KR101322496B1 - 나프틸아세트산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 중 W, X, Y 및 R1 내지 R7 이 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서와 같이 정의된 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 제조 및 사용 방법 뿐만 아니라, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 I 의 화합물은 CRTH2 수용체에 대한 길항제 또는 부분 효현제이고, 천식과 같은 상기 수용체가 관련된 질환 및 장애 치료에 유용할 수 있다.

Description

나프틸아세트산{NAPHTHYLACETIC ACIDS}
본 발명은 신규한 치환 나프탈렌-2-일 아세트산, 그의 제조, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및, CRTH2 길항제 또는 부분 효현제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘 D2 (PGD2) 는 활성화된 비만 세포에 의해 생산되는 주된 프로스타노이드이고, 알러지성 천식 및 아토피 피부염과 같은 알러지성 질환의 발병에 연루되어 있다. 화학주성인자 수용체-유사체 분자 (CRTH2) 는 프로스타글란딘 D2 수용체들 중 하나이며, T 헬퍼 타입 2 (Th2) 세포, 호산구, 및 호염기구와 같은 알러지성 염증에 수반되는 효과기 세포 상에서 발현된다 (Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999). 이는 Th2 세포, 호산구 및 호염기구의 PDG2-자극 주화성을 중재하는 것으로 나타났다 (Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001). 더욱이, CRTH2 는 호산구의 호흡터짐 및 탈과립을 중재하고 (Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001), Th2 세포에서 전염증성 싸이토카인의 생산을 유도하고 (Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536), 호염기구로부터의 히스타민의 방출을 촉진한다 (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34: 1283-1290). CRTH2 를 인코딩하는 유전자의 서열 변이체는, 그의 mRNA 안정성에 차별적으로 영향을 주는데, 천식과 관련이 있는 것으로 나타났다 (Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004). CRTH2 를 발현하는 순환 T 세포의 수 증가는 또한 아토피 피부염의 심각성과 비례했다 (Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000). 이러한 발견사실들은 CRTH2 가 알러지성 질환에서 전염증성 역할을 한다는 점을 시사한다. 따라서, CRTH2 의 길항제는 천식, 알러지성 염증, COPD, 알러지성 비염 및 아토피 피부염과 같은 장애 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00001
[식 중, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 정의되어 있음]. 추가로, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 제조 및 사용 방법 뿐만 아니라, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 I 의 화합물은 CRTH2 수용체에서 길항체 또는 부분 효현제이고, 천식과 같은, 상기 수용체과 관련된 질환 및 장애 치료에 유용할 수 있다.
달리 언급되지 않으면, 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용된 하기의 특이적인 용어 및 어구가 정의된다:
용어 "부분" 은 하나 이상의 화학 결합에 의한 또다른 원자 또는 분자에 결합되어 있음으로써 분자의 일부분을 형성하는 원자 또는 화학적으로 결합된 원자들의 기를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I 의 변수 R1 내지 R7 은 공유 결합에 의해 화학식 I 의 코어 구조에 결합되어 있는 부분이다.
하나 이상의 수소 원자가 있는 특별한 부분을 언급할 때, 용어 "치환된" 은 해당 부분의 하나 이상의 수소 원자가 또다른 치환기 또는 부분으로 대체되어 있는 사실을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬" 은 저급 알킬 (하기에 정의된 바와 같음) 의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체되어 있는 사실 (예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 등) 을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된" 은 (하나 이상의 수소 원자를 가진) 부분의 하나 이상의 수소 원자가, 반드시 그런 것은 아니지만, 또다른 치환기로 치환될 수 있는 사실을 지칭한다.
용어 "알킬" 은 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가진 지방족 직쇄- 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특별한 구현예에서 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "저급 알킬" 은 1 내지 7 개의 탄소 원자를 가진 알킬 부분을 지칭한다. 특별한 구현예에서, 저급 알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고, 다른 특별한 구현예에서 저급 알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬기의 예시에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
용어 "저급 시클로알킬" 은 고리 구조를 형성하기 위해 함께 결합되어 있는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가진 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 탄화수소 고리 부분을 지칭한다. 시클로알킬의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.
용어 "저급 알콕시" 는 R 이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬인 부분 -O-R 을 니칭한다. 저급 알콕시 부분의 예시에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
용어 "저급 알콕시카르보닐" 은 R 가 상기 정의된 저급 알킬인 부분 -C(O)-O-R 를 지칭한다. 저급 알콕시카르보닐 부분의 예시에는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이 포함된다.
용어 "헤테로원자" 는 질소, 산소 또는 황을 지칭한다.
용어 "저급 헤테로시클로알킬" 은 고리 구조를 형성하기 위해 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들 중 1, 2 또는 3 개가 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자들은 탄소 원자인 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 부분을 지칭한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예시에는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
용어 "저급 알킬아미노" 는 R 이 상기 정의된 저급 알킬인 부분 -N(R) 를 지칭한다. 저급 알킬아미노의 예시는 메틸아미노이다.
용어 "저급 디알킬아미노" 는 R 및 R' 이 상기 정의된 저급 알킬인 부분 -N(R)(R') 를 지칭한다. 저급 디알킬아미노의 예시는 디메틸아미노이다.
용어 "저급 알킬술포닐" 은 R 이 상기 정의된 저급 알킬인 부분 -S(O)2-R 를 지칭한다. 저급 알킬술포닐의 예시에는 메틸술포닐 및 에틸술포닐이 포함된다.
용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도의 부분을 지칭한다.
달리 표시하지 않는 한, 용어 "수소" 또는 "히드로" 는 H2 가 아닌 수소 원자(-H) 의 부분을 지칭한다.
달리 표시하지 않는 한, 용어 "화학식의 화합물" 또는 "화학식들의 화합물" 또는 "화학식의 화합물들" 또는 "화학식들의 화합물들" 은 화학식으로 정의되는 화합물들의 족속들로부터 선택되는 임의의 화합물 (달리 표시되지 않는 한, 임의의 상기 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함함) 을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 은 유리된 염기 또는 유리된 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 염은 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산과 같은 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산과 형성될 수 있다. 추가로, 무기 염기 또는 유기 염기의 유리된 산에 대한 첨가에 의해 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는, 이에 제한되지 않으나, 나트륨, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘염 등이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는, 이에 제한되지 않으나, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제시될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 에스테르 (즉, 프로드러그로서 사용될 화학식 I 의 산의 메틸 및 에틸 에스테르) 의 형태로 제시될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 용매화, 즉 수화될 수 있다. 용매화는 제조 프로세스의 과정에서 유효하게 될 수 있거나, 또는 예를 들어 화학식 I 의 최초 무수성 화합물의 흡습 특성의 결과로 (수화) 일어날 수 있다.
동일한 분자식을 가지나, 공간 상에서 그의 원자들의 결합 특성 또는 순서 또는 배열이 상이한 화합물을 "이성질체" 라고 지칭한다. 공간에서의 그의 원자들의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체" 로 지칭된다. 부분입체이성질체는 거울상이성질체가 아닌, 하나 이상의 키랄 중심에서 반대되는 배치를 가진 입체이성질체이다. 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 하나 이상의 비대칭 중심을 가진 입체이성질체는 "거울상이성질체" 로 지칭된다. 화합물을 1 개의 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 1 개의 탄소 원자가 4 개의 상이한 기들과 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 하나의 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심 또는 중심들의 절대적인 배치를 특징으로 할 수 있고, Cahn, lngold and Prelog 의 R- 및 S-배열 규칙에 따라, 또는 분자가 편광 평면을 회전하는 방식에 따라 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 으로 특징이 정해진다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재한다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물" 로 지칭한다.
용어 "치료 유효량" 은 치료할 대상체의 질환의 증상을 방지, 완화 또는 호전시키거나 또는 수명을 연장시키기 위해 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 당업자의 재량이다. 본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량 또는 투여량은 광범위한 제한 내에서 다양할 수 있고, 당업자에게 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 그러한 투여량은, 투여할 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료할 상태 및 치료할 환자를 포함하는 각각의 특별한 경우에 따라 개별적 필요조건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 1 일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 5,000 mg, 약 1 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg 이 적당할 것이나, 하한 또는 상한은 표시되는 경우에 따라 초과될 수 있다. 1 일 투여량은 단 1 회 투여량으로 또는 분할하는 투여량으로, 또는 비경구 투여용으로 투여될 수 있고, 이는 연속 주입으로 제공될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 는 용매, 분산매, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 및 약제학적 투여에 상용성인 여타 물질 및 화합물을 포함하는, 약제학적 투여에 상용성인 임의의 모든 물질을 포함하는 것을 의도한다. 임의의 통상적인 매질이 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에서의 그의 이용은 용인된다. 보충적인 활성 화합물도 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
그의 조성물의 제조를 위한 유용한 약제학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있고; 따라서 조성물은 정제, 필, 캡슐, 좌제, 분말, 장용 코팅 또는 여타 보호된 제형물 (예를 들어, 이온-교환 수지 상에 결합되어 있거나, 지질-단백질 액포 내에 포장되어 있음), 서방성 제형물, 액체, 현탁액, 엘릭서, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 각종 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참기름 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사 용액을 위해서는 (혈액과 등장성인 경우), 물, 식염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜이 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어, 정맥내 투여를 위한 제형물은 고체 활성 성분(들)을 물에 용해시켜 수용액으로 제조하고 용액을 멸균이 되도록 하여 제조한 활성 성분(들)의 멸균 수용액을 함유한다. 적합한 약제학적 부형제에는, 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 탈크, 젤라틴, 엿기름, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 나트륨 클로라이드, 전지분유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 조성물은 보존제, 안정화제, 습윤 또는 에멀전화제, 삼투압 조정용 염, 완충제 등과 같은 통상적인 약제학적 첨가제에 적용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체 및 그의 제형물은, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin] 에 기재되어 있다. 상기 조성물은, 임의의 경우라도, 적합한 담체와 함께 유효량의 활성 물질을 포함할 것이며, 따라서 수용자에 대한 적절한 투여를 위한 투여 형태를 제조한다.
본 발명의 방법의 실시에서, 유효량의 본 발명의 임의의 한 화합물 또는 본 발명의 임의의 화합물들 조합 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르는, 단독으로 또는 조합하여 당업계에 공지된 임의의 일반적인 허용가능한 방법을 통해 투여된다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구로 (예를 들어, 구강), 설하, 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피내), 직장으로 (예를 들어, 좌제 또는 워싱), 피하 (예를 들어, 피부 전기천공) 또는 흡입 (예를 들어, 에어로졸로), 그리고 정제 및 현탁액을 포함하는 고체, 액체 또는 기체 투여 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속적인 치료요법으로 단독 단위 투여량 형태로 또는 임의적인 단일 투여량 치료요법으로 수행될 수 있다. 치료 조성물은 또한 팜모산과 같은 친유성 염과 함께 있는 오일 에멀전 또는 현탁액의 형태로 또는 피하 또는 근육내 투여용 생분해성 서방성 조성물의 형태일 수 있다.
상세하게는, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00002
[식 중:
W 는 CH2, CH2-CH2, C(H)(CH3), CH2-C(H)(CH3), 또는 C(H)(CH3)-CH2 이고;
X 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) O, (2) N(H), (3) N(CH3), (4) S, (5) S(O), 및 (6) S(O)2;
Y 는 탄소 또는 질소이고;
R1 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 플루오로로 임의로 치환된 메틸, (4) 플루오로로 임의로 치환된 저급 알콕시, (5) 시아노, 및 (6) 저급 알킬술포닐;
R2 는 수소, 플루오로, 클로로, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
R3 은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 메틸이고;
R4 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 플루오로로 임의로 치환된 저급 알킬, (4) 저급 시클로알킬, 및 (5) 에테닐;
R5 및 R6 은, 서로 독립적으로, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) 수소, (2) 할로겐, (3) 저급 알킬, (4) 시아노, 및 (5) 저급 시클로알킬;
R7 은 시아노 또는 S(O)2-R8 이고, 여기서 R8 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
(1) 저급 알킬, (2) 저급 시클로알킬, (3) (a) 할로겐, (b) 플루오로로 임의로 치환된 저급 알킬, 또는 (c) 저급 알콕시로 임의로 치환된 페닐, (4) 저급 알킬아미노, (5) 저급 디알킬아미노, (6) 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 저급 헤테로시클로알킬, 및 (7) 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일].
달리 표시되지 않는 한, 화학식 I (또는 화학식 I 의 임의의 하위 화학식) 에서 R2 부분은, 탄소 원자에 결합하게 되었을 수소 원자 (R2 에 의해 치환되어 부재함) 대신에, 하기와 같이 표시되는 위치 5, 7 또는 8 에서 나프탈렌 중심 구조 상의 탄소 원자와 결합되어 있다:
Figure 112011036046487-pct00003
본 발명의 한가지 특별한 구현예는 화학식 I 의 하위 화학식의 화합물 (및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르) 에 대한 것인데, 여기서 R2 는 위치 5 또는 7 (상기 위치는 상기에 나타낸 바와 같음) 에서 나프탈렌 중심 구조에 결합되어 있다.
달리 표시하지 않는 한, R5 및 R6 부분 (서로 독립적으로) 은 화학식 I (또는 화학식 I 의 임의의 하위 화학식) 에서 위치 2, 3, 5 또는 6 에서, 탄소 원자 (R5 또는 R6 에 의해 치환되어 부재함) 에 결합되어 있었을 수소 원자 대신에, Y 를 포함하는 고리 상의 고리 탄소 원자들 중 하나에 결합되어 있고, 여기서 상기 위치는 하기에 나타낸 바와 같고, 단 R5 및 R6 은 동시에 동일한 탄소 원자에 결합되어 있지 않으며, Y 가 질소인 경우에는 Y 에 결합되어 있지 않다:
Figure 112011036046487-pct00004
따라서, 달리 표시하지 않는 한, 화학식 I 또는 화학식 I 의 하위군에서, 용어 "Y 는 탄소 또는 질소임" 또는 "Y 가 탄소임" 또는 "Y 가 질소임" 은, Y 가 탄소인 경우, 그것은 수소 원자, R5 또는 R6 에 결합되어 있고; Y 가 질소인 경우, 그것은 수소 원자, R5 또는 R6 에 결합되어 있지 않음을 나타낸다.
한 특별한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 R5 또는 R6 가 위치 2 (위치 2 는 상기에서 나타낸 바와 같음) 에서 Y 를 포함하는 고리 상의 탄소 원자에 결합되어 있는 화학식 I 또는 화학식 I 의 하위 화학식 의 화합물 (및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르) 에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 R5 또는 R6 가, Y 가 탄소인 경우, 위치 2 또는 6 (위치 2 및 6 은 상기에서 나타낸 바와 같음) 에서 Y 를 포함하는 고리 상의 탄소 원자에 결합되어 있는 화학식 I 또는 화학식 I 의 하위 화학식의 화합물 (및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르) 에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6 가, Y 가 탄소인 경우 위치 2 및 6 (위치 2 및 6 은 상기에서 나타낸 바와 같음) 에서 Y 를 포함하는 고리 상의 탄소 원자에 결합되어 있는 화학식 I 또는 화학식 I 의 하위 화학식의 화합물 (및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르) 에 관한 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 화학식 I 의 속 및 그의 임의의 하위군들은 모든 가능한 입체이성질체 (즉, (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체) 및 그의 라세미 및 스칼레믹 (scalemic) 화학물을 전부 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 W 가 C(H)2 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 W 가 C(H)2-C(H)2 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 X 가 O 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 X 가 N(H) 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 X 가 S, S(O) 또는 S(O)2 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 X 가 S 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 X 가 S(O) 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 X 가 S(O)2 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 하기 도시된 화학식 IA (화학식 I 의 하위군) 에서와 같이 Y 가 탄소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00005
[식 중, W, X, 및 R1 내지 R7 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같음].
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 하기 도시된 화학식 IB (화학식 I 의 하위군) 에서와 같이 Y 가 질소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00006
[식 중, W, X, 및 R1 내지 R7 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같음].
한 구현예에서, 본 발명은 R1 이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 메틸술포닐인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R1 이 할로겐, 메틸 또는 메톡시인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R1 이 할로겐인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R1 가 클로로 또는 플루오로인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R1 이 클로로인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R1 이 플루오로인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 R2 가 수소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R2 가 플루오로인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R2 가 클로로인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R2 가 메틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R2 가 메톡시인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R1 가 플루오로이고, R2 가 수소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R3 가 수소, 플루오로 또는 메틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R3 가 수소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R3 가 플루오로인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R3 가 메틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R4 가 수소, 플루오로, 메틸, 에틸, 에테닐 또는 시클로프로필인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R4 가 수소, 플루오로 또는 메틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R4 가 수소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R4 가 플루오로인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R4 가 메틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6 가, 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다: (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 저급 알킬 및 (4) 시아노.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6 가, 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다: (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로, (4) 메틸, (5) 에틸, (6) 시클로프로필 및 (7) 시아노.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6 가, 서로 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다: (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로, (4) 메틸 및 (5) 시아노.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 R5 또는 R6 가 수소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6 가 전부 수소인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 R5 또는 R6 가 수소이고, 나머지가 플루오로, 클로로 또는 브로모인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 R5 또는 R6 가 수소이고, 나머지가 메틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6 가 전부 수소가 아닌 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 R5 또는 R6 가 수소이고, 나머지가 시아노인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 R5 및 R6 가 전부 할로겐인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R7 가 S(O)2-R8 이고, R8 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
(1) 메틸, (2) 에틸, (3) 프로필, (4) 이소프로필, (5) 부틸, (6) sec-부틸, (7) tert-부틸, (8) 시클로프로필, (9) 시클로부틸, (10) 시클로펜틸, (11) 시클로헥실, (12) 할로겐, 메틸 또는 메톡시로 임의치환된 페닐, (13) 디메틸아미노, (14) 디에틸아미노, (15) 피롤리딘-1-일, (16) 모르폴린-4-일, (17) 할로겐으로 임의치환된 피페리딘-1-일, (18) 메틸로 임의치한된 피페라진-1-일, 및 (19) 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일.
또다른 구현예에서, 본 발명은 R7 가 S(O)2-R8 이고, R8 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
(1) 메틸, (2) 에틸, (3) 프로필, (4) 이소프로필, (5) 부틸, (6) 시클로프로필, (7) 시클로부틸, (8) 시클로펜틸, (9) 디메틸아미노, (10) 디에틸아미노, (11) 피롤리딘-1-일, (12) 모르폴린-4-일, (13) 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, (14) 4- 메틸-피페라진-1-일, 및 (15) 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R7 가 S(O)2-R8 이고, R8 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
(1) 메틸, (2) 에틸, (3) 프로필, (4) 이소프로필, (5) 부틸, (6) 시클로프로필, (7) 시클로펜틸, (8) 디메틸아미노, (9) 디에틸아미노, (10) 피롤리딘-1-일, (11) 모르폴린-4-일, (12) 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, (13) 4-메틸- 피페라진-1-일, 및 (14) 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R7 이 S(O)2-R8 이고, R8 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
(1) 메틸, (2) 에틸, (3) 이소프로필, (4) 부틸, (5) 디메틸아미노, (6) 디에틸아미노, (7) 피롤리딘-1-일, (8) 4-메틸-피페라진-1-일, 및 (9) 2-옥사- 6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R7 이 S(O)2-R8 이고, R8 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
(1) 에틸, (2) 프로필, (3) 이소프로필, (4) 시클로프로필, (5) 부틸, 및 (6) 시클로펜틸.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 R7 이 S(O)2-R8 이고, R8 이 에틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 화학식 IC (화학식 I 의 하위군) 에서 하기 도시한 바와 같이 W 가 C(H)2 이고, X 가 O 이고, R2 가 수소이고, R7 이 S(O)2-R8 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00007
[식 중, Y, R1, R3 내지 R6 및 R8 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같음].
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 화학식 ID (화학식 I 의 하위군) 에서 하기에 도시한 바와 같이 R2 가 수소이고, R7 이 S(O)2-R8 이고, W 가 C(H)2 이고, X 가 N(R9) 이고, 여기서 R9 가 수소 또는 메틸인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00008
[식 중, Y, R1, R3 내지 R6 및 R8 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같음].
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 화학식 IE (화학식 I 의 하위군) 에서 하기에 도시한 바와 같이 W 가 C(H)2 이고, X 가 S 이고, R2 가 수소이고, R7 이 S(O)2-R8 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00009
[식 중, Y, R1, R3 내지 R6 및 R8 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같음].
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 화학식 IF (화학식 I 의 하위군) 에서 하기에 도시한 바와 같이 W 가 C(H)2 이고, X 가 S(O) 이고, R2 가 수소이고, R7 이 S(O)2-R8 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00010
[식 중, Y, R1, R3 내지 R6 및 R8 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같음].
또다른 특별한 구현예에서, 본 발명은 화학식 IG (화학식 I 의 하위군) 에서 하기에 도시한 바와 같이 W 가 C(H)2 이고, X 가 S(O)2 이고, R2 가 수소이고, R7 이 S(O)2-R8 인 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112011036046487-pct00011
[식 중, Y, R1, R3 내지 R6 및 R8 은 화학식 I 에서 정의된 바와 같음].
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물 및 임의의 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-클로로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
{6-플루오로-4-[4-(프로판-2-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
[4-(4-시클로프로판술포닐-페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-2-메틸-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-3-메틸-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-2-메틸-페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(5-메탄술포닐-3-메틸-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-3-메틸-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(3-브로모-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(3-브로모-5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-메톡시-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-트리플루오로메톡시-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-트리플루오로메톡시-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-7-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-메톡시-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-5-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6,7-디메톡시-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-2-메틸-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(프로판-2-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
[4-(4-시클로프로판술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-3-메틸-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-클로로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-클로로-4-(4-메탄술포닐-3-메틸-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-클로로-4-(4-메탄술포닐-2-메틸-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-2-메틸-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(3-클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-2-플루오로-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-3-메틸-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(2,5-디플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-에탄술포닐-3-플루오로-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(2-시아노-4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(3-클로로-4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(2-클로로-4-메탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(2-클로로-4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(프로판-1-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
{4-[4-(부탄-1-술포닐)-페녹시]-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일}-아세트산;
[4-(5-클로로-4-에탄술포닐-2-플루오로-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(2-클로로-4-에탄술포닐-5-플루오로-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-시클로펜탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
{6-플루오로-4-[4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-페녹시]-3-메틸-나프탈렌-2-일}-아세트산;
[4-(4-벤젠술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(톨루엔-4-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
{6-플루오로-4-[4-(4-메톡시-벤젠술포닐)-페녹시]-3-메틸-나프탈렌-2-일}-아세트산;
{4-[4-(4-클로로-벤젠술포닐)-페녹시]-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일}-아세트산;
[6-플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(5-메탄술포닐-3-메틸-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-3-메틸-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(3-브로모-5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-디메틸술파모일-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
[4-(4-디에틸술파모일-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-술포닐)-페녹시]-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일}-아세트산;
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산;
[4-(4-시아노-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-클로로-4-(4-시아노-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-메탄술포닐-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[1,6-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[1,6-디플루오로-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3,6-디플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-1-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
3-[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-프로피온산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐술파닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-벤젠술피닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-벤젠술포닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-시아노-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[6-브로모-4-(4-에탄술포닐-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산; [3-시클로프로필-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3-에틸-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산; [4-(5-에탄술포닐-3-에틸-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산;
[4-(3-시클로프로필-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산.
더욱 특별한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물, 및 임의의 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
[6-클로로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
[6-플루오로-4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
[4-(4-에탄술포닐-3-메틸-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
[4-(2-시아노-4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
{4-[4-(부탄-1-술포닐)-페녹시]-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일}-아세트산
[6-플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
[4-(3-브로모-5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
[4-(4-디메틸술파모일-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산
[4-(4-디에틸술파모일-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산
{6-플루오로-3-메틸-4-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-술포닐)- 페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산.
본 발명에 따른 화합물들의 일반적인 합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단으로 제조될 수 있다. 상기 화합물들의 합성에 적합한 프로세스는 실시예에 제공된다. 일반적으로, 화학식 I 의 화합물은 하기에 제시한 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 표시하지 않으면, 변수 W, X, Y 및 R1 내지 R8 은 화학식 I 의 부류들에 대해 상기에 정의된 것과 동일한 방식으로 정의된다.
반응식 1
Figure 112011036046487-pct00012
화학식 IIa 의 주요 중간체는 반응식 1 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 벤즈알데히드 III 및 디메틸 숙시네이트(IV) 사이의 Stobbe 축합 반응은 불포화 산 V 을 제공하며, 이는 후속하여 나트륨 아세테이트 (VI) 및 아세트산 무수물 (VII) 의 존재 하에 폐환하여 화합물 VIII 을 제공한다. 이어서, 나프탈렌 유도체 VIII 는 탈아세틸화 반응에 의해 해당하는 히드록실 유사체 IX 로 변환된다. 히드록실 유도체 IX 의 벤질 브로마이드 (X) 를 이용한 처리에 후속한, 리튬 알루미늄 히드라이드 (XI) 를 이용한 환원으로 알콜 XIIa 을 제공한다. 이어서, 화합물 XIIa 는, 트리페닐포스핀 (XIII) 및 사염화탄소 (XIV) 를 이용하는 처리에 의해 해당하는 클로로 중간체 XV 로 변환된다. 클로라이드 XV 의 메틸 에스테르 XVI 로의 변환은 팔라듐으로 촉매되는 메탄올 중 카르보닐화 반응에 의해 수행될 수 있다. 화합물 XVI 의 수소첨가분해는 중간체 IIa 를 제공한다.
반응식 1 에 개요한 첫번째 단계에서, 불포화 산 V 는 벤즈알데히드 III 및 디메틸 숙시네이트(IV) 사이의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 나트륨 메톡시드, 리튬 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에, 메탄올, tert-부탄올, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서, 실온 내지 90℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991 ) 5255).
나프탈렌 유도체 VIII 을 제공하는 불포화 산 V 의 폐환은 불포화 산 V 을 나트륨 아세테이트 (VI) 및 아세트산 무수물 (VII) 을 이용해 실온 내지 140℃ 의 온도에서 0.5 내지 2 시간 동안 처리함으로써 수행될 수 있다 (참고문헌: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem.61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
아세테이트 유도체 VIII 은 나트륨 메톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 카르보네이트 또는 나트륨 비카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 실온 내지 80℃ 의 온도에서 10 분 내지 수 시간 동안 해당하는 히드록실 화합물 IX 로 변환될 수 있다 (참고문헌: Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
히드록실 화합물 IX 의 벤질 브로마이드 (X) 를 이용한 처리는 해당하는 벤질 에테르를 제공한다. 반응은 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 아세톤, 아세토니트릴, 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매에서 실온 내지 60℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
상기 벤질 에테르의 리튬 알루미늄 히드라이드 (XI) 를 이용한 환원은 알콜 XIIa 을 제공한다. 반응은 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매에서, 실온 내지 80℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Chan W. K, et al, J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
중간체 XV 는 알콜 XIIa 의 트리페닐포스핀 (XIII) 및 사염화탄소 (XIV) 를 이용한, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매에서의 0℃ 내지 120℃ 의 온도에서의 수 시간 동안의 처리에 의해 제조될 수 있다 (참고문헌: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
중간체 XV 의 메틸 에스테르 XVI 로의 변환은 메탄올 중 1 기압의 일산화탄소 하의 팔라듐으로 촉매된 카르보닐화 반응에 의해 수행될 수 있다. 반응은 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (Pd(PPh3)2Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재 또는 부재 하에 실온 내지 90℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
벤질 에테르 XVI 의 수소첨가분해는 중간체 IIa 를 제공한다. 반응은 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 1 기압의 수소 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에소 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다. R1 이 Cl 또는 Br 인 벤질 에테르 XVI 의 수소첨가분해는, 수소첨가가 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 1 기압의 수소 하에 더 긴 반응 시간 동안 수행되는 경우, R1 이 H 으로 환원된 IIa 를 제공할 수 있음에 유의한다.
반응식 2
Figure 112011036046487-pct00013
화학식 IIb 의 중요 중간체는 반응식 2 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 벤즈알데히드 III 및 디메틸 2-메틸-숙시네이트(XVII) 사이의 Stobbe 축합 반응은 불포화 산 XVIII 을 제공한다. 트리플루오로아세트산 무수물 (XIX) 을 이용한 불포화 산 XVIII 의 폐환에 후속한 환원은 화합물 XXI 을 제공한다. 대안적으로, 화합물 XXI 은 불포화 산 XVIII 을 나트륨 아세테이트 (VI) 및 아세트산 무수물 (VII) 으로 처리한 후, 염기로 처리하여 수득될 수 있다. 히드록실 유도체 XXI 의 벤질 브로마이드 (X) 를 이용한 처리에 후속한 환원은 알콜 XIIb 을 제공한다. 이어서, 알콜 XIIb 은 트리페닐포스핀 (XIII) 및 사염화탄소 (XIV) 을 이용한 처리로 해당하는 클로라이드 XXII 로 변환된다. 클로라이드 XXII 은 메탄올에서의 팔라듐으로 촉매된 카르보닐화 반응에 의해 에스테르 XXIII 로 변환될 수 있다. 화합물 XXIII 의 수소첨가분해는 중간체 IIb 를 제공한다.
반응식 2 에서 개요한 첫번째 단계에서, 불포화 산 XVIII 은 벤즈알데히드 III 및 디메틸 2-메틸-숙시네이트(XVII) 사이의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 나트륨 메톡시드, 리튬 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에, 메탄올, tert-부탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서 실온 내지 90℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Liu, J. et al., Org. Lett. 4 (2002) 3521 -3524; Bloomer, J. L. et al, J. Org. Chem. 58 (1993) 7906-7912).
나프탈렌 유도체 XXI 는 폐환 반응에 후속해 환원에 의해 제조될 수 있다. 불포화 산 XVIII 의 폐환은 트리플루오로아세트산 무수물 (XIX) 및 트리에틸아민을 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서 실온에서 처리하여 수행될 수 있다. 나트륨 보로히드라이드 (XX) 를 이용한 후속 환원은 메탄올과 같은 알콜계 용매에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행될 수 있다 (참고문헌: Fuganti, C. et al, J. Chem. Res. (S) 1998, 638-639).
대안적으로, 나프탈렌 유도체 XXI 는 반응식 1 에서 중간체 IX 에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 불포화 산 XVIII 의 폐환은 나트륨 아세테이트 (VI) 및 아세트산 무수물 (VII) 을 이용한 실온 내지 140℃ 에서의 온도에서 0.5 내지 12 시간 동안 처리해 수행될 수 있다. 생성된 아세테이트는 나트륨 메톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 카르보네이트, 또는 나트륨 비카르보네이트와 같은 염기를 이용해, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 실온 내지 80℃ 의 온도에서 10 분 내지 수 시간 동안 처리하여 해당하는 히드록실 화합물 XXI 로 변환될 수 있다 (참고문헌: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
히드록실 화합물 XXI 의 벤질 브로마이드 (X) 를 이용한 처리는 해당하는 벤질 에테르를 제공한다. 반응은 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 조재 하에 아세톤, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매에서 실온 내지 60℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
리튬 알루미늄 히드라이드 (XI) 를 이용한 상기 벤질 에테르 내 에스테르 부분의 환원은 알콜 XIIb 를 제공한다. 반응은 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매에서 실온 내지 80℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
알콜 XIIb 의 트리페닐포스핀 (XIII) 및 사염화탄소 (XIV) 를 이용한 반응은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서 0℃ 내지 120℃ 에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
클로라이드 XXII 의 메틸 에스테르 XXIII 로의 변환은 메탄올 중 1 기압의 일산화탄소의 존재 하에서의 팔라듐이 촉매하는 카르보닐화 반응에 의해 수행될 수 있다. 반응은 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (Pd(PPh3)2Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(OAc)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 트리시클로헥실포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 리간드의 존재 또는 부재 하에 실온 내지 90℃ 의 온도에서 10 분 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379).
벤질 에테르 XXIII 의 수소첨가분해는 중간체 IIb 를 제공한다. 반응은 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 1 기압의 수소 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매 에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 3
Figure 112011036046487-pct00014
대안적으로, 히드록실 중간체 IIb 는 반응식 3 에 따라 제조될 수 있다.
상기 프로세스에서, 벤즈알데히드 III 및 디메틸 2-메틸-숙시네이트(XVII) 사이의 Stobbe 축합 반응에 후속한 가수분해는 불포화 이산 XXIV 을 제공한다. 불포화 이산 XXIV 의 폐환에 후속한 환원은 화합물 XXVII 을 제공한다. 화합물 XXVII 의 트리페닐포스핀 (XIII) 및 사염화탄소 (XIV) 를 이용한 처리는 해당하는 클로라이드 XXVIII 를 제공한다. 클로라이드 XXVIII 는 팔라듐으로 촉매된 카르보닐화 반응에 의해 메틸 에스테르 IIb 로 변환된다.
상기 프로세스에서, Stobbe 축합은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에, 톨루엔과 같은 유기 용매에서, 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다. 불포화 이산 XXIV 은 축합 생성물을 나트륨 히드록시드와 같은 수성 무기 염기와, 톨루엔과 같은 유기 용매에서, 실온 내지 100℃ 의 온도에서 수 시간 동안 처리하여 제조될 수 있다.
이산 XXIV 의 폐환은 상기 이산은 트리플루오로메탄술폰산 (XXV) 을 이용하여 실온에서 수 시간 동안 처리하여 수행될 수 있다.
중간체 XXVI 에서의 카르복실 부분을 리튬 알루미늄 히드라이드 (XI) 로 환원하면 알콜 XXVII 이 수득된다. 반응은 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기 용매에서, 실온 내지 80℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
알콜 XXVII 와 사염화탄소 (XIV) 의 트리페닐포스핀 (XIII) 존재 하의 반응은 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매에서, 0℃ 내지 120℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
클로라이드 XXVIII 의 중간체 IIb 로의 폐환은, 메틸 에스테르 XVI 의 제조를 위해 반응식 1 에 기재된 것과 유사한 방식으로 카르보닐화 반응에 의해 수행될 수 있다.
반응식 4
Figure 112011036046487-pct00015
대안적으로, 중간체 IIb 는 반응식 3 에서 상기 기재된 바와 같이 4-히드록시-나프탈렌 카르복실산 화합물 XXVI 로부터 출발하여 반응식 4 에 따라 제조될 수 있다. XXVI 의 에스테르화는 나프탈렌 카르복실산 메틸 에스테르 XXI 를 제공한다. XXI 의 중간체 IIb 로의 변환은 반응식 2 에 기재된 방법을 이용하여 일어날 수 있다.
중간체 XXVI 는 4-히드록시-나프탈렌 카르복실산 메틸 에스테르 중간체 XXI 로부터 출발하여, 촉매량의 진한 황산 및 과량의 메탄올의 존재 하에 실온 내지 80℃ 의 온도에서 수 시간 동안 4-히드록시-나프탈렌 카르복실산 메틸 에스테르 중간체 XXI 로 쉽게 변환될 수 있다. 대안적으로, 에스테르화 반응은 티오닐 클로라이드 및 과량의 메탄올의 존재 하에 65℃ 내지 80℃ 에서 수 시간 동안 수행될 수 있다. 수득된 화합물 XXI 은 반응식 2 에서 상기 기재된 프로세스를 이용하여 중간체 IIb 로 변환된다.
반응식 5
Figure 112011036046487-pct00016
화학식 IIc 의 중간체는 반응식 5 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 중간체 XVI 의 브롬화에 후속한 Suzuki 커플링 반응은 중간체 XXXII 를 제공한다. 중간체 XXXII 수소첨가분해는 히드록실 중간체 Hc 를 제공한다.
상기 프로세스에서, 브롬화는 중간체 XVI 의 N-브로모숙신이미드 (NBS, XXIX) 를 이용한, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 유기 용매에서의 실온에서의 30 분 내지 수 시간 동안의 처리에 의해 수행될 수 있다 (참고문헌: Hidemitsu U., et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 5 2001 , 229).
중간체 XXX 의 메틸보론산 (XXXI) 을 이용한 스즈키 커플링 반응은 화합물 XXXII 를 제공한다. 반응은 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf)), 팔라듐 0 아세테이트 (Pd(OAc)2) 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) 와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀 또는 트리-2-톨릴포스핀과 같은 리간드 및 포타슘 tert-부톡시드, 나트륨 히드록시드, 포타슘 포스페이트, 포타슘 카르보네이트 또는 나트륨 카르보네이트와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 5 술폭시드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 130℃ 내지 180℃ 의 온도에서 15 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 130℃ 와 같은 상승된 온도에서 수행될 수 있다 (참고문헌: Wallace, D. J. et al., Tetrahedron Lett. 43 (2002) 6987-6990).
벤질 에테르 XXXII 의 수소첨가분해는 중간체 IIc 를 제공한다. 반응은 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 1 기압의 수소 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 6
Figure 112011036046487-pct00017
화학식 IId 의 중간체는 반응식 6 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 화합물 IIa (반응식 1 에서 상기 기재된 바와 같이 제조됨) 및 Seiectfiuor® 불화 시약 (Air Products and Chemicals, Inc.) 사이의 반응은 XXXIII 로 나타낸 화합물은 아세토니트릴, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 트리플루오로아세트산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Zupan M. et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68 (1995) 1655-1660).
반응식 7
Figure 112011036046487-pct00018
중간체 IIe 는 반응식 7 에 따라 제조될 수 있다. 화합물 XXX 의 탈벤질화에 후속한 불화 반응은 중간체 XXXV 를 제공한다. 화합물 XXXV 의 수소첨가분해는 중간체 IIe 를 제공한다.
화합물 XXX (반응식 5 에서 상기 기재된 바와 같이 제조됨) 은 히드록실 중간체 XXXIV 를 제공한다. 반응은 벤질 에테르 XXX 를 아연 브로마이드를 이용해 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 1 기압의 수소 하에 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서 실온에서 수 시간 동안 처리함으로써 수행될 수 있다 (참고문헌: Wu G. et al, Synthesis 11 (2003) 1657-1660).
화합물 XXXIV 의 불화 유도체 XXXV 로의 변환은 Seiectfiuor® 불화 시약 (XXXIII) 을 이용해 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메탄올, 트리플루오로아세트산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 0℃ 내지 80℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Zupan M. et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 68 (1995) 1655-1660).
브로모-치환 유도체 XXXV 의 수소첨가분해는 중간체 He 를 제공한다. 반응은 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 1 기압의 수소 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 8
Figure 112011036046487-pct00019
화학식 Ih 및 Ii 의 관심대상의 화합물은 반응식 8 에 따라 제조될 수 있다. 히드록실 중간체 Il 및 아릴 유도체 XXXVI 사이의 반응에 후속한 에스테르 가수분해는 화학식 Ih 의 관심대상의 화합물을 제공한다. R1 이 Cl 또는 Br 인 경우 중간체 XXXVII 의 수소첨가분해에 후속한 에스테르 가수분해는 화학식 Ii 의 관심대상의 화합물을 제공한다.
히드록실 중간체 II (반응식 1 내지 7 로부터의 IIa, IIb, IIc, IId 및 IIe 포함함) 의 에테르 XXXVII 로의 변환은 화합물 II 및 아릴 유도체 XXXVI 를 나트륨 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기를 이용해, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 적합한 유기 용매에서 처리하여 수행될 수 있다. 반응은 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서 30 내지 60 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 상승된 온도에서 수행될 수 있다.
메틸 에스테르 XXXVII 의 가수분해는 화학식 Ih 의 관심대상의 화합물을 제공한다. 반응은 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 또는 포타슘 히드록시드와 같은 수성 무기 염기의 존재 하에 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
중간체 XXXVII 의 수소첨가분해는 1 기압의 수소 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서, 실온에서 수 시간 동안 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 수행될 수 있다.
수소첨가분해 반응 생성물의 가수분해는 화학식 Ii 의 관심대상의 화합물을 제공한다. 반응은 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 또는 포타슘 히드록시드와 같은 수성 무기 염기의 존재 하에 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 9
Figure 112011036046487-pct00020
화학식 Ij 의 관심대상의 화합물은 반응식 9 에 따라 제조될 수 있다. 알콜 XII (반응식 1 및 2 로부터의 XIIa 및 XIIb 를 포함) 의 산화는 알데히드 XL 를 제공한다. 벤질 에테르 XL 의 수소첨가분해에 후속한, 결과로서 수득한 나프톨 XLI 의 아릴 유도체 XLII 를 이용한 처리는 에테르 중간체 XLIII 를 제공한다. 알데히드 XLIII 는 Horner-Wadsworth-Emmons 반응에 의해 알켄 XLV 로 변환된다. 알켄 XLV 의 수소첨가분해에 후속한 에스테르 가수분해는 화학식 Ij 의 관심대상의 화합물을 제공한다.
중간체 XII 는 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) (XXXIX) 를 이용한 알데히드 XL 로 산화될 수 있다. 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Thibault, M. E. et al., J. Org. Chem. 68 (2003), 8373-8378). 대안적으로, 변환은 또한 망간 옥시드, 피리디늄 디크로메이트, Dess-Martin 페리오디난, 2,3-디클로로- 5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ), 또는 철(III) 니트레이트 모노히드레이트를 산화제로서 이용하여 수행될 수 있다.
화합물 XL 의 탈벤질화는 히드록실 중간체 XLI 를 제공한다. 반응은 1 기압의 수소 하에 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서, 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
히드록실 중간체 XLI 의 에테르 화합물 XLIII 로의 변환은 화합물 XLI 및 화합물 XLII 의, 나트륨 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기를 이용한, N,N-디메틸포름아미드, 또는 디메틸 술폭시드와 같은 적합한 유기 용매에서의 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서의 30 내지 60 분 동안 마이크로파 조사 하에서의 처리에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 상승된 온도에서 수행될 수 있다.
알켄 XLV 은 알데히드 XLIII 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (XLIV) 사이의 Horner-Wadsworth-Emmons 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 수소화나트륨, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 나트륨 에톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, n-부틸리튬, 트리에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 나트륨 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 또는 리튬 히드록시드와 같은 염기의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 벤젠, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 0℃ 내지 60℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Chan W. K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
알켄 XLV 의 수소첨가분해반응은 중간체 XLVI 를 제공한다. 반응은 1 기압의 수소 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서, 실온에서 수 시간 동안 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에 수행될 수 있다.
메틸 에스테르 XLVI 의 가수분해는 화학식 Ij 의 관심대상의 화합물을 제공한다. 반응은 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 수성 무기 염기의 존재 하에 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 10
Figure 112011036046487-pct00021
화학식 Ik 의 관심대상의 화합물은 반응식 10 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 히드록실 화합물 II (반응식 1 내지 7 로부터의 IIa, IIb, IIc, IId, 및 IIe 를 포함) 은 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (XLVII) 로 처리해 트리플레이트 XLVIII 를 제공한다. 트리플레이트 XLVIII 및 치환 아릴 아민 화합물 XLIX 사이의 반응에 후속한 가수분해 반응은 화학식 Ik 의 관심대상의 화합물을 제공한다.
히드록실 화합물 II 은 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (XLVII) 이용한 처리에 의해 트리플레이트 XLVIII 로 변환될 수 있다. 반응은 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸-4-피리딘아민, 2,6-디메틸피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 수소화나트륨 또는 포타슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서, -78℃ 내지 실온의 온도에서 30 분 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Chan W. K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768).
트리플레이트 XLVIII 의 아릴 아민 화합물 XLIX 을 이용한 반응은, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) (Pd(PPh3)4), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 또는 (트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) (Pd2(dba)3) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 트리시클로헥실포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 또는 디(tert-부틸)(1,1'-비페닐-2-일)포스핀과 같은 포스핀 리간드 및 세슘 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 나트륨 tert-부톡시드 또는 포타슘 포스페이트와 같은 염기와 조합하여, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 130℃ 내지 180℃ 의 온도에서 15 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 130℃ 와 같은 상승된 온도에서 수행될 수 있다 (참고문헌: Uwe S. et al., Tetrahedron Lett. 46 (2005) 7111-7115).
메틸 에스테르 L 의 가수분해는 화학식 Ik 의 관심대상의 화합물을 제공한다. 반응은 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 수성 무기 염기의 존재 하에 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 11
Figure 112011036046487-pct00022
화학식 Im 및 In 의 관심대상의 화합물은 반응식 11 에 따라 제조될 수 있다. 중간체 II (반응식 1 내지 7 로부터의 IIa, IIb, IIc, IId 및 IIe 를 포함) 의 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (LI) 를 이용한 처리는 디메틸티오카르바모일옥시 화합물 LII 을 제공한다. 디메틸티오카르바모일옥시 화합물의 Newman-Kwart 재배열은 중간체 LIII 를 제공한다. 화합물 LIII 의 가수분해에 후속하는 아릴 유도체 XLII 를 이용한 처리는 술파닐 화합물 Im 을 제공한다. Im 의 산화는 술피닐 또는 술포닐 화합물 In 을 제공한다.
중간체 II 의 디메틸티오카르바모일옥시 화합물 LII 로의 변환은 중간체 II 의 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (LI) 를 이용한, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 히드록시드, 트리에틸아민 또는 수소화나트륨과 같은 염기 존재 하에서의 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서의 실온 내지 100℃ 의 온도에서의 수 시간 동안의 처리에 의해 수행될 수 있다.
디메틸티오카르바모일옥시 화합물 LII 의 Newman-Kwart 재배열은 N-메틸피롤리돈, 테트라데칸, 디페닐 에테르 또는 1,1-디옥소티올란과 같은 유기 용매의 존재 또는 부재 하의, 150℃ 내지 300℃ 에서의 10 분 내지 수 시간 동안의 가열에 의해 수행될 수 있다 (참고문헌: Moseley, J. D. et al., Tetrahedron 62 (2006) 4685-4689).
화합물 LIII 의 가수분해는 화합물 LIV 를 제공한다. 반응은 포타슘 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 나트륨 메톡시드와 같은 염기의 존재 하에, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 60℃ 내지 100℃ 의 온도에서 30 분 내지 수 시간 동안 수행될 수 있다.
술포닐 화합물 Im 은 화합물 LIV 의 아릴 유도체 XLII 와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 나트륨 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 디메틸 술폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서 약 30 내지 60 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 또한 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 상승된 온도에서 수행될 수 있다.
술파닐 화합물 Im 의 술피닐 또는 술포닐 유사체 In 로의 산화는 m-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA), 또는 과산화수소와 같은 산화제를 이용하여 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매 (또는, 과산화수소가 사용되는 경우 수용액) 에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 12
Figure 112011036046487-pct00023
화학식 Ih 의 관심대상의 화합물은 대안적으로는 반응식 12 에 따라 제조될 수 있다. 히드록실 화합물들 IX 또는 XXI (반응식 1 또는 반응식 2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 아릴 유도체 XLII 사이의 치환 반응에 후속한 환원은 알콜 LVI 을 제공한다. 이어서, 알콜 LVI 은 사염화탄소 (XIV) 를 트리페닐포스핀 (XIII) 로 처리하여 해당하는 클로라이드 LVII 로 전환된다. 클로라이드 LVII 의 메틸 에스테르 XXXVII 로의 변환은 메탄올에서의 팔라듐으로 촉매된 카르보닐화 반응에 의해 수행될 수 있다. 메틸 에스테르 XXXVII 의 에스테르 가수분해는 화학식 Ih 의 관심대상의 화합물을 제공한다.
히드록실 중간체 IX 또는 XXI 의 에테르 유도체 LV 로의 변환은 화합물 IX 또는 XXI 및 화합물 XLII 의 나트륨 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기를 이용한, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 적합한 유기 용매에서의, 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서의 30 내지 60 분 동안의 마이크로파 조사 하의 처리에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사 없이 상승된 온도에서 수행될 수 있다.
알콜 LVI 는 메틸 에스테르 LV 를 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 이용하여, 톨루엔과 같은 유기 용매에서, -78℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 처리하여 제조될 수 있다.
클로라이드 LVII 는 알콜 LVI 을 사염화탄소 (XIV) 및 트리페닐포스핀 (XIII) 을 이용하여, 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매에서 0℃ 내지 120℃ 의 온도에서 수 시간 동안 처리하여 제조될 수 있다.
클로라이드 LVII 의 메틸 에스테르 XXXVII 로의 변환은 메틸 에스테르 XVI 의 제조를 위한 반응식 1 에 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, 메탄올 중 일산화탄소의 분위기 하에 팔라듐으로 촉매된 카르보닐화 반응에 의해 수행될 수 있다.
반응식 8 에서 상기 기재된 바와 같이, 메틸 에스테르 XXXVII 의 가수분해는 화학식 Ih 의 관심대상의 화합물을 제공한다. 반응은 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 수성 무기 염기의 존재 하에, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 13
Figure 112011036046487-pct00024
관심대상의 화합물 Io, Ip 및 Iq 는 브로모-치환 나프틸아세트산 메틸 에스테르 LVIII 로부터 출발하여 반응식 13 에 따라 제조될 수 있다. 브로모 유도체 LVIII 및 메틸보론산 (XXXI) 사이의 Suzuki 커플링 반응에 후속한 에스테르 가수분해는 관심대상의 화합물 Io 를 제공한다. 구리(I) 요오다이드로 촉매되는 브로모 유도체 LVIII 의 메탄술핀산 나트륨 염 (LX) 과의 반응에 후속한 에스테르 가수분해는 화학식 Ip 의 관심대상의 화합물을 제공한다.
브로모 유도체 LVIII 의 시아노 유도체 LXIII 로의 변환에 후속한 에스테르 가수분해는 화학식 Iq 의 관심대상의 화합물을 제공한다.
브로모 유도체 LVIII 의 메틸보론산 (XXXI) 와의 Suzuki 커플링 반응은 메틸 유도체 LIX 를 제공한다. 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf)) 과 같은 팔라듐 촉매 및 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 포스페이트, 또는 나트륨 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매에서, 130℃ 내지 180℃ 의 온도에서 15 내지 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 130℃ 와 같은 가열된 온도에서 수행될 수 있다.
술포닐 화합물 LXI 은 브로모 유도체 LVIII 와 메탄술핀산 나트륨 염 (LX) 의 구리 (I) 요오다이드 촉매화 반응을 통해 제조될 수 있다. 반응은 촉매 구리 (I) 요오다이드 및 L-프롤린의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 또는 1,4-디옥산과 같은 극성 용매에서 150℃ 에서 30 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사 없이 110℃ 와 같은 가열된 온도에서 수행될 수 있다.
브로모 유도체 LVIII 의 시아노 유도체 LXIII 로의 변환은 브로모 유도체의 아연 시아나이드 (LXII) 를 이용한 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) 과 같은 촉매 존재 하의, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 불활성 유기 용매에서의, 150℃ 과 같은 가열된 온도에서 수 시간 동안 처리하여 수행될 수 있다.
Ig 의 제조를 위해 상기 기재된 것과 유사한 방식에서의 메틸 에스테르 LIX, LXI 또는 LXIII 의 가수분해는 각각 화학식 Io, Ip 및 Iq 의 관심대상의 화합물을 제공한다.
반응식 14
Figure 112011036046487-pct00025
화학식 Ir, Is 및 It 의 관심대상의 화합물들은 반응식 14 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 중간체 IIa 의 요오드화에 후속한 아실화는 요오도 유도체 LXVI 를 제공한다. 아세틸렌 유도체 LXIX 는 요오도 유도체 LXVI 및 트리메틸실릴아세틸렌 (LXVII) 사이의 Sonogashira 커플링 반응에 후속한 포타슘 불소-중재 트리메틸실릴 제거에 의해 제조될 수 있다. 아세틸렌 유도체 LXIX 의 올레핀 LXXII 로의 환원에 후속한 올레핀 LXXII 의 염기를 이용한 처리는 해당하는 히드록실 화합물 LXXIII 을 제공한다. 에테르 중간체 LXXIV 는 히드록실 중간체 LXXIII 를 아릴 유도체 XLII 로 처리하여 수득될 수 있다. 에테르 중간체 LXXIV 의 가수분해는 최종 화합물 Ir 를 제공한다. 시클로프로필 유도체 Is 는 중간체 LXXIV 를 디아조메탄 (LXXV) 으로 처리에 후속하는 가수분해 반응에 의해 제조될 수 있다. 아세틸렌 유도체 LXIX 의 수소첨가에 후속하는 염기로의 처리로 히드록실 중간체 LXXVIII 를 수득한다. 에틸 유도체 It 는 히드록실 중간체 LXXVIII 및 아릴 유도체 XLII 사이의 반응에 후속한 가수분해 반응으로 수득될 수 있다.
첫번째 단계에서, 요오드화는 중간체 IIa 를 N-요오도숙신이미드 (NIS, LXIV) 로, 클로로포름, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 또는 사염화탄소와 같은 유기 용매에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 30 분 내지 수 시간 동안 처리하여 수행될 수 있다.
아세테이트 LXVI 는 중간체 LXV 와 아세트산 무수물 (VII) 의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기의 존재 하에, 피리딘과 같은 유기 용매에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
중간체 LXVIII 는 요오도 유도체 LXVI 및 트리메틸실릴아세틸렌 (LXVII) 사이의, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II), 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)과 같은 팔라듐 촉매, 및 구리(I) 요오다이드와 같은 구리(I) 촉매의 존재 하의 커플링 반응에 의해 생성될 수 있다. 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매에서의 150℃ 에서 약 6 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 잇다 (Baldwin, K. P. et al., Synlett 11 (1993) 853).
아세틸렌 LXIX 을 제공하는 화합물 LXVIII 의 트리메틸실라닐기의 제거는 포타슘 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 물, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 실온에서 수 시간 동안 처리하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 포타슘 카르보네이트 또는 포타슘 히드록시드와 같은 염기가 트리메틸실라닐기 제거에 이용될 수 있다. 상기 반응은 메탄올, 테트라히드로푸란, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
아세틸렌 유도체 LXIX 의 환원은 올레핀 LXXII 을 제공한다. 환원은 아세틸렌 유도체 LXIX 의 인듐 트리클로라이드 (LXX) 및 트리에틸실란 (LXXI) 를 이용해, 트리에틸보란 존재 하에 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 헥산 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서의 -15℃ 내지 실온의 온도에서 수 시간 동안 처리하여 수행될 수 있다 (Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 6(2004) 4981-4983). 대안적으로, 디페닐실란이 수소화물 공급원으로서 이용될 수 있다 (Hayashi, N.; et al., Org. Lett. 7 (2005) 3093-3096).
화합물 LXXII 은 나트륨 메톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 카르보네이트, 또는 나트륨 비카르보네이트와 같은 염기를 이용한, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서의 실온 내지 80℃ 의 온도에서 수 시간 동안의 처리로 해당하는 히드록실 화합물 LXXIII 로 변환될 수 있다 (참고문헌: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
히드록실 중간체 LXXIII 의 에테르 LXXIV 로의 변환은 히드록실 중간체 LXXIII 및 아릴 유도체 XLII 를 나트륨 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기를 이용해, 포타슘 요오다이드 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드, 아세톤, 디메틸 술폭시드 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서 처리하여 수행될 수 있다. 반응은 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서 30 내지 60 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 상승된 온도에서 수행될 수 있다.
올레핀 LXXIV 의 메틸 에스테르 부분의 가수분해는 최종 화합물 Ir 를 제공한다.
반응은 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 수성 무기 염기의 존재 하에, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
올레핀 LXXIV 의 해당하는 시클로프로필 유도체 LXXVI 로의 변환은, 화합물 LXXIV 의 디아조메탄 (LXXV) 을 이용한, 팔라듐(II)아세틸아세톤, 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 디클로라이드 비스(벤조니트릴) 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하의, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서의 0℃ 내지 실온의 온도에서의 수 시간 동안의 처리에 의해 수행될 수 있다 (참고문헌: Staas, D. D. et al. Bioorg. Med. Chem. 14 (2006) 6900).
에테르 유도체 LXXIV 에 대해 기재된 것과 유사한 방식에서의, 생성된 에테르 유도체 LXXVI 의 추가적인 가수분해는 최종 화합물 Is 를 제공한다.
아세틸렌 유도체 LXIX 의 수소첨가는 40 psi 의 수소 하에서의 탄소 상 10% 팔라듐의 존재 하에, 에틸 아세테이트, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 유기 용매에서, 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
아세테이트 LXXII 의 에테르 유도체 LXXIV 로의 변환을 위해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 LXXVII 는 해당하는 에테르 LXXIX 로 변환될 수 있다. 에테르 유도체 LXXIV 에 대해 기재된 것과 유사한 방식에서의, 생성된 에테르 유도체 LXXIX 의 가수분해는 최종 화합물 It 를 제공한다.
반응식 15
Figure 112011036046487-pct00026
화학식 Iu 및 Iv 의 관심대상의 화합물은 반응식 15 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 브로모 유도체 LXXXI 은 히드록실 중간체 II (반응식 1 내지 7 로부터의 IIa, IIb, IIc, IId 및 IIe 를 포함) 와 아릴 유도체 LXXX 사이의 반응에 의해 생성될 수 있다. 브로모 유도체 및 시클로프로필 보론산 (LXXXM) 사이의 Suzuki 커플링 반응에 후속한 가수분해 반응은 최종 화합물 Iu 을 제공한다. 브로모 유도체 및 에틸 보론산 (LXXXIV) 사이의 Suzuki 커플링 반응에 후속하는 가수분해 반응은 최종 화합물 Iv 을 제공한다.
중간체 XXXVII 의 제조를 위한 반응식 8 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 에테르 LXXXI 은 히드록실 중간체 II 및 아릴 유도체 LXXX 사이의 반응에 의해 생성될 수 있다.
생성된 에테르 LXXXI 의 브로모기는 메틸 중간체 LIX 의 제조를 위한 반응식 13 에 기재된 것과 유사한 방식으로 화합물 LXXXI 및 에틸 보론산 (LXXXIV), 또는 시클로프로필 보론산 (LXXXM) 사이의 Suzuki 커플링 반응에 의해 에틸 또는 시클로프로필로 변환될 수 있다. 반응식 8 에 기재된 가수분해 단계와 유사한 방법에서, 화합물 LXXXIII 및 화합물 LXXXIV 의 가수분해는 각각 관심대상의 최종 화합물 Iu 및 Iv 를 제공한다.
반응식 16
Figure 112011036046487-pct00027
화학식 Iw 의 관심대상의 화합물은 반응식 16 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 화합물 Ih 의 요오도메탄 (LXXXVI) 을 이용한 처리에 후속한 가수분해로 최종 화합물 Iw 을 수득한다.
상기 프로세스의 첫번째 단계에서, 중간체 LXXXVII 화합물 Ih 를 요오도메탄 (LXXXVI) 을 이용하여 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매에서 -30℃ 내지 -15℃ 의 온도에서 수 시간 동안 처리하여 제조될 수 있다.
반응식 8 에 기재된 가수분해 단계와 유사한 방식으로, 중간체 LXXXVII 의 가수분해는 최종 화합물 Iw 을 제공한다.
반응식 17
Figure 112011036046487-pct00028
화학식 Ix 및 Iy 의 관심대상의 화합물은 반응식 17 에 따라 제조될 수 있다. 상기 프로세스에서, 메타-치환-벤즈알데히드 LXXXVIII 및 디메틸 숙시네이트(IV) 사이의 Stobbe 축합 반응은 불포화 산 LXXXIX 을 제공하며, 이는 후속하여 나트륨 아세테이트 (VI) 및 아세트산 무수물 (VII) 의 존재 하의 폐환을 통해 화합물 XCa 및 XCb 의 혼합물을 제공한다. 이어서, 반응식 1 에 기재된 방법을 이용하여, 나프탈렌 유도체 XCa 및 XCb 의 혼합물을 해당하는 중간체 IIf 및 IIg 의 혼합물로 변환시키고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 중간체 IIf 및 IIg 을 수득한다. 히드록실 중간체 IIf 및 아릴 유도체 XXXVI 사이의 반응에 이어 에스테르 가수분해로 화학식 Ix 의 관심대상의 화합물을 수득한다. 히드록실 중간체 IIg 및 아릴 유도체 XXXVI 사이의 반응에 이어 에스테르 가수분해로 화학식 Iy 의 관심대상의 화합물을 수득한다.
반응식 17 에 개요한 첫번째 단계에서, 불포화 산 LXXXIX 은 메타-치환-벤즈알데히드 LXXXVIII 및 디메틸 숙시네이트(IV) 사이의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 나트륨 메톡시드, 리튬 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에, 메탄올, tert-부탄올, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매에서, 실온 내지 90℃ 의 온도에서 수 시간 동안 수행될 수 있다 (참고문헌: Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991 ) 5255).
나프탈렌 유도체 XCa 및 XCb 의 혼합물을 제조하기 위한 불포화 산 LXXXIX 의 폐환은 불포화 산 LXXXIX 의 나트륨 아세테이트 (VI) 및 아세트산 무수물 (VII) 를 이용한, 실온 내지 140℃ 의 온도에서의 0.5 내지 12 시간 동안의 처리에 의해 실시될 수 있다 (참고문헌: Boger, D. L. et al., J. Org. Chem. 61 (1996) 4894-4912; Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948). 반응식 1 에서 상기 기재된 프로세스를 이용하여, 나프탈렌 유도체 XCa 및 XCb 의 혼합물을 히드록실 중간체 IIf 및 IIg 의 혼합물로 변환시킬 수 있고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 IIf 및 IIg 을 수득한다.
히드록실 중간체 IIf 의 에테르 XCIa 로의 변환은 화합물 IIf 및 아릴 유도체 XXXVI 를 나트륨 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 세슘 카르보네이트와 같은 염기를 이용해, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드와 같은 적합한 유기 용매에서 처리해 수행될 수 있다. 반응은 100℃ 내지 150℃ 의 온도에서 30 내지 60 분 동안 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 반응은 더 긴 시간 동안 마이크로파 조사없이 상승된 온도에서 수행될 수 있다.
메틸 에스테르 XCIa 의 가수분해는 화학식 Ix 의 관심대상의 화합물을 제공한다. 반응은 리튬 히드록시드, 나트륨 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 같은 수성 무기 염기의 존재 하에 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 실온에서 수 시간 동안 수행될 수 있다.
히드록실 중간체 IIg 의 화학식 Iy 의 관심대상의 화합물로의 변환은 화학식 Ix 의 관심대상의 화합물의 제조를 위한 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
반응식 18
Figure 112011036046487-pct00029
R4 가 트리플루오로메틸을 나타낼 때 본 발명의 화합물은 반응식 18 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 중간체 XCIII 를 이용하여 제조될 수 있다. 구리(I) 요오다이드 촉매 하의 화학식 LXVI 의 중간체 요오다이드 (상기 반응식 14 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트를 이용한 처리는 화학식 XCII 의 중간체를 제공한다. 이어서, XCII 에서의 아세틸 보호기는 제거되어 화학식 XCIII 의 페놀을 제공할 수 있는데, 이는 R4 가 트리플루오로메틸을 나타내는 경우 화학식 8, 10, 11 에서 출발 물질에 해당하며, 상기 반응시게 기재된 바와 같은 반응을 이용하여 화학식 Ii, Ik, Im 및 In (R4 가 트리플루오로메틸을 나타내는 경우) 의 관심대상의 화합물 제조에 이용될 수 있다.
화학식 LXVI 의 중간체의 화학식 XCII 의 중간체로의 변환은 임의의 통상적인 수단을 이용하여 유효화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 LXVI 의 중간체는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매에서 구리(I) 요오다이드 및 추가적으로 헥사메틸포스포르아미드의 존재 하에 약 70℃ 의 온도에서 수 시간 동안 시판되어 입수가능한 시약 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트로 처리하여 화학식 XCII 의 해당하는 트리플루오르메틸 유도체를 수득할 수 있다 (참고문헌: Saliner, K. et al. WO 2007028132).
아세테이트 유도체 XCII 는 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 나트륨 메톡시드, 포타슘 tert-부톡시드, 포타슘 카르보네이트 또는 나트륨 비카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 실온 내지 80℃ 의 온도에서 10 분 내지 수 시간 동안 히드록실 5 화합물 XCIII 로 변환될 수 있다 (참고문헌: Kim, M. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 6945-6948).
반응식 19
Figure 112011036046487-pct00030
중요 중간체 IIb -1 (화학식 Ih 및 Ii 의 화합물 제조를 위해 반응식 8 에서 중간체 II 의 대체물로 이용될 수 있음) 는 반응식 19 에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 옥살릴 클로라이드를 이용한 (4-플루오로-페닐)-아세트산 (XCIV) 의 처리는 제자리에서 해당하는 산 클로라이드를 제공하며, 이는 단리되지 않고, 다만 염기의 존재 하에 Wittig-타입 시약 XCV 로 처리된다. 알렌의 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르를 이용한 콘쥬게이트 첨가 반응은 트리-에스테르 유도체 XCVII 를 제공하며, 이는 가수분해 및 후속 탈카르복실화시 산 유도체 XCVIII 를 제공한다. XCVIII 의 아세트산 무수물-촉진 폐환은 나프탈렌 유도체 XCIX 를 제공하며, 아세틸기의 가수분해시 주요 중간체 IIb - 1 를 제공한다.
(4-플루오로페닐)-아세트산 의 그의 해당하는 산 클로라이드 유도체로의 변환은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 를 이용해, 에테르 용매 중에서 실온에서 수행될 수 있다. N,N-디이소프로필에틸아민가 같은 염기를 이용한 제자리에서 생성된 산 클로라이드의 후속 처리는 해당하는 케텐의 생성을 유도할 것인데, 이는 0 내지 10℃ 의 온도에서 에테르 용매에서 XCV 와 같은 Wittig 타입 시약을 이용한 처리로 알렌 유도체 XCVI 를 제공한다.
트리-에스테르 유도체 XCVII 를 제조하기 위한 알렌 유도체 XCVI 및 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 사이의 콘쥬게이트 부가 반응은 N,N-디메틸 아세트아미드와 같은 용매에서 포타슘 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재 하에, 실온에서 실시된다.
XCVII 에서의 두 에틸 에스테르의 에스테르 가수분해는 당업계에 공지된 방법으로 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 에탄올과 같은 용매의 존재 하에 리튬 히드록시드와 같은 수성 염기를 이용해 실온에서 밤새 실시될 수 있다. 이어서, 후속 탈카르복실화 반응은 결과로서 수득한 이산의 용액을 환류에서 수 시간 동안 가열하여 수행함으로써 XCVIII 를 수득한다.
불포화 산유도체 XCVIII 의 나프탈렌 XCIX 으로의 폐환은 아세트산 무수물 및 포타슘 아세테이트 또는 나트륨 아세테이트의 존재 하에 약 85℃ 의 온도에서 수 시간 동안 상기에 기재된 바와 같이 (반응식 2 와 유사) 수행된다.
이어서, 아세테이트 유도체 XCIX 는, 실온에서 메탄올과 같은 용매 중에 나트륨 메톡시드와 같은 염기로 처리하여 가수분해에 적용해, 원하는 주된 중간체 IIb-1 를 수득한다.
실시예
특정한 예시 구현예가 본원에 도시 및 기재되어 있지만, 본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재되어 있는 방법 및/또는 당업자가 이용가능한 방법에 따라 적당한 출발 물질을 이용하여 제조될 수 있다.
중간체 및 최종 화합물은 플래쉬 크로마토그래피 및/또는 예비 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 로 정제되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 달리 표시하지 않으면 다음의 것을 이용해 수행했다: (1) Biotage AB 의 Biotage SP1 ™ 시스템 및 Quad 12/25 카트리지 모듈 또는 (2) ISCO CombiFlash® 크로마토그래피 기기 (Teledyne Isco, Inc.). 실리카 겔 브랜드 및 사용한 포어 크기는 다음과 같다: (1) KP-SIL™ 60 A, 입자 크기: 40-60 미크론 (Biotage AB); (2) 실리카 겔 CAS 등록 번호: 63231 -67-4, 입자 크기: 47-60 미크론; 또는 (3) Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd 로부터의 ZCX, 포어 크기: 200-300 메쉬 또는 300-400 메쉬. 예비 HPLC 는 Xbridge™ Prep C18 (5 μm, OBD™ 30 x 100 mm) 컬럼 (Waters Corporation), 또는 SunFire™ Prep C18 (5 μm, OBD™ 30 x 100 mm) 컬럼 (Waters Corporation) 을 이용하여 역상 컬럼 상에서 수행했다.
질량 분광계 (MS) 는 Waters® Alliance® 2795-ZQ™2000 (Waters Corporation) 를 이용해 수행했다. 질량 분광 데이터는 일반적으로 달리 표시하지않는 한 부모 이온만을 표시한다. MS 데이터는 표기한 특별한 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
핵자기공명 분광법 (NMR) 은 Bruker Avance™ 400 MHZ Digital NMR Spectrometer (400 MHz 에서 필요한 1H NMR 스펙트럼용) (Bruker BioSpin AG Ltd.) 를 이용하여 수행했다. NMR 데이터는 표기한 특별한 중간체 또는 화합물에 대해 제공된다.
마이크로파 보조 반응은 Biotage Initiator™ Sixty (Biotage AB) 에서 수행되었다.
공기에 민감한 시약을 수반하는 모든 반응들은 불활성 분위기 하에 수행되었다. 시약들은 달리 표시되지 않는 한 시판 공급사로부터 제공받아 사용했다.
제 I 부: 바람직한 중간체의 제조
2,5- 비스 - 메탄술포닐 -3- 메틸 -피리딘의 제조
Figure 112011036046487-pct00031
3- 메틸 -2,5- 비스 - 메틸술파닐 -피리딘
Figure 112011036046487-pct00032
5-브로모-2-플루오로-3-메틸-피리딘 (1.0 g, 5.3 mmol) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 냉각된 (얼음-물 조) 용액에 나트륨 메탄티올레이트 (775 mg, 11.1 mmol) 를 몇 부로 나누어 질소 분위기 하에 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 100℃ 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디에틸 에테르 (50 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 3-메틸-2,5-비스-메틸술파닐-피리딘을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다 (참고문헌: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384).
2,5- 비스 - 메탄술포닐 -3- 메틸 -피리딘
Figure 112011036046487-pct00033
3-메틸-2,5-비스-메틸술파닐-피리딘의 디클로로메탄 (50 mL) 중 냉각된 (얼음-물 조) 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (5.3 g, 80% 순도, 24.6 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 나트륨 설파이트(20 mL) 의 포화 수용액으로 처리하고, 15 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 나트륨 카르보네이트의 포화 수용액 및 식염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2,5-비스-메탄술포닐-3-메틸-피리딘 (1.2 g, 두 단계에 대해 91% 수율) 을 백색 고체로 수득했다 (참고문헌: Testaferri, L. et al, Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384).
Figure 112011036046487-pct00034
2- 브로모 -5- 메탄술포닐 -피리딘의 제조
Figure 112011036046487-pct00035
2-브로모-5-플루오로-피리딘, 나트륨 메탄티올레이트 및 m-클로로퍼옥시벤조산으로 출발해, 2,5-비스-메탄술포닐-3-메틸-피리딘에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, 2-브로모-5-메탄술포닐-피리딘을 백색 고체로 수득했다.
2- 브로모 -5- 에탄술포닐 -피리딘의 제조
Figure 112011036046487-pct00036
2,5-디브로모피리딘 (2 g, 8.4 mmol) 의 디에틸 에테르 (50 mL) 중 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 9.24 mmol) 을 -78℃ 질소 분위기 하에 적가했다. 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 디에틸디설파이드 (1.15 mL, 9.24 mmol) 를 -78℃ 에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안, 그리고 0℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 1 N 염산 (20 mL) 으로 켄칭했다. 수층을 분리하고, 디에틸 에테르 (20 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 디클로로메탄 (50 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액에, m-클로로퍼옥시벤조산 (4.3 g, 80% 순도, 16.8 mmol) 을 0℃ 에서 몇 부로 나누어 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 나트륨 설파이트의 포화 수용액 (20 mL) 으로 처리하고, 15 분 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 나트륨 비카르보네이트의 포화 수용액 (20 mL) 으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 2- 브로모-5-에탄술포닐-피리딘 (400 mg, 19%) 을 백색 고체로 수득했다 (참고문헌: Li J. et al., Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 1805-1809).
3- 브로모 -2- 클로로 -5- 메탄술포닐 -피리딘의 제조
Figure 112011036046487-pct00037
나트륨 설파이트(4.80 g, 38.1 mmol) 및 나트륨 비카르보네이트 (6.1O g, 72.6 mmol) 의 물 (100 mL) 중 교반 용액을 15℃ 로 냉각시키고, 5-브로모-6- 클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (10.00 g, 34.4 mmol) 을 첨가했다. 15℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 질소 분위기 하에, 혼합물을 40℃ 로 가열하고, 2-클로로아세트산 (3.80 g, 40.2 mmol) 및 나트륨 히드록시드 (1.90 g, 47.5 mmol) 의 물 (20 mL) 중 용액을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 환류에서 48 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 석출된 생성물을 여과로 수집하고, 물 (50 mL) 로 세척하고, 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트를 이용한 구배 용출) 로 정제하여 3-브로모-2-클로로-5-메탄술포닐-피리딘 (1.80 g, 6.65 mmol) 을 백색 고체로 수득했다.
2-클로로아세트산 (1.90 g, 20.1 mmol) 및 나트륨 히드록시드 (0.80 g, 20.0 mmol) 의 물 (10 mL) 중 용액을 여과액에 첨가했다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열한 후, 증발시켜 대부분의 물을 제거했다 (약 100 mL). 잔사를 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (80 mL x 3) 으로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트를 이용한 구배 용출) 로 정제하여 또다른 뱃치의 3-브로모-2-클로로-5-메탄술포닐-피리딘 (1.30 g, 4.8 mmol, 두 뱃치의 수율 35.5 %) 를 백색 고체로 수득했다 (참고문헌: US 5424481).
2,5- 비스 - 에탄술포닐 -피리딘의 제조
Figure 112011036046487-pct00038
2,5- 비스 - 에틸술파닐 -피리딘
Figure 112011036046487-pct00039
나트륨 히드록시드 (16.0 g, 400 mmol) 의 디메틸 술폭시드 (200 mL) 중 용액에, 에탄티올 (49.6 g, 798 mmol) 을 첨가한 후, 2,5-디브로모피리딘 (23.7 g, 100 mmol) 을 -5℃ 내지 0℃ 에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 180℃ 에서 5 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (340 mL) 에 붓고, 디에틸 에테르 (400 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사 (21.0 g) 를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다 (참고문헌: Testaferri, L. et al., Tetrahedron 41 (1985) 1373-1384).
2,5- 비스 - 에탄술포닐 -피리딘
Figure 112011036046487-pct00040
미정제 2,5-비스-에틸술파닐-피리딘 (상기에서 제조함) 의 6 N 염산 (100 mL) 중 용액에 나트륨 히드로클로라이트의 수용액 (8.0 %, 500 mL) 을 0℃ 에서 첨가했다. 결과로서 수득한 석출물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시킨 후, 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 2,5-비스-에탄술포닐-피리딘 (18.0 g, 70 %) 를 백색 고체로 수득했다 (참고문헌: US 4371537).
3- 브로모 -2- 클로로 -5- 에탄술포닐 -피리딘의 제조
Figure 112011036046487-pct00041
5- 에탄술포닐 -피리딘-2-올
Figure 112011036046487-pct00042
포타슘 히드록시드 (11.0 g, 196 mmol, 50 %) 의 물 중 용액을 2,5-비스-에탄술포닐-피리딘 (12.0 g, 45.6 mmol, 상기 기재된 방법을 이용하여 제조함) 의 물 및 테트라히드로푸란 (100 mL, 1:1, v/v) 중 현탁액에 첨가했다. 환류에서 1 시간 동안 가열 후, 혼합물을 0.5 N 염산을 이용해 pH 3 으로 산성화시키고, 진공에서 농축하여 용매를 제거했다. 잔사를 끓는 에탄올 (150 mL) 로 분말화하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
3- 브로모 -5- 에탄술포닐 -피리딘-2-올
Figure 112011036046487-pct00043
상기에서 제조한 미정제 5-에탄술포닐-피리딘-2-올 및 나트륨 아세테이트 (3.74 g, 45.6 mmol) 의 아세트산 (50 mL) 중 용액에 브롬 (7.3 g, 46.0 mmol) 의 아세트산 (10 mL) 중 용액을 1 시간 동안 적가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 아세트산 (10 mL) 중 추가 브롬 (7.3 g, 46.0 mmol) 을 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 적가했다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 30℃ 로 승온시키고, 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축해 용매를 제거했다. 잔사를 물 (100 mL) 로 분말화했다. 고체를 여과로 수집하고, 나트륨 티오설페이트의 희석 용액으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 3-브로모-5-에탄술포닐-피리딘-2-올 (9.1 g, 75 %, 두 단계) 을 백색 고체로 수득했다 (참고문헌: Bargar, T. M. et al., J. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592).
3- 브로모 -2- 클로로 -5- 에탄술포닐 -피리딘
Figure 112011036046487-pct00044
3-브로모-5-에탄술포닐-피리딘-2-올 (6.0 g, 22.5 mmol) 의 포스포러스 옥시클로라이드 (30 mL) 중 현탁액을 환류에서 4 시간 동안 질소 분위기 하에 가열했다. 진공에서 과량의 포스포러스 옥시클로라이드 제거 후, 백색 고체 잔사를 냉각된 물 (200 mL) 로 분말화했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반했다.
고체를 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 3-브로모-2- 클로로-5-에탄술포닐-피리딘 (5.5 g, 85.7 %) 를 백색 고체로 수득했다 (참고문헌: Bargar, T. M. et al., J. Heterocyclic Chem. 22 (1985) 1583-1592).
2-(4- 플루오로 - 벤젠술포닐 )-2- 아자 - 스피로 [3. 31헵탄의 제조
Figure 112011036046487-pct00045
4-플루오로-벤젠술폰아미드 (320 mg, 1.83 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 냉각시킨 (얼음-물 조) 용액에 수소화나트륨 (150 mg, 60% 분산물, 3.75 mmol) 을 여러 부로 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반 후, 3,3-비스-브로모메틸-옥세탄 (440 mg, 1.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 용액을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 1 N 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (20 mL x 3) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 2-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2-아자-스피로[3.3]헵탄 (120 mg, 26%) 를 백색 고체로 수득했다 (참고문헌: Blizzard T. A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004) 3861-3864), MS C12H14FNO2S 에 대한 계산값 255, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 256.
4- 플루오로 -N,N-디메틸- 벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112011036046487-pct00046
4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (1.95 g, 10 mmol) 및 디메틸아민 염산 염 (978 mg, 12 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액을 4-디메틸아미노피리딘 (3.05 g, 25 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에 실온에서 적가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용출) 으로 정제하여 4-플루오로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (1.02 g, 50%) 를 백색 고체로 수득했다.
하기의 술폰아미드들은 4-플루오로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드의 시판 입수가능한 아민과의 반응에 의해 제조되었다.
Figure 112011036046487-pct00047
1- 에탄술포닐 -4- 플루오로 -벤젠의 제조
Figure 112011036046487-pct00048
인산수소나트륨 (14.2 g, 0.1 mol) 및 나트륨 설파이트 (25.2 g, 0.2 mol) 의 물 (200 mL) 중 용액에 4-플루오로-벤젠술포닐 클로라이드 (19.5 g, 0.1 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반한 후, 브로모에탄 (32.7 g, 0.3 mol) 의 아세톤 (20 mL) 중 용액을 적가한 후, 테트라부틸암모늄 요오다이드 (3.7 g, 0.01 mol) 을 한 부로 첨가했다. 결과로서 수득한 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반한 후, 물 (50 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 1-에탄술포닐-4-플루오로-벤젠 (11.9 g, 63%) 을 황색 오일로 수득했다 (참고문헌: Arnold, Leggy A. A., et al., Org. Lett, 6 (2004), 3005-3007).
하기의 술폰-치환 플루오로-벤젠을 1-에탄술포닐-4-플루오로-벤젠을 위해 기재된 것과 유사한 방법으로, 시판 입수가능 알킬 할라이드와 치환 벤젠술포닐 클로라이드로 출발하여 제조했다.
Figure 112011036046487-pct00049
(6- 플루오로 -4-히드록시-3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르의 제조
Figure 112011036046487-pct00050
4-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 - 부타 -2,3- 디에노산 에틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00051
(4-플루오로-페닐)-아세트산 (22.33 g, 144.9 mmol) 의 100 mL 의 메틸 tert-부틸 에테르 및 250 μL 의 DMF 중 용액에 13.02 mL (146.3 mmol) 의 옥살릴 클로라이드를 실온에서 30 분에 걸쳐 적가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 20 분 더 교반하고 (HPLC 가 완료된 반응을 표시), 이어서 전체 용액을 1 시간에 걸쳐 N,N-디이소프로필에틸아민 (50.48 mL, 289.8 mmol) 및 에틸 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)프로피오네이트 (50.0 g, 138.0 mmol) 의 100 mL 의 메틸 tert-부틸 에테르 중의 용액에 적가하면서, 내부 온도를 0 내지 15℃ 에서 유지했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 추가로 10 분 더 0 내지 10℃ 에서 교반했고, 이 때 HPLC 가 완료된 반응을 표시했다. 이어서, 반응 혼합물을 100 mL 의 헵탄으로 희석하고, 30 분 동안 0 내지 10℃ 에서 교반했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 2x 100 mL 의 1:1 의 메틸 tert-부틸 에테르 및 헵탄으로 세척했다. 여과액 및 세척액을 조합하고, 100 mL 의 물, 100 mL 의 1 M 시트르산, 2x100 mL 의 물로 세척한 후, 공비증류로 25℃/60 mmHg 에서 총 약 40 mL 의 부피가 되도록 농축했다. 잔사를 60 mL 의 메틸 tert-부틸 에테르로 희석했다. 이어서, 상기 용액을 후속 단계에 바로 이용했다.
2- 에톡시카르보닐 -3-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메트 -(E)- 일리덴 ]- 4- 메틸 - 펜탄디오산 1- tert -부틸 에스테르 5-에틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00052
말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (30.08 g, 151.8 mmol) 를 포타슘 tert-부톡시드 (16.30 g, 138.0 mmol) 의 200 mL 의 N,N-디메틸 아세트아미드 중 용액에 첨가하면서, 반응 온도는 약 25℃ 로 유지했다. 이어서, 결과로서 수득한 혼합물에 상기 제조한 4-(4-플루오로-페닐)-2- 메틸-부타-2,3-디에노산 에틸 에스테르의 용액을, 반응 온도가 20 내지 28℃ 로 유지되도록 하면서 첨가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했고, 이 때 HPLC 가 완료된 반응을 표시했다. 이어서, 혼합물을 100 mL 의 1 M 시트르산 및 150 mL 의 얼음-물로 처리하고, 이어서 400 mL 의 메틸 tert-부틸 에테르로 추출했다. 유기 추출물을 분리하고, 2x200 mL 의 물로 세척한 후, 이어서 농축해 56.36 g 의 황색 오일을 수득하고, 이것을 추가 정제없이 후속 단계에서 이용했다.
3-[1-(4- 플루오로페닐 )4- 일에트 -(Z)- 일리덴 ]-2- 메틸 - 펜탄디오산 5-tert-부틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00053
상기에서 제조한 말로네이트 에스테르 유도체 (56.36 g, 138 mmol) 를 280 mL 의 순정 에탄올에 용해시켰다. 리튬 히드록시드 (1 M 용액, 414.0 mL, 414.0 mmol) 를 15 분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 결과로서 수득한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이어서, 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열했다 (HPLC 분석이 완료된 탈카르복실화를 표시함). 이 시점에서, 용액을 30℃/30 mmHg 로 농축해 약 350 mL 의 용매를 제거했다. 잔사를 10℃ 로 냉각시키고, 진한 염산 (32.0 mL, 389.7 mmol) 을 적가해 처리해, pH 를 2.75 로 조정했다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (400 mL) 로 추출했다. 유기상을 분리하고, 200 mL 의 물로 세척한 후, 150 mL 의 물 중의 1 M 나트륨 카르보네이트 17.00 mL 로 처리하고, 추가적인 200 mL 의 물로 세척한 후, 30℃/80 mmHg 로 공비증류로 농축해 오일을 수득했다. 메틸 tert-부틸 에테르 (200 mL) 를 첨가하고, 잔사를 30℃/80 mmHg 로 공비증류로 농축해 38.3 g 의 황색 오일을 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
(4- 아세톡시 -6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00054
상기 제조한 3-[1-(4-플루오로-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-메틸-펜탄디오산 5-tert-부틸 에스테르 (38.3 g, 124.2 mmol) 를 아세트산 무수물 (96.00 mL, 995.3 mmol) 에 용해시켰다. 상기 용액에 포타슘 아세테이트 (18.66 g, 186.3 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 85±2℃ 에서 10 시간 동안 교반했고, HPLC 분석이 완료된 반응을 보여줬다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 96 mL 의 헵탄으로 희석했다. 상기 용액에, 270 mL 의 물을 1 시간에 걸쳐 첨가했고, 그 동안 내부 온도는 약 23℃ 로 유지했다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃ 로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반했다. 형성된 고체를 여과하고, 이어서 물 (2x40 mL), 헵탄 (2x40 mL) 으로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜 28.5 g 의 황색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
(6- 플루오로 -4-히드록시-3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 tert -부틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00055
상기 제조된 (4-아세톡시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (28.4 g, 85.44 mmol) 의 140 mL 의 메탄올 중 혼합물에 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액, 23.44 mL, 102.5 mmol) 를 신속하게 적가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했고, 이 때 HPLC 분석은 완결된 반응을 표시했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 이어서 1 N 염산 용액 (111.1 mL, 111.1 mmol) 을 이용해 pH 를 2 로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 추가 30 분 동안 교반했다. 결과로서 수득한 고체를 여과하고, 물 (2x40 mL) 로 세척하고, 이어서 진공 하에 밤새 건조시켜 (40℃), 23.7 g 의 연황색 고체를 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00056
제 II 부: 특정 화합물의 제조
실시예 1-1
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00057
2-(4- 플루오로 - 벤질리덴 )-숙신산 1- 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00058
포타슘 tert-부톡시드 (27 g, 242 mmol) 및 tert-부탄올 (150 mL) 의 환류 혼합물에 4-플루오로-벤즈알데히드 (20 g,161 mmol) 및 디메틸 숙시네이트(28 g, 193.2 mmol) 의 tert-부탄올 (100 mL) 중 용액을 적가했다. 환류에서 3 시간 동안 가열 후, 혼합물을 진공에서 농축해 tert-부탄올을 제거했다. 잔사를 1 N 염산 (180 mL) 에 용해시켰다. 결과로서 수득한 수용액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용출함) 로 정제해 2-(4-플루오로- 벤질리덴)-숙신산 1-메틸 에스테르 (25.5 g, 66%) 를 연황색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00059
4- 아세톡시 -6- 플루오로 -나프탈렌-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00060
2-(4-플루오로-벤질리덴)-숙신산 1-메틸 에스테르 (2 g, 8.4 mmol) 의 아세트산 무수물 (10 mL) 중 용액에 나트륨 아세테이트 (0.83 g, 10.1 mmol) 를 첨가했다. 환류에서 6 시간 동안 가열 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔사를 1 N 염산 (20 mL) 에 용해시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (15 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (10-석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트) 로 정제해, 4-아세톡시-6-플루오로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.1 g, 50%) 를 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00061
6- 플루오로 -4-히드록시-나프탈렌-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00062
4-아세톡시-6-플루오로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1 g, 3.8 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 나트륨 메톡시드 (309 mg, 5.7 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물은 1 N 염산을 이용해 pH 3 로 산성화했다. 결과로서 수득한 석출물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 900 mg 의 미정제 6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 연황색 고체로 수득하여, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -나프탈렌-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00063
6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (4.6 g, 21 mmol), 포타슘 카르보네이트 (5.8 g, 42 mmol) 및 아세톤 (100 mL) 의 혼합물에 벤질 브로마이드 (5.47 g, 32 mmol) 를 첨가했다. 질소 분위기 하에 환류에서 4 시간 동안 세게 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과했다. 유기 용액을 진공에서 농축하여 4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5.85 g, 90%) 를 백색 고체로 수득했다.
(4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -나프탈렌-2-일)-메탄올
Figure 112011036046487-pct00064
리튬 알루미늄 히드라이드 (1.4 g, 36.9 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 슬러리에 4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (5.8 g, 18.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 용액을 0℃ 질소 분위기 하에 첨가했다. 60℃ 에서 1 시간 동안 질소 분위기 하에 가열한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 1 N 염산을 첨가해 반응물을 켄칭했다. 수층을 디에틸 에테르 (50 mL x 4) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 (4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-메탄올 (4.9 g, 93%) 을 백색 고체로 수득했다.
1- 벤질옥시 -3- 클로로메틸 -7- 플루오로 -나프탈렌
Figure 112011036046487-pct00065
트리페닐포스핀 (2.8 g, 10.6 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (16 mL) 중 용액에 사염화탄소 (5 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, (4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-메탄올 (1.5 g, 5.3 mmol) 을 고체로서 질소 분위기 하에 첨가했다. 환류에서 2 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL x 2) 로 세척했다. 조합된 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제해 1-벤질옥시-3-클로로메틸-7-플루오로-나프탈렌 (1.4 g, 87.5 %) 을 백색 고체로 수득했다.
(4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00066
1-벤질옥시-5-클로로메틸-플루오로-나프탈렌 (5.4 g, 18 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (630 mg, 0.9 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (2.6 g, 18.9 mmol) 를 포함하는 플라스크를 비워낸 후, 일산화탄소 (풍선) 을 채우고, 메탄올 (25 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 을 주사기로 첨가했다. 실온에서 일산화탄소 분위기 하에 밤새 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL x 2) 로 세척했다. 조합된 수층을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 (4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (5.3 g, 91 %) 를 백색 고체로 수득했다.
(6- 플루오로 -4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00067
(4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (876 mg, 2.7 mmol) 의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (132 mg) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 밤새 세게 교반한 후, 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 (6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (601 mg, 95%) 를 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00068
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00069
(6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (49 mg, 0.21 mmol), 1 -에탄술포닐-4-플루오로-벤젠 (87 mg, 0.427 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (73 mg, 0.53 mmol) 을 포함하는 밀봉된 관을 비워내고, 질소로 충전했다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 을 첨가했다. 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (10 mL x 3) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제해 [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (67.6 mg, 80%) 를 백색 고체로 수득했다.
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00070
5 N 리튬 히드록시드 (6 mL) 를 [4-(4-에탄술포닐- 페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (64 mg, 0.16 mmol) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 5 N 염산을 이용해 pH 3 로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL x 2) 로 추출했다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 에틸 에스테르/ 석유 에테르 (1:10) 로부터 석출시켜 [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 (25 mg) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00071
MS C20H17FO5S 에 대한 계산값 388, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 389.
실시예 1-2 내지 1-23
하기의 실시예 1-2 내지 1-23 은 실시예 1-1 과 유사한 방식으로 4-플루오로-벤즈알데히드, 4-클로로-벤즈알데히드, 4- 메톡시-벤즈알데히드, 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드, 4-트리플루오로메톡시-벤젠알데히드, 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 출발하여 제조해, (6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르, (6-클로로-4- 히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르, (4-히드록시-6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르, (4-히드록시-6-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르, (4-히드록시-6-트리플루오로메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르, (4-히드록시-6,7-디메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르를 유도하고, 또한 (5-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 (7-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르를 각각 유도한 후 (주: 3-플루오로-벤즈알데히드로 출발하여, (5-플루오로-4- 히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 (7-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르를 두가지 모두 수득가능함, 반응식 17 참고), 이어서 실시예 1-1 에 기재된 과정에 따라 적당한 시판되어 입수가능하거나 또는 제조한 술포닐 아릴 유도체로 처리했다.
Figure 112011036046487-pct00072
Figure 112011036046487-pct00073
Figure 112011036046487-pct00074
Figure 112011036046487-pct00075
실시예 2-1
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00076
2-(4- 플루오로 - 벤질리덴 )-3- 메틸 -숙신산 1-메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00077
순정 메탄올 (0.1 mL) 의 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 20 g, 0.5 mol) 의 무수 톨루엔 (200 mL) 중 현탁액에 대한 조심스런 첨가 후, 4-플루오로-벤즈알데히드 (31 g, 0.25 mol) 및 2-메틸-숙신산 디메틸 에스테르 (60 g, 0.38 mol) 의 무수 톨루엔 (100 mL) 중 용액을 실온에서 질소 스트림 하에 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했고, 이어서 물 (20 mL) 을 서서히 첨가해 켄칭했다. 혼합물을 진한 염산의 첨가로 산성화시켰고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 2-(4-플루오로-벤질리덴)-3-메틸-숙신산 1-메틸 에스테르 (20 g, 33%) 를 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00078
6- 플루오로 -4-히드록시-3- 메틸 -나프탈렌-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00079
2-(4-플루오로-벤질리덴)-3-메틸-숙신산 1-메틸 에스테르 (1 g, 4 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (3.3 g, 15.7 mmol) 을 한 부로 첨가한 후, 트리에틸아민 (3.3 mL, 24 mmol) 을 적가했다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 혼합물을 5% 수성 염산을 이용해 pH 3 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출했다. 유기층을 진공에서 농축했다. 잔사를 메탄올 (15 mL) 에 용해시켰다. 결과로서 수득한 용액을 0℃ 로 냉각시킨 후, 나트륨 보로히드라이드 (380 mg, 10 mmol) 로 처리한 후, 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 5% 수성 염산 (20 mL) 으로 희석했다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트 (15 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (40 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (740 mg, 80%) 를 연한 고체로 수득했다.
대안적으로, 6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르는, 6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조를 위한 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 2-(4-플루오로-벤질리덴)-3-메틸-숙신산 1-메틸 에스테르를 아세트산 무수물 및 나트륨 아세테이트로 처리한 후 나트륨 메톡시드로 처리하여 수득했다.
4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00080
6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (8.0 g, 34.2 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (9.45 g, 68.4 mmol) 의 혼합물에 아세톤 (100 mL) 중 벤질 브로마이드 (4.5 mL, 37.6 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 환류에서 10 시간 동안 질소 분위기 하에 세게 교반했다. 혼합물을 냉각시키고 여과했다. 조합한 유기 용액을 진공에서 농축하여 4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2- 카르복실산 메틸 에스테르 (10.4 g, 94%) 를 백색 고체로 수득했다.
(4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-메탄올
Figure 112011036046487-pct00081
리튬 알루미늄 히드라이드 (1.8 g, 47.5 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 슬러리에 4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (10 g, 30.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 용액을 0℃ 에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 60℃ 에서 2 시간 동안 가열 후, 결과로서 수득한 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 1 N 염산으로 처리해 반응물을 켄칭했다. 수층을 디에틸 에테르 (100 mL x 5) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 (4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄올 (8.4 g, 92%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00082
1- 벤질옥시 -3- 클로로메틸 -7- 플루오로 -2- 메틸 -나프탈렌
Figure 112011036046487-pct00083
트리페닐포스핀 (7.1 g, 27.2 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (32 mL) 중 용액에 사염화탄소 (10 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄올 (4 g, 13.6 mmol) 를 고체로서 질소 분위기 하에 도입했다. 환류에서 2 시간 동안 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출하고 물 (50 mL x 2) 로 세척했다. 이어서, 조합된 수층을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 1-벤질옥시-3-클로로메틸-7-플루오로-2-메틸-나프탈렌 (3.5 g, 83%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00084
MS C19H16ClFO 에 대한 계산값 314, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 315.
(4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00085
1-벤질옥시-3-클로로메틸-7-플루오로-2-메틸-나프탈렌 (3.3 g, 10.4 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (360 mg, 0.5 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (1.52 g, 11.0 mmol) 을 포함하는 플라스크를 비워내고, 일산화탄소 (풍선) 로 충전했다. 메탄올 (18 mL) 및 테트라히드로푸란 (35 mL) 을 주사기로 첨가했다. 실온에서 일산화탄소 분위기 하에 밤새 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL x 2) 로 세척했다. 조합된 수층을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 (4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (3.4 g, 96%) 를 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00086
MS C21H19FO3 에 대한 계산값 338, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 339.
(6- 플루오로 -4-히드록시-3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00087
(4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (3.4 g, 10.0 mmol) 의 메탄올 (50 mL) 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (0.5 g) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 세게 교반했다. 여과액을 진공에서 농축하여 (6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.44 g, 98 %) 를 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00088
MS C14H13FO3 에 대한 계산값 248, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 249.
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00089
6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.4 mmol), 1-에탄술포닐-4-플루오로-벤젠 (152 mg, 0.8 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (111 mg, 0.8 mmol) 를 포함하는 밀봉된 관을 비워내고, 질소로 충전했다. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 을 첨가했다. 100℃ 에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (10 mL x 3) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제해 [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (160 mg, 96%) 를 수득했다. MS C22H21FO5S 에 대한 계산값 416, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 417.
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00090
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (150 mg, 0.36 mmol) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계 에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (116 mg, 80%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00091
MS C21H19FO5S 에 대한 계산값 402, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 403.
실시예 2-2 내지 2-45
하기의 실시예 2-2 내지 2-45 는 실시예 2-1 와 유사한 방식으로, 4-플루오로-벤즈알데히드 또는 4-클로로-벤즈알데히드로부터 출발하여 각각 (6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 또는 (6-클로로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르를 유도해 내고, 이어서 실시예 2-1 에 기재된 과정에 따라 적당한 시판되어 입수가능하거나 또는 제조된 아릴 유도체로 추가로 처리했다.
Figure 112011036046487-pct00092
Figure 112011036046487-pct00093
Figure 112011036046487-pct00094
Figure 112011036046487-pct00095
Figure 112011036046487-pct00096
Figure 112011036046487-pct00097
Figure 112011036046487-pct00098
Figure 112011036046487-pct00099
실시예 3-1
[4-(4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-나프탈렌-2-일l-아세트산
Figure 112011036046487-pct00100
(4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00101
(4-벤질옥시-6-클로로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (340 mg, 1.0 mmol, 4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르의 제조를 위한, 실시예 1-1 에 대한 첫번째 내지 일곱번째 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용해 제조) 의 메탄올 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (10 mg) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 실온에서 밤새 세게 교반한 후 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 (4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 92.6%) 를 백색 고체로 수득했다.
[4-(4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00102
(4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (108 mg, 0.5 mmol) 및 1 -플루오로-4-메탄술포닐-벤젠 (174 mg, 1.0 mmol) 으로 출발하여, 실시예 1-1 의 최동 두 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 4-(4-메탄술포닐-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (65.8 mg, 37%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00103
MS C19H16O5S 에 대한 계산값 356, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 357.
실시예 3-2
[4-(4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00104
2-(4- 클로로 - 벤질리덴 )-3- 메틸 -숙신산
Figure 112011036046487-pct00105
순정 메탄올 (0.1 mL) 의, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 16 g, 0.40 mol) 의 무수 톨루엔 (200 mL) 중 현탁액에 대한 조심스런 첨가 후, 4-클로로-벤즈알데히드 (28 g, 0.20 mol) 및 2-메틸-숙신산 디메틸 에스테르 (48 g, 0.30 mol) 의 무수 톨루엔 (100 mL) 중 용액을 실온에서 질소 스트림 하에 실온에서 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 2 N 나트륨 히드록시드 (200 mL) 를 적가하여 희석한 후, 80℃ 로 가열하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 자연스럽게 냉각 후, 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3) 로 세척한 후, 2 N 염산을 이용해 pH 2 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10:1) 로부터 석출해 2-(4-클로로-벤질리덴)-3-메틸-숙신산 (13.4 g, 26%) 을 황색 고체로 수득했다.
6- 클로로 -4-히드록시-3- 메틸 -나프탈렌-2- 카르복실산
Figure 112011036046487-pct00106
트리플루오르메탄술폰산 (40 mL) 을 포함하는 플라스크에, 2-(4-클로로-벤질리덴)-3-메틸-숙신산 (14.0 g) 을 한 부로 첨가했다. 실온에서 18 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 얼음-물에 붓고, 15 분 동안 교반했다. 형성된 석출물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (150 mL) 에 용해시켰다. 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10) 로부터 석출시켜 6-클로로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르복실산 (12.7 g, 97.6%) 을 핑크색 고체로 수득했다.
7- 클로로 -3- 히드록시메틸 -2- 메틸 -나프탈렌-1-올
Figure 112011036046487-pct00107
리튬 알루미늄 히드라이드 (4.1 g) 의 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 슬러리에 6-클로로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르복실산 (12.7 g, 54 mmol) 의 테트라히드로푸란 (80 mL) 중 용액을 0℃ 에서 질소 분위기 하에 첨가했다. 60℃ 에서 5 시간 동안 가열 후, 결과로서 수득한 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 1 N 염산으로 처리해 반응물을 켄칭했다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 mL x 4) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (200 mL x 2) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 7-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-나프탈렌-1-올 (8.5 g, 71 %) 을 백색 고체로 수득했다.
7- 클로로 -3- 클로로메틸 -2- 메틸 -나프탈렌-1-올
Figure 112011036046487-pct00108
트리페닐포스핀 (20 g, 75.6 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (165 mL) 중 용액에 사염화탄소 (50 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 7-클로로-3-히드록시메틸-2-메틸-나프탈렌-1-올 (8.4 g, 37.8 mmol) 을 고체로서 질소 분위기 하에 첨가했다. 환류에서 2 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여 7-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-나프탈렌-1-올 (8.7 g, 96%) 을 백색 고체로 수득했다.
(6- 클로로 -4-히드록시-3- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00109
7-클로로-3-클로로메틸-2-메틸-나프탈렌-1-올 (8.64 g, 36 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (1.26 g, 1.8 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (5.2 g, 37.8 mmol) 를 포함하는 플라스크를 비워낸 후 일산화탄소 (풍선) 로 충전하고, 메탄올 (30 mL) 및 테트라히드로푸란 (60 mL) 을 주사기로 첨가했다. 실온에서 일산화탄소 분위기 하에 밤새 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (50 mL x 2) 로 세척했다. 조합된 수층을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제해 (6- 클로로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (7.0 g, 74 %) 를 오렌지색 고체로 수득했다.
[6- 클로로 -4-(4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00110
(6-클로로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (132 mg, 0.5 mmol) 및 1-플루오로-4-메탄술포닐-벤젠 (174 mg, 1.0 mmol) 으로 출발하여, 실시예 1-1 의 메틸 에스테르에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [6-클로로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (70 mg, 33%) 를 황색 오일로 수득했다.
[4-(4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00111
[6-클로로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.26 mmol) 의 메탄올 (3 mL) 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (10 mg) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 [4-(4-메탄술포닐- 페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (68 mg, 67%) 를 무색 오일로 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에 바로 사용했다.
[4-(4- 메탄술포닐 - 페녹시 )-3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00112
[6-클로로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (68 mg) 로 출발하여, 실시예 1-1 에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하야, 최종 단계, [4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (24 mg, 37%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00113
MS C20H18O5S 에 대한 계산값 370, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 371.
실시예 4-1
[1,6- 디플루오로 -4-(5- 메탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00114
(1,6- 디플루오로 -4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00115
(6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.277 mmol) 의 아세토니트릴 (3 mL) 중 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (255 mg, 0.72 mmol) 를 0℃ 에서 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (20 mL x 3) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제해 (1,6-디플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (60 mg, 86%) 를 황색 고체로 수득했다. MS C13H10F2O3 에 대한 계산값 252, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 253.
[1,6- 디플루오로 -4-(5- 메탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00116
(1,6-디플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.198 mmol), 2-브로모-5-메탄술포닐-피리딘 (52 mg, 0.22 mmol), 포타슘 카르보네이트 (60 mg, 0.434 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 가열했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산을 이용해 pH 3 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (20 mL x 3) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 [1,6-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (70 mg, 87%) 를 백색 고체로 수득하여, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
[1,6- 디플루오로 -4-(5- 메탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00117
[1,6-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.172 mmol) 로부터 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [1,6-디플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (10 mg, 15%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00118
MS C18H13F2NO5S 에 대한 계산값 393, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 394.
실시예 4-2
[1,6- 디플루오로 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00119
(1,6-디플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.198 mmol) 및 2-브로모-5-에탄술포닐-피리딘 (52 mg, 0.208 mmol) 으로부터 출발하여, 실시예 4-1 에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [1,6-디플루오로-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (10 mg, 12%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00120
MS C19H15F2NO5S 에 대한 계산값 407, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 408.
실시예 5-1
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-3,6- 디플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00121
(4- 벤질옥시 -1- 브로모 -6- 플루오로 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00122
(4-벤질옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (350 mg, 1.08 mmol) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (385 mg, 2.16 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 물 (15 mL) 및 식염수 (20 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 20% 에틸 아세테이트로 구배 용출) 로 정제해 (4-벤질옥시-1-브로모-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (400 mg, 92%) 를 백색 고체로 수득했다.
(1- 브로모 -6- 플루오로 -4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00123
(4-벤질옥시-1-브로모-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (400 mg, 0.992 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 용액에 아연 브로마이드 (670 mg, 2.978 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (40 mg) 을 수소 분위기 (풍선) 하에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 여과했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 잔사를 예비 HPLC (아세토니트릴 중의, 50 내지 80% 수중 0.1 % 트리플루오로아세트산을 이용해 구배 용출, 8 분) 로 정제해 (1-브로모-6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 64.4%) 를 백색 고체로 수득했다.
(1- 브로모 -3,6- 디플루오로 -4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00124
(1-브로모-6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (135 mg, 0.433 mmol) 의 아세토니트릴 (4 mL) 중 용액에 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (230 mg, 0.650 mmol) 를 0℃ 에서 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (20 mL x 3) 로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제해 (1-브로모-3,6- 디플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (60 mg, 42%) 를 황색 고체로 수득했다. MS C13H9BrF2O3 에 대한 계산값 330, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 331.
(3,6- 디플루오로 -4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00125
(1-브로모-3,6-디플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.152 mmol) 의 메탄올 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (10 mg) 을 첨가했다. 수소 분위기 하에 밤새 실온에서 교반한 후 결과로서 수득한 혼합물을 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 (3,6-디플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (25 mg, 65%) 를 백색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-3,6- 디플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00126
(3,6-디플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (25 mg, 0.099 mmol) 및 2-브로모-5-에탄술포닐-피리딘 (28 mg, 0.112 mmol) 으로부터 출발하여, 실시예 1-1 의 메틸 에스테르에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3,6-디플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (20 mg, 48%) 을 백색 고체로 수득하고, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-3,6- 디플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00127
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3,6-디플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (20 mg, 0.475 mmol) 로부터 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)- 3,6-디플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 (1.9 mg) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00128
MS C19H15F2NO5S 에 대한 계산값 407, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 408.
실시예 6-1
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -1- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00129
(4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -1- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00130
(4-벤질옥시-1-브로모-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.248 mmol, 실시예 5-1 의 첫번째 단계와 유사한 과정을 이용하여 제조), 메틸보론산 (19.3 mg, 0.322 mmol), 포타슘 포스페이트 (184 mg, 0.868 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (69.4 mg, 0.248 mmol) 의 톨루엔 (4.0 mL) 및 물 (2 방울) 중 용액에 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.0124 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가했다. 마이크로파 조건 (150℃, 30 분) 하에 가열 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (10 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트) 로 정제해 (4-벤질옥시-6-플루오로-1-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 59.5%) 를 연황색 고체로 수득했다.
(6- 플루오로 -4-히드록시-1- 메틸 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00131
(4-벤질옥시-6-플루오로-1-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg) 의 메탄올 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (10 mg) 을 첨가했다. 수소 분위기 하에 밤새 실온에서 교반한 후 결과로서 수득한 혼합물을 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 (6-플루오로-4-히드록시-1-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (30 mg) 를 백색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -1- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00132
(6-플루오로-4-히드록시-1-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (18 mg, 0.073 mmol) 및 2-브로모-5-에탄술포닐-피리딘 (27 mg, 0.109 mmol) 으로부터 출발하여, 실시예 1-1 의 메틸 에스테르에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-1-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (22.7 mg, 75%) 를 연황색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -1- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00133
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-1-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (22.7 mg, 0.054 mmol) 로부터 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-1-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (10 mg) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00134
MS C20H18FNO5S 에 대한 계산값 403, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 404.
실시예 7-1
3-[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-프로피온산
Figure 112011036046487-pct00135
4- 벤질옥시 -6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2- 카르브알데히드
Figure 112011036046487-pct00136
(4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일)-메탄올 (180 mg, 0.6 mmol) 의 디클로로메탄 (10 mL) 중 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (260 mg, 1.2 mmol) 를 여러 부로 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 진한 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 짧은 실리카 겔 컬럼을 통해 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-카르브알데히드 (165 mg, 93%) 를 백색 고체로 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
Figure 112011036046487-pct00137
6- 플루오로 -4-히드록시-3- 메틸 -나프탈렌-2- 카르브알데히드
Figure 112011036046487-pct00138
4-벤질옥시-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-카르브알데히드 (165 mg, 0.56 mmol) 의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (7 mg) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 수소 분위기 (풍선) 하에 4 시간 동안 세게 교반하고, 이어서 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르브알데히드 (115 mg, 99 %) 를 황색 고체로 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 바로 사용했다.
4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2- 카르브알데히드
Figure 112011036046487-pct00139
6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르브알데히드 (115 mg, 0.6 mmol) 및 1-에탄술포닐-4-플루오로-벤젠 (226 mg, 1.2 mmol) 으로 출발하여, 실시예 1-1 의 메틸 에스테르에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-카르브알데히드 (120 mg, 57%) 를 황색 고체로 수득해, 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
Figure 112011036046487-pct00140
3-[4-(4-에탄 술포닐 -페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00141
수소화나트륨 (15 mg, 0.37 mmol, 미네랄 오일 중 60%) 의 무수 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 현탁액에 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (83 mg, 0.37 mmol) 를 0℃ 에서 적가했다. 혼합물을 자연스럽게 실온으로 승온시키고 실온에서 30 분 동안 교반 후, 4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-카르브알데히드 (120 mg, 0.33 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트) 로 정제해 3-[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르 (80 mg, 56%) 를 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00142
3-[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00143
3-[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아크릴산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.09 mmol) 의 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (4 mg) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 수소 (풍선) 분위기 하에 밤새 세게 교반하고, 이어서 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 3-[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (30 mg, 75 %) 를 황색 고체로 수득해, 임의의 추가 정제없이 후속 단계에서 사용했다.
3-[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-프로피온산
Figure 112011036046487-pct00144
3-[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-프로피온산 에틸 에스테르 (30 mg, 0.068 mmol) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 3-[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-프로피온산 (19 mg, 68%) 을 황색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00145
MS C22H21FO5S 에 대한 계산값 416, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 417.
실시예 8-1
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00146
(6- 플루오로 -4- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00147
(6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (350 mg, 1.5 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (506 mg, 1.8 mmol) 의 디클로로메탄 (20 mL) 중 혼합물을, 얼음 조에서 0℃ 로 냉각시켰는데, 여기에 피리딘 (0.6 mL) 을 적가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 용해시켰다. 결과로서 수득한 용액을 물, 1 N 수성 염산, 물 및 식염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 (6-플루오로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (450 mg, 82%) 를 연황색 고체로 수득했다.
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00148
(6-플루오로-4-트리플루오로메탄술포닐옥시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (115 mg, 0.31 mmol) 및 4-메탄술포닐-페닐아민 (59 mg, 0.35 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 용액에, (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (39 mg, 0.063 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (14 mg, 0.016 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (102 mg, 0.31 mmol) 를 첨가했다. 마이크로파 조건 (160℃, 15 분) 하에 가열 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (15 mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용출) 로 정제해 [6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (84.0 mg, 69% 수율) 를 황색 고체로 수득했다.
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00149
[6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (30 mg) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (17 mg) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00150
MS C19H16FNO4S 에 대한 계산값 373, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 374.
실시예 8-2
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00151
6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (36 mg) 로 출발하여, 실시예 8-1 에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (20 mg) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00152
MS C20H18FNO4S 에 대한 계산값 387, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 388.
실시예 9-1
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 페닐술파닐 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00153
(4- 디메틸티오카르바모일옥시 -6- 플루오로 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00154
(6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.14 mmol), 미세 분쇄 포타슘 카르보네이트 (591 mg, 4.28 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 디메틸티오카르바모일 클로라이드 (290 mg, 2.35 mmol) 를 한 부로 첨가했다. 2 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 물 (15 mL) 및 식염수 (20 mL) 로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 구배 용출) 로 정제해 (4-디메틸티오카르바모일옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (491 mg, 71.5%) 를 황색 오일로 수득했다.
(4- 디메틸카르바모일술파닐 -6- 플루오로 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00155
순수한 (4-디메틸티오카르바모일옥시-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.31 mmol) 를 240℃ 에서 1 시간 동안 공기를 엄격히 배제하며 가열했다. 결과로서 수득한 브라운 오일을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 내지 30% 에틸 에스테르로 구배 용출) 로 정제해 (4-디메틸카르바모일술파닐-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (40 mg, 40%) 를 황색 오일로 수득했다.
(6- 플루오로 -4- 메르캅토 -나프탈렌-2-일)-아세트산
Figure 112011036046487-pct00156
4-디메틸카르바모일술파닐-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.13 mmol) 및 포타슘 히드록시드 (72 mg, 1.3 mmol) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL) 로 희석하고, 2 N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 물 및 식염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 (6-플루오로-4-메르캅토-나프탈렌-2-일)-아세트산 (30 mg) 을 황색 고체로 수득했다.
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 페닐술파닐 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00157
(6-플루오로-4-메르캅토-나프탈렌-2-일)-아세트산 (30 mg, 0.127 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액에, 1-플루오로-4-메탄술포닐-벤젠 (43.4 mg, 0.25 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (35 mg, 0.25 mmol) 를 질소 분위기 하에 첨가했다. 마이크로파 조건 하에 가열 (100℃, 30 분) 후, 결과로서 수득한 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트(1O mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올) 로 정제하여 [6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐술파닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (37.0 mg, 74.6%) 을 오프-화이트 분말로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00158
MS C19H15FO4S2 에 대한 계산값 390, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 391.
실시예 10-1
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 벤젠술피닐 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00159
6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐술파닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (25 mg, 0.064 mmol) 의 디클로로메탄 중 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (12.1 mg, 0.07 mmol, 80% 순도) 을 0℃ 에서 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔사를 예비 HPLC (아세토니트릴 중의 30 내지 50% 의 수중 0.1 % 트리플루오로아세트산으로 구배 용출, 8 분) 로 정제하여 [6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-벤젠술피닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (12.0 mg, 46%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00160
MS C19H15FO5S2 에 대한 계산값 406, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 407.
실시예 11-1
[6- 플루오로 -4-(4- 메탄술포닐 - 벤젠술포닐 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00161
6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-페닐술파닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (25 mg, 0.064 mmol) 의 디클로로메탄 중 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (41.4 mg, 0.192 mmol, 수중 80% 용액) 을 0℃ 에서 첨가했다. 환류에서 3 시간 동안 교반 후, 결과로서 수득한 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔사를 예비 HPLC (아세토니트릴 중 30 내지 50% 의 수중 0.1 % 트리플루오로아세트산으로 구배 용출, 8 분) 로 정제해 [6-플루오로-4-(4-메탄술포닐-벤젠술포닐)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (18 mg, 66.7%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00162
MS C19H15FO6S2 에 대한 계산값 422, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 423.
실시예 12-1
[6- 브로모 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00163
6- 브로모 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00164
6-브로모-4-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (423 mg, 1.5 mmol), 포타슘 카르보네이트 (414 mg, 3 mmol), 2,5-비스-에탄술포닐- 피리딘 (420 mg, 1.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 의 혼합물을 세게 교반하고, 100℃ 에서 밤새 아르곤 분위기 하에 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석했다. 결과로서 수득한 혼합물을 물 (10 mL x 3) 로 세척했다. 조합된 수층을 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 100-200 메쉬, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제해 6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (280 mg, 41 %, 미정제 수율) 를 황색 고체로 수득했다.
[6- 브로모 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-메탄올
Figure 112011036046487-pct00165
6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 (280 mg, 0.63 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1 M, 1.3 mL, 1.3 mmol) 의 용액을 -78℃ 에서 질소 분위기 하에 적가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온으로 승온시키고, 실온에서 교반했다 (-78℃ 내지 실온에서의 총 교반 시간은 3 시간). 반응 혼합물은 포타슘 나트륨 타르트레이트 테트라히드레이트의 수용액으로 0℃ 에서 처리하고, 실온으로 승온시키고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 100-200 메쉬, 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 [6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 (263 mg, 99%) 을 무색 오일로 수득했다.
2-(7- 브로모 -3- 클로로메틸 -나프탈렌-1- 일옥시 )-5- 에탄술포닐 -피리딘
Figure 112011036046487-pct00166
트리페닐포스핀 (330 mg, 1.26 mmol) 및 사염화탄소 (2 mL) 의 무수 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 용액을 실온에서 10 분 동안 질소 분위기 하에 교반한 후, [6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 (265 mg, 0.63 mmol) 을 고체로 도입했다. 결과로서 수득한 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 (10 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 100-200 메쉬, 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트) 로 정제해 2-(7-브로모-3-클로로메틸-나프탈렌-1-일옥시)-5-에탄술포닐-피리딘 (210 mg, 76 %) 을 황색 오일로 수득했다.
[6- 브로모 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00167
2-(7-브로모-3-클로로메틸-나프탈렌-1-일옥시)-5-에탄술포닐-피리딘 (210 mg, 0.46 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.023 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (67 mg, 0.48 mmol) 을 포함하는 플라스크는, 비워낸 후 일산화탄소 (풍선) 로 충전해, 거기에 메탄올 (2 mL) 및 테트라히드로푸란 (4 mL) 을 주사기로 첨가했다. 실온에서 일산화탄소 분위기 하에 3 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출했다. 유기층을 물 (10 mL x 2) 로 세척하고. 조합된 수층을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 추출하고, 조합한 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100-200 메쉬, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트) 로 정제해 [6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (245 mg, 99 %) 를 황색 고체로 수득했다.
[6- 브로모 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00168
[6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (23 mg, 0.05 mmol) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (10.2 mg, 45%) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00169
MS C19H16BrNO5S 에 대한 계산값 449, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 450.
실시예 13-1
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 메틸 -나프탈렌-2-일]아세트산
Figure 112011036046487-pct00170
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00171
[6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (30 mg, 0.07 mmol, 실시예 12-1 의 메틸 에스테르), 메틸보론산 (7 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8 mg, 0.007 mmol), 포타슘 포스페이트 (45 mg, 0.21 mmol) 및 톨루엔 (0.5 mL) 의 혼합물을 115℃ 에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 물 (5 mL) 로 희석한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL × 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (20 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트) 로 정제해 [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (20 mg) 를 무색 오일로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00172
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (20 mg, 0.05 mmol) 로 출발하고, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법으로 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (4.5 mg, 17%, 2 단계) 을 백색 분말로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00173
MS C20H19NO5S 에 대한 계산값 385, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 386.
실시예 14-1
[6- 시아노 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00174
[6- 시아노 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00175
[6-브로모-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (29 mg, 0.07 mmol, 실시예 12-1 의 메틸 에스테르), 아연 시아나이드 (10 mg, 0.084 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 0.014 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (0.2 mL) 의 혼합물을 150℃ 에서 24 시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반했다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL × 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (20 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 [6-시아노-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (17 mg) 를 백색 고체로 수득했다.
[6- 시아노 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00176
[6-시아노-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (17 mg, 0.04 mmol) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [6-시아노-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (1.1 mg) 을 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00177
MS C20H16N2O5S 에 대한 계산값 396, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 397.
실시예 15-1
[6- 브로모 -4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00178
6-브로모-4-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 1-에탄술포닐-4-플루오로-벤젠으로 출발하여, 실시예 14-1 에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [6-브로모-4-(4-에탄술포닐-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 (10.4 mg, 63%) 을 황색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00179
MS C20H17BrO5S 에 대한 계산값 448, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 449.
실시예 16-1
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 메탄술포닐 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00180
[4-(4-에탄 술포닐 -페녹시)-6-메탄 술포닐-나 프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00181
[6-브로모-4-(4-에탄술포닐-페녹시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (32 mg, 0.07 mmol, 실시예 15-1 의 메틸 에스테르), 나트륨 메탄술피네이트 (10 mg, 0.09 mmol), L-프롤린 (4 mg, 0.028 mmol), 구리(I) 요오다이드 (3 mg, 0.014 mmol) 및 디메틸 술폭시드 (0.3 mL) 의 혼합물을 115℃ 에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 물 (5 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (20 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-메탄술포닐-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (11 mg)를 황색 고체로 수득했다.
[4-(4- 에탄술포닐 - 페녹시 )-6- 메탄술포닐 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00182
[4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-메탄술포닐-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (11 mg, 0.024 mmol) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (8 mg, 26%, 2 단계) 을 황색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00183
MS C21H20O7S2 에 대한 계산값 448, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 449.
실시예 17-1
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00184
(6- 플루오로 -4-히드록시-3- 요오도 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00185
(6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (600 mg, 2.56 mmol, 실시예 1-1 에 대한 8 번째 단계의 생성물) 의 클로로포름 (260 mL) 중 용액에 N-요오도숙신이미드 (577 mg, 2.56 mmol) 를 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 나트륨 비설페이트 (100 mL) 의 10% 수용액으로 희석했다. 유기층을 분리하고, 식염수 (100 mL) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용출) 으로 정제하여 (6-플루오로-4-히드록시-3-요오도-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 54%) 를 백색 고체로 수득했다.
(4- 아세톡시 -6- 플루오로 -3- 요오도 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00186
(6-플루오로-4-히드록시-3-요오도-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (34 mg, 0.28 mmol) 의 피리딘 (3 mL) 중 교반 용액에 아세트산 무수물 (160 μL, 1.7 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 밤새 교반한 후, 결과로서 수득한 혼합물을 10% 염산 (20 mL) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2) 로 추출했다. 조합한 유기층을 식염수 (30 mL x 2) 로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용출) 으로 정제하여 (4-아세톡시-6-플루오로-3-요오도-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (300 mg, 53%) 를 백색 고체로 수득했다.
(4- 아세톡시 -6- 플루오로 -3- 트리메틸실라닐에티닐 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00187
(4-아세톡시-6-플루오로-3-요오도-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 용액에, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (53 mg, 0.075 mmol), 구리 요오다이드 (42 mg, 0.229 mmol) 및 트리메틸실라닐아세틸렌 (108 mg, 1.12 mmol) 을 아르곤 분위기 하에 첨가했다. 150℃ 에서 6 분간 마이크로파 조사로 가열 후, 결과로서 수득한 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 희석하고, 식염수 (15 mL x 2) 로 세척했다. 유기층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용출) 으로 정제하여 (4-아세톡시-6-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐-나프탈렌-2-일-아세트산 메틸 에스테르 (208 mg, 75%) 를 연황색 고체로 수득했다.
(4- 아세톡시 -3- 에티닐 -6- 플루오로 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00188
(4-아세톡시-6-플루오로-3-트리메틸실라닐에티닐-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.538 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 및 물 (6 mL, v/v=150:1) 중 용액에, 포타슘 플루오라이드 (156 mg, 2.7 mmol) 를 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 물 (10 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 식염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용출) 으로 정제하여 (4-아세톡시-3-에티닐-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (153 mg, 95%) 를 연황색 고체로 수득했다.
(4- 아세톡시 -6- 플루오로 -3-비닐-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00189
인듐 트리클로라이드 (88 mg, 0.40 mmol) 로 채운 둥근바닥 플라스크 (5 mL) 를 100℃ 에서 감압 하에 1 시간 동안 가열하고, 질소를 충전했다. 트리에틸실란 (46 mg, 0.4 mmol) 의 아세토니트릴 (4 mL) 중 용액은, 0℃ 로 냉각시켰는데, 이를 주사기를 이용해 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, (4-아세톡시-3-에티닐-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하고, 트리에틸보란의 용액 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 20 μL, 0.02 mmol) 을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3) 로 추출했다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용출) 으로 정제하여 (4-아세톡시-6-플루오로-3-비닐-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (38 mg, 62.9%) 를 연한 고체로 수득했다.
(6- 플루오로 -4-히드록시-3-비닐-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00190
(4-아세톡시-6-플루오로-3-비닐-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (38 mg, 0.126 mmol), 나트륨 메톡시드 (10.1 mg, 0.189 mmol) 및 메탄올 (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진한 염산을 이용해 pH 5 로 산성화시키고, 석출물이 형성되면, 이를 여과로 수집해 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 용해시켰다. 유기 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 생성물 (6-플루오로-4-히드록시-3-비닐-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (32 mg, 97.7%) 를 연황색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00191
(6-플루오로-4-히드록시-3-비닐-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (22 mg, 0.084 mmol), 2,5-비스-에탄술포닐-피리딘 (33 mg, 0.126 mmol), 포타슘 요오다이드 (5 mg) 및 세슘 카르보네이트 (68 mg, 0.21 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 및 아세톤 (1.5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 30 분 동안 마이크로파를 조사하면서 가열했다. 이어서, 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼 (석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 구배 용출) 으로 정제하여 [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (13 mg, 36.1 %)를 황색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00192
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (8.6 mg, 0.02 mmol) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산 (1.4 mg) 을 오프-화이트 고체 점성질 오일로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00193
MS C21H18FNO5S 에 대한 계산값 415, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 416.
실시예 18-1
[3- 시클로프로필 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00194
[3- 시클로프로필 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00195
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-비닐-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (6.0 mg, 0.014 mmol, 실시예 17-1 의 메틸 에스테르) 의 테트라히드로푸란 중의 냉각시킨 용액에, 디에틸 에테르 중의 디아조메탄 (0.1 M, 5 mL) 의 용액을 0℃ 에서 아르곤 분위기 하에 첨가한 후, 팔라듐 아세테이트 (1 mg) 을 두 부로 첨가했다. 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산 (0.2 mL) 으로 처리해, 반응물을 켄칭하고, 이어서 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여 [3-시클로프로필-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르의 미정제 생성물을 황색 오일로 수득했다.
[3- 시클로프로필 -4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00196
[3-시클로프로필-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [3-시클로프로필-4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 (3.3 mg, 66%, 2 단계) 을 백색 분말로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00197
MS C22H20FNO5S 에 대한 계산값 429, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 430.
실시예 19-1
4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-3-에틸-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일l-아세트산
Figure 112011036046487-pct00198
(4- 아세톡시 -3-에틸-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00199
(4-아세톡시-3-에티닐-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg) 의 메탄올 중 용액에 탄소 (10 mg) 상 10% 팔라듐을 첨가했다. 결과로서 수득한 혼합물을 40 psi 의 수소 하에 2 시간 동안 수소첨가하고 여과했다. 여과액을 진공에서 농축하여, (4-아세톡시-3-에틸-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg) 를 무색 오일로 수득했다.
(3-에틸-6- 플루오로 -4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00200
(4-아세톡시-3-에틸-6-플루오로-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.164 mmol), 나트륨 메톡시드 (13 mg, 0.247 mmol) 및 메탄올 (4 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진한 염산으로 pH 5 까지 산성화시킨 후, 석출물이 형성되었고, 이어서 이를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 에 용해시켰다. 유기 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 (3-에틸-6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (42 mg, 97.7%) 의 미정제 생성물을 연황색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-3-에틸-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00201
(3-에틸-6-플루오로-4-히드록시-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (15 mg, 0.057 mmol) 및 2,5-비스-에탄술포닐-피리딘 (30 mg, 0.115 mmol) 로 출발하여, 실시예 17-1 의 메틸 에스테르에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3-에틸-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (15 mg, 61.1 %) 를 연황색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-3-에틸-6- 플루오로 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00202
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3-에틸-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (15 mg) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3-에틸-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산 (6.0 mg) 을 백색 반고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00203
MS C21H20FNO5S 에 대한 계산값 417, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 418.
실시예 20-1
[4-(5- 에탄술포닐 -3-에틸-피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00204
[4-(3- 브로모 -5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00205
6-플루오로-4-히드록시-3-메틸-나프탈렌-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 (124 mg, 0.50 mmol) 및 3-브로모-2-클로로-5-에탄술포닐-피리딘 (157 mg, 0.55 mmol) 으로 출발하고, 실시예 2-1 의 메틸 에스테르에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용해, [4-(3-브로모-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (183 mg, 73.9%) 를 백색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -3-에틸-피리딘-2- 일옥시 )- 6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00206
[4-(3-브로모-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (42 mg, 0.085 mmol), 에틸보론산 (15 mg, 0.20 mmol), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II) (7.0 mg, 0.01 mmol), 포타슘 포스페이트 (64 mg, 0.30 mmol), 트리페닐포스핀 (15.2 mg, 0.05 mmol) 및 톨루엔 (1 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 밤새 아르곤 분위기 하에 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 여과했다. 여과액을 진공에서 농축했다. 잔사를 예비 TLC (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 [4-(5-에탄술포닐-3-에틸-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (18 mg, 47.6%) 를 백색 고체로 수득했다.
[4-(5- 에탄술포닐 -3-에틸-피리딘-2- 일옥시 )- 6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00207
[4-(5-에탄술포닐-3-에틸-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (18 mg) 로부터 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(5-에탄술포닐-3-에틸-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (2.9 mg) 을 백색 분말로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00208
MS C22H22FNO5S 에 대한 계산값 431, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 432.
실시예 21-1
[4-(3- 시클로프로필 -5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00209
[4-(3- 시클로프로필 -5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00210
4-(3-브로모-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (49 mg, 0.10 mmol) 및 시클로프로필보론산 (17 mg, 0.20 mmol) 으로 출발하여, 실시예 20-1 의 메틸 에스테르에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(3-시클로프로필-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (25 mg, 54.7%) 를 백색 고체로 수득했다.
[4-(3- 시클로프로필 -5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )- 6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-아세트산
Figure 112011036046487-pct00211
[4-(3-시클로프로필-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 메틸 에스테르 (25 mg) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, [4-(3-시클로프로필-5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (2.4 mg) 을 백색 분말로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00212
MS C23H22FNO5S 에 대한 계산값 443, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 444.
실시예 22-1
2-[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-프로피온산
Figure 112011036046487-pct00213
2-[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112011036046487-pct00214
[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산 (226.5 mg, 0.56 mmol, 실시예 2-33) 의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1O mL) 중 용액은 -30℃ 로 냉각시켜, 거기에 수소화나트륨 (50 mg, 1.12 mol, 미네랄 오일 중 60%) 을 첨가했다. 혼합물을 -30℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (76 μL) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 용액을 동일한 온도에서 적가했다. 혼합물을 0℃ 로 승온되도록 하고, 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 결과로서 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (230 mL) 로 희석하고, 암모늄 클로라이드 (10 mL x 2) 의 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔사를 플래쉬 컬럼으로 정제하여 2-[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (220 mg, 85.1 %) 를 백색 고체로 수득했다.
2-[4-(5- 에탄술포닐 -피리딘-2- 일옥시 )-6- 플루오로 -3- 메틸 -나프탈렌-2-일]-프로피온산
Figure 112011036046487-pct00215
2-[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (220 mg, 0.510 mmol) 로 출발하여, 실시예 1-1, 최종 단계에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여, 2-[4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-프로피온산 (205 mg, 96.4%) 를 백색 고체로 수득했다.
Figure 112011036046487-pct00216
MS C21H20FNO5S 에 대한 계산값 417, 실측값 (ESI+) [(M+H)+] 418.
화합물의 활성 및 용도
화학식 I 의 화합물은 가치있는 약학적 특성을 보유한다. 상기 화합물은 CRTH2 수용체에서 길항제 또는 부분 효현제임을 발견했으며, 천식과 같은 상기 수용체와 연관된 질환 및 장애 치료에 유용할 것이다. 본 발명의 화합물의 CRTH2 수용체 길항제 또는 부분 효현제로서의 활성은 하기의 생물학적 검정으로 증명된다.
인간 CRTH2 수용체 결합 검정
[3H]라마트로반을 경쟁 방사활성 리간드로서 이용하는 전체 세포 수용체 결합 검정을 채용하여 인간 CRTH2 에 대한 화합물 결합 활성을 평가했다. 방사활성 리간드 [3H]라마트로반은 42 Ci/mmol 의 특이적 활성까지 문헌 [Sugimoto et. al. (Eur. J. Pharmacol. 524, 30 - 37, 2005)] 에 따라 합성되었다.
인간 CRTH2 을 안정하게 발현하는 세포주는 CHO-K1 세포를, 인간 CRTH2 및 G-alpha16 cDNAs 를 각각 보유하는 2 개의 포유류 발현 벡터로 FuGene® 6 형질전환 시약 (Roche) 을 이용해 형질전환해 확립했다. CRTH2 를 발현하는 안정한 클론은, 각각의 클론을 인간 CRTH2 에 대한 래트 모노클로날 항체인 BM16 (Becton, Dickinson and Company 의 분사인 BD Biosciences 로부터의 BD Pharmingen™) 로 염색해 선별했다. 세포는 10% 우태아 혈청, 100 units/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민, CRTH2 에 대해서는 0.5 mg/mL G418 (제네티신), 및 0.2 mg/mL 히그로마이신-B (G-알파 16 에 대한 것) 을 포함하는 Ham's F-12 배지에서 단층 배양으로 유지했다. 전체 세포 수용체 결합 검정을 위해, 단층 세포를 PBS (포스페이트 완충 식염수) 로 1 회 헹구어내고, 에틸렌디아민테트라아세테이트 (Lonza Inc. 로부터의 Versene™ EDTA) 로 해리하고, 10 mM MgCl2 및 0.06% BSA (소 혈청 알부민) 을 함유하는 PBS 에 1.5 x 106 세포/mL 로 현탁시켰다.
결합 반응물 (0.2 mL) 은 96-웰 플레이트 내에 1.5 x 105 세포, 10 mM MgCl2, 0.06% BSA, 20 nM [3H]라마트로반 및 각종 농도의 시험 화합물을 포함하는 PBS 에서 실온에서 수행했다. 1 시간의 결합 반응 후, 세포를 GF™/B 필터 마이크로플레이트 (PerkinElmer, Inc. 로부터의 내입된 유리 필터가 있는 마이크로타이터 플레이트) 상에서, Filtermate™ Harvester (PerkinElmer, Inc. 로부터의, 마이크로플레이트로부터 세포를 수합 및 세척하는 세포 수합기) 를 이용해 수합하고 PBS 로 5 회 세척했다. 세포에 결합된 방사활성은 50 μL 의 Microscint™ 20 신틸레이션 액체 (PerkinElmer, Inc. 제조) 를 필터 플레이트의 각각의 웰에 첨가한 후, 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (TopCount® NXT, PerkinElmer, Inc. 제조) 를 이용해 측정했다. 비특이적 결합으로부터의 방사활성은 반응 혼합물 내 화합물을 10 μM 의 15(R)-15-메틸 PGD2 (Cayman Chemical Company 제조) 로 교체하여 측정했다. 화합물 부재시 세포에 결합된 방사활성 (총 결합) 은 반응 혼합물 내 화합물을 0.25% 의 DMSO (디메틸 술폭시드) 로 교체하여 측정했다. 특이적인 결합 데이터는 비특이적 결합을 각각의 결합 데이터로부터 차감하여 수득했다.
IC50 값은 전체 특이적인 결합을 50% 저해하기 위해 필요한 시험 화합물의 농도로 정의된다. IC50 값을 계산하기 위해, 백분율 저해 데이터를 각 화합물에 대해 7 개 농도에 대해 측정했다. 각 농도에서의 화합물에 대한 백분율 저해는 하기 수학식에 따라 계산했다: [1-(화합물 존재시 특이적 결합)/(총 특이적 결합)] x 100. 이어서, IC50 값은 XLfit® software Excel add-in program [ID Business Solutions Ltd. 제조, 모델 205, 여기서 F(x) = (A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))] 에서의 단봉형 투여량-응답성 (4 개 파라미터 로지스틱) 모델에 백분율 저해 데이터를 맞춰 수득했다. 상기 실시예의 화합물들은 상기 인간 CRTH2 수용체 결합 검정을 이용해 시험했다. 검정 결과는, 시험한 모든 화합물들이 하기에 나타내는 바와 같이 0.0010 μM 내지 0.3785 μM 미만의 범위에서 IC50 값을 나타내는 결합 활성을 갖는다는 점을 보여줬다:
Figure 112011036046487-pct00217
Figure 112011036046487-pct00218
Figure 112011036046487-pct00219
Figure 112011036046487-pct00220
형광측정 영상 플레이트 검독기를 이용한 칼슘 흐름 검정
세포 배양 조건:
G-알파 16 로 미리 형질전환한 CHO-K1 세포를 후속하여 인간 CRTH2 수용체 및 네오마이신 내성 유전자로 형질전환했다. 800 μg/mL G418 (제네티신) 에서의 선별 후, 개별 클론들은 항-인간 CRTH2 IgG 을 이용한 염색을 기반으로 그들의 수용체 발현에 대해 검정한 후, Ca2 + 흐름 검정에서 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2 (DK-PDG2) (리간드) 에 대한 그들의 응답성에 대해 검정했다. 이어서, 양성 클론들을 제한 희석 클로닝으로 클로닝했다. 형질전환된 세포들은 10% 우태아혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린/100 μg/mL 스트렙토마이신, 200 μg/mL 히그로마이신 B, 및 800 μg/mL G418 (제네티신) 을 보충한 Ham's F-12 배지에서 배양했다. 세포를 트립신-EDTA (트립신-에틸렌아민테트라아세트산) 을 이용하여 수합하고, ViaCount® 시약 (Guava Technologies, Inc. 제조, 이는 시약 사용자로 하여금 보이는 세포와 보이지 않는 세포를 구분하도록 해 주는 2 가지 DNA-결합 염료를 포함함) 을 이용해 계수했다. 세포 현탁액 부피는 완전 성장 배지를 이용해 2.5 x105 세포/mL 로 조정했다. 분취물 50 μL 를 BD Falcon™ 384 웰 블랙/클리어 마이크로플레이트 (Becton, Dickinson and Company 의 분사인 BD Biosciences 에서 제조) 로 옮기고, 마이크로플레이트를 37℃ CO2 인큐베이터에 밤새 두었다. 이튿날, 마이크로플레이트를 검정에 이용했다.
염료 로오딩 및 검정:
염료 (FLIPR® Calcium 3 Assay Kit,MDS Analytical Technologies and MDS Inc.의 분사인 Molecular Devices 에서 제조) 를 포함하는 로오딩 완충액은, 한 병의 내용물을 20 mM HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산) 및 2.5 mM 프로베네시드를 포함하는 200 mL Hank's Balanced Salt Solution 에 용해시켜 제조했다. 성장 배지를 세포 플레이트로부터 제거하고, 20 mM HEPES, 0.05% BSA 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 25 μL 의 Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) 를 각 웰에 첨가한 후, Multidrop 디스펜서를 이용해 25 μL 의 희석 염료를 첨가했다. 이어서, 플레이트를 1 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션했다.
인큐베이션 동안, 시험 화합물 플레이트는 90 μL 의 HBSS/20 mM HEPES/0.005% BSA 완충액을 2 μL 의 일련의 희석한 화합물에 첨가하여 제조했다. 일련의 희석 화합물을 제조하기 위해, 화합물의 20 mM 원액을 100% DMSO 에 용해시켰다. 화합물 희석 플레이트를 다음과 같이 설정했다: 웰 # 1 에는 5 μL 의 화합물 및 10 μL 의 DMSO 를 넣음. 웰 2 내지 10 에는 10 μL 의 DMSO 를 넣음. 5 μL 는 혼합하고, 웰 #1 로부터 웰 #2 로 옮김. 1:3 일련 희석을 10 단계 계속함. 2 μL 의 희석한 화합물을 384 웰 "검정 플레이트" 의 웰에 두개씩 옮기고, 90 μL 의 완충액을 첨가함.
인큐베이션 후, 세포 및 "검정 플레이트" 플레이트 두가지를 모두 형광측정 영상 플레이트 검독기 (FLIPR®) 에 옮기고, 20 μL 의 희석한 화합물을 FLIPR® 에 의해 세포 플레이트로 옮겼다. 이어서, 플레이트를 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션했다. 1 시간 인큐베이션 후, 플레이트를 FLIPR® 로 되돌리고, 20 μL 의 4.5X 농축 리간드를 세포 플레이트에 첨가했다. 검정 동안, 형광 검독값을 매 1.5 초마다 세포 플레이트의 모든 384 개 웰로부터 동시에 취했다. 5 개의 검독값을 취해 안정한 기저선을 확립하고, 이어서 20 μL 의 시료를 신속하게 (30 μL/sec) 그리고 동시에 세포 플레이트의 각 웰에 첨가했다. 총 경과 시간 100 초에 대해, 시료 첨가 전, 도중 및 이후 형광을 계속하여 모니터링했다. 효현제 첨가 후 각 웰에서의 응답성 (정점 형광값에서 증가) 을 측정했다. 리간드 자극 전 각 웰로부터의 최초 형광 검독값을 해당 웰로부터의 데이터에 대한 영점 기준 값으로 이용했다. 응답성은 완충액 대조군의 저해% 로 나타냈다. 완충액 대조군을 50% 저해하기 위해 필요한 화합물의 농도로 정의되는 IC50 값은, 백분율 저해 데이터를 Genedata Screener® Condoseo 소프트웨어 프로그램 [Genedata AG 제작, 모델 205, 여기서 F(x) = (A+(B-A)/(1 +((C/x)^D)))] 을 이용하여 10 개 농도에 대한 백분율 저해 데이터를 단봉형 투여량-응답성 (4 파라미터 로지스틱) 모델에 맞춰 계산했다.
결합 검정에서 시험한 특이적인 대표적 화합물들은 상기 FLIPR® 검정을 이용하여 시험했다 (실시예 1-1 내지 2-5, 2-7 내지 2-18, 2-20, 2-23 내지 2-26, 2-28 내지 2-35, 2-37 내지 11-1, 15-1 및 16-1). FLIPR® 검정의 결과는, 실시예 1-1 및 7-1 (각각 5 및 4.198 μM 의 IC50 값을 나타냄) 을 예외로 하고, 상기 화합물들이 0.0001 μM 내지 1.4078 μM 미만의 범위의 IC50 값을 나타낸다는 점을 보여준다.
Th2 세포에서의 DK - PGD 2 -유도성 IL -13 제조 검정
T 헬퍼 타입 2 (Th2) 세포에서의 13,14-디히드로-15-케토 프로스타글란딘 D2 (DK-PGD2)-유도성 IL-13 제조의 저해를 화합물 세포 효능을 평가하기 위해 적용했다.
Th2 세포의 배양은 하기 과정에 따라 건강한 인간 자원자의 혈액으로부터 확립했다. 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 를 먼저 50 mL 의 신선한 혈액으로부터 Ficoll-Hypaque 밀도 구배 원심분리에 의해 분리하고, 이어서 CD4+ 세포 정제에는 CD4+ T Cell Isolation Kit II (Miltenyi Biotec Inc. 제조) 를 이용했다. 이어서, CD4+ T 세포는, 세포를 10% 인간 AB 혈청 (Invitrogen Corporation 에서 제조한 혈액형 AB 의 혈청), 50 U/mL 의 재조합 인간 인터류킨-2 (rhIL-2) (PeproTech Inc. 제조) 및 100 ng/mL 의 재조합 인간 인터류킨-4 (rhIL-4) (PeproTech Inc. 제조) 를 포함하는 X-VIVO 15® 배지 (Cambrex BioScience Walkersville Inc. 제조) 에서 7 일 동안 배양하여 Th2 세포로 분화시켰다. Th2 세포를 CD294 (CRTH2) MicroBead Kit (Miltenyi Biotec Inc. 제조) 를 이용해 분리하고, 10% 인간 AB 혈청 및 50 U/mL 의 rhIL-2 를 포함하는 X-VIVO 15® 배지에서 2 내지 5 주 동안 증폭시켰다. 일반적으로, 피코에리트린 (PE) 에 콘쥬게이션된 BM16 항체를 이용한 형광-활성화 세포 분류 (상기 기재된 바와 같음) 에 의한 분석시 검정에 사용된 70% 내지 80% 의 Th2 세포가 CRTH2-양성이다.
세포 저해 효능을 측정하기 위해, 각종 농도의 화합물을 2.5 x 104 Th2 세포 및 500 nM DK-PGD2 와 4 시간 동안 37℃ 에서, 10% 인간 AB 혈청을 포함하는 200 μL 의 X-VIVO 15® 배지 중에서 인큐베이션했다. 배지에 대한 IL-13 제조는 "Instant ELISA™" 키트 (Bender MedSystems Inc. 제조) 를 이용해 판매사의 제안 과정에 따라 ELISA (효소-연계 면역흡수 검정) 으로 검출했다. Th2 세포에 의한 IL-13 의 자발적 제조는 DK-PGD2 자극 부재시 측정했고, 백분율 저해 및 IC50 계산을 위해 해당 값은 각 화합물의 존재시 값으로부터 차감했다.
각종 농도에서의 화합물에 대한 인터류킨 13 (IL-13) 제조의 백분율 저해는 하기 수학식에 따라 계산했다: [1-(화합물 존재시 IL-13 제조)/(0.15% DMSO 존재시 IL-13 제조)]x100. IC50 값은, IL-13 제조의 50% 저해에 필요한 화합물의 농도로 정의되는데, 7 개 농도에 대한 백분율 저해 데이터를 XLfit® software Excel add-in program [ID Business Solutions Ltd., 모델 205, 여기서 F(x) = (A+(B-A)/(1 +((C/x)^D)))] 에서의 단봉형 투여량-응답성 (4-파라미터 로지스틱) 모델에 맞춰 계산했다.
결합 검정에서 시험한 대표적인 화합물들은 상기 DK-PGD2-유도성 IL-13 제조 검정을 이용해 시험했다 (실시예 1-2 내지 1-13, 2-1 내지 2-8, 2-10 내지 2-30, 2-32 내지 5-1, 8-1, 및 9-1 내지 11-1). DK-PGD2-유도성 IL-13 제조 검정의 결과는, 상기 화합물들이 0.0007 μM 내지 1.7419 μM 범위의 IC50 값으로, IL-13 제조를 저해하는 활성을 나타낸다는 점을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 세가지 검정의 하나 이상에서 소정의 활성 (즉, CRTH2 수용체에서의 결합성) 을 나타내기 때문에 유용하고, 따라서 천식과 같이 상기 수용체가 연관된 질환 및 장애 치료에서 길항제 또는 부분 효현제로서 유용할 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 CRTH2 수용체 조절과 연관된 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것인데, 여기서 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다. 염증 또는 알러지 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다. 상기 질환 또는 장애에는, (이에 제한되지 않으나) 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염, 알러지성 염증, 및 아토피 피부염이 포함된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물을 염증 또는 알러지 질환 및 장애 치료를 위한 기타 약물 또는 활성제와 병용 또는 연합하여 투여하는 것에 관한 것이다. 한 구현예에서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 기타 약물 또는 활성제 (예컨대, 항염증 또는 항-알러지 약물 또는 약제) 를 통시에, 순차적으로 또는 따로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 기타 약물 또는 호라성제는 동일하거나, 유사하거나, 또는 전적으로 상이한 작용 방식을 가질 수 있다. 적합한 여타 약물 또는 활성제에는, 이에 제한되지 않으나, 하기의 것이 포함된다: 베타2아드레날린계 효현제, 예컨대 알부테롤 또는 살메테롤; 코르티코스테로이트, 예컨대 덱사메타손 또는 플루티카손; 항히스타민제, 예컨대 로라티딘; 류코텐 길항제, 예컨대 몬테루카스트 또는 자피르루카스트; 항-IgE 항체 치료요법, 예컨대 오말리주마브; 항-감염제, 예컨대 푸시드산 (특히, 아토피 피부염 치료용); 항진균제, 예컨대 클로트리마졸 (특히, 아토피 피부염 치료용); 면역억제제, 예컨대타크로리무스 및 피메크로리무스; DP 길항제와 같이 기타 수용체에서 PGD2 작용의 기타 길항제; 포스포디에스테라제 타입 4 의 저해제, 예컨대 실로미라스트; 싸이토카인 생산을 조절하는 약물, 예컨대 TNF-알파 변환 효소 (TACE) 의 저해제; Th2 싸이토카인 IL-4 및 IL-5 의 작용을 조절하는 약물, 예컨대 차단 모노클로날 항체 및 가용성 수용체; PPAR-감마 효현제, 예컨대 로시글리타존; 및 5-리폭시게나아제 저해제, 예컨대 질류톤.
달리 언급되지 않으면, 실시예에서의 모든 화합물들은 기재된 바와 같이 제조 및 특징분석된다. 본원에 인용된 모든 특허 및 공개문헌들은 그 전체가 참고문헌으로 본원에 포함된다.

Claims (25)

  1. 화학식 I 의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르:
    Figure 112013022837482-pct00222

    [식 중:
    W 는 C(H)2, C(H)2-C(H)2, C(H)(CH3), CH2-C(H)(CH3) 또는 C(H)(CH3)-CH2 이고;
    X 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 0,
    (2) N(H),
    (3) N(CH3),
    (4) S,
    (5) S(O), 및
    (6) S(O)2;
    Y 는 CH 또는 질소이고;
    R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 플루오로로 임의로 치환된 메틸,
    (4) 플루오로로 임의로 치환된 C1-7 알콕시,
    (5) 시아노, 및
    (6) C1-7 알킬술포닐;
    R2 는 수소, 플루오로, 클로로, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시이고;
    R3 은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
    R4 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) 플루오로로 임의로 치환된 C1-7 알킬,
    (4) C3-7 시클로알킬, 및
    (5) 에테닐;
    R5 및 R6 는, 서로 독립적으로, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) 할로겐,
    (3) C1-7 알킬,
    (4) 시아노, 및
    (5) C3-7 시클로알킬;
    R7 은 시아노 또는 S(O)2-R8 이고, 여기서 R8 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    (1) C1-7 알킬,
    (2) C3-7 시클로알킬,
    (3) C1-7 알킬아미노,
    (4) C1-7 디알킬아미노,
    (5) 할로겐, C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시카르보닐로 임의로 치환된 저급 헤테로시클로알킬, 및
    (6) 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일;
    상기 "저급 헤테로시클로알킬"은 함께 결합하여 고리 구조를 형성하는 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖고, 고리 원자들 중 1, 2 또는 3 개가 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자들은 탄소 원자인 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 부분을 지칭하고;
    상기 약제학적으로 허용되는 에스테르는 프로드러그로서 사용되는 화학식 I 의 산의 메틸 및 에틸 에스테르임].
  2. 제 1 항에 있어서, W 가 C(H)2 인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 O 인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 N(H) 인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 S, S(O) 또는 S(O)2 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, W 가 C(H)2 이고, X 가 O 이고, Y 가 CH이고, R7 가 S(O)2-R8 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, W 가 C(H)2 이고, X 가 O 이고, Y 가 질소이고, R7 가 S(O)2-R8 인 화합물.
  8. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 가 할로겐인 화합물.
  10. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 가 플루오로이고, R2 가 수소인 화합물.
  11. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 가 수소, 플루오로 또는 메틸인 화합물.
  12. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소, 플루오로 또는 메틸인 화합물.
  13. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 가, 서로 독립적으로, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로, (4) 메틸, 및 (5) 시아노.
  14. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R5 또는 R6 가 수소인 화합물.
  15. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 가 모두 수소인 화합물.
  16. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 가 S(O)2-R8 이고, R8 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (1) 메틸,
    (2) 에틸,
    (3) 프로필,
    (4) 이소프로필,
    (5) 부틸,
    (6) 시클로프로필,
    (7) 시클로부틸,
    (8) 시클로펜틸,
    (9) 디메틸아미노,
    (10) 디에틸아미노,
    (11) 피롤리딘-1-일,
    (12) 모르폴린-4-일,
    (13) 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일,
    (14) 4-메틸-피페라진-1-일, 및
    (15) 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일.
  17. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 S(O)2-R8 이고, R8 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (1) 메틸, (2) 에틸, (3) 이소프로필, (4) 부틸, (5) 디메틸아미노, (6) 디에틸아미노, (7) 피롤리딘-1-일, (8) 4-메틸-피페라진-1-일, 및 (9) 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일.
  18. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 S(O)2-R8 이고, R8 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (1) 에틸,
    (2) 프로필,
    (3) 이소프로필,
    (4) 시클로프로필,
    (5) 부틸, 및
    (6) 시클로펜틸.
  19. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R7 이 S(O)2-R8 이고, R8 이 에틸인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [6-클로로-4-(4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [6-플루오로-4-(2-플루오로-4-메탄술포닐-페녹시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [4-(4-에탄술포닐-3-메틸-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [4-(2-시아노-4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    {4-[4-(부탄-1-술포닐)-페녹시]-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일}-아세트산
    [6-플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [4-(3-브로모-5-메탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    [4-(4-디메틸술파모일-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    {6-플루오로-3-메틸-4-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산
    [4-(4-디에틸술파모일-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산
    {6-플루오로-3-메틸-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산
    {6-플루오로-3-메틸-4-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-술포닐)-페녹시]-나프탈렌-2-일}-아세트산.
  21. 제 1 항에 있어서, [4-(4-에탄술포닐-페녹시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, [4-(5-에탄술포닐-피리딘-2-일옥시)-6-플루오로-3-메틸-나프탈렌-2-일]-아세트산인 화합물.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르로서, 상기 약제학적으로 허용되는 에스테르는 프로드러그로서 사용될 화학식 I 의 산의 메틸 및 에틸 에스테르인 에스테르.
  25. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 알러지성 비염, 알러지성 염증 및 아토피 피부염의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 사용되는 화합물.
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