CZ20033202A3 - Bicyklické heterocyklické sloučeniny obsahující dusík pro použití jako antibakteriální činidla - Google Patents

Description

Bicyklické heterocyklické sloučeniny obsahující dusík pro použití jako antibakteriální činidla

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin a prostředků které je obsahují a jejich použití jako antibakteriálních činidel.

Dosavadní stav techniky

WO 099/37 635, WO 00/21 948, WO 00/21 952, WO 00/43 383,

WO 00/78 748, WO 01/07 433, WO 01/07 432, WO 02/08 224, WO 02/24 684 a WO 01/25 227 popisují chinolinové a naftyridinové deriváty mající antibakteriální účinnost.

Podsatata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát:

Φ kde:

jedno ze Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ je N, jedno je CR^la a zbývající jsou CH nebo jedno ze Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ je CR^la a zbývající jsou CH;

R^v a R^w jsou vodík nebo R^v a R^w jsou spolu vazba;

R¹ a R^la jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík; hydroxyskupina; (Ci_₆) alkoxyskupina, případně substituována (Ci-₆) alkoxyskupinou, aminoskupinou, piperidylem, guanidinoskupinou nebo amidinoskupinou, přičemž kterákoliv z nich je případně N-substituována jedním nebo dvěma (Ci_₆) alkyly, acyly nebo (Ci_₆) alkyl sulf onylovými skupinami, CONH₂, hydroxyskupinou, (Ci_s) alkyl thioskupinou, heterocyklylthioskupinou, heterocyklyloxyskupinou, arylthioskupinou, aryloxyskupinou, acylthioskupinou, acyloxyskupinou nebo (Ci-β) alkylsulf onyl oxyskupinou; (Ci-₆) alkoxy-substituovaný(Ci-β) alkyl; halogen; (Ci-₆) alkyl; (Ci₆)alkylthioskupina; trifluormethyl; nitroskupina; azidoskupina; acyl; acyloxyskupina; acylthioskupina; (Ch-s) alkylsulfonyl; (Ci₆) alkylsulfoxid; arylsulfonyl; arylsulfoxid nebo aminoskupina, piperidyl, guanidinoskupina nebo amidinoskupina, případně Nsubstituovaná jedním nebo více (Ci-β)alkylovými, acylovými nebo (Ci-₆) alkyl sulf onylovými skupinami nebo když Z¹ je CR^la, R¹ a R^la mohou spolu představovat (C1-2) alkylendioxyskupinu, s podmínkou, že když Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ jsou CR^la nebo CH, poté R¹ není vodík;

R² je vodík nebo (Ci_₄) alkyl nebo (C₂-₄) alkenyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

aminoskupina, případně substituována jednou nebo dvěma (Ci_₄)alkylovými skupinami; karboxyskupina; (Ci-₄) alkoxykarbonyl, (Cizí ) alkylkarbonyl; (C₂-₄) alkenyloxykarbonyl; (C₂-₄) alkenylkarbonyl ; aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně substituována hydroxyskupinou, (Ci-₄) alkylem, hydroxy (Ci-₄) alkylem, aminokarbonyl (Ci-₄) alkylem, (C₂-₄) alkenyl em, (Ci-₄) alkyl sulfonylem, tri fluorme thyl sulfonylem, (C₂-₄) alkenylsulfonylem, (Ci-₄) alkoxykarbonylem, (Ci-₄) alkylkarbonylem, (C₂-₄) alkenyloxykarbonyl em nebo (C₂-₄) alkenylkarbonylem; kyanoskupina; tetrazolyl; 2-oxooxazolidinyl, případně substituovaný R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-thiazolidindion-5-yl; tetarzol-5-yl• · · •· ···· ·· ···· ··· · · · · · · ···· · ···· · · · · • · · · · · · ♦ · ♦ · · · ···· y ·* ’··* *··’ *·· · aminokarbonyl; 1,2,4-triazol-5-yl, případně substituovaný s R¹⁰; 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; halogen; (Ci_₄)alkylthioskupina; trifluormethyl; hydroxyskupina, případně substituovaná (Ci-₄) alkylem, (C2-4) alkenylem, (C1-4) alkoxykarbonylem, (C1-4) alkylkarbonylem, (C₂-₄) alkenyl oxykarbonyl em, (C₂-₄) alkenylkarbonylem; oxoskupina; (C1-4) alkylsulf onyl; (C2-4) alkenyl sulf onyl ; nebo (C1-4) aminosulfonyl, kde aminoskupina je případně substituována (C1-4)alkylem nebo (C₂-₄)alkenylem;

R³ je vodík; nebo když R^v a R^w jsou vazba, R³ je ve 2-, 3- nebo 4- poloze a když R^v a R^w nejsou vazba, R³ je v 1-, 2-, 3- nebo 4- poloze a R³ je karboxyskupína; (Ci-₆) alkoxykarbonyl; aminokarbonyl, kde aminoskupina je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, (Ci-₆) alkyl, hydroxy(Ci-₆) alkyl, aminokarbonyl (Ci-₆) alkyl, (C₂-e) alkenyl, (Ci_₆) alkyl sulfonyl, trifluormethylsulfonyl, (C₂-₆) alkenylsulfonyl, (Ci_₆) · alkoxykarbonyl, (Ci_₆) alkylkarbonyl, (C₂-6) alkenyl oxykarbonyl nebo (C₂-6) alkenylkarbonyl a případně dále substituovaný (Ci_₆) alkylem, hydroxy (Ci-₆) alkylem, aminokarbonyl (Ci-₆) alkylem nebo (C₂-₆) alkenylem; kyanoskupina; tetrazolyl; 2-oxo-oxazolidinyl případně substituovaný s R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion-4-yl; 2,4-thiazolidindion-5-yl; tetrazol-5-ylaminokarbonyl;

1,2,4-triazol-5-yl případně substituovaný s R¹⁰; nebo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; nebo (Ci-₄)alkyl nebo ethenyl případně substituovaný kteroukoliv skupinu uvedenou shora pro R³ a/nebo 0 až 2 skupinami R¹² nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

halogen; (Ci_₆) alkylthioskupina; trifluormethyl; (Ci_₆)alkoxykarbonyl; (Ci_₆) alkylkarbonyl ; (C₂-C₆) alkenyloxykarbonyl ; (C₂-6) alkenylkarbonyl; hydroxyskupina, případně substituovaná (Ci-s) alkylem, (C₂.₆) alkenylem, (Ci_₆) alkoxykarbonylem, (Ci_₆) alkylkarbonylem, (C₂-6) alkenyloxykarbonyl em, (C₂-6) alkenylkarbo···· · ···· · · · · • · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · • .· ... .. .

nylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je případně substituována (Ci-₆) alkylem, (C₂-6) alkenylem, (Ci-₆) alkylkarbonyl em nebo (C₂-6) alkenylkarbonylem; aminoskupina, případně mono - nebo di substituovaná (Ci-β) alkoxykarbonyl em, (Ci_₆) alkylkarbonylem, (C₂-e) alkenyloxykarbonylem, (C₂-₆) alkenylkarbonylem, (Ci₆) alkylem, (C₂-6> alkenyl em, (Ci-β) alkylsulfonylem, (C₂_₆) alkenylsulfonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je případně substituována (Ci-β) alkylem nebo (C₂-e) alkenyl em; aminokarbonyl, kde aminoskupina je případně substituována (Ci_₆) alkylem, hydroxy (Ci_₆) alkylem, aminokarbonyl (Ci-₆) alkylem, (C₂_₆) alkenylem, (Ci_₆) alkoxykarbonylem, (Ci-₆) alkylkarbonylem, (C₂-6)alkenyloxykarbonylem nebo (C₂_₆)alkenylkarbonylem a případně dále substituována (Ci-₆) alyklem, hydroxy (Ci_₆) alkylem, aminokarbonyl (Ci_₆) alkylem nebo (C₂-6> alkenylem; oxoskupina; (Ci-₆) al kyl sul fonyl; (C₂_6) alkenyl sul fonyl; nebo (Ci-₆) aminosulfonyl, kde aminoskupina je případně substituována (Ci-₆) alkylem nebo (C₂-e) alkenylem; nebo hydroxyskupina, případně substituovaná (Ci_₆) alkylem, (C₂_₆) alkenylem, (Ci-β) alkoxykarbonylem, (Ci-₆) alkylkarbonylem, (C₂_₆) alkenyloxykarbonylem, (C₂-e) alkenylkarbonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je případně substituována (Ci_₆) alkylem, (C₂-6) alkenylem, (Ci-6) alkylkarbonylem nebo (C₂-6) alkenylkarbonylem; nebo aminoskupina případně mono- nebo di substituovaná (Ci_₆) alkoxykarbonylem, (Ci-₆) alkylkarbonylem, (C₂-₆) alkenyloxykarbonylem, (C₂_₆) alkenylkarbonylem, (Ci~C₆alkylem, (C₂_₆) alkenylem, (Ci_₆) al kyl sulfonylem, (C₂_₆) alkenyl sulfonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je případně substituována (Ci_₆) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem;

s podmínkou, že když je R³ ve 4- poloze, není případně substituovaný hydroxyl nebo aminoskupina;

»· · ^· · · dále, když R³ je disubstituované se substituentem obsahujícím hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a substituentem obsahujícím karboxyskupinu, pak tyto skupiny mohou tvořit spolu cyklický ester nebo amidovou vazbu;

R¹⁰ se vybere ze skupiny, kterou tvoří (Ci_4) alkyl a (C2-4) alkenyl, kterýkoli může být případně substituovaný skupinou R¹² definovanou shora; karboxyskupina; aminokarbonyl, kde aminoskupina je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, (Ci-ε) alkyl, (C2-6) alkenyl, (Ci-₆) alkylsulfonyl, tri f luormethyl sul f onyl, (C₂_₆) alkenyl sul f onyl, (Ci-₆) alkoxykarbonyl, (Ci-₆) alkylkarbonyl, (C₂-₆) · alkenyloxykarbonyl nebo (C₂__s) alkenyl karbonyl a případně dále substituovaný (Ci-₆) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem; (Ci_₆) alkylsulfonyl; tri f luormethyl sul f onyl ; (C₂-₆) alkenyl sul f onyl; (Ci_₆) alkoxykarbonyl; (Ci-₆) alkylkarbonyl; (C₂_₆) alkenyloxykarbonyl; ; (C₂-₆) alkenylkarbonyl;

R⁴ je skupina -CH₂-R⁵i, kde R⁵i se vybere ze skupiny, kterou tvoří:

(C₄_₈)alkyl; hydroxy (C₄_₈) alkyl; (Ci-₄)alkoxy(C₄_₈)alkyl; (C_{x 4}) alkanoyloxy (C₄-₈) alkyl; (C3-8) cykloalkyl (C₄-₈) alkyl; hydroxy-, (Ci_₆) alkoxy- nebo (C1-6) alkanoyloxy (C₃_₈) cykloalkyl (C₄_₈) alkyl; kyano (C₄-₈) alkyl; (C₄_₈) alkenyl ; (C₄-₈) alkynyl; tetrahydrofuryl;

mono- nebo di-(Ci-₈) alkylamino (C₄_₈) alkyl; acylamino (C₄_₈) alkyl ; (Ci-₆₎alkyl- nebo acyl-aminokarbonyl (C₄-₈) alkyl; mono- nebo di(Ci_₆) alkylamino (hydroxy) (C₄-₈) alkyl; nebo

R⁴ je skupina -U-R^s2, kde R⁵2 je případně substituovaný bicyklický karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém A:

f (a) I (b) ) • · · · • ·

000 obsahující až čtyři heteroatomy v každém kruhu, kde alespoň jeden z kruhů (a) a (b) je aromatický;

X¹ je C nebo N, když je částí aromatického kruhu nebo CR¹⁴ když je částí nearomatického kruhu;

X² je N, NR¹³, O, S(O)_X, CO nebo CR¹⁴, když je částí aromaticého kruhu nebo nearomatického kruhu nebo může být CR¹⁴R¹⁵, když je částí nearomatického kruhu;

X³ a X⁵ jsou nezávisle N nebo C;

Y¹ je vazebná skupina s 0 až 4 atomy, přičemž každý atom je nezávisle vybrán z N, NR¹³, O, S(O)_X, CO a CR¹⁴, když je částí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo může být dále CR¹⁴R¹⁵, když je částí nearomatického kruhu.

Y² je vazebná skupina s 2 až 6 atomy, přičemž každý atom Y² je nezávisle vybrán z N, NR¹³, O, S(O)_X, CO a CR¹⁴, když je částí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo může být dále CR¹⁴R¹⁵, když je částí nearomatického kruhu;

každé R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří: H (Ci-₄)alkylthioskupina; halogen; karboxy(Ci-4)alkyl, halo(Ci-₄)alkoxyl; halo (C1-4) alkyl; (Ci-₄) alkyl; (C2-4) alkenyl; (C1-4) alkoxykarbonyl; formyl; (C1-4) alkylkarbonyl; (C2-4) alkenyl oxykarbonyl; (C₂-₄) alkenylkarbonyl; (C1-4) alkylkarbonyloxyskupina; (Ci_

4) alkoxykarbonyl (Ci_₄)alkyl; hydroxyskupina; hydroxy(Ci_₄)alkyl; merkapto (C1-4) alkyl; (C1-4) alkoxyskupina; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituovaný jako v případě odpovídajících substituentů v R³; (C1-4) alkylsulfonyl; (C2-4) alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde aminová skupina je případně substituována (C1-4) alkylem nebo (C2-4) alkenylem; aryl; aryl (Ci-₄) alkyl ; aryl (Ci_₄) alkoxyskupina;

každé R¹³ se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří H; trifluormethyl; (Ci_₄) alkyl případně substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, (Ci_₆) alkoxykarbonyl em, (Ci-₆) alkoxyskupinou, (Ci-₆) alkyl thioskupinou, halogenem nebo trifluorme• ·

0 0 0 · ···· · 0 0 · · 0 0 0 0000···» »00 000· «··· * ^Μ 0·0 ·· · thylem; (C2-4) alkenyl ; aryl; aryl (Ci-4) alkyl; arylkarbonyl; heteroarylkarbonyl; (C1-4) alkoxykarbonyl; (C1-4) alkylkarbonyl ; formyl; (Ci-₆) alkylsulfonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně substituována (C1-4)alkoxykarbonylem, (Ci_

4)alkylkarbonylem, (C2-4) alkenyloxykarbonylem, {C2-4) alkenyl karbonylem, (C1-4) alkylem nebo (C2-4) alkenylem a případně dále substituovaný (C1-4) alkylem nebo (C2-4) alkenylem;

každé x je nezávisle 0, 1 nebo 2;

U je CO, SO2 nebo CH₂; nebo

R⁴ je skupina X^la-X^2a-X^3a-X^4a, ve které:

X^la je CH₂, CO nebo SO₂;

X^2a je CR^14aR^15a;

X³ je NR^13a, O, S, SO₂ nebo CR^14aR^15a; kde každé R^14a a R^15a se nezávisle vybere ze skupin uvedených shora pro R¹⁴ a R¹⁵ s podmínkou, že R^14a a R^15a na stejné atomu uhlíku nejsou obě vybrané z případně substituované hydroxyskupiny a případně substituované aminoskupiny; nebo

R^14a a R^15a spolu představují oxoskupinu;

R^13a je vodík; trif luormethyl; (Ci_₆) alkyl; (C2-s)alkenyl; (Ci-₆) alkoxykarbonyl; (Ci-₆) alkylkarbonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci-₆) alkoxykarbonylem, (C1-6) alkylkarbonylem, (C2-6) alkenyloxykarbonylem, (C_{2 6})alkenylkarbonylem, (Ci_₆) alkylem nebo (C₂-6) alkenylem a případně dále substituovaný (Ci_₆) alkylem nebo (C₂-6) alkenylem; nebo dvě skupiny R^14a nebo skupina R^13a a R^14a na sousedních atomech spolu představují vazbu a zbývající skupiny R^13a, R^14a a R¹⁵ mají význam definovaný shora; nebo dvě skupiny R^14a a dvě skupiny R^15a na sousedních atomech uhlíku spolu představují vazby, tak že X^2a a X^3a je trojná vazba;

X^4a je fenyl nebo přes C nebo N vázaný monocyklický 5nebo 6-členný heterocykl obsahující až čtyři heteroatomy • · • · ···· · · ···· • · · ··· ···

vybrané z O, S a N a případně C-substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří (Ci-₄) alkylthioskupina; halogen; karboxy (Ci_₄) alkyl; halo (Ci-₄) alkoxyskupina; halo (Ci-₄) alkyl; (Ci_₄) alkyl; (C₂-₄)alkenyl; (Ci-₄) alkoxykarbonyl; formyl; (Ci_₄) alkylkarbonyl; (C₂-₄) al kenyl oxykarbonyl; (C₂-₄)alkenylkarbonyl; (Ci_₄) alkylkarbonyloxyskupina; (Ci_₄) alkoxykarbonyl (Ci_₄) alkyl; hydroxyskupina; hydroxy (C1-4) alkyl; merkapto(Ci₄) alkyl; (Ci-₄) alkoxyskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituované jak je uvedeno pro odpovídající substituenty v R³; (Ci_₄) alkylsulfonyl; (C₂-₄) alkenyl sulf onyl; nebo aminosulfonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci-₄) alkylem nebo (C₂_₄) alkenyl em; aryl, aryl (Ci~₄) alkyl nebo aryl (Ci_₄) alkoxyskupina; a případně N-substituovaný trifluormethylem; (Ci-₄) alkylem, případně substituovaným hydroxyskupinou, (Ci_₆)alkoxyskupinou, (C1-6) alkylthioskupinou, halogenem nebo trifluormethylem; (C_{2 4})alkenylem; arylem; aryl (Ci-₄) alkylem; (Ci-₄) alkoxykarbonyl em; (Ci-₄) alkyl karbonyl em; formylem; (Ci-₆) alkylsulfonylem; nebo aminokarbonylem, kde aminová skupina je případně sustituována (Ci-₄) alkoxykarbonyl em, (Ci_₄) alkylkarbonylem; (C₂_₄) alkenyl oxykarbonylem, (C₂-₄) alkenylkarbonylem, (Ci-₄) alkylem nebo (C_{2 4})alkenylem, případně dále substituované (Ci_₄)alkylem nebo (C₂_ ₄) alkenyl em;

n je 0 nebo 1 a AB je NR^1XCO, CONR¹¹, CO-CR⁸R⁹, CR⁶R⁷-CO, O-CR⁸R⁹, CR⁶R⁷~O, NHR¹¹-CR⁸R⁹, CR⁶R⁷-NHR^1x, NR^x1SO2, CR⁶R⁷-SO2 nebo CR⁶R⁷CR⁸R⁹, s podmínkou, že když R^v a R^w jsou vazba a n=0, B není R¹¹, O nebo S0₂' nebo n je 0 a AB je NH-CO-NH nebo NH-CO-O a R^v/R^w nejsou vazba; nebo n je 0 a AB je CR⁶R⁷SO2NR², CR⁶R⁷CONR² nebo CR⁶R⁷CH2NR² a R^v/R^w nejsou vazba;

s podmínkou, že R⁶ a R⁷, a R⁸ a R⁹ nejsou obě případně substituovány hydroxyskupinou nebo aminoskupinou;

a kde:

• ♦ · · · · « ··· · · · · »··>£^·· ·· ··· ·· · každé R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří: H; (Cx-g) alkoxyskupina; (Cx-g)alkylthioskupina; halogen; trifluormethyl; azidoskupina; (Ci-6) alkyl; (C2-6) alkenyl; (Cx6) alkoxykarbonyl; (Ci-g) alkylkarbonyl; (C2-g) alkenyloxykarbonyl ; (C2_6) alkenylkarbonyl; hydroxyskupina, aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituované jako u odpovídajících substituentů v R³; (Ci-6) alkyl sulfonyl ; (C₂_₆) alkenylsulfonyl; nebo (Ci_₆) aminosulfonyl, kde aminoskupina je případně substituována (Cx-g) alkylem nebo (C₂-₆) alkenylem;

nebo R⁶ a R⁸ spolu představují vazbu a R⁷ a R⁸ jsou jak je definováno shora;

a každé R¹¹ je nezávisle H; trifluormethyl; (Ci-₆) alkyl; (C₂_₆) alkenyl; (Cx_₆) alkoxykarbonyl; (Cx_₆) alkylkarbonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně sustituována (Cx-g) alkoxykarbonylem, (Cx-g) alkylkarbonylem; (C₂_₆) alkenyloxykarbonylem, (C₂_₆) alkenylkarbonylem, (Cx-g) alkylem nebo (C₂-₆) alkenylem, případně dále substituované (Cx-g) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem;

nebo kde jedno z R³ a R⁶, R', R⁸ nebo R⁹ obsahuje karboxyskupinu a druhé obsahuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, pak mohou spolu tvořit cyklickou esterovou nebo amidovou vazbu, nebo když R³ obsahuje karboxyskupinu a A a B je NH, pak mohou být kondenzovány za vzniku cyklického amidu.

Vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro přípravu léčiva pro použití pro léčbu bakteriálních infekcí savců.

Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, zejména pro použití k léčbě bakteriálních infekcí u savců, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález dále poskytuje způsob léčení bakteriálních infekcí u savců, zejména lidí, který spočívá v tom, že se podá savci • 00 000 ···

0000 0 0000 0 00«

000 0 0 0 0 · · 0 · ·

0 0 ® 000· •••ΙΟ” ·· ··· v případe potřeby takové léčby účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Vjednom aspektu R¹ a R^la nepředstavují spolu (Ci_2)alkylendioxyskupinu a R¹³ nepředstavuje karboxykupinu nebo (Ci-6)alkoxykarbonyl.

Výhodně Z⁵ je CH nebo N, Z³ je CH nebo CF a Z¹, Z² a Z⁴ jsou každé CH nebo Z¹ je N, Z³ je CH nebo CF a Z², Z⁴ a Z⁵ jsou každé CH.

Když R¹ nebo R^la je substituovaná alkoxyskupina, výhodně je (C₂_₆) alkoxyskupina substituovaná případně N-substituovanou aminoskupinou, guanidinoskupinou nebo amidinoskupinou nebo (Ci_₆) alkoxyskupinou substituovanou piperidylem. Vhodné příklady R¹ alkoxyskupiny zahrnují methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, n-propyloxyskupinu, izobutyloxyskupinu, aminoethyloxyskupinu, aminopropyloxyskupinu, aminobutyloxyskupinu, aminopentyloxyskupinu, guanidinopropyloxyskupinu, piperidin-4-ylmethyloxyskupinu, ftalimidoskupinu, pentyloxyskupinu nebo 2-aminokarbonylprop-2-oxyskupinu. Výhodně R¹ je methoxyskupina amino (C3-5) alkyloxyskupina, guanidino (C3-5) alkyloxyskupina, piperidyl (C3-5) alkyloxyskupina, nitroskupina nebo fluor.

Výhodně jsou R¹ a R^la nezávisle methoxyskupina, amino(C3-5) alkyloxyskupina, guanidino (C₃-₅) alkyloxyskupina, piperidyl (C_{3 5})alkyloxyskupina, nitroskupina nebo fluor; výhodněji methoxyskupina, fluor, amino (C₃_₅) alkyloxyskupina nebo guanidino (C₃_₅) alkyl oxyskupina. Výhodně R^la je H nebo F. Nej výhodně ji R¹ je methoxyskupina nebo fluor a R^la je H nebo když Z³ je CR^la, může být C-F.

Když Z⁵ je CR^la, R^la je výhodně vodík, kyanoskupina, hydroxymethyl nebo karboxyskupina, nejvýhodněji vodík.

R² je výhodně vodík; (C1-4)alkyl substituovaný karboxyskupínou, případně substituovaný hydroxyskupinou, případně substituovaný aminokarbonylem, případně substituovaný ··· · · · · · · • · ·· · · ♦ ·· · · · · • ··· · ··· ····· • ··· · · · ♦ ···· ··· ·· ··· ·· · aminoskupinou nebo (Ci-4) alkoxykarbonylem; nebo (C₂.-4) alkenyl, substituovaný (Ci_₄)alkoxykarbonylem nebo karboxyskupinou. Výhodnější skupiny pro R² jsou vodík, karboxymethyl, hydroxyethyl, aminokarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylallyl a karboxyallyl, nejvýhodněji vodík.

Výhodné příklady R³ zahrnují vodík; hydroxyskupinu; (C1-4) alkyl; ethenyl; případně substituovaný 1-hydroxy (Ci_4) alkyl; případně substituovaný aminokarbonyl; karboxy (Ci_4) alkyl; případně substituovaný aminokarbonyl (C1-4) alkyl; kyano (C1-4)alkyl; případně substituovaný 2-oxo-oxazolidinyl a případně substituovaný 2-oxo-oxazolidinyl (Ci_4) alkyl. Výhodněji R³ skupiny jsou vodík; hydroxyskupina; CONH2; 1-hydroxyalkyl, například CH₂OH, CH(OH)CH₂CN; CH₂CO₂H; CH₂CONH₂; -CONHCH₂CONH₂ ;

1,2-dihydroxyalkyl, například CH(OH)CH₂OH; CH₂CN; 2-oxo-oxazolidin-5-yl; 2-oxo-oxazolidin-5-yl (C1-4) alkyl; případně substituovaná hydroxyskupina. Nejvýhodněji je R³ vodík nebo hydroxyskupina a pokud je hydroxyskupina, nejvýhodněji je substituována v poloze 1- nebo 3-. R³ ve 3-poloze má výhodně R stereochemii.

Když R³ a R⁶, R⁷, R⁸ nebo R⁹ spolu tvoří cyklickou esterovou nebo amidovou vazbu, je výhodné, když vzniklý kruh je 5-7 členný. Dále je výhodné, když skupina A nebo B, které netvoří esterovou nebo amidovou vazbu je CH₂.

Když A je CH(OH), je výhodná R-stereochemie.

Výhodně A je NH, NCH₃, CH₂, CHOH, CH(NH₂), C(Me)(OH) nebo CH (Me) .

Výhodně B je CH₂ nebo CO.

Výhodně n = 0.

Výhodně, když R^v a R^w nejsou vazba a n=l nebo AB(CH₂)_n je NHCONH nebo NHCOO, AB(CH₂)_n a NR²R⁴ jsou cis.

Výhodně, když R^v a R^w nejsou vazba a n=0 a AB není NHCONH nebo NHCOO, AB(CH₂)_n a NR²R⁴ jsou trans.

Nejvýhodněji:

n je 0 a buď A je CHOH, CH₂ a B je CH₂ nebo AjeNHaBjeCO.

• · • · · · · · • · · · · · • · · · « • · • ···

Výhodně R¹¹ je vodík nebo (Ci_₄) alkyl, například methyl, výhodněj i vodík.

Když R⁴ je CH2R⁵, výhodně R⁵X je (Ce-e) alkyl.

Když R⁴ je skupina -X^la-X^2a-X^3a-X^4a:

X^la je výhodně CH₂.

X^2a je výhodně CH₂ nebo spolu s X^3a tvoří skupinu CH=CH nebo C^c.

X^3a je výhodně CH₂, O, S nebo NH, nebo společně s X^2a tvoří skupinu CH=CH nebo C^C.

Výhodně spojovací skupina -X^la-X^2a-X^3a- zahrnuje -(CH₂)₂O-, -CH₂--CH=CH-, -(CH₂)₃-, - (CH₂) 2-NH- nebo -CH₂CONH-.

Monocyklické aromatické heterocyklické skupiny pro X^4a zahrnují pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, isoimidazolyl, thiazolyl, furanyl a imidazolyl, 2íí-pyridazon, lH-pyrid-2-on. Výhodné aromatické heterocyklické skupiny zahrnují pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, thiazol-2-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-5-yl a fur-2-yl.

Výhodné substituenty na heterocyklu X^4a zahrnují halogen, zejména fluor, trifluormethyl a nitroskupinu.

Výhodné substituenty na fenylu X^4a zahrnují halogen, zejména fluor, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl, methyl, methoxykarbonyl a methoxykarbonylaminoskupinu.

Výhodně X^4a je 2-pyridyl, 3-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl nebo thiazol-2-yl.

Výhodně R⁴ je -U-R⁵2.

Skupina -U- je výhodně -CH₂-.

Výhodně R⁵2 je aromatický heterocyklický kruh A mající 811 atomů, včetně 2 až 4 heteroatomů, z nichž alespoň jeden je N nebo NR¹³, kde Y² výhodně obsahuje 2 až 3 heteroatomy, přičemž jeden z nich je síra a 1 až dva jsou dusík, přičemž jeden dusík je vázán k X³.

Alternativně a výhodně heterocyklický kruh A obsahuje kruh (a) aromatický vybraný z případně substituovaného benzo a pyridového kruhu a kruh (b) nearomatický a Y² obsahuje 3 až 5 φφ ···· *· φφφφ φφφφ φ Φ··· · φφφ • φ φ φ · · · · ΦΦΦΦΦ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ ·· φφφ ·· φ atomů včetně heteroatomů vázaného k X⁵ vybraného z O, S nebo NR¹³, kde R¹³ je jiná skupina než vodík a NHCO vázaná přes N k X³ nebo O vázaný k X³.

Příklady kruhů (A) zahrnují případně substituovaný:

(a) a (b) aromatický lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl, lfí-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yl, 3Jí-imidazo[4,5-b]pyrid-2-yl, 3H-chinazolin-4-on-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzo[l ,2,3]thiadiazol-5-yl, benzo[l ,2,5]oxadiazol-5-yl, benzofur-2-yl, benzothiazol-2-yl, benzo[b]thiofen-2-yl, benzoxazol-2-yl, chromen-4-on-3-yl, imidazofl ,2-a]pyridin-2-yl, imidazo[l ,2-a]pyrimidin-2-yl, indol-2-yl, indol-6-yl, izochinolin-3-yl, [1,8]naf tyridin-3-yl, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinoxalin-2-yl, indan-2-yl, naftalen-2-yl, 1,3-dioxoizoindol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzothiofen-2-yl, ΙΗ-benzotriazol-5-yl, lH-indol-5-yl, 3H-benzooxazol-2-on-6-yl, 3íř-benzooxazol-2-thion-6-yl, 3íí-benzothiazol-2-on-5-yl, 3íí-chinazolin-4-on-2-yl, 3H-chinazolin-4-on-6-yl, 4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-yl, benzofl ,2,3]thiadiazol-6-yl, benzo[l ,2,5]thiadiazol-5-yl, benzo[l, 4]oxazin2-on-3-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, cinnolin-3-yl, imidazo[l, 2 -a]pyridazin-2-yl, imidazo[l, 2. -b]pyridazin-2-yl, pyrazolo[l, 5-a]pyrazin-2-yl, pyrazolo[l, 5-a]pyridin-2-yl, pyrazolo[l, 5 -a]pyrimidin-6-yl, pyrazolo[5, l-c][l, 2,4]triazin-3-yl r pyridofl ,2-a]pyrimidin-4-on-2-yl, pyridofl ,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl, chinazolin-2-yl, chinoxalin-6-yl, thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-7-yl, thiazolo[5,4 -b]pyridin-2-yl, thieno[3,2 -b]pyridin-6-yl, thiazolo[5,4 -b]pyridin-6-yl, 4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-2-yl, 1-oxo-l,2-dihydroizochinolin-3-yl, thiazolo-[4,5-b]pyridin-5-yl, [1,2,3]thiadiazolo[5,4 -b]pyridin-6-yl, 2H-izochinolin-l-on-3-yl.

·· φφφφ • · • φ φ φ · φ · φ ·· φφφφ • · φφφφ (a) je nearomatický (2S)-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl, (2S)-2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-2-yl, 3-(R,S)-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-3-yl, 3- (R) -2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 3- (S) -2,3-dihydro[l, 4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxan-2-yl, 3-substituovaný-3Jí-chinazolin-4-on-2-yl, (b) je nearomatický

1.1.3- trioxo-l ,2,3, 4-tetrahydro-ll⁶-benzo[l, 4]thiazin-6-yl, benzo[l, 3]dioxol-5-yl, 4H-benzo[l, 4]oxazin-3-on-6-yl, 2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-yl, 2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-yl, 4H-benzo[l, 4]oxazin-3-on-6-yl (3-oxo-3,4-dihydro-2íř-benzo[l, 4]-oxazin-6-yl), 4H-benzo[l,4]thiazin-3-on-6-yl (3-oxo-3,4-dihydro-2Jí-benzo[l ,4]thiazin-6-yl) , 4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on-7-yl,

4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][l,4]thiazepin-7-yl, 5-oxo-2,3-dihydro-5ří-thiazolo[3,2 -a]pyrimidin-6-yl, benzo[l, 3]dioxol-5-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2, 3-b][l ,4]thiazin-7-yl, 2-oxo-2, 3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l ,4]thiazin-7-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2Jí-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-yl, 2,3-dihydro[l, 4]dioxino[2,3“b|pyridin-6-yl, 2,3-dihydro[l ,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl,

2.3- dihydro[l, 4]dioxino[2, 3-b]pyridin-7-yl, 6, 7-dihydro[l, 4]-dioxino[2,3-d]pyrimidin-2-yl, 3-oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4]oxazin-6-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-líř-pyrido[3,4 -b][l, 4]oxazin-7-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l, 4]oxazin-7-yl,

6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-l,2,5-triazanaftalen-3-yl, 3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl, 3, 4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl, 3-substituovaný-3H-benzooxazol-2-on-6-yl, 3-substituovaný-3H-benzooxazol-2-thion-6-yl, 3-substituovaný-3íí-benzothiazol-2-on-6-yl, 2, 3-dihydro-lH-pyrido[2, 3-b][l, 4]thiazin-7-yl, 3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]thiazin-6-yl, 3,4-dihydro-lH~chinolin-2-on-7-yl, 3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on-7-yl, ···· ·· ···· • · · • · ·« ·· · • · ·

6,7-dihydro-4íř-pyrazolo[l, 5 -a]pyrimidin-5-on-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro[l, 8]naf tyridin-2-yl, 2-oxo-3,4-dihydro-liř-[l, 8]naftyridin-6-yl.

R¹³ je výhodně H, pokud je v kruhu (a) nebo dále (Ci_4) alkyl, jako methyl nebo izopropyl, pokud je v kruhu (b). Výhodněji v kruhu (b) R¹³ je H, když NR¹³ se váže k X³ a (Ci_4)alkyl, když NR¹³ se váže k X⁵.

R¹⁴ a R¹⁵ se výhodně nezávisle vyberou z vodíku, halogenu, hydroxyskupiny, (Ci-₄) alkylu, (Ci-₄) alkoxyskupiny, trifluoremthoxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, aryl{Ci_₄) alkoxyskupiny a (Ci-₄) alkyl sulf onylu.

Výhodněji R¹⁵ je vodík.

Výhodněji každé R¹⁴ se vybere z vodíku, chloru, fluoru, hydroxyskupiny, methylu, methoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, benzyloxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny a methylsulfonylu. Nejvýhodněji se R¹⁴ vybere z vodíku, hydroxyskupiny, fluoru nebo nitroskupiny. Výhodně jsou 0-3 skupiny R¹⁴ jiné substituenty než vodík.

Nej výhodněji jsou R¹⁴ a R¹⁵ vždy H.

Nejvýhodnější skupiny R⁵2 zahrnují:

[1,2,3]thiadiazol[5,4 -£>]pyridin-6-yl líí-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl

2.3- dihydro[l, 4]dioxino[2,3-£>]pyridin-6-yl

2,3 -dihydr o[l, 4]dioxino[2,3 -b]pyridin-7 -yl

2, 3-dihydro[l ,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl

2.3- dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl

2-oxo-2,3-dihydro-líř-pyrido[2,3-b][l ,4]oxazin-7-yl

2- oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-Jb][l, 4]thiazin-7-yl

3.4- dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl

3- methy1-2-oxo-2,3-dihydrobenz oxazol-6-yl

3-oxo-3,4 -dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl

3-oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]oxazin-6-yl fcfc fcfcfcfc • · • fcfcfc • · •fc fcfcfc· fc · fc ·fcfc • fcfc • · • fc • · fcfc fcfc· • fc · • · fc « fc • fcfcfcfc

3- oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-yl (4fí-benzo[l ,4]thia zin-3~on-6-yl)

4- oxo-4fí-pyrido[l, 2-a]pyrimidin-2-yl

6- nitrobenzo[l ,3]dioxol-5-yl

7- f luor-3-oxo-3,4-dihydro-2ií-benzo[l, 4]oxazin-6-yl

8- hydroxy-l-oxo-l,2-dihydroizochinolin-3-yl

8-hydroxychinolin-2-yl benzo[l, 2., 3]thiadiazol-5-yl benzo[l, 2,5]thiadiazol-5-yl benzothiazol-5-yl thiazolo[5,4 -jb]pyridin-6-yl

3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b]thiazin-6-yl

-chlor-3-oxo-3,4 -dihydro-2ií-pyrido[3,2 -b][l, 4]thiazin-6-yl 7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-yl 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4 -b][l ,4]thiazin-6-yl zejména benzo[l, 2,5]thiadiazol-5-yl

3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-yl (4H-benzo[l ,4]thia zin-3-on-6-yl)

2.3- dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl benzo[l,2,3]thiadiazol-5-yl

3-oxo-3,4 -dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl

7-f luor-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl

2- oxo-2, 3-dihydro-lřř-pyrido[2,3-b][l ,4]thiazin-7-yl

2.3- dihydro[l, 4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl

3- oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-6-yl [1,2,3]thiadiazolo[5,4 -b]pyridin-6-yl

3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4]thiazin-6-yl

7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2fí-pyrido[3,2 -b][l, 4]thiazin-6-yl 7-fluor-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-yl φφ φφφφ φ φ • ···

φ ·< Φ·· • · · • · · · φφφ φ φφφφ • φ · · φφ φ

2- οχο-2,3-dihydro-líř-pyrido[3,4 -h][l, 4]thiazin-6-yl obzvláště

3- οχο-3,4-dihydro-2íf-pyrido[3,2-b][l ,4]oxazin-6-yl

3-oxo-3,4-dihydro-2íř-pyrido[3,2-b][l , 4]thiazin-6-yl

7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-yl 7-.fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3, 2-b][l, 4]thiazin-6-yl 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4 -b][l, 4jthiazin-6-yl.

Výraz „alkyl jak se užívá v předkládaném dokumentu zahrnuje skupiny, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a hexyl. Výraz „alkenyl by měl být interpretován podle toho.

Halo nebo halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Halogenalkylová části obsahují 1 až 3 atomy halogenu.

Pokud není uvedeno jinak, výraz „heterocyklický jak se používá v tomto dokumentu, zahrnuje aromatické a nearomatické, jednotlivé nebo kondenzované kruhy, vhodně obsahující až 4 heteroatomy v každém kruhu, vybrané z kyslíku, dusíku a síry, přičemž tyto kruhy mohou být nesubstituované nebo C-substituované například až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří (Ci-₄) alkylthioskupina; halogen; karboxy (Ci-₄) alkyl halo(C1-4) alkoxyskupina; halo(Ci_₄)alkyl; (C1-4)alkyl; (C24) alkenyl; (Ci_₄) alkoxykarbonyl; formyl; (Ci_₄) alkylkarbonyl; (C₂-₄) alkenyloxykarbonyl; (C₂-₄) alkenylkarbonyl; (Ci_₄) alkylkarbonyloxyskupina; (Ci_₄) alkoxykarbonyl (Ci-₄) alkyl; hydroxyskupina; hydroxy (Ci_₄) alkyl; merkapto (Ci_₄)alkyl; (Ci_₄) alkoxyskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituované jak je uvedeno pro odpovídající substituenty v R³; (Ci_₄) alkyl sulf onyl; (C2-₄)alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci-₄) alkylem nebo (C₂-₄) alkenyl em;

• · • · · · případně substituovaný aryl, aryl (Ci-₄)alkyl nebo aryl (Ci-₄) alkoxyskupina a oxoskupina. Každý heterocykl má vhodně 4 až 7, výhodně 5 až 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém může obsahovat karbocyklické kruhy a musí obsahovat pouze jeden heterocyklický kruh. Sloučeniny podle vynálezu obsahující heterocyklickou skupinu se mohou nacházet ve dvou nebo více tautomerních formách, v závislosti na povaze heterocyklylové skupiny; všechny takové tautomerní formy jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Jestliže aminoskupina tvoří část jednotlivého nebo kondenzovaného heterocyklického kruhu jak je definován shora, vhodné případné substituenty v takových substituovaných aminoskupinách zahrnují H; trifluormethyl; (Ci-₄) alkyl případně substituovaný hydroxyskupinou, (Ci-₆) alkoxyskupinou, (Ci-₆) alkyl thioskupinou, halogenem nebo trifluormethylem; (C₂-₄) alkenyl; aryl; aryl (Ci-₄) alkyl; (Ci_₄) alkoxykarbonyl; (Ci-₄) alkylkarbonyl; formyl; (Ci-β)alkylsulfonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci-₄) alkoxykarbonylem, (Ci-₄) alkyl karbonyl em, (C₂-₄) alkenyl oxykarbonylem, (C₂-₄) alkenylkarbonylem, (Ci_₄) alkylem nebo (C₂_₄) alkenyl em a případně dále substituovaný (Ci-₄) alkylem nebo (C₂_₄) alkenyl em.

Výraz „aryl jak se používá v tomto dokumentu zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž každý z nich je případně substituován až pěti, výhodně až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří (Ci_₄) alkylthioskupina; halogen; karboxy (Ci_₄) alkyl halo (Ci-₄) alk oxy skupí na; halo (Ci-₄) alkyl; (Ci_₄) alkyl; (C₂_₄) alkenyl; (Ci-₄) alkoxykarbonyl; formyl; (Ci_₄) alkylkarbonyl ; (C₂_₄) alkenyl oxykarbonyl; (C₂-₄) alkenylkarbonyl; (Ci_₄) alkylkarbonyloxyskupina; (Ci_₄) alkoxykarbonyl (Ci_₄)alkyl; hydroxyskupina; hydroxy (Ci-₄) alkyl; merkapto (Ci_₄) alkyl; (Ci-₄) alkoxyskupina ; kyanoskupina; karboxyskupina; aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituované jak je uvedeno pro odpovídající substituenty v R³; (Ci-₄) alkylsulfonyl; (C₂_₄) alkenyl sulf onyl; nebo aminosulfonyl, kde aminová skupina je případně substi• · · · · · • · · · · · 0 0 ·

0 0 0 · · • · · · 0 · · · · · 0 0 0 • · · · · 0 0 0 · · · · · • · · 0 · · · tuována (Ci_₄)alkylem nebo (C₂-₄)alkenylem; fenyl, fenyl (Ci_₄)alkyl nebo fenyl (Ci-₄) alkoxyskupina.

Výraz „acyl zahrnuje (Ci_₆) alkoxykarbonyl, formyl nebo (Ci-₆) alkylkarbonylové skupiny.

Některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být krystalizovány nebo rekrystálizovány z rozpouštědel jako jsou vodná nebo organická rozpouštědla. V takových případech mohou vznikat solváty. Předkládaný vynález zahrnuje do svého rozsahu stechiometrické solváty, včetně hydrátů a rovněž sloučeniny, obsahující různá množství vody, které mohou vznikat postupy, jako je lyofilizace.

Jelikož sloučeniny obecného vzorce I jsou zamýšleny pro farmaceutické kompozice, je třeba vzít v úvahu, že jsou poskytovány v podstatě čisté formě, například alespoň 60% čistoty, vhodně alespoň 75% čistoty a výhodně alespoň 85% čistoty, zejména alespoň 98% čistoty (% jsou hmotnostní a jsou vztažena na hmotnost báze). Nečisté preparáty sloučenin se mohou použít pro přípravu čistějších forem používaných ve farmaceutické kompozici; tyto méně čisté preparáty sloučenin by měly obsahovat alespoň 1 %, vhodněji alespoň 5 % a výhodně 10 až 59 % sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Farmaceuticky přijatelné deriváty shora uvedených sloučenin obecného vzorce I zahrnují volnou bázovou formu nebo jejich kyselé adiční nebo kvartérní amoniové soli, například jejich soli s minerálními kyselinami, například s chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnou kyselinou, nebo organickými kyselinami, například s octovou, fumarovou, jantarovou, maleinovou, citrónovou, benzoovou, p-toluensulfonovou, methansulfonovou, naftalensulfonovou nebo vinnou kyselinou. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit jako N-oxidy. Sloučeniny obecného vzorce I mající volnou karboxyskupinu se mohou také připravit jako in vivo • · · · hydrolyzovatelný ester. Vynález je rozšířen na všechny takové deriváty.

Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných in vivo hydrolyzovatelných skupin tvořících estery zahrnují ty skupiny, které tvoří estery, které se snadno štěpí v lidském těle za získání původní kyseliny nebo její soli. Vhodné skupiny tohoto typu zahrnují ty, které jsou části vzorce i, ii, iii, iv a v:

(i) — CH-O.CO.R“

-R^c—N<

R

R^e

-CH₂—OR^f (i»)

-CHOCO

Q—CO—CH —R^! (iv)

(v) kde R^a je vodík, (Ci_6) alkyl, (C3-7) cykloalkyl, methyl nebo fenyl, R^b je (Ci_6) alkyl, (Ci-β) alkoxyskupina, fenyl, benzyl, (C3-7) cykloalkyl, (C3-7) cykloalkyloxyskupina, (Ci-₆) alkyl (C₃-₇) cykloalkyl, 1-amino (Ci-β) alkyl nebo 1-(Ci_₆alkyl)amino (Ci_₆)alkyl; nebo R^a a R^b spolu tvoří 1,2-fenylenovou skupinu, případně substituovanou jednou nebo dvěma methoxyskupínámi; R^c znamená (Ci-6) alkylen, případně substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou a R^d a R^e nezávisle znamená (Ci-6) alkyl; R^f znamená (Ci-₆) alkyl; R³ znamená vodík nebo fenyl, případně tt ···· ·· ···· • · · · · ···· · · · · · · · · · • ··· · · · · ····· substituovaný až třemi skupinami vybranými z halogenu, (Ci-₆) alkylu nebo (Ci-₆)alkoxyskupiny; Q znamená kyslík nebo NH; R^h je vodík nebo (Ci-6) alkyl; R¹ je vodík, (Ci-e) alkyl, případně substituovaný halogenem, (C2-6) alkenylem, (Ci_₆) alkoxykarbonylem, arylem nebo heteroarylem; nebo R^h a R¹ spolu tvoří (Ci_ ₆) alkylen; R³ představuje vodík, (Ci-6) alkyl nebo (Ci_6) alkoxykarbonyl; a R^k představuje (Ci-8) alkyl, (Ci-₈) alkoxyskupinu, (Ci₆) alkoxy (Ci_₆) alkoxyskupinu nebo aryl.

Příklady vhodných in vivo hydrolyzovatelných esterových skupin zahrnují například acyloxy (Ci_₆) alkylové skupiny, jako je acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, α-acetoxyethyl, a-pivaloyloxyethyl, 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)prop-l-yl, a (1-aminoethyl) karbonyloxymethyl; (Ci_₆) alkoxykarbonyloxy (Ci_₆) alkylové skupiny, jako ethoxykarbonyloxymethyl, a-ethoxykarbonyloxyethyl a propoxykarbonyloxyethyl; di (Ci-₆) alkylamino (Ci_₆) alkyl, zejména di (Ci_₄) alkylamino (C1-4) alkylové skupiny, jako dimethyl aminomethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminomethyl nebo diethylaminoethyl; 2- ((Ci-₆) alkoxykarbonyl) -2- (C₂_₆) alkenylové skupiny, jako 2-(izobutoxykarbonyl)pent-2-enyl a 2-(ethoxykarbonyl)but-2-enyl; laktonové skupiny, jako ftalidyl a dimethoxyftalidyl.

Další vhodná farmaceuticky přijatelná in vivo hydrolyzovatelná skupina tvořící ester je skupina vzorce:

kde R^k je vodík, (Ci-₆) alkyl nebo fenyl.

R je výhodně vodík.

Určité ze shora uvedených sloučenin obecného vzorce I mohou existovat ve formě optických izomerů, například diastereoizomerů a směsí izomerů ve všech poměrech, například racemických směsí. Vynález zahrnuje všechny takové formy, • · · · • · • · • · · · · · · · · · ··· • · · · · · · · · ···· • · · · · · · · ······· ····· ·· · zejména čisté izomerní formy. Například vynález zahrnuje sloučeninu ve které A-B skupina CH(OH)-CH₂ je v obojí izomerní konfiguraci, přičemž R-izomer je výhodný. Různé izomerní formy se mohou oddělit nebo štěpit jedna forma v druhou obvyklými způsoby, nebo kterýkoliv daný izomer se může získat obvyklými syntetickými metodami nebo stereospecifickými nebo asymetrickými syntézami.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, kde postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V:

kde n je jak je definováno v obecném vzorci I; Z¹ , Z² , Z³ , Z⁴', Z⁵', R¹' a R³' jsou Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵, R¹ a R³ jak je definováno v obecném vzorci I nebo skupiny na ně přeměnitelné; R^v a R^w jsou jak je definováno v obecném vzorci I;

Q¹ je NR² R⁴ nebo skupina na ni přeměnitelná, kde R² a R⁴ jsou R² a R⁴ jak je definováno shora nebo skupiny na ně přeměnitelné a Q² je H nebo R³ nebo Q¹ a Q² spolu tvoří případně chráněnou oxoskupinu;

a X a Y mohou být následující kombinace:

(i) jedno z X a Y je CO₂R^y a druhé je CH₂CO₂R^X;

(i) X je CHR^SR⁷ a Y je C(=O)R⁹;

(iii) X je CR⁷=PR²3 a Y je C(=O)R⁹;

(iv) X je C (=0) R⁷ a Y je CR⁹=P^Z3;

(v) jedno z Y a X je COW a druhé je NHR¹¹ , NCO nebo NR¹¹ COW, (vi) X je NHR¹¹' a Y je C(=O)R⁸ nebo X je C (=0) R⁶ a Y je

NHR¹¹';

(vii) X je NHR¹¹' a Y je CR⁸R⁹W;

·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · *·· ···· · · · · · · · · · * ·«· · ·«· ····· • · · · · · · · (viii) X je W nebo OH a Y je CH₂OH;

(ix) X je NR¹¹' a Y je SO₂W;

(x) jedno X a Y je (CH₂)_P-W a druhé je (CH^qNHR¹¹ , (CH₂)_qOH, (CH₂)qSH nebo (CH₂)_qSCOR^x, kde p+q=l;

(xi) jedno z X a Y je OH a druhé je -CH=N₂;

(xii) X je NCO a Y je OH nebo NH₂;

(xiii) X je CR⁶R⁷SO2W, A'COW, CR⁶=CH2 nebo oxiran a Y je NHR² ;

(xiv) X je W a Y je CONHR¹¹ nebo OCONH₂ (xv) X je W a Y je -C^CH následováno hydrogenací meziproduktové skupiny-C=C-;

kde W je odštěpující se skupina, například halogen, methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina nebo imidazolyl; R^x a R^y jsou (Ci_6) alkyl; R^z je aryl nebo (Ci_6)alkyl; A' a NR¹¹ mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo skupiny na ně přeměnitelné; a oxiran je:

kde R⁶, R⁸ a R⁹ jsou definovány v obecném vzorci I;

načež se případně nebo je-li to nezbytné, převede Q¹ a Q² na NR² R⁴'; konvertuje se A', Z¹ , Z² , Z³ , Z⁴ , Z⁵ , R¹ , R² , R³,

R⁴' a NR¹¹' na A, Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵, R¹, R², R³, R⁴ a NR¹¹ ; konvertuje se skupina A-B na jinou skupinu A-B, interkonvertují se skupiny R^v, R^w, R¹, R², R³ a/nebo R⁴ a/nebo se připraví jejich farmaceuticky přijatelný derivát.

Postup podle varianty (i) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A-B je CO-CH₂ nebo CH₂-CO.

Postup podle varianty (ii) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A-B je CR⁶R⁷-CR⁹OH.

Postup podle varianty (iii) a (iv) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A-B je CR⁷=CR⁹.

Postup podle varianty (v) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A-B je CO-NR¹¹ nebo NR^1:l-CO.

• · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·····

Postup podle varianty (vi) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A-B je NR¹¹-CHR⁸ nebo CHR⁶-NHR¹¹.

Postup podle varianty (vii) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A-B je NR^llz-CR⁸R⁹.

Postup podle varianty (viii) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde A-B je O-CH₂.

Postup podle varianty (ix) z počátku produkuje sloučeniny kde AB je NR^1:LSO₂.

Postup podle varianty (x) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde jedno z A a B je CH₂ a druhé je NHR¹¹, 0 nebo S.

Postup podle varianty (xi) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce al, kde A-B je OCH₂ nebo CH₂O.

Postup podle varianty (xii) z počátku produkuje sloučeniny obecného vzorce I, kde AB je NH-CO-NH nebo NH-CO-O.

Postup podle varianty (xiii) z počátku produkuje sloučeniny , kde n je 0 a AB je CR⁶R⁷SO2NR², A'-CONR² nebo CR⁶R⁷CH2NR².

Postup podle varianty (xiv) z počátku produkuje sloučeniny, kde AB je NR^1:lCO nebo NH-CO-O.

Postup podle varianty (xv) produkuje sloučeniny, kde AB je -CH₂CH₂- nebo -CH=CH-.

V postupu podle varianty (v) a (xii) (druhá varianta), reakce je standardní amidová nebo močovinová formační reakce, zahrnující například:

1. Aktivaci karboxylové kyseliny (například chloridu kyseliny, směsného anhydridu, aktivního esteru, O-acylizourey nebo ostatních sloučenin) a zpracování s aminem (Ogliaruso, M. A.; Wolfe, J. F. v The Chemistry of Functional Groups (Ed Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), str. 442-8; Beckwith, A.L.J. v The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky J.) (John Wiley and Sons, 1970), str. 73 ff. Kyselina a amid výhodně reagují v přítomnosti aktivačního činidla, jako je hydrochlorid l-(di• · · · · · ·· · · · · • · • · · · · · · · · · · · · > · · · · · · · 1 9· 11 · · · ···· ···· ··· ·* ··· ·· · methylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) nebo 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) nebo O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU); nebo

2. Specifické metody:

a. in šitu konverzi kyseliny na aminovou složku modifikovaným Curtiusovým reakčním postupem (Shioiri, T., Murata, Μ. ,

Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698).

b. in šitu konverzi kyselé složky na chlorid kyseliny při neutrálních podmínkách (Villeneuve, G. B..; Chán, T. H. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6489).

A' může být například chráněný hydroxymethylen.

Postup podle varianty (xiii) (třetí varianta) je standardní adiční reakce, používající metody, které jsou odborníkovi velmi dobře známé. Postup se výhodně provádí v polárním organickém rozpouštědle, například acetonitrilu, v přítomnosti organické báze, například triethylaminu.

V postupu podle varianty (xiii) (čtvrtá varianta) se může kopulace provést v acetonitrilu při teplotě místnosti v přítomnosti jednoho ekvivalentu chloristanu jako katalyzátoru (obecná metoda J.E. Chateauneuf a kol., J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991) nebo výhodněji s ytterbiumtriflátem v dichlormethanu. V některých případech může být výhodná zvýšená teplota, například 40 až 70 °C. Alternativně se může sloučenina obecného vzorce V zpracovat s bází, jako je jeden ekvivalent butyllithia a vzniklá sůl reaguje s oxiranem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, výhodně při zvýšené teplotě, jako je 80 °C. Použití chirálního epoxidu vede k jednotlivým diastereomerům. Alternativně se může směs diastereomerů oddělit preparativní HPLC nebo obvyklým dělením krystalizací solí vzniklých z chirálních kyselin.

Postup podle varianty (xii) je standardní močovinová nebo karbamátová formační reakce z reakce izokyanátu s aminem nebo alkoholem a provedená metodami, které j sou odborníkovi velmi dobře známé (například viz March, J; Advanced Organic

9 ·· ··· ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 • · · · · 9 9 · 99999 • «·· ···· ···· ··· 99 999 99 9

Chemistry, 3. vydání (John Wiley and Sons, 1985) str. 802-3).

Postup se výhodně provádí v polárním rozpouštědle, jako je

N, N-dimethylformamid.

Postup podle varianty (i) se provádí ve dvou stupních: nejprve probíhá kondenzace za použití báze, výhodně hydridu sodného nebo alkoxidu, sodamidu, alkyllithia nebo lithium dialkylamidu, výhodně v aprotickém rozpouštědle, například etheru, THF nebo benzenu; poté probíhá hydrolýza za použití anorganické kyseliny, výhodně HCl ve vodném organickém rozpouštědle při 0 až 100 °C. Analogické cesty jsou popsány v DE 330 945, EP 31 753, EP 53 964 a v H. Sargent, J. Am.

Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946). Podobná Claisenova metodologie je popsána v Soszko a kol., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznán. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15.

V postupu podle varianty (ii) se reakce provádí v přítomnosti báze, výhodně organokovové látky nebo kovového hydridu, například NaH, lithiumdiizopropylamidu nebo NaOEt, výhodně v aprotickém rozpouštědle, výhodně THF, etheru nebo benzenu, při teplotě -78 až 25 °C (analogický postup v Gutswiller a kol. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576).

V postupech podle varianty (iii) a (iv), pokud se použije báze, pak se výhodně použije NaH, KH, alkyllithium, například BuLi, alkoxid kovu, například NaOEt, sodamid nebo lithiumdialkylamid, například diizopropylamid. Analogická metoda je popsána v US 3 989 691 a M. Gates a kol. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205 a rovněž Taylor a kol. (1972) JACS 94, 6218.

Postup podle varianty (vi) je standardní reduktivní alkylace používající například borohydrid nebo triacetoxyborohydrid sodný (Gribble, G. W. v Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), str. 4649).

Postup podle varianty (vii) je standardní alkylační reakce, která je velmi dobře známá odborníkům, například kde se alkohol nebo amin zpracuje s alkylhalogenidem v přítomnosti ·· · ·· · ·· · ···· · · · · · · · · · • · · « · ♦♦·· ···· • ··· ···· ··· ··· ·· ··· ·· * báze (viz například March, J. Advanced. Organic Chemistry, 3. vydání (John Wiley and Sons, 1985), str. 364-366 a 342-343). Postup se výhodně provádí v polárním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid.

Postup podle varianty (xiii) (první varianta) je standardní sulfonamidová formační reakce, která je velmi dobře známá odborníkovi. Může to být například reakce sulfonylhalogenidu s aminem.

V postupu podle varianty (viii), kde X je W, jako je halogen, methansulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina se hydroxyskupina v Y výhodně konvertuje na OM skupinu, kde M je alkalický kov, zpracováním alkoholu s bází. Báze je výhodně anorganická báze, jako je NaH, lithiumdiizopropylamid nebo sodík. Když X je OH, hydroxyskupina Y se aktivuje při Mitsunobuových podmínkách (Fletcher a kol. J.

Chem. Soc. (1995), 623). Alternativně mohou skupina X=O a Y=CH₂OH reagovat přímo aktivací s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) (Chem. Berichte 1962, 95, 2997 nebo Angewante Chemie 1963 75, 377).

V postupu podle varianty (ix) se reakce provede v přítomnosti organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin, jak popsali Fuhrman a kol., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945. Meziprodukty X=NR^1:l SO₂W nebo Y=S0₂W mohou vzniknou z požadovaného aminu reakcí s SO₂C1₂ analogicky k postupu popsaném autory Fuhrman a kol., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945.

Postup podle varianty (x), kde jedno z X a Y obsahuje NHR¹¹, odštěpující skupina W je halogen, je standardní aminová formační reakce, jako je přímá alkylace popsaná v (Malpass, J. R. , v Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.) str. 4 ff.) nebo aromatické nukleofilní vytěsňovací reakce (viz reference citované v Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, str. 946-947 (reakční index); Smith, D. M. v Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.)

9· ···· ·· ···· ·· · • ·· ··· ··· • ··· · ···· · ··· • ··· · · · · · ···· • · · · ···· ···♦ ··· ·· ··· ·· ⁴ str. 20 ff). Toto je analogické k metodám popsaným v GB 1 177 849.

V postupu podle varianty (x), kde jedno z X a Y obsahuje skupinu OH nebo SH, se tyto skupiny převedou na skupiny OM nebo SM, kde M ja alkalický kov, zpracováním alkoholu, thiolu nebo thioacetátu s bází. Báze je výhodně anorganická báze, jako NaH, lithiumdiizopropylamid nebo sodík, nebo pro SH alkoxid alkalického kovu, jako je methoxid sodný. Skupina X/Y obsahující thioacetáty SCOR^X se připraví zpracováním alkoholu nebo alkylhalogenidu s thiooctovou kyselinou nebo její solí při Mitsunobuových podmínkách. Odštěpující skupina V je halogen. Reakce se může provést jak popsal Chapman a kol., J. Chem. Soc., (1956), 1563, Gilligan a kol., J. Med. Chem.

(1987), 30, 24, Gilman a kol., J. A. C. S. (1949), 71, 3667 a Clinton a kol., J. A. C. S. (1948), 70, 491 Barluenga a kol.,

J. Org·. Chem. (1987) 52, 5190. Alternativně, kde X je OH a Y je CH₂V, V je hydroxyskupina aktivovaná při Mitsunobuových podmínkách (Fletcher a kol., J. Chem. Soc. (1995), 623).

V postupu podle varianty (xi) se reakce provede jak popsal Hertzog a kol. reci. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700.

V postupu podle varianty (xiv) je odštěpující se skupina W výhodně chlor, brom nebo trifluormethylsulfonyl a reakce je palladiem katalyzovaný postup známý jako „Buchwaldova reakce (J. Yin a S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101).

V postupu podle varianty (xv) se kopulace acetylenové sloučeniny V se sloučeninou IV provede za použití standardní chemie zprostředkované Pd, například za použití Pd(Ph₃P)₂Cl₂ jako katalyzátoru, spolu s přidáním Cul ve směsi triethylaminu a dimethylformamidu. Hydrogenace meziproduktové skupiny -C=Cse provede obvykle přes vhodný katalyzátor, například Pd/C, buď částečně na -CH=CH- nebo zcela na -CH₂-CH₂-.

Redukce karbonylové skupiny A nebo B na CHOH se může snadno provést za použití redukčních činidel, která jsou velmi dobře známá odborníkovi, například borohydridu sodného ve ·· ···· 99 9999 99 ·

9 · · · » • »·· · 9 9 99 9 9 9 9

999 9 999 119 9 9 > 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 ·· ··· ·· * vodném ethanolu nebo lithiumaluminiumhydridu v etherovém roztoku. Tento způsob je analogický k metodám popsaným v EP 53 964, US 384 556 a Gutzwiller a kol., J. Amer. Chem. Soc.,

1978, 100, 576.

Karbonylová skupina A nebo B se může redukovat na CH₂ skupinu zpracováním s redukčním činidlem, jako je například ethylenglykol, například při 130 až 160 °C, v přítomnosti hydroxidu draselného.

Reakcí karbonylové skupiny A nebo B s organokovovým činidlem se získá skupina, kde R⁶ nebo R⁸ je OH a R⁷ nebo R⁹ je alkyl.

Hydroxyskupina na A nebo B se může oxidovat na karbonyl ovou skupinu oxidačními činidly, která jsou odborníkovi velmi dobře známá, například oxidem manganičitým, pyridiniumchlorchromanem nebo pyridiniumdichromanem.

Hydroxyalkyl ová A-B skupina CHR⁷CR⁹OH nebo CR⁷(OH)CHR⁹ se může dehydratovat za získání skupiny CR⁷=CR⁹ zpracováním s anhydridem kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové.

Metody pro konverzi CR⁷=CR⁹ redukcí na CHR⁷CHR⁹ jsou odborníkovi velmi dobře známé, například použitím hydrogenace přes palladium na uhlí jako katalyzátoru. Metody pro konverzi CR⁷=CR⁹ za získání A-B skupiny CR⁷ (OH) CHR⁹ nebo CHR⁷CR⁹OH jsou odborníkovi velmi dobře známé, například epoxidací a následnou redukcí hydridy kovů, hydratací, hydroborací nebo oxymerkurací. Jestliže R^v a R^w spolu představují vazbu, je třeba si uvědomit, že taková konverze může být nevhodná.

Amidová karbonylová skupina může být redukována na odpovídající amin za použití redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid.

Hydroxyskupina v A nebo B může být konvertována na azidoskupinu aktivací a vytěsněním, například při Mitsunobuových podmínkách za použití kyseliny azidovodíkové nebo zpracováním s difenylfosforylazidem a bází a azidová skupina může být zase redukována na aminoskupinu hydrogenací.

«· ···* «· ···· • · • ··· ·· » φ · · ««0 • · 999 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9999 9999

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 9

Příklad skupiny Q¹ přeměnitelné na NR²R⁴ je NR² R⁴ nebo halogen. Halogen může být vytěsněn aminem HNR² R⁴ obvyklou alkylací.

Jestliže Q¹Q² spolu tvoří chráněnou oxoskupinu, tato skupina může být acetal, jako je ethylendioxyskupina, která může být následně odstraněna zpracováním s kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI:

kde proměnné mají význam popsaný v obecném vzorci I.

Meziprodukty obecného vzorce VI jsou nové a tvoří součást vynálezu.

Keton obecného vzorce VI reaguje s aminem HNR²'R⁴ obvyklou reduktivní alkylací, jak je popsáno shora pro postupovou variantu x.

Další nové meziprodukty podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce VII:

kde proměnné j sou popsány v obecném vzorci I.

Příklady skupin Z¹ , Z² , Z³ , Z⁴ , Z⁵ , jsou CR^la , kde R^la je skupina přeměnitelná na R^la. Z¹ , Z² , Z³ , Z⁴ a Z⁵ jsou výhodně Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵.

R^la , R¹' a R² jsou výhodně R^la, R¹ a R². R¹ je -výhodně methoxyskupina. R² je výhodně vodík. R³' je R³ nebo výhodně vodík, vinyl, alkoxykarbonyl nebo karboxyskupina. R⁴ je R⁴ nebo výhodněji H nebo N-chránící skupina, jako je terč• · · · · · butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo 9-fluorenylmethyloxykarbonyl.

Konverze R^la , R¹ , R² , R³ a R⁴ a vzájemné konverze R^la,

R¹, R², R³ a R⁴ jsou konvenční. Ve sloučeninách, které obsahují případně substituovanou hydroxyskupinu, zahrnují vhodné konvenční skupiny chránící hydroxylovou skupinu, které mohou být odstraněny bez přerušení zbytku molekuly, acylové a alkylsilylové skupiny. N chránící skupiny se odstraní obvyklými způs oby.

Například methoxyskupina R¹ je přeměnitelná na hydroxyskupinu R¹ zpracováním s lithiem a difenylfosfinem (obecná metoda popsaná Irelandem a kol. (1973) J. Amer. Chem. Soc. , 7829) nebo HBr. Alkylací hydroxylové skupiny s vhodným alkylovým derivátem nesoucím odštěpující se skupinu, jako halogen a chráněnou aminoskupinu, piperidylovou skupinu, amidinovou skupinu nebo guanidinovou skupinu nebo skupinu na ně převeditelnou se získá po konverzi/deprotekci R¹ alkoxyskupina substituovaná případně N-substituovanou aminoskupinou, piperidylem, guanidinoskupinou nebo amidinoskupinou.

Alkenylová skupina R³ se přemění na hydroxyalkyl hydroborací za použití vhodného reakčního činidla, jako je 9borabicyklo[3.3. ljnonan, epoxidací a redukcí nebo oxymerkurací.

1,2-Dihydroxyskupina R³ se může připravit z alkenylové skupiny R³' za použití oxidu osmičelého nebo jiných činidle, které jsou odborníkovi velmi dobře známé (viz Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), str. 732-737 a reference zde citované) nebo epoxidací a následnou hydrolýzou (viz Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), str. 332, 333 a reference zde citované).

Řetězec ve vinylové skupině R³ může být rozšířen standardní homologací, například konverzí na hydroxyethylovou

• · · • · ···· ·· · ·· ···· ·· · • · · · · · • ···· · ··· • · ··· ····· • · · · · · ····· ·· * skupinu a následnou oxidací na aldehyd, který se poté podrobí Wittigově reakci.

Otevřením epoxidové skupiny R³' s kyanidovým anionem se získá skupina CH(OH)-CH₂CN.

Otevření skupiny R³' obsahující epoxid s azidovým anionem ze získá azidový derivát, který se může redukovat na amin. Konverze aminu na karbamát je následována uzavřením kruhu s bází za získání 2-oxo-oxazolidinylu obsahujícím skupinu R³.

Substituenty na alkylové skupině nebo alkenylové skupině R³ mohou být vzájemně přeměňovány obvyklými metodami, například hydroxyskupina může být derivatizována esterifikací, acylaci nebo etherifikací. Hydroxyskupina může být konvertována na halogen, thiol, alkylthioskupinu, azidoskupinu, alkylkarbonyl, aminoskupinu, aminokarbonyl, oxoskupinu, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl nebo aminosulfonyl konverzí na odštěpující se skupinu a substitucí požadovanou skupinou, hydrolýzou nebo oxidací jak to je vhodné nebo reakcí s aktivovanou kyselinou, izokyanátem nebo alkoxyizokyanátem. Primární a sekundární hydroxyskupiny mohou být oxidovány na aldehyd nebo keton a alkylovány s vhodným činidlem, jako je organokovové činidlo za získání sekundárního nebo terciárního alkoholu jak to je vhodné. Karboxylátová skupina může být konvertována na hydroxymethylovou skupinu redukcí esteru této kyseliny s vhodným redukčním činidlem jako je lithiumaluminiumhydrid.

Substituovaný 2-oxazolidinyl obsahující skupiny R³ se může připravit z odpovídajícího aldehydu konvenční reakcí s glycinovým anionovým ekvivalentem a následnou cyklizací vzniklého aminoalkoholu (M Grauert a kol., Ann Chem (1985)

1817, Rozenberg a kol., Angev Chem Int Ed Engl (1994) 33(1)

91). Vzniklá 2-oxooxazolidinylová skupina obsahuje karboxyskupinu, která může být konvertována na jiné R¹⁰ skupiny standardními postupy.

Karboxyskupiny v R³ se mohou připravit Jonesovou oxidací odpovídajících alkoholů CH2OH za použití oxidu chromového a • · • · kyseliny sírové ve směsi voda/methanol (E.R.H. Jones a kol., J.C.S 1946, 39). Pro tuto transformaci se mohou použít další oxidační činidla, jako je jodistan sodný, katalyzovaný chloridem ruthenitým (G. F. Tutwiler a kol., J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1994), oxid chromový-pyridin (G. Just a kol., Synth. Commun. 1979, 9(7), 613)., manganistan draselný (D. E. Reedich a kol., J. Org. Chem. 1985, 50(19), 3535 a pyridiniumchlorchroman (D. Askin a kol., Tetrahedron Letters, 1988, (3), 277.

Karboxyskupina může alternativně vzniknout ve dvoustupňovém postupu, kdy se nejprve oxiduje alkohol na odpovídající aldehyd za použití například dimethylsulfoxidu aktivovaného s oxalylchloridem (N. Cohen a kol., J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661) nebo dicyklohexylkarbodiimidu (R. M. Wengler, Agew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77) nebo oxidací s tetrapropylamoniumperrutenátem (Ley a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1987, 625). Aldehyd se poté může separátně oxidovat na odpovídající kyselinu za použití oxidačních činidel, jako oxid stříbrný (R. Grigg a kol., J. Chem. Soc. Perkin 1, 1983, 1989), manganistan draselný (A. Zurcher, Helv. Chim. Acta, 1987, 70 (7), 1937), jodistan sodný, katalyzovaný chloridem ruthenitým (T. Sakata a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61 (6), 2025), pyridiniumchlorchroman (R. S. Reddy a kol., Synth. Commun., 1988, 18 (51), 545) nebo oxid chromový (R. M. Coates a kol., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2198).

R³ skupina CO₂H se může také připravit oxidačním štěpením odpovídajícího diolu CH(OH)CH₂OH, za použití jodistanu sodného katalyzovaného chloridem ruthenitým v rozpouštědlovém systému acetonitril-chlorid uhličitý-voda (V. S. Martin a kol., Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701).

Skupiny R³ obsahující kyanoskupinu nebo karboxyskupinu se rnohou také připravit konverzí alkoholu na vhodnou odštěpující se skupinu, jako je odpovídající tosylát reakcí s p-toluensulfonylchloridem (M. R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389) nebo jodidem za použití trifenylfosfinu, jodu a imidazolu (G. Lange, Synth. Conanun. , 1990, 20, 1473). Druhý stupeň spočívá ve vytěsnění odštěpující se skupiny s kyanidovým anionem (L.

A. Paquette a kol., J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603; P. A. Grieco a kol., J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658). Finální kyselá hydrolýza nitrilové skupiny dává požadované kyseliny (H. Rosemeyer a kol., Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669). Hydrolýza se také může provést s bází, například hydroxidem draselným (H. Rapoport, J. Org. Chem. 1958, 23, 348) nebo enzymaticky (T. Bread a kol., Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085) .

Další funkční skupiny v R³ se mohou získat konvenční konverzí karboxylové nebo kyanové skupiny.

Tetrazoly se obvykle připraví reakcí azidu sodného s kyanoskupinou (například F. Thomas a kol., Bioorg. Med.

Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K. Kubo a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) nebo reakcí azidotri-n-butylstannanu s kyanoskupinou a následnou kyselou hydrolýzou (P. L.

Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 a J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2219).

3-Hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion-4-ylová skupina (například R. M. Soli, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757 a W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720) se může připravit následující sekvencí: (1) sloučenina, kde R³ je (CH₂)_nCHO (n =

0, 1, 2) se zpracuje s triethylaminem, bromidem uhličitým/trifenylfosfinem, za získání (CH₂)_nCH=CBr₂; (2) dehydrobromací tohoto meziproduktu se získá odpovídající bromethynový derivát (CH₂)„CsCBr (tuto 2 stupňovou sekvenci viz D. Grandjean a kol., Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529); (3) palladiem katalyzovanou kopulaci bromethynu s 4-(1-methylethoxy)-3-(trin-butylstannyl)cyklobut-3-en-l,2-dionem (Liebeskind a kol., J. Org. Chem., 1990, 55, 5359); (4) redukci ethynové části na -CH₂CH₂- při standardních podmínkách vodíkem za katalýzy palladia na aktivním uhlí (viz Howard a kol., Tetrahedron, ··· · · ·· • · · · • · · · · · • · · • · ·

1980, 36, 171); a konečně (5) kyselou hydrolýzu methylethoxyesteru za vzniku odpovídající 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionové skupiny (R. M. Soli, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757) .

Tetrazol-5-ylaminokarbonylová skupina se může připravit z odpovídající karboxylové kyseliny a 2-aminotetrazolů dehydratací se standardním peptidovým kopulačním činidlem, jako je 1,1'-karbonyldiimidazol (P. L. Ornstein a kol., J.

Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).

Alkyl- a alkenyl-sulfonylkarboxamidy se podobně připraví z odpovídající karboxylové kyseliny a alkyl- nebo alkenylsulfonamidů dehydratací s peptidovými kopulačními činidly, jako je 1,1'-karbonyldiimidazol (P. L. Ornstein a kol., J.

Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232).

Skupiny kyseliny hydroxamové se připraví z odpovídajících kyselin standardními amidovými kopulačními reakcemi například jak popsal N. R. Patel a kol., Tetrahedron, 1987, 43 (22)

5375.

2.4- Thiazolidindionové skupiny se mohou připravit z aldehydů kondenzací s 2,4-thiazolidindionem a následným odstraněním olefinové dvojné vazby hydrogenací.

Přípravu 5-oxo-l,2,4-oxadiazolů z nitrilů popsal Y. Kohara a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

1.2.4- Triazol-5-ylové skupiny se mohou připravit z odpovídajícího nitrilu reakcí s alkoholem při kyselých podmínkách a následnou reakcí s hydrazinem a poté R¹⁰-substituovanou aktivovanou karboxylovou kyselinou (viz JB Polya v 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry', 1. vydání, str. 7 62,

Ed AR Katritzky a CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984 a J. J. Ares a kol., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28 (5), 1197).

Cyklohexylaminová nebo cyklohexenylaminová NH₂ se konvertuje na NR²R⁴ obvyklými způsoby, například amidovou nebo sulfonamidovou tvorbou s acyl derivátem pro sloučeniny, kde U nebo X¹ je CO nebo S0₂ nebo kde R⁴ je -CHžR⁵! nebo U nebo X^la je • · · · · · · · ···· ·· · • · · · · ··· • · ·· · ···· · ··· • * · · · · · · · · · ·

CH₂, alkylací s alkylhalogenidem nebo ostatními alkylderiváty

R₄-W v přítomnosti báze, acylací/redukcí nebo reduktivní alkylací s aldehydem.

Když jedna ze skupin R³ a R⁶, R⁷, R⁸ nebo R⁹ obsahuje karboxyskupinu a druhá obsahuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, mohou spolu tvořit cyklickou esterovou nebo amidovou vazbu. Tato vazba může vznikat spontánně během kopulace sloučenin obecného vzorce IV a V nebo v přítomnosti standardních kopulačních činidel.

Je třeba vzít v úvahu, že při některých okolnostech mohou interkonverze interferovat, například hydroxyskupiny v A nebo B a cyklohexyl- nebo cyklohexylamin budou vyžadovat ochranu, například jako karboxy- nebo silylesterová skupina pro hydroxyskupinu a jako acylový derivát pro dusík během konverze R^la , R¹', R²', R³ nebo R⁴ nebo během kopulace sloučenin obecného vzorce IV a V.

Sloučeniny obecného vzorce IV a V jsou známé sloučeniny (viz například Smith a kol., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) nebo se mohou připravit analogicky, viz například reference citované shora.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde X je CR⁶R⁷SO₂W se mohou připravit cestou analogickou k cestě, kterou popsal Ahmed El Hadri a kol., J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Tak se sloučeniny obecného vzorce IV, kde X je CH₂SO₂OH mohou připravit reakcí odpovídající 4-methylové sloučeniny s N-bromsukcinimidem a následným zpracováním se siřičitaném sodným. Odštěpující skupina W se může konvertovat na jinou odštěpující se skupinu W, například halogenovou skupinu obvyklými způsoby.

Izokyanát obecného vzorce IV se může připravit obvyklým způsobem z 4-aminoderivátu, jako 4-aminochinolinu a fosgenu nebo fosgenového ekvivalentu (například trifosgenu) nebo se může připravit obvykleji z 4-karboxylové kyseliny Curtiusovou reakcí v jedné nádobě s difenylfosforylazidem (DPPA) [viz T. Shiori a kol. Chem Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].

• · · · ··· · ♦ · · · · ···· · ···· * ··· ··♦· · ··· · ···· ···· ···* ·· ··· ·· *

4-Aminoderiváty jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit obvyklými postupy z odpovídajícího 4-chlorderivátu zpracováním s amoniakem (O. G. Backeberg a kol., J. Chem.

Soc., 381, 1942) nebo hydrochloridem propylaminu (R. Radinov a kol., Synthesis, 886, 1986).

4-Alkenylové sloučeniny obecného vzorce IV se mohou připravit obvyklými postupy z odpovídajícího 4-halogenderivátu například Heckovou syntézou jak je popsáno v například Organic Reactíons, 1982, 27, 345.

4-Halogenové deriváty sloučenin obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou odborníkovi známé. 4-Chlorchinolin se připraví z odpovídajícího chinolin-4-onu reakcí s oxychloridem fosforečným (POC1₃) nebo chloridem fosforečným, PC1₅. 4-Brom-substituent se může připravit z chinolin- nebo naftyridin-4-onu reakcí s bromidem fosforitým (PBr₃) v DMF. 4-Chlorchinazolin se připraví z odpovídajícího chinazolin-4-onu reakcí s oxychloridem fosforečným (POC1₃) nebo chloridem fosforečným, PC1₅. Chinazolinon a chinazoliny se mohou připravit standardními cestami, jak popsal T. A. Williamson v Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1967) Ed. R. C. Elderfield.

Aktivované karboxyderiváty X=A'COW obecného vzorce IV se mohou připravit z derivátů X=A'CO₂H, připraveným zase z CO₂H derivátů obvyklými způsoby, jako je homologace.

4-Karboxyderiváty sloučenin obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit obvyklými způsoby pro přípravu karboxylových heteroaromatických sloučenin, které jsou dobře známé odborníkům. Například chinazoliny se mohou připravit standardními cestami, jak popsal T. A. Williamson v Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R. C. Elderfield. Tyto 4-karboxyderiváty se mohou aktivovat obvyklými způsoby, například konverzí na acylhalogenid nebo anhydrid.

4-Karboxyderiváty, jako jsou estery se mohou redukovat na hydroxymethylderiváty s například s lithiumaluminiumhydridem.

• ·

Reakcí s mesylchloridem a triethylaminem se získá mesylátový derivát. Diazosloučenina (X je -CH=N₂) se může připravit z 4-karboxaldehydu přes tosylhydrazon. 4-Karboxaldehyd se může získat z kyseliny standardními postupy, dobře známými odborníkům.

4-0xiranový derivát sloučenin obecného vzorce IV se obvykle připraví z 4-karboxylové kyseliny nejprve konverzí na chlorid kyseliny s oxalylchloridem a poté reakcí s trimethylsilyldiazomethanem se získá diazoketonový derivát. Následnou reakcí s 5M kyselinou chlorovodíkovou se získá chlormethylketon. Redukcí s borohydridem sodným ve vodném methanolu se získá chlorhydrin, který podléhá při působení báze, například hydroxidem draselným ve směsi ethanol-tetrahydrofuran uzavření za vzniku kruhu a získá se epoxid.

Alternativně a výhodně se mohou 4-oxiranové deriváty připravit z brommethylketonů, které se mohou získat z 4-hydroxysloučenin jinými způsoby, známými odborníkům. Například hydroxysloučeniny se mohou konvertovat na odpovídající 4-trifluormethansulfonáty reakcí s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny při standardních podmínkách (viz K. Ritter, Synthesis, 1993, 735). Konverze na odpovídající butyloxyvinylethery se může provést Heckovou reakcí s butylvinyletherem na palladiovém katalyzátoru postupem, který popsal W. Cabri a kol., J. Org. Chem., 1992, 57 (5), 1481. (Alternativně se mohou ekvivalentní meziprodukty získat Stilleho kopulací trifluormethansulfonátů nebo analogických chlorderivátů s (1-ethoxyvinyl)tributyltinem, (T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623). Alkyloxyvinylethery se poté převedou na odpovídající brommethylketony zpracováním s N-bromsukcinimidem ve vodném tetrahydrofuranu podobným způsobem k postupům J. F. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621 a T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.

4-Hydroxyderiváty se mohou připravit z aminoaromatických sloučenin reakcí s methylpropiolátem a následnou cyklizací, • * 9 ♦ · · • · analogicky k metodě, kterou popsal Ν. E. Heindel a kol., J.

Het. Chem., 1969, 6, 77. Například 5-amino-2-methoxypyridin se může konvertovat na 4-hydroxy-6-methoxy[l, 5]naftyridin za použití této metody.

Pokud chirální redukční činidlo jako (+) nebo (-)-B-chlor diizopinokamfenylboran ['DIP-chlorid'] nahradí borohydrid sodný, prochirální chlormethylketon se konvertuje na chirální chlorhydrin s ee hodnotami obvykle 85-95 % [viz C. Bolm a kol. Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. Rekrystáližací chirálního epoxidu se získá materiál v matečném louhu se zvýšenou optickou čistotou (typicky ee 95 %).

Reakcí (R)-epoxidu s aminovým derivátem vzniknou ethanolaminové sloučeniny, jako jednotlivé diastereomery s (R)-stereochemií v benzylové poloze.

Alternativně se může připravit epoxid z 4-karboxaldehydu Wittigovou reakcí za použití trimethylsulfoniumjodidu [viz G.

A. Epling a K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] nebo epoxidací 4-vinylderivátu.

Pyridaziny se mohou připravit cestou, která je analogická k cestě popsané v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed. A. J. Boulton a A. McKillop a naftyridiny se mohou připravit cestou, která je analogická k cestě popsané v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed. A. J. Boulton a A. McKillop.

4-Hydroxy-1,5-naftyridiny se mohou připravit z 3-aminopyridinových derivátů reakcí s diethylethoxymethylenmalonátem za vzniku esterového derivátu 4-hydroxy-3-karboxylové kyseliny a následnou hydrolýzou na kyselinu, načež se provede dekarboxylace v chinolinu (jak je popsáno například pro 4-hydroxy[1,5]naftyridin-3-karboxylovou kyselinu, J. T. Adams a kol., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). 4-Hydroxy[l, 5]naf tyridin se může konvertovat na 4-chlorderivát zahříváním v oxychloridu fosforečném nebo 4-methansulfonyloxy- nebo 4-trifluormethan*· ·»· · ·· ·· · · 99 · • ♦ · · 9

999· 9 9 9 9

999 9999

9 99 9 9 9 ·, sulfonyloxyderivátu reakcí s methansulfonylchloridem nebo anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny, v přítomnosti organické báze. 4-Amino-l,5-naftyridin se může získat z 4chlor, 4-methansulfonyloxy nebo 4-trifluormethanulfonyloxy derivátu reakcí s n-propylaminem v pyridinu.

Podobně, 6-methoxy-1,5-naftyridinové deriváty se mohou připravit z 3-amino-6-methoxypyridinu.

1,5-Naftyridiny se mohou připravit dalšími způsoby, známými odborníkům (například viz P. A. Lowe v „Comperehensive Heterocyclic Chemistry Volume 2, str. 581-627, Ed A. R. Katritzky a C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

4-Hydroxy a 4-aminocinnoliny se mohou připravit metodami, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky [viz například A. R. Osborn a K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Například 2-aminoacetofenon se diazotuje s dusitanem sodným a kyselinou za vzniku 4-hydroxycinnolinu s konverzí na chlor a aminoderiváty, jak je popsáno pro 1,5-naftyridiny.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit obvyklými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde Y je NHR¹¹' se mohou připravit z odpovídající 4-substituované cyklohexyl- nebo cyklohexenyl kyseliny nebo alkoholu. V prvním případě se může N-chráněný cyklohexyl- nebo cyklohexenyl amin, obsahující substituent nesoucí kyselinu, podrobit Curtiusovu přesmyku a meziproduktový izokyanát se může konvertovat na karbamát reakcí s alkoholem. Konverze na amin se může provést standardními metodami, které jsou odborníkovi velmi dobře známé pro odstranění chránicí aminové skupiny. Například kyselinou substituovaný N-chráněný cyklohexyl- nebo cyklohexylaminem se může podrobit Curtiusovu přesmyku, například zpracováním s difenylfosforylazidem a zahříváním a meziproduktový izokyanát reaguje v přítomnosti 2-trimethyisilylethanolu za získání trimethylsilylethylkarbamátu (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Ten se podrobí • 9 9999 ·· 9

9 «·«· 9 999· · 999 • · 9 9 9 999 9999 •999 ··· ·· ·99 99 9 štěpení působením tetrabutylamoniumfluoridu a získá se 4-amin substituovaná N-chráněná sloučenina obecného vzorce V. Alternativně se může kyselá skupina (CH₂)_n_iCO₂H převést na skupinu (CH₂)_nNHR^1:l reakcí s aktivačním činidlem, jako je izobutylchlorformiát a poté aminem R¹¹ NH₂ a vzniklý amid se redukuje redukčním činidlem, jako je LiAlH₄.

Ve druhém případě se N-chráněný cyklohexyl- nebo cyklohexenylamin obsahující substituent nesoucí alkohol podrobí Mitsunobuově reakci (například jak je uvedeno v Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), například se sukcinimidem v přítomnosti diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu za získání ftalimidoethylcyklohexyl- nebo cyklohexenylaminu. Odstraněním ftaloylové skupiny, například zpracováním s methylhydrazinem se získá amin obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde n=l se mohou připravit ze sloučeniny, kde n=0 homologací, například vycházeje ze sloučeniny obecného vzorce V, kde Y=CO₂H.

Sloučeniny obecného vzorce V, s -C=CH skupinou se mohou připravit z ketonu zpracovaném s trimethylsilylacetylenem a n-bu tyl lithiem v dimethylformamidu při nízké teplotě a následným odstraněním trimethylsilylové skupiny s uhličitanem draselným v methanolu nebo fluoridovým zdrojem jako je KF nebo tetrabutylamoniumfluorid.

Sloučeniny obecného vzorce V se skupinou -CONHR¹¹ se mohou připravit z odpovídajícího nitrilu částečnou hydrolýzou s koncentrovanou minerální kyselinou při okolní teplotě, jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková (M. Brown a kol., J. Med. Chem., 1999, 42 (9), 1537) nebo s koncentrovanou kyselinou sírovou (F. Macias a kol., Tetrahedron, 2000, 56, (21) , 3409) .

Sloučeniny obecného vzorce V se skupinou -OCONH₂ se mohou připravit z odpovídajícího alkoholu reakcí s fosgenem a následně s amoniakem.

•0 0000

0000 • 0

0 0 ·

000 0 · 000 0 • 0000 000 • 0 0 0 0 0

0000000 ·· 00*

Sloučeniny obecného vzorce V substituované R³ v 1- nebo 4-poloze se mohou připravit z 1-ketoderivátu přes kyanhydrin reakcí s azidem sodným/kyselinou chlorovodíkovou ve dvoufázovém systému ether/voda (J. Marco a kol. Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625) nebo použitím trimethylsilylkyanidu a jodidu zinečnatého jako katalyzátoru v dichlormethanu (A. Abad a kol., J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193) a následnou hydrolýzou zahříváním v koncentrované kyselině chlorovodíkové a získá se α-hydroxykyselina (sloučenina V, Y=CO2H, n=0, R³ =0H a Q¹ je NR²'R⁴') nebo částečnou hydrolýzou na karboxamid -CONH2 jak je popsáno shora. V příkladech, kde se nachází trimethylsilylová ochrana alkoholu, tato ochrana se odstraní při kyselých podmínkách kyanidové hydrolýzy. Je zřejmé, že aminová chránící skupina, například fcerc-butylester N-karboxylové kyseliny se odstraní během hydrolyzního stupně, vyžadující standardní reprotekci s di-fcerc-butyldikarbonátem, za získání klíčových meziproduktů V, jako je fcerc-butylester (4-karbamoyl -4 -hydroxycyklohexyl ) karbamové kyseliny. Je pozoruhodné, že během tvorby kyanhydrinu dochází k malé nebo žádné stereoselektivitě, pokud jde o relativní stereochemii a fcerc-butylester (4-karbamoyl-4-hydroxycyklohexyl)karbamové kyseliny získaný tímto způsobem je směs cis a trans stereoizomerů. Tyto izomery se mohou rozdělit opatrnou chromatografii.

Stejný 1-ketoderivát se může podrobit Wittigově reakci s Ph₃PCH=CO₂Me za získání α,β-nenasyceného karboxylového esteru MeO₂-C--CH=C<kruh, který by mohl být epoxidován (například metachlorperbenzoová kyselina) za získání α,β-epoxyesteru. Alternativně by tato sloučenina mohla vzniknout přímo z ketoderivátu přes glycidový ester kondenzací s α-halogenesterem. Bázickou hydrolýzou se získá α,β-epoxykarboxylová kyselina, která redukcí (například lithiumtriethylborohydridem - viz J. Miklefield a kol., J. Amer. Soc. 117, 1153-1154 (1995) nebo

0 0 0 000· ·· ···· ·« ···· ·· · * · · · ·

Obshch.

(sloučenina • ··· • · ♦ • · hydrogenací nad oxidem platiny (viz Artamonov Zh.

Khiia. 28 1355-1359 (1958)) dává β-hydroxykyselinu

V, Y=CO₂H, n=l, R³ =0H) . Alternativně se Reformatskyho reakcí s ketoderivátem a esterem α-bromkarboxylové kyseliny a zinkem a následnou hydrolýzou získá β-hydroxykarboxylová kyselina přímo. 1-Ketoderivát se může také podrobit syntéze Streckerova typu Bucherer-Bergesovým postupem (kyanid draselný/uhličitan amonný) [viz T. Scott Yokum a kol., Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)] za získání α-aminokarboxylové kyseliny (sloučenina V, Y=CO2H, n=0, R³'=NH2) .

Alternativní cesta k 1-substituováným sloučeninám V zahrnuje Diels Alderovu reakci mezi n-butylakrylátem a acetoxybutadienem za získání 1. Eliminací kyseliny octové a hetero Diels Alderovou reakcí s in-situ generovanou acylnitrososloučeninou se získá bicyklický hydroxylaminový produkt 3. Ester se transformuje na amid ve dvou stupních a k redukci dvojné vazby se použije katalytická hydrogenace, načež se odstraní chránící skupina dusíku a štěpí se vazba NO. Po reprotekci aminoskupiny se získá cyklohexanamid požadované stereochemie.

HO

CONH,

H₂. Pd/C

BoCjO (6)

NHBoc

CO₂Bu

(5) 'BUOK.THF

bu₄n* io₄-_t BnOCONHOH

CO₂Bn

Dvěma stupňům se můžeme vyhnout vycházeje z akrylamidu:

» · ··· • · • ···

Sloučeniny obecného vzorce V substituované R³ ve 2- nebo 3- poloze se mohou připravit z odpovídajícího substituovaného fenylového derivátu 1-Y (CH2) nPh (-R³) -4-NR2 (například kde Y je karboxylová kyselina) hydrogenaci za zvýšené teploty a tlaku a za použití Pt nebo Ru katalyzátoru.

Sloučeniny obecného vzorce V s 3-hydroxylovou skupinou se mohou připravit z 3,4-oxiran-cyklohexankarboxylové kyseliny reakcí s aminem NHR²R⁴ nebo azidem (následnou konverzí azidu na aminoskupinu) . [viz například K. Krajewski a kol. Tetrahedron Asymetry 10, 4591-4598 (1999)]. Tato esterová skupina se může epimerovat zahříváním v silné bázi hydrolyzovat na karboxylovou kyselinu a cyklizovat na lakton za použití obvyklých kopulačních činidel (EDC). Mohou se také použít další obvyklá činidla, například DCC, Im₂C0, HATU atd. Lakton se snadno čistí chromatografií. Lakton se snadno otevře s vodným amoniakem v tetrahydrofuranu za získání požadovaného (racemického) amidu.

*« 0·«·

0 »000

0·0·0

0 , 0

0» 0000

0» 0 0 0 • 0 000

co₂h

V OH ŇHBoc

K přípravě jednotlivých enantiomerů se může použít zlepšený postup, vycházející z 3-cyklohexenkarboxylové kyseliny. 3-Cyklohexenkarboxylová kyselina 2 se rozloží přes α-Me benzylaminovou sůl (Schwartz a kol., J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)). Vyšší výtěžek laktonu 3 se může dosáhnout za použití většího přebytku reakčních činidel. Lakton otevřený amoniakem dává sloučeninu 4, která se zpracuje azidem za získání sloučeniny 5, která má požadovanou trans relativní stereochemii mezi amidem a N-substituentem. Konečně, redukcí azidu a chráněním Boc se získá sloučenina 1, sloučenina obecného vzorce V.

R⁴-halogenové a R⁴-W deriváty, acylderiváty nebo aldehydy jsou komerčně dostupné nebo se připraví obvyklým způsobem. Aldehydy se mohou připravit částečnou redukcí odpovídajícího nitrilu s lithiumaluminiumhydridem nebo diizobutlyaluminiumhydridem nebo výhodněji redukcí na alkohol s lithiumaluminiumhydridem nebo borohydridem sodným (viz Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2. vydání, Wiley, N. Y., 1997; JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coli, 102,

1990; 136, 1998; JOC, 4260, 1990; TL, 995, 1988; JOC, 1721, •Φ ···· • * · • ··· • · * • · • Φ φφφφ • · · φ ΦΦΦ· • φ φ • · φ • Φ φφφ • Φ» · φ φ · • φφφ φ · φ ··· · φφφ • Φ φ

1999; Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997; JOC_f 5486, 1987), následnou oxidací na aldehyd s oxidem manganičitým II nebo 'Swernovým' postupem (oxalylchlorid/DMSO) nebo za použití dichromanu draselného (PDC). Aldehydy se také mohou připravit z karboxylových kyselin ve dvou stupních konverzí na směsný anhydrid například reakcí s izobutylchlorformiátem a následnou redukcí s borohydridem sodným (R. J. Alabaster a kol., Synthesis, 598, 1989) za získání hydroxymethylem substituované heteroaromatické nebo aromatické sloučeniny a poté oxidací standardním oxidačním činidlem, jako je pyridiniumdichroman nebo oxid manganičitý. Acylderiváty se mohou připravit aktivací odpovídajícího esteru. R⁴-halogenidy, jako bromidy se mohou připravit z alkoholu R⁴OH reakcí s bromidem fosforitým ve směsi dichlormethan/triethylamin. Kde je X^2a CO a X^3a je NR^13a, R⁴-halogenid se může připravit kopulací aminu X^4a-NH₂ a bromacetylbromidu. Deriváty R⁴-W, jako jsou methansulfonylderiváty se mohou připravit z alkoholu R⁴OH reakcí s methansulfonylchloridem. Odštěpující se skupina W se může konvertovat na další odštěpující se skupinu W, například halogenovou skupinu obvyklými metodami. Alternativně může aldehyd R⁵2CHO a derivát kyseliny sulfonové R⁵2SO₂W vzniknout zpracováním heterocyklu R⁵2H s vhodnými reakčními činidly. Například benzoxazinony, nebo výhodněji jejich N-methylované deriváty mohou být formylovány s hexaminem buď v kyselině trifluoroctové nebo methansulfonové kyselině v modifikovaném Duffově postupu [0. I. Petrov a kol., Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)]. 4-Methyl-4ží-benzo[l, 4]oxazin-3-on může být také formylován za použití dichlormethylmethyletheru a chloridu hlinitého za získání výlučně 6-formylderivátu.

Reakcí heterocyklu R⁵2H s kyselinou chlorsulfonovou se získá derivát kyseliny sulfonové (metodami analogickými k Techer a kol., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. C; 270,

1601, 1970).

0000 00 0 0 0 0 · 0

0000 0 000

0 0 0 00000

Aldehyd R⁵2CHO může vzniknout konverzí R⁵2halogen nebo R⁵2trifluormethansulfonyloxyderivátu na olefin a následným oxidačním štěpením standardními způsoby. Například reakcí bromderivátu v přítomnosti palladiového katalyzátoru s trans2-fenylboronovou kyselinou se získá styrenový derivát, který ozonolýzou poskytuje požadovaný R^S2CHO (Stephenson, G. R., Adv. Asymetrie Synth. (1996), 275-298. Vydavatel: Chapman & Halí, London).

Jestliže je R⁵2 případně substituovaná benzouidazol-2-ylová skupina, sloučenina obecného vzorce V, kde R⁴ je R⁴ se může získat konverzí R⁴ kyanomethylové skupiny částečnou hydrolýzou za vzniku 2-ethoxykarbonimidoylethylové skupiny, která může být poté kondenzována s vhodně substituovaným 1,2-diaminobenzenem za vzniku požadované benzoimidazol-2-ylové skupiny.

Heterocykly R⁵2H jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit obvyklými způsoby. Například, kde je požadován benzoxazinon, nitrofenol se může alkylovat například s ethylbromacetátem a vzniklý nitroester se redukuje s Fe v kyselině octové (altenativně Zn/AcOH/HCl nebo H₂/Pd/C nebo H₂/Raney Ni) . Vzniklý amin se může podrobit spontánní cyklizaci na požadovaný benzoxazinon nebo cyklizace může být indukována zahříváním v kyselině octové. Alternativně se může nitrofenol redukovat na aminofenol, který reaguje s chloracetylchloridem [metoda X. Huanga a C. Chana, Synthesis 851 (1994)] nebo ethylbromacetátem v DMSO [metoda Z. Moussavi a kol. Eur. J.

Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)]. Stejná obecná cesta se může aplikovat k přípravě benzothiazinonů [viz například F. Eiden a F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner a R. Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)]]. K přípravě aza analogů benzothizinonů jsou dostupné různé cesty přes klíčové odpovídající aldehydy. Například 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l,4]thiazin-7-karbaldehyd se může získat z 5-fluor-2-pikolinu (E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral a D. A.

• ·

0000 ·· ···· ·· • · · 0 0 0 0

0 0 0 · 0 0 0 0 · ···

000 0 0 0 · · · 0 0 • · 0 0 0 · 0 ·

0000 «·· 0· 000 © · 0

French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130) konstrukcí thiazinonového kruhu na pyridylový kruh a poté funkcionalizací methylového substituentu, jak je popsáno v příkladech. Dioxinový analog tohoto azasubstitučního typu, 2,3-dihydro[1,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-karbaldehyd je dostupný z kojové kyseliny aminolýzou z pyronu na pyridon a poté připojením dioxinového kruhu, opět jak je popsáno v následujících experimentálních datech. Ostatní azasubstituční typy s pyridothiazin-3-onovým, pyridooxazin-3-onovým a pyridodioxinovým kruhovým systémem jsou také přístupné, opět jak je popsáno v příkladech. Ortho-aminothiofenoly se mohou obecně připravit a mohou reagovat jako jejich zinečnaté komplexy [viz například V. Taneja a kol., Chem. Ind. 187 (1984)]. Benzoxazolony se mohou připravit z odpovídajícího aminofenolu reakcí s karbonyldiimidazolem, fosgenem nebo trifosgenem. Reakcí benzoxazolonů se sulfidem fosforečným se získá odpovídající 2-thion. Thiaziny a oxaziny se mohou připravit redukcí odpovídajícího thiazinonu nebo oxazinonu s redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid.

Aminy R² R⁴ NH jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit obvyklým způsobem. Například aminy se mohou připravit z bromderivátu reakcí s azidem sodným v dimethylformamidu (DMF) a následnou hydrogenací azidomethylového derivátu na systému palladium-uhlí. Alternativní metoda spočívá v použití ftalimidu draselného/DMF za získání ftalimidomethylového derivátu a poté reakcí s hydrazinem v DCM za uvolnění primárního aminu.

Aminy, kde X^2a je CO a X^3a je NR^13a se mohou připravit reakcí N-chráněného glycinového derivátu HO2C-X^la-NH2 s X^4a-NH₂ obvyklou kopulací za použití například EDC.

Konverze R^la , R¹', R²', R³ a R⁴' se může provést na meziproduktech obecného vzorce IV a V před jejich reakcí za vzniku sloučenin obecného vzorce I stejným způsobem, jak je popsáno shora pro konverzi po jejich reakci.

·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · · ··· • · · · · · · · · · · · · * * · · · * · · v ····· ·······* *··* ···* ’··’ ♦

Farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují kompozice ve formě upravené pro orální, místní nebo parenterální použití a mohou se použít pro léčbu bakteriálních infekcí u savců, včetně lidí.

Antibiotické sloučeniny podle vynálezu se mohou formulovat pro podání jakýmkoliv obvyklým způsobem používaným v lidské nebo veterinární medicíně, analogicky s ostatními antibiotiky.

Kompozice může být formulována pro podání jakoukoliv cestou, jako je orální, místní nebo parenterální. Kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, krémů nebo kapalných preparátů, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.

Formulace pro místní podání mohou být ve formě například mastí, krémů nebo omyvadel a očních nebo ušních kapek, impregnovaných přísad a aerosolů a mohou obsahovat vhodná obvyklá aditiva, jako jsou konzervační činidla a rozpouštědla, aby bylo usnadněno pronikání léčiva a změkčovadel v mastích a krémech.

Formulace mohou také obsahovat kompatibilní obvyklé nosiče, jako jsou báze pro masti a krémy a ethanol nebo oleylalkohol pro omyvadla. Takové nosiče mohou být přítomné v množství od okolo 1 % do okolo 98 % formulace. Obvykleji budou tvořit do okolo 80 % formulace.

Tablety a kapsle pro orální podání mohou být v jednotkové dávkové formě a mohou obsahovat obvyklé excipienty, jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrolidon; pojivá, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol a glycin; tabletizační lubrikanty, například stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; dezintegrační činidla, například bramborový škrob; nebo přijatelná smáčedla, jako laurylsulfát sodný. Tablety mohou být povlečené obvyklými způsoby používanými ve farmaceutické praxi. Orální kapalné preparáty mohou být ve formě například vodných nebo olejových • · suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být ve formě suchého produktu pro zředění s vodou nebo jiným vehikulem před použitím. Takové kapalné preparáty mohou obsahovat obvyklá aditiva, jako jsou suspenzační činidla, například sorbitol, methylcelulóza, glukózový sirup, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, například lecitin, monooleát sorbitanu nebo akácie; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, olejové estery, jako glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a, je-li to žádoucí, obvyklé aromáty a barviva.

Čípky budou obsahovat obvyklé báze pro čípky, například kakaové máslo nebo ostatní glyceridy.

Pro parenterální podání se kapalné jednotkové dávkové formy připraví využitím sloučeniny a sterilního vehikula, přičemž výhodná je voda. Sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a použité koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků se může sloučenina rozpustit ve vodě pro injekce a sterilizovat filtrací před plněním do vhodných lékovek nebo ampulek a utěsnit.

Výhodně se mohou ve vehikulu rozpustit činidla, jako lokální anestetika, konzervační látky a pufry. Ke zvýšení stability se mohou kompozice před plněním do lékovek zmrazit a může se odstranit ve vakuu voda. Suché lyofilizované prášky se poté utěsní v lékovce a k rozředěni se může dodat lékovka s vodou pro injekce. Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem, s výjimkou, že sloučenina se suspenduje ve vehikulu místo rozpuštění a sterilizace se nemůže provést filtrací. Sloučenina může být sterilizována vystavením účinkům ethylenoxidu, dříve než je suspendována ve sterilní vodě. Výhodně se vpraví do kompozice povrchově

9999 ·· ···· «· · • · · 9 9 · ··· ···· 9 9999 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9 99999 ’* ··· ·’ ’ aktivní látka nebo smáčedlo, aby se dosáhlo jednotné distribuce sloučeniny.

Kompozice může obsahovat od 0,1 % hmotnostních, výhodně 10 až 60 % hmotnostních aktivní sloučeniny, v závislosti na způsobu podání. Pokud kompozice obsahuje dávkové jednotky, každá jednotka bude výhodně obsahovat 50-500 mg aktivní složky. Dávka, jak se použije pro léčbu dospělého pacienta bude výhodně v rozsahu 100 až 3000 mg za den, například 1500 mg za den, v závislosti na cestě a frekvenci podání. Taková dávka odpovídá 1,5 až 50 mg/kg za den. Vhodná dávka je 5 až 20 mg/kg za den.

Při podávání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo hydrolyzovatelného esteru ve shora uvedeném dávkovém rozsahu nebyly indikovány žádné toxické účinky.

Sloučenina podle vynálezu může být v kompozici jako jediná terapeutická složka nebo může být v kombinaci s dalšími antibiotiky nebo s inhibitory β-laktamázy.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní vůči širokému rozsahu organismů, včetně gram-negativních a gram-pozitivních organismů.

Následující příklady ilustrují přípravu určitých sloučenin obecného vzorce I a aktivitu určitých sloučenin obecného vzorce I vůči různým bakteriálním organismům. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu fcrans-4-[(8-hydroxychinolin-2 -ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny • · · 9 • · · · • · · · 9 · · ·

9 9 9 9 ···· 9 9 9 9 • 9 9 9 · · 9 9 «999

(a) 4-Hydroxy-6-methoxy[l , 5]naftyridin

5-Amino-2-methoxypyridin (55 g, 0,44 mol) v methanolu (1000 ml) s methylpropiolátem (40 ml, 0,44 mol) se míchá 48 hodin, poté se odpaří a produkt se čistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan) a následnou rekrystalizací z dichlormethan-hexan (44,6 g, 48 %).

Nenasycený ester (10,5 g, 0,05 mol) v horkém Dowthermu A (50 ml) se přidá během 3 minut k refluxujícímu Dowthermu A, a po dalších 20 minutách zahřívání při zpětném toku se směs ochladí a vlije se do diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a získá se pevná látka (6,26 g, 70 %).

(b) 6-Methoxy[l, 5]naf tyridin-4-ylester 1,1, l-trifluormethansulfonové kyseliny

Pyridon (la) (10 g, 0,057 mol) v dichlormethanu (200 ml), obsahujícím 2,6-lutidin (9,94 ml, 0,06 mol) a 4-dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,0057 mol) se ochladí v ledu a působí se na něj anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (10,5 ml, 0,063 mol). Po míchání po dobu 2,5 hodiny se směs promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, suší se, odpaří se a čistí se na silikagelu (dichlormethan) a získá se pevná látka (13,2 g).

(c) 6-Methoxy[l, 5]naf tyridin-4-ylamin

Roztok triflátu (lb) (8,0 g) a propylaminhydrochloridu (15,8 g) v pyridinu (120 ml) se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a směs se rozpustí v 0,05M kyselině chlorovodíkové (600 ml) a promyje se dichlormethanem. Směs se alkalizuje 40% hydroxidem sodným a extrahuje «· ···· ·· • · · · • · · · · · • · · · · • · · • β · · · dichlormethanem. Extrakty se suší, odpaří a chromátografují na silikagelu (2-5% methanol v dichlormethanu) a získá se oranžová pevná látka (3,6 g, 63%) . ÓH (CDCI3, 250MHz) , 8,39 (IH, d,), 8,09 (IH, d,), 7,08 (IH, d,), 6,71 (IH, d,), 5,25 (2H, brs), 4,05 (3H, s).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z: 176 (MH⁺).

(d) terc-Butylester [4-(6-methoxy[l,5]naftyridin-4-ylkarbamoyl) cyklohexyl]karbamové kyseliny

Amin (lc) (2,44 g, 13,94 mmol), 4-trans-terc-butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylová kyselina (3,39 g, 13,94 mmol) a hexafluorfosfát O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylmočoviny (5,30 g, 13,94 mmol) jako kaše se spojí v N,N' -dimethylformamidu (70 ml) . K této směsi se přidá triethylamin (3,88 ml, 27,88 mmol) a reakční nádoba se zahřívá 10 hodin při teplotě 60 °C. Po této době se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 200 ml) a solanku (50 ml). Organické fáze se spojí a suší se nad síranem hořečnatým a poté koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Tak se získá žádaná sloučenina jako bílá pevná látka (3,33 g, 60 %) MS (APCI⁺) m/z 401 (MH⁺) .

(e) (6-Methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny

Amid (ld) (3,33 g, 8,325 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina trifluoroctové (50 ml) a výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a na zbytek se působí 4M kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxanu (100 ml). Výsledná pevná látka se filtruje a poté se míchá s uhličitanem draselným (4,59 g, 33,3 mmol) ve směsi • · · · · · • · · » · · »9 » • · »** chloroformu a 15% methanolu (2 s 150 ml). Kaše se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaná sloučenina jako ne zcela bílá pevná látka (1,82 g, 73 %).

(MS (APCI⁺) m/z 301 (MH⁺) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Amid (ld) (796 mg, 1,99 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se kyselina trifluoroctová (5 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v bezvodém dichlormethanu (5 ml) a methanolu (1 ml). K tomuto roztoku se přidají aktivované 3Á molekulární síta (1 g), 8-hydroxychinolin-2-karbaldehyd (263 mg, 1,52 mmol) a triethylamin (0,21 ml, 1,52 mmol). Výsledný roztok se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá borohydrid sodný (116 mg, 3,05 mmol). Výsledná kaše se míchá při teplotě místnosti dalších 10 hodin. Reakční směs se uhasí přidáním vody (2 ml) a těkavé látky se odstraní ve vakuu.

Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a solanku (20 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (33 mg, 4 %) .

δΗ (CD3OD,	250 MHz)	, 8,46 (1H, d), 8,34	(1H,	d) , 8,07	(1H,
8,04 (1H,	d) , 7,35	- 7,19 (3H, m), 7,11	(1H,	d), 6,97	(1H,
dd), 4,09	(2H, s) ,	4,01 (3H, s), 2,61 -	2,49	(2H, m) ,	2,14
2,01 (4H,	m) , 1,45	- 1,22 (2H, m), 1,37	- i,	22 (2H, m)

MS (APCI⁺) m/z 458 (MH⁺) .

Roztok oleje (33 mg) v dichlormethanu (1 ml) se přidá k šťavelové kyselině (6,5 mg) v diethyletheru (10 ml), aby došlo k vytvoření oxalátové soli. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje odstředěním, promyje se diethyletherem a následně se suší ve vakuu.

• · « ·

Příklad 2

Fumarátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[ (benzo[l,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny • · · » · · » ·· • fcfcfc « · · · · · fcfcfc fc ··* fc fcfcfc ····· •fc fcfcfc ·fc fc

(a) Benzofl, 2,5]thiadiazol-5-ylmethanol

Benzo[l ,2,5]thiadiazol-5-karboxylová kyselina (2,00 g,

11,11 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (1,80 ml, 12,87 mmol), a poté se přidá izobutylchlorformiát (1,62 ml, 12,40 mmol) po kapkách. Výsledná kaše se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C a poté se filtruje do směsi borohydridu sodného (0,83 g, 21,84 mol) v ledové vodě (20 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C, odpaří se na jednu čtvrtinu původního objemu a poté se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí a poté se suší nad síranem sodným. Poté se provede koncentrace za sníženého tlaku, čímž se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění (1,50 g, 81 %).

(b) Benzofl ,2,5]thiadiazol-5-ylmethylester methansulfonové kyseliny

Alkohol (2a) (200 mg, 1,20 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (6 ml). Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se triethylamin (0,22 ml, 1,57 mmol). Poté se přidá po kapkách methansulfonylchlorid (0,11 ml, 1,45 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a « · ·«· · · · »*· • · · · · ···· · · · · ♦ · » · » · 9 · · « · * · • 9 9 9 «·»·

1991 919 99 999 19 · dichlormethan (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Poté se suší za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění (241 mg, % hmotn./hmotn.).

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (160 mg, 0,533 mmol) se rozpustí v N,N'-dimethylf ormamidu (5 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (74 mg, 0,533 mmol) a mesylát (2b) (130 mg, 0,533 mmol). Výsledná suspenze se míchá 10 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a solanku (20 ml). Organické fáze se spojí a suší se nad síranem hořečnatým.

Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (71 mg, 30 %).

δΗ (CDCls, 250MHz), 9,50 (1H, bs), 8,70 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,97 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,13 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,00 (2H, s), 2,65 - 2,62 (1H, m), 2,46 - 2,40 (1H, m), 2,21 - 2,17 (4H, m), 1,71 - 1,66 (2H, m), 1,38 - 1,20 (2H, m) .

MS (APCI⁺) m/z 449 (MH⁺) .

Roztok oleje (71 mg) v dichlormethanu (1 ml) se přidá ke kyselině mravenčí (18 mg) v dichlormethanu a methanolu (1:1, ml), aby došlo k vytvoření fumarátové soli. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje odstraněním těkavých látek ve vakuu.

Příklad 3

Fumarátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu trans-4-[ (líí-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 7-Azaindol-2-karboxylová kyselina

Roztok 7-azaindolu (2,0 g) v tetrahydrofuranu (30 ml) se ochladí na teplotu -70 °C a po kapkách se přidá n-butyllithium (1,6M v hexanech, 11,1 ml). Po 30 minutách se při teplotě -70 °C probublává 10 minut oxid uhličitý a následuje 10 minutové míchání. Směs se nechá zahřát na teplotu 0 °C a poté se odpaří ve vakuu na přibližně poloviční objem. Přidá se čerstvý tetrahydrofuran (15 ml), směs se ochladí na teplotu -70 °C a po kapkách se přidá terc-butyllithium (1,7 M v pentanu, 10,5 ml). Po 1 hodinovém míchání při teplotě -70 °C se probublává 10 minut oxid uhličitý a následuje 30 minutové míchání. Přidá se voda (1,2 ml) a směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a poté se vlije do nasyceného chloridu amonného. Vodný roztok se promyje diethyletherem, filtruje se a okyselí se na pH 3,5.

Bílá sraženina se sebere a suší a získá se sloučenina (2,38

g) ·

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 163 (MH⁺) .

(b) Methyl-7-azaindol-2-karboxylát

Kyselina (3a) (1,0 g) se postupně rozpustí v N,N'-dimethy lformamidu (20 ml) a methanolu (2 ml) a po kapkách se na ni působí tirmethylsilyldiazomethanem (2M v hexanech, 3,1 ml). Směs se míchá přes noc a poté se odpaří. Chromatografii na oxidu křemičitém za použití gradientu rozpouštědla ethylacetátu a hexanu se získá ester (0,35 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 177 (MH⁺) .

(c) 7-Azaindol-2-karboxaldehyd · ··<· · » · «·· · · « ··· ♦ · · · « * * ··· · · ··· « φ « · • *·♦ · 9 9 9 9 · · 9 9

9 9 9 · « · »

9999 999 99 999 99 9

Na ester (3b) (0,34 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě 0 °C po kapkách působí lithiumaluminiumhydridem (1M v tetrahydrofuranu, 1,9 ml). Po 2 hodinách se na směs působí 8% hydroxidem sodným, dichlormethanem a síranem sodným, směs se filtruje a odpaří. Výsledný surový alkohol se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 ml) a míchá se s oxidem manganatým (0,74 g) 4 hodiny. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá aldehyd (100 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 147 (MH⁺) .

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (245 mg, 0,822 mmol) a aldehyd (3c) (120 mg,

0,822 mmol) se rozpustí v chloroformu (6 ml) a methanolu (2 ml). Roztok se zahřívá 5 hodin při teplotě 70 °C s 3Á molekulárními síty (1 g). Po této době se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se triacetoxyborohydrid sodný (522 mg, 2,466 mmol). Směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti a poté se uhasí přidáním vody (2 ml). Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a solanku (25 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří. Výsledný olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (74 mg, 22 %).

δΗ (CDC13,	250 MHz), 9,51	(ÍH, bs)	, 8,68 (ÍH, d)	, 8,50 (ÍH, d),
8,28	(ÍH,	d), 8,22 (ÍH, d)	, 7,84	(ÍH, dd), 7,15	(ÍH, d), 7,05
(ÍH,	dd) ,	6,31 (ÍH, s), 4,	11 (2H,	s), 4,09 (3H,	s) , 2,64 -
2,60	(1H,	m), 2,42 - 2,37	(ÍH, m)	, 2,19 - 2,17	(4H, m), 1,73 -
1,63	(2H,	m), 1,31 - 1,22	(2H, m)	•
MS (APCI+)	m/z 431 (MH+) .

Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 4 • · * · * 0 • 00 • 0000

Fumarátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[(3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 3-0xo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-karboxylová kyselina

Methylester 3-oxo-3, 4-dihydro-2íf-benzo[l , 4]thiazin-6-karboxylové kyseliny (6,74 g) se suspenduje v tetrahydrofuranu (100 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (30 ml) a následně voda (20 ml). Roztok se míchá 2,5 hodiny, odpaří se na polovinu objemu a okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (6,2 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 208 (M-H)^-.

(b) 6-Hydroxymethyl-4H-benzo[l, 4]thiazin-3-on

Kyselina (4a) v tetrahydrofuranu (50 ml) a triethylaminu (4,7 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá izobutylchlorformát (4,02 ml) a roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a poté se filtruje do míchaného roztoku borohydridu sodného (3,14 g) ve směsi led/voda (50 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se na polovinu množství a výsledný produkt se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (4,5 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 194 (M-H).

(c) 3-0xo-3,4 -dihydro-2íř-benzo[l, 4]thiazin-6-karbaldehyd

Na míchaný roztok alkoholu (4b) (3,5 g) v chloroformu (150 ml) a tetrahydrofuranu (300 ml) se působí oxidem manganičitým (7,8 g) 18 hodin a roztok se poté filtruje a odpaří a získá se bílá pevná látka (2,5 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 194 (M-H)^-.

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (260 mg, 0,866 mmol) a aldehyd (4c) (167 mg,

0,866 mmol) se rozpustí v chloroformu (5 ml) a methanolu (3 ml) . Roztok se zahřívá 7 hodin při teplotě 70 °C s molekulárními síty Á (1 g). Po této době se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se triacetoxyhydroboritan sodný (550 mg, 2,598 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 10 hodin a poté se zprudka zchladí přidáním vody (2 ml). Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Tak se získá volná bázi žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (145 mg, 35 %).

δΗ (d₆-DMSO, 250MHz), 10,52 (ÍH d) , 8,39 (ÍH, d), 8,26 (ÍH, d),

6,99	- 6,	96	(2H, m) ,	4,14	(3H,
2,68	(ÍH,	m)	, 2,51 -	2,48	(ÍH,
1,47	(2H,	m)	, 1,24 -	1,17	(2H,

s) , m) , m) .

bs), 9,80 (ÍH, bs), 8,66 (ÍH, 7,31 (ÍH, d), 7,26 (ÍH, d), 3,73 (2H, s), 3,44 (2H, s), 2,04 - 1,90 (4H, m), 1,52 MS (+ve iontový elektrospej) m/z 478 (MH⁺) . Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 5

Fumarátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[ (2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylmethyl) ami no] cyklohexankarboxylové kyseliny

• 4 «·«· • · ···· ·» · ♦ · · ··· 9 » · • · ·· · ···· * 9 9 9

9 · 9 · 9999 ·*·· • 9 9 9 9 9 9 9

9999999 9 9 0 99 · » a (a) (2,3-Dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-yl) methanol

2,3-Dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-karbaldehyd [RN 29668-44-8] (3,04 g, 18,54 mmol) se rozpustí v ethanolu (100 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. K výslednému roztoku se přidá borohydrid sodný (1,41 g, 37,07 mmol). Výsledná kaše se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se zalije vodou (10 ml). Poté se za sníženého tlaku koncentruje do sucha. Zbytek se rozdělí mezi 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a dichlormethanu (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým a poté se odpaří za sníženého tlaku, což poskytne olej, který se čistí na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Tak se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej (3,00 g, 97 %) .

(b) 2,3-Dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmethylester methansulfonové kyseliny

Alkohol (5a) (640 mg, 3,855 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se triethylamin (0,70 ml, 5,012 mmol). Poté následuje přidání methansulfonylchloridu (0,36 ml, 4,627 mmol) po kapkách. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se rozdělí mezi 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a dichlormethanu (2 x 100 ml). Organické fáze se spojí a suší se nad síranem hořečnatým. Poté se suší za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění (1,00 g, 60 % hmotn./hmotn.).

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (150 mg, 0,50 mmol) se rozpustí v Ν,N'-dimethyl formamidu (10 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (76 mg, 0,55 mmol) a mesylát (5b) (122 mg, 0,50 mmol). Výsledná suspenze se míchá 3 hodiny při teplotě 50 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ·· ···· ·· ··»· • » · · * · · t ·

9 91 1 1111 1 9 19

111 · 911 19119

19 1 9 111

9911 199 99 999 11 · dichlormethan (2 x 100 ml) a vodný roztok nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a ethylacetátu.

Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (70 mg, 31 %).

δΗ (CDC13,	250MHz),	. 9,48 (1H	, bs) ,	8,68	(1H, d)	, 8,52	(1H, d),
8,21	(1H,	d), 7,15	(1H, d),	6,86 —	6,79	(3H, m)	, 4,24	(4H, m) ,
4,14	(3H,	s) , 3,79	(2H, m) ,	2,88 -	2,61	(1H, m)	, 2,49	- 2,40
(1H,	m) , 2	,20 - 2,	15 (4H, m)	,1,68	- i,	63 (2H,	m) , 1,	58 - 1,34
(2H,	m) .
MS (APCI+)	m/z 449	(MH+) .

Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 6

Fumarátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[ (benzo[l ,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Benzo[l ,2,3]thiadiazol-5-ylmethanol

Benzofl ,2,3]thiadiazol-5-karboxylová kyselina (2,70 g,

15,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá triethylamin (2,50 ml, 18,0 mmol) a poté, po kapkách, izobutylchlorformiát (2,15 ml, 16,5 mmol). Výsledná kaše se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 °C a poté se filtruje do směsi borohydridu sodného (1,14 g, 30 mmol) v ledové vodě (20 ml). Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C, odpaří se na jednu čtvrtinu • 9 4444 44 ···♦ 44 4 • 4 · 9·· 4 · 4

994 4 9 444 4 4 4 9

944 4 9 * 4 44449

9 4 9 4499 • 444 444 94 444 49 · objemu a poté se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a ethylacetátu (3 x 50 ml). Organické fáze se spojí a poté se suší nad síranem sodným.

Poté se provede koncentrace za sníženého tlaku, čímž vznikne olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového systému ethylacetátu a hexanu. Tak se získá žádaný produkt jako žlutá pevná látka (1,40 g, 56 %).

(b) Benzo[l ,2,3]thiadiazol-5-ylmethylester methansulfonové kyseliny

Alkohol (6a) (150 mg, 0,904 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml). Tento roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se triethylamin (0,14 ml, 0,994 mmol). Poté následuje přidání methansulfonylchloridu (0,07 ml, 0,904 mmol) po kapkách. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a poté se rozdělí mezi vodu (25 ml) a dichlormethan (2 x 50 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Poté se suší za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (50 mg, 0,166 mmol) se rozpustí v N,N'-dimethylformamidu (3 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (46 mg, 0,332 mmol) a mesylát (6b) (218 mg, 0,893 mmol).

Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti 10 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a solanku (20 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (22 mg, 29 %) .

δΗ (CDC1₃, 250MHz), 9,51 (ÍH, bs), 8,69 (ÍH, d), 8,61 (1H, m), 8,51 (ÍH, d), 8,21 (ÍH, d), 8,03 (ÍH, d), 7,72 (ÍH, dd), 7,16 » · · • ·· · * · • · (2H, s), 2,70 - 2,64 (1H, m), 2,47 (4H, m), 1,76 - 1,63 (2H, m) , 1,40 • ··♦

(1H, d), 4,11 (3H, s), 4,00 - 2,41 (1H, m), 2,23 - 2,18

- 1,25 (2H, m).

MS (APCI⁺) m/z 449 (MH⁺) .

Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 7

Oxalátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-karbaldehyd

3-Methyl-3H-benzooxazol-2-on (2,00 g, 13,42 mmol) a hexamethyleňtetramín (3,76 g, 26,84 mmol) se rozpustí v kyselině trífluoroctové (20 ml) a zahřívá se 20 hodin při zpětném toku. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a na zbytek se působí ledovou vodou (60 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut a poté se alkalizuje uhličitanem sodným. Pevná látka se izoluje filtrací a promyje se vodou a poté suší ve vakuu. Poté se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem rozpouštědla ethylacetátu a hexanu. Takto se získá žádaný produkt jako bílá pevná látka (1,07 g, 45 %). δΗ (CDC1₃, 250MHz), 9,95 (1H, s), 7,80 - 7,76 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 7,10 (1H, d), 3,48 (3H, s).

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Amid (ld) (311 mg, 0,778 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Přidá se kyselina trífluoroctové (2 ml) a výsledný roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a

zbytek se znovu rozpustí v bezvodém dichlormethanu (5 ml) a methanolu (1 ml). K tomuto roztoku se přidají aktivované molekulární síta 4Á (1 g), aldehyd (7a) (138 mg, 0,778 mmol) a diizopropylethylamin (0,40 ml, 2,333 mmol). Výsledný roztok se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a poté se přidá borohydrid sodný (89 mg, 2,333 mmol). Výsledná kaše se míchá při teplotě místnosti dalších 48 hodin. Reakčni směs se zalije vodou (2 ml) a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a solanku (20 ml). Organické fáze se spojí a suší se nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (50 mg, 14 %).

δΗ (CD₃0D, 250MHz), 8,66 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,25 (1H, d),

1,58 - 1,53 (2H, m) , 1,41 - 1,33 (2H, m) .

MS (APCI⁺) m/z 462 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 8

Fumarátová sůl (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu fcrans-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Ethylester (4-formyl-2-nitrofenoxy)octové kyseliny Na roztok 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (6,9 g) a ethylbromacetátu (5,0 ml) v dimethylformamidu (250 ml) se působí bezvodým uhličitanem draselným (10 g) a směs se zahřívá • φ φφφφ • φ ΦΦΦ· • φ · φ φ φ · « φ φφφφ · φ φ φ φ · φφφ » φφφ · φφφ φφφφφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φ hodin při teplotě 60 °C a odpaří se do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a diethylether a vrstva diethyletheru se promyje 0,5M hydroxidem sodným. Poté se suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se a získá se olej, který se chromatografuje na silikagelu (ethylacetát/dichlormethan) a získá se olej (1,9 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 253 (MH⁺) .

(b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-6-karboxaldehyd

Na ester (8a) (1,9 g) v octové kyselině (40 ml) se působí železným práškem (4,2 g) a směs se míchá 0,75 hodiny při teplotě 60 °C, filtruje se a odpaří se do sucha. Poté se rozdělí mezi vodný hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Organická frakční složka se chromátografuje na silikagelu (ethylacetát) a získá se bílá pevná látka (0,88 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 176 (M-H)^-.

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (200 mg, 0,66 mmol) a aldehyd (8b) (130 mg, 0,73 mmol) se rozpustí v chloroformu (5 ml) a methanolu (3 ml). Roztok se zahřívá 5 hodin při zpětném toku s molekulárními síty 3Á (1 g). Rozpouštědla se poté odstraní odpařením a nahradí se N,N-dimethylformamidem (2 ml) a toluenem (2 ml). Směs se míchá při zpětném toku další 1 hodinu. Tato rozpouštědla se odstraní ve vakuu a nahradí se chloroformem (2 ml) a methanolem (2 ml). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se hydrogenuhličitan sodný (230 mg, 6,05 mmol). Směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a uhasí se přidáním vody (2 ml). Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform (2 x 100 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla ethylacetátu a methanolu. Tak se získá ·· 0000

0 0 · · 0 0 0 ·

0 00 0 0000 0 000

000 0 000 00000

00« 0000

0000 000 00 000 ·0 0 žádaná sloučenina jako bezbarvá pevná látka. Rekrystalizací z ethylacetátu a methanolu se získá volná báze žádané sloučeniny (60 mg, 19 %).

δΗ (CD₃0D, 250MHz), 8,62 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,03 - 6,93 (3H, m), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s),

3,86 (2H, s), 2,75 - 2,60 (2H, m), 2,20 - 2,16 (4H, m), 1,67 1,63 (2H, m), 1,42 - 1,28 (2H, m).

Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 9

Dioxalátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl)amidu trans-4-[ (7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 5-Amino-2-fluor-4-hydroxybenzonitril

Tato sloučenina se připraví z 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu nitrací (koncentrovaná kyselina dusičná v octové kyselině při teplotě 40 °C) a následnou hydrogenací v ethanolu přes 10% palladium/uhlík.

(b) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-6-karbonitril

Tato sloučenina se připraví podle obecného postupu Xian Huang a Cheng-Chu-Chan, Synthesis, 851 (1984). Na směs nitrilu (9a) (lg), benzyltriethylammoniumchloridu (1,5 g) a hydrogenuhličitanu sodného (2,22 g) v chloroformu (20 ml) se při teplotě 0 °C působí chloracetylchloridem (0,632 ml) v chloroformu (5 ml) a směs se poté míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C a poté se zahřívá 5 hodin při teplotě 55 °C. Směs se odpaří do sucha, působí se na ni vodou, filtruje se a získá se pevná ·· O·· ·* 0··· ·· · • 00 0 0 0 0 0 0 • 000 0 · ··· 0 · 0 0

0·0 0 000 00000

00· 0000 0000 000 00 000 00 0 látka, která se rekrystalizuje z ethanolu a získá se bílá pevná látka (0,35 g) . Po chromatografii matečných louhů na silikagelu (chloroform, poté methanol/dichlormethan) se získá dalších 0,24 g.

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 191 (M-H).

(c) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-6-karboxylová kyselina

Nitrii (9b) (0,2 g) se zahřívá při zpětném toku v tetrahydrofuranu (20 ml) a vodě (20 ml), obsahující hydroxid sodný (0,167 g) 72 hodin. Okyselí se 2M kyselinou chlorovodíkovou a produkt se sebere a suší ve vakuu a získá se bílá pevná látka (0,18 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 210 (M-H).

(d) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4H-benzo[l ,4]oxazin-3-on

Tato sloučenina se připraví z kyseliny (9c) (1,7 g) redukcí smíšeného anhydridu analogickým postupem k tomu, který je popsán v příkladě 4 a získá se pevná látka (0,7 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 196 (M-H)”.

(e) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-karboxaldehyd

Tato sloučenina se připraví z alkoholu (9d) (0,7 g) oxidací s oxidem manganatým v souladu s postupem popsaným v příkladě 4 a získá se pevná látka (0,51 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 194 (M-H)”.

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (300 mg, 1,00 mmol) a aldehyd (9e) (214 mg, 1,10 mmol) se rozpustí v chloroformu (5 ml) a methanolu (3 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny s molekulárními síty 3Á (1 g). Po této době se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se borohydrid sodný (230 mg, 6,05 mmol). Směs se míchá

φφφ φ φ φφ * φ φ φ φ φφφ φ φφφφ při teplotě místnosti 10 hodin a poté se uhasí přidáním vody (2 ml). Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform (2 x 100 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla ethylacetátu a methanolu. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (43 mg,

%) .

δΗ (CDC1₃, 250MHz), 9,51 (ÍH, bs), 8,68 (ÍH, d) , 8,51 (ÍH, d) , 8,22 (ÍH, d), 7,16 (ÍH, d), 6,87 (ÍH, d), 6,70 (ÍH, d), 4,56 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,78 (2H, s), 2,60 - 2,40 (2H, m), 2,16 - 2,05 (4H, m), 1,76 - 1,66 (2H, m) , 1,39 - 1,25 (2H, m) .

MS (APCI⁺) m/z 480 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 10

Fumarátová sůl (8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) amidu trans-4-[ (2,3~dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny

O

F (a) 8~Fluor-6-methoxychinolin-4-ol

2-Fluor-4-methoxyfenylamin (3,80 g, 26,7 mmol) a methylpropiolát (2,37 ml, 0,267 mmol) v methanolu (100 ml) se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a poté se zahřívá 24 hodin při teplotě 50 °C. Směs se odpaří a produkt se čistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan) a získá se pevná látka (1,66 g), jejíž část se rekrystalizuje ze směsi dichlormethan-hexan. Nenasycený ester (0,96 g) v horkém Dowthermu A

0000 ·

• 000

00*0

0

000

0

•00 0 0 β (5 ml) se přidá během 3 minut k refluxujíčímu Dowthermu A (15 ml) a po dalších 20 minutách zahřívání při zpětném toku se směs ochladí a vlije do diethyletheru. Sraženina se filtruje a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,50 g, 61 %) .

(b) 8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylester 1,1,1-trifluormethansulfonové kyseliny

Na pyridon (10a) (0,48 g) a dimethylaminopyridin (0,03 g) v dichlormethanu (20 ml) a 2,6-lutidinu (0,48 ml) se po kapkách působí anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (0,48 ml) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se promyje nasyceným chloridem amonným, suší se, odpaří se a chromatografuje se na silikagelu (dichlormethan) a získá se žlutá pevná látka (0,69 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 326 (MH⁺) .

(c) 8-Fluor-6-methoxychinolin-4-ylamin

Na roztok triflátu (10b) (0,69 g) v pyridinu (10 ml) se působí n-propylaminhydrochloridem (1,2 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Reakční směs se odpaří, rozpustí se v 0,05M HCl, promyje se dichlormethanem, alkalizuje se roztokem hydroxidu sodného a reextrahuje se dichlormethanem.

Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným, odpaří se a ehromatografuji se na silikagelu (2-5% methanol v dichlormethanu) a získá se oranžová pevná látka (1,0 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 193 (MH⁺) .

(d) terc-Butylester [4-(8-fluor-6-methoxychinolin-4-ylkarbamoyl) cyklohexyl]karbamové kyseliny

Amin (10c) (1,333 g, 6,943 mmol), 4-trans-terč-butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylová kyselina (1,68 g, 6,943 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (2,64 g, 6,943 mmol) se spojí jako kaše v N,N^Z -dimethylformamidu (70 ml) . K této směsi se přidá

« ·« · • · · • · · · • · · ····· • · · · ·· · triethylamin (1,93 ml, 13,87 mmol) a reakční nádoba se zahřívá 10 hodin při teplotě 60 °C. Po této době se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 200 ml) a solanku (50 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem horečnatým a poté se koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Tak se získá žádaná sloučenina jako ne zcela bílá pevná látka (1,67 g, 58 %).

MS (APCI⁺) m/z 418 (MH⁺) .

(e) (8-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny

Amid (lOd) (1,47 g, 3,525 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina trifluoroctová (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a na zbytek se působí 4M kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxanu (50 ml). Výsledná pevná látka se filtruje a poté se míchá nad uhličitanem draselným (1,95 g, 14,1 mmol) ve směsi chloroformu a 15% methanolu (2 x 100 ml). Kaše se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu, což poskytne žádanou sloučeninu jako ne zcela bílou pevnou látku (0,615 g, 55 %) .

MS (APCI⁺) m/z 318 (MH⁺) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu (8-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid kyseliny 4-aminocyklohexankarboxylové (lOe) (186 mg, 0,587 mmol) se rozpustí v N,N'-dimethylformamidu (5 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (130 mg, 0,939 mmol) a 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylmethylester kyseliny methansulfonové (5b) (215 mg, 0,881 mmol). Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti 10 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a • · · · · zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2x100 ml) a solanku (20 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu. Tak se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (130 mg, 48 %).

ÓH (CDCla, 250MHz), 8,81 (ÍH, bs), 8,67 (ÍH, d), 8,16 (ÍH, d), 7,12 (ÍH, m), 7,08 (ÍH, dd), 7,01 (ÍH, m), 6,88 (ÍH, m), 6,80 (ÍH, m), 4,21 (4H, m), 3,96 (3H, s), 3,77 (2H, m), 2,68 (ÍH, m), 2,46 (ÍH, m), 2,12 - 1,95 (4H, m), 1,58 - 1,53 (2H, m), 1,32 - 1,25 (2H, m).

MS (APCI⁺) m/z 4 66 (MH⁺) .

Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 11

Fumarátová sůl (6-methoxychinolin-4-yl) amidu trans-4-[ (2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 4-Amino-6-methoxychinolin

Curtiův přesmyk 6-methoxychinolin-4-karboxylové kyseliny (příklad 51 z WO99/37635) (4d, 20 mmol) s difenylfosforylazidem (4,3 ml, 20 mmol) a triethylaminem (3,5 ml) v terc-butanolu (25 ml) poskytne, při teplotě 85 °C a po chromatograf i: (silikagel, ethylacetát-dichlormethan) N-terc-butoxykarbamát (2,47 g). Působením bezvodou kyselinou chlorovodíkovou při zpětném toku a následnou alkalizací a extrakcí ethylacetátem se získá 4-aminochinolin (0,74 g). Tato sloučenina se může připravit také z 4-hydroxy-6-methoxychinolinu chlorací • · • · · · • · · · · ···· · ··· • · · · · · · · ····· • · · · ···· y j ······· · · ··· · · · oxychloridem fosforečným, a získá se 4-chlorchinolin.

Následuje zpracování n-propylaminhydrochloridem.

(b) terc-Butylester [4-(6-methoxychinolin-4-ylkarbamoyl)cyklohexyljkarbamové kyseliny

Amin (11a) (4,31 g, 24,77 mmol), 4-trans-terc-butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylová kyselina (6,02 g, 24,77 mmol) a 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (9,41 g, 24,77 mmol) se spojí jako kaše v N,N-dimethylformamidu (100 ml). K této směsi se přidá triethylamin (6,89 g, 49,54 mmol) a reakční nádoba se zahřívá 10 hodin při teplotě 60 °C. Po této době se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2x200 ml) a solanku (50 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým, a poté se koncentrují vé vakuu. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Takto se získá žádaná sloučenina jako bílá pevná látka (9,50 g, 96 %) .

MS (APCI⁺) m/z 400 (MH⁺) .

(c) (6-Methoxychinolin-4-yl)amid 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny

Amid (11b) (13,0 g, 32,58 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml). K tomuto roztoku se přidá kyselina trifluoroctová (50 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a na zbytek se působí 4M kyselinou chlorovodíkovou v 1,4-dioxanu (100 ml). Výsledná pevná látka se izoluje filtrací a míchá se přes uhličitan draselný (12,66 g, 91,75 mmol) ve směsi chloroformu a 15% methanolu (2 x 150 ml). Kaše se filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaná sloučenina jako ne zcela bílá pevná látka (6,00 g, 62 %) .

• · · · I • · • · · • · · · · se rozpustí v N,N'-dimeoku se přidá uhličitan

MS (APCI⁺) m/z 300 (MH⁺) .

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (11c) (200 mg, 0,667 mmol) thylformamidu (10 ml). K tomuto rozt draselný (276 mg, 2,00 mmol) a 2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmethylester kyseliny methansulfonové (5b) (488 mg, 2,00 mmol). Výsledná suspenze se míchá 10 hodin při teplotě místnosti a poté 2 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a vodný roztok nasyceného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organické fáze se spojí a suší se nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu. Tak se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (87 mg, 48 %).

δΗ (CDC1₃, 250 MHz), 8,68 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,30 (1H, bs), 8,00 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 6,84 - 6,76 (3H, m) , 4,25 (4H, s), 3,93 (3H, s), 3,71 (2H, s), 2,58 (1H, m) , 2,44 (1H, m), 2,20 - 2,01 (4H, m) , 1,75 - 1,55 (2H, m), 1,25 1,10 (2H, m) .

MS (APCI⁺) m/z 448 (MH⁺) .

Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 12

Fumarátová sůl (6-methoxychinolin-4-yl)amidu kyseliny trans-4-[ (benzo[l, 2,5]thiadiazol-5-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové

Amin (11c) (138 mg, 0,45 mmol) se rozpustí v N,N'-dimethyl formamidu’(3 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan • · · I ► 9 9

9 9 9

99999 99 · draselný (169 mg, 0,69 mmol) a benzo[l,2,5]thiadiazol-5-ylmethylester kyseliny methansulfonové (2b) (169 mg, 0,69 mmol).

Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti 10 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a solanku (20 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se znovu odstraní za sníženého tlaku a výsledný olej se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu. Tak se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (67 mg, 33 %) .

ÓH (CDC1₃, 250MHz), 8,71 (IH, d), 8,16 (IH, d), 8,04 (IH, d), 7,95 (2H, m), 7,67 - 7,60 (2H, m), 7,22 (IH, dd), 7,00 (IH, d), 4,05 (2H, s), 3,98 (3H, s), 2,65 (IH, m), 2,44 (IH, m), 2,17 (4H, m), 1,75 - 1,71 (2H, m), 1,33 - 1,25 (2H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 448 (MH⁺) .

Fumarátová sůl se připraví metodou příkladu 2.

Příklad 13

Oxalátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2, 3-jb][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methylester 6-methoxykarbonylmethylsulfanyl-5-nitronikotinové kyseliny

Na roztok methylesteru 6-chlor-5-nitronikotinové kyseliny (1,0 g) [připravený, jak je popsáno v A. H. Berrie a kol.

J. Chem.Soc. 2590 - 2594 (1951)] v dichlormethanu (10 ml), obsahujícím triethylamin (0,76 ml), se působí methylesterem ·· ···· ·· ···· ·· · • · · ··· ··· • · · · · · · · · · ··· • · · · · · · · ····· • ··· · · · · kyseliny merkaptooctové (0,44 ml) a roztok se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a odpaří se do sucha. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem, suší se (bezvodý síran sodný) a odpaří se a získá se pevná látka (1,0 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 287 (MH⁺) .

(b) Methylester 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l, 4]thiazin-7-karboxylové kyseliny

Na ester (13a) (1,0 g) v kyselině octové (50 ml) se působí železným práškem (10 g) a směs se míchá a zahřívá 1 hodinu při teplotě 60 °C, ochladí se a filtruje. Filtrát se odpaří, působí se na něj roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se horkým chloroformem. Suší se (bezvodý síran sodný) a odpaří se a získá se bílá pevná látka (0,85 g).

MS (+ve jontový elektrosprej) m/z 225 (MH⁺) .

(c) 2-0XO-2,3-dihydro-lff-pyrido[2,3-b][l,4]thiazin-7-karboxylová kyselina

Ester (13b) (2,8 g) se hydrolýzuje bezvodým hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu metodou příkladu (4a) a získá se pevná látka (2,5 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 209 (M-H)~.

(d) 7-Hydroxymethyl-lH-pyrido[2,3-b][l ,4]thiazin-2-on

Karboxylové kyselina (13c) (2,48 g) reaguje s izobutylchlorformátem a borohydridem sodným podle metody příkladu (4b) a získá se pevná látka (1,3 g), a to po rekrystalizací ze směsi chloroform-methanol (9:1).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 197 (MH⁺) .

(e) 2-Oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l,4]thiazin-7-karboxaldehyd ·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · ·«· ···· · · · · · · ··· • ··· 1 · · · · * · · · • ··· · · · ·

Alkohol (13d) (1,22 g) oxiduje s oxidem manganičitým podle metody příkladu (4c) a získá se pevná látka (0,7 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 193 (M-H)”.

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (le) (200 mg) a karboxaldehydu (13e) (129 mg) podle metody příkladu (4d) a získá se volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná látka (138 mg).

δΗ (CDC1₃/CD₃OD, 250MHz), 8,65 (1H, d) , 8,52 (1H, d) , 8,22 (1H, d), 8,10 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,21 (1H, d), 4,15 (3H, s),

3,90 (2H, s), 3,60 (2H, s), 2,74 (1H, m), 2,52 (1H, m), 2,20 (4H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,40 (2H, m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 479 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 14

Oxalátová sůl (6-methoxychinolin-4-yl) amidu trans-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví z aminu (11c) (200 mg) a karboxaldehydu (13e) (129 mg) metodou příkladu (4d) a získá se volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná látka (43 mg). δΗ (CDC1₃/CD₃OD, 250MHz), 8,55 (1H, d) , 8,07 (1H, d) , 8,02 (1H, d), 7,90 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,90 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,60 (2H, m), 2,10 (4H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,30 (2H, m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 478 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

• · · · • · · ·

Příklad 15

Oxalátová sůl (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[(3,4 -dihydro-2Jí-benzo[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny • · · ··· « · · ···· · · · · · · · · · • ··· · · · · ····· • · · · ···· ···· ··· ·· ··· ·· · 78

(a) (3,4 -Dihydro-2íř-benzo[l, 4]oxazin- 6-yl) methanol

Na roztok karboxaldehydu (8b) (1,45 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se působí 1M roztokem lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru (24 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí a opatrně se přidá roztok nasyceného uhličitanu sodného. Přidá se chloroform a bezvodý síran sodný a směs se míchá 1 hodinu a filtruje se. Filtrát se odpaří a získá se bílá pevná látka (0,70 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 164 (M-H) .

(b) 3,4-Dihydro-2íř-benzo[l,4]oxazin-6-karboxaldehyd a 4H-benzo[1,4]oxazin-6-karboxaldehyd

Roztok alkoholu (15a) (0,22 g) v dichlormethanu (10 ml) se míchá s oxidem manganičitým (0,6 g) 6 hodin. Poté se filtruje, odpaří a chromatografuje na silikagelu eluováním chloroformem a získá se směs dvou aldehydů jako olej (90 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 162 a 164 (MH⁺) .

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučeninase připraví z aminu (le) (165 mg) a směsi karboxaldehydu (15b) (90 mg) metodou příkladu (4d). Na produkt v tetrahydrofuranu (15 ml) a methanolu (15 ml) se působí kyanborohydridem sodným (25 mg) 18 hodin. Směs se odpaří, • · · • · · působí se na ni vodou a extrahuje se směsí chloroform-methanol (99:1), suší se (síran sodný), odpaří se a chromátografuje se na silikagelu (chloroform, poté methanol-dichlormethan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (volná báze) jako bezbarvá pevná látka (55 mg).

δΗ (CDC1₃/CD₃OD, 250MHz), 8,65 (1H, d) , 8,50 (1H, d) , 8,18 (1H, d), 7,22 (1H, d), 6,75 (2H, m), 6,60 (1H, dd), 4,25 (1H, m), 4,15 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,40 (4H, m), 3,00 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,25 (4H, m), 1,70 (4H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 448 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 16

Oxalátová sůl (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[ (thiazolo[5,4 -jb]pyridin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methylester 5-amino-6-thioxo-l,6-dihydropyridin-3-karboxylové kyseliny

Směs nonahydrátu sulfidu sodného (2,17 g) a síry (0,29 g) se zahřívá ve vařící vodě (20 ml), dokud se roztok nestane homogenní a přidá se roztok methylesteru 6-chlor-5-nitronikotinové kyseliny (viz příklad 13a) (3,10 g) v methanolu (50 ml). Směs se vaří 15 minut a ochladí se. Výsledný disulfid se sebere a promyje vodou a získá se žlutá pevná látka (2,46 g). Na pevnou látku (5 g) v kyselině octové (100 ml) a 4M HCl v dioxanu (50 ml) se působí zinkovým práškem (12 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, filtruje se a odpaří se do sucha. Přidá se acetát sodný a síran sodný a směs se extrahuje horkým chloroformem a chromatografuje se na silikagelu ·« · • 9 ···· 99 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 9 9 9 9

999 9 999 99999

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 9 eluováním chloroformem a poté směsí methanol-chloroform a získá se žlutá pevná látka (2,3 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 185 (MH⁺) .

(b) Methylester thiazol[5,4-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Amin (16a) (0,7 g) se zahřívá v kyselině mravenčí (30 ml) při zpětném toku 30 minut a odpaří se a chromatografuje se na silikagelu (chloroform) a získá se pevná látka (0,65 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 195 (MH⁺) .

(c) Thiazolo[5,4 -jb]pyridin-6-ylmethanol

Na roztok esteru (16b) (200 mg) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) a suchém diethyletheru (1,55 ml), ochlazený na teplotu -45 °C, se působí 1M roztokem lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru (1,55 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Směs se ochladí a opatrně se přidá vodný roztok nasyceného uhličitanu sodného. Přidá se dichlormethan a bezvodý síran sodný a směs se míchá 15 minut a filtruje se. Filtrát se odpaří a získá se bílá pevná látka (95 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 167 (MH⁺) .

(d) Thiazolo[5,4 -b]pyridin-6-karboxaldehyd

Alkohol (16c) (65 mg) v chloroformu (10 ml) se míchá s oxidem manganičitým (200 mg) 5 hodin, filtruje se a odpaří a chromatografuje na silikagelu eluováním dichlormethanem a poté chloroformem a získá se pevná látka (65 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 165 (MH⁺) .

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (le) (181 mg) a karboxaldehydu (16d) (90 mg) metodou příkladu (4d) a získá se volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná látka (89 mg) .

♦ · · · · · ·· ···· ·· · · · ··· ···· · · ··· · · · · • · · · · · · · ····· • ··· · · · · δΗ (CDCls, 250MHz), 9,50 (1H, široký s), 9,15 (1H, s), 8,70 (2H, m), 8,55 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,16 (1H, d), 4,12 (3H, s), 4,10 (2H, s), 2,70 (1H, m), 2,48 (1H, m), 2,20 (4H, m), 1,70 (2H, m), 1,40 (2H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 449 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 17

Dihydrochloridová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[ (8-hydroxy-l-oxo-l, 2-dihydroizochinolin-3-ylmethyl) amino] cykl ohexankarboxyl ové kysel i ny

(a) Ethyl-2-methoxymethoxy-6-me thylbenzoová kyselina

Roztok ethyl-2-hydroxy-6-methylbenzoové kyseliny (4,56 g, 25,3 mmol) a diizopropylethylaminu (13,2 ml, 76 mmol) v suchém dichlormethanu (30 ml) se ochladí v ledové lázni. Pomalu se přidá chlormethylmethylether (3,83 ml, 50,6 mmol) a směs se nechá stát při teplotě 0 °C, přičemž se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Po 36 hodinách se přidá další část chlormethylmethyletheru (1,9 ml) a směs se nechá přes noc při teplotě místnosti. Směs se poté promyje 10% kyselinou citrónovou, vodou a solankou, suší se a odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,34 g, 100 %) .

MS (+ve iontrový elektrosprej) m/z 225 (MH⁺) .

(b) Ethylester 8-methoxymethoxy-l-oxo-lH-izochromen-3“karboxylové kyseliny • 0 ···· · • * n-Butyllithium (1,6M v hexanech, 16,0 ml, 25,5 mmol) se při teplotě -78 °C přidá k roztoku diizopropylaminu (3,64 ml,

25,5 mmol) a Ν,Ν,Ν',N'-tetraměthylethylendiaminu (4,01 ml,

25.5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (36 ml). Po 10 minutách se po kapkách přidá roztok esteru (17a, 5,10 g, 22,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (18 ml), přičemž vnitřní teplota je udržována pod -60 °C. Tmavě červený roztok se míchá 40 minut při teplotě -78 °C, poté se během 5 minut přidá diethyloxalát (3,10 ml, 22,8 mmol) v tetrahydrofuranu (18 ml). Směs se míchá

6.5 hodiny při teplotě -78 °C, poté se na ni působí 10% kyselinou citrónovou. Po zahřátí na teplotu místnosti se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se a odpaří.

Chromatografií na silikagelu (20-40% ethylacetát/hexan) se získá sloučenina uvedená v názvu (2,05 g, 32 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 235 (ztáta methoxymethylu z MH⁺) .

(c) Ethylester 8-methoxymethoxy-l,2-dihydro-l-oxoizochinolin-3-karboxylové kyseliny

Izochromen (17b, 2,04 g, 7,34 mmol) se zahřívá 24 hodin při zpětném toku s acetátem amonným (4,99 g) v ethanolu (200 ml). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vodě. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické složky se promyjí vodou, suší se a odpaří. Chromatografií na silikagelu (50-100% ethylacetát/hexan) se získá nečistý produkt a regenerovaný izochromen. Na ten se 48 hodin znovu působí acetátem amonným (1,3 g) v refluxujícím ethanolu (50 ml) a poté se zpracuje jako bylo uvedeno dříve. Surový materiál se spojí s počátečním nečistým produktem pro chromatografií na silikagelu (0-2% methanol/dichlormethan). Eluovaný materiál se znovu chromatografuje (50-100% ethylacetát/hexan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,87 g, 42 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 278 (MH⁺) .

· · 0 · ·

0

·«··

0« ·

0 0 0« 0 000 • 0 0 0000 «000 0 0 « 0 0 0 «00 00 0 (d) 8-Hydroxy-3-hydroxymethyl-2íí-izochinolin-l-on

Ester (17c, 0,66 g, 2,38 mmol) a borohydrid sodný (0,14 g

3,6 mmol) se zahřívají v refluxujícím fcerc-butanolu (3 ml), přičemž se během 1 hodiny přidá methanol (0,6 ml). Zahřívání pokračuje 2 hodiny, poté se ochlazená směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické složky se promyjí solankou, suší se a odpaří se a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,51 g, 91 %) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 236 (MH⁺) .

(e) 8-Methoxymethoxy-l,2-dihydro-l-oxoizochinolin-3-karboxaldehyd

Alkohol (17d, 0,51 g, 2,17 mol) se míchá s oxidem manganičitým (3,12 g) ve směsi 1:1 dichlormethan/tetrahydrofuran (40 ml) 5 hodin při teplotě místnosti. Směs se filtruje a odpaří se a získá se aldehyd (0,32 g, 63 %).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 232 (M-H“) .

(f) (6-Methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amid 4-[ (8-methoxymethoxy-l-oxo-1,2-dihydroizochinolin-3ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

Aldehyd (17e, 0,23 g, 0,99 mol) a amin (le, 0,30 g, 1 mmol) se zahřívají s molekulárními síty 3Á při zpětném toku v suchém chloroformu (8 ml) a methanolu (1 ml) 7 hodin. Po ochlazení se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,06 g, 5 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Přidá se voda a dichlormethan a vodná fáze se alkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické složky se promyjí vodou, suší se a odpaří. Chromatografií na silikagelu (2-10% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu (0,157 g, 30 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 518 (MH⁺) .

«· ···· ·· ····

(g) Sloučenina uvedená v názvu

Methoxymethylová sloučenina (17f, 0,157 g, 0,3 mmol) se částečně rozpustí v 5M kyselině chlorovodíkové (10 ml) a 1,4dioxanu (10 ml) a míchá se 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Odpařením do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (0,16 g, 98%) .

δΗ (CDC1₃, 250MHz), 12,88 (IH, široký s), 11,92 (IH, s), 10,30 (IH, s), 9,69 (IH, široký s), 8,91 (IH, d), 8,68 (IH, d), 8,50 (IH, d), 7,59 (2H, m), 7,09 (IH, d), 6,92 (IH, s), 6,86 (IH, d), 4,24 (3H, s), 4,16 (2H, m), 3,19 (IH, m), 2,29 (IH, m), 2,26 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 1,59 (4H, m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z; 474 (MH⁺) .

Příklad 18

Oxalátová sůl (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[ (2,3-dihydro-[l, 4]dioxino[2, 3-b]pyridin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny (a) 2-(2-Jod-6-methylpyridin-3-yloxy)ethanol

2-Jod-6-methylpyridin-3-ol (6,49 g, 27,6 mmol) se rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného (1M, 30 ml). Po kapkách se přidá 2-bromethanol (3,91 ml, 55,2 mmol) a roztok se poté zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C. Výsledná směs se extrahuje chloroformem (2x200 ml) a spojené organické fáze se poté znovu extrahují vodným roztokem hydroxidu sodného (1M, 50 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a těkavé látky se odstraní ve vakuu a získá se žádaný produkt (5,26 g), který se použije bez dalšího čištění.

MS (APCI⁺) m/z 210 (MH⁺) .

• · · · • · (b) 6-Methyl-2,3-dihydro-[l, 4]dioxino[2,3-b]pyridin

Alkohol (18a) (6,52 g, 23,37 mmol) se rozpustí v N,N'-dimethylformamidu (30 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá hydrid sodný (60% hmotn./hmotn., 1,12 g,

28,04 mmol), měděný prášek (0,62 g, 9,82 mmol) a síran měďnatý (1,87 g, 11,69 mmol). Výsledná kaše se zahřívá 18 hodin při teplotě 100 °C a rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2 x 100 ml) a vodu (25 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým a těkavé látky se poté odstraní ve vakuu. Zbytek se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu a methanolu. Takto se získá žádaný produkt jako hnědá krystalická pevná látka (480 mg, 14 %).

MS (APCI⁺) m/z 152 (MH⁺) .

(c) 6-Methyl-2,3-dihydro[l, 4]dioxino[2,3-jb]pyridin-N-oxid

Pyridyldioxin (18b) (190 mg, 1,26 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přidá mefca-chlorperbenzoová kyselina (388 mg, 1,26 mmol) a míchání pokračuje 5 hodin při teplotě místnosti.

Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu a methanolu. Takto se získá žádaná sloučenina jako bílá pevná látka (146 mg, 69 %).

MS (APCI⁺) m/z 168 (MH⁺) .

(d) 2,3-Dihydro[l,4]dioxino[2,3-jb]pyridin-6-ylmethylester octové kyseliny

N-oxid (18c) (146 mg, 0,874 mmol) se rozpustí v anhydridu kyseliny octové (5 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku 10 hodin a po této době se těkavé látky odstraní. Takto se získá žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

• · · · (e) (2,3-Dihydro[l, 4]dioxin[2,3-Jb]pyridin-6-yl) methanol

Ester (18d) (182 mg, 0,87 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1, 4 ml) a působí se na ni hydroxidem sodným (70 mg, 1,74 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 12 hodin a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Produkt získaný tímto způsobem se použije bez dalšího čištění.

(f) 2,3-Dihydro[l, 4]dioxino[2,3-b]pyridin-6~karbaldehyd

Alkohol (18e) (145 mg, 0,87 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a působí se na něj oxidem manganičitým (151 mg, 1,74 mmol). Výsledná kaše se míchá při teplotě místnosti a po pěti hodinách se přidá další dávka oxidu manganičitého (151 mg, 1,74 mmol). Kaše se míchá dalších 10 hodin a poté se filtruje přes Celit a těkavé látky se odstraní ve vakuu.

Zbytek se čistí na silikagelu a získá se žádaný produkt (95 mg, 66 %).

MS <APCI⁺) m/z 166 (MH⁺) .

(g) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (le) (260 mg, 0,864 mmol) a karboxaldehydu (18f) (95 mg, 0,576 mmol) metodou příkladu (4d) a získá se volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná látka (220 mg, 85 %).

δΗ (CDC1₃, 250MHz), 9,48 (1H, s) , 8,67 (1H, d) , 8,50 (1H, d) , 8,24 (1H, d), 7,18 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,91 (1H, d), 4,45 (2H, m), 4,27 (2H, m), 4,13 (3H, s), 3,99 (2H, s), 2,76 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,20 - 2,15 (4H, m), 1,74 - 1,51 (4H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 450 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 19 • ·

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu trans-4-[ (2,3-dihydro[l, 4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny • · · · · 1 ► φ · » · · · · » φ «

(a) Ethylester 4,5-dihydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny

4,5-Dihydroxypyridin-2-karboxylová kyselina (844 mg, 5,45 mmol) se rozpustí v ethanolu (20 ml). Plynná kyselina chlorovodíková probublává směsí 5 minut a poté se ochladí v ledové lázni. Roztok se poté zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Tento postup se opakuje dvakrát a poté se směs zahřívá 24 hodin. Těkavé látky se odstraní ve vakuu a přidá se voda (5 ml). Ta se také odstraní za sníženého tlaku. Touto cestou se získá hydrochloridová sůl žádaného produktu a použije se bez dalšího čištění.

MS (ACPI⁺) m/z 184 (MH⁺) .

(b) Ethylester 2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-karboxylové kyseliny

Ester (19a) (540 mg, 2,95 mmol) se rozpustí v N,N'-dimethylformamidu a přidá se uhličitan draselný (1,22 g, 8,85 mmol). Směs se převede v kaši rychlým mícháním a přidá se 1,2-dibromethan (0,51 ml, 5,90 mmol). Reakční směs se zahřívá 10 hodin při teplotě 70 °C a po této době se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití gradientu dichlormethanu a methanolu. Takto se získá žádaná sloučenina jako hnědá pevná látka (284 mg, 46 %) .

MS (APCI⁺) m/z 210 (MH⁺) .

(c) (2,3-Dihydrofl, 4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl)methanol ·

• 4 9

9 9 9 4 · · · • 44449 • 4 ·

Pyridyldioxin (19b) (284 mg, 1,36 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a ochladí se na teplotu -30 °C. Po kapkách se přidá roztok lithiumaluminiumhydridu (1M, 2,72 ml, 2,72 mmol). Roztok se nechá zahřívat 2 hodiny při teplotě místnosti a po této době se reakční směs uhasí přidáním vody (2 ml). Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát/chloroform (2x200 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organické fáze se spojí a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého a zbytek se čistí na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla methanolu a dichlormethanu. Takto se získá žádaná sloučenina jako bezbarvý olej (98 mg, 43 %) .

MS (APCI⁺) m/z 168 (MH⁺) .

(d) 2,3-Dihydro[l, 4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-karbaldehyd

Alkohol (19c) (98 mg, 0,587 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a přidá se oxid manganičitý (152 mg, 1,76 mmol). Kaše se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se přidá další dávka oxidu manganičitého (152 mg, 1,76 mmol). Po 10 hodinách dalšího míchání při teplotě místnosti se oxidační činidlo odstraní filtrací přes Celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se žádaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

MS (APCI⁺) m/z 166 (MH⁺) .

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (le) (176 mg, 0,587 mmol) a aldehydu (19f) (65 mg, 0,392 mmol) metodou příkladu (4d) a získá se volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná látka (120 mg, 68 %).

δΗ (CDCla, 250MHz), 9,47 (ÍH, s), 8,69 (ÍH, d), 8,53 (ÍH, d), 8,25 (1H, d), 8,08 (ÍH, s), 7,16 (ÍH, d), 6,87 (1H, s), 4,40 89 • 99 9 9 9 ··· ···· 9 9999 9 999 « 999 9 999 99999 • 999 >999

9999 999 99 999 99 *

4,30 (4H, m) , 4,13 (3H, s), 4,04 (2H, s), 2,77 (IH, m), 2,48 (IH, m), 2,30 - 2,06 (4H, m), 1,69 - 1,57 (4H, m) .

MS (+ve oontový elektrosprej) m/z 450 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 20

Oxalátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu kyseliny trans-4 -[ (2,3-dihydro[l, 4]dioxino[2, 3-b]pyridin-7-ylmethyl) ami no] cyk 1 ohexankarboxyl ové

(a) 5-Brompyridin-2,3-diol

Tato sloučenina se připraví v souladu s postupem Dallacker, F; Fechter, P; Mues, V Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729 - 1736 z 2-furaldehydu.

MS (APCI⁺) m/z 190/192 (MH⁺) .

(b) 7-Brom-2,3-dihydro-[l, 4]dioxino[2,3-jb]pyridin

Na diol (20a) (13,50 g, 71,43 mmol) se působí podobným způsobem jako v příkladě (19b) a získá se žádaná sloučenina jako hnědá olejnatá pevná látka (1,14 g, 7 %) .

MS (APCI⁺) m/z 216/218 (MH⁺) .

(c) Butylester 2,3-dihydro[l ,4]dioxino[2,3-jb]pyridin-7-karboxylové kyseliny

Bromid (20b) se převede na kaši v butanolu při teplotě místnosti a odplyňuje se proudem plynného oxidu uhelnatého 10 minut. Přidá se 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (0,50 ml,

3,38 mmol), chlorid palladnatý (30 mg, 0,169 mmol) a 1,3-bis(difenylfosfino)propan (139 mg, 0,338 mmol). Směs se zahřívá • · · · · · » · · · · · · · · · ··· · · · · ····« při teplotě 100 °C v atmosféře oxidu uhelnatého 12 hodin.

Těkavé látky se poté odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2x100 ml) a vodu (20 ml). Organické fáze se spojí a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí čištění na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla ethylacetátu a hexanu. Takto se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej (0,436 g, 54 %).

MS (APCI⁺) m/z 238 (MH⁺) .

(d) (2,3-Dihydro[l, 4]dioxino[2, 3-b]pyridin-7-yl) methanol

Ester (20c) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M, 3,68 ml, 3,68 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C a poté se uhasí přidáním vody (2 ml). Těkavé látky se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (3x100 ml) a vodu (20 ml). Organické fáze se spojí a koncentrují a získá se žádaná sloučenina, která se použije bez dalšího čištění (320 mg) .

MS (APCI⁺) m/z 168 (MH⁺) .

(e) 2,3-Dihydro[l, 4]dioxino[2, 3-b]pyridin-7-karbaldehyd

Alkohol (20d) se přenese do aldehydu v souladu s postupem použitým v příkladě (19d). Takto se získá žádaná sloučenina jako bezbarvý olej (282 mg, 89 %).

MS (APCI⁺) m/z 166 (MH⁺) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (le) (252 mg, 0,836 mmol) a aldehydu (20e) (138 mg, 0,836 mmol) metodou příkladu (4d) a získá se volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvá pevná látka (195 mg, 52 %).

		·· ···· ······ ·· · ··· ··· · · · ···· · · · · · · · · Φ • · · · · · · · · · · · · • ··· · · · ·
	91
δΗ (CDC13, 250MHz), 9,50 (1H, s) , 8,25 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,30 (2H, m) , 4,27 (2H, m) , 4,13 (3H, m), 2,48 (1H, m), 2,20 - 2,10 (4H	8,67 (1H, d), 8,51 (1H, d), (1H, d), 7,15 (1H, d), 4,50 s), 3,84 (2H, s), 2,73 (1H, , m) , 1,72 - 1,60 (2H, m),

1,55 - 1,40 (2H, m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 450 (MH+). Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 21

Oxalátová sůl trans-6- ({4-[2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl) ethyl]cyklohexylamino}methyl) -4fí-benzo[l , 4]thiazin-3-onu (a) Methylester terc-butoxykarbonylaminocyklohexyl)-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny

......Π

Methylester (4-terc-butoxykarbonylaminocyklohexyl) octové kyseliny (1,00 g, 3,69 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí se na teplotu -78 °C. K tomuto roztoku se po kapkách přidá lithiumhexamethyldisilazid v tetrahydrofuranu (1M, 11,0 ml, 11,0 mmol). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě -78 °C a poté se přidá methylester 6-methoxychinolin-4 -karboxylové kyseliny (1,60 g, 7,38 mmol) jako roztok v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se 12 hodin. Reakční směs se uhasí přidáním vody (2 ml), rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2x100 ml) a vodu (20 ml). pH vodné fáze se upraví na hodnotu 10 aby se získal se maximální stupeň extrahovaného materiálu do organických fází. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé látky se odstraní odsátím. Výsledný zbytek se čistí sloupcovou

0000 00 0000 ·0 0 000 000 0 0 0

0000 0 0000 · ··· • 000 0 000 00000

000 0000 0000 000 00 000 00 · chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla ethylacetátu a hexanu a získá se žádaná sloučenina jako bezbarvý olej (190 mg, 12 %).

MS (APCI⁺) m/z 457 (MH⁺) .

(b) Hydrochlorid 2-(4-aminocyklohexyl)-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanonu

Keton (21a) (190 mg, 0,42 mmol) se rozpustí v bezvodém roztoku kyseliny chlorovodíkové (5M, 10 ml). Roztok se zahřívá při zpětném toku pod argonem 5 hodin a poté se těkavé látky odstraní ve vakuu. Takto se získá žádaný produkt jako hydrochloridová sůl (154 mg).

MS (APCI⁺) m/z 299 (MH⁺) .

(c) terc-Butylester {4-[2-(6-methoxychinolin-4-yl)-2-oxoethyl]cyklohexyl}karbamové kyseliny

Hydrochlorid aminu (21b) (2,77 g, 8,28 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a poté se přidá triethylamin (3,46 ml, 24,84 mmol). K roztoku se přidá di-terc-butyldikarbonát (1,80 g, 8,28 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormetanu a methanolu. Takto se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej.

MS (APCI⁺) m/z 399 (MH⁺) .

(d) terc-Butylester {4-[2-hydroxy-2-(6-methoxychinolin-4-yl)ethy 1 ]cyk 1 ohexy 1}karbamové kyselíny

Keton (21c) (862 mg, 2,17 mmol) se rozpustí v izopropanolu (10 ml) a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Poté se k roztoku přidá borohydrid sodný (125 mg, 3,25 mmol) a výsledná kaše se míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C. Těkavé látky se odstraní za • · • · · · · · sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát (2x100 ml) a vodu (20 ml). Organické fáze se spojí a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se poté odstraní ve vakuu.

Takto se získá žádaná sloučenina, která se použije bez dalšího čištění.

MS (APCI⁺) m/z 401 (MH⁺) .

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Alkohol (21d) se rozpustí v dichlormethanu, ochlazeném na teplotu 0 °C, a působí se na něj kyselinou trifluoroctovou. Roztok se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a poté se koncentruje ve vakuu. Na zbytek se působí bezvodým roztokem hydroxidu sodného (1M, 10 ml) a poté se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu (10 ml) a methanolu (5 ml) a přidá se aldehyd (4c) (170 mg, 0,825 mmol), a směs se zahřívá při zpětném toku s molekulárními síty 3Á (2 g) 12 hodin. Kaše se poté ochladí a přidá se triacetoxyborohydrid sodný (525 mg, 2,48 mmol). Tato směs se poté míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Kaše se filtruje přes Celit a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Takto se získá žádaná sloučenina jako bílá pevná látka (226 mg, 57 %).

ÓH (CD₃OD, 250MHz), 8,66 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,44 - 7,33 (3H, m), 7,13 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 5,50 (1H, m), 4,18 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,14 - 3,09 (1H, m) , 2,36 - 2,19 (3H, m), 1,91 - 1,65 (4H, m), 1,55 - 1,40 (2H, m) , 1,25 - 1,05 (2H, m) .

MS (APCI⁺) m/z 478 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 22 • fc ···· • fcfcfc · · ··· · · · · • ··· · fc·· ····· • ··· fcfcfcfc • fcfcfc fcfcfc ·· fcfc· ·· ·

Oxalátová sůl trans-2-{4-[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl) amino] cyklohexyl}-!- (6-methoxychinolin-4-yl) ethanolu

(a) 2-{4-[ (2,3-Dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexyl)-l-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon

Hydrochlorid aminu (21b) (233 mg, 0,697 mmol) se rozpustí v N,N'-dimethylformamidu (5 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (289 mg, 2,09 mmol) a poté mesylát (5b) (256 mg, 1,045 mmol). Směs se míchá 10 hodin při teplotě místnosti a poté se těkavé látky odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla methanolu a dichlormethanu. Takto se získá žádaný produkt jako bezbarvý olej (42 mg, 14 %).

MS (APCI⁺) m/z 447 (MH⁺) .

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Keton (22a) se rozpustí v izopropanolu (1 ml) a ochladí se na teplotu 0 °C. Na roztok se působí borohydridem sodným (7 mg, 0,168 mmol). Míchání pokračuje při teplotě místnosti 10 hodin a těkavé látky se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Takto se získá volná fáze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (25 mg, 50 %).

δΗ (CDCls, 250MHz), 8,71 (1H, d), 8,01 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,36 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 6,76 (3H, m), 5,42 (1H, dd), 4,22 (4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,59 - 2,50 (2H, m), 2,21 -2,08 /1H, m), 2,08 - 1,95 (2H, m), 1,85 - 1,60 (4H, m), 1,35 - 1,20 (2H, m), 1,17 - 1,00 (2H, m).

MS (APCI⁺) m/z 449 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví v souladu s metodou příkladu 1.

• · ·*··

ΦΦΦ φφφ φφφ φφφφ · · ··· · · φ · , • φφφ φ φφφ φφφφφ • φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φ

Příklad 23

Oxalátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu kyseliny fcrans~4-[(6-nitrobenzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové

Roztok aminu (le) (0,3 g, 1 mmol) a 6-nitrobenzo[l, 3]dioxol-5-karbaldehydu (0,21 g, 1,1 mmol) ve směsi chloroform/methanol (2ml/l ml) se míchá 1 hodinu. Výsledná sraženina (imin) se rozpustí přidáním dalšího methanolu (3 ml) a působí se na ni borohydridem sodným (80 mg, 2,2 mmol). Po 1 hodině se směs rozdělí mezi chloroform a vodu. Organický extrakt se suší a odpaří a získá se olej (0,4 g). Chromatografií na oxidu křemičitém eluováním s gradientem methanol-ethylacetát se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,16 g, 33 %). δΗ (CDC1₃, 250MHz), 9,50 (IH, bs), 8,70 (IH, d), 8,55 (IH, d),

8,20	(IH, d), 7,50	(IH, d),	7,15	(IH, d), 7,10 (IH, s),	6,10
<2H,	s) , 4,15 (3H,	s), 4,00	(2H,	s), 2,65	- 2,60 (IH,	m)	, 2,40
“ 2,	35 (IH, m), 2,	20 - 2,10	(4H,	m) , 1,80	- 1,60 (2H,	m)	, 1,30
- i,	20 (2H, m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 480 (MH⁺) .

Tato sloučenina se změní na oxalátovou sůl v souladu s postupem příkladu 1.

Příklad 24

Dioxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu kyseliny trans-4-[ (6-aminobenzo[l ,3]dioxol-5-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové «· ···· ·· ···· ·· · ··· ··· » « · • ··· · · ··· · · · · • · · · · · · · ····

Tato sloučenina se připraví ze nitrosloučeniny (23a) (100 mg, 0,223 mmol) hydrogenací za přítomností 10% kovového pallada na uhlíkovém nosiči (20 mg). Po 5 hodinách se katalyzátor odstraní filtrací přes Celit a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla methanolu a dichlormethanu. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bezbarvý olej (56 mg, 60 %).

δΗ (CDCls, 250MHz), 9,50 (ÍH, s), 8,70 (ÍH, d), 8,51 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (ÍH, d), 6,59 (ÍH, s), 6,29 (ÍH, d), 5,86 (2H, s), 4,12 (3H, m), 3,78 (2H, s), 2,60 (ÍH, m), 2,43 (ÍH, m), 2,21 - 2,15 (4H, m), 1,75 - 1,61 (2H, m), 1,32 - 1,26 (2H, m) .

MS (APCI⁺) m/z 450 (MH⁺) .

Dioxalátová sůl se připraví analogickou metodou k metodě v příkladu 1.

Příklad 25

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu kyseliny trans-4-[ (benzothiazol-5-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové

(a) Benzothiazol-5-ylkarboxylová kyselina

4-Chlor-3-nitrobenzoová kyselina (22 g, 0,11 mol) se suspenduje ve vodě, přidá se hydroxid sodný (4,33 g, 0,11 mol) a sulfidhydrát sodný (32 g), a směs se zahřívá při zpětném *0 ·900 ·· ···· ·* · • · ··· 0 · · ·«·· · ···· 0 · · 0 • ··· · 9 9 9 9 9999 • ·«· · · 0 · toku 24 hodin. Po okyselení 5M kyselinou chlorovodíkovou se směs extrahuje ethylacetátem. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Produkt z této reakce (1 g, 5,9 mmol) se rozpustí v kyselině mravenčí a zahřívá se 6 hodin při zpětném toku za přítomnosti zinku (0,1 g). Směs se nechá ochladit a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a neutralizuje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Extrakcí tetrahdrofuranem a ethylacetátem (1:1) se získá světle žlutá pevná látka (0,48 g), která se čistí na silikagelu za použití gradientu methanolu a dichlormethanu.

(b) Benzothiazol-5-ylkarbaldehyd

Tato sloučenina se připraví z kyseliny karboxylové (23b) metodou 4(b) a (c).

δΗ (CDCla, 250MHz), 10,17 (1H, d), 9,14 (ÍH, s) , 8,60 (ÍH, d) , 8,12 (ÍH, d), 8,00 (ÍH, dd).

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) (0,20 g, 0,66 mmol) a benzothiazol-5-ylkarbaldehyd (0,11 g, 0,67 mmol) se zahřívají při zpětném toku v methanolu (1 ml) a chloroformu (4 ml) za přítomnosti molekulární chsí 3Á 8 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se triacetoxyborohydrid sodný (0,4 g). Po 24 hodinách se přidá další triacetoxyborohydrid sodný (0,3 g) a další přidání (0,2 g) se uskuteční po dalších 8 hodinách. Po 14hodinovém míchání se směs zředí methanolem a přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný. Po 0,25hodinovém míchání se směs filtruje a odpaří. Čištěním na silikagelu eluováním směsmi methanolu a dichlormethanu se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,143 g, 48 %).

δΗ (CDC1₃, 250MHz), 9,45 (ÍH, s), 9,02 (ÍH, s), 8,68 (ÍH, d),

8,58 - 8,39 (2H, m), 8,26 (ÍH, d), 8,17 (1H, d), 7,97 (ÍH, d), 7,54 (ÍH, dd), 7,17 (ÍH, d), 4,20 - 4,07 (2H, m), 4,13 (3H,

0000 ·« ···· 0· · β·· · 0 0 0 0 0

0 00 9 0 · 0 0 0 0 0 0 • 0·· · 9 9 9 9 9999

9 9 9 9 9 9 9

0000 000 00 000 00 0

S) , 2,95 - 2,80 (1Η, m) , 2,53 - 2,37 (1Η, m) , 2,33 - 2,00 (4Η, m) , 1,72 - 1,49 (4Η, ηι) .

MS (APCI⁺) m/z 448 (ΜΗ⁺) .

Oxalátová sůl se připraví podle metody příkladu 1.

Příklad 26

Oxalátová sůl (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu kyseliny trans-4-[ (4-oxo-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-2-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové

Směs aminu (le) (0,5 g, 1,7 mmol) a 2-chlormethylpyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu (0,32 g, 1,77 mmol) (připravená metodou W.Boehme a K.Heinrich, Arch Pharm, 1977, 310, 26) a uhličitanu draselného (0,25 g, 1,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá 16 hodin při teplotě 40 °C. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt se suší a odpaří. Chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem methanol-ethylacetát se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako olej (0,17 g, 22 %),

δΗ	(C	:dci3, 250	1MHz) ,	9,50 (1H, bs)	, 9,00	(1H, d)	, 8,	70	(1H, d),
8,	55	(1H, d),	8,20	(1H, d)	, 7,70	(1H, m)	,7,60	(1H	, d)	, 7,20 -
7,	10	(2H, m) ,	6,55	(1H, s)	, 4,10	(3H, s)	, 3,90	(2H	z s)	, 2,65 -
2,	60	(1H, m) ,	2,40	-2,35	(1H, m)	, 2,20	- 2,10	(4H	, m)	Z 1,80 -
Ir	60	<2H, m) ,	1,30	- 1,20	(2H, m)

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 459 (MH⁺) .

Tato sloučenina se změní na oxalátovou sůl v souladu s metodou příkladu 1.

Příklad 27 ·· ···» *· ···· ·· a ··· «·· « « · » ··· · · ··· 9 9 9 9 • * · t · ·· « 9 ··♦* • 9 · · ···· ···· ··· ·· 999 ·· «

Oxalátová sůl trans-2-{4-[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexyl}-l- (6-methoxychinolin-4-yl)ethanonu

Hydrochlorid aminu (21b) (233 mg, 0,697 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (5 ml). K tomuto roztoku se přidá uhličitan draselný (289 mg, 2,09 mmol) a mesylát (5b) (256 mg,

1,045 mmol). Výsledná kaše se míchá při teplotě místnosti 48 hodin a rozpouštědlo se poté odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu rozpouštědla dichlormethanu a methanolu. Takto se získá žádaná sloučenina jako bezbarvý olej (42 mg, 14 %) .

δΗ (CDC1₃, 250MHz), 8,85 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,79 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 6,87 - 6,82 (3H, m), 4,23 (4H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (2H, s), 2,91 (2H, d), 2,57 - 2,48 (1H, m), 2,04 - 2,01 (2H, m), 1,91 - 1,86 (2H, m), 1,37 - 1,25 (2H, m), 1,15 - 1,01 (2H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 447 (MH⁺) .

Tato sloučenina se změní na oxalátovou sůl v souladu s metodou příkladu 1.

Příklad 28 (6-Methoxychinolin-4-yl)amid kyseliny fcrans-4-[(3-oxo-3,4-dihydro-2Jí-benzo[l ,4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

N • · • · · · • · · · · · • · 0 ·· · • •00 0· ·

100

0

Amin (11c) (389 mg, 1,295 mmol) a aldehyd (4c) (250 mg,

1,295 mmol) se zahřívají při zpětném toku v methanolu (1 ml) a chloroformu (4 ml) za přítomnosti molekulových sít 3Á 8 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se triacetoxyborohydrid sodný (0,83 g). Po 24 hodinách se přidá další triacetoxyborohydrid sodný (0,55 g). Po 48hodinovém míchání se směs odpaří za sníženého tlaku. Čištěním na silikagelu eluováním směsmi methanolu a dichlormethanu se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka (311 mg, 56 %).

δΗ (d⁶-DMSO, 250MHz), 9,98 (IH, s), 8,62 (IH, d), 7,98 (IH, d), 7,90 (IH, d), 7,60 (IH, d), 7,43 (IH, dd), 7,27 (IH, d), 7,00 (2H, m), 3,95 (3H, s), 3,79 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,69 (IH, m) , 2,50 (IH, m), 2,09 - 1,90 (4H, m), 1,56 - 1,49 (2H, m) , 1,37 - 1,23 (2H, m) .

MS (APCI⁺) m/z 477 (MH⁺) .

Příklad 29

Dioxalát [6- (3-aminopropoxy) -[1,5]naftyridin-4-yl]amidu kyseliny fcrans-4-[ (2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové (a) Hydrobromid 8-amino-lřř-[l,5]naftyridin-2-onu

Suspenze aminu (lc) (4,20 g, 24 mmol) v koncentrované kyselině bromovodíkové (35 ml) se zahřívá 2 hodiny při teplotě 120 °C. Směs se umístí do lednice na 2 hodiny, poté se filtruje, promyje se malým množstvím ledové vody a poté diethyletherem. Sušením ve vakuu se získá produkt jako bílá pevná látka (6,1 g, 100 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 162 (MH⁺) .

·· ···· ·· ···· ·· · • · ··· ··· • · · · · ···· · ··· • · · · · · · · ··<·· • ··· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ·

101 (b) Benzylester [3-(8-amino[l,5]naf tyridin-2-yloxy) propyl] karbamové kyseliny

Na suspenzi soli kyseliny bromovodíkové (29a) (1,2 g, 5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě 40 °C působí uhličitanem draselným (2,1 g, 15 mmol) a poté, po 15 minutách, roztokem benzylesteru (3-brompropyl)karbamové kyseliny (2g, 7,4 mmol) v N, N-dimethylf ormamidu (5 ml). Směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě 40 °C a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný vodný roztok chloridu sodného. Organický extrakt se suší a odpaří a získá se hnědý olej (2,2 g). Tento olej se chromatografuje na silika eluováním s gradientem methanol/ethylacetát a získá se produkt jako čirý olej (1,0 g, 57 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 353 (MH⁺) .

(c) terc-Butylester {4-[6-(3-benzyloxykarbonylaminopropoxy) [1,5]naftyridin-4-ylkarbamoyl]cyklohexyl}karbamové kyseliny

Na roztok trans-4-fcerc-butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylové kyseliny (0,7 g, 2,8 mmol) a triethylaminu (0,43 ml, 0,3 g, 3,1 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (3 ml) se působí O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-te tramě thyluroniumhexafluprfosfátem (1,1 g, 2,84 mmol). Po 0,5 hodině se přidá amin (29b) (1,0 g, 2,84 mmol) v N,N'-dimethylformamidu (7 ml) a směs se zahřívá při teplotě 60 °C 22 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný vodný roztok chloridu sodného. Organický extrakt se suší a odpaří a získá se hnědý olej (2,1 g). Tento olej se chromatografuje na oxidu kžřemičitém eluováním s gradientem methanol/ethylacetát a získá se produkt jako čirý olej (0,9 g, 55 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 578 (MH⁺) .

• ·

102 (d) Benzylester [3-(8-{[l-(4~aminocyklohexyl)methanoyl]amino}-[1,5]naftyridin-2-yloxy) propyl] karbamové kyseliny

Roztok (29c) (0,3 g, 0,52 mmol) ve směsi kyselina trifluoroctová/dichlormethan (5 ml/5 ml) se udržuje při teplotě místnosti 0,25 hodiny a poté se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se suší a odpaří. Chromatografií na oxidu křemičitém eluováním s gradientem methanol/ethylacetát se získá olej (0,15 g, 60 %). MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 478 (MH⁺) .

(e) Benzylester (3-{8-[ (1—{4—[ (2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexyl}methanoyl) amino]-[l, 5]naf tyridin-2-yloxyjpropyl) karbamové kyseliny

Na roztok (29d) (0,15 g, 0,3 mmol) a 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-karboxaldehydu (82 mg, 0,5 mmol) ve směsi methanol/dichlormethan (0,3 ml/2,7 ml) se působí čerstvě aktivovanými molekulárními síty 3Á a poté se zahřívá při zpětném toku pod argonem 2 hodiny. Přidá se triactoxyborohydrid sodný (0,21 g, 1 mol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 40 °C. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se suší a odpaří a získá se hnědý olej. Chromatografií na oxidu křemičitém eluováním s gradienetm methanol/ethylacetát se získá olej (105 mg, 54 %) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 626 (MH⁺) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Na roztok (29e) (100 mg, 0,17 mmol) v ethanolu (10 ml) se působí 10% palladiem na aktivním uhlí (50% disperze s vodou, mg) a směs se hydrogenuje 2 hodiny. Přidá se další palladium na aktivním uhlí (100 mg) a směs se hydrogenuje • · · · · • · ·· ··· · • · • · · · ·· ·

103 další 2 hodiny. Filtrací a odpařením se získá volná báze produktu jako bílá pevná látka (75 mg, 90 %). δΗ (CD₃OD, 250MHz), 8,65 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,00 - 6,80 (3H, m), 4,75 (2H, t), 4,25 (4H, s), 3,90 (2H, s), 3,20 (2H, t), 2,90 - 2,70 (2H, m), 2,40 - 2,10 (7H, m), 1,80 - 1,40 (3H, m).

MS (APCI⁺) m/z 492 (MH⁺) .

Oxalátová sůl (90 mg) se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 30

Oxalát (8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amidu trans-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexan karboxylové kyseliny

Amin (lOe) (225 mg, 0,710 mmol) reaguje se aldehydem (4c) (137 mg, 0,710 mmol) v souladu s postupem popsaným v příkladu 4d. Takto se získá volná báze žádané sloučeniny jako bílá pevná látka (74 mg, 21 %).

δΗ (d^s-DMSO, 250MHz), 8,64 (1H, d) , 8,08 (1H,. d) , 7,47 (1H, m) , 7,38 (1H, dd), 7,25 (1H, m), 6,98 - 6,95 (2H, m), 3,96 (3H, s) , 3,43 (2H, s), 2,68 (1H, m), 2,49 (1H, m), 1,98 - 1,90 (4H, m) , 1,50 - 1,46 (2H, m), 1,15 - 1,00 (2H, m).

MS (APCI⁺) m/z 495 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví v souladu s metodou příkladu 1.

Příklad 31 ·· ··· ·

Oxalát (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu trgns-4-[(3-oxo-3,4·

-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexan karboxylové kyseliny • · «4 • · • ·« • · · · ·

104

(a) 6-Methyl-4 H-pyr ido[3, 2-b][l, 4]oxazin-3-on

Roztok 2-amino-6-methylpyridin-3-olu (5,7 g, 46 mmol) (připraven redukcí 6-methyl-2-nitropyridin-3-olu podle postupu J. Kaminski a kol., [«7. Med. Chem., 30 (11), 2031 (1987)] v dimethylsulfoxidu (60 ml) se zpracuje pod argonem hydridem sodným (44 mmol). Po 0,25 hodinách se přidá methylchloracetát (4 ml, 5 g, 46 mmol) a směs se zahřívá na 100 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se zalije nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (10 ml) a poté se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organické extrakty se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje eluováním s 0-20% ethylacetátem v dichlormethanu a získá se produkt jako bílá krystalická pevná látka (4,7 g, 62 %). MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 165 (MH⁺) .

(b) N-oxid 6-methyl-4H-pyrido[3,2-b][l ,4]oxazin-3-onu

Roztok (31a) (4,58 g, 28 mmol) v dichlormethanu (100 ml) se při 0 °C zpracuje roztokem meta-chlorperbenzoové kyseliny (8,75 g, cca 75% čistota, cca 28 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Po 1 hodině se přidá další meta-chlorperbenzoová kyselina (1,7 g). Po dalších dvou hodinách se směs vloží přímo do silikagelové kolony. Chromatografií, eluováním rozpouštědlovou směsí vodný amoniak:methanol:ethylacetát (3:27:70) se získá produkt, jako bílá krystalická pevná látka (3,5 g, 70 %). MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 181 (MH⁺) .

• · · · · • · ·· ··· · _Λ ~ · · ··· · · · · • · · · · · · · ····

105 (c) 3-0ΧΟ-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]oxazin-6-ylmethylester kyseliny octové

Roztok (31b) (3,0 g) v anhydridu kyseliny octové (20 ml) se zpracuje s acetylchloridem (0,14 ml) a zahřívá se přes noc při zpětném toku. Směs se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a z poloviny nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátový extrakt se filtruje přes celit a filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje eluováním s gradientem 0-10% ethylacetát v dichlormethanu a získá se olej (1,0 g). Analýzou tohoto materiálu se zjistí, že se jedná o směs 2:1 produktu a výchozího materiálu (31b), ekvivalentní 19% výtěžku žádaného produktu (31c).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 223 (MH⁺) .

d) 6-Hydroxymethyl-4ií-pyrido[3,2-jb][l ,4]oxazin-3-on

Roztok znečištěné látky (31c) (1,0 g, ekvivalentní 3,5 mmol) a hydroxidu sodného (3,5 mmol) ve směsi voda/dioxan (17 ml/30 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 dny. Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odstraní. Chromatografií eluováním s 0-100% ethylacetátem v dichlornmethanu se získá produkt jako bílá pěna (0,2 g, 32 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 181 (MH⁺) .

(e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2ií-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-6-karboxaldehyd

Roztok (31d) (0,20 g, 1,1 mmol) ve směsi chloroform/dioxan/tetrahydrofuran (10 ml/10 ml/5 ml) se zahřívá na 40 °C s oxidem manganičitým (1,5 g) po dobu 2 hodin. Filtrací a odpařením se získá produkt jako bílá pevná látka (0,14 g, 70 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 179 (MH⁺) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu • · · o · · • · • · ·

106

Směs aminu (le) (210 mg, 0,7 mmol), aldehydu (31e) (0,14 g, 0,78 mmol) a molekulových sít 3Á ve směsi chloroform/methanol (3 ml/0,5 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin a poté se stabilizuje při 40 °C. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (0,25 g, 1,2 mmol) a směs se míchá při 40 °C po dobu 0,5 hodiny. Přidá se voda (2 ml) a vzniklá pevná látka se izoluje filtrací. Tato pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a z poloviny nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, Ethylacetátový extrakt se suší a po odpaření se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka (140 mg, 43 %).

δΗ (d6-DMSO, 250MHz): 8,65 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,20 (1H, d), 7,25 (2H, m), 7,00 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,08 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,60 (1H, m), 2,37 (1H, m), 1,90 (4H, m), 1,40 (2H, m) , 1,20 (2H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 463 (MH⁺) .

Volná báze se převede na oxalátovou sůl (170 mg) metodou příkladu 1.

Příklad 32

Oxalát (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu fcrans-4-[ ([1,2,3]thiadiazolo[5,4 -jb]pyridin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methylester [1,2,3]thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-karboxylové kyseliny

Amin (16a) (1,3 g) se suspenduje v 0,5 M kyselině chlorovodíkové (200 ml) a ochladí se na -3 °C. Po kapkách se během 10 minut přidá roztok dusitanu sodného (487 mg) ve vodě •9 ···· • · • · · (3 ml) a směs se míchá 2 hodiny a poté se pevný produkt sebere a chromatografuje se na silikagelu (chloroform) a získá se pevná látka (0,90 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 196 (MH⁺) * · · · « • · · · ··*·

107 (b) [l,2,3]Thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-karboxylová kyselina

Ester (32a) (0,94 g) se hydrolyzuje s vodným hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu metodou příkladu (4a) a získá se pevná látka (0,84 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 180 (M-H) .

(c) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4 -b]pyridin-6-ylmethanol

Karboxylová kyselina (32b) (0,82 g) se nechá reagovat s izobutylchlorformiátem a borohydridem sodným podle metody příkladu (4b) a po chromatografií na silikagelu (chloroform) se získá se polotuhá pevná látka (0,12 g).

(d) [1,2,3]Thiadiazolo[5,4 -b]pyridin-6-karboxaldehyd

Alkohol (32c) (0,10 g) se oxiduje oxidem manganičitým metodou podle příkladu (4c) a získá se pevná látka (51 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej v methanolu) m/z 198 (MH⁺ pro methanolový adukt).

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (le) (102 mg) a karboxaldehydu (32d) (51 mg) metodou příkladu (4d) (pomalá redukce s triacetoxyborohydridem sodným reakcí směsi iminu a produktu s nadbytkem acetoxyborohydridu sodného po dobu 72 hodin) za vzniku volné báze žádaného produktu jako bezbarvé pevné látky (44 mg).

ÓH (CDC1₃ 250MHz), 9,50 (ÍH, široký s) 8,95 (ÍH, d), 8,89 (ÍH, d), 8,70 (ÍH, d), 8,52 (ÍH, d), 8,25 (1H, d), 7,15 (ÍH, d) , 4,16 (2H, s), 4,11 (3H, s), 2,68 (ÍH, m), 2,45 - 2,15 (5H, m) , ·« 0000 ► · 0

0

0 0 0 0 0 0«

108

1,70 (2H, m), 1,35 (2H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 450 (MH⁺) . Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 33 (6-Methoxy[l , 5]naftyridin-4-yl) amid trans-4- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-sulfonylamino) cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-sulfonylchlorid

Práškový 4H-benzo[l,4]thiazin-3-on (7,0 g) se přidá opatrně a po částech (během 20 minut) k chlorsulfonové kyselině (15 ml) chlazené v ledu. Po 1 hodině se modrý roztok nechá ohřát na teplotu místnosti a zahřívá se na 45 °C po dobu 2 hodin, poté se ochladí a vlije se do ledu. Pevná látka se sebere, promyje se vodou a hexanem a suší se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (7,0 g).

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (le) (0,20 g, 0,66 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se zpracuje s triethylaminem (0,23 ml, 1,7 mmol) a poté se přidá v jedné dávce sulfonylchlorid (33a) (0,28 g, 1 mmol). Po jednom dni se směs filtruje a promyje se dichlormethanem. Vzniklá pevná látka se rekrystalizuje z vroucího methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (7 mg, 2 %).

δΗ (d6-DMSO, 250MHz): 10,85 (1H, bs), 9,70 (1H, bs), 8,62 (1H, d), 8,38 (1H, d), 8,25 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,50 (1H, d),

7,45 - 7,30 (2H, m), 7,25 (1H, d), 4,10 (3H, s), 3,57 (2H, s),

2,95 (ÍH, m), 2,60 (ÍH, m) , 1,95 (2H, m), 1,75 (2H, m) 1,50 109

1,20 (4H, m)

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 528 (MH⁺) .

Příklad 34

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu fcrans-4-[ (7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2íř-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino] cyklohexankarboxylové kyseliny n

(a) Ethylester 2,4-difluor-5-nitrobenzoové kyseliny

Ethylester 2,4-difluorbenzoové kyseliny (5,33 g) se ochladí na 0 °C a zpracuje se koncentrovanou kyselinou sírovou (3,5 ml) a poté dýmavou kyselinou dusičnou (3,5 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a poté se rozdělí mezi dichlormethan (2 x 50 ml) a vodu (25 ml). Organická fáze se zpětně extrahuje s vodou (25 ml) a poté se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se ve vakuu. Tak se získá žádaná sloučenina jako bílá pevná látka (5,0 g), která se použije bez dalšího čištění.

(b) Ethylester 2-fluor-4-methoxykarbonylmethylsulfanyl-5-nitrobenzoové kyseliny

Ester (34a) (2,82 g, 12,21 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidá se triethylamin (2,04 ml, 14,65 mmol) . Směs se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá methylthioglykolát (0,98 ml, 10,98 mmol). Míchání pokračuje při 0 °C po dobu 3 hodin, načež se těkavé podíly odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ·· ····

110 ·· »··· > · · .♦··· · · ;·. :

• ϊ · τ ♦ * · · ’··· *·♦ 99 9.9 ·.

za použití gradientu ethylacetátu a hexanů. Tak se získá žádaná sloučenina jako žlutá pevná látka (2,05 g).

(c) Ethylester 7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-karboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví železem zprostředkovanou cyklizací nitrosloučeniny (34b) za použití metody podobné příkladu (13b). Tak se získá žádaná sloučenina jako bílá pevná látka (1,02 g).

(d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se připraví hydrolýzou ethylesteru (34c) za použití metody příkladu (4a) a získá se bílá pevná látka (1,00 g).

(e) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-4iř-benzo[l,4]thiazin-3-on

Tato sloučenina se připraví redukcí směsného anhydridu kyseliny (34d) podle metody příkladu (4b) a získá se alkohol (0,93 g).

m/z (APCI⁺) 214 (MH⁺) .

(f) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2ff-benzo[l,4]thiazin-6-karboxaldehyd

Oxidace alkoholu (34e) s oxidem manganičitým se provede podle postupu příkladu (4c) a získá se aldehyd (1,0 g).

(g) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (le) se reduktivně alkyluje s aldehydem (34f) stejným způsobem jako v příkladu (4d). Tak se získá po čištění na silikagelu volná báze (30 mg) žádané sloučeniny.

Oxalátová sůl se získá stejným způsobem jako v příkladu 1.

MS (APCI⁺) m/z 496 (MH⁺) .

·· ···< ·· 0000 • · · 0 0 · *··· · ··>« • · · · · _t • 000 000 *».* _#φβ*

111

δΗ (d6-DMSO,	250MHz) 10,60	(1H, bs),	9,76	(ÍH, bs), 8,67	(ÍH,
d), 8,39 (ÍH,	d) , 8,26 (ÍH,	d), 7,32	(ÍH,	d), 7,22 (ÍH,	bm) ,
7,11 (ÍH, d),	4,14 (3H, s),	3,40 (2H	z s) ,	3,30 (2H, s) ,	2,70
(ÍH, m), 2,54	(ÍH, m), 2,05	(4H, m) ,	1,51	(2H, m), 1,10	(2H,

m) .

Příklad 35

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naf tyridin-4-yl) amidu fcrans-4-[(8-nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino] cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 8-Nitro-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-benzo[l , 4]oxazin-6-karboxaldehyd

Karboxaldehyd (8b) (0,18 g, 1,0 mmol) se míchá a chladí ledem, přičemž se přidá dýmavá kyselina dusičná (0,1 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a poté se zředí s vodou a extrahuje se s ethylacetátem. Extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří. Chromatografií na silikagelu (0-1% methanol v dichlormethanu) se získá pevná látka (0,16 g, 71 %) · (b) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (le) (0,30 g, 1,0 mmol) a aldehydu (35a) v methanolu (2 ml) a chloroformu (8 ml) se míchá při 56 °C na molekulových sítech 3Á po dobu 7 hodin. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (1,04 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 7 dnů a poté při teplotě 56 °C 7 dnů. Směs se zředí s methanolem a přidá se hydrogenuhličitan sodný. Směs se míchá 15 minut a poté se odpaří a chromatografuje se na silikagelu

112

(2-10% methanol v dichlormethanu). Takto získaná směs iminu a aminu (0,103 g) se rozpustí v methanolu (2 ml) a chloroformu (5 ml), přidá se triaceoxyborohydrid sodný (0,13 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin, přidá se další triacetoxyborohydrid sodný (0,13 g) a míchání pokračuje 24 hodin. Směs se zpracuje jak je uvedeno shora a a chromatografuje se na silikagelu (2-7,5% methanol v DCM) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako volná báze (0,36 g, 7 %) ·

MS (iontový elektrosprej) m/z 507 (MH⁺) .

δ (CDCls, 250MHz), 8,68 (IH, d), 8,52 (IH, d), 8,25 (IH, d),

7,77 (IH, s), 7,28 (IH, s), 7,19 (IH, d), 4,62 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,15 (3H, s), 2,63 - 2,20 (4H, m), 2,18 - 2,00 (2H,

m), 1,78 (4H, m) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Během chromatografie se také získá směs sloučeniny uvedené v názvu a (6-methoxy) -[l,5]naftyridin-4-yl) amidu 4-[ (8-nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) imino]cyklohexankarboxylové kyseliny (0,059 g).

Příklad 36

Oxalát (6-methoxy) -[l,5]naftyridin-4-yl) amidu trans-4-[(8-amino -3-ΟΧΟ-3,4 -dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

Ν'

Směs sloučeniny příkladu (35) a (6-methoxy)-[1,5]naftyridin-4-yl) amidu 4-[ (8-nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ylmethyl) imino]cyklohexankarboxylové kyseliny získané v příkladu (35b) (0,059 g) se rozpustí v ethanolu a ·· ··«· • · · • ··· • · · • « ···· ··· hydrogenuje se na 10% palladiu na aktivním uhlí po dobu 18 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu a odpaří se.

Chromatografií na silikagelu (5-10% methanol/DCM a poté 5-10% methanol/dichlormethan obsahující 0,5-1 % NH₄OH) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze (0,13 g).

113 ·· ···· • · * • · ··· • · · • · ·

999 »

⁹ 9 9

9 9 1 • · ····· • · ·

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 477 (MH⁺) . δΗ (CDCls + MeOD, 250MHz), 8,68 (1H, d), 8,51 (1H

d), 8,22

(1H,	d), 7,17	(1H,	d) ,	6,57	(1H, s) ,	6,33	(1H, s),	4,52 (2H,
s) ,	4,12 (3H,	s) ,	3,79	(2H,	s) , 2,61	(1H,	m) , 2,44	(1H, m) ,
2,19	(4H, m) ,	1,72	(2H,	m) ,	1,26 (2H,	m) .

Oxalátová sůl se připraví podle metody příkladu 1.

Analogickými způsoby se připraví následující příklady. A: metodou příkladu 29 B: metodou příkladu 4

Příklad	Způsob přípravy	Ri	LINKER	sůl G oxalát A hydrochlorid AY dioxalát	R
100	A	6-O(CH2)3NH2	NHCO	G	benzo[l,2,3]thiadiazol-5-yl
101	B	6-OMe	NHCO	G	2-oxo-2,3-dihydro-lHr-pyrido[2,3- ů][l,4]oxazin-7-yl
102	B	6-OMe	NHCO	G	5-nitro-3-oxo-3,4-dihydro-2Zf- benzo[l,4]oxazin-6-yl
103	a	6-OMe	NHCO	G	5-amino-3-oxo-3,4-dihydro-2H- benzo[l,4]oxazín-6-yl
104	A	6-OMe	NHCO	G	2,3-dihydro-l/f-pyrido[2,3-Z>]- [l,4]oxazin-7-yl
105	A	6-O(CH2)3NH2	NHCO	AY	4/ř-bezo[ l,4]thiazin-3-on-6-yl
106	b	6-OMe	NHCO	A	6-[3-oxo-2,3-dihydrobenzo-

114

				[l,4]thiazin-4-yl)octová kyselina]
107	C	6-OMe	NHCO	G	řerc-butylester 6-[3-oxo-2,3-di- hydrobenzo[l,4]thiazín-4-yI)- octové kyseliny]
108	d	6-OMe	NHCO	G	l,l,3-Trioxo-l,2,3,4-tetrahydro-ll6-benzo[ l,4]thiazin-6-yl
109	e	6-OMe	NHCONH cis stereochemie	AY	chinoxaIin-2-yi
110	f	6-OMe	NHCOO trans stereochemie	volná báze	3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2- 6][l,4]thiazin-6-yl
111	g	6-OMe	NHCOO cis stereochemie	: volná báze	3-oxo-3,4-dihydro-2/7-benzo- [l,4]thiazin-6-yl

115 • · · a Připraven z příkladu 102 hydrogenací na palladium/uhlí podle metody příkladu 36 b Připraven z příkladu 107 reakcí s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu c Připraven alkylací příkladu (4c) s terc-butylbromacetátem a následnou reakcí s aminem (lc) a triacetoxyborohydridem sodným metodou příkladu 4 d Připraven z alkoholu (4b) oxidací s kyselinou m-chlorbenzoovou a následně oxidem manganičitým a reakcí karboxaldehydu s aminem (lc) a triacetoxyborohydridem sodným metodou příkladu 4 e Připraven přes cis-1-terc-butoxykarbonylamino-4-aminocyklohexan a 6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-izokyanát f Připraven z fcrans-4-aminocyklohexanolu chráněním aminoskupiny fcerc-butyloxykarbonylem a následnou konverzí hydroxyskupiny na aminokarbonyloxyskupinu reakcí s fosgenem a následně s amoniakem. Vzniklý terc-butylester trans-(4-karbamoyl oxycyklohexyl)karbamové kyseliny se poté kopuluje s triflátem (lb) podle palladiem katalyzovaného postupu (300d). Odstraněním fcerc-butoxykarbonylové chránící skupiny a reduktivní alkylací s aldehydem (301d) za použití kyanborohydridu sodného podle příkladu (311e) se získá finální sloučenina.

g. Připraven z cis-4-aminocyklohexanolu stejným způsobem jako v případě (f) shora, s výjimkou, že aldehyd (4c) se použije místo aldehydru (30ld)

Příklad 150

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu R/S-4-[(3-oxo-3,4 -dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohex1-enkarboxylové kyseliny • · · ·

116

(a) (R/S)-4-terc-Butoxykarbonylcyklohex-l-enkarboxylová kyselina

Roztok hydroxidu draselného (25 g, 446 mmol) ve vodě (30 ml) se přidá po kapkách při teplotě 0 °C a za intenzivního míchání k roztoku 4-terc-butoxykarbonylaminocyklohexanonu (13,53 g, 63,8 mmol) a benzyltriethylamoniumchloridu (0,15 g, 0,64 mmol) v bromoformu (25 ml). Dochází k exotermní reakci, kdy vnitřní teplota stoupne před klesáním na 80 až 90 °C. Míchání za vnějšího chlazení pokračuje 1 hodinu. Přidá se voda a dichlormethan a fáze se rozdělí. Vodná fáza se promyje dichlormethanem, poté se ochladí v ledu, okyselí se na pH 4 (zředěnou kyselinou chlorovodíkovou) a extrahuje se s dichlormethanem. Extrakty se suší a po odpaření se získá kyselina (7,78 g, 47 %).

(b) (6-Methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid (R/S) -4-terc-butoxykarbonylcyklohex-l-enkarboxylové kyseliny

Metoda A. K roztoku kyseliny (150a) (2,58 g, 10 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (2,26 g, 14 mmol). Směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v suchém DMF (20 ml) , přidá se 6-methoxy[l,5]naftyridin-4-ylamin (příklad lc) [RN 249889-69-8] (2,49 g, 14 mmol) a N,N-dimethylaminopyridin (0,15 g) a směs se zahřívá na 100 °C po dobu 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se znovu extrahuje a spojené organické části se promyjí s vodou, suší se a odpaří. Chromatografií na silikagelu (0-10% methanol/dichlormethan) se získá znečištěný

117 produkt, který se opět chromatografuje (oxid křemičitý, 1-2% methanol/dichlormethan) a získá se amid (1,15 g, 29 %).

Metoda Β. K roztoku kyseliny (150a) (5,0 g, 20,8 mmol) v suchém DMF (40 ml) se přidá 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetraměthyluroniumhexafluorfosfát (7,98 g, 21 mmol) a triethylamin (5,88 ml, 42 mmol). Po 0,5 hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-ylamin (příklad 1 c) (3,64 g, 20,8 mmol) a směs se míchá při 50 °C po dobu 48 hodin. Zpracováním jako v případě metody A a chromatografií na silikagelu (1-3% methanol/dichlormethan) se získá amid (5,73 g, 69 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 399 (MH⁺) .

c) (6-Methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid (R/S)-4-aminocyklohex-l-enkarboxylové kyseliny

Amid (150b) (0,83 g, 2,1 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a kyselině trifluoroctové a roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí v malém množství vodného hydrogenuhličitanu sodného, alkalizuje se 40% hydroxidem sodným na pH 10-11 a extrahuje se důkladně s 10% methanolem/dichlormethan (celkem 125 ml). Extrakty se suší a odpaří a získá se amin (0,89 g, 100 %) ·

MS (+ve iontový sprej) m/z 299 (MH⁺) .

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) a 3-oxo-3,4-dihydro-2íí-benzo[l,4]thiazin-6-karboxaldehydu (příklad 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) v suchém chloroformu (2 ml) a methanolu (0,2 ml) se zahřívá s molekulárními síty 3Á po dobu 15 hodin. Po ochlazení se přidá triacetoxyborohydrid sodný (0,35 g, 1,65 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se alkalizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem a spojené organické • · · · · · · · 9 ··· · · · 9 9 9 ···· · ···· · ··· • · · · · · · 9 ····· • ··· ···· podíly se promyjí s vodou, suší se a odpaří. Chromatografií na silikagelu (5-7% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze (0,08 g, 51 %).

δΗ (d6-DMSO, 400MHz), 10,49 (1H, s), 9,88 (1H, s), 8,69 (1H,

d), 8,43 (1H, d), 8,28 (1H, d) , 7,33 (1H, d), 7,24 (1H, d),

7,00 - 6,97 (2H, m), 6,91 (1H, široký s), 4,10 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,42 (2H, s), 2,74 (1H, m), 2,67 - 2,37 (3H, m) , 2,08 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,51 (1H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 476 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 151

Oxalátová sůl (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amidu (R/S)-4-[ (benzo[l ,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl) amino]cyklohexenkarboxylové kyseliny

(a) Benzo[l ,2,5]thiadiazol-5-karbaldehyd

Tato sloučenina se připraví oxidací benzofl ,2,5]thiadiazol-5-ylmethanolu (2a) s oxidem manganičitým v dichlormethanu metodou příkladu (4c).

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (150c) (0,10 g, 0,3 mmol) a karboxaldehydu (51a) (0,055 g, 0,33 mmol) v suchém chloroformu (2 ml) a methanolu (0,2 ml) se zahřívá s molekulovými síty 3Á po dobu 15 hodin. Po ochlazení se přidá triacetoxyborohydrid sodný (0,35 g, 1,65 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Směs se alkalizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se s dichlormethanem. Extrakty se suší a odpaří. Chromatografií na silikagelu (2-5% methanol/dichlormethan) se ·· · · · · ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · • · · · · ·

119 získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze (0,079 g, 53

%) .

δΗ (CDClaz 250MHz), 9,37 (ÍH, s), 8,70 (ÍH, d), 8,55 (ÍH, d), 8,21 (ÍH, d), 7,92 - 8,03 (2H, m), 7,64 (ÍH, dd), 7,16 (ÍH, d), 6,94 (ÍH, široký s), 4,10 (3H, s), 4,08 (2H, s), 3,06 2,91 (ÍH, m), 2,80 - 2,39 (2H, m), 2,32 - 2,07 (2H, m), 1,79 1,45 (3H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 447 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 152

Oxalátová sůl (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu (R/S)-4-[ (benzofl ,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl) amino]cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny

(a) Benzo[l ,2,3]thiadiazol-5-karboxaldehyd

Tato sloučenina se připraví oxidací benzo[l ,2,3]thiadiazol -5-ylmethanolu (6a) s oxidem manganičitým v dichlormethanu metodou příkladu (4c).

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z karboxaldehydu (152a) metodou příkladu 151 (0,75 g, 47 %) δΗ (CDC1₃z250MHz), 9,85 (ÍH, s), 8,69 (ÍH, d), 8,61 (ÍH, d), 8,54 (ÍH, d), 8,20 (ÍH, d), 8,05 (ÍH, d), 7,73 (ÍH, dd), 7,15 (ÍH, d), 6,94 (ÍH, široký s), 4,14 (2H, s), 4,09 (3H, s), 3,08

- 2,94 (ÍH, m), 2,80 - 2,43 (2H, m), 2,33 - 2,08 (2H, m), 1,82

- 1,53 (3H, m).

0000 00 0000 ·· · • · · · · · 0 · · • · · · · 0 0·· · · · · • 0 0 0 · 0 0 0 0 · 0 0 ·

000 00··

0000 000 00 000 ·· »

120

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 447 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 153

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (R/S)-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2, 3-b][l, 4] thiazin-7-ylmethyl) amino]-

cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny
HlY \\	_/ H	ΎΊί	JU.
	'yS
Roztok aminu (150c)	(0,10 g,	0,33	mmol)	a 2-oxo-2,3-di

hydro-lH-pyrido[2,3-b][l, 4]thiazin-7-karboxaldehydu (příklad 13e) (0,064 g, 0,33 mmol) v suchém chloroformu (2 ml) a methanolu (0,2 ml) se zahřívá s molekulovými síty 3Á po dobu 15 hodin. Po ochlazení se přidá triacetoxyborohydrid sodný (0,35 g, 1,65 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se další část triacetoxyborohydridu sodného (0,16 g) a míchání pokračuje přes noc. Směs se alkalizuje vodným hydrogeuhličitanem sodnýma fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje směsí dichlormethan/methanol a spojené organické části se promyjí solankou, suší se a odpaří. Chromatografií na silikagelu (2-5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze (0,055 g, 35 %). δΗ (CDC1₃/CD₃OD, 250MHz), 9,93 (1H, s) , 8,66 (1H, d) , 8,55 (1H, d) , 8,21 (1H, d), 8,10 (1H, široký s), 7,23 - 7,19 (2H, m), 6,94 (1H, široký s), 4,12 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,55 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,80 - 2,45 (3H, m), 2,16 (2H, m), 1,67 (1H, m). MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 477 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 154 • · • ·

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (R/S)-4-[(7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny ···· • · ·

121

Tato sloučenina se připraví z aminu (150c) (0,10 g, 0,33 mmol) a 7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2íř-benzo[l, 4]oxazin-6-karboxaldehydu (příklad 9e) (0,065 g, 0,33 mmol) metodou příkladu

153. Chromatografií na silikagelu (2-5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze (0,071 g, 39 %).

δΗ (CDC13, 250MHz), 9,86 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,55 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,93 (1H, široký s), 6,84 (1H, d), 6,72 (1H, d), 4,60 (2H, s), 4,10 (3H, s), 3,84 (2H, s), 2,90 (1H, m), 2,78 - 2,43 (3H, m), 2,24 - 2,00 (2H, m), 1,63 (m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 478 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 155

Oxalátová sůl (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (R/S)-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l, 4]oxazin-7-methyl) aminojcyklohex-l-enkarboxylové kyseliny

(a) Methylester 6-ethoxykarbonylmethoxy-5-nitronikotinové kyseliny φφ φ • * ·· φφφφ φφ ··»· • · φ φφφ φ φφφφ' φ φφφφ φ φφφ φ φφφ φ φφφ φφφφφ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ Φ· φ

122

Roztok ethylglyoxalátu (2,80 g) v suchém dioxanu (100 ml) ochlazený v ledu se zpracuje hydridem sodným (60% disperze v oleji; 1,30 g) a směs se zahřívá při 50 °C po dobu 30 minut a ochladí se v ledu. Přidá se roztok methylesteru 6-chlor-5-nitronikotinové kyseliny (5,25 g) [připraven jak popsal A. H. Berrie a kol., J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951)] v dioxanu (40 ml) a roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a poté při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se odpaří do sucha, přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného do pH 7 a směs se extrahuje s chloroformem, suší se (bezvodý síran sodný) a po odpaření se získá polotuhá látka, která se chromatografuje na silikagelu [dichlormethan-hexan (1:1) poté dichlormethan] a získá se produkt (4,70 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 285 (MH⁺) .

(b) Methylester 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2, 3-b][l, 4]oxazin-7-karboxylové kyseliny

Ester (155a) (1,0 g) v kyselině octové (80 ml) se zpracuje s železným práškem (10 g) a směs se míchá a zahřívá na 60 °C po dobu 2,5 hodiny, ochladí se a filtruje. Filtrát se odpaří, zpracuje se bezvodým uhličitanem sodným a extrahuje se směsí chloroform-methanol (98:2). Směs se poté suší (bezvodý síran sodný) a po odpaření se získá bílá pevná látka (5,2 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 209 (MH⁺) .

(c) 2-Oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l ,4]oxazin-7-karboxylová kyselina

Ester (155b) (4,5 g) se hydrolýzuje vodným hydroxidem sodným v tetrahydrofuranu metodou příkladu (4a) a získá se pevná látka (3,0 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 193 (M-H”) .

(d) 7-Hydroxymethyl-líř-pyrido[2,3 —b][l ,4]oxazin-2-on ·»» ··*· • · • · · • »·♦· ·· ···· • · · · » · · • ··· · ···· · • ···· ··· • · · · ··«· ···« *·· ·· ··· ·· 9

123

Relativně nerozpustná karboxylová kyselina (155c) (1,20 g) se nechá reagovat s izobutylchlorfiormiátem a borohydridem sodným v methanolu příkladu (4b), s výjimkou, že výchozí rozpouštědlo bylo tetrahydrofuran (350 ml), chloroform (50 ml) a dimethylformamid (10 ml). Reakční směs se odpaří na čtvrtinu objemu, extrahuje se s dichlormethanem a vodná frakce se odpaří do sucha, rozpustí se ve směsi methanol-chloroform (1:3) a chromatografuje se na silikagelu [methanol-dichlormethan (1:9)] a získá se pevná látka (0,43 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 179 (M-H“) .

(e) 2-0xo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l ,4]oxazin-7-karboxaldehyd

Alkohol (155d) (0,42 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) a chloroformu (100 ml) se oxiduje s přebytkem oxidu manganičitého metodou příkladu (4c) a získá se požadovaný produkt (0,30 g), obsahující 17 % alkoholu (55d), NMR.

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z (M-H)“.

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (150c) (0,132 g) a surového karboxaldehydu (155e) (0,090 g) metodou příkladu 153.

Chromatografií na silikagelu (2-10% methanol/dichlormethan) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka (0,090 g).

δΗ (CD₃OD, 250MHz), 8,55 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, d) , 7,86 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,28 (1H, d), 4,84 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,02 (2H, s), 2,93 (1H, m), 2,70 (1H, m) 2,25 (4H, m) , 1,75 (2H, m) 1,45 (2H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 463 (MH⁺) .

Oxalátová sůl se připraví metodou příkladu 1.

Příklad 156 ·· ···« • · • 000 • 0 0000 • 0 • 000

0 • 0 0 9 0 0 0 • »000 0 0 0 0 0000 • · · · · 0 « · 00·· 000 00 000 *· 4,

124

Bis (trifluoracetátová) sůl (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu (R/S) -4-[karboxymethyl- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny

(a) (6-Methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid (R/S)-4-(terc-butoxykarbonylmethylamino)cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny

Roztok aminu (150c) (0,20 g, 0,66 mmol) v suchém DMF (5 ml) se zpracuje s fcerc-butylbromacetátem (0,107 ml, 0,66 mmol) a uhličitanem draselným a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu (0-2% methanol/dichlormethan a získá se ester (0,093 g, 34 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 413 (MH⁺) .

(b) (6-Methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid (R/S) -4-[fcerc-butoxykarbonylmethyl- (3-oxo-3,4-dihydro-2Jí-benzo[l , 4]thiazin-6-ylmethγl) amino]cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny

Roztok esteru (156a) (0,09 g, 0,2 mmol) a 3-oxo-3,4-dihydro-2fí-benzo[l,4]thiazin-6-karboxaldehydu (příklad 4c) (0,064 g, 0,33 mmol) v suchém 1,2-dichlorethanu (3 ml) se zahřívá při zpětném toku s molekulovými síty 4Á po dobu 7,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá triacetoxyborohydrid sodný (0,175 g) a směs se míchá přes noc. Přidá se další triacetoxyborohydrid sodný (0,92 g) a aldehyd (0,14 g) v intervalech, během nichž se směs zahřívá při zpětném toku přes noc. Přidá se vodný hydrogenuhličitan sodný a dichlormethan a fáze se oddělí. Vodná fáze se znovu extrahuje s dichlormethanem a spojené organické podíly se promyjí vodou, suší se a odpaří. Chromatografii na silikagelu (2-5% • · • · · · • · ···· ·· · ··· ··· ··· • · · · · ···· · ··· • ··· · · · · ····· • · · · · · · · methanol/dichlormethan) se získá alkylovaný produkt (0,012 g), plus 2:1 směs produktu a výchozího materiálu (0,046 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 590 (MH⁺) .

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Čistý ester (156b) (0,012 g) se rozpustí v dichlormethanu (0,5 ml) a kyselině trifluoroctové (0,5 ml) a roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po odpaření do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (0,018 g). δΗ (CD₃OD, 250MHz) 8,88 (1H, d), 8,83 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,24 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,04 (1H, široký s), 4,49 (2H, s), 4,23 (3H, s), 4,06 (2H, s), 3,78 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,00 - 2,85 (2H, m), 2,85 - 2,55 (2H, m) , 2,44 (1H, m), 1,95 (1H, m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 534 (MH⁺) .

Analogickými metodami se připraví následující příklady

MeO

R

Příklad	Způsob přípravy	IjINKER	sůl G oxalát AY dioxalát	R
200	a	NHCONH	G	(CH2)4Me
201	b	NHCONH trans stercochcmie	G	(CH2)4Me
202	a	NHCONH	AY	chinoxalin-2-yl
203	d	CONH	AY	chinoxalin-2-yl
204	c	NHCO		(CH2)sMe
205	e	CH(OH)CH2NH	G	(CH2)4Me
206	f	NHCOO	volná báze	3-oxo-3,4-dihydro-2Hr- pyrido[3,2-ů][l,4]thiazin-6-yl

126 ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ··· ··· • · · · · · · · · · · · · • ··· · · · · ····· • ··· · · · · ···· ··· ·· ··· ·· · a Připraven přes cis-l-fcerc~butoxykarbonylamino-4-aminocyklohexan a 6-methoxychinolin-4-izokyanát b Připraven z trans-1-terc-butoxykarbonylamino-4-aminocyklohexanu a 6-methoxychinolin-4-izokyanátu c Připraven z 4-cis-tercbutoxykarbonylaminocyklohexankarboxylové kyseliny a 6-methoxychinolin-4-ylaminu metodou příkladu ld d Připraven z cis-1-terc-butoxykarbonylamino-4-aminocyklohexanu a 6-methoxychinolin-4-karboxylové kyseliny metodou příkladu ld e Připraven z cis-l-terc-butoxykarbonylamino-4-aminocyklohexanu reakcí s [R]-2-(6-methoxychinolin-4-yl)oxiranem f Připraven analogicky k postupu příkladu 110

Pokud není uvedeno jinak, následující sloučeniny se připraví analogickými metodami reakcí vhodného karboxaldehyu a aminu s triacetoxyborohydridem (metoda příkladu 153)

Příklad	Způsob syntézy (aldehyd)	Stereochemie	sůl B dihydrochlorid A hydrochlorid R trihydrochlorid	R
210	(Příklad 301d)	črans-cyklohexan	B	3-Oxo-3,4-dihydro-21Y-py- rido[3,2-/>][l,4]thiazin-6-yI
211	a	cyklohexen jednotlivý enantiomer (pomalu)	B	3-Oxo-3,4-dihy dro-2/ř-bc- nzo[l,4]thiazin-6-yl xcr

• « · · · · • · • · · · • · • ·

127

212	a	cyklohexen jednotlivý enantiomer (rychle)	B	3-Oxo-3,4-dihydro-2//-bc- nzo[l,4]thiazin-6-yI >
213	b	tranx-cyklohexan	B	7-FIuor-2,3-dihydro- benzof l,4]dioxin-6-yl XO
214	c	řrans-cyklohexan	B	3,4-Dihydro-2J7-benzo- (l,4]thiazin-6-yl
215	(1	fnzKx-cyklohexan	B	l-Oxo-l,2-dihydroizo- chinolin-3-yl 0
216	e	tís-cyklohexan	B	3-Oxo-3,4-dihydro-2Zf-ben- zo[l,4]thiazin-6-yl 'ay

128

0 ·0·· ·· • 00 0 0000 0 0000 0 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0

0000000 00 · · 0 a Připravena z příkladu 150b preparativní HPLC za získání jednotlivých enantiomerů, které byly konvertovány na příklady

211 (z pomalu vycházejícího enantiomerů) & příkladu 212 (z rychle vycházejícího enantiomerů metodou příkladu 150c/d b 7-Fluor-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-karboxaldehyd připravený z 6-fluor-2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxinu [V. Daukas a kol., Chemija, 1999, 10 (1), 59] reakcí dichlormethylmethyletheru a chloridu titaničitého c. 3,4-Dihydro-2íř-benzo[l,4]thiazin-6-karboxaldehyd připraven z methylesteru 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-karboxylové kyseliny reakcí s lithiumaluminiumhydridem a následně oxidací s oxidem manganičitým d Připravena z 1-oxo-l,2-dihydroizochinolin-3-karboxaldehydu [AR Módi a kol., Indián J. Chem. 17b 624-6 (1979)]. e Připravena z (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu cis-4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny (odvozený od mono-terc-butylesteru cis-cyklohexan-1,4-dikarboxylové kyseliny za použití palladiem katalyzované chemie příkladu 300d) analogickými metodami trans-série (příklad lf).

Příklad 300

Dihydrochlorid (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu 1-hydroxy-t-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]thiazin-6-ylmethyl) aminor-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) terc-Butylester trans/cis-(4-kyan-4-hydroxycyklohexyl)karbamové kyseliny • · • · · · • · · 0 • 000 · ···· · 0 0 0 ·«· 0 000 00000 terc-Butylester (4-oxoc.yklohexyl) karbamové kyseliny (50 g, 230 mmol) se přidá k intenzivně míchané směsi ethylacetátu (1 litr) a vody (750 ml) obsahující hydrogenuhličitan sodný (40 g) a kyanid draselný (23 g, 352 mmol). Po 20 hodinách se fáze oddělí a organický extrakt se promyje vodou a poté solankou. Ethyl ace tátová fáze se suší (MgSO₄) a poté se odpaří a získá se světle žlutá pěna (55,2 g, 100 %), která se použije bez dalšího čištění.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 241 (MH⁺) .

(b) Hydrochlorid amidu trans/cis-4-amino-l-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

Kyanhydriny (300a) (27,6 g, 115 mmol) se rozpustí v koncentrované kyselině chlorovodíkové (300 ml) (opatrně mírně exotermní reakce v tomto měřítku, vývoj C0₂) . Po 2 hodinách se směs odpaří do sucha, azeotropuje se s toluenem a poté s chloroformem (pokaždé 3x). Materiál se použije v surovém stavu.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 159 (MH⁺) .

(c) terc-Butylester 4-karbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyklohexyl)karbamové kyseliny (metoda A)

Amin (300b) (přibližně 115 mmol) se rozpustí v 2M vodném hydroxidu sodném (200 ml) a poté se zpracuje s roztokem diterc-butyldikarbonátu (26,7 g, 123 mmol) v dioxanu (125 ml). Směs se míchá 2 hodiny a poté se filtruje. Filtrát se rozdělí mezi ethylacetát (cca 1,5 1) a solanku (cca 1 1). Organický extrakt se promyje solankou, suší se a odpaří a získá se bílá pevná látka (cca 6,5 g), která je přibližně 1:1 směs trans/cis. Chromatografií na silikagelu, eluováním s gradientem 0-10% methanol v dichlormethanu se získá jednotlivý karbamát jako bílá pevná látka (2,5 g) (pomaleji vycházející izomer).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 259 (MH⁺) .

9 · ··· 9 9 · · · · 99 9 • · 9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 · 9 · · 9 9 9 9 • 999 9 999 99999

9 9 · 9 9 9 9

130 (d) terc-Butylester r-4-hydroxy-4- (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-ylkarbamoyl) -c-cyklohexyl]karbamové kyseliny

Směs amidu (300c) (0,51 g), uhličitanu česného (0,818 g) , tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (38 mg) a rac-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (77,4 mg) v suchém dioxanu (20 ml) se pod argonem sonikuje po dobu 10 minut. Přidá se 6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-ylester 1,1,1-trifluormethansulfonové kyseliny (lb) (0,64 g) a směs se míchá a zahřívá na 85 °C po dobu 18 hodin pod argonem. Směs se ochladí, filtruje a poté se filtrát odpaří a chromatografuje se na silikagelu eluováním s chloroformem, poté 1-2% methanolem v dichlormethanu a získá se pevná látka (0,85 g) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 417 (MH⁺) .

(e) (6-Hydroxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid t-4-amino-l-hydroxy-r- cyklohexankarboxylové kyseliny

Karbamát (300d) (0,85 g) v dichlormethanu (30 ml) se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (30 ml) po dobu 2 hodiny a poté se odpaří. Přidá se voda a roztok uhličitanu sodného a vzniklá pevná látka se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (0,64 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 317 (MH⁺) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (4c) (69 mg) a aminu (300e) (95 mg) v chloroformu (4 ml) a methanolu (4 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku, ochladí se a zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (191 mg). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, poté se zředí chloroformem (20 ml) a promyje se vodným uhličitanem sodným. Vodná fáze se znovu extrahuje s chloroformem a spojené organické frakce se suší (Na₂SO₄) a odpaří, chromatografují se na silikagelu, eluují 2• ΦΦΦ φφφφ φ · · · · φ φφφ φ φφφ φ φφφ φφφφφ

10% methanolem v dichlormethanu a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (80 mg).

^XH NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,0 (4H, m) , 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,72 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,32 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,65 (1H, d)

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 494 (MH⁺) .

Volná báze ve směsi chloroform/methanol (1:1) se zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,5 ml) a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (85 mg).

Alternativní příprava příkladu (300c) terc-Butylester (4-karbamoyl-r-4-hYdroxy-c-CYklohexYl)karbamové kyseliny (metoda B) (g) Butylester 2-acetoxycyklohex-3-enkarboxylové kyseliny

1-Acetoxy-l,3-butadien (30,1 g, 0,268 mol) se rozpustí v toluenu (20 ml). K této směsi se přidá butylakrylát (37,9 ml, 0,265 mol) a hydrochinon (0,14 g). Bezbarvý roztok se zahřívá na 120 °C po dobu 26 hodin pod argonem. Přidá se další 1-acetoxy-l,3-butadien (10,6 g, 0,095 mol) v toluenu (2 ml) a zahřívání pokračuje dalších 68 hodin. Roztok se ochladí a poté se odpaří ve vakuu a získá se viskózní žlutý olej (69 g), který se použije bez dalšího čištění.

δΗ (CDC1₃) 0,91-0,95 (3H, m) , 1,3-2,2 (11H, m), 2,6-2,72 (1H, m), 4,01-4,16 (2H, m), a 5,48-6,07 (3H, m) .

(h) Butylester cyklohexa-l,3-dienkarboxylové kyseliny

Surový butylester (300 g) (55,25 g, max. 0,207 mol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (320 ml) a ochladí se v lázni ledu a soli. Ke směsi se přidá pomalu během 1 hodiny terc-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 220 ml, 0,22 • · • · · • » · · · ·

• ·

132 mol). Po 0,5 hodině se přidá voda a petrolether a směs se filtruje rychle přes křemelinu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje větším množstvím petroletheru (2x). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří a získá se pohyblivý oranžový olej (31,85 g, 86 %), který se použije bezprostředně bez dalšího čištění.

δΗ (CDC1₃) 0,93 - 0,99 (3H, m), 1,3 - 1,7 (4H, m), 2,2 - 2,5 (4H, m), 4,1 - 4,2 (2H, m), 6,0 - 6,2 (2H, m), a 6,95 - 7,02 (ÍH, m) (i) 3-Benzylester-l-buytlester 2-oxa-3-azabicyklo[2.2. 2]okt-5-en-1,3-dikarboxylové kyseliny

Surový butylester (300h) (31,84 g, max 0,176 mol) se rozpustí v dichlormethanu (300 ml). K tomuto roztoku se přidá benzylester N-hydroxykarbamové kyseliny (30,9 g, 0,185 mol). Roztok se ochladí ve směsi ledu a soli a poté se přidá po kapkách během 1 hodiny roztok tetrabutylamoniumjodistanu (80,1 g, 0,185 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Po míchání po další hodině, bez chlazení, se směs redukuje na malý objem ve vakuu a poté se intenzivně míchá, přičemž se přidá diethylether (1

l) . Směs se filtruje a promyje se důkladně diethyletherem. Filtrát se poté promyje vodným siřičitanem, sodným (2x) a solankou, suší se a po odpaření se získá hnědý olej. Tento zbytek se čistí chromatografií na silikagelu eluováním s 2528% diethyletherem v petroletheru a získá se viskózní světle oranžový olej (2,41 g, cca 69 %) (znečištěn malým množstvím benzylakoholu).

δΗ (CDC1₃) 0,94 (3H, t), 1,35 - 1,75 (6H, m), 2,15 - 2,4 (2H,

m) , 4,2 - 4,35 (2H, m) , 4,84 - 4,89 (ÍH, m), 5,12 - 5,20 (2H, m) , 6,59 - 6,71 (2H, m), a 7,28 - 7,39 (5H, m) .

(j) 3-Benzylester 2-oxa-3-azabicyklo[2.2.2]okt-5-en-l,3-dikarboxylové kyseliny • · «

133 • · ···· ·· 9 • · * · 9

999· 9 999

999 99999 • · « · 9

999 99 9

K roztoku diesteru (300i) (42,13 g, 0,122 mol) v 1,4-dioxanu (250 ml) se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (0,5 M, 250 ml, 0,125 mol). Směs se míchá 50 minut a poté se promyje diethyletherem (3x). Vodná fáze se upraví na pH 2 s 5 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se s ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se a po odpaření se získá krémově zbarvená pevná látka (29,53 g, 84 %) .

δΗ (CDC1₃/CD₃OD) 1,53 - 1,79 (2H, m) , 2,13 - 2,39 (2H, m) , 4,82 - 4,89 (1H, m), 5,11 - 5,23 (2H, m), 6,57 - 6,69 (2H, m), a 7,3 - 7,4 (5H, m).

(k) Benzylester l-karbamoyl-2-oxa-3-azabicyklo[2.2. 2]okt-5-en-3-karboxylové kyseliny

Benzylester (300j) (12,0 g, 41,5 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (6,26 g, 46 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml) a poté se přidá hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (8,79 g, 46 mmol). Směs se míchá 5 minut a přidá se hydrogenuhličitan amonný (8,22 g, 104 mmol). Během příštích 7 hodin se přidají čtyři další malé části hydrogenuhličitanu amonného. Směs se míchá přes noc, zředí se vodou a extrahuje se s ethylacetátem (4x). Spojené organické extrakty se promyjí s 5% vodnou kyselinou citrónovou, poté solankou, suší se po odpaření se získá ne zcela bílá pevná látka (9,9 g, 83 %).

MS (+vs iontový elektrosprej) m/z 289 (MH⁺) .

(c) terc-Butylester (4-karbamoyl-r-4-hydroxy-c-cyklohexyl)karbamové kyseliny

Benzylester (300k) (9,75 g, 33,8 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (150 ml) a vodě (60 ml) a hydrogenuje se přes 10% palladium na uhlí (50% vodná pasta, 3,3 g) při teplotě 40 °C a 0,317 MPa po dobu 68 hodin. Po 4 hodinách se přidá další katalyzátor (2 g). Směs se poté filtruje přes křemelinu a promyje se s 1,4-dioxanem a vodou. K tomuto roztoku se přidá 2 ···· 44 ··*· ·· · • 44 444 4 · 4

9444 · 944· · 4 4 4

4*4 4 4·· 4 9444

944 *444

N hydroxid sodný (25 ml, 50 mmol) a poté roztok di-terc-butyldikarbonátu (11,12 g, 51 mmol) v 1,4-dioxanu (10 ml). Reakční směs se míchá 5 hodin a poté se sníží objem ve vakuu a zbytek se extrahuje s ethylacetátem (5x). Spojené organické extrakty se suší a po odpaření se získá bílá pevná látka (5,96 g) , která se chroamtografuje na oxidu křemičitém (400 g).

Eluováním s 0-6,5% methanolem v dichlormethanu se získá bílý prášek (5,52 g, 63 %), identický k materiálu připraveném dříve.

δΗ (d6-DMSO) 1,3 - 1,76 (17H, m), 3,17 (ÍH, široký s), 4,95 (ÍH, s), 6,71 (ÍH, d), 7,0 (ÍH, s), a 7,14 (ÍH, s).

Alternativní příprava benzylesteru 1-karbamoyl-2-oxa-3-azabicyklo[2.2.2]okt-5-en-3-karboxylové kyseliny (l) 6-Karbamoylcyklohex-2-enylester kyseliny octové

1-Acetoxy-l,3-butadien (20,79 g, 0,185 mmol) se rozpustí v toluenu (21 ml). K tomuto roztoku se přidá akrylamid (11,98 g, 0,168 mmol) a hydrochinon (0,111 g). Bezbarvý roztok se zahřívá na 110 °C po dobu 16 hodin pod argonem. Přidá se další 1-acetoxy-l,3-butadien (5,67 g, 0,051 mol) a zahřívání pokračuje dalších 24 hodin. Roztok se ochladí a přidá se dichlormethan. Tento roztok se čistí chromatografií Biotage 75 dvakrát na oxidu křemičitém (2 x 400 g) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako viskózní olej (21,76 g, 71 %), který stáním tuhne;

δΗ (CDCls) 1,85 - 2,7 (8H, m), a 5,5 - 6,08 (5H, m).

(m) Amid cyklohexa-1,3-dienkarboxylové kyseliny

Ester (3001) (16,28 g, 89 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) a ochladí se v ledové lázni.

K tomuto roztoku se pomalu přidá během 0,5 hodiny terc-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 100 ml, 100 mmol). Směs se míchá 0,5 hodiny za chlazení a 2,5 hodiny při teplotě • « φφφ φφφφφ • · · • * · · · · • φ φφφφ

135 místnosti, přidá se ethylacetát a roztok se promyje trochou vody. Organická fáze se suší a odpaří a získá se hnědý olej (>100 %). Tento produkt se použije bezprostředně bez dalšího čistem.

(k) Benzylester 1-karbamoyl~2-oxa-3-azabicyklo[2.2.2]okt-5-en-3-karboxylové kyseliny

Surový amid (300 m) (max 89 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml). K tomuto roztoku se přidá benzylester N-hydroxykarbamové kyseliny (15,61 g, 93,5 mmol). Tento roztok se ochladí v ledové lázni a poté se přidá po kapkách během 0,5 hodiny roztok tetrabutylamoniumjodistanu (40,49 g, 93,5 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Směs se míchá dalších 14 hodin, směs se redukuje na malý objem ve vakuu a poté se zředí ethylacetátem (500 ml). Směs se poté promyje s vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným (3x) a solankou, suší se a po odpaření se získá žlutá pevná látka. Tento zbytek se čistí chromatografií Biotage 75 na oxidu křemičitém (800 g), eluováním s 22-60% ethylacetátem v petroletheru a získá se bílá pevná látka (9,47 g, 37 %);

δΗ (CDC₃) 1,52 - 1,62 (IH, m), 1,75 - 1,86 (IH, m), 2,12 - 2,24 (2H, m), 4,81 - 4,88 (IH, m), 5,11 - 5,23 (2H, m), 5,6 (IH, široký s), 6,51 - 6,64 (3H, m), a 7,3 - 7,4 (5H, m).

Příklad 301

Dihydrochlorid (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amidu 1-hydroxy-1-4 -[ (3-oxo-3,4 -dihydro-2ff-pyrido[3,2 -Jb][ 1,4] thiazin- 6-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

MeO· • · • · ♦ · · · · * • ··· · · ··· · · » · * 9 9 9 9 9 · · · · 9 9 9 (a) Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2fř-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-karboxylát

Roztok ethyl-2-merkaptoacetátu (1,473 ml) v DMF (48 ml) se chladí ledem a poté se zpracuje hydridem sodným (540 mg 60% disperze v oleji). Po 1 hodině se přidá 6-amino-5-brompyridin2-karboxylát (3 g) (T.R. Kelly a F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zředí s EtOAc (1 litr), promyje se vodou (3 x 300 ml), suší a odpaří na okolo 10 ml. Bílá pevná látka se odfiltruje a promyje se malým množstvím EtOAc a získá se ester (0,95 g).

MS (APCI) m/z 223 ([M-H]^-, 100 %) (b) 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-karboxylová kyselina

Roztok esteru (301a) (788 mg) v dioxanu (120 ml)/voda (30 ml) se zpracuje 2 hodiny s 0,5M roztokem NaOH (8 ml) a míchá se přes noc. Po odpaření na přibližně 3 ml se přidá voda (5 ml) a 2N HC1 na pH 4. Sražená pevná látka se odfiltruje, promyje se malým množstvím vody a suší se ve vakuu a získá se pevná látka (636 mg).

MS (APCI') m/z 209 ([M-H] 5 %) , 165 ([M-COOH], 100 %) (c) 6-Hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin

Roztok karboxylová kyseliny (301b) (500 mg) v THF (24 ml) s triethylaminem (0,396 ml) se ochladí na -10 °C a přidá se izobutylchlorformiát (0,339 ml). Po 20 minutách se suspenze filtruje přes křemelinu do ledem chlazeného roztoku borohydridu sodného (272 mg) ve vodě (8 ml), směs se míchá 30 minut a pH se redukuje na 7 zředěnou HC1. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Produkt se filtruje a suší se ve vakuu a získá se bílá pevná látka (346 mg).

··♦· φ φ · · · · · · • · « · · φ · ♦ «φφφ φ φφφφ φ φφφ φ φ · φ φ φφφ φφφφφ φ φφφ φφφφ

MS (APď) m/z 195 ([M-H], 50 %) , 165 (100 %) (d) 3-Οχο-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-karboxaldehyd

Roztok alkoholu (301c) (330 mg) v dichlormethanu (30 ml)/THF (30 ml) se zpracuje s oxidem manganičitým (730 mg) a míchá se při teplotě místnosti. Další oxid manganičitý se přidá po 1 hodině (730 mg) a po 16 hodinách (300 mg). Po celkem 20 hodinách se směs filtruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Produkt se trituruje směsí EtOAc/hexan (1:1) a po sebrání se získá pevná látka (180 mg).

MS (APď) m/z 195 ([M-H]', 95 %) , 165 (100 %) .

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (301d) (62 mg) a aminu (300e) (100 mg) v chloroformu (1,5 ml)/methanol (1,5 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 8 hodin, ochladí se a zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (237 mg). Směs se míchá přes noc a poté se zředí chloroformem (20 ml) a promyje se vodným NaHCO₃. Vodná fáze se znovu extrahuje s chloroformem a spojené organické filtráty se suší nad MgSO₄ a odpaří se. Chromatografií zbytku (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 95:5:0,5) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (100 mg).

¹H NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,0 (4H, m) , 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,6 - 2,7 (ÍH, m), 3,50 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,98 (ÍH, d), 7,24 (ÍH, d), 7,67 (1H, d), 8,18 (ÍH, d), 8,53 (ÍH, d), 8,63 (ÍH, d)

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform/methanol 1:1 se zpracuje s 1M HCl v etheru (0,5 ml) a odpaří se do sucha.

Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (112 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 302 • · · · · ····· ♦ · · · * · • · · ♦ · ·· ·

Dihydrochlorid (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu 1-hydroxy-1-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l ,4]thiazin-7-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny ·· ···· • · ·· · • ·

138

(a) 5-Fluor-2-pikolin-N-oxid

Příprava je založena na metodě E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral a D. A. French, J. Med. Chem. 13, 1970,11241130. 5-Amino-2-pikolin (12,5 g) v ethanolu (105 ml) a 50% kyselina fluorboritá (44,5 ml) se míchají při -5 °C a zpracují se po kapkách během 45 minut s n-butylnitritem (31,25 ml). Roztok se udržuje při této teplotě po dobu 3 hodin, zpracuje se etherem (100 ml, předem ochlazen na -20 °C) a pevná látka se odfiltruje, rychle se přenese do nádoby a překryje se hexanem (předem ochlazený na -20 °C). Poté se nechá ohřát na teplotu přibližně 20 °C a nechá se stát po dobu 3 dnů, hexan se dekantuje a přidá se roztok 2M NaOH do alkality (pH 10). Směs se filtruje a filtrát se extrahuje s dichlormethanem (10 x 200 ml). Organický roztok se suší, odpaří se na 200 ml a zpracuje se s m-chlorperbenzoovou kyselinou (26,5 g). Směs se míchá 16 hodin, poté se roztok promyje přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného a vodná frakce se znovu extrahuje s dichlormethanem (10 x 200 ml). Organická frakce se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje (15% EtOH/EtOAc) a získá se pyridin-N-oxid (5,5 g).

MS (API⁺) m/z 128 (MH⁺, 100 %) .

(b) 5-Fluor-4-nitro-2-pikolin-N-oxid

Pyridin-N-oxid (302a) (2,12 g) se zpracuje s ledem chlazenou směsí dýmavé kyseliny dusičné (7,1 ml) a koncentro00 0··· • 0

0··

0 0 • 0000 • 0 ···· • 0 0 0 00

139 váné kyseliny sírové (7,1 ml) a zahřívá se na 35 až 40 °C po dobu 1 hodiny a na 65 až 70 °C po dobu 5,5 hodin, ochladí se a přidá se led (45 g). Přidá se 10M NaOH do pH 10 a směs se extrahuje s EtOAc (3 x 30 ml). Organická frakce se suší a odpaří a získá se žlutá pevná látka (2,16 g).

MS (APCI⁺) m/z 173 (MH⁺) , 30 %) , 127 (100 %) .

(c) 5-Ethoxykarbonylmethylthio-4-nitro-2-pikolin-N-oxid

Ethyl-2-merkaptoacetát (1,51 g) v dioxanu (15,6 ml) se zpracuje pod argonem s hydridem sodným (550 mg 60% disperze v oleji) a míchá se 4 hodiny. Přidá se pyridin-N-oxid (302b) (2,16 g) a míchání pokračuje 3 dny. Přidá se voda a směs se extrahuje s chloroformem (3 x 50 ml). Organická frakce se suší a odpaří a získá se žlutá pevná látka (3,31 g).

MS (APCI⁺) m/z (MH⁺, 80 %) , 125 (100 %) .

(d) 2-Acetoxymethyl-5-ethoxykarbonylmethylthio-4-nitropyridin

Roztok esteru (302c) (3,31 g) v anhydridu kyseliny octové (43 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 6 hodin, odpaří se, přidá se xylen (100 ml) a odpaří se. Chromatografií zbytku (eluent EtOAc/hexan 1:1) se získá pyridin (1,03 g).

(e) 7-Acetoxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-líř-pyrido[3,4 -b][l, 4]thiazin

Roztok pyridinu (302 d) (1,03 g) v ledové kyselině octové (27,5 ml) se zpracuje železným práškem (1,75 g), míchá se při 60 °C po dobu 3 hodin, filtruje se přes křemelinu a odpaří se do sucha. Přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný (300 ml) a směs se extrahuje s EtOAc (3 x 200 ml). Organická frakce se suší a odpaří. Zbytek se znovu rozpustí v kyselině octové (30 ml), zahřívá se na 100 °C po dobu 24 hodin, odpaří se a chromatografií (eluent EtOAc/hexan 1:1) se získá pevná látka (340 mg) .

• · « 0 0 • 0000

140

MS (APCI) m/z 237 ([M-H]', 90 %) , 195 (100 %) .

(f) 7-Hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lff-pyrido[3,4-b][l,4]thiazin

Roztok pyridothiazinonu (302e) (340 mg) v dioxanu (9 ml) se zpracuje po kapkách během dvou hodin s 0,5M NaOH (3,7 ml), míchá se 18 hodin a odpaří se. Přidá se voda (10 ml) a produkt se odfiltruje, promyje se vodou a po sušení ve vakuu se získá bílá pevná látka (231 mg).

MS (APCI) m/z 195 ([M-H]', 100 %) .

(g) 2-Oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l,4]thiazin-7-karboxaldehyd

Směs pyridothiazinonu (226 mg), oxidu titaničitého (600 mg), THF (22,5 ml) a 1,2-dichlorethanu (22,5 ml) se zahřívá na 65 °C po dobu 18 hodin pod argonem. Filtrací přes křemelinu a odpařením rozpouštědla se získá produkt jako ne zcela bílá pevná látka (273 mg).

MS (APCI') m/z 193 ([M-H]', 100 %) .

(h) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (302 g) (62 mg) a aminu (300 e) (100 mg) ve směsi chloroform (1,5 ml)/methanol (1,5 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin, ochladí se a zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (237 mg). Směs se míchá přes noc, poté se zředí chloroformem (20 ml) a promyje se vodným NaHCO3. Vodné frakce se znovu extrahují třikrát s 20% ethanolem v chloroformu a spojené organické frakce se suší nad MgSO₄ a odpaří se. Chromatografií zbytku (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 95:5:0,5) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (88 mg).

^XH NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,2 (6H, m) , 2,5 - 2,7 (IH, m), 3,48 (2H, s), 3,87 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,91 ·« 9999 99 9999 99 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 99· · 9 · ·

9 9 9 · 9 9 9 9 999

9 9 9 9 9 9 9

141 ...............

(1H, s), 7,22 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,37 (1H, s), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d) .

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform/methanol 1:1 se zpracuje s 1M HCl v etheru (0,5 ml) a odpaří se do sucha.

Pevná látka se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (78 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 303

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu 1-hydroxy-1—4 — [ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b][l,4]thiazin-7-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (13e) (37 mg) a aminu (300e) (55 mg) v chloroformu (4 ml)/methanol (4 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, ochladí se a po částech se zpracuje s triacetoxyborohydridem sodným (300 mg). Směs se míchá při teplotě místnosti 7 dnů, poté se zředí s chloroformem a promyje se s roztokem vodného Na₂CO₃, suší se nad Na₂SO₄ a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním s 2-10% methanolem v dichlormetahnu a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (300 mg).

¹H NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,2 (6H, m) , 2,65 (1H, m), 3,60 (2H, s), 3,81 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,25 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,18 (1H, d) , 8,55 (1H, d), 8,62 (1H, d)

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform/methanol 1:1 se zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,2 ml) a odpaří se do sucha.

···· *0 0000

0*0 · * * 0 0 • 0 * 0 « 0 0

142 * 0 · · · • ··· * «00 • · 0 0 0 000 • 0 0 0 0 •00 00 0

Pevná látka se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (35 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 304

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu 1-hydroxy-fc-4-[ (7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2íř-pyrido[3,2-jb][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-r--cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methyl-6-amino-3,5-dibrompyridin-2-karboxylát

Roztok methyl-6-amino-3-brompyridin-2-karboxylátu (20,62 g) (T.R. Kelly a F. Lang, J. Org. Chem., 61, 1996, 4623-4633) v chloroformu (570 ml) se zpracuje po kapkách během 2 hodin s bromem (4,62 ml) v chloroformu (115 ml) a míchá se 16 hodin Roztok se promyje přebytkem vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se a odpaří. Krystalizaci ze směsi EtOAc/hexan se získá brompyridin (13,5 g).

MS (APCI⁺) m/z 309, 311, 313 (MH⁺, 70 %) , 295, 297, 299 (100 %) .

(b) Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-karboxylát

Tato sloučenina se připraví z methyl-6-amino-3,5-dibrompyridin-2-karboxylátu (12,75 g) metodou příkladu (301a) a získá se 5,85 g produktu.

MS (APCI⁺) m/z 303, 305 (MH⁺, 30 %) , 271, 273 (100 %) .

(c) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2íí-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-kar boxylová kyselina ·« ···· ·· 9999 99 9 • · 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 999 9 9 9 9

999 9 999 99999

9 9 9 9 9 9 9

143 *........... ** *

Tato sloučenina se připraví (73 %) z esteru (304b) metodou příkladu (301b).

MS (APCI) m/z 287, 289 ([M-H], 3 %) , 243, 245 ([M-COOH’], 100 %) · (d) 7-Brom-6-hydroxymethyl-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b)[1,4]thiazin

Tato sloučenina se připraví (80 %) z karboxylové kyseliny (304c) metodou příkladu (301c).

MS (APCI⁺) m/z 275, 277 (MH⁺, 20 %) , 257, 259 (100 %) .

(e) 7-Brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-karboxaldehyd

Směs 7-brompyridothiazinonu (304d) (518 mg), oxidu manganičitého (870 mg), THF (45 ml) a 1,2-dichlorethanu (45 ml) se zahřívá na 60 °C pod argonem. Další oxid manganičitý se přidá po 4 hodinách (870 mg) a 20 hodinách (600 mg). Po celkem 30 hodinách se směs filtruje pře křemelinu a po odpaření rozpouštědla se získá pevná látka (320 mg).

MS (APCI) m/z 271, 273 ([M-H], 40 %) , 152 (100 %) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (304e) (87 mg) a aminu (300e) (100 mg) ve směsi chloroform (2 ml)/methanol (2 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí se a zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (237 mg). Směs se míchá přes noc, zředí se chloroformem (20 ml) a promyje se vodným NaHCO₃. Vodná frakce se znovu extrahuje s 20% ethanolem v chloroformu a spojené organické frakce se suší (MgSO₄) a odpaří. Chromatografií zbytku (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 95:5:0,5) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (80 mg).

²HNMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,2 (6H, m) , 2,6

- 2,8 (ÍH, m), 3,51 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,17 (3H, s), 7,22 (1H, d), 7,85 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,63 (1H,

144

d)

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform/methanol 1:1 se zpracuje s 1M HCl v etheru (0,35 ml) a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje a suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (90 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 575 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 305

Dihydrochlorid (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amidu 1-hydroxy-t-4-[(3 -oxo-3,4-di hydro - 2 H-py r i do[3,2 -b] [ 1,4] oxa z i n - 6 -ylme thyl) ami no] - r- cyklohexankarboxyl ové kyselí ny (a) 2-Brom-5-hydroxy-6-ni tropyridin

3-Hydroxy-2-nitropyridin (20 g, 0,143 mol) se rozpustí v methanolu (400 ml) a při teplotě místnosti se přidá roztok 25% methoxidu sodného v methanolu (33 ml, 0,13 mol). Směs se míchá 30 minut, poté se ochladí na 0 °C a pomalu se přidá brom (7,2 ml, 0,14 mol) . Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut a poté se zalije ledovou AcOH (2,5 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný materiál (30 g, 96 %) se použije bez dalšího čištění.

MS (ES) m/z 219,0 (M+H)⁺.

(b) Ethyl-(6-brom-2-nitropyridin-3-yloxy)acetát

Hydroxypyridin (305a) (30 g, 0,14 mol) se suspenduje v acetonu (200 ml), přidá se uhličitan draselný (39 g, 0,28 mol) a poté ethylbromacetát (17,7 ml, 0,14 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 10 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a zředí se s Et₂O. Sraženina se odstraní ·· ···· • · • ···

145 ·«·· • · • ··· ·· φ « · · • · · · • · · · · · ·ΦΦΦ • * · · · · ·« ··· ·· · odsátím a filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se žádaný materiál (38 g, 89 %), který se použije bez dalšího čištění.

MS (ES) m/z 305,0 (M+H) ⁺ .

(c) 6-Brom-4H-pyrido[3,2 -b][l, 4]oxazin-3-on

Nitropyridin (305b) (38 g, 0,125 mol) se rozpustí v ledové

AcOH (150 ml) a přidá se železný prášek (20 g, 0,36 mol). Směs se mechanicky míchá a zahřívá na 90 °C po dobu 5 hodin, poté se ochladí na teplotu místnosti a zředí se s EtOAc (300 ml). Směs se filtruje přes polštářek silikagelu a filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se rekrystálizuje z MeOH (15 g, 52 %).

MS (ES) m/z 229,0 (M+H)⁺.

(d) 6- ( (E) -Styryl) -4H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-3-on

Brompyridin (305c) (6,0 g, 26,3 mmol) a trans-2-fenylvinylboronová kyselina (3,9 g, 26,3 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (150 ml) a roztok se odplyní argonem. Přidá se (Ph₃P)₄Pd (230 mg, 0,2 mmol) a poté roztok uhličitanu draselného (6,9 g, 50 mmol) v H₂O (20 ml) . Reakční směs se zahřívá při zpětném toku pod argonem přes noc, poté se ochladí na teplotu místnosti a zředí se s EtOAc (200 ml). Roztok se promyje postupně s H₂O a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentruje se ve vakuu. Pevný zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (5-10% EtOAc/CHCl₃) a získá se pevná látka (2,5 g,

%). MS (ES) m/z 253,0 (M+H)⁺.

(e) 3-Oxo-3,4-dihydro-2íí-pYrido[3,2-b][l,4]oxazin-6-karboxaldehyd

Pyridin (305d) (1,2 g, 4,8 mmol) se rozpustí v CH₂C1₂ (200 ml) a roztok se ochladí na -78 °C. Roztokem se probublává za míchání ozon dokud se neobjeví modrá barva a poté se odstraní přebytek ozonu probubláváním kyslíku roztokem po dobu 15 minut. Přidá se dimethylsulfid (1,76 ml, 24 mmol) a reakční • · · ·

146 směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 3 hodin a poté při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se tri turu je s Et₂O (50 ml) . Sebraná pevná látka se promyje dalším Et₂0 a po vysušení se získá pevná látka (700 mg,

%) .

MS (ES) m/z 179,0 (M+H)⁺.

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (305e) (0,5 g; 2,8 mmol) a aminu (300e) (0,93 g; 2,94 mmol) v methanolu (35 ml)/dimethylformamid (35 ml)/kyselina octová (3,5 ml) se zahřívá na 80 °C s molekulovými síty 3Á po dobu 3 hodin, ochladí se a zpracuje se kyanborohydridem sodným (0,6 g; 9,5 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se zředí směsí vody a chloroformu (1:1), filtruje se a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se zpracuje s vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se (4x) směsí methanolu a chloroformu (1:9), suší se (síran sodný) a odpaří se do sucha. Chromatografií zbytku (210% methanol-dichlormethan) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (1,03 g; 74 %).

^ΤΗ NMRÓ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,0 (4H, m) , 2,0 - 2,12 (2H, m), 2,6 - 2,7 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,83 (2H, s), 4,17 (3H, s), 6,96 (1H, d), 7,25 (2H, m), 8,18 (1H, d),

8,53 (1H, d), 8,62 (1H, d).

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform/methanol 1:1 se zpracuje s přebytkem 4M HCl v dioxanu a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje a suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 479 (MH⁺) .

Příklad 306

• · ·

Dihydrochlorid (6~methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu 1-hydroxy— t—4 —[ (7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

147

(a) Methyl-6-amino-5-brom-3-chlorpyridin-2-karboxylát

K roztoku methyl-6-amino-5-brompyridin-2-karboxylátu (20,04 g) v kyselině octové (900 ml) se přidá N-chlorsukcinimid (13,96 g) a výsledný roztok se zahřívá na 120 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se poté odpaří a zpracuje se s přebytkem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se s dichlormethanem. Organická frakce se suší a odpaří a získá se produkt (21,98 g) ·

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 265 a 267 (MH⁺, 100 %) .

(b) Methyl-7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-karboxylát

Tato sloučenina se připraví (51 %) z esteru (306a) (23,8

g) metodou příkladu (301a) a získá se pevná látka (11,8 g) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 257 (MH⁺, 100 %) .

(c) 7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se připraví (96 %) z esteru (306b) (11,84

g) metodou příkladu (301b) a získá se pevná látka (9,6 g).

MS (APCI^-) m/z 243 ([M-H], 2 %) , 199 ([M-COOH]“, 100 %) .

(d) 7-Chlor-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2Jí-pyrido[3,2-jb][1,4]thiazin • ·

Tato sloučenina se připraví (70 %) z karboxylové kyseliny (306c) metodou příkladu (301c).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z (MH⁺, 100 %) .

148 • · · · · · • · · · • · · · · • · · · • · · ·· · · ···

(e) 7-Chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4]thiazin-6-karboxaldehyd

Tato sloučenina se připraví (49 %) z alkoholu (306d) metodou příkladu (304e) a získá se pevná látka (2,01 g) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 229 (MH⁺, 100 %) .

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (306e) (134 mg) a aminu (300e) (187 mg ve směsi chloroform (3 ml)/methanol (3 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí se a zpracuje se s triacetoxyborohydridem sodným (376 mg). Směs se míchá přes noc, poté se zředí s dichlormethanem (50 ml) a promyje se vodným NaHCO₃. Vodné frakce se znovu extrahují s 10% methanolem v dichlormethanu a spojené organické frakce se suší (MgSO₄) a odpaří. Chromatografií zbytku (CH₂Cl₂:MeOH 90:10) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (84 mg).

^ΧΗ NMR δ (DMSO) 1,4 - 1,5 (2H, m), 1,7 - 1,9 (6H, m), 2,49 2,54 (1H, m), 3,59 (2H, s), 3,89 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,09 (1H, s), 7,33 (1H, d), 7,95 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,44 (1H, d) , 8,69 (1H, d), 11,09 (2H, široký s)

Tento materiál jako roztok ve směsi dichlormethan:methanolu 1:1 se zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,10 ml) a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (75 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 529 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 307 • · · · · ···· ···

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu 1-hydroxy-t-4-[ (7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[l, 8]naftyridin-2-ylmethyl) amino] -r-cyklohexankarboxylové kyseliny

149

(a) Methylester 6-amino-5-((22)-ethoxykarbonylvinyl)pyridin-2-karboxylové kyseliny

K odplyněnému roztoku methyl-6-amino-5-brompyridin-2-karboxylátu (1,06 g), ethylakrylátu (2,49 ml), tri-o-tolylfo sfinu (280 mg), triethylaminu (3,18 ml) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá tris(dibenzylidenaceton)palladium (0) (211 mg) a výsledný roztok se zahřívá na 50 °C po dobu 72 hodin. Směs se míchá přes noc, poté se odpaří a zbytek se zpracuje s dichlormethanem (50 ml) a promyje se H₂0. Vodná frakce se znovu extrahuje s 10% methanolem v dichlormethanu a spojené organické fáze se suší (MgSO₄) a odpaří .Chromatografií zbytku (60-80 petrolether-ethylacetát 4:1) se získá produkt (360 mg, 31 %) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 251 (MH⁺, 100 %) .

(b) Methylester 6-amino-5-(2-ethoxykarbonylethyl) pyridin-2-karboxylové kyseliny

Roztok esteru (307a) (350 mg) v MeOH (50 ml) se hydrogenuje přes palladium na uhlí (10%) (35 mg) po dobu 24 hodin. Suspenze se filtruje a odpaří a získá se produkt (345 mg, 97 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 253 (MH⁺, 100 %) .

(c) Methylester 7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[l, 8]naftyridin-2-karboxylové kyseliny • v · · · · ·· ··· · • ·

150 ............

Roztok aminu (307b) (345 mg) v kyselině octové (20 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 1 hodiny. Kyselina octová se poté odpaří a získá se pevná látka (276 mg, 98 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 206 (MH⁺, 100 %) .

(d) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[l, 8]naftyridin-2-karboxylová kyselina

Tato sloučenina se připraví (96 %) z esteru (307c) (272 mg) metodou příkladu (301b) a získá se pevná látka (263 mg).

MS (APď) m/z 191 ([M-H]’, 1 %) , 147 ([M-COOH]', 100 %) .

(e) 7-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on

Tato sloučenina se připraví (80 %) z karboxylové kyseliny (307d) metodou příkladu (301c).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 179 (MH⁺, 100 %) .

(f) 7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro[l, 8]naftyridin-2-karboxaldehyd

Tato sloučenina se připraví (28 %) z alkoholu (307e) metodou příkladu (304e) a získá se pevná látka (72 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z (MH⁺, 100 %) .

(g) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (307f) (72 mg) a aminu (300e) (130 mg) ve směsi methanol (5 ml)/dimethylformamid (5 ml)/kyselina octová (0,5 ml) se zahřívá na 80 °C s molekulovými síty 3Á po dobu 3 hodin, ochladí se a zpracuje se kyanborohydridem (0,6 g, 9,5 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se zředí směsí methanol-ether (1:1), filtruje se a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se zpracuje vodným uhličitanem sodným a extrahuje se (4x) směsí methanolchloroform (1:9), suší se (síran sodný) a odpaří se do sucha. Chromatografií zbytku (0-10% methanol-dichlormethan) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (102 mg, 52 %).

» 0 0 0 0

0

000

151 ^XH NMR δ (DMSO) 1,4 - 1,5 (2H, m) , 1,7 - 1,9 (6H, m) , 2,47 2,51 (1H, m), 2,83 - 2,87 (2H, t), 3,17 - 3,31 (4H, m) , 3,75 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,08 (1H, s), 7,04 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,54 (2H, m), 8,27 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,68 (1H, d), 10,32, 11,08.

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform/methanol 1:1 se zpracuje s 4M HCl v dioxanu a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 477 (MH⁺) .

Příklad 308

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu 1-hydroxy-t-4-[ (7-fluor-3-oxo-3, 4-dihydro-2Jí-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methyl-6-amino-5-brom-3-fluorpyridin-2-karboxylát

Směs methyl-6-amino-5-brompyridin-2-karboxylátu (19,8 g) (T. R. Kelly a F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633) a l-chlormethyl-4-fluor-l,4-diazoniabickylo[2.2.2]oktan-bis (tetr afluorborá tu) (34,3 g) v acetonitrilu (340 ml) se pod argonem zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 1 hodiny, 60 °C po dobu 1 hodiny a poté na 80 °C přes noc. Po rozdělení mezi EtOAc a vodu (vždy 500 ml) se vodná frakce znovu extrahuje s EtOAc (300 ml) a spojené organický roztok se suší s MgSO₄ a odpaří se. Chromatografií (20% a poté 30% EtOAc v hexanu)se oddělí různé vedlejší produkty z požadovaného esteru (2,09 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 249 a 251 (MH⁺, 100 %) .

• Φ · ·· · ·* · • · · · · · • ···· · φ · · • ♦ φφφ ··«··

152 (b) Methyl-6-amino-5-ethoxykarbonylmethylthio-3-fluorpyridin-2-karboxylát

Roztok ethylmerkaptoacetátu (1,15 ml) v DMF (40 ml) se ochladí ledem pod argonem, zpracuje se hydridem sodným (420 mg 60% disperze v oleji) a míchá se dokud se vše nerozpustí (okolo 1 hodiny). Přidá se ester (308a) (2,48 g), směs se nechá zahřívat přes noc při teplotě místnosti a míchá se přes noc. Přidá se EtOAc (150 ml), roztok se promyje s vodou (3 x 150 ml), suší se a odpaří. Chromatografií zbytku (30 a poté 40% EtOAc v hexanu) se získá produkt jako olej (1,7 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 289 (MH⁺, 100 %) .

(c) Methyl-7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin- 6-karboxylát

Roztok fluorpyridinu (308b) (1,7 g) v kyselině octové (100 ml) se zahřívá na 110 °C přes noc, odpaří se a suší ve vakuu a získá se produkt jako bílá pevná látka (1,55 g, obsahující 0,33 ekvivalentů kyseliny octové).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 243 (MH⁺, 85 %) , 211 (100 %).

(d) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-karboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví z esteru (308c) metodou příkladu (301b) (86 %).

(e) 7-Fluor-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-jb][1,4]thiazin

Tato sloučenina se připraví z karboxylové kyseliny (308d) metodou příkladu (301c) (73 %).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 213 ([M-H]^-, 100%).

9· 999« • · • 999 ·· 9999 • · • 999

153 • 9 9 9 9 • 9 9 9

9999999 «· 9< 9 • 9 9 9 •9 9 9999 • 9 9

9 (f) 7-Fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-karboxaldehyd

Směs 7-fluorpyridothiazinonu (308e) (971 mg), oxidu manganičitého (3,72 g), THF (70 ml) a 1,2-dichlorethanu (70 ml) se zahřívá na 60 °C pod argonem po dobu 20 hodin. Filtrací přes křemelinu a odpařením rozpouštědla se získá pevná látka, která se trituruje pod směsí EtOAc/hexan 1:3 a sebere se produkt (608 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 213 (MH⁺, 100 %) .

(g) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (308f) (94 mg) a aminu (300e) (120 mg) ve směsi chloroform (2,5 ml)/methanol (2,5 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí a zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (285 mg). Směs se míchá 6 hodin, filtruje se, zředí se chloroformem (20 ml) a promyje se vodným NaHCO₃. Vodná frakce se znovu extrahuje s 10% ethanolem v chloroformu a spojené organické frakce se suší (MgSO₄) a odpaří. Chromatografií zbytku (CHCl3/MeOH/NH₄OH 95:5:0,5) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (117 mg) .

^XH NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,0 (4H, m) , 2,0 - 2,2 (2H, m) , 2,6 - 2,7 (IH, m), 3,50 (2H, s), 3,93 (2H, s), 4,16 (3H, s), 7,21 (IH, d), 7,47 (IH, d), 8,16 (IH, d), 8,55 (IH, d), 8,63 (IH, d).

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform/methanol 1:1 se zpracuje s 1M HCI v etheru (0,5 ml) a odpaří se do sucha.

Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje se a suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (135 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 513 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 309 ·· 9

9 9

9 9 9

9 99999

9 9

9 ·· ···« ·· «·*· • · ♦ · 9 9

9999 9 9 999 • 9 9 9 9 9 • · · · · ······· ·· »«<

154 (6-Methyl[1,5]naftyridin-4-yl)amid 1-hydroxy-fc-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido [3,4-Jb] [1,4] oxazin-7-ylmethyl) ami no]-r-cykl ohexankarboxylové kyseliny

(a) 5-Hydroxy-2-methylpyridin-N-oxid

5-Hydroxy-2-methylpyridin (25 g) se suspenduje v chloroformu (500 ml) a zpracuje se s m-chlorperbenzoovou kyselinou (57 g materiálu popsaného jako 57-86% čistoty). Směs se míchá 1 hodinu, roztok se suší s MgSO₄ a vlije se na silikagelovou kolonu. Eluováním s EtOAc se odstraní vedlejší produkty a poté s 20-50% EtOH v EtOAc se získá produkt (27,7 g).

MS (APCI⁺) m/z 126 (MH⁺, 60 %) , 109 (100 %) .

(b) 5-Methoxykarbonylmethoxy-2-methylpyridin-N-oxid

Roztok pyridin-N-oxidu (309a) (21,12 g) v DMF (450 ml) se zpracuje s uhličitanem draselným, (26,2 g) a po 30 minutách s methylbromacetátem (16 ml) a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se nasycená solanka (500 ml) a smě se extrahuje s chloroformem (6 x 200 ml). Spojený organický roztok se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje (20% EtOH v EtOAc) a získá se produkt (18,5 g).

MS (APCI⁺) m/z 198 (MH⁺, 100 %) .

(c) 5-Karboxymethoxy-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid

Pyridin-N-oxid (309b) (18,5 g) se rozpustí ve studené směsi dýmavé kyseliny dusičné (90 ml) a koncentrované kyseliny sírové (90 ml) a zahřívá se na 40 °C po dobu 1 hodiny a poté při 65 °C přes noc. Směs se ochladí, vlije se na led a přidá se EtOAc (250 ml). Jakmile led začne tát, směs se třepe a pevná látka se odfiltruje. EtOAc se suší a odpaří, zbytek se tritu• · • · · · · ruje pod etherem a pevná látka se odfiltruje. Pevné odfiltrované látky se spojí a získá se produkt (8,4 g)

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 229 (MH⁺, 70 %) , 154 (100 %)

155 (d) 5-Methoxykarbonylmethoxy-2-methyl-4-nitropyridin-N-oxid Karboxylová kyselina (309c) (8,4 g) v DMF (100 ml) se zpracuje s uhličitanem draselným (7,6 g) a jodmethanem (2,8 ml) a míchá se 3 dny. Po odpaření rozpouštědla se přidá voda (200 ml), směs se míchá 10 minut a pevná látka se odfiltruje a suší se ve vakuu a získá se produkt (5,32 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 243 (MH⁺, 100 %) .

(e) 5-Methoxykarbonylmethoxy-4-nitro-2-trifluoracetoxymethylpyridin

Pyridin-N-oxid (309d) (3,8 g) v anhydridu kyseliny trifluoroctové (120 ml) se zahřívá pod argonem při zpětném toku po dobu 24 hodin, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodný NaHC0₃ ((vždy 50 ml) . Vodná frakce se znovu extrahuje s chloroformem (3 x 50 ml)a spojený organický roztok se suší a po odpaření se získá produkt (1,8 g) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 339 (MH⁺, 100 %) .

(f) Směs 5-methoxykarbonylmethoxy-4-nitro-2-trifluoracetoxymethylpyridinu a 2-hydroxymethyl-5-methoxykarbonylmethoxy-4-nitropyridinu

Když se materiál 309 chromatografuje na silikagelu, dojde k částečné ztrátě trifluoracetylové skupiny za získání směsi produktu.

(g) 7-Acetoxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-líř-pyrido[3,4-b][l, 4]oxazin

Směs nitropyridinů (309f) (7,37 mmol) v kyselině octové (55 ml) se zpracuje železným práškem (4,2 g) a míchá se při • ·

156 teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny, ochladí se a filtruje se přes křemelinu. Filtrát se zahřívá na 110 °C přes noc, odpaří se do sucha a rozdělí se mezi chloroform a NaHCO₃ (vždy 100 ml) . Po filtraci, při které se odstraní soli železa a separaci vrstev se vodná frakce znovu extrahuje s chloroformem (10 x 50 ml) a spojený organický roztok se suší a odpařením se získá produkt (1,17 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 221 ([M-H], 100 %) .

(h) 7-Hydroxymethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b] [1,4]oxazin

Roztok acetátu (309 g) (1,17 g) v dioxanu (75 ml)/voda (15 ml) se zpracuje po kapkách s 2M roztokem NaOH (3 ml) a nechá se přes noc. Poté se pH sníží na 6 zředěnou HCl a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se voda (5 ml) a pH se znovu upraví na 6 a pevná látka se odfiltruje a po sušení ve vakuu se získá produkt (877 mg).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 179 ([M-H], 100 %) .

(i) 2-Oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-7-karboxaldehyd

Směs hydroxymethyloxazinonu (309h) (584 mg), oxidu manganičitého (2,3 g), THF (50 ml) a 1,2-dichlorethanu (50 ml) se zahřívá na 60 °C pod argonem po dobu 20 hodin. Filtrací přes křemelinu a odpařením rozpouštědla se získá pevná látka, která se trituruje směsí EtOAc/hexan 1:3, filtruje se a suší (383 mg) .

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 177 ([M-H], 100 %) .

(j) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (309i) (68 mg) a aminu (300e) (120 mg) v chloroformu (2,5 ml)/methanol (2,5 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí se a zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (285 mg). Směs se míchá 3 • · • 0 ·· · · 0 · 00·0 • 0 0 · · · 0·«

000· 0 · · · · · 00· • 000 0 000 00000

000 0···

000000· 00 000 ·0 ·

157 hodiny při teplotě místnosti a 1 hodinu při 60 °C, poté se filtruje, zředí se chloroformem (20 ml) a promyje se vodným NaHCO₃. Vodná frakce se znovu extrahuje s 10% ethanolem v chloroformu (6 x 10 ml) a spojené organické frakce se suší (MgSO₄) a odpaří se. Chromatografií zbytku na silikagelu (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 95:5:0,5) se získá báze sloučeniny uvedené v názvu (92 mg).

¹H NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,5 - 1,7 (2H, m) , 1,8 - 2,0 (4H, m) , 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,6 - 2,7 (IH, m), 3,85 (2H, s), 4,17 (3H, s), 4,68 (2H, s), 6,89 (IH, s), 7,20 (IH, d), 8,13 (IH, s), 8,18 (IH, d), 8,54 (IH, d), 8,61 (IH, d).

Tento materiál, jako roztok v chloroformu 1:1 se zpracuje s 1M HCl v etheru (0,4 ml) a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje se a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (98 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 479 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 310

Dihydrochlorid (6-methoxy[1,5]naftyridin-4-yl)amidu 1-hydroxy-t-4-[(7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methyl-7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2fí-pyrido[3,2-b][1,4]-thiazin-6-karboxylát

Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-karboxylát (příklad 304b) (1,50 g, 4,95 mmol), tetramethyltin (1,71 ml, 12 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (0,84 g, 1,2 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se zahřívá na 120 °C po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu, promyje se ethylacetátem a odpaří se. Chromatografií • · • · ···· ·· ··· • · · · · · • ··· · ···· • 9 9 9 9 • · · ·

158 na silikagelu (10-50% ethylacetát/petrolether) se získá sloučenina uvedená v názvu (1,0 g, 85 %) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 239 (MH⁺) .

(b) 7-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-karboxylová kyselina

Vodný hydroxid sodný (2M, 2,5 ml, 5 mmol) se přidá pomalu k míchané suspenzi esteru (310a) (0,99 g, 4,16 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Směs, která pomalu přechází v čirý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin a poté se extrahuje s ethylacetátem. Vodná fáze, obsahující hustou sraženinu se okyselí na pH 2 a extrahuje se několikrát směsí ethylacetát/methanol. Extrakty se suší a po odpaření se získá produkt (0,87 g, 93 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 225 (MH⁺) .

(c) 6-Hydroxymethyl-7-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin

Tato sloučenina se připraví z kyseliny (301b) (0,87 g, 3,9 mmol) metodou příkladu 301c. Po neutralizaci se směs extrahuje několikrát s ethylacetátem. Extrakty se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (1:1 ethylacetát/hexan, poté ethylacetát) a získá se pevná látka (0,48 g, 59 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 211 (MH⁺) .

(d) 7-Methyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-karboxaldehyd

Roztok alkoholu (310c) (0,47 g, 2,2 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se míchá s oxidem manganičitým (2,8 g) při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu, promyje se směsí dichlormethan/methanol a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,34 g) , obsahující některý z odpovídajících methylhemiacetalů.

• fc ···· ·· ···· ·· · • fc · ··· ·«· ···· · ···· · ··· • ··· · · · · fcfc fcfc · • fcfcfc fcfcfcfc ···· ··· ·· ··· ·· ·

159

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 209 (MH⁺) .

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Aldehyd (310d) (0,13 g, 0,63 mmol) a amin (příklad 300e) (0,20 g, 0,63 mmol) v bezvodé směsi chloroform/dimethylformamid/methanol (10:5:1, 16 ml) se zahřívá s molekulovými síty 3Á na 100 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se přidá (triacetoxy)borohydrid sodný (0,60 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Směs se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným a zředí se dichlormethanem a vodou. Vodná fáze se extrahuje několikrát s 10% methanolem v dichlormethanu a spojené organické podíly se promyjí s vodou, suší se a odpaří. Chromatografií na silikagelu (5-8% methanol/dichlormethan) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,143 g, 45 %).

¹H NMR δ (CDC1₃) 1,9 - 2,2 (8H, m), 2,13 (3H, s) , 2,96 (1H, m) , 3,38 (2H, s), 3,99 (3H, s), 4,02 (2H, s), 7,06 (1H, d), 7,31 (1H, s) , 8,15 (1H, d) , 8,46 (1H, d), 8,62 (1H, d), 11,04 (1H, s)

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 509 (MH⁺) .

Volná báze v chloroformu se zpracuje 2 ekvivalenty 0,4 M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Odpařením rozpouštědla a triturací s etherem se získá dihydrochloridová sůl.

Příklad 311

Dihydrochlorid (6-methoxy[1,5]naftyridin-4-yl)amidu 1-hydroxy-t-4-[(7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin6-ylmethyl)amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methyl-7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-karboxylát ·♦ ···· • · • · · · · ···· · · · · • ··· · · · · · · · · ·

160 ......‘ ·*

Methyl-7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4]thiazin-6-karboxylát (příklad 304b) (2,00 g, 6,6 mmol), tetraethyltin (3,17 ml, 16 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (1,12 g, 1,6 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se zahřívá na 120 °C po dobu 24 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu, promyje se ethylacetátem a odpaří se. Chromatografií na silikagelu (2050% ethylacetát/petrolether) se získá směs 7-ethyl a 7-vinyl sloučenin (0,29 g). Tato směs se hydrogenuje ve směsi methanol/ethylacetát (2:1, 60 ml) přes 10% palladium na uhlí (60 mg) (0,101 MPa, teplota místnosti) po dobu 24 hodin. Filtrací a odpařením rozpouštědla se získá produkt (0,28 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 253 (MH⁺) .

(b) 7-Ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-karboxylová kyselina

Vodný hydroxid sodný (2M, 0,67 ml, 1,33 mmol) se přidá pomalu k míchané suspenzi esteru (311a) (0,28 g, 1,11 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a poté se přidá další hydroxid sodný (2M, 0,4 ml, 0,8 mmol). Směs se míchá dalších 8 hodin a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se na pH 3 a sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a po sušení se získá pevná látka (0,25 g, 95 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 239 (MH⁺) .

(c) 7-Ethyl-6-hydroxymethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin

Tato sloučenina se připraví z kyseliny (311b) (0,25 g,

1,05 mmol) metodou příkladu (310c). Chromatografií na silikagelu (ethylacetát) se získá alkohol (0,11 g, 47 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 225 (MH⁺) .

► 0 0 0 0

0

0 0 0 • · · · • · · 0 « 0 • · ··· · 0 0 0 •0 0 · · · 00000 0 0 0 0 0 0

161 (d) 7-Ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2/í-pyri do [3,2-Jb] [1,4] thiazin-6-karboxaldehyd

Roztok alkoholu (311c) (0,11 g, 0,49 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá s oxidem manganičitým (0,7 g) při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se filtruje přes křemelinu, promyje se směsí dichlormethan/methanol a po odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu (0,078 g) obsahující některý z odpovídajícího methylhemiacetalu.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 223 (MH⁺) .

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Aldehyd (311d) (0,078 g, 0,35 mmol) a amin (příklad (300e) (0,11 g, 0,35 mmol) ve směsi dimethylformamid/methanol/kyselina octová (10:10:1, 11,5 ml) se zahřívá na molekulových sítech 3Á na 80 °C po dobu 4 hodiny. Po ochlazení se přidá kyanborohydrid sodný (0,66 g, 1,05 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se alkalizuje hydrogenuhličitanem sodným, zředí se a extrahuje se několikrát směsí 10% methanolu v dichlormethanu. Spojené organické podíly se suší a odpaří. Chromatografii na silikagelu (2-10% methanol-dichlormethan) se získá báze sloučeniny uvedené v názvu (0,082 g, 45 %) .

^XH NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,25 (3H, t) , 1,68 (2H, q) , 1,88 (2H, d) , 1,97 (2H, d), 2,08 (2H, m), 2,65 (2H, q), 2,70 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,17 (3H, s), 7,24 (1H, d), 7,68 (1H, s), 8,18 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,62 (1H, d).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 523 (MH⁺) .

Volná báze ve směsi chloroform/methanol se zpracuje s 2 ekvivalenty 0,4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Odpařením rozpouštědla a triturací s etherem se získá dihydrochloridová sůl.

Příklad 312

9999

Dihydrochlorid (6-methoxy[1,5]naftyridin-4-yl)amidu 1-hydroxy- fc-4 - [ (6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4 -b][l, 4] thiazin-3-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

162

MeO(a) 4-Amino-3,6-dichlorpyridazin

Suspenze 3,4,6-trichlorpyridazinu (připravená metodou, kterou popsal B. Kasnar a kol., Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459) (10,0 g) v koncentrovaném vodném amoniaku (1 1) se zahřívá na 75 °C po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje na malý objem a extrahuje se několikrát s ethylacetátem. Extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu a získá se produkt (5,03 g).

(b) 3-Chlor-6-oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazin[3,4-b][l, 4]thiazin

K dobře míchané suspenzi hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 0,35 g, 8,5 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) se při 0 °C přidá methylmerkaptoacetát (0,70 ml, 7,9 mmol) .

Směs se míchá při této teplotě 20 minut a přidá se roztok aminu (312a) (1,29 g, 7,87 mmol) v dimethylformamidu (10 ml).

Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, poté se většina rozpouštědla odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí s vodou, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se. Chromatografií na silikagelu (0-2% methanol/dichlormethan) se získá produkt (0,21 g, 13 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 202/204 (MH⁺) .

(c) 6-Oxo-3-vinyl-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4“b][l,4]thiazin

Ke směsi pyridazinothiazinonu (312b) (0,15 g, 0,75 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(II)chloridu (84 mg, 0,12 mmol) a chloridu lithného (63 mg, 1,2 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) ·· ···· se přidá tributyl (vinyl) tin (0,36 ml, 1,2 mmol). Směs se zahřívá na 110-120 °C po dobu 16 hodin a poté se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, vodná fáze se extrahuje dále s ethylacetátem a spojené organické fáze se suší a odpaří. Chromatografií na silikagelu (0-3% methanol/dichlormethan) se získá produkt (45 mg, 31 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 194 (MH⁺) .

(d) 6-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyridazino[3,4-b][1,4]thiazin-3-karboxaldehyd

K suspenzi vinylové sloučeniny (312c) (0,6 g, 3,35 mmol) v 1,4-dioxanu (60 ml) se přidá oxid osmičelý (4% ve vodě, 2 ml, 0,335 mmol), jodistan sodný (1,43 g, 6,7 ml) a voda (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 7 hodin, poté se zředí s vodou a dichlormethanová fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s 10% methanolem v dichlormethanu a spojené organické fáze se suší a odpaří. Chromatografií na silikagelu (0-2% methanol/dichlormethan) se získá aldehyd (0,206 g), obsahující určité množství odpovídajícího methylhemiacetalu.

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Aldehyd (312d) (84 mg, 0,4 mmol) a amin (300e) (0,13 g,

0,4 mmol) ve směsi 1:1 methanol/chloroform (10 ml) se míchá s molekulovými síty 3Á při 65 °C po dobu 16 hodin. Ochlazená směs se zředí směsí 1:1 methanol/chloroform (20 ml) a přidá se přebytek (triacetoxy)borohydridu soného. Směs se míchá 5 dnů s periodickým přidáváním dalšího (triacetoxy)borohydridu sodného. Směs se poté zředí s chloroformem, filtruje se a odpaří na malý objem. Zbytek se alkalizuje s vodným uhličitanem sodným a extrahuje se čtyřikrát s 10% methanolem v chloroformu. Extrakty se suší a odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (2-10% methanol/dichlormethan) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (31 mg, 16%) .

» ····

9

999 ¹H NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,61 (2H, m) , 1,80 - 2,15 (6H, m) , 2,65 (ÍH, m), 3,70 (2H, s), 4,06 (2H, s), 4,17 (3H, s), 7,04 (ÍH,

s), 7,22 (1H, d), 8,18 (ÍH, d), 8,54 (ÍH, d), 8,62 (ÍH, d)

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 496 (MH⁺) .

Volná báze ve směsi chloroform/methanol se zpracuje s dvěma ekvivalety 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Odpařením rozpouštědla a triturací s etherem se získá dihydrochloridová sůl.

9999 ► 9 9

I · · · ·

9 9 9 9

9 999

164

Příklad 313

Dihydrochlorid [6- (2-methoxyethoxy) [1,5]naftyridin-4-yl]amidu 1 -hydroxy-fc-4-[3-oxo-3,4-dihydro-2íř-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 6- (2-Methoxyethoxy) [1,5]naftyridin-4-ylamin

Tato sloučenina se připraví v 42% výtěžku (1,9 g) ze sloučeniny příkladu (29a) podle postupu popsaném pro (29b) s 2-brommethyletherem jako alkylačním činidlem.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 220 (MH⁺) .

(b) 8-Brom-2-(2-methoxyethoxy)[l,5]naftyridin

Roztok (313a) (1,9 g, 8,7 mmol), síranu měďnatého (4,2 g,

26,1 mmol) a bromidu sodného (3,6 g, 34,8 mmol) v 9M kyselině sírové v methanolu (35 ml/18 ml) se zpracuje při 0 °C s roztokem dusitanu sodného (0,9 g, 13,1 mol) ve vodě (18 ml).

Teplota směsi se převede během 0,5 hodiny na teplotu místnosti a poté se zahřívá 0,5 hodiny na 40 °C. Směs se poté rozdělí mezi zředěný vodný roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Organický extrakt se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se • 00

·· 0000 • 0 0 • · 0 · 0

165 • 0 0

0 0 0 • · · · 0000 •000 chromatografuje na silikagelu eluováním s 0-5% ethylacetátem v dichlormethanu za získání oleje (1,1 g, 45 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 284 (MH⁺) .

(c) terc-Butylester {r-4-hydroxy-4-[6-(2-methoxyethoxy)[1,5]naftyridin-4-ylkarbamoyl]-c-cyklohexyl}karbamové kyseliny

Tato sloučenina se připraví v přibližně kvantitativním výtěžku (1,8 g) z (313b) podle postupu příkladu (300d).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 461 (MH⁺) .

(d) [6-(2-Methoxyethoxy)[1,5]naftyridin-4-yl]amid t-4-amino-l -hydroxy-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví z (313c) v 40% výtěžku (280 mg) zpracováním s kyselinou trifluoroctovou a následným zpracováním podle postupu příkladu (300e).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 361 (MH⁺) .

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (313d) a aldehydu (301d) reduktivní alkylaci s kyanborohydridem sodným podle postupu příkladu (357), za získání volné báze sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (62 mg, 29 %). δΗ (CDC1_3z 250MHz): 8,62 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,90 (1H, d), 4,65 (2H, m), 4,00 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,80 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,30 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,20 - 1,50 (8H, m).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 539 (MH⁺) .

Tato sloučenina se převede na sloučeninu uvedenou v názvu (70 mg) stejným postupem jako v příkladu 300.

Příklad 314 ·· ···· ··· »<·♦ · · · • ·*· · » ·«· · · · » • · · · · · · · · ··«« • · 9 · ···« ·♦·· ··» »· *·» ·· ·

166

Dihydrochlorid (2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-f]chinolin-10-yl) amidu 1 -hydroxy-1-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 7-Brom-2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylamin

Roztok 2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylaminu (32 g, 212 mmol) v dichlormethanu (11) se zpracuje s roztokem bromu (10,8 ml, 212 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě 0 °C. Poté se směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, obsahující malé množství siřičitanu sodného. Organický extrakt se suší a odpaří a získá se olej, který se chromatografuje na silikagelu eluováním s dichlormethanem a získá se olej (14,8 g, 30 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 231 (MH⁺) .

(b) 5-[(7-Brom-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamino)methylen] -2,2-dimethyl[1,3]dioxan-4,6-dion

Směs anilinu (314a) (14,8 g, 64,3 mmol), triethylorthoformiátu (12,7 ml, 77,2 mmol) a 2,2-dimethyl[l ,3]dioxan-4,6-dionu (Meldrumova kyselina) (11,1 g, 77,2 mmol) v ethanolu (70 ml) se zahřívá při zpětném toku. Po 1 hodině se směs nechá ochladit na teplotu místnosti, poté se filtruje, promyje se ethanolem a poté etherem a získá se bílá pevná látka (22,9 g,

%) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 385 (MH⁺) .

(c) 6-Brom-2,3-dihydro-7H- [1,4] dioxino [2,3-ť]chinolin-10-on

Enamin (314b) (22,9 g) se přidá po částech k refluxujícímu

Dowthermu A (45 ml) během 3 minut. Po dalších 3 minutách při teplotě zpětného toku se směs ochladí na teplotu místnosti.

·* 0000 · ·

000 < 0 0

0 00·« 000

Přidá se směs ethylacetát/hexan (10 ml/20 ml) a černá pevná látka se izoluje filtrací. Tento zbytek se rozpustí v horkém methanolu (400 ml) a filtruje se přes křemelinu. Přidá se voda (800 ml) a směs se uloží při 5 °C přes noc. Filtrací a sušením se získá světle žlutá pevná látka (10,3 g, 61 %).

167 ·* 999·

0 0 • · 000 • · 0 0 0 0

00« • 0 9

9 9

0 0 0 • 0 · 000« 0 0 0 «

MS (APď) m/z 281 [M-H]'.

(d) 2,3-Dihydro-7fí- [1,4] dioxino [2,3-f]chinolin-10-on

Suspenze (314c) (3,4 g, 12 mmol) ve směsi voda/dioxan (150 ml/80 ml) se zpracuje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného a poté se hydrogenuje na 10% palladiu na uhlí (1,5 g) po dobu 20 hodin. Směs se filtruje a poté se okyselí 5M vodný kyselinou chlorovodíkovou. Při koncentraci na cca 100 ml začne krystalizace. Směs se uloží při 5 °C přes noc. Filtrací a sušením se získá světle žlutá pevná látka (2,8 g, 100 %).

MS (APď) m/z 202 [M-H].

(e) 10-Brom-2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-f]chinolin

Směs (414d) (2,5 g) a oxybromidu fiosforečného (7,8 g) se zahřívá na 120 °C po dobu 0,75 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zpracuje s vodou, alkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se s ethylacetátem. Organický extrakt se suší a po odpaření se získá olej (475 mg, 14 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 268 (MH⁺) .

(f) terc-Butylester [4-(2,3-dihydro [1,4]dioxino [2,3-ť]chinolin-10-ylkarbamoyl)-r-4-hydroxy-c-cyklohexyl]karbamové kyseliny

Tato sloučenina se připraví v 25% výtěžku (0,2 g) z (314e) podle postupu příkladu (300d).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 444 (MH⁺) .

(g) (2,3-Dihydro[1,4]dioxino[2,3-f] chinolin-10-yl)amid t-4-amino-l-hydroxy-c-cyklohexankarboxylové kyseliny • · · · · «

I · · • · · ·

Tato sloučenina se připraví z karbamátu (314fj v 52% výtěžku (80 mg) zpracováním s kyselinou trifluoroctovou a poté zpracováním podle postupu příkladu (300e).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 344 (MH⁺) .

168 (h) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví z aminu (314g) a aldehydu (30ld) reduktivní alkylací s kyanborohydridem sodným podle postupu příkladu (357) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka (21 mg, 17 %).

5H (CD₃0D, 250MHz): 8,60 (ÍH, d), 8,50 (ÍH, d), 7,65 (ÍH, d), 7,50 (ÍH, d), 7,35 (ÍH, d), 7,05 (ÍH, d), 4,55 (2H, m), 4,42 (2H, m), 4,15 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,62 (ÍH, m), 2,20 - 1,50 (8H, m) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 522 (MH⁺) .

Tato sloučenina se převede na sloučeninu uvedenou v názvu (18 mg) stejným postupem jako v příkladu (300).

Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny následujících příkladů se připraví z aminu (300e) a vhodného karboxaldehydu analogickými metodami jak jsou uvedeny v příkladu (300f).

Příklad	: Způsob přípravy (aldehyd)	sůl j B Dihydrochlorid i A Ilydrocliloiid R Trihydrochlorid f i	R
320	a	B	4-Fluoro-lH-benzoimidazol-2-yl xP
321		B	2,3-Díhydro-benzo[l,4]dioxin-6-yl OQ

• ·

169 • · ···· ·· • · · · • · · · · • · · · • · ·

322	(Příklad 9e)	B	7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]thiazin- 5alr
323	(Příklad 32d)	B	[l,2,3]thiadiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl XO
324	b	B	7-Fluoro-2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-yl XO
325	(Příklad 19d)	B	2,3-Dihydro-£l,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl XO
326	c	B	2,3-Djhydro-lH-pyrido[2,3-b][l,4]thiazin-7-yl xó
327	(mesylát 6b)	B	Benzo[l,2,3]thiadiazol-5-yl XO
328	d	B	3,4-Dihydro-2H-benzo[l,4]dnazÍn-6-yl OŮ
329	(Příklad 20e)	B	2,3-Dihydro-[l,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-yl XO
330	e	B	3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-yl
331	f	R	3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-6-y Oó
332	g	A	5,6,7,8-Tetrahydro[l,8]naňyridin-2-yl

• · · · · · • · · • · · ·

170

333	h	B	3-Thia-1,2,5-ttiaza-inden-6-yl
334	cis-isomer i	B	3 -Oxo-3,4-dih.ydro-2H-benzo[ 1,4]thiazin-6-yl xxy
335	(Příklad 25b)	B	Benzoťhiazol-5-yl Ό3
336	j	B	2-Methyl-thíazolo[5,4-b]pyridin-6-yl
			XXX“·
337	(Příklad 16d)	B	Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl XX> s
338	k	B	2-Methyl-benzothiazol-5-yl XX?~“·
339	1	B	4-Oxo-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimídin-2-yl Zo
340	m	B	5-Ammo-2,3-dihydro-[l ,4] dioxino[2,3 -cjpyridin- 7-yI nh2
341	n	B	Thiazolo[4,5-b]pyridin-5-yl X»
342	o	B	8-Chloro-2,3-dihydro-[l)43dioxino[2)3-c]pyridm- 7-yl xio
343	P		6,7-Dihydro-[l,4]dioxino[2,3-d]pyrimidin-2-yl Ν'·^λ0Χ

• · • · · · • · · · • · • · · · ř · β

171 a Připravena z 4-fluor-lH-benzimidazol-2-karboxaldehydu, který se připravil z 3-fluorbenzen-l,2-diaminu reakcí s kyselinou glykolovou a následnou oxidací s oxidem manganičitým b 7-Fluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karboxaldehyd se připravil z 6-fluor-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxinu [V. Daukas a kol., Chemija, 1999, 10(1), 59] reakcí dichlormethylmethyletheru a chloridu titaničitého - viz příklad 213.

c Připravena reakcí esteru (13b) s lithiumaluminiumhydridem a následnou oxidací s oxidem manganičitým za získání karboxaldehydu d Připravena reakcí methylesteru 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]thiazin-6-karboxylové kyseliny s lithiumaluminiumhydridem a následnou oxidací s oxidem manganičitým za získání karboxaldehydu e Připravena reakcí esteru (301a) s lithiumaluminumhydridem a následnou oxidací s oxidem manganičitým za získání karboxaldehydu f Připravena reakcí (305e) s lithiumaluminimhydridem a následnou oxidací s oxidem manganičitým za získání karboxaldehydu g 5,6,7,8-Tetrahydro[l, 8]naftyridin-2-karboxaldehyd připravený podle postupu WO 98/08840 h Připravena z [l,2,3]thiadiazolo[5,4~b]pyridin-6-karboxaldehydu, samotný se připraví z (302b) reakcí s benzylmerkaptanem sodným v dioxanu, zahříváním v anhydridu kyseliny octové za vzniku acetoxymethylpyridinu, redukcí nitroskupiny s železem v kyselině octové při 60 °C, reakcí s dusitanem sodným ve studené zředěné kyselině chlorovodíkové za vzniku thiadiazolového kruhu a oxidací vzniklého alkoholu s oxidem manganičitým.

i Připravena z terc-butylesteru (4-karbamoyl-r-4-hydroxy-fc-cyklohexyl)karbamové kyseliny (viz příklad 300c - rychleji

172 ·· ···· ·· ··«· «9 • · · · · · φ • · ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 999 99999

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 · vycházející izomer) metodou příkladu (300d-f) j Karboxaldehyd se připraví zahříváním aminu (16a) ve směsi anhydrid kyseliny octové/kyselina octová/octan sodný za získání 2-methylthiazolů, načež následuje redukce esteru s lithiumaluminiumhydridem při -30 °C a oxidace s oxidem mangani či tým k Karboxaldehyd se připraví ze zinečnaté soli ethylesteru 4-merkapto-3-nitrobenzoové kyseliny v anhydridu kyseliny octové a následnou redukcí esteru s lithiumaluminiumhydridem při teplotě -30 °C a následnou oxidací s oxidem manganičitým.

Připravena reakcí aminu (300e) s 2-chlormethylpyrimido[l,2-a]pyrimidin-4-onem v DMF obsahujícím bezvodý uhličitan draselný (metodou příkladu 26).

m Připravena z příkladu (19c) nitrací, oxidací oxidem manganatým za získání 8-nitro-2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-karbaldehydu, reduktivní alkylací s aminem (300e) podle metody příkladu (300f) a nakonec hydrogenací nitroskupiny na aminoskupinu za získání volné báze sloučeniny uvedené v názvu, n Připravena z příkladu (304a) reakcí se sodnou solí ethylesteru 3-merkaptopropionové kyseliny za neočekávaného získání methylesteru 6-amino-3-brom-5-merkaptopyridin-2karboxylové kyseliny, následnou cyklizací s kyselinou mravenčí při 100 °C za získání thiazolopyridinu, který se debromuje hydrogenací (Pd/C v ethanolu). Zpracováním esteru s LiAlH₄ v THF se získá thiazolo[4,5-b]pyridin-5-karboxaldehyd, který se konvertuje na příklad (341).

o Připravena z 5-benzyloxy-2-hydroxymethyl-lH-pyridin-4-onu (T. Teitei, Aust. J. Chem., 1983, 36 (11), 2307) chlorací s N-chlorsukcinimidem v kyselině octové za získání 5-benzyloxy-3-ch1or-2-hydroxymethyl-1 H-pyridin-4-onu, následnou hydrogenací za odstranění benzylové skupiny a reakcí s 1,2-dibromethanem a uhličitanem draselným za vzniku (8-chlor-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl)methanolu a • · • · · ·

173 následnou oxidací s oxidem manganičitým za vzniku 8-chlor-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-karboxaldehydu a následnou reduktivní alkylací s aminem (300e) podle metody příkladu (300f) za získání volné báze sloučeniny uvedené v názvu p Připravena z 5-benzyloxy-2-hydoxymethyl-3H-pyrimidin-4-onu (A. Harris, Aust. J. Chem., 1976, 29, 1335) hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny a cyklizací s dibromethanem za získání (6,7-dihydro[l, 4]dioxino[2,3-d|pyrimidin-2-yl) methanolu a následnou oxidací s oxidem manganatým za vzniku 6,7-dihydro[l,4]dioxino[2,3-dJpyrimidin-2-karbaldehydu a reduktivní alkylací s aminem (300e) podle metody příkladu (300fj

Příklad 350

Dihydrochlorid (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-ylamidu (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4- [ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b] [1,4] thiazin6-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny a dihydrochlorid (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4-ylamidu (1R,3R, 4R)-3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-21í-pyrido[3,2-b] [1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) Methylester (1R,3S,4S)- a (1S,3R,4R)-4-terc-butoxykarbonyl amino-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví v podstatě jak popsal K. Krajewski a kol., Tetrahedron: Asymetry 10 (1999) 4591-4598 a • · • · ···· ·· ··«· ·· • · · · · · · • · · · · · · · · · «·· · · · · * # · ····· • ··· · · · · obsahuje okolo 20 % 3-terc-butoxykarbonylamino-4-hydroxy-regioizomeru.

Část se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexanethylacetát 2:1) a rekrystálizuje se ze směsi etheru a pentanu a získají se krystaly, které rentgenovým zářením potvrzují konfiguraci uvedenou shora.

(b) Methylester (1S,3S,4S)- a (IR,3R,4R)-4-fcerc-butoxykarbony 1 amino-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

Surový ester (350a) (21,19 g) v suchém methanolu (200 ml) se zpracuje s 25% methoxidem sodným v methanolu (33,5 ml) a zahřívá se na 70 °C po dobu 3 dnů. Směs se poté ochladí v ledu, neutralizuje se s 2N kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se do sucha. Přidá se voda a vzniklá pevná látka se sebere, promyje se vodou a po vysušení se získá produkt (8,0 g). Extrakcí vodné frakce s dichlormethanem a následnou chromatografií na silikagelu (2% methanol-dichlormethan) se získá dalších 4,3 g méně čistého materiálu.

(c) (1S,3S,4S)- a (IR,3R,4R)-terc-Butoxykarbonylamino-3-hydroxycak1ohexankarboxylová kyselina

Ester (350b) (3,4 g) v dioxanu (100 ml) a vodě (5 ml) se zpracuje s 2N hydroxidem sodným (6,6 ml) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se okyselí s 2N kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se na čtvrtinu objemu, extrahuje se 5x s ethylacetátem, promyje se trochou vody, suší se (síran sodný) a po odpaření se získá produkt jako pěna (2,4 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 258 (M-H~) .

(d) terc-Butylester ((1S,4S,5S)- a (1R,4R,5R)-7-oxo-6-oxabicyklo[3,2 , l]okt-4 -yl) karbamové kyseliny

Karboxylová kyselina (350c) (2,6 g) v suchém dichlormethanu (50 ml) se zpracuje s triethylaminem (1,01 g) a hydrochloridem l-[3- (dimethylamino)propyl]-3-ethylkabodiimidu • · ·

175 (2,11 g) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Produkt se odpaří do sucha, přidá se voda a hydrogenuhličitan sodný a roztok se extrahuje s dichlormethanem a suší se (síran sodný). Směs se poté chromatografuje na silikagelu (0,5-2% methanol-dichlormethan) a získá se bílá pevná látka (0,90 g). Vmax 1,780 cm'¹.

(e) terc-Butylester (1S,2S,4S) a (IR,2R,4R)-4-karbamoyl-2-hydroxycyklohexyl)karbamové kyseliny

Lakton (350d) (3,14 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) se zpracuje s 32% amoniakem ve vodě (100 ml) a směs se míchá přes noc a po odpaření do sucha se získá pevná látka (3,25 g).

MS (-ve iontový elektrosprej) m/z 257 (M-H“) .

(f) [(1S,2S,4S)- a (1R,2R,4R)-2-Hydroxy-4-(6-methoxy[1,5]naftyridin-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamová kyselina

Směs amidu (350e) (0,215 g), uhličitanu česného (0,344 g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (16,3 mg) a rac-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (32,6 mg) v suchém dioxanu (9 ml) se pod argonem sonifikuje po dobu 10 minut, přidá se 6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-ylester 1,1-trifluormethansulfonové kyseliny (lb) (0,27 g) a směs se míchá a zahřívá na 80-85 °C pod argonem po dobu 24 hodin. Směs se ochladí, filtruje a filtrát se odpaří a chromatografuje se na silikagelu, eluováním s chloroformem, poté s 1-2% methanolem v dichlormethanu a získá se pevná látka (0,21 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 417 (MH⁺) .

(g) (6-Methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid (1S,3S,4S)- a (1R,3R,4R)-4-amino-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny Karbamát (350f) (0,21 g) v dichlormethanu (10 ml) se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (10 ml) po dobu 2 hodin a odpaří se. Přidá se roztok uhličitanu sodného a roztok se φφ · φ φφ φ φ φφφφ φ · · φφφ φφφ φφφφ φ · ·φφ · φφφ • φφφ · · φ φ ΦΦΦΦΦ φ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφφ φφ φ

176 extrahuje (5χ) s 10% methanolem v chloroformu, suší se (síran sodný) a odpaří se a získá se bílá pevná látka (0,148 g) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 317 (MH⁺) .

(h) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxyldehydu (301d) (45 mg) a aminu (350g) (70 mg) v chloroformu (5 ml) a methanolu (5 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin, ochladí se, zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (300 mg) a zahřívá se na 40 °C přes noc. Směs se ochladí, zředí se chloroformem a methanolem, filtruje se a odpaří. Zbytek se zpracuje s vodným uhličitanem sodným a extrahuje se (3x) směsí 10% methanolchloroform a spojené organické frakce se suší (Na₂SO₄) , odpaří a chromatografií na silikagelu směsí 2-10% methanol se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (80 mg).

¹H NMR δ (250 MHz, CDC1₃/CD₃OD) 1,2 - 1,8 (3H, m) , 2,15 (2H, m) ,

2,35 (ÍH, m), 2,5 (ÍH, m), 2,72 (ÍH, m), 3,49 (2H, s), 3,55 (ÍH, m), 3,80 (ÍH, d), 3,95 (ÍH, d), 4,17 (3H, s), 6,96 (ÍH,

d), 7,23 (ÍH, d), 7,62 (ÍH, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (ÍH, d),

8,65 (ÍH, d).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺) .

Volná báze ve směsi chloroform/methanol (1:1) se zpracuje s 4M HCI v dioxanu (0,5 ml) a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se a po vysušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (87 mg). Racemická volná báze se podrobí preparativní HPLC [Chiralpak AD 250 mm x 20 mm vnitřní průměr; velikost částic 10 mikronů; eluent: n-hexanethanol (oba s 0,1% DEA), 70:30 objem/objem; průtoková rychlost 15,0 ml^-1] a získá se rychleji eluující jednotlivý enantiomer [retenční čas 13,4 min] a pomaleji eluující jednotlivý enantiomer [retenční čas 16,9 min], v obou případech 100% e.e.

·· 4 4 44 ·· • 44 4 • 444

Příklad 351

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l , 4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

177

(a) (IR, 4S,5R) -4-Brom-6-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-7-on (R)-Cyklohex-3-enkarboxylová kyselina (2,30 g, 18,2 mmol) ([a]_D = +63,3 ° (c=l, CHC1₃) = 88,2% e.e., rozpuštěná podle metody Schwartz a kol., J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)) reaguje s trimethylsilylbromidem a DMSO (metodou, kterou popsal Iwata a kol., Heterocycles., 31, 987 (1990)) a získá se bílá pevná látka (2,13 g, 10,4 mmol, 57 %);

^XH NMR δ (400 MHz, CDCI3) 1,68 (ÍH, dddd), 1,86 (ÍH, d), 1,98 2,02 (ÍH, m), 2,20 (ÍH, dddd), 2,42 (ÍH, ddd), 2,50 - 2,56 (ÍH, m), 2,73 (ÍH, široký s), 4,15 (ÍH, dd), 4,91 (ÍH, d).

(b) Amid (1R,3R,4S)-4-brom-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (IR,4S,5R)-4-brom-6-oxabicyklo[3,2,1]oktan-7-on (351a) (2,13 g, 10,4 mmol) se přenese do THF (20 ml) a zpracuje se s .880 amoniaku (5,3 ml) při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin a za míchání. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bílá pevná látka v kvantitativním výtěžku; [a]_D = +40,6 ⁰ (c=l,

MeOH).

^XH NMR δ (400M MHz; CD₃OD) 1,63 (ÍH, dd), 1,73 - 1,80 (ÍH, m) , 1,85 - 2,03 (3H, m), 2,16 - 2,21 (ÍH, m), 2,36 (ÍH, tt), 3,54 (1H, dt), 4,55 (ÍH, bs).

·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · · · · · • · ·· · · · · · · 0·· • · 0 · 0 000 00000

000 00·· (c) Amid (1R,3R,4R)-4-azido-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

Amid (1R,3R,4R)-4-brom-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (351b) (2,31 g, 10,4 mmol) se zpracuje s azidem sodným (1,35 g, 20,8 mmol) v DMF (100 ml) při teplotě 60 °C po dobu 15,5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, DCMtMeOH 0-10%) a získá se bílá pevná látka (1,09 g, 5,93 mmol, 57 %) ; [a]_D = 15,5 ⁰ (c=l, MeOH) .

*Η NMR δ (400 MHz; CD₃OD) 1,30 (IH, dq), 1,42 - 1,56 (2H, m) ,

1.83 (IH, dt), 1,99 - 2,08 (2H, m), 2,30 (IH, tt), 3,16 (IH, ddd), 3,41 (IH, ddd).

(d) Acetátová sůl amidu (1R,3R,4R)-4-amino-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

K amidu (1R,3R,4R)-4-azido-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (351c) (765 mg, 4,15 mmol) ve směsi MeOH/AcOH (9:1, ml) se přidá Pd/C (10%, 300 mg) a směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem po dobu 22 hodin. Po skončení reakce se směs filtruje přes Celit®, filtrační polštářek se promyje s MeOH a spojené organické roztoky se koncentruji ve vakuu a získá se bílá pevná látka v kvantitativním výtěžku.

^ΧΗ NMR δ (400 MHz ; CD₃0D) 1,42 - 1,59 (3H, m) , 1,87 - 1,92 (IH, m), 1,92 (3H, s), 2,07 - 2,14 (2H, m), 2,37 (IH, tt),

2.84 (IH, dt), 3,50 (IH, dt).

(e) terc-Butylester ((1R,2R,4R)-4-karbamoyl-2-hydroxycyklohexyl)karbamové kyseliny

Acetátová sůl amidu (351d) (905 mg, 4,15 mmol) se zpracuje s Ν,Ν-diizopropylethylaminem (868 μΐ, 4,98 mmol) a di-terc-butyldikarbonátem (1,08 g, 4,98 mmol) v dioxanu (30 ml) a MeOH (50 ml) po dobu 16 hodin. Poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, ·· ·» ···· ·· · • · « · · · · · · • ··· · · ··· · ··· ♦ · · · · · · « · ···· • ·· Λ · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·

179

DCM:MeOH 0-10%) a získá se bílá pevná látka (804 mg, 3,11 mmol, 75 %) ; [a]_D = -17,0 ° c=l, MeOH).

^XH NMR δ (400 MHz; CD₃OD) 1,18 - 1,32 (1H, m) , 1,44 (9H, s) , 1,43 - 1,55 (2H, m) , 1,81 (1H, bd), 1,98 (1H, bd) , 2,09 (1H, bd), 2,29 (1H, tt), 3,22 (1H, dt), 3,33 (1H, dt).

(f) terč-Butylester [(1R,2R,4R)-2-hydroxy-4-(6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-ylkarbamoyl) cyklohexyl]karbamové kyseliny

Amid (351e) (671 mg, 2,60 mmol) reaguje s triflátesterem (lb) (801 mg, 2,60 mmol) podle postupu příkladu (350g), ale reakce se provede při 60 °C a získá se bílá pevná látka (889 mg, 2,13 mmol, 82 %);

NMR δ (400 MHz; CD₃OD) 1,34 - 1,50 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,62 - 1,71 (2H, m) , 2,04 - 2,12 (2H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m),

2,70 - 2,78 (1H, m) , 3,27 - 3,34 (1H, m), 3,45 - 3,51 (1H, m),

4,15 (3H, s), 7,24 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,60 (1H, d) ;

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 417 (MH⁺, 100 %) .

(g) (6-Methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) cklohexyl]amid (1R,3R,4R)“amino-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

Karbamát (351f) (860 mg, 2,06 mmol) v DCM (30 ml) se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (10 ml). Po 35 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, DCM:MeOH/NH₃ (2M) (0-15%) a získá se bílá pevná látka (624 mg, 1,97 mmol, 95 %) ; [a]_D = -0,8 ° (c=l, MeOH).

ΤΗ NMR δ	(400 MHz; CD3OD)	1,30 - 1,41	(1H,	m) , 1,57 - 1,70	(2H,
m) , 1,99	-2,10 (2H, m),	2,25 - 2,31	(1H,	m) , 2,53 - 2,59	(1H,
m) , 2,76	-2,84 (1H, m),	3,30 - 3,36	(1H,	m) , 4,17 (3H, s)	f
7,26 (1H,	d) , 8,19 (1H,	d) , 8,49 (1H,	d) ,	8,61 (1H, d);

MS (+ve iontový elektrosprej) 317 (MH, 100 %).

·· 99*9 9 9 99 99

9 9 9 9 9

9999 9 9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 9 99 99 9

180 (h) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (351g) (0,664 mmol) pod argonem v MeOH (21 ml) a DMF (21 ml) se zpracuje s karboxaldehydem (301d) (0,664 μιηοΐ) a 3Á molekulovými síty (1 g) a poté AcOH (2,1 ml). Po 20 minutách se přidá kyanborohydrid sodný (83 mg, 1,33 mmol). Jakmile je reakce kompletní, směs se adsorbuje na patronu SCX, promyje se MeOH, eluuje se směsí MeOH/NH₃ (2M) a z příslušných frakcí se odstraní rozpouštědlo ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, DCM:MeOH/NH₃ (2M) 0-12 %) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (72% výtěžek);

^XH NMR Ó (400 MHz; CDC1₃/CD₃OD) 1,23 - 1,33 (1H, m) , 1,58 - 1,74 (2H, m), 2,10 - 2,22 (2H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m), 2,43 - 2,50 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,46 - 3,53 (1H, m), 3,48 (2H, s),

3,78, 3,95 (2H, ABq), 4,14 (3H, s), 6,93 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,64 (1H, d);

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺, 100 %) .

Analytická HPLC [Chiralpak AD 250 mm x 20 mm vnitřní průměr; velikost částic 10 mikronů; eluent: n-hexan-ethanol (oba s 0,1% DEA) , 25:75 objem/objem; průtoková rychlost 1,2 ml¹] indikovala, že tento materiál má ee 69 % s rychleji eluujícím jednotlivým enantiomerem [retenční čas 34,2 minut], což je minoritní složka vzhledem k pomaleji eluujícímu jednotlivému enantiomerů [retenční doba 50,9 min.].

Tento materiál, jako roztok DCM/MeOH 1:1 se zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,5 ml), odpaří se do sucha a poté se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 352

Dihydrochlorid (6-me thoxyfl, 5]naf tyridin-4-yl) amidu (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny ·· 000« 0« 0000 *· 0 0 0 0 000 000

000 0 0 000 0 0 0 * * *00* *00* 000

000 0000

181

(a) (1S, 4R,5S) -4-Brom-6-oxabicyklo[3.2. l]oktan-7-on (S)-Cyklohex-3-enkarboxylová kyselina (1,98 g, 15,7 mmol) ([oc]d = -92,7 ° (c=l, CHCI3) = 97,5 % e.e. , rozpuštěná podle metody Schwartz a kol., »7. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)) reaguje s trimethylsilylbromidem (4,10 ml, 31,3 mmol), DMSO (2,23 ml, 31,3 mmol) a N,N-diizopropylethylaminem (4,45 ml,

31,3 mmol) (modifikací metody, kterou popsal Iwata a kol., Heterocycles., 31, 987 (1990)) a získá se bílá pevná látka (2,91 g, 14,2 mmol, 90 %) ; [a]_D = -68,3 ⁰ (c=l, CHC1₃) .

¹H NMR δ (400 MHz, CDC1₃) 1,68 (ÍH, dddd), 1,86 (ÍH, d), 1,97 2,06 (ÍH, m), 2,20 (ÍH, dddd), 2,42 (ÍH, ddd), 2,50 - 2,57 (ÍH, m), 2,73 (ÍH, široký s), 4,16 (ÍH, dd), 4,92 (ÍH, d).

(b) Amid (1S,3S,4R)-4-brom-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (1S,4R,5S)-4-Brom-6-oxabicyklo[3,2,l]oktan-7-on (352a) (2,88 g, 14,0 mmol) se přenese do THF (27 ml) a zpracuje se s .880 amoniakem (7,1 ml) při teplotě 20 °C po dobu 24 hodin a za míchání. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se bílá pevná látka v kvantitativním výtěžku; [<x]d = -55,4 ⁰ (c=l,

MeOH).

¹H NMR δ (400M MHz; CD₃OD) 1,64 (ÍH, dd) , 1,74-1,82 (ÍH, m) , 1,85-2,05 (3H, m), 2,13-2,22 (ÍH, m), 2,37 (ÍH, tt), 3,53 (ÍH, dt), 4,55 (ÍH, bs).

(c) Amid (1S,3S,4S)-4-azido-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

Amid (1S,3S,4S)-4-brom-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (352b) (3,11 g, 14,0 mmol) se zpracuje s azidem ·· ·«·· ·· ···· ·« ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 999 9 9 9 9 • · 9 * · · · · · ·· · «

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 9

182 sodným (1,82 g, 28,0 mmol) v DMF (140 ml) při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, DCM:MeOH/NH₃ (2N) 05%) a získá se bílá pevná látka (1,30 g, 7,0 mmol, 50 %) ; [a]_D + 17,7 ° (c=l, MeOH).

^XH NMR δ (400 MHz; CD₃0D) 1,30 (ÍH, dq), 1,44-1,57 (2H, m),

1,82 (ÍH, dt), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,30 (ÍH, tt), 3,16 (ÍH, ddd), 3,41 (ÍH, ddd).

(d) Amid (1S,3S,4S)-4-amino-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

K amidu (1S,3S,4S)-4-azido-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (352c) (760 mg, 4,13 mmol) v MeOH (30 ml) se přidá

Pd/C (10%, 500 mg) a směs se hydrogenuje pod atmosférickým tlakem po dobu 18 hodin. Po skončení reakce se směs filtruje přes Celit®, filtrační polštářek se promyje s MeOH a spojené organické roztoky se koncentrují ve vakuu a získá se bílá pevná látka v kvantitativním výtěžku.

¹H NMR δ (400 MHz; CD₃OD) 1,22 (ÍH, dq), 1,4 - 1,54 (2H, m) , 1,76 - 1,83 (ÍH, m), 1,89 - 1,96 (ÍH, m), 1,99 - 2,07 (ÍH, m) , 2,32 (ÍH, tt), 2,47 (ÍH, dt), 3,19 (ÍH, dt).

(e) terc-Butylester ((1S,2S,4S)-4-karbamoyl-2-hydroxycyklohexyl)karbamové kyseliny

Amid (352d) (653 mg, 4,13 mmol) se zpracuje s di-terc-butyldikarbonátem (1,08 g, 4,95 mmol) v dioxanu (30 ml) a MeOH (50 ml) po dobu 16 hodin. Poté se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, DCM:MeOH 5-10%) a získá se bílá pevná látka (890 mg, 3,45 mmol, 84 %) ; [a]_D = +17,0 ° c=l, MeOH).

^XH NMR δ (400 MHz; CD₃OD) 1,21 - 1,31 (ÍH, m), 1,44 (9H, s), 1,43 - 1,56 (2H, m), 1,81 (ÍH, bd), 1,98 (ÍH, bd), 2,09 (ÍH, ·· «··<

► · · • ··· bd), 2,29 (1H, tt), 3,21 (1H, dt), 3,34 (1H, dt).

183 (f) fcerc-Butylester [(1S,2S,4S) -2-hydroxy-4-(6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-ylkarbamoyl) cyklohexyl]karbamové kyseliny

Karbamát (352e) (400 mg, 1,55 mmol) reaguje s triflátesterem (lb) (477 mg, 1,55 mmol) podle postupu příkladu (350f) a získá se bílá pevná látka (400 mg, 0,960 mmol, 62 %) ;

^XH NMR δ (400 MHz; CD₃OD) 1,34 - 1,50 (1H, m) , 1,46 (9H, s) ,

1,60 - 1,71 (2H, m), 2,04 - 2,12 (2H, m), 2,32 - 2,38 (1H, m), 2,75 (1H, bt), 3,27 - 3,34 (1H, m), 3,42 - 3,51 (1H, m), 4,16 (3H, s) , 7,26 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,61 (1H, d) ;

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 417 (MH⁺, 100 %) .

(g) (6-Methoxy[l ,5]naf tyr idin-4-yl) cklohexyl]amid (1S,3S,4S)-amino-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny

Amid (352f) (691 mg, 1,606 mmol) v DCM (30 ml) se zpracuje kyselinou trifluoroctovou (20 ml). Po 35 minutách se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (silikagel, DCM:MeOH/NH₃ (2M) 5%) a získá se bílá pevná látka (376 mg, 1,19 mmol, 72 %) ; [a]_D = +0,5 ° (c=l, MeOH).

¹H NMR δ (400 MHz; CD₃OD) 1,33 - 1,46 (1H, m) , 1,59 - 1,71 (2H,

m), 2,00 - 2,12 (2H, m), 2,27 - 2,32 (1H, m), 2,57 - 2,65 (1H,

m), 2,76 - 2,84 (1H, m), 3,32 - 3,40 (1H, m), 4,17 (3H, s),

7,27 (1H, d), 8,19 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,61 (1H, d); MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 317 (MH, 100 %) .

(h) Sloučenina uvedená v názvu

Tato sloučenina se připraví metodou příkladu (351h) v 0,657 mmol škále z amidu (352g) a aldehydu (301d) za získání báze sloučeniny uvedené v názvu v 53% výtěžku;

·« ·«*· ·» ··»· ·· 9

9 9 9 9 9 ··· • ··· · 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 9

184 ^ΧΗ NMR δ (400 MHz; CDC1₃) 1,29 - 1,41 (1H, m) , 1,6 - 1,8 (2H, m), 2,15 (1H, bd), 2,24 (1H, bd), 2,41 (1H, bd), 2,49-2,63 (2H, m), 3,40, 3,44 (2H, ABq), 3,58 (1H, m), 3,85 (1H, d),

4,05 (1H, d), 4,10 (3H, s), 4,5 (1H, b) 6,91 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,54 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,67 (1H, d), 9,49 (1H, s) ;

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺, 100 %) .

Analytická HPLC [Chiralpak AD 250 mm x 20 mm vnitřní průměr; velikost částic 10 mikronů; eluent: n-hexan-ethanol (oba s 0,1% DEA), 25:75 objem/objem; průtoková rychlost 1,2 ml^-1] indikovala, že tento materiál má ee 89,6 % s rychleji eluujícím jednotlivým enantiomerem [retenční čas 33,5 minut], což je majoritní složka vzhledem k pomaleji eluujíčímu jednotlivému enantiomerů [retenční doba 50,9 min.].

Tento materiál, jako roztok DCM/MeOH 1:1 se zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,5 ml), odpaří se do sucha a poté se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 353 (6-Methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amid (1S,3S,4S) -4-[ (7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny a dihydrochlorid (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amidu (IR, 3R, 4R) -4-[ (7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2Jř-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-3-hy droxycyklohexankarboxylové kyseliny

• ·· 0000 • · 0 • ·· 0 e 00 • · · · • · · ····· • •00 0« 0

185 (a) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (306e) (54 mg) a racemického aminu (350 mg) (74 mg) v chloroformu (3 ml)/methanolu (3ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí se a zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (149 mg). Směs se míchá přes noc, poté se zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje se vodným NaHCO3. Vodná fáze se znovu extrahuje s 10% methanolem v dichlormethanu a spojené organické frakce se suší (MgSO₄) a odpaří. Chromatografií zbytku (CH₂Cl₂:MeOH 90:10) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (23 mg). ²Η NMR δ (DMSO) 1,11 - 1,56 (3H, m), 1,91 - 2,32 (4H, m), 2,7 2,9 (1H, m), 3,55 (2H, s), 3,7 - 4,1 (3H, m), 4,12 (3H, s), 4,75 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,9 (1H, s), 8,2 (1H, d), 8,4 (1H,

d), 8,7 (1H, d), 9,7 (1H, s), 11,10 (1H, s)

Tento materiál jako roztok ve směsi dichlormethan:methanol se zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,10 ml) a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje pod etherem, filtruje se a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (25 mg).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 529 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 354

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-[ (7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-ylmethyl) ami no] cyklohexankarboxylové kyseliny a dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu (1R,3R,4R)-3 -hydroxy-4 -[ (7 -f luor-3-oxo-3,4 -dihydro-2Jí-pyrido[3,2 -b][l, 4] thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

186 • · ·

• · · ·

Směs karboxaldehydu (308f) (41 mg) a aminu (350g) (60 mg) ve směsi chloroform (1,5 ml)/methanol (1,5 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí se s zpracuje se triacetoxyborohydridem sodným (143 mg). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti, filtruje se a zředí se chloroformem (20 ml) a promyje se vodným NaHCO3. Vodná frakce se znovu extrahuje s 10% ethanolem v chloroformu (2 x 10 ml) a spojené organické frakce se suší (MgSO₄) a odpaří.

Chromatografií zbytku na silikagelu (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 95 :5 : 0,5) se získá báze sloučeniny uvedené v názvu (80 mg).

^ΧΗ NMR δ (CDC1₃) 1,3 - 1,5 (ÍH, m) , 1,6 - 1,8 (2H, m) , 2,13 (ÍH, široký d), 2,26 (ÍH, široký d), 2,41 (ÍH, široký d), 2,45 - 2,6 (2H, m), 3,44 (2H, s), 3,55 - 3,65 (ÍH, m), 3,93 (ÍH, d) , 4,05-4,15 (4H, m včetně 3H, s při δ 4,09), 7,14 (ÍH, d), 7,32 (ÍH, d), 8,21 (ÍH, d), 8,48 (ÍH, d), 8,68 (ÍH, d), 9,48 (ÍH, s).

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform:ethanol 1:1 se zpracuje s 1M HCI v etheru (0,4 ml) a po odpaření do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (89 mg).

MS (+ve elektrosprej) m/z 513 (MH⁺, 100 %) .

Příklad 355

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l ,4]oxazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny a dihydrochlorid (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amidu (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3, 4-b][l, 4]oxazin-7—ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

187 ·· ···· ·· 0 0 0 0 0 0 0 • · · ··· · · · ···· · 0··· 0 000 • 000 0 000 00000

000 0000 0000 ··· 00 000 00 0

Směs karboxaldehydu (309j) (34 mg) a aminu (350 g) (60 mg) ve směsi chloroform (1,5 ml)/methanol (1,5 ml) s molekulovými síty 3Á se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, ochladí se a zpracuje se s triacetoxyborohydridem sodným (143 mg). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a 2 hodiny při 45 °C, poté se směs filtruje, zředí se chloroformem (20 ml) a promyje se vodným NaHC03. Vodná frakce se znovu extrahuje s 10% ethanolem v chloroformu (3 x 10 ml) a spojené organické fáze se suší (MgSO₄) a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 95:5:0,5) se získá báze sloučeniny uvedené v názvu (45 mg).

^XH NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,2 - 1,4 (ÍH, m) , 1,5 - 1,8 (2H, m) , 2,1 - 2,3 (2H, m), 2,3 - 2,6 (2H, m) , 2,6 - 2,8 (ÍH, m), 3,4 - 3,6 (ÍH, m), 3,80 (ÍH, d), 3,94 (ÍH, d), 4,16 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,91 (ÍH, s), 7,22 (ÍH, d), 8,13 (ÍH, s), 8,20 (ÍH, d),

8,50 (ÍH, d), 8,62 (ÍH, d).

Tento materiál jako roztok ve směsi chloroform:ethanol 1:1 se zpracuje s 1M HCl v etheru (0,2 ml) a po odpaření do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (50 mg).

MS (+ve elektrosprej) m/z 479 (MH⁺, 100 %) .

• · · · · 4 » · · • · · ·

188

Příklad 356

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amidu (1S,3S,4S)~ -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-líř-pyrido[3,4-jb][l, 4]thiazin-7ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny a dihydrochlorid 6-methoxy[l , 5]naftyridin-4-yl) amidu (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-líí-pyrido[3, 4-b][l, 4] thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

Směs karboxaldehydu (302g) (20 mg) a aminu (350g) (33 mg) v DMF (1,5 ml)/methanol (1,5 ml)/kyselina octová (0,15 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, ochladí se a zpracuje se kyanborohydridem sodným (13 mg) . Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí s 10% methanolem v chloroformu (20 ml), filtruje se a odpaří se do sucha. Zbytek se zpracuje s vodným NaHC0₃ (10 ml) , extrahuje se s 10% methanolem v chloroformu (4 x 10 ml) a spojené organické frakce se suší (MgSO₄) a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu (CHCl₃/MeOH/NH₄OH 93:7:0,7) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (25 mg).

Tento materiál jako roztok v chloroformu zpracuje s 1M HCI v etheru (0,12 ml) a po odpaření do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (24 mg).

Příklad 357 » · · · • · 0 · • · · « · ···· · · · · • · · · · · · · 1 » · · · β · · ·

189

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-[ (6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-l ,2,5-triazanaftalen-3-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny a dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-[ (6-oxo-6,7-dihydro-5ff-8-thia-l ,2,5-triazanaftalen-3-ylmethyl) amino] cyklohexankarboxylové kyseliny

Směs karboxaldehydu (312d) (55 mg) a aminu (350g) (40 mg) v DMF (1,5 ml)/methanol (1,5 ml)/kyselina octová (0,15 ml) se zahřívá při zpětném toku 8 hodin s molekulovými síty 3Á, ochladí se a zpracuje se s kyanborohydridem sodným (24 mg).

Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté se zředí 10% methanolem v chloroformu, filtruje se a odpaří se do sucha. Zbytek se zpracuje s vodným Na₂CO₃, extrahuje se 10% methanolem v chloroformu (4x) a spojené organické frakce se suší (Na₂SO₄) a odpaří. Chromatografií zbytku na silikagelu (CHC1₃ a poté 2-10% methanol-dichlormethan) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (32 mg).

NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,2 - 1,4 (1H, m) , 1,5 - 1,8 (2H, m) , 2,1 - 2,6 (4H, m), 2,6 - 2,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,7 (2H, s),

4,1 (2H, q), 4,16 (3H, s), 7,05 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,62 (1H, d).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 496 (MH⁺) .

• fcfc · · · ·«· • · · · · fcfcfcfc · · · · • · · · · fcfcfc fcfc·· • ··· fcfcfcfc ······· · · fcfcfc fcfc ·

190

Tento materiál se jako roztok ve směsi chloroform/methanol zpracuje s 4M HCl v dioxanu a po odpaření do sucha se získá sloučenina uvedená v názvu (38 mg).

Příklad 358

Dihydrochlorid (6,8-difluorchinolin-4-yl)amidu (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-jb][l,4]thiazin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny a dihydrochlorid (6,8-dif luorchinolin-4-yl) amidu (IR, 3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2ff-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny

F (a) 4-Brom-6,8-difluorchinolin

Tato sloučenina se připraví z 4-hydroxy-6,8-difluorchinolinu zahříváním s bromidem fosforitým v dimethyl formamidu.

(b) terc-Butylester (1R,3S,4S)- a (1S,3R,4R)-4-(6,8-difluorchinolin-4-ylkarbamoyl) -2-hydroxycyklohexyl]karbamové kyseliny

Směs amidu (350e) (0,34 g), uhličitanu česného (0,52 g) , tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (24,5 mg) a rac-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu (49 mg) v suchém dioxanu (15 ml) pod argonem se sonifikuje 10 minut, poté se přidá bromchinolin (358a) (0,32 g) a směs se míchá a zahřívá při 95 °C pod argonem po dobu 12 hodin. Směs se ochladí, filtruje a

191 ·· ··· · * · · • « · · • · • · • · · · · · · ·· ···· ·» · • · · · « · • · ··· » · · · ^{9 9} · · · ····· • · · · · · • · ··♦ ·· · filtrát se odpaří a chromatografuje se na silikagelu, eluováním s chloroformem a poté (2-5%) směsí methanol-dichlormethan a získá se pevná látka (0,34 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 422 (MH⁺) .

(c) (6,8-Difluorchinolin-4-yl)amid (1S,3S,4S)- a (lR,3R,4R-4-amino-3-hydroxycyk1ohexankarboxylové kyseliny

Na karbamát (358b) (0,34 g) v dichlormethanu (20 ml) se působí 2 hodiny kyselinou trifluoroctovou (20 ml) a poté se směs odpaří. Přidá se roztok uhličitanu sodného a roztok se extrahuje (5x) s 10% methanolem v chloroformu, suší se (síran sodný) a směs se odpaří a získá se bílá pevná látka (0,245 g). MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 322 (MH⁺) .

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Směs karboxaldehydu (301d) (43 mg) a aminu (358c) (72 mg) v bezvodém dimethyl formamidu (2 ml) , methanolu (2 ml) a kyselině octové (0,2 ml) se zahřívá na molekulových sítech 3Á při 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidá kyanborohydrid sodný (42 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se filtruje a odpaří a zbytek se alkalizuje uhličitanem sodným a extrahuje se několikrát s 10% methanolem v chloroformu a spojené organické frakce se suší a odpaří. Chromatografií na silikagelu (2-10% methanol/dichlormethan) se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu (50 mg).

*Η NMR δ	(CDCla/CD;	30D) 1,2 -	1,8	(3H,	m) , 2,03	(1H, m), 2,25
(2H, m) ,	2,5 (1H,	m) , 2,78	(1H,	m) ,	3,49 (3H,	m) , 3,78 (1H,
d) , 3,95	(1H, d),	6,96 (1H,	d),	7,35	(1H, m) ,	7,65 (1H, d),
7,8 (1H,	m), 8,28	(1H, d),	8,75	(1H,	d) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 500 (MH⁺) .

Volná báze ve směsi chloroform/methanol (1:1) se zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,2 ml) a odpaří se do sucha. Pevná látka se trituruje s etherem, filtruje se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

• · · · φ φ • · φ φ

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l , 4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

192 ·· ··· φ • φ • φφφ ·· φ • · · • φ · · • · φφφφ» • φ φ φ · ·

Příklad 359

Amin (351g) (0,47 mmol) se pod argonem v MeOH (15 ml) a

DMF (15 ml) zpracuje s karboxaldehydem (305e) (0,47 mmol) a molekulovými síty 3Á (1 g), a poté AcOH (1,5 ml). Po 20 minutách se přidá (polystyrylmethyl) trimethylamoniumkyanborohydrid (0,940 mmol). Jakmile reakce proběhne, pryskyřice se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.

Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, DCM:MeOH/NH₃ (2M) 0-12%) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu v 79% výtěžku.

^XH NMR δ (CD₃OD/CDCI₃) 1,24 - 1,35 (IH, m) , 1,58 - 1,74 (2H, m) ,

2,10 - 2,16 (IH, m), 2,17 - 2,23 (IH, m), 2,32 - 3,38 (IH, m),
2,43	- 2,50 (IH, m),	2,62	(IH, tt), 3,48 - 3,52	(IH, m), 3,75,
3,94	(2H, ABq), 4,14	(3H,	s) , 4,64 (2H, s) , 6,88	(IH, d), 7,20

(IH, d), 7,21 (IH, d), 8,21 (IH, d), 8,50 (IH, d), 8,65 (IH, d) ;

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 479 (MH⁺, 100 %) .

Tento materiál se jako roztok v DCM/MeOH 1:1 zpracuje s 4M HCI v dioxanu (0,5 ml), odpaří se do sucha a poté se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 360 • ·

Dihydrochlorid (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl)amidu (1R,3R,4R)~

-3-hydroxy-4-[ (7~methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin

-6-y.lmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny ·· 0 · · 0 «· «··« «0» 0 0 · 0 · « •000 0 0··· » · 0 ·

0·0 · 000 0 *··» ··· · · » » • 000 0·· «0 0·0 00 ·

193

Tato sloučenina se připraví podle postupu příkladu (359) v 0,449 mmol škále z aminu (351g) a aldehydu (310d) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu v 74% výtěžku.

^XH NMR δ (CD₃OD/CDC1₃) 1,28 - 1,40 (1H, m) , 1,61 - 1,77 (2H, m) 2,12 - 2,18 (1H, m), 2,21 - 2,27 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,37 2,43 (1H, m), 2,48 - 2,55 (1H, m), 2,62 (1H, tt), 3,45 (2H, s), 3,52-3,58 (1H, m), 3,77, 3,97 (2H, ABq), 4,14 (3H, s),

7,18 (1H, d), 7,40 (1H, s), 8,22 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,66 (1H, d);

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 509 (MH⁺, 100 %) .

Tento materiál se jako roztok v DCM/MeOH 1:1 zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,5 ml), odpaří se do sucha a poté se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 361

Dihydrochlorid (6-me thoxy[l,5]naf tyridin-4-yl) amidu (1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lfř-pyrido[3,4-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

• · · · • · « ·

Tato sloučenina se připraví podle postupu příkladu (359) v 0,470 mmol škále z aminu (351g) a aldehydu (302g) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu v 79% výtěžku.

^XH NMR δ (400 MHz, CD₃0D/CDCl₃) 1,25 - 1,36 (IH, m) , 1,59 - 1,72 (2H, m), 2,11 - 2,17 (IH, m), 2,18 - 2,24 (IH, m), 2,34 2,40 (IH, m), 2,43 - 2,50 (IH, m), 2,63 (IH, tt), 3,46 (2H, m), 3,46 - 3,52 (IH, m), 3,83, 3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,91 (IH, s), 7,22 (IH, d), 8,20 (IH, d), 8,36 (IH, s), 8,50 (IH, d), 8,63 (IH, d).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺, 100 %) .

Tento materiál se jako roztok v DCM/MeOH 1:1 zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,5 ml), odpaří se do sucha a poté se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Příklad 362

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (1S,3S,4S)~ -3-hydroxy-4-[ (7-methyl-3,4-dihydro-2íř-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví podle postupu příkladu (359) v 0,432 mmol škále z aminu (352g) a aldehydu (310d) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu v 85% výtěžku.

^XH NMR δ (400 MHz; CD₃OD/CDCl₃) 1,28 - 1,37 (IH, m) , 1,59 - 1,76 (2H, m), 2,13 (IH, bd), 2,20 - 2,24 (IH, m), 2,25 (3H, s),

2,38 (IH, bd), 2,51 (IH, dt), 2,65 (IH, tt), 3,45 (2H, s),

3,52 - 3,58 (IH, m), 3,75, 3,95 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 7,21 (IH, d), 7,42 (IH, s), 8,20 (IH, d), 8,50 (IH, d), 8,64 (IH, d) ; MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 509 (MH⁺, 100 %) .

Tento materiál se jako roztok v DCM/MeOH 1:1 zpracuje s 4M HCl « · • · • ··· • * · · v dioxanu (0,5 ml), odpaří se do sucha a poté se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

195

Příklad 363

Dihydrochlorid (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amidu (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny

Tato sloučenina se připraví podle postupu příkladu (359) v 0,463 mmol škále z aminu (352g) a aldehydu (302g) a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu v 52% výtěžku.

^XH NMR δ (400 MHz; CD₃OD/CDC1₃) 1,25 - 1,36 (ÍH, m) , 1,59 - 1,74 (2H, m), 2,15 (ÍH, bd), 2,18 - 2,24 (ÍH, m), 2,38 (ÍH, bd),

2,47 (ÍH, dt), 2,65 (ÍH, tt), 3,45 (2H, m), 3,46 - 3,53 (ÍH, m) , 3,83, 3,97 (2H, ABq), 4,15 (3H, s), 6,92 (ÍH, s), 7,22 (ÍH, d), 8,19 (ÍH, d), 8,36 (1H, s), 8,50 (ÍH, d), 8,63 (ÍH, d) ; MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 495 (MH⁺, 100%).

Tento materiál se jako roztok v DCM/MeOH 1:1 zpracuje s 4M HCl v dioxanu (0,5 ml), odpaří se do sucha a poté se suší ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu.

Následující sloučeniny se připraví podle postupu příkladu (350h).

R • · · •· ···· ·· · • · · · · • · ·· · ··· • ♦·· · · · · • · · · ·

196

	Příklad	Způsob přípravy (aldehyd)	Stereochcmie	sůl B Dihydrochlorid	X	R
380	(4c)	1S,3S,4S/1R,3R,4R	B	N	3-Oxo-3,4-dihydro-2-benzo[l,4] ťhiazin-6-yl
381	(13e)	1S,3S,4S/1R,3R,4R	B	N	2-Óxo-2,3-dihydro-lH-pyrido [2,3-b][l,4]thiazia-7-yl N S
382	(20e)	1S,3S,4S/1R,3R,4R	B	N	2,3-Dihydro-[l ,4]dioxino[2,3-b] pyridin-7-yl w N O
383	a	1S,3S,4S/1R,3R,4R	B	CH	3 -Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b)[l,4]thiazin-6-yl
a připraven z 4-brom-6-methoxychinolinu (samotný připraven z 6-methoxychinolin-4-olu metodou příkladu 391a) metodou příkladu 350(f-h)

Příklad 390

Dihydrochlorid (8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amidu 1-hydroxy- t-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-ylmethyl)amino-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) fcerc-Butylester [4-(8-fluor-6-methoxychinolin-4-ylkarbamoyl) -r-4-hydroxy-c-cyklohexyl]karbamové kyseliny

Směs amidu (300c) (1,46 g, 5,66 mmol) a uhličitanu česného (2,66 g, 8,18 mmol) v 1,4-dioxanu se deoxygenuje probubláváním proudem argonu po dobu 5 minut. Přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (0,125 g, 0,13 mmol) a rac-2,2'-bis·· ····

» · · · • · ···· • · · «* ♦

197 (difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,25 g, 0,40 mmol) a deoxygenace pokračuje po dobu 2 minut. Směs se sonifikuje 15 minut. Přidá se ester trifluormethansulfonové kyseliny (10b) (2,2 g, 6,77 mmol) a směs se zahřívá na 105 °C přes noc. Reakční směs se filtruje a filtrované pevné látky se extrahují horkou směsí chloroform/methanol. Spojené organické podíly se odpaří a surový produkt se čistí na silikagelu eluováním s 5% methanolem v dichlormethanu a získá se pevná látka (1,29 g, 53 %) ·

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 434 (MH⁺) .

(b) (8-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid t-4-amino-1-hydroxy- r-cyklohexankarboxylové kyseliny

Karbamát (390a) (1,28 g, 2,96 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a kyselině trifluoroctové (10 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se alkalizuje uhličitanem sodným a ledovou vodou, sraženina se promyje s vodou a suší se a získá se pevná látka (0,97 g, 98 %).

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (390b) (0,17 g, 0,51 mmol) a karboxaldehyd (301d) (0,099 g, 0,51 mmol) v methanolu (5 ml) a chloroformu (5 ml) se míchá při 65 °C s molekulovými síty 3Á po dobu 18 hodin. Směs se ochladí a přidá se triacetoxyborohydrid sodný (0,50 g, 2,36 mmol). Směs se míchá 3 dny a poté se filtruje a odpaří. Zbytek se neutralizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se 10% methanolem v chloroformu. Extrakty se suší a odpaří a surový produkt se čistí na silikagelu eluováním s 0-10% methanolem v dichlormethanu a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,224 g, 91 %).

¹H NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,6 - 1,8 (2H, m) , 1,8 - 2,2 (7H, m) , 2,72 (ÍH, m), 3,4 (2H, d), 3,5 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,97 (3H, s), 6,92 (2H, m), 7,15 (ÍH, d), 7,65 (ÍH, d), 8,35 (ÍH, d), 8,7 (ÍH, d).

198

Přidáním 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a triturací sraženiny s etherem se získá sloučenina uvedená v názvu.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 483 (MH⁺) .

Příklad 391

Dihydrochlorid (6-methoxychinolin-4-yl)amidu 1-hydroxy-1-4-[ (3 -oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2 —Jb][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino-r-cyklohexankarboxylové kyseliny (a) 4-Brom-6-methoxychinolin

Tato sloučenina se připraví zahříváním 6-methoxychinolin-4-olu (1 g) a oxybromidu fosforečného (5 g) v chloroformu (40 ml) pod zpětným tokem po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, alkalizuje se hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se 5% methanolem v chloroformu a suší se (síran sodný). Produkt se chromatografuje na silikagelu (2-5% methanol v dichlormethanu) a získá se pevná látka (0,68 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 238/240 (MH⁺) .

Alternativně se tento materiál připraví v přibližně 90% výtěžku zpracováním s jedním ekvivalentem bromidu fosforitého v Ν,N-dimethylformamidu.

(b) terc-Butylester [4-(6-methoxychinolin-4-ylkarbamoyl)-r*-4-hydroxy-c-cyklohexyl]karbamové kyseliny

Směs amidu (300c) (0,84 g) a uhličitanu česného (1,20 g) v 1,4 dioxanu (40 ml) se deoxygenuje probubláváním proudem argonu po dobu 5 minut. Přidá se tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(O) (60 mg) a rac-2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (120 mg) a deoxygenace pokračuje po dobu 2 minut. Směs se sonifikuje 10 minut. Přidá se bromid (391a) (0,8 g) a směs ·« 9999

9« • 9

199

9 9

9999 9 9 se zahřívá na 103 °C přes noc. Reakční směs se filtruje a filtrované pevné látky se extrahují horkou směsí chloroform/methanol. Spojené organické podíly se odpaří a surový produkt se čistí na silikagelu eluováním s chloroformem a poté 2% methanolem v dichlormethanu a získá se pevná látka (1,27 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 416 (MH⁺) .

(c) (6-Methoxychinolin-4-yl)amid fc-4-amino-l-hydroxy-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

Karbamát (391b) (1,43 g) v dichlormethanu (50 ml) a kyselina trifluoroctová (50 ml) se míchají 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se alkalizuje uhličitanem sodným a směsí ledu a vody, sraženina se promyje s vodou a suší a získá se pevná látka (0,8 g).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 316 (MH⁺) .

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (391c) (0,162 g) a karboxaldehyd (301d) (0,1 g) v methanolu (8 ml) a chloroformu (8 ml) se míchají při 65 °C s molekulovými síty 3Á po dobu 18 hodin. Směs se nechá ochladit a přidá se triacetoxyborohydrid sodný (0,50 g). Směs se míchá 2 dny, poté se filtruje a odpaří. Zbytek se neutralizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se s 5% methanolem v chloroformu. Extrakty se suší a odpařením se získá surový produkt, který se čistí na silikagelu eluováním s chloroformem a poté 2-10% methanolem v dichlormethanu a získá se báze sloučeniny uvedené v názvu (0,2 g).

^XH NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,6 - 1,8 (2H, m), 1,8 - 2,2 (6H, m) ,

r

7,95 (IH, d), 8,25 (IH, d), 8,62 (IH, d).

Přidáním 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a triturací sraženiny s etherem se získá sloučenina uvedená v názvu.

200 • *·· φ φ φφφ φ φφφ • · · · · φφφφ ΦΦΦ· • φφφ ΦΦΦ· φφφφ φφφ ·· ·»· ·* ;

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 494 (MH⁺) .

Příklad 392

Dihydrochlorid (6,8-difluorchinolin-4-yl)amidu 1-hydroxy-t-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2Jř-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

(a) 6,8-Difluorchinolin-4-ylester 1,1,1-trifluormethansulfonové kyseliny

60% disperze hydridu sodného v oleji (0,062 g, 1,55 mmol) se promyje s hexanem a suspenduje se v DMF. Po ochlazení na 0 °C se přidá 6,8-difluorchinolin-4-ol (0,20 g, 1,1 mmol) a směs se míchá při 0 °C po dobu 15 minut. Přidá se N-fenyltrifluormethansulfonimid (0,47 g, 1,3 mmol) a směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem a spojené organické podíly se chromátografují na silikagelu eluováním s dichlormethanem a získá se triflát (0,318 g, 92 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) milz 314 (MH⁺) .

(b) terc-Butylester [4-(6,8-difluorchinolin-4-ylkarbamoyl)-r-4 -hydroxy- c- cykl ohexyl] karbamové kysel i ny

Karboxamid (300c) (0,25 g, 0,97 mmol) a ester kyseliny trifluormethansulfonové (392a) (0,318 g, 1,0 mmol) se nechají reagovat postupem příkladu (391b) s výjimkou, že směs se zahřívá na 100 až 105 °C a získá se karbamát (0,165 g, 40 %) . MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 422 (MH⁺) .

• 0 0

0 00

201 (c) (6,8-Difluorchinolin-4-yl)amid fc-4-amino-l-hydroxy-r-cyklohexankarboxylové kyseliny

U karbamátu se odstraní chránící skupiny s kyselinou trifluoroctovou podle postupu příkladu (391c).

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (392c) (0,067 g, 0,21 mmol) se nechá reagovat s karboxaldehydem (301d) (0,049 g, 0,25 mmol) v methanolu (3 ml) a chloroformu (3 ml) v přítomnosti molekulových sít 3Á při 65 °C přes noc. Směs se nechá ochladit a přidá se další chloroform (5 ml) a získá se čirý roztok. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (0,4 g) a směs se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Po dekantaci z molekulových sít se směs odpaří, zpracuje se roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se s 10% methanolem v dichlormethanu. Extrakty se suší, odpaří a chromatografují na silikagelu eluováním s 2-10% methanolem v dichlormethanu a získá se volná báze sloučeniny uvedené v názvu (0,76 g, 73 %) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 500 (MH⁺) .

*H NMR δ (CDC1₃/CD₃OD) 1,55 - 1,7 (2H, m) , 1,85 - 2,2 (6H, m) ,

2,68 (1H, m), 3,5 (2H, s), 3,87 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,25 7,4 (2H, m), 7,65 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,81 (1H, d).

Přidáním 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a triturací sraženiny s etherem se získá sloučenina uvedená v názvu.

Analogickými metodami se připraví následující sloučeniny:

MeO· ·

• ♦ · • · · · • · ···· • · · ·· · • ·

202 ···· ···

Příklad	Způsob přípravy (aldehyd)	sůl B Dihydrochlorid	X	R
400	a (19d)	B	F	2,3-Dihydro-[ l,4]dioxino[2,3-c] pyridin.-7-yl /θ'Ά
421	a (13e)	B	F	2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-b) [l,4]thiazin-7-yl 11, 0 S
422	b (304g)	B	H	7-Bromo-3-oxo-3,4-dihydro-2H- pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-yl xX
423	b (19d)	B	H	2,3-Dihydro-[l,4]dioxino[2,3-c] pyridin-7-yl W
424	b (305e)	B	H	3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b] [l,4]oxazin-6-yl xXr
425	c (301d)	B	OMe	3-oxo-3,4-dibydro-2H-pyrido[3,2-b] [l,4]1biazin-6-yl
426	a (306e)	B	F	7-Chloro-3-oxo-3,4-dihydro-2Hpyrido[3,2-b] [1,4]ťhiazm-6-yl xx

a připravena metodou příkladu (390) b připravena metodou příkladu (391) c připravena z 4-brom-6,8-dimethoxychinolinu metodou příkladu (391)

203

Příklad 430

6- ({-Hydroxy-4-[2- (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4 -yl) ethyl]cyklohexylaminojmethyl) -4H-pyrido[3,2-b][l ,4]oxazin-3-on

MeO.

0' (a) terc-Butylester (4-hydroxy-4-trimethylsilanylcyklohexyl)karbamové kyseliny

Roztok trimethylsilylacetylenu při -78 °C (4,14 g, 0,042 mol) v THF (60 ml) se zpracuje s n-butyllithiem (29 ml, 0,042 mol; 1,6 M roztok v THF). Vzniklá směs se míchá při -78 °C po dobu 15 minut. Během 30 minut se po kapkách přidá roztok N-4-Boc-aminocyklohexanonu (3 g, 0,014 mol; Astatech, lne) v THF (120 ml) . Vzniklá směs se míchá při -78 °C po dobu 1 hodiny a poté se nechá pomalu ohřát během 1 hodiny na teplotu místnosti. Reakce se uhasí nasyceným roztokem chloridu amonného a zředí se s EtOAc a promyje se nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická vrstva se suší nad MgSO₄ a koncentrací se získá ne zcela bílá pěna (4,38 g, 100 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 312 (M+H)⁺.

(b) terc-Butylester 4-ethynyl-4-hydroxycyklohexyl)karbamové kyseliny

Roztok karbamátu (430a) (4,38 g, 0,014 mol) v MeOH (50 ml) se zpracuje s K₂CO₃ (5,83 g, 0,42 mol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi EtOAc a vodný NaCl a organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje a získá se olej (2,7 g, 89 %) .

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 240 (M+H)⁺.

0» 0000 00 0000 00 0 • 00 · 0 0 0 « 0 • 000 0 0000 0 0 0 0 • 0000 0000 0000 • 000 000»

0000 000 00 00 0

204 (c) terc-Butylester [4-hydroxy-4-[ (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-ylethynyl) cyklohexyl]karbamové kyseliny

Roztok karbamátu (430b) (2,7 g, 0,011 mol) a esteru kyseliny trifluormethansulfonové (lb) (3,13 g, 0,01 mol) ve směsi 1:1 triethylaminu a DMF (celkový objem 10 ml) se zpracuje s (Ph₃P)₂PdCl₂ (0,3 g; 4 mol. %) a Cul (0,24 g, 8 mol. %) . Vzniklá směs se zahřívá na 70 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi CH₂C1₂ a vodný NaCl a organická vrstva se suší (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu. Vzniklý olej se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu (gradient: 20-50% EtOAc/hexan) a získá se olej (2,24 g, 50 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 398 (M+H)⁺.

(d) terc-Butylester {4-hydroxy-4-[2-(6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4-yl) ethyl] cyk lohexyl} karbamové kyseliny

Roztok karbamátu (430c) (0,8 g, 2 mmol) v MeOH (10 ml) se zpracuje 10% palladiem na uhlí (katalytické množství) a hydrogenuje se v Parrově nádobě po dobu 6 hodin při 0,281 MPa. Roztok se filtruje pres zátku celitu a filtrační polštářek se promyje s MeOH. Filtrát se koncentruje a získá se žlutý olej (0,7 g, 80 %). Produkt se použije bez dalšího čištění.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 402 (M+H) ⁺ . NMR analýza indikovala, že sloučenina je směs izomerů 5:1. Tato izomerní směs se dále necharakterizovala a použila se ve zbývajících stupních.

(e) 4-Amino-l-[2- (6-me thoxy[l ,5]naf tyridin-4-yl) ethyl] cyklohexanol

Roztok karbamátu (430d) (0,4 g, 1 mmol) v CH₂C1₂ (10 ml) se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (0,15 ml, 2 mmol). Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se koncentruje za sníženého tlaku. Přidá se MeOH a roztok se opět

205 • ♦ · • 999 • · · • 9 • •99 999 ·* 9999 • · · • · 999 • · 9 • · 9

999 • 9 » • 9 9 * · · · · • · · 999· • · 9 • 9 · koncentruj k odstranění přebytku TFA. Zbývající pevná látka se rozpustí v MeOH (5 ml) a zpracuje se MP-karbonátovou pryskyřicí (1,00 g, 2,87 mmol; Argonaut Technologies, lne.). Roztok se poté filtruje a koncentruje a získá se hnědý olej (0,3 g, 70 %). Produkt se použije bez dalšího čištění.

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 302 (M+H)⁺.

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Amin (430e) (0,169 g, 0,561 mmol) se přidá k roztoku karboxaldehydu (305e) (0,100 g, 0,561 mmol) rozpuštěném v DMF (3 ml), MeOH (2 ml) a kyselině octové (0,2 ml). K reakční směsi se přidají molekulová síta 3Á a roztok se nechá míchat při 80 °C po dobu 40 hodin. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se borohydrid sodný (0,042 g, 1,12 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje s vodou (2x) a solankou, suší se (Na₂SO₄) a koncentruje se a získá se žlutý olej. Produkt se čistí za použití mžikové chromatografie na silikagelu (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH) a získá se žlutá pevná látka (0,025 g 11 %).

MS (+ve iontový elektrosprej) m/z 464 (M+H)⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,55 (m,

1H), 1,91 (širokým, 6H), 1,69 (m, 2H), 1,45 (m, 2H.).

Biologická aktivita

Byla stanovena MIC (pg/ml) testovaných sloučenin vůči různým mikroorganismům: S aureus Oxford, S.aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis I, E. faecalis Z, H. influenzae Ql, H. influenzae NĚMCI, M. catarrhalis 1502.

• · · · • · · 0 « 0000 • ··· · · · ···· ··· ·· ··· 00 0

206

Sloučeniny z příkladů 2-6, 8, 9, 12, 13, 19-21, 23, 28, 30,

31, 32, 34, 35, 101, 150, 153, 154, 210-214, 300-305, 320-333, 380, 381, 390, 391, 400, 422, 433 měly MIC hodnoty <4 pg/ml vůči těmto organismům.

Sloučeniny z příkladů 10, 11, 14-17, 22, 24, 26, 29, 102, 104, 155, 156, 215, 334-336, 382 měly MIC hodnoty <16 pg/ml vůči těmto organismům.

Sloučeniny příkladů 7, 18, 25, 27, 36, 100, 103, 105, 337 a 338 měly MIC hodnoty <64 pg/ml vůči těmto organismům.

Byly stanoveny hodnoty MIC (mg/ml) dalších testovaných sloučenin vůči alternativnímu výběru organismů:

S. aureas WCUH29, S. pneumoniae 1629, H. influenzae ATCC 51907, M. catarrhalis Ravisio.

Sloučeniny příkladů 306-310, 312, 314, 350-363, 392, 421, 424426, 430 měly MIC hodnoty <4 pg/ml vůči těmto organismům. Sloučeniny příkladů 311, 313, 340, 342, 343, 383 měly MIC hodnoty <16 pg/ml vůči těmto organismům.

Sloučeniny příkladů 110, 111, 206, 341 měly MIC hodnoty <16 pg/ml vůči některým těmto organismům.

Sloučeniny dalších příkladů, s výjimkou 106 a 103 měly MIC hodnoty <64 pg/ml vůči alespoň jednomu z těchto mikroorganismů.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát:

   kde:

   jedno ze Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ je N, jedno je CR^la a zbývající jsou CH nebo jedno ze Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ je CR^la a zbývající jsou CH;

   R^v a R^w jsou vodík nebo R^v a R^w jsou spolu vazba;

   R¹ a R^la jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík; hydroxyskupina; (Ci_₆) alkoxyskupina, případně substituována (Ci_₆) alkoxyskupinou, aminoskupinou, piperidylem, guanidinoskupinou nebo amidinoskupinou, přičemž kterákoliv z nich je případně N-substituována jedním nebo dvěma (Ci_₆) alkyly, acyly nebo (Ci-₆) alkyl sulfonyl ovými skupinami, C0NH₂, hydroxyskupinou, (Ci_₆) alkyl thioskupinou, heterocyklylthioskupinou, heterocyklyloxyskupinou, arylthioskupinou, aryloxyskupinou, acyl thi o skupí nou, acyloxyskupinou nebo (Ci-β) alkyl sulf onyl oxyskupinou; (Ci-₆) alkoxy-substituovaný(Ci_₆) alkyl; halogen; (Ci_ ₆) alkyl; (Ci_₆) alkylthioskupina; trifluormethyl; nitroskupina; azidoskupina; acyl; acyloxyskupina; acyl thi o skupina; (Ci_₆)alkylsulfonyl; (Ci-₆) alkyl sulf oxid; arylsulfonyl; arylsulfoxid nebo aminoskupina, piperidyl, guanidinoskupina nebo amidinoskupina, případně N-substituovaná jedním nebo více (Ci₆) alkylovými, acylovými nebo (Ci_₆) alkyl sulfonyl ovými skupinami • · · · · · ··· • · · · · ···· · ··· • ··· · · · · ····· • φ · · ···· ···· ··· ·· ttt ·· ·

   208 nebo když Z¹ je CR^la, R¹ a R^la mohou spolu představovat (Ci-₂)alkylendioxyskupinu, s podmínkou, že když Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ jsou CR^la nebo CH, poté

   R¹ není vodík;

   R² je vodík nebo (Ci_₄)alkyl nebo (C₂-₄)alkenyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

   aminoskupina, případně substituována jednou nebo dvěma (Ci_₄)alkylovými skupinami; karboxyskupina; (Ci-₄)alkoxykarbonyl, (Ci₄) alkylkarbonyl; (C₂-₄) alkenyloxykarbonyl; (C₂_₄) alkenylkarbonyl aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně substituována hydroxyskupinou, (Ci-₄) alkylem, hydroxy (Ci_₄) alkylem, aminokarbonyl (Ci_₄) alkylem, (C₂_₄) alkenylem, (Ci-₄) alkylsulfonylem, trifluormethylsulfonylem, (C₂-₄) alkenylsulfonylem, (Ci_₄) alkoxykarbonylem, (Ci-₄) alkylkarbonylem, (C₂_₄) alkenyloxykarbonylem nebo (C₂-₄)alkenylkarbonylem; kyanoskupina; tetrazolyl; 2-oxo-oxazolidinyl, případně substituovaný R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-1,2-dion-4-yl; 2,4-thiazolidindion-5-yl; tetarzol-5-ylaminokarbonyl; l,2,4-triazol-5-yl, případně substituovaný s R¹⁰; 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; halogen; (Ci-₄) alkylthioskupina; trifluormethyl; hydroxyskupina, případně substituovaná (Ci_₄) alkylem, (C₂-₄) alkenylem, (Ci-₄) alkoxykarbonyl em, (Ci_ ₄) alkylkarbonylem, (C₂-₄) alkenyloxykarbonylem, (C₂-₄) alkenylkarbonylem; oxoskupina; (Ci_₄) alkylsulfonyl; (C₂_₄) alkenyl sulfonyl; nebo (Ci_₄) aminosulfonyl, kde aminoskupina je případně substituována (Ci-₄) alkylem nebo (C₂_₄) alkenylem;

   R³ je vodík; nebo když R^v a R^w jsou vazba, R³ je ve 2-, 3- nebo 4- poloze a když R^v a R^w nejsou vazba, R³ je v 1-, 2-, 3- nebo 4- poloze a R³ je: karboxyskupina; (Ci_₆) alkoxykarbonyl; aminokarbonyl, kde aminoskupina je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, (Ci-6)alkyl, hydroxytttt (Ci-β) alkyl, aminokarbonyl (Ci_₆) alkyl, (C2-6) alkenyl, (Ci-₆) alkyl sulfonyl, trifluormethylsulfonyl, (C2-6) alkenyl sulfonyl, (Ci_₆) alkoxykarbonyl, (Ci_₆) alkylkarbonyl, (C_z-₆) alkenyl oxykarbonyl nebo (C₂-6) alkenylkarbonyl a případně dále substituovaný (C1-6) alkylem, hydroxy (Ci_₆) alkylem, aminokarbonyl (Ci-₆) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem; kyanoskupina; tetrazolyl; 2-oxo-oxazolidinyl případně substituovaný s R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion-4-yl; 2,4-thiazolidindion-5-yl; tetrazol-5-ylaminokarbonyl;

   1,2,4-triazol-5-yl případně substituovaný s R¹⁰; nebo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl; nebo (C1-4)alkyl nebo ethenyl případně substituovaný kteroukoliv skupinu uvedenou shora pro R³ a/nebo 0 až 2 skupinami R¹² nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

   halogen; (Ci-β) alkylthioskupina; trifluormethyl; (Ci-β) alkoxykarbonyl; (Ci_₆) alkylkarbonyl; (C₂-C6)alkenyloxykarbonyl; (C₂_₆) alkenylkarbonyl; hydroxyskupina, případně substituovaná (Ci-₆) alkylem, (C₂-₆) alkenylem, (Ci_₆) alkoxykarbonylem, (Ci_₆)alkylkarbonylem, (C₂-6) alkenyloxykarbonylem, (C₂-₆) alkenylkarbonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je případně substituována (Ci_₆) alkylem, (C₂-₆) alkenylem, (Ci_₆) alkylkarbonyl em nebo (C₂-e) alkenyl karbonyl em; aminoskupina, případně mono - nebo di substituovaná (Ci_₆) alkoxykarbonylem, (Ci_₆) alkylkarbonylem, (C₂-₆) alkenyloxykarbonylem, (C₂_₆) alkenylkarbonyl em, (Ci_ ₆) alkylem, (C₂-₆) alkenylem, (Ci_₆) alkylsulfonylem, (C₂_₆) alkenylsulfonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je případně substituována (Ci-β)alkylem nebo (C₂_e)alkenylem; aminokarbonyl, kde aminoskupina je případně substituována (Ci_₆) alkylem, hydroxy (Ci-ε) alkylem, aminokarbonyl (Ci-β) alkylem, (C₂-₆) alkenylem, (Ci-6> alkoxykarbonylem, (Ci_₆) alkylkarbonyl em, (C₂-₆) alkenyloxykarbonylem nebo (C₂-e) alkenylkarbonylem a případně dále substituována (Ci_₆) alyklem, hydroxy(Ci_₆) alkylem, aminokarbonyl (Ci-e) alkylem nebo (0₂-β) alkenylem; oxoskupina; (C1-6) alkylsulfonyl; (C₂-₆) alkenyl sulfonyl; nebo (Ci-β) aminosulfonyl, ··· · · · ··· • 999 9 9 9 99 9 9 9 9 • 999 9 999 99999 • 9 9 9 9 9 9 9

   999· ·9· 99 999 99 *

   210 kde aminoskupina je případně substituována (Ci-₆) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem; nebo hydroxyskupina, případně substituovaná (Ci-β)alkylem, (C₂_₆)alkenylem, (Ci-β) alkoxykarbonyl em, (Ci-β) alkylkarbonylem, (C₂_₆)al kenyloxykarbonylem, (C₂-₆)alkenylkarbonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je případně substituována (Ci~₆) alkylem, (C₂_₆) alkenylem, (Ci-₆) alkylkarbonylem nebo (C₂-₆) alkenylkarbonylem; nebo aminoskupina případně mono- nebo di substituovaná (Ci_₆) alkoxykarbonylem, (Ci-₆) alkylkarbonylem, (C₂-6) alkenyloxykarbonylem, (C₂-₆) alkenylkarbonylem, (Ci-C₆alkylem, (C₂-e) alkenylem, (Ci-₆) alkylsulfonylem, (C₂-e) alkenylsulfonylem nebo aminokarbonyl em, kde aminoskupina je případně substituována (Ci_₆) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem;

   s podmínkou, že když je R³ ve 4- poloze, není případně substituovaný hydroxyl nebo aminoskupina;

   dále, když R³ je disubstituované se substituentem obsahujícím hydroxyskupinu nebo aminoskupinu a substituentem obsahujícím karboxyskupinu, pak tyto skupiny mohou tvořit spolu cyklický ester nebo amidovou vazbu;

   R¹⁰ se vybere ze skupiny, kterou tvoří (C1-4) alkyl a (C2_4) alkenyl, kterýkoli může být případně substituovaný skupinou R¹² definovanou shora; karboxyskupina; aminokarbonyl, kde aminoskupina je případně substituována substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, (Οχ-β) alkyl, (C2-6) alkenyl, (Ci_₆) alkylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl, (C₂_₆)alkenylsulfonyl, (Ci_₆) alkoxykarbonyl, (Ci_₆) alkylkarbonyl, (C₂_₆) alkenyloxykarbonyl nebo (C₂_6) alkenylkarbonyl a případně dále substituovaný (Ci_₆) alkylem nebo (C₂-6) alkenylem; (Ci_₆) alkyl• · φφ ·· · · sulfonyl; trifluormethylsulfonyl; (C₂-6) alkenyl sulf onyl; (Ci_₆) alkoxykarbonyl; (Ci_₆) alkylkarbonyl; (C₂-e) alkenyl oxykarbonyl; a (C₂-e) alkenylkarbonyl;

   φ ···

   211

   R⁴ je skupina -CH₂-R⁵i, kde R⁵i se vybere ze skupiny, kterou tvoří:

   (C₄-₈) alkyl; hydroxy (C₄-₈) alkyl; (Ci-₄) alkoxy (C₄-₈) alkyl; (Ci₄)alkanoyloxy (C₄-₈) alkyl; (C₃-₈) cykloalkyl (C₄-₈) alkyl; hydroxy-, (Ci-₆) alkoxy- nebo (Ci_₆) alkanoyloxy (C₃_₈) cykloalkyl (C₄-₈) alkyl; kyano (C₄-₈) alkyl ; (C₄-₈) alkenyl; (C₄_₈) alkynyl; tetrahydrofuryl;

   mono- nebo di-(Ci_₆) alkylamino (C₄_₈) alkyl; acylamino (C₄_₈) alkyl; (Ci-₆)alkyl- nebo acyl-aminokarbonyl (C₄_₈) alkyl; mono- nebo di- (Ci-β) alkylamino (hydroxy) (C₄_₈)alkyl; nebo

   R⁴ je skupina -U-R⁵2, kde R⁵2 je případně substituovaný bicyklický karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém A:

   obsahující až čtyři heteroatomy v každém kruhu, kde alespoň jeden z kruhů (a) a (b) je aromatický;

   X¹ je C nebo N, když je částí aromatického kruhu nebo CR¹⁴ když je částí nearomatického kruhu;

   X² je N, NR¹³, O, S(O)_X, CO nebo CR¹⁴, když je částí aromaticého kruhu nebo nearomatického kruhu nebo může být CR¹⁴R¹⁵, když je částí nearoma ti ckého kruhu;

   X³ a X⁵ jsou nezávisle N nebo C;

   Y¹ je vazebná skupina s 0 až 4 atomy, přičemž každý atom je nezávisle vybrán z N, NR¹³, O, S(O)_X, CO a CR¹⁴, když je částí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo může být dále CR¹⁴R¹⁵, když je částí nearomatického kruhu.

   Y² je vazebná skupina s 2 až 6 atomy, přičemž každý atom Y² je nezávisle vybrán z N, NR¹³, O, S(O)_X, CO a CR¹⁴, když je ··· ··· ··· ···* · ···· · · · · • ··· « ··· ····· • · · · · 0 · · ···· ··· ·· ··· a · ·

   212 částí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo může být dále CR¹⁴R^1S, když je částí nearomatického kruhu;

   každé R¹⁴ a R¹⁵ se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří: H (Ci-₄) alkyl thioskupina; halogen; karboxy (Ci_₄) alkyl; halo(Ci_₄)alkoxyl; halo (C1-4) alkyl; (Ci-₄)alkyl; (C2-4)alkenyl; (Ci-₄) alkoxykarbonyl ; formyl; (C1-4) alkylkarbonyl; (C₂-₄) alkenyl oxykarbonyl; (C₂-₄) alkenylkarbonyl; (Ci_₄) alkylkarbonyloxyskupina; (Ci-₄) alkoxykarbonyl (Ci-₄) alkyl; hydroxyskupina ; hydroxy (Ci-₄) alkyl ; merkapto (Ci_₄) alkyl; (Ci-₄) alkoxyskupina ; nitroskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituovaný jako v případě odpovídajících substituentů v R³; (C1-4)alkylsulfonyl; (C₂_₄)alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci-₄)alkylem nebo (C₂-₄) alkenylem; aryl; aryl (Ci-₄) alkyl; aryl (Ci_₄) alkoxyskupina;

   každé R¹³ se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří H; trifluormethyl; (Cx_₄)alkyl případně substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, (Ci-₆) alkoxykarbonyl em, (Ci_₆) alkoxyskupinou, (Ci_₆) alkyl thioskupinou, halogenem nebo trifluormethylem; (C₂-₄)alkenyl; aryl; aryl (Ci_₄)alkyl; arylkarbonyl; heteroarylkarbonyl; (C1-4) alkoxykarbonyl; (Ci_₄) alkylkarbonyl ; formyl; (Ci_₆) alkylsulfonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci-₄) alkoxykarbonyl em, (Ci₄) alkyl karbonyl em, (C₂-₄) alkenyl oxykarbonyl em, (C₂-₄) alkenylkarbonylem, (C1-4) alkylem nebo (C₂-₄) alkenylem a případně dále substituovaný (Ci-₄) alkylem nebo (C₂-₄) alkenylem;

   každé x je nezávisle 0, 1 nebo 2;

   U je CO, S0₂ nebo CH₂; nebo

   R⁴ je skupina X^la-X^2a-X^3a-X^4a, ve které:

   X^la je CH₂, CO nebo SO₂;

   X^2a je CR^14aR^15a;

   X³ je NR^13a, O, S, SO₂ nebo CR^14aR^15a;

   kde • · ···· 0 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 • ··· 0 0 0 00 • 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0 •••00 0 0 00 0 0 0

   213 každé R^14a a R^15a se nezávisle vybere ze skupin uvedených shora pro R¹⁴ a R¹⁵ s podmínkou, že R^14a a R^15a na stejné atomu uhlíku nejsou obě vybrané z případně substituované hydroxyskupiny a případně substituované aminoskupiny; nebo

   R^14a a R^1Sa spolu představují oxoskupinu;

   R^13a j_{e voc}jík; trif luormethyl; (Ci-β) alkyl; (C₂-e) alkenyl ; (Ci-₆) alkoxykarbonyl; (Ci-₆) alkylkarbonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci-6) alkoxykarbonylem, (Ci-₆) alkylkarbonylem, (C₂-6) alkenyloxykarbonylem, (C₂-₆) alkenylkarbonylem, (Ci-₆) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem a případně dále substituovaný (Ci-₆) alkylem nebo (C₂-₆) alkenylem; nebo dvě skupiny R^14a nebo skupina R^13a a R^14a na sousedních atomech spolu představují vazbu a zbývající skupiny R^13a, R^14a a R¹⁵ mají význam definovaný shora; nebo dvě skupiny R^14a a dvě skupiny R^15a na sousedních atomech uhlíku spolu představují vazby, tak že X^2a a X^3a je trojná vazba;

   X^4a je fenyl nebo přes C nebo N vázaný monocyklický 5nebo 6-členný heterocykl obsahující až čtyři heteroatomy vybrané z 0, S a N a případně C-substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří (Ci_4) alkyl thioskupina; halogen; karboxy (Ci-4) alkyl; halo (Ci-4) alkoxyskupina; halo (Ci-4) alkyl; (Ci_4) alkyl; (C2_4) alkenyl; (Ci_4) alkoxykarbonyl; formyl; (Ci_4)alkylkarbonyl; (C2_4) alkenyloxykarbonyl; (C2-4) alkenylkarbonyl; (Ci-4) alkylkarbonyloxyskupina; (Ci_4) alkoxykarbonyl (Ci-4) alkyl; hydroxyskupina; hydroxy (Ci_4) alkyl; merkapto(Ci-4) alkyl; (Ci_4)alkoxyskupina; kyanoskupina; karboxyskupina; aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituované jak je uvedeno pro odpovídající substituenty v R³; (Ci_4) alkylsulfonyl; (C₂-₄) alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde aminová skupina je případně substituována (Ci_₄)alkylem nebo (C₂-₄)alkenylem; aryl, aryl (Ci_₄)alkyl nebo aryl (Ci_₄) alkoxyskupina; a

   214 případně N-substituovaný trifluormethylem; (Ci-₄) alkylem, případně substituovaným hydroxyskupinou, (Ci_₆)alkoxyskupinou, (Ci-₆) alkylthioskupinou, halogenem nebo trifluormethylem; (C_{2 4}) alkenylem; arylem; aryl (Ci_₄) alkylem; (Ci-₄) alkoxykarbonylem; (Ci-₄)alkylkarbonylem; formylem; (Ci-₆) alkyl sul f onyl em; nebo aminokarbonylem, kde aminová skupina je případně sustituována (Ci-J alkoxykarbonylem, (Ci-₄) alkylkarbonylem; (C₂-₄) alkenyloxykarbonylem, (C₂_₄) alkenylkarbonylem, (Ci_₄) alkylem nebo (C_{2 4})alkenylem, případně dále substituované (Ci_₄) alkylem nebo (C_{2 4}) alkenyl em;

   n je 0 nebo 1 a AB je NR^CO, CONR¹¹, CO-CR⁸R⁹, CR⁶R⁷-CO, O-CR⁸R⁹ CR⁶R⁷-O, NHR¹¹-CR⁸R⁹, CR^-NER¹¹, NR¹¹SO2, CR⁶R⁷-SO2 nebo CR⁶R⁷-CR⁸R⁹, s podmínkou, že když R^v a R^w jsou vazba a n=0, B není R¹¹, O nebo S0₂' nebo n je 0 a AB je NH-CO-NH nebo NH-CO-O a R^v/R^w nejsou vazba nebo n je 0 a AB je CR⁶R⁷SO2NR², CR⁶R⁷CONR² nebo CR⁶R⁷CH2NR² a R^v/R^w nejsou vazba;

   s podmínkou, že R⁶ a R⁷, a R⁸ a R⁹ nejsou obě případně substituovány hydroxyskupinou nebo aminoskupinou; a kde:

   každé R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří: H; (Ci-6) alkoxyskupina; (Ci_6) alkyl thioskupina; halogen; trifluormethyl; azidoskupina; (Ci-β) alkyl; (C2-6) alkenyl; (Ci_6)alkoxykarbonyl; (Ci-6) alkylkarbonyl; (C2_6) alkenyloxykarbonyl; (C2-6) alkenylkarbonyl; hydroxyskupina, aminoskupina nebo aminokarbonyl, případně substituované jako u odpovídajících substituentů v R³; (Ci_6) alkylsulfonyl; (C₂-₆) alkenyl sulfonyl; nebo (Ci_₆) aminosulfonyl, kde aminoskupina je případně substituována (Ci-β) alkylem nebo (C₂_e) alkenylem;

   nebo R⁶ a R⁸ spolu představují vazbu a R⁷ a R⁸ jsou jak je definováno shora;

   • · • · · * • · ♦··· ·· · • · · · · · • ·»« 9 9 9 99 « ··« • ·· · · · « · · · · · • * · 9 · » · ···· 999 ·· ··» «» »

   215 a každé R¹¹ je nezávisle H; trifluormethyl; (Ci-₆) alkyl; (C₂-₆) alkenyl; (Ci_₆)alkoxykarbonyl; (Ci-β) alkylkarbonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminová skupina je případně sustituována (Ci_s) alkoxykarbonylem, (Ci-β) alkylkarbonylem; (C₂_e) alkenyloxykarbonylem, (C₂-6) alkenylkarbonylem, (Ci_₆) alkylem nebo (C₂-₆) alkenylem, případně dále substituované (Ci-6) alkylem nebo (C₂_₆) alkenylem;

   nebo kde jedno z R³ a R⁶, R⁷, R⁸ nebo R⁹ obsahuje karboxyskupinu a druhé obsahuje hydroxyskupinu nebo aminoskupinu, pak mohou spolu tvořit cyklickou esterovou nebo amidovou vazbu, nebo když R³ obsahuje karboxyskupinu a A a B je NH, pak mohou být kondenzovány za vzniku cyklického amidu.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z⁵ je CH nebo N, Z³ je CH nebo CF a Z¹, Z² a Z⁴ jsou každé CH nebo Z¹ je N, Z³ je CH nebo CF a Z², Z⁴ a Z⁵ jsou každé CH.
3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv předchozího nároku, kde R¹ je methoxyskupina nebo fluor a R^la je H nebo když Z³ je CR^la, může být C-F.
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv předchozího nároku, kde R² je vodík.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv předchozího nároku, kde R³ je vodík nebo hydroxyskupina substituovaná v 1- nebo 3-poloze.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv předchozího nároku, kde n je 0 a buď A je CHOH nebo CH₂ a B je CH₂ nebo A je NH a B je CO a AB(CH₂)_n a NR²R⁴ jsou trans.
7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv předchozího nároku, kde R⁴ je -U-R⁵2, skupina -U- je -CH₂- a R⁵2 je aromatický

   216 heterocyklický kruh (A) obsahující 8-11 atomů v kruhu, včetně

   2- 4 heteroatomů, z nichž alespoň jeden je N nebo NR¹³, kde Y² obsahuje 2-3 heteroatomy, z nichž jeden je S a 1-2 jsou N, s jedním N vázaným k X³ nebo heterocyklický kruh (A) obsahuje kruh (a) aromatický vybraný z případně substituovaného benzenového nebo pyridového kruhu a kruh (b) nearomatický kruh a Y² má 3-5 atomů, včetně NR¹³, O nebo S vázané k X⁵ a NHCO vázané přes N k X³ nebo O vázaný k X³.
8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R⁵2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří:

   benzofl, 2,5]thiadiazol-5-yl

   3- oxo-3,4-dihydro-2ff-benzo[l, 4]thiazin-6-yl (4H-benzo[l ,4]thiazin-3-on-6-yl)

   2.3- dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-yl benzo[l ,2,3]thiadiazol-5-yl

   3-oxo-3,4 -dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl

   7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-yl

   2- oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-jb][l ,4]thiazin-7-yl

   2.3- dihydro[l, 4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-yl

   3- oxo-3,4 -dihydro-2H-pyrido[3,2-jb][l, 4]oxazin-6-yl [1,2,3]thiadiazolo[5,4 -b]pyridin-6-yl

   3-oxo-3,4 -dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4] thiazin-6-yl

   7-chlor-3-oxo-3,4 -dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4] thiazin-6-yl 7-f luor-3-oxo-3,4 -dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4] thiazin-6-yl 2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4 -b][l, 4]thiazin-6-yl
9. 9. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:

   (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl)amid trans-4-[ (8-hydroxychinolin-3-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid fcrans-4-[ (benzol[l ,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   • ·»·

   217 ·· ♦ • » · • · · » • · «·· • » · *» · (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amid trans-4-[ (lH-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-2-ylmethyl) ami no] cyk l ohexankarboxyl ové kyseliny; (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro -2ií-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl)amid trans-4-[ (2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (benzo[l ,2, 3]thiadiazol-5-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny; (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amid trans-4-[ (3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzooxazol-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro

   -2íf-benzo[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (7-fluor-3-oxo-3,4

   -dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) ami no] cyklohexan karboxyl ové kyseliny;

   (8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid trans-4-[ (2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny; (6-methoxychinolin-4-yl) amid trans-4-[ (2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny; (6-methoxychinolin-4-yl) amid kyseliny fcrans-4-[ (benzo[l ,2,5]thi adi azol-5-ylmethyl) amino] cykl ohexankarboxyl ové;

   (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amid trans-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro -líř-pyrido[2,3-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxychinolin-4-yl) amid trans-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-1Η-ργ· rido[2,3-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   00 0 • 0 ·

   0 0 0

   218

   0000 000 • <000 •00 (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (thiazolo[5,4 -b]pyridin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-me thoxy[l ,5]naf tyridin-4 -yl) amid trans-4-[ (8-hydroxy-1-oxo-1,2-dihydroizochinolin-3-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4 -yl) amid trans-4 -[ (2,3-dihydro-[l, 4]dioxino[2,3-b]pyridin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (2,3-dihydro[l, 4]dioxino[2,3-c]pyridin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-me thoxy[l ,5]naf tyridin-4-yl) amid kyseliny trans-4-[ (2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-b]pyridin-7-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové;

   trans-6- ({4-[2-hydroxy-2- (6-methoxychinolin-4-yl) ethyljcyklohexylamino}methyl) -4H-benzo[l , 4]thiazin-3-on; trans-2-{4-[ (2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmethyl) amino] cyklohexyl}-1-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanol;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid kyseliny trans-4-[(6-nitrobenzofl, 3]dioxol-5-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové; (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid kyseliny trans-4-[ (6-aminobenzofl, 3]dioxol-5-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové;

   (6-methoxyf l,5]naf tyridin-4 -yl) amid kyseliny trans-4-[ (benzothiazol-5-ylme thyl) ami no] cyk 1 ohexanka r boxy 1 ové ;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid kyseliny trans-4-[ (4-oxo -4Jf-pyrido[l, 2 -a]pyrimidin-2-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové;

   ► · fc · 41 • · • fcfcfc • « ► ···· • · • ··* • · • fcfc • · · ·

   219 trans-2-{4-[ (2,3-dihydrobenzo[l ,4]dioxin-6-ylmethyl) aminojcyklohexyl}-l-(6-methoxychinolin-4-yl)ethanon; (6-methoxychinolin-4-yl) amid kyseliny trans-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2Jí-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   [6- (3-aminopropoxy) -[l,5]naf tyridin-4-yljamid kyseliny trans-4-[ (2,3-dihydrobenzo[l,4jdioxin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové ;

   (8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)amid trans-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]thiazin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid fcrans-4-[ (3-oxo-3,4 -dihydro

   -2H-pyrido[3,2 -bj[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l , 5]naf tyridin-4 -yl) amid fcrans-4-[ ([1,2,3jthiadiazolo [5,4-Jbjpy r idin-6-ylme thyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny; (6 -me thoxy [ 1,5] na f tyr i di n - 4 -yl) ami d trans- 4 - (3-oxo-3,4-di hydro -2H-benzo[l, 4]thiazin-6-sulfonylamino) cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amid trans-4-[ (7-fluor-3-oxo-3,4 -dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-ylme thyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5jnaf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (8-nitro-3-oxo-3,4 -dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy) -[1,5]naf tyridin-4-yl) amid trans-4-[ (8-amino-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oxazin-6-ylmethyl) aminojcyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6 -me thoxy [ 1,5] naf tyr i di n - 4 -y 1) ami d R/S-4-[(3 -oxo - 3,4 - di hydro -2H~benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) aminojcyklohex-l-enkarboxylové kyseliny;

   Φ Φ φ φ Φ • ΦΦΦ »♦ ·♦·· ·· ·<♦♦ * · · φ · φ • φφφ φ φΦ·.

   • φφφ» >

   9 Φ Φ · ·

   9999 99· ·· ··,

   220 (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid (R/S) -4-[ (benzofl ,2,5]thiadiazol -5-ylmethyl) amino]cyklohexenkarboxylové kyseliny; (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amid (R/S) -4-[ (benzo[l ,2,3]thiadiazol-5-ylmethyl)amino]cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny; (6-methoxy[l,5]naf tyridin-4-yl) amid (R/S) -4-[ (2-oxo-2,3-dihydro lH-pyrido[2,3-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4 -yl) amid (R/S) -4 -[ (7-f luor-3-oxo-3,4

   -dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazin-6-ylmethyl) amino] cyklohex-l-enkarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4 -yl) amid (R/S) -4-[ (2-oxo-2,3-dihydro

   -lJí-pyrido[2,3-b][l ,4]oxazin-7-methyl) amino]cyklohex-l-enkarboxy lové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4-yl) amid (R/S) -4-[karboxymethyl- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6“ylmethyl) amino] cykl ohex -1-enkarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4-yl) amid 1 -hydroxy-t-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4 -yl) amid 1-hydroxy-fc-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-me th oxy[ 1,5]naf tyridin-4-yl) amid 1-hydroxy-fc-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4 ~b][l, 4] thiazin-7-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naf tyridin-4 -yl) amid 1-hydroxy-fc-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lff-pyrido[2,3-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l,5]naf tyridin-4 -yl) amid 1 -hydroxy- fc-4-[ (7-brom-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyk1ohexankarboxylové kyseliny;

   0000

   221 ·· 04 0« • 0 0 • 000 ♦ 0 • 0 0000 000

   00 0

   00 0 ♦ · 0

   0 0 0 • ♦ 000 (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4 -yl) amid 1 -hydroxy-t-4 -[ (3-oxo-3,4 -dihydro-2íf-pyrido[3,2 -b][l, 4]oxazin-6-ylme thyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   6-me thoxyfl ,5]naf tyridin-4 -yl) amid 1-hydroxy-t-4-[ (7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid 1-hydroxy-fc-4-[ (7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[l,8]naftyridin-2-y lmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxyfl ,5]naf tyridin-4-yl) amid 1-hydroxy-fc—4 —[ (7-fluor-3-oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2 -b][l, 4}thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyk1ohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methyl[1,5]naftyridin-4-yl)amid 1-hydroxy-fc-4-[(2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido [3,4 -b] [1,4] oxazin-7-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[1,5]naftyridin-4-yl)amid 1-hydroxy-fc-4 —[(7-methyl-3-OXO-3,4-dihydro-2Jf-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6ylmethyl)amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[1,5]naftyridin-4-yl)amid 1-hydroxy-fc-4-[(7-ethyl-3-oxo-3,4-dihydro-2ff-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[1,5]naftyridin-4-yl)amid 1-hydroxy-fc-4-[(6-oxo-6,7-dihydro-5Jí-pyridazino[3,4-b][l,4]thiazin-3-ylmethyl) amino]-r-cy klohexankarboxylové kyseliny;

   [6- (2-methoxyethoxy) [1,5]naf tyridin-4-yl]amid 1-hydroxy-fc-4-[3-oxo-3, 4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4] thiazin-6-ylme thyl) amino] -r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (2,3-dihydro[l, 4]dioxino[2,3-fJchinolin-lO-yl) amid 1-hydroxy-1-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2íř-pyrido[3,2-b][l, 4] thiazin-6-ylme thyl) amino]-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   • 0

   0 0· • ···· • 0

   222 •0 ···« « 0 0

   0 00«

   0 0

   0 0 0000 000

   00 00«·

   0 0 0 « • 0000 0 • · ·00 ♦ ♦ 0 0 ♦0 000 (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-ylamid (1S,3S,4S) -3-hydroxy-4- [ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-ylamid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4- [ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino] cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6 -me thoxy[ 1,5]naf ty r idi n - 4 -yl) amid (lS,3S,4S)-3 -hydroxy-4 —[ (3 —

   -oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3, 2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amid (1S,3S, 4S) -4-[ (7-chlor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid (1R,3R, 4R) -4-[ (7-chlor-3-oxo-3,4 -dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4] thiazin-6-ylmethyl) amino]-3-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amid (1S,3S, 4S) -3-hydroxy-4-[ (7-f luor-3-oxo-3,4 -dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l,5]naf tyridin-4-yl) amid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2fí-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl) amid (1S,3S,4S) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l ,4]oxazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l ,4]oxazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   »♦ 0000 *· «000

   0 0

   0 0 0 0

   0· 0

   0 0 0

   0 0 0 0

   0 00000 •00

   0· 0

   223 (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid (1S,3S,4S) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3, 4-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lff-pyrido[3,4-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naftyridin-4-yl) amid (1S,3S,4S) -3-hydroxy-4-[ (6-oxo-6,7-dihydro-5H-8-thia-l,2,5-triazanaftalen-3-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (6-oxo-6,7-dihydro-5H- 8-thia-1,2,5-triazanaftalen-3-ylmethyl)amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6,8-difluorchinolin-4-yl)amid (1S,3S,4S)-3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l,4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6,8-difluorchinolin-4-yl)amid (1R,3R, 4R) -3-hydroxy-4-[ (3-oxo-3,4 -dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6 -methoxy[ 1,5]naf tyridin-4 -yl) amid (IR, 3R, 4R) -3-hydroxy-4 -[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]oxazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)amid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (7-methyl-3,4-dihydro-2ff-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxy[l, 5]naf tyridin-4-yl) amid (1R,3R,4R) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4-b][l, 4]thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6 -me t h oxy [ 1,5 ] na f ty r i di n - 4 -y 1) ami d (lS,3S,4S)-3 - hydroxy - 4 - [ (7 -methyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l, 4]thiazin-6-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   • 9 ··· • · • ·· · • · • ·

   224 (6-methoxy[l ,5]naftyridin-4-yl) amid (1S,3S,4S) -3-hydroxy-4-[ (2-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[3,4 -b][l, 4] thiazin-7-ylmethyl) amino]cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (8-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) amid 1 -hydroxy-1-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2-b][l ,4]thiazin-6-ylmethyl) amino-r-cyklohexankarboxylové kyseliny;

   (6-methoxychinolin-4-yl) amid 1-hydroxy-fc-4-[ (3-oxo-3,4-dihydro- 2 H-py r i do [ 3,2 -b] [ 1,4] thi a z i n - 6 -y lme thyl) ami no - r- cykl ohexan karboxylové kyseliny;

   (6,8 -difluorchinolin-4 -yl) amid 1 -hydroxy-1-4 -[ (3 -oxo-3,4 -dihydro - 2 H-py r i do [3, 2 -b] [ 1,4 ] thi a z i n - 6 -y lme thyl) ami no - r- cyk 1 ohexan karboxylové kyseliny;

   6- ({-Hydroxy-4-[2- (6-methoxy[l,5]naftyridin-4-yl)ethyl]cyklohexy.1 amino}methyl) -4H-pyrido[3,2-b][l ,4]oxazin-3-on; nebo jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
10. 10. Způsob léčby bakteriálních infekcí u savců, zejména u lidí, vyznačující se tím, že se podá savci v případě potřeby takové léčby účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
11. 11. Použití sloučeniny podle nároku 1 k přípravě léčiva pro použití k léčbě bakteriálních infekcí u savců.
12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
13. 13. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V:

    ·» ···* • «

    225 ·»·· ··· • 9 ··*· « · · * · · · · « · · · • · · •9 999

    9 9 9 9 • ·999 •99

    99 » kde n je jak je definováno v obecném vzorci I; Z¹ , Z² , Z³ , Z⁴', Z⁵', R¹' a R³' jsou Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵, R¹ a R³ jak je definováno v obecném vzorci I nebo skupiny na ně přeměnitelné; R^v a R^w jsou jak je definováno v obecném vzorci I;

    Q¹ je NR² R⁴ nebo skupina na ni přeměnitelná, kde R² a R⁴ jsou R² a R⁴ jak je definováno v obecném vzorci I nebo skupiny na ně přeměnitelné a Q² je H nebo R³ nebo Q¹ a Q² spolu tvoří případně chráněnou oxoskupinu;

    a X a Y mohou být následující kombinace:

    (i) jedno z X a Y je CO₂R^y a druhé je CH₂CO₂R^X;

    (i) X je CHR⁶R⁷ a Y je C(=O)R⁹;

    (iii) X je CR⁷=PR^z3 a Y je C(=O)R⁹;

    (iv) X je C (=0) R⁷ a Y je CR⁹=P^Z3;

    (v) jedno z Y a X je COW a druhé je NHR¹¹ , NCO nebo NR¹¹ COW, (vi) X je NHR¹¹' a Y je C(=0)R⁸ nebo X je C(=0)R⁶ a Y je NHR¹¹';

    (vii) X je NHR¹¹' a Y je CR⁸R⁹W;

    (viii) X je W nebo OH a Y je CH₂OH;

    (ix) X je NR¹¹' a Y je SO₂W;

    (x) jedno X a Y je (CH₂)_P-W a druhé je (CH₂)_qNHR^ir , (CH₂)qOH, (CH₂)qSH nebo (CH₂)_qSCOR^x, kde p+q=l;

    (xi) jedno zXaY je OH a druhé je -CH=N₂;

    (xii) X je NCO a Y je OH nebo NH₂;

    (xiii) X je CR⁶R⁷SO2W, A'COW, CR⁶=CH2 nebo oxiran a Y je NHR²';

    (xiv) X je W a Y je CONHR¹¹ nebo OCONH₂ (xv) XjeWaY je -C^CH následováno hydrogenací meziproduktové skupiny-CsC-;

    kde W je odštěpující se skupina, například halogen, methansulfonyloxyskupina, trifluormethansulfonyloxyskupina ·* ·»»·

    226 ·· ··♦· • · « ··· • · · • · ··· ttt • · « • · ··· • · · • · · ·· ···

    99 9

    9 9 9

    9 9 9 9

    99 9 999 • » 9

    99 · nebo imidazolyl; R^x a R^Y jsou (Ci-β) alkyl; R^z je aryl nebo (Ci_ ₆)alkyl; A' a NR¹¹ mají význam definovaný v obecném vzorci I nebo skupiny na ně přeměnitelné; a oxiran je:

    kde R⁶, R⁸ a R⁹ jsou definovány v obecném vzorci I;

    načež se případně nebo je-li to nezbytné, převede Q¹ a Q² na NR²R⁴'; konvertuje se A', Z¹ , Z² , Z³ , Z⁴ , Z⁵ , R¹ , R² , R³', R⁴ a NR¹¹' na A, Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵, R¹, R², R³, R⁴ a NR¹¹ ; konvertuje se skupina A-B na jinou skupinu A-B, interkonvertují se skupiny R^v, R^w, R¹, R², R³ a/nebo R⁴ a/nebo se připraví jejich farmaceuticky přijatelný derivát.
14. 14. Sloučenina obecného vzorce VI:

    (VT) kde proměnné mají význam v nároku 1.

    jak je popsáno pro obecný vzorec I
15. 15. Sloučenina obecného vzorce VII:

    kde proměnné mají význam jak je popsáno pro obecný vzorec I v nároku 1.