42-7.53 (2Н. м). 8.38 (1Н. с).
Свободное основание в ЭСМ/МеОИ 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 экв. 1 М ΗΟ в простом диэтиловом эфире и затем упаривали. получая целевой гидрохлорид.
Пример 9. (1 Я)-1 -({4-[(1.3-Дигидрофуро[3.4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1 -пиперидинил}метил)-
1.2-дигидро-4Н.9Н-имидазо [1.2.3-у]-1.8-нафтиридин-4.9-дион гидрохлорид о, (а) 1.3-Дигидрофуро [3.4-с]пиридин-6-этилкарбоксилат.
Раствор ди-2-пропин-1-илового эфира (5.01 г. 53.2 ммоль) и этилцианоформиата (5.21 мл. 53.2 ммоль) в сухом дегазированном 1.4-диоксане (500 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали циклопентадиенил-кобальтЩ-дикарбонилом (1.437 г. 7.98 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником (нагревающий блок 120°С) в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали. обрабатывали толуолом (100 мл). вторично упаривали. растворяли в ЭСМ (100 мл). фильтровали через тонкий слой Кизельгура. элюируя ЭСМ. органические экстракты упаривали. хроматографировали (0-100% 0СМ:40-60 петролейный эфир. затем 0-10% метанол/ЭСМ). получая продукт в форме неочищенного твердого вещества коричневого цвета (0.871 г) и неочищенный продукт в форме черного масла (2.684 г). который снова хроматографировали (0-10-10% метанол/ОСМ). получая дополнительное количество материала в форме твердого вещества коричневого цвета (1.261 г). Общий полученный продукт был (2.132 г. 21%).
М8 (Е8+) т/ζ 194 (МН+).
- 30 015821 (b) 1,3-Дигидрофуро [3,4-с]пиридин-6-илметанол.
Раствор 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-этилкарбоксилата (0,871 г, 4,51 ммоль) в ТНЕ (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона обрабатывали Ь1А1Н4 (1 М в ТНЕ) (4,51 мл, 4,51 ммоль) и давали нагреться до температуры окружающей среды. После 10 мин при температуре окружающей среды последовательно добавляли воду (1 мл), 2 М водный раствор ЫаОН (1 мл) и воду (1 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Смесь затем фильтровали через тонкий слой Кизельгура, элюируя ТНЕ (50 мл), органические экстракты затем упаривали, хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая продукт в форме оранжевого масла (66 мг, 10%).
М8 (Е8+) т/ζ 152 (МН+).
(c) 1,3-Дигидрофуро [3,4-с]пиридин-6-карбальдегид.
Раствор 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-илметанола (66 мг, 0,437 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали диоксидом марганца (380 мг, 4,37 ммоль) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, фильтровали через тонкий слой Кизельгура, элюируя ЭСМ (40 мл) и метанолом (10 мл), органические экстракты упаривали, получая сырой продукт в форме коричневого масла (65 мг, 100%).
М8 (Е8+) т/ζ 150 (МН+).
(ά) Целевое соединение.
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона (121 мг, 0,324 ммоль) (в отношении получения см. пример 5 (])) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,136 мл, 0,972 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Раствор затем обрабатывали 1,3-дигидрофуро[3,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (48,3 мг, 0,324 ммоль) и перемешивали еще 0,5 ч. Раствор затем обрабатывали ЫаВН(ОАс)3 (206 мг, 0,972 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ОСМ (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (37 мг, 26%).
М8 (Е8+) т/ζ 434 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 1,21-1,52 (2Н, м), 1,78-2,00 (2Н, м), 2,15-2,40 (2Н, м), 2,49-3,15 (5Н, м),
3,95 (2Н, с), 4,31-4,48 (1Н, м), 4,50-4,62 (1Н, м), 4,92-5,19 (5Н, м), 6,19-6,32 (2Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,41-7,54 (2Н, м), 8,45 (1Н, с).
Свободное основание в ЭСМ/МеОН 2:1 (15 мл) обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевую моносоль.
Пример 10. (1К)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона (в отношении получения см. пример 5 (])) (51 мг, 0,14 ммоль) в смеси хлороформ:метанол (9:1, 3 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,06 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Раствор затем обрабатывали 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. \УО 2004058144, пример 126 (е)) (21 мг, 0,133 ммоль) и перемешивали еще 2 ч. Раствор затем обрабатывали №1ВН(ОАс)3 (87 мг) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором №1НСО3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (20 мг, 32%).
М8 (Е8+) т/ζ 448 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,15-1,49 (2Н, м), 1,61-1,95 (2Н, м), 1,99-2,09 (2Н, м), 2,20-2,38 (1Н, м), 2,45-2,85 (6Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 3,05-3,15 (1Н, м), 3,78 (2Н, с), 4,20 (2Н, т), 4,30-4,42 (1Н, м), 4,52-4,61 (1Н, м), 4,95-5,05 (1Н, м), 6,23-6,32 (2Н, м), 7,00 (1Н, с), 7,47-7,50 (2Н, м), 8,07 (1Н, с).
Свободное основание в ЭСМ обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевой гидрохлорид.
- 31 015821
Пример 11. 7-[({1-[(4,9-Диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4пиперидинил}амино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил гидрохлорид (2:1 смесь К:8)
(a) 1,1-Диметилэтил (1-{(2К)-2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-ил] пропил }-4-пиперидинил) карбамат.
Смесь 7-(метилокси)-1-[(2К)-2-оксиранилметил] -3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (полученного согласно общему способу примера 5 (ί), но с использованием (2К)-2-оксиранилметил-3нитробензолсульфоната) (3,1 г, 13,3 ммоль) и 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамата (2,7 г, 13,3 ммоль) в ИМЕ (3 мл) нагревали при 110°С в течение 1 ч. ИМЕ затем выпаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанол/дихлорметан, получая желаемое соединение в форме твердого вещества светло-желтого цвета, предположительно энантиомер К (3,9 г; 89%; 90%-ная чистота).
М8 (Е8+) т/ζ 435 (МН+).
(b) 1,1-Диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2ил)метил]-4-пиперидинил}карбамат (2:1 смесь К:8).
Раствор 1,1 -диметилэтил(1-{(2К)-2-гидрокси-3-[7-(метилокси)-2-оксо-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин1(2Н)-ил]пропил}-4-пиперидинил)карбамата (3,9 г, 8,97 ммоль) в хлороформе (150 мл) и триэтиламине (3,1 мл) в атмосфере аргона обрабатывали при температуре окружающей среды ангидридом метансульфоновой кислоты (3,1 г, 17,94 ммоль) и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в ацетонитриле (150 мл) и обрабатывали йодидом натрия (6,7 г, 44,85 ммоль) и нагревали при 80°С. После выпаривания ацетонитрила в течение 45 мин и разделения остатка между водой (250 мл) и 20% метанол/дихлорметан (250 мл) слои разделяли и водный слой экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (4x250 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали. Сырье очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанол/дихлорметан, получая желаемое соединение в форме ярко-оранжевой пены (1,83 г; 57%, с остатками триэтиламина). Водный слой упаривали и затем обрабатывали хлороформ; твердое вещество отфильтровывали и хлороформ выпаривали, получая 2,77 г твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество растворяли в метаноле и помещали на картридж 8СХ, предварительно увлаженный метанолом. Картридж промывали метанолом (50 мл) и затем 2 М аммиака в метаноле (50 мл). 2 М аммиак в метаноле выпаривали, получая чистый продукт в форме твердого вещества белого цвета (220 мг), предположительно 2:1 смесь К:8).
М8 (Е8+) т/ζ 403 (МН+).
(c) 1,1-Диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1ил)метил]-4-пиперидинил}карбамат (2:1 смесь К:8).
Смесь 1,1-диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин2-ил)метил]-4-пиперидинил}карбамата (2:1 смесь К:8) (1,83 г, 4,55 ммоль) и ΌΌφ (1,6 г, 6,83 ммоль) в
1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ΌΌφ (1,6 г, 6,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, обрабатывали 5%-ным водным раствором карбоната калия (600 мл) и экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (3x500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт в форме коричневого масла. ЬС-М8 показала, что все еще оставалось ~8% исходного материала, поэтому масло объединяли с дополнительным количеством исходного материала (220 мг), рекуперированного из водного раствора на предыдущей стадии, и растворяли в 1,4-диоксане (100 мл), обрабатывали 1 экв. ΌΌφ и нагревали при 60°С в течение 1 ч. ЬС-М8 показала, что реакция не была полной, поэтому добавляли 0,5 г ΌΌφ и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Исследование показало, что реакция была полной, поэтому реакционную смесь обрабатывали 5%-ным водным раствором карбоната калия (500 мл) и экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (2x500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получая продукт в форме светло-коричневой пены (1 г, 50%).
М8 (Е8+) т/ζ 401 (МН+).
(ά) 1 -[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9дион (2:1 смесь К:8).
1,1-Диметилэтил{1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ц]- 1,8-нафтиридин-1-ил)метил]4-пиперидинил} карбамат (2:1 смесь К:8) (1 г, 2,5 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл) и обрабатывали 4 М НС1 в растворе (10 мл) в 1,4-диоксане при температуре окружающей среды. Осаждалось твердое вещество, поэтому для его растворения добавляли некоторое количество метанола. Через 1 ч ЬСМ8 показала, что реакция была полной, поэтому добавляли дополнительное количество метанола, чтобы рас
- 32 015821 творить все твердые частицы, после чего добавляли толуол (~50 мл). Все растворители выпаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество растворяли в 100 мл метанола и перемешивали со смолой ЛшЬег1у81 А21 в течение 1 ч. Смолу затем отфильтровывали и метанол удаляли, получая 0,7 г коричневой смолы. Смолу растворяли в метаноле и загружали на картридж 8СХ, который был предварительно увлажнен метанолом. Картридж промывали метанолом и затем 2 М аммиака в метаноле. 2 М аммиак в метаноле упаривали, получая продукт в форме светло-коричневой смолы (0,6 г, 80%).
М8 (Е8+) т/ζ 301 (МН+).
Продукт, полученный этим общим способом, анализировали хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак А8-Н (5 мкм) с 90:10:0,1 ацетонитрил:метанол:изопропиламин в качестве мобильной фазы). Отношение изомеров (предположительно Е:8) составляло приблизительно 2:1.
(е) Целевое соединение.
1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион (2:1 смесь К:8) (60 мг, 0,2 ммоль) и 7-формил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил (в отношении синтеза см. XVО 06014580, пример получения 13 или XVО 2007122258, пример 31 (ά)) (37,8 мг, 0,2 ммоль) растворяли в дихлорметане/метаноле (2/0, 1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь затем обрабатывали №1ВН(ОАс)3 (85 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) и водный слой экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (3x35 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, получая свободное основание целевого соединения в форме светло-желтой смолы (26 мг, 27%).
Ή ЯМР (СЭС13, 250 МГц) δ 1,15-1,45 (м, 2Н), 1,53 (с ушир., 1Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 2,15-2,35 (м, 1Н), 2,35-2,55 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 2Н), 2,85-3,00 (м, 2Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,25-4,45 (м, 5Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,20-6,35 (м, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,40-7,55 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 474 (МН+).
Целевое соединение получали, растворяя свободное основание в ЭСМ и обрабатывая его 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и высушивали в вакуум-эксикаторе в присутствии Р2О5.
Пример 12. 1-[(4-{ [(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид (2:1 смесь К:8)
о.
1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (2:1 смесь К:8, в отношении получения см. пример 11 (ά)) (60 мг, 0,2 ммоль) и 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-
1,4-бензотиазин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. XVО 2002056882, пример 6 (с) (38,6 мг, 0,2 ммоль) растворяли в дихлорметане/метаноле (2/0, 1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь обрабатывали ЫаБН(ОАс)з (85 мг, 0,4 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и водный слой экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (3x35 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (37 мг, 39%).
Ή ЯМР (СЭС13, 250 МГц) δ 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,70-2,15 (м, 4Н), 2,15-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,75 (м, 3Н),
2,95 (д, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,40 (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,20-6,35 (м, 2Н), 6,85-7,00 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,40-7,60 (м, 2Н), 8,53 (с ушир., 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 478 (МН+).
Целевое соединение получали, растворяя свободное основание в ЭСМ/МеОН и обрабатывая его 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и высушивали в вакуумэксикаторе в присутствии Р2О5 в течение 4 дней.
Пример 13 А. (1К)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид (а) 6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин.
- 33 015821
Раствор/суспензию 2-хлор-6-(метилокси)-3-нитропиридина (65,7 г, 348 ммоль) в 2 М аммиака в метаноле (500 мл, 1000 ммоль) и водного раствора аммиака (500 мл, 348 ммоль) перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (2x100 мл). Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи, получая продукт в форме твердого вещества ярко-желтого цвета (52,14 г, 84%-ная чистота по ЯМР, 74%).
М8 (Е8+) т/ζ 170 (МН+).
(b) 6-(Метилокси)-2,3-пиридиндиамин.
6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин (26 г, 129 ммоль) суспендировали в этаноле (500 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали палладием на угле (15 г, 14,10 ммоль) (10% паста). Реакционную смесь перемешивали при менее чем 1 атм. водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и этот слой промывали этанолом (500 мл). Этанол выпаривали, получая продукт в форме фиолетового масла (20,68 г, неочищенный).
М8 (Е8+) т/ζ 140 (МН+).
(c) N-[2 - Амино -6-(метилокси)-3 -пиридинил] этилглицинат.
6-(Метилокси)-2,3-пиридиндиамин (21,7 г, приблизительно 87%-ная чистота, 136 ммоль) растворяли в ацетонитриле (500 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали карбонатом калия (24,38 г, 176 ммоль) и этилбромацетатом (18,13 мл, 163 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Ацетонитрил затем удаляли в вакууме. Реакцию повторяли, используя дополнительное количество 6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамина (20,68 г, 87%-ная чистота, 129 ммоль), в ацетонитриле (500 мл), карбонат калия (23,23 г) и этилбромацетат (17,27 г), реакционную смесь снова перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и ацетонитрил затем удаляли в вакууме. Остатки разделяли между водой (1 л) и этилацетатом (1 л) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали еще раз этилацетатом (1 л) и объединенные органические экстракты высушивали над Мд8О4, фильтровали и упаривали, получая фиолетовое масло (64 г). Масло обрабатывали ЭСМ (300 мл) и нерастворимые примеси отфильтровывали. Раствор ЭСМ загружали на 800 г колонку с силикагелем и элюировали 0-2% МеОН/ОСМ, получая 40,6 г желаемого продукта в форме твердого вещества коричневого цвета (ЬСМ8 и ЯМР соответствуют 75% желаемого продукта с 15% циклизованного продукта 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она и 6,4 г циклизованного продукта 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-она в форме твердого вещества фиолетового цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 226 (МН+).
(ά) 6-(Метилокси)-1,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он.
№[2-Амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]этилглицинат (40,6 г, 135 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНЕ) (1 л) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и обрабатывали третбутоксидом калия (15,17 г, 135 ммоль). После 2 ч при температуре окружающей среды добавляли насыщенный раствор ΝΉ4Ο (500 мл) и ТНЕ выпаривали. Добавляли воду (500 мл), затем 20% МеОН/ОСМ (1 л); нерастворимый материал отфильтровывали, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 40°С в течение ночи, получая желаемый продукт в форме твердого вещества желтого цвета (15,3 г): ЬСМ8 и ЯМР соответствовали продукту (9% окисленного материала по данным ЯМР).
Эти две фазы переносили на делительную воронку и разделяли. Водный слой экстрагировали еще дважды с использованием 20% МеОН/ОСМ (2x500 мл) и объединенные органические экстракты высушивали над Мд8О4, фильтровали и упаривали, получая твердое вещество коричневого цвета, которое промывали дополнительным количеством простого диэтилового эфира, получая дополнительное количество желаемого продукта в форме твердого вещества светло-зеленого цвета (7,7 г): ЬСМ8 и ЯМР, соответствующие продукту (20% окисленного материала по данным ЯМР).
М8 (Е8+) т/ζ 180 (МН+).
Альтернативная процедура.
№[2-Амино-6-(метилокси)-3-пиридинил]этилглицинат (16,2 г, 72 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (500 мл) и охлаждали до 0°С (охлаждение в ванне со льдом) в атмосфере аргона. Затем раствор обрабатывали трет-бутоксидом калия (1 М в ТНЕ, 80 мл, 80 ммоль). После 1,5 ч реакционную смесь обрабатывали уксусной кислотой (80 ммоль) и упаривали, получая твердое вещество темного цвета. Это твердое вещество растирали с водой (200 мл), фильтровали и высушивали в вакууме (~13 г, колич.), после чего оно может использоваться без дальнейшей очистки.
(е) 6-(Метилокси)-3-оксо-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-фенилметилкарбоксилат.
К 6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-ону (6,35 г, 35,4 ммоль) в этилацетате (600 мл)/бикарбонате натрия (насыщ. раствор) (200 мл) при энергичном перемешивании добавляли при температуре окружающей среды бензилхлорформиат (5,31 мл, 37,2 ммоль). Через 45 мин реакция была полной. Слои разделяли и органический слой высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали, получая желаемый продукт в форме твердого вещества грязно-белого цвета (11 г, 99%).
- 34 015821
М8 (Е8+) т/ζ 314 (МН+).
(ί) 6-(Метилокси)-4-[(2К)-2-оксиранилметил]-3 -оксо-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-1(2Н)фенилметилкарбоксилат.
6-(Метилокси)-3-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-1(2Н)-фенилметилкарбоксилат (11 г, 35,1 ммоль) растворяли в ОМЕ (300 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона, получая желтый раствор. Раствор затем охлаждали в ванне со льдом и обрабатывали гидридом натрия (1,685 г, 42,1 ммоль). Раствору давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 20 мин добавляли (28)-2-оксиранилметил-3-нитробензолсульфонат (9,56 г, 36,9 ммоль). Через 1 ч весь исходный материал был израсходован, поэтому реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (350 мл) и водный слой экстрагировали ЭСМ (3x400 мл). Объединенные органические слои высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали, получая светло-коричневое масло (16,93 г). Продукт использовали в качестве сырого продукта на следующей стадии.
М8 (Е8+) т/ζ 370 (МН+).
(д) (18)-1-(Гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5фенилметилкарбоксилат.
6-(Метилокси)-4-[(2К)-2-оксиранилметил]-3 -оксо-3,4-дигидропиридо [2,3-Ь]пиразин-1(2Н)фенилметилкарбоксилат (сырой продукт, 15,93 г, предположительно 32,8 ммоль) растворяли в ОМЕ (250 мл) при температуре окружающей среды и нагревали при 130°С в течение 2 ночей и при 120°С в течение 1 ночи. Реакция была полной, поэтому ОМЕ выпаривали и остаток обрабатывали водой/солевым раствором (350/50 мл) и ЭСМ (500 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще раз ЭСМ (500 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали, получая коричневое масло, которое высушивали под высоким вакуумом в течение выходных. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-10% метанол/дихлорметан, получая желаемый продукт в форме золотой пены (3,6 г, 30,9%).
М8 (Е8+) т/ζ 356 (МН+).
(И) (18)-1-(Гидроксиметил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион. (18)-1-(Гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5фенилметилкарбоксилат (1,6 г, 4,50 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл) при температуре окружающей среды и затем обрабатывали палладием на угле (10% паста) (1 г, 0,940 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды при менее чем 1 атм. водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и примеси промывали дополнительным количеством этанола. Продукт затем элюировали ОМЕ (400 мл) и ОМЕ выпаривали, получая твердое вещество коричневого цвета (780 мг). Это твердое вещество затем суспендировали в 30% ΜеΟН/^СΜ (150 мл) и перемешивали с диоксидом марганца (1,174 г, 13,51 ммоль) при температуре окружающей среды в течение 5 ч и затем фильтровали через слой целита, который промывали 20% метанол/дихлорметан (100 мл). Растворители упаривали, получая желаемое соединение в форме твердого вещества коричневого цвета (750 мг, 76%).
М8 (Е8+) т/ζ 220 (МН+).
(ί) [(18)-3,8-Диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метилметансульфонат.
(18)-1-(Гидроксиметил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (750 мг,
3,42 ммоль) суспендировали в сухом ЭСМ (100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали триэтиламином (0,572 мл, 4,11 ммоль). Смесь затем охлаждали, используя ванну с водой со льдом. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,293 мл, 3,76 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 50 мин исходного материала не оставалось, поэтому смесь промывали насыщенным раствором Να4ΠΟ3 (100 мл). Водный слой экстрагировали 20% ΜеΟН/^СΜ (2x100 мл); объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали, получая продукт в форме коричневой пены (1,05 г, 90%-ная чистота по ЬСМ8).
М8 (Е8+) т/ζ 297,9 (МН+).
(ί) 1,1-Диметилэтил(1-{[(1К)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1ил] метил }-4-пиперидинил) карбамат.
Раствор [(18)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метилметансульфоната (1,05 г, 3,53 ммоль) в сухом ацетонитриле (50 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали пиридином (0,343 мл, 4,24 ммоль), затем 1,1-диметилэтил 4пиперидинилкарбаматом (0,884 г, 4,24 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 1,5 ч и затем при 90°С в течение 3 ч. ЬС-М8 показала ~25% продукта. Добавляли 0,5 экв. пиридина и 0,5 экв.
1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамата и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Реакция была полной. Растворитель выпаривали и остаток разделяли между насыщ. NаНСΟ3 и 20% метанол/дихлорметан (100 мл/100 мл). Слои разделяли и водный слой снова экстрагировали 20% метанол/дихлорметан (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали, получая 1,7 г сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя
- 35 015821 градиент 0-5% метанол/дихлорметан, получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (0,57 г, 40,2%).
М8 (Е8+) т/ζ 402 (МН+).
(k) (1К)-1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8дион дигидрохлорид.
Раствор 1,1 -диметилэтил(1-{ [(1К)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1 ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (0,57 г, 1,420 ммоль) в хлороформе (7 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (7 мл). Твердое вещество осаждалось и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 0,5 ч добавляли некоторое количество метанола, чтобы растворить большую часть твердого вещества, после чего добавляли толуол и все растворители удаляли, получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (0,53 г, 100%).
М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
(l) Целевое соединение.
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (165 мг, 0,441 ммоль) в хлороформе (10 мл) и метаноле (0,4 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,184 мл, 1,323 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превращалась в раствор). Затем добавляли [1,3]оксатиоло[5,4с]пиридин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. \УО 2004058144, пример 61) (73,7 мг, 0,441 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (280 мг, 1,323 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1,5 ч ЬС-М8 показала, что в смеси все еще оставалось некоторое количество имина, поэтому добавляли 1 экв. триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный раствор ЫаНСОз (50 мл), затем 20% метанол/дихлорметан (80 мл) и водный слой экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 20% метанол/дихлорметан (2x80 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате магния, фильтровали и упаривали, получая 215 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (185 мг, 93%).
Ή ЯМР (СОС13, 250 МГц) δ 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,75-2,75 (м, 8Н), 2,94 (д, 1Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 4,30-4,45 (м, 1Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 6,34 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МН+).
Целевое соединение получали, растворяя свободное основание в метаноле/дихлорметане и обрабатывая его 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и высушивали в вакуум-эксикаторе в присутствии Р2О5.
Пример 13В. (1В)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион бензоат.
(1В)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид (45 мг, 0,092 ммоль) очищали, используя колонку ΆΌ-Н с СН3СЫ:СН3ОН:1% изопропиламина. Главный пик собирали и растворитель удаляли. Бензоат получали, растворяя соединение в МеОН и добавляя 1 экв. бензойной кислоты. Раствор перемешивали в течение 1 ч, растворитель удаляли, получая продукт.
Пример 13С. (1В)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион фумарат.
(1В)-1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид (49 мг, 0,100 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН и загружали на картридж 8СХ 2 г (предварительно увлажненный метанолом). Сырой продукт адсорбировали на картридж и затем картридж промывали метанолом (15 мл). Продукт элюировали, используя 2 М ΝΉ3 в метаноле (15 мл); фракцию, содержащую продукт, упаривали, получая продукт, представляющий собой свободный амин (41,5 мг, 92%-ное восстановление). ЬСМ8 и ЯМР, соответствующие продукту. Свободный амин растворяли в небольшом количестве ЭСМ/МеОН. обрабатывали 1 экв. фумаровой кислоты (10,6 мг) и перемешивали в течение 10 мин. Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (Р2О5) в течение ночи, получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (51 мг, ЬСМ8 и ЯМР, соответствующие продукту).
- 36 015821
Пример 14. (1В)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1 В)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (160 мг, 0,428 ммоль) (в отношении получения см. пример 13 (к) или 15 (ά)) в хлороформе (10 мл) и метаноле (0,400 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (0,179 мл, 1,283 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч при температуре окружающей среды (смесь перешла в форму раствора). Затем добавляли 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3с]пиридин-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. \УО 2004058144, пример 60) (77 мг, 0,428 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (272 мг, 1,283 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1,5 ч все еще оставалось некоторое количество имина (ЬС-М8), поэтому добавляли 1 экв. триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщ. NаНСО3 (50 мл), затем 20% метанол/дихлорметан (80 мл) и водный слой экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 20% метанол/дихлорметан (2x80 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на Мд8О4, фильтровали и упаривали, получая 215 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, получая свободное основание целевого соединения в форме желтой пены (179 мг, 90%).
Ή ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 1,20-1,50 (м, 2Н), 1,85 (т, 2Н), 1,95-2,40 (м, 3Н), 2,45-2,75 (м, 3Н), 2,94 (д, 1Н), 3,05-3,20 (м, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 4,30-4,50 (м, 3Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,33, (д, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н).
М8 (Е8+) ш/ζ 467 (МН+).
Целевое соединение получали, растворяя свободное основание в ЭСМ/МеОН и обрабатывая его 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и высушивали в вакуумэксикаторе в присутствии Р2О5.
Пример 15. (1В)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион дигидрохлорид
(a) (18)-1-{[(Метилсульфонил)окси]метил}-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-5-фенилметилкарбоксилат.
(18)-1-(Гидроксиметил)-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5фенилметилкарбоксилат (242 мг, 0,681 ммоль) (в отношении получения см. пример 13 (д)) растворяли в ЭСМ (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и затем обрабатывали триэтиламином (0,114 мл, 0,817 ммоль). Смесь затем охлаждали, используя ванну с водой со льдом. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,058 мл, 0,749 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 1 ч смесь промывали насыщ. NаНСО3 (10 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (2x50 мл) и объединенные органические экстракты высушивали на Мд8О4, фильтровали и упаривали, получая продукт в форме желтой пены (232 мг, 95%-ная чистота ЬС-М8, 74,7%).
М8 (Е8+) ш/ζ 434 (МН+).
(b) (1 В)-1 - {[4-({ [(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}-3,8-диоксо-
1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-фенилметилкарбоксилат.
(18)-1-{[(Метилсульфонил)окси]метил}-3,8-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8атриазааценафтилен-5-фенилметилкарбоксилат (232 мг, 0,508 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона и обрабатывали пиридином (0,049 мл, 0,610 ммоль). Затем добавляли 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамат (127 мг, 0,610 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 0,049 мл пиридина и 127 мг 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбамата, температуру увеличивали до 80°С в течение 8 ч и затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток разделяли между насыщ. NаНСО3 и ЭСМ (.50/50 мл). Слои разделяли и водный слой снова экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая 280 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-5% метанол/дихлорметан, получая продукт в форме желтой смолы (130 мг, 47,6%).
М8 (Е8+) ш/ζ 538 (МН+).
- 37 015821 (с) 1,1-Диметилэтил(1-{[(1Я)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1ил]метил}-4-пиперидинил)карбамат.
(1Я)-1-{[4-({[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)-1-пиперидинил]метил}-3,8-диоксо-1,2,3,4тетрагидро-5Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-5-фенилметилкарбоксилат (130 мг, 0,242 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) при температуре окружающей среды и затем обрабатывали палладием на угле (10% паста) (100 мг, 0,094 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды при менее чем 1 атм. водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой целита и промывали дополнительным количеством этанола (50 мл). Этанол выпаривали, получая желтую смолу (79 мг), которую растворяли в ЭСМ (~10 мл) и перемешивали с диоксидом марганца (63,1 мг, 0,725 ммоль) при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли еще 1,5 экв. диоксида марганца (32 мг) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. ЬС-М8 показала присутствие исходного материала, поэтому добавляли 2 экв. диоксида марганца. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем фильтровали через слой целита. Слой целита промывали ЭСМ и растворители выпаривали, получая продукт в форме твердого вещества коричневого цвета (76 мг, 78%).
М8 (Е8+) т/ζ 402 (МН+).
(ά) (1Я)-1-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8 дион дигидрохлорид.
Раствор 1,1 -диметилэтил(1-{ [(1Я)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1 ил]метил}-4-пиперидинил)карбамата (76 мг, 0,189 ммоль) в хлороформе (2 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали 4 М НС1 в 1,4-диоксане (2 мл). Осаждалось твердое вещество и смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 0,5 ч реакция была полной, поэтому добавляли некоторое количество метанола, чтобы растворить большую часть твердого вещества, после чего добавляли толуол и все растворители удаляли, получая продукт в форме твердого вещества темно-желтого цвета (70,9 мг, 99%).
М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
(е) Целевое соединение.
Суспензию (1К.)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (70 мг, 0,187 ммоль) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,2 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,078 мл, 0,561 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч. Смесь перешла в форму раствора; затем добавляли
2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. VО 2004058144, пример 2 (с) или VО 03/087098, пример 19 (ά))) (30,9 мг, 0,187 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (119 мг, 0,561 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1,5 ч добавляли еще 1 экв. триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщ. ЫаНСО3 (50 мл), затем 20% МеОН/ОСМ (50 мл) и водный слой экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 20% МеОН/ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на Мд8О4, фильтровали и упаривали, получая 90 мг сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент 0-20% метанол/дихлорметан, получая свободное основание целевого соединения в форме светло-желтой смолы (60 мг, 71%).
Ή ЯМР (СЭС13, 250 МГц) δ 1,25-1,50 (м, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,10-2,75 (м, 6Н), 2,93 (д, 1Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 4,20-4,45 (м, 5Н), 4,50-4,65 (м, 1Н), 4,90-5,10 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 451 (МН+).
Целевое соединение получали, растворяя свободное основание в ЭСМ/МеОН и обрабатывая его 2 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире. Затем его упаривали досуха и высушивали в вакуумэксикаторе в присутствии Р2О5.
Пример 16А. (2Я)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(а) 2-{[6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинил]амино}-1,3-пропандиол.
6-Метокси-2-хлор-3-нитропиридин (36,94 г, 195,9 ммоль) и 2-аминопропан-1,3-диол (35,65 г,
391,3 ммоль, 2 экв.) перемешивали в этаноле (500 мл) с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и оставляли в течение ночи. Растворитель частично удаляли при пониженном давлении (до приблизительно 150 мл) и полученный
- 38 015821 ярко-желтый жидкий раствор лили в воду со льдом (1,5 л) с энергичным перемешиванием. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали отсасыванием при охлаждении. Это твердое вещество промывали ледяной водой (200 мл) и высушивали на воздухе, получая целевое соединение в форме твердого вещества ярко-желтого цвета (45,03 г, 94%). ЬС-М8 показала желаемый продукт (93%) плюс 7% исходного материала. Продукт использовали без дальнейшей очистки.
М8 (Е8+) т/ζ 244 (МН+).
(b) №(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин.
2-{[6-(Метилокси)-3-нитро-2-пиридинил]амино}-1,3-пропандиол (53,93 г, 228,7 ммоль) перемешивали в 2,2-диметоксипропане (900 мл) в атмосфере аргона и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,00 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Ее разбавляли дихлорметаном (1 л) и полученный раствор обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и твердым бикарбонатом натрия (20 г) с энергичным перемешиванием (вскипание). Смесь энергично перемешивали в течение 20 мин, затем оставшуюся воду абсорбировали добавлением безводного сульфата натрия. Смесь фильтровали отсасыванием и твердые частицы промывали ЭСМ (500 мл). Объединенный фильтрат плюс смывы упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета, которое перемешивали с петролейным эфиром (40-60°) в течение выходных. Твердое вещество выделяли фильтрацией с отсасыванием, промывали петролейным эфиром (40-60°) и высушивали на воздухе, получая целевое соединение в форме твердого вещества ярко-желтого цвета 57,83 г, 92%).
М8 (Е8+) т/ζ 284 (МН+).
(c) Ν2-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-2,3-пиридинедиамин.
№(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-3-нитро-2-пиридинамин (35,00 г, 123,6 ммоль) разделяли на 2 аликвоты, каждую из которых суспендировали в 1,4-диоксане (500 мл) и гидрировали на 10% Ρά на угле (паста, 1:1 вес.:вес. с водой, 4,00 г) под давлением 1 атм водорода, при температуре окружающей среды в течение ночи. Смеси фильтровали с отсасыванием через целит, используя защитную атмосферу аргона и стараясь минимизировать контакт продукта с воздухом. Раствор упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение в форме насыщенно-фиолетового масла. Его использовали немедленно на следующей стадии.
М8 (Е8+) т/ζ 254 (МН+).
(ά) №[2-[(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]этилглицинат.
Сырой 4-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-2,3-пиридиндиамин, полученный в примере 16А (с) (предположительно 123,6 ммоль) растворяли в безводном ЭМЕ (500 мл) в атмосфере аргона и добавляли безводный карбонат калия (37,56 г, 2,2 экв.), затем этил бромацетат (12,31 мл, 0,9 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный красноватый-коричневый жидкий раствор разделяли между ЭСМ (1,2 л) и водой (300 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (300 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая темно-красное масло, которое суспендировали в минимуме ЭСМ и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 5-60% этилацетата в петролейном эфире (40-60°)). Подходящие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение в форме темно-оранжевого масла (35,42 г, 84%).
М8 (Е8+) т/ζ 340 (МН+).
(е) 4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он.
№[2-[(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)амино]-6-(метилокси)-3-пиридинил]этилглицинат (35,42 г,
104,4 ммоль) растворяли в сухом ТНЕ (500 мл) и раствор добавляли по каплям за 2 ч к охлажденной (0°С) суспензии гидрида натрия (4,173 г 60% вес.:вес. дисперсия в масле, 1,00 экв.) в сухом ТНЕ (500 мл) в атмосфере аргона. В ходе добавления цвет суспензии менялся с оранжевого на зеленый. Смесь перемешивали при 0°С в течение еще 15 мин, затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (15 мл) с энергичным перемешиванием (наблюдали вскипание). После того как вскипание прекратилось, смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 ч, затем разбавляли этилацетатом (500 мл) и фильтровали с отсасыванием. Твердые частицы промывали этилацетатом (300 мл) и объединенный фильтрат плюс смывы упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-коричневого цвета. Его перемешивали с петролейным эфиром (40-60°) (500 мл) плюс этилацетат (20 мл) в течение 2 ч и фильтровали с отсасыванием, получая твердое вещество более светло-коричневого цвета, которое промывали петролейным эфиром (40-60°) (100 мл) и высушивали на воздухе, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желто-коричневого цвета (25,37 г, 82,8%).
М8 (Е8+) т/ζ 316 (М№+).
(ί) 4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он.
4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)-1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-3(2Н)-он (25,37 г) и активированный диоксид марганца (120 г, ~15 экв.) перемешивали в ЭСМ (500 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем в течение ночи. Смесь фильтровали отсасыванием и
- 39 015821 твердые частицы промывали ΩΟΜ (2x100 мл). Объединенный фильтрат плюс смывы упаривали при пониженном давлении, получая коричневую пену; ее очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-100% этилацетата в петролейном эфире (40-60°)). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение в форме твердого вещества светложелто-коричневого цвета (17,40 г, 69%).
Μ8 (Е8+) т/ζ 314 (ΜΝ1').
(д) 4-[2-Г идрокси-1 -(гидроксиметил)этил]-6-(метилокси)пиридо [2,3 -Ь] пиразин-3(4Н)-он.
4-(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он (17,40 г,
59,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНЕ) (220 мл), получая темно-желтый раствор. Добавляли 1 М водный раствор НС1 (200 мл) (в растворе появились переходные синие и зеленые цвета) и светложелтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь концентрировали до приблизительно 300 мл на роторном испарителе, используя холодную водяную баню (некоторое количество твердого вещества осаждалось в ходе этой процедуры), затем энергично перемешивали, добавляя частями твердый бикарбонат натрия (предостережение: вскипание) до достижения рН смеси приблизительно 8. Полученное твердое вещество желтого цвета собирали фильтрацией с отсасыванием, промывали водой (2x20 мл) и высушивали на воздухе, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (13,805 г, 91%).
Μ8 (Е8+) т/ζ 252 (МН+).
(1) (3,8-Диоксо-1,2,5а,8Ь-тетрагидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метилметансульфонат.
В круглодонную колбу на 1 л помещали 4-[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]-6(метилокси)пиридо[2,3-Ь]пиразин-3(4Н)-он (11,330 г, 45,1 ммоль). Добавляли безводный хлороформ (280 мл), затем триэтиламин (31,4 мл, 225 ммоль) и ангидрид метансульфоновой кислоты (31,4 г, 180 ммоль), получая раствор темно-желто-коричневого цвета. В ходе добавления ангидрида метансульфоновой кислоты наблюдался экзотермический эффект, который был достаточен для кипения растворителя. Смесь энергично перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 4,5 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, разбавляли ΩΕΜ до приблизительно 600 мл и промывали водой (200 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ΩΟΜ (2x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая сырой мезилат в форме темнокоричневого масла. Его оставляли в течение ночи при 40-60° петролейного эфира (200 мл) плюс ΩΟΜ (50 мл). Полученное тердое вещество выделяли фильтрацией с отсасыванием, промывали 4:1 петролейный эфир:^СΜ (2x50 мл) и высушивали на воздухе, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества коричневого цвета (6,950 г, 52%).
Μ8 (Е8+) т/ζ 332 (ΜΝ1'). 298 (МН+).
(ί) 1,1 - Диметилэтил{1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил } карбамат.
Сырой продукт (3,8-диоксо-1,2,5а,8Ь-тетрагидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил метансульфонат (6,950 г, 23,38 ммоль) растворяли в сухом ацетонитриле (200 мл) и смесь обрабатывали пиридином (7,55 мл, 94,0 ммоль), затем 1,1-диметилэтил-4-пиперидинилкарбаматом (10,30 г,
51,4 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 3 ч, затем при 50°С в течение выходных. Смесь затем перемешивали при 90°С в течение 2 ч, затем летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток разделяли между ϋί,'Μ (600 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали ΩΟΜ (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество темно-желто-коричневого цвета; его суспендировали в минимуме 5%-ного МеОН в ΩΕΜ и хроматографировали на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ΩΟΜ. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества светло-желто-коричневого цвета (5,444 г, 56,8°С).
Μ8 (Е8+) т/ζ 424 (ΜΝ1'). 402 (МН+).
(ί) 2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (рацемический синтез и синтез энантиомеров 1 и 2).
Способ А (рацемический синтез).
1,1-Диметилэтил{1-[(3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил}карбамат (1,630 г, 4,06 ммоль) суспендировали в ΩΟΜ (30 мл) и добавляли 4 М НС1 в
1,4-диоксане (15 мл), получая ярко-желтую суспензию (и выделение газа). Ярко-желтую смесь оставляли стоять при температуре окружающей среды в течение 1 ч. ^СΜ§ не показала сохранения исходного материала. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали при пониженном давлении в течение ночи, получая дигидрохлорид целевого соединения в форме аморфного твердого вещества желто-коричневого цвета (1,760 г (> теоретического выхода для дигидрохлорида вследствие присутствия остаточного растворителя).
- 40 015821
Часть сырого дигидрохлорида (0.513 г) растворяли в метаноле (4 мл) плюс вода (1 мл) и переносили на колонку 8СХ (10 г) (предварительно кондиционированную 2 объемами колонки метанола). Колонку затем элюировали. под силой тяжести. используя (1) метанол (2х50 мл). (ίί) 0.5 М аммиака в метаноле (фракции 3х50 мл). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении. получая сырое целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желто-коричневого цвета (410 мг). которое содержало метанол-нерастворимый материал. который не обнаруживался ЬСМ8 (возможно хлорид аммония). Продукт встряхивали с метанолом (30 мл) и суспензию фильтровали. Твердое вещество промывали метанолом (20 мл) и объединенный фильтрат и смывы упаривали при пониженном давлении. получая целевое соединение (360 мг. 87%).
М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
Способ В.
1.1-Диметилэтил{1-[(3.8-диоксо-1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-2-ил)метил]-4пиперидинил}карбамат (9.735 г. 24.25 ммоль) суспендировали в ЭСМ (90 мл) и добавляли 4 М НС1 в
1.4-диоксане (45 мл). получая ярко-желтую суспензию (и выделение газа). Ярко-желтую смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении. получая сырой дигидрохлорид в форме аморфного твердого вещества ярко-желтого цвета (10.420 г). содержащего остаточный растворитель.
Рацемический дигидрохлорид (10.4 г) разделяли на два энантиомера препаративной хиральной ВЭЖХ. используя препаративную колонку СЫга1рак ΑΌ (20 мкм) с 50:50:0.1 ацетонитрил:метанол:изопропиламин в качестве мобильной фазы в трех загрузках. Значение альфа составляло 3.1 и разделение по начальному порогу наблюдалось для всех 3 загрузок. Не было никакой перекрывающейся фракции и оба энантиомера (как свободные основания) выделяли. в >99.8 исключая ошибки каждый.
(2Я)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-3.8-дион (первый элюируемый компонент): (3.30 г. твердое вещество светло-бежевого цвета. хиральная ВЭЖХ: 100% исключая ошибки).
М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
Вращение плоскости поляризации: альфа Ό=-120° (С=1.00. метанол. 21.8°С).
(2Я)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-3.8-дион (второй элюируемый компонент): (3.30 г. твердое вещество светло-бежевого цвета. хиральная ВЭЖХ: 99.8% исключая ошибки).
М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
Вращение плоскости поляризации: альфа Ό=122° (С=1.00. метанол. 21.8°С).
(к) Целевое соединение.
(2Я)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-3.8-дион (100 мг. 0.332 ммоль) перемешивали с [1.3]оксатиоло[5.4-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. \УО 2004058144. пример 61) (45 мг. 0.811 экв.) в смеси хлороформ:метанол (9:1. об.:об.. 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч; смесь затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (211 мг. 3.0 экв.) с энергичным перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Добавляли ЭСМ (10 мл) и энергичное перемешивание продолжали в течение 10 мин с последующим разделением фаз (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонках на силикагеле (элюируя 0-12% (2 М ΝΗ3 в МеОН) в ЭСМ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении и высушивали на вакуумной линии в течение выходных. получая свободное основание целевого соединения в форме светло-желтой пены (70 мг. 44.3%)
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МЮ).
Ή ЯМР (СБС1з) 8.00 (1Η. с). 7.82 (1Н. с). 7.77 (1Н. д. 1=9.7 Гц). 7.18 (1Η. с). 6.39 (1Н. д. 1=9.7 Гц). 5.73 (2Н. с). 5.03 (1Н. м). 4.55 (1Н. дд. 1=12.5 Гц. 4.6 Гц). 4.38 (1Н. дд. 1=12.5 Гц. 9.2 Гц). 3.80 (2Н. с). 3.13 (1Н. дд. 1=12.9 Гц. 3.5 Гц). 2.93 (1Н. м). 2.70 (1Н. дд. 1=12.9 Гц. 9.0 Гц). 2.67 (1Н. м). 2.50 (1Н. м). 2.33 (1Н. дт. 1=11.4 Гц. 2.6 Гц). 2.25 (1Н. дт. 1=11.4 Гц. 2.6 Гц). 1.85 (3Н. м). 1.36 (2Н. м).
Обработка вышеуказанного свободного основания (70 мг) в ЭСМ (1 мл) 1 экв. 1 М ΗΟ в простом диэтиловом эфире дала. после удаления растворителей при пониженном давлении. целевое соединение в форме аморфного твердого вещества светло-желто-коричневого цвета (75 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МН+).
- 41 015821
Пример 17А. (28)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2К)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (в отношении получения см. пример 16А (]) (100 мг, 0,332 ммоль) перемешивали с [1,3]оксатиоло[5,4с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. VО 2004058144, пример 61) (45 мг, 0,811 экв.) в смеси хлороформ:метанол (9:1, об.:об., 5 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч; смесь затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (211 мг, 3,0 экв.) с энергичным перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Добавляли ИСМ (10 мл) и энергичное перемешивание продолжали в течение 10 мин с последующим разделением фаз (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (2 М ΝΗ3 в МеОН) в ИСМ. Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении и высушивали на вакуумной линии в течение выходных, получая свободное основание целевого соединения в форме светло-желтой пены (91 мг, 61%).
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МН+).
1Н ЯМР (СИС13) (идентичный таковому для (2К) энантиомера, пример 16А) 8,00 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,18 (1Н, с), 6,39 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,73 (2Н, с), 5,03 (1Н, м), 4,55 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 4,6 Гц), 4,38 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 9,2 Гц), 3,80 (2Н, с), 3,13 (1Н, дд, 1=12,9 Гц, 3,5 Гц), 2,93 (1Н, м), 2,70 (1Н, дд, 1=12,9 Гц, 9,0 Гц), 2,67 (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,33 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 2,25 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 1,85 (3Н, м), 1,36 (2Н, м).
Обработка указанного свободного основания в ИСМ (1 мл) 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире дала, после удаления растворителей при пониженном давлении, целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (95 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МН+).
Пример 18. 2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
СХХ
Рацемический 2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион (в отношении получения см. пример 16А (])) (400 мг, 1,327 ммоль) перемешивали с [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. VО 2004058144, пример 61) (200 мг, 0,9 экв.) в смеси хлороформ:метанол (9:1 об.:об., 15 мл) при температуре окружающей среды в течение 30 мин; смесь затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (844 мг, 3,0 экв.) с энергичным перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным №ь8О.-| и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М аммиака в метаноле) в ИСМ, соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание (рацемическое) целевого соединения в форме светло-желтой пены (290 мг, 46,8%).
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МН+).
1Н ЯМР (СИС13) (идентичный таковому для гомохиральных образцов (пример 16А и 17А), за исключением положения ΝΗ) 8,00 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,18 (1Н, с), 6,39 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,73 (2Н, с), 5,03 (1Н, м), 4,55 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 4,6 Гц), 4,38 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 9,2 Гц), 3,80 (2Н, с), 3,13 (1Н, дд, 1=12,9 Гц, 3,5 Гц), 2,93 (1Н, м), 2,70 (1Н, дд, 1=12,9 Гц, 9,0 Гц), 2,67 (1Н, м), 2,50 (1Н, м), 2,33 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 2,25 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 1,85 (2Н, м), (ΝΗ под НОИ пик при 1,70), 1,36 (2Н, м).
- 42 015821
Свободное основание (290 мг) растворяли в ЭСМ (5 мл) и обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире. Выпаривание растворителей при пониженном давлении дало целевое соединение в форме аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (281 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 453 (МН+)
Пример 16В. (2Я)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион бензоат.
Пример 17В. (28)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион бензоат.
Рацемический 2-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид, 200 мг, разделяли на два энантиомера препаративной хиральной ВЭЖХ (с использованием препаративной колонки СЫга1рак ^, (5 мкм) 21x250 мм) с 1:1 ацетонитрила (содержащего 0,1% изопропиламина) и ацетонитрила (содержащего 0,1% ТЕА) в качестве мобильной фазы.
(2Я)-2-{{4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (первый элюируемый компонент): (81 мг).
Вращение плоскости поляризации: {альфа}Р при 23,9°С=-85,58° (С=798 в МеОН).
М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
Свободное основание растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 экв.). Выпаривание растворителей при пониженном давлении дало продукт (пример 16В) в форме бензоата.
(2Я)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н, 8Н-2а,5,8 а-триазааценафтилен-3,8-дион (второй элюируемый компонент): (76 мг).
Вращение плоскости поляризации: {альфа}Р при 23,9°С=84,9° (С=798 в МеОН).
М8 (Е8+) т/ζ 302 (МН+).
Свободное основание растворяли в метаноле и обрабатывали бензойной кислотой (1 экв.). Выпаривание растворителей при пониженном давлении дало продукт (пример 17В) в форме бензоата.
Пример 19А. (2Я)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2Я)-2-[(4-Амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (в отношении получения см. пример 16А (1)) (600 мг, 1,991 ммоль), 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3с]пиридин-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. \О 2004058144, пример 60) (325 мг, 0,900 экв.) и 20 мкл уксусной кислоты перемешивали в смеси хлороформ:метанол (9:1, об.:об., 30 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч; смесь затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,266 г, 3,0 экв.) с энергичным перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (6 мл). Добавляли ЭСМ (60 мл) и энергичное перемешивание продолжали в течение 10 мин с последующим разделением фаз (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М ΝΠ3 в МеОН) в ЭСМ).
Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении и высушивали под вакуумом в течение ночи, получая свободное основание целевого соединения в форме аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (658 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 467 (МН+).
Ή ЯМР (СРС13, 400 МГц) δ 1,25-1,40 (2Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,20-2,30 (1Н, м), 2,30-2,40 (1Н, м), 2,45-2,55 (1Н, м), 2,65-2,75 (2Н, м), 2,90-2,95 (1Н, м), 3,10-3,20 (3Н, м), 3,75 (2Н, с), 4,35-4,45 (3Н, м), 4,50-4,60 (1Н, дд), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,40 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 7,75 (1Н, д), 7,85 (1Н, с), 8,05 (1Н, с).
Свободное основание (650 мг, 1,393 ммоль) суспендировали в сухом ЭСМ (10 мл) и добавляли раствор 1 М хлорида водорода в простом диэтиловом эфире (1393 мкл, 1,000 экв.). Систему оставляли герметизированной и взбалтывали в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали под вакуумом, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (682 мг).
- 43 015821
Пример 20. 2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид.
Пример 19В. (2К)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион трифторацетат.
Пример 21 (28)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион
Рацемический 2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион (в отношении получения см. пример 16А (])) (360 мг, 1,195 ммоль) перемешивали с
2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (в отношении синтеза см. XVО 2004058144, пример 60) (195 мг, 0,9 экв.) в смеси хлороформ:метанол (9:1, об.:об., 15 мл) при температуре окружающей среды в течение 30 мин; смесь затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (760 мг, 3,0 экв.) с энергичным перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным №ь8О4 и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М аммиака в метаноле) в ЭСМ. соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание целевого соединения в форме светло-желтой пены (235 мг, 42%).
ЯМР и ЬС-М8, идентичные продукту примера 19А.
Свободное основание (225 мг) растворяли в ЭСМ (5 мл) и обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире. Выпаривание растворителей при пониженном давлении дало целевое соединение (пример 20) в форме аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (224 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 467 (МН+).
Целевой рацемический гидрохлорид (пример 20), 80 мг, разделяли на два энантиомера препаративной хиральной ВЭЖХ (используя препаративную колонку СЫга1рак ТА (5 мкм) 21x250 мм) с 2:2:1 метанол:ацетонитрил:трет-бутанол (содержащий 0,1% изопропиламина) в качестве мобильной фазы.
(2К)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (первый элюируемый компонент): (31 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 467 (МН+).
2К материал имел чистоту 98,7%; дальнейшая очистка была осуществлена ВЭЖХ с обратной фазой на колонке КготакИ С-18 5 мкм (21x250 мм) с элюированием смесью 9:1 воды (+0,1%ТЕА) и ацетонитрила (+0,1%ТЕА) (3 прогона) с получением дитрифторацетата (пример 19В).
(2К)-2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (второй элюируемый компонент): (32 мг) (пример 21). Стереохимию этого соединения определяли рентгеновской кристаллографией с использованием малой молекулы.
М8 (Е8+) т/ζ 467 (МН+).
Пример 22 2-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Рацемический 2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-дион (в отношении получения см. пример 16А (])) (50 мг, 0,166 ммоль) перемешивали в смеси 9:1 об.:об. хлороформ:метанол (2 мл) с 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегидом (в отношении синтеза см. ^№О 2004058144, пример 2 (с) или VО 03/087098, пример 19 (ά)) (28 мг, 1,0 экв.) при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (105 мг, 3,0 экв.) с энергичным перемешиванием. После еще 25 мин перемешивания реакционную
- 44 015821 смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (2 мл), разбавляли дихлорметаном и энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Органическую фазу отделяли (гидрофобная фритта) и упаривали при пониженном давлении, получая оранжевую смолу; ее очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М ΝΉ3 в МеОН) в ЭСМ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание целевого соединения в форме аморфного твердого вещества кремового цвета (30 мг, 40%).
М8 (Е8+) т/ζ 451 (МН+).
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,98 (1Н, с), 7,88 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,77 (1Н, с), 6,94 (1Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,12 (1Н, м), 4,43 (2Н, м), 4,35 (2Н, м), 4,29 (2Н, м), 3,73 (2Н, с), 3,07 (1Н, м), 3,03 (1Н, м), 2,83 (1Н, дд, 1=13,2 Гц, 8,3 Гц), 2,70 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,26 (1Н, дт, 1=11,6 Гц, 2,4 Гц), 2,18 (1Н, дт, 1=11,6 Гц, 2,4 Гц), 1,85 (2Н, м), 1,33 (2Н, м).
Свободное основание растворяли в ЭСМ (1 мл) и обрабатывали раствором 1 М хлорида водорода в простом диэтиловом эфире (67 мкл, 1,0 экв.); сосуд герметизировали и оставляли при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении, получая целевое соединение (20 мг; часть продукта терялась вследствие разбрызгивания при упаривании растворителей).
М8 (Е8+) т/ζ 451 (МН+).
Пример 23. (1К)-1-({4-[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-4-метил-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(a) 1,1-Диметилэтил-4-метил-4-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-1-пиперидинкарбоксилат.
Раствор 1-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты (12,092 г, 49,7 ммоль) в толуоле (300 мл) обрабатывали триэтиламином (13,85 мл, 99 ммоль) и затем дифенилфосфорилазидом (21,42 мл, 99 ммоль), нагревали до 90°С в течение 2 ч (наблюдалось образование пузырьков), после чего обрабатывали бензиловым спиртом (10,34 мл, 99 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 90°С еще 18 ч, затем охлаждали, обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл), органические экстракты разделяли и водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром (200 мл), объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали, хроматографировали на колонке (0-50% этилацетат:40-60 петролейный эфир, Κί=0,4 в 4:1 этилацетат:4060 петролейный эфир), получая продукт в форме прозрачного масла (15,473 г, 89%).
(b) (4-Метил-4-пиперидинил)фенилметилкарбамат.
Раствор 1,1-диметилэтил-4-метил-4-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-1-пиперидинкарбоксилата (15,473 г, 44,4 ммоль) в ЭСМ (50 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали трифторуксусной кислотой (50 мл, 649 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем упаривали, растворяли в воде (200 мл), промывали простым диэтиловым эфиром (3x200 мл). Водную фазу затем подщелачивали твердым карбонатом калия, экстрагировали 20% метанол/ЭСМ (3x200 мл), эти органические экстракты затем высушивали (Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая продукт в форме желтого масла (6,327 г, 57%).
М8 (Е8+) т/ζ 249 (МН+).
(c) (1-{[(2К)-4,9-Диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-4метил-4-пиперидинил)фенилметилкарбамат.
Раствор (18)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9диона (в отношении получения см. пример 5А (д)) (1,494 г, 6,78 ммоль) в ЭСМ (50 мл) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (1,7 мл, 12,20 ммоль) и затем метансульфонилхлоридом (0,800 мл, 10,27 ммоль) и затем давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната (200 мл) и смесь экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали, выпаривали, получая сырой мезилат (2,082 г, 6,987 ммоль, сырой выход 103%). Мезилат растворяли в сухом ацетонитриле (30 мл) и затем обрабатывали пиридином (1,097 мл, 13,57 ммоль) и раствором (4-метил-4пиперидинил)фенилметилкарбамата (3,164 г, 12,74 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) и нагревали с обратным холодильником (нагревающий блок 95°С) в течение 6 ч. Реакционную смесь затем упаривали, обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (200 мл) и смесь экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд8О4), фильтровали, выпаривали, получая сырой продукт в форме твердого вещества оранжевого цвета, которое затем хроматографировали (0-10% метанол/ОСМ, Ш=0,5 в 10% метанол/ОСМ), получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (1,848 г, 61%).
М8 (Е8+) т/ζ 451 (МН+).
- 45 015821 (ά) (1К)-1-[(4-Амино-4-метил-1-пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-
1,8-нафтиридин-4,9-дион.
Раствор (1-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2ил]метил}-4-метил-4-пиперидинил)фенилметилкарбамата (1,848 г, 4,10 ммоль) в этаноле при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали палладием на угле (10% паста) (0,462 г, 4,34 ммоль) (20% вес./вес.) и перемешивали под 1 атм водорода в течение 2 ч, реакционную смесь фильтровали через тонкий слой КлеГеЦиНг. элюируя этанолом (100 мл). Фильтрат обрабатывали палладием на угле (10% паста) (0,462 г, 4,34 ммоль) и перемешивали менее чем при 1 атм водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через тонкий слой К1е18е1дийг, элюируя этанолом (500 мл) и фильтрат затем упаривали, получая продукт в форме твердого вещества желтого цвета (1,294 г, 100%).
М8 (Е8+) т/ζ 317 (МН+).
(е) (1К)-1 -[(4-Изоцианато-4-метил-1 -пиперидинил)метил]- 1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион.
Раствор (1К)-1 -[(4-амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (1,294 г, 4,09 ммоль) в ЭСМ (30 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды обрабатывали триэтиламином (0,684 мл, 4,91 ммоль), затем ди-третбутилбикарбонатом (1,045 мл, 4,50 ммоль) и, наконец, 4-диметиламинопиридином (0,050 г, 0,409 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x200 мл). Объединенные органические фракции высушивали (Мд§О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт в форме твердого вещества желтого цвета, которое затем хроматографировали (0-10% метанол/ЭСМ, КТ=0,5 в 10% метанол/ЭСМ), получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (561 мг, 40%).
М8 (Е8+) т/ζ 343 (МН+).
(ί) (1К)-1-[(4-Амино-4-метил-1-пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-дион.
Раствор (1К)-1 -[(4-изоцианато-4-метил-1 -пиперидинил)метил] - 1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (561 мг, 1,638 ммоль) в ТНЕ (10 мл) и воде (10,00 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали гидроксидом натрия (5 мл, 10,00 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали концентрированной НС1 (5 мл, 12 М) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем упаривали. Полученное твердое вещество обрабатывали метанолом (20 мл) и затем растворитель декантировали от твердого вещества и выпаривали, получая продукт в форме неочищенного твердого вещества зеленого цвета (687 мг, 108%).
М8 (Е8+) т/ζ 317 (МН+).
(д) Ν-( 1-{[(2К)-4,9-Диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}4-метил-4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамид.
Раствор (1К)-1 -[(4-амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (687 мг, 1,765 ммоль) в ЭСМ (20 мл) и триэтиламине (1,476 мл, 10,59 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона обрабатывали ангидридом трифторуксусной кислоты (0,299 мл, 2,118 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд§О4), фильтровали, выпаривали, получая сырой продукт в форме твердого вещества оранжевого цвета, которое затем хроматографировали (0-10% метанол/ОСМ, Ш=0,4 в 10% метанол/ЭСМ), получая продукт в форме неочищенного твердого вещества желтого цвета (375 мг, 52%).
М8 (Е8+) т/ζ 413 (МН+).
(Н) Ν-( 1-{[(1К)-4,9-Диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-4метил-4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамид.
Раствор №(1-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2ил]метил}-4-метил-4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамида (375 мг, 0,909 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали ΩΩΟ (248 мг, 1,091 ммоль) и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором К2СО3 (5%, 100 мл), затем ЭСМ (100 мл) и смесь фильтровали через Кизельгур. Органическую фракцию отделяли и водный слой экстрагировали ЭСМ (2x100 мл). Объединенные органические растворители затем высушивали (Мд§О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт в форме желтого масла.
Хроматография на силикагеле (0-10% метанолВСМ, КЕ=0,4 в 10% МеОН/ОСМ) дала продукт в форме прозрачного масла (171 мг, 46%).
М8 (Е8+) т/ζ 411 (МН+).
- 46 015821 (ί) (1К)-1-[(4-Амино-4-метил-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-дион.
№(1-{[(1К)-4,9-Диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}-4-метил4-пиперидинил)-2,2,2-трифторацетамид (171 мг, 0,417 ммоль) обрабатывали 7%-ным раствором карбоната калия (450 мг в 2 мл воды/5 мл метанола) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем при 70°С в течение 18 ч затем упаривали и растворяли в 5% ΜеΟН/^СΜ (100 мл), фильтровали и очищали 8СХ (5 г, элюируя МеОН и затем 0,5 М NН3/ΜеΟН и затем 2 М NН3/ΜеΟН). Фракции, содержащие продукт, затем упаривали, получая продукт в форме твердого вещества розового цвета (60 мг, 46%)
М8 (Е8+) т/ζ 315 (МН+).
(ί) Целевое соединение.
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-4-метил-1-пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ϊ]]-
1,8-нафтиридин-4,9-диона (34 мг, 0,108 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7карбальдегидом (19,60 мг, 0,108 ммоль) (в отношении синтеза см. νΟ 2004058144, пример 60) и перемешивали в течение 2 ч. Раствор затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (68,8 мг, 0,324 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (20 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ОСМ (3x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд^Д фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ЭСМ, Κί=0,4 в 15% метанол/ЭСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (32 мг, 0,067 ммоль, 62%).
М8 (Е8+) т/ζ 517 (МН+).
Ή ЯМР (СВС13, 250 МГц) δ 1,14 (3Н, с), 1,42-1,70 (4Н, м), 2,30-2,45 (1Н, м), 2,50-2,82 (4Н, м), 3,053,22 (3Н, м), 3,68 (2Н, с), 4,28-4,48 (3Н, м), 4,51-4,63 (1Н, м), 4,96-5,11 (1Н, м), 6,20-6,35 (2Н, м), 7,04 (1Н, с), 7,46-7,51 (2Н, м), 8,00 (1Н, с).
Свободное основание в ^СΜ/ΜеΟН 2:1 (10 мл) обрабатывали 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевой гидрохлорид в форме твердого вещества белого цвета (34 мг)
Пример 24 (1К)-1-({4-Метил-4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-4-метил-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-ϊ]]-
1,8-нафтиридин-4,9-диона (26 мг, 0,083 ммоль) (в отношении получения см. пример 23 (1)) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали [1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-карбальдегидом (13,83 мг, 0,083 ммоль) (в отношении синтеза см. νΟ 2004058144, пример 61) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (52,6 мг, 0,248 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x50 мл). Объединенные органические фракции высушивали (Μд8Ο4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ, Κί=0,3 в 15% метанол/ЭСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (29 мг, 75%).
М8 (Е8+) т/ζ 466 (МН+).
Ή ЯМР (СВС13, 250 МГц) δ 1,14 (3Н, с), 1,40-1,71 (4Н, м), 2,30-2,46 (1Н, м), 2,51-2,82 (4Н, м), 3,083,22 (1Н, м), 3,73 (2Н, с), 4,28-4,42 (1Н, м) 4,51-4,65 (1Н, м), 4,92-5,09 (1Н, м), 5,72 (2Н, с), 6,20-6,34 (2Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,50-7,51 (2Н, м), 7,98 (1Н, с).
Свободное основание в ^СΜ/ΜеΟН 2:1 (5 мл) обрабатывали 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевой гидрохлорид.
Пример 25. (2К)-2-({4-[(2,1,3 -Бензотиадиазол-5-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
- 47 015821 (2К)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16 (])) и 2,1,3-бензотиадиазол-5-карбальдегид (25 мг, 0,918 экв.) перемешивали в смеси 9:1 об.:об. хлороформ:метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Затем добавляли в виде одной части триацетоксиборгидрид натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл), затем дихлорметан (10 мл) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М ΝΉ3 в МеОН) в ИСМ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (41 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 450 (МН+).
Ή ЯМР (СИС13) δ 7,95 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,90 (1Н, с), 7,83 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,61 (1Н, дд, 1=9,2 Гц, 1,8 Гц), 6,39 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,03 (1Н, м), 4,56 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 4,6 Гц), 4,39 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 9,2 Гц), 3,98 (2Н, с), 3,14 (1Н, дд, 1=13,2 Гц, 3,5 Гц), 2,94 (1Н, м ушир.), 2,69 (2Н, м), 2,56 (1Н, м), 2,34 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 2,25 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 1,89 (2Н, м), (ΝΉ под пиком НОИ 1,48), 1,37 (2Н, м).
Свободное основание (35 мг, 0,078 ммоль) растворяли в ИСМ (1 мл) и добавляли хлорид водорода (1,0 М) в простом диэтиловом эфире (78 мкл, 1,0 экв.). Систему герметизировали и взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (38 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 450 (МН+).
Пример 26. (2К)-2-[(4-{[(7-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2К)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16 (])) и 7-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин6-карбоксальдегид (28 мг, 0,926 экв.) (в отношении синтеза см. VО 2002056882, пример 23 (а)) перемешивали в смеси 9:1 об.:об. хлороформ:метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Затем добавляли в виде одной части триацетоксиборгидрид натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл), затем дихлорметан (10 мл) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М ΝΉ3 в МеОН) в ИСМ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета (48 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 468 (МН+).
Ή ЯМР (СИС13): δ 7,82 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=10,5 Гц), 6,38 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,03 (1Н, м), 4,54 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 4,4 Гц), 4,38 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 9,4 Гц), 4,23 (4Н, м), 3,71 (2Н, с), 3,12 (1Н, дд, 1=12,9 Гц, 3,3 Гц), 2,92 (1Н, м), 2,68 (2Н, м), 2,68 (2Н, м), 2,47 (1Н, м),
2.33 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 2,24 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 1,83 (2Н, м), (ΝΉ под пиком НОИ 1,50),
1.33 (2Н, м).
Свободное основание (48 мг, 0,103 ммоль) растворяли в ИСМ (1 мл) и добавляли хлорид водорода (1,0 М) в простом диэтиловом эфире (103 мкл, 1,0 экв.). Систему герметизировали и взбалтывали при температуре окружающей среды в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении, получая целевое соединение в форме твердого вещества желтого цвета (55 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 468 (МН+).
- 48 015821
Пример 27. (2К)-2-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-[1,4]оксатиепино[2,3-с]пиридин-8-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2К)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16 (])) и 3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксатиепино[2,3с]пиридин-8-карбальдегид (29 мг, 0,895 экв.) (может быть получен аналогично синтезу
2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (^О 2004058144, пример 60), но с заменой дибромэтана дибромпропаном) перемешивали в смеси 9:1 об.:об. хлороформ:метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Затем добавляли в одной части триацетоксиборгидрид натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл), затем дихлорметан (10 мл), смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М ΝΗ3 в МеОН) в ЭСМ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-желтого цвета (65 мг).
М§ (Е8+) т/ζ 481 (МН+).
Ή ЯМР (ϋϋα3): δ 8,12 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,17 (1Н, с), 6,38 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,03 (1Н, м), 4,55 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 4,5 Гц), 4,37 (3Н, м), 3,79 (2Н, с), 3,13 (3Н, м), 2,94 (1Н, м), 2,69 (2Н, м), 2,52 (1Н, м), 2,30 (4Н, м), 1,86 (3Н, м), 1,37 (2Н, м).
Свободное основание (60 мг, 0,125 ммоль) суспендировали в сухом ЭСМ (1 мл) и добавляли раствор 1 М хлорида водорода в простом диэтиловом эфире (125 мкл, 1,000 экв.). Систему оставляли герметизированной и взбалтывали в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали на вакуумной линии, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (64 мг).
М§ (Е8+) т/ζ 481 (МН+).
Пример 28. (2К)-2-({4-[([1,3]Оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(а) [1,3 ] Оксатиоло [4,5-с] пиридин-6 -карбальдегид.
Целевое соединение получали обработкой:
(ί) [5-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиридинил]метилацетата (в отношении синтеза см. ^О 2004058144, пример 60 (с)) трифенилфосфином, диизопропилазодикарбоксилатом и бензиловым спиртом, получая {5-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-4-[(фенилметил)окси]-2пиридинил } метилацетат;
(ίί) {5-({[4-(метилокси)фенил]метил}окси)-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил}метилацетата трифторуксусной кислотой и триэтилсиланом, получая {5-гидрокси-4-[(фенилметил)окси]-2пиридинил } метилацетат трифторацетат;
(ίίί) {5-гидрокси-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил}метилацетата трифторацетата 1,1,1-трифторЫ-фенил-Ы-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамидом и триэтиламином, получая (4-[(фенилметил)окси]-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2-пиридинил)метилацетат;
(ίν) (4-[(фенилметил)окси]-5-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}-2-пиридинил)метилацетата (К)-(+)-
2,2-бис-(дифенилфосфино)-1,1-бинафтилом, ацетатом палладия и 2-метил-2-пропантиолатом натрия, получая {5-[(1,1 -диметилэтил)тио]-4- [(фенилметил)окси]-2-пиридинил }метилацетат;
- 49 015821 (ν) {5-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-[(фенилметил)окси]-2-пиридинил}метилацетата палладием на угле под 1 атм водорода, получая {5-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиридинил}метилацетат;
(νί) { 5-[( 1,1 -диметилэтил)тио]-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиридинил}метилацетата концентрированной соляной кислотой, получая 2-(гидроксиметил)-5-меркапто-4(1Н)-пиридинон;
(νίί) 2-(гидроксиметил)-5-меркапто-4(1Н)-пиридинона карбонатом калия и дибромметан, получая [1,3] оксатиоло [4,5-с] пиридин-6-илметанол, и (νίίί) [1,3] оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-илметанола диоксидом марганца, получая целевое соедине ние.
(Ь) Целевое соединение.
(2В)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16 (])) и [1,3]оксатиоло[4,5-с]пиридин-6карбальдегид (25 мг, 0,901 экв.) перемешивали в смеси 9:1 об.:об. хлороформ:метанол (1 мл) в течение 2,5 ч. Затем добавляли в одной части триацетоксиборгидрид натрия (105 мг, 3,000 экв.) и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл), затем дихлорметан (10 мл), смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и фазы разделяли (гидрофобная фритта). Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М ΝΉ3 в МеОН) в ЭСМ).
Соответствующие фракции объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая свободное основание целевого соединения в форме аморфного твердого вещества светло-желтого цвета (48 мг).
Ή ЯМР (СВС13) δ 8,22 (1Н, с), 7,82 (1Н, с), 7,76 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 6,80 (1Н, с), 6,38 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,77 (2Н, с), 5,03 (1Н, м), 4,55 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 4,6 Гц), 4,38 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 9,4 Гц), 3,81 (2Н, с), 3,13 (1Н, дд, 1=13,0 Гц, 3,5 Гц), 2,93 (1Н, м), 2,68 (2Н, м), 2,49 (1Н, м), 2,33 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 2,24 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,6 Гц), 1,84 (3Н, м), (ΝΠ под пиком НОВ 1,66), 1,34 (2Н, м).
М8 (Е8+) ш/ζ 453 (МН+).
Свободное основание целевого соединения (48 мг, 0,106 ммоль) суспендировали в сухом ЭСМ (1 мл) и добавляли раствор 1 М хлорида водорода в простом диэтиловом эфире (106 мкл, 1,000 экв.). Систему оставляли герметизированной и взбалтывали в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали на вакуумной линии, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (48 мг).
М8 (Е8+) ш/ζ 453 (МН+).
Пример 29. (2В)-2-[(4-{ [(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(2В)-2-[(4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион (50 мг, 0,166 ммоль) (в отношении получения см. пример 16 (])) и 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]тиазин-6-карбоксальдегид (29 мг, 0,90 экв.) (в отношении синтеза см. \УО 2003087098, пример 301 (ά)) перемешивали в смеси 9:1 хлороформ:метанол (1 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (105 мг, 3,00 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 30 мин, затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл) и органическую фазу разбавляли ЭСМ (10 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 10 мин, затем органическую фазу отделяли (гидрофобная фритта) и упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ЭСМ (приблизительно 3 мл)+1 капля МеОН и очищали хроматографией на колонках с силикагелем (элюируя 0-12% (2 М ΝΉ3 в МеОН) в ЭСМ). Соответствующие фракции объединяли и упаривали, получая свободное основание целевого соединения в форме аморфно го твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13) δ 8,58 (1Н, с.ушир.), 7,83 (1Н, с), 7,77 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,57 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,38 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 5,04 (1Н, м), 4,55 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 4,5 Гц), 4,38 (1Н, дд, 1=12,5 Гц, 9,3 Гц), 3,82 (2Н, с), 3,47 (2Н, с), 3,14 (1Н, дд, 1=13,0 Гц, 3,5 Гц), 2,94 (1Н, м), 2,69 (2Н, м), 2,51 (1Н, м), 2,33 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,4 Гц), 2,25 (1Н, дт, 1=11,4 Гц, 2,4 Гц), (ΝΉ под пиком НОВ 2,06), 1,85 (2Н, м), 1,37 (2Н, м).
М8 (Е8+) ш/ζ 480 (МН+).
- 50 015821
Свободное основание целевого соединения (43 мг, 0,090 ммоль) растворяли в ЭСМ (2 мл) и добавляли раствор 1 М хлорида водорода в простом диэтиловом эфире. Систему оставляли герметизированной и взбалтывали в течение 1 мин, затем растворители удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали на всасывающем трубопроводе, получая целевое соединение в форме аморфного твердого вещества желтого цвета (38 мг).
М8 (Е8+) т/ζ 480 (МН+).
Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (Р2О5) в течение ночи, получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (51 мг, ЬСМ8 и ЯМР, соответствующие продукту).
Пример 30. (1К)-1-({4-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5А (])) (60 мг, 0,161 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,067 мл, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Раствор затем обрабатывали 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегидом (коммерчески доступным) (23,75 мг, 0,145 ммоль) и перемешивали еще 30 мин. Раствор затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, после того, как через 30 мин ЬСМ8 показала присутствие некоторого количества исходного материала, добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (19 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Затем ее обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл) и экстрагировали 20% метанол/ЭСМ (3кмл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ЭСМ), получая целевое соединение в форме желтой смолы, представляющей собой свободное основание (48 мг, 67%).
'|| ЯМР (СЭСТ, 250 МГц) δ 1,28-1,51 (м, 2Н), 1,75-1,99 (м, 2Н), 2,13-2,38 (м, 2Н), 2,41-2,80 (м, 3Н),
2,90-3,15 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,22 (с, 4Н), 4,31-4,42 (м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,90-5,08 (м, 1Н), 6,20-6,32 (м, 2Н), 6,81 (м, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 7,42-7,53 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 449 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ЭСМ. обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевое соединение в форме соли моно-НС1 (44 мг, 53%).
ЬСМ8 соответствовала продукту.
Пример 31. (1К)-1 -[(4-{ [(8-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Суспензию (1К)-1-({4-[(1,2,3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5 (])) (50 мг, 0,134 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,056 мл, 0,402 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Раствор затем обрабатывали 8-фтор-2,3-дигидро1,4-бензодиоксин-6-карбальдегидом (в отношении синтеза см. \УО 2007122258, пример 8 (Ь)) (21,96 мг, 0,121 ммоль) и перемешивали еще 30 мин. Раствор обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (85 мг, 0,402 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, через 30 мин ЬСМ8 показала, что еще оставался исходный материал и имин продукта. Поэтому добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (40 мг), реакционную смесь перемешивали еще 30 мин. По истечении этого времени ЬСМ8 показала, что реакция была полной. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСОз (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ЭСМ (3x25 мл). Объединенные органические фракции высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения (6 мг, 9,6%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета и некоторое количество сырого продукта (15 мг, 24%) в форме неочищенного твердого вещества светло-желтого цвета, которое очищали, используя колонку 8СХ, получая дополнительное количество целевого соединения в форме свободного основания.
- 51 015821
Ή ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 1,15-1,50 (м, 2Н), 1,70-2,10 (м, 2Н), 2,15-2,39 (м, 2Н), 2,41-2,58 (м, 1Н),
2,60-2,74 (2Н, м), 2,85-3,11 (м, 1Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 4,22-4,45 (м, 5Н), 4,50-4,62 (м, 1Н),
4,90-5,09 (м, 1Н), 6,20-6,35 (м, 2Н), 6,60-6,72 (м, 2Н), 7,41-7,52 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 467 (МН+).
Свободное основание целевого соединения затем обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире, получая целевое соединение в форме моногидрохлорида (16,7 мг, 27,5%).
ЬСМ8 соответствовала продукту.
Пример 32. (1К)-1-[(4-{[(7-Хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
В круглодонной колбе на 10 мл объединяли (1К)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5А (])) (80 мг, 0,266 ммоль), 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь] [1,4]оксазин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. \УО 2003064421, пример 15 (с)) (62,3 мг, 0,293 ммоль) и бикарбонат натрия (100 мг, 1,190 ммоль) в ЭСМ (4 мл) и метаноле (1 мл), получая коричневый раствор. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 0,533 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагель и очищали с использованием 0-10% МеОН/ОСМ (1% NН4ОН). ЬСМ8 и 1Н ЯМР продукта соответствовали целевому соединению в форме свободного основания.
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 1,24-1,45 (м, 2Н), 1,79-1,96 (м, 2Н), 2,22-2,31 (м, 2Н), 2,46-2,53 (м, 1Н), 2,59-2,68 (м, 1Н), 2,87-3,09 (м, 4Н), 3,89 (с, 2Н), 4,42-4,51 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,07-5,15 (м, 1Н), 6,266,35 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,75-7,81 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 497/499 (МН+).
Свободное основание целевого соединения суспендировали в 10% МеОН/ОСМ и обрабатывали 1н. НС1, получая целевое соединение в форме соли ди-НС1 (55 мг, 36,2%).
Пример 33. (1К)-1-[(4-{[(4-Хлор-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-ил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н -имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9-дион
В круглодонной колбе на 10 мл объединяли (1К)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5А (])) (60 мг, 0,178 ммоль), 4-хлор-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-карбальдегид (в отношении синтеза см. \УО 2008009700, пример 124 (д)) (38 мг, 0,178 ммоль) и бикарбонат натрия (150 мг, 1,78 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и метаноле (1 мл), получая коричневый раствор. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 0,533 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагель и очищали с использованием 0-20% МеОН/ОСМ (1% NН4ОН), получая целевое соединение (4 мг, твердое вещество оранжевого цвета, 4,51%).
Ή ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 1,28-1,51 (м, 2Н), 1,75-1,99 (м, 2Н), 2,13-2,38 (м, 2Н), 2,41-2,80 (м, 3Н),
2,90-3,15 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 4,31-4,42 (м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,8 (с, 2Н), 4,90-5,08 (м, 1Н), 6,25-6,32 (м, 2Н), 7,51-7,53 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 498/500 (МН+).
Пример 34. (1К)-1-[(4-{[(7-Оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-2-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
(а) [(2,4-Диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)тио]этилацетат.
Раствор 5-бром-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (15 г, 79 ммоль) и этилмеркаптоацетата (8,58 мл, 79 ммоль) в ОМЕ (200 мл) обрабатывали тетрабутиламмонийгидросульфатом (6,67 г, 19,64 ммоль) и карбонатом калия (23,88 г, 173 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.
- 52 015821
Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая сырое целевое соединение в форме желтого масла, которое пенится при пониженном давлении.
М8 (Е8+) т/ζ 231,1 (МН+).
(b) [(2,4-Дихлор-5-пиримидинил)тио]этилацетат.
Суспензию [(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)тио]этилацетата (сырой материал) (18,19 г, 79 ммоль) в хлорангидриде фосфорной кислоты (100 мл, 1073 ммоль) обрабатывали диметиланилином (2,500 мл, 19,72 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Раствору давали охладиться до температуры окружающей среды и медленно лили на лед, чтобы погасить избыток хлорангидрида фосфорной кислоты. После гашения водный слой экстрагировали СН2С12 (3х). Органические слои объединяли, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал хроматографировали, используя градиент 0-50% ЕЮАс/гексаны. Продукт выделяли в форме темно-желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) ррт 1,22 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 3,71 (с, 2Н), 4,15 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
(c) [(4-Амино-2-хлор-5-пиримидинил)тио]этилацетат.
Раствор [(2,4-дихлор-5-пиримидинил)тио]этилацетата (2,0 г, 7,49 ммоль) в ОМЕ (75 мл) обрабатывали аммиаком в изопропаноле (7,49 мл, 14,97 ммоль) в герметизированной пробирке. Пробирку закрывали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. После завершения процесса раствор концентрировали при пониженном давлении и прокачивали для удаления остаточного ЭМЕ. Сырой материал хроматографировали, используя градиент 0-10% ацетон/хлороформ. Продукт содержал небольшое количество циклизованного материала (который является продуктом следующей стадии). Продукт выделяли в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 248,0 (МН+).
(ά) 2-Хлор-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-7(6Н)-он.
Суспензию [(4-амино-2-хлор-5-пиримидинил)тио]этилацетата (0,786 г, 3,17 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 70°С. Добавляли карбонат цезия (1,034 г, 3,17 ммоль) и раствор нагревали в течение еще 5 мин. Твердое вещество белого цвета осаждалось из раствора практически немедленно. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и устанавливали рН 5 с помощью 1н. НС1. Водный слой экстрагировали СН2С12 (2х). Органические слои объединяли, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество светложелтого цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 202,0 (МН+).
(е) 2-Этенил-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-7(6Н)-он.
2-Хлор-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-7(6Н)-он (0,639 г, 3,17 ммоль) обрабатывали трибутилвинилоловом (1,388 мл, 4,76 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладием(0) (0,293 г, 0,254 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и толуоле (4 мл) в микроволновой ампуле. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 20 мин. Раствор разбавляли Е1ОАс и промывали насыщенным раствором №1НСО3. Водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х). Органический раствор объединяли, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал хроматографировали, используя градиент 0-60% СН2С12/(СН2С12/МеОН/ХН4ОН) (90:10:1). Продукт выделяли как смесь желаемого продукта и трифенилфосфина. Чистый материал получали, растирая и промывая простым диэтиловым эфиром. Продукт выделяли в форме твердого вещества оранжевого цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 194,0 (МН+).
(1) 7-Оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь] [1,4]тиазин-2-карбальдегид.
Раствор 2-этенил-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-7(6Н)-она (0,262 г, 1,356 ммоль) в смеси метанол/ЭСМ охлаждали до -78°С и обрабатывали озоном, пока раствор не становился синим. Раствор перемешивали при -78°С в течение дополнительных 5 мин. Добавляли диметилсульфид (5,0 мл, 67,6 ммоль) и раствору давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали на силикагеле и сырой материал хроматографировали, используя градиент 0-100% СН2С12/(СН2С12/МеОН/ХН4ОН) (90:10:1). Продукт выделяли в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 195,9 (МН+).
(д) Целевое соединение.
Суспензию (1Я)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона (в отношении получения см. пример 5А (])) (0,060 г, 0,179 ммоль) в 1:1 СН2С12/МеОН (10 мл) обрабатывали 7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-2карбальдегидом (0,035 г, 0,179 ммоль) и бикарбонатом натрия (0,151 г, 1,793 ммоль). Добавляли избыток Ыа28О4 и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,114 г, 0,538 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Раствор концентрировали на силикагеле и сырой материал
- 53 015821 хроматографировали. используя градиент 0-100% СΗ2С12/(СΗ2С12/МеОΗ/NΗ4ОΗ) (90:10:1). Свободное основание целевого соединения выделяли в форме твердого вещества желтого цвета (0.027 г).
М8 (Е8+) т/ζ 480.1 (МН+).
'Н ЯМР (400 МГц. хлороформ-ά) ррт 1.62 (д. 1=2.53 Гц. 1Н). 1.61 (с ушир.. 1Н). 1.90-2.09 (м. 3Н). 2.20-2.42 (м. 2Н). 2.59-2.78 (м. 2Н). 3.14 (дд. 1=12.88 Гц. 3.03 Гц. 2Н). 3.53 (с. 2Н). 4.05-4.14 (м. 2Н). 4.41 (дд. 1=12.38 Гц. 9.35 Гц. 1Н). 4.57 (дд. 1=12.63 Гц. 4.04 Гц. 1Н). 5.04 (дд. 1=7.96 Гц. 4.42 Гц. 1Н). 5.32 (с. 1Н). 6.28 (дд. 1=16.29 Гц. 9.22 Гц. 2Н). 7.49 (д. 1=3.28 Гц. 1Н). 7.50-7.57 (м. 1Н).
Целевую соль ди-ΗΟ получали. растворяя свободное основание в СЩС12 и добавляя 0.113 мл смеси 1н. ΗΟ/простой эфир.
Пример 35. (1Я)-1 -({4-[( 1.2.3 -Бензотиадиазол-5-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1.2дигидро-4Н.9Н-имидазо[1.2.3-у] -1.8-нафтиридин-4.9-дион гидрохлорид 'Ν'
Суспензию (1Я)-1-({4-[(1.2.3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2дигидро-4Н.9Н-имидазо[1.2.3-у]-1.8-нафтиридин-4.9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5Α (])) (60 мг. 0.161 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0.100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0.067 мл. 0.482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Раствор затем обрабатывали 1.2.3-бензотиадиазол-5карбальдегидом (в отношении синтеза. см. XVО 0208224. пример 20 (а)) (23.75 мг. 0.145 ммоль) и перемешивали еще 30 мин. Раствор затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (102 мг. 0.482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. через 45 мин ЬСМ8 показала завершение реакции. Затем реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (10 мл) и экстрагировали 20% метанол/ОСМ (3х25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4). фильтровали. упаривали и хроматографировали (0-5% метанол/ОСМ 5% метанол/ЭСМ). получая свободное основание целевого соединения (26 мг. 36%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (СОС13. 400 МГц) δ 1.30-1.49 (м. 2Н). 1.80-1.98 (м. 2Н). 2.21-2.39 (м. 2Н). 2.51-2.61 (м. 1Н).
2.61-2.75 (м. 2Н). 2.90-3.02 (м. 1Н). 3.05-3.19 (м. 1Н). 4.04 (с. 2Н). 4.31-4.42 (м. 1Н). 4.51-4.61 (м. 1Н). 4.92-5.05 (м. 1Н). 6.20-6.31 (м. 2Н). 7.45-7.53 (2Н. м). 7.71 (д. 1Н). 8.11 (д. 1Н). 8.56 (с. 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 449 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ЭСМ. обрабатывали 1 экв. 1 М ΗΟ в простом диэтиловом эфире и затем упаривали. получая целевое соединение в форме соли моно-ΗΟ (16.2 мг. 20.8%).
ЬС-М8. соответствующая продукту.
Пример 36. (1Я)-1-({4-[(2.3-Дигидро-1-бензофуран-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2дигидро-4Н.9Н-имидазо [1.2.3-ϊ]]- 1.8-нафтиридин-4.9-дион гидрохлорид
Суспензию (1Я)-1-({4-[(1.2.3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2дигидро-4Н.9Н-имидазо[1.2.3-у]-1.8-нафтиридин-4.9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5Α (])) (60 мг. 0.161 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0.100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. обрабатывали триэтиламином (0.067 мл. 0.482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Раствор затем обрабатывали 2.3-дигидро-1бензофуран-5-карбальдегидом (коммерчески доступным) (0.020 мл. 0.161 ммоль) и перемешивали еще 30 мин. Раствор затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (102 мг. 0.482 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Затем его обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (10 мл) и экстрагировали 20% метанол/ЭСМ (3х25 мл). Объединенные органические фракции высушивали (№18О4). фильтровали. упаривали и хроматографировали (5-25%
- 54 015821 метанол/БСМ), получая свободное основание целевого соединения (24 мг, 34,5%) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,22-1,49 (м, 2Н), 1,79-2,10 (м, 2Н), 2,21-2,40 (м, 2Н), 2,45-2,58 (м, 1Н),
2,61-2,72 (м, 2Н), 2,90-3,01 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 3Н), 4,95-5,05 (м, 1Н), 6,22-6,33 (м, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,45-7,52 (2Н, м),
М8 (Е8+) т/ζ 433 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве БСМ, обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевое соединение в форме соли моно-НС1 (22,7 мг, 28,6%).
ЬС-М8, соответтсвующая продукту.
Пример 37. (1К)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13 (к) или 15 (б)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (4 мл) и метаноле (0,200 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превратилась в раствор). Затем добавляли 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. №О 2004058144, пример 126 (е)) (16,35 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч все еще оставалось некоторое количество исходного материала, поэтому добавляли 30 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), затем 20% метанол/ОСМ (25 мл) и водный слой экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды смесью 20% метанол/БСМ (2x25 мл). Объединенные органические слои высушивали на сульфате натрия, фильтровали и упаривали, получая 60 мг сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% МеОН/БСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (39 мг, 87%).
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,25-1,45 (м, 2Н), 1,78-2,08 (м, 4Н), 2,22-2,38 (м, 2Н), 2,45-2,60 (м, 1Н),
2,62 (д, 1Н), 2,67-2,80 (м, 3Н), 2,93 (д, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 4,30-4,45 (м,
1Н), 4,50-4,60 (м, 1Н), 4,95-5,05 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н). М8 (Е8+) т/ζ 449 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве смеси метанол/БСМ и обрабатывали 1 экв. 1 М соляной кислоты в простом диэтиловом эфире. Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (в присутствии Р2О5) в течение выходных, получая целевое соединение в форме соли моно-НС1 в форме твердого вещества желтого цвета (40,6 мг, 79%).
ЬСМ8 соответствовала продукту.
Пример 38. (1К)-1-({4-[(2,3-Дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид оСуспензию (1К)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13 (к) или 15 (б)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (20 мл) и метаноле (0,800 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превратилась в раствор). Затем добавляли 2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-карбальдегид (в отношении синтеза см. \УО 2007122258, пример 43 (ί) (14,94 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч все еще оставалось некоторое количество исходного материала, поэтому добавляли 30 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), затем 20% метанол/БСМ (25 мл) и водный слой экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды смесью 20% метанол/БСМ (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате натрия, фильтровали и упаривали, получая 50 мг сырого продукта.
- 55 015821
Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% метанол/ΟΟΜ). получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (31 мг, 71,2%).
Ή ЯМР (СБС13, 250 МГц) δ 1,25-1,43 (м, 2Н), 1,81-2,00 (м, 2Н), 2,22-2,35 (м, 2Н), 2,49-2,54 (м, 1Н), 2,66 (д, 1Н), 2,71-2,74 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,07-3,12 (м, 1Н), 3,19-3,24 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 4,37-4,42 (м, 1Н), 4,56-4,62 (м, 3Н), 4,96-5,06 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Μ8 (Е8+) т/ζ 435 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве смеси метанол/ΟΟ'Μ и обрабатывали 1 экв. 1 М соляной кислоты в простом диэтиловом эфире. Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (в присутствии Р2О5) в течение выходных, получая целевое соединение как соль моно-НС1 в форме твердого вещества оранжевого цвета (33,5 мг, 67,4%).
ΓΟΜ8 соответствовала продукту.
Пример 39. (2К)-2-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (2К)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16А (])) (60 мг, 0,199 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3с]пиридин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. АО 2004058144, пример 126 (е)) (29,2 мг, 0,179 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,061 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (127 мг, 0,597 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором №1НСО3 (10 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/^СΜ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Μ§8Ο4), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием (0-20% Μ^Μ/ΩΟΜ^ получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светло-коричневого цвета
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,28-1,40 (м, 2Н), 1,78-1,86 (м, 2Н), 1,96-2,01 (м, 2Н), 2,14-2,34 (м, 2Н), 2,45-2,52 (м, 1Н), 2,62-2,74 (м, 4Н), 2,91 (м, 1Н), 3,07-3,11 (м, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 4,16-4,18 (м, 2Н), 4,32-4,37 (м, 1Н), 4,48-4,52 (м, 1Н), 4,97-5,03 (м, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н).
Μ8 (Е8+) т/ζ 449 (МН+).
Свободное основание целевого соединения в небольшом количестве ΩΟΜ обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире (0,17 мл), упаривали и высушивали в эксикаторе в течение ночи, получая целевое соединение как соль моно-НС1 (57,3 мг, выход на 56,4%).
ЬС-Μδ, соответствующая продукту.
Пример 40. (2К)-2-({4-[(2,3 -Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (2К)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16А(])) (60 мг, 0,199 ммоль) и
2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегида (коммерчески доступного) (29,4 мг, 0,179 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (127 мг, 0,597 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин, через 90 мин ΓΟΜ8 показала полноту реакции. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором №1НС.’Оз (10 мл) и экстрагировали 20% метанол/^СΜ (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Μ§8Ο4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-20% метанол/^СΜ), получая свободное основание целевого соединения (46,8 мг, 58,4%) в форме желтой смолы.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,20-1,41 (м, 2Н), 1,73-1,91 (м, 2Н), 2,09-2,38 (м, 2Н), 2,42-2,55 (м, 1Н),
2,61-2,72 (м, 2Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,32 (м, 4Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 4,49-4,59 (м, 1Н), 4,95-5,06 (м, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,71-6,85 (м, 3Н), 7,75 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
Μ8 (Е8+) т/ζ 450 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ΩΟ'Μ, обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевое соединение как соль моно-НС1 (43,8 мг, 53,4%).
- 56 015821
ЬС-М8, соответствующая продукту.
Пример 41. (2К)-2-[(4-{[(8-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (2К)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16А (])) (58,5 мг, 0,194 ммоль) и 8-фтор-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. VО 2007122258, пример 8 (Ь)) (31,8 мг, 0,175 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота перемешивали в течение 0,5 ч. Затем ее обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (123 мг, 0,582 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин. Затем ее обрабатывали насыщенным водным раствором №НСО3 (10 мл) и экстрагировали 20% метанол/ЭСМ (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Иа8О4), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием (0-20% метанол/ИСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме желтой смолы (44,9 мг, 49,5%).
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,24-1,55 (м, 2Н), 1,78-1,85 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,44-2,51 (м, 1Н), 2,64-2,73 (м, 2Н), 2,92 (д, 1Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 4,26-4,30 (м, 4Н), 4,35-4,40 (м, 1Н), 4,52-4,56 (м, 1Н), 4,99-5,05 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,62-6,67 (м, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 468 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ИСМ, обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали и высушивали в эксикаторе в течение ночи, получая целевое соединение как соль моно-НС1 (30,1 мг, 29,2%).
ЬС-М8, соответствующая продукту.
Пример 42. 7-{ [(1-{ [(2К)-3,8-Диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метил}-4пиперидинил)амино]метил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил гидрохлорид
Суспензию (2К)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16А (])) (60 мг, 0,199 ммоль) и 7-формил-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-5-карбонитрила (в отношении синтеза см. VО 06014580, пример получения 13 или VО 2007122258, пример 31 (ф) (37,7 мг, 0,199 ммоль) в хлороформе (2 мл) и метаноле (0,100 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (127 мг, 0,597 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин. Затем ее обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (10 мл) и экстрагировали 20% метанол/ИСМ (3x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№8О4), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием (0-20% метанол/ЭСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме желтой смолы (40 мг, 42,3%).
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 1,24-156 (м, 2Н), 1,79-1,86 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 2,65-2,72 (м, 2Н), 2,93 (д, 1Н), 3,12-3,16 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,29-4,41 (м, 5Н), 4,53-4,57 (м, 1Н), 5,00-5,06 (м, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 7,06-7,09 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 475 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ИСМ, обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире, упаривали и высушивали в эксикаторе в течение ночи, получая целевое соединение как соль моно-НС1 (45 мг, 42%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
ЬС-М8, соответствующая продукту.
Пример 43. (2К)-2-({4-[(2,3-Дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (2К)-2-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона (в отношении получения см. пример 16А (])) (70 мг, 0,232 ммоль) и 2,3-дигидрофуро[2,3- 57 015821
с]пиридин-5-карбальдегида (в отношении синтеза см. ^№О 2007122258, пример 43 (ί) (34,6 мг, 0,232 ммоль) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,250 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота перемешивали в течение 0,5 ч (суспензия превратилась в раствор). Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (155 мг, 0,697 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. После 3 ч не оставалось никакого исходного материала, поэтому добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), затем 20% метанол/ОСМ (25 мл) и водный слой экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 20% метанол/ОСМ (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали на сульфате натрия, фильтровали и упаривали, получая 90 мг сырого продукта. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% МеОН/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества светложелтого цвета (77 мг, 76%).
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1,28-1,48 (м, 2Н), 1,81-1,89 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,43-2,55 (м, 1Н), 2,64-2,72 (м, 2Н), 2,93 (д, 1Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 3,19-3,23 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,34-4,40 (м, 1Н), 4,52-4,61 (м, 3Н), 4,95-5,08 (м, 1Н), 6,37 (д, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 435 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве смеси метанол/ОСМ и обрабатывали 1 экв. 1 М соляной кислоты в простом диэтиловом эфире. Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (в присутствии Р2О5) в течение выходных, получая целевое соединение как соль моно-НС1 в форме твердого вещества грязно-белого цвета (78,9 мг, 68,5%).
ЬСМ8 соответствовала продукту.
Пример 44. (1К)-1-({4-[(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13 (к) или 15 (ά)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (4 мл) и метаноле (0,200 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превратилась в раствор). Затем добавляли 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид (коммерчески доступный) (16,45 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 3 ч добавляли еще 40 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли еще 30 мг триацетоксиборгидрида натрия. Через 1 ч добавляли насыщенный раствор NаНСОз (25 мл), затем 20% МеОН/ОСМ (25 мл) и водный слой отделяли от органического слоя. Водный слой экстрагировали дважды 20% МеОН/ОСМ (2x25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали №18О+ фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% МеОН/ОСМ), получая 27 мг свободного основания целевого соединения (полный выход 59,9%).
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,21-1,42 (м, 2Н), 1,70-1,92 (м, 2Н), 2,21-2,36 (м, 2Н), 2,41-2,55 (м, 1Н), 2,58-2,78 (м, 2Н), 2,88-2,98 (м, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 4,25 (с, 4Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,98-5,06 (м, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,75-6,84 (м, 3Н), 7,76 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 450 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве МеОН/ОСМ и обрабатывали 1 экв. раствора 1 М НС1 в ЕьО. Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (Р2О5) в течение ночи, получая целевое соединение как соль моно-НС1 (26 мг, 0,051 ммоль, выход на 50,7%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример 45. (1К)-1-({4-[([1,2,5]Тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
- 58 015821
К (1Я)-1-[(4 -амино -1 -пиперидинил } метил)-1,2-дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-
4,9-диону дигидрохлориду (в отношении получения см. пример 5А (|) (60 мг, 0,161 ммоль) добавляли хлороформ (3 мл), метанол (0,3 мл) и триэтиламин (0,067 мл, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин, затем добавляли [1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6карбальдегид (в отношении получения см. пример 49 (Ь)) (25,2 мг, 0,153 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 2 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (102 мг, 0,482 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщ. NаНСОз и 20% МеОН в ЭСМ. Водный слой далее экстрагировали 20% МеОН в ЭСМ и объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали, получая твердое вещество красновато-коричневого цвета (~65 мг). Его очищали хроматографией на силикагеле с элюированием с использованием 0-20% МеОН в РСМ, получая свободное основание целевого соединения в форме светлой желто-коричневой смолы (18 мг).
Ή ЯМР (СРзОР, 400 МГц) δ 1,30 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,88 (д ушир., 1Н), 1,98 (д ушир., 1Н), 2,28 (кв., 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,89 (дд, 1Н), 3,01 (дд, 1Н), 3,06 (д ушир., 1Н), 4,08 (с, 2Н), 4,45 (м, 2Н), 5,10 (м, 1Н), 6,28 (дд, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 8,41 (д ушир., 1Н), 9,08 (д ушир., 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 450 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в 2:1 РСМ:МеОН (1 мл) и добавляли НС1 (1 М в простом диэтиловом эфире) (0,040 мл, 0,04 ммоль). Растворитель упаривали, получая твердое вещество светло-коричневого цвета (22 мг, 28%).
Пример 46 (1Я)-1-[(4-{[(4-Фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дидион гидрохлорид
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1Я)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5А (])) (80 мг, 0,238 ммоль), 4-фтор-1Н-бензимидазол-2-карбальдегид (в отношении синтеза см. \О 2003087098, пример 320) (42,9 мг, 0,261 ммоль) и бикарбонат натрия (100 мг, 1,190 ммоль) в ЭСМ (4 мл) и метаноле (1 мл), получая коричневую суспензию. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (101 мг, 0,475 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагель и очищали с использованием 0-10% МеОН/ОСМ (1% NН4ОН), получая свободное основание целевого соединения.
ЬСМ8 и 1Н ЯМР соответствовали желаемому продукту.
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 1,35-1,55 (м, 2Н), 1,90-1,96 (м, 2Н), 2,30-2,41 (м, 2Н), 2,71-2,81 (м, 2Н), 2,91-2,99 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,41-4,50 (м, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 6,25
6,36 (м, 2Н), 6,91-7,05 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,75-7,81 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 449 (МН+).
Свободное основание целевого соединения суспендировали в 10% МеОН/ОСМ и обрабатывали 1н. НС1, получая целевое соединение как соль ди-НС1 (17 мг, 0,033 ммоль, выход 13,73%).
Пример 47. (1Я)-1-[((28)-2-{[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-4морфолинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
(а) 1,1-Диметилэтил[((28)-4-{[(2Я)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-2 -ил] метил }-2-морфолинил)метил] карбамат.
В круглодонную колбу на 100 мл загружали (18)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (в отношении получения см. пример 5А (д)) (450 мг, 2,043 ммоль) и триэтиламин (0,342 мл, 2,452 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при 0°С, получая оранжевый раствор. Добавляли метансульфонилхлорид (0,174 мл, 2,248 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. ЬСМ8 показала, что образовался метан
- 59 015821 сульфонат. Реакционную смесь разбавляли ИСМ (100 мл) и промывали 2x25 мл насыщенного водного раствора NаНСОз. Органическую фазу отделяли и высушивали над №28О4, Раствор концентрировали под вакуумом и суспендировали в ацетонитриле (20,00 мл). Добавляли пиридин (0,500 мл), затем 1,1-диметилэтил[(2К)-2-морфолинилметил]карбамат (в отношении синтеза см. VО 2008009700, пример 89 (е)) (884 мг, 4,09 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 75°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, по истечении которых ЬСМ8 показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавляли ИСМ (100 мл) и промывали 25 мл насыщенного водного раствора NаНСОз. Органическую фазу отделяли и высушивали над №28О4, Полученный остаток очищали на силикагеле, 0-10% МеОН/ИСМ и целевое соединение (805 мг, 1,539 ммоль, 75%-ный выход) выделяли в форме красного масла.
М8 (Е8+) т/ζ 419 (МН+).
(b) 1,1-Диметилэтил[((28)-4-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-1 -ил]метил}-2-морфолинил)метил]карбамат.
В круглодонную колбу на 50 мл добавляли 1,1-диметилэтил[((28)-4-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-2-морфолинил)метил]карбамат (805 мг, 1,924 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота, получая оранжевый раствор. Добавляли ΌΌφ (655 мг, 2,89 ммоль) и реакционная смесь стала очень темной. Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли 200 мл 5%-ного водного раствора К2СО3 и реакционную смесь экстрагировали ИСМ (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №С1; органический слой отделяли и высушивали над №ь8О4 и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт добавляли на колонку с силикагелем и элюировали 0-20% МеОН/СНС13, получая целевое соединение (830 мг, 1,794 ммоль, 93%-ный выход) в форме красного масла.
М8 (Е8+) т/ζ 417 (МН+).
(c) (1К)-1-{[(28)-2-(Аминометил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-дион (НС1).
В круглодонную колбу на 50 мл добавляли 1,1-диметилэтил[((28)-4-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-1 -ил]метил}-2-морфолинил)метил]карбамат (830 мг,
1,993 ммоль) в ИСМ (10 мл), получая коричневый раствор. Добавляли 4н. НС1 в диоксане (2,491 мл, 9,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 30 мин раствор стал мутным, поэтому добавляли 2 мл метанола и реакционную смесь перемешивали еще 30 мин. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая желаемый продукт как соль НС1 (520 мг, 1,474 ммоль, выход на 74,0%) в форме твердого вещества коричневого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.
(ά) Целевое соединение.
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1К)-1-{[(28)-2-(аминометил)-4-морфолинил]метил}-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (НС1) (85 мг, 0,241 ммоль), [1,3]оксатиоло[5,4с]пиридин-6-карбальдегид (40,3 мг, 0,241 ммоль) (в отношении синтеза см. VО 2004058144, пример 61) и NаНСО3 (60,7 мг, 0,723 ммоль) в ИСМ (4 мл) и метаноле (1 мл), получая желтую суспензию. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем фильтровали через целит и фильтр промывали 10% МеОН/ОСМ. Хроматография на силикагеле с элюированием 0-10% МеОН/СНС13 (1% ИН4ОН) дала свободное основание целевого соединения, в котором ЬС-М8, 1Н ЯМР соответствовали продукту.
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 2,02-2,13 (м, 1Н), 2,34-2,49 (м, 2Н), 2,60-2,78 (м, 2Н), 2,85-3,08 (м, 2Н), 3,40-3,68 (м, 2Н), 3,72-3,89 (м, 1Н), 4,40-4,51 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 5,80-5,89 (м, 2Н), 6,23-6,38 (м, 2Н), 7,72-7,82 (м, 2Н), 7,90-7,96 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 468 (МН+).
Свободное основание целевого соединения суспендировали в 10% МеОН/ОСМ и обрабатывали 500 мкл 1н. НС1 в простом эфире. Раствор концентрировали под вакуумом, получая целевое соединение как соль ди-НС1 (49 мг, 0,091 ммоль, выход на 37,6%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета.
- 60 015821
Пример 48. (1К)-1-{[(28)-2-({[(7-Хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6ил)метил]амино}метил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9дион дигидрохлорид
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1К)-1-{[(2К)-2-(аминометил)-4-морфолинил]метил}-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (НС1) (в отношении получения см. пример 47 (с)) (85 мг, 0,241 ммоль), 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазине-6-карбальдегид (51,0 мг, 0,241 ммоль) (в отношении синтеза см. \УО 2003064421, пример 15 (с)) и NаНСО3 (60,7 мг, 0,723 ммоль) в ЭСМ (4 мл) и метаноле (1 мл), получая желтую суспензию. Добавляли №28О4 (171 мг, 1,205 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, фильтровали через целит и фильтр промывали 10% МеОН/ОСМ. Хроматография на силикагеле с элюированием 0-10% МеОН/СНС13 (1% МН4ОН) дала свободное основание целевого соединения, в котором ЬС-М8, 1Н ЯМР соответствовали желаемому продукту.
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 2,05-2,13 (м, 1Н), 2,32-2,49 (м, 2Н), 2,59-2,80 (м, 2Н), 2,88-3,07 (м, 3Н), 3,42 (с, 2Н), 3,40-3,49 (м, 1Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 3,72-3,96 (м, 3Н), 4,42-4,51 (м, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 5,105,18 (м, 1Н), 6,22-6,35 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,72-7,80 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 513/515 (МН+).
Свободное основание целевого соединения суспендировали в 10% МеОН/ОСМ и обрабатывали 500 мкл 1н. НС1 в простом эфире. Раствор концентрировали под вакуумом, получая целевое соединение как соль ди-НС1 (61 мг, 0,104 ммоль, выход на 43,2%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 49. (2К)-2-({4-[([1,2,5]Тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион
(a) 6-[(Е)-2-Фенилэтенил][1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин.
К 6-бром[1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридину (в отношении получения см. Ιηάίηη 1оигиа1 о1 СЕетШту, 8есЕои В: Огдашс СНетМгу 1пс1и01пд Меά^с^иа1 СНетМгу (1979), 17В(1), 13-16) (1,9 г, 8,79 ммоль), [(Е)-2-фенилэтенил]бороновой кислоте (1,561 г, 10,55 ммоль) и тетракис-трифенилфосфин палладию(0) (0,508 г, 0,440 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (38 мл) и затем карбонат калия (1,276 г, 9,23 ммоль) в воде (19 мл). Реакционную смесь затем перемешивали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяли между хлороформом и водой. Фазы разделяли с использованием гидрофобной фритты и органические экстракты концентрировали, получая черное твердое вещество/смолу (~2,4 г). Этот сырой материал очищали хроматографией на силикагеле с элюированием с использованием 20-50% ЕЮАс в циклогексане, получая продукт в форме твердого вещества желтого/коричневого цвета (0,88 г).
Ή ЯМР А-ДМСО, 400 МГц) δ 7,36 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,55 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 8,3 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 240 (МН+).
(b) [1,2,5] Тиадиазоло [3,4-Ь] пиридин-6-карбальдегид.
К 6-[(Е)-2-фенилэтенил][1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридину (0,88 г, 3,68 ммоль) добавляли ацетон (30 мл), №метилморфолин-Чоксид, 50 вес.% в воде (1,525 мл, 7,35 ммоль) и затем тетроксид осмия в воде (0,225 мл, 0,037 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 20 ч. К светлокоричневому раствору добавляли перйодат натрия (3,15 г, 14,71 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 45 мин. Растворитель частично удаляли на роторном испарителе и остаток разделяли между хлороформом и водой. Водный слой далее экстрагировали хлороформом и объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали, получая твердое вещество корич
- 61 015821 невого/черного цвета (0,6 г). Часть этого материала (0,575 г) очищали хроматографией на силикагеле с элюированием 20% ЕЮАс в циклогексане, получая твердое вещество светло-желтого цвета (160 мг).
Ή ЯМР (Б6-ДМСО, 400 МГц) δ 9,18 (с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н).
(с) Целевое соединение.
К (2К)-2-[(4-аминоциклогексил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-диону дигидрохлориду (в отношении получения см. пример 16А (])) (100 мг, 0,333 ммоль) добавляли хлороформ (3 мл), метанол (0,300 мл) и триэтиламин (0,139 мл, 0,999 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем добавляли [1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-карбальдегид (52,2 мг, 0,316 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (212 мг, 0,999 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (212 мг, 0,999 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между насыщ. ЫаНСО3 и 20% МеОН в хлороформе. Водный слой далее экстрагировали 20% МеОН в хлороформе и объединенные органические экстракты пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали. Этот сырой материал (~110 мг) очищали хроматографией, элюируя 0-20% МеОН в ЭСМ. получая продукт (46 мг, 27%). Его высушивали замораживанием из 1,4-диоксана, получая целевое соединение в форме твердого вещества светло-коричневого цвета (45 мг, 25%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,38 (м, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 2,25 (дт, 1Н), 2,35 (дт, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,96 (д ушир., 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,56 (дд, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 6,40 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н).
(Е8+) т/ζ 451 (МН+).
Пример 50. (1К)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-хромен-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Раствор (1К)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5А (])) (188 мг, 0,503 ммоль) и триэтиламина (0,175 мл, 1,256 ммоль) в хлороформе (4,5 мл) и метаноле (0,5 мл) при температуре окружающей среды перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем по каплям при температуре окружающей среды добавляли 3,4-дигидро-2Н-хромен-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. ^О 2007067511, пример 19 (хроман-7-карбальдегид)) (68 мг, 0,419 ммоль) в хлороформе (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем добавляли в одной части триацетоксиборгидрид натрия (444 мг, 2,096 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЬС-М8 показала смесь продукта, содержащую некоторое количество остаточного альдегида. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (267 мг, 1,258 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили ЫаНСО3 (водный раствор) (20 мл) и экстрагировали 20% МеОН/ОСМ (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Мд§О4, фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-50% МеОН/ОСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме светло-желтого прозрачного масла (49 мг, 0,11 ммоль, 26%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 1,28-1,42 (м, 2Н), 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 2,17-2,31 (м, 2Н),
2.47- 2,55 (м, 1Н), 2,62-2,68 (м, 2Н), 2,74-2,77 (м, 2Н), 2,95 (д, 1Н), 3,07 (дд, 1Н), 3,71 (м, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 4,35 (дд, 1Н), 4,56 (дд, 1Н), 4,96-5,02 (м, 1Н), 6,23-6,31 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,98 (д, 1Н),
7.47- 7,50 (м, 2Н).
(Е8+) т/ζ 447 (МН+).
Свободное основание целевого соединения в 2 мл ЭСМ обрабатывали 1 экв. 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире и затем упаривали, получая целевое соединение как соль моно-НС1 в форме светлооранжевого порошка (51 мг, 25%).
ЬСМ8 соответствовала продукту.
Пример 51. (1К)-1 -({4-[(2,3 -Дигидро-1 -бензофуран-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
(а) 2,3-Дигидро-1-бензофуран-6-карбальдегид.
К раствору 6-бром-2,3-дигидро-1-бензофурана (190 мг, 0,955 ммоль) в ТНЕ (4 мл) при -78°С добавляли и-ВиЫ (1,313 мл, 2,100 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем добавляли по каплям раствор ОМЕ (1,109 мл, 1,6 М в гексанах, 14,32 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и реакци
- 62 015821 онную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. ЬСМ8 не показала сохранения никакого исходного материала. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение еще 2,5 ч. Реакционную смесь осторожно лили в 2 М НС1 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Мд8О4, фильтровали, упаривали и хроматографировали (элюирование 0-100% Е!ОАс/гексан).
Соответствующие фракции объединяли и упаривали, получая продукт в форме прозрачного бесцветного масла (44 мг, 0,297 ммоль, 31%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 3,28 (т, 2Н), 4,64 (т, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,33-7,39 (м, 2Н), 9,91 (с, 1Н).
(Ь) Целевое соединение.
Раствор (1В)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5А (])) (133 мг, 0,356 ммоль) и триэтиламина (0,124 мл, 0,891 ммоль) в хлороформе (4,5 мл) и метаноле (0,5 мл) при температуре окружающей среды перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин, затем по каплям при температуре окружающей среды добавляли 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-карбальдегид (44 мг, 0,297 ммоль) в хлороформе (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили NаНСО3 (водный раствор) (20 мл), экстрагировали 20% МеОН/ЭСМ (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Мд8О4, фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-50% МеОН/ОСМ). Релевантные фракции объединяли и упаривали, получая свободное основание целевого соединения в форме светло-желтого прозрачного масла (18 мг, 0,04 ммоль, 26%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,40-1,53 (м, 2Н), 1,85-1,92 (м, 2Н), 2,16-2,30 (м, 2Н), 2,54-2,68 (м,3Н), 2,98 (д, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 3,16 (т, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,33-4,38 (м, 1Н), 4,52-4,57 (м, 3Н), 4,96-5,02 (м, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,47-7,50 (м, 2Н).
М8 (Е8+) ш/ζ 433 (МН+).
Свободное основание целевого соединения в 2 мл ЭСМ обрабатывали по каплям 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире (0,04 мл, 0,04 ммоль), получая целевое соединение как соль моно-НС1 в форме оранжевого порошка (20 мг, 14%).
Пример 52. (1В)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-хромен-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид
Раствор (1В)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5А (])) (12 мг, 0,032 ммоль) и триэтиламина (0,139 мл, 0,999 ммоль) в ЭСМ (4,5 мл) и метаноле (0,5 мл) при температуре окружающей среды перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 3,4-дигидро-2Н-хромене-6-карбальдегид (коммерчески доступный) (45 мг, 0,277 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение ночи в течение 18 ч. ЬС-М8 показала, что оставался альдегид и не оставалось никакого амина. Добавляли дополнительное количество (1В)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (120 мг, 0,321 ммоль) и дополнительное количество триэтиламина (0,138 мл, 0,999 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (294 мг, 1,387 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 60 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (10 мл) и раствором (10 мл) бикарбоната натрия и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и экстрагировали смесью метанолЮСМ (20%, 3x150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали и хроматографировали (0-50% метанолЮСМ). Отходы от колонки концентрировали, получая коричневое масло, которое повторно хроматографировали (0-50% метанолЮСМ). Релевантные фракции объединяли, получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета (27 мг, 0,06 ммоль, 22%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,76-1,86 (м, 2Н), 1,91-1,97 (м, 2Н), 2,04-2,06 (мм, 2Н), 2,15 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 2,62 (дд, 1Н), 2,75-2,81 (м, 4Н), 3,06-3,14 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,40 (дд, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 4,96-5,02 (м, 1Н), 6,22-6,29 (м, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 7,25-7,27 (м, 2Н), 7,47-7,50 (м, 2Н).
М8 (Е8+) ш/ζ 447 (МН+).
Свободное основание целевого соединения в хлороформе (5 мл) и метаноле (3 мл) обрабатывали добавлением по каплям соляной кислоты в простом эфире (1 М, 0,06 мл, 0,06 ммоль), получая целевое соединение как соль моно-НС1 в форме твердого вещества белого цвета (6 мг, 4%).
- 63 015821
Пример 53. (2К)-2-[(4-{[(5-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
(a) 5 -Фтор-2,3-дигидро -1,4 -бензодиоксин.
Раствор 3-фтор-1,2-бензендиола (5,278 г, 41,2 ммоль) в ОМЕ (50 мл) обрабатывали карбонатом калия (17,08 г, 124 ммоль) и 1,2-дибромэтаном (3,91 мл, 45,3 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Реакционную смесь обрабатывали водой (200 мл) и экстрагировали 3x200 мл (ЕЮАс). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл), солевым раствором (200 мл), высушивали (Мд8О4), упаривали и хроматографировали (0-20% ЕЮАс-циклогексан), получая продукт в форме прозрачного масла (2,437 г, 38%).
' Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 4,22-4,39 (м, 4Н), 6,60-6,82 (м, 3Н).
(b) 6-Бром-5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин.
Раствор 5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина (0,335 г, 2,173 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°С обрабатывали бромом (0,134 мл, 2,61 ммоль), давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 10 мин и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором метабисульфата натрия (100 мл), экстрагировали 3x100 мл (ОСМ), объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали, хроматографировали (0-50% ЕЮАс:циклогексан), получая продукт в форме прозрачного масла, которое затвердевало в морозильнике, получая твердое вещество белого цвета (351 мг, 59%).
'|| ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 4,20-4,39 (м, 4Н), 6,52-6,65 (м, 1Н), 6,91-7,05 (м, 1Н).
(c) 5-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид.
Раствор 6-бром-5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина (146 мг, 0,627 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -78°С обрабатывали и-ВиЫ (0,551 мл, 1,378 ммоль) в атмосфере азота и перемешивали при -78°С в течение 15 мин перед обработкой раствором ОМЕ (0,243 мл, 3,13 ммоль) в ТНЕ (2,00 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С и затем реакционной среде давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 10 мин и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Реакционную смесь обрабатывали 2 М НС1 (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические экстракты упаривали, высушивали (Мд8О4), фильтровали, упаривали, хроматографировали (0-100% ЕЮАс:циклогексан), получая продукт в форме твердого вещества белого цвета (25 мг, 22%).
М8 (Е8+) т/ζ 183 (МН+).
(ά) Целевое соединение.
Суспензию (2К)-2-[(4-амино-1 -пиперидинил)метил] - 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 16А (]), амин превращали в дигидрохлорид после очистки хиральной ВЭЖХ) (51,3 мг, 0,137 ммоль) в хлороформе (5 мл) и метаноле (0,1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали триэтиламином (0,057 мл, 0,411 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,25 ч. Раствор затем обрабатывали 5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегидом (24,95 мг, 0,137 ммоль) и перемешивали еще 0,5 ч. Раствор затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (174 мг, 0,822 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (174, мг, 0,137 ммоль), реакционную смесь перемешивали еще 1 ч, реакционную смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (20 мл) и экстрагировали смесью 20% метанол/ОСМ (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и хроматографировали (0-20% метанолЮСМ), получая свободное основание целевого соединения в форме твердого вещества белого цвета (29 мг, 0,062 ммоль, 45%,).
'|| ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1,20-1,46 (м, 2Н), 1,73-1,95 (м, 2Н), 2,15-2,39 (м, 2Н), 2,41-2,55 (м, 1Н), 2,61-2,75 (м, 2Н), 2,88-3,00 (м, 1Н), 3,10-3,20 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 4,22-4,42 (м, 5Н). 4,51-4,60 (м, 1Н), 4,95-5,09 (м, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 6,71-6,80 (м, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 468 (МН+).
Свободное основание целевого соединения (29 мг) в ЭСМ/МеОН 2:1 (5 мл) обрабатывали 1 М НС1 в простом диэтиловом эфире (62 мкл) и затем упаривали, получая целевое соединение как соль моно-НС1 (31 мг, 0,062 ммоль) в форме твердого вещества желтого цвета.
- 64 015821
Пример 54. (1К)-1-{[(28)-2-({[(7-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}метил)-4морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1К)-1-{[(2К)-2-(аминометил)-4-морфолинил]метил}-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (НС1) (85 мг, 0,241 ммоль) (в отношении получения см. пример 47 (с)), 7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид (48,3 мг,
0,265 ммоль) (в отношении синтеза см. \УО 2002056882, пример 23 (а)) и №1НСО3 (60,7 мг, 0,723 ммоль) в ЭСМ (4 мл) и метаноле (1 мл), получая желтую суспензию. Добавляли сульфат натрия (171 мг, 1,205 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (102 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, по истечении которых ЬСМ8 показала, что реакция была полной. Реакционную смесь разбавляли 10% МеОН в ЭСМ (20 мл), фильтровали, адсорбировали на силикагель и очищали хроматографией на силикагеле с элюированием с использованием 0-10% МеОН/СНС13 (1% Ν^ΘΕ), получая свободное основание целевого соединения, в котором ЬС-М8, 1Н ЯМР соответствовали желаемому продукту.
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 2,03-2,10 (м, 1Н), 2,33-2,49 (м, 2Н), 2,51-2,68 (м, 2Н), 2,83-2,95 (м, 2Н), 2,99-3,07 (м, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,41-3,50 (м, 1Н), 3,55-3,63 (м, 1Н), 3,68-3,80 (м, 3Н), 4,42-4,51 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 6,22-6,32 (м, 2Н), 6,58-6,62, (м, 1Н), 6,81-6,88 (м, 1Н), 7,73-7,80 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 483 (МН+).
Свободное основание целевого соединения разбавляли в 5% МеОН/СНС13 и обрабатывали 1н. НС1 в простом эфире 100 мкл и концентрировали, получая целевое соединение как соль ди-НС1 (55 мг, 0,099 ммоль, выход 41,1%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 55. (1К)-1-[((38)-3-{[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-1пирролидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид
(а) 1,1 - Диметилэтил-(3 8)-3-{ [(трифторацетил)амино]метил}-1-пирролидинкарбоксилат.
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли 1,1-диметилэтил-(38)-3-(аминометил)-1пирролидинкарбоксилат (коммерчески доступный) (750 мг, 3,74 ммоль) в (ЭСМ) (20 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли триэтиламин (1,044 мл, 7,49 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,635 мл, 4,49 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 14 ч. Раствор разбавляли 100 мл ЭСМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным водным раствором №С1. Органический слой отделяли, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, получая продукт (0,990 г, 3,34 ммоль, 89%-ный выход) в фор ме светло-желтого масла.
М8 (Е8+) т/ζ 297 (МН+).
(b) 2,2,2-Трифтор-№[(3К)-3-пирролидинилметил]ацетамид гидрохлорид.
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли 1,1-диметилэтил-(38)-3-{[(трифторацетил)амино]метил}-1-пирролидинкарбоксилат (830 мг, 2,80 ммоль) в ЭСМ (25 мл) при 25°С, получая бесцветный раствор. Добавляли 4н. НС1 (3,50 мл, 14,01 ммоль) в диоксане и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, получая желаемое соединение в форме бесцветного масла, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки. Выделяли
2,2,2-трифтор-№[(3К)-3-пирролидинилметил]ацетамид (550 мг, 2,364 ммоль, 84%-ный выход).
М8 (Е8+) т/ζ 197 (МН+).
(c) №[((38)-1-{[(2К)-4,9-Диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2ил]метил}-3-пирролидинил)метил]- 2,2,2-трифторацетамид.
В круглодонную колбу на 100 мл добавляли (18)-1-(гидроксиметил)-1,2,5,6-тетрагидро4Н,9Н~имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион НС1 (в отношении получения см. пример 47 (с)) (350 мг, 1,589 ммоль), триэтиламин (0,266 мл, 1,907 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при 0°С, получая оранжевый раствор. Добавляли метансульфонилхлорид (0,135 мл, 1,748 ммоль) и реакционной смеси давали на
- 65 015821 греться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. ЬСМ8 показала, что образовался метансульфонат. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали 2x25 мл насыщенного водного раствора NаНСΟ3. Органическую фазу отделяли и высушивали над Νη28Ο4. Раствор концентрировали под вакуумом, разбавляли ацетонитрилом (20,00 мл) и добавляли пиридин (0,500 мл). Добавляли 2,2,2-трифтор-№[(3К)-3-пирролидинилметил]ацетамид (550 мг, 2,364 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 25 ч. ЬСМ8 показала завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали под вакуумом. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали 25 мл насыщенного раствора NаНСΟ3. Органическую фазу отделяли и высушивали над ^^Οψ Сырой продукт очищали на силикагеле с элюированием 0-15% ΜеΟН/^СΜ, получая продукт (240 мг, 0,602 ммоль, выход на 37,9%) в форме светло-желтого масла.
М8 (Е8+) т/ζ 399 (МН+).
(ά) №[((38)-1-{[(1К)-4,9-Диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил]метил}3-пирролидинил)метил]-2,2,2-трифторацетамид.
В круглодонную колбу на 25 мл при температуре окружающей среды в атмосфере азота добавляли №[((38)-1-{[(2К)-4,9-диоксо-1,2,8,9-тетрагидро-4Н,7Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-2-ил]метил}-3пирролидинил)метил]-2,2,2-трифторацетамид (240 мг, 0,602 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл), получая оранжевый раствор. Добавляли ЭЭР (205 мг, 0,904 ммоль) и реакционная смесь стала очень темной. Реакционную смесь нагревали до 80°С на масляной бане и перемешивали в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 5%-ный водный раствор Κ2ί.’Ο3 (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали ЭСМ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №1С1 и органическую фазу высушивали над №28Ο4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. Сырой продукт добавляли на колонку с силикагелем и элюировали 020% ΜеΟН/СНС13, получая продукт (85 мг, 0,214 ммоль, выход на 35,6%) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 397 (МН+).
(е) (1К)-1-{[(38)-3-(Аминометил)-1-пирролидинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-дион.
В круглодонную колбу на 25 мл добавляли №[((38)-1-{[(1К)-4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-1 -ил]метил}-3-пирролидинил)метил] -2,2,2-трифторацетамид (85 мг, 0,214 ммоль) в метаноле (9 мл) и воде (1,00 мл), получая желтый раствор. Добавляли карбонат калия (59,3 мг, 0,429 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ЬСМ8 показала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли 20% ΜеΟН/^СΜ (100 мл), высушивали над Νη28Ο4, фильтровали и концентрировали, получая продукт (60 мг, 0,200 ммоль, 93%-ный выход) в форме твердого вещества оранжевого цвета.
М8 (Е8+) т/ζ 301 (МН+).
(ί) Целевое соединение.
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1К)-1-{[(38)-3-(аминометил)-1-пирролидинил]метил}-
1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (60 мг, 0,200 ммоль), [1,3]оксатиоло[5,4с]пиридин-6-карбальдегид (33,4 мг, 0,200 ммоль) (в отношении синтеза см. νΟ 2004058144, пример 61) и сульфат натрия (250 мг, 1,760 ммоль) в ЭСМ (4 мл) и метаноле (1,00 мл), получая оранжевую суспензию. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (85 мг, 0,400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли 10% ΜеΟН/^СΜ (20 мл), отфильтровали, адсорбировали на силикагель и затем очищали хроматографией на силикагеле с элюированием 0-10% ΜеΟН/^СΜ (1% NН4ΟН), получая свободное основание целевого соединения в форме желтого масла. ЬСМ8/ЯМР соответствовали желаемому продукту.
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 1,34-1,43 (м, 1Н), 1,85-1,96 (м, 1Н), 2,15-2,30 (м, 2Н), 2,38-2,51 (м, 3Н), 2,68-2,75 (м, 1Н), 2,04-3,17 (м, 2Н), 3,41-3,50 (м, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 4,42-4,51 (м, 2Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 5,83 (с, 2Н), 6,26-6,32 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,73-7,78 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 452 (МН+).
Свободное основание целевого соединения разбавляли 10% ΜеΟН/СНС13, добавляли 100 мкл 1н. НС1 в простом эфире и смесь концентрировали под вакуумом, получая целевое соединение как соль дигидрохлорида (47 мг, 0,090 ммоль, выход 44,9%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета.
- 66 015821
Пример 56. 7-{[(1-{[(1Я)-3.8-Диоксо-1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-1-ил]метил}-4пиперидинил)амино]метил}-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-5-карбонитрил гидрохлорид
Суспензию (1Я)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-
3.8-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13 (к) или 15 (ά)) (50 мг. 0.100 ммоль) в хлороформе (4 мл) и метаноле (0.121 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0.587 мл. 4.21 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин (суспензия превратилась в раствор). Затем добавляли 7-формил-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-5-карбонитрил (в отношении синтеза см. νθ 06014580. пример получения 13 или νθ 2007122258. пример 31 (ά)) ((18.95 мг. 0.100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (63.7 мг. 0.301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Через 1 ч ЬСМ8 показала некоторое количество промежуточного имина. поэтому добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (63.7 мг. 0.301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. По истечении этого времени ЬСМ8 все еще показывала наличие промежуточного имина. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (63.7 мг. 0.301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи (16 ч). По истечении этого времени ЬСМ8 не показала никакого исходного материала. Добавляли насыщенный раствор NаΗСОз (10 мл). затем 20% МеОЧ/ЭСМ (20 мл) и водную фазу экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водную фазу экстрагировали снова с использованием 20% МеОЧ/ЭСМ (2х20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали Ща8О4). фильтровали и упаривали. получая сырой продукт. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем (0-20% МеОИ/ЭСМ). получая свободное основание целевого соединения (33 мг. 69.4%).
'Н ЯМР (СОС13. 400 МГц) δ 1.15-1.41 (м. 2Н). 1.72-1.91 (м. 2Н). 2.19-2.39 (м. 2Н). 2.40-2.52 (м. 1Н). 2.53-2.78 (м. 2Н). 2.89-2.98 (м. 1Н). 3.02-3.14 (м. 1Н). 3.68 (с. 2Н). 4.22-4.49 (м. 5Н). 4.51-4.62 (м. 1Н). 4.98-5.08 (м. 1Н). 6.32 (д. 1Н). 7.06 (м. 2Н). 7.78 (д. 1Н). 7.88 (с. 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 475 (МЮ).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ЭСМ и обрабатывали 1 экв. 1 М ΗΟ в простом диэтиловом эфире. Это дало целевое соединение в форме соли моно Ηί'Ί (33 мг. 65%).
Пример 57. (1Я)-1-[(4-{[(7-Фтор-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1.2-дигидро-3Η.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-3.8-дион гидрохлорид
Суспензию (1Я)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1.2-дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-
3.8-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13 (к)) или 15 (ά) (50 мг. 0.100 ммоль) в хлороформе (3 мл) и метаноле (0.150 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0.042 мл. 0.301 ммоль) и перемешивали в течение 0.25 ч (суспензия превратилась в раствор). Затем добавляли 7-фтор-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. νθ 2002056882. пример 23 (а)) (18.25 мг. 0.100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0.5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67.1 мг. 0.301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (67.1 мг. 0.301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (67.1 мг. 0.301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч не оставалось никакого исходного материала. Добавляли насыщенный раствор NаΗСО3 (30 мл). затем 20% МеОЧ/ЭСМ (30 мл) и водную фазу экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водную фазу снова экстрагировали дважды 20% МеОЧ/ЭСМ (2х30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над №18О4. фильтровали и упаривали. получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% МеОИ/ЭСМ). получая 35 мг свободного основания целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета (74.7%).
- 67 015821
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,21-1,41 (м, 2Н), 1,76-1,92 (м, 2Н), 2,10-2,39 (м, 2Н), 2,41-2,52 (м, 1Н), 2,61-2,79 (м, 2Н), 2,86-2,98 (м, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 4,18-4,29 (м, 4Н), 4,38-4,43 (м, 1Н), 4,51-4,62 (м, 1Н), 4,94-5,05 (м, 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,58 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 468 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ЭСМ/МеОН и обрабатывали 1 экв. раствора 1 М НС1 в ЕьО. Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (Р2О5), получая целевое соединение как гидрохлорид в форме твердого вещества темно-желтого цвета (36 мг).
Пример 58. (1Я)-1-[(4-{[(8-Фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид
Суспензию (1 В)-1 -[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-
3,8-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 13 (к) или 15 (ά)) (50 мг, 0,100 ммоль) в хлороформе (25 мл) и метаноле (1,250 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота обрабатывали триэтиламином (0,042 мл, 0,301 ммоль) и перемешивали в течение 0,25 ч (суспензия превратилась в раствор). Затем добавляли 8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегид (в отношении синтеза см. ^№О 2007122258, пример 8 (Ь)) (19,62 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 1 ч еще оставался исходный материал, поэтому добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Все еще оставался исходный материал, поэтому добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67,1 мг, 0,301 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 (30 мл), затем 20% МеОН/ОСМ (30 мл) и водную фазу экстрагировали и затем отделяли от органического слоя. Водную фазу снова экстрагировали дважды 20% МеОН/ОСМ (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали Ыа8О4, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% МеОН/ОСМ), получая 26 мг свободного основания целевого соединения в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1,20-1,41 (м, 2Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 2,09-2,35 (м, 2Н), 2,42-2,52 (м, 1Н), 2,55-2,78 (м, 2Н), 2,85-2,99 (м, 1Н), 3,08-3,15 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 4,22-4,48 (м, 5Н), 4,51-4,63 (м, 1Н), 4,95-5,06 (м, 1Н), 6,32 (д, 1Н), 6,61-6,72 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 468 (МН+).
Свободное основание целевого соединения растворяли в небольшом количестве ЭСМ/МеОН и обрабатывали 1 экв. раствора 1 М НС1 в ЕеО. Растворители удаляли и твердое вещество высушивали в эксикаторе (Р2О5) в течение ночи, получая целевое соединение как гидрохлорид в форме твердого вещества желтого цвета (26,6 мг, соответствие с продуктом).
Пример 59. (1В)-1-[(4-{ [(2-Оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион
хдсд
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1Я)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (в отношении получения см. пример 5 А (])) (80 мг, 0,266 ммоль), 2-оксо-2Н-хромене-7-карбальдегид (в отношении синтеза см. VО 2008009700, пример 224) (46,4 мг, 0,266 ммоль) и ЫаНСО3 (100 мг, 1,190 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (4 мл) и метаноле (1 мл), получая коричневый раствор. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг, 0,533 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагель и очищали с использованием 0-10% МеОН/ОСМ (1% ХН4ОН), получая целевое соединение как свободное основание (30 мг, 0,064 ммоль, выход 24,07%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. ЬСМ8 и 1Н ЯМР соответствовали желаемому продукту.
- 68 015821
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 1,20-1,39 (м, 2Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 1,90-2,09 (м, 1Н), 2,13-2,31 (м, 2Н), 2,39-2,50 (м, 1Н), 2,56-2,70 (м, 2Н), 2,90-3,10 (м, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,32-4,58 (м, 2Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 6,20-6,39 (м, 3Н), 7,19-7,28 (м, 2Н), 7,39-7,51 (м, 3Н), 7,62-7,71 (м, 1Н).
М8 (Е8+) т/ζ 459 (МН+).
Пример 60. (1К)-1-[(4-{[(7-Хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1К)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (в отношении получения см. пример 5 (])) (45 мг, 0,134 ммоль), 7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-карбальдегид (полученный (1) восстановлением 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. VО 2003064421, пример 15 (с)) с использованием Ь1А1Н4, с получением (7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)метанола и затем (2) окислением с использованием МпО2), (29,2 мг, 0,147 ммоль) и №1НСО3 (100 мг, 1,190 ммоль) в дихлорметане (ИСМ) (4 мл) и метаноле (1 мл), получая коричневую суспензию. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (56,6 мг, 0,267 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагель и очищали с использованием 0-10% МеОН/ОСМ (1% ΝΗ^Η), получая целевое соединение как свободное основание (9,4 мг, 0,019 ммоль, выход на 14,57%).
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 1,49-1,70 (м, 2Н), 2,00-2,17 (м, 2Н), 2,28-2,49 (м, 2Н), 2,72-2,81 (м, 1Н), 2,89-2,94 (м, 1Н), 3,05-3,20 (м, 3Н), 3,38 (с, 2Н), 3,50-3,58 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,20-4,24 (м, 2Н), 4,434,50 (м, 2Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 6,28-6,35 (м, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,78-7,83 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 483/485 (МН+).
Пример 61. (1К)-1 -[(4-{ [(7-Хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил)метил]амино }-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион
В круглодонную колбу на 10 мл добавляли (1К)-1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (в отношении получения см. пример 5А (])) (75 мг, 0,223 ммоль), 7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-карбальдегид (полученный (1) восстановлением 7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-карбальдегида (в отношении синтеза см. VО 2003087098, пример 306 (е)) с использованием с получением (7-хлор3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил)метанола и затем (2) окислением с использованием МпО2)) (47,8 мг, 0,223 ммоль) и NаΗСО3 (100 мг, 1,190 ммоль) в ИСМ (4 мл) и метаноле (1 мл), получая коричневую суспензию. Добавляли сульфат натрия (200 мг, 1,408 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 15 ч добавляли триацетоксиборгидрид натрия (94 мг, 0,445 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагель и очищали с использованием 0-10% МеОИ/ЭСМ (1% ΝΗ^Η), получая целевое соединение как свободное основание (45 мг, 0,090 ммоль, выход на 40,5%).
ЬСМ8 и 1Н ЯМР соответствовали желаемому продукту.
Ή ЯМР (Ό-4 МеОН, 400 МГц) δ 1,20-1,45 (м, 2Н), 1,65-1,92 (м, 2Н), 2,19-2,39 (м, 2Н), 2,42-2,71 (м, 2Н), 2,82-3,10 (м, 5Н), 3,65-3,80 (м, 4Н), 4,40-4,50 (м, 2Н), 5,05-5,20 (м, 1Н), 6,25-6,35 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,72-7,83 (м, 2Н).
М8 (Е8+) т/ζ 483/485 (МН+).
Пример 62. (1К)-1-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион
Суспензию (1К)-1 -[(4-амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8нафтиридин-4,9-диона дигидрохлорида (в отношении получения см. пример 5А (])) (0,075 г, 0,201 ммоль)
- 69 015821 в дихлорметане (5 мл) и метаноле (1 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере аргона обрабатывали 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-карбальдегидом (полученным (1) восстановлением 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-карбоксальдегида (в отношении синтеза см. АО 2003087098, пример 301 (ά)) с использованием Ь1А1Н4, с получением 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2Ь][1,4]тиазин-6-илметанола и затем (2) окислением с использованием ΜηΟ2)) (0,036 г, 0,201 ммоль), бикарбонатом натрия (0,150 г, 1,786 ммоль) и сульфатом натрия (0,300 г, 2,112 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Раствор затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,128 г, 0,603 ммоль) и перемешивали в течение 65 ч. Раствор упаривали, суспендировали в СН3ОН, адсорбировали на силикагель и хроматографировали на силикагеле (0-15% СН3ОН в ΩΟ’Μ (с 1% ΝΉ/ОН)), получая целевое соединение как свободное основание (59 мг, 63%) в форме твердого вещества бежевого цвета.
Ή ЯМР (ДМСОЛ6, 400 МГц) δ 1,02-1,27 (м, 2Н), 1,61-1,78 (м, 2Н), 1,81-1,96 (с, 1Н), 2,01-2,19 (м, 2Н), 2,28-2,38 (м, 1Н), 2,67-2,79 (м, 1Н), 2,82-2,98 (м, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 3,55-3,61 (м, 2Н), 4,21-4,34 (м, 2Н), 4,91-4,99 (м, 1Н), 6,10-6,19 (м, 2Н), 6,48-6,52 (д, 1Н), 6,69-6,75 (с, 1Н), 7,12-7,19 (д, 1Н), 7,71-7,82 (д, 2Н).
Μ8 (Е8+) т/ζ 465 (МН+).
Пример 63. 1-[(4-{[(2,3-Дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион гидрохлорид (2:1 смесь К:8)
Целевое соединение получали из 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (2:1 смесь К:8, в отношении получения см. пример 11 (ά)) и
2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (в отношении синтеза см. АО 2004058144, пример 60) согласно общему способу примера 12. Ή ЯМР, ЬС-Μδ и образование моногидрохлорида, как в примере 6А.
Пример 64. 1-({4-[([1,3]Оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион (2:1 смесь 8:К)
Целевое соединение получали из 1-[(4-амино-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-диона (2:1 смесь 8:К, полученного аналогично примеру 11 (а-ά)), но с использованием 7-(метилокси)-1-[(2К)-2-оксиранилметил]-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (в отношении синтеза см. пример 5 (Г)) и 2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-карбальдегида (в отношении синтеза см. АО 2004058144, пример 60) согласно общему способу примера 12. Ή ЯМР, ЬС-Μδ и образование моногидрохлорида, как в примере 6А.
Соединения получены с использованием указанных исходных материалов согласно способу, примера 5 (к), см. таблицу.
- 70 015821
Пример номер Форма соли Структура Исходные материалы (в отношении получения смуказанные примеры)
65 ди-НС1 М8 (Е5+) ιη/ζ432(ΜΗ+) н __<·ΝΧ__Ν хег Γν° (1Й)-1-[(4-Амино1пяперидинил)метил]-к2’ дигидро-4Н,9Нкммдюо[1,2,ЗЧ)]И,8нафтиридин -4,9«дион дигидро хлорид (Пример 5А(])) 1 Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин- 2-карб альдегид (коммерческий) (1К)-1-[(4-Амино-1лилермдинил)метил]-1,2 дигидро-4 Н,9Нимидазо[ 1Д ,8- нафтнрядин-4,9-днон дигидрохлорид (Пример 5 А())) 1 Н-пирроло[2,3-Ь1пиридин2-карбальдегид (коммерческий)
66 свободное основание М& (Е5 ц τη/ζ43ϊ(ΜΗ+) ΊΧΓ
67 ДИ-НС1 М8 (Е8+) т/ζ 480(МН+) ЧХГ (1 К)-1-[(4-Амино-1липеридинил)метил]-1,2дигидрО’4Н,9Н' имидазо[1,2»3-у]-1 Лнафтнридин-4,9-дион дигидрохлорид (Пример 5А<3» 8'Фтор-3 -ОКСО-3.4-д и ги дро 2Н-1,4*бензоксазин-бкарбалъдегид (в отношении синтеза см. №02006014580 Пример получения 15)
68 ди-НС1 М3 (Е8+) т/ζ 466(МН+) хТХ (1 К)-1-((4-Амино-1пиперидинил)метил)-1,2дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3'У1-1,8нафтиридин«4,9'дион дигндрохлорид
- 71 015821
(Пример 5 Α(ϊ)) 8-фтор-3,4-дигидро-2Н’1,4· бензоксазин-6карбальдегид Полученный (I) восстановлением 8-фтор-Зоксо-3,4-дигидро-2Н· 1,4бензоксазин'6’ карбдльдегидз (в отношении синтеза см. №02006014580 Пример получения 15) С использованием иА1Н< с получением (8фтор'ЗД’Дигидро-ЗН- 1,4-бензоксазин-6ил)метанола и затем (2) окислением с использованием МпО:))
69 свободное основание М8 (Е5+) т/г484СМН+) ххг (1К)-1-[(4-Амино-Ь пнперидинил )метнл]-1,2 дм гидро-4 Н, 9 Н* имидазо[1,2,3-|]]-1,8нафтиридин*4,9-днон дигидрохлорид (Пример 5Аф) 7,8-Дифтор-3,4-дигидро2Н-1,4«бензоксазцн-6карбальдегад Полученный (1) восстановлением 7,8дифтор-З-оксо-3,4дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6метилкарбоксилата с использованием ΕιΑΙΗι С получением (7,8-дифтор3,4-Дигидро-2Н-1,4бензоксазин-бил)метанола и затем (2) окислением с использованием МпСь))
- 72 015821
70 свободное основание М8 (Е8+) τη/ζ 513/515(МН+) ххг (1К)-Ь[(4-Амино-Ь пиперидин ил) метил]-1.2днгадро-4Н,9Нимидазо[1 ДЗ-ц]-1,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорид (Пример 5 Аф) 7-Хлор-3-оксо-3,4-дигидро2Н-пиридо[3,2ЬЦ1,4)тиазмн-бкарбальдегид (в отношении синтеза см. №003087098 ЕхЗО6(е))
71 Мопо-НС1 М8 (Е8+) т/ζ 453(МН+) л-гСнаА) XXX (1й.)-14(4-Амино-1гашеридннил)метил]-1,2дигидро-4Ц,9Нимидазо[ 1,2,3-ΐί]-1,8· нафл1ридин-4.9-Д}юн дигндрохлорид (Пример 5Аф» 6,7-Ди гидро-5 Н-тйено[3,2Ь]пиран-2-карбальдегид (в отношении синтеза см. №02007122258 Пример 88(с))
72 Мопо-НС1 М8 (Е8+) т/ζ 454(МН+) (2к)-2-{(4-Амино-1пйперндинил)метил}-1,2дигидро-ЗК8Н-2а,5,8атриэзааценафтилен-3,8дион (Пример 16А0) способ В) 6,7-Дигидро-5Н-тиено(3,2Ь]пиран-2-карбальдегид (в отношении синтеза см. №02007122258 Пример 88(с))
73 Мопо-НС! М8 (Е8+) т/ζ 454(МН+) гαΟήСр) χχτ 0 (1В>1-((4-Амино-Ь пилеридинил)метил]-1,2дягидро-ЗН,8Н-2а,5,8атриазааце нафтилен-3,8дион дигидрохдорид (Пример ЗА(Е) или 15(Д)) 6,7-Дигидро-5Н-тиено(3,2Ь]пиран-2-карбальдегид (в отношении синтеза см. №02007122258
- 73 015821
Пример 88(с))
74 ДИ-НС1 М8 (Е8+) т/ζ 448(ΜΗΌ 1— ТП0 (1К)-Ч(4-Амцно-1- пиперидинил)метил]' 1,2дигидро*4Н,9Нимидазо( 1,2,3-^)-1,8нафтиридин-4,9-дион ДИГЙДрОХЛОрИД (коммерческий)
75 ДИ-НС1 М8 (ЕЗ+) т/ζ 492(МН+) °хйг (1К)-1-[(4-Амнно-1пиперидинил)метил)-1,2дигидро-4Н,9Ниммдазо[ 1,2,5-//)-1,8нафтиридинЧ^-дион дигндрохлорад (Пример 5А(]}) 4-оксо -2,3 ,4>5-тетраги дро1,5-бснзотмазепин-7карбалъдегид (в отношении синтеза см. ^02004058144 Пример 128(е)
76 ди-НС! М5 (Е8+) т/ζ 463(МН+) /--( 5--/ Н К/ С Ои (1&Н-[(4- Амино-1иипервдинил) метшт]-1,2днгидроЧН,9Нимидазо[ 1,2,3-ϋ]’ 1,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорнд (Пример 5Аф) 8-Метил-2,Э“ДИгидро-1,4бензодиоксин-6карбальдегид (полученный из 8-бром-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6карбальдегида(в отношении синтеза см. ΨΟ2007122258 Пример 31 (с)) путем катализируемой палладием реакпии сочетания 5тй1е с использованием тетраметилолова)
- 74 015821
77 свободное основание М3 (Е8+) ιη/ζ464(ΜΗ+) ΧΙΤ (1 К.)-1-((4-Амино-1- пиперидинил)х*етил]-1,2дйгидро-4Н,9Нимидазо[ 1^,3-1))-1,8нафтиридия-4,9-дион дигидрохлорид (Пример 5Аф) 3,4'Дигидро-2Н-1,4бензотиазин-6карб альдегид (в отношении синтеза см. №02003087098 Пример 214)
78 ДИ-НС1 М3 (ЕЗ+) т/ζ 478(МН+) ха° (1&)-1-[(4-АминоЧпиперидииил)метил}-1,2дигидро-4Н,9Нимидазо[1,2,3’Ц]-1,8нафтиридин-4,9-дион дигидрохлорнп (Пример 5Аф) 2.3.4.5- Тетрагидро-1,5бензотиазепнн-7карбальпегид {полученный из 4-0X00-2,3,4,5тетрагйдро-1,5бензотиазепин-7метилкарбоксилата (в отношении синтеза см. №02007016610, Пример получения 18(с)) обработкой комплексом боран-ТНГ с получением 2.3.4.5- тетрагидро-1,5бензотвазепин-7метилкарбоксилата, затем обработкой полученного соединения ΕίΑΙΗφ с получением 2,3,4,5тетрагидро· 1,5бензотиазепин-7нлметанола и финальной обработкой МпОа
- 75 015821
79 ДИ-НС1 М8 (Е5+) т/ζ 4бб(МН+) ххг р (1К)-1-[(4-Амино-1пиперндини^меги л]-1,2дигидро-4Н,9Н- нафтирндин-4.9-дион дигидрохлорид (Пример 5 Аф) 7-фтор-3,4‘ДИГйдро-2Н-1,4бензоксазин-6-карбальдегнд (полученный из 7-фтор-Зоксо-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-6карбонитрила (в отношении синтеза см. XV02002056882, Пример 8(Ь)) обработкой диизобути лалюм ннийгидридом)
Пример получения А. 6,7-Дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазин-3-карбальдегид.
(a) 3,4,6-Трихлорпиридазин.
Его получали небольшим изменением способа, описанного Казпаг е1 а1., Nис1еο8^άе8 & Nис1еοΐ^άе8 (1994), 13(1-3), 459-79.
Гидразинсульфат (51 г) суспендировали в воде (250 мл), нагревали с обратным холодильником и добавляли по каплям ангидрид броммалеиновой кислоты (90,38 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакцию повторяли с 29 г гидразинсульфата, 53 г ангидрида броммалеиновой кислоты и 130 мл воды. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и ацетоном и высушивали в виде объединенной загрузки в вакууме, получая 4-бром-1,2-дигидро-3,6-пиридазиндион в форме твердого вещества белого цвета (113 г).
Это твердое вещество в двух загрузках обрабатывали оксихлоридом фосфора (2x200 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали, упаривали и азеотропно обрабатывали толуолом. Остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще два раза экстрагировали ЭСМ. Органические экстракты высушивали и упаривали. Этот остаток повторно растворяли в дихлорметане и хроматографировали на силикагеле (300 г) (ЭСМ в качестве элюента), получая твердое вещество белого цвета (101,5 г, 87%). (Анализ ЬС/М8 показал приблизительно 20-30% примесей, изомеров бром-дихлорпиридазина).
М8 (+уе ион электрораспыление) т/ζ 184/185/186 (МН+), трихлорпиридазин.
М8 (+уе ион электрораспыление) т/ζ 228/229/231 (МН+), бром-дихлорпиридазин.
(b) 2-[(3,6-Дихлор-4-пиридазинил)окси]этанол.
Раствор этиленгликоля (55 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывали приблизительно при 0°С (охлаждающаяся ванна со льдом) гидридом натрия (60%-ная дисперсия в масле, 5,9 г) в течение 40 мин. После завершения добавления добавляли частями 3,4,6-трихлорпиридазин (27 г), содержащий изомеры бром-дихлорпиридазина в качестве примесей, и промывали сухим ТНЕ (50 мл), смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали (до 1/3 объема), затем разбавляли водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом (5ж) и этилацетатом (3Ж). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и упаривали и твердые частицы отфильтровывали и промывали СНС13 (3ж) и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи при 40°С, получая твердое вещество белого цвета (25,5 г, 83%), содержащее некоторое количество бромзамещенного производного (10-15%).
М8 (+уе ион электрораспыление) т/ζ 209/211 (МН+).
М8 (+уе ион электрораспыление) т/ζ 255/7 (МН+), бромзамещенное производное.
(c) 3 -Хлор-6,7-дигидро [1,4] диоксино [2,3 -с] пиридазин.
Раствор 2-[(3,6-дихлор-4-пиридазинил)окси]этанола, содержащий некоторое количество бромзамещенного производного (15,46 г; 0,0703 моль) в сухом 1,4-диоксане (1,2 л) обрабатывали гидридом лития (2,3 г; 0,28 моль), добавляемым частями и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч в атмосфере аргона, затем нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили влажным 1,4-диоксаном, затем охлаждали смесью воды со льдом. Раствор упаривали до половины объема, устанавливали рН 8 с помощью 5 М соляной кислоты и упаривали досуха. Добавляли воду и остаток экстрагировали 5x хлороформом, высушивали (сульфат натрия) и упаривали, получая твердое вещество белого цвета (12,4 г, приблизительно 77%) (содержащее приблизительно 15% бромзамещенного соединения).
М8 (+уе ион электрораспыление) т/ζ 173/5 (С1 МН+); 217/9 (Вг МН+).
- 76 015821 (ά) 3-Этенил-6,7-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридазин.
Раствор 3-хлор-6,7-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридазина (13,6 г, 0,079 моль), содержащий приблизительно 15% бромзамещенного соединения, в диметоксиэтане (400 мл) дегазировали в атмосфере аргона в течение 10 мин, затем добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г), карбонат калия (10,33 г), комплекс 2,4,6-тривинилциклотрибороксана и пиридина (11,32 г) и воду (55 мл). Смесь нагревали при 95°С в течение 48 ч и охлаждали и упаривали досуха. Смесь обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали (5ж) ЭСМ. Экстракты высушивали (сульфат натрия), упаривали и остаток хроматографировали на силикагеле (500 г), элюируя 0-100% этилацетат-гексан, получая продукт (6,43 г, 50%) [также некоторое количество неочищенных фракций (1,8 г)].
М8 (+уе ион электрораспыление) т/ζ 165 (МН+).
(е) Целевое соединение.
Раствор 3-этенил-6,7-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридазина (11,58 г) в смеси 1,4-диоксан/вода (600 мл/180 мл), охлажденный на льду, обрабатывали водным раствором тетроксида осмия (4% вес./об., 25 мл) и перйодатом натрия (43 г). Этой смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и через 7 ч при перемешивании смеси упаривали досуха и азеотропно обрабатывали 1,4-диоксаном. Добавляли силикагель, 1,4-диоксан и хлороформ и смесь упаривали досуха в течение ночи, затем добавляли на колонку с силикагелем (400 г) и хроматографировали, элюируя хлороформом, затем 0-100% этилацетата в гексане, получая твердое вещество белого цвета (7,55 г, 64%).
М8 (+уе ион электрораспыление) т/ζ 167 (МН+).
Биологическая активность.
Тест на противомикробную активность.
Полноклеточную противомикробную активность определяли микроразбавлением бульона, используя процедуру, рекомендованную Институтом клинических и лабораторных стандартов (СЬ81), Документ М7-А7, Способы проведения тестов на способность к разбавлению в отношении бактерий, которые Растут Аэробно. Соединения проверяли в последовательных двукратных разведениях в диапазоне от 0,016 до 16 мкг/мл.
Минимальную ингибирующую концентрацию (М1С) определяли как самую низкую концентрацию соединения, которая ингибировала видимый рост. Зеркальныое считывающее устройство использовали для помощи в определении результата М1С.
Соединения оценивали против грамположительных организмов, выбранных из 81арйу1ососси8 аигеик, 81гер1ососси5 риеитошае, 81гер1ососси8 руодеиек, Еи1егососсик Гаеса11< и Еи1егососсик Гаесшт.
Кроме того, соединения оценивали против грамотрицательных организмов, выбранных из НаеторЫ1и8 тПиен/ае, Могахе11а са1аггйа118, ЕксНепсЫа соБ, РкеЮотоиак аегидшока, Рго1еик ттЬШк, Еи1егоЬас1ег с1оасае, Еи1егоЬас1ег аегодеиек, К1еЬще11а риеитошае и 81епо1горНотопа5 таИорЫНа.
Каждый из перечисленных примеров, идентифицированных в настоящем изобретении, кроме примеров 71-73 и 76-79, проверяли в форме по меньшей мере одной иллюстрированной соли или в форме свободного основания. Если не указано иное, проверенные примеры имели М1С<2 мкг/мл против штамма по меньшей мере одного из указанных выше организмов, за исключением примера 9, который имел М1С<4 мкг/мл против штамма по меньшей мере одного из указанных выше организмов. По меньшей мере для одного штамма каждого указанного выше организма по меньшей мере один пример имел М1С<2 мкг/мл.
Тест ингибирования МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818 Н37Ку.
Измерение минимальной ингибирующей концентрации (М1С) для каждого проверенного соединения осуществляли в 96-луночных плоскодонных планшетах для микротитрования из полистирола. Осуществляли 10 двукратных разведений лекарственного средства в беспримесном диметилсульфоксиде, начиная с 400 мкМ. 5 мкл этих растворов лекарственного средства добавляли к 95 мкл среды М^άά1еЬ^оок 7Н9. (Линии А-Н, ряды 1-10 на планшете). Изониазид использовали в качестве положительного контроля, готовили 8 двукратных разведений изониазида, начиная с 160 мкг/мл-1, и 5 мкл этой кривой контроля добавляли к 95 мкл М^άά1еЬ^оок 7Н9 (Э|Гсо Са!а1одие КеГ. 271310)+среда АЭС (Вес1ои Оюкткоп Са1а1одие КеГ. 211887). (Ряд 11, линии А-Н). 5 мкл беспримесного ДМСО добавляли к ряду 12 (рост и чистый контроль).
Инокулум стандартизировали до приблизительно 1x10’ КОЕ/мл и разбавляли 1 в 100 в среде М^άά1еЬ^оок 7Н9+АЭС и 0,025% Т\уееп 80 (81дта Р4780), чтобы получить конечный инокулум штамма Н37Ку (АТСС25618). 100 мкл этого инокулума добавляли ко всем планшетам, кроме лунок С-12 и Н-12 (чистый контроль). Все планшеты помещали в герметизированную коробку, чтобы предотвратить высыхание периферических лунок и инкубировали при 37°С без взбалтывания в течение 6 дней. Раствор диазорезорцина получали, растворяя одну таблетку диазорезорцина (таблетки тиазорезорцина для тестирования молока; КеГ 330884Υ ννκ 1и1егиаЕоиа1 Б-Ιά) в 30 мл стерильного РВ8 (фосфатный буферный солевой раствор). 25 мкл этого раствора добавляли к каждой лунке. Флуоресценцию измеряли (8рес!гатах М5 Мо1еси1аг Оеукек, возбуждение 530 нм, эмиссия 590 нм) через 48 ч, чтобы определить значение М1С.
- 77 015821
Примеры 1-4, 5А, 6А, 7-9, 12, 13А, 14, 15, 16А, 17А, 19А, 20, 23-32, 34, 37-44, 46-50, 53-57, 59 и 63 проверяли в тесте на ингибирование МусоЬас1епит 1иЬегси1о818 Н37Кт.
Примеры 2, 4, 5А, 6А, 7, 8, 12, 13А, 14, 16А, 19А, 20, 23-26, 28-32, 34, 37, 39, 40, 42, 44, 46, 49, 50, 56, 59 и 63 показали значение М1С ниже 2,0 мкг/мл.
Примеры 4, 5А, 7, 8, 12, 13А, 14, 16А, 19А, 25, 26, 30-32, 37, 40, 49, 50 и 56 показали значение М1С 1,0 мкг/мл или ниже.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и/или Ν-оксид а—ΝΚ2—ин5 в которой Ζ1 и Ζ2 независимо выбраны из СН и Ν;
    К1а и К1Ь независимо выбраны из водорода; галогена; циано; (С1-6)алкила; (С1-6)алкилтио; трифторметила; трифторметокси; карбокси; гидрокси, в случае необходимости замещенного (С1-6)алкилом или (С1-6)алкоксизамещенным (С1-6)алкилом; (С!-6)алкоксизамещенного (С1-6)алкила; гидрокси(С!-6)алкила;
    аминогруппы, в случае необходимости Ν-замещенной одним или двумя (С1-6)алкильными, формильными, (С1-6)алкилкарбонильными или (С1-6)алкилсульфонильными группами; и аминокарбонила, в котором аминогруппа в случае необходимости замещена (С1-4)алкилом; при условии, что К1а обозначает Н, когда Ζ2 обозначает Ν, и К1Ь обозначает Н, когда Ζ1 обозначает Ν;
    К2 обозначает водород или (С1-4)алкил или вместе с К6 образует Υ, как определено ниже;
    А обозначает группу (ί) (1Ь) в которой К3 имеет значения, определенные для К1а и К1Ь, или обозначает оксо; п=1 или 2; или
    А обозначает группу (ίί) (ίί) жду ν3 и Ν;
    X обозначает О, СК4К8 или ΝΚ6;
    один К4 имеет значения, определенные для К1а и К1Ь, а остальные и К8 обозначают водород или один К4 и К8 вместе обозначают оксо, а остальные обозначают водород;
    К6 обозначает водород или (С1-6)алкил или вместе с К2 образует Υ;
    К7 обозначает водород; галоген; гидрокси, в случае необходимости замещенный (С1-6)алкилом; или (С1-6)алкил;
    Υ обозначает СК4К8СН2; СН2СК4К8; (С=О); СК4К8; СК4К8(С=О) или (С=О)СК4К8 или когда X обозначает СК4К8, К8 и К7 вместе обозначают связь;
    и выбран из СО и СН2 и
    К5 обозначает в случае необходимости замещенную бициклическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (В) (В) содержащую до четырех гетероатомов в каждом кольце, в которой по меньшей мере одно из колец (а) и (Ь) является ароматическим;
    X1 обозначает С или Ν, когда является частью ароматического кольца, или СК14, когда является частью неароматического кольца;
    X2 обозначает Ν, ΝΚ13, О, 8(О)Х, СО или СК14, когда является частью ароматического или неароматического кольца, или может, кроме того, обозначать СК14К15, когда является частью неароматического
    - 78 015821 кольца;
    Х3 и Х5 независимо обозначают Ν или С;
    Υ1 обозначает линкерную группу из 0-4 атомов. каждый атом которой независимо выбран из Ν. ΝΚ13. О. 8(О)Х. СО и СЯ14. когда является частью ароматического или неароматического кольца. или может дополнительно представлять собой СЯ14Я15. когда является частью неароматического кольца;
    Υ2 обозначает линкерную группу из 2-6 атомов. причем каждый атом Υ2 независимо выбран из Ν. ΝΚ13. О. 8(О)Х. СО. СЯ14. когда является частью ароматического или неароматического кольца. или может дополнительно представлять собой СЯ14Я15. когда является частью неароматического кольца;
    каждый из Я14 и Я15 независимо выбран из Н; (С1-4)алкилтио; галогена; карбокси(С1-4)алкила; (С1-4)алкила; (С1-4)алкоксикарбонила; (С1-4)алкилкарбонила; (С1-4)алкокси(С1-4)алкила; гидрокси; гидрокси (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; нитро; циано; карбокси; амино или аминокарбонила. в случае необходимости моно- или дизамещенных (С1-4)алкилом; или
    Я14 и Я15 могут вместе обозначать оксо;
    каждый Я13 независимо обозначает Н; трифторметил; (С1-4)алкил. в случае необходимости замещенный гидрокси. (С1-6)алкокси. (С1-6)алкилтио. галоген или трифторметил; (С2-4)алкенил; (С1-4)алкоксикарбонил; (С1-4)алкилкарбонил; (С1-6)алкилсульфонил; аминокарбонил. в котором аминогруппа в случае необходимости моно- или дизамещена (С1-4)алкилом; и каждый х независимо означает 0. 1 или 2.
  2. 2. Соединение по п.1. в котором:
    (ί) Ζ1 и Ζ2. оба. обозначают СН;
    (ίί) Ζ1 обозначает N и Ζ2 обозначает СН;
    (ΐϊϊ) Ζ1 обозначает СН и Ζ2 обозначает Ν.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1 или 2. в котором Я1а обозначает водород и Я1Ь обозначает водород.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3. в котором А обозначает (1а). п=1 и Я3 обозначает Н или гидрокси в положении 3; А обозначает (ίί); X обозначает СЯ4Я8; где Я8 обозначает Н и Я4 обозначает Н или ОН; или А обозначает (ίί); X обозначает О; Я7 обозначает Н и V1. V2 и V3. каждый. обозначают СН2.
  5. 5. Соединение по п.4. в котором А обозначает пиперидин-4-ил или пирролидин-4-илметил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5. в котором υ обозначает СН2.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6. в котором Я5 обозначает ароматическое гетероциклическое кольцо (В). имеющее 8-11 кольцевых атомов. включая 2-4 гетероатома. из которых по меньшей мере один представляет собой Ν или ΝΚ13; Υ2 содержит 2-3 гетероатома. один из которых представляет собой 8 и 1-2 представляют собой Ν. причем один Ν связан с X3. или гетероциклическое кольцо (В) имеет кольцо (а) ароматическое. выбранное из. в случае необходимости. замещенного бензо. пиридо. пиридазино и пиримидино. и кольцо (Ь) неароматическое; и Υ2 имеет 3-5 атомов. включая по меньшей мере один гетероатом. где О. 8. СН2 или ΝΕ13 связан с X5. причем Я13 является отличным от водорода. и либо ΝΗί'Ό связан через Ν с X3. либо О. 8. СН2 или ΝΗ связаны с X3.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6. в котором Я5 выбран из следующих соединений:
    3-оксо-3.4-дигидро-2Н-пиридо [3.2-Ь][1.4]оксазин-6-ил;
    3-оксо-3.4-дигидро-2Н-пиридо [3.2-Ь][1.4]тиазин-6-ил;
    2.3-дигидро [1.4] диоксино [2.3-с]пиридин-7-ил;
    [1.3] оксатиоло [5.4-с] пиридин-6-ил;
    6-фтор-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-7-ил;
    2.3- дигидро [1.4] оксатиино [2.3-с] пиридин-7 -ил;
    3.4- дигидро -2Н -пирано [2.3-с] пиридин-6-ил;
    5-фтор-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-7-ил;
    5-карбонитро-2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-7-ил;
    2.3-дигидробензо [1.4] диоксин-6-ил.
  9. 9. Соединение по п.1. выбранное из следующих соединений:
    1-({4-[(2.3-дигидро [1.4] диоксино [2.3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2дигидро-3Н.8Н-2а.5.8а-триазааценафтилен-3.8-дион;
    1-({4-[([1.3]оксатиоло[5.4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2-дигидро-4Н.9Нимидазо [1.2.3-у]-1.8 -нафтиридин-4.9 -дион;
    1-({4-[(2.3-дигидро [1.4] диоксино [2.3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2дигидро-4Н.9Н-имидазо [1.2.3-у]-1.8-нафтиридин-4.9-дион;
    1 -({4-[(7-бром-3 -оксо-3.4-дигидро-2Н-пиридо [3.2-Ь][1.4]тиазин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2-дигидро-4Н.9Н-имидазо[1.2.3-у]-1.8-нафтиридин-4.9-дион;
    (1Я)-1-({4-[([1.3]оксатиоло[5.4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2-дигидро4Н.9Н-имидазо[1.2.3-у]-1.8-нафтиридин-4.9-дион;
    (1Я)-1-({4-[(2.3-дигидро[1.4]оксатиино[2.3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
    1.2-дигидро-4Н.9Н-имидазо [1.2.3-у]-1.8-нафтиридин-4.9-дион;
    (1Я)-1-({4-[(5.6.7.8-тетрагидро-3-изохинолинилметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1.2-дигидро
    - 79 015821
    4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-({4-[(6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-3-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (1В)-1-({4-[(1,3-дигидрофуро [3,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-({4-[(3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    7-[({1-[(4,9-диоксо-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-1-ил)метил]-4пиперидинил}амино)метил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил;
    1- [(4-{[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (1В)-1-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1В)-1-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
    1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1В)-1-({4-[(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2В)-2-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (28)-2-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    2- ({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2В)-2-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
    1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    2-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (28)-2-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
    1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    2-({4-[(2,3-дигидро [1,4] диоксино [2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1В)-1-({4-[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-илметил)амино]-4-метил-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-({4-метил-4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (2В)-2-({4-[(2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2В)-2-[(4-{ [(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2В)-2-({4-[(3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксатиепино[2,3-с]пиридин-8-илметил)амино]-1пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2В)-2-({4-[([1,3]оксатиоло[4,5-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2В)-2-[(4-{[(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил)метил]амино }-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1В)-1-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-[(4-{[(8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (1В)-1-[(4-{[(7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-[(4-{[(4-хлор-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]оксазин-2-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-[(4-{[(7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пиримидо[5,4-Ь][1,4]тиазин-2-ил)метил]амино}-1пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-({4-[(1,2,3-бензотиадиазол-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (1В)-1-({4-[(2,3-дигидро-1 -бензофуран-5-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1В)-1-({4-[(3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1В)-1-({4-[(2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро- 80 015821
    3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2К)-2-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (2К)-2-[(4-{ [(8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино }-1-пиперидинил)метил] -1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    7-{[(1-{[(2К)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-2-ил]метил}-4пиперидинил)амино]метил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил;
    (2К)-2-({4-[(2,3-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-5-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1К)-1-({4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1К)-1-({4-[([1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (1К)-1-[(4-{[(4-фтор-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]- 1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1К)-1-[((28)-2-{[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-4-морфолинил)метил]-
    1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1К)-1-{[(28)-2-({[(7-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6ил)метил]амино}метил)-4-морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9дион;
    (2К)-2-({4-[([1,2,5]тиадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1К)-1-({4-[(3,4-дигидро-2Н-хромен-7-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (1К)-1-({4-[(2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-илметил)амино]- 1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1К)-1-({4-[(3,4-дигидро-2Н-хромен-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (2К)-2-[(4-{[(5-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1К)-1-{[(2К)-2-({[(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}метил)-4морфолинил]метил}-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1К)-1-[((38)-3-{[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]метил}-1-пирролидинил)метил]-
    1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    7-{[(1-{[(1К)-3,8-диоксо-1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-1-ил]метил}-4пиперидинил)амино]метил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбонитрил; (1К)-1-[(4-{[(7-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1К)-1-[(4-{[(8-фтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион;
    (1К)-1-[(4-{[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    (1К)-1-[(4-{[(7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]оксазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо[1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1К)-1-[(4-{[(7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    (1К)-1-({4-[(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь][1,4]тиазин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
    1,2-дигидро-4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8-нафтиридин-4,9-дион;
    1-[(4-{[(2,3-дигидро[1,4]оксатиино[2,3-с]пиридин-7-ил)метил]амино}-1-пиперидинил)метил]-1,2дигидро -4Н,9Н-имидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    1-({4-[([1,3]оксатиоло[5,4-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-1,2-дигидро-4Н,9Нимидазо [1,2,3-у]-1,8 -нафтиридин-4,9 -дион;
    или свободное основание соединения из таблицы
    - 81 015821 или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 82 015821
  10. 10. (2Я)-2-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
    1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. (2Я)-2-({4-[(3,4-Дигидро-2Н-пирано[2,3-с]пиридин-6-илметил)амино]-1-пиперидинил}метил)-
    1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8-дион гидрохлорид.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для применения в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих.
  13. 13. Применение по п.12 в лечении инфекций верхних и/или нижних дыхательных путей, инфекций кожи и мягких тканей, инфекций мочевых путей и/или туберкулеза.
  14. 14. Применение соединения по п.10 или 11 для получения лекарственного средства для применения в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, в котором бактериальная инфекция вызвана грамположительным организмом, выбранным из 81арйу1ососсик аигеик, 81гер1ососсик риеитошае, 81гер1ососсик руодеиек, Еи1егососсик ГаесаПз и Еи1егососсик Гаесшт, или грамотрицательным организмом, выбранным из НаешорЫ1ик тПнеи/ае, Могахе11а са1аггПа118, ЕксйепсЫа со11, РкеЩотоиак аегцдтока, Рго1еи5 ттаЬШк, Еи1егоЬас1ег с1оасае, Еи1егоЬас1ег аегодеиек, К1еЬк1е11а риеитошае и 81епо1горНотопа8 таЛорЫйа или МусоЬас1егшт 1иЬегси1о818.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в терапии.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в лечении бактериальных инфекций у млеко питающих.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.10 или 11 и фармацевтически приемлемый носитель.
  19. 19. Соединение формулы (ША) формулы (ΙΙΙΒ) или формулы (8) (8) •у. 'У Ю 'У Ί в которых Ь обозначает -Λ-Ν(Ρ , где В обозначает водород, В обозначает В или группу, ко торая может превращаться в нее;
    А, В2, В1' и В1Ь имеют значения, определенные в п.1.
  20. 20. (2В)-2-| (4-Амино-1 -пиперидинил)метил]- 1,2-дигидро-3Н,8Н-2а,5,8а-триазааценафтилен-3,8 дион.
EA200970987A 2007-04-20 2008-04-16 Трициклические азотсодержащие соединения в качестве антибактериальных агентов EA015821B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0707705A GB0707705D0 (en) 2007-04-20 2007-04-20 Compounds
GB0720569A GB0720569D0 (en) 2007-10-19 2007-10-19 Compounds
GB0805311A GB0805311D0 (en) 2008-03-20 2008-03-20 Compounds
PCT/EP2008/054621 WO2008128942A1 (en) 2007-04-20 2008-04-16 Tricyclic nitrogen containing compounds as antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970987A1 EA200970987A1 (ru) 2010-04-30
EA015821B1 true EA015821B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=39580226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970987A EA015821B1 (ru) 2007-04-20 2008-04-16 Трициклические азотсодержащие соединения в качестве антибактериальных агентов

Country Status (32)

Country Link
US (1) US8389524B2 (ru)
EP (1) EP2137196B1 (ru)
JP (1) JP5389013B2 (ru)
KR (1) KR101567096B1 (ru)
CN (1) CN101687887B (ru)
AR (1) AR066111A1 (ru)
AT (1) ATE483717T1 (ru)
AU (1) AU2008240764C1 (ru)
BR (1) BRPI0810064B8 (ru)
CA (1) CA2684659C (ru)
CL (1) CL2008001122A1 (ru)
CO (1) CO6251368A2 (ru)
CR (2) CR11123A (ru)
CY (1) CY1111248T1 (ru)
DE (1) DE602008002912D1 (ru)
DK (1) DK2137196T3 (ru)
DO (1) DOP2009000240A (ru)
EA (1) EA015821B1 (ru)
HK (1) HK1138000A1 (ru)
HR (1) HRP20100574T1 (ru)
IL (1) IL201204A0 (ru)
MA (1) MA31324B1 (ru)
MX (1) MX2009011317A (ru)
MY (1) MY149347A (ru)
NZ (1) NZ579877A (ru)
PE (1) PE20090274A1 (ru)
PL (1) PL2137196T3 (ru)
PT (1) PT2137196E (ru)
SI (1) SI2137196T1 (ru)
TW (1) TWI431006B (ru)
UY (1) UY31038A1 (ru)
WO (1) WO2008128942A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750935C2 (ru) * 2016-06-22 2021-07-06 Вандербильт Юниверсити Положительные аллостерические модуляторы мускаринового ацетилхолинового рецептора m4

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE458737T1 (de) * 2005-10-21 2010-03-15 Glaxo Group Ltd Peri-kondensierte tricyclische verbindungen verwendbar als antibakterielle mittel
EP1847543A1 (de) 2006-04-19 2007-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
DK2215092T3 (da) 2007-10-19 2012-05-07 Boehringer Ingelheim Int Substitueret piperidino-dihydrothienopyrimidin
JP5563466B2 (ja) 2007-10-19 2014-07-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン誘導体
JP5341899B2 (ja) 2007-10-19 2013-11-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヘテロ環置換ピペラジノ−ジヒドロチエノピリミジン
AU2009215327A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azatricyclic antibiotic compounds
EP2300477A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-30 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
MX2010012732A (es) * 2008-05-23 2010-12-07 Glaxo Group Ltd Compuestos que contienen nitrogeno triciclico y su uso como antibacterianos.
CN102164925B (zh) 2008-10-07 2015-04-08 埃科特莱茵药品有限公司 三环噁唑烷酮抗生素化合物
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
AU2010204723A1 (en) 2009-01-14 2011-08-18 The Salk Institute For Biological Studies Methods for screening and compounds that protect against amyloid diseases
AR076222A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-hidroxietil-1h-quinolin-ona y sus analogos azaisotericos con actividad antibacteriana y composiciones farmaceuticas que los contienen
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP2566329B1 (en) * 2010-05-04 2020-09-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Process for synthesizing oxidized lactam compounds
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
CN103113291B (zh) * 2013-02-04 2015-03-04 浙江大学 一种3位烯基吡啶衍生物的合成方法
JP6453216B2 (ja) * 2013-07-23 2019-01-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ縮合環化合物
CN106659717B (zh) * 2014-08-22 2019-09-06 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于治疗淋病奈瑟球菌感染的三环含氮化合物
AU2018255283B2 (en) 2017-04-17 2022-05-26 Ohio State Innovation Foundation Type II topoisomerase inhibitors and methods of making and using thereof
CA3134801A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Glaxomithkline Intellectual Property Development Limited Gepotidacin for use in the treatment of bacterial urinary tract infections
CA3143619A1 (en) 2019-07-05 2021-01-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination for the treatment of infections caused by mycoplasma genitalium
CN115335054A (zh) * 2020-04-02 2022-11-11 葛兰素史克知识产权发展有限公司 用吉泊达星治疗淋病奈瑟氏菌的方案
JP2023524427A (ja) 2020-04-29 2023-06-12 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ゲポチダシンの結晶形態
CN111494241B (zh) * 2020-06-01 2023-03-24 湖北洁世达环保科技有限公司 一种纸巾柔润保湿液
CN116887818A (zh) 2021-02-05 2023-10-13 葛兰素史克知识产权发展有限公司 口服固体剂量制剂
CA3240991A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 Nicole SCANGARELLA-OMAN Gepotidacin and vancomycin for use in the treatment of an infection caused by staphylococcus saprophyticus
EP4316463A1 (en) 2022-08-02 2024-02-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Novel formulation
WO2024068524A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Gepotidacin for use in the treatment of bacterial prostatitis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002004445A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-17 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
WO2004002490A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
WO2007081597A2 (en) * 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents
WO2007122258A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Glaxo Group Limited Tryclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials
EP1900732A1 (en) * 2005-06-24 2008-03-19 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel nitrogenated heterocyclic compound and salt thereof

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403610B1 (en) 1999-09-17 2002-06-11 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
US6962917B2 (en) 2000-07-26 2005-11-08 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterical activity
US6603005B2 (en) 2000-11-15 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
GB0031088D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2002219175A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of cerivastatin sodium
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6602884B2 (en) 2001-03-13 2003-08-05 Aventis Pharma S.A. Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
JP4508650B2 (ja) 2002-01-29 2010-07-21 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
EP2181996A1 (en) 2002-01-29 2010-05-05 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
TW200406413A (en) 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0217294D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2844270B1 (fr) 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
FR2844268B1 (fr) 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
DE50312598D1 (de) 2002-10-10 2010-05-20 Morphochem Ag Komb Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
US7232832B2 (en) 2002-11-05 2007-06-19 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
DE60334016D1 (de) 2002-11-05 2010-10-14 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
AR042486A1 (es) 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
TW200507841A (en) 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US7232833B2 (en) 2003-03-28 2007-06-19 Novexel 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
US7348434B2 (en) 2003-08-08 2008-03-25 Antony Bigot 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2867472B1 (fr) 2004-03-12 2008-07-18 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2008502689A (ja) 2004-06-15 2008-01-31 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
FR2872164B1 (fr) 2004-06-29 2006-11-17 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2008505920A (ja) 2004-07-08 2008-02-28 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
EP1773847A2 (en) 2004-07-09 2007-04-18 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006017326A1 (en) 2004-07-13 2006-02-16 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006012396A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US7655648B2 (en) 2004-08-02 2010-02-02 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1784410A4 (en) 2004-08-09 2009-07-15 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
DE102004041163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-02 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
WO2006032466A2 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
ES2343127T3 (es) 2004-10-05 2010-07-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Nuevos antibioticos de piperidina.
JP5314244B2 (ja) 2004-10-27 2013-10-16 富山化学工業株式会社 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
US7592334B2 (en) 2005-01-25 2009-09-22 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006081179A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1846416A4 (en) 2005-01-25 2009-07-01 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
WO2006081289A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006081264A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006099884A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Actelion Percurex Ag Beta-aminoalcohol antibiotics
US7842810B2 (en) 2005-03-31 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents
KR20080016577A (ko) 2005-05-24 2008-02-21 아스트라제네카 아베 항균 활성을 갖는 아미노피페리딘 퀴놀린 및 이들의아자이소스테릭 유사체
CN101180298B (zh) 2005-05-25 2011-04-27 埃科特莱茵药品有限公司 抗生素衍生物
MY150958A (en) 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US7732460B2 (en) 2005-12-22 2010-06-08 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds, their preparation and their use as antibacterials
DE602007009205D1 (de) 2006-04-06 2010-10-28 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
JP2009532504A (ja) 2006-04-06 2009-09-10 グラクソ グループ リミテッド 抗菌薬
EP2029612A1 (en) 2006-06-09 2009-03-04 Glaxo Group Limited Substituted 1-methyl-1h-quinolin-2-ones and 1-methyl-1h-1,5-naphthyridin-2-ones as antibacterials
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
GB0705672D0 (en) 2007-03-23 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1980251A1 (en) 2007-04-13 2008-10-15 Glaxo Group Limited Pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis
GB0707708D0 (en) 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0707706D0 (en) 2007-04-20 2007-05-30 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2005995A1 (en) 2007-06-22 2008-12-24 Glaxo Group Limited Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
GB0800367D0 (en) 2008-01-09 2008-02-20 Glaxo Group Ltd Compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002004445A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-17 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
WO2004002490A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
EP1900732A1 (en) * 2005-06-24 2008-03-19 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel nitrogenated heterocyclic compound and salt thereof
WO2007081597A2 (en) * 2005-10-21 2007-07-19 Glaxo Group Limited Peri condensed tricyclic compounds useful as antibacterial agents
WO2007122258A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Glaxo Group Limited Tryclic nitrogen containing compounds and their use as antibacterials

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750935C2 (ru) * 2016-06-22 2021-07-06 Вандербильт Юниверсити Положительные аллостерические модуляторы мускаринового ацетилхолинового рецептора m4

Also Published As

Publication number Publication date
PE20090274A1 (es) 2009-04-03
CR20150586A (es) 2016-04-04
US20100137282A1 (en) 2010-06-03
SI2137196T1 (sl) 2011-01-31
MX2009011317A (es) 2009-11-05
CN101687887B (zh) 2012-08-29
CR11123A (es) 2010-03-08
CY1111248T1 (el) 2015-06-11
KR101567096B1 (ko) 2015-11-06
PL2137196T3 (pl) 2011-03-31
BRPI0810064B8 (pt) 2021-05-25
AR066111A1 (es) 2009-07-22
ATE483717T1 (de) 2010-10-15
WO2008128942A1 (en) 2008-10-30
TW200848420A (en) 2008-12-16
CL2008001122A1 (es) 2008-10-24
BRPI0810064B1 (pt) 2021-03-30
US8389524B2 (en) 2013-03-05
NZ579877A (en) 2011-09-30
CA2684659C (en) 2015-11-24
CO6251368A2 (es) 2011-02-21
PT2137196E (pt) 2010-12-16
HK1138000A1 (en) 2010-08-13
DE602008002912D1 (de) 2010-11-18
DOP2009000240A (es) 2009-12-31
KR20100017133A (ko) 2010-02-16
EP2137196B1 (en) 2010-10-06
HRP20100574T1 (hr) 2010-12-31
AU2008240764C1 (en) 2011-10-20
CA2684659A1 (en) 2008-10-30
BRPI0810064A2 (pt) 2019-08-27
TWI431006B (zh) 2014-03-21
DK2137196T3 (da) 2011-01-10
AU2008240764A1 (en) 2008-10-30
JP2010524884A (ja) 2010-07-22
MY149347A (en) 2013-08-30
UY31038A1 (es) 2008-11-28
EA200970987A1 (ru) 2010-04-30
EP2137196A1 (en) 2009-12-30
IL201204A0 (en) 2010-05-17
CN101687887A (zh) 2010-03-31
AU2008240764B2 (en) 2011-04-07
JP5389013B2 (ja) 2014-01-15
MA31324B1 (fr) 2010-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5389013B2 (ja) 抗菌剤としての三環式含窒素化合物
US11229646B2 (en) Method for treating gonorrhea with (2R)-2-({4-[(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-C]pyridin-6-ylmethyl)amino]-1-piperidinyl}methyl)-1,2-dihydro-3H,8H-2A,5,8A-triazaacenaphthylene-3,8-dione
EP2136807A1 (en) Pyrrolo (3, 2, 1-ij) quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis
JP2010524887A (ja) 抗菌剤としての含窒素三環式複素環化合物
US20100184751A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis
US20110009394A1 (en) Tricyclic nitrogen compounds and their use as antibacterial agents
US20110275661A1 (en) Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
ES2351377T3 (es) Compuestos tricíclicos que contienen nitrógeno como agentes antibacterianos.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM