ES2622519T3

ES2622519T3 - Componentes heterocíclicos agonistas del receptor IP

Info

Publication number: ES2622519T3
Application number: ES11732449.1T
Authority: ES
Inventors: Steven John Charlton; Catherine Leblanc; Stephen Carl Mckeown
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2010-07-14
Filing date: 2011-07-14
Publication date: 2017-07-06
Anticipated expiration: 2031-07-14
Also published as: CU20130009A7; CY1118819T1; SI2593452T1; DK2593452T3; AU2011278279B2; CN103097385B; EP2593452A1; HRP20170617T1; CA2804744A1; HUE031710T2; JP5781159B2; KR20130038924A; US20130102611A1; MA34373B1; EA201300118A1; NZ605528A; BR112013000946A2; SG186989A1; US20140243346A1; PT2593452T

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula Ia**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es N o CR'; R' es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R1 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-C4, OH, OR', - NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(O)2-W-X-Y; o R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y; R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R 21, CN o cicloalquilo C3-C7; o R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(O)2-W-X-Y; R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y; en donde o bien R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y; R2a es hidrógeno; o R2 y R2a considerados juntos son oxo; R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; arilo C6-C14; - (alquilo C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, en donde el grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; R6 es arilo C6-C14; -(alquilo C0-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquil C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en donde el heteroarilo y heterociclilo contienen al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Z; W es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógenos o alquilo C1-C4; X es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógenos o alquilo C1-C4; Y es carboxilo, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es alquilo C1-C4 o -NR19R21; q es 0, 1 o 2; R7 es una fracción divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2>=CH2-, arilo-C6-C14-D-; Heterociclilo-de 3 a 14-Dmiembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O, S, NH o no está presente; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1- C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halógeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S; R18 es independientemente H o alquilo C1-C6; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4; alquilo C1-C4 (alquilo C0-C4)-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; (alquilo C0-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)-alquilo C1-C6; (alquilo C0-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; y (alquilo C0-C4)-O-heterociclilo 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6 o C(O)-alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-C6 o C(O)N (alquilo C1-C6)2; o R19 y R21 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH; halógeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 10 miembros uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)O-alquilo C1-C6, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo están ellos mismos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

DESCRIPCION

Componentes heterociclicos agonistas del receptor IP Antecedentes de la invencion

La prostaciclina (o PGI2) es un miembro de la familia de moleculas lipldicas conocidas como eicosanoides. Es un vasodilatador potente, antiproliferativo, antitrombotico que media sus efectos como un agonista del receptor IP. El receptor Ip es un receptor acoplado a la protelna G que, tras la activacion por prostaciclina, estimula la formacion del monofosfato de adenosina clclica (MFAc). La prostaciclina contrarresta la actividad vasoconstrictora y protrombotica de la endotelina.

La hipertension arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad potencialmente mortal caracterizada por una vasculopatla pulmonar progresiva que conduce a hipertrofia ventricular derecha. La administracion exogena de un agonista del receptor IP se ha convertido en una estrategia importante en el tratamiento de la HAP (vease, por ejemplo, Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care, Med., 1999, 159: 1925-1932, Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43S13S-24S, Rosenzweig, Expert Opinion Emerging Drugs, 2006, 11: 609-619, McLaughlin et al., Circulation, 2000, 114: 1417-1431, Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96: 527-541; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81; WO 2007/088019).

El analogo de prostaciclina epoprostenol (flolan) es al menos tan eficaz como el trasplante en terminos de supervivencia. A pesar de esto, no se utiliza como tratamiento de primera llnea debido a problemas significativos de tolerabilidad, conveniencia y costo. En vez de eso, los pacientes con HAP se tratan a menudo primero ya sea con antagonistas del receptor de endotelina (por ejemplo, bosentano) y/o inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafilo), los cuales son mejor tolerados, pero pueden tener una eficacia limitada. Los analogos de prostaciclina se usan principalmente como tratamiento complementario a medida que avanza la gravedad de la enfermedad y la tolerabilidad y conveniencia se vuelven menos problematicas.

Dos cuestiones clave evitan que los analogos de prostaciclina actuales se utilicen como terapia de primera llnea en HAP. En primer lugar, son muy inestables con una semivida extremadamente corta, lo que significa que deben ser infundidos constantemente a traves de un cateter intravenoso permanente (i.v.) que es tanto inconveniente para el paciente como tambien asociado con un riesgo significativo de infeccion y sepsis. En segundo lugar, se asocian con efectos secundarios significativos incluyendo nauseas, dolor de mandlbula, dolor de cabeza y otros efectos secundarios asociados con hipotension sistemica.

Una solucion a estas cuestiones es iloprost, que esta disponible como una formulacion nebulizada que tiene problemas de tolerabilidad reducidos, pero la semivida corta da como resultado un regimen de dosificacion de 6-9 veces al dla. Mas recientemente, los investigadores hicieron esfuerzos para generar agonistas estables del receptor IP, oralmente disponibles. Estos ligandos mejorarlan la conveniencia y cumplimiento por parte del paciente, pero se requieren altos niveles de farmaco sistemico para conseguir efectos farmacodinamicos en el pulmon; por lo tanto, posiblemente generando efectos secundarios similares a los observados con flolan i.v.

La presente invencion describe agonistas estables del receptor IP altamente selectivos que son adecuados para administracion oral y por inhalacion. La presente invencion ofrece una mejora significativa con respecto a los analogos de prostaciclina existentes y permite su uso en pacientes menos graves. Ademas, la activacion a largo plazo del receptor IP ha demostrado revertir la remodelacion asociada con HAP; por lo tanto, la intervencion anterior con la presente invencion puede tener efectos significativos sobre la progresion de la enfermedad y potencialmente puede mostrar reversion.

Ademas, la investigation farmaceutica tiene un interes considerable en el desarrollo de agonistas del receptor IP para el tratamiento de fibrosis pulmonar. Se ha demostrado que los ratones deficientes en IP son mas susceptibles a la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina que los animales de tipo silvestre (Lovgren AK et al., (2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291: L144-56) y el agonista del receptor IP iloprost aumenta la supervivencia en ratones tratados con bleomicina (Zhu et al (2010) Respir Res. 11 (1): 34).

Ademas, se ha demostrado que la serialization del receptor IP ejerce efectos beneficiosos en las condiciones fibroticas de diversos organos en modelos animales y en pacientes. Los beneficios del agonista del receptor IP fueron demostrados para la fibrosis del corazon, pulmon, piel, pancreas e hlgado, y en esclerosis sistemica (Gayraud M (2007) Joint Bone Spine. 74(1): e1-8; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10): 781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12): 1271-6; Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5): 498-502; Sato N et al., (2010) Diabetes 59(4): 1092-100; Shouval DS et al., (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49): S105-7; Spargias K et al., (2009) Circulation. 120(18): 1793-9; Stratton R et al., (2001) J Clin Invest. 108(2): 241-50; Takenaka M et al., (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6): 263-7; Watanabe M et al., (2009) Am J Nephrol. 30(1): 1-11; Yano T et al., (2005) Am J Pathol. 166(5): 1333-42; Zardi EM et al., (2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6): 785-90; Zardi EM et al., (2006) In Vivo 20(3): 377-80; Rehberger P et al., (2009) Acta Derm Venereol. 89(3): 245-9). Las afecciones fibroticas pueden ocurrir en la mayorla de los organos en forma secundaria a las indicaciones de inflamacion cronica en todo el cuerpo y es probable que compartan causas comunes.

5

10

15

20

25

30

35

Por lo tanto, los agentes antifibroticos tales como los agonistas del receptor IP de la presente invention son de beneficio potencial en todas las indicaciones que estan asociadas con la remodelacion del tejido fibrotico.

Existe un interes considerable en el desarrollo de agonistas, del receptor IP para uso en el tratamiento de otras enfermedades, tales como la aterotrombosis, la preeclampsia. Es altamente deseable desarrollar un agonista estable inhalado del receptor IP, que puede conducir a un mejor manejo de la HAP.

La invencion se refiere a los compuestos, metodos para su uso, y usos de los mismos como se describe en la presente memoria. Ejemplos de compuestos de la invencion incluyen los compuestos segun cualquiera de las Formulas I, la, II o Ila, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y los compuestos de los ejemplos.

Por lo tanto, la invencion proporciona un compuesto de la Formula Ia:

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde A es N o CR';

R' es H, alquilo C-i-Cs opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R1 es H, alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, OR', - NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; o

R1 es -X-Y; o

R1 es -W-R7-X-Y; o

R1 es -S(O)2-W-X-Y; o R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R 21, CN o cicloalquilo C3-C7; o

R2 es -X-Y; o

R2 es -W-R7-X-Y; o

R2 es -S(O)2-W-X-Y;

R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

en donde o bien R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2a es hidrogeno; o

R2 y R2a considerados juntos son oxo;

R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R5 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; arilo C6-C14; - (alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde el grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R6 es arilo C6-C14; -(alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquil Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en donde el heteroarilo y heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

W es alquileno Ci-Cs opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es carboxilo, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es alquilo C1-C4 o -NR19R21;

q es 0, 1 o 2;

R7 es una fraccion divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, arilo-C6-C14-D-; Heterociclilo-de 3 a 14-D- miembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O, S, NH o no esta presente;

Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1- C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR1sC(O)R21, C(O)NR19R21, NR1sC(O)NR19R21, NR1sC(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S;

R1s es independientemente H o alquilo C1-C6;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-Cs; cicloalquilo C3-Cs; alcoxi C1-C4; alquilo C1-C4 (alquilo Co-C4)-arilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (alquilo Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halogeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)-alquilo C1-C6; (alquilo Co-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; y (alquilo Co-C4)-O-heterociclilo 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-C6 o C(O)-alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-C6 o C(O)N (alquilo C1-C6)2; o

R19 y R21 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un heterociclilo de 5 a 1o miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH; halogeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 1o miembros uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-C6; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)O-alquilo C1-C6, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo estan ellos mismos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.

Se describen aqul diversas realizaciones de la invencion. Se reconocera que las caracterlsticas especificadas en cada realization pueden combinarse con otras caracterlsticas especificadas para proporcionar realizaciones adicionales.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier parte de la presente memoria, A es N.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier parte de la presente memoria, A es CR'.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier parte de la presente memoria, A es CR', en donde R' es H.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde

R1 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido por uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, o OR'; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(O)2-X-Y o R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, o OR'; R2 es -X-Y; o

R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(O)2-X-Y; R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

en donde o bien R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

5

10

15

20

25

30

35

40

W es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es -C(O)OH, -C(O)ORx, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es -alquilo C1-C4 o -NR19R21; y

q es 2;

R' es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R7 es una fraccion divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde D es O;

R19 and R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH u OR';

Y es -C(O)OH, -C(O)O-Rx, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es alquilo C1-C4 o -NR19R21; y

q es 2;

R7 es una fraccion divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier parte de la presente memoria, en donde R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

Y es -C(O)OH;

R7 es una fraccion divalente representada por aril-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde D es O.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier parte de la presente memoria, en donde

R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, -(CH2)m-C(O)OR", o -(CH2)m-R7- (CH2)n-C(O)OR";

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1,2 o 3;

R'' es H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R7 es una fraccion divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O.

R1 es -(CH2)m-C(O)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR";

5

10

15

20

25

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; m es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; n es 0, 1,2 o 3;

R7 es una fraction divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde D es O.

En una realization de la invention tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde

R1 es -(CH2)m-C(O)OR";

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno. m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8;

R" es H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde R1 es -(CH2)m-C(O)OR";

R2 es H;

R" es H; m es 4, 5 o 6.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde R1 es

imagen2

R2 es H,

-CH3, o

imagen3

imagen4

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde R1 es H,

imagen5

5

10

15

20

25

30

35

-CH3,

R2 es

imagen6

R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno.

R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde R3 es H, metoxi, OH, CN, halogeno, ciclopropilo o metilo;

R4 es H, metoxi, OH, CN, halogeno, ciclopropilo o metilo.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde R3 es H, OH, ciclopropilo o metilo;

R4 es H, OH, ciclopropilo o metilo.

En una realizacion de la invencion tal como se describe en cualquier lugar de la presente memoria, en donde R3 es H, u OH;

R4 es H, u OH.

R5 es arilo C6-C14; -(alquil Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, o -(alquil Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde el arilo heteroarilo y heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z; y

R6 es arilo C6-C14; -(alquil Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquil Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en donde el heteroarilo y heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Z.

R5 es arilo C6-C14; heteroarilo de 5 a 6 miembros, o heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Z; y

5

10

15

20

25

30

35

R6 es arilo C6-C14; heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros en donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes Z.

R5 es fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, y

R6 es fenilo; 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo,

en donde el fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z.

R5 es fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 o halogeno; y

R6 es fenilo opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 o halogeno.

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4 o halogeno; y

R6 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4 o halogeno.

R5 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 o halogeno; y

R6 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 o halogeno.

R5 es

imagen7

y

R6 es

5

10

15

20

25

30

imagen8

Otra realization de la invention tal como se ha definido anteriormente proporciona compuestos de acuerdo con la Formula II, representados por

imagen9

En una realization de la invention como se describe en la Formula II en la presente memoria, A es N.

En una realization de la invention como se describe en la Formula II en la presente memoria, A es CR'.

En una realization de la invention como se describe en la Formula II en la presente memoria, A es CR', en donde R'

es H.

En una realization de la invention tal como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde

R1 es H, alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH u OR'; o R1 es -X-Y; o R1 es -W-R7-X-Y; o R1 es -S(O)2-X-Y o R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, o OR’; R2 es -X-Y; o R2 es -W-R7-X-Y; o R2 es -S(O)2-X-Y; R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y; Y;

en donde o bien R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

Y es carboxilo, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es alquilo C1-C4 o -NR19R21; y

q es 2;

R7 es una fraction divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.

En una realization de la invention segun como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

Y es -C(O)OH, -C(O)O-Rx, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es alquilo -C1-C4 o -NR19R21; y

q es 2;

p es 0, 1,2, 3 o 4;

5

10

15

20

25

30

35

R7 es una fraccion divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo Ci-Cs.

En una realizacion de la invencion segun como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

Y es -C(O)OH; p es 0, 1,2, 3 o 4;

R7 es una fraccion divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde D es O.

En una realizacion de la invencion segun como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde

R1 es -(CH2)m-C(O)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR";

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u S; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2, 3 o 4;

R1 es -(CH2)m-C(O)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR";

R7 es una fraccion divalente representada por -arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde D es O.

R1 es -(CH2)m-C(O)OR";

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; m es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u s; p es 0, 1, 2, 3 o 4;

5

10

15

20

25

R1 es -(CH2)m-C(O)OR";

R2 es H;

R" es H; m es 4, 5 o 6; p es 0.

En una realizacion de la invencion segun como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde R1 es

imagen10

imagen11

p es 0 o 1.

En una realizacion de la invencion segun como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde R1 es H,

imagen12

imagen13

p es 0 o 1.

En una realizacion de la invencion segun como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde R3 y R4 son independientemente H, OH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, ciano o halogeno.

En una realizacion de la invencion segun como se describe en la Formula II en la presente memoria, en donde R3 y R4 son independientemente H, OH, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halogeno.

R3 y R4 son independientemente H, OH, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, fluor, bromo o cloro.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Z es independientemente OH, arilo Ca, O-arilo Ca, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 sustituido opcionalmente con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno o un heterociclilo de 4 a a miembros, donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S;

R18 es H o alquilo C1-C4;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-Ca; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4; (alquil Co- C4)-arilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halogeno; (alquil Co-C4)-heterociclilo de 4 a a miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halogeno, oxo, alquilo C1-C4 y C(O)-alquilo C1-C4; (alquil Co-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-Ca, alcoxi C1-Ca y halogeno; y (alquil Co-C4)-O-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-Ca o C(O)-alquilo C1-Ca; en donde los grupos alquilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-Ca o C(O)N (alquilo C1-Ca)2; o

R19 y R21 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un heterociclilo de 5 a a miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos adicionales de N, O y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH; halogeno; arilo; heterociclilo de 5 a a miembros que incluye uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-Ca; alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)O-alquilo C1-Ca, donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo estan ellos mismos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-Ca; haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca.

Z es independientemente OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 o halogeno;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-Ca; o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, en donde todos los alquilos estan opcionalmente sustituidos con halogenos.

Z es independientemente OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN, o halogeno;

R19 es H; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-Ca; o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C4, en donde todos los alquilo estan opcionalmente sustituidos con halogenos.

Z es independientemente, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4 o halogeno.

Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invencion pueden tomarse conjuntamente con cualquier otra realizacion para describir realizaciones adicionales de la presente invencion. Ademas, cualquier elemento de una realizacion esta destinado a ser combinado con todos y cada uno de los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales. Los expertos en la tecnica entenderan que las combinaciones de sustituyentes cuando no son posibles no son un aspecto de la presente invencion.

Otra realizacion de la invencion como se define anteriormente proporciona compuestos de acuerdo con la Formula I y la Formula II, representados por

Acido 7-(2,3-difenil-7,8-dihidropirido[3,2-b]pirazin-5(aH)-il)heptanoico;

Acido 7-(2,3-bis(4-fluorofenil)-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(aH)-il)heptanoico;

Acido 7-(2,3-di-p-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(aH)-il)heptanoico;

Acido 7-(2,3-bis(4-metoxifenil)-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(aH)-il)heptanoico;

Acido a-(2,3-difenil-7,8-dihidropirido[3,2-b]pirazin-5(aH)-il)hexanoico;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Acido 5-(2,3-difenil-7,8-dihidropirido[3,2-b]pirazin-5(6H)-il) pentanoico;

Acido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)heptanoico;

7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-il)heptanoato de etilo;

Acido rac-6-(1-metil-6,7-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)hexanoico;

Enantiomero 1 del acido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)heptanoico;

Enantiomero 2 del acido 7-(1-metil-6,7-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)-heptanoico;

Acido 2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il) metil) fenoxi) acetico;

2-(3-((6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il) metil) fenoxi) acetato de etilo;

Enantiomero 2 del acido 7-(2-metil-6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)heptanoico;

Enantiomero 1 y Enantiomero 2 del acido 6-(1-metil-6,7-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)hexanoico;

Acido 6-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)hexanoico; y

Enantiomero 1 del acido 7-(1-metil-6,7-difenil-1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)heptanoico.

Especialmente, los compuestos especlficos preferidos de Formula I, la, II o Ila o sus sales farmaceuticas son aquellos descritos aqul mas adelante en los Ejemplos.

Definiciones

Los terminos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

"Opcionalmente sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o mas posiciones por cualquiera o cualquier combinacion de los radicales listados a continuacion.

"Opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Z" indica que el grupo relevante puede incluir uno o mas sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de los grupos incluidos dentro de la definicion de Z. Por lo tanto, cuando hay dos o mas sustituyentes del grupo Z, estos pueden ser iguales o diferentes.

"Halo" o "halogeno", tal como se usa aqul, puede ser fluor, cloro, bromo o yodo.

"Alquilo Ci-Cb", tal como se utiliza aqul, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definicion debe ser modificada en consecuencia, tal como "alquilo-C1-C4" representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

"Alcoxi C1-Cb", tal como se utiliza en la presente memoria, indica alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene 1-8 atomos de carbono. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definicion debe ser modificada en consecuencia, tal como "alcoxi C1-C4" representara metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

"Haloalquilo C1-C4", tal como se utiliza aqul, indica alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1-4 atomos de carbono con al menos un hidrogeno sustituido con un halogeno. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definicion debe ser modificada en consecuencia, tal como "haloalquilo C1-C4 " representara metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo terc-butilo que tienen al menos un hidrogeno sustituido con halogeno, tal como donde el halogeno es fluor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.

El termino "alquileno" es un alquileno lineal o ramificado (cadena alquilo divalente) que tiene de 1 a 8 atomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, y octametileno.

"Cicloalquilo C3-C15", como se usa en el presente documento, indica un grupo carboclclico que tiene un anillo de 3 a 15 atomos de carbono que esta saturado o parcialmente saturado, tal como un cicloalquilo C3-Cb. Los ejemplos de grupos carboclclicos C3-C15 incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo o un grupo biclclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo incluyendo indanilo e indenilo y biciclodecilo. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C6, entonces la definicion debe ser modificada en consecuencia.

"Arilo" o "Grupo carboclclico aromatico C6-C15", tal como se utiliza en la presente memoria, indica un grupo aromatico que tiene un anillo de 6 a 15 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos carboclclicos aromaticos C6-C15

incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, bencenotriilo, naftilo, naftileno, naftalenotriilo o antrileno. Si se especifica un numero diferente de atomos de carbono, tal como C10, entonces la definicion debe ser modificada en consecuencia.

"Heterociclilo de 4 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 6 miembros", "heterociclilo de 3 a 10 miembros", "heterociclilo 5 de 3 a 14 miembros", "heterociclilo de 4 a 14 miembros" "Heterociclilo" y "heterociclilo de 5 a 14 miembros", se refiere, respectivamente, a anillos heteroclclicos de 4 a 8 miembros, 5 a 6 miembros, 3 a 10 miembros, 3 a 14 miembros, 4 a 14 y 5 a 14 miembros que contienen al menos un heteroatomo en el anillo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxlgeno y azufre, que puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromatico). El heterociclilo incluye grupos de un solo anillo, grupos de anillo fusionados y grupos puenteados. Los 10 ejemplos de tal heterociclilo incluyen, pero sin limitacion, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza-biciclo [3.2.1]octano, 2,3-dihidrobenzofurano o tiazol.

15 "Heteroarilo" es un subconjunto de heterociclilo, en donde el grupo esta completamente insaturado (aromatico). Ejemplos de tales grupos son piridina y pirazina.

El termino "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH.

El termino "heteroatomo" incluye atomos de cualquier elemento diferentes de carbono o hidrogeno. Los heteroatomos preferidos son nitrogeno, oxlgeno, azufre y fosforo. En una realization, "heteroatomo" incluye 20 nitrogeno, azufre y oxlgeno.

El termino "carboxi" se refiere a acido carboxllico.

El termino "alcoxicarboxilo" se refiere a un ester.

El termino "carbamoilo" es -C(O)NH2. Los terminos "monoalquilcarbamoilo" y "dialquilcarbamoilo" son carbamoilo, en donde el hidrogeno o hidrogenos en el nitrogeno estan sustituidos con alquilo C1-C8 como se describio 25 anteriormente.

Un segundo aspecto de la invention proporciona un compuesto de Formula I, la, II o Ila o sus sales farmaceuticas como se define en cualquier lugar de la presente memoria para uso como un compuesto farmaceutico.

Se ha demostrado que la activation del receptor IP tiene un efecto beneficioso o trata las siguientes enfermedades o trastornos:

30 HAP seleccionada de: HAP idiopatica; HAP familiar; HAP asociada con una enfermedad vascular del colageno seleccionada de: escleroderma, slndrome de CREST, lupus eritematoso sistemico (LES), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; HAP asociada con una cardiopatla congenita seleccionada de: defecto septico auricular (DSA), defecto septico ventricular (DSV) y conducto arterial evidente en un individuo; HAP asociada con hipertension portal; HAP asociada con infection por el VIH; HAP asociada con ingestion de un farmaco o toxina; 35 HAP asociada con telangiectasia hemorragica hereditaria; HAP asociada con esplenectomla; HAP asociada con una importante afectacion venosa o capilar; HAP asociado con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP); y HAP asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP); fenomeno de Raynaud, incluyendo la enfermedad de Raynaud y el slndrome de Raynaud; enfermedades fibroticas, incluyendo fibrosis pulmonar, esclerosis/esclerodermia sistemica, fibrosis/cirrosis hepatica, fibrosis renal; enfermedades tromboticas asociadas con agregacion plaquetaria 40 excesiva, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesion por reperfusion isquemica, restenosis, fibrilacion auricular, formation de coagulos sangulneos, aterosclerosis, aterotrombosis, asma, un slntoma de asma, un trastorno relacionado con diabetes, neuropatla periferica diabetica, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presion intraocular anormal, hipertension, preeclampsia, inflamacion, profilaxis contra efectos secundarios no 45 deseados de COX-1, COX-2 e inhibidores no selectivos de COX, psoriasis, artritis psoriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico (LES), colitis ulcerosa, lesion por reperfusion isquemica, restenosis, aterosclerosis, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas 50 para uso en el tratamiento de HAP como se describio anteriormente.

Un aspecto adicional de la invencion proporciona un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre las enfermedades y trastornos antes mencionados.

Un aspecto adicional de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa, como se define en cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, en forma de sal libre o farmaceuticamente aceptable, 55 para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Una realizacion de la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de Formula I, la, II o Ila, como se define en cualquiera de las realizaciones antes mencionadas, en forma de sal libre o farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de HAP seleccionada de: HAP seleccionada de: HAP idiopatica; HAP familiar; HAP asociada con una enfermedad vascular del colageno seleccionada de: escleroderma, slndrome de CREST, lupus eritematoso sistemico (LES), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; HAP asociada con una cardiopatla congenita seleccionada de: defecto septico auricular (DSA), defecto septico ventricular (DSV) y conducto arterial evidente en un individuo; HAP asociada con hipertension portal; HAP asociada con infeccion por el VIH; HAP asociada con ingestion de un farmaco o toxina; HAP asociada con telangiectasia hemorragica hereditaria; HAP asociada con esplenectomla; HAP asociada con una importante afectacion venosa o capilar; HAP asociado con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP); y HAP asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP).

Una realizacion de la presente invencion proporciona un metodo para la prevencion o el tratamiento de una condicion o enfermedad mediada por un receptor IP que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto como se describe aqul a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Tal condicion o enfermedad mediada por el receptor IP se selecciona de HAP seleccionada de: HAP seleccionada de: HAP idiopatica; HAP familiar; HAP asociada con una enfermedad vascular del colageno seleccionada de: escleroderma, slndrome de CREST, lupus eritematoso sistemico (LES), artritis reumatoide, arteritis de Takayasu, polimiositis y dermatomiositis; HAP asociada con una cardiopatla congenita seleccionada de: defecto septico auricular (DSA), defecto septico ventricular (DSV) y conducto arterial evidente en un individuo; HAP asociada con hipertension portal; HAP asociada con infeccion por el VIH; HAP asociada con ingestion de un farmaco o toxina; HAP asociada con telangiectasia hemorragica hereditaria; HAP asociada con esplenectomla; HAP asociada con una importante afectacion venosa o capilar; HAP asociado con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP); y HAP asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP).

Otra condicion o enfermedad mediada por el receptor IP se selecciona de agregacion plaquetaria excesiva, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, lesion por reperfusion isquemica, restenosis, fibrilacion auricular, formacion de coagulos sangulneos, aterosclerosis, aterotrombosis, asma, un slntoma de asma, un trastorno relacionado con diabetes, neuropatla periferica diabetica, nefropatla diabetica, retinopatla diabetica, glaucoma u otra enfermedad de los ojos con presion intraocular anormal, hipertension, inflamacion, psoriasis, artritis psoriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico (LES), colitis ulcerosa, lesion por reperfusion isquemica, restenosis, aterosclerosis, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsis y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).

Una realizacion de la presente invencion proporciona un metodo para la prevencion o tratamiento de una condicion o enfermedad mediada por un receptor IP que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto como se describe en la presente memoria a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Tal condicion o enfermedad mediada por el receptor IP es HAP.

A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende", o variaciones tales como "que comprende", debe entenderse que implica la inclusion de un numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas, pero no la exclusion de cualquier otro numero entero o etapa o grupo de numeros enteros o etapas.

Tal como se usa en la presente memoria, el termino "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la eficacia y las propiedades biologicas de los compuestos de esta invencion y que tlpicamente no son biologicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales de acidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/ o carboxilo o grupos similares a los mismos.

Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromohidrato,

bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/dihidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinafoato.

Los acidos inorganicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido clorhldrico, acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, acido fosforico y similares.

Los acidos organicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succlnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cltrico, acido benzoico, acido mandelico acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido 1 -hidroxi- 2-naftoico y acido sulfosalicllico.

Las sales de adicion de bases farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Las bases inorganicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, cinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

Las bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas clclicas, resinas basicas de intercambio ionico y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.

Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir de un compuesto original, una fraccion basica o acida, mediante metodos qulmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas del acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato o similares de Na, Ca, Mg o K, o mediante reaccion de formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo tlpicamente en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable, cuando sea posible, el uso de medios no acuosos tales como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetona o acetonitrilo. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", vigesima edicion, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985); y en el "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien se pueden obtener en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalizacion.

Los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de Formula I, la, II o IIa que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrogeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores adecuados de cocristales. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de Formula I, Ia, II o IIa mediante procedimientos conocidos de formacion de cocristales. Tales procedimientos incluyen trituracion, calentamiento, cosublimacion, cofusion o puesta en contacto en solucion de los compuestos de Formula I, Ia, II o IIa con el formador de cocristales bajo condiciones de cristalizacion y el aislamiento cocristales formados de este modo. Los formadores adecuados de cocristales incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invencion proporciona ademas co-cristales que comprenden un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa.

Tal como se usa en la presente memoria, el termino "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a una cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido en un centro quiral de un atomo de carbono. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se utiliza para designar una mezcla racemica cuando sea apropiado. "Diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoqulmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqulmica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextrogira-o levogira) que giran la luz polarizada en un plano a la longitud de onda de la llnea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y pueden dar lugar a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en terminos de estereoqulmica absoluta, como (R) o (S). La presente invencion pretende incluir todos estos posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, formas opticamente puras y mezclas intermedias. Los isomeros opticamente activos (R) y (S) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o se resuelven usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis o trans. Tambien se pretende incluir todas las formas tautomericas.

Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invencion puede estar presente en forma racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo, la configuracion (R), (S) o (R, S. En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos un 50% de exceso enantiomerico, al menos 60% de exceso enantiomerico, al menos 70% de exceso enantiomerico, al menos 80% de exceso enantiomerico, al menos 90% de exceso enantiomerico, al menos 95% de exceso enantiomerico o al menos 99% de exceso enantiomerico en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en los atomos con enlaces insaturados pueden estar, si es posible, presentes en la forma cis (Z) o trans (E).

En consecuencia, tal como se usa en la presente memoria, un compuesto de la presente invencion puede estar en forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isomeros geometricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereomeros, isomeros opticos (antlpodas), racematos o mezclas de los mismos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Cualquier mezcla resultante de isomeros se puede separar con base en las diferencias fisicoqulmicas de los constituyentes en isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografla y/o cristalizacion fraccionada.

Cualquiera de los racematos resultantes de productos finales o productos intermedios pueden resolverse en los antlpodas opticos mediante metodos conocidos, por ejemplo, por separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidas con un acido o base opticamente activa, y liberando el compuesto acido o basico opticamente activo. En particular, se puede emplear por lo tanto una fraccion basica para resolver los compuestos de la presente invencion en sus antlpodas opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido diacetiltartarico, acido di-O, O'- p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse por cromatografla quiral, por ejemplo, cromatografla llquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.

Dado que los compuestos de la invencion estan destinados a ser utilizados en composiciones farmaceuticas, se comprendera facilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos un 60% pura, mas convenientemente al menos un 75% pura y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (los % son con base en el peso). Se pueden usar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas mas puras usadas en las composiciones farmaceuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener al menos 1%, mas adecuadamente al menos 5% y preferiblemente 10 a 59% de un compuesto de la invencion.

Los compuestos de la presente invencion se obtienen ya sea en forma libre, como una sal del mismo, o como sus derivados de profarmaco.

Cuando tanto un grupo basico como un grupo acido estan presentes en la misma molecula, los compuestos de la presente invencion tambien pueden formar sales internas, por ejemplo, moleculas zwitterionicas.

La presente description tambien proporciona profarmacos de los compuestos de la presente invencion que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invencion. Un profarmaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica qulmicamente a traves de una action fisiologica in vivo, tal como hidrolisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invencion despues de la administration del profarmaco a un sujeto. La idoneidad y las tecnicas implicadas en la elaboration y el uso de profarmacos son bien conocidas por los expertos en la tecnica. Los profarmacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorlas no exclusivas, profarmacos bioprecursores y profarmacos portadores. Vease The Practice of Medicinal Chemistry, cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001). Generalmente, los profarmacos bioprecursores son compuestos, que son inactivos o tienen baja actividad en comparacion con el compuesto farmaceutico activo correspondiente que contiene uno o mas grupos protectores y se convierten en una forma activa mediante el metabolismo o solvolisis. Tanto la forma farmaceutica activa como cualquiera de los productos metabolicos liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja.

Los profarmacos portadores son compuestos farmaceuticos que contienen una fraccion de transporte, por ejemplo, que mejoran la absorcion y/o la administracion localizada en un sitio o sitios de accion. Deseablemente para dicho profarmaco portador, el enlace entre la fraccion farmaceutica y la fraccion transportadora es un enlace covalente, el profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmaceutico, y cualquier fraccion de transporte liberada es aceptablemente no toxico. Para los profarmacos en los que la fraccion de transporte esta destinado a mejorar la absorcion, normalmente la liberation de la fraccion transportadora debe ser rapida. En otros casos, es deseable utilizar una fraccion que proporcione una liberacion lenta, por ejemplo, ciertos pollmeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Los profarmacos portadores pueden utilizarse, por ejemplo, para mejorar una o mas de las siguientes propiedades: aumento de la lipofilicidad, aumento de la duration de los efectos farmacologicos, aumento de la especificidad del sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulation farmaceutica (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua, supresion de una propiedad organoleptica o fisicoqulmica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede aumentarse por esterification de (a) grupos hidroxilo con acidos carboxllicos lipofllicos (por ejemplo, un acido carboxllico que tiene al menos una fraccion lipofllica), o (b) grupos acido carboxllico con alcoholes lipofllicos (por ejemplo, un alcohol que tiene al menos una fraccion lipofllica, por ejemplo, alcoholes alifaticos).

Ejemplos de profarmacos son, por ejemplo, esteres de acidos carboxllicos libres y derivados de S-acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se definio en la presente memoria. Los profarmacos adecuados son a menudo derivados de esteres farmaceuticamente aceptables convertibles mediante solvolisis en condiciones fisiologicas en el acido carboxllico original, por ejemplo, esteres alqullicos inferiores, esteres cicloalqullicos, esteres alquenllicos inferiores, esteres bencllicos, esteres alqullicos inferiores mono o disustituidos tales como los esteres de alquilo inferiores de w-(amino, mono o dialquilamino inferior, carboxilo, alcoxi carbonilo inferior), los esteres de alquilo inferiores a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior o di-alquilaminocarbonilo inferior), tal como el ester de pivaloiloximetilo y similares convencionalmente utilizado en la tecnica. Ademas, las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo, que son escindidos por esterasas que liberan in vivo el farmaco libre y el formaldehldo

5

10

15

20

25

30

35

40

(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Ademas, los farmacos que contienen un grupo NH acido, tales como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascarados como esteres y eteres. El documento EP 039.051 (Sloan y Little) describe profarmacos de acido hidroxamico de una base de Mannich, su preparacion y uso.

Cualquier formula dada en la presente invencion tambien pretende representar formas no marcadas, asi como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas aqui excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa seleccionados. Ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. La invencion incluye varios compuestos marcados isotopicamente como se definen aqui, por ejemplo aquellos en los que estan presentes isotopos radiactivos, tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos isotopicamente marcados son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios de cinetica de reaccion (por ejemplo, con 2H o 3H), tecnicas de deteccion o formacion de imagenes, tales como tomografia de emision de positrones (PET) o tomografia computarizada de emision de fotones unicos (SPECT), incluyendo ensayos de distribucion en el tejido de farmacos o de sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un 18F o compuesto marcado para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotopicamente de esta invencion y sus profarmacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuacion sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isotopicamente.

Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas dando como resultado una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o requisitos de dosificacion reducidos o una mejora en el indice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la Formula I, la, II o Ila. La concentracion de dicho isotopo mas pesado, especificamente deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico", tal como se utiliza en la presente memoria, significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3.500 (incorporacion de deuterio del 52,5% en cada atomo de deuterio designado), al menos 4.000 (incorporacion de deuterio del 60%), al menos 4.500 (incorporacion de deuterio del 67,5%), al menos 5.000 (incorporacion de deuterio del 75%), al menos 5.500 (incorporacion de deuterio del 82,5%), al menos 6.000 (incorporacion de deuterio del 90%), al menos 6.333,3 (incorporacion de deuterio del 95%), al menos 6.466,7 (incorporacion de deuterio del 97%), al menos 6.600 (incorporacion de deuterio del 99%), o al menos 6.633,3 (incorporacion de deuterio del 99,5%).

Los compuestos marcados isotopicamente de Formula I, Ia, II o IIa pueden prepararse generalmente mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o por procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos y preparaciones adjuntos usando reactivos apropiados marcados isotopicamente, en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.

Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.

Sintesis

Generalmente, los compuestos de acuerdo con la Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas pueden sintetizarse por las rutas descritas en los Esquemas A-M y los Ejemplos.

imagen14

imagen15

El Esquema A comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma el material de partida comercialmente disponible o material de partida que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una hidrogenacion. La Etapa 3 es o una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto 5 deseado. La Etapa 4 del Esquema A es una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen16

El Esquema B comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma el material de partida comercialmente disponible o material de partida que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La 10 Etapa 2 es una hidrogenacion. La Etapa 3 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 4 del Esquema B es una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen17

El Esquema C comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida disponible comercialmente o 15 material de partida que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensando el material como se muestra. La Etapa 2 es la formacion de un N-oxido. La Etapa 3 inserta selectivamente un cloro. La Etapa 4 es un acoplamiento cruzado de Negishi en el cloro del anillo. La Etapa 5 es una hidrogenacion. La Etapa 6 es una alquilacion o una

5

aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 7 es una separacion quiral de la mezcla de compuestos usando cromatografla de fluidos supercrlticos para proporcionar los enantiomeros individuales. La Etapa 8 del Esquema C es una hidrolisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen18

El Esquema D comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida o material de partida comercialmente disponible que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es la formacion de un N-oxido. La Etapa 3 es una adicion quimioselectiva de reactivos de Grignard a un derivado de N-oxido. La Etapa 4 es una hidrogenacion. La Etapa 5 es una alquilacion o una aminacion reductora 10 dependiendo del producto deseado. La Etapa 6 es una separacion quiral de la mezcla de compuestos usando cromatografla de fluidos supercrlticos para proporcionar los enantiomeros individuales. La Etapa 7 del Esquema D es una hidrolisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen19

El Esquema E comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida o material de partida comercialmente disponible que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una cloracion. Las Etapas 3 y 4 son reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki. La Etapa 5 es 5 una hidrogenacion. La Etapa 6 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 7 del Esquema E es una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen20

El Esquema F comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida o material de partida 10 comercialmente disponible que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una cloracion. La Etapa 3 es una reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki. La Etapa 4 es una hidrogenacion. La Etapa 5 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 6 del Esquema F es una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen21

El Esquema G comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida o material de partida comercialmente disponible que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una hidrogenacion. La Etapa 3 es la introduction de un grupo protector (GP). La Etapa 4 es una 5 bromacion. La Etapa 5 es o bien una reaccion organometalica o una sustitucion nucleofllica de un derivado de haluro dependiendo del producto deseado. La Etapa 6 es una elimination opcional de un grupo protector. La Etapa 7 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 8 del Esquema G es una etapa de desproteccion opcional y una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. La separation quiral puede realizarse como en la Etapa 7a o Etapa 8a. R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente 10 memoria.

imagen22

El Esquema H comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida o material de partida comercialmente disponible que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una reduccion. La Etapa 3 es la introduccion de un grupo protector (GP). La Etapa 4 es una 5 hidroxilacion de alqueno. La Etapa 5 es la introduccion del grupo protector de hidroxilo. La Etapa 6 es una eliminacion selectiva de un grupo protector. La Etapa 7 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 8 es una etapa de desproteccion y una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. La Etapa 9 del Esquema H es una separacion quiral de la mezcla de compuestos usando cromatografla de fluidos supercrlticos para proporcionar los enantiomeros individuales. R1, R2, R5 y R6 son como se 10 definen en la presente memoria.

imagen23

imagen24

El Esquema I comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma el material de partida comercialmente disponible o material de partida que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una hidrogenacion. La Etapa 3 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La 5 Etapa 4 es una reduccion. La Etapa 5 es una hidrolisis opcional. La Etapa 6 es una alquilacion. La Etapa 7 del Esquema I es una hidrolisis para formar un acido libre, si esta presente un ester. R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria. n es 0 a 5.

Esquema J

imagen25

imagen26

5

El Esquema J comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida comercialmente disponible o material de partida que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una hidrogenaciOn. La Etapa 3 es una alquilaciOn o aminaciOn reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 4 es una reacciOn de metatesis de olefina. La Etapa 6 es una hidroxilaciOn de un alqueno. La Etapa 8 es una hidrogenaciOn. Las Etapas 5, 7 y 9 del Esquema J son una hidrOlisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen27

imagen28

El Esquema K comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma el material de partida comercialmente disponible o el material de partida que un experto en la tecnica puede sintetizar y dibromar el material. La Etapa 2 es una reaccion de acoplamiento cruzado de Negishi concomitante con una ciclacion intramolecular. Las Etapas 3, 8 son 5 una alquilacion. Las Etapas 4, 7, 11 y 12 son reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki. Las Etapas 5, 9 y 13 son una hidrolisis para formar un acido libre. Las Etapas 10 y 14 son una reduccion. La Etapa 6 del Esquema K es una hidroxilacion. R1, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria.

imagen29

El Esquema L comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida o material de partida 10 comercialmente disponible que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una reduccion. La Etapa 3 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 4 es una hidroboracion de alqueno. La Etapa 5 es una separacion quiral de la mezcla de compuestos usando cromatografla de fluidos supercrlticos para proporcionar los enantiomeros individuales. La Etapa 6 del Esquema L es una hidrolisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R1, R2, R5 y R6 son 15 como se definen en la presente memoria.

imagen30

5

10

15

20

25

imagen31

El Esquema M comienza con una reaccion de la Etapa 1 que toma material de partida o material de partida comercialmente disponible que un experto en la tecnica puede sintetizar y condensar el material como se muestra. La Etapa 2 es una hidrogenacion. La Etapa 3 es una alquilacion o aminacion reductora dependiendo del producto deseado. La Etapa 4 es una eliminacion opcional de un grupo protector. La Etapa 5 es una formacion de enlace amida. La Etapa 6 del Esquema M es una hidrolisis para formar un acido libre si esta presente un ester. R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente memoria. n es 1 a 5. GP es un grupo protector adecuado.

El experto en la tecnica apreciara que las rutas sinteticas generales detalladas anteriormente muestran reacciones comunes para transformar los materiales de partida segun se requiera. No se proporcionan las condiciones de reaccion especlficas, pero estas son bien conocidas por los expertos en la tecnica y las condiciones apropiadas se consideran estar dentro del conocimiento general comun de la persona experta.

Los materiales de partida son compuestos disponibles comercialmente o son compuestos conocidos y pueden prepararse a partir de procedimientos descritos en la tecnica de la qulmica organica.

Los compuestos de Formula I, la, II o Ila, en forma libre, pueden convertirse en forma de sal, y viceversa, de una manera convencional entendida por los expertos en la tecnica. Los compuestos en forma libre o en forma de sal pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente usado para la cristalizacion. Los compuestos de Formula I, Ia, II o IIa pueden recuperarse a partir de mezclas de reaccion y purificarse de una manera convencional. Se pueden obtener isomeros, tales como estereoisomeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada o slntesis asimetrica a partir, por ejemplo, de los correspondientes materiales de partida opticamente activos sustituidos en forma asimetrica.

Los compuestos de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas pueden prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y tecnicas descritas a continuacion y en los Ejemplos. Las reacciones pueden realizarse en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectuan. Los expertos en la tecnica de slntesis organica entenderan que la funcionalidad presente en la molecula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto a veces requerira un juicio para modificar el orden de las etapas sinteticas o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro para obtener un compuesto deseado de la invencion.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Los diversos sustituyentes sobre los productos intermedios sinteticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reaccion pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados cuando sea necesario tal como se entiende por un experto en la tecnica, o en formas precursoras que pueden ser posteriormente elaboradas en sus formas finales por metodos conocidos por un experto en la tecnica. Los sustituyentes tambien se pueden anadir en diversas etapas a lo largo de la secuencia sintetica o despues de completar la secuencia sintetica. En muchos casos, las manipulaciones de grupos funcionales comunmente usadas pueden utilizarse para transformar un compuesto intermedio en otro compuesto intermedio, o un compuesto de Formula I, la, II o Ila en otro compuesto de Formula I, la, II o Ila. Ejemplos de tales manipulaciones son la conversion de un ester o una cetona en un alcohol; conversion de un ester en una cetona; interconversiones de esteres, acidos y amidas; alquilacion, acilacion y sulfonilacion de alcoholes y aminas; y muchos otros. Tambien se pueden anadir sustituyentes usando reacciones comunes, tales como alquilacion, acilacion, halogenacion u oxidacion. Tales manipulaciones son bien conocidas en la tecnica, y muchos trabajos de referencia resumen procedimientos y metodos para tales manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la bibliografla primaria de slntesis organica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, as! como otras transformaciones utilizadas comunmente en la tecnica de la slntesis organica son March's Organic Chemistry, 5a Edicion, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (Editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (Editores de serie), Pergamon (1991). Tambien se reconocera que otra consideracion importante en la planificacion de cualquier ruta sintetica en este campo es la eleccion juiciosa del grupo protector usado para la proteccion de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invencion. Pueden elegirse multiples grupos protectores dentro de la misma molecula de manera que cada uno de estos grupos protectores puede ser eliminado sin eliminacion de otros grupos protectores en la misma molecula, o pueden eliminarse varios grupos protectores usando la misma etapa de reaccion, dependiendo del resultado deseado. Una descripcion autorizada que describe muchas alternativas al practicante entrenado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 4ta edicion (2006).

Actividad Farmacologica

Los compuestos descritos en la presente memoria activan el receptor IP y son utiles en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos, y en la mejora de sus slntomas. Sin limitacion, estas incluyen las siguientes:

Hipertension arterial pulmonar (HAP)

HAP tiene una patobiologla multifactorial. La vasoconstriccion, la remodelacion de la pared del vaso pulmonar y la trombosis contribuyen al aumento de la resistencia vascular pulmonar en HAP (Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43: 13S-24S). Los compuestos de la presente invencion descritos aqul son utiles en el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar (HAP) y sus slntomas. Se entendera que la HAP abarca las siguientes formas de hipertension arterial pulmonar descritas en la clasificacion cllnica de hipertension arterial pulmonar de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) 2003: HAP idiopatica (HAPI); HAP familiar (HAPF); HAP asociada a otras afecciones (HAPA), tal como HAP asociada con enfermedad vascular del colageno, HAP asociada con derivaciones congenitas sistemico-pulmonares, HAP asociada con hipertension portal, HAP asociada con infeccion por VIH, HAP asociada con farmacos o toxinas o HAP Asociado con otras; y HAP asociada a una importante afectacion venosa o capilar. HAP idiopatica se refiere a HAP de causa indeterminada. HAP familiar se refiere a HAP para la cual se sospecha o documenta la transmision hereditaria. HAP asociado con enfermedad vascular del colageno debe entenderse que abarca HAP asociada con escleroderma, HAP asociada con slndrome de CREST (calcinosis cutanea, fenomeno de Raynaud, disfuncion esofagica, esclerodactilia y telangiectasia), HAP asociada con lupus eritematoso sistemico (LES) HAP asociada con artritis reumatoide, HAP asociada con arteritis de Takayasu, HAP asociada con polimiositis y HAP asociada con dermatomiositis. Se entendera que HAP asociada con derivaciones congenitas sistemico-pulmonares abarcan HAP asociadas con defecto septico auricular (DSA), HAP asociada con el defecto septico ventricular (DSV) y HAP asociada con el conducto arterioso persistente.

HAP asociado con farmacos o toxinas debe entenderse que abarca HAP asociada con la ingestion de aminorex, HAP asociada con la ingestion de un compuesto de fenfluramina (por ejemplo, HAP asociada con la ingestion de fenfluramina o HAP asociada con la ingestion de dexfenfluramina), HAP asociada con Ingestion de ciertos aceites toxicos (por ejemplo, HAP asociada a la ingestion de aceite de colza), HAP asociada con la ingestion de alcaloides de pirrolizidina (por ejemplo, HAP asociada a la ingestion de te de arbusto) y HAP asociada con la ingestion de monocrotalina. HAP asociada a otros se entendera que abarca HAP asociada a un trastorno de la tiroides, HAP asociada con enfermedad por almacenamiento de glicogeno, HAP asociada con enfermedad de Gaucher, HAP asociada a telangiectasia hemorragica hereditaria, HAP asociada a hemoglobinopatla, HAP asociada a trastorno mieloproliferativo, HAP asociada con esplenectomla. Se entendera que la HAP asociada con una afectacion venosa o capilar significativa abarca la HAP asociada con la enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP) y la HAP asociada con la hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP). (Vease, por ejemplo, Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43: 5S-12S, McGoon et al., Chest, 2004, 126: 14S-34S, Rabinovitch, Annu, Rev. Pathol. Mech. Dis., 207, 2: 369-399; McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114: 1417-1431, Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28: 127-142. Taichman et al. Clin. Chest. Med., 2007, 28: 1-22).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

La evidencia de la asociacion de HAP con esclerodermia y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en la HAP es dada por Badesch et al., (Badesch et al., Ann. Intern. Med., 2000, 132: 425-434). La evidencia de la asociacion de HAP con las enfermedades vasculares del colageno, la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), el lupus eritematoso sistemico (LES), el slndrome de Sjogren y el slndrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en HAP es dado por Humbert et al., (Eur. Respir. J., 1999, 13: 13511356). La evidencia de la asociacion de HAP con el slndrome de CREST y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP sobre HAP es dado por Miwa et al., (Int. Heart J., 2007, 48: 417-422). La evidencia de la asociacion de HAP con LES y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP sobre HAP es dada por Robbins et al., (Chest, 2000, 117: 14-18). La evidencia de la asociacion de HAP con infeccion por VIH y el beneficio de un agonista del receptor IP sobre HAP es dada por Aguilar et al., (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162: 1846-1850). La evidencia de la asociacion de HAP con defectos cardlacos congenitos (incluyendo DSA, DSV y conducto arterial evidente) y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP sobre hAp es dada por Rosenzweig et al., (Circulation, 1999, 99: 1858-1865).

La evidencia de la asociacion de HAP con fenfluramina y con dexfenfluramina, anorexlgenos, es dada por Archer et al., (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067). La evidencia de la asociacion de HAP con telangiectasia hemorragica hereditaria es dada por McGoon et al., (Chest, 2004, 126: 14-34). La evidencia de la asociacion de HAP con esplenectomla es dada por Hoeper et al., (Ann. Intern. Med., 1999, 130: 506-509). La evidencia de la asociacion de HAP con hipertension portal y el efecto beneficioso de un agonista del receptor IP sobre HAP es dada por Hoeper et al., (Eur. Respir. J., 2005, 25: 502-508).

Los slntomas de HAP incluyen disnea, angina, slncope y edema (McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114: 14171431). Los compuestos de la presente invencion descritos en la presente memoria son utiles en el tratamiento de slntomas de HAP.

Terapias antiplaquetarias (Condiciones relacionadas con la agregacion plaquetaria)

Los agentes antiplaquetarios (antiplaquetarios) se prescriben para una variedad de condiciones. Por ejemplo, en la enfermedad arterial coronaria se usan para ayudar a prevenir el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular en pacientes que estan en riesgo de desarrollar coagulos obstructivos de sangre (por ejemplo, trombosis coronaria).

En un infarto de miocardio, el musculo cardiaco no recibe suficiente sangre rica en oxlgeno como resultado de un bloqueo en los vasos sangulneos coronarios. Si se toma cuando un ataque esta en progreso o inmediatamente despues (preferiblemente dentro de 30 minutos), los antiplaquetarios pueden reducir el dano al corazon.

Un ataque isquemico transitorio ("AIT" o un "mini accidente cerebrovascular") es una breve interrupcion del flujo de oxlgeno al cerebro debido a la disminucion del flujo sangulneo a traves de las arterias, usualmente debido a un coagulo que obstruye el paso de sangre. Se ha encontrado que los farmacos antiplaquetarios son eficaces en la prevencion de los AIT. La angina de pecho es un dolor de pecho temporal y a menudo recurrente, presion o malestar causado por flujo sangulneo inadecuado rico en oxlgeno (isquemia) a algunas partes del corazon. En pacientes con angina, la terapia antiplaquetaria puede reducir los efectos de la angina y el riesgo de infarto de miocardio.

El accidente cerebrovascular es un evento en donde el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxlgeno, generalmente debido al bloqueo de un vaso sangulneo cerebral por un coagulo sangulneo. En pacientes de alto riesgo, se ha comprobado que tomar antiplaquetarios regularmente previene la formacion de coagulos sangulneos que causan un primer o segundo derrame cerebral. La angioplastia es una tecnica basada en cateter utilizada para abrir arterias obstruidas por un coagulo sangulneo. Si se realiza o no la colocacion de una canula intraluminal inmediatamente despues de este procedimiento para mantener la arteria abierta, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de formacion de coagulos sangulneos adicionales despues de procedimiento o procedimientos.

La cirugla de derivacion coronaria es un procedimiento quirurgico en donde una arteria o vena se toma de otra parte del cuerpo y se injerta en una arteria coronaria bloqueada, reencaminando la sangre alrededor del bloqueo y a traves del vaso recien incorporado. Despues del procedimiento, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de coagulos sangulneos secundarios.

La fibrilacion auricular es el tipo mas comun de ritmo cardiaco irregular sostenido (arritmia). La fibrilacion auricular afecta aproximadamente a dos millones de estadounidenses cada ano. En la fibrilacion auricular, las auriculas (las camaras superiores del corazon) disparan rapidamente senales electricas que las hacen temblar en lugar de contraerse normalmente. El resultado es un latido del corazon anormalmente rapido y altamente irregular. Cuando se administran despues de un episodio de fibrilacion auricular, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de formacion de coagulos sanguineos en el corazon y de viajar al cerebro (embolia).

Existen pruebas de que un agonista del receptor IP inhibira la agregacion plaquetaria y, por lo tanto, sera un tratamiento potencial como terapia antiplaquetaria (vease, por ejemplo, Moncada et al., Lancet, 1977, 1:18-20). Se ha demostrado que la deficiencia genetica del receptor IP en ratones conduce a una mayor propension hacia la trombosis (Murata et al., Nature, 1997, 388: 678-682).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Los agonistas del receptor IP pueden usarse para tratar, por ejemplo, claudicacion o enfermedad arterial periferica, as! como complicaciones cardiovasculares, trombosis arterial, aterosclerosis, vasoconstriccion causada por serotonina, lesion por reperfusion isquemica y restenosis de arterias despues de angioplastia o colocacion de la canula intraluminal. (Vease, por ejemplo, Fetalvero et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 109-118, Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Davi et al., N. Engl. J. Med., 2007, 357: 2482-2494, Fetalvero et al., Am. J. Physiol, Heart. Circ. Physiol., 2006, 290: H1337-H1346, Murata et al., Nature, 1997, 388: 682, Wang et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2006, 103: 14507-14512, Xiao et al., Circulation, 2001, 104: 2210-2215, McCormick et al., Biochem., 35: 910-911, Arehart et al., Circ. Res., 2008, marzo 6).

Los agonistas del receptor IP tambien pueden usarse solos o en combination con terapia trombolltica, por ejemplo, activador de plasminogeno de tipo tisular (t-AP), para proporcionar cardioproteccion seguida de IM o disfuncion miocardica postisquemica o protection contra lesion isquemica durante la intervention coronaria percutanea, y similares, incluyendo complicaciones resultantes de las mismas. Los agonistas del receptor IP tambien se pueden usar en terapias antiplaquetarias en combinacion con, por ejemplo, alfa-tocoferol (vitamina E), ecistatina (desintegrina) o, en estados de hipercoagulabilidad, heparina. (Vease, por ejemplo, Chan, J. Nutr., 1998, 128: 15931596, Mardla et al., Platelets, 2004, 15: 319-324, Bernabei et al., Ann. Thorac. Surg., 1995, 59: 149-153, Gainza et al., J. Nephrol., 2006, 19: 648-655).

Los agonistas del receptor IP descritos en la presente memoria proporcionan una mejora beneficiosa en la microcirculation a los pacientes que necesitan terapia antiplaquetaria mediante antagonizacion de los productos vasoconstrictores de la agregacion de plaquetas en, por ejemplo, y no limitandose a las indicaciones descritas anteriormente.

Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invention proporciona metodos para reducir la agregacion plaquetaria en un paciente que requiera de la misma, que comprende administrar al paciente una composition que comprende un agonista de receptor IP descrito en la presente memoria. En otras realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar una enfermedad de arterias coronarias, infarto de miocardio, ataque isquemico transitorio, angina, accidente cerebrovascular, fibrilacion auricular o un slntoma de cualquiera de las anteriores en un paciente que necesite del tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria.

En realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona metodos para reducir el riesgo de formation de coagulos sangulneos en un paciente de angioplastia o cirugla de derivation coronaria, o en un paciente que sufre de fibrilacion auricular, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria en el momento en que existe tal riesgo.

Aterosclerosis

La aterosclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por inflamacion, acumulacion de llpidos, muerte celular y fibrosis. Es la principal causa de mortalidad en muchos palses, incluidos los Estados Unidos. Se entendera que la aterosclerosis, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, abarca trastornos de arterias grandes y medianas que dan lugar a la acumulacion progresiva dentro de la Intima de las celulas de musculo liso y llpidos.

Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede conferir proteccion contra la aterosclerosis, tal como la aterotrombosis (Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169, Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108, Fries et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, 445-451; Egan et al., Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi et al., J. Clin. Invest., 2004, 114: 784-794, Arehart et al., Circ. Res., 2008, marzo 6). Se ha demostrado que la serialization defectuosa del receptor IP parece acelerar la aterotrombosis en humanos, es decir, que un agonista del receptor IP puede conferir proteccion contra la aterotrombosis en humanos (Arehart et al., Circ. Res., 2008, marzo 6).

Los compuestos de la presente invencion descritos aqul son utiles en el tratamiento de aterosclerosis, y el tratamiento de sus slntomas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar la aterosclerosis en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria. En realizaciones adicionales, se proporcionan metodos para tratar un slntoma de aterosclerosis en un paciente que requiera el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista de receptor IP descrito en la presente memoria.

Asma

El asma es un trastorno inflamatorio de las vlas respiratorias mediado por linfocitos caracterizado por eosinofilia de las vlas respiratorias, un aumento en la production de moco por las celulas caliciformes y un remodelado estructural de la pared de las vlas respiratorias. La prevalencia del asma ha aumentado dramaticamente en todo el mundo en las ultimas decadas. Se ha demostrado que la deficiencia genetica del receptor IP en ratones aumenta la inflamacion alergica de las vlas respiratorias (Takahashi et al., Br J Pharmacol, 2002, 137: 315-322). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede suprimir no solo el desarrollo de asma cuando se administra durante la fase de sensibilization, sino tambien las caracterlsticas cardinales del asma experimental cuando se administra durante la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

fase de exposicion (Idzko et al., J. Clin., 2007, 117: 464-72, Nagao et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29: 314-320), al menos en parte a traves de interferencia marcada con la funcion de las celulas dendriticas presentadoras de antlgeno (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472, Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178: 702-710, Jaffar et al., J. Immunol, 2007, 179: 6193-6203, Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 3: 865878). Estas celulas son cruciales tanto para la iniciacion como para las fases de mantenimiento del asma alergica, ya que el agotamiento de las celulas dendriticas de las vlas respiratorias durante la exposicion secundaria en ratones sensibilizados elimino todos los rasgos caracterlsticos del asma, un efecto que podrla ser completamente restaurado mediante transferencia adoptiva de celulas dendriticas de tipo silvestre (Van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201: 981991). Tambien se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la secrecion de citoquinas proinflamatorias por los macrofagos alveolares humanos (Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 3334433348). Los compuestos de la presente invencion descritos en la presente memoria son utiles en el tratamiento del asma y el tratamiento de sus sintomas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar el asma en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria.

En realizaciones adicionales, se proporcionan metodos para tratar un sintoma de asma en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en el presente documento.

Enfermedad pulmonar obstructiva cronica

La activacion del receptor IP tambien puede ser beneficiosa en la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). El taprosteno, un agonista del receptor IP, suprimio la generacion de los quimioatrayentes CXCL9 y CXCL10 de celulas T CD8+ de las celulas epiteliales de las vias respiratorias humanas in vitro. (Ayer, LM, SM Wilson, SL Traves, D. Proud, MA Giembycz, 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826.) El beraprost, un agonista del receptor IP, protegio a las ratas contra el desarrollo del enfisema experimental inducido por humo del cigarrillo, posiblemente por medio de una accion inhibitoria concertada sobre la apoptosis de celulas epiteliales alveolares, carga oxidativa, expresion de metaloproteinasas de matriz y generacion de citoquinas proinflamatorias. (Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo, 2009. Am. J. Physiol., 296: L648-L656).

En otras realizaciones, se proporcionan metodos para tratar la EPOC en un paciente que necesita el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria.

Hiperglicemia

Aunque la hiperglicemia es la causa principal de la patogenesis de complicaciones diabeticas como neuropatia periferica diabetica (NPD), nefropatia diabetica (ND) y retinopatia diabetica (RD), vasoconstriccion y agregacion plaquetaria mejoradas en pacientes diabeticos tambien ha sido implicada por jugar un papel en la progresion de la enfermedad (Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367: 607-614). Los agonistas del receptor IP promueven la vasodilatacion e inhiben la agregacion plaquetaria. La mejora del flujo sanguineo microvascular puede beneficiar complicaciones diabeticas (Cameron, Diabetologia, 2001, 44: 1973-1988).

Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede prevenir e invertir las anomalias de la conduccion nerviosa periferica motora y sensorial en ratas diabeticas por estreptozotocina (Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347: 534-540). Otra evidencia del efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de la neuropatia periferica diabetica es dada por Hotta et al., (Diabetes, 1996, 45: 361-366), Ueno et al., (J. Pharmacol., 1996, 70: 177-182), Ueno et al., (Life Sci., 1996, 59: PL1O5-PL110), Hotta et al., (Prostaglandins, 1995, 49: 339-349), Shindo et al., (Prostaglandins, 1991, 41: 85-96), Okuda et al., (Prostaglandins, 1996, 52: 375384), y Koike et al. (FASEB J., 2003, 17: 779-781).

La evidencia del efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de la nefropatia diabetica es dada por Owada et al., (Nephron, 2002, 92: 788-796) y Yamashita et al., (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57: 149161). La evidencia del efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de la retinopatia diabetica es dada por Yamagishi et al., (Mol. Med., 2002, 8: 546-550), Burnette et al., (Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365), y Hotta et al., (Diabetes, 1996, 45: 361-366). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los niveles incrementados del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a) en pacientes diabeticos, lo que implica que un agonista del receptor IP puede contribuir a la prevencion de la progresion en complicaciones diabeticas (Fujiwara et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112: 390-394).

La evidencia de que la administracion topica de un agonista del receptor IP puede dar lugar a una disminucion de la presion intraocular (PIO) en conejos y perros y por lo tanto tener un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma es dada por Hoyng et al., (Hoyng et al., Invest. Ophthalmol Vis. Sci., 1987, 28: 470-476).

Se ha demostrado que los agonistas del receptor IP tienen actividad para la regulacion del tono vascular, para la vasodilatacion y para la mejora de la hipertension pulmonar (vease, por ejemplo, Strauss et al., Clin Chest Med, 2007, 28: 127-142; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81). La evidencia de un efecto beneficioso de un agonista del receptor IP en el tratamiento de la hipertension es dada por Yamada et al., (Peptides,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2008, 29: 412-418). La evidencia de que un agonista del receptor IP puede proteger contra la isquemia cerebral es dada por Dogan et al., (Gen. Pharmacol., 1996, 27: 1163-1166) y Fang et al., (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26: 491-501).

Antiinflamatorio

Los agentes antiinflamatorios se prescriben para una variedad de condiciones. Por ejemplo, en una enfermedad inflamatoria se utilizan para interferir con y por lo tanto reducir un perjuicio subyacente.

Existe evidencia de que un agonista del receptor IP puede inhibir la inflamacion y por lo tanto ser un tratamiento potencial como terapia antiinflamatoria. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la produccion de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias (interleuquina12 (IL-12), factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), DL-1a, EL-6, protelna inflamatoria 1 alfa de macrofagos (PIM-1a), protelna-1 quimioatrayente de monocitos (PQM-1a)) y la funcion estimuladora de celulas T de celulas dendrlticas (Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol. 2003, 865-878, Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178: 702-710, Nagao et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29: 314-320; Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la produccion de citoquinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1/3, EL-6, factor estimulante de macrofagos y granulocitos (GM-CSF)) mediante macrofagos (Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 33344-33348, Czeslick et al., Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33: 1013-1017, Di Renzo et al., Prostaglandin Leukot., Essent. Fatty Acids 2005, 73: 405-410, Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la produccion de citoquinas antiinflamatorias (DL-10) mediante celulas dendrlticas (Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878, Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178: 702-710). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede estimular la produccion de citoquinas antiinflamatorias (DL-10) mediante macrofagos (Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir una quimiotaxis inducida por quimioquina (CCL 17) de leucocitos (celulas T CD4+ Th2) (Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede conferir proteccion contra aterosclerosis, tal como contra aterotrombosis (Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108, Fries et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, 445-451; Egan et al., Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi et al. Clin. Invest., 2004, 114: 784-794, Arehart et al., Circ. Res., 2008, marzo 6). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar el asma (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472, Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203, Nagao et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2003, 29: 314-320). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede disminuir la produccion de TNF-a en pacientes con diabetes tipo 2 (Fujiwara et al., Exp. Clin. Endocrinol., Diabetes, 2004, 112: 390-394, Goya et al., Metabolism, 2003, 52: 192-198). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir una lesion por reperfusion isquemica (Xiao et al., Circulation, 2001, 104: 22102215). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la restenosis (Cheng et al., Science, 2002, 296: 539-541). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar una lesion y conmocion vascular pulmonar en un modelo de rata de choque septico (Harada et al., Shock, 2008, febrero 21). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los niveles en suero de TNF-a in vivo en pacientes con artritis reumatoide, lo que esta asociado con una mejora en el curso cllnico de la enfermedad (Gao et al., Rheumatol. Int., 2002, 22: 4551, Boehme et al., Rheumatol. Int., 2006, 26: 340-347).

Los compuestos de la presente invention descritos en este documento proporcionan una reduction beneficiosa de la inflamacion. Los compuestos de la presente invencion descritos en la presente memoria proporcionan una reduccion beneficiosa de una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir la inflamacion en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una composition que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir la produccion de IL-12, TNF-a, IL-1 a, IL-1jS, BL-6, PIM-1a o pQM-1 en un paciente que lo requiera, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir la produccion de TNF-a en un paciente que lo requiera, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista de receptor IP descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para aumentar la produccion de EL-10 en un paciente que lo requiera, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista de receptor IP descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para reducir una respuesta inflamatoria perjudicial asociada con una enfermedad inflamatoria en un paciente que lo requiera, que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista del receptor IP descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un slntoma de la misma en un paciente que requiera el tratamiento que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista de receptor IP descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un slntoma de la misma en un paciente que requiera el tratamiento que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista de receptor IP descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona metodos para tratar una enfermedad inflamatoria o un slntoma de la misma en un paciente que requiera del tratamiento que comprende administrar al paciente una composicion que comprende un agonista de receptor IP descrito en la presente memoria, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona del grupo Consistente en psoriasis, artritis

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

psoriatica, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, rechazo de trasplante, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico (LES), colitis ulcerosa, lesion por reperfusion isquemica, restenosis, aterosclerosis, acne, diabetes (incluyendo diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 ), Sepsis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y asma.

Fibrosis

Se ha demostrado que la senalizacion de PGI2 juega un papel beneficioso en las enfermedades fibroticas de diversos organos, incluyendo rinon, corazon, pulmon, piel, pancreas e hlgado, as! como en esclerosis sistemica y patologlas asociadas. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la fibrosis cardiaca (Chan EC et al., (2010) J Mol Cell Cardiol, abril 18, Hirata Y et al., (2009) Biomed Pharmacother. 63 (10): 781-6; Kaneshige T et al., (2007) J Vet Med Sci. 69 (12): 1271-6). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede atenuar la fibrosis renal (Takenaka M et al., (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80 (5-6): 263-7). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede proteger contra la fibrosis pulmonar en un modelo de bleomicina (Zhu Y et al (2010) Respir. Res. 20; 11 (1): 34). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede suprimir la produccion del factor de crecimiento de tejido conectivo, un mediador clave de la fibrosis, en pacientes con esclerodermia (Stratton R. et al., (2001)). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la incidencia de ulceraciones digitales en pacientes con esclerosis sistemica (M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26: 2173-2178). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la necrosis de la punta de los dedos de los bebes con el fenomeno refractario de Raynaud (Shouval DS et al., (2008) Clin Exp Rheumatol, 26 (3 Supl. 49): S105-7). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir los marcadores de activacion endotelial en pacientes con esclerosis sistemica (Rehberger P et al., (2009) Acta Derm Venereol, 89 (3): 245-9). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede reducir la severidad, frecuencia y duracion de los ataques de Raynaud en pacientes con esclerosis sistemica (Torlay et al., (1991) Ann Rheum Dis 50, 800-804). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la hemodinamica portal en pacientes con esclerosis sistemica y el fenomeno de Raynaud (Zardi et al (2006) In Vivo 20 (3): 377-80). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede inhibir la progresion de la fibrosis pancreatica en ratas Zucker obesas (Sato et al., (2010) Diabetes 59 (4): 1092-100).

Los agonistas del receptor IP descritos en la presente memoria proporcionan efectos antifibroticos beneficiosos a pacientes que padecen fibrosis del rinon, corazon, pulmon, piel, pancreas e hlgado que puede ser idiopatica o secundaria a la inflamacion cronica y esclerosis sistemica, por ejemplo, y no se limitan a las indicaciones descritas anteriormente.

Ademas, existen una evidencia sustancial de que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal en insuficiencia renal aguda y cronica. Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede restaurar la funcion renal en insuficiencia renal aguda relacionada con la endotoxemia (Johannes T et al., (2009) Crit Care Med. 37 (4): 1423-32). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal en un modelo de lesion de reperfusion isquemica renal (Sahsivar MO et al., (2009) Shock 32 (5): 498-502). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede prevenir la nefropatla inducida por agentes de contraste en pacientes con disfuncion renal sometidos a cirugla cardiaca (Spargias K et al., (2009) Circulation 3; 120 (18): 1793-9). Se ha demostrado que un agonista del receptor IP puede mejorar la funcion renal, reducir la inflamacion y los cambios escleroticos del rinon en un modelo para nefropatla diabetica (Watanabe M et al., (2009) Am J Nephrol. 2009; 30 (1): 1-11).

Los agonistas del receptor IP descritos en la presente memoria proporcionan una mejora beneficiosa de la funcion renal, por ejemplo, en pacientes con lesion renal aguda y cronica y nefropatlas secundarias con agentes colorantes de contraste, lesion por reperfusion isquemica, inflamacion sistemica y diabetes, por ejemplo, y no se limitan a las indicaciones descritas anteriormente.

Existen pruebas considerables de un papel causal de la deficiencia de prostaciclina en el desarrollo de preeclampsia (Mills JL et al., (1999) JAMA 282: 356-362; Walsh SW (2004) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70: 223232). Se ha demostrado que la administracion de un agonista del receptor IP reduce la presion sangulnea en un modelo de preeclampsia en rata (Zlatnik MG et al., (1999) Am J Obstet Gynecol, 180 (5): 1191-5).

Los agonistas del receptor IP descritos en la presente memoria proporcionan una mejora beneficiosa de la hemodinamica en pacientes con preeclampsia.

El agonista del receptor IP descrito en la presente memoria puede proporcionar un tratamiento beneficioso de fibrosis qulstica.

Los agonistas del receptor IP descritos en la presente memoria pueden proporcionar quimioprevencion. La quimioprevencion es la practica del uso de medicamentos, vitaminas o suplementos nutricionales para reducir el riesgo de desarrollar o tener una recurrencia de cancer. El iloprost oral (Ventavis), un analogo de la prostaciclina, es prometedor como agente quimiopreventivo para el cancer de pulmon. Los datos que soportan la quimioprevencion del agonista del receptor IP, fueron presentados por Paul Bunn Jr., MD, director ejecutivo de la Asociacion Internacional para el Estudio del Cancer de Pulmon en la 102 Reunion Anual de la Asociacion Americana para la Investigacion del Cancer, mostrando que mejoro significativamente la displasia endobronquial en ex fumadores.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

El agonista de PGI2, incluyendo los compuestos de Formula I, la, II o Ila, son tambien utiles como agentes co- terapeuticos para uso en combinacion con segundos agentes, tales como nitratos organicos y donantes de NO, tales como nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, y NO por inhalacion; los compuestos que inhiben la degradacion del monofosfato de guanosina clclica (MFGc) y o monofosfato de adenosina clclico (MFAc), tales como inhibidores de fosfodiesterasas (FDE) 1, 2, 3, 4 y/o 5, especialmente inhibidores de FDE 5 tales como sildenafilo, Vardenafilo y tadalafilo; estimuladores de guanilato ciclasa independientes de NO, pero dependientes de hemo, tales como en particular los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451; activadores de guanilato ciclasa independiente de NO y de hemo, tales como en particular, los compuestos descritos en los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510; los compuestos que inhiben la elastasa neutrofllica humana, tales como sivelestat o DX-890 (Reltran); los compuestos que inhiben la cascada de transduccion de senales, tales como inhibidores de tirosina quinasa y/o serina/treonina quinasa, en particular imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib y sunitinib; compuestos que influyen en el metabolismo energetico del corazon, por ejemplo y preferiblemente etomoxir, dicloroacetato, ranolazina o trimetazidina; agentes antitromboticos, por ejemplo y preferiblemente del grupo que comprende inhibidores de agregacion plaquetaria, sustancias anticoagulantes o profibrinollticas; sustancias activas para disminuir la presion sangulnea, por ejemplo y preferiblemente del grupo que comprende antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, inhibidores de aldosterona sintasa, bloqueadores del receptor alfa, bloqueadores del receptor beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de Rho- quinasa y diureticos; y/ o sustancias activas que modifican el metabolismo de llpidos, por ejemplo y preferiblemente del grupo que comprende agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de slntesis del colesterol, por ejemplo y preferiblemente inhibidores de HMG-CoA reductasa o inhibidores de la slntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, Inhibidores MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes polimericos de acidos biliares, inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares y antagonistas de lipoprotelna (a), particularmente en el tratamiento de HAP o enfermedades y trastornos tales como los mencionados aqul anteriormente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapeutica de tales farmacos o como un medio para reducir la dosificacion requerida o efectos secundarios potenciales de tales farmacos.

En particular, una realizacion de esta invencion es una combinacion farmaceutica que comprende los compuestos de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas y un segundo agente en donde el segundo agente es un inhibidor de PDEV o un inhibidor de la endopeptidasa neutra.

Los compuestos de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas pueden mezclarse con un segundo agente en una composicion farmaceutica fija o pueden administrarse por separado, antes, simultaneamente con o despues de la otra sustancia farmacologica.

En consecuencia, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de una actividad del receptor de IP con agentes osmoticos (solucion salina hipertonica, dextrano, manitol, xilitol), bloqueadores de ENaC, un antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamlnicos, antitusivo antibiotico y/o sustancia farmacologica DNasa, en donde el agonista del receptor IP y la sustancia farmacologica adicional pueden ser la misma composicion farmaceutica o diferente.

Los antibioticos adecuados incluyen antibioticos macrolidos, por ejemplo, tobramicina (TOBIMR).

Las sustancias farmacos DNasa adecuadas incluyen dornasa alfa (PulmozymeMR), una solucion altamente purificada de desoxirribonucleasa I humana recombinante (rhDNasa), que escinde selectivamente al ADN. Se usa la dornasa alfa para tratar la fibrosis qulstica.

Otras combinaciones utiles de un agonista del receptor IP con farmacos antiinflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quimioquina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CcR-6, CCR-7 CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas SC-351125, SCH-55700 y SCH-D de Schering-Plough; antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,-N- dimetil-2H-piran-4-amino (TAK-770); y antagonistas de CCR-5 descritos en la patente estadounidense No. 6.166.037 (particularmente las reivindicaciones 18 y 19), el documento WO 00/66558 (particularmente la reivindicacion 8), el documento WO 00/66559 (particularmente la reivindicacion 9), los documentos WO 04/018425 y WO 04/026873.

Los farmacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, por ejemplo, corticosteroides. Los esteroides adecuados incluyen budesonida, beclametasona (por ejemplo, dipropionato), butixocort (por ejemplo, propionato), CHF5188, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, fluticasona (por ejemplo, propionato o furoato), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, metil prednisolona, mometasona (por ejemplo, furoato), prednisolona, rofleponida y triamcinolona (por ejemplo, acetonida). En ciertas realizaciones preferidas, el esteroide es un corticosteroide de accion prolongada tal como budesonida, ciclesonida, fluticasona o mometasona.

Los segundos ingredientes activos adecuados incluyen agonistas p2. Los agonistas p2 adecuados incluyen ar- formoterol (por ejemplo, tartrato), albuterol/salbutamol (por ejemplo, racemato o enantiomero simple, tal como el

enantiomero R, o una sal del mismo especialmente sulfato), AZD3199, bambuterol, BI-171800, bitolterol (por ejemplo mesilato), carmoterol, clenbuterol, etanterol, fenoterol (por ejemplo, racemato o enantiomero sencillo tal como el enantiomero R, o una sal del mismo, especialmente bromohidrato), flerbuterol, formoterol (por ejemplo, racemato o diastereoisomero unico tal como el diastereoisomero R,R o una sal del mismo especialmente fumarato o dihidrato de 5 fumarato), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, indacaterol (por ejemplo, racemato o enantiomero sencillo tal como el enantiomero R, o una sal del mismo especialmente maleato, acetato oxinafoato), LAS100977, metaproterenol, milveterol (por ejemplo clorhidrato), naminterol, olodaterol (por ejemplo, racemato o un enantiomero simple tal como el enantiomero R o una sal del mismo especialmente clorhidrato), PF-610355, pirbuterol (por ejemplo, acetato), procaterol, reproterol, salmefamol, salmeterol (por ejemplo, racemato o enantiomero simple, tal 10 como el enantiomero R o una sal del mismo especialmente xinafoato), terbutalina (por ejemplo, sulfato) y vilanterol (o una sal del mismo especialmente trifenatato). En ciertas realizaciones preferidas, los agonistas p2 son un agonista p2 de accion ultra prolongada tal como indacaterol, o potencialmente carmoterol, LAS-100977, milveterol, olodaterol, PF-610355 o vilanterol. En una realizacion preferida uno de los segundos ingredientes activos es indacaterol (es decir, (R)-5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-quinolina-2-ona) o una sal del mismo. Este es un 15 agonista del adrenoceptor p2 que tiene una duracion de accion especialmente larga (es decir, mas de 24 horas) y un inicio corto de accion (es decir, aproximadamente 10 minutos). Este compuesto se prepara mediante los procesos descritos en las solicitudes internacionales de patente WO 2000/75114 y WO 2005/123684. Es capaz de formar sales de adicion de acido, particularmente sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. Una sal preferida de (R)-5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona es la sal de maleato. Otra 20 sal preferida es acetato de (R)-5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona. Otra sal preferida es el xinafoato de (R)-5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona.

Los farmacos broncodilatadores adecuados incluyen agentes anticolinergicos o antimuscarlnicos, tales como aclidinio (por ejemplo, bromuro), BEA-2108 (por ejemplo, bromuro), BEA-2180 (por ejemplo, bromuro), CHF-5407, darifenacina (por ejemplo, bromuro), darotropio (por ejemplo, bromuro), glicopirrolato (por ejemplo, racemato o un 25 enantiomero sencillo, o una sal del mismo especialmente bromuro), dexpirronio (por ejemplo, bromuro), iGSK- 202405, GSK-203423, GSK-573719, GSK-656398, ipratropio (por ejemplo, bromuro), LAS35201, LAS186368, otilonio (Por ejemplo, bromuro), oxitropio (por ejemplo, bromuro), oxibutinina, PF-3715455, PF-3635659, pirenzepina, revatropato (por ejemplo bromhidrato), solifenacina (por ejemplo, succinato), SVT-40776, TD-4208, terodilina, tiotropio (por ejemplo, bromuro), tolterodina (por ejemplo tartrato) y trospio (por ejemplo, cloruro). En ciertas 30 realizaciones preferidas, los antagonistas muscarlnicos son antagonistas muscarlnicos de accion prolongada tales como bromuro de darotropio, glicopirrolato o bromuro de tiotropio.

Los farmacos antiinflamatorios y broncodilatadores duales adecuados incluyen al agonista adrenoceptor p2/antagonistas muscarlnicos tales como GSK-961081 (por ejemplo, succinato). y aquellos descritos en los documentos USP 2004/0167167, WO 04/74246 y WO 04/74812.

35 Las sustancias farmacologicas antihistamlnicas adecuadas incluyen hidrocloruro de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, as! como aquellas descritas en los documentos JP 2004107299, WO 03/099807 y WO 04/026841.

Por lo tanto, la invencion incluye como un aspecto adicional, una combination de agonista del receptor IP con 40 agentes que inhiben la fosforilacion de ALK5 y/o ALK4 de Smad2 y Smad3.

Por lo tanto, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de un agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de la Rho-quinasa.

Por lo tanto, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de un agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de triptofano hidroxilasa 1 (TPH1).

45 Por lo tanto, la invencion incluye como un aspecto adicional una combinacion de un agonista del receptor IP con segundos agentes que son inhibidores de multiples quinasas, tales como mesilato de imatinib, Gleevec. El imatinib funciona como un inhibidor especlfico de una serie de enzimas tirosina quinasas. Ocupa el sitio activo de TK, lo que conduce a una disminucion en la actividad. Las enzimas TK en el organismo incluyen al receptor de insulina. Imatinib es especlfico para el dominio de TK en el protooncogen de Abelson, c-kit y pDgFR (receptor del factor de 50 crecimiento derivado de plaquetas).

En una realizacion de esta invencion, el agonista del receptor IP de esta invencion se dosifica en combinacion con un segundo agente activo seleccionado entre inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de endopeptidasa 1 neutra, inhibidores de THP1, inhibidores de multiples quinasas, antagonista de endotelina, diuretico, bloqueador del receptor de aldosterona y bloqueador del receptor de endotelina.

55 En una realizacion de esta invencion, el agonista del receptor IP de esta invencion se dosifica en combinacion con un segundo agente activo seleccionado entre inhibidores de la fosfodiesterasa V, inhibidores de endopeptidasa 1 nutra, inhibidores de THP1 e inhibidores de multiples quinasas tales como PDGFR o C-kit

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula I, la, II o Ila, en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, para uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una condicion sensible a la actividad del agonista del receptor IP, particularmente en HAP.

Los agentes de la invencion pueden administrarse por cualquier ruta apropiada, por ejemplo, en forma oral, por ejemplo, en la forma de un comprimido o capsula; en forma parenteral, por ejemplo, en forma intravenosa; mediante inhalacion, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vlas respiratorias; por via intranasal, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alergica; en forma topica a la piel; o en forma rectal. En un aspecto adicional, la invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa, en forma libre o en forma de una sal farmaceuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para el mismo. La composicion puede contener un agente coterapeutico, tal como un farmaco antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamlnico o antitusivo como se describio aqul anteriormente. Dichas composiciones pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y tecnicas conocidas en el arte galenico. Por lo tanto, las formas de dosificacion oral pueden incluir comprimidos y capsulas. Las formulaciones para administracion topica pueden tener la forma de cremas, unguentos, geles o sistemas de suministro transdermico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalacion pueden comprender aerosoles u otras formulaciones atomizables o formulaciones en polvo seco.

Cuando la composicion comprende una formulacion en aerosol, contiene preferiblemente, por ejemplo, un propulsor hidrofluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o mas codisolventes conocidos en la tecnica, tal como etanol (hasta 20% en peso), y/o uno o mas surfactantes, tales como acido oleico o trioleato de sorbitan, y/o uno o mas agentes de relleno, tales como lactosa. Cuando la composicion comprende una formulacion en polvo seco, contiene preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas que tienen un diametro de partlcula de hasta 10 micras, opcionalmente junto con un diluyente o vehlculo, tal como lactosa, de la distribucion de tamano de partlcula deseada y un compuesto que ayuda a proteger contra el deterioro del desempeno del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composicion comprende una formulacion nebulizada, contiene preferiblemente, por ejemplo, el compuesto de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas disueltas o suspendidas en un vehlculo que contiene agua, un codisolvente, tal como etanol o propilenglicol y un estabilizante, que puede ser un surfactante.

Otros aspectos de la invencion incluyen:

(a) un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas en forma inhalable, por ejemplo, en un aerosol u otra composicion atomizable o en forma de partlculas inhalables, por ejemplo, en forma micronizada;

(b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas en forma inhalable;

(c) un producto farmaceutico que comprende un compuesto de Formula (I) en forma inhalable en asociacion con un dispositivo de inhalacion; y

(d) un dispositivo de inhalacion que contiene un compuesto de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas en forma inhalable.

Las dosificaciones de los compuestos de Formula I, Ia, II o IIa o sus sales farmaceuticas empleadas en la practica de la presente invencion variaran, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de la condicion particular a tratar, del efecto deseado y del modo de administracion. En general, las dosis diarias adecuadas para la administracion por inhalacion son del orden de 0,005-10 mg, mientras que para la administracion oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,05-100 mg.

Uso del farmaceutico y ensayo

Los compuestos de y sus sales farmaceuticamente aceptables, en lo sucesivo denominados alternativamente como "agentes de la invencion", son utiles como productos farmaceuticos. En particular, los compuestos son agonistas de receptores IP adecuados y pueden probarse en los siguientes ensayos.

La actividad de los compuestos en el receptor IP (receptor IP) se evalua midiendo la acumulacion de MFAc en celulas CHO que expresan de forma estable al receptor IP (CHO-IP) usando el ensayo AlphaScreen de PerkinElmer. Esta tecnologla mide la produccion endogena de MFAc, en un ensayo homogeneo de proximidad de luminiscencia no radiactiva. Se produce una reaccion biologica entre perlas de donante recubiertas con estreptavidina, MFAc biotinilado y perlas aceptoras anti-MFAc, llevando las perlas donantes y aceptoras suficientemente cerca entre si de manera que al excitarse se produce una senal de fluorescencia. En la produccion de MFAc endogeno, la competencia entre el MFAc biotinilado y el MFAc derivado de celulas produce una reduction en la senal fluorescente. La reduccion de la senal es proporcional a la cantidad de MFAc producido, por lo que es posible cuantificar la cantidad de MFAc que se produce en la estimulacion con agonista.

Los compuestos de ensayo y de referencia se preparan a 100x [finaljen DMSO al 100%, y se diluye 1: 3 utilizando un Biomek Fx (Beckman Coulter). Esto es seguido por una dilution intermedia para proporcionar 5x [finaljen

5

10

15

20

regulador de ensayo (HBSS que contiene HEPES 5 mM, BSA al 0,1% (p/v)). Se transfieren luego 5 pi de compuestos de ensayo 5x [final], compuestos de referencia y control de regulador/DMSO a una placa OptiPlate blanca de 384 pozos, que contiene 20 pL de suspension de celulas CHO-IP (15.000 celulas pozo, preparadas a partir de la muestra congelada) y se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 hora. Se construye una curva estandar de MFAc para cada experimento (intervalo de concentracion de 10000 nM a 0,001 nM, en regulador de ensayo) y 25 pL de cada concentracion anadida a las dos ultimas columnas de la placa de ensayo. La incubacion se termina mediante la adicion de regulador de lisis (dH2O, Tween-20 al 0,3% (v/v)) que contiene 20 unidades/mL de perlas donantes recubiertas con estreptavidina y MFAc biotinilado (preincubado durante 30 minutos) 20 unidades/mL de perlas aceptoras anti-MFAc, que se anaden al regulador de lisis justo antes de la adicion a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incuba luego a temperatura ambiente en la oscuridad, durante 60 minutos con agitacion suave, y se lee en un lector de placas Envision (Perkin Elmer).

Los datos sin procesar de los compuestos de referencia, los compuestos de ensayo y los controles se convierten en concentraciones de MFAc, usando la curva estandar de MFAc, en GraphPadPrism (GraphPad Software Inc). EC50, as! como valores maximos de las curvas agonistas se determinan usando una ecuacion loglstica de 4 parametros. Los valores del % de respuesta maxima de todos los compuestos de ensayo se determinan usando la parte superior de la curva de respuesta a la concentracion de treprostinilo.

Los compuestos de los Ejemplos, a continuacion, generalmente tienen valores EC50 en las mediciones de los datos descritas anteriormente por debajo de 5 pM. La Tabla 1 proporciona una lista de compuestos representativos con su valor EC50.

Tabla 1

Ejemplo: EC50/P M

1.1: 0,0055

2.1: 0,03

2.2: 0,1

3.1: 0,036

3.2: 0,245

4.1: 0,0012

4.3: 0,00011

4.14: 0,00013

4.15: 0,00048

5.2: 0,00008

6.1: 0,00032

8.2a: 0,00049

8.2b: 0,00089

9.1: 0,0056

9.2: 0,0086

9.8: 0,000296

9.8a: 0,0004

9.8b: 0,0018

12.1: 0,0000754

14.2: 0,0000718

14.1: 0,0000627

15.1: 0,057

5

10

15

20

25

30

35

16.1: 0,00074

17.1a: 0,003

17.1b: 0,0048

Los compuestos enumerados a continuacion estan dentro del alcance de la reivindicacion mas amplia; sin embargo, los valores de EC50 en las mediciones de datos descritas anteriormente estaban por encima de 10 pM:

6- (2,3-bis(4-propilfenil)-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)hexanoato de etilo;

7- (2-(m-tolil)-3-(p-tolil)-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanoato de etilo; y Acido 5-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il) pentanoico.

La invencion se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplos

Condiciones generales:

Los espectros de masas se realizaron en sistemas LC-MS usando ionizacion por electroaspersion. Estos fueron o bien combinaciones de HPLC Agilent 1100/espectrometro de masas Micromass Platform o UPLC Acquity de Waters con espectrometro de masas SQD. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotopicos.

Los espectros de RMN se realizaron en espectrometros de RMN de BrukerAVANCE 400 de acceso abierto usando RMN de ICON. Los espectros se midieron a 298K y se referenciaron utilizando un pico de disolvente.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centlgrados. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presion reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, compuestos intermedios y materiales de partida se confirman mediante metodos anallticos estandar, por ejemplo, microanalisis y caracterlsticas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en la tecnica. Si no se definen, los terminos tienen sus significados generalmente aceptados.

Abreviaturas:

AcOH: acido acetico

br: ancho

d: doblete

DBU: 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno

DCM: diclorometano

DCE: 1,2-dicloroetano

DIPEA: Diisopropiletilamina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMI: 1,3-dimetil-2-imidazolidinona

DMSO: dimetilsulfoxido

DSC: calorimetrla diferencial de barrido

EDCl: 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida

Et2O: eter dietllico

EtOAc: acetato de etilo

EtOH: etanol

h: hora(s)

5

10

15

20

25

30

35

Catalizador: (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexilfosfina)rutenio,

Grubbs de: benciliden-[1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno]dicloro(triciclohexilfosfina)rutenio,

2da generacion [1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden]dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio

HPLC: cromatografla llquida de alta presion

LC-MS: cromatografla llquida y espectrometrla de masas

MeOH: metanol

MeCN: acetonitrilo

MS: espectrometrla de masas

M: multiplete

min: minutos

mL: mililitro(s)

M/z: relation masa/carga

obs: oscurecido

NBS: N-bromosuccinamida

RMN: resonancia magnetica nuclear

NMP: 1-Metil-2-pirrolidona

PEPPSi-iPr: Estabilizacion e initiation de la preparation del precatalizador mejorado con piridina-cloruro de 2,6-diisopropilfenilimidazolio

ppm: partes por millon

PS: pollmero soportado

PEAX: intercambio anionico de PE (por ejemplo, columnas PE-AX de Isolute®

Pd (Ph3P)4: tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0)

PdCl2 (dppf): [1,1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)

Tr: Tiempo de retention

TA: temperatura ambiente

s: singlete

sat.: saturado

CFS: Cromatografla de fluido supercrltico

SCX-2: Intercambio de cation fuerte (por ejemplo, columnas SCX-2 Isolute ® de Biotage)

t: triplete

TBME: metil terc-butil eter

THF: tetrahidrofurano

Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizaron utilizando los metodos descritos en la presente memoria, u otros metodos, que son conocidos en la tecnica. Los diferentes materiales de partida, compuestos intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas pueden aislarse y purificarse, cuando sea apropiado, usando tecnicas convencionales tales como precipitacion, filtracion, cristalizacion, evaporation, destilacion y cromatografla. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin purification adicional. Las sales se pueden preparar a partir de compuestos mediante procedimientos conocidos de formation de sales.

Debe entenderse que los compuestos organicos de acuerdo con las realizaciones preferidas pueden presentar el fenomeno del tautomerismo. Dado que las estructuras quimicas dentro de esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautomeras, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomerica de la estructura dibujada.

5 Si no se indica lo contrario, las condiciones analiticas de HPLC son las siguientes:

Columna Temp. columna Eluyentes Velocidad de flujo Gradiente

Metodo 2minLC_v001 Waters BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 pm 50°C

A: H2O B: acetonitrilo, ambos conteniendo TFA al 0,1%

0,7 mL/min

0,25 min 5% B; 5% a 95% de B en 1,00 min, 0,25 min 95% de B

Columna Temp. columna Eluyentes Velocidad de flujo Gradiente

Metodo 2minLC_v002 Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 pm 50°C

A: H2O B: metanol, ambos conteniendo 0,1% de TFA 0,8 mL/min

0,20 min 5% B; 5% a 95% de B en 1,30 min, 0,25 min 95% de B

Columna Temp. columna Eluyentes Velocidad de flujo Gradiente

Metodo 2minLC_v003 Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 pm 50°C

A: H2O B: acetonitrilo, ambos conteniendo TFA al 0,1%

0,8 mL/min

0,20 min 5% B; 5% a 95% de B en 1,30 min, 0,25 min 95% de B

Columna Temp. columna Eluyentes Velocidad de flujo Gradiente

Metodo bajopH_30_v001 Phenomenex Gemini C18 50 x 4,6 mm, 3,0 pm 40°C

A: H2O B: acetonitrilo, ambos conteniendo TFA al 0,1% 1,2 mL/min

30% a 95% de B en 2,0 min, 0,2 min 95% de B

Metodo 2minLC_30_v003

Columna Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 pm

Temp. columna 50°C

Eluyentes A: H2O B: acetonitrilo, ambos conteniendo TFA al 0,1%

Velocidad de flujo 0,8 mL/min

Gradiente: 0,25 min 30% B; 30% a 95% de B en 1,00 min, 0,25 min 95% de B

Columna: 2minbajopH Waters Acquity CSH 1.7|jm, 2.1 x 50mm

Temp. columna: 50°C

Eluyentes: A: Agua + 0,1% Acido formico B: Acetonitrilo + 0,1% Acido formico

Velocidad de flujo: 1,0 mL/min

Gradiente: 0,0 min 5% B, 0,2-1,3 min 5-98% B, 1,3-1,55 min 98% B, 1,55-1,6 min 98-5% B

Columna: Metodo 10minLC_v003 Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 jm

Temp. columna: 50°C

Eluyentes: A: H2O, B: acetonitrilo, ambos conteniendo TFA al 0,1%

Velocidad de flujo: 0,8 mL/min

Gradiente: 0,20 min 5% B; 5% a 95% de B en 7,80 min, 1,00 min 95% de B

Columna: Metodo A HSS T3 1.8 |jm 2,1 x 50 mm

Temp. columna: 50°C

Eluyentes: A: H2O+ acido formico al 0,05% + acetato de amonio 3,75 mM, B: acetonitrilo + acido formico al 0,04%,

Velocidad de flujo: 1,2 mL/min

Gradiente: 0,0 min 2% B, 2-98% B en 1,40 min, 1,40 min-2,15 min 98% B

Columna: Metodo OJ20MEOH Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 jm

Fase movil: 20% metanol/80% CO2

Flujo: 10 mL/min

Deteccion: UV @ 220 nm

5

: Metodo AS25IPA

Columna: Chirapak AS-H 250 x 10 mm, 5 jm

Fase movil: 25% metanol/75% CO2

Flujo: 10 mL/min

Deteccion: UV @ 220 nm

Columna Fase movil Flujo

Detection

Metodo AD40IPA

Chirapak AS-H 250 x 10 mm, d.i., 5 pm 10% metanol/90% CO2 10 mL/min UV @ 220 nm

Columna Temp. columna Eluyentes Velocidad de flujo Gradiente

Metodo B

Zorbax Eclipse XDB-C18 4,6 x 50 mm, 1,8 pm 35°C

A: H2O + TFA al 0,1%, B: acetonitrilo + TFA al 0,1%

1 mL/min

5-100% de MeCN (6 min), 100 MeCN (1,5 min), 100-5% de MeCN (0,5 min)

Columna Fase movil Flujo

Deteccion

Metodo C

Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 pm 15% metanol/85% CO2 10 mL/min UV @ 220 nm

Los compuestos de los ejemplos de la presente invention incluyen: 5 Preparation de compuestos finales Ejemplo 1.1

Acido 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1 (2H)-il)heptanoico

imagen32

Etapa 1: 7-(6,7-difenil-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il)heptanoato de etilo

10 Se trato una solution de 6,7-difenil-1,2,3,4-tetrahidro[1,8]naftiridina (compuesto intermedio B) (200 mg, 0,698 mmol) en NMP seco (1 mL) bajo atmosfera de N2 con carbonato de cesio (910 mg, 2,79 mmol) y 7-bromoheptanoato de etilo (0,544 mL, 2,79 mmol). La mezcla de reaction se agito a 120°C durante 1 h y 3 horas mas a 140°C. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartio entre EtOAc y agua. La portion organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vaclo. La purification del producto crudo por 15 cromatografla sobre sllice eluyendo con isohexano/EtOAc 4:1 proporciono un residuo oleoso rosado.

El residuo se cargo en un cartucho SCX-2 IsoluteMR y se eluyo con MeOH seguido por NH3 en MeOH 2 M. Las fracciones de amoniaco metanolico se concentraron al vaclo y se secaron al vaclo a 40°C para proporcionar el compuesto del tltulo en forma de un aceite incoloro.

LC-MS: Tr = 1,54 min; [M+H]+ 443,4, Metodo 2minLC_v001.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

1. Un compuesto representado por la Formula la

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde A es N o CR';

R' es H, alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R1 es H, alquilo Ci-Cs opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, OR', - NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; o

R1 es -X-Y; o

R1 es -W-R7-X-Y; o

R1 es -S(O)2-W-X-Y; o

R1 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R 21, CN o cicloalquilo C3-C7; o

R2 es -X-Y; o

R2 es -W-R7-X-Y; o

R2 es -S(O)2-W-X-Y;

R2 es -S(O)2-W-R7-X-Y;

en donde o bien R1 o R2 es -X-Y, -W-R7-X-Y, -S(O)2-W-X-Y; o -S(O)2-W-R7-X-Y;

R2a es hidrogeno; o

R2 y R2a considerados juntos son oxo;

R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-Cs opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R5 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, OR', -NR19R21, CN o cicloalquilo C3-C7; alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; arilo C6-C14; - (alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros o -(alquil Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros donde el heteroarilo y el heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S, en donde el grupo arilo, heteroarilo y heterociclilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

R6 es arilo C6-C14; -(alquilo Co-C4)-heteroarilo de 4 a 14 miembros, -(alquil Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros en donde el heteroarilo y heterociclilo contienen al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde el arilo, heteroarilo y heterociclilo estan cada uno opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes Z;

W es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-C8 opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es carboxilo, alcoxicarbonilo, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es alquilo C1-C4 o -NR19R21;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

q es 0, 1 o 2;

R7 es una fraccion divalente representada por -O-, -NHC(O)-, -CH2=CH2-, arilo-C6-Ci4-D-; Heterociclilo-de 3 a 14-D- miembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O, S, NH o no esta presente;

Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi Ci- C6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o mas halogenos, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C4, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogeno o un heterociclilo de 3 a 14 miembros, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre N, O y S;

R18 es independientemente H o alquilo C1-C6;

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C8; alcoxi C1-C4; alquilo C1-C4 (alquilo Co-C4)-arilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; (alquilo Co-C4)-heterociclilo de 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halogeno, oxo, alquilo C1-C6 y C(O)-alquilo C1-C6; (alquilo Co-C4)-O-arilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halogeno; y (alquilo Co-C4)-O-heterociclilo 3 a 14 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halogeno, alquilo C1-C6 o C(O)-alquilo C1-C6; en donde los grupos alquilo estan opcionalmente sustituidos con uno o mas atomos de halogeno, alcoxi C1-C4, C(O)NH2, C(O)NH-alquilo C1-C6 o C(O)N (alquilo C1-Ca)2; o

R19 y R21 junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos forman un heterociclilo de 5 a 10 miembros, incluyendo el heterociclilo uno o mas heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, estando el heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de OH; halogeno; arilo; incluyendo el heterociclilo de 5 a 10 miembros uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O y S; S(O)2-arilo; S(O)2-alquilo C1-Ca; alquilo C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-Ca opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; y C(O)O-alquilo C1-Ca, en donde los grupos sustituyentes arilo y heterociclilo estan ellos mismos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-Ca, haloalquilo C1-Ca o alcoxi C1-Ca.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es -X-Y; o -W-R7-X-Y;

R2 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno, alquilo C1-C4, OH, o OR';

R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

W es alquileno C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

X es alquileno C1-Ca opcionalmente sustituido con hidroxilo, halogenos o alquilo C1-C4;

Y es -C(O)OH, -C(O)Rx, tetrazolilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, o -CONH-S(O)q-Rx, en donde Rx es alquilo C1-C4 o -NR19R21;

q es 2;

R' es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R7 es una fraccion divalente representada por arilo-Ca-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O; y

R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-C8.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es -(CH2)m-C(O)OR", o -(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR";

R2 es H, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

5

10

15

20

25

30

R3 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

R4 es H, alcoxi C1-C4, OH, -NR19R21, CN, halogeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno;

m es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

n es 0, 1,2 o 3;

R" es H o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; y

R7 es una fraccion divalente representada por arilo-C6-C14-D-; heterociclilo de 3 a 14 miembros-D-, en donde el heterociclilo contiene al menos un heteroatomo seleccionado de N, O y S, en donde D es O.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

R5 es fenilo opcionalmente sustituido por OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21; C(O)OR19; C(O)R19; SR19; OR19; CN; NO2; o halogeno; y

R6 es fenilo opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o grupos NH2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos de halogeno; alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos OH o alcoxi C1-C4; NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 o halogeno.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A es N.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste en acido 7-(2-fenil-3-p-tolil- 7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanoico; acido 7-(8-hidroxi-2,3-dip-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)- il) heptanoico; acido 7-(7-hidroxi-6-oxo-2,3-dip-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanoico; acido 7-(2,3-di- p-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanoico; acido 2-(3-((2,3-difenil-7,8-dihidropirido[3,2-b]pirazin-5(6H)- il)metil) fenoxi)acetico; y acido 7-(3-fenil-2-p-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)-il)heptanoico; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es acido 7-(2,3-di-p-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin-5(6H)- il)heptanoico de formula

imagen2

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es acido 7-(2-fenil-3-p-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin- 5(6H)-il)heptanoico de formula

imagen3

, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que es acido 7-(3-fenil-2-p-tolil-7,8-dihidropirido[2,3-b]pirazin- 5(6H)-il)heptanoico de formula

imagen4

, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el compuesto esta en forma libre.

5 11. Una composition farmaceutica, que comprende:

una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y

uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables.
12. Una combination farmaceutica, que comprende:

10 una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente activo.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso 15 en el tratamiento de HAP, trastornos que necesitan terapia antiplaquetaria, aterosclerosis, asma, EPOC,

hiperglicemia, enfermedad inflamatoria o enfermedades fibroticas.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 13, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de HAP, asma, EPOC, o fibrosis quistica.