KR20040010654A - 항균제용 질소-함유 비시클릭 헤테로고리 화합물 - Google Patents

항균제용 질소-함유 비시클릭 헤테로고리 화합물 Download PDF

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KR20040010654A KR10-2003-7015379A KR20037015379A KR20040010654A KR 20040010654 A KR20040010654 A KR 20040010654A KR 20037015379 A KR20037015379 A KR 20037015379A KR 20040010654 A KR20040010654 A KR 20040010654A
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데이비드 토마스 데이비스
그라함 엘진 존스
로저 에드워드 마크웰
네일 데이비드 피어슨
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스미스클라인비이참피이엘시이
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Abstract

포유동물, 특히 인간에서 세균 감염의 치료 방법으로 유용한 시클로헥산 및 시클로헥센 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 유도체.

Description

항균제용 질소-함유 비시클릭 헤테로고리 화합물 {Nitogen-Containing Bicyclic Heterocycles for Use as Antibacterials}
본 발명은 신규 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 항균제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO099/37635, WO00/21948, WO00/21952, WO00/43383, WO00/78748, WO01/07433, WO01/07432, WO02/08224, WO02/24684 및 WO01/25227은 항균 활성이 있는 퀴놀린 및 나프티리딘 유도체를 개시한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
Z1, Z2, Z3, Z4및 Z5중 하나는 N이고 다른 하나는 CR1a{R1a에 대해서는 하기에서 정의함}이고 나머지는 CH이거나, Z1, Z2, Z3, Z4및 Z5중 하나는 CR1a이고 나머지는 CH이고;
Rv및 Rw는 수소이거나, Rv와 Rw가 함께 결합을 나타내고;
R1및 R1a는 수소; 히드록시; (C1-6)알콕시, 아미노, 피페리딜, 구아니디노 또는 아미디노 {이들 중 임의의 기는 1개 또는 2개의 (C1-6)알킬, 아실 또는 (C1-6)알킬술포닐기, CONH2, 히드록시, (C1-6)알킬티오, 헤테로시클릴티오, 헤테로시클릴옥시, 아릴티오, 아릴옥시, 아실티오, 아실옥시 또는 (C1-6)알킬술포닐옥시에 의해 임의로 N-치환됨}에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알콕시; (C1-6)알콕시-치환된 (C1-6)알킬; 할로겐; (C1-6)알킬; (C1-6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 니트로; 아지도; 아실; 아실옥시; 아실티오; (C1-6)알킬술포닐; (C1-6)알킬술폭시드; 아릴술포닐; 아릴술폭시드 또는 1개 또는 2개의 (C1-6)알킬, 아실 또는 (C1-6)알킬술포닐기에 의해 임의로 N-치환된 아미노, 피페리딜, 구아니디노 또는 아미디노기로부터 독립적으로 선택되거나, Z1이 CR1a인 경우에는 R1과 R1a가 함께 (C1-2)알킬렌디옥시를 나타낼 수 있지만, Z1, Z2, Z3, Z4및 Z5가 CR1a또는 CH인 경우의 R1은 수소가 아니고;
R2는 수소이거나, 1개 또는 2개의 (C1-4)알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노; 카르복시; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐;(C2-4)알케닐카르보닐; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 히드록시, (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, 아미노카르보닐(C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, (C2-4)알케닐술포닐, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-4)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환됨}; 시아노; 테트라졸릴; R10{R10에 대해서는 하기에서 정의함}에 의해 임의로 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐; 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일; 2,4-티아졸리딘디온-5-일; 테트라졸-5-일아미노카르보닐; R10에 의해 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸-5-일; 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 할로겐; (C1-4)알킬티오; 트리플루오로메틸; (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐, (C2-4)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환된 히드록시; 옥소; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 (C1-4)아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨}로부터 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐이고;
R3은 수소이거나, Rv및 Rw가 결합인 경우의 R3은 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하고 Rv및 Rw가 결합이 아닌 경우의 R3은 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하며;
R3은 카르복시; (C1-6)알콕시카르보닐; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 히드록시, (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, (C2-6)알케닐술포닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}; 시아노; 테트라졸릴; R10에 의해 임의로 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐; 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일; 2,4-티아졸리딘디온-5-일; 테트라졸-5-일아미노카르보닐; R10에 의해 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸-5-일 또는 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나;
R3은 R3에 관하여 상기 나열한 임의의 기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 할로겐; (C1-6)알킬티오; 트리플루오로메틸; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C2-6)알케닐옥시카르보닐; (C2-6)알케닐카르보닐; (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환된 히드록시; (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, (C2-6)알케닐술포닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 단치환 또는 이치환된 아미노; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}; 옥소; (C1-6)알킬술포닐; (C2-6)알케닐술포닐 또는 (C1-6)아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 2개의 R12기에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬 또는 에테닐이거나;
R3은 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환된 히드록시이거나,
R3은 (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, (C2-6)알케닐술포닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 단치환 또는 이치환된 아미노이지만,
4-위치에 존재하는 경우의 R3은 임의로 치환된 히드록실 또는 아미노가 아니고;
R3이 치환체를 함유하는 히드록시 또는 아미노 및 치환체를 함유하는 카르복시에 의해 이치환된 경우에는 이들이 함께 시클릭 에스테르 또는 아미드 결합을 각각 임의로 형성할 수도 있고;
여기서의 R10은 (C1-4)알킬 및 (C2-4)알케닐 {이들은 둘다 상기 정의한 바와 같은 R12기에 의해 임의로 치환될 수 있음}; 카르복시; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 히드록시, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, (C2-6)알케닐술포닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}; (C1-6)알킬술포닐; 트리플루오로메틸술포닐;(C2-6)알케닐술포닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C2-6)알케닐옥시카르보닐 및 (C2-6)알케닐카르보닐로부터 선택되고;
R4는 -CH2-R5 1{여기서, R5 1은 (C4-8)알킬; 히드록시(C4-8)알킬; (C1-4)알콕시(C4-8)알킬; (C1-4)알카노일옥시(C4-8)알킬; (C3-8)시클로알킬(C4-8)알킬; 히드록시-, (C1-6)알콕시- 또는 (C1-6)알카노일옥시-(C3-8)시클로알킬(C4-8)알킬; 시아노(C4-8)알킬; (C4-8)알케닐; (C4-8)알키닐; 테트라히드로푸릴; 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노(C4-8)알킬; 아실아미노(C4-8)알킬; (C1-6)알킬- 또는 아실-아미노카르보닐(C4-8)알킬; 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노(히드록시)(C4-8)알킬로부터 선택됨}기이거나;
R4는 -U-R5 2기로서, 여기서의 U는 CO, SO2또는 CH2이고; R5 2는 임의로 치환된 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (A)
{이때, X1은 방향족 고리의 일부인 경우에는 C 또는 N이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14[R14에 대해서는 하기에서 정의함]이고;
X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 N, NR13[R13에 대해서는하기에서 정의함], O, S(O)x[x에 대해서는 하기에서 정의함], CO 또는 CR14이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14R15[R15에 대해서는 하기에서 정의함]일 수도 있고;
X3및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
Y1은 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 이의 각 원자가 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 원자 연결기이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14R15일 수도 있고;
Y2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 Y2의 각 원자가 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 6개의 원자 연결기이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14R15일 수도 있으며;
이때의 각각의 R14및 R15는 H; (C1-4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; 할로(C1-4)알콕시; 할로(C1-4)알킬; (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; 포르밀; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐; (C2-4)알케닐카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐옥시; (C1-4)알콕시카르보닐(C1-4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; 메르캅토(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; R3에서 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 아미노술포닐 [여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨]; 아릴; 아릴(C1-4)알킬; 아릴(C1-4)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; 아릴; 아릴(C1-4)알킬; 아릴카르보닐; 헤테로아릴카르보닐; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐; 포르밀; (C1-6)알킬술포닐 또는 아미노카르보닐 [여기서, 아미노기는 (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐, (C2-4)알케닐카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨]이고;
각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2임}이고 고리 (a) 및 (b) 중 적어도 하나는 방향족이며 각각의 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하거나;
R4는 -X1a-X2a-X3a-X4a기로서, 여기서의 X1a는 CH2, CO 또는 SO2이고, X2a는 CR14aR15a{R14a및 R15a에 대해서는 하기에서 정의함}이고, X3a는 NR13a{R13a에 대해서는 하기에서 정의함}, O, S, SO2또는 CR14aR15a이며, X4a는 페닐이거나, C 또는 N 연결된 모노시클릭 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클로서 O, S 및 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하며, (C1-4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; 할로(C1-4)알콕시; 할로(C1-4)알킬; (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; 포르밀; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐; (C2-4)알케닐카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐옥시; (C1-4)알콕시카르보닐(C1-4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; 메르캅토(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; R3에서 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨}; 아릴, 아릴(C1-4)알킬 또는 아릴(C1-4)알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 C-치환되고; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; 아릴; 아릴(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐; 포르밀; (C1-6)알킬술포닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐, (C2-4)알케닐카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}에 의해 임의로 N 치환되고;
이때의 각각의 R14a및 R15a는 R14및 R15에 관하여 상기 나열한 기로부터 독립적으로 선택되지만, 동일한 탄소 원자상에 존재하는 R14a및 R15a가 둘다 임의로 치환된 히드록시 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택되는 것은 아니거나;
R14a및 R15a가 함께 옥소를 나타내고;
R13a는 수소; 트리플루오로메틸; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}이거나;
인접한 원자상에 존재하는 2개의 R14a기 또는 R13a와 R14a기는 함께 결합을 나타내고 나머지 R13a, R14a및 R15a기는 상기 정의한 바와 같거나;
인접한 원자상에 존재하는 2개의 R14a기 및 2개의 R15a기는 함께 결합을 나타내어 X2a와 X3a가 삼중 결합이 되고;
n은 0 또는 1이고 AB는 NR11CO [R11에 대해서는 하기에서 정의함], CONR11, CO-CR8R9[R8및 R9에 대해서는 하기에서 정의함], CR6R7-CO [R6및 R7에 대해서는 하기에서 정의함], O-CR8R9, CR6R7-O, NHR11-CR8R9, CR6R7-NHR11, NR11SO2, CR6R7-SO2또는 CR6R7-CR8R9이지만, Rv와 Rw가 결합이고 n = 0인 경우의 B는 NR11, O 또는 SO2가 아니거나;
n이 0이고 AB가 NH-CO-NH 또는 NH-CO-O이며 Rv/Rw는 결합이 아니거나;
n이 0이고 AB가 CR6R7SO2NR2, CR6R7CONR2또는 CR6R7CH2NR2이며 Rv/Rw는 결합이 아니며;
여기서의 각각의 R6, R7, R8및 R9는 H; (C1-6)알콕시; (C1-6)알킬티오; 할로; 트리플루오로메틸; 아지도; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C2-6)알케닐옥시카르보닐; (C2-6)알케닐카르보닐; R3에서 히드록시, 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 히드록시, 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-6)알킬술포닐; (C2-6)알케닐술포닐 또는 (C1-6)아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택되거나;
R6및 R8은 함께 결합을 나타내고 R7및 R9는 상기 정의한 바와 같지만,
R6과 R7및 R8과 R9가 모두 임의로 치환된 히드록시 또는 아미노인 것은 아니며;
각각의 R11은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}이거나;
R3및 R6, R7, R8또는 R9중 하나가 카르복시기를 함유하고 다른 하나가 히드록시 또는 아미노기를 함유할 경우에는 이들이 함께 시클릭 에스테르 또는 아미드 결합을 형성할 수 있거나;
R3이 카르복시기를 함유하고 A 또는 B가 NH인 경우에는 이들이 축합하여 시클릭 아미드를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에서의 세균 감염 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 특히 포유동물에서의 세균 감염 치료용 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 세균 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, R1및 R1a는 함께 (C1-2)알킬렌디옥시를 나타내지 않고, R13은 카르복시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐을 나타내지 않는다.
바람직하게는 Z5는 CH 또는 N이고 Z3은 CH 또는 CF이고 Z1, Z2및 Z4는 각각 CH이거나, Z1은 N이고 Z3은 CH 또는 CF이고 Z2, Z4및 Z5는 각각 CH이다.
R1또는 R1a가 치환된 알콕시인 경우, 이는 임의로 N-치환된 아미노, 구아니디노 또는 아미디노로 치환된 (C2-6)알콕시 또는 피페리딜로 치환된 (C1-6)알콕시인 것이 바람직하다. R1알콕시의 적합한 예로는 메톡시, 트리플루오로메톡시, n-프로필옥시, i-부틸옥시, 아미노에틸옥시, 아미노프로필옥시, 아미노부틸옥시, 아미노펜틸옥시, 구아니디노프로필옥시, 피페리딘-4-일메틸옥시, 프탈이미도 펜틸옥시 또는 2-아미노카르보닐프로프-2-옥시 등이 있다. 바람직하게는 R1은 메톡시, 아미노(C3-5)알킬옥시, 구아니디노(C3-5)알킬옥시, 피페리딜(C3-5)알킬옥시, 니트로 또는 플루오로이다.
바람직하게는 R1및 R1a는 독립적으로 메톡시, 아미노(C3-5)알킬옥시, 구아니디노(C3-5)알킬옥시, 피페리딜(C3-5)알킬옥시, 니트로 또는 플루오로이고, 더욱 바람직하게는 메톡시, 플루오로, 아미노(C3-5)알킬옥시 또는 구아니디노(C3-5)알킬옥시이다. 바람직하게는 R1a는 H 또는 F이다. 가장 바람직하게는 R1은 메톡시 또는 플루오로이고, R1a는 H이거나 Z3이 CR1a인 경우에는 C-F일 수 있다.
Z5가 CR1a인 경우의 R1a는 바람직하게는 수소, 시아노, 히드록시메틸 또는 카르복시이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
R2는 바람직하게는 수소; 카르복시, 임의로 치환된 히드록시, 임의로 치환된 아미노카르보닐, 임의로 치환된 아미노 또는 (C1-4)알콕시카르보닐로 치환된 (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 (C2-4)알케닐이다. R2에 대해 더욱 바람직한 기는 수소, 카르복시메틸, 히드록시에틸, 아미노카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐알릴 및 카르복시알릴이고, 가장 바람직하게는 수소이다.
R3의 바람직한 예로는 수소; 히드록시; (C1-4)알킬; 에테닐; 임의로 치환된 1-히드록시-(C1-4)알킬; 임의로 치환된 아미노카르보닐; 카르복시(C1-4)알킬; 임의로 치환된 아미노카르보닐(C1-4)알킬; 시아노(C1-4)알킬; 임의로 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐 및 임의로 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐(C1-4)알킬 등이 있다. 더욱 바람직한 R3기는 수소; 히드록시; CONH2; 1-히드록시알킬, 예를 들어 CH2OH, CH(OH)CH2CN; CH2CO2H; CH2CONH2; -CONHCH2CONH2; 1,2-디히드록시알킬, 예를 들어 CH(OH)CH2OH; CH2CN; 2-옥소-옥사졸리딘-5-일; 2-옥소-옥사졸리딘-5-일(C1-4알킬); 임의로 치환된 히드록시이다. 가장 바람직하게는 R3은 수소이거나 히드록시이고, 히드록시인 경우에는 1- 또는 3-위치에서 치환된 히드록시인 것이 가장 바람직하다. 3-위치의 R3은 R 입체화학을 갖는 것이 바람직하다.
R3및 R6, R7, R8또는 R9가 함께 시클릭 에스테르 또는 아미드 결합을 형성하는 경우, 생성되는 고리는 5- 내지 7-원인 것이 바람직하다. 추가로, 에스테르 또는 아미드 결합을 형성하지 않는 A 또는 B기는 CH2인 것이 바람직하다.
A가 CH(OH)인 경우에는 R-입체화학인 것이 바람직하다.
바람직하게는 A는 NH, NCH3, CH2, CHOH, CH(NH2), C(Me)(OH) 또는 CH(Me)이다.
바람직하게는 B는 CH2또는 CO이다.
바람직하게는 n = 0이다.
Rv및 Rw가 결합이 아니고 n = 1이거나 AB(CH2)n이 NHCONH 또는 NHCOO인 경우에는 AB(CH2)n및 NR2R4가 시스인 것이 바람직하다.
Rv및 Rw가 결합이 아니고 n = 0이며 AB가 NHCONH 또는 NHCOO이 아닌 경우에는 AB(CH2)n및 NR2R4가 트랜스인 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는 n은 0이고, A는 CHOH 또는 CH2이고 B는 CH2이거나 A는 NH이고 B는 CO이다.
바람직하게는 R11은 수소이거나 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고, 더욱 바람직하게는 수소이다.
R4가 CH2R5 1인 경우, R5 1은 (C6-8)알킬인 것이 바람직하다.
R4가 -X1a-X2a-X3a-X4a기인 경우, X1a는 CH2인 것이 바람직하고; X2a는 CH2이거나, X3a와 함께 CH=CH 또는 C≡C기를 형성하는 것이 바람직하며; X3a는 CH2, O, S 또는 NH이거나, X2a와 함께 CH=CH 또는 C≡C기를 형성하는 것이 바람직하다.
바람직한 연결기 -X1a-X2a-X3a-로는 -(CH2)2-O-, -CH2-CH=CH-, -(CH2)3-, -(CH2)2-NH- 또는 -CH2CONH- 등이 있다.
X4a에 대한 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 이소이미다졸릴, 티아졸릴, 푸라닐 및 이미다졸릴, 2H-피리다존, 1H-피리드-2-온 등이 있다. 바람직한 방향족 헤테로시클릭기로는 피리드-2-일, 피리드-3-일, 티아졸-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일 및 푸르-2-일 등이 있다.
헤테로시클릭 X4a상에 존재하는 바람직한 치환체로는 할로, 특히 플루오로, 트리플루오로메틸 및 니트로 등이 있다.
페닐 X4a상에 존재하는 바람직한 치환체로는 할로, 특히 플루오로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시카르보닐 및 메틸카르보닐아미노 등이 있다.
X4a는 2-피리딜, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐 또는 티아졸-2-일인 것이 바람직하다.
R4는 -U-R5 2인 것이 바람직하다.
-U-기는 -CH2-인 것이 바람직하다.
R5 2는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8개 내지 11개의 고리 원자를 보유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 (A)이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 1개는 N 또는 NR13이고; 바람직하게는 Y2는 2개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 이 중 1개는 S이고 1개 내지 2개는 N이면서 1개의 N은 X3과 결합하는 것이 바람직하다.
별법으로, 바람직하게는 헤테로시클릭 고리 (A)는 임의로 치환된 벤조 및 피리도로부터 선택된 방향족 고리 (a) 및 비-방향족 고리 (b)를 보유하고, Y2는 O, S로부터 선택되거나 R13이 수소가 아닌 NR13으로부터 선택된 X5에 결합된 헤테로원자 및 N을 통하여 X3에 결합된 NHCO 및 X3에 결합된 O를 포함하여 3개 내지 5개의 원자를 보유한다. 고리 (A)의 예로는 임의로 치환된 하기의 고리가 포함된다:
(a) 및 (b)가 방향족인 경우
1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-2-일, 1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-2-일, 3H-이미다조[4,5-b]-피리드-2-일, 3H-퀴나졸린-4-온-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조[1,2,3]-티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]-옥사디아졸-5-일, 벤조푸르-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤족사졸-2-일, 크로멘-4-온-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조-[1,2-a]-피리미딘-2-일, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 이소퀴놀린-3-일, [1,8]-나프티리딘-3-일, 옥사졸로[4,5-b]-피리딘-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴녹살린-2-일, 인단-2-일, 나프탈렌-2-일, 1,3-디옥소-이소인돌-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤조티오펜-2-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-인돌-5-일, 3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3H-벤조티아졸-2-온-5-일, 3H-퀴나졸린-4-온-2-일, 3H-퀴나졸린-4-온-6-일, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-일, 벤조[1,2,3]티아디아졸-6-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일, 벤조[1,4]옥사진-2-온-3-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 시놀린-3-일, 이미다조[1,2-a]피리다진-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-2-일, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온-3-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온-7-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 티에노[3,2-b]피리딘-6-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일, 1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일, 티아졸로[4,5-b]피리딘-5-일, [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일, 2H-이소퀴놀린-1-온-3-일;
(a)가 비-방향족인 경우
(2S)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-일, (2S)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일, 3-(R,S)-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-3-일, 3-(R)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일, 3-(S)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-3-일,2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥산-2-일, 3-치환된-3H-퀴나졸린-4-온-2-일;
(b)가 비-방향족인 경우
1,1,3-트리옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1l 6-벤조[1,4]티아진-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일), 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일 (3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일), 4H-벤조[1,4]옥사진-3-온-7-일, 4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b][1,4]티아제핀-7-일, 5-옥소-2,3-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-6-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도 [2,3-b][1,4]티아진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일, 2,3- 디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일, 6,7-디히드로-[1,4]디옥시노 [2,3-d]피리미딘-2-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일, 6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조 [1,4]옥사진-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-온-6-일, 3-치환된-3H-벤조옥사졸-2-티온-6-일, 3-치환된-3H-벤조티아졸-2-온-6-일, 2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일, 3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-일, 3,4-디히드로-1H-퀴녹살린-2-온-7-일, 6,7-디히드로-4H-피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-온-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일, 2-옥소-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-6-일.
바람직하게는 고리 (a)에서 R13은 H이거나, 또한 고리 (b)에서 R13은 메틸 또는 이소프로필 등과 같은 (C1-4)알킬이다. 더욱 바람직하게는 고리 (b)에서 NR13이 X3에 결합한 경우의 R13은 H이고, NR13이 X5에 결합한 경우의 R13은 (C1-4)알킬이다.
바람직하게는 R14및 R15는 수소, 할로, 히드록시, (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 아릴(C1-4)알콕시 및 (C1-4)알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는 R15는 수소이다.
더욱 바람직하게는 각각의 R14는 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시, 니트로, 시아노 및 메틸술포닐로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 R14는 수소, 히드록시, 불소 또는 니트로로부터 선택된다. 바람직하게는 0개 내지 3개의 R14기는 수소가 아닌 치환체이다.
가장 바람직하게는 R14및 R15는 각각 H이다.
가장 바람직한 R5 2기는
[1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일,
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일,
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일,
3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 (4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일),
4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일,
6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일,
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
8-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일,
8-히드록시퀴놀린-2-일,
벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일,
벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일,
벤조티아졸-5-일,
티아졸로-[5,4-b]피리딘-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일이고,
특히,
벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 (4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일),
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일,
벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일,
2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일,
[1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일이며,
가장 특히,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일,
3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일,
2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일이다.
본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄를 보유하는 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. '알케닐'이란 용어는 그에 알맞게 해석해야 한다.
할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
할로알킬 잔기는 1개 내지 3개의 할로겐 원자를 포함한다.
달리 정의하지 않는다면, 본원에서 사용된 '헤테로시클릭'이란 용어는 각각의 고리에서 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로-원자를 적합하게 함유하는 방향족 및 비-방향족의 단일 및 융합 고리를 포함하며, 상기 고리는 치환되지 않거나, 예를 들어 (C1-4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; 할로(C1-4)알콕시; 할로(C1-4)알킬; (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; 포르밀; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐; (C2-4)알케닐카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐옥시; (C1-4)알콕시카르보닐(C1-4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; 메르캅토(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; R3에서 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨}; 임의로 치환된 아릴, 아릴(C1-4)알킬 또는 아릴(C1-4)알콕시 및 옥소기로부터 선택된 3개 이하의 기로 C-치환될 수 있다. 각각의 헤테로시클릭 고리는 4개 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 적합하게 보유한다. 융합된 헤테로시클릭 고리계는 카르보시클릭 고리를 포함할 수 있고, 오직 1개의 헤테로시클릭 고리만을 포함할 필요가 있다. 헤테로시클릴기를 함유하는 본 발명의 화합물은 헤테로시클릴기의 성질에 따라 2개 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
아미노기가 상기 정의한 바와 같이 단일 또는 융합된 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 일부를 형성하는 경우, 이러한 치환된 아미노기에서 적합한 임의의 치환체로는 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; 아릴; 아릴(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐; 포르밀; (C1-6)알킬술포닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐, (C2-4)알케닐카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨} 등이 있다.
본원에서 사용된 '아릴'이란 용어는 (C1-4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; 할로(C1-4)알콕시; 할로(C1-4)알킬; (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; 포르밀; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐; (C2-4)알케닐카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐옥시; (C1-4)알콕시카르보닐(C1-4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; 메르캅토(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 니트로; 시아노, 카르복시; R3에서 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨]; 페닐, 페닐(C1-4)알킬 또는 페닐(C1-4)알콕시로부터 선택된 5개 이하의 기, 바람직하게는 3개 이하의 기에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 및 나프틸을 포함한다.
'아실'이란 용어는 (C1-6)알콕시카르보닐, 포르밀 또는 (C1-6)알킬카르보닐기를 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는 수성 및 유기 용매 등과 같은 용매로부터 결정화시키거나 재결정화시킬 수 있다. 이러한 경우에는 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명의 범위에는 동결건조 등의 방법으로 생산할 수 있는, 다양한 양의 물을 함유하는 수화물 및 화합물 등을 비롯한 화학양론적 용매화물이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 제약 조성물에 사용하기 위한 것이므로, 이들은 각각 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 순도 60％ 이상, 더욱 적합하게는 순도 75％ 이상, 바람직하게는 85％ 이상, 특히 순도 98％ 이상 (퍼센트 (％)는 중량 기준에 대한 중량의 비율임)으로 제공됨을 쉽게 이해할 것이다. 불순한 화합물 제제를 사용하여 제약 조성물에 사용되는 더욱 순수한 형태로 제조할 수 있고, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상 및 바람직하게는 10 내지 59％로 함유해야 한다.
상기 언급한 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용가능한 유도체로는 유리 염기 형태 또는 그의 산 부가 염 또는 4급 암모늄 염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산 또는 인산 등과 같은 광산 염 또는 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 타르타르산 등과 같은 유기산 염 등이 있다. 화학식 (I)의 화합물은 N-옥시드로서 제조할 수도 있다. 유리 카르복시기를 보유하는 화학식 (I)의 화합물은 생체내 가수분해가능한 에스테르로서 제조할 수도 있다. 본 발명은 이러한 모든 유도체를 포함한다.
제약상 허용가능하고 생체내 가수분해가능한 적합한 에스테르-형성 기의 예로는 인체 내에서 쉽게 분해되어 원래의 산 또는 그의 염을 잔류시키는 에스테르를 형성하는 기가 포함된다. 이러한 유형의 적합한 기로는 하기하는 부분적 화학식 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)기가 포함된다:
상기 식에서, Ra는 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 메틸, 또는 페닐이고, Rb는 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 페닐, 벤질, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬옥시, (C1-6)알킬(C3-7)시클로알킬, 1-아미노(C1-6)알킬, 또는 1-(C1-6알킬)아미노(C1-6)알킬이거나; Ra와 Rb가 함께 1개 또는 2개의 메톡시기에 의해 임의로 치환된 1,2-페닐렌기를 형성하고; Rc는 메틸 또는 에틸기에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬렌이고; Rd및 Re는 독립적으로 (C1-6)알킬이고; Rf는 (C1-6)알킬이고; Rg는 수소이거나 할로겐, (C1-6)알킬, 또는 (C1-6)알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고; Q는 산소 또는 NH이고; Rh는 수소이거나 (C1-6)알킬이고, Ri는 수소이거나 할로겐, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이거나; Rh와 Ri가 함께 (C1-6)알킬렌을 형성하고; Rj는 수소이거나 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알콕시카르보닐이며; Rk는 (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알콕시 또는 아릴이다.
생체내 가수분해가능한 적합한 에스테르기의 예로는 아실옥시(C1-6)알킬기,예를 들어 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-피발로일옥시에틸, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)프로프-1-일 및 (1-아미노에틸)카르보닐옥시메틸; (C1-6)알콕시카르보닐옥시(C1-6)알킬기, 예를 들어 에톡시카르보닐옥시메틸, α-에톡시카르보닐옥시에틸 및 프로폭시카르보닐옥시에틸; 디(C1-6)알킬아미노(C1-6)알킬, 특히 디(C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬기, 예를 들어 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸; 2-((C1-6)알콕시카르보닐)-2-(C2-6)알케닐기, 예를 들어 2-(이소부톡시카르보닐)펜트-2-에닐 및 2-(에톡시카르보닐)부트-2-에닐; 락톤기, 예를 들어 프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜 등이 있다.
제약상 허용가능하고 생체내 가수분해가능한 적합한 추가의 에스테르-형성 기는 하기 화학식의 기이다:
상기 식에서, Rk는 수소이거나 C1-6알킬 또는 페닐이다.
R은 수소인 것이 바람직하다.
상기 언급한 화학식 (I)의 화합물의 일부는 광학 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 및 모든 비율의 이성질체 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수한 이성질체 형태를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 A-B기 CH(OH)-CH2가 이성질체 형태 중 하나인 화합물을 포함하며, R-이성질체인 것이 바람직하다. 여러가지 이성질체 형태들은 통상적인 방법에 의해 서로와 분리 또는 분할시킬 수 있고, 또는 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서는
하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계;
이후에는 임의로 또는 필요에 따라 Q1및 Q2를 NR2'R4'로 전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함};
A', Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', R2', R3', R4'및 NR11'를 A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4및 NR11'로 전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함};
A-B를 다른 A-B로 전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함};
Rv, Rw, R1, R2, R3및(또는) R4를 상호전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함} 및(또는)
그의 제약상 허용가능한 유도체를 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 제조 방법을 제공한다:
상기 식에서,
n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고;
Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1'및 R3'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1및 R3이거나 그들로 전환가능한 기이고;
Rv및 Rw는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고;
Q1은 NR2'R4'(여기서, R2'및 R4'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R2및 R4이거나 그들로 전환가능한 기임)이거나 그들로 전환가능한 기이고,
Q2는 H 또는 R3'이거나, Q1과 Q2가 함께 임의로 보호된 옥소기를 형성하고;
X 및 Y는
(i) X 및 Y 중 하나는 CO2Ry{Ry에 대해서는 하기에서 정의함}이고 다른 하나는 CH2CO2Rx{Rx에 대해서는 하기에서 정의함}이거나,
(ii) X는 CHR6R7이고 Y는 C(=O)R9이거나,
(iii) X는 CR7=PRz 3{Rz에 대해서는 하기에서 정의함}이고 Y는 C(=O)R9이거나,
(iv) X는 C(=O)R7이고 Y는 CR9=PRz 3이거나,
(v) Y 및 X 중 하나는 COW {W에 대해서는 하기에서 정의함}이고 다른 하나는 NHR11'{NR11'에 대해서는 하기에서 정의함}, NCO 또는 NR11'COW이거나,
(vi) X는 NHR11'이고 Y는 C(=O)R8이거나, X는 C(=O)R6이고 Y는 NHR11'이거나,
(vii) X는 NHR11'이고 Y는 CR8R9W이거나,
(viii) X는 W 또는 OH이고 Y는 CH2OH이거나,
(ix) X는 NHR11'이고 Y는 SO2W이거나,
(x) X 및 Y 중 하나는 (CH2)p-W이고 다른 하나는 (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH 또는 (CH2)qSCORx(이때, p + q = 1임)이거나,
(xi) X 및 Y 중 하나는 OH이고 다른 하나는 -CH=N2이거나,
(xii) X는 NCO이고 Y는 OH 또는 NH2이거나,
(xiii) X는 CR6R7SO2W, A'COW {A'에 대해서는 하기에서 정의함}, CR6=CH2또는 옥시란 {옥시란에 대해서는 하기에서 정의함}이고 Y는 NHR2'이거나,
(xiv) X는 W이고 Y는 CONHR11또는 OCONH2이거나,
(xv) X는 W이고 Y는 중간체 -C≡C-기가 수소화된 -C≡CH
인 조합일 수 있고;
여기서의 W는 이탈기, 예를 들어 할로, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 이미다졸릴이고; Rx및 Ry는 (C1-6)알킬이고; Rz는 아릴 또는 (C1-6)알킬이고; A' 및 NR11'는 화학식 (I)에 정의한 바와 같은 A 및 NR11이거나 그들로 전환가능한 기이며; 옥시란은{이때, R6, R8및 R9는 화학식 (I)에 정의한 바와 같음}이다.
변형법 (i)에서는 우선 A-B가 CO-CH2또는 CH2-CO인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (ii)에서는 우선 A-B가 CR6R7-CR9OH인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (iii) 및 (iv)에서는 우선 A-B가 CR7=CR9인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (v)에서는 우선 A-B가 CO-NR11또는 NR11-CO인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (vi)에서는 우선 A-B가 NR11-CHR8또는 CHR6-NHR11인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (vii)에서는 우선 A-B가 NR11'-CR8R9인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (viii)에서는 우선 A-B가 O-CH2인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (ix)에서는 우선 AB가 NR11SO2인 화합물이 생성된다.
변형법 (x)에서는 우선 A 및 B 중 하나가 CH2이고 다른 하나가 NHR11, O 또는 S인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (xi)에서는 우선 A-B가 OCH2또는 CH2O인 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
변형법 (xii)에서는 우선 AB가 NH-CO-NH 또는 NH-CO-O인 화합물이 생성된다.
변형법 (xiii)에서는 우선 n이 0이고 AB가 CR6R7SO2NR2, A'-CONR2또는CR6R7CH2NR2인 화합물이 생성된다.
변형법 (xiv)는 AB가 NR11CO 또는 NH-CO-O인 화합물이 생성된다.
변형법 (xv)에서는 AB가 -CH2CH2- 또는 -CH=CH-인 화합물이 생성된다.
변형법 (v) 및 (xiii) (제2 변형법)에서의 반응은, 예를 들어 하기의 반응을 포함하는 표준 아미드 또는 우레아 형성 반응이다:
1. 카르복실산의 활성화 (예를 들어 산 무수물, 혼합 무수물, 활성 에스테르, O-아실-이소우레아 또는 다른 종으로의 활성화) 및 아민 처리 (문헌 [(Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8], 문헌 [Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff]) (여기서, 산 및 아민은 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 등과 같은 활성화제의 존재하에 반응하는 것이 바람직함) 또는
2. 하기의 특이적 방법:
a. 변형된 쿠르티우스 (Curtius) 반응법에 의한, 산의 아민 성분으로의 계내(in situ) 전환 [Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698],
b. 중성 조건하에서 산 성분의 산 염화물로의 계내 전환 [Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489].
A'는, 예를 들어 보호된 히드록시메틸렌일 수 있다.
변형법 (xiii) (제3 변형법)은 당업자에게 공지된 방법을 이용하는 표준 첨가 반응이다. 상기 방법은 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기의 존재하에서 아세토니트릴 등과 같은 극성 유기 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
변형법 (xiii) (제4 변형법)에서의 커플링은 촉매로서 과염소산리튬 1 당량의 존재하에 실온에서 아세토니트릴 중에 수행할 수 있거나 (문헌 [J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991]의 일반적 방법), 더욱 바람직하게는 디클로로메탄 중의 이테르븀 트리플레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 몇몇 경우에는 40 내지 70℃ 등과 같은 온도 상승이 이로울 수 있다. 별법으로, 화학식 (V)의 화합물은 부틸 리튬 1 당량 등과 같은 염기로 처리할 수 있고, 생성된 염은 테트라히드로푸란 등과 같은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 80℃ 등과 같은 승온에서 옥시란과 반응시킬 수 있다. 키랄 에폭시드를 사용함으로써 1종의 부분입체이성질체가 생성될 것이다. 별법으로, 부분입체이성질체들의 혼합물은 예비 HPLC로 분리하거나 키랄 산으로부터 형성된 염의 결정화를 통한 통상적인 분할법으로 분리할 수 있다.4
변형법 (xii)은 이소시아네이트와 아민 또는 알콜의 반응으로 인한 표준 우레아 또는 카르바메이트 형성 반응이고, 당업자에게 공지된 방법으로 수행된다 (예를 들어 문헌 [March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p802-3] 참조). 상기 방법은 N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
변형법 (i)에서의 방법은 2단계로서: 제1 단계는 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어 에테르, THF 또는 벤젠 중에서 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 알콕시드, 소드아미드, 알킬 리튬 또는 리튬 디알킬아미드를 사용한 축합 단계이고, 제2 단계는 0 내지 100℃에서 무기 산, 바람직하게는 수성 유기 용매 중의 HCl을 사용한 가수분해 단계이다. 유사한 경로가 DE330945, EP31753, EP53964 및 문헌 [H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)]에 기재되어 있다. 유사한 클라이센 (Claisen) 방법이 [Soszko et. al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk., (1962), 10, 15]에 기재되어 있다.
변형법 (ii)에서의 반응은 -78 내지 25℃에서 바람직하게는 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF, 에테르 또는 벤젠 중에서 염기, 바람직하게는 유기금속 염기 또는 금속 수소화물, 예를 들어 NaH, 리튬 디이소프로필아미드 또는 NaOEt의 존재하에 수행한다 (문헌 [Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576]에서와 유사한 방법임).
변형법 (iii) 및 (iv)에서 염기가 사용되는 경우, 염기는 NaH, KH, 알킬 리튬, 예를 들어 BuLi, 금속 알콕시드, 예를 들어 NaOEt, 소드아미드 또는 리튬 디알킬아미드, 예를 들어 디-이소프로필아미드인 것이 바람직하다. 유사한 방법이 US3989691, 문헌 [M. Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205] 및 [Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218]에 기재되어 있다.
변형법 (vi)에서의 반응은 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 사용하는 표준 환원 알킬화이다 [Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649].
변형법 (vii)은, 예를 들어 알콜 또는 아민을 염기의 존재하에 알킬 할라이드로 처리하는 당업자에게 공지된 표준 알킬화 반응이다 (예를 들어 문헌 [March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366 and p342-343] 참조). 상기 방법은 N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 극성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
변형법 (xiii) (제1 변형법)에서의 반응은 당업자에게 공지된 표준 술폰아미드 형성 반응이다. 상기 방법은, 예를 들어 술포닐 할라이드와 아민의 반응일 수 있다.
변형법 (viii)에서 X가 할로겐, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 등과 같은 W인 경우, Y의 히드록시기는 알콜을 염기로 처리하여 M이 알칼리 금속인 OM기로 전환시키는 것이 바람직하다. 염기는 NaH, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨 등과 같은 무기 염기인 것이 바람직하다. X가 OH인 경우, Y의 히드록시기는 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에서 활성화된다 [Fletcher et.al. J ChemSoc. (1995), 623]. 별법으로, X = O 및 Y = CH2OH기는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)로 활성화시킴으로써 직접 반응시킬 수 있다 ([Chem. Berichte 1962, 95, 2997] 또는 [Angewante Chemie 1963 75, 377]).
변형법 (ix)에서의 반응은 문헌 [Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945]에 기재된 바와 같이 트리에틸아민 또는 피리딘 등과 같은 유기 염기의 존재하에 수행한다. X = NR11'SO2W 또는 Y = SO2W인 중간체는 필요한 아민을, 예를 들어 상기 문헌과 동일한 저자의 문헌 [Fuhrman et al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945]에 기재된 방법과 유사하게 SO2Cl2와 반응시켜 형성할 수 있다.
변형법 (x)에서 X 및 Y 중 하나가 NHR11을 함유하는 경우, 이탈기 W는 할로겐이고 반응은 문헌 [Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.]에 기재된 직접적인 알킬화 또는 방향족 친핵 치환 반응 (문헌 ([Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947 (reaction index)], [Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.])에 인용된 참고문헌 참조) 등과 같은 표준 아민 형성 반응이다. 상기 방법은 GB 1177849에 기재된 방법과 유사하다.
변형법 (x)에서 X 및 Y 중 하나가 OH 또는 SH를 함유하는 경우, 이는 알콜, 티올 또는 티오아세테이트를 염기로 처리하여 M이 알칼리 금속인 OM 또는 SM기로 전환시키는 것이 바람직하다. 염기는 NaH, 리튬 디이소프로필아미드 또는 나트륨등과 같은 무기 염기이거나, SH의 경우에는 나트륨 메톡시드 등과 같은 금속 알콕시드인 것이 바람직하다. 티오아세테이트 SCORX를 함유하는 X/Y기는 미쯔노부 조건하에서 알콜 또는 알킬 할라이드를 티오아세트산 또는 그의 염으로 처리하여 제조한다. 이탈기 V는 할로겐이다. 상기 반응은 문헌 ([Chapman et. al., J. Chem Soc., (1956), 1563], [Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344], [Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24], [Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667] 및 [Clinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491], [Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190])에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 별법으로, X는 OH이고 Y는 CH2V인 경우, V는 미쯔노부 조건하에서 활성화된 히드록시기이다 [Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623].
변형법 (xi)에서의 반응은 문헌 [den Hertzog et. al., recl. Trav. Chim. Pays-Bas, (1950), 69, 700]에 기재된 바와 같다.
변형법 (xiv)에서 이탈기 W는 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸술포닐인 것이 바람직하고, 반응은 "부후왈트 (Buchwald)" 반응으로 공지된 팔라듐 촉매화 방법이다 [J. Yin and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2000, 2, 1101].
변형법 (xv)에서 아세틸렌 화합물 (V)과 화합물 (IV)의 커플링은 트리에틸아민과 디메틸포름아미드의 혼합물에 CuI를 첨가하면서, 촉매로서 표준 Pd-매개 화학, 예를 들어 Pd(Ph3P)2Cl2를 사용하여 달성한다. 통상적으로, 중간체 -C≡C-기의 수소화는 적합한 촉매, 예를 들어 Pd/C상에서 -CH=CH-로 부분적으로 수행하거나 -CH2-CH2-로 완전히 수행한다.
카르보닐기 A 또는 B의 CHOH로의 환원은 당업자에게 공지된 환원제, 예를 들어 수성 에탄올 중의 수소화붕소나트륨 또는 에테르성 용액 중의 수소화리튬알루미늄을 사용하여 쉽게 달성할 수 있다. 이는 EP53964, US384556 및 문헌 [J. Gutzwilleret al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576]에 기재된 방법과 유사하다.
카르보닐기 A 또는 B는 수산화칼륨의 존재하에, 예를 들어 130 내지 160℃에서 에틸렌 글리콜 중의 히드라진 등과 같은 환원제로 처리함으로써 CH2로 환원시킬 수 있다.
카르보닐기 A 또는 B와 유기금속 시약의 반응으로 R6또는 R8이 OH이고 R7또는 R9가 알킬인 기를 수득한다.
A 또는 B의 히드록시기는 당업자에게 공지된 산화제, 예를 들어 이산화망간, 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트에 의해 카르보닐기로 산화시킬 수 있다.
히드록시알킬 A-B기인 CHR7CR9OH 또는 CR7(OH)CHR9를 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물로 처리하여 탈수시킴으로써 CR7=CR9기를 수득할 수 있다.
CR7=CR9를 CHR7CHR9로 환원시키는 전환 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 촉매로서의 탄소상 팔라듐상에서의 수소화를 이용한다. CR7=CR9를 전환시켜 A-B기 CR7(OH)CHR9또는 CHR7CR9OH를 수득하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 에폭시화 후의 금속 수소화물에 의한 환원, 수화, 수소화붕소화 또는 옥시수은화 등이다. Rv및 Rw가 함께 결합을 나타내는 경우에는 이러한 전환이 부적당할 수 있음을 인식할 것이다.
아미드 카르보닐기는 수소화리튬알루미늄 등과 같은 환원제를 사용하여 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다.
A 또는 B의 히드록시기는, 예를 들어 미쯔노부 조건하에서 트리아조수소산을 사용하여 활성화 및 치환시켜 아지도로 전환시키거나, 디페닐포스포릴아지드 및 염기로 처리하여 아지도로 전환시킨 후에 상기 아지도기를 수소화에 의해 아미노로 환원시킬 수 있다.
NR2R4로 전환가능한 Q1기의 예는 NR2'R4'또는 할로겐이다. 할로겐은 아민 HNR2'R4'를 사용한 통상적인 알킬화에 의해 치환될 수 있다.
Q1및 Q2가 함께 보호된 옥소기를 형성하는 경우, 이는 에틸렌디옥시 등과 같은 아세탈일 수 있고, 그 후 이를 산 처리에 의해 제거하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득할 수 있다:
상기 식에서, 변수들은 상기 화학식 (I)에 기재한 바와 같다.
화학식 (VI)의 중간체는 신규하고, 그 자체로 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 (VI)의 케톤은 변형법 (x)에 관해 상기 기재한 바와 같은 통상적인 환원 알킬화에 의해 아민 HNR2'R4'과 반응한다.
본 발명의 다른 신규 중간체는 하기 화학식 (VII)의 화합물이다:
상기 식에서, 변수들은 상기 화학식 (I)에 기재한 바와 같다.
Z1', Z2', Z3', Z4', Z5'기의 예는 CR1a'이며, 이때 R1a'는 R1a로 전환가능한 기이다. 바람직하게는 Z1', Z2', Z3', Z4'및 Z5'는 Z1, Z2, Z3, Z4및 Z5이다.
바람직하게는 R1a', R1'및 R2'는 R1a, R1및 R2이다. 바람직하게는 R1'는 메톡시이다. 바람직하게는 R2'는 수소이다. R3'는 R3이거나, 더욱 바람직하게는 수소,비닐, 알콕시카르보닐 또는 카르복시이다. R4'는 R4이거나, 더욱 바람직하게는 H 또는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 등과 같은 N-보호기이다.
R1a', R1', R2', R3'및 R4'의 전환 및 R1a, R1, R2, R3및 R4의 상호전환은 통상적이다. 임의로 치환된 히드록시기를 함유하는 화합물에서, 분자의 잔여기를 파괴하지 않고 제거할 수 있는 적합한 통상적인 히드록시 보호기로는 아실 및 알킬실릴기 등이 있다. N 보호기는 통상적인 방법으로 제거된다.
예를 들면, R1'메톡시는 리튬 및 디페닐포스핀으로 처리하거나 (문헌 [Ireland et. al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829]에 기재된 일반적 방법) HBr로 처리하여 R1'히드록시로 전환가능하다. 할라이드 등과 같은 이탈기 및 보호된 아미노, 피페리딜, 아미디노 또는 구아니디노기 또는 그들로 전환가능한 기를 보유하는 적합한 알킬 유도체로 히드록시기를 알킬화하여 전환/탈보호시킨 후에는 임의로 N-치환된 아미노, 피페리딜, 구아니디노 또는 아미디노로 치환된 R1알콕시가 수득된다.
R3알케닐은 9-보라비시클로[3.3.1]노난 등과 같은 적합한 시약을 사용하여 수소화붕소화하고 에폭시화하고 환원 또는 옥시수은화하여 히드록시알킬로 전환가능하다.
R31,2-디히드록시는 오스뮴 테트르옥시드 또는 당업자에게 공지된 다른 시약을 사용하거나 (문헌 [Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737] 및 상기 문헌에서 인용한 참고문헌 참조), 에폭시화 후에 가수분해함으로써 (문헌 [Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332, 333] 및 상기 문헌에서 인용한 참고문헌 참조) R3'알케닐로부터 제조할 수 있다.
R3비닐은, 예를 들어 히드록시에틸로 전환시킨 후에 알데히드로 산화시키고, 그 후에 위티그 (Wittig) 반응시키는 표준 동족체화에 의해 연장된 쇄일 수 있다.
시아나이드 음이온으로 에폭시드 R3'기를 개환시켜 CH(OH)-CH2CN기를 수득한다.
에폭시드를 함유하는 R3'기를 아지드 음이온으로 개환시켜 아민으로 환원될 수 있는 아지드 유도체를 수득한다. 아민을 카르바메이트로 전환시킨 후 고리를 염기로 폐환시켜 R3기를 함유하는 2-옥소-옥사졸리디닐을 수득한다.
R3알킬 또는 알케닐상의 치환체는 통상적인 방법으로 상호전환될 수 있고, 예를 들어 히드록시는 에스테르화, 아실화 또는 에테르화에 의해 유도체화될 수 있다. 히드록시기는 이탈기로의 전환 및 요구되는 기에 의한 치환, 가수분해 또는산화 또는 적당하다면 활성화된 산, 이소시아네이트 또는 알콕시이소시아네이트와의 반응에 의해 할로겐, 티올, 알킬티오, 아지도, 알킬카르보닐, 아미노, 아미노카르보닐, 옥소, 알킬술포닐, 알케닐술포닐 또는 아미노술포닐로 전환될 수 있다. 1급 및 2급 히드록시기는 각각 알데히드 또는 케톤으로 산화될 수 있고, 적당하다면 유기금속 시약 등과 같은 적합한 작용제로 알킬화시켜 2급 또는 3급 알콜을 수득할 수 있다. 카르복실레이트기는 상기 산의 에스테르를 수소화리튬알루미늄 등과 같은 적합한 환원제로 환원시킴으로써 히드록시메틸기로 전환시킬 수 있다.
R3기를 함유하는 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐은 상응하는 알데히드를 등량의 글리신 음이온과 통상적으로 반응시킨 후에 생성된 아미노 알콜을 고리화시켜 제조할 수 있다 [M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91]. 생성된 2-옥소-옥사졸리디닐기는 표준 방법에 의해 다른 R10기로 전환될 수 있는 카르복시기를 함유한다.
R3내의 카르복시기는 물/메탄올 중의 크롬산 및 황산을 사용하여 상응하는 알콜 CH2OH을 존스 (Jones') 산화시켜 제조할 수 있다 [E.R.H. Jones et al, J.C.S. 1946, 39]. 삼염화루테늄으로 촉매된 과요오드산나트륨 [G.F.Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094], 크롬 트리옥시드-피리딘 [G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613], 과망간산칼륨 [D.E.Reedich et al, J. Org. Chem., 1985, 50(19), 3535] 및 피리디늄 클로로크로메이트 [D. Askin et al, TetrahedronLetters, 1988, 29(3), 277] 등과 같은 다른 산화제를 상기 변형에 사용할 수 있다.
별법으로, 카르복시기는 2단계 방법으로 형성될 수 있다. 먼저, 예를 들어 염화옥살릴 [N.Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661] 또는 디시클로헥실카르보디이미드 [R.M.Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77]로 활성화된 디메틸 술폭시드를 사용하여 알콜을 상응하는 알데히드로 산화시키거나, 테트라프로필암모늄 과루테늄산 [Ley et al, J. Chem. Soc. Chem Commun.,1987, 1625]으로 산화시킨다. 이후, 산화은(II) [R.Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin1, 1983, 1929], 과망간산칼륨 [A.Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937], 삼염화루테늄으로 촉매된 과요오드산나트륨 [T.Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025], 피리디늄 클로로크로메이트 [R.S.Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545] 또는 크롬 트리옥시드 [R.M.Coates et al, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 2198] 등과 같은 산화제를 사용하여 알데히드를 상응하는 산으로 개별적으로 산화시킬 수 있다.
또한, R3CO2H기는 아세토니트릴-사염화탄소-물 용매계에서 삼염화루테늄으로 촉매된 과요오드산나트륨을 사용하여 상응하는 디올인 CH(OH)CH2OH를 산화 절단하여 제조할 수도 있다 [V.S.Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701].
시아노 또는 카르복시기를 함유하는 R3기는 알콜을 파라-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 토실레이트 등의 적합한 이탈기로 전환시키거나 [M.R.Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389], 트리페닐포스핀, 요오드 및 이미다졸을 이용하여 요오드화물 등과 같은 적합한 이탈기로 전환시켜 [G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473] 제조할 수도 있다. 두번째 단계는 시아나이드 음이온으로 이탈기를 치환시키는 단계이다 (문헌 [L.A.Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44 (25), 4603], [P.A.Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53 (16), 3658]). 최종적으로 니트릴기를 산성 가수분해하여 원하는 산을 수득한다 [H.Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669]. 가수분해는 수산화칼륨 등의 염기를 사용하여 수행하거나 [H.Rapoport, J. Org. Chem., 1958, 23, 248], 효소적으로 수행할 수도 있다 [T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085].
R3에 존재하는 다른 관능기는 카르복시 또는 시아노기의 통상적인 전환에 의해 수득할 수 있다.
테트라졸은 아지드화나트륨과 시아노기를 반응시키거나 (예를 들어 문헌 [F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631], [K.Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182]) 아지도트리-n-부틸 스탄난과 시아노기를 반응시킨 후 산성 가수분해함으로써 (문헌 [P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682] 및 [J. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219]) 편리하게 제조한다.
3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일기 (예를 들어 문헌 [R.M.Soll,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757] 및 [W. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720])는 하기 순서에 따라 제조할 수 있다: (1) R3이 (CH2)nCHO (n = 0, 1, 2)인 화합물을 트리에틸아민, 사브롬화탄소/트리페닐포스핀으로 처리하여 먼저 (CH2)nCH=CBr2를 수득하는 단계, (2) 상기 중간체를 탈브롬화수소화하여 상응하는 브로모에틴 유도체 (CH2)nC≡CBr를 수득하는 단계 (이러한 제2 단계 순서에 대해서는 문헌 [D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529] 참조), (3) 브로모에틴을 4-(1-메틸에톡시)-3-(트리-n-부틸스탄닐)시클로부트-3-엔-1,2-디온으로 팔라듐-촉매된 커플링시키는 단계 [Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359], (4) 목탄 촉매상 팔라듐 및 수소의 표준 조건하에서 에틴 잔기를 -CH2CH2-로 환원시키는 단계 [Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171] 및 최종적으로 (4) 메틸에톡시에스테르를 산성 가수분해하여 상응하는 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온기를 수득하는 단계 [R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757].
테트라졸-5-일아미노카르보닐기는 상응하는 카르복실산 및 2-아미노테트라졸을 1,1'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 표준 펩티드 커플링제로 탈수시켜 제조할 수 있다 [P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232].
유사하게, 알킬- 및 알케닐-술포닐카르복스아미드는 상응하는 카르복실산 및 알킬- 또는 알케닐-술폰아미드를 1,1'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 표준 펩티드커플링제로 탈수시켜 제조할 수 있다 [P. L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39 (11), 2232].
히드록스아민산기는 상응하는 산을 표준 아미드 커플링 반응시켜 제조한다 (예를 들어 문헌 [N. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375] 참조).
2,4-티아졸리딘디온기는 알데히드를 2,4-티아졸리딘디온으로 축합시킨 후에 수소화에 의해 올레핀성 이중 결합을 제거하여 제조할 수 있다.
니트릴로부터 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸을 제조하는 방법은 문헌 [Y.Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903]에 기재되어 있다.
1,2,4-트리아졸-5-일기는 상응하는 니트릴을 산 조건하에서 알콜과 반응시킨 후에 히드라진과 반응시키고, 그 후 R10-치환된 활성화된 카르복실산과 반응시켜 제조할 수 있다 (문헌 [JB Polya in 'Comprehensive Heterocyclic Chemistry' Edition 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984] 및 문헌 [J.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197] 참조).
시클로헥실아민 또는 시클로헥세닐아민 NH2는 U 또는 X1a가 CO 또는 SO2이거나 R4가 -CH2R5 1또는 U이거나 X1a가 CH2인 화합물에 대한 아실 유도체를 이용한 아미드 또는 술폰아미드 형성 등과 같은 통상적인 수단, 염기의 존재하에 알킬 할라이드 또는 다른 알킬 유도체 R4-W를 이용한 알킬화, 알데히드를 이용한 아실화/환원또는 환원성 알킬화에 의해 NR2R4로 전환된다.
R3및 R6, R7, R8또는 R9중 하나가 카르복시기를 함유하고 다른 하나가 히드록시 또는 아미노기를 함유하는 경우, 이들은 함께 시클릭 에스테르 또는 아미드 결합을 형성할 수 있다. 상기 결합은 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물의 커플링 동안 또는 표준 펩티드 커플링제의 존재하에 자발적으로 형성될 수 있다.
특정 조건하에서의 상호전환은 예를 들어 A 또는 B의 히드록시기를 방해할 수 있고, 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐아민은, 예를 들어 히드록시에 대한 카르복시- 또는 실릴-에스테르기로서 및 질소에 대한 아실 유도체로서, R1a', R1', R2', R3'또는 R4'의 전환 동안 또는 화학식 (IV) 및 (V)의 화합물의 커플링 동안 보호가 필요할 것임을 인식할 것이다.
화학식 (IV) 및 (V)의 화합물은 공지된 화합물이거나 (예를 들어 문헌 [Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301] 참조) 이와 유사하게 제조된다 (예를 들어 상기 인용한 참고문헌 참조).
X가 CR6R7SO2W인 화학식 (IV)의 화합물은 문헌 [Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631]의 경로와 유사한 경로로 제조할 수 있다. 따라서, X가 CH2SO2OH인 화학식 (IV)의 화합물은 상응하는 4-메틸 화합물을 N-브로모숙신이미드와 반응시킨 후 아황산나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다. 이탈기W는 통상적인 방법에 의해 다른 이탈기 W, 예를 들어 할로겐기로 전환될 수 있다.
화학식 (IV)의 이소시아네이트는 4-아미노-퀴놀린 등과 같은 4-아미노 유도체 및 포스겐 또는 포스겐 등가물 (예를 들어 트리포스겐)로부터 통상적으로 제조할 수 있거나, 더욱 편리하게는 4-카르복실산을 디페닐 포스포릴 아지드 (DPPA)와 "단일-용기 (one-pot)" 쿠르티우스 반응시켜 제조할 수 있다 [T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].
4-아미노 유도체는 시판되거나, 상응하는 4-클로로 유도체를 암모니아 [O.G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942] 또는 프로필아민 히드로클로라이드 [R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986]로 처리하는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 4-알케닐 화합물은 예를 들어 문헌 [Organic Reactions, 1982, 27, 345]에 기재된 바와 같은 헥 (Heck) 합성 등의 통상적인 방법을 이용하여 상응하는 4-할로게노 유도체로부터 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물의 4-할로게노 유도체는 시판되거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 4-클로로퀴놀린은 상응하는 퀴놀린-4-온을 옥시염화인 (POCl3) 또는 오염화인 (PCl5)과 반응시켜 제조한다. 4-브로모-치환체는 퀴놀린- 또는 나프티리딘-4-온을 DMF 중의 삼브롬화인 (PBr3)과 반응시켜 제조한다. 4-클로로퀴나졸린은 상응하는 퀴나졸린-4-온을 옥시염화인 (POCl3) 또는 오염화인 (PCl5)과 반응시켜 제조한다. 퀴나졸리논 및 퀴나졸린은 문헌 [T.A. Williamson,Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield]에 기재된 바와 같은 표준 경로로 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 활성화된 카르복시 유도체 X = A'COW는 CO2H 유도체로부터 동족체화 등의 통상적인 방법으로 제조된 X = A'CO2H 유도체로부터 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물의 4-카르복시 유도체는 시판되는 것이거나, 당업자에게 공지된 카르복시 헤테로방향족 제조에 대한 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 퀴나졸린은 문헌 [T.A. Williamson Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield]에 기재된 바와 같은 표준 경로로 제조할 수 있다. 이들 4-카르복시 유도체는 통상적인 수단, 예를 들어 아실 할라이드 또는 무수물로의 전환으로 활성화될 수 있다.
에스테르 등과 같은 4-카르복시 유도체는 수소화리튬알루미늄 등을 이용하여 히드록시메틸 유도체로 환원시킬 수 있다. 메실 클로라이드 및 트리에틸아민과의 반응으로 메실레이트 유도체를 수득할 수 있다. 디아조 화합물 (X는 -CH=N2임)은 4-카르복스알데히드로부터 토실 히드라존을 경유하여 제조할 수 있다. 4-카르복스알데히드는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 산으로부터 수득할 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물의 4-옥시란 유도체는 4-카르복실산을 염화옥살릴을 이용하여 산 염화물로 먼저 전환시킨 후에 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시켜 디아조케톤 유도체를 수득함으로써 편리하게 제조한다. 그 후, 5 M 염산과 반응시켜 클로로메틸케톤을 수득한다. 수성 메탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시켜 클로로히드린을 수득하며, 상기 클로로히드린은 염기, 예를 들어 에탄올-테트라히드로푸란 중의 수산화칼륨으로 처리한 후에 폐환되어 에폭시드가 생성된다.
별법으로, 바람직하게는 4-옥시란 유도체는 당업자에게 공지된 다른 경로로 4-히드록시 화합물로부터 수득할 수 있는 브로모메틸 케톤으로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 히드록시 화합물은 표준 조건하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시킴으로써 상응하는 4-트리플루오로메탄술포네이트로 전환시킬 수 있다 (문헌 [K. Ritter, Synthesis, 1993, 735] 참조). 상응하는 부틸옥시비닐 에테르로의 전환은 문헌 [W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481]의 방법에 따라 팔라듐 촉매 하에서 부틸 비닐 에테르와의 헥 반응으로 달성할 수 있다 (별법으로, 동등한 중간체는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 유사한 클로로 유도체와 (1-에톡시비닐)트리부틸 주석의 스틸 (Stille) 커플링으로 달성할 수 있다 [T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623.]). 그 후, 알킬옥시비닐 에테르를 문헌 [J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621] 및 [T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623]의 방법과 유사한 방식으로 수성 테트라히드로푸란 중의 N-브로모숙신이미드로 처리하여 상응하는 브로모메틸케톤으로 전환시킨다.
4-히드록시유도체는 아미노방향족을 메틸프로피올레이트와 반응시킨 후, 문헌 [N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77.]에 기재된 방법과 유사한 고리화를 통해 제조할 수 있다. 예를 들어, 5-아미노-2-메톡시 피리딘은 상기 방법을 이용하여 4-히드록시-6-메톡시-[1,5]나프티리딘으로 전환시킬 수 있다.
(+) 또는 (-)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 ['DIP-클로라이드'] 등과 같은키랄 환원제가 수소화붕소나트륨을 대신하는 경우, 프로키랄 클로로메틸케톤은 일반적으로 85 내지 95％의 ee 값으로 키랄 클로로히드린으로 전환된다 [C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. 키랄 에폭시드를 재결정화시켜 광학 순도가 향상된, 모액 중의 물질을 수득한다 (전형적으로 ee 95％임).
(R)-에폭시드가 아민 유도체와 반응하는 경우, 에탄올아민 화합물을 벤질 위치에서 (R)-입체화학을 갖는 1종의 부분입체이성질체로서 수득한다.
별법으로, 에폭시드는 요오드화트리메틸술포늄을 이용한 위티그 접근법 [G.A. Epling and K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857] 또는 4-비닐 유도체의 에폭시화에 의해 4-카르복스알데히드로부터 제조할 수 있다.
피리다진은 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillop]에 기재된 경로와 유사한 경로로 제조할 수 있고, 나프티리딘은 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. Boulton and A. McKillop]에 기재된 경로와 유사한 경로로 제조할 수 있다.
4-히드록시-1,5-나프티리딘은 3-아미노피리딘 유도체를 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트와 반응시켜 4-히드록시-3-카르복실산 에스테르 유도체를 생성하고, 그 후에 산으로 가수분해한 후에 퀴놀린 중에서 열 탈카르복실화시켜 제조할 수 있다 (예를 들면, 4-히드록시-[1,5]나프티리딘-3-카르복실산에 대하여 기재한 문헌 [J. T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317] 참조). 4-히드록시-[1,5]나프티리딘은 옥시염화인 중에서 가열하여 4-클로로 유도체로 전환시킬 수 있고, 또는 유기 염기의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜 각각 4-메탄술포닐옥시 또는 4-트리플루오로메탄술포닐옥시 유도체로 전환시킬 수 있다. 4-아미노 1,5-나프티리딘은 4-클로로, 4-메탄술포닐옥시 또는 4-트리플루오로메탄술포닐옥시 유도체를 피리딘 중의 n-프로필아민과 반응시켜 수득할 수 있다.
유사하게, 6-메톡시-1,5-나프티리딘 유도체는 3-아미노-6-메톡시피리딘로부터 제조할 수 있다.
1,5-나프티리딘은 당업자에게 공지된 다른 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들어 문헌 [P.A. Lowe "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volume 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984] 참조).
4-히드록시 및 4-아미노-시놀린은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다 [A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. 예를 들어, 2-아미노아세토페논을 아질산나트륨 및 산으로 디아조화시켜 1,5-나프티리딘에 대해 기재한 바와 같이 클로로 및 아미노 유도체로 전환된 4-히드록시시놀린을 생산한다.
화학식 (V)의 화합물은 시판되거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
Y가 NHR11'인 화학식 (V)의 화합물의 경우에 적합한 아민은 상응하는 4-치환된 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐 산 또는 알콜로부터 제조할 수 있다. 첫번째 예로서, 치환체를 보유하는 산을 함유하는 N-보호된 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐 아민은 쿠르티우스 재배열될 수 있고, 중간체 이소시아네이트는 알콜과의 반응에 의해 카르바메이트로 전환될 수 있다. 아민으로의 전환은 아민 보호기 제거에 사용되는 당업자에게 공지된 표준 방법으로 달성할 수 있다. 예를 들어, 산 치환된 N-보호된 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐 아민은, 예를 들어 디페닐포스포릴 아지드로의 처리 및 가열 후에 쿠르티우스 재배열될 수 있고, 중간체 이소시아네이트는 2-트리메틸실릴에탄올의 존재하에 반응하여 트리메틸실릴에틸카르바메이트가 수득된다 [T.L. Capson ＆ C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515]. 이는 불화테트라부틸암모늄으로 처리시에 절단되어 화학식 (V)의 4-아민 치환된 N-보호된 화합물이 수득된다. 별법으로, 산 (CH2)n-1CO2H기는 이소부틸 클로로포르메이트 등과 같은 활성화제와 반응시킨 후에 아민 R11'NH2과 반응시켜 (CH2)nNHR11로 전환시킬 수 있고, 생성된 아미드를 LiAlH4등과 같은 환원제로 환원시킬 수 있다.
두번째 예로서, 치환체를 보유하는 알콜을 함유하는 N-보호된 시클로헥실- 또는 시클로헥세닐 아민을 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 숙신이미드와 미쯔노부 반응시켜 (예를 들어 문헌 [Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1]에서 검토한 바와 같음) 프탈이미도에틸시클로헥실- 또는 시클로헥세닐 아민을 수득한다. 메틸히드라진 등으로 처리함으로써 프탈로일기를 제거하여 화학식 (V)의 아민을 수득한다.
n = 1인 화학식 (V)의 화합물은 예를 들어 Y = CO2H인 화학식 (V)의 화합물로부터 출발하여 n = 0인 화합물을 동족체화시켜 제조할 수 있다.
-C≡CH기를 보유하는 화학식 (V)의 화합물은 케톤을 저온에서 디메틸포름아미드 중의 n-부틸 리튬 및 트리메틸실릴아세틸렌으로 처리한 후에 KF 또는 불화테트라부틸암모늄 등과 같은 불화물 공급원 또는 메탄올 중의 탄산칼륨을 이용하여 트리메틸실릴기를 제거하여 제조할 수 있다.
-CONHR11기를 보유하는 화학식 (V)의 화합물은 상응하는 니트릴을 상온에서 농축 염산 [M. Brown et al, J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537] 또는 진한 황산 [F. Macias et al Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409] 등과 같은 진한 광산으로 부분적 가수분해하여 제조할 수 있다.
-OCONH2기를 보유하는 화학식 (V)의 화합물은 상응하는 알콜을 포스겐과 반응시킨 후 암모니아와 반응시켜 제조할 수 있다.
1- 또는 4-위치에서 R3으로 치환된 화학식 (V)의 화합물은 1-케토 유도체를 에테르/물 중 시안화나트륨/염산의 2상계를 사용하거나 [J. Marco et al Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625], 디클로로메탄 중의 트리메틸실릴시아나이드 및 요오드화아연 촉매를 사용하여 [A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193] 시아노히드린 반응시킨 후, 진한 염산 중에서 가열함으로써 가수분해하여 α-히드록시 산 (화합물 (V), Y = CO2H, n = 0, R3'= OH이고 Q1는 NR2'R4'임)을 수득하거나 상기 기재한 바와 같은 카르복스아미드 -CONH2로 부분적 가수분해하여 제조할 수 있다. 예를 들어 알콜이 트리메틸실릴로 보호된 경우에는, 시아나이드 가수분해의 산성 조건하에서 이를 제거한다. N-카르복실산 tert-부틸 에스테르 등의 아민 보호기는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 사용한 표준 재보호를 필요로하는 산 가수분해 단계 동안에 동시에 제거되어, (4-카르바모일-4-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 등과 같은 핵심적인 중간체 (V)를 제공함을 인식할 것이다. 시아노히드린이 형성되는 동안에는 상대적 입체화학과 관련된 입체선택성이 거의 없거나 전혀 없고, 이러한 방법으로 생산된 (4-카르바모일-4-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르는 시스 및 트랜스 입체이성질체들의 혼합물임을 주지해야 한다. 이들 이성질체는 조심스럽게 크로마토그래피하여 분리할 수 있다.
동일한 1-케토-유도체를 Ph3PCH=CO2Me과 위티그 반응시켜 α,β-불포화 카르복실산 에스테르 MeO2C-CH=C<고리를 수득할 수 있고, 이를 에폭시화 (예를 들어 메타-클로로퍼벤조산을 사용함)시켜 α,β-에폭시-에스테르를 수득할 수 있다. 별법으로, 이는 α-할로게노-에스테르와의 글리시드 에스테르 축합를 통해 케토-유도체로부터 직접 형성될 수 있다. 염기 가수분해에 의해 α,β-에폭시-카르복실산이 수득되고, 이를 환원 (예를 들어 트리에틸수소화붕소리튬, 문헌 [J. Miklefield et al J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995] 참조)시키거나 산화백금상에서 수소화 (문헌 [Artamonow Zh. Obshch. Khim. 28 1355-1359 (1958)] 참조)시키면 β-히드록시 산 (Y = CO2H, n = 1, R3'= OH인 화합물 (V))이 수득된다. 별법으로, 케토-유도체 및 α-브로모카르복실산 에스테르 및 아연과 레포르마쯔키(Reformatsky) 반응시킨 후에 산 가수분해함으로써 β-히드록시카르복실산이 바로 수득된다. 또한, 1-케토-유도체를 부헤러-베르크스 (Bucherer-Bergs) 방법 (시안화칼륨/탄산암모늄)을 통해 스트렉커 (Strecker)형 합성시켜 (문헌 [T. Scott Yokum et al. Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)] 참조), α-아미노-카르복실산 (Y = CO2H, n = 0, R3'= NH2인 화합물 (V))을 수득할 수 있다.
1-치환된 화합물 (V)로의 별법의 경로는 (1)을 제공하기 위한 부틸 아크릴레이트와 아세톡시 부타디엔 사이의 디엘스 알더 (Diels Alder) 반응을 포함한다. 아세트산을 제거하고 계내 생성된 아실 니트로소 화합물과 헤테로 디엘스 알더 반응시켜 비시클릭 히드록실아민 생성물 (3)을 수득한다. 에스테르를 2 단계에 걸쳐 아미드로 변형시키고, 촉매적 수소화를 이용하여 이중 결합을 환원시키고 질소 보호를 제거하고 NO 결합을 절단한다. 아미노기를 재보호한 후에 요구되는 입체화학을 가진 시클로헥산 아미드를 수득한다.
아크릴아미드로 출발하여 2 단계를 피할 수 있다:
.
2- 또는 3-위치에서 R3으로 치환된 화학식 (V)의 화합물은 상응하는 치환된 페닐 유도체 1-Y(CH2)nPh(-R3)-4-NR2(예를 들어 Y = 카르복실산)를 승온 및 승압에서 Pt 또는 Ru 촉매를 사용하여 수소화시킴으로서 제조할 수 있다.
3-히드록실기를 보유하는 화학식 (V)의 화합물은 3,4-옥시란-시클로헥산 카르복실산을 아민 NHR2R4또는 아지드와 반응시켜 (그 후, 아지드를 아미노로 전환시킴) 제조할 수 있다 (예를 들어 문헌 [K. Krajewski et al. Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)] 참조). 에스테르기를 강염기 중에서 가열하여 에피머화하고, 카르복실산으로 가수분해하고, 통상적인 커플링 시약 (EDC)을 사용하여 락톤으로 고리화할 수 있다. 다른 통상적인 시약, 예를 들어 DCC, Im2CO, HATU 등을 사용할 수도 있다. 락톤은 크로마토그래피로 쉽게 정제된다. 락톤을 테트라히드로푸란 중의 수성 암모니아로 쉽게 개환시켜 요구되는 (라세미) 아미드를 수득한다.
3-시클로헥센 카르복실산에서 출발하는 개선된 방법을 이용하여 1종의 거울상이성질체를 제조할 수 있다. 3-시클로헥센 카르복실산 (2)는 α-Me 벤질아민 염을 통하여 분할된다 [Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)]. 더 높은 수율의 락톤 (3)은 더욱 과량의 시약을 사용하여 달성할 수 있다. 암모니아를 사용한 락톤 개환을 통해 (4)를 수득하고, 이를 아지드로 처리하여 아미드와 N-치환체 사이에 요구되는 트랜스 상대 입체화학을 갖는 (5)를 수득한다. 최종적으로, 아지드 환원 및 Boc 보호를 통해 화학식 (V)의 화합물 (1)을 수득한다.
R4-할라이드 및 R4-W 유도체, 아실 유도체 또는 알데히드는 시판되는 것이거나 통상적으로 제조된다. 알데히드는 상응하는 에스테르를 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄을 사용하여 부분적 환원시키거나, 더욱 바람직하게는수소화리튬알루미늄 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여 알콜로 환원시킨 후에 (문헌 [Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997], [JOC, 3197, 1984], [Org. Synth. Coll., 102, 1990; 136, 1998], [JOC, 4260, 1990], [TL, 995, 1988], [JOC, 1721, 1999], [Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997], [JOC, 5486, 1987] 참조), 이산화망간(II)을 사용하거나 '스원 (Swern)' 방법 (염화옥살릴/DMSO)을 이용하거나 중크롬산칼륨 (PDC)을 사용하여 알데히드로 산화시켜 제조할 수 있다. 또한, 알데히드는 카르복실산을 예를 들어 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시킨 후에 수소화붕소나트륨으로 환원시킴으로써 혼합 무수물로 전환시켜 [R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989] 히드록시메틸 치환된 헤테로방향족 또는 방향족을 수득한 후, 피리디늄 디크로메이트 또는 이산화망간(II) 등과 같은 표준 산화제로 산화시키는 2 단계로 제조할 수 있다. 아실 유도체는 상응하는 에스테르의 활성화로 제조할 수 있다. 브롬화물 등과 같은 R4-할라이드는 알콜 R4OH를 디클로로메탄/트리에틸아민 중의 삼브롬화인과 반응시켜 제조할 수 있다. X2a가 CO이고 X3a가 NR13a인 R4-할라이드는 X4a-NH2아민과 브로모아세틸 브롬화물의 커플링으로 제조할 수 있다. 메탄술포닐 유도체 등과 같은 R4-W 유도체는 알콜 R4OH를 염화메탄 술포닐과 반응시켜 제조할 수 있다. 이탈기 W는 통상적인 방법으로 다른 이탈기 W, 예를 들어 할로겐기로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 알데히드 R5 2CHO 및 술폰산 유도체 R5 2SO2W는 R5 2H 헤테로사이클을 적합한 시약으로 처리하여 제조할 수 있다. 예를 들어 벤족스아지논, 또는 더욱 바람직하게는 그의 N-메틸화 유도체는 변형된 더프 (Duff) 방법으로 트리플루오로아세트산 또는 메탄술폰산 중의 헥스아민을 사용하여 포르밀화시킬 수 있다 [O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)]. 또한, 4-메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 디클로로메틸 메틸 에테르 및 염화알루미늄을 사용하여 포르밀화시켜 6-포르밀 유도체만을 수득할 수도 있다.
R5 2H 헤테로사이클과 클로로술폰산의 반응으로 술폰산 유도체를 수득한다 (문헌 [Techer et. al., C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970]와 유사한 방법에 의함).
알데히드 R5 2CHO는 R5 2할로겐 또는 R5 2트리플루오로메탄 술포닐옥시 유도체를 올레핀으로 전환시킨 후에 표준 방법으로 산화 절단시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 팔라듐 촉매하의 브로모 유도체와 팔라듐 촉매하의 트랜스-2-페닐보론산을 반응시켜 스티렌 유도체를 수득한 후에 오존첨가분해시켜, 요구되는 R5 2CHO를 수득한다 [Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth. (1996), 275-298. Publisher: Chapman ＆ Hall, London].
R5 2가 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일기인 경우, 부분적 가수분해를 통해 R4'시아노메틸기를 전환시켜 2-에톡시탄소이미도일에틸기를 수득함으로써 R4'가 R4인화학식 (V)의 화합물을 수득할 수 있고, 그 후 적당하게 치환된 1,2-디아미노벤젠으로 축합시켜 요구되는 벤조이미다졸-2-일기를 수득할 수 있다.
R5 2H 헤테로사이클은 시판되는 것이거나 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 벤족스아지논이 요구되는 경우, 니트로페놀을 에틸 브로모아세테이트 등으로 알킬화시킬 수 있고, 생성된 니트로 에스테르를 아세트산 중의 Fe (별법으로, Zn/AcOH/HCl 또는 H2/Pd/C 또는 H2/라니 (Raney) Ni)로 환원시킬 수 있다. 생성된 아민은 요구되는 벤족스아지논으로 자발적으로 고리화시키거나, 아세트산 중에서 가열하여 고리화를 유도할 수 있다. 별법으로, 니트로페놀을 아미노페놀로 환원시킬 수 있고, 상기 아미노페놀을 염화클로로아세틸 (문헌 [X. Huang and C. Chan, Synthesis 851 (1994)]의 방법) 또는 DMSO 중의 에틸 브로모아세테이트 (문헌 [Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)]의 방법)와 반응시킨다. 동일한 일반적인 경로를 적용시켜 벤조티아지논을 제조할 수 있다 (예를 들어 문헌 [F. Eiden and F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979)], [H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)] 참조). 다양한 경로를 이용하여 핵심적인 상응하는 알데히드를 통해 벤조티아지논의 아자 유사체를 제조할 수 있다. 예를 들어, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-카르브알데히드는 5-플루오로-2-피콜린 [E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaral and D. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130]의 피리딜 고리 상에 티아지논 고리를 만든 후, 실시예에 기재한 바와 같이 메틸 치환체를 관능화함으로써 얻을수 있다. 이러한 아자 치환 패턴의 디옥신 유사체인 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드는 코직 (Kojic) 산을 피론에서 피리돈으로 아미노분해한 후, 역시 이후의 실험 데이타에 기재한 바와 같이 디옥신 고리를 어닐레이트 (annelating)함으로써 얻을 수 있다. 피리도티아진-3-온, 피리도옥사진-3-온 및 피리도디옥신 고리계를 사용한 다른 아자 치환 패턴도 역시 실시예에 기재한 바와 같이 얻을 수 있다. 오르토-아미노티오페놀은 그의 아연 복합체로서 편리하게 제조하고 반응시킬 수 있다 (예를 들어 문헌 [V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)] 참조). 벤족사졸론은 상응하는 아미노페놀을 카르보닐 디이미다졸, 포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 제조할 수 있다. 벤족사졸론과 디포스포러스 펜타술피드의 반응으로 상응하는 2-티온을 수득한다. 티아진 및 옥사진은 상응하는 티아지논 또는 옥사지논을 수소화리튬알루미늄 등과 같은 환원제로 환원시켜 제조할 수 있다.
아민 R2'R4'NH은 시판되는 것이거나 통상적으로 제조한다. 예를 들면, 아민은 브로모 유도체를 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 아지드화나트륨과 반응시킨 후에 팔라듐-탄소 상에서 아지도메틸 유도체를 수소화시켜 제조할 수 있다. 별법의 방법은 칼륨 프탈이미드/DMF를 사용하여 프탈이미도메틸 유도체를 수득한 후, DCM 중의 히드라진과 반응시켜 1급 아민을 유리시키는 것이다.
X2a가 CO이고 X3a가 NR13a인 아민은 EDC 등을 사용하는 통상적인 커플링에 의해 N-보호된 글리신 유도체 HO2C-X1a-NH2를 X4a-NH2와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (IV) 및 (V)의 중간체에 대하여 R1a', R1', R2', R3'및 R4'의 전환을 수행한 후 반응시키고, 반응 후에 전환에 관해 상기 기재한 바와 동일한 방법으로 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 국소 또는 비경구 용도로 만든 형태의 제약 조성물을 포함하고, 인간을 비롯한 포유동물에서의 세균 감염 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 항생제 화합물은 다른 항생물질과 유사하게 인간 또는 동물용 의약에 사용하기에 편리한 임의의 방법으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
상기 조성물을 제형화하여 경구, 국소 또는 비경구 등과 같은 임의의 경로로 투여할 수 있다. 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지제, 크림제 또는 액체 제제, 예를 들어 경구 용액제 또는 살균된 비경구 용액제 또는 현탁액제의 형태일 수 있다.
본 발명의 국소 제제는, 예를 들어 연고제, 크림제 또는 로션제, 점안 연고제 및 점안제 또는 점이제, 함침시킨 (impregnated) 드레싱 및 에어로솔제로서 제공될 수 있고, 보존제, 약물 침투를 보조하는 용매 및 연고제 및 크림제에서의 연화제 등과 같은 적당한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다.
상기 제제는 크림제 또는 연고제 기재 및 로션제용 에탄올 또는 올레일 알콜 등과 같은 통상적인 상용가능한 담체를 함유할 수도 있다. 이러한 담체는 제제의약 1％ 내지 약 98％로 존재할 수 있다. 더욱 통상적으로는, 담체가 제제의 약 80％ 이하를 구성할 것이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여량 제공 형태로 존재할 수 있고, 결합제, 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예를 들어 락토스, 당, 옥수수-전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어 감자 전분; 또는 허용가능한 습윤제, 예를 들어 라우릴황산나트륨 등과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 통상의 제약 관행에 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다. 경구 액체 제제는, 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 오일성 에스테르, 예를 들어 아몬드 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있고, 원한다면 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌제는 통상적인 좌제 기재, 예를 들어 코코아-버터 또는 다른 글리세리드를함유할 것이다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여량 형태는 화합물 및 살균 비히클, 바람직하게는 물을 사용하여 제조한다. 화합물은 사용된 비히클 및 농도에 따라 비히클 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액제의 제조시에는 화합물을 주사용수 중에 용해할 수 있고, 필터를 살균한 후에 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하고 밀봉시킬 수 있다.
유리하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제 등과 같은 작용제는 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 향상시키기 위하여, 조성물을 바이알에 충전한 후에 동결시키고 진공하에 물을 제거할 수 있다. 그 후, 동결건조된 분말을 바이알에 밀봉시키고, 사용 전에 바이알에 주사용수를 공급하여 액체로 재구성할 수 있다. 비경구 현탁액제는 화합물을 용해시키는 대신에 비히클 중에 현탁시키고 여과하여 살균시킬 수 없다는 점을 제외하고는 실질적으로 상기와 동일한 방식으로 제조한다. 화합물을 산화에틸렌에 노출시켜 살균한 후에 살균 비히클 중에 현탁시킬 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시켜 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량％ 이상, 바람직하게는 10 내지 60 중량％ 함유할 수 있다. 조성물이 투여량 단위를 포함하는 경우, 각 단위가 활성 성분을 50 내지 500 mg 함유하는 것이 바람직하다. 성인 인간을 치료하기 위해 사용되는 투여량은 투여 경로 및 투여 빈도에 따라 바람직하게는 1일 당 100 내지 3000 mg의 범위, 예를 들어 1일 당 1500 mg일 것이다. 이러한 투여량은 1일당 1.5 내지 50 mg/kg에 상응한다. 투여량은 1일 당 5 내지 20 mg/kg인 것이 적합하다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 상기 언급한 투여량 범위로 투여한 경우에 독성학적 효과는 나타나지 않는다.
화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 조성물 중의 단독 치료제일 수 있고, 또는 다른 항생제 또는 β-락타마제 억제제와의 배합물이 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 그람-음성 및 그람-양성 유기체 모두를 포함하는 광범위한 범위의 유기체에 대해 활성이다.
하기의 실시예는 화학식 (I)의 특정 화합물들의 제조 방법 및 다양한 세균 유기체에 대한 화학식 (I)의 특정 화합물들의 활성을 예시한다.
실시예 1트랜스-4-[(8-히드록시-퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 4-히드록시-6-메톡시-[1,5]-나프티리딘
메탄올 (1000 mL) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘 (55 g, 0.44 mol)과 메틸 프로피올레이트 (40 mL, 0.44 mol)를 48시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 생성물을실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄)하여 정제한 후, 디클로로메탄-헥산 (44.6 g, 48％)에서 재결정화시켰다.
따뜻한 다우텀 (Dowtherm) A (50 mL) 중 불포화 에스테르 (10.5 g, 0.05 mol)를 환류되는 다우텀 A에 3분 동안 첨가하고, 20분 동안 더 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시켜 디에틸 에테르에 부었다. 침전물을 여과시켜 고형물 (6.26 g, 70％)을 수득하였다.
(b) 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르
2,6-루티딘 (9.94 mL, 0.086 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.07 g, 0.0057 mol)을 함유하는 디클로로메탄 (200 mL) 중 피리돈 (1a) (10 g, 0.057 mol)을 얼음 중에서 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (10.5 mL, 0.063 mol)로 처리하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 (디클로로메탄)상에서 정제하여 고형물 (13.2 g)을 수득하였다.
(c) 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아민
피리딘 (120 mL) 중 트리플레이트 (1b) (8.0 g) 및 프로필아민 히드로클로라이드 (15.8 g) 용액을 4시간 동안 환류가열하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 0.05 M 염산 (600 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합물을 40％ 수산화나트륨으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2 내지 5％ 메탄올)하여 오렌지색 고형물 (3.6 g, 63％)을 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 8.39 (1H, d,), 8.09 (1H, d,), 7.08 (1H, d,), 6.71 (1H, d,), 5.25 (2H, brs), 4.05 (3H,s).
MS (양이온 전기분무) m/z: 176 (MH+).
(d) [4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아민 (1c) (2.44 g, 13.94 mmol), 4-트랜스-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (3.39 g, 13.94 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (5.30 g, 13.94 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (70 mL) 중 슬러리로 배합하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (3.88 mL, 27.88 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×200 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 백색 고형물 (3.33 g, 60％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 401 (MH+).
(e) 4-아미노-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
아미드 (1d) (3.33 g, 8.325 mmol)를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압하에 휘발물질을 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (100 mL)으로 처리하였다. 생성된 고형물을 여과시킨 후, 클로로포름 및 15％ 메탄올 (2 ×150 mL)의 혼합물 중 탄산칼륨 (4.59 g, 33.3 mmol)상에서 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 원하는 화합물을 회백색 고형물 (1.82 g, 73％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 301 (MH+).
(f) 표제 화합물
아미드 (1d) (796 mg, 1.99 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 활성화된 3Å 분자체 (1 g), 8-히드록시-퀴놀린-2-카르브알데히드 (263mg, 1.52 mmol) 및 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (116 mg, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 10시간 더 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 휘발물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 휘발물질을 다시 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일(33 mg, 4％)로서 수득하였다.
δH (CD3OD, 250MHz), 8.46 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.35-7.19 (3H, m), 7.11 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 4.09 (2H, s), 4.01 (3H, s), 2.61-2.49 (2H, m), 2.14-2.01 (4H, m), 1.45-1.22 (2H, m), 1.37-1.22 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 458 (MH+).
디클로로메탄 (1 mL) 중 오일 (33 mg) 용액을 디에틸 에테르 (10 mL) 중 옥살산 (6.5 mg)에 첨가하여 옥살레이트 염을 생성하였다. 표제 화합물을 원심분리로 단리하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공에서 건조시켰다.
실시예 2트랜스-4-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-메탄올
벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복실산 (2.00 g, 11.11 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (1.80 mL, 12.87 mmol) 및 그 후의 이소부틸클로로포르메이트 (1.62 mL, 12.40 mmol)를 적가하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 더 교반한 후, 빙수 (20 mL) 중 수소화붕소나트륨 (0.83 g, 21.84 mol)의 혼합물 내로 여과시켰다. 생성된 혼합물을0℃에서 30분 동안 교반하고, 1/4 부피로 증발시킨 후, 디클로로메탄 (3 ×50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 그 후, 감압하에 농축시켜 원하는 생성물을 백색 고형물 (1.50 g, 81％)로서 수득하였으며, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
(b) 메탄술폰산 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸 에스테르
알콜 (2a) (200 mg, 1.20 mmol)를 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 메탄 술포닐클로라이드 (0.11 mL, 1.45 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10％ 탄산수소나트륨 수용액 (25 mL) 및 디클로로메탄 (2 ×50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서, 이것을 감압하에 건조시켜 원하는 생성물 (241 mg, 70％w/w)을 수득하였고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
(c) 표제 화합물
아민 (1e) (160 mg, 0.533 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (74 mg, 0.533 mmol) 및 메실레이트 (2b) (130 mg, 0.533 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 휘발물질을 다시 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일(71 mg, 30％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 8.70 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.97 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.13 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.65-2.62 (1H, m), 2.46-2.40 (1H, m), 2.21-2.17 (4H, m), 1.71-1.66 (2H, m), 1.38-1.20 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
디클로로메탄 (1 mL) 중 오일 용액 (71 mg)을 디클로로메탄 및 메탄올 (1:1, 10 mL) 중 푸마르산 (18 mg)에 첨가하여 푸마레이트 염을 생성하였다. 진공하에 휘발물질을 제거하여 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 3트랜스-4-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) 7-아자인돌-2-카르복실산
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 7-아자인돌 (2.0 g) 용액을 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 11.1 mL)을 적가하였다. -70℃에서 0.5시간 후, 이산화탄소를 10분 동안 버블링하고, 이어서, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 혼합물을 진공하에 대략 절반 부피로 증발시켰다. 신선한 테트라히드로푸란 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, tert-부틸 리튬(펜탄 중 1.7M, 10.5 mL)을 적가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이산화탄소를 10분 동안 버블링하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 물 (1.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 포화 염화암모늄에 부었다. 수용액을 디에틸 에테르로 세척하고, 여과시키고, pH 3.5로 산성화시켰다. 백색 침전물을 수집하고 건조시켜 산 (2.38 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 163 (MH+)
(b) 메틸 7-아자인돌-2-카르복실레이트
산 (3a) (1.0 g)을 N,N'-디메틸포름아미드 (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 부분적으로 용해시킨 후, 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2 M, 3.1 mL)을 적가 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트 및 헥산 용매 구배를 사용하여 에스테르 (0.35 g)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 177 (MH+).
(c) 7-아자인돌-2-카르복살데히드
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에스테르 (3b) (0.34 g)에 수소화리튬알루미늄 (테트라히드로푸란 중 1M, 1.9 mL)를 적가 처리하였다. 2시간 후, 혼합물을 8％ 수산화나트륨, 디클로로메탄 및 황산나트륨으로 처리하고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 조 알콜을 테트라히드로푸란 (4 mL)에 용해시키고, 산화망간(II) (0.74 g)와 함께 4시간 동안 교반하였다. 여과시키고, 용매를 증발시켜 알데히드 (100 mg)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 147 (MH+).
(d) 표제 화합물
아민 (1e) (245 mg, 0.822 mmol) 및 알데히드 (3c) (120 mg, 0.822 mmol)를 클로로포름 (6 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 용액을 70℃에서 5시간 동안 3Å 분자체 (1 g)와 함께 가열하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (522 mg, 2.466 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 물 (2 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 염수 (25 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (74 mg, 22％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.11 (2H, s), 4.09 (3H, s), 2.64-2.60 (1H, m), 2.42-2.37 (1H, m), 2.19-2.17 (4H, m), 1.73-1.63 (2H, m), 1.31-1.22 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 431 (MH+).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 4트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산 메틸 에스테르 (6.74 g)를 테트라히드로푸란 (100 mL)에 현탁시키고, 2 M 수산화나트륨 (30 mL)을 첨가한 후 물 (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 절반 부피로 증발시키고, 2 M 염산으로 산성화시켰다. 생성물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고형물 (6.2 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 208 (M-H-)
(b) 6-히드록시메틸-4H-벤조[1,4]티아진-3-온
테트라히드로푸란 (50 mL) 및 트리에틸아민 (4.7 mL) 중 산 (4a)을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸클로로포르메이트 (4.02 mL)를 적가하고, 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 교반되는 빙수 중 수소화붕소나트륨 (3.14 g) 용액 (50 mL) 내로 여과시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 이것을 2 M 염산으로 산성화시키고, 절반 부피로 증발시키고, 생성된 생성물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고형물 (4.5 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 194 (M-H-)
(c) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르브알데히드
교반되는 클로로포름 (150 mL) 및 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 알콜 (4b) (3.5 g)의 용액을 이산화망간 (7.8 g)으로 18시간 동안 처리하고, 여과시키고, 증발시켜 백색 고형물 (2.5 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 194 (M-H-)
(d) 표제 화합물
아민 (1e) (260 mg, 0.866 mmol) 및 알데히드 (4c) (167 mg, 0.866 mmol)를 클로로포름 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 용액을 70℃에서 7시간 동안 3Å 분자체 (1 g)와 함께 가열하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (550 mg, 2.598 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 물 (2 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (145 mg, 35％)로서 수득하였다.
δH (d6-DMSO, 250MHz), 10.52 (1H, bs), 9.80 (1H, bs), 8.66 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.26 (1H, d), 6.99-6.96 (2H, m), 4.14 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.44 (2H, s), 2.68 (1H, m), 2.51-2.48 (1H, m), 2.04-1.90 (4H, m), 1.52-1.47 (2H, m), 1.24-1.17 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 478(MH+).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 5트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-메탄올
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르브알데히드 [RN 29668-44-8] (3.04 g, 18.54 mmol)를 에탄올 (100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액에 수소화붕소나트륨 (1.41 g, 37.07 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)로 급냉시키고, 이어서 감압하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 5％ 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 및 디클로로메탄 (2 ×50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔상에서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 무색 오일 (3.00 g, 97％)로서 수득하였다.
(b) 메탄술폰산 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸 에스테르
알콜 (5a) (640 mg, 3.855 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.70 mL, 5.012 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 메탄 술포닐클로라이드 (0.36 mL, 4.627 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10％ 탄산수소나트륨 수용액 (25 mL) 및 디클로로메탄 (2 ×100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서, 이것을 감압하에 건조시켜 원하는 생성물 (1.00 g, 60％w/w)을 수득하고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
(c) 표제 화합물
아민 (1e) (150 mg, 0.50 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol) 및 메실레이트 (5b) (122 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 ×100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨의 수용액 (20 mL) 시아에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 다시 휘발물질을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (70 mg, 31％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.48 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.86-6.79 (3H, m), 4.24 (4H, m), 4.14 (3H, s), 3.79 (2H, m), 2.88-2.61 (1H, m), 2.49-2.40 (1H, m), 2.20-2.15 (4H, m), 1.68-1.63 (2H, m), 1.58-1.34 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 6트랜스-4-[(벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-메탄올
벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카르복실산 (2.70 g, 15.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민 (2.50 mL, 18.0 mmol)을 적가한 후, 이소부틸클로로포르메이트 (2.15 mL, 16.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 더 교반한 후, 빙수 (20 mL) 중 수소화붕소나트륨 (1.14 g, 30 mmol)의 혼합물 내로 여과시켰다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 15분 동안 교반하고, 1/4 부피로 증발시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 ×50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합한 후, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 그 후, 감압하에 농축시켜, 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트 및 헥산 용매계를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 황색 고형물 (1.40 g, 56％)로서 수득하였다.
(b) 메탄술폰산 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일메틸 에스테르
알콜 (6a) (150 mg, 0.904 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.994 mmol)을 첨가하였다. 그후, 메탄 술포닐클로라이드 (0.07 mL, 0.904 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (25 mL) 및 디클로로메탄 (2 ×50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이어서, 이것을 감압하에 건조시켜 원하는 생성물을 수득하고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
(c) 표제 화합물
아민 (1e) (50 mg, 0.166 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (46 mg, 0.332 mmol) 및 메실레이트 (6b) (218 mg, 0.893 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 다시 휘발물질을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (22 mg, 29％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.69 (1H, d), 8.61 (1H, m), 8.51 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.11 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.70-2.64 (1H, m), 2.47-2.41 (1H, m), 2.23-2.18 (4H, m), 1.76-1.63 (2H, m), 1.40-1.25 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 7트랜스-4-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시- [1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-카르브알데히드
3-메틸-3H-벤조옥사졸-2-온 (2.00 g, 13.42 mmol) 및 헥사메틸렌테트라아민 (3.76 g, 26.84 mmol)을 트리플루오로아세트산 (20 mL)에 용해시키고, 20시간 동안 환류가열하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 빙수 (60 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 여과시켜 고형물을 단리하고, 물로 세척한 후, 진공하에 건조시켰다. 고형물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트 및 헥산 용매 구배로 용출시켜 정제하였다. 원하는 생성물을 백색 고형물 (1.07 g, 45％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.95 (1H, s), 7.80-7.76 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.10 (1H, d), 3.48 (3H, s).
(b) 표제 화합물
아미드 (1d) (311 mg, 0.778 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (1 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 활성화된 4Å 분자체 (1 g), 알데히드 (7a) (138 mg, 0.778 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.40 mL, 2.333 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (89 mg, 2.333 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 48시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 다시 휘발물질을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (50 mg, 14％)로서 수득하였다.
δH (CD3OD, 250MHz), 8.66 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.40 (1H, m), 7.34-7.24 (2H, m), 7.21 (1H, d), 4.22 (3H, s), 4.03 (2H, s), 3.46 (3H, s), 2.80-2.65 (2H, m), 2.24 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.41-1.33 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 462 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 8트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) (4-포르밀-2-니트로-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (250 mL) 중 4-히드록시-3-니트로-벤즈알데히드 (6.9 g) 및 에틸 브로모아세테이트 (5.0 mL) 용액을 무수 탄산칼륨 (10 g)으로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르 사이에서 분배하고, 디에틸 에테르 층을 0.5M 수산화나트륨으로 세척하였다. 이어서, 이것을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄)하여 오일 (1.9 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 253 (MH+).
(b) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복살데히드
아세트산 (40 mL) 중 에스테르 (8a) (1.9 g)를 철 분말 (4.2 g)로 처리하고, 혼합물을 60℃에서 0.75시간 동안 교반하고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 이것을 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 분획을 실리카겔상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)하여 백색 고형물 (0.88 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 176 (M-H-)
(c) 표제 화합물
아민 (1e) (200 mg, 0.66 mmol) 및 알데히드 (8b) (130 mg, 0.73 mmol)를 클로로포름 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 용액을 3Å 분자체 (1 g)와 함께 5시간 동안 환류가열하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 제거하고, N,N'-디메틸포름아미드 (2 mL) 및 톨루엔 (2 mL)으로 대체하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 더 교반하였다. 이들 용매를 진공에서 제거하고, 클로로포름 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 대체하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (230 mg, 6.05 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (2 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름 (2 ×100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올에서 재결정화시켜 원하는 화합물의 유리 염기 (60 mg, 19％)를 수득하였다.
δH (CD3OD, 250MHz), 8.62 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.03-6.93 (3H, m), 4.56 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.86 (2H, s), 2.75-2.60 (2H, m), 2.20-2.16 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.42-1.28 (2H, m).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 9트랜스-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디옥살레이트 염
(a) 5-아미노-2-플루오로-4-히드록시-벤조니트릴
이 화합물은 2-플루오로-4-히드록시-벤조니트릴을 질화 (40℃의 아세트산 중 진한 질산)시킨 후, 에탄올 중에서 10％ 탄소상 팔라듐상에서 수소화하여 제조하였다.
(b) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르보니트릴
이 화합물은 문헌 [Xian Huang and Cheng-Chu Chan, Synthesis, 851 (1984)]의 일반 방법으로 제조하였다. 0℃의 클로로포름 (20 mL) 중 니트릴 (9a) (1 g), 벤질트리에틸염화암모늄 (1.5 g) 및 중탄산나트륨 (2.22 g)의 혼합물을 클로로포름 (5 mL) 중 클로로아세틸 클로라이드 (0.632 mL)로 처리한 후, 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 55℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 물로 처리하고, 여과시켜 고형물을 수득하였고, 이것을 에탄올에서 재결정화시켜 백색 고형물 (0.35 g)을 수득하였다. 모액을 실리카겔상 크로마토그래피 (클로로포름 및 그 후의 메탄올/디클로로메탄)하여 추가의 고형물 (0.24 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 191 (M-H-)
(c) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복실산
니트릴 (9b) (0.2 g)을 수산화나트륨 (0.167 g)을 함유하는 물 (20 mL) 및 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에서 72시간 동안 환류가열하였다. 이것을 2 M 염산으로 산성화하고, 생성물을 수집하고, 진공에서 건조시켜 백색 고형물 (0.18 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 210 (M-H-)
(d) 7-플루오로-6-히드록시메틸-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
이 화합물은 산 (9c) (1.7 g)로부터 제조하였으며, 실시예 4와 유사한 방식으로 혼합 무수물의 환원을 통해 고형물 (0.7 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 196 (M-H-)
(e) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복살데히드
이 화합물은 알콜 (9d) (0.7 g)로부터 제조하였으며, 실시예 4의 방법에 따라 이산화망간으로 산화시켜 고형물 (0.51 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 194 (M-H-)
(f) 표제 화합물
아민 (1e) (300 mg, 1.00 mmol) 및 알데히드 (9e) (214 mg, 1.10 mmol)를 클로로포름 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 용액을 3Å 분자체 (1 g)와 함께 4시간 동안 환류가열하였다. 그 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (230 mg, 6.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 물 (2 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름 (2 ×100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (43 mg, 9％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.51 (1H, bs), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.70 (1H, d), 4.56 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.78 (2H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 2.16-2.05 (4H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.39-1.25 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 480 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 10트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) 8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-올
메탄올 (100 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시-페닐아민 (3.80 g, 26.7 mmol) 및 메틸 프로피올레이트 (2.37 mL, 0.267 mol)를 실온에서 72시간 동안 교반한 후, 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이것을 증발시키고, 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 정제하여 고형물 (1.66 g)을 수득하고, 그의 일부는 디클로로메탄-헥산에서 재결정화시켰다.
따뜻한 다우텀 A (5 mL) 중 불포화 에스테르 (0.96 g)를 환류되는 다우텀 A (15 mL)에 3분 동안 첨가하고, 20분 동안 더 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르에 부었다. 첨전물을 여과시켜 표제 화합물 (0.50 g, 61％)을 수득하였다.
(b) 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산 8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일 에스테르
디클로로메탄 (20 mL) 및 2,6-루티딘 (0.48 mL) 중 피리돈 (10a) (0.48 g) 및 디메틸아미노피리딘 (0.03 g)을 트리플산 무수물 (0.48 mL)을 적가 처리하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 염화암모늄으로 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 및 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄)로 정제하여 황색 고형물 (0.69 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 326 (MH+).
(c) 8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일아민
피리딘 (10 mL) 중 트리플레이트 (10b) (0.69 g) 용액을 n-프로필아민 히드로클로라이드 (1.2 g)로 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 0.05 M HCl에 용해시키고, 디클로로메탄으로 세척하고, 수산화나트륨 용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2 내지 5％ 메탄올)하여 오렌지색 고형물 (1.0 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 193 (MH+).
(d) [4-(8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아민 (10c) (1.333 g, 6.943 mmol), 4-트랜스-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (1.68 g, 6.943 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.64 g, 6.943 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (70 mL) 중 슬러리로 배합하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (1.93 mL, 13.87 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×200 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 백색 고형물 (1.67 g, 58％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 418 (MH+).
(e) 4-아미노-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드
아미드 (10d) (1.47 g, 3.525 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (50 mL)으로 처리하였다. 생성된 고형물을 여과시킨 후, 클로로포름 및 15％ 메탄올 (2 ×100 mL)의 혼합물 중 탄산칼륨 (1.95 g, 14.1 mmol)상에서 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 원하는 화합물을 회백색 고형물 (0.615 g, 55％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 318 (MH+).
(f) 표제 화합물
4-아미노-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 (10e) (186 mg, 0.587 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (130 mg, 0.939 mmol) 메탄술폰산 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸 에스테르 (5b) (215 mg, 0.881 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 다시 휘발물질을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (130 mg, 48％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 8.81 (1H, bs), 8.67 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.12 (1H, m), 7.08 (1H, dd), 7.01 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.80 (1H, m), 4.21 (4H, m), 3.96 (3H, s), 3.77 (2H, m), 2.68 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.12-1.95 (4H, m), 1.58-1.53 (2H, m), 1.32-1.25 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 466 (MH+).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 11트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 푸마레이트 염
(a) 4-아미노-6-메톡시퀴놀린
85℃의 tert-부탄올 (25 mL) 중 디페닐포스포릴 아지드 (4.3 mL, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (3.5 mL)를 이용하여 6-메톡시퀴놀린-4-카르복실산 (WO99/37635의 실시예 51a) (4 g, 20 mmol)를 쿠르티우스 재배열 (Curtius rearrangement)하고, 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트-디클로로메탄)하여 N-tert-부톡시카르바메이트 (2.47 g)를 수득하였다. 환류 온도에서 염산 수용액으로 처리한 후, 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 4-아미노퀴놀린 (0.74 g)을 수득하였다.
이 화합물은 또한 4-히드록시-6-메톡시퀴놀린을 옥시염화인으로 염화시켜 4-클로로퀴놀린을 수득한 후, n-프로필아민 히드로클로라이드로 처리하였다.
(b) [4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아민 (11a) (4.31 g, 24.77 mmol), 4-트랜스-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (6.02 g, 24.77 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (9.41 g, 24.77 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 슬러리로서 배합하였다. 이 혼합물에 트리에틸아민 (6.89 mL, 49.54 mmol)을 첨가하고, 반응 용기를 60℃에서 10시간 동안 가열하였다. 그 후, 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×200 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 백색 고형물 (9.50 g, 96％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 400 (MH+).
(c) 4-아미노-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드
아미드 (11b) (13.0 g, 32.58 mmol)를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 중 4 M 염산 (100 mL)으로 처리하였다. 생성된 고형물을 여과시켜 단리하고, 클로로포름 및 15％ 메탄올 (2 ×150 mL)의 혼합물 중 탄산칼륨 (12.66 g, 91.75 mmol)상에서 교반하였다. 슬러리를 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 원하는 화합물을 회백색 고형물 (6.00 g, 62％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 300 (MH+).
(d) 표제 화합물
아민 (11c) (200 mg, 0.667 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (276 mg, 2.00 mmol) 메탄술폰산 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸 에스테르 (5b) (488 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 다시 휘발물질을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (87 mg, 48％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.30 (1H, bs), 8.00 (1H, d), 7.39 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 6.84-6.76 (3H, m), 4.25 (4H, s), 3.93 (3H, s), 3.71 (2H, s), 2.58 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.20-2.01 (4H, m), 1.75-1.55 (2H, m), 1.25-1.10 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 448 (MH+).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 12트랜스-4-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 푸마레이트 염
아민 (11c) (138 mg, 0.45 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨 (169 mg, 0.69 mmol) 메탄술폰산 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸 에스테르 (2b) (169 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 다시 휘발물질을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (67 mg, 33％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 8.71 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.95 (2H, m), 7.67-7.60 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.98 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.17 (4H, m), 1.75-1.71 (2H, m), 1.33-1.25 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 448 (MH+).
푸마레이트 염을 실시예 2의 방법으로 제조하였다.
실시예 13트랜스-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 6-메톡시카르보닐메틸술파닐-5-니트로-니코틴산 메틸 에스테르
트리에틸아민 (0.76 mL)을 함유하는 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-클로로-5-니트로-니코틴산 메틸 에스테르 (1.0 g) (문헌 [A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 -2594 (1951)]에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 메르캅토-아세트산 메틸 에스테르 (0.44 mL)로 처리하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조시켰다. 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 증발시켜 고형물 (1.0 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 287 (MH+).
(b) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-카르복실산 메틸 에스테르
아세트산 (50 mL) 중 에스테르 (13a) (1.0 g)을 철 분말 (10 g)로 처리하고, 혼합물을 교반하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 따뜻한 클로로포름으로 추출하였다. 이것을 건조시키고 (무수 황산나트륨), 증발시켜 백색 고형물 (0.85 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 225 (MH+).
(c) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-카르복실산
에스테르 (13b) (2.8 g)를 실시예 (4a)의 방법으로 테트라히드로푸란 중 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여 고형물 (2.5 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 209 (M-H-).
(d) 7-히드록시메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-2-온
카르복실산 (13c) (2.48 g)를 실시예 (4b)의 방법으로 이소부틸클로로포르메이트 및 수소화붕소나트륨과 반응시키고, 클로로포름-메탄올 (9:1)에서 재결정화시켜 고형물 (1.3 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 197 (MH+).
(e) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-카르복살데히드
알콜 (13d) (1.22 g)을 실시예 (4c)의 방법으로 이산화망간으로 산화시켜 고형물 (0.7 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 193 (M-H-).
(f) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (1e) (200 mg) 및 카르복살데히드 (13e) (129 mg)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 고형물 (138 mg)로서 수득하였다.
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.65 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.21 (1H, d), 4.15 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.60 (2H, s), 2.74 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.20 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.40 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 479 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 14트랜스-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 옥살레이트 염
이 화합물은 아민 (11c) (200 mg) 및 카르복살데히드 (13e) (129 mg)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 고형물 (43 mg)로서 수득하였다.
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.55 (1H,d), 8.07 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 3.97 (3H, s), 3.90 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.60 (2H, m), 2.10 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.30 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 478(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 15트랜스-4-[(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) (3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-메탄올
건조 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 카르복살데히드 (8b) (1.45 g) 용액을 디에틸 에테르 (24 mL) 중 1 M 수소화리튬알루미늄 용액으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 환류가열하였다. 이것을 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 용액을 신중하게 첨가하였다. 클로로포름 및 무수 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜 백색 고형물 (0.70 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 164(M-H-).
(b) 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복살데히드 및 4H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복살데히드
디클로로메탄 (10 mL) 중 알콜 (15a) (0.22 g) 용액을 이산화망간 (0.6 g)과 함께 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 여과시키고, 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피하면서 클로로포름으로 용출시켜 2종의 알데히드의 혼합물을 오일 (90 mg)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 162 및 164 (MH+)
(c) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (1e) (165 mg) 및 카르복살데히드 혼합물 (15b) (90 mg)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였다. 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 생성물을 시아노수소화붕소나트륨 (25 mg)으로 18시간 동안 처리하였다. 혼합물을 증발시키고, 물로 세척하고, 클로로포름-메탄올 (99:1)로 추출하고, 건조시키고 (황산나트륨), 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피 (클로로포름 및 그 후의 메탄올-디클로로메탄)하여 표제 화합물 (유리 염기)을 무색 고형물 (55 mg)로서 수득하였다.
δH (CDCl3/CD3OD 250MHz), 8.65 (1H,d), 8.50 (1H, d), 8.18 (1H, d), 7.22 (1H, d), 6.75 (2H, m), 6.60 (1H, dd), 4.25 (1H, m), 4.15 (3H, s), 3.92 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.00 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.25 (4H, m), 1.70 (4H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 448(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 16트랜스-4-[(티아졸로[5,4-b]-피리딘-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 5-아미노-6-티옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르
황화나트륨 9수화물 (2.17 g) 및 황 (0.29 g)의 혼합물을 끓는 물 (20 mL)에서 용액이 균질할 때까지 가열하고, 메탄올 (50 mL) 중 6-클로로-5-니트로-니코틴산 메틸 에스테르 (실시예 13a를 참조할 것) (3.10 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 끓이고, 냉각시켰다. 생성된 이황화물을 수집하고, 물로 세척하여 황색 고형물 (2.46 g)을 수득하였다. 디옥산 중 4 M HCl (50 mL) 및 아세트산 (100 mL) 중의 고형물 (5 g)을 아연 분진 (12 g)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 아세트산나트륨 및 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 따뜻한 클로로포름으로 추출하고, 실리카겔상 크로마토그래피하면서 클로로포름으로 용출시킨 후 메탄올-클로로포름으로 용출시켜 황색 고형물 (2.3 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 185(MH+)
(b) 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
아민 (16a) (0.7 g)을 포름산 (30 mL) 중에서 30분 동안 환류가열하고, 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피 (클로로포름)하여 고형물 (0.65 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 195(MH+)
(c) 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-메탄올
건조 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 건조 디에틸 에테르 (15 mL) 중 에스테르 (16b) (200 mg) 용액을 -45℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르 중 1 M 수소화리튬알루미늄 용액 (1.55 mL)으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 환류가열하였다. 이것을 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 수용액을 신중하게 첨가하였다. 디클로로메탄 및 무수 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜 백색 고형물 (95 mg)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 167(MH+)
(d) 티아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복살데히드
클로로포름 (10 mL) 중 알콜 (16c) (65 mg)을 이산화망간 (200 mg)과 함께 5시간 동안 교반하고, 여과시키고, 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄으로 용출시킨 후 클로로포름으로 용출시켜 고형물 (65 mg)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 165(MH+)
(e) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (1e) (181 mg) 및 카르복살데히드 (16d) (90 mg)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 고형물 (89 mg)로서 수득하였다.
δH (CDCl3250MHz), 9.50 (1H, br.s) 9.15 (1H, s), 8.70 (2H, m), 8.55 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.16 (1H, d), 4.12 (3H, s), 4.10 (2H, s), 2.70 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.20 (4H, m), 1.70 (2H, m) 1.40 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 449(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 17트랜스-4-[(8-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드 염
(a) 에틸 2-메톡시메톡시-6-메틸벤조산
건조 디클로로메탄 (30 mL) 중 에틸 2-히드록시-6-메틸벤조산 (4.56 g, 25.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (13.2 mL, 76 mmol)의 용액을 빙욕조에서 냉각시켰다. 클로로메틸 메틸 에테르 (3.83 mL, 50.6 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에 방치하여, 실온으로 서서히 가온시켰다. 36시간 후, 추가의 클로로메틸 메틸 에테르 분획 (1.9 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 방치하였다. 이어서, 혼합물을 10％ 시트르산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (6.34 g, 100％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 225 (MH+).
(b) 8-메톡시메톡시-1-옥소-1H-이소크로멘-3-카르복실산 에틸 에스테르
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 16.0 mL, 25.5 mmol)을 -78℃의 건조 테트라히드로푸란 (36 mL) 중 디이소프로필아민 (3.64 mL, 25.5 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (4.01 mL, 25.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 10분 후, 건조 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 에스테르 (17a, 5.10 g, 22.8 mmol) 용액을 내부 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 암적색 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (3.10 mL, 22.8 mmol)를 5분 동안 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 6.5시간 동안 교반한 후, 10％ 시트르산으로 처리하였다. 실온으로 가온시킨 후, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (20 내지 40％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 (2.05 g, 32％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 235 (MH+로부터 메톡시메틸의 손실).
(c) 8-메톡시메톡시-1,2-디히드로-1-옥소-이소퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르
이소크로멘 (17b, 2.04 g, 7.34 mmol)을 에탄올 (200 mL) 중 아세트산암모늄 (4.99 g)과 함께 24시간 동안 환류가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물질을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (50 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 비순수 생성물을 수득하고, 이소크로멘을 회수하였다. 회수된 이소크로멘을 환류되는 에탄올 (50 mL) 중 아세트산암모늄 (1.3 g)으로 48시간 동안 다시 처리한 후, 전과 같이 후처리하였다. 조 물질을 처음의 비순수 생성물과 합하여 실리카겔상에서 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올/디클로로메탄)하였다. 용출된 물질을 다시 크로마토그래피하여 (50 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 (0.87 g, 42％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 278 (MH+).
(d) 8-히드록시-3-히드록시메틸-2H-이소퀴놀린-1-온
에스테르 (17c, 0.66 g, 2.38 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (0.14 g, 3.6 mmol)를 환류되는 tert-부탄올 (3 mL) 중에서 가열하면서, 메탄올 (0.6 mL)을 1시간 동안 첨가하였다. 2시간 동안 계속 가열한 후, 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (0.51 g, 91％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 236 (MH+).
(e) 8-메톡시메톡시-1,2-디히드로-1-옥소-이소퀴놀린-3-카르복살데히드
알콜 (17d, 0.51 g, 2.17 mol)을 실온의 1:1 디클로로메탄/테트라히드로푸란 (40 mL) 중에서 산화망간(IV) (3.12 g)과 함께 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 알데히드 (0.32 g, 63％)를 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 232 (M-H-).
(f) 4-[(8-메톡시메톡시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
알데히드 (17e, 0.23 g, 0.99 mol) 및 아민 (1e, 0.30 g, 1 mmol)을 건조 클로로포름 (8 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중에서 3Å 분자체와 함께 7시간 동안 환류가열하였다. 냉각시킨 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.06 g, 5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 수성상을 탄산나트륨으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물질을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올/ 디클로로메탄)하여 표제 화합물 (0.157 g, 30％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 518 (MH+).
(g) 표제 화합물
메톡시메틸 화합물 (17f, 0.157 g, 0.3 mmol)을 5M 염산 (10 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL)에 부분적으로 용해시키고, 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 건조되기까지 증발시켜 표제 화합물 (0.16 g, 98％)을 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 12.88 (1H, br s), 11.92 (1H, s), 10.30 (1H, s), 9.69 (1H, br s), 8.91 (1H, d), 8.68 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.59 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.86 (1H, d), 4.24 (3H,s), 4.16 (2H, m), 3.19 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.26 (2H, m), 2.15 (2H, m), 1.59 (4H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z: 474 (MH+).
실시예 18트랜스-4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 2-(2-요오도-6-메틸-피리딘-3-일옥시)-에탄올
2-요오도-6-메틸-피리딘-3-올 (6.49 g, 27.6 mmol)을 수산화나트륨 수용액 (1 M, 30 mL)에 용해시켰다. 2-브로모에탄올 (3.91 mL, 55.2 mmol)을 적가한 후, 용액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 클로로포름 (2 ×200 mL)으로 추출한 후, 합한 유기상을 수산화나트륨 수용액 (1 M, 50 mL)으로 역추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 휘발물질을 진공에서 제거하여 원하는 생성물 (5.26 g)을 수득하고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) m/z 210 (MH+).
(b) 6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
알콜 (18a) (6.52 g, 23.37 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 수소화나트륨 (60％w/w, 1.12 g, 28.04 mmol), 분말화된 구리 (0.62 g, 9.82 mmol) 및 황산구리(II) (1.87 g, 11.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 100℃에서 18시간 동안 가열한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 물 (25 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 및 메탄올 구배를 사용하여정제하였다. 원하는 생성물을 갈색 결정질 고형물 (480 mg, 14％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 152 (MH+).
(c) 6-메틸-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-N-옥사이드
피리딜디옥신 (18b) (190 mg, 1.26 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 m-클로로퍼벤조산 (388 mg, 1.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 및 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 백색 고형물 (146 mg, 69％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
(d) 아세트산 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일메틸 에스테르
N-옥사이드 (18c) (146 mg, 0.874 mmol)를 아세트산 무수물 (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 10시간 동안 환류가열한 후, 휘발물질을 제거하였다. 원하는 생성물을 수득하였고, 이를 더이상의 정제 없이 사용하였다.
(e) (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-메탄올
에스테르 (18d) (182 mg, 0.87 mmol)를 테트라히드로푸란 및 물 (1:1, 4 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화나트륨 (70 mg, 1.74 mmol)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 이와 같이 수득된 생성물을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
(f) 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-카르브알데히드
알콜 (18e) (145 mg, 0.87 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 이산화망간 (151 mg, 1.74 mmol)으로 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 교반하고, 5시간 후, 추가의 이산화망간 (151 mg, 1.74 mmol) 배치를 첨가하였다. 슬러리를 10시간 동안 더 교반한 후, 셀라이트 (Celite)에 여과시키고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에 정제하여 원하는 생성물 (95 mg, 66％)을 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
(g) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (1e) (260 mg, 0.864 mmol) 및 카르복살데히드 (18f) (95 mg, 0.576 mmol)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 고형물 (220 mg, 85％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.48 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.91 (1H, d), 4.45 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.13 (3H, s), 3.99 (2H, s), 2.76 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.20-2.15 (4H, m), 1.74-1.51 (4H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 450 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 19트랜스-4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 4,5-디히드록시-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
4,5-디히드록시-피리딘-2-카르복실산 (844 mg, 5.45 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 기체 염산을 혼합물에 5분 동안 버블링하면서, 빙욕조에서 냉각시켰다. 이어서, 용액을 2시간 동안 환류가열하였다. 이 절차를 2회 더 반복한 후, 혼합물을 24시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 물 또한 감압하에 제거하였다. 이와 같이 원하는 화합물의 히드로클로라이드 염을 수득하였고, 더이상의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) m/z 184 (MH+).
(b) 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
에스테르 (19a) (540 mg, 2.95 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.22 g, 8.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빠르게 교반하여 슬러리화하고, 1,2-디브로모에탄 (0.51 mL, 5.90 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 10시간 동안 가열한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 갈색 고형물 (284 mg, 46％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 210 (MH+).
(c) (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)-메탄올
피리딜디옥신 (19b) (284 mg, 1.36 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시키고, -30℃로 냉각시켰다. 수소화리튬알루미늄 (1 M, 2.72 mL, 2.72 mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 2시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 물 (2 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/클로로포름 (2 ×200 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에서 메탄올 및 디클로로메탄 용매 구배를 사용하여 정제하였다.
원하는 화합물을 무색 오일 (98 mg, 43％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
(d) 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르브알데히드
알콜 (19c) (98 mg, 0.587 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 이산화망간 (152 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 이산화망간 (152 mg, 1.76 mmol) 배치를 첨가하였다. 실온에서 10시간 더 교반한 후, 셀라이트에 여과시켜 산화제를 제거하고, 감압하에 용매를 제거하여 원하는 화합물을 수득하고, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
(e) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (1e) (176 mg, 0.587 mmol) 및 알데히드 (19f) (65 mg, 0.392 mmol)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 고형물 (120 mg, 68％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.47 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, s), 7.16 (1H, d), 6.87 (1H, s), 4.40-4.30 (4H, m), 4.13 (3H, s), 4.04 (2H, s), 2.77 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.30-2.06 (4H, m), 1.69-1.57 (4H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 450 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 20트랜스-4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 5-브로모-피리딘-2,3-디올
이 화합물은 문헌 [Dallacker, F; Fechter, P; Mues, V Journal Z. Naturforsch, 1979, 34b, 1729-1736]의 방법에 따라 2-푸르알데히드로부터 제조하였다.
MS (APCI+) m/z 190/192 (MH+).
(b) 7-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
디올 (20a) (13.50 g, 71.43 mmol)를 실시예 (19b)와 유사한 방식으로 처리하여, 원하는 화합물을 갈색의 오일성 고형물 (1.14 g, 7％)로서 수득하였다. .
MS (APCI+) m/z 216/218 (MH+).
(c) 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카르복실산 부틸 에스테르
브로마이드 (20b)를 실온의 부탄올에 슬러리화하고, 일산화탄소 기체 스트림으로 10분 동안 탈기시켰다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.50 mL, 3.38 mmol), 팔라듐 디클로라이드 (30 mg, 0.169 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (139 mg, 0.338 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 분위기하에 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 한번 더 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 헥산 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 무색 오일 (0.436 g, 54％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 238 (MH+).
(d) (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-메탄올
에스테르 (20c)를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (1 M, 3.68 mL, 3.68 mmol) 중 수소화리튬알루미늄용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물 (2 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 ×100 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 농축시켜 원하는 화합물 (320 mg)을 수득하였으며, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) m/z 168 (MH+).
(e) 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b ]피리딘-7-카르브알데히드
알콜 (20d)을 실시예 (19d)에 사용된 절차에 따라 알데히드로 전환시켰다. 원하는 화합물을 무색 오일 (282 mg, 89％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 166 (MH+).
(f) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (1e) (252 mg, 0.836 mmol) 및 알데히드 (20e) (138 mg, 0.836 mmol)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였으며, 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 고형물 (195 mg, 52％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.15 (1H, d), 4.50 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.13 (3H, s), 3.84 (2H, s), 2.73 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.55-1.40 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 450 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 21트랜스-6-({4-[2-히드록시-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-시클로헥실아미노}-메틸)-4-H-벤조[1,4]티아진-3-온 옥살레이트 염
(a) 2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-3-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실)-아세트산 메틸 에스테르 (1.00 g, 3.69 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 용액에 테트라히드로푸란 (1 M, 11.0 mL, 11.0 mmol) 중 리튬 헥사메틸디실아지드를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 6-메톡시-퀴놀린-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.60 g, 7.38 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)을 첨가하여 급냉시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 수성상의 pH를 10으로 조절하여 최대량의 추출 물질을 유기상에 취하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 휘발물질을 흡입하여 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트 및 헥산 용매 구배를 사용하여 정제하여 원하는 화합물을 무색 오일 (190 mg, 12％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 457 (MH+).
(b) 2-(4-아미노-시클로헥실)-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄온 히드로클로라이드
케톤 (21a) (190 mg, 0.42 mmol)를 염산 수용액 (5 M, 10 mL)에 용해시켰다. 용액을 아르곤하에 5시간 동안 환류시킨 후, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 원하는 생성물을 히드로클로라이드 염 (154 mg)으로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 299 (MH+).
(c) {4-[2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-2-옥소-에틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아민 히드로클로라이드 (21b) (2.77 g, 8.28 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (3.46 mL, 24.84 mmol)을 첨가하였다. 디-tert 부틸 디카르보네이트 (1.80 g, 8.28 mmol)를 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 399 (MH+).
(d) {4-[2-히드록시-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
케톤 (21c) (862 mg, 2.17 mmol)를 이소-프로판올 (10 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에, 수소화붕소나트륨 (125 mg, 3.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 ×100 mL) 및 물 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 원하는 화합물을 수득하여, 더이상의 정제 없이 사용하였다.
MS (APCI+) m/z 401 (MH+).
(e) 표제 화합물
알콜 (21d)를 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 수산화나트륨 수용액 (1 M, 10 mL)으로 처리한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 (10 mL) 및 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 알데히드 (4c) (170 mg; 0.825 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3Å 분자체 (2 g)와 함께 12시간 동안 환류가열하였다. 이어서, 슬러리를 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (525 mg, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 슬러리를 셀라이트에 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 백색 고형물 (226 mg, 57％)로서 수득하였다.
δH (CD3OD, 250MHz), 8.66 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.44-7.33 (3H, m), 7.13 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 5.50 (1H, m), 4.18 (2H, s), 3.95(3H, s), 3.44 (2H, s), 3.14-3.09 (1H, m), 2.36-2.19 (3H, m), 1.91-1.65 (4H, m), 1.55-1.40 (2H, m), 1.25-1.05 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 478(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 22트랜스-2-{4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄올 옥살레이트 염
(a) 2-{4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄온
아민 히드로클로라이드 (21b) (233 mg, 0.697 mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 용액에 탄산칼륨 (289 mg, 2.09 mmol)을 첨가한 후, 메실레이트 (5b) (256 mg, 1.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 메탄올 및 디클로로메탄 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 생성물을 무색 오일 (42 mg, 14％)로서 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 447(MH+).
(b) 표제 화합물
케톤 (22a)를 이소-프로판올 (1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 수소화붕소나트륨 (7 mg, 0.168 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 10시간 동안 계속 교반한 후, 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (25 mg, 50％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 8.71 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 6.76 (3H, m), 5.42 (1H, dd), 4.22 (4H, s), 3.92 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.59-2.50 (2H, m), 2.21-2.08 (1H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.85-1.60 (4H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.17-1.00 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 449 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23트랜스-4-[(6-니트로-벤조[1,3]디옥소l-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
클로로포름/메탄올 (2 mL/1 mL) 중 아민 (1e) (0.3 g, 1 mmol) 및 6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (0.21 g, 1.1 mmol) 용액을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물 (이민)을 추가의 메탄올 (3 mL)을 첨가하여 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (80 mg, 2.2 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 혼합물을 클로로포름 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 오일 (0.4g)을 수득하였다. 실리카겔상 크로마토그래피하면서 메탄올-에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 (0.16 g, 33％)를 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.10 (2H, s), 4.15 (3H, s), 4.00 (2H, s), 2.65-2.60 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 480 (MH+).
이것을 실시예 1의 절차에 따라 옥살레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 24트랜스-4-[(6-아미노-벤조[1,3]디옥소l-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디옥살레이트 염
이 화합물은 니트로 화합물 (23a) (100 mg, 0.223 mmol)을 10％ 탄소 지지체상 팔라듐 금속 (20 mg)의 존재하에 수소화하여 제조하였다. 5시간 후, 셀라이트에 여과시켜 촉매를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 메탄올 및 디클로로메탄 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 오일 (56 mg, 60％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.59 (1H, s), 6.29 (1H, d), 5.86 (2H, s), 4.12 (3H,m), 3.78 (2H, s), 2.60 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.21-2.15 (4H, m), 1.75-1.61 (2H, m), 1.32-1.26 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 450 (MH+).
디옥살레이트 염을 실시예 1과 유사한 방법으로서 제조하였다.
실시예 25트랜스-4-[(벤조티아졸-5-일메틸)-아미노]시클로헥산카르복실산(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)아미드 옥살레이트 염
(a) 벤조티아졸-5-일카르복실산
4-클로로-3-니트로벤조산 (22 g, 0.11 mol)을 물에 현탁시키고, 수산화나트륨 (4.33 g, 0.11 mol) 및 황화나트륨 수화물 (32 g)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류가열하였다. 5 M 염산으로 산성화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 이 반응으로부터의 생성물 (1 g, 5.9 mmol)을 포름산에 용해시키고, 아연 (0.1 g)의 존재하에 6시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 추출하여 담황색 고형물 (0.48 g)을 수득하였고, 이를 실리카겔상에서 메탄올 디클로로메탄 구배를 사용하여 정제하였다.
(b) 벤조티아졸-5-일카르브알데히드
이 화합물은 카르복실산 23(b)로부터 4(b) 및 (c)의 방법으로 제조하였다.
δH (CDCl3, 250 MHz), 10.17 (1H,d), 9.14 (1H,s), 8.60 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.00 (1H, dd),
(c) 표제 화합물
아민 (1e) (0.20 g, 0.66 mmol) 및 벤조티아졸-5-일카르브알데히드 (0.11 g, 0.67 mmol)를 메탄올 (1 mL) 및 클로로포름 (4 mL) 중에서 3Å 분자체의 존재하에 8시간 동안 환류가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.4 g)을 첨가하였다. 24시간 후, 추가의 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.3 g)을 첨가하고, 다시 8시간 후 더 첨가하였다 (0.2 g). 14시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올로 희석하였고, 고체 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 0.25시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시켜 증발시켰다. 실리카겔상에서 메탄올 디클로로메탄 혼합물로 용출시켜 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.143 g, 48％)를 수득하였다.
δH (CDCl3, 250 MHz), 9.45 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.58-8.39 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.20-4.07 (2H, m), 4.13 (3H, s), 2.95-2.80 (1H, m), 2.53-237 (1H, m), 2.33-2.00 (4H, m), 1.72-1.49 (4H, m).
MS (APCI+) m/z 448 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 26트랜스-4-[(4-옥소-4H 피리도[1,2-a]피리미딘-2-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 아민 (1e) (0.5 g, 1.7 mmol) 및 2-클로로메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (0.32 g, 1.7 mmol) (문헌 [W. Boehme and K. Heinrich, Arch Pharm, 1977, 310, 26]의 방법으로 제조함) 및 탄산칼륨 (0.25 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피하면서 메탄올-에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 오일 (0.17 g, 22％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.50 (1H, bs), 9.00 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.20-7.10 (2H, m), 6.55 (1H, s), 4.10 (3H, s), 3.90 (2H, s), 2.65-2.60 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 2.20-2.10 (4H, m), 1.80-1.60 (2H, m), 1.30-1.20 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 459 (MH+).
이것을 실시예 1의 방법에 따라 옥살레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 27트랜스-2-{4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄온 옥살레이트 염
아민 히드로클로라이드 (21b) (233 mg, 0.697 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 여기에 탄산칼륨 (289 mg, 2.09 mmol) 및 메실레이트 (5b) (256 mg, 1.045 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 48시간 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 및 메탄올 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 무색 오일 (42 mg, 14％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 8.85 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 6.87-6.82 (3H, m), 4.23 (4H, s), 3.92 (3H, s), 3.69 (2H, s), 2.91 (2H, d), 2.57-2.48 (1H, m), 2.04-2.01 (2H, m), 1.91-1.86 (2H, m), 1.37-1.25 (2H, m), 1.15-1.01 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 447 (MH+).
이것을 실시예 1의 방법에 따라 옥살레이트 염으로 전환시켰다.
실시예 28트랜스 4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2-H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드
아민 (11c) (389 mg, 1.295 mmol) 및 알데히드 (4c) (250 mg, 1.295 mmol)를 메탄올 (1 mL) 및 클로로포름 (4 mL) 중에서 3Å 분자체의 존재하에 8시간 동안 환류가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.83 g)을 첨가하였다. 24시간 후, 추가의 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.55 g)을 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 실리카겔상에서 메탄올 디클로로메탄 혼합물로 용출시켜 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고형물 (311 mg, 56％)로서 수득하였다.
δH (d6-DMSO, 250MHz), 9.98 (1H, s), 8.62 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.00 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.79 (2H, m), 3.45 (2H, s), 2.69 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.09-1.90 (4H, m), 1.56-1.49 (2H, m), 1.37-1.23 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 477 (MH+).
실시예 29트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 [6-(3-아미노-프로폭시)-[1,5]나프티리딘-4-일]-아미드 디옥살레이트
(a) 8-아미노1-H-[1,5]나프티리딘-2-온 히드로브로마이드
진한 히드로브롬산 (35 mL) 중 아민 (1c) (4.20 g, 24 mmol) 현탁액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 2시간 동안 냉장고 안에 방치한 후, 여과시키고, 소량의 냉수로 세척한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 생성물을 백색 고형물 (6.1 g, 100％)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 162 (MH+).
(b) [3-(8-아미노-[1,5]나프티리딘-2-일옥시)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
40℃의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 히드로브로마이드 염 (29a) (1.2 g, 5 mmol) 현탁액을 탄산칼륨 (2.1 g, 15 mmol)으로 처리하고, 0.25시간 후, N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (3-브로모-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 (2 g, 7.4 mmol) 용액로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열한 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 희석 염화나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일 (2.2 g)을 수득하였다. 이것을 실리카겔상 크로마토그래피하면서 메탄올/에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 생성물을 투명 오일 (1.0 g, 57％)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 353 (MH+).
(c) {4-[6-(3-벤질옥시카르보닐아미노-프로폭시)-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
N,N'-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 트랜스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (0.7 g, 2.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.43 mL, 0.3 g, 3.1 mmol) 용액을 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.1 g, 2.84 mmol)로 처리하였다. 0.5시간 후, N,N'-디메틸포름아미드(7 mL) 중 아민 (29b) (1.0 g, 2.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 희석 염화나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일 (2.1 g)을 수득하였다. 이것을 실리카겔상 크로마토그래피하면서 메탄올/에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 생성물을 투명 오일 (0.9, 55％)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 578 (MH+).
(d) [3-(8-{[1-(4-아미노-시클로헥실)-메타노일]-아미노}-[1,5]나프티리딘-2-일옥시)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (5 mL/5 mL) 중 (29c) (0.3 g, 0.52 mmol) 용액을 0.25시간 동안 실온으로 유지한 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피하면서 메탄올/에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 오일 (0.15 g, 60％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 478 (MH+).
(e) (3-{8-[(1-{4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-메타노일)-아미노]-[1,5]나프티리딘-2-일옥시}-프로필)-카르밤산 벤질 에스테르
메탄올/디클로로메탄 (0.3 mL/2.7 mL) 중 (29d) (0.15 g, 0.3 mmol) 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복살데히드 (82 mg, 0.5 mmol) 용액을 새로 활성화시킨 3Å 분자체로 처리하고, 아르곤하에서 2시간 동안 환류가열하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.21 g, 1 mol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔상 크로마토그래피하면서 메탄올/에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 오일 (105 mg, 54％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 626 (MH+).
(f) 표제 화합물
에탄올 (10 mL) 중 (29e) (100 mg, 0.17 mmol) 용액을 10％ 목탄상 팔라듐 (50％ 수분산액, 60 mg)으로 처리하고, 2시간 동안 수소화하였다. 추가의 10％ 목탄상 팔라듐 (100 mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 더 수소화하였다. 여과시켜 증발시켜 생성물의 유기 염기를 백색 고형물 (75 mg, 90％)로서 수득하였다.
δH (CD3OD, 250MHz), 8.65(1H, d), 8.55 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.00-6.80 (3H, m), 4.75 (2H, t), 4.25 (4H, s), 3.90 (2H, s), 3.20 (2H, t), 2.90-2.70 (2H, m), 2.40-2.10 (7H, m), 1.80-1.40 (3H, m).
MS (APCI+) m/z 492 (MH+).
옥살레이트 염 (90 mg)을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 30트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2-H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 옥살레이트
실시예 4d의 방법에 따라 아민 (10e) (225 mg, 0.710 mmol)를 알데히드 (4c) (137 mg, 0.710 mmol)와 반응시켰다. 원하는 화합물의 유리 염기를 백색 고형물 (74 mg, 21％)로서 수득하였다.
δH (d6-DMSO, 250MHz), 8.64 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.47 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 6.98-6.95 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.69 (2H, m), 3.43 (2H, s), 2.68 (1H, m), 2.49 (1H, m), 1.98-1.90 (4H, m), 1.50-1.46 (2H, m), 1.15-1.00 (2H, m).
MS (APCI+) m/z 495 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 31트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
(a) 6-메틸-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온
디메틸술폭사이드 (60 mL) 중 2-아미노-6-메틸-피리딘-3-올 (5.7 g, 46 mmol) (문헌 [J. Kaminski et al, J. Med. Chem, 30 (11), 2031 (1987)]의 방법에 따라 6-메틸-2-니트로-피리딘-3-올을 환원시켜 제조함) 용액을 아르곤하에서 수소화나트륨 (44 mmol)으로 처리하였다. 0.25시간 후, 메틸 클로로아세테이트 (4 mL, 5 g, 46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 급냉시킨 후, 디클로로메탄 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 중 0 내지 20％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 생성물을 백색 결정질 고형물 (4.7 g, 62％)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 165 (MH+).
(b) 6-메틸-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 N-옥사이드
0℃의 디클로로메탄 (100 mL) 중 (31a) (4.58 g, 28 mmol) 용액을 디클로로메탄 (100 mL) 중 m-클로로퍼벤조산 (8.75 g, 순도 약 55％, 약 28 mmol) 용액으로 처리하였다. 1시간 후, 추가의 m-클로로퍼벤조산 (1.7 g)을 첨가하였다. 추가의 2시간 후, 혼합물을 실리카겔 칼럼에 직접 로딩하였다. 크로마토그래피하면서 암모니아수:메탄올:에틸 아세테이트 (3:27:70) 용매 혼합물로 용출시켜 생성물을 백색 결정질 고형물 (3.5 g, 70％)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 181 (MH+).
(c) 아세트산 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸 에스테르
아세트산 무수물 (20 mL) 중 (31b) (3.0 g) 용액을 아세틸 클로라이드 (0.14 mL)로 처리하고, 밤새 환류가열하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 반포화 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 셀라이트에 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 에틸 아세테이트 구배로 용출시켜 오일 (1.0 g)을 수득하였다. 이 물질을 분석한 결과, 생성물 및 출발 물질 (31b)의 2:1 혼합물인 것으로 나타났으며, 이는 원하는 화합물 (31c)의 수율이 19％인 것과 동등하다.
MS (양이온 전기분무) m/z 223 (MH+).
(d) 6-히드록시메틸-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온
물/디옥산 (17 mL/30 mL) 중 비순수 (31c) (1.0 g, 3.5 mmol과 동등함) 및 수산화나트륨 (3.5 mmol) 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 실리카겔을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 중 0 내지 100％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 생성물을 백색 발포체 (0.2 g, 32％)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 181 (MH+).
(e) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복살데히드
클로로포름/디옥산/테트라히드로푸란 (10 mL/10 mL/5 mL) 중 (31d) (0.20 g, 1.1 mmol) 용액을 40℃에서 이산화망간 (1.5 g)과 함께 2시간 동안 가열하였다.여과시켜 증발시켜 생성물을 백색 고형물 (0.14 g, 70 ％)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 179 (MH+).
(f) 표제 화합물
클로로포름/메탄올 (3 mL/0.5 mL) 중 아민 (1e) (210 mg, 0.7 mmol), 알데히드 (31e) (0.14 g, 0.78 mmol) 및 3Å 분자체의 혼합물을 5시간 동안 환류가열한 후, 40℃에서 안정화시켰다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.25 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 여과시켜 생성된 백색 고형물을 단리하였다. 이 고형물을 에틸 아세테이트 및 반포화 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고형물 (140 mg, 43％)로서 수득하였다.
δH (d6-DMSO, 250MHz): 8.65(1H, d), 8.35 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.00 (1H, m), 4.65 (2H, s), 4.08 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.60 (1H, m), 2.37 (1H, m), 1.90 (4H, m), 1.40 (2H, m), 1.20 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 463 (MH+).
유리 염기를 실시예 1의 방법으로 옥살레이트 염 (170 mg)으로 전환시켰다.
실시예 32트랜스-4-[([1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
(a) [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
아민 (16a) (1.3 g)을 0.5 M 염산 (200 mL)에 현탁시키고, -3℃로 냉각시켰다. 물 (3 mL) 중 아질산나트륨 (487 mg) 용액을 10분 동안 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 고체 생성물을 수집하고, 실리카겔상 크로마토그래피 (클로로포름)하여 고형물 (0.90 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 196 (MH+)
(b) [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복실산
에스테르 (32a) (0.94 g)를 실시예 (4a)의 방법으로 테트라히드로푸란 중에서 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여 고형물 (0.84 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 180 (M-H-).
(c) [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일-메탄올
카르복실산 (32b) (0.82 g)을 실시예 (4b)의 방법으로 이소부틸클로로포르메이트 및 수소화붕소나트륨과 반응시키고, 실리카겔상 크로마토그래피 (클로로포름)하여 반고형물 (0.12 g)을 수득하였다.
(d) [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복살데히드
알콜 (32c) (0.10 g)를 실시예 (4c)의 방법으로 이산화망간으로 산화시켜 고형물 (51 mg)을 수득하였다.
MS (메탄올 중 양이온 전기분무) m/z 198 (메탄올 부가물에 대한 MH+)
(e) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (1e) (102 mg) 및 카르복살데히드 (32d) (51 mg)로부터 실시예 (4d)의 방법으로 제조하였으며 (트리아세톡시수소화붕소나트륨으로 느리게 환원시켜 이민 및 생성물의 혼합물을 과량의 아세톡시수소화붕소나트륨으로 72시간 동안 재처리함), 원하는 화합물의 유리 염기를 무색 고형물 (44 mg)로서 수득하였다.
δH (CDCl3250MHz), 9.50 (1H, br.s) 8.95 (1H, d), 8.89 (1H, d), 8.70 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.25 (1H,d), 7.15 (1H, d), 4.16 (2H, s), 4.11 (3H, s), 2.68 (1H, m), 2.45-2.15 (5H, m), 1.70 (2H, m), 1.35 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 450 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 33트랜스-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-술포닐아미노)-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
(a) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-술포닐 클로라이드
분말화된 4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (7.0 g)을 신중하게 조금씩 (20분 동안) 클로로술폰산 (15 mL)에 첨가하고, 얼음 중에서 냉각시켰다. 1시간 후, 청색 용액을 실온으로 가온시키고, 이것을 45℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 얼음에 부었다. 고형물을 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고형물 (7.0 g)을 수득하였다.
(b) 표제 화합물
디클로로메탄 (20 mL) 중 아민 (1e) (0.20 g, 0.66 mmol) 용액을 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.7 mmol)으로 처리한 후, 술포닐 클로라이드 (33a) (0.28 g, 1 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 1일 후, 혼합물을 여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성된 고형물을 끓는 메탄올에서 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형물 (7 mg, 2％)로서 수득하였다.
δH (d6-DMSO, 250MHz): 10.85 (1H, bs), 9.70 (1H, bs), 8.62(1H, d), 8.38 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.45-7.30 (2H, m), 7.25 (1H, d), 4.10 (3H, s), 3.57 (2H, s), 2.95 (1H, m), 2.60 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.75 (2H, m) 1.50 -1.20 (4H, m)
MS (양이온 전기분무) m/z 528 (MH+).
실시예 34트랜스-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트 염
(a) 2,4-디플루오로-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르
2,4-디플루오로벤조산 에틸 에스테르 (5.33 g)를 0℃로 냉각시키고, 진한 황산 (3.5 mL) 및 그 후의 발연 질산 (3.5 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (2 ×50 mL) 및 물 (25 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 물 (25 mL)로 역추출한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 원하는 화합물을 백색 고형물 (5.00 g)로 수득하였으며, 이것을 더이상의 정제 없이 사용하였다.
(b) 2-플루오로-4-메톡시카르보닐메틸술파닐-5-니트로-벤조산 에틸 에스테르
에스테르 (34a) (2.82 g, 12.21 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.04 mL, 14.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 티오글리콜레이트 (0.98 mL, 10.98 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피하면서 에틸 아세테이트 및 헥산 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 황색 고형물 (2.05 g)로서 수득하였다.
(c) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산 에틸 에스테르
이 화합물은 실시예 (13b)과 유사한 방법을 사용하여 니트로 화합물 (34b)을 철 매개 환원 고리화하여 제조하였다. 원하는 화합물을 백색 고형물 (1.02 g)로서 수득하였다.
(d) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산
이 화합물은 실시예 (4a)의 방법을 사용하여 에틸 에스테르 (34c)를 가수분해하여 제조하였으며, 백색 고형물 (1.00 g)을 수득하였다.
(e) 7-플루오로-6-히드록시메틸-4H-벤조[1,4]티아진-3-온
이 화합물은 실시예 (4b)의 방법에 따라 산 (34d)의 혼합 무수물을 환원시켜 제조하였으며, 알콜 (0.93 g)을 수득하였다.
m/z (APCI+) 214 (MH+).
(f) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복살데히드
실시예 (4c)의 방법에 따라 알콜 (34e)을 이산화망간으로 산화시켜 알데히드 (1.00 g)를 수득하였다.
(g) 표제 화합물
실시예 (4d)와 동일한 방식으로 알데히드 (34f)를 사용하여 아민 (1e)을 환원적으로 알킬화시켰다. 이것을 실리카겔상에서 정제한 후, 원하는 화합물의 유리 염기 (30 mg)를 수득하였다.
옥살레이트 염을 실시예 1과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (APCI+) m/z 496 (MH+)
δH (d6-DMSO, 250MHz) 10.60 (1H, bs), 9.76 (1H, bs), 8.67 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.26 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.22 (1H, bm), 7.11 (1H, d), 4.14 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.30 (2H, s), 2.70 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.05 (4H, m), 1.51 (2H, m), 1.10 (2H, m).
m/z (APCI+) 496 (MH+).
실시예 35트랜스-4-[(8-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
(a) 8-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복살데히드
카르복살데히드 (8b) (0.18 g, 1.0 mmol)를 교반하고, 얼음 중에서 냉각시키면서, 발연 질산 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조키시고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 1％ 메탄올)로 고형물 (0.16 g, 71％)을 수득하였다.
(b) 표제 화합물
메탄올 (2 mL) 및 클로로포름 (8 mL) 중 아민 (1e) (0.30 g 1.0 mmol) 및 알데히드 (35a) 용액을 3Å 분자체상에서 56℃에서 7시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.04 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반한 후, 56℃에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 증발키시고, 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2 내지 10％ 메탄올)하였다. 이와 같이 수득된 이민 및 아민의 혼합물 (0.103 g)을 메탄올 (2 mL) 및 클로로포름 (5 mL)에 용해시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.13 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 추가의 트리아세톡시수소붕소화나트륨 (0.13 g)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 전과 동일하게 후처리하고, 실리카겔상 크로마토그래피 (DCM 중 2 내지 7.5％ 메탄올)하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.036 g, 7％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 507 (MH+)
δH (CDCl3, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.19 (1H, d), 4.62 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.15 (3H, s), 2.63-2.20 (4H, m), 2.18-2.00 (2H, m), 1.78 (4H, m).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
표제 화합물 및 4-[(8-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-이미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 (0.059 g)의 혼합물을 또한 크로마토그래피 동안 수득하였다.
실시예 36트랜스-4-[(8-아미노-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
화합물 실시예 (35) 및 실시예 (35b)로부터 수득된 4-[(8-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-이미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드의 혼합물 (0.059 g)을 에탄올에 용해시키고, 10％ 목탄상 팔라듐 상에서 18시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 키셀구르 (kieselguhr)에 여과시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (5 내지 10％ 메탄올/DCM 및 그 후의 5 내지 10％ 메탄올/0.5 내지 1％ NH4OH 함유 디클로로메탄)로 표제 화합물을 유리 염기(0.13 g)로서 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 477 (MH+)
δH (CDCl3+MeOD, 250MHz), 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.17 (1H, d), 6.57 (1H, s), 6. 33 (1H, s), 4.52 (2H, s), 4.12 (3H, s), 3.79 (2H, s), 2.61 (1H, m), 2.44 (1H, m), 2.19 (4H, m), 1.72 (2H, m), 1.26 (2H, m).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
하기 실시예를 유사한 방법으로 제조하였다.
A: 실시예 29의 방법으로 제조
B: 실시예 4의 방법으로 제조
a 실시예 102를 실시예 36의 방법에 따라 탄소상 팔라듐상에서 수소화하여 제조함.
b 실시예 107을 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조함.
c 실시예 (4c)를 tert-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨 후, 실시예 4의 방법으로 아민(1c) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 반응시켜 제조함.
d m-클로로퍼벤조산 및 그 후의 이산화망간으로 알콜 (4b)을 산화시키고, 실시예 4의 방법으로 카르복살데히드를 아민 (1c) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 반응시켜 제조함.
e 시스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-아미노시클로헥산 및 6-메톡시[1,5]나프티리딘-4-이소시아네이트를 통해 제조함.
f 트랜스 4-아미노시클로헥사놀의 아미노기를 tert-부틸옥시카르보닐로 보호한 후, 포스겐 및 그 후의 암모니아와 반응시켜 히드록시기를 아미노카르보닐옥시로 전환시키고, 이어서, 생성된 트랜스-(4-카르바모일옥시-시클로헥실)-카르밤산 tert 부틸 에스테르를 (300d)의 팔라듐 촉매화 절차에 따라 트리플레이트 (1b)와 커플링함. tert-부톡시카르보닐 보호기를 제거하고, 실시예 (311e)에 따라 시아노수소화붕소나트륨을 사용하여 알데히드 (301d)로 환원 알킬화하여 최종 화합물을 생성함.
g 알데히드 (301d) 대신 알데히드 (4c)를 사용한 것을 제외하곤 상기 (f)와 동일한 방법으로, 시스-4-아미노시클로헥사놀로부터 제조함.
실시예 150(R/S)-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
(a) (R/S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥스-1-엔카르복실산
물 (30 mL) 중 수산화칼륨 (25 g, 446 mmol) 용액을 격렬하게 교반되는 0℃의 브로모포름 (25 mL) 중 4-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥사논 (13.53 g, 63.8 mmol) 및 벤질트리에틸염화암모늄 (0.15 g, 0.64 mmol)에 용액에 적가하였다. 발열 반응이 일어나, 내부 온도가 80 내지 90℃에 도달한 후 하강하였다. 외부 냉각기를 사용하여 1시간 동안 계속 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하여 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄을 세척한 후, 얼음 중에서 냉각시키고, pH 4로 산성화시키고 (희석 염산), 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시켜 산 (7.78 g, 47％)을 수득하였다.
(b) (R/S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
방법 A. 건조 디클로로메탄 (20 mL) 중 산 (150a) (2.58 g, 10 mmol) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.26 g, 14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 건조 DMF (20 mL)에 용해시키고, 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아민 (실시예 1c) [RN 249889-69-8] (2.49 g, 14 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 수성상을 재추출하고, 합한 유기물질을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)로 비순수 생성물을 수득하였고, 이것을 다시 크로마토그래피 (실리카, 1 내지 2％ 메탄올/디클로로메탄)하여 아미드 (1.15 g. 29％)를 수득하였다.
방법 B. 건조 DMF (40 mL) 중 산 (150a) (5.0 g, 20.8 mmol) 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (7.98 g, 21 mmol) 및 트리에틸아민 (5.88 mL, 42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일아민 (실시예 1c) (3.64 g, 20.8 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 방법 A와 같이 후처리하고, 실리카겔상 크로마토그래피 (1 내지 3％ 메탄올/디클로로메탄)하여 아미드 (5.73 g, 69％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 399 (MH+).
(c) (R/S)-4-아미노-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
아미드 (150b) (0.83 g, 2.1 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 방치한 후, 증발시켰다. 잔류물을 적은 부피의 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 40％ 수산화나트륨으로 pH 10 내지 11로 염기성화하고, 10％ 메탄올/디클로로메탄 (총 125 mL)으로철저히 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시켜 아민 (0.69 g, 100％)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 299 (MH+).
(d) 표제 화합물
건조 클로로포름 (2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 아민 (150c) (0.10 g, 0.33 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복살데히드 (실시예 4c) (0.064 g, 0.33 mmol) 용액을 3Å 분자체와 함께 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.35 g, 1.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고, 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기물질을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (5 내지 7％ 메탄올/디클로로메탄)를 사용하여 표제 화합물을 유리 염기 (0.08 g, 51％)로서 수득하였다.
δH (d6-DMSO, 400MHz), 10.49 (1H, s), 9.88 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.00-6.97 (2H, m), 6.91 (1H, br s), 4.10 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.74 (1H, m), 2.67-2.37 (3H, m), 2.08 (1H, m), 1.98 (1H, m), 1.51 (1H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 476(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 151(R/S)-4-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥센 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
(a) 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-카르복살데히드
이 화합물은 실시예 (4c)의 방법으로 벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일-메탄올 (2a)을 디클로로메탄 중에서 이산화망간으로 산화시켜 제조하였다.
(b) 표제 화합물
건조 클로로포름 (2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 아민 (150c) (0.10 g, 0.3 mmol) 및 카르복살데히드 (51a) (0.055 g, 0.33 mmol) 용액을 3Å 분자체와 함께 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.35 g, 1.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 5％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물을 유리 염기 (0.079 g, 53％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.37 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.21 (1H, d), 7.92-8.03 (2H, m), 7.64 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, br s), 4.10 (3H, s), 4.08 (2H, s), 3.06-2.91 (1H, m), 2.80-2.39 (2H, m), 2.32-2.07 (2H, m), 1.79-1.45 (3H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 447 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 152(R/S)-4-[(벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)아미드 옥살레이트
(a) 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-카르복살데히드
이 화합물은 실시예 (4c)의 방법으로 벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일-메탄올 (6a)를 디클로로메탄 중에서 이산화망간으로 산화시켜 제조하였다.
(b) 표제 화합물
표제 화합물은 카르복살데히드 (152a)로부터 실시예 151의 방법으로 제조하였다 (0.75 g, 47％).
δH (CDCl3, 250MHz), 9.85 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.54 (1H,d), 8.20 (1H, d), 8.05 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 6.94 (1H, br s), 4.14 (2H,s), 4.09 (3H,s), 3.08-2.94 (1H, m), 2.80-2.43 (2H, m), 2.33-2.08 (2H, m), 1.82-1.53 (3H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 447 (MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다
실시예 153(R/S)-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
건조 클로로포름 (2 mL) 및 메탄올 (0.2 mL) 중 아민 (150c) (0.10 g, 0.33 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-카르복살데히드 (실시예 13e) (0.064 g, 0.33 mmol) 용액을 3Å 분자체와 함께 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.35 g, 1.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리아세톡시수소화붕소나트륨 분획 (0.16 g)을 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄/메탄올로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 5％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물을 유리 염기 (0.055 g, 35％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3/CD3OD, 250MHz), 9.93 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.10 (1H, br s), 7.23-7.19 (2H, m), 6.94 (1H, br s), 4.12 (3H, s), 3.84(2H, s), 3.55 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.80-2.45 (3H, m), 2.16 (2H, m), 1.67 (1H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 477(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다
실시예 154(R/S)-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
이 화합물은 아민 (150c) (0.10 g, 0.33 mmol) 및 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르복살데히드 (실시예 9e) (0.065 g, 0.33 mmol)로부터 실시예 153의 방법으로 제조하였다. 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 5％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물을 유리 염기 (0.071 g, 39％)로서 수득하였다.
δH (CDCl3, 250MHz), 9.86 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.55 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.16 (1H, d), 6.93 (1H, br s), 6.84 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.60 (2H, s), 4.10 (3H, s), 3.84(2H, s), 2.90 (1H, m), 2.78-2.43 (3H, m), 2.24-2.00 (2H, m), 1.63 (m).
MS (양이온 전기분무) m/z 478(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 155(R/S)- 4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 옥살레이트
(a) 6-에톡시카르보닐메톡시-5-니트로-니코틴산 메틸 에스테르
얼음 중에서 냉각시킨 건조 디옥산 (100 mL) 중 에틸 글리옥살레이트 (2.80 g) 용액을 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액; 1.30 g)으로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하고 얼음 중에서 냉각시켰다. 디옥산 (40 mL) 중 6-클로로-5-니트로-니코틴산 메틸 에스테르 (5.25 g) (문헌 [A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951)]에 기재된 바와 같이 제조함) 용액을 첨가하고, 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 7로 만들고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 건조시키고 (무수 황산나트륨), 증발시켜 반고형물을 수득하고, 이것을 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄-헥산 (1:1) 및 그 후의 디클로로메탄)하여 생성물 (4.70 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 285 (MH+).
(b) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-카르복실산 메틸 에스테르
아세트산 (80 mL) 중 에스테르 (155a) (1.0 g)를 철 분말 (10 g)로 처리하고, 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 무수 탄산나트륨으로 처리하고, 따뜻한 클로로포름-메탄올 (98:2)로 추출하였다. 이것을 건조시키고 (무수 황산나트륨), 증발시켜 백색 고형물 (5.2 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 209 (MH+).
(c) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-카르복실산
에스테르 (155b) (4.5 g)를 실시예 (4a)의 방법으로 테트라히드로푸란 중에서 수산화나트륨 수용액으로 가수분해하여 고형물 (3.0 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 193 (M-H-).
(d) 7-히드록시메틸-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-2-온
비교적 불용성인 카르복실산 (155c) (1.20 g)을, 최초 용매가 테트라히드로푸란 (350 mL), 클로로포름 (50 mL) 및 디메틸포름아미드 (10 mL)인 것을 제외하곤, 실시예 (4b)의 방법으로 이소부틸클로로포르메이트 및 수소화붕소나트륨과 반응시켰다. 반응 혼합물을 1/4 부피로 증발시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 수성 분획을 증발시켜 건조시키고, 메탄올-클로로포름 (1:3)에 용해시키고, 실리카겔상 크로마토그래피 (메탄올-디클로로메탄 (1:9))하여 고형물 (0.43 g)을 수득하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 179 (M-H-).
(e) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-카르복살데히드
테트라히드로푸란 (200 mL) 및 클로로포름 (100 mL) 중 알콜 (155d) (0.42 g)를 실시예 (4c)의 방법으로 과량의 이산화망간으로 산화시켜 요구되는 생성물 (0.30 g)을 수득하였으며, 이는 NMR 측정 결과 알콜 (55d)를 17％ 함유하였다.
MS (음이온 전기분무) m/z 177 (M-H-).
(f) 표제 화합물
표제 화합물은 아민 (150c) (0.132 g) 및 조 카르복살데히드 (155e) (0.090 g)로부터 실시예 153의 방법으로 제조하였다. 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기를 고형물 (0.090 g)로서 수득하였다.
δH (CD3OD, 250MHz), 8.55 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.20 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.28 (1H, d), 4.84 (2H, s), 4.17 (3H, s), 4.02 (2H, s), 2.93 (1H, m), 2.70 (1H, m) 2.25 (4H, m), 1.75 (2H, m) 1.45 (2H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 463(MH+).
옥살레이트 염을 실시예 1의 방법으로 제조하였다.
실시예 156(R/S)-4-[카르복시메틸-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 비스(트리플루오로아세테이트) 염
(a) (R/S)-4-(tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
건조 DMF (5 mL) 중 아민 (150c) (0.20 g, 0.66 mmol) 용액을 tert-부틸 브로모아세테이트 (0.107 mL, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨로 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올/디클로로메탄)하여 에스테르 (0.093 g, 34％)를 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 413(MH+).
(b) (R/S)-4-[tert-부톡시카르보닐메틸-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
건조 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중 에스테르 (156a) (0.09 g, 0.2 mmol) 및 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복살데히드 (실시예 4c) (0.064 g, 0.33 mmol) 용액을 4Å 분자체와 함께 7.5시간 동안 환류가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.175 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.92 g) 및 알데히드 (0.14 g)를 간격을 두고 첨가하면서, 혼합물을 밤새 환류가열하였다. 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하여 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하고, 합한 유기물질을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 5％ 메탄올/디클로로메탄)하여 알킬화된 생성물 (0.012 g), 및 생성물 및 출발 물질의 2:1 혼합물 (0.046 g)을 수득하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 590(MH+).
(c) 표제 화합물
순수 에스테르 (156b) (0.012 g)를 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 건조되기까지 증발시켜 표제 화합물 (0.018 g)을 수득하였다.
δH (CD3OD, 250MHz) 8.88 (1H, d), 8.83 (1H, d), 8.38 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.04 (1H, br s), 4.49 (2H, s), 4.23 (3H, s), 4.06 (2H, s), 3.78 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.00-2.85 (2H, m), 2.85-2.55 (2H, m),2.44 (1H, m), 1.95 (1H, m).
MS (양이온 전기분무) m/z 534(MH+).
하기 실시예를 유사한 방법으로 제조하였다.
a 시스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-아미노시클로헥산 및 6-메톡시퀴놀린-4-이소시아네이트를 통해 제조함.
b 트랜스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-아미노시클로헥산 및 6-메톡시퀴놀린-4-이소시아네이트로부터 제조함.
c 실시예 1d의 방법으로 4-시스-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 및 6-메톡시퀴놀린-4-일아민으로부터 제조함.
d. 실시예 1d의 방법으로 시스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-아미노시클로헥산 및 6-메톡시퀴놀린-4-카르복실산으로부터 제조함.
e 시스-1-tert-부톡시카르보닐아미노-4-아미노시클로헥산을 [R]-2-(6-메톡시퀴놀린-4-일)옥시란과 반응시켜 제조함.
f 실시예 110과 유사한 방법으로 제조함.
다르게 언급하지 않은 한, 하기 화합물은 유사한 방법으로 적절한 카르복살데히드 및 아민을 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 반응시켜 제조하였다 (실시예153의 방법).
a 실시예 150b로부터 제조 HPLC에 의해 단일 거울상이성질체를 얻고, 이것을 실시예 150c/d 의 방법으로 실시예 211 (더 느리게 이동하는 거울상이성질체)및 실시예 212 (더 빨리 이동하는 거울상이성질체) 로 전환시킴.
b 6-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 [V. Daukas et al Chemija, 1999, 10 (1), 59]을 디클로로메틸 메틸 에테르 및 티타늄 테트라클로라이드와 반응시켜 제조한 7-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복살데히드.
c 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산 메틸 에스테르를 수소화리튬알루미늄과 반응시킨 후, 이산화망간으로 산화시켜 제조한 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복살데히드.
d 1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-카르복살데히드 [AR. Modi et al Indian J. Chem. 17b 624-6 (1979)]로부터 제조함.
e 시스-4-아미노-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 (실시예 300d의 팔라듐-촉매화 화학을 사용하여 시스-시클로헥산-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르로부터 유도된 것)로부터 트랜스-계열과 유사한 방법 (실시예 1f)으로 제조함.
실시예 3001-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 트랜스/시스-(4-시아노-4-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert 부틸 에스테르
탄산수소나트륨 (40 g) 및 시안화칼륨 (23 g, 352 mmol)을 함유하는, 에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (750 mL)의 격렬하게 교반된 혼합물에 (4-옥소-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50 g, 230 mmol)를 첨가했다. 20시간 후에는 상들이 분리되었고 유기 추출물을 물로 세척한 후에 염수로 세척했다. 에틸 아세테이트 상을 건조 (MgSO4)시킨 후에 증발시켜 옅은 황색 발포체 (55.2 g, 100％)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 241 (MH+).
(b) 트랜스/시스-4-아미노-1-히드록시-시클로헥산카르복실산 아미드 히드로클로라이드
시아노히드린 (300a) (27.6 g, 115 mmol)을 진한 염산 (300 mL) (주의 - 이러한 규모에서는 완만한 발열이며 CO2가 발생함) 중에 용해했다. 2시간 후에, 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 톨루엔과 공비증류시킨 후에 클로로포름과 공비증류 (각각 약 3회씩)시켰다. 상기 물질을 조 물질로서 사용했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 159 (MH+).
(c) (4-카르바모일-r-4-히드록시-c-시클로헥실)-카르밤산 tert 부틸 에스테르 (방법 A)
아민 (300b) (대략 115 mmol)을 2 M 수성 수산화나트륨 (200 mL) 중에 용해한 후에 디옥산 (125 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (26.7 g, 123 mmol)의용액으로 처리했다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후에 여과했다. 여액을 에틸 아세테이트 (약 1.5 L)와 염수 (약 1 L) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 백색 고형물 (약 6.5 g)을 수득했으며, 이는 트랜스/시스의 대략 1:1 혼합물이었다. 실리카겔상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올 구배로 용출시켜, 1종의 카르바메이트 (더 느리게 이동하는 이성질체)를 백색 고형물 (2.5 g)로서 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 259 (MH+).
(d) [r-4-히드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일)-c-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
건조 디옥산 (20 mL) 중 아미드 (300c) (0.51 g), 탄산세슘 (0.818 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (38 mg) 및 rac-2,2'-비스(비페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (77.4 mg)의 혼합물을 아르곤하에서 10분 동안 초음파처리했다. 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르 (1b) (0.64 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하여 아르곤하의 85℃에서 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시켜 여과한 여액을 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피하며 클로로포름 (1 내지 2％)으로 용출시킨 후에 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 고형물 (0.85 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 417 (MH+).
(e) t-4-아미노-1-히드록시-r-시클로헥산카르복실산 (6-히드록시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
디클로로메탄 (30 mL) 중 카르바메이트 (300d) (0.85 g)를 트리플루오로아세트산 (30 mL)으로 2시간 동안 처리하고 증발시켰다. 물 및 탄산나트륨 용액을 첨가하여 생성된 고형물을 수집하여 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고형물 (0.64 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 317 (MH+).
(f) 표제 화합물
클로로포름 (4 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중 카르복스알데히드 (4c) (69 mg) 및 아민 (300e) (95 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 3시간 동안 환류 가열하여 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (191 mg)으로 처리했다. 실온에서 4일 동안 교반한 후에, 혼합물을 클로로포름 (20 mL)으로 희석하고 수성 탄산나트륨으로 세척했다. 수성물질을 클로로포름으로 재추출하여 합한 유기 분획물들을 건조 (Na2SO4) 및 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피하며 2 내지 10％ 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 (80 mg)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 494 (MH+).
클로로포름/메탄올 (1:1) 중 유리 염기를 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고진공하에 건조시켜 표제 화합물 (85 mg)을 수득했다.
실시예 (300c) (4-카르바모일-r-4-히드록시-c-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 별법의 제조 방법 (방법 B)
(g) 2-아세톡시시클로헥스-3-엔카르복실산 부틸 에스테르
1-아세톡시-1,3-부타디엔 (30.1 g, 0.268 mol)을 톨루엔 (20 mL) 중에 용해했다. 여기에 부틸 아크릴레이트 (37.9 mL, 0.265 mol) 및 히드로퀴논 (0.14 g)을 첨가했다. 상기 무색 용액을 120℃에서 26시간 동안 아르곤하에 가열하였다. 이어서, 톨루엔 (2 mL) 중 -아세톡시-1,3-부타디엔 (10.6 g, 0.095 mol)을 더 첨가하고, 68시간 더 계속 가열했다. 상기 용액을 냉각시킨 후에 진공하에 증발시켜 점성있는 황색 오일 (69 g)을 수득했으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
(h) 시클로헥사-1,3-디엔카르복실산 부틸 에스테르
조 부틸 에스테르 (300g) (55.25 g, 최대 0.207 mol)를 건조 테트라히드로푸란 (320 mL) 중에 용해하고 얼음/염 욕조에서 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 중 칼륨 t-부톡시드 (1 M, 220 mL, 0.22 mol)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 0.5시간 후에는 물 및 석유 에테르를 첨가하였고, 상기 혼합물을 키셀구르 (Kieselguhr)를 통해 신속하게 여과했다. 상들이 분리되었고 수성물질을 추가의 석유 에테르로 추출 (×2)했다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 이동상의 오렌지색 오일 (31.85 g, 86％)을 수득하였으며, 이를 추가의정제없이 즉시 사용했다.
(i) 2-옥사-3-아자-비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르 1-부틸 에스테르
조 부틸 에스테르 (300h) (31.84 g, 최대 0.176 mol)를 디클로로메탄 (300 mL) 중에 용해했다. 여기에 N-히드록시 카르밤산 벤질 에스테르 (30.9 g, 0.185 mol)를 첨가했다. 이 용액을 얼음/염 욕조 중에서 냉각시킨 후에 디클로로메탄 (100 mL) 중 테트라부틸암모늄 페리오데이트 (80.1 g, 0.185 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가했다. 1시간 더 교반하면서 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공하에 적은 부피로 감소시킨 후에 격렬하게 교반하면서 디에틸 에테르 (1 L)를 첨가했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 철저하게 세척하면서 여과하였다. 이어서, 여액을 수성 중아황산나트륨 (×2) 및 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 갈색 오일을 수득했다. 이 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피하면서 석유 에테르 중 25 내지 28％ 디에틸 에테르로 용출시켜 정제하여 점성있는 옅은 오렌지색 오일 (42.41 g, 약 69％) (소량의 벤질 알콜로 오염됨)을 수득했다.
(j) 2-옥사-3-아자-비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-1,3-디카르복실산 3-벤질 에스테르
1,4-디옥산 (250 mL) 중 디-에스테르 (300i) (42.13 g, 0.122 mol)의 용액에 수산화나트륨 수용액 (0.5 M, 250 mL, 0.125 mol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 50분 동안 교반한 후에 디에틸 에테르로 세척 (×3)했다. 5 M 염산을 사용하여 수성상을 pH2로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출 (×3)했다. 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 크림색 고형물 (29.53 g, 84％)을 수득했다.
(k) 1-카르바모일-2-옥사-3-아자-비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카르복실산 벤질 에스테르
벤질 에스테르 (300j) (12.0 g, 41.5 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (6.26 g, 46 mmol)을 DMF (100 mL) 중에 용해한 후에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.79 g, 46 mmol)를 첨가했다. 5분 동안 교반한 후에 탄산수소암모늄 (8.22 g, 104 mmol)을 첨가했다. 다음 7시간에 걸쳐 탄산수소암모늄을 4회에 걸쳐 조금씩 더 첨가했다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하여 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출 (×4)했다. 합한 유기 추출물들을 5％ 수성 시트르산으로 세척한 후에 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 회백색 고형물 (9.9 g, 83％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 289 (MH+).
(c) (4-카르바모일-r-4-히드록시-c-시클로헥실)-카르밤산 tert 부틸 에스테르
벤질 에스테르 (300k) (9.75 g, 33.8 mmol)를 1,4-디옥산 (150 mL) 및 물 (60 mL) 중에 용해하여 10％ 탄소상 팔라듐 (50％ 수성 페이스트, 3.3 g)상에서 40℃ 및 55 psi에서 68시간 동안 수소화했다. 4시간 후에는 촉매 (2 g)를 더 첨가했다. 이어서, 상기 혼합물을 키셀구르를 통해 여과하면서 1,4-디옥산 및 물로 철처하게 세척했다. 이 용액에 2 N 수산화나트륨 (25 mL, 50 mmol)을 첨가한 후에 1,4-디옥산 (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (11.12 g, 51 mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후에 진공하에 부피를 감소시켜 에틸 아세테이트로 추출 (×5)했다. 합한 유기 추출물들을 건조 및 증발시켜 백색 고형물 (5.96 g)을 수득하였으며, 이를 실리카상 크로마토그래피 (400 g)했다. 디클로로메탄 중 0 내지 6.5％ 메탄올로 용출시켜 백색 분말 (5.52 g, 63％)을 수득했으며, 이는 초기 생성된 물질과 동일했다.
1-카르바모일-2-옥사-3-아자-비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카르복실산 벤질 에스테르 (300k)의 별법의 제조 방법
(l) 아세트산 6-카르바모일-시클로헥스-2-에닐 에스테르
1-아세톡시-1,3-부타디엔 (20.79 g, 0.185 mol)을 톨루엔 (21 mL) 중에 용해했다. 여기에 아크릴아미드 (11.98 g, 0.168 mol) 및 히드로퀴논 (0.111 g)을 첨가했다. 상기 무색 용액을 110℃에서 116시간 동안 아르곤하에 가열했다. 이어서, 1-아세톡시-1,3-부타디엔 (5.67 g, 0.051 mol)을 더 첨가하고, 24시간 더 계속 가열했다. 이어서, 상기 용액을 냉각시키고 디클로로메탄을 첨가했다. 이 용액을 실리카상 바이오테이지 (Biotage) 75 크로마토그래피로 2회 정제 (2 ×400 g)하여 표제 화합물을 점성있는 오일 (21.76 g, 71％)로서 수득하였고, 이는 방치후에 고형화되었다;
δH (CDCl3) 1.85 - 2.7 (8H, m) 및 5.5- 6.08 (5H, m).
(m) 시클로헥사-1,3-디엔카르복실산 아미드
에스테르 (300l) (16.28 g, 89 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 용해하고 빙욕조에서 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 중 칼륨 t-부톡시드(1 M, 100 mL, 100 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 서서히 첨가했다. 0.5시간 동안 교반하면서 냉각시키고 2.5시간 동안 실온에서 교반한 후에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 용액을 소량의 물로 세척했다. 유기상을 건조 및 증발시켜 갈색 오일 (>100％)을 수득했다. 이를 추가의 정제없이 즉시 사용했다.
(k) 1-카르바모일-2-옥사-3-아자-비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-3-카르복실산 벤질 에스테르
조 아미드 (300m) (최대 89 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL) 중에 용해했다. 여기에 N-히드록시 카르밤산 벤질 에스테르 (15.61 g, 93.5 mmol)를 첨가했다. 이 용액을 빙욕조 중에서 냉각시킨 후에 디클로로메탄 (50 mL) 중 테트라부틸암모늄 페리오데이트 (40.49 g, 93.5 mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 적가했다. 14시간 더 교반한 다음, 혼합물을 진공하에 적은 부피로 감소시킨 후에 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석했다. 이어서, 혼합물을 물, 수성 중아황산나트륨 (×3) 및 염수로 세척하고 건조 및 증발시켜 황색 고형물을 수득했다. 상기 잔류물을 실리카상 바이오테이지 75 크로마토그래피로 정제 (800 g)하면서 석유 에테르 중 22 내지 60％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 백색 고형물 (9.47 g, 37％)을 수득했다.
실시예 3011-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 메틸 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
DMF (48 mL) 중 에틸 2-메르캅토아세테이트 (1.473 mL)의 용액을 빙냉시키고 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 540 mg)으로 처리했다. 1시간 후에는 메틸 6-아미노-5-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (3 g) [T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633]를 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 EtOAc (1 L)로 희석하고 물로 세척 (3 ×300 mL)하여 건조시키고, 약 10 mL로 증발시켰다. 백색 고형물을 여과해 내고 소량의 EtOAc로 세척하여 에스테르 (0.95 g)를 수득했다.
MS (APCI-) m/z 223 ([M-H]-, 100％)
(b) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실산
디옥산 (120 mL)/물 (30 mL) 중 에스테르 (301a) (788 mg)의 용액을 2시간에걸쳐 0.5 M NaOH 용액 (8 mL)으로 적가 처리하고 밤새 교반했다. 대략 3 mL로 증발시킨 후에 물 (5 mL)을 첨가하고, 2 N HCl을 사용하여 pH4로 만들었다. 침전된 고형물을 여과해 내어 적은 부피의 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 고형물 (636 mg)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 209 ([M-H]-, 5％), 165 ([M-COOH]-, 100％).
(c) 6-히드록시메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진
THF (24 mL) 중 카르복실산 (301b) (500 mg)의 용액 및 트리에틸아민 (0.396 mL)을 -10℃로 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 (0.339 mL)를 첨가했다. 20분 후에, 현탁액을 키셀구르를 통해 물 (8 mL) 중 수소화붕소나트륨 (272 mg)의 빙냉 용액으로 여과하였으며, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 묽은 HCl을 사용하여 pH를 7로 감소시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 중에서 연화처리했다. 생성물을 여과하고 진공하에 건조시켜 백색 고형물 (346 mg)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]-, 50％), 165 (100％).
(d) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드
디클로로메탄 (30 mL)/THF (30 mL) 중 알콜 (301c) (330 mg)의 용액을 이산화망간 (730 mg)으로 처리하고 실온에서 교반했다. 1시간 후에는 이산화망간을 730 mg 더 첨가하고 16시간 후에는 300 mg 더 첨가했다. 총 20시간 후에는 혼합물을 키셀구르를 통해 여과한 여액을 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산 (1:1)으로 연화처리하고 수집하여 고형물 (180 mg)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]-, 95％), 165 (100％).
(e) 표제 화합물
클로로포름 (1.5 mL)/메탄올 (1.5 mL) 중 카르복스알데히드 (301d) (62 mg) 및 아민 (300e) (100 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 8시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (237 mg)으로 처리했다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 클로로포름 (20 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성물질을 클로로포름으로 재추출하고, 합한 유기 분획물들을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)하여 표제 화합물의 유리 염기 (100 mg)를 수득했다.
클로로포름/메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 (0.5 mL) 중 1 M HCl로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (112 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+, 100％).
실시예 3021-히드록시-t-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 5-플루오로-2-피콜린 N-옥시드
상기 화합물의 제조 방법은 문헌 [E.J. Blanz, F.A. French, J.R. DoAmaral and D.A. French, J. Med. Chem. 13, 1970, 1124-1130]을 기초로 했다. 에탄올 (105 mL) 및 50％ 플루오로붕산 (44.5 mL) 중 5-아미노-2-피콜린 (12.5 g)을 -5℃에서 교반하고, 45분에 걸쳐 n-부틸 아질산염 (31.25 mL)으로 적가 처리했다. 상기 용액을 이 온도에서 3시간 동안 유지시켜 에테르 (100 mL, -20℃로 미리 냉각시킴)로 처리하고, 고형물을 여과해 내어 신속하게 플라스크로 옮겨 헥산 (-20℃로 미리 냉각시킴)으로 덮어 두었다. 대략 20℃로 가온시켜 3일 동안 방치한 후에 헥산을 기울여 따라내고, 염기성 (pH10)이 될 때까지 2 M NaOH 용액을 첨가했다. 혼합물을 여과한 여액을 디클로로메탄으로 추출 (10 ×200 mL)했다. 유기 용액을 건조시켜 200 mL로 증발시키고, m-클로로퍼벤조산 (26.5 g)으로 처리했다. 16시간 동안 교반한 후에 용액을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성물질을 디클로로메탄 (10 ×200 mL)으로 재추출했다. 유기 분획물을 건조 및 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (15％ EtOH/EtOAc)하여 피리딘 N-옥시드 (5.5 g)를 수득했다.
MS (APCI+) m/z 128 (MH+, 100％).
(b) 5-플루오로-4-니트로-2-피콜린 N-옥시드
피리딘 N-옥시드 (302a) (2.12 g)를 발연 질산 (7.1 mL) 및 진한 황산 (7.1 mL)의 빙냉시킨 혼합물로 처리하고, 35 내지 40℃에서 1시간 동안 가열하고 65 내지 70℃에서 5.5시간 동안 가열하여 냉각시키고 얼음 (45 g)을 첨가했다. 10 M NaOH을 첨가하여 pH10으로 만들고, 혼합물을 EtOAc로 추출 (3 ×30 mL)했다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켜 황색 고형물 (2.16 g)을 수득했다.
MS (APCI+) m/z 173 (MH+, 30％), 127 (100％).
(c) 5-에톡시카르보닐메틸티오-4-니트로-2-피콜린 N-옥시드
디옥산 (15.6 mL) 중 에틸 2-메르캅토아세테이트 (1.51 g)를 아르곤하에서 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 550 mg)으로 처리하고 4시간 동안 교반했다. 피리딘 N-옥시드 (302b) (2.16 g)를 첨가하고 3일 더 교반했다. 물 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출 (3 ×50 mL)했다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켜 황색 고형물 (3.31 g)을 수득했다.
MS (APCI+) m/z 273 (MH+, 80％), 125 (100％).
(d) 2-아세톡시메틸-5-에톡시카르보닐메틸티오-4-니트로피리딘
아세트산 무수물 (43 mL) 중 에스테르 (302c) (3.31 g)의 용액을 6시간 동안 80℃로 가열하여 증발시키고, 크실렌 (100 mL)을 첨가하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용출액 - EtOAc/헥산 1:1)하여 피리딘 (1.03 g)을 수득했다.
(e) 7-아세톡시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진
빙초산 (27.5 mL) 중 피리딘 (302d) (1.03 g)의 용액을 철 분말 (1.75 g)로 처리하고 60℃에서 3시간 동안 교반하여 키셀구르를 통해 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨 (300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출 (3 ×200 mL)했다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 아세트산 (30 mL) 중에 재용해하고 24시간 동안 100℃로 가열하여 증발시키고 크로마토그래피 (용출액 - EtOAc/헥산 1:1)하여 고형물 (340 mg)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 237 ([M-H]-, 90％), 195 (100％).
(f) 7-히드록시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진
디옥산 (9 mL) 중 피리도티아지논 (302e) (340 mg)의 용액을 2시간에 걸쳐 0.5 M NaOH (3.7 mL)로 적가 처리하고 18시간 동안 교반하여 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하여 생성물을 여과해 내고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 고형물 (231 mg)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 195 ([M-H]-, 100％)
(g) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-카르복스알데히드
피리도티아지논 (226 mg), 이산화망간 (600 mg), THF (22.5 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (22.5 mL)의 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 아르곤하에 가열했다. 키셀구르를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 생성물을 회백색 고형물 (173 mg)로서 수득했다.
MS (APCI-) m/z 193 ([M-H]-, 100％)
(h) 표제 화합물
클로로포름 (1.5 mL)/메탄올 (1.5 mL) 중 카르복스알데히드 (302g) (62 mg) 및 아민 (300e) (100 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 24시간 동안 환류시키고 냉각하여 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (237 mg)으로 처리했다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 클로로포름 (20 mL)으로 희석하여 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 클로로포름 중 20％ 에탄올로 3회 재추출하고 합한 유기 분획물을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)하여 표제 화합물의 유리 염기 (88 mg)를 수득했다.
클로로포름/메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 중 1 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (78 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+, 100％).
실시예 3031-히드록시-t-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 표제 화합물
클로로포름 (4 mL)/메탄올 (4 mL) 중 카르복스알데히드 (13e) (37 mg) 및 아민 (300e) (55 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 3시간 동안 환류시키고 냉각하여 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (300 mg)을 조금씩 처리했다. 실온에서 7일 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 Na2CO3수용액으로 세척하여 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피하며 2 내지 10％ 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 (30 mg)를 수득했다.
클로로포름/메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.2 mL)로 처리하여 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (35 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+, 100％).
실시예 3041-히드록시-t-4-[(7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 메틸 6-아미노-3,5-디브로모피리딘-2-카르복실레이트
클로로포름 (570 mL) 중 메틸 6-아미노-3-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (20.62 g) [T.R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633]의 용액을 2시간에 걸쳐 클로로포름 (115 mL) 중 브롬 (4.62 mL)으로 적가 처리하고 16시간 동안 교반했다. 상기 용액을 과량의 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 건조 및 증발시켰다. EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 브로모피리딘 (13.5 g)을 수득했다.
MS (APCI+) m/z 309, 311, 313 (MH+, 70％), 295, 297, 299 (100％).
(b) 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
실시예 (301a)의 방법에 따라, 메틸 6-아미노-3,5-디브로모피리딘-2-카르복실레이트 (12.75 g)로부터 상기 화합물을 제조하여 5.85 g을 수득했다.
MS (APCI+) m/z 303, 305 (MH+, 30％), 271, 273 (100％).
(c) 7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실산
실시예 (301b)의 방법에 따라, 에스테르 (304b)로부터 상기 화합물을 제조했다 (73％).
MS (APCI-) m/z 287, 289 ([M-H]-, 3％), 243, 245 ([M-COOH]-, 100％).
(d) 7-브로모-6-히드록시메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진
실시예 (301c)의 방법에 따라, 카르복실산 (304c)으로부터 상기 화합물을 제조했다 (80％).
MS (APCI+) m/z 275, 277 (MH+, 20％), 257, 259 (100％).
(e) 7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드
7-브로모-피리도티아지논 (304d) (518 mg), 이산화망간 (870 mg), THF (45 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (45 mL)의 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 가열했다. 4시간 후에는 이산화망간을 870 mg 더 첨가하고 20시간 후에는 600 mg 더 첨가했다. 총 30시간 후에는 키셀구르를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 고형물 (320 mg)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 271, 273 ([M-H]-, 40％), 152 (100％).
(f) 표제 화합물
클로로포름 (2 mL)/메탄올 (2 mL) 중 카르복스알데히드 (304e) (87 mg) 및 아민 (300e) (100 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 18시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (237 mg)으로 처리했다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 클로로포름 (20 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 클로로포름 중 20％ 에탄올로 재추출하고 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)하여 표제 화합물의 유리 염기 (80 mg)를 수득했다.
클로로포름/메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 중 1 M HCl (0.35 mL)로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (90 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 573 및 575 (MH+, 100％).
실시예 3051-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 2-브로모-5-히드록시-6-니트로피리딘
3-히드록시-2-니트로피리딘 (20 g, 0.143 mol)을 메탄올 (400 mL) 중에 용해하고, 메탄올 중 25％ 나트륨 메톡시드 (33 mL, 0.13 mol)의 용액을 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 0℃로 냉각하고, 브롬 (7.2 mL, 0.14 mol)을 서서히 첨가했다. 이어서, 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 빙초산 (2.5 mL)으로 급냉시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 물질 (30 g, 96％)을 수득했으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES) m/z 219.0 (M+H)+.
(b) 에틸 (6-브로모-2-니트로-피리딘-3-일옥시)아세테이트
히드록시피리딘 (305a) (30 g, 0.14 mol)을 아세톤 (200 mL) 중에 현탁하고탄산칼륨 (39 g, 0.28 mol)을 첨가한 후에 에틸 브로모아세테이트 (15.7 mL, 0.14 mmol)를 첨가했다. 상기 반응물을 10시간 동안 환류 가열한 후에 실온으로 냉각시켜 Et2O로 희석했다. 침전물을 흡입 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 물질 (38 g, 89％)을 수득했으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ES) m/z 305.0 (M+H)+.
(c) 6-브로모-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온
니트로피리딘 (305b) (38 g, 0.125 mol)을 빙초산 (150 mL) 중에 용해하고 철 분말 (20 g, 0.36 mol)을 첨가했다. 혼합물을 기계적으로 교반하여 90℃에서 5시간 동안 가열한 후에 실온으로 냉각하고 EtOAc (300 mL)로 희석했다. 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과한 여액을 진공하에 농축시켰으며, 잔류물을 MeOH (15 g, 52％)로부터 재결정화했다.
MS (ES) m/z 229.0 (M+H)+.
(d) 6-((E)-스티릴)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온
브로모피리딘 (305c) (6.0 g, 26.3 mmol) 및 트랜스-2-페닐비닐보론산 (3.9 g, 26.3 mmol)을 1,4-디옥산 (150 mL) 중에 용해하고, 상기 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. (Ph3P)4Pd (230 mg, 0.2 mmol)을 첨가한 후에 H2O (20 mL) 중 탄산칼륨 (6.9 g, 50 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 반응물을 아르곤하에 밤새 환류 가열한 후에 실온으로 냉각하고 EtOAc (200 mL)로 희석했다. 상기 용액을 H2O 및 염수를 사용하여 순차적으로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 고형 잔류물을 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (5 내지 10％ EtOAc/CHCl3)로 정제하여 고형물 (2.5 g, 38％)을 수득했다.
MS (ES) m/z 253.0 (M+H)+.
(e) 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-카르복스알데히드
피리딘 (305d) (1.2 g, 4.8 mmol)을 CH2Cl2(200 mL) 중에 용해하고 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 오존을 버블링 (bubbling)하면서 옅은 청색 색상이 나타날 때까지 교반한 후에 상기 용액을 산소로 15분 동안 버블링하여 잉여 오존을 제거했다. 상기 용액에 디메틸술피드 (1.76 mL, 24 mmol)를 첨가하고 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 Et2O (50 mL)로 연화처리했다. 수집된 고형물을 추가의 Et2O로 세척하고 건조시켜 고형물 (700 mg, 82％)을 수득했다.
MS (ES) m/z 179.0 (M+H)+.
(e) 표제 화합물
메탄올 (35 mL)/디메틸포름아미드 (35 mL)/아세트산 (3.5 mL) 중 카르복스알데히드 (305e) (0.5 g; 2.8 mmol) 및 아민 (300e) (0.93 g; 2.94 mmol)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 80℃에서 3시간 동안 가열하여 냉각하고, 시아노수소화붕소나트륨 (0.6 g; 9.5 mmol)으로 처리했다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을메탄올-클로로포름 (1:1)으로 희석하여 여과하고, 건조될 때까지 여액을 증발시켰다. 이를 수성 탄산나트륨으로 처리하고 메탄올-클로로포름 (1:9)으로 추출 (4 ×)하여 건조 (황산나트륨)시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올-디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기 (1.03 g; 74％)를 수득했다.
클로로포름/메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 과량의 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 479 (MH+).
실시예 3061-히드록시-t-4-[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 메틸 6-아미노-5-브로모-3-클로로피리딘-2-카르복실레이트
아세트산 (900 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (20.04 g)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (13.96 g)를 첨가하여 생성된 용액을 120℃에서 1시간 동안 가열했다. 이어서, 상기 용액을 증발시키고 과량의 수성 중탄산나트륨으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 분획물을 건조 및 증발시켜 생성물 (21.98 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 265 및 267 (MH+, 100％).
(b) 메틸 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
실시예 (301a)의 방법에 따라, 에스테르 (306a) (23.8 g)로부터 상기 화합물을 제조하여 고형물 (11.8 g)을 수득했다 (51％).
MS (양이온 전기분무) m/z 257 (MH+, 100％).
(c) 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실산
실시예 (301b)의 방법에 따라, 에스테르 (306b) (11.84 g)로부터 상기 화합물을 제조하여 고형물 (9.6 g)을 수득했다 (96％).
MS (APCI-) m/z 243 ([M-H]-, 2％), 199 ([M-COOH]-, 100％).
(d) 7-클로로-6-히드록시메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진
실시예 (301c)의 방법에 따라, 카르복실산 (306c)으로부터 상기 화합물을 제조했다 (70％).
MS (양이온 전기분무) m/z 231 (MH+, 100％).
(e) 7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드
실시예 (304e)의 방법에 따라, 알콜 (306d)로부터 상기 화합물을 제조하여 고형물 (2.01 g)을 수득했다 (49％).
MS (양이온 전기분무) m/z 229 (MH+, 100％).
(f) 표제 화합물
클로로포름 (3 mL)/메탄올 (3 mL) 중 카르복스알데히드 (306e) (134 mg) 및 아민 (300e) (187 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 18시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (376 mg)으로 처리했다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 재추출하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 90:10)하여 표제 화합물의 유리 염기 (84 mg)를 수득했다.
디클로로메탄:메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.10 mL)로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (75 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 529 (MH+, 100％).
실시예 3071-히드록시-t-4-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 6-아미노-5-((E)-에톡시카르보닐-비닐)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (1.06 g), 에틸 아크릴레이트 (2.49 mL), 트리-o-톨릴포스핀 (280 mg), 트리에틸아민 (3.18 mL)의 탈기된 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (211 mg)을 첨가하여 생성된 용액을 50℃에서 72시간 동안 가열했다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 처리하여 H2O로 세척했다. 수성 분획물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 재추출하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (60 내지 80％ 석유 에테르-에틸 아세테이트 4:1)하여 생성물 (360 mg, 31％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 251 (MH+, 100％).
(b) 6-아미노-5-(2-에톡시카르보닐-에틸)-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
MeOH (50 mL) 중 에스테르 (307a) (350 mg)의 용액을 탄소상 팔라듐 (10％) (35 mg)상에서 24시간 동안 수소화했다. 상기 현탁액을 여과하고 증발시켜 생성물 (345 mg, 97％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 253 (MH+, 100％).
(c) 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프트리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
아세트산 (20 mL) 중 아민 (307b) (345 mg)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 이어서, 아세트산을 증발시켜 고형물 (276 mg, 98％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 206 (MH+, 100％).
(d) 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프트리딘-2-카르복실산
실시예 (301b)의 방법에 따라, 에스테르 (307c) (272 mg)로부터 상기 화합물을 제조하여 고형물 (263 mg)을 수득했다 (96％).
MS (APCI-) m/z 191 ([M-H]-, 1％), 147 ([M-COOH]-, 100％).
(e) 7-히드록시메틸-3,4-디히드로-1-H-[1,8]나프티리딘-2-온
실시예 (301c)의 방법에 따라, 카르복실산 (307d)으로부터 상기 화합물을 제조했다 (80％).
MS (양이온 전기분무) m/z 179 (MH+, 100％).
(f) 7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-카르복스알데히드
실시예 (304e)의 방법에 따라, 알콜 (307e)로부터 상기 화합물을 제조하여 고형물 (72 mg)을 수득했다 (28％).
MS (양이온 전기분무) m/z 229 (MH+, 100％).
(g) 표제 화합물
메탄올 (5 mL)/디메틸포름아미드 (5 mL)/아세트산 (0.5 mL) 중 카르복스알데히드 (307f) (72 mg) 및 아민 (300e) (130 mg)의 혼합물을 80℃에서 3Å 분자체와 함께 3시간 동안 가열하여 냉각시키고, 시아노수소화붕소나트륨 (0.6 g; 9.5 mmol)으로 처리했다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 메탄올-클로로포름 (1:1)으로 희석하여 여과한 여액을 건조될 때까지 증발시켰다. 이를 수성 탄산나트륨으로 처리하고 메탄올-클로로포름 (1:9)으로 추출 (4 ×)하고 건조 (황산나트륨)시켜 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (0 내지 10％ 메탄올-디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기 (102 mg; 52％)를 수득했다.
클로로포름/메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 과량의 디옥산 중 4 M HCl로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 477 (MH+).
실시예 3081-히드록시-t-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 메틸 6-아미노-5-브로모-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
아세토니트릴 (340 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모피리딘-2-카르복실레이트 (19.8 g) [T. R. Kelly and F. Lang, J. Org. Chem.61, 1996, 4623-4633] 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (34.3 g)의 혼합물을 아르곤하에 40℃에서 1시간 동안 가열하고 60℃에서 1시간 동안 가열한 후에 80℃에서 밤새 가열했다. EtOAc와 물 (각각 500 mL씩) 사이에 분배시킨 후에, 수성 분획물을 EtOAc (300 mL)로 재추출하고 합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시켜 증발시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중 20％ EtOAc 이후에는 30％ EtOAc)하여 필요한 에스테르 (2.09 g)를 여러가지 부산물들과 분리하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 249 및 251 (MH+, 100％).
(b) 메틸 6-아미노-5-에톡시카르보닐메틸티오-3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트
DMF (40 mL) 중 에틸 메르캅토아세테이트 (1.15 mL)의 용액을 아르곤하에 빙냉시키고, 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 420 mg)으로 처리하여 모두가 용액 중에 용해될 때까지 (약 1시간) 교반했다. 에스테르 (308a) (2.48 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켜 밤새 교반했다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 물 (3 ×150 mL)로 세척하여 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc 이후에는 40％ EtOAc)하여 생성물을 오일 (1.7 g)로서 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 289 (MH+, 100％).
(c) 메틸 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
아세트산 (100 mL) 중 플루오로피리딘 (308b) (1.7 g)의 용액을 110℃에서 밤새 가열하여 증발시키고 진공하에 건조시켜 상기 생성물을 백색 고형물 (1.55 g, 0.33 당량의 아세트산 함유)로서 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 243 (MH+, 85％), 211 (100％).
(d) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실산
실시예 ((301b)의 방법에 따라, 에스테르 (308c)로부터 상기 화합물을 제조했다 (86％).
(e) 7-플루오로-6-히드록시메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진
실시예 (301c)의 방법에 따라, 카르복실산 (308d)으로부터 상기 화합물을 제조했다 (73％).
MS (음이온 전기분무) m/z 213 ([M-H]-, 100％)
(f) 7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드
7-플루오로-피리도티아지논 (308e) (971 mg), 이산화망간 (3.72 g), THF (70 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (70 mL)의 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 20시간 동안 가열했다. 키셀구르를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 고형물을 수득했으며,이를 EtOAc/헥산 1:3 중에 연화처리하여 수집했다 (608 mg).
MS (양이온 전기분무) m/z 213 (MH+, 100％).
(g) 표제 화합물
클로로포름 (2.5 mL)/메탄올 (2.5 mL) 중 카르복스알데히드 (308f) (94 mg) 및 아민 (300e) (120 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 18시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (285 mg)으로 처리했다. 6시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 여과하여 클로로포름 (20 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 클로로포름 중 10％ 에탄올로 재추출하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)하여 표제 화합물의 유리 염기 (117 mg)를 수득했다.
클로로포름/에탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 중 1 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (135 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 513 (MH+, 100％).
실시예 3091-히드록시-t-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메틸-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
(a) 5-히드록시-2-메틸피리딘 N-옥시드
5-히드록시-2-메틸피리딘 (25 g)을 클로로포름 (500 mL) 중에 현탁하고 m-클로로퍼벤조산 (57 내지 86％ 순수하다고 기재된 물질 57 g)으로 처리했다. 1시간 동안 교반한 후에, 상기 용액을 MgSO4로 건조시키고 실리카 컬럼에 부었다. EtOAc로 용출시켜 부산물들을 제거한 후에 EtOAc 중 20 내지 50％ EtOH로 용출시켜 생성물 (27.7 g)을 수득했다.
MS (APCI+) m/z 126 (MH+, 60％), 109 (100％).
(b) 5-메톡시카르보닐메톡시-2-메틸피리딘 N-옥시드
DMF (450 mL) 중 피리딘 N-옥시드 (309a) (21.12 g)의 용액을 탄산칼륨 (26.2 g)으로 처리하고, 30분 후에는 메틸 브로모아세테이트 (16 mL)로 처리하여 밤새 교반했다. 용매를 증발시켜 포화 염수 (500 mL)를 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출 (6 ×200 mL)했다. 합한 유기 용액을 건조 및 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피 (EtOAc 중 20％ EtOH)하여 생성물 (18.5 g)을 수득했다.
MS (APCI+) m/z 198 (MH+, 100％).
(c) 5-카르복시메톡시-2-메틸-4-니트로피리딘 N-옥시드
피리딘 N-옥시드 (309b) (18.5 g)를 발연 질산 (90 mL) 및 진한 황산 (90 mL)의 차가운 혼합물 중에 용해하고, 40℃로 1시간 동안 가열한 후에 65℃로 밤새 가열했다. 혼합물을 냉각시키고 얼음에 부어 EtOAc (250 mL)를 첨가했다. 얼음이 녹았을 때, 혼합물을 진탕시켜 고형물을 여과해 냈다. EtOAc를 건조 및 증발시키고, 잔류물을 에테르로 연화처리하고 고형물을 여과했다. 고형물을 여과해 내고 합하여 생성물 (8.4 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 229 (MH+, 70％), 154 (100％).
(d) 5-메톡시카르보닐메톡시-2-메틸-4-니트로피리딘 N-옥시드
DMF (100 mL) 중 카르복실산 (309c) (8.4 g)을 탄산칼륨 (7.6 g) 및 요오도메탄 (2.8 mL)으로 처리하고 3일 동안 교반했다. 용매를 증발시킨 후에 물 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하여 고형물을 여과해 내고 진공하에 건조시켜 생성물 (5.32 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 243 (MH+, 100％).
(e) 5-메톡시카르보닐메톡시-4-니트로-2-트리플루오로아세톡시메틸피리딘
트리플루오로아세트산 무수물 (120 mL) 중 피리딘 N-옥시드 (309d) (3.8 g)를 아르곤하에서 24시간 동안 환류시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 클로로포름과 수성 NaHCO3(각각 50 mL씩) 사이에 분배시켰다. 수성 분획물을 클로로포름으로 재추출 (3 ×50 mL)하고, 합한 유기 용액을 건조 및 증발시켜 생성물 (1.8 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 339 (MH+, 100％).
(f) 5-메톡시카르보닐메톡시-4-니트로-2-트리플루오로아세톡시메틸피리딘 및 2-히드록시메틸-5-메톡시카르보닐메톡시-4-니트로피리딘의 혼합물
물질 (309e)을 실리카겔상 크로마토그래피하였을 때, 트리플루오로아세틸기가 부분적으로 손실되어 생성물의 혼합물이 수득되었다.
(g) 7-아세톡시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진
아세트산 (55 mL) 중 니트로피리딘 (309f) (7.37 mmol)의 혼합물을 철 분말 (4.2 g)로 처리하고 60℃에서 1시간 동안 교반하여 냉각시키고, 키셀구르를 통해 여과했다. 여액을 110℃로 밤새 가열하여 건조될 때까지 증발시키고 클로로포름과 수성 NaHCO3(각각 100 mL씩) 사이에 분배시켰다. 여과하여 철 염을 제거하고 층들을 분리한 후에, 수성 분획물을 클로로포름으로 재추출 (10 ×50 mL)하고 합한 유기 용액을 건조 및 증발시켜 생성물 (1.17 g)을 수득했다.
MS (음이온 전기분무) m/z 221 ([M-H]-, 100％)
(h) 7-히드록시메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진
디옥산 (75 mL)/물 (15 mL) 중 아세테이트 (309g) (1.17 g)의 용액을 2 M NaOH 용액 (3 mL)으로 적가 처리하고 밤새 방치했다. 묽은 HCl을 사용하여 pH를 6으로 감소시키고 용매를 증발시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고 pH를 다시 6으로 조정하였고, 고형물을 여과해 내어 진공하에 건조시켜 생성물 (877 mg)을 수득했다.
MS (음이온 전기분무) m/z 179 ([M-H]-, 100％)
(i) 2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-카르복스알데히드
히드록시메틸옥사지논 (309h) (584 mg), 이산화망간 (2.3 g), THF (50 mL) 및 1,2-디클로로에탄 (50 mL)의 혼합물을 60℃에서 아르곤하에 20시간 동안 가열했다. 키셀구르를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 고형물을 수득했으며, 이를 EtOAc/헥산 1:3 중에서 연화처리하여 여과해 내고 건조시켰다 (383 mg).
MS (음이온 전기분무) m/z 177 ([M-H]-, 100％)
(j) 표제 화합물
클로로포름 (2.5 mL)/메탄올 (2.5 mL) 중 카르복스알데히드 (309i) (68 mg) 및 아민 (300e) (120 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 18시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (285 mg)으로 처리했다. 3시간 동안 실온에서 교반하고 1시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 상기 혼합물을 여과하여 클로로포름 (20 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 클로로포름 중 10％ 에탄올로 재추출 (6 ×10 mL)하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)하여 표제 화합물의 유리 염기 (92 mg)를 수득했다.
클로로포름/에탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 중 1 M HCl (0.4 mL)로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (98 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 479 (MH+, 100％).
실시예 3101-히드록시-t-4-[(7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 메틸 7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트 (실시예 304b) (1.50 g, 4.95 mmol), 테트라메틸주석 (1.71 mL, 12 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.84 g, 1.2 mmol)를 120℃에서 24시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 키셀구르를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (10 내지 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 표제 화합물 (1.0 g, 85％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 239 (MH+).
(b) 7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실산
수성 수산화나트륨 (2 M, 2.5 mL, 5 mmol)을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 에스테르 (310a) (0.99 g, 4.16 mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가했다. 상기 혼합물은 점차 투명한 용액을 형성했으며, 이를 실온에서 24시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트로 추출했다. 농후한 침전물을 함유하는 수성상을 pH2로 산성화하고, 에틸 아세테이트/메탄올로 여러회 추출했다. 추출물들을 건조 및 증발시켜 생성물 (0.87 g, 93％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 225 (MH+).
(c) 6-히드록시메틸-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진
실시예 (301c)의 방법에 따라, 산 (310b) (0.87 g, 3.9 mmol)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 중화시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러회 추출했다. 추출물들을 건조 및 증발시키고 잔류물을 실리카상 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산 이후에는 에틸 아세테이트)하여 고형물 (0.48 g, 59％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 211 (MH+).
(d) 7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드
디클로로메탄 (50 mL) 중 알콜 (310c) (0.47 g, 2.2 mmol)의 용액을 이산화망간 (2.8 g)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 키셀구르를 통해 여과하여 디클로로메탄/메탄올로 세척하고 증발시켜 몇몇의 상응하는 메틸 헤미아세탈을 함유하는 표제 화합물 (0.34 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 209 (MH+).
(e) 표제 화합물
무수 클로로포름/디메틸포름아미드/메탄올 (10:5:1, 16 mL) 중 알데히드 (310d) (0.13 g, 0.63 mmol) 및 아민 (실시예 300e) (0.20 g, 0.63 mmol)을 3Å 분자체상에서 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후에, (트리아세톡시)수소화붕소나트륨 (0.60 g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 중탄산나트륨을 사용하여 혼합물을 염기성화하고 디클로로메탄 및 물로 희석했다. 수성상을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 여러회 추출하고, 합한 유기물질들을 물로 세척하여 건조 및 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (5 내지 8％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.143 g, 45％)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 509 (MH+).
클로로포름 중 유리 염기를 2 당량의 디옥산 중 0.4 M 염산으로 처리했다. 용매를 증발시키고 에테르로 연화처리하여 디히드로클로라이드 염을 수득했다.
실시예 3111-히드록시-t-4-[(7-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 메틸 7-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (40 mL) 중 메틸 7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실레이트 (실시예 304b) (2.00 g, 6.6 mmol), 테트라에틸주석 (3.17 mL, 16 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (1.12 g, 1.6 mmol)를 120℃에서 24시간 동안 가열했다. 혼합물을 키셀구르를 통해 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하고 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (20 내지 50％ 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 7-에틸 및 7-비닐 화합물들의 혼합물 (0.29 g)을 수득했다. 이 혼합물을 10％ 탄소상 팔라듐 (60 mg)상의 메탄올/에틸 아세테이트 (2:1, 60 mL) 중에서 24시간 동안 수소화 (1 기압, 실온)했다. 여과하고 용매를 증발시켜 생성물 (0.28 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 253 (MH+).
(b) 7-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복실산
수성 수산화나트륨 (2 M, 0.67 mL, 1.33 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에스테르 (311a) (0.28 g, 1.11 mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 추가의 수산화나트륨 (2 M, 0.4 mL, 0.8mmol)을 첨가했다. 8시간 더 교반한 후에 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해하여 pH3으로 산성화하고 침전물을 여과해 내어 물로 세척하고 건조시켜 고형물 (0.25g, 95％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 239 (MH+).
(c) 7-에틸-6-히드록시메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진
실시예 (301c)의 방법에 따라, 산 (311b) (0.25 g, 1.05 mmol)으로부터 상기 화합물을 제조했다. 실리카겔상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)하여 알콜 (0.11 g, 47％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 225 (MH+).
(d) 7-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-카르복스알데히드
디클로로메탄 (10 mL) 중 알콜 (311c) (0.11 g, 0.49 mmol)의 용액을 이산화망간 (0.7 g)과 함께 실온에서 16시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 키셀구르를 통해 여과하여 디클로로메탄/메탄올로 세척하고 증발시켜 몇몇의 상응하는 메틸 헤미아세탈을 함유하는 표제 화합물 (0.078 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 223 (MH+).
(e) 표제 화합물
디메틸포름아미드/메탄올/아세트산 (10:10:1, 11.5 mL) 중 알데히드 (311d) (0.078 g, 0.35 mmol) 및 아민 (실시예 300e) (0.11 g, 0.35 mmol)을 3Å 분자체상에서 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후에, 시아노수소화붕소나트륨(0.066 g, 1.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 중탄산나트륨으로 염기성화하여 물로 희석하고 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 여러회 추출했다. 합한 유기물질들을 건조 및 증발시켰다. 실리카상 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기 (0.082 g, 45％)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 523 (MH+).
클로로포름/메탄올 중 유리 염기를 2 당량의 디옥산 중 0.4 M 염산으로 처리했다. 용매를 증발시키고 에테르로 연화처리하여 디히드로클로라이드 염을 수득했다.
실시예 3121-히드록시-t-4-[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 4-아미노-3,6-디클로로피리다진
진한 수성 암모니아 (1 L) 중 3,4,6-트리클로로피리다진 (문헌 [B. Kasnar et al, Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 459]의 방법에 따라 제조함)(10.0 g)의 현탁액을 75℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 적은 부피로 농축시키고 에틸 아세테이트로 여러회 추출했다. 추출물들을 염수로 세척하여 건조 및 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 생성물 (5.03 g)을 수득했다.
(b) 3-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진
무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.35 g, 8.5 mmol)의 철저하게 교반된 현탁액에 0℃에서 메틸 메르캅토아세테이트 (0.70 mL, 7.9 mmol)를 첨가했다. 이 온도에서 20분 동안 교반한 후에, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 아민 (312a) (1.29 g, 7.87 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 용매의 대부분을 진공하에 제거했다. 잔류물을 물로 희석하여 침전물을 여과해 내고, 물로 세척하여 건조시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올/디클로로메탄)하여 생성물 (0.21 g, 13％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 202/204 (MH+).
(c) 6-옥소-3-비닐 -6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진
디메틸포름아미드 (3 mL) 중 피리다지노티아지논 (312b) (0.15 g, 0.75 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (84 mg, 0.12 mmol) 및 염화리튬 (63 mg, 1.2 mmol)의 혼합물에 트리부틸(비닐)주석 (0.36 mL, 1.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 110 내지 120℃에서 16시간 동안 가열한 후에 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜 수성상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물질들을 건조 및 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (0 내지 3％ 메탄올/디클로로메탄)하여 생성물 (45 mg, 31％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 194 (MH+).
(d) 6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-카르복스알데히드
1,4-디옥산 (60 mL) 중 비닐 화합물 (312c) (0.6 g, 3.35 mmol)의 현탁액에 오스뮴 테트록시드 (물 중 4％, 2 mL, 0.335 mmol), 나트륨 페리오데이트 (1.43 g, 6.7 mmol) 및 물 (20 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 후에 물 및 디클로로메탄으로 희석하여 상들을 분리시켰다. 수성상을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기물질들을 건조 및 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (0 내지 2％ 메탄올/디클로로메탄)하여 몇몇의 상응하는 메틸 헤미아세탈을 함유하는 알데히드 (0.206 g)를 수득했다.
(e) 표제 화합물
1:1 메탄올/클로로포름 (10 mL) 중 알데히드 (312d) (84 mg, 0.4 mmol) 및 아민 (300e) (0.13 g, 0.4 mmol)을 3Å 분자체상에서 65℃에서 16시간 동안 교반했다. 냉각시킨 혼합물을 1:1 메탄올/클로로포름 (20 mL)으로 희석하고 (트리아세톡시)수소화붕소나트륨 (과량)을 첨가했다. 혼합물을 5일에 걸쳐 교반하면서, (트리아세톡시)수소화붕소나트륨을 주기적으로 더 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 클로로포름으로 희석하여 여과하고 적은 부피로 증발시켰다. 수성 탄산나트륨을 사용하여 잔류물을 염기성화하고, 10％ 메탄올/클로로포름으로 4회 추출했다. 추출물들을 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기 (31 mg, 16％)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 496 (MH+).
클로로포름/메탄올 중 유리 염기를 2 당량의 디옥산 중 4 M 염산으로 처리했다. 용매를 증발시키고 에테르로 연화처리하여 디히드로클로라이드 염을 수득했다.
실시예 3131-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 [6-(2-메톡시-에톡시)-[1,5]나프티리딘 -4-일]-아미드 디히드로클로라이드
(a) 6-(2-메톡시-에톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일아민
실시예 (29b)의 방법에 따라, 알킬화제로서 2-브로모에틸메틸 에테르를 사용하여 실시예 (29a)로부터 상기 화합물을 42％ 수율 (1.9 g)로 제조했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 220 (MH+).
(b) 8-브로모-2-(2-메톡시-에톡시)-[1,5]나프티리딘
9 M 황산/메탄올 (35 mL/18 mL) 중 (313a) (1.9 g, 8.7 mmol), 황산구리(II) (4.2 g, 26.1 mmol) 및 브롬화나트륨 (3.6 g, 34.8 mmol)의 용액을 0℃에서 물 (18 mL) 중 아질산나트륨 (0.9 g, 13.1 mol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 0.5시간에 걸쳐 실온에 이르게 한 후에 40℃에서 0.5시간 동안 가열했다. 혼합물을 묽은 수산화나트륨 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 중 0 내지 50％ 에틸 아세테이트로 용출시켜 오일 (1.1 g, 45％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 284 (MH+).
(c) {r-4-히드록시-4-[6-(2-메톡시-에톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일]-c-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 (300d)의 방법에 따라, (313b)로부터 상기 화합물을 대략 정량적인 수율 (1.8 g)로 제조했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 461 (MH+).
(d) t-4-아미노-1-히드록시-r-시클로헥산카르복실산 [6-(2-메톡시-에톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일]-아미드
(313c)을 트리플루오로아세트산으로 처리한 후에 실시예 (300e)의 방법에 따른 기본적인 후처리를 수행하여 상기 화합물을 40％ 수율 (280 mg)로 제조했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 361 (MH+).
(e) 표제 화합물
실시예 (357)의 방법에 따라, 아민 (313d) 및 알데히드 (301d)를 시아노수소화붕소나트륨으로 환원적 알킬화하여 상기 화합물을 제조하였고, 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고형물 (62 mg, 29％)로서 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 539 (MH+).
실시예 300과 동일한 방법을 이용하여, 상기 화합물을 표제 화합물 (70 mg)로 전환시켰다.
실시예 3141-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-10-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 7-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민
디클로로메탄 (1 L) 중 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아민 (32 g, 212 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 브롬 (10.8 mL, 212 mmol) 용액으로 처리했다. 첨가 후에는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 소량의 아황산나트륨을 함유하는 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척했다. 유기 추출물을 건조시키고 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카겔상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄으로 용출시켜 오일 (14.8 g, 30％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 231 (MH+).
(b) 5-[(7-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일아미노)-메틸렌]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온
에탄올 (70 mL) 중 아닐린 (314a) (14.8 g, 64.3 mmol), 트리에틸 오르토포르메이트 (12.7 mL, 77.2 mmol) 및 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온 (멜드럼산 (Meldrum's acid)) (11.1 g, 77.2 mmol)의 혼합물을 환류 가열했다. 1시간 후에는 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 여과하고, 에탄올로 세척한 후에 에테르로 세척하여 백색 고형물 (22.9 g, 93％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 385 (MH+).
(c) 6-브로모-2,3-디히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-10-온
환류시킨 다우텀 A (45 mL)에 에나민 (314b) (22.9 g)을 3분에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 3분 더 환류시킨 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 (10 mL/20 mL)을 첨가하고, 여과하여 흑색 고형물을 단리했다. 이 잔류물을 고온의 메탄올 (400 mL) 중에 용해하고 키셀구르를 통해 여과했다. 물 (800 mL)을 첨가하고 혼합물을 5℃에서 밤새 보관했다. 여과 및 건조시켜 옅은 황색 고형물 (10.3 g, 61％)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 281 [M-H]-.
(d) 2,3-디히드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-10-온
물/디옥산 (150 mL/80 mL) 중 (314c) (3.4 g, 12 mmol)의 현탁액을 1 M 수산화나트륨 수용액으로 처리한 후에 10％ 목탄상 팔라듐 (1.5 g)상에서 20시간 동안 수소화했다. 상기 혼합물을 여과한 후에 5 M 수성 염산으로 산성화했다. 약 100 mL로 농축시킨 후에는 고형물이 결정화되기 시작했다. 상기 혼합물을 5℃에서 밤새 보관했다. 여과하고 건조시켜 옅은 황색 고형물 (2.8 g, 100％)을 수득했다.
MS (APCI-) m/z 202 [M-H]-.
(e) 10-브로모-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린
(314d) (2.5 g) 및 옥시브롬화인 (7.8 g)의 혼합물을 120℃에서 0.75시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 처리하고 탄산칼륨을 사용하여 염기성화하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 건조 및 증발시켜 오일 (475 mg, 14％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 268 (MH+).
(f) [4-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-10-일카르바모일)-r-4-히드록시 -c-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 (300d)의 방법에 따라, (314e)로부터 상기 화합물을 25％ 수율 (0.2 g)로 제조했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 444 (MH+).
(g) t-4-아미노-1-히드록시-c-시클로헥산카르복실산 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-10-일)-아미드
카르바메이트 (314f)를 트리플루오로아세트산으로 처리한 후에 실시예 (300e)의 방법에 따른 기본적인 후처리를 수행하여 상기 화합물을 52％ 수율 (80 mg)로 제조했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 344 (MH+).
(h) 표제 화합물
실시예 (357)의 방법에 따라, 아민 (314g) 및 알데히드 (301d)를 시아노수소화붕소나트륨으로 환원적 알킬화하여 표제 화합물의 유리 염기를 백색 고형물 (21 mg,17％)로서 수득함으로써 상기 화합물을 제조하였다.
MS (양이온 전기분무) m/z 522 (MH+).
실시예 (300)과 동일한 방법으로, 상기 화합물을 표제 화합물 (18 mg)로 전환시켰다.
달리 언급하지 않는다면, 하기의 실시예는 아민 (300e) 및 적당한 카르복스알데히드로부터 실시예 (300f)와 유사한 방법으로 제조했다:
a. 4-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-카르복스알데히드 (3-플루오로-벤젠-1,2-디아민으로부터 제조함)를 글리콜산과 반응시킨 후에 이산화망간으로 산화시켜 제조함.
b. 6-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신으로부터 제조한 7-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복스알데히드 [V. Daukas et al Chemija, 1999, 10(1), 59]를 디클로로메틸 메틸 에테르 및 티타늄 테트라클로라이드와 반응시킴 - 실시예 213 참조.
c. 에스테르 (13b)를 수소화리튬알루미늄과 반응시킨 후에 이산화망간으로산화시켜 카르복스알데히드를 수득하여 제조함.
d. 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카르복실산 메틸 에스테르를 수소화리튬알루미늄과 반응시킨 후에 이산화망간으로 산화시켜 카르복스알데히드를 수득하여 제조함.
e. 에스테르 (301a)를 수소화리튬알루미늄과 반응시킨 후에 이산화망간으로 산화시켜 카르복스알데히드를 수득하여 제조함.
f. (305e)를 수소화리튬알루미늄과 반응시킨 후에 이산화망간으로 산화시켜 카르복스알데히드를 수득하여 제조함.
g. WO98/08840의 방법에 따라 제조한 5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘 -2-카르복스알데히드.
h. [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-카르복스알데히드 ((302b)를 디옥산 중 나트륨 벤질메르캅탄과 반응시켜 제조함)를 아세트산 무수물 중에서 가열하여 아세톡시메틸-피리딘을 형성하고, 니트로기를 아세트산 중 철로 60℃에서 환원시키고 차가운 묽은 염산 중에서 아질산나트륨과 반응시켜 티아디아졸 고리를 형성하고, 생성된 알콜을 이산화망간으로 산화시켜 제조함.
i. 실시예 (300d-f)의 방법에 따라 (4-카르바모일-r-4-히드록시-t-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 300c 참조 - 더 빨리 이동하는 이성질체)로부터 제조함.
j. 상기 카르복스알데히드는 아민 (16a)을 아세트산 무수물/아세트산/아세트산나트륨과 함께 가열하여 2-메틸티아졸을 수득한 후에 수소화리튬알루미늄으로 에스테르를 -30℃에서 환원시킨 후에 이산화망간으로 산화시켜 제조함.
k. 상기 카르복스알데히드는 4-메르캅토-3-니트로-벤조산 에틸 에스테르의 아연 염을 아세트산 무수물 중에서 가열한 후에 에스테르를 수소화리튬알루미늄으로 -30℃에서 환원시킨 후에 이산화망간으로 산화시켜 제조함.
l. 아민 (300e)을 무수 탄산칼륨 (실시예 26의 방법에 의함)을 함유하는 DMF 중 2-클로로메틸-피리미도[1,2-a]피리미딘-4-온과 반응시켜 제조함.
m. 실시예 (19c)를 니트로화, 망간(II) 산화시켜 8-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-알데히드를 수득하고, 실시예 (300f)의 방법에 따라 아민 (300e)으로 환원적 알킬화시키고 최종적으로는 니트로기를 아미노로 수소화하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하여 제조함.
n. 실시예 (304a)를 3-메르캅토-프로피온산 에틸 에스테르의 나트륨 염과 반응시켜 예상외로 6-아미노-3-브로모-5-메르캅토-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르를 수득한 후에 포름산으로 100℃에서 고리화하여 티아졸로피리딘을 수득하고, 이를 수소화 (에탄올 중 Pd/C)시켜 탈브롬화함. 에스테르를 THF 중 LiAlH4로 처리하여 티아졸로[45-b]피리딘-5-카르복스알데히드를 수득했으며, 이를 실시예 (341)로 전환시켜 제조함.
o. 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-1H-피리딘-4-온 [T. Teitei, Aust. J. Chem., 1983, 36, (11), 2307]을 아세트산 중 N-클로로숙신이미드로 염소화시켜 5-벤질옥시-3-클로로-2-히드록시메틸-1H-피리딘-4-온을 수득한 후에 수소화시켜 벤질기를제거하고, 1,2-디브로모에탄 및 탄산칼륨과 반응시켜 (8-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일)-메탄올을 수득한 후에 산화망간(II)으로 산화시켜 8-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-카르복스알데히드를 수득한 후에, 실시예 (300f)의 방법에 따라 아민 (300e)으로 환원적 알킬화시켜 표제 화합물의 유리 염기를 수득하여 제조함.
p. 5-벤질옥시-2-히드록시메틸-3H-피리미딘-4-온 [A. Harris, Aust. J. Chem., 1976, 29, 1335]에서 벤질 보호기를 가수소분해하고 디브로모에탄을 고리화하여 (6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리미딘-2-일)-메탄올을 수득한 후에 산화망간(II)으로 산화시켜 6,7-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-d]피리미딘-2-카르브알데히드를 수득하고, 실시예 (300f)의 방법에 따라 아민 (300e)으로 환원적 알킬화하여 제조함.
실시예 350(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드 및 (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) (1R,3S,4S)- 및 (1S,3R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
상기 화합물은 본질적으로 문헌 [K. Krajewski et al Tetrahedron: Asymmetry 10 (1999) 4591-4598]에 기재된 바와 같이 제조하였고, 3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드록시-위치이성질체를 약 20％ 함유했다.
일부를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (2:1))로 정제하고 에테르-펜탄으로부터 재결정화하여 결정을 수득했으며, 이의 X-선 구조를 통해 상기와 같은 형상임을 확인하였다.
(b) (1S,3S,4S)- 및 (1R,3R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르
건조 메탄올 (200 mL) 중 조 에스테르 (350a) (21.19 g)를 메탄올 (33.5 mL) 중 25％ 나트륨 메톡시드로 처리하고, 70℃에서 3일 동안 가열했다. 이를 빙상에서 냉각시켜 2 N 염산으로 중화시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 고형물을 수집하여 물로 세척하고 건조시켜 생성물 (8.0 g)을 수득했다.수성 분획물을 디클로로메탄으로 추출한 후에 실리카겔 크로마토그래피 (2％ 메탄올-디클로로메탄)하여 덜 순수한 물질을 4.3 g 더 수득했다.
(c) (1S,3S,4S)- 및 (1R,3R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산
디옥산 (100 mL) 및 물 (5 mL) 중 에스테르 (350b) (2.4 g)를 2 N 수산화나트륨 (6.6 mL)으로 처리하고 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 2 N 염산으로 산성화시키고 1/4 부피로 증발시켜 에틸 아세테이트로 추출 (5 ×)하였고, 소량의 물로 세척하여 건조 (황산나트륨)시키고 증발시켜 상기 생성물을 발포체 (2.4 g)로서 수득했다.
MS (음이온 전기분무) m/z 258 (M-H-).
(d) ((1S,4S,5S)- 및 -(1R,4R,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
건조 디클로로메탄 (50 mL) 중 카르복실산 (350c) (2.6 g)을 트리에틸아민 (1.01 g) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.11 g)로 처리하고 실온에서 밤새 교반했다. 생성물을 건조될 때까지 증발시켜 물 및 중탄산나트륨을 첨가하였고, 상기 용액을 디클로로메탄으로 추출하여 건조 (황산나트륨)시켰다. 이를 실리카겔상 크로마토그래피 (0.5 내지 2％ 메탄올-디클로로메탄)하여 백색 고형물 (0.90 g)을 수득했다.
(e) (1S,2S,4S) 및 -(1R,2R,4R)-4-카르바모일-2-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 락톤 (350d) (3.14 g)을 물 (100 mL) 중 32％ 암모니아로 처리하고, 상기 혼합물을 철저하게 밤새 교반하고 건조될 때까지 증발시켜 고형물 (3.25 g)을 수득했다.
MS (음이온 전기분무) m/z 257 (M-H-).
(f) [(1S,2S,4S)- 및 (1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산
건조 디옥산 (9 mL) 중 아미드 (350e) (0.215 g), 탄산세슘 (0.344 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (16.3 mg) 및 rac-2,2'-비스(비페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (32.6 mg)의 혼합물을 아르곤하에서 10분 동안 초음파처리하여 1,1-트리플루오로-메탄술폰산 6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일 에스테르 (1b) (0.27 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고 80 내지 85℃에서 24시간 동안 아르곤하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과하고, 여액을 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피하며 클로로포름으로 용출시킨 후에 (1 내지 2％) 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 고형물 (0.21 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 417 (MH+).
(g) (1S,3S,4S)- 및 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중 카르바메이트 (350f) (0.21 g)를 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 2시간 동안 처리하고 증발시켰다. 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 상기 용액을 10％ 메탄올-클로로포름으로 추출 (5 ×)하여 건조 (황산나트륨) 및 증발시켜 백색 고형물 (0.148 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 317 (MH+).
(h) 표제 화합물
클로로포름 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 카르복스알데히드 (301d) (45 mg) 및 아민 (350g) (70 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 4시간 동안 환류 가열하고 냉각시키고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (300 mg)으로 처리하여 40℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 냉각시켜 클로로포름 및 메탄올로 희석하고 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 수성 탄산나트륨으로 처리하여 10％ 메탄올-클로로포름으로 추출 (3 ×)하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (NaSO4) 및 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피하며 2 내지 10％ 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 (80 mg)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+).
클로로포름/메탄올 (1:1) 중 유리 염기를 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고진공하에 건조시켜 표제 화합물 (87 mg)을 수득했다.
라세미 유리 염기를 예비 HPLC [키랄파크 (Chiralpak) AD 250 mm ×20 mm i.d.; 10 미크론 입도; 용출액 :n-헥산-에탄올 (둘다 0.1％ DEA 함유), 70:30 v/v; 유속 :15.0 mL 분-1]하여 더 빨리 용출되는 1종의 거울상이성질체 [보유 시간 13.4분] 및 더 느리게 용출되는 1종의 거울상이성질체 [보유 시간 16.9분]를 둘다 100％ ee로서 수득했다.
실시예 351(1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) (1R,4S,5R)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
(R)-시클로헥스-3-엔카르복실산 (2.30 g, 18.2 mmol) ([α]D= +83.8° (c = 1, CHCl3) = 88.2％ e.e., 문헌 [Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)]의 방법에 따라 분석함)을 브롬화트리메틸실릴 및 DMSO와 반응 (문헌 [Iwata et al, Heterocycles., 31, 987 (1990)]의 방법에 의함)시켜 백색 고형물 (2.13 g, 10.4 mmol, 57％)을 수득했다.
(b) (1R,3R,4S)-4-브로모-3-히드록시시클로헥산카르복실 아미드
(1R,4S,5R)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (351a) (2.13 g, 10.4 mmol)를 THF (20 mL) 중에 취하여 .880 암모니아 (5.3 mL)로 20℃에서 24시간 동안 처리하면서 교반했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물을 정량적인 수율로 수득했다; [α]D= +40.6°(c = 1, MeOH).
(c) (1R,3R,4R)-4-아지도-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 아미드
(1R,3R,4S)-4-브로모-3-히드록시시클로헥산카르복실 아미드 (351b) (2.31 g, 10.4 mmol)를 60℃에서 15.5시간 동안 DMF (100 mL) 중 아지드화나트륨 (1.35 g, 20.8 mmol)으로 처리했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH 0 내지 10％)로 정제하여 백색 고형물 (1.09 g, 5.93 mmol, 57％)을 수득했다; [α]D= -15.5°(c = 1, MeOH).
(d) (1R,3R,4R)-4-아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 아미드, 아세테이트 염
MeOH/AcOH (9:1, 30 mL) 중 (1R,3R,4R)-4-아지도-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 아미드 (351c) (765 mg, 4.15 mmol)에 Pd/C (10％, 300 mg)를 첨가하고, 혼합물을 대기압하에 22시간 동안 수소화했다. 반응이 완료된 후에는 혼합물을 셀라이트 (Celite) (등록상표)를 통해 여과하고 필터 패드를 MeOH로 세척하고, 합한 유기 용액을 진공하에 농축시켜 백색 고형물을 정량적인 수율로 수득했다.
(e) ((1R,2R,4R)-4-카르바모일-2-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아미드, 아세테이트 염 (351d) (905 mg, 4.15 mmol)을 MeOH (50 mL) 및 디옥산 (30 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (868 ㎕, 4.98 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.08 g, 4.98 mmol)로 16시간 동안 처리했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH 0 내지 10％)로 정제하여 백색 고형물 (804 mg, 3.11 mmol, 75％)을 수득했다; [α]D= -17.0° (c = 1, MeOH).
(f) [(1R,2R,4R)-2-히드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아미드 (351e) (671 mg, 2.60 mmol)를 실시예 (350f)의 방법에 따라 트리플레이트 에스테르 (1b) (801 mg, 2.60 mmol)와 반응시키되, 60℃에서 수행하여 백색 고형물 (889 mg, 2.13 mmol, 82％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 417 (MH+, 100％).
(g) (1R,3R,4R)-아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-시클로헥실]-아미드
DCM (30 mL) 중 카르바메이트 (351f) (860 mg, 2.06 mmol)를 트리플루오로아세트산 (10 mL)으로 처리했다. 35분 후에는 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH/NH3(2 M) 0 내지 15％)로 정제하여 백색 고형물 (624 mg, 1.97 mmol, 95％)을 수득했다; [α]D= -0.8° (c = 1, MeOH).
MS (양이온 전기분무) m/z 317 (MH+, 100％).
(h) 표제 화합물
MeOH (21 mL) 및 DMF (21 mL) 중 아민 (351g) (0.664 mmol)을 아르곤하에서 카르복스알데히드 (301d) (0.664 μmol) 및 3Å 분자체 (1 g)로 처리한 후에 AcOH (2.1 mL)로 처리했다. 20분 후에는 시아노수소화붕소나트륨 (83 mg, 1.33 mmol)을 첨가했다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 SCX 카트리지에 흡착시키고 MeOH로 세척하여 MeOH/NH3(2 M)로 용출시키고, 적당한 분획물들로부터 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH/NH3(2 M) 0 내지 12％)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (72％ 수율)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+, 100％).
분석 HPLC [키랄파크 AD 250 mm ×4.6 mm i.d.; 10 미크론 입도; 용출액: n-헥산-에탄올 (둘다 0.1％ DEA 함유), 25:75 v/v; 유속 :1.2 mL 분-1]는 더 느리게 용출되는 1종의 거울상이성질체 [보유 시간 50.9분]에 대해 소량 성분인, 더 빨리 용출되는 1종의 거울상이성질체 [보유 시간 34.2분]가 69.8％ ee임을 지시했다.
DCM/MeOH 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시킨 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 352(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) (1S,4R,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온
(S)-시클로헥스-3-엔카르복실산 (1.98 g, 15.7 mmol) ([α]D= -92.7° (c =1, CHCl3) = 97.5％ e.e., 문헌 [Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)]의 방법에 따라 분석함)을 브롬화트리메틸실릴 (4.10 mL, 31.3 mmol), DMSO (2.23 mL, 31.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.45 mL, 31.3 mmol)과 반응 (문헌 [Iwata et al, Heterocycles., 31, 987 (1990)]의 변형된 방법에 의함)시켜 백색 고형물 (2.91 g, 14.2 mmol, 90％)을 수득했다; [α]D= -68.3° (c = 1, CHCl3).
(b) (1S,3S,4R)-4-브로모-3-히드록시시클로헥산카르복실 아미드
(1S,4R,5S)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 (352a) (2.88 g, 14.0 mmol)을 THF (27 mL) 중에 취하고 .880 암모니아 (7.1 mL)로 20℃에서 24시간 동안 처리하면서 교반했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 백색 고형물을 정량적인 수율로 수득했다; [α]D= -55.4° (c = 1, MeOH).
(c) (1S,3S,4S)-4-아지도-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 아미드
(1S,3S,4R)-4-브로모-3-히드록시시클로헥산카르복실 아미드 (352b) (3.11 g, 14.0 mmol)를 DMF (140 mL) 중 아지드화나트륨 (1.82 g, 28.0 mmol)으로 60℃에서 16시간 동안 처리했다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH/NH3(2 N) 0 내지 5％)로 정제하여 백색 고형물 (1.30g, 7.0 mmol, 50％)을 수득했다; [α]D= +17.7o (c = 1, MeOH).
(d) (1S,3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 아미드
MeOH (30 mL) 중 (1S,3S,4S)-4-아지도-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 아미드 (352c) (760 mg, 4.13 mmol)에 Pd/C (10％, 500 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 대기압하에서 18시간 동안 수소화했다. 반응이 완료된 후에는 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고 필터 패드를 MeOH로 세척하고, 합한 유기 용액을 진공하에 농축시켜 백색 고형물을 정량적인 수율로 수득했다.
(e) ((1S,2S,4S)-4-카르바모일-2-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아미드 (352d) (653 mg, 4.13 mmol)를 MeOH (50 mL) 및 디옥산 (30 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (1.08 g, 4.95 mmol)로 16시간 동안 처리했다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH 5 내지 10％)로 정제하여 백색 고형물 (890 mg, 3.45 mmol, 84％)을 수득했다; [α]D= +17.0°(c = 1, MeOH).
(f) [(1S,2S,4S)-2-히드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일카르바모일)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
카르바메이트 (352e) (400 mg, 1.55 mmol)를 실시예 (350f)의 방법에 따라 트리플레이트 에스테르 (1b) (477 mg, 1.55 mmol)와 반응시켜 백색 고형물 (400 mg, 0.960 mmol, 62％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 417 (MH+, 100％).
(g) (1S,3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드
DCM (30 mL) 중 아미드 (352f) (691 mg, 1.66 mmol)를 트리플루오로아세트산 (20 mL)으로 처리했다. 45분 후에는 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH/NH3(2 M) 5％)로 정제하여 백색 고형물 (376 mg, 1.19 mmol, 72％)을 수득했다; [α]D= +0.5° (c = 1, MeOH).
MS (양이온 전기분무) m/z 317 (MH+, 100％).
(h) 표제 화합물
실시예 (351h)의 방법에 따라, 상기 화합물을 아미드 (352g) 및 알데히드 (301d)로부터 0.657 mmol 규모로 제조하여 표제 화합물의 유리 염기를 53％ 수율로수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+, 100％).
분석 HPLC [키랄파크 AD 250 mm ×4.6 mm i.d.; 10 미크론 입도; 용출액: n-헥산-에탄올 (둘다 0.1％ DEA 함유), 25:75 v/v; 유속 :1.2 mL 분-1]는 더 느리게 용출되는 1종의 거울상이성질체 [보유 시간 50.9분]에 대해 주성분인, 더 빨리 용출되는 1종의 거울상이성질체 [보유 시간 33.5분]가 89.6％ ee임을 지시했다.
DCM/MeOH 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고, 건조될 때까지 증발시킨 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 353(1S,3S,4S)-4-[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 및 (1R,3R,4R)-4-[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 표제 화합물
클로로포름 (3 mL)/메탄올 (3 mL) 중 카르복스알데히드 (306e) (54 mg) 및 라세미 아민 (350g) (74 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 18시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (149 mg)으로 처리했다. 밤새 교반한 후에, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 재추출하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 90:10)하여, 표제 화합물의 유리 염기 (23 mg)를 수득했다.
디클로로메탄:메탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.10 mL)로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 상기 고형물을 에테르하에 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (25 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 529 (MH+, 100％).
실시예 354(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도 [3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드 및 (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
클로로포름 (1.5 mL)/메탄올 (1.5 mL) 중 카르복스알데히드 (308f) (41 mg) 및 아민 (350g) (60 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 18시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (143 mg)으로 처리했다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후에 혼합물을 여과하고 클로로포름 (20 mL)으로 희석하여 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 클로로포름 중 10％ 에탄올로 재추출 (2 ×10 mL)하고 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)하여 표제 화합물의 유리 염기 (80 mg)를수득했다.
클로로포름/에탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 중 1 M HCl (0.4 mL)로 처리하고 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 (89 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 513 (MH+, 100％).
실시예 355(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드 및 (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
클로로포름 (1.5 mL)/메탄올 (1.5 mL) 중 카르복스알데히드 (309i) (34 mg) 및 아민 (350g) (60 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 18시간 동안 환류시켜 냉각하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (143 mg)으로 처리했다. 5시간 동안 실온에서 교반하고 2시간 동안 45℃에서 교반한 후에, 혼합물을 여과하여 클로로포름 (20mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척했다. 수성 분획물을 클로로포름 중 10％ 에탄올로 재추출 (3 ×10 mL)하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0.5)하여 표제 화합물의 유리 염기 (45 mg)를 수득했다.
클로로포름/에탄올 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 중 1 M HCl (0.2 mL)로 처리하고 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 (50 mg)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 479 (MH+, 100％).
실시예 356(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드 및 (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
DMF (1.5 mL)/메탄올 (1.5 mL)/아세트산 (0.15 mL) 중 카르복스알데히드 (302g) (20 mg) 및 아민 (350g) (33 mg)의 혼합물울 3시간 동안 환류시켜 냉각하고 시아노수소화붕소나트륨 (13 mg)으로 처리했다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물을 클로로포름 (20 mL) 중 10％ 메탄올로 희석하여 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3(10 mL)으로 처리하여 클로로포름 중 10％ 메탄올로 추출 (4 ×10 mL)하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (CHCl3/MeOH/NH4OH 93:7:0.7)하여 표제 화합물의 유리 염기 (25 mg)를 수득했다.
클로로포름 중 용액으로서의 상기 물질을 에테르 중 1 M HCl (0.12 mL)로 처리하고 건조될 때까지 증발시켜 표제 화합물 (24 mg)을 수득했다.
실시예 357(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드 및 (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
DMF (1.5 mL)/메탄올 (1.5 mL)/아세트산 (0.15 mL) 중 카르복스알데히드 (312d) (55 mg) 및 아민 (350g) (40 mg)의 혼합물을 3Å 분자체와 함께 8시간 동안 환류시켜 냉각하고, 시아노수소화붕소나트륨 (24 mg)으로 처리했다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에, 상기 혼합물을 클로로포름 중 10％ 메탄올로 희석하여 여과하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 수성 Na2CO3으로 처리하여 클로로포름 중 10％ 메탄올로 추출 (4 ×)하고, 합한 유기 분획물들을 건조 (Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (CHCl3이후에는 2 내지 10％ 메탄올-디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기 (32 mg)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 496 (MH+).
클로로포름/메탄올 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하여 건조될 때까지 증발시키고 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (38 mg)을 수득했다.
실시예 358(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-아미드 디히드로클로라이드 및 (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 4-브로모-6,8-디플루오로-퀴놀린
4-히드록시-6,8-디플루오로-퀴놀린을 디메틸포름아미드 중 삼브롬화인과 함께 가열하여 상기 화합물을 제조했다.
(b) (1R,3S,4S)- 및 (1S,3R,4R)-4-(6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일카르바모일)-2-히드록시-시클로헥실]-카르밤산 tert 부틸 에스테르
건조 디옥산 (15 mL) 중 아미드 (350e) (0.34 g), 탄산세슘 (0.52 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (24.5 mg) 및 rac-2,2'-비스(비페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (49 mg)의 혼합물을 아르곤하에서 10분 동안 초음파처리하고, 브로모-퀴놀린 (358a) (0.32 g)을 첨가하여 혼합물을 교반하고 95℃에서 12시간 동안아르곤하에 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시켜 여과한 여액을 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피하며 클로로포름으로 용출시킨 후에 (2 내지 5％) 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 고형물 (0.34 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 422 (MH+).
(c) (1S,3S,4S)- 및 (1R,3R,4R-4-아미노-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중 카르바메이트 (358b) (0.34 g)를 2시간 동안 트리플루오로아세트산 (20 mL)으로 처리하고 증발시켰다. 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 상기 용액을 10％ 메탄올-클로로포름으로 추출 (5 ×)하고, 건조 (황산나트륨) 및 증발시켜 백색 고형물 (0.245 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 322 (MH+).
(d) 표제 화합물
무수 디메틸포름아미드 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 중 카르복스알데히드 (301d) (43 mg) 및 아민 (358c) (72 mg)의 혼합물을 3Å 분자체상에서 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후에, 시아노수소화붕소나트륨 (42 mg)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 여과 및 증발시키고 잔류물을 탄산나트륨으로 염기성화하여 10％ 메탄올/클로로포름으로 여러회 추출하고, 합한 유기 분획물들을 건조 및 증발시켰다. 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 10％ 메탄올/디클로로메탄)하여 표제 화합물의 유리 염기 (50 mg)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 500 (MH+).
클로로포름/메탄올 (1:1) 중 유리 염기를 디옥산 중 4 M HCl (0.2 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 고형물을 에테르로 연화처리하여 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (59 mg)을 수득했다.
실시예 359(1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
MeOH (15 mL) 및 DMF (15 mL) 중 아민 (351g) (0.47 mmol)을 아르곤하에서 카르복스알데히드 (305e) (0.47 mmol) 및 3Å 분자체 (1 g)로 처리한 후에 AcOH (1.5 mL)로 처리했다. 20분 후에는 (폴리스티릴메틸)트리메틸암모늄 시아노수소화붕소 (0.940 mmol)를 첨가했다. 일단 반응이 완료된 후에는 여과하여 수지를 제거하고 용매를 진공하에 제거했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM:MeOH/NH3(2 M) 0 내지 12％)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 79％수율로 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 479 (MH+, 100％).
DCM/MeOH 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고, 건조될 때까지 증발시킨 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 360(1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(7-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
실시예 (359)의 방법에 따라, 상기 화합물을 아민 (351g) 및 알데히드 (310d)로부터 0.449 mmol 규모로 제조하여 표제 화합물의 유리 염기를 74％ 수율로 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 509 (MH+, 100％).
DCM/MeOH 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시킨 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 361(1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
실시예 (359)의 방법에 따라, 상기 화합물을 아민 (351g) 및 알데히드 (302g)로부터 0.470 mmol 규모로 제조하여 표제 화합물의 유리 염기를 79％ 수율로 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+, 100％).
DCM/MeOH 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시킨 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 362(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(7-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
실시예 (359)의 방법에 따라, 상기 화합물을 아민 (352g) 및 알데히드 (310d)로부터 0.432 mmol 규모로 제조하여 표제 화합물의 유리 염기를 85％ 수율로 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 509 (MH+, 100％).
DCM/MeOH 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시킨 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 363(1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
실시예 (359)의 방법에 따라, 상기 화합물을 아민 (352g) 및 알데히드(302g)로부터 0.463 mmol 규모로 제조하여 표제 화합물의 유리 염기를 52％ 수율로 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 495 (MH+, 100％).
DCM/MeOH 1:1 중 용액으로서의 상기 물질을 디옥산 중 4 M HCl (0.5 mL)으로 처리하고 건조될 때까지 증발시킨 후에 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득했다.
하기의 화합물들을 실시예 (350h)의 방법에 따라 제조했다:
a. 실시예 350(f-h)의 방법에 따라, 4-브로모-6-메톡시퀴놀린 (실시예 391a의 방법에 따라 6-메톡시-퀴놀린-4-올로부터 제조함)으로부터 제조했다.
실시예 3901-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노-r-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) [4-(8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일카르바모일)-r-4-히드록시-c-시클로헥실] -카르밤산 tert-부틸 에스테르
1,4-디옥산 중 아미드 (300c) (1.46 g, 5.66 mmol) 및 탄산세슘 (2.66 g, 8.18 mmol)의 혼합물을 아르곤 기류 중에서 5분 동안 버블링하여 탈산소시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.125 g, 0.13 mmol) 및 rac-2,2'-비스(비페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.25 g, 0.40 mmol)을 첨가하고 2분 동안 계속 탈산소시켰다. 혼합물을 15분 동안 초음파처리했다. 트리플레이트 에스테르 (10b) (2.2 g, 6.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 고형물을 고온의 클로로포름/메탄올로 추출했다. 합한 유기물질들을 증발시키고 조 생성물을 실리카겔상에서 정제하면서 5％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 고형물 (1.29 g, 53％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 434 (MH+).
(b) t-4-아미노-1-히드록시-r-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드
디클로로메탄 (20 mL) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 카르바메이트 (390a) (1.28 g, 2.96 mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 및 빙수로 염기성화하고 침전물을 물로 세척하고 건조시켜 고형물 (0.97 g, 98％)을 수득했다.
(c) 표제 화합물
메탄올 (5 mL) 및 클로로포름 (5 mL) 중 아민 (390b) (0.17 g, 0.51 mmol) 및 카르복스알데히드 (301d) (0.099 g, 0.51 mmol)를 65℃에서 3Å 체와 함께 18시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 냉각시키고 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.50 g, 2.36 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3일 동안 교반한 후에 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 용액으로 중화시키고 클로로포름 중 10％ 메탄올로 추출했다. 추출물들을 건조 및 증발시키고 조 생성물을 실리카겔상에서 정제하면서 디클로로메탄 중 0 내지 10％ 메탄올로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 (0.224 g, 91％)를 수득했다.
디옥산 중 4 M 염산의 첨가 및 에테르를 사용한 침전물의 연화처리를 통해, 표제 화합물로 전환시켰다.
MS (양이온 전기분무) m/z 483 (MH+).
실시예 3911-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 4-브로모-6-메톡시-퀴놀린
상기 화합물은 클로로포름 (40 mL) 중에서 6-메톡시-퀴놀린-4-올 (1 g) 및 옥시브롬화인 (5 g)을 18시간 동안 환류 가열하여 제조했다. 상기 혼합물을 냉각시켜 중탄산나트륨으로 염기성화하고, 5％ 메탄올-클로로포름으로 추출하여 건조 (황산나트륨)시켰다. 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (2 내지 5％ 메탄올-디클로로메탄)하여 고형물 (0.68 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 238/240 (MH+).
별법으로, 이 물질은 N,N-디메틸포름아미드 중 삼브롬화인 1 당량으로 처리하여 대략 90％ 수율로 제조했다.
(b) [4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일카르바모일)-r-4-히드록시-c-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1,4-디옥산 (40 mL) 중 아미드 (300c) (0.84 g) 및 탄산세슘 (1.20)의 혼합물을 아르곤 기류 중에서 5분 동안 버블링하여 탈산소시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (60 mg) 및 rac-2,2'-비스(비페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (120 mg)을 첨가하고, 2분 동안 계속 탈산소시켰다. 상기 혼합물을 10분 동안 초음파처리했다. 브롬 (391a) (0.8 g)을 첨가하고 혼합물을 103℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과된 고형물을 고온의 클로로포름/메탄올로 추출했다. 합한 유기물질들을 증발시키고 조 생성물을 실리카겔상에서 정제하면서 클로로포름으로 용출시킨 후에 2％ 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 고형물 (1.27 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 416 (MH+).
(c) t-4-아미노-1-히드록시-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드
디클로로메탄 (50 mL) 및 트리플루오로아세트산 (50 mL) 중 카르바메이트 (391b) (1.43 g)를 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 및 빙수로 염기성화하고 침전물을 물로 세척하고 건조시켜 고형물 (0.8 g)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 316 (MH+).
(d) 표제 화합물
메탄올 (8 mL) 및 클로로포름 (8 mL) 중 아민 (391c) (0.162 g) 및 카르복스알데히드 (301d) (0.1 g)를 65℃에서 3Å 체와 함께 18시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 냉각시키고 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.50 g)을 첨가했다. 혼합물을 2일 동안 교반한 후에 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 클로로포름 중 5％ 메탄올로 추출했다. 추출물들을 건조 및 증발시키고 조 생성물을 실리카겔상에서 정제하면서 클로로포름으로 용출시킨 후에 디클로로메탄 중 2 내지 10％ 메탄올로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 (0.2 g)를 수득했다.
디옥산 중 4 M 염산의 첨가 및 에테르를 사용한 침전물의 연화처리를 통해, 표제 화합물로 전환시켰다.
MS (양이온 전기분무) m/z 494 (MH+).
실시예 3921-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노-r-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-아미드 디히드로클로라이드
(a) 1,1,1-트리플루오로-메탄술폰산 6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일 에스테르
수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액) (0.062 g, 1.55 mmol)을 헥산으로 세척하고, DMF 중에 현탁했다. 0℃로 냉각시킨 후에 6,8-디플루오로-퀴놀린-4-올 (0.20 g, 1.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반했다. N-페닐트리플루오로메탄 술폰이미드 (0.47 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온시켜 밤새 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물질들을 건조 증발시키고 실리카겔상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄으로 용출시켜 트리플레이트 (0.318 g, 92％)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 314 (MH+).
(b) [4-(6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일카르바모일)-r-4-히드록시-c-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
카르복스아미드 (300c) (0.25 g, 0.97 mmol)와 트리플레이트 에스테르 (392a) (0.318 g, 1.0 mmol)를 100 내지 105℃에서 가열하였다는 점을 제외하고는 실시예(391b)의 방법에 따라 반응시켜 카르바메이트 (0.165 g, 40％)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 422 (MH+).
(c) t-4-아미노-1-히드록시-r-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일) -아미드
실시예 (391c)의 방법에 따라, 상기 카르바메이트를 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켰다.
(d) 표제 화합물
아민 (392c) (0.067 g, 0.21 mmol)을 메탄올 (3 mL) 및 클로로포름 (3 mL) 중 카르복스알데히드 (301d) (0.049 g, 0.25 mmol)와 3Å 체의 존재하에 65℃에서 밤새 반응시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 클로로포름 (5 mL)을 더 첨가하여 투명한 용액이 생성되었다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.4 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 교반했다. 상기 체를 통해 기울여 따라낸 후에, 혼합물을 증발시키고 탄산나트륨 용액으로 처리하여 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 추출했다. 추출물들을 건조 및 증발시키고, 실리카겔상 크로마토그래피하면서 디클로로메탄 중 2 내지 10％ 메탄올로 용출시켜 표제 화합물의 유리 염기 (0.076 g, 73％)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 500 (MH+).
디옥산 중 4 M 염산의 첨가 및 에테르를 사용한 침전물의 연화처리를 통해, 표제 화합물로 전환시켰다.
하기의 화합물들을 유사한 방법으로 제조했다:
a. 실시예 (390)의 방법으로 제조함.
b. 실시예 (391)의 방법으로 제조함.
c. 실시예 (391)의 방법을 이용하여 4-브로모-6,8-디메톡시-퀴놀린으로부터 제조함.
실시예 4306-({4-히드록시-4-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-시클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온
(a) (4-히드록시-4-트리메틸실라닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF (60 mL) 중 트리메틸실릴 아세틸렌의 용액 (4.14 g, 0.042 mol)을 -78℃에서 n-부틸 리튬 (29 mL, 0.042 mol; THF 중 1.6 M 용액)으로 처리했다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반했다. THF (120 mL) 중 N-4-Boc-아미노시클로헥사논 (3 g, 0.014 mol; 아스타테크, 인크 (Astatech, Inc) 제품)의 용액을 30분에 걸쳐 적가했다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 1시간에 걸쳐 서서히 실온까지 가온시켰다. 상기 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 희석하여 NaHCO3포화 수용액, H2O 및 NaCl 포화 수용액으로 세척했다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 회백색 발포체 (4.38 g, 100％)를 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 312 (M+H)+.
(b) (4-에티닐-4-히드록시-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (50 mL) 중 카르바메이트 (430a) (4.38 g, 0.014 mol)의 용액을 K2CO3(5.83 g, 0.42 mol)로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 EtOAc와 수성 NaCl 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 (MgSO4) 및 농축하여 오일 (2.7 g, 89％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 240 (M+H)+.
(c) [4-히드록시-4-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일에티닐)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리에틸아민 및 DMF (총 부피 10 mL)의 1:1 혼합물 중 카르바메이트 (430b) (2.7 g, 0.011 mol) 및 트리플레이트 에스테르 (1b) (3.13 g, 0.01 mol)의 용액을 (Ph3P)2PdCl2(0.3 g, 4％ mol) 및 CuI (0.24 g, 8％ mol)로 처리했다. 생성된 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열했다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2와 수성 NaCl 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 (MgSO4)시켜 진공하에 농축했다. 생성된 오일을 실리카겔상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (구배: 20 내지 50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 오일 (2.24 g, 50％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 398 (M+H)+.
d) {4-히드록시-4-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (10 mL) 중 카르바메이트 (430c) (0.8 g, 2 mmol)의 용액을 10％ 탄소상 팔라듐 (촉매)으로 처리하고, 파르병 (Parr bottle) 중에 6시간 동안 40 psi에서 수소화했다. 상기 용액을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고 필터 패드를 MeOH로 세척했다. 여액을 농축하여 황색 오일 (0.7 g, 80％)을 수득했다. 생성물을 추가의 정제없이 사용했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 402 (M+H)+.
NMR 분석은 상기 화합물이 이성질체들의 5:1 혼합물임을 지시했다. 이성질체 혼합물을 추가로 특성화하지 않고, 나머지 단계를 수행했다.
(e) 4-아미노-1-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-시클로헥산올
CH2Cl2(10 mL) 중 카르바메이트 (430d) (0.4 g, 1 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.15 mL, 2 mmol)으로 처리했다. 상기 용액을 1시간 동안 실온에서교반시킨 후에 감압하에 농축시켰다. MeOH를 첨가하고, 용액을 다시 농축하여 임의의 잉여 TFA를 제거했다. 남아있는 고형물을 MeOH (5 mL) 중에 용해하고 MP-카르보네이트 (MP-Carbonate) 수지 (1.00 g, 2.87 mmol; 아르고나우트 테크놀로지스, 인크. (Argonaut Technologies, Inc.) 제품)로 처리했다. 이어서, 상기 용액을 여과 및 농축하여 갈색 오일 (0.3 g, 70％)을 수득했다. 생성물을 추가의 정제없이 사용했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 302 (M+H)+.
(f) 표제 화합물
아민 (430e) (0.169 g, 0.561 mmol)을 DMF (3 mL), MeOH (2 mL) 및 아세트산 (0.2 mL) 중에 용해된 카르복스알데히드 (305e) (0.100 g, 0.561 mmol)의 용액에 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물에 3Å 분자체를 첨가하고, 상기 용액을 80℃에서 40시간 동안 교반시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨 (0.042 g, 1.12 mmol)을 첨가했다. 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (2 ×) 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시키고 농축하여 황색 오일을 수득했다. 생성물을 실리카겔상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (90:10:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)로 정제하여 황색 고형물 (0.025 g, 11％)을 수득했다.
MS (양이온 전기분무) m/z 464 (M+H)+.
생물학적 활성
다음의 여러가지 유기체에 대한 시험 화합물들의 MIC (㎍/mL)를 측정하였다: 황색포도상구균 옥스포드 (S. aureus Oxford), 황색포도상구균 WCUH29, 폐렴연쇄상구균 1629 (S. pneumoniae1629), 폐렴연쇄상구균 N1387, 폐렴연쇄상구균 ERY2, 장구균 I (E. faecalisI), 장구균 7, 인플루엔자균 Q1 (H. influenzaeQ1), 인플루엔자균 NEMC1, 카탈 구균 1502 (M. catarrhalis1502).
실시예 2 내지 6, 8, 9, 12, 13, 19 내지 21, 23, 28, 30, 31, 32, 34, 35, 101, 150, 153, 154, 210 내지 214, 300 내지 305, 320 내지 333, 380, 381, 390, 391, 400, 422, 423의 MIC값은 이들 모든 유기체에 대해 ≤4 ㎍/mL이었다.
실시예 10, 11, 14 내지 17, 22, 24, 26, 29, 102, 104, 155, 156, 215, 334 내지 336, 382의 MIC값은 이들 모든 유기체에 대해 ≤16 ㎍/mL이었다.
실시예 7, 18, 25, 27, 36, 100, 103, 105, 337 및 338의 MIC값은 이들 모든 유기체에 대해 ≤64 ㎍/mL이었다.
다음의 달리 선택한 유기체에 대한 시험 화합물들의 MIC (mg/mL)를 추가로 측정하였다: 황색포도상구균 WCUH29, 폐렴연쇄상구균 1629, 인플루엔자균 ATCC 51907, 카탈 구균 라비시오 (M. catarrhalis Ravisio).
실시예 306 내지 310, 312, 314, 350 내지 363, 392. 421, 424 내지 426, 430의 MIC값은 이들 모든 유기체에 대해 ≤4 ㎍/mL이었다.
실시예 311, 313, 340, 342, 343, 383의 MIC값은 이들 모든 유기체에 대해 ≤16 ㎍/mL이었다.
실시예 110, 111, 206, 304의 MIC값은 이들 모든 유기체에 대해 ≤16 ㎍/mL이었다. 실시예 106 및 203을 제외한 다른 실시예는 이들 유기체 1종 이상에 대한 MIC값이 ≤64 ㎍/mL이었다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Z1, Z2, Z3, Z4및 Z5중 하나는 N이고 다른 하나는 CR1a{R1a에 대해서는 하기에서 정의함}이고 나머지는 CH이거나, Z1, Z2, Z3, Z4및 Z5중 하나는 CR1a이고 나머지는 CH이고;
    Rv및 Rw는 수소이거나, Rv와 Rw가 함께 결합을 나타내고;
    R1및 R1a는 수소; 히드록시; (C1-6)알콕시, 아미노, 피페리딜, 구아니디노 또는 아미디노 {이들 중 임의의 기는 1개 또는 2개의 (C1-6)알킬, 아실 또는 (C1-6)알킬술포닐기, CONH2, 히드록시, (C1-6)알킬티오, 헤테로시클릴티오, 헤테로시클릴옥시, 아릴티오, 아릴옥시, 아실티오, 아실옥시 또는 (C1-6)알킬술포닐옥시에 의해 임의로 N-치환됨}에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알콕시; (C1-6)알콕시-치환된 (C1-6)알킬; 할로겐; (C1-6)알킬; (C1-6)알킬티오; 트리플루오로메틸; 니트로; 아지도; 아실; 아실옥시; 아실티오; (C1-6)알킬술포닐; (C1-6)알킬술폭시드; 아릴술포닐; 아릴술폭시드 또는 1개 또는 2개의 (C1-6)알킬, 아실 또는 (C1-6)알킬술포닐기에 의해 임의로 N-치환된 아미노, 피페리딜, 구아니디노 또는 아미디노기로부터 독립적으로 선택되거나, Z1이 CR1a인 경우에는 R1과 R1a가 함께 (C1-2)알킬렌디옥시를 나타낼 수 있지만, Z1, Z2, Z3, Z4및 Z5가 CR1a또는 CH인 경우의 R1은 수소가 아니고;
    R2는 수소이거나 1개 또는 2개의 (C1-4)알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노; 카르복시; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐; (C2-4)알케닐카르보닐; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 히드록시, (C1-4)알킬, 히드록시(C1-4)알킬, 아미노카르보닐(C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, (C2-4)알케닐술포닐, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-4)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환됨}; 시아노; 테트라졸릴; R10{R10에 대해서는 하기에서 정의함}에 의해 임의로 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐; 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일; 2,4-티아졸리딘디온-5-일; 테트라졸-5-일아미노카르보닐; R10에 의해 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸-5-일; 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일; 할로겐; (C1-4)알킬티오; 트리플루오로메틸; (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐, (C2-4)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환된 히드록시; 옥소; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 (C1-4)아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨}로부터 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐이고;
    R3은 수소이거나, Rv및 Rw가 결합인 경우의 R3은 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하고 Rv및 Rw가 결합이 아닌 경우의 R3은 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 존재하며;
    R3은 카르복시; (C1-6)알콕시카르보닐; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 히드록시, (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, (C2-6)알케닐술포닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}; 시아노; 테트라졸릴; R10에 의해 임의로 치환된 2-옥소-옥사졸리디닐; 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온-4-일; 2,4-티아졸리딘디온-5-일; 테트라졸-5-일아미노카르보닐; R10에 의해 임의로 치환된 1,2,4-트리아졸-5-일 또는 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일이거나;
    R3은 R3에 관하여 상기 나열한 임의의 기에 의해 임의로 치환되고(되거나) 할로겐; (C1-6)알킬티오; 트리플루오로메틸; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C2-6)알케닐옥시카르보닐; (C2-6)알케닐카르보닐; (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환된 히드록시; (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, (C2-6)알케닐술포닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 단치환 또는 이치환된 아미노; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬, 히드록시(C1-6)알킬, 아미노카르보닐(C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}; 옥소;(C1-6)알킬술포닐; (C2-6)알케닐술포닐 또는 (C1-6)아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 2개의 R12기에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬 또는 에테닐이거나;
    R3은 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 치환된 히드록시이거나,
    R3은 (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, (C2-6)알케닐술포닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}에 의해 임의로 단치환 또는 이치환된 아미노이지만,
    4-위치에 존재하는 경우의 R3은 임의로 치환된 히드록실 또는 아미노가 아니고;
    R3이 치환체를 함유하는 히드록시 또는 아미노 및 치환체를 함유하는 카르복시에 의해 이치환된 경우에는 이들이 함께 시클릭 에스테르 또는 아미드 결합을 각각 임의로 형성할 수도 있고;
    여기서의 R10은 (C1-4)알킬 및 (C2-4)알케닐 {이들은 둘다 상기 정의한 바와 같은 R12기에 의해 임의로 치환될 수 있음}; 카르복시; 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 히드록시, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)알킬술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, (C2-6)알케닐술포닐, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐 또는 (C2-6)알케닐카르보닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}; (C1-6)알킬술포닐; 트리플루오로메틸술포닐; (C2-6)알케닐술포닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C2-6)알케닐옥시카르보닐 및 (C2-6)알케닐카르보닐로부터 선택되고;
    R4는 -CH2-R5 1{여기서, R5 1은 (C4-8)알킬; 히드록시(C4-8)알킬; (C1-4)알콕시(C4-8)알킬; (C1-4)알카노일옥시(C4-8)알킬; (C3-8)시클로알킬(C4-8)알킬; 히드록시-, (C1-6)알콕시- 또는 (C1-6)알카노일옥시-(C3-8)시클로알킬(C4-8)알킬; 시아노(C4-8)알킬; (C4-8)알케닐; (C4-8)알키닐; 테트라히드로푸릴; 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노(C4-8)알킬; 아실아미노(C4-8)알킬; (C1-6)알킬- 또는 아실-아미노카르보닐(C4-8)알킬; 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노(히드록시)(C4-8)알킬로부터 선택됨}기이거나;
    R4는 -U-R5 2기로서, 여기서의 U는 CO, SO2또는 CH2이고; R5 2는 임의로 치환된 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계 (A)
    {이때, X1은 방향족 고리의 일부인 경우에는 C 또는 N이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14[R14에 대해서는 하기에서 정의함]이고;
    X2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 N, NR13[R13에 대해서는 하기에서 정의함], O, S(O)x[x에 대해서는 하기에서 정의함], CO 또는 CR14이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14R15[R15에 대해서는 하기에서 정의함]일 수도 있고;
    X3및 X5는 독립적으로 N 또는 C이고;
    Y1은 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 이의 각 원자가 N, NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 원자 연결기이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14R15일 수도 있고;
    Y2는 방향족 또는 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 Y2의 각 원자가 N,NR13, O, S(O)x, CO 및 CR14로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 6개의 원자 연결기이거나, 비-방향족 고리의 일부인 경우에는 CR14R15일 수도 있으며;
    이때의 각각의 R14및 R15는 H; (C1-4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; 할로(C1-4)알콕시; 할로(C1-4)알킬; (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; 포르밀; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐; (C2-4)알케닐카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐옥시; (C1-4)알콕시카르보닐(C1-4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬; 메르캅토(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; R3에서 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 아미노술포닐 [여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨]; 아릴; 아릴(C1-4)알킬; 아릴(C1-4)알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R13은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; 히드록시, 카르복시, (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; 아릴; 아릴(C1-4)알킬; 아릴카르보닐; 헤테로아릴카르보닐; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐; 포르밀; (C1-6)알킬술포닐 또는 아미노카르보닐 [여기서, 아미노기는 (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐, (C2-4)알케닐카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨]이고;
    각각의 x는 독립적으로 0, 1 또는 2임}이고 고리 (a) 및 (b) 중 적어도 하나는 방향족이며 각각의 고리는 4개 이하의 헤테로원자를 함유하거나;
    R4는 -X1a-X2a-X3a-X4a기로서, 여기서의 X1a는 CH2, CO 또는 SO2이고, X2a는 CR14aR15a{R14a및 R15a에 대해서는 하기에서 정의함}이고, X3a는 NR13a{R13a에 대해서는 하기에서 정의함}, O, S, SO2또는 CR14aR15a이며, X4a는 페닐이거나, C 또는 N 연결된 모노시클릭 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클로서 O, S 및 N으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하며, (C1-4)알킬티오; 할로; 카르복시(C1-4)알킬; 할로(C1-4)알콕시; 할로(C1-4)알킬; (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; (C1-4)알콕시카르보닐; 포르밀; (C1-4)알킬카르보닐; (C2-4)알케닐옥시카르보닐; (C2-4)알케닐카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐옥시; (C1-4)알콕시카르보닐(C1-4)알킬; 히드록시; 히드록시(C1-4)알킬;메르캅토(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 니트로; 시아노; 카르복시; R3에서 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-4)알킬술포닐; (C2-4)알케닐술포닐 또는 아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환됨}; 아릴, 아릴(C1-4)알킬 또는 아릴(C1-4)알콕시로부터 선택된 3개 이하의 기에 의해 임의로 C-치환되고; 트리플루오로메틸; 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 (C1-4)알킬; (C2-4)알케닐; 아릴; 아릴(C1-4)알킬; (C1-4)알콕시카르보닐; (C1-4)알킬카르보닐; 포르밀; (C1-6)알킬술포닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르보닐, (C2-4)알케닐옥시카르보닐, (C2-4)알케닐카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-4)알킬 또는 (C2-4)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}에 의해 임의로 N 치환되고;
    이때의 각각의 R14a및 R15a는 R14및 R15에 관하여 상기 나열한 기로부터 독립적으로 선택되지만, 동일한 탄소 원자상에 존재하는 R14a및 R15a가 둘다 임의로 치환된 히드록시 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택되는 것은 아니거나;
    R14a및 R15a가 함께 옥소를 나타내고;
    R13a는 수소; 트리플루오로메틸; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}이거나;
    인접한 원자상에 존재하는 2개의 R14a기 또는 R13a와 R14a기는 함께 결합을 나타내고 나머지 R13a, R14a및 R15a기는 상기 정의한 바와 같거나;
    인접한 원자상에 존재하는 2개의 R14a기 및 2개의 R15a기는 함께 결합을 나타내어 X2a와 X3a가 삼중 결합이 되고;
    n은 0 또는 1이고 AB는 NR11CO [R11에 대해서는 하기에서 정의함], CONR11, CO-CR8R9[R8및 R9에 대해서는 하기에서 정의함], CR6R7-CO [R6및 R7에 대해서는 하기에서 정의함], O-CR8R9, CR6R7-O, NHR11-CR8R9, CR6R7-NHR11, NR11SO2, CR6R7-SO2또는 CR6R7-CR8R9이지만, Rv와 Rw가 결합이고 n = 0인 경우의 B는 NR11, O 또는 SO2가 아니거나;
    n이 0이고 AB가 NH-CO-NH 또는 NH-CO-O이며 Rv/Rw는 결합이 아니거나;
    n이 0이고 AB가 CR6R7SO2NR2, CR6R7CONR2또는 CR6R7CH2NR2이며 Rv/Rw는 결합이 아니며;
    여기서의 각각의 R6, R7, R8및 R9는 H; (C1-6)알콕시; (C1-6)알킬티오; 할로; 트리플루오로메틸; 아지도; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C2-6)알케닐옥시카르보닐; (C2-6)알케닐카르보닐; R3에서 히드록시, 아미노 또는 아미노카르보닐에 대한 치환체와 상응하는 치환체에 의해 임의로 치환된 히드록시, 아미노 또는 아미노카르보닐; (C1-6)알킬술포닐; (C2-6)알케닐술포닐 또는 (C1-6)아미노술포닐 {여기서, 아미노기는 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환됨}로부터 독립적으로 선택되거나;
    R6및 R8은 함께 결합을 나타내고 R7및 R9는 상기 정의한 바와 같지만,
    R6과 R7및 R8과 R9가 모두 임의로 치환된 히드록시 또는 아미노인 것은 아니며;
    각각의 R11은 독립적으로 H; 트리플루오로메틸; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C1-6)알콕시카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐 또는 아미노카르보닐 {여기서, 아미노기는(C1-6)알콕시카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐, (C2-6)알케닐옥시카르보닐, (C2-6)알케닐카르보닐, (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 치환되고 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐에 의해 임의로 추가로 치환됨}이거나;
    R3및 R6, R7, R8또는 R9중 하나가 카르복시기를 함유하고 다른 하나가 히드록시 또는 아미노기를 함유할 경우에는 이들이 함께 시클릭 에스테르 또는 아미드 결합을 형성할 수 있거나;
    R3이 카르복시기를 함유하고 A 또는 B가 NH인 경우에는 이들이 축합하여 시클릭 아미드를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Z5가 CH 또는 N이고 Z3이 CH 또는 CF이며 Z1, Z2및 Z4가 각각 CH이거나, Z1이 N이고, Z3이 CH 또는 CF이고 Z2, Z4및 Z5가 각각 CH인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메톡시 또는 플루오로이고, R1a가 H이거나 Z3이 CR1a인 경우에는 C-F일 수 있는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소이거나 1- 또는 3-위치에서 치환된 히드록시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0이고, A가 CHOH 또는 CH2이고 B가 CH2이거나 A가 NH이고 B가 CO이며, AB(CH2)n및 NR2R4가 트랜스인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 -U-R5 2로서, 여기서의 -U-기는 -CH2-이고, R5 2는 2개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 8개 내지 11개의 고리 원자를 보유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 (A)이며, 상기 헤테로원자 중 적어도 1개는 N 또는 NR13이고; Y2는 2개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 이 중 1개는 S이고 1개 내지 2개는 N이면서 1개의 N은 X3과 결합하거나, 헤테로시클릭 고리 (A)가 임의로 치환된 벤조 및 피리도로부터 선택된 방향족 고리 (a) 및 비-방향족 고리 (b)를 보유하고, Y2는 X5에 결합된 NR13, O 또는 S 및 N을 통하여 X3에 결합된 NHCO 또는 X3에 결합된 O를 포함하여 3개 내지 5개의 원자를 보유하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5 2가
    벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일,
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일 (4H-벤조[1,4]티아진-3-온-6-일),
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일,
    벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일,
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
    7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일,
    2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b]티아진-7-일,
    2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일,
    3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[2,3-b]옥사진-6-일,
    [1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일,
    로부터 선택된 화합물.
  9. 트랜스-4-[(8-히드록시-퀴놀린-2-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(티아졸로[5,4-b]-피리딘-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(8-히드록시-1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-6-({4-[2-히드록시-2-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에틸]-시클로헥실아미노}-메틸)-4-H-벤조[1,4]티아진-3-온,
    트랜스-2-{4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄올,
    트랜스-4-[(6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(6-아미노-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(벤조티아졸-5-일메틸)-아미노]시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)아미드,
    트랜스-4-[(4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-2-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-2-{4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥실}-1-(6-메톡시-퀴놀린-4-일)-에탄온,
    트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2-H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 [6-(3-아미노-프로폭시)-[1,5]나프티리딘-4-일]-아미드,
    트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2-H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[([1,2,3]티아디아졸로[5,4-b]피리딘-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-술포닐아미노)-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(8-니트로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    트랜스-4-[(8-아미노-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (R/S)-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (R/S)-4-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥센 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (R/S)-4-[(벤조[1,2,3]티아디아졸-5-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)아미드,
    (R/S)-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (R/S)-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔 카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (R/S)-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (R/S)-4-[카르복시메틸-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥스-1-엔카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(7-브로모-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일) -아미드,
    1-히드록시-t-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메틸-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(7-에틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-피리다지노[3,4-b][1,4]티아진-3-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 [6-(2-메톡시-에톡시)-[1,5]나프티리딘-4-일] -아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-r-시클로헥산카르복실산 (2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-10-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-4-[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-4-[(7-클로로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-3-히드록시-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]옥사진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[6-옥소-6,7-디히드로-5H-8-티아-1,2,5-트리아자-나프탈렌-3-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로퀴놀린-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(7-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1R,3R,4R)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(7-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    (1S,3S,4S)-3-히드록시-4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피리도[3,4-b][1,4]티아진-7-일메틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노-r-시클로헥산카르복실산 (8-플루오로-6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노-r-시클로헥산카르복실산 (6-메톡시-퀴놀린-4-일)-아미드,
    1-히드록시-t-4-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]티아진-6-일메틸)-아미노-r-시클로헥산카르복실산 (6,8-디플루오로-퀴놀린-4-일)-아미드 및
    6-({4-히드록시-4-[2-(6-메톡시-[1,5]나프티리딘-4-일)-에틸]-시클로헥실아미노}-메틸)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
  10. 유효량의 제1항의 화합물을 세균 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  11. 포유동물에서의 세균 감염 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항의 화합물의 용도.
  12. 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시키는 단계;
    이후에는 임의로 또는 필요에 따라 Q1및 Q2를 NR2'R4'로 전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함};
    A', Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1', R2', R3', R4'및 NR11'를 A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1, R2, R3, R4및 NR11'로 전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함};
    A-B를 다른 A-B로 전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함};
    Rv, Rw, R1, R2, R3및(또는) R4를 상호전환시키는 단계 {이들 기에 대해서는 하기에서 정의함} 및(또는)
    그의 제약상 허용가능한 유도체를 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체의 제조 방법:
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    상기 식에서,
    n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고;
    Z1', Z2', Z3', Z4', Z5', R1'및 R3'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, R1및 R3이거나 그들로 전환가능한 기이고;
    Rv및 Rw는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고;
    Q1은 NR2'R4'(여기서, R2'및 R4'는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같은 R2및 R4이거나 그들로 전환가능한 기임)이거나 그들로 전환가능한 기이고,
    Q2는 H 또는 R3'이거나, Q1과 Q2가 함께 임의로 보호된 옥소기를 형성하고;
    X 및 Y는
    (i) X 및 Y 중 하나는 CO2Ry{Ry에 대해서는 하기에서 정의함}이고 다른 하나는 CH2CO2Rx{Rx에 대해서는 하기에서 정의함}이거나,
    (ii) X는 CHR6R7이고 Y는 C(=O)R9이거나,
    (iii) X는 CR7=PRz 3{Rz에 대해서는 하기에서 정의함}이고 Y는 C(=O)R9이거나,
    (iv) X는 C(=O)R7이고 Y는 CR9=PRz 3이거나,
    (v) Y 및 X 중 하나는 COW {W에 대해서는 하기에서 정의함}이고 다른 하나는 NHR11'{NR11'에 대해서는 하기에서 정의함}, NCO 또는 NR11'COW이거나,
    (vi) X는 NHR11'이고 Y는 C(=O)R8이거나, X는 C(=O)R6이고 Y는 NHR11'이거나,
    (vii) X는 NHR11'이고 Y는 CR8R9W이거나,
    (viii) X는 W 또는 OH이고 Y는 CH2OH이거나,
    (ix) X는 NHR11'이고 Y는 SO2W이거나,
    (x) X 및 Y 중 하나는 (CH2)p-W이고 다른 하나는 (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH 또는 (CH2)qSCORx(이때, p + q = 1임)이거나,
    (xi) X 및 Y 중 하나는 OH이고 다른 하나는 -CH=N2이거나,
    (xii) X는 NCO이고 Y는 OH 또는 NH2이거나,
    (xiii) X는 CR6R7SO2W, A'COW {A'에 대해서는 하기에서 정의함}, CR6=CH2또는 옥시란 {옥시란에 대해서는 하기에서 정의함}이고 Y는 NHR2'이거나,
    (xiv) X는 W이고 Y는 CONH2이거나,
    (xv) X는 W이고 Y는 중간체 -C≡C-기가 수소화된 -C≡CH
    인 조합일 수 있고;
    여기서의 W는 이탈기, 예를 들어 할로, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 이미다졸릴이고; Rx및 Ry는 (C1-6)알킬이고; Rz는 아릴 또는 (C1-6)알킬이고; A' 및 NR11'는 화학식 (I)에 정의한 바와 같은 A 및 NR11이거나 그들로 전환가능한 기이며; 옥시란은{이때, R6, R8및 R9는 화학식 (I)에 정의한 바와 같음}이다.
  14. 하기 화학식 (VI)의 화합물:
    <화학식 VI>
    상기 식에서, 변수들은 청구항 1의 상기 화학식 (I)에 기재한 바와 같다.
  15. 하기 화학식 (VII)의 화합물:
    <화학식 VII>
    상기 식에서, 변수들은 청구항 1의 상기 화학식 (I)에 기재한 바와 같다.
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