ES2644781T3 - Azabiciclos sustituidos y su uso - Google Patents

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ES2644781T3
ES2644781T3 ES13712162.0T ES13712162T ES2644781T3 ES 2644781 T3 ES2644781 T3 ES 2644781T3 ES 13712162 T ES13712162 T ES 13712162T ES 2644781 T3 ES2644781 T3 ES 2644781T3
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trifluoromethyl
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cyclobutyl
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Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Alexandros Vakalopoulos
Dieter Lang
Frank Wunder
Walter Hübsch
Michael Hahn
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Description

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DESCRIPCION
Azabiciclos sustituidos y su uso
La presente solicitud se refiere a nuevos azabiciclos sustituidos, a procedimientos para su preparation, a su uso solos o en combinaciones para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades as^ como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmision celulares mas importantes en celulas de mamifero es el guanosinmonofosfato ticlico (cGMP). Junto con monoxido de nitrogeno (NO), que se libera a partir del endotelio y transmite senales hormonales y mecanicas, se forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosmtesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP). Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse, tanto segun sus caracteristicas estructurales como segun el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, que pueden estimularse por peptidos natriureticos y las guanilatociclasas solubles, que pueden estimularse por NO. Las guanilatociclasas solubles consisten en dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodimero, que es una parte del centro regulador. Este tiene una gran importancia para el mecanismo de activation. NO puede unirse al atomo de hierro del grupo hemo y asi aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. Tambien el monoxido de carbono (CO) puede unirse al atomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulacion por CO claramente menor que la estimulacion por NO.
Mediante la formation de cGMP y la regulation resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y protema quinasas, la guanilatociclasa desempena un papel decisivo en diferentes procesos fisiologicos, en particular en la relajacion y la proliferation de celulas del musculo liso, la agregacion y la adhesion plaquetarias, la transmision de senales neuronales asi como en enfermedades que se basan en una alteration de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatologicas puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo que puede llevar por ejemplo a hipertension arterial, a una activacion plaquetaria, a una proliferacion celular multiplicada, disfuncion endotelial, arteriosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, accidente cerebrovascular y disfuncion sexual.
Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la ruta de senalizacion de cGMP en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la alta eficiencia que puede esperarse y a los pocos efectos secundarios.
Para la estimulacion terapeutica de la guanilatociclasa soluble se usaban hasta el momento exclusivamente compuestos tales como nitratos organicos, cuya action se basa en NO. Este se forma mediante byconversion y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque al atomo central de hierro del grupo hemo. Ademas de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia figura entre las desventajas determinantes de este modo de tratamiento.
En los ultimos anos se describieron algunas sustancias que estimulan directamente la guanilato ciclasa soluble, es decir, sin liberation previa de NO, tal como por ejemplo 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-bencilindazol [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], acidos grasos [Goldberg et al., J. Biol. Com. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] asi como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223). Como estimuladores de la guanilatociclasa soluble se divulgan en el documento WO 00/06569 derivados de pirazol condensados y en el documento 01/083490 un derivado de aminopirimidina condensado. El documento WO 2010/065275 divulga pirrolopirimidonas como activadores de la guanilatociclasa soluble.
Era objetivo de la presente invention la provision de nuevas sustancias, que actuan como estimuladores de la guanilatociclasa soluble y presentan un perfil terapeutico igual o mejorado con respecto a los compuestos conocidos por el estado de la tecnica, tal como por ejemplo en cuanto a sus propiedades in vivo, tales como por ejemplo su comportamiento farmacocinetico y farmacodinamico y/o su perfil de metabolismo y/o su relation de dosis-efecto. La presente invencion se define mediante las reivindicaciones.
Son objeto de la divulgation compuestos de formula general (I)
imagen1
en la que
el anillo Q representa heteroarilo de 8 o 9 miembros,
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R1 representa fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o alcoxilo (C1-C4),
n representa un numero 0, 1 o 2,
R2 representa trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
estando sustituido alquilo (C1-C6) con un sustituyente seleccionado del grupo difluorometilo y trifluorometilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes fluor,
pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C8) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre si del grupo fluor, metilo y metoxilo,
estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes fluor,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo metilo y metoxilo, y
pudiendo estar sustituido heteroarilo de 5 y 6 miembros con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo y metilo,
R3 representa un grupo de formula
imagen2
en la que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa CH o N M representa CR4 o N, en el que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en el que
R5 representa hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo (C1-C6), alquinilo (C2-C4), alquilcarbonilo (C1-C4) o alcoxicarbonilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) y alquinilo (C2-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo -(C=O)p-OR9, -C(=o)p-NR9R10, -NR9-(C=O)-R10, - NR9-(C=O)-OR10, -NR‘-(C=O)-NR10R11, -NR9-SO^R10, -S(O)q-R12y -SO2-NR9R10,
R6 representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, -(C=O)p-OR9, -C(=O)p-NR9R10, -NR9-(C=O)-R10, -NR9-(C=O)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-SO2-R10, - S(O)q-R12y -SO2-NR9R10,
R7 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
R8 representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, - (C=O)p-OR9, -(C=O)p-NR9R10, -NR9-(C=O)-R10, -NR9-(C=O)-OR10, -NR9-(C=O)-NR10R11, -NR9-SO2-R10, -S(O)q-R12, -SO2-NR9R10, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que en cada caso p significa el numero 0 o 1, q significa el numero 0, 1 o 2,
R9, R10y R11 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6), di-alquilamino (C1-C6) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, o
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R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7 miembros,
pudiendo estar sustituido el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1- C6), trifluorometoxilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, amino, mono-alquil (C1-C6)-amino y di-alquilamino (C1-C6), o R10 y R11 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7 miembros,
pudiendo estar sustituido el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1- C6), trifluorometoxilo, alcoxi (C1-C6)-carbonilo, amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di-alquilamino (C1-C6), y en el que o en el que
R12 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7),
R7 y R8 forman junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, un heterociclo de 4 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros,
pudiendo estar sustituido el heterociclo de 4 a 7 miembros y el heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di-alquilamino (C1-C6), y
pudiendo estar sustituidos todos los grupos alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C8)- y heterociclilo de 4 a 7 miembros mencionados anteriormente, siempre que no se indique lo contrario, en cada caso independientemente entre sf ademas con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
el anillo P1 representa heterociclilo de 5 a 7 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar sustituidos heterociclilo de 5 a 7 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo halogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, trideuterometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, tiooxo y un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxilo y trifluorometoxilo,
el anillo P2 representa heteroarilo 5 miembros,
pudiendo estar sustituido heteroarilo 5 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo halogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, trideuterometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, tiooxo y un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), difluorometoxilo y trifluorometoxilo,
y en el que en cada caso M representa un enlace o alcanodnlo (C1-C4),
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)rNR14R15, -C(=S)-NR14R15, - NR14-(C=O)-R15, -NR14-(C=O)-OR17, -NR14- (C=O)-NR15R16, -NR14-SO2-NR15R16, -NR14-SO2-R17, -S(O)s-R17, -SO2-NR14R15, heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo, bencilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que r significa el numero 0 o 1, s significa el numero 0, 1 o 2,
R14, R15 y R16 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo
(C3-C8), heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo, bencilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, o
R14 y R15 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7
miembros,
pudiendo estar sustituido el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di-alquilamino (C1-C6), o R14 y R15 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7 miembros,
pudiendo estar sustituido el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di-alquilamino (C1-C6),
R17 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), o
R14 y R17 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un heterociclo de 4 a 7 miembros,
pudiendo estar sustituido el heterociclo de 4 a 7 miembros por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo ciano, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C6), trifluorometoxilo, alcoxicarbonilo (C1-C6), amino, mono-alquilamino (C1-C6) y di-alquilamino (C1-C6), y
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pudiendo estar sustituidos heterociclilo de 4 a 7 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo halogeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, oxo, tiooxo y alcoxilo (C1-C4), y
pudiendo estar sustituidos los grupos alquil (C1-C4)-, alquil (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C8)- y heterociclilo de 4 a 7 miembros mencionados anteriormente, siempre que no se indique lo contrario, en cada caso independientemente entre sf ademas con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), amino, fenilo, heterociclilo de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros,
asf como sus N-oxidos, sales, solvatos, sales de los N oxidos y solvatos de los N- oxidos y sales, con excepcion de los compuestos:
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-8-metil-9H-purina,
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-8-metil-9H-purin-6-amina,
N-butil-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-8-metil-9H-purin-6-amina.
Compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por la formula (I) de las formulas mencionadas a continuacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales asf como los compuestos abarcados por la formula (I), mencionados a continuacion como ejemplos de realizacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la formula (I), mencionados a continuacion, no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Tambien se abarcan sales que no son adecuadas en sf para aplicaciones farmaceuticas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o la purificacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido dtrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden tambien sales de bases habituales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y sales de potasio), sales de metal alcalinoterreo (por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de C, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el contexto de la invencion aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo con moleculas de disolvente mediante coordinacion en estado solido o lfquido. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en las que tiene lugar la coordinacion con agua. Como solvatos se prefieren los hidratos en el contexto de la presente invencion.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir en diferentes formas estereoisomericas, en funcion de su estructura, en decir, en forma de isomeros configuracionales u opcionalmente tambien como isomeros conformacionales (enantiomeros y/o diastereomeros, inclusive aquellos en el caso de atropoisomeros). La presente invencion comprende por lo tanto los enantiomeros y diastereomeros y sus respectivas mezclas. A partir de tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoismericamente unitarios; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatograficos, en particular la cromatograffa HPLC en fase aquiral o quiral.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan encontrarse en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.
La presente invencion abarca tambien todas las variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Por una variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion se entiende, en este sentido, un compuesto en el que al menos un atomo dentro del compuesto de acuerdo con la invencion se ha intercambiado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con una masa atomica distinta de la masa atomica existente habitualmente o principalmente en la naturaleza. Ejemplos de isotopos, que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invencion, son aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O 18O,32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F 36Cl, 82Br, 123I, 124I 129I y 131I.
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Determinadas variantes isotopicas de un compuesto de acuerdo con la invencion, tal como en particular aquellas en las que estan incorporados uno o varios isotopos radioactivos, pueden ser utiles por ejemplo para examinar el mecanismo de accion o la distribucion de principios activos en el organismo; debido a la capacidad de produccion y de deteccion relativamente facil, son adecuados para ello en particular compuestos marcados con isotopos 3H o 14C. Ademas, el montaje de isotopos, tal como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapeuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabolica, tal como, por ejemplo, una prolongacion de la semivida en el organismo o una reduccion de la dosis activa necesaria; tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden representar, por lo tanto, opcionalmente tambien una forma de realizacion preferida de la presente invencion. Variantes isotopicas de los compuestos de acuerdo con la invencion pueden producirse de acuerdo con los procedimientos conocidos por el experto, asf, por ejemplo de acuerdo con los metodos descritos mas adelante y las instrucciones reproducidas en los ejemplos de realizacion, utilizandose modificaciones isotopicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.
Ademas, la presente divulgacion abarca tambien profarmacos de los compuestos de acuerdo con la invencion. El termino “profarmacos” designa en este sentido compuestos que pueden ser en sf biologicamente activos o inactivos, pero que durante su tiempo de permanencia en el organismo pueden reaccionar para dar compuestos de acuerdo con la invencion (por ejemplo de manera metabolica o hidrolftica).
En el contexto de la presente divulgacion los sustituyentes tienen, siempre que no se especifique lo contrario, el siguiente significado:
Alquilo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo lineal o ramificado con el numero de atomos de carbono indicado en cada caso. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, 1 -metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 1 -etilpropilo, 1- metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 3,3- dimetilbutilo, 1 -etilbutilo y 2-etilbutilo.
cicloalquilo o carbociclo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo saturado, monodclico con el numero de atomos de carbono indicado en cada caso. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado representa en el contexto de la invencion un resto alquilo saturado o parcialmente insaturado con el numero de atomos de carbono indicado en cada caso. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Alcanodiilo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo divalente lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metileno, etano-1,2-dnlo, etano-
1.1- dnlo, propano-1,3-dnlo, propano-1,1-dnlo, propano-1,2-dnlo, propano-2,2-dnlo, butano-1,4-dnlo, butano-
1.2- dnlo, butano-1,3-dnlo y butano-2,3-dnlo. Se prefieren: metileno, etano-1,2-dnlo, propano-1,3-dnlo y butano-1,4-dnlo.
Alquenilo representa en el contexto de la invencion un resto alquenilo lineal o ramificado con 2 a 6 o 2 a 4 atomos de carbono y un doble enlace. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alquinilo representa en el contexto de la invencion un resto alquinilo lineal o ramificado con 2 a 4 atomos de carbono y un triple enlace. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n- prop-2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n-but-3-in-1-ilo.
Alcoxilo representa en el contexto de la invencion un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, 1-metilpropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, iso-pentoxilo, 1 -etilpropoxilo, 1-metilbutoxilo, 2-metilbutoxilo, 3-metilbutoxilo y n-hexoxilo. Se prefiere un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, 1- metilpropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo y terc-butoxilo.
Alquilcarbonilo representa en el contexto de la invencion un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono y un grupo carbonilo unido en la posicion 1. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, iso-propilcarbonilo, n-butilcarbonilo, iso- butilcarbonilo y terc-butilcarbonilo.
Alcoxicarbonilo representa en el contexto de la invencion un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono y un grupo carbonilo unido al oxfgeno. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Mono-alquilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con un sustituyente alquilo lineal o ramificado, que presenta de 1 a 6 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se
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mencionan: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino.
Di-alquilamino representa en el contexto de la invencion un grupo amino con dos sustituyentes alquilo lineales o ramificados, iguales o distintos, que presentan en cada caso 1 a 6 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n- propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N- metilamino.
Heterciclo de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado representa en el contexto de la invencion un heterociclo saturado o parcialmente insaturado con en total 5 a 7 atomos de anillo, que contiene un heteroatomo de anillo de la serie N, O, S, SO y/o SO2. A modo de ejemplo se mencionan: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropirrolilo, dihidropiridilo.
Heterociclilo o heterociclo representa en el contexto de la invencion un heterociclo saturado con en total 4 a 7 atomos de anillo, que contiene uno o dos heteroatomos de anillo de la serie N, O, S, SO y/o SO2. A modo de ejemplo se mencionan: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxidotiomorfolinilo. Se prefieren azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.
Heteroarilo de 5 o 6 miembros representa en el contexto de la invencion un heterociclo aromatico monodclico (compuestos heteroaromaticos) con en total 5 o 6 atomos de anillo, que contiene hasta tres heteroatomos de anillo iguales o distintos de la serie N, O y/o S y esta enlazado a traves de un atomo de carbono de anillo u opcionalmente a traves de un atomo de nitrogeno de anillo. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Se prefieren: pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo.
Heteroarilo de 8 o 9 miembros representa en el contexto de la invencion un heterociclo bidclico aromatico o parcialmente insaturado con en total 8 o 9 atomos de anillo, que contiene al menos dos atomos de nitrogeno y hasta dos heteroatomos de anillo iguales o distintos adicionales de la serie N, O y/o S. A modo de ejemplo se mencionan: dihidrotienopirazolilo, tienopirazolilo, pirazolopirazolilo, imidazotiazolilo,
tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrociclopentapirazolilo, tetrahidroindazolilo, dihidroindazolilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, tetrahidropirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo e imidazopiridazinilo.
Halogeno representa en el contexto de la invencion fluor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren fluor y cloro.
Un grupo oxo representa en el contexto de la invencion un atomo de oxfgeno que esta unido a traves de un doble enlace a un atomo de carbono.
Un grupo tiooxo representa en el contexto de la invencion un atomo de azufre que esta unido a traves de un doble enlace a un atomo de carbono.
En la formula del grupo, que puede representar Q o R3, el punto final de la lmea, en la que se encuentra el signo *, ** o ##, no representa un atomo de carbono o un grupo CH2, sino que es componente de la union al atomo senalado en cada caso, al que esta unido Q o R3.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invencion estan sustituidos, los restos, siempre que no se especifique otra cosa, pueden estar monosustituidos o polisustituidos. En el contexto de la presente invencion es valido que, para todos los restos que aparecen varias veces, su significado sea independientemente entre sf. Se prefiere una sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes.
En el sentido de la presente invencion el termino “tratamiento” o “trata” abarca una inhibicion, retraso, detencion, alivio, debilitacion, delimitacion, reduccion, supresion, retroceso o curacion de una enfermedad, de un padecimiento, de una afeccion, de una lesion o de un trastorno de la salud, del desarrollo, de la evolucion o del avance de estados de este tipo y/o de los smtomas de estados de este tipo. El termino “terapia” se entiende en este sentido como sinonimo del termino “tratamiento”.
Los terminos “prevencion”, “profilaxis” o “evitacion” se usan en el contexto de la presente invencion como sinonimos y designan evitar o reducir el riesgo de obtener, experimentar, padecer o tener una enfermedad, un padecimiento, una afeccion, una lesion o un trastorno de la salud, un desarrollo o un avance de estados de este tipo y/o los smtomas de estados de este tipo.
El tratamiento o la prevencion de una enfermedad, de un padecimiento, de una afeccion, de una lesion o de un trastorno de la salud pueden tener lugar en parte o por completo.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
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en las que
el anillo Qi
R1
R1A
n
A1, A2, A3 y A4
imagen3
representa el sitio de union a -CH2-R2, representa el sitio de union a den R3,
junto con los atomos, a los que esta unido, forma un carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado o un heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado,
representa fluor, cloro, metilo, hidroxilo u oxo, representa hidrogeno o metilo, representa un numero 0, 1 o 2,
representan independientemente entre si en cada caso N, CH o CR1,
con la condition de que como maximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 representan N,
R2
representa trifluorometilo, L2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3- pentafluoroprop-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o
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piridazinilo,
estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes fluor, y
pudiendo estar sustituidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo con 1 o 2 sustituyentes fluor,
R3 representa un grupo de formula
11 11 11 11 11 11 tin t1t1 tin
IIII it II lilt
imagen4
en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa CH o N M representa CR4 o N, en el que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en los que
R5 representa hidrogeno, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) o alquinilo (C2-C4),
pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9y -C(=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo,
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pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
R6 representa alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (Cl-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9, -(C=O)p-NR9R10, y -NR9-(C=O)-R10, y
pudiendo estar sustituidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, -(C=O)p-OR9 y - (C=O)p-NR9R10, en los que en cada caso p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
R7 representa hidrogeno, metilo o etilo,
R8 representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituidos alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9, -(C=O)p-NR9R10, -NR9- (C=O)-R10, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino y pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo,
y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, -(C=O)p-OR9 y -(C=O)p-
NR9R10,
en los que p
R9 y R10
significa el numero 0 o 1,
representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo,
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R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
o
R7 y R8 forman junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo de azetidinilo,
pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1 -hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo,
E1 representa O, So NR18,
en el que
R18 representa hidrogeno, trifluorometilo o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
E2 representa N,
E3 representa N o CR19, en el que
R19 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)rOR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17,
oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso- propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano,
difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-
pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y
etoxilo,
E4 y E6 representan independientemente entre sf en cada caso N o CR20,
en el que
R20 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)rOR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17,
oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
R14 y R15 representan independientemente entre s^ en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso- propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituido s oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano,
difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-
pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y
etoxilo,
E5 representa NR21,
en el que
R21 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
G1, G2, G3 y G4 representan independientemente entre sf en cada caso N o CR22,
en el que
R22 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)rOR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17,
oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso- propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2- pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
con la condicion de que como maximo dos de los grupos G1, G2, G3 y G4 representan nitrogeno, y
con la condicion de que al menos uno de los grupos G1, G2, G3 y G4 representa CH,
U representa C=O, C=S o SO2,
V representa O o NR24, en el que
R24 representa hidrogeno, trideuterometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o bencilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo,
pudiendo estar sustituidos azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo a su vez por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metilo y etilo,
pudiendo estar sustituidos azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes
5
10
15
20
25
30
35
seleccionados independientemente entre s^ del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
pudiendo estar sustituidos metilo y etilo a su vez por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
y
pudiendo estar sustituido bencilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes fluor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo,
W representa N o CR25, en el que
R25 representa hidrogeno u oxo,
R23 representa hidrogeno, trideuterometilo, alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R25 representa hidrogeno u oxo,
R27 representa hidrogeno, alcoxicarbonilo (C1-C5) o aminosulfonilo,
pudiendo estar sustituidos alcoxicarbonilo (C1-C3) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R28 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxilo y etoxilo,
R29 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo y fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxilo y etoxilo,
R30 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R31 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
imagen5
en las que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
*
**
R1A
R1B
R1C
A1
R2
R3
R7
R8
representa el sitio de union a -CH2-R2, representa el sitio de union a den R3, representa hidrogeno o metilo, representa hidrogeno o fluor, representa hidrogeno o cloro, representa N o CH,
representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-Tetrefluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo o piridilo,
estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes fluor, y
pudiendo estar sustituido piridilo con 1 sustituyentes fluor, representa un grupo de formula
imagen6
en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa N M representa CR4, en la que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en los que
R5 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -(C=O)p- OR9y -C(=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
R6 representa alquilo (C1-C6) o pirazolilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, -(C=O)p-OR9y -(C=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno o metilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y pudiendo estar sustituido pirazolilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, representa hidrogeno, metilo o etilo,
representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9, - (C=O)p-NR9R10, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y
pudiendo estar sustituidos tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
metoxilo y etoxilo, y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre s^ del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etiloy trifluorometoxilo,
E1 representa NR18,
en el que
R18 representa hidrogeno,
E2 representa N,
E3 representa N o CR19,
en el que
R19 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o un grupo de formula -M-R13, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-diflo o propano-1,3-diflo,
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)r-NR14R15, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o fenilo,
pudiendo estar sustituidos metilo y etilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxilo y metoxilo, y
pudiendo estar sustituidos fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo,
U representa C=O,
V representa NR24,
en el que
R24 representa trideuterometilo, alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo o piperidin-4-ilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, oxetanilo y morfolin-4-ilo, y
pudiendo estar sustituidos azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo y piperidin-4-ilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
R23 representa hidrogeno,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
en las que
R1C
A2
imagen7
representa el sitio de union a -CH2-R2, representa el sitio de union a den R3, representa hidrogeno o fluor, representa N o CH,
5
10
15
20
25
representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo,
pudiendo estar sustituidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo con 1 o 2 sustituyentes fluor,
representa un grupo de formula
11 11 11 11 11 11 tin t1t1 tin
IIII it II lilt
imagen8
en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa CH o N M representa CR4 o N, en el que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en los que
R5 representa hidrogeno, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) o alquinilo (C2-C4),
pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C4) y alquinilo (C2-C4) por su parte con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo,
trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-
OR9y -C(=O)p-NR9R10,
en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
R6 representa alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR-, -(C=O)p-NR9R10, y - NR9-(C=O)-R10, y
pudiendo estar sustituidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, -(C=O)p-OR9 y - (C=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, representa hidrogeno, metilo o etilo,
representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo, estando sustituidos alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9, -(C=O)p-NR9R10, -NR9-(C=O)-R10, oxetanilo, azetidinilo,
tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo, y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, -(C=O)p-OR9 y - (C=O)p-NR9R10, en los que
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o
R7 y R8 forman junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo,
pudiendo estar sustituidos el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1 -hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo,
representa O, So NR18, en el que
R18 representa hidrogeno, trifluorometilo o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
representa N,
representa N o CR19, en el que
R19 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)rOR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17,
oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano,
difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-
pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y
etoxilo,
representan independientemente entre sf en cada caso N o CR20, en el que
R20 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17,
5
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15
20
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30
35
40
45
50
55
60
oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso- propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano,
difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-
pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y
etoxilo,
E5 representa NR21,
en el que
R21 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
G1, G2, G3 y G4 representan independientemente entre sf en cada caso N o CR22,
en el que
R22 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17,
oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso- propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo,
triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano,
difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-
pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y
etoxilo,
con la condicion de que como maximo dos de los grupos G1, G2, G3 y G4 representan nitrogeno, y
con la condicion de que al menos uno de los grupos G1, G2, G3 y G4 representa CH,
U representa C=O, C=S o SO2,
V representa O o NR24, en el que
R24 representa hidrogeno, trideuterometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7),
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o bencilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo,
5
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metilsulfonilo, etilsulfonilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo,
pudiendo estar sustituidos azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo a su vez por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metilo y etilo,
pudiendo estar sustituidos azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
pudiendo estar sustituidos metilo y etilo a su vez por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
y
pudiendo estar sustituido bencilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes fluor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo,
W representa N o CR25, en el que
R25 representa hidrogeno u oxo,
R23 representa hidrogeno, trideuterometilo, alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R25 representa hidrogeno u oxo,
R27 representa hidrogeno, alcoxicarbonilo (C1-C3) o aminosulfonilo,
pudiendo estar sustituidos alcoxicarbonilo (C1-C3) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R28 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxilo y etoxilo,
R29 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo y fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxilo y etoxilo,
R30 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R31 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
imagen9
en las que
* representa el sitio de union a -CH2-R2,
** representa el sitio de union a den R3,
5
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25
representa hidrogeno o fluor, representa N o CH,
representa trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes fluor, y
pudiendo estar sustituidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo con 1 o 2 sustituyentes fluor,
representa un grupo de formula
imagen10
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa CH o N M representa CR4 o N, en el que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en los que
R5 representa trifluorometilo o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9 y -C(=O)p-NR9R10, en los que
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65
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
R6 representa alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), -(C=O)-OR9, -(C=O)-NR9R10, y -NR9-(C=O)-R10, en los que
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y
pudiendo estar sustituidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2- pentafluoroetilo, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, -(C=O)p-OR9 y - (C=O)p-NR9R10, en los que en cada caso p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
R7 representa hidrogeno, metilo o etilo,
R8 representa alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituidos alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), -(C=O)-OR9, - (C=O)-NR9R10, -NR9-(C=O)-R10, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo, en los que
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo, y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo,
5
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40
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60
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre s^ del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, oxo, -(C=O)p-OR9 y -(C=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, o R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, o
forman junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo,
pudiendo estar sustituidos el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, dihidropiperdinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, etilo, 1 -hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo,
representa O, So NR18, en el que
R18 representa hidrogeno, trifluorometilo o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
E2 representa N,
E3 representa N o CR19, en el que
R19 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
representan independientemente entre sf en cada caso N o CR20, en el que
R20 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
5
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M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
E5 representa NR21,
en el que
R21 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
G1, G2, G3 y G4 representan independientemente entre sf en cada caso N o CR22,
en el que
R22 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, ciano, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-dnlo o propano-1,3-dnlo,
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)r-NR14R15, -C(=S)-NR14R15, -NR14-(C=O)-OR17, oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo o piridilo, pudiendo estar sustituidos metilo, etilo e iso-propilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo, etoxilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y amino,
R17 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y
pudiendo estar sustituidos oxadiazolonilo, oxadiazoltionilo, fenilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo y pirazinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
con la condicion de que como maximo dos de los grupos G1, G2, G3 y G4 representan nitrogeno, y con la condicion de que al menos uno de los grupos G1, G2, G3 y G4 representa CH,
U representa C=O, C=S o SO2,
V representa O o NR24, en el que
R24 representa hidrogeno, trideuterometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o bencilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo,
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pudiendo estar sustituidos azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo a su vez por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, metilo y etilo,
pudiendo estar sustituidos azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
pudiendo estar sustituidos metilo y etilo a su vez por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
y
pudiendo estar sustituido bencilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes fluor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo,
W representa N o CR25, en el que
R25 representa hidrogeno u oxo,
R23 representa hidrogeno, trideuterometilo, alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R25 representa hidrogeno u oxo,
R27 representa hidrogeno, alcoxicarbonilo (C1-C3) o aminosulfonilo,
pudiendo estar sustituidos alcoxicarbonilo (C1-C3) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R28 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), metoxilo y etoxilo,
R29 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo y fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxilo y etoxilo,
R30 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
R31 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, metoxilo y etoxilo,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales, con excepcion de los compuestos:
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-8-metil-9H-purina,
2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-8-metil-9H-purin-6-amina,
N-butil-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-8-metil-9H-purin-6-amina.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
imagen11
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15
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en las que
* representa el sitio de union a -CH2-R2,
** representa el sitio de union a den R3,
R1C representa hidrogeno, fluor o metilo,
A2 representa CH,
R2 representa piridilo o pirimidinilo, pudiendo estar sustituidos piridilo y pirimidinilo con 1 sustituyentes fluor,
R3 representa un grupo de formula
imagen12
en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa N M representa CR4, en el que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en los que
R5 representa hidrogeno, trifluorometilo o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -(C=O)p- OR9 y -C(=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre s^ en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
R6 representa alquilo (C1-C6) o pirazolilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, -(C=O)p-OR9 y -(C=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno o metilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, y pudiendo estar sustituido pirazolilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo,
R7 representa hidrogeno, metilo o etilo,
R8 representa hidrogeno, alquilo (C1-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituidos alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9, - (C=O)p-NR9R10, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo, en los que
p significa el numero 0 o 1,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y
pudiendo estar sustituidos tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo,
5
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20
25
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45
metoxilo y etoxilo, y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre s^ del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo y trifluorometoxilo,
E1 representa NR18,
en el que
R18 representa hidrogeno,
E2 representa N,
E3 representa N o CR19,
en el que
R19 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o un grupo de formula -M-R13, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-diflo o propano-1,3-diflo,
R13 representa -(C=O)r-OR14, -(C=O)r-NR14R15, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o fenilo,
pudiendo estar sustituidos metilo y etilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxilo y metoxilo, y
pudiendo estar sustituidos fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo,
U representa C=O,
V representa NR24,
en el que
R24 representa trideuterometilo, alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo o piperidin-4-ilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, oxetanilo y morfolin-4-ilo, y
pudiendo estar sustituidos azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo y piperidin-4-ilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
R23 representa hidrogeno,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
imagen13
en las que
* representa el sitio de union a -CH2-R2,
** representa el sitio de union a den R3,
R1C representa hidrogeno o fluor,
5
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45
A2 representa CH,
R2 representa 3-fluoropirid-2-ilo,
R3 representa un grupo de formula
imagen14
en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa N M representa CR4, en el que
R4 representa -R5 o -NR7R8, en los que
R5 representa hidrogeno,
R7 representa hidrogeno,
R8 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -(C=O)p-OR9 y -(C=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
E1 representa NR18, en el que
R18 representa hidrogeno,
E2 representa N,
E3 representa CR19,
en el que
R19 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf
del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
y en el que
M representa un enlace,
R13 representa -(C=O)r-OR14 o -(C=O)r-NR14R15, en los que
r significa el numero 0,
R14 y R15 representan independientemente entre sf en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
U representa C=O,
V representa NR24,
en el que
R24 representa alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sf del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo e hidroxilo,
R23 representa hidrogeno,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
imagen15
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
en las que
* representa el sitio de union a -CH2-R2,
** representa el sitio de union a den R3,
R1C representa hidrogeno o fluor,
A2 representa CH,
R2 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes fluor, y
pudiendo estar sustituidos piridilo y pirimidinilo con 1 sustituyentes fluor,
imagen16
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa N M representa CR4, en el que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en los que
R5 representa trifluorometilo o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9 y -C(=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, pudiendo estar sustituido el anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
R6 representa alquilo (C1-C6) o pirazolilo,
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), - (C=O)-OR9 y -(C=O)-NR9R10, en los que
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y
pudiendo estar sustituidos pirazolilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo,
R7 representa hidrogeno, metilo o etilo,
R8 representa alquilo (C1-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo,
pudiendo estar sustituidos tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo,
5
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pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo,, trifluorometoxilo y oxo,
E1 representa NR18, en el que
R18 representa hidrogeno,
E2 representa N,
E3 representa N o CR19,
en el que
R19 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o un grupo de formula -M-R13, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-diflo o propano-1,3-diflo,
R13 representa -(C=O)rOR14, -(C=O)r-NR14R15, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o fenilo, pudiendo estar sustituidos metilo y etilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxilo y metoxilo, y
pudiendo estar sustituidos fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo,
U representa C=O,
V representa NR24,
en el que
R24 representa trideuterometilo, alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo o piperidin-4-ilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, oxetanilo y morfolin-4-ilo, y
pudiendo estar sustituidos azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo y piperidin-4-ilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
R23 representa hidrogeno,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que R3 representa un grupo de formula
imagen17
en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q, L representa N M representa CR4, en el que
R4 representa -R5 o -NR7R8, en los que
R5 representa hidrogeno,
5
10
15
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30
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45
R7 representa hidrogeno,
R8 representa hidrogeno o alquilo (C1-C6),
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, -(C=O)p-OR9 y -(C=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
E1 representa NR18, en el que
R18 representa hidrogeno,
E2 representa N,
E3 representa CR19, en el que
R19 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si
del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
y en el que
M representa un enlace,
R13 representa -(C=O)r-OR14 o -(C=O)r-NR14R15, en los que
r significa el numero 0,
R14 y R15 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
U representa C=O,
V representa NR24, en el que
R24 representa alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo e hidroxilo,
R23 representa hidrogeno,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgation son compuestos de formula (I), en la que el anillo Q representa un grupo de formula
imagen18
en la que
* representa el sitio de union a -CH2-R2,
** representa el sitio de union a den R3,
R1C representa hidrogeno o fluor,
A2 representa CH,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que
R2 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, fenilo, piridilo
o pirimidinilo,
estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes fluor, y
pudiendo estar sustituidos piridilo y pirimidinilo con 1 sustituyentes fluor,
R3 representa un grupo de formula
5
10
15
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35
40
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50
55
imagen19
en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa N M representa CR4, en el que
R4 representa -R5, -OR6 o -NR7R8, en los que
R5 representa trifluorometilo o alquilo (C1-C4),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, difluorometoxilo,
trifluorometoxilo, -(C=O)p-OR9 y -C(=O)p-NR9R10, en los que
p significa el numero 0,
R9 y R10 representan independientemente entre s^ en cada caso metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, o
R9 y R10 forman junto con el/los atomo(s), al/a los que estan unidos en cada caso, un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo,
pudiendo estar sustituido el anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxilo, oxo, metoxilo, etoxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino,
R6 representa alquilo (C1-C6) o pirazolilo,
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), - (C=O)-OR9 y -(C=O)-NR9R10, en los que
R9 y R10 representan independientemente entre si en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo o ciclobutilo, y
pudiendo estar sustituidos pirazolilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, metilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo,
R7 representa hidrogeno, metilo o etilo,
R8 representa alquilo (C1-C6), oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo o pirimidinilo,
estando sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometoxilo, alcoxilo (C1-C4), tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo,
pudiendo estar sustituidos tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y piridilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, oxo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, metoxilo y etoxilo,
y
pudiendo estar sustituidos oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, fenilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo,, trifluorometoxilo y oxo,
E1 representa NR18, en el que
R18 representa hidrogeno,
E2 representa N,
E3 representa N o CR19, en el que
R19 representa hidrogeno, fluor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o un grupo de formula -M-R13, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si
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del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo, y en el que
M representa un enlace, metileno, etano-1,2-diflo o propano-1,3-diflo,
R13 representa -(C=O),-OR14, -(C=O)r-NR14R15, fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o pirimidinilo, en los que
r significa el numero 0 o 1,
R14 y R15 representan independientemente entre s^ en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo o fenilo,
pudiendo estar sustituidos metilo y etilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxilo y metoxilo, y
pudiendo estar sustituidos fenilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y pirimidinilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo,
U representa C=O,
V representa NR24, en el que
R24 representa trideuterometilo, alquilo (C1-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo o piperidin-4-ilo,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, oxetanilo y morfolin-4-ilo, y
pudiendo estar sustituidos azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo y piperidin-4-ilo por su parte con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ciclopropilo y ciclobutilo,
R23 representa hidrogeno,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la divulgacion son compuestos de formula (I), en la que
R2 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-ilo, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-ilo, 2-fluorofenilo
o 3-fluoropirid-2-ilo,
R3 representa un grupo de formula
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en las que
## representa el sitio de enlace al anillo Q,
L representa N M representa CR4, en el que
R4 representa -NR7R8, en el que
R7 representa hidrogeno o metilo,
R8 representa alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, trifluorometoxilo y alcoxilo (C1-C4),
E1 representa NR18, en el que
R18 representa hidrogeno,
E2 representa N,
E3 representa CR19, en el que
R19 representa hidrogeno, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o un grupo de formula -M-R13,
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si
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del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo y ciclobutilo, y en el que
M representa un enlace,
R13 representa -(C=O)r-OR14 -(C=O)r-NR14R15, en los que
r significa el numero 0,
R14 y R15 representan independientemente entre s^ en cada caso hidrogeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo,
pudiendo estar sustituidos metilo y etilo ademas con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxilo, trifluorometoxilo y metoxilo,
U representa C=O,
V representa NR24, en el que
R24 representa alquilo (C1-C6),
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) por su parte con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre si del grupo fluor, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo e hidroxilo,
R23 representa hidrogeno,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos indicadas en detalle en las combinaciones respectivas o combinaciones de restos preferidas se sustituyen independientemente de las combinaciones indicadas respectivas aleatoriamente tambien por definiciones de restos de otras combinaciones.
Se prefieren especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos mencionados anteriormente.
Otro objeto de la divulgacion es un procedimiento para la preparation de los compuestos de acuerdo con la invention de formula (I) caracterizado por que
[A] se hace reaccionar un compuesto de formula (II)
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en la que R2 tiene el significado indicado y el anillo QA representa un grupo de formula
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en las que
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el anillo Qi
R1
n
A1, A2, A3 y A4
representa el sitio de union a -CH2-R2, representa el sitio de union a den R3,
junto con los atomos, a los que esta unido, forma un carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado o un heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado,
representa fluor, cloro, metilo, hidroxilo u oxo, representa un numero 0, 1 o 2,
representan independientemente entre si en cada caso N, CH o CR1,
con la condicion de que como maximo dos de los grupos A1, A2, A3 y A4 representan N,
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (IN-1) o (NI-2)
imagen24
en las que G1, G2, G3, G4, E1, E2 y E3 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de formula (I-A-1) o (I-A-2)
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en las que n, R1, R2, G1, G2, G3, G4, E1, E2, E3 y QA tienen en cada caso los significados indicados
anteriormente, o
[B] un compuesto de formula (I-B-1) o (I-B-2)
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en las que n, P1, P2, R1, R2 y Q tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, en un disolvente inerte con un nitrito adecuado para dar un compuesto de formula (I-I-3) o (I-I-4)
imagen27
en las que n, P1, P2, R1, R2 y Q tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, o
[C] se convierte un compuesto de formula (I-B-1) o (I-B-2) en un disolvente inerte en un compuesto de formula (IV-1) o (IV-2)
imagen28
en las que n, P1, P2, R1, R2 y Q tienen en cada caso los significados indicados anteriormente y X2 representa bromo, yodo o cloro,
y este se hace reaccionar a continuation en un disolvente inerte opcionalmente en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (V)
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en la que
R4A representa -OR6 o -NR7R8,
en los que R6, R7 y R8 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de formula (IC-1) o (I-C-2)
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en las que n, P1, P2, R1, R2, R4A y Q tienen en cada caso los significado sindicados previamente, o
[D] se hace reaccionar un compuesto de formula (VI)
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en la que n, Q, R1 y R2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente y T1 representa alquilo (C1-C4),
en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de formula (VII)
R24—X1
(VII),
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en la que
R24A representa trideuterometilo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), azetidinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo o bencilo,
pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C6), azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y bencilo en la connotacion indicada anteriormente,
y
X1 representa un grupo saliente adecuado, tal como por ejemplo halogeno, en particular cloro o bromo,
mesilato o tosilato
para dar un compuesto de formula (VIII)
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en la que n, Q, R1, R2 y R24A tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,
y este se cicla a continuation en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada para dar un compuesto de formula (I-D)
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en la que n, Q, R1, R2 y R24A tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,
y se escinden grupos protectores opcionalmente presentes de acuerdo con los metodos conocidos por el experto, y opcionalmente se convierten los compuestos resultantes de formula (I) opcionalmente con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (IN-1) ^ (I-A-1) o (II) + (NI-2) ^ (I-A-2) son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como acetona, metiletilcetona, ester etNico de acido acetico, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N- metilpirrolidona (NMP), sulfolano o piridina. Asi mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usa DMF.
Como bases para la etapa de procedimiento (II) + (III-1) ^ (I-A-1) o (II) + (III-2) ^ (I-A-2) son adecuadas las bases inorganicas u organicas habituales. A estas pertenecen preferentemente alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de sodio o de potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio o amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio o de potasio o diisopropilamida de litio. Preferentemente se usa terc-butilato de potasio.
La etapa de procedimiento (II) + (111-1) ^ (I-A-1) o (II) + (III-2) ^ (I-A-2) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +100°C a +200°C, preferentemente a de +140°C a +180°C, preferentemente en un microondas. La reaction puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar).
Nitritos adecuados para las reacciones (I-B-1) o (I-B-2) ^ (I-B-3) o (I-B-4) son por ejemplo nitrito de sodio, nitrito de isopentilo o nitrito de terc-butilo.
Disolventes inertes para las reacciones ((I-B-1) o (I-B-2) ^ (I-B-3) o (I-B-4) son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asi mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere tetrahidrofurano o DMF.
Las reacciones (I-B-1) o (I-B-2) ^ (I-B-3) o (I-B-4) se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0°C a +120°C, preferentemente a de +40°C a +80°C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a
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presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
La etapa de procedimiento (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) tiene lugar con o sin disolvente. Como disolvente son adecuados todos los disolventes organicos que son inertes en las condiciones de reaction. Un disolvente preferido es dimetoxietano.
La reaccion (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20°C a +100°C, preferentemente en el intervalo de +50°C a +100°C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
La etapa de procedimiento (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) tiene lugar en general con una relation molar de 10 a 30 moles de nitrito de isopentilo y de 10 a 30 moles del equivalente de yodo con respecto a 1 mol del Compuesto de formula (I-B-1) o (I-B-2).
Como fuente de halogeno en la reaccion (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) son adecuados por ejemplo diyodometano, una mezcla de yoduro de cesio, yodo y yoduro de cobre (I) o bromuro de cobre (II) asi como cloruro de fosforilo.
Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (I-B-1) ^ (I-B-3) o (I-B-2) ^ (I-B-4) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1,2-etanodiol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asi mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMF.
La reduction (I-B-1) ^ (I-B-3) o (I-B-2) ^ (I-B-4) tiene lugar con hidrogeno junto con catalizadores de metal de transition tales como por ejemplo paladio (al 10% sobre carbon activo), mquel Raney o hidroxido de paladio.
La reaccion (I-B-1) ^ (I-B-3) o (I-B-2) ^ (I-B-4) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20°C a +50°C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IV-1) o (IV-2) + (V) ^ (I-C-1) o (I-C-2) son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. Asi mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere NMP.
En el caso de R4A = -OR6 tiene lugar la reaccion (IV-1) o (IV-2) + (V) ^ (I-C-1) o (I-C-2) preferentemente sin disolvente.
En el caso de R4A = -OR6 tiene lugar la reaccion (IV-1) o (IV-2) + (V) ^ (I-C-1) o (I-C-2) en presencia de un catalizador de cobre adecuado tal como por ejemplo yoduro de cobre (I), con la adicion de 3,4,7,8-tetrametil-1,10- fenantrolina, asi como de una base adecuada tal como por ejemplo carbonatos alcalinoterreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, preferentemente carbonato de cesio.
Como alternativa, en el caso de R4A = -OR6, la preparation de los compuestos de formula (I-C-1) o (I-C-2) puede tener lugar tambien en condiciones de Mitsunobu [vease: a) Hughes, D. L. “The Mitsunobu Reaction,” Organic Reactions; John Wiley & Sons, Ltd, 1992, vol. 42, p. 335. b) Hughes, D. L. Org. Prep. Proceed. Int. 1996, 28, 127.] partiendo de un compuesto de formula (IX-1) o (IX-2)
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en las que n, L, Q, P1, P2, R1 y R2tienen en cada caso los significados indicados anteriormente.
En este sentido la reaccion de Mitsunobu tiene lugar con el uso de trifenilfosfina, o tri-n-butilfosfina, 1,2- bis(difenilfosfino)etano (DPPE), difenil(2-piridil)fosfina (Ph2P-Py), (p-dimetilaminofenil)difenilfosfina (DAP-DP), tris(4- dimetilaminofenil)-fosfina (tris-DAP) y de un azodicarboxilato de dialquilo, tal como por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), azodicarboxilato de di-terc-butilo, N,N,N'N'- tetrametilazodicarboxamida (TMAD), 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP) o 4,7-dimetil-3,5,7-hexahidro-1,2,4,7- tetrazocin-3,8-diona (DHTD). Preferentemente se usan trifenilposfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), o una azodicarbonamida adecuada, tal como por ejemplo N,N,N',N'-tetrametildiazen-1,2-dicarboxamida.
Disolventes inertes para la reaccion de Mitsunobu (IV-1) o (IV-2) + (V) ^ (I-C-1) o (I-C-2) son por ejemplo eteres tales como tetrahidrofurano, dietil eter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano u otros disolventes tales como acetonitrilo, DMF o NMP. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usa THF.
La reaccion de Mitsunobu (IV-1) o (IV-2) + (V) ^ (I-C-1) o (I-C-2) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de -78°C a +180°C, preferentemente a 0°C a +50°C, opcionalmente en un microondas. Las reacciones pueden llevarse a cabo a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar).
En el caso de R4A = -NR7R8, cuando R7 y R8 junto con el atomo de nitrogeno, al que estan unidos, forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que puede estar sustituido en la connotacion indicada anteriormente, la reaccion (IV- 1) o (IV-2) + (V) ^ (I-C-1) o (I-C-2) tiene lugar en presencia de un catalizador de cobre adecuado tal como por ejemplo oxido de cobre (I), con la adicion de 2-hidroxibenzaldehidoxima, asf como de una base adecuada tal como por ejemplo carbonatos alcalinoterreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, preferentemente carbonato de cesio.
La reaccion (IV-1) o (IV-2) + (V) ^ (I-C-1) o (I-C-2) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de +20°C a +200°C, preferentemente a de +150°C a +200°C, preferentemente en un microondas. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar).
Como disolventes inertes para la ciclacion (VIII) ^ (I-D) son adecuados eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilacetamida, W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, o sulfolano. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere tetrahidrofurano.
Bases adecuadas para la ciclacion (VIII) ^ (I-D) son las bases inorganicas u organicas habituales. A estas pertenecen preferentemente hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinoterreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de sodio o de potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio o diisopropilamida de litio, o aminas organicas tales como trietilamina, W-metilmorfolina, W-metilpiperidina, W,W-diisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4,3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano (DABCO®). Preferentemente se usa bis(trimetilsilil)amida de sodio.
La reaccion (VIII) ^ (I-D) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de -10°C a +80°C, preferentemente a de +10°C a +30°C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
Disolventes inertes para la reaccion (VI) + (VII) ^ (VIII) son eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petroleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W- dimetilpropilenurea (DMPU), dimetilacetamida, W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, o sulfolano. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere tetrahidrofurano.
Bases adecuadas para la reaccion (VI) + (VII) ^ (VIII) son las bases inorganicas u organicas habituales. A estas pertenecen preferentemente hidroxidos alcalinos tales como por ejemplo hidroxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos o alcalinoterreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de sodio o de potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio o diisopropilamida de litio, o aminas organicas tales como trietilamina, W-metilmorfolina, W-metilpiperidina, W,W-diisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4,3.0]non-5-eno (DBN), 1,8- diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4-diazabiciclo[2,2.2]octano (DABCO®). Preferentemente se usa hidruro de sodio.
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La reaccion (VI) + (VII) ^ (VIII) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperatura de -10°C a +80°C, preferentemente a de +10°C a +30°C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
Nitritos adecuados para las reacciones (I-B-1) o (I-B-2) ^ (I-B-3) o (I-B-4) son por ejemplo nitrito de sodio, nitrito de isopentilo o nitrito de terc-butilo.
Disolventes inertes para las reacciones ((I-B-1) o (I-B-2) ^ (I-B-3) o (I-B-4) son por ejemplo eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere tetrahidrofurano o DMF.
Las reacciones (I-B-1) o (I-B-2) ^ (I-B-3) o (I-B-4) se llevan a cabo en general en un intervalo de temperatura de 0°C a +120°C, preferentemente a de +40°C a +80°C. La reaccion puede tener lugar a presion normal, elevada o a presion reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
La etapa de procedimiento (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) tiene lugar con o sin disolvente. Como disolvente son adecuados todos los disolventes organicos, que son inertes en las condiciones de reaccion. Un disolvente preferido es dimetoxietano.
La reaccion (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20°C a + 100°C, preferentemente en el intervalo de +50°C a +100°C, opcionalmente en un microondas. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
La etapa de procedimiento (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) tiene lugar en general con una relacion molar de 10 a 30 moles de nitrito de isopentilo y de 10 a 30 moles del equivalente de yodo con respecto a 1 mol del compuesto de formula (I-B-1) o (I-B-2).
Como fuente de yodo en la reaccion (I-B-1) ^ (IV-1) o (I-B-2) ^ (IV-2) son adecuados por ejemplo diyodometano o una mezcla de yoduro de cesio, yodo y yoduro de cobre (I).
Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (I-B-1) ^ (I-B-3) o (I-B-2) ^ (I-B-4) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1,2-etanodiol, eteres tales como dietil eter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil eter o dietilenglicoldimetil eter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfoxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o tambien agua. Asf mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere DMF.
La reduccion (I-B-1) ^ (I-B-3) o (I-B-2) ^ (I-B-4) tiene lugar con hidrogeno junto con catalizadores de metal de transicion tales como por ejemplo paladio (al 10% sobre carbon activo), mquel Raney o hidroxido de paladio.
La reaccion (I-B-1) ^ (I-B-3) o (I-B-2) ^ (I-B-4) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de +20°C a +50°C. La reaccion puede llevarse a cabo a presion normal o elevada (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presion normal.
Los procedimientos de produccion descritos anteriormente se explican a modo de ejemplo por medio de los siguientes esquemas de smtesis 1 y 2):
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[terc-butilato de potasio, DMF, microondas, 160°C].
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[a): clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropiM-amina, N,N-diisopropiletilamina, NMP, microondas, 150°C].
5 Los compuestos de formulas (III-1), (III-2), (V) y (VII) se encuentran comercialmente disponibles, se conocen por la bibliograffa o pueden prepararse en ana^a a los procedimientos conocidos de la bibliograffa.
Los compuestos de formulas (II), (I-B-1), (I-B-2), (IV-1), (IV-2) y (VI) se conocen de la bibliograffa, pueden prepararse en analogia a los procedimientos conocidos de la bibliograffa o prepararse tal como se describe en la presente parte experimental.
10 Los compuestos de acuerdo con la invencion son potentes estimuladores de la guanilatociclasa soluble, tienen valiosas propiedades farmacologicas, y presentan un perfil terapeutico mejorado, tal como por ejemplo en cuando a
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sus propiedades in vivo y/o su comportamiento farmacocinetico y/o perfil metabolico. Son por lo tanto adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion provocan una relajacion de los vasos y una inhibicion de la agregacion de trombocitos y llevan a una disminucion de la tension arterial asf como a un aumento del flujo sangumeo coronario. Estos efectos se median por una estimulacion directa de la guanilatociclasa soluble y un aumento de la cGMP intracelular. Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion refuerzan la accion de sustancias que aumentan el nivel de cGMP, tal como por ejemplo EDRF (endothelium-derived relaxing factor (factor relajante derivado del endotelio)), donadores de NO, protoforfirina IX, acido araquidonico o derivados de fenilhidrazina.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembolicas y fibroticas.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse por tanto en farmacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares tal como por ejemplo hipertension arterial, insuficiencia cardiaca aguda y cronica, cardioparia coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, arritmias, arritmias de las auriculas y ventriculos asf como trastornos de transmision tal como por ejemplo bloqueos auriculoventriculares de grado I-III (AB-Block I-III), taquiarritmias supraventriculares, fibrilaciones auriculares, aleteos auriculares, arritmias ventriculares, aleteos ventriculares, taquiarritmias ventriculares, taquicardia de Torsade de pointes, extrasfstoles de la auricula y del ventriculo, extrasfstoles juncionales AV, smdrome de Sick- Sinus, smcopes, taquicardia reentrante nodal AV, smdrome de Wolff Parkinson-White, de smdrome coronario agudo (ACS), cardioparias autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomioparias), choque tal como choque cardiogenico, choque septico y choque anafilactico, aneurismas, cardiomioparia de Boxer (premature ventricular contraction (PVC)), para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tromboembolicas e isquemias tal como isquemia miocardica, infarto de miocardio, apoplegfa, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquemicos, preeclamsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias perifericas, formacion de edema tal como por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, trastornos de la circulacion periferica, danos por reperfusion, trombosis arteriales y venosas, microalbuminuria, debilitacion del musculo cardiaco, disfuncion endotelial, para impedir reestenosis tal como despues de terapias de trombolisis, angioplastias percutaneas-transluminales (PTA), angioplastias transluminales-coronarias (PTCA), trasplantes de corazon y operaciones de bypass, asf como lesiones micro- y macrovasculares (vasculitis), niveles elevados de fibrinogeno y de LDL de baja densidad asf como concentraciones elevadas de inhibidor de activador del plasminogeno 1 (PAI-1), asf como para el tratamiento y/o la profilaxis de disfuncion erectil y disfuncion sexual femenina.
En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia cardiaca abarca tambien formas de enfermedad mas espedficas o relacionadas tal como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomioparia isquemica, cardiomioparia dilatada, cardiomioparia hipertrofica, cardiomioparia idiopatica, enfermedad cardiaca congenita, enfermedad de valvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca con enfermedad de valvulas cardiacas, estenosis de la valvula mitral, insuficiencia de la valvula mitral, estenosis de la valvula aortica, insuficiencia de la valvula aortica, estenosis tricuspidea, insuficiencia tricuspidea, estenosis de la valvula pulmonar, insuficiencia de la valvula pulmonar, enfermedad de valvulas cardiacas combinadas, inflamacion del musculo cardiaco (miocarditis), miocarditis cronica, miocarditis aguda, miocarditis vmca, insuficiencia cardiaca diabetica, cardiomioparia alcoholica, enfermedades de depositos cardiacos, insuficiencia cardiaca diastolica asf como insuficiencia cardiaca sistolica.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de arteriosclerosis, trastornos del metabolismo de los lfpidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetelipoproteinemias, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, obesidad (adiposis), gordura (obesidad) y de hiperlipidemias combinadas asf como del smdrome metabolico.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de fenomenos de Raynaud primarios y secundarios, de trastornos de microcirculacion, claudicacion, neuroparias perifericas y autonomas, microangioparias diabeticas, retinoparia diabetica, ulceras diabeticas en las extremidades, gangrena, smdrome de CREST, eritematosis, onicomicosis, enfermedades reumaticas asf como para promover la cicatrizacion.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento de enfermedades urologicas tal como por ejemplo smdrome de prostata benigno (BPS), hiperplasia de prostata benigna (BPH), agrandamiento de prostata benigno (BPE), disfuncion miccional (BOO), smdrome de las vfas urinarias inferiores (LUTS, inclusive Felines Urologisches Syndrom (FUS)), enfermedades del sistema genitourinario, inclusive, vejiga hiperactiva neurogenica (OAB) y (IC), incontinencia (UI) tal como por ejemplo incontinencia mixta, de urgencia, por estres o por rebosamiento (MUl, UUI, SUI, OUI), dolores pelvicos, enfermedades benignas y malignas de los organos del sistema genitourinarios masculino y femenino.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de
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enfermedades renales, en particular de insuficiencia renal aguda y cronica, as^ como de fallo renal agudo y cronico. En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia renal abarca tanto formas de aparicion agudas como cronicas de la insuficiencia renal, tal como tambien enfermedades renales de base o relacionadas tal como hipoperfusion renal, hipotoma intradialrtica, uroparta obstructiva, glomerulopartas, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropaticas tal como enfermedad renal primaria y congenita, inflamacion renal, enfermedades renales inmunologicas tal como rechazo de trasplante renal, enfermedades renales inducidas por inmunocomplejo, nefropartas inducidas por sustancias toxicas, nefropartas inducidas por medios de contraste, nefropartas diabeticas y no diabeticas, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y smdrome nefrotico, que pueden caracterizarse, segun el diagnostico, por ejemplo por separacion de creatinina y/o agua reducida de manera anomala, concentraciones sangumeas elevadas de manera anomala de urea, nitrogeno, potasio y/o creatinina, actividad alterada de enzimas renales tal como por ejemplo glutamilsintetasa, osmolaridad de la orina alterada o cantidad de orina alterada, microalbuminuria elevada, macroalbuminuria, lesiones en glomerulos y arteriolas, dilatacion tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de dialisis. La presente invencion abarca tambien el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de secuelas de una insuficiencia renal, tal como por ejemplo edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, trastornos de electrolitos (por ejemplo hiperpotasemia, hiponatremia) y trastornos en el metabolismo oseo y de los hidratos de carbono.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades asmaticas, hipertoma arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertoma pulmonar (PH), que comprenden cardioparta izquierda, VIH, anemia de celulas falciformes, tromboembolias (CTEPH), sarcoidosis, COPD o hipertoma pulmonar asociada a la fibrosis pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD), el smdrome de las vfas respiratorias agudo (ARDS), el dano pulmonar agudo (ALI), la dificiencia de alfa-1- antitripsina (AATD), la fibrosis pulmonar, el enfisema pulmonar (por ejemplo enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y la fibrosis qmstica (CF).
Los compuestos que se describen en la presente invencion representan tambien principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central, que se caracterizan por trastornos del sistema NO/cGMP. En particular son adecuados para la mejora de la percepcion, capacidad de concentracion, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria despues de trastornos cognitivos, tal como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/smdromes tales como “mild cognitive impairment’’ (deterioro cognitivo leve), trastornos de aprendizaje y de memoria asociados con la edad, perdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefalico, accidente cerebrovascular, demencia, que aparece despues de accidentes cerebrovasculares (“post stroke dementia’’), traumatismo craneoencefalico post-traumatico, trastornos de concentracion generales, trastornos de concentracion en ninos con problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneracion del lobulo frontal inclusive el smdrome de Pick, enfermedad de Parkinson, paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, degeneracion talamica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Son adecuados tambien para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de terror, de tension y de depresion, disfunciones sexuales relacionadas con el sistema nervioso central y trastornos del sueno asf como para la regulacion de trastornos patologicos de la toma de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para la regulacion de la circulacion cerebral y representan agentes valiosos para combatir la migrana. Tambien son adecuados para la profilaxis y para combatir los siguientes infartos cerebrales (apoplejfa cerebral) tales como accidente cerebrovascular, isquemias cerebrales y traumatismos craneoencefalicos. Asf mismo los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse para combatir estados de dolor y acufenos.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion tienen efecto antiinflamatorio y pueden utilizarse por lo tanto como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la profilaxis de septicemia (SIRS), fallo multioorganico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias de los rinones, inflamaciones intestinales cronicas (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel asf como enfermedades oculares inflamatorias.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse asf mismo para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades fibroticas de los organos internos, tal como por ejemplo de los pulmones, del corazon, de los rinones, de la medula osea y en particular del Imgado, asf como fibrosis dermatologicas y enfermedades fibroticas del ojo. En el sentido de la presente invencion, la expresion enfermedades fibroticas abarca en particular los siguientes terminos fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, fibrosis pulmonar, endomiocardiofibrosis, nefropartas, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, danos fibroticos como consecuencia de diabetes, fibrosis de la medula osea y enfermedades fibroticas similares, esclerodermia, morfea, queloide, cicatrizacion hipertrofica (tambien tras intervenciones quirurgicas), nevos, retinopatfa diabetica, vitrorretinopatfa proliferativa y enfermedades del tejido conjuntivo (por
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ejemplo sarcoidosis).
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para combatir cicatrizaciones postoperatorias, por ejemplo como consecuencia de operaciones de glaucoma.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse asf mismo de manera cosmetica en piel envejecida y queratinizada.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasma, osteoporosis, glaucoma y gastroparesis.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invencion son los compuestos de acuerdo con la invencion para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis, con el uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden utilizarse solos o, segun sea necesario, en combinacion con otros principios activos. Otro objeto de la presente invencion son farmacos, que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
• nitratos organicos y donadores de NO, tales como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, asf como NO inhalado;
• compuestos, que inhiben la degradacion de guanosinmonofosfato dclico (cGMP), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, en particular inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
• agentes de accion antitrombotica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolfticas;
• principios activos de disminucion de la tension arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides asf como de los diureticos; y/o
• principios activos modificadores del metabolismo lipfdico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la smtesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbedores polimericos de acidos biliares, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares y antagonistas de lipoprotema(a).
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Por agentes de accion antitrombotica se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolfticas.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la agregacion de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, bivalirudina o clexano.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban (BAY 597939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (low molecular weight) (LMW).
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de la vitamina K, tal como a modo de ejemplo y preferentemente coumarina.
Por los agentes de disminucion de la tension arterial se entienden preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides asf como de los diureticos.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista del calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un bloqueante de receptores alfa 1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un bloqueantes de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, lanodiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP- 800.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de receptores de mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un diuretico del asa, tal como por ejemplo furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diureticos ahorradores de potasio tal como por ejemplo amilorid y triamteren, con antagonistas de aldosterona, tal como por ejemplo espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona asf como diureticos de tiazida, tal como por ejemplo hidroclorotiazida, clorotalidona, xipamida, e indapamida.
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Por los agentes modificadores del metabolismo lip^dico se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la smtesis de colesterol tales como inhibidores de la smtesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, antagonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, adsorbedores polimericos de acidos biliares, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares, inhibidores de lipasa asf como de los antagonistas de lipoprotema(a).
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib o vacuna de CETP (CETi-1).
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de receptores tiroideos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirom (CGS 26214).
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la smtesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS- 188494 o TAK-475.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapide, BMS-201038, R- 103757 o JTT-130.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 685042.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la absorcion de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un adsorbedor polimerico de acidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un inhibidor de la reabsorcion de acidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realizacion preferida de la invencion los compuestos de acuerdo con la invencion se administran en combinacion con un antagonista de lipoprotema(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente Gemcabene calcico (CI-1027) o acido nicotmico.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, habitualmente junto con uno o varios excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, asf como su uso para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar de manera sistemica y/o localizada. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por via oral, por via parenteral, por via pulmonar, por via nasal, por via sublingual, por via lingual, por via bucal, por via rectal, por via dermica, por via transdermica, por via conjuntiva, por via otica o como implante o endoprotesis.
Para estos fines de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.
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Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion que funcionan de acuerdo con el estado de la tecnica, que liberan los compuestos de acuerdo con la invencion rapidamente y/o modificados, que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o insolubles o que se disuelven de forma retardada, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se descomponen rapidamente en la cavidad bucal o pelfculas/obleas, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulos, microgranulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion parenteral puede ocurrir evitando una etapa de reabsorcion (por ejemplo por via intravenosa, por via intraarterial, por via intracardiaca, por via intraespinal o por via intralumbar) o incluyendo una reabsorcion (por ejemplo por via intramuscular, por via subcutanea, por via intracutanea, por via percutanea o por via intraperitoneal). Para la administracion parenteral son adecuadas como formas de administracion, entre otras, preparaciones para inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para las otras vfas de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas de inhalacion (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales o pulverizadores nasales, comprimidos de administracion lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones para los ofdos o los ojos, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprotesis.
Se prefieren la administracion oral o parenteral, en particular la administracion oral.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse en las formas de administracion indicadas. Esto puede ocurrir de manera en sf conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. Entre estos excipientes figuran, entre otros, vehfculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes y agentes de dispersion o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como por ejemplo oxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
En general ha resultado ser ventajoso administrar, en el caso de la administracion parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para alcanzar resultados efectivos. En el caso de la administracion oral, la dosificacion asciende por ejemplo a de 0,001 a 2 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal.
Sin embargo, puede ser opcionalmente necesario desviarse de las cantidades mencionadas, concretamente en funcion del peso corporal, via de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de administracion y momento o intervalo en el que tiene lugar la administracion. De este modo, en algunos casos puede bastar con menos de la cantidad minima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el lfmite superior mencionado. En el caso de la administracion de mayores cantidades puede ser recomendable distribuir esta en varias dosis individuales a lo largo del dfa.
Los siguientes ejemplos de realizacion explican la invencion. La invencion no esta limitada a los ejemplos.
Los datos de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, siempre que no se indique otra cosa, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilucion y datos de concentracion de soluciones lfquido/lfquido se refieren en cada caso al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas y acronimos:
ac.
solucion acuosa
calc.
calculado
DCI
ionizacion qmmica directa (en EM)
DMF
dimetilformamidaa
DMSO
dimetilsulfoxido
d. t.
del teorico (en rendimiento)
eq.
equivalente(s)
ESI
ionizacion por electropulverizacion (en EM)
Et
etilo
hall.
hallado
h
hora(s)
HPLC
cromatograffa lfquida de alta presion, de alta resolucion
HRMS
espectrometna de masas de alta resolucion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
conc. concentrado
CL/EM espectrometna de masas acoplada a cromatograffa Ifquida
LiHMDS hexametildisilazida de litio
Me metilo
min minuto(s)
EM espectrometna de masas
RMN espectrometna de resonancia magnetica nuclear
Pd/C paladio sobre carbon activo (al 10 %)
Ph fenilo
TA temperatura ambiente
Rt tiempo de retencion (en HPLC)
t-Bu terc-butilo
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
UV espectrometna ultravioleta
v/v relacion de volumen con respecto a volumen (de una solucion)
XPHOS diciclohexil-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina
Metodos de HPLC y CL/EM:
Metodo 1 (CL-EM):
Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 50 x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 99%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 1,2 min 5% de A ^ 2,0 min 5% de A; horno: 50°C; caudal: 0,40 ml/min; deteccion UV: 210 - 400 nm.
Metodo2 (CL-EM):
Instrumento: Waters ACQUITY SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p 30 x 2 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99% , eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 1,2 min 5% de A ^ 2,0 min 5% de A horno: 50°C; caudal: 0,60 ml/min; deteccion UV: 208 - 400 nm.
Metodo 3 (CL-EM):
Instrumento: Micromass QuattroPremier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p. 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50%, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50%; gradiente: 0,0 min 90% de A ^ 0,1 min 90% de A ^ 1,5 min 10% de A ^ 2,2 min 10% de A; caudal: 0,33 ml/min; horno: 50°C; deteccion UV: 210 nm.
Instrucciones de trabajo generales:
Instrucciones de trabajo generales 1:
En un recipiente para microondas con agitador magnetico se disolvio 1,0 eq. del Ejemplo 2A (100 mg, 0,369 mmoles) junto con 1,0 eq. del aminonitrilo correspondiente y 1,0 eq. de terc-butilato de potasio en dimetilformamida (2,5 ml), se cerro y se calento durante 2 h a 160°C bajo irradiacion de microondas. Despues tuvo lugar el control de la reaccion. En el caso de una conversion incompleta, se anadieron 0,5 eq. mas de terc-butilato de potasio y se calento de de nuevo a 160°C bajo irradiacion de microondas hasta la conversion completa. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con acido formico al 0,05%, gradiente).
Instrucciones de trabajo generales 2:
En un recipiente para microondas con agitador magnetico se disolvio 1,0 eq. del Ejemplo 2A (100 mg, 0,32 mmoles) junto con 1,0 eq. del aminonitrilo correspondiente y 1,0 eq. de terc-butilato de potasio en dimetilformamida (2 ml), se cerro y se calento durante 2 h a 160°C bajo irradiacion de microondas. Despues tuvo lugar el control de la reaccion. Opcionalmente, (veanse los Ejemplos), se anadieron reactivos adicionales y se calento de nuevo bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con acido formico al 0,01%, gradiente).
Compuestos de partida y productos intermedios:
Ejemplo 1A
5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
5
10
15
20
25
imagen37
En DMF (10 ml) se dispusieron 6,291 g (23,921 mmoles) de 5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (que se describe en el documento WO2011/147809, Ejemplo 1, pagina 42) y 8,573 g (26,313 mmoles) de carbonato de cesio y a continuacion se anadieron gota a gota 5,00 g (26,313 mmoles) de 2-(bromometil)-3-fluoropiridina disuelta en DMF (20 ml). La mezcla se agito durante la noche a TA. A continuacion se enfrio y se vertio sobre 200 ml de agua. Se succiono de un residuo, se lavo posteriormente con agua y se seco durante la noche a alto vado. Se obtuvieron 6,28 g (70 % d. t.) del compuesto del trtulo.
CL-EM (Metodo 3): Rt = 2,17 min EM (ESIpos): m/z = 373 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 5,88 (s, 2H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,67 (t, 1H).
Ejemplo 2A
5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen38
Se dispusieron 6,280 g (16,876 mmoles) del Ejemplo 1A y 1,663 g (18,564 mmoles) de cianuro de cobre (I) en DMSO (100 ml) y se agito durante 3 h a 150°C. Despues de enfriar se filtro la mezcla de reaccion a traves de Celite y se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico. El filtrado se extrajo cuatro veces con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua amoniacal conc. (3:1 v/v) y se separo la fase organica. Esta se lavo despues con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro a vado. Se obtuvieron 3,97 g (86 % d. t.) del compuesto del trtulo.
CL-EM (Metodo 1): Rt= 0,92 min EM (ESIpos): m/z = 272 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 6,04 (s, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1H).
Ejemplo 3A
{4,6-Diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]pirimidin-5-il}(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de metilo
imagen39
La smtesis de este compuesto se describe en el documento WO2011/147809, Ejemplo 3, pagina 44.
Ejemplo 4A
6-Amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
5
Bajo una atmosfera de argon se disolvieron 5,005 g (6,458 mmoles) del compuesto del Ejemplo 3A en 355 ml de tetrahidrofurano, se enfrio hasta 0°C y se mezclo gota a gota con 16,145 ml (16,145 mmoles) de una solution de amida de bis-(trimetilsilil)sodio en tetrahidrofurano. Se agito durante 2 h a 0°C y durante 16 h a TA. Se anadieron 16,145 ml (16,145 mmoles) en acido clorhidrico y la mezcla se concentro en el evaporador rotatorio. El residuo se 10 recogio en ester etflico de acido acetico y la fase organica se lavo dos veces con agua, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 6,13 g del compuesto del trtulo (pureza segun HPLC 61%). Se purificaron 500 mg del residuo por medio de HPLC preparativa (eluyente: metanol/agua, gradiente 30:70 ^ 90:10). Se obtuvieron 93 mg del compuesto del trtulo (36% d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,01 min; EM (Elpos): m/z = 477 [M+H]+.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,91 (c, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,01 (s a, 2H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,21-7,26 (m,
2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H), 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 5A
2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-6-yodo-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen40
imagen41
Se disolvieron 4,650 g (5,954 mmoles) del compuesto del Ejemplo 4A en 12 ml de diyodometano y se mezclo con 12,76 ml (95,270 mmoles) de nitrito de isopentilo. Se calento durante 16 h a 85°C y despues de enfriar la mezcla de reaccion se concentro en el evaporador rotatorio. Se obtuvieron 5 g del producto bruto (pureza 54%). Se purificaron 5 1,2 g del residuo por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con acido formico al 0,05%, gradiente
40:60 ^ 95:5). Se obtuvieron 128 mg del compuesto del titulo (15% d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,23 min; EM (Elpos): m/z = 588 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,95 (c, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,76 (dd, 1H), 12,79 (s, 1H).
10 Ejemplo 6A
6-Cloro-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen42
Se calentaron 262 mg (0,446 mmoles) del compuesto del Ejemplo 5A en 4 ml de cloruro de fosforilo durante 2 horas a 85°C. A continuacion se anadio la preparation sobre agua caliente y se agito posteriormente durante 1 hora. Se 15 formo un solido, que se separo por filtration y se lavo posteriormente con agua. Se obtuvieron, despues de secar a alto vatio, 198 mg del compuesto del trtulo (89% d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,29 min; EM (Elpos): m/z = 496 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,86 (c, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,77 (dd, 1H), 12,95 (s, 1H).
20 Ejemplo 7A
2-(2-Fluorofenil)-N-[(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)metil]acetamida
imagen43
Se dispusieron 200,00 g (1,101 moles) de clorhidrato de 5-amino-4-oxopentanoato de metilo en etanol (3500 ml), se mezclo con 64,28 ml (1,321 moles) de hidrato de hidrazina y se calento a continuation durante 45 min hasta reflujo. Despues de enfriar se anadio trietilamina (152 ml) y se concentro la mezcla hasta sequedad. Al residuo se anadio 5 agua (500 ml) y se concentro. Despues se anadio etanol (500 ml), se concentro, despues se anadio dos veces tolueno (500 ml) y se concentro hasta sequedad. El residuo (140 g) se disolvio en acetonitrilo (500 ml) y se anadio gota a gota lentamente a 0°C a una solution de 307,85 g (1,784 moles) de cloruro de (2-fluorofenil)acetilo (preparation: Journal of Organic Chemistry; 22; 1957; 879) y 304,86 ml (2,202 moles) de trietilamina en acetonitrilo (1500 ml) y tamiz molecular. Se agito durante 3 dias a 20°C. Despues se filtro y se lavo el residuo con terc-butilmetil 10 eter y a continuacion se seco. Se obtuvieron 458 g del compuesto objetivo (90 % d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,57 min; EM (Elpos): m/z = 264 [M+H]+.
Ejemplo 8A
2-(2-Fluorofenil)-N-[(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil]acetamida
imagen44
15 Se dispusieron 458 g (1,740 moles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7A se dispusieron en acido acetico (2250 ml) y se calento hasta 50°C. A esta temperatura se anadieron gota a gota con agitation fuerte 98,16 ml (1,914 moles) de bromo y a continuacion se agito adicionalmente durante 3 h a 50°C. Despues de enfriar la mezcla de reaction se concentro hasta sequedad. El residuo se mezclo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (4800 ml). Despues se filtro y el residuo se lavo con un poco de agua. El filtrado se extrajo dos veces con 20 ester etflico de acido acetico. Las fases organicas se reunieron, se secaron y se concentraron. Se obtuvieron 117 g del compuesto objetivo (25 % d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,56 min; EM (Elpos): m/z = 262 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3,54 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 3H), 8,62 (t, 1H), 12,88 (s, 1H).
25 Ejemplo 9A
2-Cloro-7-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazina
imagen45
Se dispusieron 65,00 g (248,79 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 8A en sulfolano (780 ml), se mezclaron con 185,52 ml (1,990 moles) de oxicloruro de fosforo y a continuacion se agito durante 3 h a 100°C.
30 Despues se separo por destilacion a alto vado el exceso de oxicloruro de fosforo, el residuo se recogio en ester etflico de acido acetico y se anadio a una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se diluyo con agua y despues se extrajo con ester etflico de acido acetico. Las fases organicas se reunieron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purifico por medio de cromatografia sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 20:1 ^ 5:1 (v/v)), se lavo a continuacion con agua y se purifico por medio de
35 cromatografia sobre gel de sflice (eluyente: diclorometano/metanol 100:1 v/v). Se obtuvieron 23,6 g del compuesto
objetivo (36 % d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,00 min; EM (Elpos): m/z = 262 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,40 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,10-7,33 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,19 (d, 1H). Ejemplo 10A
7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazina
imagen46
Se dispusieron 2,004 g de paladio sobre carbon (al 5%) bajo argon y a continuation se mezclo con 20,04 g (76,58 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 9A en ester etflico de acido acetico (750 ml). Despues se anadieron 21,348 ml (153,159 mmoles) de trietilamina y la mezcla de reaction se hidrogeno durante 16 horas a presion normal de hidrogeno y 20°C. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion otra vez con la cantidad indicada anteriormente de catalizador y se hidrogeno durante una noche mas a presion normal de hidrogeno y 20°C. Despues de esto se filtro a traves de Celite, se lavo posteriormente con etanol, se concentro y se seco a alto vatio. Se obtuvieron 22,79 g del compuesto objetivo (aproximadamente 100 % d. t., impurificado con trietilamina).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,77 min; EM (Elpos): m/z = 228 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,44 (s, 2H), 6,70 (dd, 1H), 7,08-7,31 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H).
Ejemplo 11A
5-Bromo-7-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazina
imagen47
Se dispusieron 22,46 g (98,837 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 10A en diclorometano (400 ml) y se mezclo con 17,591 g (98,837 mmoles) de N-bromosuccinimida. Despues se agito la mezcla durante 10 min a 20°C. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion con agua, se separaron las fases y la fase organica se lavo con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, se lavaron las fases organicas reunidas con solution acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 22,78 g del compuesto objetivo (75% d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,05 min; EM (Elpos): m/z = 306, 308 [M+H, patron de bromo]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,45 (s, 2H), 6,81 (dd, 1H), 7,12-7,34 (m, 4H), 7,94 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H). Ejemplo 12A
7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-carbonitrilo
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Se dispuso 1,00 g (3,266 mmoles) del compuesto obtenido en el Ejemplo 11A en DMSO seco (25 ml), se mezclo con 1,170 g (13,066 mmoles) de cianuro de cobre (I) y se calento durante 3,5 h con agitation hasta 170°C. Despues se filtro a traves de Celite y se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico y tetrahidrofurano. A continuacion
se extrajo el filtrado cuatro veces con una mezcla de solucion acuosa saturada de cloruro de amonio/agua amoniacal (al 33 %) (3:1, v/v) y se lavo una vez con solucion acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases se separaron y la fase organica se seco con sulfato de sodio, se seco, se filtro y se concentro. El residuo se disgrego en el bano de ultrasonidos con etanol y despues se mezclo con agua. El residuo que se formo se separo por filtracion, se lavo 5 posteriormente con etanol y a continuation se seco a alto vado. Se obtuvieron 586 mg del compuesto objetivo (71% d. t.).
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,95 min; EM (Elpos): m/z = 253 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 4,49 (s, 2H), 7,13-7,35 (m, 5H), 8,40 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
Ejemplo 13A
10 5-Fluoro-3-yodo-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
imagen49
En DMF (100 ml) se dispusieron 5,0 g (19,010 mmoles) de 5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina y a continuacion se agregaron 20,83 g (76,042 mmoles) de 1,1,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano asi como 14,86 g (45,65 mmoles) de carbonato de cesio y 0,63 g (3,802 mmoles) de yoduro de potasio. La mezcla se agito durante la noche 15 a 140°C. A continuacion se enfrio y se reunio con un ensayo previo, que se llevo a cabo de manera analoga a partir de 200 mg de 5-fluoro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Se succiono de solidos, se lavo posteriormente con dMf, y se concentro el filtrado a continuacion en alto vado. El residuo se purifico por medio de HPLC preparativa (metanol:agua - gradiente). Se obtuvieron 4,34 g (52 % d. t.) del compuesto del trtulo.
Cl-EM (Metodo 2): Rt = 1,30 min 20 EM (ESIpos): m/z = 410 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 2,84-3,00 (m, 2H), 4,79 (t, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H).
Ejemplo 14A
5-Fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo
imagen50
25 Una suspension de 4,34 g (10,609 mmoles) del Ejemplo 13A y 1,045 g (11,670 mmoles) de cianuro de cobre (I) se dispusieron en DMSO (30 ml) y se agito durante 2 h a 150°C. Despues de enfriar se filtro la preparation a traves de Celite, se lavo posteriormente con ester etflico de acido acetico y THF y a continuacion se extrajo cuatro veces con una solucion de solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua amoniacal conc. (3:1 v/v). Las fases organicas reunidas se lavaron con solucion acuosa sat. de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro 30 y se concentro a vado.
Rendimiento: 3,19 g (97 % del teorico)
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 2,94-3,09 (m, 2H), 4,93 (t, 2H), 8,54 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H).
Ejemplos de realization:
Ejemplo 1
35 6-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
imagen51
De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 1 se hicieron reaccionar 100 mg (0,369 mmoles) del Ejemplo 2A con 5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo.
Rendimiento: 14 mg (10 % d. t.)
5 CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,71 min; EM (Elpos): m/z = 394 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMsO-d6): 5 [ppm] = grupo metilo, 3H probablemente debajo de la senal de DMSO, 5,96 (s, 2H), 7,42-7,46(m, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,67 (s a, 1H), 8,90 (dd, 1H), 12,97 (s a, 1H).
Ejemplo 2
N3,N3-Dietil-6-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3,4- 10 diamina
imagen52
De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 1 se hicieron reaccionar 100 mg (0,369 mmoles) del Ejemplo 2A con 5-amino-3-(dietilamino)-1H-pirazol-4-carbonitrilo.
Rendimiento: 37 mg (22 % d. t.)
15 CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,93 min; EM (Elpos): m/z = 451 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,04 (t, 6H), 3,22 (c, 4H), 5,96 (s, 2H), 7,42-7,46(m, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,27-8,29 (m, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,90 (dd, 1H), 12,55 (s a, 1H).
Ejemplo 3
2-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina
imagen53
De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 1 se hicieron reaccionar 100 mg (0,369 mmoles) del Ejemplo 2A con 2-amino-piridincarbonitrilo.
Rendimiento: 19 mg (13 % d. t.)
5 CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,71 min; EM (Elpos): m/z = 391 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 6,01 (s, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), (7,76-7,81 (m, 1H), 8,288,30 (m, 1H), 8,33 (s a, 2H), 8,67-8,70 (m, 2H), 8,90 (dd, 1H), 9,01 (dd, 1H).
Ejemplo 4
6-{5-Fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}-3-metoxi-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
10
De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 1 se hicieron reaccionar 100 mg (0,369 mmoles) del Ejemplo 2A con 5-amino-3-metoxi-1H-pirazol-4-carbonitrilo.
Rendimiento: 18 mg (12 % d. t.)
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,79 min; EM (Elpos): m/z = 410 [M+H]+.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3,98 (s, 3H), 5,96 (s, 2H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,27-8,29
(m, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H), 12,41 (s a, 1H).
Ejemplo 5
imagen54
6-[(Ciclopropilmetil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7-(2,2,2-trifluoroetil)-7,9-
dihidro-8H-purin-8-ona
5
10
15
20
25
imagen55
En un recipiente para microondas con agitador magnetico se disolvieron 90 mg, (0,182 mmoles) del Ejemplo 6A en 2 ml de NMP y se mezclo con aminometilciclopropano (0,5 ml) y a continuation se calento durante 3 h a 150°C bajo irradiation de microondas. La mezcla de reaction se purifico por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con acido formico al 0,05%, gradiente).
Rendimiento: 18 mg (18 % d. t.)
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,26 min; EM (Elpos): m/z = 531 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 0,32-0,35 (m, 2H), 0,43-0,48 (m, 2H), 1,23-1,28 (m, 1H), 3,51 (dd, 2H), 4,96 (c, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,91 (t, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 11,99 (s, 1H).
Ejemplo 6
2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7-(2,2,2-trifluoroetil)-6-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-7,9-
dihidro-8H-purin-8-ona
imagen56
En un recipiente para microondas con agitador magnetico se disolvieron 90 mg (0,182 mmoles) del Ejemplo 6A en 2 ml de NMP y se mezclo con 122 mg (0,817 mmoles) de clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropil-1-amina y con 0,164 ml (0,944 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y a continuacion se calento durante 3 h a 150°C bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con acido formico al 0,05%, gradiente). Se aislaron 54 mg, que conteman aun material de partida. A continuacion se disolvieron 44 mg de esta mezcla en un recipiente para microondas con agitador magnetico en 1 ml de NMP y se mezclo con 60 mg (0,405 mmoles) de clorhidrato de 3,3,3-trifluoropropil-1-amina y con 81 ^l (0,468 mmoles) de N,N- diisopropiletilamina y a continuacion se calento durante 6 h a 150°C bajo irradiacion de microondas. La mezcla de reaccion se purifico por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con acido formico al 0,05%, gradiente).
Rendimiento: 34 mg (33 % d. t.)
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,22 min; EM (Elpos): m/z = 573 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 2,65-2,72 (m, 2H), 3,85-3,90 (c, 2H), 4,90-4,97 (c, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,97 (t,
1H), 7,16 (t, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 12,09 (s, 1H). Ejemplo 7
6-[7-(2-Fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-il]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
imagen57
5 De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 1 se hicieron reaccionar 100 mg (0,369 mmoles) del Ejemplo 12A con 5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-carbonitrilo a 200°C.
Rendimiento: 19 mg (13 % d. t.)
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,77 min; EM (Elpos): m/z = 375 [M+H]+.
1H-RMN (400 MHz, DMsO-d6): 5 [ppm] = grupo metilo, 3H probablemente bajo la senal de DMSO, 4,50 (s, 2H), 6,95 10 (dd, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 8,41 (dd, 1H), 9,11 (dd, 1H), 12,80 (s a, 1H).
Ejemplo 8
6-[5-Fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
imagen58
De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 2 se hicieron reaccionar 200 mg (0,65 mmoles) del Ejemplo 15 14A, 5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo, con 5-amino-3-metil-1H-pirazol-4-
carbonitrilo.
Rendimiento: 6,6 mg (2 % d. t.)
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,92 min; EM (Elpos): m/z = 431 [M+H]+.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,57 (s, 3H), 2,90 - 3,12 (m, 2H), 4,88 (t, 2H), 7,50 (s a, 2H), 8,68 - 8,74 (m, 20 1H), 8,94 (dd, 1H), 13,03 (s a, 1H).
Ejemplo 9
N3,N3-Dietil-6-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3,4-
diamina
5
10
15
20
25
imagen59
De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 2 se hicieron reaccionar 100 mg (0,32 mmoles) del Ejemplo 14A, 5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo, con 5-amino-3-(dietil-amino)-1H- pirazol-4-carbonitrilo. Despues se calento durante 2 h mas a 200°C y por ultimo durante 10 h a 160°C bajo irradiacion de microondas.
Rendimiento: 5,2 mg (3 % d. t.)
CL-EM (Metodo 1): Rt = 1,09 min; EM (Elpos): m/z = 488 [M+H]+.
1H-RMN (400MHz, DMSO-da): 5 [ppm]= 1,05 (t, 6H), 2,86 - 3,13 (m, 3H), 3,22 (c, 4H), 4,88 (t, 2H), 7,22 (s a, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H), 12,61 (s, 1H).
Ejemplo 10
2-[5-Fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina
imagen60
De acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 2 se hicieron reaccionar 200 mg (0,65 mmoles) del Ejemplo 14A, 5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo, con 2-amino-piridincarbonitrilo. A continuation se calento durante 3 h mas a 180°C bajo irradiacion de microondas. Por ultimo se anadieron 80 mg adicionales (0,67 mmoles) de 2-amino-piridincarbonitrilo y 73 mg (0,65 mmoles) de terc-butilato de potasio y se calento durante 3 h a 180°C bajo irradiacion de microondas.
Rendimiento: 6,6 mg (2 % d. t.)
CL-EM (Metodo 1): Rt = 0,89 min; EM (Elpos): m/z = 428 [M+H]+.
1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): 5 [ppm]= 2,94 - 3,12 (m, 2H), 4,93 (t, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 1H), 8,37 (s a., 1H), 8,70 (d, 1H), 8,75 (s a., 1H), 8,91 (dd, 1H), 9,04 (s a., 1H).
B. Evaluation de la eficacia farmacologica
El efecto farmacologico de los compuestos de acuerdo con la invention puede mostrarse en los siguientes ensayos: B-1. Efecto relajante vascular in vitro
Se anestesian y se desangran conejos mediante un golpe en la nuca. Se extrae la aorta, se libera del tejido
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adherido, se corta en anillos de 1,5 mm de grosor y se llevan individualmente, con una pretension, a banos para organos de 5 ml con solucion de Krebs-Henseleit gasificada con carbogeno, calentada a 37 °C, de la siguiente composicion (en cada caso mM): cloruro de sodio: 119; cloruro de potasio: 4,8; dihidrato de cloruro de calcio: 1; heptahidrato de sulfato de magnesio: 1,4; dihidrogenofosfato de potasio: 1,2; hidrogenocarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La concentracion se detecta con celulas UC2, se amplifica y se digitaliza a traves de conversores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munchen) as^ como se registra en paralelo en registradores de curvas. Para la generacion de una contraccion se anade fenilefrina al bano de manera acumulativa en concentracion creciente. Despues de varios ciclos de control, se anade la sustancia que va a examinarse en cada pase adicional en una dosificacion respectivamente creciente y se compara el nivel de concentracion con el nivel de la concentracion alcanzada en el ultimo pase previo. A partir de ah se calcula la concentracion que es necesaria para reducir el nivel del valor de control en un 50 % (valor CI50). El volumen de aplicacion estandar asciende a 5 pl, el porcentaje de DMSO en la solucion de bano corresponde al 0,1 %.
B-2. Efecto sobre la linea celular indicadora de guanilatociclasa recombinante
El efecto celular de los compuestos de acuerdo con la invencion se determina en una lrnea celular indicadora de guanilatociclasa recombinante, tal como se describe en F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
Valores representativos (CME = concentracion minima efectiva) para los compuestos de acuerdo con la invencion se reproducen en la siguiente tabla (Tabla 2):
Tabla 2:
Ejemplo
MEC [pM]
1
0,3
2
0,1
3
10
4
0,3
5
0,3
7
0,01
8
0,1
9
0,03
10
0,3
B-3. Medicion radiotelemetrica de la tension arterial en ratas despiertas, espontaneamente hipertensas
Para la medicion de la tension arterial descrita a continuacion en ratas despiertas se utiliza un sistema de telemetna disponible en el mercado de la empresa DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, EE.UU.
El sistema se compone de 3 componentes principales:
- Emisor implantable (transmisor telemetrico Physiotel®)
- Receptor (receptor Physiotel®), que estan conectados a traves de un multiplexor (DSI Data Exchange Matrix) con un
- Ordenador de adquisicion de datos.
La instalacion telemetrica permite una deteccion continua de la tension arterial, la frecuencia cardiaca y el movimiento corporal en animales despiertos en su habitat habitual.
Material animal
Los examenes se llevan a cabo en ratas hembra, adultas, espontaneamente hipertensas (SHR Okamoto) con un peso corporal de >200 g. SHR/NCrl de Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963, se cruzaron a partir de ratas macho Wistar Kyoto con tension arterial muy elevada y hembra con tension arterial ligeramente elevada y se cedieron a la F13 en U.S. National Institutes of Health.
Los animales de ensayo se mantienen despues del implante del emisor individualmente en jaulas de Makrolon de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
tipo 3. Tienen libre acceso a pienso estandar y agua.
El ritmo dfa - noche en el laboratorio de ensayo se cambia por iluminacion de la sala a las 6:00 horas de la manana y a las 19:00 horas de la tarde.
Implante del emisor
Los emisores telemetricos utilizados TA11 PA - C40 se implantan quirurgicamente en los animales de ensayo al menos 14 d^as antes del primer uso de ensayo en condiciones asepticas. Los animales asf instrumentados pueden utilizarse repetidamente tras la cicatrizacion de la herida y la encarnacion del implante.
Para el implante se anestesian los animales en ayunas con pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se rasuran ampliamente en la zona del vientre y se desinfectan. Tras abrirse el vientre a lo largo de la lmea alba, se inserta el cateter de medicion cargado con lfquido del sistema por encima de la bifurcacion intracraneal en la aorta descendente y se fija con adhesivo para tejidos (VetBonD TM, 3M). La carcasa del emisor se fija por via intraperitoneal a la musculatura de la pared del vientre y se cierra la herida capa a capa.
Postoperatoriamente se administra un antibiotico para la profilaxis de la infeccion (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.)
Sustancias y soluciones
Cuando no se describe otra cosa, las sustancias que van a examinarse se administran por via oral en cada caso a un grupo de animales (n = 6) por sonda nasogastrica. De manera correspondiente a un volumen de administracion de 5 ml/kg de peso corporal se disuelven las sustancias de prueba en mezclas de disolventes adecuadas o en tilosa al 0,5%.
Se utiliza como control un grupo de animales tratados con disolvente.
Desarrollo del ensayo
El equipo de medicion telemetrico presente esta configurado para 24 animales. Cada ensayo se registra con un numero de ensayo (Vano mes dfa).
A las ratas instrumentadas vivas en la instalacion esta asociada en cada caso una antena receptora propia (1010 Receiver, DSI).
Los emisores implantados pueden activarse desde fuera a traves de un conmutador magnetico incorporado. Se pasan a emision durante la evolucion del ensayo. Las senales emitidas pueden detectarse en lmea sistema de adquisicion de datos (Dataquest TM A.R.T. para WINDOWS, DSI) y se procesan correspondiente. El archivo de los datos tiene lugar en cada caso en una carpeta abierta para ello numero de ensayo.
En la evolucion estandar se mide a lo largo de respectivamente 10 segundos de duracion:
- Tension arterial sistolica (SBP)
- Tension arterial diastolica (DBP)
- Tension arterial media (MAP)
- Frecuencia cardiaca (HR)
- Actividad (ACT).
La deteccion de valores de medicion se controla repetidamente por ordenador a intervalos de 5 minutos. Los datos fuente recogidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presion barometrica medida actualmente (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se archivan en datos individuales. Otros detalles tecnicos pueden extraerse de la extensa documentacion de la empresa fabricante (DSI).
Cuando no se describa lo contrario, la administracion de las sustancias de prueba tiene lugar en el dfa de ensayo a las 9:00 horas. Despues de la administracion se miden durante 24 horas los parametros descritos anteriormente.
Evaluacion
mediante un de manera que porta el
Tras finalizar el ensayo se clasifican los datos individuales obtenidos con el software de analisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Como valor en blanco se consideran en este caso 2 horas antes de la administracion, de modo que el conjunto de datos seleccionados abarca el periodo de tiempo desde las 7:00 horas del dfa de ensayo hasta las 9:00 horas del dfa siguiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los datos se nivelan a lo largo de un tiempo preajustable mediante determinacion del valor medio (15 minutes de promedio) y se transmiten como datos de texto al soporte de datos. Los valores de medicion asf preclasificados y comprimidos se transmiten a plantillas de Excel y se representan en tablas. El archivo de los datos obtenidos tiene lugar por dfa de ensayo en una carpeta propia, que porta el numero de ensayo. Los resultados y protocolos de ensayo se archivan en forma de papel por numeros clasificados en carpetas.
Bibliografia
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Mussig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial p-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. Determinacion de los parametros farmacocineticos tras administracion intravenosa y oral
Los parametros farmacocineticos de los compuestos de acuerdo con la invencion se determinan en ratones CD-1 macho, ratas Wister macho y perros Beagle hembra. La administracion intravenosa tiene lugar en ratones y ratas por medio de una formulacion de plasma/DMSO especffica de la especie y en perros por medio de una formulacion de agua/PEG400/etanol. La administracion oral de la sustancia disuelta por medio de sonda nasogastrica se realiza en todas las especies basandose en una formulacion de agua/PEG400/etanol. A las ratas se les coloca un cateter de silicona en la vena yugular externa derecha para simplificar la extraccion de sangre antes de la administracion de sustancia. La operacion se realiza al menos un dfa antes del ensayo con anestesia de isoflurano y con administracion de un analgesico (atropina/Rimadyl (3/1) 0,1 ml s.c.). La extraccion de sangre (por regla general mas de 10 momentos) se realiza en un intervalo de tiempo que incluye momentos terminales de al menos 24 a como maximo 72 horas tras administracion de sustancias. La sangre se conduce a tubos con heparina durante la extraccion. Asf entonces se obtiene el plasma sangumeo por medio de centrifugacion y eventualmente se almacena a -20 °C hasta el procesamiento posterior.
A las muestras de los compuestos de acuerdo con la invencion, muestras de calibracion y cualificadores se anade un patron interno (este puede ser tambien una sustancia qmmicamente no relacionada) y le sigue una precipitacion de protemas por medio de acetonitrilo en exceso. Tras adicion de una solucion tampon, que esta adaptada a las condiciones de CL, y agitacion en vortex siguiente se centrifuga a 1000 g. El sobrenadante se mide por medio de CL-EM/EM usando columnas de fase inversa C18 y mezclas de eluyentes variables. La cuantificacion de las sustancias se realiza por medio de las alturas o superficies de pico de cromatogramas de iones extrafdos de experimentos especfficos de monitorizacion de iones seleccionados, (selected ion monitoring).
A partir de los desarrollos de concentracion en plasma-tiempo determinados se calculan los parametros farmacocineticos, tales como AUC, Cmax, t-i/2 (tiempo de vida medio terminal), MRT (Mean Residence Time, tiempo de residencia medio) y CL (aclaramiento) por medio de un programa informatico farmacocinetico validado.
Dado que la cuantificacion de sustancia se lleva a cabo en plasma, debe determinarse la distribucion de sangre/plasma de la sustancia para poder adaptar los parametros farmacocineticos de manera correspondiente. Para ello se incuba una cantidad definida de sustancia en sangre completa con heparina de la correspondiente especie durante 20 min en una mezcladora de rodillos de movimiento asimetrico. Tras centrifugacion a 1000g se mide la concentracion en el plasma (por medio de CL-EM/EM; vease anteriormente) y mediante formacion de
cocientes se proporciona el valor Csangre/Cplasma.
B-5. Estudio del metabolismo
Para la determinacion del perfil de metabolismo de los compuestos de acuerdo con la invencion se incuban estos con enzimas de citocromo humano recombinante P450 (CYP), microsomas hepaticos o con hepatocitos frescos primarios de distintas especies animales (por ejemplo rata, perro) como tambien de origen humano, para obtener y comparar informacion sobre un metabolismo de fase I y fase II hepatico a ser posible completo asf como sobre las enzimas participates en el metabolismo.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se incubaron con una concentracion de aproximadamente 0,1-10 pM. Para ello se prepararon soluciones madre de los compuestos de acuerdo con la invencion con una concentracion de 0,01-1 mM en acetonitrilo, y entonces se pipetearon con una dilucion 1:100 en la preparacion de incubacion. Los microsomas hepaticos y las enzimas recombinantes se incubaron en tampon fosfato de potasio 50 mM pH 7,4 con y sin sistema de generacion de NADPH, que esta compuesto de NADP+ 1 mM, glucosa-6-fosfato 10 mM y 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, a 37 °C. Tras un tiempo de incubacion de 0 - 4 h se detuvieron las preparaciones de incubacion con acetonitrilo (concentracion final de aproximadamente el 30 %) y se separo por centrifugacion la protema a aproximadamente 15000 x g. Las muestras asf detenidas o bien se analizaron directamente o se almacenaron a -20 °C hasta el analisis.
El analisis tiene lugar por medio de cromatograffa de lfquidos de alta resolucion con deteccion mediante espectrometna de ultravioleta y de masas (HPLC-UV-EM/EM). Para ello se cromatograffan los sobrenadantes de las
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35
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muestras de incubacion con columnas de fase inversa C18 adecuadas y mezclas de eluyentes variables de acetonitrilo y solucion acuosa 10 mM de formiato de amonio o acido formico al 0,05 %. Los cromatogramas de UV junto con datos de espectrometna de masas sirven para la identificacion, el esclarecimiento de la estructura y la estimacion cuantitativa de los metabolitos y la reduccion metabolica cuantitativa del compuesto de acuerdo con la invencion en las preparaciones de incubacion.
C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmaceuticas:
Comprimido:
Composicion:
100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidon de mafz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparacion:
La mezcla de compuesto de acuerdo con la invencion, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5 % (m/m) de la PVP en agua. El granulado se mezcla despues del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa para comprimidos habitual (formato del comprimido, vease anteriormente). Como valor orientativo para la compresion se usa una fuerza de prensado de 15 kN.
Suspension que puede administrarse por via oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion le corresponden 10 ml de suspension oral.
Preparacion:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto de acuerdo con la invencion se anade a la suspension. Con agitacion tiene lugar la adicion del agua. Hasta finalizar el hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente durante 6 h.
Solucion que puede administrarse por via oral:
Composicion:
500 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion le corresponden 20 g de solucion oral.
Preparacion:
El compuesto de acuerdo con la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. El proceso de agitacion se continua hasta la solucion completa del compuesto de acuerdo con la invencion.
Solucion i.v.:
El compuesto de acuerdo con la invencion se disuelve en una concentracion por debajo de la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente compatible (por ejemplo solucion salina isotonica, solucion de glucosa al 5 % y/o solucion de PEG 400 al 30 %). La solucion se somete a filtracion esteril y se carga en recipientes para inyeccion esteriles y libres de pirogenos.

Claims (5)

1. Compuestos de las siguientes formulas
6-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-N}-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-
amina
5
imagen1
N3,N3-dietil-6-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
3,4-diamina
imagen2
2-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina
imagen3
6-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il}-3-metoxi-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-
amina
imagen4
6-[(ddopropNmetil)amino]-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobendl)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7-(2,2,2-trifluoroetN)-7,9-
dihidro-8H-purin-8-ona
imagen5
5 2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]-7-(2,2,2-trifluoroetil)-6-[(3,3,3-trifluoropropil)amino]-
7,9-dihidro-8H-purin-8-ona
imagen6
6-[7-(2-fluorobendl)imidazo[1,5-b]piridazin-5-N]-3-metiMH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
imagen7
6-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-
amina
imagen8
5 N3,N3-dietil-6-{5-fluoro-1-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
3,4-diamina
imagen9
2-[5-fluoro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina
imagen10
2. Compuesto de formulas tal como se definen en la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
3. Compuesto de formulas tal como se definen en la reivindicacion 1, para su uso en un procedimiento para el 5 tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias,
enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
4. Farmaco que contiene un compuesto de formulas tal como se definen en la reivindicacion 1, en combinacion con un excipiente inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
10 5. Farmaco que contiene un compuesto de formulas tal como se definen en la reivindicacion 1, en combinacion con
un principio activo adicional seleccionado del grupo que consiste en nitratos organicos, donadores de NO, inhibidores de cGMP-PDE, agentes de action antitrombotica, agentes de disminucion de la tension arterial asi como agentes modificadores del metabolismo lipidico.
6. Farmaco de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia 15 cardiaca, angina de pecho, hipertoma, hipertoma pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembolicas, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
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