JP2009532504A - 抗菌薬 - Google Patents
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Abstract
Description
Chu,ら,(1996) J.Med.Chem.,39:3853−3874
R1は、水素;フッ素;または塩素であり;
R2は、水素;フッ素;塩素;またはCNであり;
Aは、CR3R4であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素またはヒドロキシルであり;
W1は、CR5またはNであり;
R5は、水素またはヒドロキシルであり;
R6は、水素、(C1−6)アルキル;フッ素;塩素;NR1aR1a’;(C1−6)アルキルNR1aR1a’;(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキル(C1−6)アルコキシ;(C1−6)ヒドロキシアルキル;ヒドロキシル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;(C1−6)アラルキル;チオール;(C1−6)アルキルチオ;C(=O)NR1aR1a’;(C1−6)アルキルC(=O)NR1aR1a’;C(=O)R1b;(C1−6)アルキル(C=O)R1b;CO2R1b;または(C1−6)アルキルCO2R1bであり;
各R1aおよびR1a’は、独立して、水素;アシル;(C1−6)アルキル;アリール;ヘテロアリールであるか;または、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し(ここで、前記アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、(C1−6)アルキル、ヒドロキシルまたはアリールから選択される1〜3個の置換基で所望により置換されていてもよい);
各R1bは、独立して、水素;(C1−6)アルキル;アリール;またはヘテロアリールであり;
R7は、水素;(C1−6)アルキル(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキルNR1aR1a’;または(C1−6)アルキルであり;
R8は、−U−R9基であり、ここで、R9は、環(a)および(b)の少なくとも1つが芳香族である、各環に最大4個のヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環または複素環系(A):
X2は、芳香族環または非芳香族環の一部の場合、N、NR11、O、S(O)x、COまたはCR10であり、あるいは、非芳香族環の一部の場合、それに加えてCR12R13であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、0〜4個の原子リンカー基であり、その各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部の場合、N、NR11、O、S(O)x、COおよびCR10から選択され、または、非芳香族環の一部の場合、それに加えてCR12R13であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子リンカー基であり、Y2の各原子は、独立して、芳香族環または非芳香族環の一部の場合、N、NR11、O、S(O)x、COおよびCR10から選択され、または、非芳香族環の一部の場合、それに加えてCR12R13であってもよい)
であり;
R10、R12およびR13は、各場合において独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;トリフルオロメトキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルで置換されていないかまたは置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され;
R11は、各場合において独立して、水素;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていないかまたは置換されている(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;またはアミノカルボニルから選択され、ここで、アミノ基は、(C1−4)アルキルで所望により置換されていてもよく;
各xは、独立して、0、1または2であり;
Uは、C(=O);SO2;またはCR14R15であり;および
R14およびR15は、独立して、H;アリール;ヘテロアリール;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノ、またはアミジノで置換されている(C1−6)アルキル、そのいずれかは、置換が不安定化合物をもたらさない限り、1個または2個の水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、CF3、(C1−6)アルキル、アシル、(C1−6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ、または(C1−6)アルキルスルホニルオキシで置換されているかまたはN−置換されている;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ−置換(C1−6)アルキル;1個または2個の(C1−6)アルキル、アシル、(C1−6)アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルでN−置換されている、アミノ−置換(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;CO2H;またはCF3から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体(例えば、塩、溶媒和物、N−オキシド)を提供する。
で示されるものが含まれる。
プロトン核磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルは、300または400MHzのいずれかで記録され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(TMS)から低磁場で100万分の1(δ)ずつ記録される。NMRデータの略語は、以下のとおりである:s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブレット・オブ・ダルレット、dt=ダブレット・オブ・トリプレット、app=見かけの、br=ブロード。Jは、ヘルツで測定されるNMRカップリング定数を示す。CDCl3は、ジュウテリオクロロホルムである。DMSO−d6は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODは、テトラジュウテリオメタノールである。マススペクトルは、エレクトロスプレー(ES)イオン化法を用いて得られた。元素分析は、Quantitative Technologies Inc.,Whitehouse,NJによって行われた。融点は、Thomas−Hoover融点装置上で得られ、訂正されない。全温度は、℃で記録される。Analtech Silica Gel GFおよびE.Merck Silica Gel 60 F−254薄層プレートは、薄層クロマトグラフィーに用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、E.Merck Kieselgel 60(230−400メッシュ)シリカゲル上で行われた。分取HPLCは、ISCOクロマトグラフィー系を用いて行われた。セライト(登録商標)は、酸洗浄珪藻シリカからなる濾過助剤であり、Manville Corp.,Denver,Coloradoの登録商標である。
a)シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−[(トリイソプロピルシリル)エチニル]シクロヘキサノール
トリイソプロピルシリルアセチレン(18.24g、0.10mol)のTHF(50mL)中溶液を、−78℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液;62.5mL、0.10mol)で処理した。反応混合物を、−78℃で30分間攪拌し、次いで、N−4−Boc−アミノシクロヘキサノン(10.6g、 .050mol;Astatech,Inc)のジエチルエーテル(1000mL)中溶液に−78℃で30分かけて滴下した。得られた混合物を、−78℃で1時間攪拌し、次いで、4時間かけてゆっくりと室温に加温した。反応物を、EtOAcで希釈された飽和NH4Cl(500mL)でクエンチし、飽和水性NaHCO3溶液(100mL)、H2O(100mL)、および飽和水性NaCl溶液(100mL)で順次洗浄した。有機層を(MgSO4)乾燥し、濃縮し、灰白色泡沫として標記化合物を得た:MS(ES) m/e 396(M+H)+。該物質をさらに精製することなく用いた。
粗シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−[(トリイソプロピルシリル)エチニル]シクロヘキサノール(19.8g、0.10mol)のTHF(100mL)中溶液を、0℃にてTBAF(THF中1N溶液;150mL、0.15mol)で処理し、攪拌しながら室温に加温した。8時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(500mL)と水性NaCl(100mL)の間に分配した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(勾配:20−25%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た(6.4g、53%):TLC(25%EtOAc/ヘキサン) Rf 0.25;MS(ES) m/e 240(M+H)+。異性体(トランス−4−ヒドロキシ−4−{[トリス(1−メチルエチル)シリル]エチニル}シクロヘキシル)カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(2.0g、17%)を黄褐色泡沫として単離した:TLC(25%EtOAc/ヘキサン) Rf 0.15;MS(ES) m/e 240(M+H)+。
(a)(2E)−3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン酸メチル
(メトキシカルボニルメチル)ホスホン酸ビス(2,2,2−トリフルオロエチル)(3.18g、10.0mmol)のTHF(100mL)中溶液に、−78℃で18−クラウン−6(13.2g、50.0mmol)を加えた。溶液を、10分間攪拌し、次いで、カリウムヘキサメチルジシラジド(hexamethyldisilazide)のTHF(0.91M、11.0mL、10.0mmol)中溶液をゆっくりと加えた。反応物を20分間攪拌し、次いで、3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.35g、10mmol)を加えた。反応物を、−78℃で2時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl(20mL)でクエンチした。混合物をEt2O(3x100mL)で抽出し、有機層を(Na2SO4)乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)に付し、黄色固体として標記化合物を得た(2.48g、85%):1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.88(d,J=16.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(s,1H),6.57(d,J=16.0Hz,1H),3.84(s,3H);MS(ES) m/e 291,293(M+H)+。
(2E)−3−(3−ブロモ−5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−プロペン酸メチル(1.45g;5.0mmol)のデカリン(5mL)中溶液を、砂浴にて200℃で48時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、ヘキサン(10mL)を加えた。固体を吸引濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。高真空下で乾燥し、黄褐色固体として標記化合物を得た(1.2g、95%):1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.78(s,1H),7.63(d,J=9.6Hz,1H),7.46(s,1H),6.52(d,J=9.6Hz,1H);MS(ES) m/e 259,261(M+H)+。
8−ブロモ−6−クロロ−2H−クロメン−2−オン(520mg、2.0mmol)、シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−エチニルシクロヘキサノール(480mg、2.0mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(140mg、0.20mmol)、およびCuI(20mg、0.10mmol)のDMF(2mL)およびEt3N(1mL)中溶液を、5mLマイクロ波反応器に加えた。反応物を120℃で10分間照射し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl3)に付し、無色油として標記化合物を得た(485mg、58%):MS(ES) m/e 418,420(M+H)+。
8−[(シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル]−6−クロロ−2H−クロメン−2−オン(250mg、0.60mmol)のエタノール(10mL)中溶液に、炭素担体10%パラジウム(20mg)を加えた。混合物を、Parr装置上で3時間水素化し(25psi)、次いで、水素を除去し、得られた混合物を、一部のセライト(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/CHCl3)に付して精製し、無色油として標記化合物を得た(150mg、60%):MS(ES) m/e 422,424(M+H)+。
8−[2−(シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]−6−クロロ−2H−クロメン−2−オン(150mg、0.35mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、室温で、HClのジオキサン(4M、0.2mL、0.80mmol)中溶液を加えた。反応物を14時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、黄色固体として標記化合物を得た(110mg、88%):MS(ES) m/e 322,324(M+H)+。
(a)3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
2−ブロモフェノール(3.17g、18.3mmol)のアセトニトリル(85mL)中溶液に、塩化マグネシウム(2.62g、27.5mmol)、パラホルムアルデヒド(3.7g、0.13mmol)およびEt3N(6.4ml、46mmol)を加えた。反応物を3時間加熱還流し、冷却し、1N HCl(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水性塩化ナトリウムで洗浄し、(MgSO4)乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た(3.74g、100%):MS(ES) m/e 202.1(M+H)+。これをさらに精製することなく用いた。
3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(402mg、2.0mmol)のNMP(5mL)中溶液に、カルボエトキシメチレン トリフェニルホスホラン(765mg、2.2mmol)を加えた。反応物を、210℃で3時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン/酢酸エチル)に付して精製し、淡ベージュ色固体として標記化合物を得た(116mg、26%):MS(ES) m/e 227.0(M+H)+。
5mLのEmrysプロセスバイアル中で、8−ブロモ−2H−クロメン−2−オン(115.8mg、0.51mmol)の6:4 DMF/Et3N(1.2mL)中溶液に、シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−エチニルシクロヘキサノール(122mg、0.51mmol)、CuI(4.8mg、0.025mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスホリン)パラジウム(II)(36mg、0.087mmol)を加えた。反応物を、Emrysオプティマイザーマイクロ波反応器にて120℃で10分間加熱し、次いで、室温に冷却し、水と酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:1%〜5%MeOH/CH2Cl2)に付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た(139mg、70%):MS(ES) m/e 392.0(M+H)+。
8−[(シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル]−2H−クロメン−2−オン(139mg、0.36mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、炭素担体10%パラジウム(40mg、水との重量で50%)を加えた。混合物を、2時間25psiで水素化し、一部のセライト(登録商標)に通して濾過し、濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得た(133mg、97%):MS(ES) m/e 388.4(M+H)+。
8−[2−(シス−4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]−2H−クロメン−2−オン(133mg、0.34mmol)の1:9 MeOH/CH2Cl2(3mL)中溶液に、0℃で、HClのジオキサン(4M、0.25mL)中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、16時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た(123mg、100%):MS(ES) m/e 288.2(M+H)+。
(a)2−ブロモ−5−ヒドロキシ−6−ニトロピリジン
3−ヒドロキシ−2−ニトロピリジン(100g、0.714mole)をDMF(1L)で溶解し、溶液を0℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(165g、0.927mole)を5時間かけて滴下した。次いで、混合物を室温で15時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O(500mL)で処理し、混合物を30分間攪拌した。沈渣を吸引濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮し、標記化合物を得た(180g):MS(ES) m/e 219.0(M+H)+。該物質を、さらに精製することなく用いた。
2−ブロモ−5−ヒドロキシ−6−ニトロピリジン(40gの調製例4(a)からの粗物質、0.14mole)を、機械的に攪拌しながら、アセトン(650mL)中で懸濁し、炭酸カリウム(39g、0.28mole)を、次いで、ブロモ酢酸エチル(19mL、0.171mmole)を加えた。反応物を10時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水(1L)で希釈した。混合物をエーテル(700mL、2回)で抽出した。有機層を、水およびブラインで順次洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、真空中で濃縮し、標記化合物を得た(41g):MS(ES) m/e 305.0(M+H)+。該物質は、純度>85%であり、さらに精製することなく用いられた。注釈:二臭素化物質は、一臭素化物質ほど速くアルキル化しない。したがって、ジブロモヒドロキシニトロピリジンは、後処理で洗い流される。
塩化アンモニウム(44g、0.823mole)を、H2O(600mL)で溶解し、鉄粉(約325メッシュ、27.4g、0.491mole)を加えた。混合物を、(勢いよく)機械的に攪拌し、(6−ブロモ−2−ニトロ−ピリジン−3−イルオキシ)酢酸エチル(50g、0.164mole)のMeOH(800mL)中溶液を室温で3時間ゆっくりと加えた。加えると、反応物を3時間加熱還流し、次いで、一部のセライト(登録商標)に通して熱濾過した。フィルターパッドを熱MeOH(500mL)で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。大部分のMeOHを除去すると、混合物を濾過し、固体を回収し、水(100mL)で洗浄した。濾液をCHCl3(300mL、2回)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、(MgSO4)乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、濾過からの固体と合し、氷AcOH(150mL)で懸濁し、混合物を95℃で3時間加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をEt2O(200mL)でトリチュレートした。固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た(30g、80%):MS(ES) m/e 229.0(M+H)+。
6−ブロモ−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(10.0g、44mmole)およびトランス−2−フェニルビニルボロン酸(9.0g、61mmole)を1,4−ジオキサン(200mL)で溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。(Ph3P)4Pd(2.5g、2.2mmole)を、次いで、炭酸カリウム(15g、109mmole)のH2O(100mL)中溶液を加えた。反応物を、アルゴン下で一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却し、CHCl3(400mL)で希釈した。溶液をH2Oおよびブラインで順次洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、真空中で濃縮した。固体残渣を、熱EtOAcから再結晶し、標記化合物を得た(6.4g、57.5%):MS(ES) m/e 253.0(M+H)+。
6−((E)−スチリル)−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(6.2g、27mmole)を、5:1 CH2Cl2/MeOH(500mL)で溶解し、溶液を−78℃に冷却した。薄青色が見えるまで、攪拌しながら溶液に通してオゾンを発泡させ、次いで、15分間溶液に通して酸素を発泡させることにより過剰のオゾンを除去した。硫化ジメチル(9.9mL、135mmole)を溶液に加え、反応物を、−78℃で3時間、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトリチュレートし、Et2O(150mL)で攪拌した。固体を回収し、追加のEt2Oで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た(3.4g、77%):MS(ES) m/e 179.0(M+H)+。
(a)3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、540mg、13.5mmole)を、0℃でチオグリコール酸エチル(1.473mL、13.43mmole)のDMF(48mL)中溶液に加えた。1時間後、6−アミノ−5−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチル(3g、13mmole;Kelly,T.R.;Lang,F.J.Org.Chem.1996,61,4623−4633の方法により調製)を加え、混合物を室温で攪拌した。16時間後、溶液をEtOAc(1L)で希釈し、水(3x300mL)で洗浄し、乾燥し、約10mLに濃縮した。白色固体を回収し、少量のEtOAcで洗浄し、標記化合物を得た(950mg、33%):MS(APCI−) m/e 223(M−H)−。
0.5M NaOH溶液(8mL、4mmole)を、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸メチル(788mg、3.52mmole)のジオキサン(120mL)および水(30mL)中溶液に2時間かけて滴下した。反応物を一晩攪拌し、次いで、約3mLに濃縮した。水(5mL)を加え、pHを2M HClで4に調整した。沈殿した固体を回収し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥し、固体として標記化合物を得た(636mg、86%):MS(APCI−) m/e 209(M−H)−、165(M−COOH)−。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボン酸(500mg、2.38mmole)およびトリエチルアミン(0.396mL、2.84mmole)のTHF(24mL)中溶液を、−10℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(0.339mL、2.61mmole)を加えた。20分後、懸濁液を、珪藻土に通して水素化ホウ素ナトリウム(272mg、7.19mmole)の水(8mL)中氷***液中に濾過した。混合物を30分間攪拌し、次いで、pHを希HClで7に調整した。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。固体を回収し、真空下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た(346mg、74%):MS(APCI−) m/e 197(M−H)−。
6−ヒドロキシメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン(330mg、1.68mmole)のCH2Cl2(30mL)およびTHF(30mL)中溶液を、MnO2(730mg、8.40mmole)で処理し、混合物を室温で攪拌した。追加のMnO2を、1時間後(730mg、8.40mmole)および16時間後(300mg、3.45mmole)に加えた。計20時間後、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残渣を、1:1 EtOAc/ヘキサンでトリチュレートし、回収し、乾燥し、固体として標記化合物を得た(180mg、55%):MS(APCI−) m/e 195(M−H)−。
(a)5−ベンジルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4(1H)−ピリジノン
水性アンモニア(100mL)で濃縮された5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシメチル−4H−ピラン−4−オン(9.7g、42mmole;Erol,D.J.Med.Chem.1994,29,893の方法によってコウジ酸から調製された)、およびエタノール(20mL)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、固体を回収し、Et2Oで洗浄し、真空中で乾燥し、標記化合物を得た(5.9g、61%):MS(APCI+) m/e 232(M+H)+。
5−ベンジルオキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4(1H)−ピリジノン(2g、8.7mmole)およびNaOH(680mg、17mmole)の水(220mL)中溶液を、炭素担体10%パラジウム(1g)で水素化した。4時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた白色固体をDMF(8mL)で溶解し、次いで、炭酸カリウム(2.9g、21mmole)および1,2−ジブロモエタン(0.6mL、7mmole)で処理した。混合物を85℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカゲル上で濃縮し、クロマトグラフィー(溶出勾配:10−30%MeOH/EtOAc)に付して、白色固体として標記化合物を得た(250mg、17%):MS(APCI+) m/e 168(M+H)+。
2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメタノール(250mg、1.5mmole)のCH2Cl2(5mL)中溶液を、MnO2(650mg、7.5mmole)で処理した。3日後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、白色固体として標記化合物を得た(150mg、61%):MS(APCI+) m/e 166(M+H)+。
8−[2−(シス−4−アミノ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]−6−クロロ−2H−クロメン−2−オン 塩酸塩(35mg、0.10mmol)、重炭酸ナトリウム(35mg、0.42mmol)、および無水硫酸ナトリウム(85mg、0.60mmol)の1:1 メタノール/CH2Cl2(2mL)中溶液に、2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(20mg、0.11mmol)を加えた。溶液を、室温で14時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(4mg、0.10mmol)を加えた。溶液をさらに1時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(90:9:1 CHCl3/MeOH/濃NH4OH)に付して、白色固体として標記化合物を得た(31mg、66%):1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.13(s,1H),7.63(d,J=9.6Hz,1H),7.42−7.25(m,2H),6.85(m,1H),6.46(d,J=8.0Hz,1H),4.40−4.20(m,4H),3.80(s,2H),2.94−2.78(m,2H),2.75−2.58(m,2H),2.0−1.6(m,8H),1.65−1.30(m,3H);MS(ES) m/e 471,473(M+H)+。
2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒドの代わりに3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒドを用いることを除き、実施例1の製法にしたがって、標記化合物(40mg、83%)を黄褐色固体として調製した:1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.32−7.22(m,2H),7.02(m,1H),6.46(d,J=8.0Hz,1H),4.70−4.55(m,4H),4.01(s,1H),2.94−2.78(m,2H),2.75−2.68(m,1H),2.0−1.6(m,7H),1.65−1.30(m,3H);MS(ES) m/e 484,486(M+H)+。
2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒドの代わりに3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルバルデヒドを用いることを除き、実施例1の製法にしたがって、標記化合物(14mg、27%)を黄色固体として調製した:1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.65(d,J=9.6Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.32(s,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),6.44(d,J=9.6Hz,1H),3.83(s,1H),3.54−3.32(m,4H),2.95−2.88(m,2H),1.85−1.5(m,7H),1.45−1.20(m,3H);MS(ES) m/e 500,502(M+H)+。
8−[2−(シス−4−アミノ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル]−2H−クロメン−2−オン,塩酸塩(61.7mg、0.172mmol)およびNaHCO3(36mg、0.43mmol)の溶液を、MeOH(1.0mL)中で室温にて5分間攪拌した。ジクロロメタン(1.0mL)、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド(32.1mg、0.18mmol)、およびNa2SO4(193mg、1.36mmol)を加え、反応物を室温で18時間攪拌した。中間体イミンは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(47mg、0.213mmol)で処理し、混合物をさらに16時間攪拌した。反応物を6N HClで酸性化し(pH3)、10分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンと水性重炭酸ナトリウムの間に分配し、層を分離し、有機層を(Na2SO4)乾燥した。ISCO Companionを用いてカラムクロマトグラフィー(Redi−Sep(商標) シリカゲルカラム、勾配1%〜20%MeOH/CH2Cl2)に付して精製し、不定形黄色固体として標記化合物を得た(31.2mg、40%):1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.71(d,J=9.5Hz,1H),7.43(d,J=7.1Hz,1H),7.32(d,J=7.4Hz,1H),7.18−7.28(m,2H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),6.41(d,J=9.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.01(bs,2H),2.97(bt,J=8.2Hz,2H),2.86−2.89(m,2H),2.65−2.76(m,1H),1.96−2.04(m,6H),1.79−1.83(m,2H),1.41−1.49(m,2H);MS(ES) m/e 450.2(M+H)+。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒドの代わりに2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒドを用いることを除き、実施例4の製法にしたがって、標記化合物(28.9、39%)を不定形淡黄色固体として調製した:1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.12(s,1H),7.71(d,J=9.5Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.33(d,J=7.1Hz,1H),7.19−7.23(m,1H),6.93(s,1H),6.42(d,J=9.5Hz,1H),4.33(dd,J=12.6Hz,J=4Hz,4H),3.96(s,2H),3.10(bs,1H),2.90−2.99(m,3H),2.64−2.76(m,2H),1.67−1.94(m,7H),1.48(bt,J=11.7,2H);MS(ES) m/e 437.4(M+H)+。
(a)8−(2−プロペン−1−イル)−2H−クロメン−2−オン
5mLのEmrysプロセスバイアル中で、3−アリルサリチルアルデヒド(1.62g、10.0mmol)の無水酢酸(2mL)中溶液に、Et3N(2.0ml)を加えた。反応物を、Emrysオプティマイザーマイクロ波反応器にて160℃で45分間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を、50mLの酢酸エチルで希釈し、有機層を水性塩化アンモニウム、水性塩化ナトリウムで洗浄し、(Na2SO4)乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶出勾配:5%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)に付して精製し、無色油として標記化合物を得た(750mg、40%):MS(ES) m/e 186.9(M+H)+。
8−(2−プロペン−1−イル)−2H−クロメン−2−オン(390mg、2.0mmol)のジオキサン(10mL)および水(5mL)中溶液に、OsO4(H2O中4%溶液、0.5mL、10mol%)およびNaIO4(430mg、4.0mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、NaIO4(430mg、4.0mmol)を加え、反応物をさらに2時間攪拌した。反応物を20mLのH2Oで希釈し、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合した抽出液を、(Na2SO4)乾燥し、濃縮し、暗色油として標記化合物を得(350mg、93%)、さらに精製することなく用いた:MS(ES) m/e 188.9(M+H)+。
(2−オキソ−2H−クロメン−8−イル)アセトアルデヒド(190mg、1.0mmol)の10%MeOH/CH2Cl2(10mL)中溶液に、4−N−BOC アミノピペリジン(200mg、1.0mmol)を加えた。反応物を2時間攪拌し、Na(およびNaIO4(430mg、4.0mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、NaBH(OAc)3(420mg、2.0mmol)を加えた。反応物を14時間攪拌した。反応物をシリカゲル上で吸収し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2)に付して精製し、灰白色固体として標記化合物を得た(320mg、86%):MS(ES) m/e 373.0(M+H)+。
{1−[2−(2−オキソ−2H−クロメン−8−イル)エチル]−4−ピペリジニル}カルバミン酸1,1−ジメチルエチル(320mg、0.86mmol)の20%MeOH/CH2Cl2(5mL)中溶液に、0℃でHClのジオキサン中溶液(4M、1.0mL)を加えた。反応物を室温に加温し、16時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た(170mg、73%):MS(ES) m/e 273.0(M+H)+。
8−[2−(4−アミノ−1−ピペリジニル)エチル]−2H−クロメン−2−オン 塩酸塩(41mg、0.15mmol)、Et3N(0.10mL)の10%メタノール/CH2Cl2(5mL)中溶液に、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒド(32mg、0.17mmol)を加えた。溶液を室温で16時間攪拌し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(7mg、0.17mmol)を加えた。溶液をさらに30分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(90:9:1 CHCl3/MeOH/濃NH4OH)に付して、黄色固体として標記化合物を得た(34mg、51%):1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.79(d,J=7.8Hz,1H),7.50−7.62(m,2H),7.32(m,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.47(d,J=9.6Hz,1H),4.17(s,2H),3.57(s,2H),3.36−3.04(m,5H),3.00−2.84(m,2H),2.62−2.38(m,2H),2.33−2.10(m,2H),1.87−1.62(m,2H);MS(ES) m/e 451.1(M+H)+。
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−6−カルボキシアルデヒドの代わりに2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルバルデヒド(例えば、WO2004058144;特に、WO2003087098を参照)を用いることを除き、実施例6の製法にしたがって、標記化合物(35mg、55%)を黄褐色固体として調製した:1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 8.11(s,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.66−7.45(m,2H),7.40−7.21(m,1H),7.04(s,1H),6.46(d,J=9.6Hz,1H),4.49−4.26(m,4H),4.13(s,2H),3.48−3.20(m,5H),3.03−2.81(m,2H),2.72−2.46(m,2H),2.31−2.13(m,2H),1.90−1.69(m,2H);MS(ES) m/e 422.0(M+H)+。
抗菌活性アッセイ:
特に明記しない限り、全細胞の抗菌活性は、National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)推奨方法、Document M7−A6,「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」を用いて微量液体希釈法により決定された。また、特に明記しない限り、化合物は、0.016〜16mcg/mLの範囲で順次2倍希釈して試験された。
Claims (17)
- 式(I):
R1は、水素;フッ素;または塩素であり;
R2は、水素;フッ素;塩素;またはCNであり;
Aは、CR3R4であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素またはヒドロキシルであり;
W1は、CR5またはNであり;
R5は、水素またはヒドロキシルであり;
R6は、水素、(C1−6)アルキル;フッ素;塩素;NR1aR1a’;(C1−6)アルキルNR1aR1a’;(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキル(C1−6)アルコキシ;(C1−6)ヒドロキシアルキル;ヒドロキシル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;(C1−6)アラルキル;チオール;(C1−6)アルキルチオ;C(=O)NR1aR1a’;(C1−6)アルキルC(=O)NR1aR1a’;C(=O)R1b;(C1−6)アルキル(C=O)R1b;CO2R1b;または(C1−6)アルキルCO2R1bであり;
各R1aおよびR1a’は、独立して、水素;アシル;(C1−6)アルキル;アリール;ヘテロアリールであるか;または、それらが結合する窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し(ここで、前記アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、(C1−6)アルキル、ヒドロキシルまたはアリールから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい);
各R1bは、独立して、水素;(C1−6)アルキル;アリール;またはヘテロアリールであり;
R7は、水素;(C1−6)アルキル(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキルNR1aR1a’;または(C1−6)アルキルであり;
R8は、−U−R9基であり、ここで、R9は、環(a)および(b)の少なくとも1つが芳香族である、各環に最大4個のヘテロ原子を含有する置換または非置換二環式炭素環または複素環系(A):
X2は、芳香族または非芳香族環の一部の場合、N、NR11、O、S(O)x、COまたはCR10であり、あるいは、非芳香族環の一部の場合、それに加えてCR12R13であってもよく;
X3およびX5は、独立して、NまたはCであり;
Y1は、0〜4個の原子リンカー基であり、その各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部の場合、N、NR11、O、S(O)x、COおよびCR10から選択され、非芳香族環の一部の場合、それに加えてCR12R13であってもよく;
Y2は、2〜6個の原子リンカー基であり、Y2の各原子は、独立して、芳香族または非芳香族環の一部の場合、N、NR11、O、S(O)x、COおよびCR10から選択され、非芳香族環の一部の場合、それに加えてCR12R13であってもよい)
であり;
R10、R12およびR13は、各場合において独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;トリフルオロメトキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;(C1−4)アルキルで置換されていないかまたは置換されているアミノまたはアミノカルボニルから選択され;
R11は、各場合において独立して、水素;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−4)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルで置換されていないかまたは置換されている(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;またはアミノカルボニルであり、ここで、アミノ基は、(C1−4)アルキルで置換されていてもよく;
各xは、独立して、0、1または2であり;
Uは、C(=O);SO2;またはCR14R15であり;および
R14およびR15は、独立して、H;アリール;ヘテロアリール;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、グアニジノ、またはアミジノで置換されている(C1−6)アルキル、そのいずれかは、置換が不安定化合物をもたらさない限り、1個または2個の水素、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、CF3、(C1−6)アルキル、アシル、(C1−6)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ、または(C1−6)アルキルスルホニルオキシで置換されているかまたはN−置換されている;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ヒドロキシ−置換(C1−6)アルキル;1個または2個の(C1−6)アルキル、アシル、(C1−6)アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルでN−置換されている、アミノ−置換(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;CO2H;またはCF3から選択される]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。 - R1が水素である、請求項1記載の化合物。
- R1が塩素である、請求項1記載の化合物。
- R2が水素またはフッ素である、請求項1記載の化合物。
- AがCH2である、請求項1記載の化合物。
- W1がCR5である、請求項1記載の化合物。
- W1がNである、請求項1記載の化合物。
- R5がヒドロキシルである、請求項1記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1記載の化合物。
- UがCH2である、請求項1記載の化合物。
- R9が、6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;6−置換2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]−ピリジン−7−イルである、請求項1記載の化合物。
- 6−[({シス−4−[2−(6−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−8−イル)エチル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
クロロ−8−(2−{シス−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ヒドロキシシクロヘキシル}エチル)−2H−クロメン−2−オン;
6−[({シス−4−[2−(6−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−8−イル)エチル]−4−ヒドロキシシクロヘキシル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;
6−[({シス−4−ヒドロキシ−4−[2−(2−オキソ−2H−クロメン−8−イル)エチル]シクロヘキシル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン;
8−(2−{シス−4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ヒドロキシシクロヘキシル}エチル)−2H−クロメン−2−オン;
6−[({1−[2−(2−オキソ−2H−クロメン−8−イル)エチル]−4−ピペリジニル}アミノ)メチル]−2H−ピリド[3,2−b][1,4]チアジン−3(4H)−オン;または
8−(2−{4−[(2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−イルメチル)アミノ]−1−ピペリジニル}エチル)−2H−クロメン−2−オンから選択される請求項1記載の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体。 - 式(I)の化合物の医薬上許容される塩である、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における細菌感染症を治療する方法であって、有効量の請求項1記載の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における請求項1記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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