MX2013000198A - Pirimidinadas y triazinas condensadas y su uso. - Google Patents

Pirimidinadas y triazinas condensadas y su uso.

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Andreas Knorr
Frank Wunder
Lars Baerfacker
Volkhart Min-Jian Li
Markus Follmann
Gorden Redlich
Jens Ackerstaff
Nils Griebenow
Walter Kroh
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Abstract

La presente solicitud se refiere a pirimidinas y triazinas condensadas, a procesos para su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares.

Description

PIRIMIDINADAS Y TRIAZINAS CONDENSADAS Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a pirimidinas y triazinas condensadas, a procesos para su preparación, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y a su uso para preparar medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Uno de los más importantes sistemas de transmisión celular en células de mamífero es la guanosina monofosfato cíclica (G Pc). Junto con el óxido nítrico (NO), que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilato ciclasas catalizan la biosíntesis de GMP a partir de guanosina trifosfato (GTP). Los representantes de esta familia divulgados hasta la fecha pueden dividirse tanto según características estructurales como según el tipo de ligandos en dos grupos: las guanilato ciclasas particuladas que pueden estimularse con péptidos natriuréticos y las guanilato ciclasas solubles que pueden estimularse con NO. Las guanilato ciclasas solubles consisten en dos subunidades y muy probablemente contienen un hemo por heterodímero, que es parte del sitio regulador. Esto último es de importancia central para el mecanismo de activación. El NO es capaz de unirse al átomo de hierro del hemo y, de este modo, aumentar de forma marcada la actividad de la enzima. Las preparaciones exentas de hemo, por el contrario, no pueden estimularse con NO. El monóxido de carbono (CO) también es capaz de unirse al átomo de hierro central del hemo, pero la estimulación con CO es marcadamente inferior que la realizada con NO.
Mediante la producción de GMPc y la regulación, resultante de la misma, de fosfodiesterasas, canales iónicos y proteína quinasas, la guanilato ciclasa participa de forma crucial en diversos procesos fisiológicos, en particular en la relajación y proliferación de células de músculo liso, en la agregación y la adhesión plaquetaria y en la transmisión de la señal neuronal, y en trastornos causados por una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones patofisiológicas, el sistema NO/GMPc puede suprimirse, lo que puede provocar, por ejemplo, tensión arterial alta, activación de plaquetas, proliferación celular aumentada, disfunción endotelial, ateroesclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, apoplejía y disfunción sexual.
Un modo posible de tratamiento de dichos trastornos que es independiente de NO y tienen por objeto influir en la ruta de señalización de GMPc en organismos es un enfoque prometedor debido a la elevada eficacia y los pocos efectos secundarios que se esperan.
Hasta la fecha se han usado exclusivamente compuestos, tales como nitratos orgánicos, cuyo efecto se base en NO para la estimulación terapéutica de guanilito ciclasa soluble. El NO se produce por bioconversion y activa la guanilato ciclasa soluble uniéndose al átomo de hierro central del hemo. Además de efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia es una de las desventajas cruciales de este modo de tratamiento.
En los últimos años se han descrito una serie de sustancias que estimulan la guanilato ciclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO, por ejemplo 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1 -bencilindazol [YC-1 ; Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y col., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], ácidos grasos [Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenilyodonio [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 1 16 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 1 14 (1995), 1587], y también diversos derivados de pirazol (documento WO 98/16223).
Los documentos WO 00/06569 y WO 03/095451 divulgan derivados de pirazol condensados y 3-pirimidinilpirazolopiridinas sustituidas con carbamato, respectivamente, como estimulantes de guanilato ciclasa soluble. El documento WO 2010/065275 divulga pirrólo- y dihidropiridopirimidinas sustituidas como activadores de GC.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Era un objetivo de la presente invención proporcionar sustancias novedosas que actúan como estimulantes de guanilato ciclasa soluble y tienen un perfil terapéutico comparable o mejorado en comparación con los compuestos conocidos de la técnica anterior, por ejemplo con respecto a sus propiedades in vivo y/o su comportamiento farmacocinético.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de la fórmula general (I) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo o ciclobutilo, L representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1- C4), carboniloamino o fenilo, en el que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, o R A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (Ci-C4), o R4A y R B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo alquenilo (C2-C4), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y sus /V-óxidos, sales, solvatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los /V-óxidos y las sales.
Compuestos según la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos incluidos en la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas más adelante y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, y los compuestos incluidos en la fórmula (I) y mencionados más adelante como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, no siendo ya los compuestos incluidos en la fórmula (I) y mencionados más adelante sales, solvatos y solvatos de las sales.
Sales preferentes en el contexto de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención. Las sales que no son adecuadas por sí mismas para usos farmacéuticos pero se pueden usar, por ejemplo, para aislamiento o purificación de los compuestos según la invención también están incluidas.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención incluyen sales de adición de ácidos de ácidos minerales convencionales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, lácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención también incluyen sales de bases convencionales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y de magnesio), y sales de amonio derivadas de amoniaco o de aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina y N-metilpiperidina.
Los solvatos, en el contexto de la invención, se describen como las formas de los compuestos según la invención que forman un complejo en el estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. Los hidratos son solvatos preferentes en el contexto de la presente invención.
Dependiendo de su estructura, los compuestos según la invención pueden estar presentes en formas estereoisoméricas diferentes, es decir, en forma de isómeros configu racionales u, opcionalmente, también en forma de isómeros conformacionales (enantiómeros y/o diastereómeros, incluidos esos en el caso de atropisómeros). La presente invención, por lo tanto, incluye los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas particulares. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes pueden aislarse a partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una manera conocida; para ello se usan preferentemente procedimientos de cromatografía, en particular cromatografía HPLC en una fase no quiral o quiral.
Cuando los compuestos según la invención pueden estar presentes en formas tautómeras, la presente invención incluye todas las formas tautómeras.
La presente invención también abarca todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos según la invención. Una variante isotópica de un compuesto según la invención, en el presente documento, se entiende que quiere decir un compuesto en el que al menos un átomo del compuesto según la invención se ha reemplazado por otro átomo del mismo número atómico pero con una masa atómica diferente que la masa atómica que existe generalmente o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a un compuesto según la invención son los de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 1 C, 15N, 70, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36CI, 82Br, 123l, 12 l, 129l y 1311. Las variantes isotópicas particulares de un compuesto según la invención, especialmente aquellos en los que se han incorporado uno o varios isótopos radiactivos, pueden ser beneficiosas, por ejemplo, para el examen del mecanismo de acción o de la distribución de principio activo en el organismo, debido a una preparabilidad y detectabilidad comparativamente fáciles; especialmente, son adecuados para estos fines los compuestos etiquetados con los isótopos 3H o 14C. Además, con la incorporación de isótopos, por ejemplo de deuterio, pueden obtenerse beneficios terapéuticos particulares como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto, por ejemplo con respecto a la semivida en el organismo o a la reducción de la dosis activa requerida; dichas modificaciones de los compuestos según la invención pueden constituir también, en algunos casos, una realización preferente de la presente invención. Pueden prepararse variantes isotópicas de los compuestos de la invención mediante procedimientos usados generalmente conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante los procedimientos que se describen más adelante y los procedimientos descritos en los ejemplos de operación, usando las modificaciones isotópicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida particulares del presente documento.
Además, la presente invención incluye también profármacos de los compuestos según la invención. El término "profármacos" designa en el presente documento compuestos que pueden estar biológicamente activos o inactivos por sí mismos, pero se convierten (por ejemplo metabólica o hidrolíticamente) en compuestos según la invención durante su periodo de residencia en el organismo.
En el contexto de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique lo contrario: Alquilo representa en el contexto de la invención un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y de preferencia se pueden citar los siguientes: metilo, etilo, rj-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, 1-metilpropilo, tere-butilo.
Carbociclo representa en el contexto de la invención un carbociclo saturado monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. A modo de ejemplo y de preferencia se pueden citar los siguientes: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquenilo representa en el contexto de la invención un radical alquenilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 4 átomos de carbono y un enlace doble. A modo de ejemplo y de preferencia se pueden citar los siguientes: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alcoxicarbonilo representa en el contexto de la invención un radical alcoxi de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y un grupo carbonilo que está unido al oxígeno. A modo de ejemplo y de preferencia se pueden citar los siguientes: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Alcoxicarbonilamino, en el contexto de la invención, representa un grupo amino que tiene un sustituyente alcoxiarbonilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena de alquilo y está unido al átomo de nitrógeno por medio del grupo carbonilo. A modo de ejemplo y de preferencia se pueden citar los siguientes: metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilamino.
Heterociclo. en el contexto de la invención, representa un heterociclo saturado que tiene un total de 4 a 6 átomos de anillo que contiene uno o dos heteroátomos de anillo del grupo que consiste en N, O, S, SO y/o SO2 y está unido por medio de un átomo de carbono anular. Pueden mencionarse a modo de ejemplo los siguientes: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y dioxidotiomorfolinilo. Se da preferencia a azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo.
Halógeno, en el contexto de la invención, representa flúor, cloro, bromo y yodo. Se da preferencia a bromo y yodo.
En la fórmula del grupo que puede representar L o R2, el punto final de la línea en el que está situado el símbolo # o * no representa un átomo de carbono o un grupo CH2, sino que forma parte del enlace al átomo marcado al que L 0 R2 está unido.
Si los radicales de los compuestos según la invención están sustituidos, los radicales pueden estar monosustituidos o polisustituidos, a menos que se especifique lo contrario. En el contexto de la presente invención, todos los radicales que están presentes más de una vez se definen cada uno independientemente de los otros. Se prefiere la sustitución con uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes.
En el contexto de la presente invención, se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, dífluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo o ciclobutilo, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), hidroxilo, R B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, o R A y R B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y a sus /V-óxidos, sales, solvatos, sales de los A/-óxidos y solvatos de los /V-óxidos y las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo, representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0 o 1 , R A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxicarbonilamino o fenilo, en el que el metilo y el etilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo e hidroxilo, o R A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo, L representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, o R A y R B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da particular preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa CR3, donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de anclaje del anillo de piperidina, p representa el número 0, R A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxilo, R B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R A y R B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, donde el anillo de ciclopropilo y el de ciclobutilo pueden estar , sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da también particular preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa nitrógeno, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carboriilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, R A representa hidrógeno, flúor o metilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, donde el anillo de ciclopropilo y el de ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da también particular preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, R A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa un grupo de la fórmula en la que ## representa el punto de unión al anillo de pirazolopiridina, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da también preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa H, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da también preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa flúor, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da también preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que R1 representa N o CH, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da también preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que R representa CH, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, se da también preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que A representa N, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, R A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, R A representa metilo, R4B representa metilo, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que L representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, p representa el número 0, R A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, donde el anillo de ciclopropilo y el de ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de la fórmula (I) en la que R2 representa un grupo de la fórmula en la que ## representa el punto de unión al anillo de pirazolopiridina y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
La presente invención proporciona también compuestos de la fórmula (XV) ue representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1- C4)-carboniloamino o fenilo, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxi (C1-C4)- carbonilo, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), R representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, T4 representa alquilo (C1-C4), sales, solvatos y solvatos de las sales.
La presente invención proporciona también compuestos de la fórmula (XIII) (XIII), ue representa un grupo *-CR AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (Cr C4)-carbonilamino o fenilo, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxi (C1-C4)- carbonilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (C-i-C4), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, T4 representa alquilo (C1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (XII) y (XV) en las que L representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, T4 representa metilo o etilo, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (XIII) y (XV) en las que L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, R4A representa metilo, R4B representa metilo, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención, también se da preferencia a compuestos de las fórmulas (XIII) y (XV) en las que L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, R4A y R B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, donde el anillo de ciclopropilo y el de ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, y a sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de radicales indicadas específicamente en las combinaciones o combinaciones preferentes respectivas de radicales se reemplazan tal como se desee independientemente de las combinaciones particulares indicadas para los radicales también por definiciones de radicales de otras combinaciones.
La invención también proporciona un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) según la invención, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (II) en la que R y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, [A] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (III) en la que L tiene el significado dado anteriormente y T1 representa alquilo (CrC4), dando un compuesto de la fórmula (IV) en la que L, R y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, este se convierte después con nitrito de isopentilo y un equivalente de yodo un compuesto de la fórmula (V) (V), en la que L, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, y este se hace reaccionar posteriormente en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado dando un compuesto de la fórmula (l-A) en la que L, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (VI) la que representa un grupo *-CR AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o triazina, representa el número 1 o 2, representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, o R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, R representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, y T2 representa alquilo (C1-C4), dando un compuesto de la fórmula (IV-B) en la que L1, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, y este, después, se hace reaccionar adicionalmente de forma análoga al procedimiento [A] dando un compuesto de fórmula (l-B) en la que L1, R1 y R¿ tienen cada uno los significados dados anteriormente, se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (VII) en la que L y R3 tienen cada uno los significados dados anteriormente y T3 representa alquilo (Ci-C4), dando un compuesto de la fórmula (VIII) en la que L, R , R2 y R3 tienen cada uno los significados dados anteriormente, este se convierte después con cloruro de fosforilo en un compuesto de la fórmula (IX) en la que L, R1, R2, R3 y T3 tienen cada uno los significados dados anteriormente, este se convierte posteriormente, en un disolvente inerte, en un compuesto de azida correspondiente y este se reduce directamente en un compuesto de la fórmula (X) en la que L, R1, R2, R3 y T3 tienen cada uno los significados dados anteriormente, y este se hace reaccionar después en presencia de una base adecuada dando un compuesto de la fórmula (l-C) en la que L, R1, R2 y R3 tienen cada uno los significados dados anteriormente, se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un hidrato de hidracina dando un compuesto de la fórmula (XI) en la que R1 y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, este después se hace reaccionar en un disolvente inerte con un compuesto de la fórmula (XII) en la que L tiene el significado dado anteriormente y T4 representa alquilo (C1-C4), dando un compuesto de la fórmula (XIII) en la que L, R1, R2 y T4 tienen cada uno los significados dados anteriormente, este se convierte posteriormente con cloruro de fosforilo en un compuesto de la fórmula (XIV) en la que L, R1, R2 y T4 tienen cada uno los significados dados anteriormente, y este se hace reaccionar directamente con amoniaco dando un compuesto de la fórmula (XV) en la que L, R , R2 y T4 tienen cada uno los significados dados anteriormente, y, finalmente, se cicla en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada dando un compuesto de la fórmula (l-D) en la que L, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, y los compuestos resultantes de las fórmulas (l-A), (l-B), (l-C) y (l-D) se convierten opcionalmente con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos y bases apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Conjuntamente, los compuestos de las fórmulas (l-A), (l-B), (l-C) y (l-D) forman el grupo de los compuestos de la fórmula (I) según la invención.
Disolventes inertes para las etapas (II) + (III) y (VI)? (IV) del procedimiento son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como dietiléter, metil-terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a terc-butanpl o metanol.
Bases adecuadas para les etapas (II) + (|||) y (VI)? (IV) del procedimiento son hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o terc-butóxido de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a terc-butóxido de potasio o metóxido de sodio.
Las reacciones (II) + (III) y (VI)?· (IV) se llevan a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +20 °C a +150 °C, preferentemente de +75 °C a +100 °C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica, a presión elevada o a presión reducida (por ejempo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
La etapa (IV) -?· (V) del procedimiento se lleva a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente. Los disolventes adecuados son todos los disolventes orgánicos que son inertes en las condiciones de reacción. El disolvente preferente es dimetoxietano.
La reacción (IV) ? (V) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente en un intervalo de +50 °C a +100 °C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica, a presión elevada o a presión reducida (por ejempo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
La etapa (IV)? (V) del procedimiento se lleva a cabo generalmente usando una proporción molar de 10 a 30 moles de nitrito de ¡sopentilo y de 10 a 30 moles de equivalente de yodo por mol del compuesto de la fórmula (IV).
Una fuente adecuada de yodo para la reacción (IV)? (V) es, por ejemplo, diyodometano o una mezcla de yoduro de cesio, yodo y yoduro de cobre (I).
Los disolventes inertes adecuados para etapa (V)? (l-A) del procedimiento son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tercbutanol o 1 ,2-etanodiol, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, u otros disolventes tales como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a DMF.
La reducción (V) -» (l-A) se lleva a cabo usando hidrógeno junto con catalizadores de metales de transición tales como, por ejemplo, paladio (al 10 % sobre carbono activado), níquel Raney o hidróxido de paladio.
La reacción (V)? (l-A) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +20 °C a +50 °C. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Disolventes inertes para la etapa (II) + (VII) -» (VIII) del procedimiento son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como dietiléter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a metanol o etanol.
Bases adecuadas para la etapa (II) + (VII) ? (VIII) del procedimiento son hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o terc-butóxido de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazab¡ciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a metóxido de sodio o etóxido de sodio.
La reacción (II) + (VII) - (VIII) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +50 °C a +120 °C, preferentemente de +50 °C a +100 °C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o a presión elevada (por ejempo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Las reacciones (VIII)? (IX) y (XIII)? (XIV) pueden llevarse a cabo en un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción o en ausencia de un disolvente. El disolvente preferente es sulfolano.
Las reacciones (VIII)? (IX) y (XIII) - (XIV) se llevan a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +70 °C a +150 °C, preferentemente de +80 °C a +130 °C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o a presión elevada (por ejempo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
De modo especialmente preferente, la reacción (XIII)? (XIV) en ausencia de un disolvente en un intervalo de temperatua de 0 °C a +50 °C a presión atmosférica.
La etapa (IX)?· (X) del procedimiento tiene lugar mediante la reacción con azida de sodio con formación intermedia de los derivados de azida, que se reducen directamente dando las aminas correspondientes. Disolventes inertes para la formación de azida son, por ejemplo, éteres tales como dietiléter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a DMF.
La formación de azida se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +50 °C a +100 °C, preferentemente de +60 °C a +80 °C, a presión atmosférica.
La reducción tiene lugar en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1 ,2-etanodiol, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a DMF.
La reducción tiene lugar de +10 °C a +30 °C usando hidrógeno en combinación con catalizadores de metales de transición tales como, por ejemplo, paladio (10 % sobre carbono activado), dióxido de platino o hidróxido de paladio, o sin hidrógeno usando cloruro de estaño (I) y ácido clorhídrico.
Alternativamente, la reacción (IX) -» (X) también puede llevarse a cabo en una etapa de forma análoga a la etapa (XIV)? (XV) del procedimiento.
La etapa de procedimiento (XIV)? (XV) se lleva a cabo en un disolvente que es inerte en las condiciones de reacción. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?/,?/'-dimetilpropileneurea (DMPU), /V-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a acetonitrilo.
La reacción (XIV) -> (XV) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +20 °C a +100 °C, preferentemente en un intervalo de +40°C a +70°C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o a presión elevada (por ejempo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Las ciclaciones (X) -» (l-C) and (XV)? (l-D) se llevan a cabo en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción tal como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como dietiléter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF), glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o sulfolano. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia al THF.
Las bases adecuadas para las etapas (X) ? (l-C) y (XV) ? (l-D) del procedimiento son hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o terc-butóxido de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia el uso de terc-butóxido de potasio.
Las reacciones (X)? (l-C) y (XV)? (l-D) se llevan a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de 0 °C a +50 °C, preferentemente de +10 °C a +30 °C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o a presión elevada (por ejempo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Alternativamente, la delación a (l-C) o (l-D) tiene lugar directamente durante la reducción de la azida a la amina (X) correspondiente o durante la reacción (XIV)? (XV) sin la adición de reactivos adicionales.
En una práctica alternativa de los procedimientos [C] y [D], las reacciones (IX) ? (X)? (l-C) y (XI) + (XII)? (XIII)? (XIV)? (XV)? (l-D), respectivamente, se llevan a cabo simultáneamente en una reacción en un único recipiente sin aislamiento de los intermedios.
Preferentemente, las reacciones (XIII)? (XIV)? (XV)? (l-D) se llevan a cabo simultáneamente en una reacción en un único recipiente sin aislamiento de los intermedios.
Disolventes inertes para la etapa (XI) + (XII) - (XIII) del procedimiento son, por ejemplo, alcohes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como dietiléter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a metanol o etanol.
La reacción (XI) + (XII)? (XIII) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +50 °C a +120 °C, preferentemente de +50 °C a +100 °C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o a presión elevada (por ejempo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Disolventes inertes para la etapa (II) ? (XI) del procedimiento son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales" como dietiléter, dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a etanol.
Bases adecuadas para la etapa (II)? (XI) del procedimiento son hidróxidos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o terc-butóxido de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a trietilamina.
La reacción (II) ? (XI) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de +10 °C a +30 °C. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o elevada (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Los procedimientos de preparación descritos pueden ilustrarse de un modo ejemplar mediante los esquemas de síntesis siguientes (esquemas 1 a 4): Esquema 2 [a) NaOMe, metanol, 65 °C, b): Csl, l2, Cul2) nitrito de isopentilo, 1 ,2-dimetoxietano; c): Pd/C, hidrógeno, DMF].
Esquema 3 [a) NaOMe, MeOH; b): POCI3; sulfolano; c): NaN3, DMF; d): Pd/C, H2, DMF; e) KOt-Bu, THF].
Esquema 4 [a) hidrato de hidrazina, NEt3) EtOH b): EtOH c): 1. POCI3; 2. NH3 conc, acetonitrilo]. También pueden prepararse otros compuestos según la invención convirtiendo grupos funcionales de sustituyentes individuales, en particular los enumerados para L y R3, comenzando con los compuestos de la fórmula (I), (IX) o (XIV) obtenidos mediante los procedimientos anteriores. Estas conversiones pueden llevarse a cabo mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, reacciones tales como sustituciones nucleófilas y electrófilas, oxidaciones, reducciones, hidrogenaciones, reacciones de acoplamiento catalizadas con metales de transición, eliminaciones, alquilaciones, aminación, esterificación, hidrólisis de ésteres, eterificación, escisión de éteres, formación de carboxamidas y también la introducción y eliminación de grupos protectores temporales. Los esquemas de síntesis siguientes (esquemas 5, 6, 11 y 12) ilustran conversiones preferentes de un modo ejemplar: Esquema 5 [a) dióxido de selenio, dioxano; b): MeMgBr, THF c): CsF, (trifluorometil)trimetilsilano, dimetoxietano]. [a) NaH, dibromoetano, DMF; b): 1. NaN3, DMF, 2. Pd/C, H2, DMF, 3. KOt-Bu, THF].
Esquema 1 1 Esquema 12 [a) piperidina, TA; b): yoduro de trimetilsulfoxonio, NaH, DIVISO, TA? 50 °C ].
Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos por la literatura (véase, por ejemplo, documento WO 03/095451 , Ejemplo 6A) o puede prepararse ciclando un compuesto de la fórmula (XVI) en la que R tiene el significado indicado anteriormente, en un disolvente inerte con hidrato de hidrazina dando el compuesto de la fórmula (XVII) en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente, después, este se hace reacciona en un disolvente inerte en presencia de un ácido de Lewis adecuado primeramente con nitrito de isopentilo dando la sal de diazonio correspondiente y después se convierte esta directamente con yoduro de sodio en el compuesto de la fórmula (XVIII) (XVIII), en la que R tiene el significado indicado anteriormente, convirtiendo esta posteriormente en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de la fórmula (XIX) r2— ?1 (XIX), en la que R2 tiene el significado dado anteriormente y X1 representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, halógeno, tosilato o mesilato, en un compuesto de la fórmula (XX) en la que R1 y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, haciendo reaccionar después este en un disolvente inerte con cianuro de cobre dando un compuesto de la fórmula (XXI) en la que R y R2 tienen cada uno los significados dados anteriormente, y, finalmente, haciendo reaccionar este en condiciones ácidas con un equivalente de amoniaco.
Los disolventes inertes para la etapa (XVI)? (XVII) del procedimiento son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol o 1 ,2-etanodiol, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a 1 ,2-etanodiol.
La reacción (XVI)? (XVII) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +60 °C a +200 °C, preferentemente de +120 °C a +180 °C. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica, a presión elevada o presión reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Disolventes inertes adecuados para la etapa (XVII)? (XVIII) del procedimiento son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Se da preferencia a DMF. Ácidos de Lewis adecuados para la etapa (XVII)? (XVIII) del procedimiento son complejos de trifluoruro de boro/dietiléter, nitrato de amonio y cerio (IV) (CAN), cloruro de estaño (II), perclorato de litio, cloruro de cinc (II), cloruro de indio (III) o bromuro de indio (III). Se da preferencia a complejo de trifluoruro de boro/dietiléter. La reacción (XVII) ? (XVIII) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de -78 °C a +40 °C, preferentemente de +0 °C a +20 °C. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica, a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Disolventes inertes adecuados para la reacción (XVIII) + (XIX)? (XX) son, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetracloruro de carbono, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Se da preferencia a DMF.
Bases adecuadas para la etapa (XVIII) + (XIX) ? (XX) del procedimiento son hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de potasio o hidruro de sodio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o terc-butóxido de potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de potasio o diisopropilamida de litio, compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropilamina, piridina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia al carbonato de cesio.
La reacción (XVIII) + (XIX) ? (XX) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente de +10 °C a +25 °C. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica, a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Disolventes inertes para la etapa (XX) -» (XXI) son, por ejemplo, éteres tales como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de aceite mineral u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), ?,?'-dimetilpropilenourea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a DMSO.
La reacción (XX) -» (XXI) se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +20 °C a +180 °C, preferentemente en un intervalo de +100 °C a +160 °C, si es apropiado en un microondas. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica, a presión elevada o a presión reducida (por ejempo de 50 a 500 kPa). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
La reacción (XXI) -» (II) se lleva a cabo usando procedimientos conocidos por el experto en la técnica en un procedimiento de dos etapas con formación de un éster imínico usando metóxido de sodio en metanol a 0 °C a +40 °C y la adición nucleófila subsiguiente de un equivalente de amoniaco tal como, por ejemplo, amoniaco o cloruro de amonio en un ácido adecuado con formación de la midina (III) de +50 a +150 °C. Ácidos adecuados para la formación de la amidina (II) son ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido fórmico. Se da preferencia al uso de ácido clorhídrico o ácido acético.
El procedimiento de preparación descrito puede ¡lustrarse de un modo ejemplar mediante el esquema de síntesis siguiente (esquema 7): Esquema 7 ? H3CC02H [a) hidrato de hidrazina, 1 ,2-etanodiol; b): nitrito de isopentilo, Nal, THF; b): bromuro de 2-fluorobencilo, Cs2C03, DMF; d): CuCN, DMSO, e): 1. NaOMe, MeOH, 2. NH4CI, ácido acético].
Alternativamente, la preparación de los compuestos de la fórmula (II) se lleva a cabo tal como se muestra de un modo ejemplar en el esquema de síntesis siguiente (Esquema 13): Esquema 13 [a) TFA, dioxano; b) NH3; c) anhídrido trifluoroacético].
El compuesto de la fórmula (XVI) es conocidos por la literatura [véase, por ejemplo, Winn M., J. Med. Chem. 1993, 36, 2676-7688; documentos EP 634 413-A1 ; CN 1613849-A; EP 1626045-A1 ; WO 2009/018415] o puede prepararse de forma análoga a los procedimientos conocidos por la literatura o tal como se muetra en el esquema de síntesis siguiente (Esquema 8): Esquema 8 [a) ácido sulfúrico; b): cinc, metanol, ácido acético glaciar; c): anhídrido trifluoroacético, diclorometano].
Los compuestos de las fórmulas (III) y (VI) están disponibles comercialmente, son conocidos por la literatura o pueden prepararse de forma análoga a procedimientos conocidos por la bibliografía o tal como se muestra de un modo ejemplo en los esquemas de síntesis siguientes (Esquemas 9 y 10): Esquema 9 [a) 1. LiHMDS, -78 °C, THF, 2. NBS; b): NaH, 50 °C, THF].
Esquema 10 [a) NaOMe, MeOH; 65 °C]: Los compuestos de las fórmulas (VII) y (XII) están disponibles comercialmente, son conocidos por la literatura o pueden prepararse de forma análoga a procedimientos conocidos por la literatura.
Los compuestos según la invención actúan como estimulantes potentes de guanilato ciclasa soluble, poseen propiedades farmacológicas valiosas y tienen un perfil terapéutico mejorado, por ejemplo con respecto a sus propiedades in vivo y/o su comportamiento farmacocinético. Por lo tanto, son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades en seres humanos y en animales.
Los compuestos según la invención provocan relajación de vasos e inhibición de la agregación de trombocitos y conducen a una disminución de la tensión arterial y a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos se deben a la estimulación directa de guanilato ciclasa soluble y a un aumento de GMPc intracelular. Además, los compuetos según la invención intensifican la acción de sustancias que aumentan el nivel de GMPc, por ejemplo EDRF (factor de relajación derivado de endotelio), donantes de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados de fenilhidrazina.
Los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembólicas y fibróticas.
Los compuestos según la invención, por lo tanto, pueden usarse en productos medicinales para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo tensión arterial alta (hipertensión), hipertensión resistente, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, alteraciones del ritmo auricular y ventricular y alteraciones de conducción, por ejemplo bloqueos auricoventriculares de grado l-lll (AVB l-lll), taquiarritmia supraventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia torsade-de-pointes, sístoles extras auriculares y ventriculares, sístoles extras de unión AV, síndrome del seno enfermo, síncopes, taquicardia de reentrada en nodo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome coronario agudo (ACS), enfermedades cardiacas autoimmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatías), choque tal como choque cardiogénico, choque séptico y choque anafilático, aneurismas, cardiomiopatía Boxer (contracción ventricular prematura (PVC)), para el tratamiento y la prevención de enfermedades tromboembólicos e isquemias tales como isquemia miocardiaca, infarto de miocardio, apoplejía, hipertrofia cardiaca, ataques isquímicos transitorios, preeclampsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y las arterias periféricas, desarrollo de edema, por ejemplo edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, alteraciones de perfusión periféricas, lesión de reperfusión, trombosis arterial y venosa, microalbuminuria, insuficiencia miocardiaca, disfunción endotelial, para la prevención de restonosis tales como terapias postrombolisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA), angioplastia coronaria transluminal (PTCA), transplante de corazón y operación de derivación, y lesión micro- y macrovascular (vasculitis), nivel aumentado de fibrinógenos y de LDL de baja densidad y concentraciones aumentadas de inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1 ) y para el tratamiento y la prevención de disfunciones eréctiles y disfución sexual femenina.
En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia cardiaca comprende manifestaciones de insuficiencia cardiaca agudas y crónicas, así como formas patológicas más específicas o relacionadas tales como insuficiencia cardiaca descompensada, insuficiencia ventricular derecha, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca total, cardiomiopatía isquémica, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía idiopática, defectos cardiacos congénicos, insuficiencia cardiaca con defectos valvulares, estenosis de válvula mitral, insuficiencia de válvula mitral, estenosis de válvula aórtica, insuficiencia de válvula aórtica, estenosis de tricúspide, insuficiencia de tricúspide, estenosis de válvula pulmonar, insuficiencia de válvula pulmonar, defectos valvulares combinados, inflamación de músculo cardiaco (miocarditis), miocarditis crónica, miocarditis aguda, miocarditis vírica, insuficiencia cardiaca diabética, cardiomiopatía alcohólica, cardiomiopatía de almacenamiento, insuficiencia cardiaca diastólica e insuficiencia cardiaca sistólica.
Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y la prevención de arterieesclerosis, alteraciones del metabolismo de lípidos, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemia, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, adiposidad, obesidad e hiperlipidemias combinadas y síndrome metabólico.
Además, los compuestos según la invención puede usarse para el tratamiento y la prevención de fenómeno de Raynaud primario y secundario, alteraciones de microcirculación, claudicación, neuropatías periféricas y autonómicas, microangiopatías diabéticas, retinopatía diabética, úlceras diabéticas en extremidades, gangrena, síndrome de CREST, trastornos eritematosos, onicomicosis, enfermedades reumáticas y para promover la cicatrización.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento de enfermedades urológicas, por ejemplo síndrome prostático benigno (BPS), hiperplasia prostática benigna (BPH), alargamiento prostático benigno (BPE), obstrucción de salida de la vejiga (BOO), síndromes del tracto urinario inferior (LUTS, incluido el síndrome urológico felino (FUS)), enfermedades del sistema urogenital incluida la vejiga sobreactiva neurogénica (OAB) y (IC), incontinencia urinaria (Ul) por ejemplo incontinencia mixta, imperiosa, por esfuerzo o por rebosamiento (MUI, UUI, SUI, OUI), dolores pélvicos, enfermedades benignas y malignas de los órganos del sistema urogenital masculino o femenino.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades renales, en particular insuficiencia renal aguda y crónica y fallo renal agudo y crónico. En el sentido de la presente invención, la expresión insuficiencia renal comprende manifestaciones agudas y crónicas de insuficiencia renal, así como enfermedades renales subyacentes o relacionadas tales como hipoperfusión renal, hipotensión intradialítica, uropatía obstructiva, glomerulopatías, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointerticial, enfermedades nefropáticas tales como enfermedad renal primaria y congénita, nefritis, enfermedades renales inmunológicas tales como rechazo a transplante de riñon, enfermedades renales inducidas por complejo inmunitario, neuropatía inducida por sustancias tóxicas, neuropatía inducida por medio de contraste, neuropatía diabética y no diabética, pielonefritis, quistes renales, nofroesclerosis, nefroesclerosis y síndrome nefrítico hipertensivos, que pueden caracterizarse diagnósticamente, por ejemplo, por excreción de creatinina y/o agua anormalmente reducida, concentraciones de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina en sangre aumentadas anormalmente, actividad alterada de enzimas renales tales como, por ejemplo, glutamil sintetasa, osmolaridad de orina o volumen de orina alterados, microalbuminuria aumentada, macroalbuminuria, lesiones de glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o necesidad de diálisis. La presente invención también comprende el uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y la prevención de secuelas de insuficiencia renal, por ejemplo, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, alteraciones de electolitos (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y alteraciones en huesos y del metabolismo de carbohidratos.
Además, los compuestos según la invención también son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades asmáticas, hipertensión arterial pulmonar (PAH) y otras formas de hipertensión pulmonar (PH), que comprenden hipertensión pulmonar asociada con enfermedad ventricular izquierda, VIH, anemia falciforme, tromboembolismo (CTEPH), sarcoidosis, COPD o fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), lesión pulmonar aguda (ALI), deficiencia de alfa-1 -antitripsina (AATD), fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema pulmonar inducido por tabaquismo) y fibrosis cística (CF). ¡ Los compuestos descritos en la presente invención también son sustancias activas para controlar enfermedades en el sistema nervioso central que se caracterizan por alteraciones del sistema de NO/GMPc. En particular, son adecuados para mejorar la percepción, la capacidad de concentración, la capacidad de aprendizaje o de desempeño de memoria después de alteraciones congnitivas, tal como ocurre en particular en situaciones/enfermedades/síndromes tales como alteración cognitiva leve, alteraciones del aprendizaje y la memoria relacionadas con la edad, pérdida de memoria relacionada con la edad, demencia vascular, lesión de cabeza, apoplejía, demencia postapoplejía, lesión de cabeza postraumática, alteraciones generales de la concentración, alteraciones de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia de cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal incluidos síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, demielinación, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeldt-Jakob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia de psicosis de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades del sistema nervioso central tales como ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales relacionadas con el SNC y alteraciones del sueño y para controlar trastornos de la alimentación patológicos y el uso de alimentos "de lujo" y drogas adictivas.
Además, los compuestos según la invención también son adecuados para controlar la perfusión cerebral y son agentes eficaces para combatir migrañas. También son adecuados para la prevención y el control de consecuencias de infartos cerebrales, (apoplejía cerebral) tales como apoplejía, isquemias cerebrales y lesión de cabeza. Los compuestos según la invención también pueden usarse para controlar estados de dolor y tinitus.
Además, los compuestos según la invención poseen acción antinflamatoria y por lo tanto, pueden usarse como agentes antinflamatorios para el tratamiento y la prevención de sepsis (SIRS), fallo multiorgánico (MODS, MOF), enfermedad inflamatoria del riñon, inflamaciones intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades inflamatorias de los ojos.
Además, los compuestos según la invención también pueden usarse para el tratamiento y la prevención de enfermedades autoinmunitarias.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades fibróticas de los órganos internos, por ejemplo del pulmón, corazón, riñon, médula ósea y en particular del hígado y enfermedades fibrosas dermatológicas y fibróticas del ojo. En el sentido de la presente invención, la expresión enfermedades fibróticas comprende en particular las expresiones siguientes: fibrosis hepática, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocardiaca, neuropatía, glumerulonefritis, fibrosis renal intersticial, lesiones fibróticas como consecuencia de diabetes, fibrosis de médula ósea y enfermedades fibróticas similares, escleroderma, morfea, queloides, cicatrices hipertróficas (incluidas poscirugía), nevus, retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa y enfermedades de tejidos conectivos (por ejemplo, sarcoidosis).
Además, los compuestos según la invención son adecuados para controlar la cicatrización postoperatoria, por ejemplo como resultado de operaciones de glaucoma.
Los compuestos según la invención también pueden usarse cosméticamente para tratamientos antiedad y de queratinización de la piel.
Además, los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento y la prevención de hepatitis, neoplasias, osteorporosis, glaucoma y gastroparesis.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades anteriormente mencionadas.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para el tratamiento y la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arterieesclerosis.
La presente invención también se refiere a los compuestos según la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento y la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arterieesclerosis.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para producir un producto medicinal para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades anteriormente mencionadas.
La presente invención también se refiere al uso de los compuestos según la invención para el producir un producto medicinal para el tratamiento y la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arterieesclerosis.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular las enfermedades anteriormente mencionadas, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento y la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arterioesclerosis, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos según la invención.
Además, los compuestos según la invención se pueden usar solos o en combinación con otras sustancias activas si es necesario. La presente invención se refiere también a productos medicinales que contienen al menos uno de los compuestos según la invención y una o varias sustancias activas adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como sustancias activas adecuadas para la combinación, podemos mencionar, por ejemplo y preferentemente: • nitratos orgánicos y donantes de NO tales como, por ejemplo, nitroprúsido de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1 y NO para inhalación; • compuestos que inhiben la degradación de guanosina monofosfato cíclico (GMPc), por ejemplo inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) 1 , 2 y/o 5, en particular inhibidores dé PDE-5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; · agentes antitrombóticos, por ejemplo y preferentemente del grupo de inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas; • sustancias activas que reducen la tensión arterial, por ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y diuréticos; y/o · sustancias activas que alteran el metabolismo de grasas, por ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, inhibidores de HMG-CoA reductasa o de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR- gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbentes de ácidos biliares poliméricos, inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares y antagonistas de lipoproteína(a); Por agentes antitrombóticos se entiende preferentemente compuestos del grupo de inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes o sustancias profibrinolíticas.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación plaquetaria, por ejemplo y preferentemente aspirina, clopídogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, por ejemplo y preferentemente ximelagatrán, dabigatrán, melagatrán, bivalirudina o clexano.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/llla, por ejemplo y preferentemente tirofibán o abciximab.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de factor Xa, por ejemplo y preferentemente rivaroxabán (BAY 59-7939), DU-176b, apixabán, otamixabán, fidexabán, razaxabán, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, LN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administraron en combinación con heparina o un derivado de heparina de peso molecular bajo (LMW).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, por ejemplo y preferentemente cumarina.
Se entiende que los agentes que reducen la tensión arterial son compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides y diuréticos. En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio, por ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloqueador del receptor alfa 1 , por ejemplo y preferentemente prazosina.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un bloquedor beta, por ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina All, por ejemplo y preferentemente losartán, candesartán, valsartán, telmisartán o embusartán.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE, por ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, por ejemplo y preferentemente bosentán, darusentán, ambrisentán o sitaxsentán.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, por ejemplo y preferentemente aliskireno, SPP-600 o SPP-800.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de mineralocorticoides, por ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un diurético de asa, por ejemplo furosemida, torasemida, bumetanida y piretanida, con diuréticos ahorradores de potasio, por ejemplo amilorida y triamtereno, con agonistas de ladesterona, por ejemplo espironolactona, canrenoato de potasio y eplerenona y diuréticos de tiazida, por ejemplo hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida y indapamida.
Por agentes que alteran el metabolismo de lípidos se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptor de tiroides, inhibidores de síntesis de colesterol tal como inhibidores de HMG-CoA reductasa o inhibidores de síntesis de escualeno, los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de absorción de colesterol, adsorbentes de ácido biliar polimérico, inhibidores de reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de lipasa y antagonistas de lipoproteina (a).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo y preferentemente dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib o vacuna de CETP (CETi-1).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la ¡nvención se administran en combinación con un agonista de receptor de tiroides, por ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214).
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de estatinas, por ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, por ejemplo y preferentemente aliskireno, BMS-188494 o TAK-475.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la 1 invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAST, por ejemplo y preferentemente avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor MTP, por ejemplo y ' preferentemente implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la¦ invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, por ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, por , ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, por ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo y preferentemente orlistat.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administraron en combinación con un adsorbente biliar polimérico, por ejemplo y preferentemente coletiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administran en combinación con un inhibidor de reabsorción de ácidos biliares, por ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT), por ejemplo AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC-435 o SC-635.
En una realización preferente de la invención, los compuestos según la invención se administraron en combinación con un antagonista de lipoproteína (a), por ejemplo y preferentemente gemcabeno calcio (CI-1027) o ácido nicotínico.
La presente invención se refiere también a productos medicinales que contienen al menos un compuesto según la invención, habitualmente conjuntamente con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, y al uso de los mismos para los propósitos mencionados anteriormente.
Los compuestos según la invención pueden tener una acción sistémica y/o local. Para este propósito, se pueden administrar de un modo adecuado, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntiva u ótica, o como un implante o endoprótesis vascular.
Para estas vías de administración, los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de dosificación adecuadas.
Las formas de dosificación que operan según la técnica anterior, para la liberación rápida y/o modificada de los compuestos según la invención, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amortizada y/o disuelta, por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entéricos o recubrimientos con disolución retardada o recubrimientos insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos o películas/obleas que se disgregan rápidamente en la cavidad oral, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), pildoras recubiertas de azúcar, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones, son adecuadas para la administración oral.
La administración parenteral puede tener lugar con elusión de una etapa de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de una absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles son adecuadas, entre otras, como formas de dosificación para la , administración parenteral.
Las formas farmacéuticas de inhalación (incluidos inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o pulverizaciones, comprimidos, películas/obleas o cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oreja u ojo, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas en agitación), suspensiones lipofílicas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos espolvoreables, implantes o endoprótesis vasculares, por ejemplo, son adecuadas para otras vías de administración.
Es preferente la administración oral o parenteral, especialmente la administración oral.
Los compuestos según la invención pueden transformarse en las formas de administración mencionadas anteriormente. Esto puede tener lugar en una manera conocida por sí misma mediante mezclado con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes incluyen, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenoglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo dodecil sulfato sódico, oleato de polisorbitán), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros naturales y sintéticos (por ejemplo albúmina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o el olor.
En general, se ha demostrado que es ventajoso, en el caso de administración parenteral, administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para lograr resultados eficaces. Para la administración oral, la dosificación es de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg de peso corporal, y de modo muy particularmente preferente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
No obstante, opcionalmente, puede ser necesario desviarse de las cantidades establecidas, es decir, dependiendo del peso corporal, vía de administración, respuesta individual a la sustancia activa, tipo de preparación y punto temporal o intervalo de tiempo cuando tiene lugar la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente usar menos de la cantidad mínima mencionada, mientras que en otros casos el límite superior mencionado debe excederse. Cuando se administran cantidades más grandes, puede ser aconsejable distribuir estas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los ejemplos prácticos siguientes explican la invención. La invención no está limitada a los ejemplos.
Los datos en porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son porcentajes en peso, a menos que se indique lo contrario; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, relaciones de dilución y concentraciones para solución líquido/líquido se refieren en cada caso a volumen.
A. Ejemplos Abreviaturas y acrónimos: ac. solución acuosa cale. calculado DCI ionización química directa (en EM) DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido eq. equivalente(s) ESI ionización por electropulverización (en MS) Et etilo h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento HRMS espectroscopia masas de alta resolución conc. concentrado CL/EM espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida LiHMDS hexametildisilazida de litio Me metilo min minuto(s) EM espectrometría de masas RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbón activado (al 10 %) Ph fenilo TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en HPLC) t-Bu: tere-butilo; TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UV espectrometría ultravioleta v/v proporción volumen a volumeno (de una solución) XPHOS diciclohexil-(2',4,)6'-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina Procedimientos de CL-EM: Procedimiento 1 (CL-EMV.
Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8 µ 50 x 1 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico con el 99 % de fuerza, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico con el 99 % de fuerza; gradiente: 0,0 min 90 % de A? 1 ,2 min 5 % de A? 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,40 ml/min; detección UV: 210 - 400 nm.
Procedimiento 2 (CL-EM): Tipo de instrumento de EM: Waters ZQ; tipo de instrumento HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico con el 50 % de fuerza, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico con el 50 % de fuerza; gradiente: 0,0 min 100 % de A ? 3,0 min 10 % de A? 4,0 min 10 % de A; horno: 55 °C; caudal: 2 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM): Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1 ,9 µ 50 x 1 mm ; fase móvil A: 1 I de agua + 0,5 mi de ácido fórmico con el 50 % de fuerza, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,5 mi de ácido fórmico con el 50 % de fuerza; gradiente: 0,0 min 90 % de A ? 0,1 min 90% de A? 1 ,5 min 10 % de A? 2,2 min 10 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,33 ml/min; detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM): Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1 ,8 µ 30 x 2 mm; fase móvil A: 1 I de agua + 0,25 mi de ácido fórmico con el 99 % de fuerza, fase móvil B: 1 I de acetonitrilo + 0,25 mi de ácido fórmico con el 99 % de fuerza; gradiente: 0,0 min 90 % de A? 1 ,2 min 5 % de A? 2,0 min 5 % de A; horno: 50 °C; caudal: 0,60 ml/min; detección UV: 208 - 400 nm.
Materiales de partida e intermedios: Ejemplo 1A Clorhidrato de 1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida La síntesis de este compuesto se describe en el documento WO 03/095451 , Ejemplo 6A.
Ejemplo 2A 2,6-Dicloro-5-fluoronicot¡namida Una suspensión de 25 g (130,90 mmol) de 2,6-dicloro-5-fluoro-3-cianopiridina en ácido sulfúrico conc. (125 mi) se agitó a 60-65 °C durante 1 h. Después de enfriar a TA, el contenido del matraz se vertió en hielo-agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 mi cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) y después se lavaron con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mi), se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El material obtenido se secó a alto vacío.
Rendimiento: 24,5 g (90 % de teoría) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,95 (s a, 1 H), 8.11 (s a, 1 H), 8.24 (d, 1 H).
Ejemplo 3A 2-Cloro-5-fluoronicotinamida A TA se añadieron 44 g (210,58 mmol) de 2,6-dicloro-5-fluoronicot¡namida a una suspensión de 21 ,9 g (335,35 mmol) de cinc en metanol (207 mi). Después se añadió ácido acético (18,5 mi) y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 24 h. Después el contenido del matraz se decantó desde el cinc y se añadieron acetato de etilo (414 mi) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (414 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después, la mezcla se filtró con succión a través de tierra de diatomeas y se lavó tres veces con acetato de etilo (517 mi cada vez). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (258 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (414 mi), se secó y se concentró a presión reducida. Se añadió diclorometano (388 mi) a los cristales obtenidos de este modo, y los cristales se trituraron durante 20 min. Los cristales se filtraron una vez más con succión y se lavaron con dietiléter y se secaron por succión.
Rendimiento: 20,2 g (53 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 7,87 (s a, 1 H), 7,99 (dd, 1H), 8,10 (s a, 1 H), 8,52 (d, 1 H).
Ejemplo 4A 2-Cloro-5-fluoronicotinon¡trilo Se añadieron 81 ,2 mi (582,25 mmol) de trietilamina a una suspensión de 46,2 g (264,66 mmol) de 2-cloro-5-fluoronicotinamida en diciorometano (783 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. Después, con agitación, se añadieron 41 ,12 mi (291 ,13 mmol) de anhídrido trifluoroacético lentamente gota a gota y la mezcla se agitó a 0 °C durante otras 1,5 h. La solución de reacción se lavó después dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (391 mi cada vez), se secó y' se concentró a presión reducida.
Rendimiento: 42,1 g (90% del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 8,66 (dd, 1 H), 8,82 (d, 1 H).
Ejemplo 5A 5-Fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina Una suspensión de 38,5 g (245,93 mmol) de 2-cloro-5-fluoronicotinonitrilo se cargó inicialmente en 1 ,2-etanodiol (380 mi) y después se añadió hidrato de hidrazina (1 19,6 mi). Con agitación, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Al enfriar, el producto precipitó. Se añadió agua (380 mi) a los cristales y la mezcla se agitó a TA durante 10 min. Después, la suspensión se filtró con succión a través de una frita y se lavó con agua (200 mi) y con THF enfriado a -10 °C (200 mi). El secado se realizó a alto vacío sobre pentóxido de fósforo.
Rendimiento: 22,8 g (61 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,54 (s, 2H), 7,96 (dd, 1 H), 8,38 (m, 1 H), 12,07 (m, 1 H).
Ejemplo 6A 5-Fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se cargaron inicialmente 10 g (65,75 mmol) de 5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-amina en THF (329 mi) y la mezcla se enfrió a 0°C. Después se añadieron lentamente 16,65 mi (131 ,46 mmol) de complejo de trifluoruro de boro/dietiléter. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a -10 °C. Después se añadieron lentamente 10,01 g (85,45 mmol) de nitrito de isopentilo en THF (24,39 mi) y la mezcla se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla se diluyó con dietiléter frío (329 mi) y el sólido resultante se separó por filtración. La sal de diazonio preparada de este modo se añadió poco a poco a una solución de 12,81 g (85,45 mmol) de yoduro de sodio en acetona (329 mi) a 0°C y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió a hielo-agua (1 ,8 I) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (487 mi cada vez). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (244 mi), se secaron, se filtraron y se concentraron. Esto proporcionó 12,1 g (86 % de pureza, 60 % del valor teórico) del compuesto del título en forma de un sólido. El producto bruto se hizo reaccionar sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 1 ,68 min EM (ESlpos): m/z = 264 (M+H)+ Ejemplo 7A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se cargaron inicialmente 12,1 g (aproximadamente 39,65 mmol) del compuesto del Ejemplo 6A en DMF (217 mi) y después se añadieron 8,25 g (43,62 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo y 14,21 g (43,62 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a TA durante dos horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (1 ,17 I) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (502 mi). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (335 mi), se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice (fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 97:3) y las fracciones del producto se concentraron. Esto proporcionó 9,0 g (61 % de pureza) del compuesto del título en forma de un sólido. El sólido se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio del 10 % de fuerza y después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró.
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 2,57 min EM (ESlpos): m/z = 372 (M+H)+ RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,73 (s, 2H), 7,13 - 7,26 (m, 3H), 7,33 - 7,41 (m, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 8,69 - 8,73 (m, 1 H).
Ejemplo 8A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Una suspensión de 16,03 g (43,19 mmol) de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (Ejemplo 7A) y 4,25 g (47,51 mmol) de cianuro de cobre se cargó inicialmente en DMSO (120 mi) y se agitó a 150 °C durante 2 h. Después de enfriar, el contenido del matraz se enfrió a aproximadamente 40°C, se vertió en una solución de agua de amoniaco conc. (90 mi) y agua (500 mi), se añadió acetato de etilo (200 mi) y la mezcla se agitó brevemente. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces más con acetato de etilo (200 mi cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio al 10 % de fuerza (100 mi), se secaron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se hizo reaccionar sin purificación adicional.
Rendimiento: 11 ,1 g (91 % del valor teórico) RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,87 (s, 2H), 7,17 - 7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H).
Ejemplo 9A Acetato de 5-fluoro-1-(2-fluorobencilo)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Se añadieron 1 1 ,1 g (41 ,07 mmol) de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡dina-3-carbonitrilo (Ejemplo 8A) a 2,22 g (41 ,07 mmol) de metóxido de sodio en metanol (270 mi) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después, se añadieron 2,64 g (49,29 mmol) de cloruro de amonio y ácido acético (9.17 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró después a sequedad, y el residuo se recogió en agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) y se ajustó a pH 10 con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N. La mezcla se agitó a TA durante aproximadamente 1 h. La suspensión resultante se filtró con succión y se lavó con acetato de etilo (100 mi), agua (100 mi) y una vez más con acetato de etilo (100 mi). El residuo se secó durante sobre pentóxido de fósforo a alto vacío.
Rendimiento: 9,6 g (78 % del valor teórico) EM (ESlpos): m/z = 288 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,85 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 3H), 7,36 (m, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H).
Ejemplo 10A 3,3-Diciano-2,2-dimetilpropanoato de metilo Se añadieron lentamente 3 g (45,411 mmol) de malonitrilo a 1 ,816 g (45,411 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en THF (91 mi). Después se añadieron 5,876 mi (45,411 mmol) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Después se añadieron otros 5,876 mi (45,411 mmol) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después se añadieron otros 1 ,762 mi (13,623 mmol) de 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo y la mezcla se calentó a 50 °C durante otras 4 h. Después se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. Esto proporcionó 8,9 g de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1). Rendimiento: 6,47 g (85 % del valor teórico) RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,40 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 5,27 (s, 1 H).
Ejemplo 11A 3-Bromotetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo Se disolvieron 5,0 g (38,419 mmol) de tetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo (Journal of Organic Chemistry; 1996; 2690) en 200 mi de THF y se enfriaron a -78 °C, y después se añadieron 76,83 mi (76,83 mmol) de amida de bis(trimetilsilil)litio (1 M en THF).
Después de 30 min a -78 °C, se añadieron lentamente 10,26 g (57,63 mmol) de N-bromosuccinimida, suspendida en 50 mi de THF.
Después, la mezcla se dejó calentar a TA durante la noche Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil: diclorometano). Esto proporcionó 491 mg (6 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): d [ppm] = 2,49 (ddd, 1 H), 2,74 (ddd, 1 H), 3,83 (s, 3H), 4,03-4,10 (m, 1 H), 4,11-4,17 (m, 2H), 4,31 (d, 1 H).
Ejemplo 12A 3-(Dicianometil)tetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo Se cargaron inicialmente 440 mg (11 ,00 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en 30 mi de THF, y se añadieron poco a poco 726 mg (11 ,00 mmol) de malononitrilo. Después se añadieroon 2,3 g (1 1 ,00 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 69A en THF (50 mi). La mezcla se agitó a TA durante 6 h y después se calentó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar, se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo (2,66 g) se secó a alto vacío durante 1 h y después se hizo reaccionar sin purificación adicional.
Ejemplo 13A 4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-d¡hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se cargaron inicialmente 5,887 g (19,256 mmol) de Ejemplo 1A en terc-butanol (50 mi) y se añadieron 2,593 g (23,107 mmol) de terc-butóxido de potasio. Después se añadieron gota a gota 3,2 g (19,256 mmol) de Ejemplo 10A en terc-butanol (25 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Al día siguiente, se añadieron 0,64 g (3,851 mmol) de Ejemplo 10A y la mezcla se calentó a reflujo duirante otro día. Después de enfriar, se separó por filtración un precipitado y se lavó con dietiléter. Después, el precipitado se suspendió en agua, se separó por filtración una vez más y se lavó con dietiléter. El secado a alto vacío proporcionó 6,65 g del compuesto del título (85 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 404 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,35 (s, 6H), 5,82 (s, 2H), 6,82 (s a, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,33-7,40 (m, 2H), 8,63 (dd, 1 H), 9,03 (dd, 1 H), 10,98 (s a, 1 H).
Ejemplo 14A 4-Amino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-p¡razoló[3,4-b]pirid¡n-3-il]-5,5-dimet¡l-5J^ d¡h¡dro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona De forma análoga a la preparación del Ejemplo 2, se hicieron reaccionar 4,18 g (12,035 mmol) de Ejemplo 9A con 2,20 g (13,239 mmol) de Ejemplo 10A. Esto proporcionó 3,72 g del compuesto del título (73 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 422 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,34 (s, 6H), 5,81 (s, 2H), 6,85 (s a, 2H), 7,13-7,25 (m, 3H), 7,36 (m, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,84 (dd, 1 H), 10,96 (s a, 1 H).
Ejemplo 15A 4'-Amino-2'-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4,5-dihidroespiro[furan-3)5,-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6,(7,H)-ona De forma análoga a la preparación del Ejemplo 13A, se hicieron reaccionar 2,257 g (7,382 mmol) de Ejemplo 1A con 1 ,434 g (7,382 mmol):de Ejemplo 12A. Esto proporcionó 566 mg del compuesto del título (17 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,84 min; EM (ESlpos): m/z = 432 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,20-2,37 (m, 2H), 3,71 (d, 1 H), 3,90 (c, 1 H), 4,10 (d, 1 H), 4,25-4,31 (m, 1 H), 5,82 (s, 2H), 6,57. (s a, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,33-7,41 (m, 2H), 8,64 (dd, 1 H), 9,02 (dd, 1 H), 1 1 ,96 (s a, 1 H).
Ejemplo 16A {2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-3-il]-4-hidroxip¡rimidin-5-il}acetato de etilo Se añadieron 7,519 g (327 mmol) de sodio a etanol (660 mi) y, en atmósfera de argón, se hicieron reaccionar completamente. Después se añadieron 50,00 g (163,53 mmol) de Ejemplo 1A y, después de 5 min, 40,45 g (188,01 mmol) de 2-formilbutanedioato de dietilo (síntesis descrita en el documento WO 2005/73234, página 43). La mezcla se calentó después a reflujo durante 12 h. Después de enfriar, se añadieron el agua y ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción. El precipitado que se formó se separó por filtración con succión y se lavó sucesivamente con agua/metanol (1 :1 , 200 mi), etanol (100 mi) y finalmente con dietiléter. El secado a alto vacío proporcionó 58,0 g del compuesto del título (83 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,00 min; EM (ESlpos): m/z = 408 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,19 (t, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,09 (c, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 8,10 (s a, 1H), 8,71 (dd, 1 H), 8,74 (d, 1 H), 12,83 (s a, 1H).
Ejemplo 17A {4-Cloro-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pir¡din-3-¡l]pir¡m¡d¡n-5-il}acetato de etilo Se cargaron inicialmente 55,00 g (135 mmol) de Ejemplo 16A en sulfolano (220 mi) y se añadieron 41 ,40 g (270 mmol) de cloruro de fosforilo. Después, la mezcla se calentó a 120 °C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se añadió a agua caliente (1500 mi) y después se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. El precipitado que se formó se separó por filtración con succión y se lavó con agua. Después, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 3:2). El secado a alto vacío proporcionó 43,0 g del compuesto del título (73 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,20 min; EM (ESlpos): m/z = 426 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,21 (t, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,84 (dd, 1 H), 8,96 (s, 1H).
Ejemplo 18A {4-Az¡do-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡din-3-il]p¡r¡mid¡n-5-¡l}acetato de etilo Se cargaron inicialmente 10,00 g (23,482 mmol) de Ejemplo 17A en DMF (200 mi) y se añadieron 2,290 g (35,223 mmol) de azida de sodio. Después, la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,16 min; EM (ESlpos): m/z = 433 (M+H)+ Ejemplo 19A {4-Amino-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}acetato de etilo Se hidrogenaron durante la noche 10,15 g (23,482 mmol) del producto bruto del Ejemplo 18A en DMF (400 mi) usando paladio sobre carbono (al 10 %) a una presión de hidrógeno de 1 atmósfera (101 ,325 kPa). La mezcla se filtró después a través de celite y se concentró. El residuo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,83 min; EM (ESlpos): m/z = 407 (M+H)+ Ejemplo 20A 1-{4-Cloro-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljciclopropanocarboxilato de etilo Se cargó inicialmente 1 ,00 g (2,348 mmol) de Ejemplo 17A en THF (15 mi) y DMF (15 mi), se añadieron 469 mg (11 ,741 mmol) de hidruro de sodio (60 %) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Después se añadieron 0,607 mi (7,054 mmol) de 1 ,2-dibromoetano, y la mezcla se agitó a TA durante 30 min adicionales. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla, las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El compuesto del título obtenido de este modo (1 ,38 g, 75 % de pureza) se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,26 min; EM (ESlpos): m/z = 452 (M+H)+ Ejemplo 21A 1-{4-Azido-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡din-3-il]p¡rim¡din-5-¡IJciclopropanocarboxilato de etilo Se hicieron reaccionar 550 mg (aproximadamente 0,913 mmol) de Ejemplo 20A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 18A. El compuesto del título obtenido de este modo se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,23 min; EM (ESlpos): m/z = 458 (M+H)+ Ejemplo 22A 1-{4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}ciclopropanocarboxilato de etilo Se hidrogenaron 418 mg (0,913 mmol) de Ejemplo 21 A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 19A. El compuesto del título obtenido de este modo se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,86 min; EM (ESlpos): m/z = 433 (M+H)+ Ejemplo 23A 1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbox¡midohidrazida Se disolvieron 20,000 g (65,414 mmol) del compuesto del Ejemplo 1A en 320 mi de etanol y, a 0 °C, se añadieron 26,477 g (261 ,656 mmol) de trietilamina y 4,093 g (65,414 mmol) de hidruro de hidrazina (solución en agua al 80 % de fuerza). La mezcla se agitó a TA durante la noche y después se concentró en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 26,84 g (100 % del valor teórico, 69 % de pureza) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 0,64 min; EM (ESlpos): m/z = 285 (M+H)+ Ejemplo 24A 2-(Difluoroacetil)butanodioato de etilo Se cargaron inicialmente 0,52 g (14,296 mmol) de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral) en THF (30 mi), y se añadió después gota a gota a 0 °C una solución de 2,00 g (11 ,437 mmol) de 4,4-d¡fluoro-3-oxobutirato de etilo en THF (20 mi). Después de calentar a TA y 30 min adicionales a esta temperatura, se añadieron 2,865 g (17,156 mmol) de bromoacetato de etilo en THF (15 mi) y la mezcla se calentó después a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Después de 5 min a alto vacío, el compuesto del título obtenido de este modo (3,00 g, 50 % de pureza) se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
Ejemplo 25A {4-(D¡fluoromet¡l)-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡din-3-¡l]-6-hidrox¡pir¡m 5-il}acetato de etilo De forma análoga al Ejemplo 16A, se hicieron reaccionar 1 ,521 g (4,973 mmol) de Ejemplo 1A con 2,885 g (aproximadamente 5,719 mmol) de Ejemplo 24A. Después del procesamiento, el producto se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo/agua, gradiente). Esto proporcionó 600 mg (26% del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,08 min; EM (ESlpos): m/z = 458 (M+H)+ Eiemplo 26A {4-Cloro-6-(difluorometil)-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimi iljacetato de etilo Se hicieron reaccionar 600 mg (1 ,312 mmol) de Ejemplo 25A de forma análoga al Ejemplo 17A. Esto proporcionó 1 ,7 g del compuesto del título (aproximadamente el 36 % de pureza, contaminado con sulfolano).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,25 min; EM (ESlpos): m/z = 476 (M+H)+ Ejemplo 27A 2-{4-Cloro-6-(difluorometil)-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-3-il]pirim¡din-5-il}-2-metilpropanoato de etilo De forma análoga al 20A, se hicieron reaccionar 1,7 g (aproximadamente 1 ,31 mmol) de Ejemplo 26A con yoduro de metilo. Esto proporcionó 1 ,24 g del compuesto del título (aproximadamente el 36 % de pureza, contaminado con sulfolano).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,33 min; EM (ESlpos): m/z = 504 (M+H)+ Ejemplo 28A 2-{4-Azido-6-(difluorometil)-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pi 5-il}-2-metilpropanoato de etilo Se hicieron reaccionar 1 ,24 g (aproximadamente 1 ,312 mmol) de Ejemplo 27 A de forma análoga al Ejemplo 18A. Esto proporcionó el compuesto del título (contaminado con sulfolano) que se hizo reaccionar sin determinación adicional del rendimiento ya que la solución que contiene azida no se concentró adicionalmente de ningún modo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,27 min; EM (ESlpos): m/z = 511 (M+H)+ Ejemplo 29A 1-(2,4-Difluorobencil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Análogamente a la síntesis del Ejemplo 7A, se hicieron reaccionar 54,00 g (215,98 mmol) de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridine (síntesis descrita en el documento WO 2006/130673, Ejemplo 4) con 50,18 g (237,578) de bromuro de 2,4-difluorobencilo. Se añadió hielo-agua al producto bruto, la mezcla se filtró con succión y el precipitado se lavó con isopropanol y pentano y después se secó a alto vacío. Esto proporcionó 76,7 g del compuesto del título (89 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,17 min; EM (ESlpos): m/z = 372 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,71 (s, 2H), 7,04-7,08 (m, 1 H), 7,25 - 7,36 (m, 3H), 7,96 (dd, 1H), 8,65 (dd, 1H).
Ejemplo 30A 1-(2,4-Difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Se hicieron reaccionar 76,00 g (204,78 mmol) de Ejemplo 29A de forma análoga al Ejemplo 8A. Esto proporcionó 57,00 g (94 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 271 (M+H) 1 H), 7,44-7,50 (m, 1 H), 7,55 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1 H), 8,81 (dd, 1H).
Ejemplo 31A Acetato de 1-(2,4-d¡fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡dina-3-carbox¡m¡dam¡da Se hicieron reaccionar 56,00 g (207,221 mmol) de Ejemplo 30A de forma análoga al Ejemplo 9A. Esto proporcionó 19,00 g del compuesto del título (26 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,60 min; EM (ESlpos): m/z = 288 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,81 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,03-7,08 (m, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 1 H), 8,61 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H).
Ejemplo 32A {2-[1-(2,4-Difluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-¡l]-4-hidroxipirimid¡n-5-il}acetato de etilo Se hicieron reaccionar 15 g (43,187 mmol) de Ejemplo 31 A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 16A. Esto proporcionó 14,30 g del compuesto del título (75 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 426 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,17 (t, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,08 (c, 2H), 5,81 (s, 2H), 7,04 (ddd, 1H), 7,28 (ddd, 1 H), 7,40-7,46 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,77 (d, 1 H), 12,73 (s a, 1 H).
Ejemplo 33A {4-Cloro-2-[1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-il]pir¡m¡din-5-il}acetato de etilo Se hicieron reaccionar 14,20 g (33,380 mmol) de Ejemplo 32A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 17A. Esto proporcionó 13,20 g del compuesto del título (88 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,23 min; EM (ESlpos): m/z = 444 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,21 (t, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,06 (ddd, 1 H), 7,29 (ddd, 1 H), 7,36 (ddd, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,83 (dd, 1 H), 8,96 (s, 1 H).
Ejemplo 34A 1 -(2,3-Difluorobencil)-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Análogamente a la síntesis del Ejemplo 7A, se hicieron reaccionar 54,00 g (215,98 mmol) de 3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (síntesis descrita en el documento WO 2006/130673, Ejemplo 4) con 50,18 g (237,578) de bromuro de 2,3-difluorobencilo. Se añadió hielo-agua al producto bruto, la mezcla se filtró con succión y el precipitado se lavó con isopropanol y pentano y después se secó a alto vacío. Esto proporcionó 73,00 g del compuesto del título (85 % del valor teórico). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,13 min; EM (ESlpos): m/z = 372 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,79 (s, 3H), 7,04 (t, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 1 H), 7,33 - 7,43 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,66 (dd, 1H).
Ejemplo 35A 1-(2,3-Difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonítrilo Se hicieron reaccionar 72,00 g (194,002 mmol) de Ejemplo 34A de forma análoga a la síntesis del Ejemplo 8A. Esto proporcionó 50,00 g (93 % del valor teórico, 88 % de pureza) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,24 min; EM (ESlpos): m/z = 271 (M+H)+ RMN de ? (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,94 (s, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1 H), 8,81 (dd, 1 H).
Ejemplo 36A Acetato de 1-(2,3-difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida Se hicieron reaccionar 49,00 g (181 ,318 mmol) de Ejemplo 35A de forma análoga a la síntesis del Ejemplo 9A. Esto proporcionó 29,00 g del compuesto del título (46% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,62 min; EM (ESlpos): m/z = 288 (M+H)+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d = 1 ,81 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 7,04 (t, 1 H), 7,13 -7,19 (m, 1 H), 7,36-7,45 (m, 2H), 8,63 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H).
Ejemplo 37A {2-[1-(2,3-D¡fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidrox¡pirimidi de etilo Se hicieron reaccionar 15 g (43,187 mmol) de Ejemplo 36A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 16A. Esto proporcionó 13,20 g del compuesto del título (69 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 426 (M+H)+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,19 (t, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,09 (c, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 8,1 1 (s, 1 H), 8,72-8,75 (m, 2H), 12,83 (s a, 1 H).
Ejemplo 38A {4-Cloro-2-[1-(2,3-difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}acetato de etilo Se hicieron reaccionar 13,10 g (30,795 mmol) de Ejemplo 37A de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 17A. Esto proporcionó 12,10 g del compuesto del título (88 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,23 min; EM (ESlpos): m/z = 444 (M+H)+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,21 (t, 3H), 3,96 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 - 7,09 (t, 1H), 7,15 -7,19 (m, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,84 (dd, 1 H), 8,96 (s, 1H).
Ejemplo 39A 2-{4-Cloro-2-[1-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilpropanoato de etilo De forma análoga al Ejemplo 20A, se hicieron reaccionar 800 mg (1 ,802 mmol) de Ejemplo 38A con yoduro de metilo. Esto proporcionó 1 ,00 g (84 % de pureza) del compuesto del título que se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación adicional de ningún modo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,30 min; EM (ESlpos): m/z = 472 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,14 (t, 3H), 1 ,65 (s, 6H), 4,13 (c, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,15 -7,20 (m, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1 H), 9,06 (s, 1H).
Ejemplo 40A {4-Azido-2-[1-(2,3-difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-¡IJmetilpropanoato de etilo Se hizo reaccionar 1 ,00 g (aproximadamente 1 ,80 mmol) de Ejemplo 39A de forma análoga al Ejemplo 18A. El compuesto del título obtenido de este modo se hizo reaccionar posteriormente sin purificación adicional. No fue posible determinar el rendimiento, ya que la solución que contiene azida no se concentró a sequedad. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,27 min; EM (ESlpos): m/z = 479 (M+H)+ Ejemplo 41 A 2-{4-Amino-2-[1-(2,3-d¡fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilpropanoato de etilo La solución obtenida en el Ejemplo 40A se hidrogenó de forma análoga al Ejemplo 19A. El compuesto bruto obtenido de este modo (0,863 g, aproximadamente el 94 % de pureza) se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 453 (M+H)+ Ejemplo 42A 1-Metil-2-(ciclopropilcarbonil)butanodioato de 4-etilo Se hicieron reaccionar 2,00 g (14,069 mmol) de 3-ciclopropil-3-oxoprop¡onato de metilo de forma análoga al Ejemplo 24A. Esto proporcionó 3,62 g (aproximadamente el 80 % de pureza) del compuesto del título que se suo sin purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 229 (M+H)+ Ejemplo 43A Ácido {4-(ciclopropil)-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-hidroxipirimidin-5-il}acetico De forma análoga al Ejemplo 16A, se hicieron reaccionar 3,74 g (12,234 mmol) de Ejemplo 1A con 3,211 g de Ejemplo 42A. El procesamiento proporcionó 763 mg (14 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 420 (M+H)+ Ejemplo 44A {4-(Ciclopropil)-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-hidroxipir¡midin-5-¡IJacetato de metilo Se cargaron inicialmente 762 mg (1 ,817 mmol) de Ejemplo 43A en metanol (20 mi) y se añadieron 3 gotas de ácido sulfúrico conc. Esto proporcionó una suspensión que se volvió de nuevo agitable con la adición de metanol (15 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró con succión y se lavó con metanol y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 685 mg (87 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 434 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,01-1,05 (m, 2H), 1,16-1 ,19 (m, 2H), 2,12-2,16 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,14 (t, 1 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,49 (dd, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 12,57 (s a, 1 H).
Ejemplo 45A {4-Cloro-6-cicloprop¡l-2-[1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l]pir¡m¡d¡n-5-¡IJacetato de metilo Se cargaron inicialmente 683 mg (1 ,576 mmol) de Ejemplo 44A en cloruro de fosforilo (2,423 mi), 470 mg (3,151 mmol) de dietilanilina y la mezcla se calentó a 90 °C durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se añadió a agua caliente y el precipitado formado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 724 mg (100 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,25 min; EM (ESlpos): m/z = 452 (M+H)+ Ejemplo 46A 2-{4-Cloro-6-ciclopropil-2-[1-(2-fluorobenc¡^ il}-2-metilpropanoato de metilo De forma análoga al Ejemplo 20A, se hicieron reaccionar 712 mg (1 ,576 mmol) de Ejemplo 45A con yoduro de metilo. Esto proporcionó 867 mg (aproximadamente el 75 % de pureza) del compuesto del título que se usó sin purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,39 min; EM (ESlpos): m/z = 480 (M+H)+ Ejemplo 47A 2-{4-Azido-6-c¡clopropil-2-[1 -(2-fluorobencil)-1 il}-2-metilpropanoato de metilo Se hicieron reaccionar 867 mg (aproximadamente 1 ,355 mmol) de Ejemplo 46A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 18A. El compuesto del título obtenido de este modo se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. El rendimiento no se determinó, ya que la solución que contiene azida no se concentró a sequedad.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,31 min; EM (ESlpos): m/z = 487 (M+H)+ Ejemplo 48A 2-{4-Cloro-2-[1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilpropanoato de etilo De forma análoga al Ejemplo 20A, se hicieron reaccionar 800 mg (1 ,802 mmol) de Ejemplo 33A con yoduro de metilo. Esto proporcionó 1 ,05 g (78 % de pureza) del compuesto del título que se usó sin purificación en la etapa siguiente. CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,31 min; EM (ESlpos): m/z = 472 (M+H)+ Ejemplo 49A 2-{4-Azido-2-[1-(2,4-d¡fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilpropanoato de etilo Se hicieron reaccionar 1 ,05 g (aproximadamente 1 ,736 mmol) de Ejemplo 48A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 18A. El compuesto del título obtenido de este modo se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. El rendimiento no se determinó, ya que la solución que contiene azida no se concentró a sequedad. CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,27 min; EM (ESlpos): m/z = 479 (M+H)+ Ejemplo 50A 2-{4-Amino-2-[1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-iljmetilpropanoato de etilo La solución obtenida en el Ejemplo 49A se hidrogenó de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 19A. El compuesto del título obtenido de este modo (0,755 g, aproximadamente el 76 % de pureza) se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,91 min; EM (ESlpos): m/z = 453 (M+H)+ Ejemplo 51A 2-Metoxi-4-metN-6-oxo-1 ,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carbonitrilo La síntesis del compuesto se ha descrito: Heterocycles, 1985; 1135 - 1141.
Ejemplo 52A 2-Metoxi-4-metil-6-oxo-4- (trifluorometil)-1 ,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carbonitrilo Con enfriamiento con hielo, se cargaron inicialmente 7,47 g (138,39 mmol) de metóxido de sodio en metanol (85 mi) y se añadieron 6,04 g (91 ,44 mmol) de malononitrilo. Con agitación, se añadieron después 1 ,84 g (76,84 mmol) de 4,4,4-trifluorocrotonato de metilo gota a gota, y la mezcla se agitó a TA durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 1 h. A presión reducida, la mezcla se concentró después a sequedad. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se llevó a cabo una purificación adicional mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Esto proporcionó 1 ,95 g del compuesto del título (11 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,61 min; EM (ESlpos): m/z = 221 (M+H)+ Ejemplo 53A 4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡ridin-3-il]-5-metil-5,8-dih¡dropir¡do[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona Se cargaron inicialmente 2,174 g (7,112 mmol) de Ejemplo 1A y 1 ,3 g (7,823 mmol) de Ejemplo 51A en 20 mi de metanol y después se añadieron poco a poco 422 mg (7,823 mmol) de metóxido de sodio a TA. La mezcla se agitó a TA durante 10 min y después se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se añadieron ácido acético (0,5 mi) y agua (20 mi) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y metanol y después se secó a alto vacío. Esto proporcionó 2,51 g del compuesto del título (87 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,85 min; EM (ESlpos): m/z = 404 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,04 (d, 3H), 2,31 (d, 1 H), 2,79 (dd, 1 H), 8,62 (dd, 1 H), 9,14 (dd, 1 H), 10,56 (s, 1 H).
Ejemplo 54A 4-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-(trifluorometil)-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona Se cargaron inicialmente 694 mg (2,271 mmol) de Ejemplo 1A y 500 mg (2,271 mmol) de Ejemplo 14A en 10 mi de terc-butanol y después se añadieron poco a poco 305 mg (2,725 mmol) de terc-butóxido de potasio a TA. La mezcla se agitó a TA durante 10 min y después se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriar, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción. El precipitado se separó por filtración con succión. El filtrado se concentró, se añadió un poco de acetato de etilo y dietiléter y el precipitado formado se separó por filtración con succión. Las fracciones de sólidos combinadas se secaron después a alto vacío. Esto proporcionó 588 mg del compuesto del título (53 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,92 min; EM (ESlpos): m/z = 458 (M+H)+ RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,63 (d, 1 H), 3,19 (dd, 1 H), 4,16-4,20 (m, 1 H), 5,83 (s, 2H), 7,13-7,40 (m, 7H), 8,63 (dd, 1 H), 9,15 (dd, 1 H), 10,85 (s, 1 H).
Ejemplo 55A 2-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l]-4-yodo-5,5-d¡metil-5,7-d¡h¡dro-6H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-6-ona Se cargaron ¡nicialmente 5,00 g (12,394 mmol) de Ejemplo 13A en nitrito de ¡sopentilo (35,87 mi) y diyodometano (1 ,16 mol, 93,71 mi), y la mezcla se calentó a 85 °C durante 12 h. Después de enfriar, los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró y después se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: primero gradiente ciclohexano/diclorometano, después gradiente diclorometano/metanol). Esto proporcionó 5,50 g del compuesto del título (67 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,19 min; EM (ESlpos): m/z = 515 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,42 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,79 (dd, 1 H), 11 ,78 (s a, 1 H).
Ejemplo 56A 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-yodo-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 3,325 g (7,890 mmol) de Ejemplo 14A de forma análoga al Ejemplo 55A. Esto proporcionó 3,65 g del compuesto del título (87 % del valor teórico, 61 % de pureza).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,26 min; EM (ESlpos): m/z = 533 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,42 (s, 6H), 5,87 (s, 2H), 7,14-7,26 (m, 3H), 7,37 (m, 1 H), 8,48 (dd, 1 H), 8,77 (dd, 1 H), 11 ,76 (s a, 1 H).
Ejemplo 57A 2 1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4'-yodo-4,5-dihidroespiro[furano-3,5'-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6,(7'H)-ona Se cargaron inicialmente 563 mg (1 ,305 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 15A en 1 ,2-dimetoxietano (7,5 mi) y después se añadieron 339 mg (1 ,305 mmol) de yoduro de cesio, 165 mg (0,652 mmol) de yodo y 74 mg (0,391 mmol) de yoduro de cobre (I). Después se añadió nitrito de isopentilo (1 ,04 mi) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se filtró, la torta de filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se lavó dos veces con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 5 % de fuerza y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 98 mg del compuesto del título (14 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 543 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,23-2,29 (m, 1H), 2,50 (1 H, parcialmente bajo el pico de DMSO), 3,93 (d, 1H), 4,04 (c, 1H), 4,16 (d, 1 H), 4,21- 4,27 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H), 11,80 (s a, 1H).
Ejemplo 58A 2-[1-(2-Fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l]-4-yodo-5-d¡metil-5,8-d¡h¡drop¡r¡do[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7(6H)-ona Se hicieron reaccionar 530 mg (1,314 mmol) de Ejemplo 53A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 57A. Esto proporcionó 171 mg del compuesto del título (25 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr= 1,13 min; EM (ESlpos): m/z = 515 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,12 (d, 3H), 2,46 (señal parcialmente bajo el disolvente, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,16-3,19 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 7,13-7,14 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,67 (dd, 1H), 9,09 (dd, 1H), 11,33 (s, 1H).
Ejemplo 59A 2-[1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-¡l]-4-yodo-5-(tr¡fluorometil)-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona Se hicieron reaccionar 556 mg (1,216 mmol) de Ejemplo 54A de forma análoga al Ejemplo 57A. Esto proporcionó 605 mg del compuesto del título (87 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1,15 min; EM (ESlpos): m/z = 569 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6): d [ppm] = 2,74 (d, 1H), 3,38 (dd, 1H), 4,17-4,24 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H), 9,01 (dd, 1H), 11,60 (s, 1H).
Ejemplo 60A 5-Fluoro-1-(2-fluorobencilo)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidohidrazida Se disolvieron 23,000 g (66,22 mmol) de Ejemplo 9A en 322 mi de etanol y se añadieron 26,804 g (264,88 mmol) de trietilamina y 6,027 g (66,22 mmol) de hidrato de hidrazina (solución en agua al 55 % de fuerza) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante la noche y después se añadió a 1 ,715 I de una sodiución acuosa de cloruro de sodio al 10 % de fuerza y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio al 10 % de fuerza, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol, 95:5). Esto proporcionó 15,000 g (75 % del valor teórico) del compuesto del título. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,58 min; EM (ESlpos): m/z = 303 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,38 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,64 (dd, 1 H).
Ejemplo 61 A 2-{3-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-1 ,2,4-tri il}-2-metilpropanoato de metilo Se disolvieron 11 ,780 g (38,97 mmol) de Ejemplo 60A en 353 mi de etanol y se añadieron 14,667 g (77,94 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de dimetilo (descrito enn J!. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691; 2002). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, el sólido se separó por filtración con succión y se lavó con un poco de etanol y el filtrado se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/acetona, 95:5). Esto proporcionó 10,000 g (58 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 441 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,16 (dt, 1 H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 8,41 (dd, 1H), 8,83 (dd, 1 H), 14,58 (s, 1 H).
Eiemplo 62A 1-(2,3-D¡fluorobenc¡l)-5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡dina Se disolvieron 10,000 g (38,02 mmol) de Ejemplo 6A en 270 mi de dimetilformamida y se añadieron 8,658 g (41 ,82 mmol) de 1-(bromometil)-2,3-difluorobenceno y 13,627 g (41 ,82 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 8,460 g (56 % del valor teórico) del compuesto objetivo. El residuo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,24 min; EM (ESlpos): m/z = 390 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,78 (s, 2H), 7,03-7,08 (m, 1 H), 7,15-7,20 (m, 1 H), 7,36-7,44 (m, 1 H), 7,95 (dd, 1 H), 8,72 (t, 1 H).
Ejemplo 63A 1-(2,3-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na-3-carbonitrilo Se disolvieron 8,470 g (21,25 mmol) de Ejemplo 62A en 59 mi de sulfóxido de dimetilo y se añadió 2,093 g (23,37 mmol) de cianuro de cobre (I). La mezcla se agitó a 150 °C durante 1 ,5 h y después se diluyó con metanol y se filtró a través de celite. La torta del filtro se lavó con metanol y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con una mezcla de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa de amoniaco al 25 % de fuerza (v/v = 3:1) y también con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 5,750 g (89 % del valor teórico, aproximadamente el 94 % de pureza) del compuesto objetivo. El residuo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,32 min; EM (ESlpos): m/z = 289 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,93 (s, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,40-7,47 (m, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1 H).
Ejemplo 64A Acetato de 1-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida Poco a poco, se agitaron 0,433 g (18,81 mmol) de sodio en 133 mi de metanol. Después de que hubo cesado la evolución de gas, se añadió gradualmente 5,750 g (18,81 mmol) de Ejemplo 63A y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió 1 ,208 g (22,57 mmol) de cloruro de amonio y 4,394 g (73,17 mmol) de ácido acético y la mezcla se hirvió a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y se añadió acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N al residuo, dando como resultado la formación de un sólido. El precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con acetato de etilo y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 5,860 g (83 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,60 min; EM (ESlpos): m/z = 306 (M-C2H302)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,83 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 7,04 (t, 1 H), 7,13 -7,19 (m, 1 H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 8,44 (dd, 1 H), 8,45 (s a, 2H), 8,74 (s, 1 H).
Ejemplo 65A 1 -(2,3-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidohidrazida Se disolvieron 5,680 g (15,55 mmol) del compuesto de Ejemplo 64A en 76 mi de etanol y se añadió 6,293 g (62,19 mmol) de trietilamina y 0,973 g (15,55 mmol) de hidrato de hidrazina (solución en agua al 80 % de fuerza) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante la noche y después se concentró en un evaporador . rotatorio. Esto proporcionó 5,850 g (99 % del valor teórico, 84 % de pureza) del compuesto del título. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,68 min; EM (ESlpos): m/z = 321 (M+H)+ Ejemplo 66A 2-{4-[1-(2,3-difluorobencil)-5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-2-hidroxifeni metilpropanoato de metilo Se disolvieron 5,850 g (15,40 mmol) de Ejemplo 65A en 140 mi de etanol y se añadieron 5,795 g (30,80 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de dimetiló (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido formado se separó por filtración con succión y se lavó con un poco de etanol y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con dietiléter, se filtró con succión, se lavó con un poco de dietiléter y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 2,060 g (29 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 459 (M+H)+ RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 5,94 (s, 2H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,42 (c, 1 H), 8,42 (dd, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 14,53 (s a, 1 H).
Ejemplo 67A 1-(2,4-Difluorobencil)-5-fluoro-3-yodo-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina Se disolvieron 10,000 g (38,02 mmol) de Ejemplo 6A en 270 mi de dimetilformamida y se añadieron 8,658 g (41 ,82 mmol) de 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno y 13,627 g (41 ,82 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se añadieron acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 8,340 g (53 % del valor teórico, aproximadamente el 93 % de pureza) del compuesto objetivo. El residuo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,45 min; EM (ESlpos): m/z = 390 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,71 (s, 2H), 7,07 (dt, 1 H), 7,27 (dt, 1 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,94 (dd, 1H), 8,72 (t, 1 H).
Ejemplo 68A 1 -(2,4-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Se disolvieron 8,340 g (20,07 mmol) de Ejemplo 67A en 56 mi de sulfóxido de dimetilo y se añadieron 1 ,977 g (22,07 mmol) de cianuro de cobre (I). La mezcla se agitó a 150 °C durante 1 ,5 h y después se diluyó con metanol y se filtró a través de celite. La torta del filtro se lavó con metanol y el filtrado se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó dos veces con una mezcla de solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa de amoniaco al 25 % de fuerza (v/v = 3:1) y con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 5,270 g (83 % del valor teórico, aproximadamente el 91% de pureza) del compuesto objetivo. El residuo se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,09 min; EM (ESlpos): m/z = 289 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,85 (s, 2H), 7,10 (dt, 1 H), 7,30 (dt, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 8,52 (dd, 1H), 8,88 (t, 1 H). 1 -(2,4-d¡fluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3- Poco a poco, se agitaron 0,383 g (16,68 mmol) de sodio en 118 mi de metanol. Después de que hubo cesado la formación de gas, se añadieron en porciones 5,270 g (16,68 mmol) de Ejemplo 68A y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 1 ,070 g (20,01 mmol) de cloruro de amonio y 3,895 g (64,86 mmol) de ácido acético y la mezcla se hirvió a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y se añadió acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N al residuo, dando como resultado la formación de un sólido. El precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con acetato de etilo y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 5,640 g (93 % del valor teórico) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,59 min; EM (ESlpos): m/z = 306 (M-C2H302)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 1 ,83 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 7,06 (t, 1 H), 7,26 -7,37 (m, 2H), 8,43 (dd, 1 H), 8,73 (s, 1 H).
Ejemplo 70A 1-(2,2-D¡fluorobenc¡l)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡dina-3-carboximidohidrazida Se disolvieron 5,640 g (15,44 mmol) del compuesto de Ejemplo 69A en 76 mi de etanol y se añadieron 6,249 g (61 ,76 mmol) de trietilamina y 0,966 g (15,44 mmol) de hidrato de hidrazina (solución en agua al 80 % de fuerza) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante la noche y después se concentró en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 5,30 g (100 % del valor teórico, 93 % de pureza) del compuesto del título. El producto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,67 min; EM (ESlpos): m/z = 321 (M+H)+ Ejemplo 71A 2-{4-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-2-hidroxifenil}-2-metilpropanoato de metilo Se disolvieron 5,300 g (15,42 mmol) de Ejemplo 69A en 140 mi de etanol y se añadieron 5,805 g (30,85 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) y la mezcla se agitó durante la noche. El sólido formado se separó por filtración con succión y se lavó con un poco de etanol y el filtrado se concentró. El residuo se agitó con dietiléter, se filtró con succión, se lavó con un poco de dietiléter y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 2,290 g (32 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 459 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,44 (s, 6H), 3,55 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 7,07 (dt, 1H), 7,30 (dt, 1H), 7,42 (c, H), 8,43 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H), 14,45 (s a, H). Ejemplo 72A 5-2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-3-il]-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5,6(7H)-diona 5-oxima Se suspendieron 700 mg (1 ,943 mmol) de Ejemplo 4 en ácido acético (14 mi) y se añadieron 281 mg (4,079 mmol) de nitrito de sodio y unas pocas gotas de agua. Después de 30 min a TA, se añadió agua y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y después se secó a alto vacío. Esto proporcionó 756 mg del compuesto del título (99 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,90 min; EM (ESlpos): m/z = 390 (M+H)+ Ejemplo 73A 5-Amino-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,7-dihidro-6H-pirroloP d]pirimidin-6-ona Se cargaron inicialmente 124 mg (0,319 mmol) de Ejemplo 72A en ácido trifluoroacético (2,5 mi), se añadieron 41 mg (0,637 mmol) de cinc en polvo y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Después la mezcla se concentró y el material bruto (aproximadamente 150 mg) se usó sin purificación en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,69 min; EM (ESlpos): m/z = 376 (M+H)+ Ejemplo 74A 1-(2,3-Difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na-3-carboximidohidrazida Se hicieron reaccionar 10,00 g (28,791 mmol) de Ejemplo 36A de forma análoga al Ejemplo 70A. Esto proporcionó 11 ,74 g del compuesto del título con una pureza de aproximadamente el 60 % (81 % del valor teórico). El producto se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,57 min; EM (ESlpos): m/z = 303 (M+H)+ Ejemplo 75A 2-{3-[1-(2,3-D¡fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡d¡n-3-il]-5-hidroxi-1 ,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo Se disolvieron 10,67 g (21 ,355 mmol) de Ejemplo 74A en 300 mi de etanol y se añadieron 8,037 g (42,710 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) y la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar, se separó por filtración un precipitado y se lavó con etanol. El residuo se concentró y después se recogió en metanol (50 mi) y acetonitrilo (50 mi) y se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente acetonitrilo:agua). Esto proporcionó 0,75 g (8 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 441 (M+H)+ Ejemplo 76A 1 -(2,4-Difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidohidrazida Se hicieron reaccionar 10,00 g (28,791 mmol) de Ejemplo 31 A de forma análoga al Ejemplo 70A. Esto proporcionó 9,31 g del compuesto del título con una pureza de aproximadamente el 82 % (87 % del valor teórico). El producto se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,56 min; EM (ESlpos): m/z = 303 (M+H)+ Ejemplo 77A 2-{3-[1-(2,4-Difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir metilpropanoato de metilo Se disolvieron 6,80 g (18,446 mmol) de Ejemplo 76A en 272 mi de etanol y se añadieron 6,942 g (36,892 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de dimetilo (descrito en J. Am. Cnem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) y la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar, se separó por filtración un precipitado y se lavó con etanol. El residuo se recogió en una cantidad grande de etanol, dando como resultante la formación de otro sólido. Este se separó por filtración y se lavó con etanol y dietiléter. El sólido se secó y correspondía al compuesto del título (2,21 g) (26 % del valor teórico). El filtrado se concentró y después se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo:agua:agua + TFA al 1 % - 40:55:5). Esto proporcionó 0,64 g adicionales (7 % del valor teórico) del compuesto del título. En total se obtuvieron 2,85 g (33s % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 441 (M+H)+ Ejemplo 78A 5-Fluoro-3-yodo-1-(2,3,6-tr¡fluorobencilo)- H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na Se cargaron inicialmente 10,0 g (aproximadamente 38,021 mmol) del compuesto del Ejemplo 6A en DMF (170 mi) y después se añadieron 9,41 g (41 ,823 mmol) de bromuro de 2,3,6-trifluorobencilo y 13,62 g (41 ,82 mmol) de carbonato de cesio. La mezcla se agitó a TA durante toda una noche. La mezcla de reacción se añadió después a agua (200 mi) y se agitó durante 15 min. Se separó mediante filtración con succión un precipitado, se lavó con agua y posteriormente se secó a alto vacío. Esto proporcionó 12,1 g del compuesto del título (78 % del valor teórico). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,24 min EM (ESlpos): m/z = 408 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,78 (s, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7,51 - 7,59 (m, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 8,73 (t, 1 H).
Ejemplo 79A 5-Fluoro-1-(2,3,6-fluorobencilo)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carbonitrilo Se hicieron reaccionar 12,1 g (29,72 mmol) de Ejemplo 78A de forma análoga al Ejemplo 8A. Esto proporcionó 9,35 g del compuesto del título con una pureza del 79 % (81 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,08 min EM (ESlpos): m/z = 307 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 5,91 (s, 2H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 1 H), 8,51 (dd, 1 H), 8,89 (t, 1 H).
Ejemplo 80A Acetato de 5-fluoro-1-(2,3,6-trifluorobencilo)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidamida Se hicieron reaccionar 9,1 g del compuesto bruto del Ejemplo 79A de forma análoga al Ejemplo 9A. Esto proporcionó 7,77 g del compuesto del título (86 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,61 min EM (ESlpos): m/z = 324 (M+H)+ Ejemplo 81A 5-Fluoro-1-(2,3,6-fluorobencilo)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboximidohidrazida Se hicieron reaccionar 7,77 g (20,271 mmol) de Ejemplo 80A de forma análoga a la síntesis del Ejemplo 70A. Esto proporcionó 6,85 g del compuesto del título (99 % del valor teórico). El producto se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,59 min; EM (ESlpos): m/z = 339 (M+H)+ Ejemplo 82A 2-{3-[5-Fluoro-1-(2,3,6-trifluorobenc¡l)-1 triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo Se disolvieron 6,85 g (20,271 mmol) de Ejemplo 81A en 300 mi de etanol y se añadieron 7,629 g (40,542 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de dimetilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) y la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Después de enfriar, se separó por filtración un precipitado y se lavó con etanol. El filtrado se concentró y después se purificó mediante HPLC preparativa (metanol:agua - 75:25). Esto proporcionó 3,30 g (33 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,24 min; EM (ESlpos): m/z = 477 (M+H)+ Ejemplo 83A {2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4-hidroxipirimidin-5-iljacetato de etilo Se cargaron inicialmente 2,00 g (5,73 mmol) de Ejemplo 9A y 1 ,42 g (6,58 mmol) de 2-form¡lbutaned¡oato de dietilo (síntesis descrita en el documento WO 2005/73234, página 43) en 50 mi de etanol. Se añadieron gota a gota 4,27 mi de solución de etóxido de sodio (al 21 % de fuerza en etanol, 11 ,5 mmol). La mezcla se calentó después a reflujo durante 9 h. Después de enfriar, se añadieron 25 mi de agua y después ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción. El precipitado que se ha formado se separó por filtración con succión y se lavó sucesivamente con metanol (20 mi) y con dietiléter (20 mi). El secado a alto vacío proporcionó 1 ,53 g del compuesto del título (63 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,04 min; EM (ESlpos): m/z = 426 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,19 (t, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,09 (q, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 8,11 (s a, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 12,88 (s a, 1 H).
Ejemplo 84A {4-Cloro-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenc¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pir¡d¡n-3-¡l]pirim¡din-5-¡IJacetato de etilo Se cargaron inicialmente 1 ,53 g (3,60 mmol) de Ejemplo 83A en 3,35 mi (36,0 mmol) de cloruro de fosforilo. Después se añadieron 0,684 mi (5,40 mmol) de N,N-dimetilanilina. La mezcla se hizo reaccionar posteriormente en un baño de aceite a 150 °C durante 1 h. Los componentes volátiles se separaron en un evaporador rotatorio y el residuo se agitó después cuidadosamente en 50 mi de solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La mezcla se agitó durante 15 min y el sólido se separó por filtración. El sólido se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío durante la noche. Esto proporcionó 1 ,44 g del compuesto del título (90 % del valor teórico)'.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,28 min; EM (ESlpos): m/z = 444 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,21 (t, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,17 (dt, 1 H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,38 (m, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,79 (dd, 1 H), 8,96 (s, 1 H).
Ejemplo 85A 1-{4-Cloro-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pir¡din-3-¡l]p¡r¡m¡d¡n-5-iljciclopropanocarboxilato de etilo Se cargaron inicialmente 1 ,44 g (3,24 mmol) de Ejemplo 84A en 40 mi de THF/DMF (v/v = 1/1). Después se añadieron poco a poco 410 mg (16,2 mmol, 95 % de pureza) de hidruro de sodio. La solución resultante se agitó a aproximadamente 30 min (hasta que hubo cesado la evolución de gas). Después se añadieron 0,587 mi (6,81 mmol) de 1 ,2-dibromoetano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se hidrolizó con mi de agua y se extrajo con mi de acetato de etilo La fase orgánica se lavó después con mi de agua Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (2 x 30 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavan después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se separó en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 1,51 g del compuesto del título con una pureza de aproximadamente el 80 % (rendimiento: 79 % del valor teórico). El producto bruto se usó sin procesamiento adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,36 min; EM (ESlpos): m/z = 470 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,10 (t, 3H), 1 ,46 (m, 2H), 1 ,65 (m, 2H), 4,08 (c, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,17 (t, 1 H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,37 (m, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 8,79 (m, 1 H), 8,94 (s, 1H).
Ejemplo 86A 1-{4-Az¡do-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pir¡midin-5-iljciclopropanocarboxilato de etilo Se cargaron inicialmente 1 ,51 g (2,57 mmol) de Ejemplo 85A en 30 mi de DMF. Se añadieron 217 mg (3,34 mmol) de azida de sodio. Después, la mezcla se agitó a 60 °C durante la noche. Después de enfriar, se añadieron 150 mi de agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron después con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar con sulfato de magnesio, el disolvente se separó en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 1,15 g del compuesto del título con una pureza de aproximadamente el 68 % (93 % del valor teórico). El producto bruto se usó sin procesamiento adicional en la etapa siguiente.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,33 min; EM (ESlpos): m/z = 477 (M+H)+ Ejemplo 87A 1 -{4-Amino-2-[5-fluoro-1 -(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}ciclopropanocarboxilato de etilo Se cargaron inicialmente 1 ,15 g (2,41 mmol) de Ejemplo 86A en 30 mi de DMF. Después se añadieron 500 mg (10 %) de paladio sobre carbono activado. La mezcla se hidrogeno posteriormente a una presión de hidrógeno de 1 atmósfera durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. La torta de filtro se lavó con DMF y los componentes volátiles se separaron en un evaporador rotatorio. El material bruto obtenido de este modo se secó a alto vacío durante la noche. Esto proporcionó 1 ,28 g de material bruto que contenía el compuesto del título con una pureza de aproximadamente el 9 0% (CL-EM). El material obtenido de este modo se usó sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,1 1 min; EM (ESlpos): m/z = 451 (M+H)+ Ejemplos de Trabajo Ejemplo 1 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se añadieron 425 mg de paladio sobre carbono (al 10 %) a 1 ,00 g (1 ,944 mmol) de Ejemplo 55A en DMF (50 mi), y la mezcla se hidrogenó a presión de hidrógeno atmosférica durante 4 h. Después, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 500 mg del compuesto del título (66 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,00 min; EM (ESlpos): m/z = 389 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,38 (s, 6H), 5,86 (s, 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1 H), 11 ,61 (s a, 1 H).
Ejemplo 2 2-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-5,5-d¡metil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-6-ona Se hicieron reaccionar 1 ,74 g (aproximadamente 1 ,944 mmol) de Ejemplo 56A de forma análoga al Ejemplo . Esto proporcionó 644 mg del compuesto del título (78 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,10 min; EM (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,38 (s, 6H), 5,85 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 8,59 (dd, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,75 (dd, 1 H), 11,58 (s a, 1H).
Ejemplo 3 2'-[1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-4I5-dihidroespiro[furano-3,5'-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'(7,H)-ona Se hicieron reaccionar 96 mg (aproximadamente 0,177 mmol) de Ejemplo 57A de forma análoga al Ejemplo 1. Esto proporcionó 51 mg del compuesto del título (68 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,92 min; EM (ESlpos): m/z = 417 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,23-2,29 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 3,97 (d, 1 H), 4,07-4,11 (m, 1H), 4,12-4,18 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 7,13-7,17 (t, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H), 11 ,72 (s a, 1 H).
Ejemplo 4 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se cargaron inicialmente 9,46 g (23,276 mmol) de Ejemplo 19A en THF (400 mi) y se añadieron 2,612 g (23,726 mmol) de terc-butóxido de potasio. La mezcla se agitó a TA durante 1 h , después se añadió agua, el pH se ajustó a pH=5 usando ácido acético y la mezcla se agitó después a TA durante 10 min. Después, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió en metanol y se filtró con succión. La torta del filtro se lavó repetidamente con metanol y después se seco a alto vacío. Esto proporcionó 6,61 g del compuesto del título en forma de un sólido (78 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 361 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 3,68 (s, 6H), 5,85 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1 H), 11 ,58 (s, 1 H).
Ejemplo 5 2'-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-espiro[ciclopropano-1 ,5'-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'(7'H)-ona Se hicieron reaccionar 394 mg (0,913 mmol) de Ejemplo 22A de forma análoga al Ejemplo 4. Esto proporcionó 186 mg del compuesto del título (53 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 387 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,64 (ddd, 2H), 1 ,86 (ddd, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,16 (t, 1 H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,42 (dd, 1 H), 8,39 (s, 1H), 8,67 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H), 11 ,78 (s a, 1 H).
Ejemplo 6 3-[1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Etapa (a): {3-[1-(2-Fluorobencil)-1H^irazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5^ il}-2-acetato de metilo Se disolvieron 5,950 g (14,441 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A en 70 mi de etanol y se añadieron 3,351 g (20,929 mmol) de 2-oxobutanedioato de dimetilo (descrito en Synth. Commun. 9(7), 603-7; 1979). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, el sólido se separó por filtración con succión, se lavó con un poco de etanol y se secó a alto vacío (pureza según CL/EM = 43 %).
Etapa(b): {5-Amino-3-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-1 , 2, 4-triazin-6- ¡l}-2-acetato de metilo Se añadieron 14 mi de cloruro de fosfotilo a 1 ,100 g (1 ,199 mmol) del intermedio de la etapa a) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1,75 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se agitó en 100 mi de solución de amoniaco concentrada. La mezcla se agitó a TA durante 20 min. El precipitado formado se separó por filtración, se lavó con un poco de agua y se secó a alto vacío.
Etapa (c): 3-[1-(2-Fluorobencil)-1H-p¡razolo[3,4-b]pirídin-3-il]-5, 7-dihidro-6H-pirrolo[2, 3-e][ 1, 2, 4]triazin-6-ona El intermedio de la etapa b) se disolvió en 350 mi de metanol y se añadieron 20 gotas de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (pH = 6). La mezcla se agitó a TA durante la noche y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó en gel de sílice (fase móvil: diclorometano/metanol, 96:4). Esto proporcionó 67 mg (15 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,83 min; EM (ESlpos): m/z = 362 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] - 5,03 (s, 1 H), 5,82 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,34-7,42 (m, 2H), 8,65-8,67 (m, 2H), 11 ,53 (s a, 1 H), 13,55 (s a, 1 H).
Ejemplo 7 4-(D¡fluorometil)-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-6-ona El producto bruto del Ejemplo 28A (1 ,24 g, aproximadamente 1 ,312 mmol) se hidrógeno de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 19A. La mezcla se filtró después a través de celite y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrile/agua con ácido fórmico al 0,1 %). Esto proporcionó 101 mg del compuesto del título (17 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 439 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,44 (s, 6H), 5,89 (s, 2H), 7,08-7,40 (m, 5H), 7,47 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,92 (dd, 1 H), 12,00 (s a, 1H).
Ejemplo 8 2,-[1-(2,4-D¡fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-¡l]-espiro[ciclopropano-1 ,5'-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din]-6'(7'H)-ona Etapa (a): 1-{4-Cloro-2-[1-(2,4-difluorobenc¡l)-1H-pirazolo[3 -b^ il]pirimidin-5-il}ciclopropanocarboxilato de etilo En atmósfera de argón, se disolvieron 0.80 g (1 ,802 mmol) de Ejemplo 33A en 15 mi de DMF, se añadieron 360 mg (9,012 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite mineral) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Después se añadieron 1 ,015 g (5,407 mmol) de 1,2-dibromoetano y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 848 mg (54 % de pureza, 54 % del valor teórico) del intermedio.
Etapa(b): 1-{4-Amino-2-[1-(2,4-difluorobencil)-1H^irazolo[3,4-b]pir^ il]pirimidin-5-il}c¡clopropanocarboxilato de etilo El intermedio de la etapa a) se disolvió en 13 mi de DMF y se añadieron 95 mg (1 ,461 mmol) de solución de azida de sodio. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 h y después, después de enfriar, se añadió a agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las faes orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio, se añadieron 10 mi de DMF y el acetato de etilo se eliminó en un evaporador rotatorio a 80 hPa. Se añadieron 20 mi de DMF a la solución de DMF que contenía producto, se añadieron 250 mg de paladio (al 10 % sobre carbono) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante la noche. La solución de reacción se filtró después a través de Celite y la torta del filtro se lavó con DMF. Las fases orgánicas combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio.
Etapa (c): 2?-(2,4-??????G? ?????)-1? ?G8????[3 -^ ?? ??-3^ espiro[ciclopropano-1 , 5'-pirrolo[2, 3-d]pirímidin]-6'(7'H)-ona El intermedio de la etapa b) se recogió en 20 mi de THF, se añadieron 109 mg (0,974 mmol) de terc-butóxido de potasio en atmósfera de argón y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió agua y el pH de la mezcla de reacción se ajustó a pH = 5 con ácido acético. La mezcla se agitó a TA durante 10 min y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1 %, gradiente 50:50? 70:30). Esto proporcionó 101 mg del compuesto del título (25 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 405 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,62-1 ,65 (m, 2H), 1,85-1 ,88 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 7,07 (dt, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 8,39 (s, 1 H), 8,67 (d, 1 H), 8,87 (d, 1H), 11 ;77 (s a, 1 H).
Ejemplo 9 3-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Etapa (a): 2-{3-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pindin-3-il]-5-hidroxi-1,2,4-triazin-6-il}-2-metilpropanoato de metilo Se disolvieron 6,00 g (14,562 mmol) del compuesto del Ejemplo 23A en 70 mi de etanol y se añadieron 2,740 g (14,562 mmol) de 2,2-dimetil-3-oxobutanodioato de metilo (descrito en J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, el sólido se separó por filtración con succión y se lavó con un poco de etanol y el filtrado se concentró y se secó a alto vacío.
Etapa(b): 3-[1 -(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-7, 7-dimetil-5, 7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][ 1, 2, 4]triazin-6-ona Se añadieron 35 mi de cloruro de fosforilo al intemedio de la Etapa a) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en 500 mi de acetonitrilo y, con refrigeración de hielo, se agitó en 300 mi de solución concentrada de amoniaco. La mezcla se agitó a TA durante 5 h y se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó con agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: metanol/agua, gradiente 30:70 ? 90:10). Esto proporcionó 701 mg (25 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 405 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 5,89 (s, 2H), 7,15 (dt, 1 H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1 H), 12,16 (s, 1 H).
Ejemplo 10 2'-[1 -(2,3-Difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-espiro[ciclopropano-1 ,5'-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-6'(7'H)-ona Etapa (a): 1-{4-Cloro-2-[1-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}ciclopropanocarboxilato de etilo En atmósfera de argón, se disolvieron 0.80 g (1 ,802 mmol) de Ejemplo 38A en 15 mi de DMF, se añadieron 360 mg (9,012 mmol) de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Después se añadieron 1 ,015 g (5,407 mmol) de 1 ,2-dibromoetano y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. Esto proporcionó 902 mg (70 % de pureza, 75 % del valor teórico) del intermedio.
Etapa(b): 1-{4-Amino-2-[1-(2, 3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}ciclopropanocarboxilato de etilo: El intermedio de la etapa a) se disolvió en 13 mi de DMF y se añadieron 131 mg (2,020 mmol) de solución de azida de sodio. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 h y, después de enfriar, se añadió a agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las faes orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sodio, se añadieron 10 mi de DMF y el acetato de etilo se eliminó en un evaporador rotatorio a 80 hPa. Se añadieron 20 mi de DMF a la solución de DMF que contiene producto, se añadieron 250 mg de paladio (al 10 % sobre carbono) y la mezcla se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 h. La solución de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con DMF. Las fases orgánicas combinadas se concentraron en un evaporador rotatorio.
Etapa (c): 2?-(2,3-??????G??6????)-1? ?G3????[3 -^ ?p ??-3-??^ espiro[ciclopropano-1,5'-pirrolo[2,3-d]pirímidin]-6'(7^-on El residuo se recogió en 25 mi de THF, se añadieron 151 mg (1 ,346 mmol) de terc-butóxido de potasio en atmósfera de argón y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a pH = 5 usando ácido acético. La mezcla se agitó a TA durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1 %, gradiente 50:50? 70:30). Esto proporcionó 227 mg del compuesto del título (42 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 405 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,62-1,65 (m, 2H), 1 ,85-1 ,88 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 1 H), 7,37-7,46 (m, 2H), 8,39 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H), 11,78 (s a, 1H).
Ejemplo 11 2-[1-(2,3-D¡fluorobenc¡l)-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡n-3-il]-5,5-d¡met¡l-5,7-d¡hid pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-6-ona Se hicieron reaccionar 0,86 g (1,800 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 41A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 4. Esto proporcionó 331 mg del compuesto del título (45 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 407 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,38 (s, 6H), 5,91 (s, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H), 11,59(8 a, 1H).
Ejemplo 12 4-Ciclopropil-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b 6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona La solución obtenida en el Ejemplo 47A se hidrogenó de forma análoga al Ejemplo 19A. La purificación por HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1 %) proporcionó 48 mg del compuesto del título (7 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,14 min; EM (ESlpos): m/z = 429 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,14-1 ,18 (m, 2H), 1 ,27-1 ,30 (m, 2H), 1 ,48 (s, 6H), 2,23-2,27 (m, 1 H), 5,84 (s, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,33-7,38 (m„ 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 11 ,52 (s a, 1 H).
Ejemplo 13 2-[1-(2,4-Difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5,5-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se hicieron reaccionar 0,75 g (1 ,269 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 50A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 4. Esto proporcionó 193 mg del compuesto del título (37% del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,97 min; EM (ESlpos): m/z = 407 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,38 (s, 6H), 5,83 (s, 2H), 7,06 (ddd, 1 H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,43 (dd, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1 H), 11,59 (s a, 1H).
Ejemplo 14 2-[1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-5,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona Se hicieron reaccionar 168 mg (aproximadamente 0,327 mmol) de Ejemplo 58A de forma análoga al Ejemplo 1. Esto proporcionó 71 mg del compuesto del título (56 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,95 min; EM (ESlpos): m/z = 389 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,27 (d, 3H), 2,43 (dd, 1 H), 2,76 (dd, 1 H), 3,21-3,27 (m, 1 H), 5,85 (s, 2H), 7,12-7,26 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 2H), 8,61 (s, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 9,04 (dd, 1 H), 11 ,20 (s, 1 H).
Ejemplo 15 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-(trifluorometil)-5,8-dihidrop¡rido[2,3-d]pirimidin-7(6H)-ona Se hicieron reaccionar 603 mg (1 ,061 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 59A de forma análoga al Ejemplo 1. Esto proporcionó 174 mg del compuesto del título (37 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,01 min; EM (ESlpos): m/z = 443 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,75 (d, 1 H), 3,29 (señal parcialmente por debajo de la señal de agua, 1 H), 4,32-4,40 (m, 1 H), 5,87 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,77 (s, 1H), 9,06 (dd, 1 H), 11 ,55 (s, 1 H).
Ejemplo 16 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5,6(7H)-diona Se cargaron inicialmente 2,00 g (5,550 mmol) de Ejemplo 4 en dioxano (200 mi) y se añadieron 3,079 g (27,751 mol) de dióxido de selenio y la mezcla se calentó a redlujo durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 1:1). Esto proporcionó 890 mg del compuesto del título (42 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 375 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,91 (s, 2H), 7,17 (ddd, 1 H), 7,21-7,26 (m, 1 H), 7,27-7,31 (ddd, 1 H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,51 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,89 (dd, 1H), 12,21 (s, 1H).
Ejemplo 17 2-[1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-5-dimetil-5,7-dihidro-6H pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona A O °C, se cargaron ¡nicialmente 200 mg (0,534 mmol) de Ejemplo 16 en THF (10 mi) y se añadieron 0,356 mi (1,069 mmol) de bromuro de metilmagnesio (solución 3 M en dietiléter). Después de 15 min a 0 °C, la mezcla se calentó a TA durante 1 h. Después, la mezcla se añadió a solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 55 mg del compuesto del título (53 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,81 min; EM (ESlpos): m/z = 391 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,50 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,29 (s, 1 H), 7,16 (ddd, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1H), 8,61 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1H), 11 ,53 (s, 1 H).
Ejemplo 18 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡din-3-¡l]-5-h¡droxi-5-(tr¡fluoromet¡l)-5,7-dih¡dro-6H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-ona A TA, se cargaron inicialmente 150 mg (0,401 mmol) de Ejemplo 16 en 1 ,2-dimetoxietano (3 mi), y se añadieron 6 mg (0,04 mmol) de fluoruro de cesio. Después se añadieron 177 µ? (1 ,202 mmol) de (trifluorometil)trimetilsilano gota a gota y la mezcla se agitó a TA durante la noche. Después se añadió más de los reactivos siguientes: 1,2-dimetoxietano (2 mi), fluoruro de cesio (20 mg) y (trifluorometil)trimetilsilano (177 µ?). Después de otra noche, se añadió más fluoruro de cesio (20 mg) y (trifluorometil)trimetilsilano (2,404 mi, 0,5 M en THF). La reacción se agitó durante otros 2 días y después se dejó en reposo a TA sin agitación durante 2 días más. Después la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo.agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 8 mg del compuesto del título (4 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,01 min; EM (ESIpos): m/z = 445 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,88 (s, 2H), 7,16 (t, 1 H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,87 (dd, 1 H), 12,28 (s, 1 H).
Ejemplo 19 3-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 50 mi de cloruro de fosforilo a 9,700 g (22,025 mmol) del compuesto del Ejemplo 61A y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en 150 mi de acetonitrilo y, con refrigeración con hielo, se agitó en una mezcla de 1337 mi de solución acuosa concentrada de amoniaco (35 % de fuerza) y 1300 mi de acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después se añadieron 300 g de cloruro de sodio. Se formaron dos fases. La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo se recogió en acetato etílico (150 mi). Se formó un precipitado y se separó mediante filtración con succión a través de una frita. La torta del filtro se lavó tres veces con agua y después tres veces con acetato de etilo (5 mi). El residuo se secó a alto vacío. Esto proporcionó 4,58 g (51 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,99 min; EM (ESlpos): m/z = 408 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 5,88 (s, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H), 7,35 - 7,41 (m, 1 H), 8,56 (dd, 1 H), 8,79 (dd, 1 H), 12,18 (s a, 1 H).
Ejemplo 20 3-[1-(-2,3-Difluorobencil)-5-fluoro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihid 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 22 mi de cloruro de fosforilo a 2,060 g (4,49 mmol) del compuesto del Ejemplo 66A y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en 100 mi de acetonitrilo y, con refrigeración con hielo, se agitó en 290 mi de solución acuosa concentrada de amoniaco (35 % de fúerza). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después a 50 °C durante 7 h y subsiguientemene se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó con agua y acetato de etilo y- la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se trituró con dietiléter, se filtró con succión, se lavó con un poco de dietiléter y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 748 mg (37 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 1 ,23 min; EM (ESlpps): m/z = 426 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,09-7,21 (m, 2H), 7,41 (c, 1 H), 8,57 (dd, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 12,18 (s a, 1 H).
Ejemplo 21 S-II-^^-Difluorobencl -S-fluoro-I H-pirazoloIS^-blpiridin-S-ilJ^J-dimetil-SJ-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 25 mi de cloruro de fosforilo a 2,290 g (5.000 mmol) del compuesto del Ejemplo 71A y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en 120 mi de acetonitrilo y, con refrigeración con hielo, se agitó en 350 mi de solución acuosa concentrada de amoniaco (35 % de fuerza). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después a 50 °C durante 6 h y subsiguientemene se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó con agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se trituró con dietiléter, se filtró con succión, se lavó con un poco de dietiléter y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 1 ,020 g (47 % del valor teórico) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 1 ,06 min; EM (ESlpos): m/z = 426 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 5,86 (s, 2H), 7,09 (dt, 1 H), 7,29 (dt, 1H), 7,41 (c, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H), 12,19 (s a, 1H).
Ejemplo 22 2-[1-(2-Fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-5-fenil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-6-ona A O °C, se cargaron inicialmente 75 mg (0,200 mmol) de Ejemplo 16 en THF (5 mi) y se añadieron 0,134 mi de solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en dietiléter (0,401 mmol). Después de 15 min a 0 °C, la mezcla se calentó a TA durante 1 h. Después, la mezcla se añadió a solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Las fases orgánicas se secaron después sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 38 mg del compuesto del título (42 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,03 min; EM (ESlpos): m/z = 453 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 5,87 (d, 2H), 7,08 (s, 1 H), 7,17 (dd, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,33-7,47 (m, 7H), 8,48 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H), 11 ,76 (s a, 1H).
Ejemplo 23 5-Fluoro-2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-metil-5,7-dihid pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-6-ona A -78°C, se cargaron ¡nicialmente 100 mg (0,256 mmol) de Ejemplo 17 en diclorometano (4,795 mi) y se añadieron 40,61 µ? (0,307 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre. Después, durante la noche, la mezcla se calentó lentamente a TA. Después se añadieron 40,61 µ? (0,307 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre y la mezcla se agitó a TA durante otra noche. Después, la mezcla diluye con diclorometano y se extrajo con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 42 mg del compuesto del título (42 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 393 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,82 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 7,16 (ddd, 1 H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,46 (dd, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,86-8,89 (m, 2H), 12,01 (s, 1 H).
Ejemplo 24 {2-[1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-hidroxi-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}acetato de terc-butilo A -45 °C, se cargaron inicialmente 100 mg (0,267 mmol) de Ejemplo 16 en THF (5 mi), se añadieron 1 ,087 mi de un solución 1 de amida de bis(trimetilsilil)litio en THF y la mezcla se agitó a -45 °C durante 30 min. Después se añadieron gota a gota 126 mg (1,087 mmol) de acetato de terc-butilo (disuelto en 5 mi de THF). La mezcla se calentó a TA y se agitó a este temperatura durante la noche. Se añadió agua a la reacción y la mezcla se ajustó a pH = 4 usando ácido acético. Después, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo/agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 73 mg del compuesto del título (55 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,96 min; EM (ESlpos): m/z = 491 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,17 (s, 9H), 3,05 (q, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,66 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,87 (dd, H), 11 ,64 (s, 1 H).
Ejemplo 25 Ácido {2-[1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-3-il]-5-hidroxi-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}acético Se agitaron 60 mg (0,122 mmol) de Ejemplo 24 a TA en diclorometano (1 mi) y ácido trifluoroacético (1 mi) durante 30 min. La mezcla se concentró después, el residuo se recogió en acetonitrilo y se añadió agua. Se separó por filtración un precipitado, se lavó con acetonitrilo y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 42 mg del compuesto del título (80 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,80 min; EM (ESlpos): m/z = 435 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 3,02 (d, 1 H), 3,17 (d, 1 H), 5,87 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,44 (dd, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1 H), 11 ,56 (s, 1 H).
Ejemplo 26 {2-[1-(2-Fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-6-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-5-¡l}carbamato de metilo Se cargaron inicialmente 150 mg (aproximadamente 0,319 mmol) de Ejemplo 73A en piridina (2 mi) y después se añadió cloroformato de metilo (24 µ? en 1 mi de diclorometano) hasta que se hubo logrado la conversión completa. Después la mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo.agua (+ ácido fórmico al 0,05 %)). Esto proporcionó 11 mg del compuesto del título con una pureza del 90 % (7 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 3,55 (s, 3H), 5,10 (d, 1 H), 5,86 (s, 2H), 7,16 (t, 1 H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,44 (dd, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,87 (dd, 1 H), 11 ,66 (s, 1 H).
Ejemplo 27 3-[1-(2,3-Difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6 pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 8 mi de cloruro de fosforilo a 0,75 g (1 ,703 mmol) del compuesto del Ejemplo 75A y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se recogió en 120 mi de acetonitrilo y, con refrigeración con hielo, se agitó en 72 mi de solución concentrada de amoniaco (33 % en agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó con agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/agua + TFA al 1 % - 40:55:5). Esto proporcionó 134 mg del compuesto del título (19 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 0,98 min; EM (ESlpos): m/z = 408 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,46 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,07 (t, 1 H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 1 H), 7,49 (dd, 1 H), 8,72 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1 H), 12,19 (s a, 1H).
Ejemplo 28 3-[1-(2,4-Difluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 29 mi de cloruro de fosforilo a 2,74 g (6,221 mmol) del compuesto del Ejemplo 77A y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se recogió en 430 mi de acetonitrilo y, con refrigeración con hielo, se agitó en 260 mi de solución concentrada de amoniaco (33 % en agua). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó con agua y acetato de etilo y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se agitó con acetato de etilo y dietiléter. Se separó por filtración con succión un sólido y después este se lavó con dietiléter y acetato de etilo. El secado a alto vacío proporcionó 2,13 g del compuesto del título con una pureza del 94 % (79 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 0,93 min; EM (ESlpos): m/z = 408 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,45 (s, 6H), 5,86 (s, 2H), 7,05-7,10 (m, 1 H), 7,26-7,32 (ddd, 1H), 7,34-7,40 (m, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,85 (dd, 1 H), 12,19 (s a, 1 H).
Ejemplo 29 3-[5-Fluro-1-(2,3,6-trifluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-3-il]-7,7-dimetil-5,7-dihi 6H-pirrolo[2,3-e][1 ,2,4]triazin-6-ona Se añadieron 15 mi de cloruro de fosforilo a 1 ,50 g (3,149 mmol) del compuesto del Ejemplo 82A y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se recogió en 222 mi de acetonitrilo y, con refrigeración con hielo, se agitó en 133 mi de solución concentrada de amoniaco (33 % en agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró en un evaporador rotatorio. Se añadió al residuo etanol y agua. Se formó un precipitado, que se separó por filtración y después se lavó con dietiléter. El secado a alto vacío proporcionó 982 mg del compuesto del título (70 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 1 ,01 min; EM (ESlpos): m/z = 444 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,44 (s, 6H), 5,92 (s, 2H), 7,21 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 8,54 (dd, 1 H), 8,81 (dd, 1 H), 12,19 (s a, 1 H).
Ejemplo 30 2'-[5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-espiro[ciclopropano-1 ,5'-pirrolo[2,3-d]pirim¡din]-6'(7,H)-ona Se hicieron reaccionar 1 ,28 g (2,84 mmol) de Ejemplo 87A de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 4 con 478 mg (4,26 mmol) de terc-butóxido de potasio en 60 mi de THF. Esto proporcionó 426 mg del compuesto del título (36 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 1 ,04 min; EM (ESlpos): m/z = 405 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,63 (dd, 2H), 1,87 (dd, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,17 (dt, 1 H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,38 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (dd, 1 H), 8,75 (dd, 1 H), 11 ,77 (s a, 1 H).
Ejemplo 31 2-[1-(2-Fluorobenc¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-3-il]-5-(propan-2-ilideno)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona Se cargaron ¡nicialmente 500 mg (1 ,388 mmol) de Ejemplo 4 en acetona (50 mi), se añadieron 0,274 mi (2,775 mmol) de piperidina y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, se separó por filtración un precipitado y se lavó con acetona, y el filtrado se concentró a presión reducida. Este residuo se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente: fase móvil: ciciohexano/acetato de etilo). El material obtenido de este modo se suspendió una vez más en acetato de etilo, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a alto vacío. Esto proporcionó 101 mg del compuesto del título en forma de un sólido (18 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 1 ,06 min; EM (ESlpos): m/z = 401 (M+H)+ RMN de H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 2,41 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 1H), 7,44 (dd, 1 H), 8,67 (dd, 1H), 8,83 (s, 1 H), 8,90 (dd, 1H), 11 ,67 (s, 1 H).
Ejemplo 32 2 1-(2-Fluorobenc¡l)-1 H-p¡razolo[3l4-b]p¡r¡d¡n-3-il]-2,2-d¡met¡lesp¡ro[c¡clopropano-1 )5'-??GG???[2,3^]??p??^??]-6'(7?)-??3 En atmósfera de argón, se cargaron inicialmente 19,97 mg (0,499 mmol) de hldruro de sodio (60 % en aceite mineral) y 164 mg (0,749 mmol) de yoduro de trimetilsulfoxonio y se añadieron 1 ,9 mi de DMSO. Después la mezcla se agitó a TA durante 1 h, y después se añadieron gota a gota 100 mg (0,250 mmol) de Ejemplo 31 , disueltos en DMSO (4,6 mi). Después de 1 h a TA, la mezcla se calentó a 50 °C durante 6 h. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC preparativa (gradiente: acetonitrilo:agua (+ ácido fórmico al 0,05 % )). Esto proporcionó 45 mg del compuesto del título (42 % del valor teórico).
CL-EM (procedimiento 1 ): Tr = 1 ,07 min; EM (ESlpos): m/z = 415 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1 ,41 (s, 3H), 1 ,44 (s, 3H), 1 ,73 (d, 1 H), 1 ,92 (d, 1 H), 5,85 (s, 2H), 7,14-7,18 (m, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1 H), 11 ,69 (s, 1H).
B. Valoración de la actividad farmacológica Los efectos farmacológicos ventajosos de los compuestos según la invención pueden mostrarse en los siguientes ensayos: B-1. Acción relajante de vasos in vitro Se aturden conejos con un golpe en la parte posterior del cuello y se desangran. Se retira la aorta, se libera del tejido adherido, se divide en anillos con una anchura de 1 ,5 mm que se disponen individualmente, con precarga, en baños para órganos de 5 mi con solución de Krebs-Henseleit gaseada con carbógeno a 37 °C con la composición siguiente (mM en cada caso): cloruro de sodio: 119; cloruro de potasio: 4,8; dihidrato de cloruro de calcio: 1 ; heptahidrato de sulfato de magnesio: 1 ,4; dihidrogenofosfato de potasio: 1 ,2; hidrogenocarbonato de sodio: 25; glucosa: 10. La fuerza de contracción se registra con células Statham UC2, se amplifica y se digitaliza mediante un conversor A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) y se registra en paralelo en un registrador de línea continua. Para producir la contracción, se añade fenilefrina al baño de forma acumulativa en concentración creciente. Después de varios ciclos de control, se añade la sustancia de ensayo en dosificación creciente en cada paso subsiguiente y el nivel de contracción se compara con el nivel de contracción alcanzado en el paso inmediatamente precedente. Esto se usa para calcular la concentración que se requiere para reducir el nivel del valor de control en un 50 % (valor de Cl50). El volumen de aplicación estándar es de 5 µ? y la proporción de DMSO en la solución de baño corresponde al 0,1 %.
Los valores representativos de CI50 de los compuestos según la invención se muestran en la tabla siguiente (tabla 1): Tabla 1 : B-2. Acción sobre la línea celular informadora de quanilato ciclasa recombinante La acción celular de los compuestos según la invención se determina sobre una línea celular informadora de guanilato ciclasa recombinante, tal como se ha descrito por F. Wunder y col., Anal. Biochem. 339, 104-1 12 (2005).
Los valores representativos (MEC = concentración eficaz mínima) de los compuestos según la invención se muestran en la tabla siguiente (tabla 2): Tabla 2: B-3. Medición de la tensión arterial radiotelemétrica en ratas despiertas, espontáneamente hipertensas La medición de la tensión arterial en ratas despiertas que se describe más adelante usa un sistema de telemetría disponible comercialmente de la compañía DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, Estados Unidos.
El sistema consiste en 3 componentes principales: - transmisor ¡mplantable (Physiotel® Telemetry Transmitter) - repector (Physiotel® Receiver), qué está conectado mediante un multiplexor (DSI Data Exchange Matrix) a un - ordenador de recogida de datos.
El sistema telemétrico proporciona la obtención continua de tensión arterial, ritmo cardiaco y movimiento corporal en animales despiertos en su espacio vital habitual. Material animal Las investigaciones se llevan a cabo en ratas hembra adultas, espontáneamente hipertensas (SHR Okamoto) con un peso corporal >200 g. Se obtuvieron ratas SHR/NCrl de Okamoto, Kyoto School of Medicine (Escuela de Medicina de Kyoto), 1963, cruzando ratas macho Wistar Kyoto con tensión arterial muy aumentada y ratas hembra con tensión arterial ligeramente aumentada y se enviaron en F13 al Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos.
Después del implante del transmisor, los animales de experimentación se alojan individualmente en jaulas Makrolonm tipo 3. Tienen libre acceso a alimento estándar y agua.
El ritmo día/noche en el laboratorio de ensayo se alterna por iluminación de la habitación a las 6:00 horas de la mañana y a las 19:00 horas de la tarde.
Implante del transmisor Los transmisores telemétricos TA11 PA - C40 usados se implantan quirúrgicamente en los animales de experimentación en condiciones asépticas al menos 14 días antes del primer ensayo. Los animales provistos de esta instrumentación pueden usarse de nuevo después de que se haya curado la herida y el implante se haya incorporado.
Para el implante, los animales en ayunas se anestesian con pentobarbital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.) y se afeita y desinfecta una zona amplia del abdomen. Después de abrir la cavidad abdominal a lo largo de la línea alba, el catéter de medición relleno de líquido del sistema se inserta sobre la bifurcación en la dirección craneal en la aorta descendente y se asegura con adhesivo hístico (VetBonD TM, 3M). La carcasa del transmisor se fija intraperitonealmente en la musculatura de la pared abdominal y la herida se cierra capa a capa.
Postoperatoriamente, se administra un antibiótico para prevenir la infección (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.) Sustancias y soluciones A menos que se indique lo contrario, las sustancias de ensayo se administran en cada caso oralmente mediante un tubo al estómago a un grupo de animales (n = 6). Correspondiendo a un volumen de administración de 5 ml/kg de peso corporal, las sustancias de ensayo se disuelven en mezclas de disolventes adecuadas o se suspenden en tilosa al 0,5 %.
Un grupo de animales tratados con disolventes se usa como control.
Procedimiento del ensayo: El presente dispositivo de medición por telemetría se configura para 24 animales. Cada ensayo se registra con un número de ensayo (enrayo año mes día).
A las ratas con instrumentación que viven en la unidad se les asigna en cada caso su propia antena receptora (1010 Receiver, DSI).
Los transmisores implantados se pueden activar desde el exterior mediante un interruptor magnético incorporado. Se conectan a modo transmission al comienzo de los ensayos. Las señales emitidas pueden registrarse en línea mediante un sistema de adquisición de datos (Dataquest T A.R.T. para WINDOWS, DSI) y se procesan apropiadamente. Los datos se guardan en cada caso en una carpeta abierta para ello, que lleva el número de ensayo.
En el procedimiento estándar, se mide lo siguiente, en cada caso durante 10 segundos: - tensión arterial sistólica (SBP) - tensión arterial diastólica (DBP) - tensión arterial media (MAP) - ritmo cardiaco (HR) - actividad (ACT).
El registro de los valores medidos se repite a intervalos de 5 minutos con control informático. Los datos de la fuente registrados como valores absolutos se corrigen en el diagrama con la presión barométrica medida habitualmente (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) y se guardan en datos individuales. Pueden encontrarse más detalles técnicos en la extensa documentación del fabricante (DSI). A menos que se indique lo contrario, las sustancias de ensayo se administran el día de ensayo a las 09:00 horass. Después de la administración, los parámetros descritos anteriormente se miden durante 24 horas.
Evaluación Después de finalizar el ensayuo, los datos individuales recogidos se ordenan con el programa informático de análisis (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS). Los valores 2 horas antes de la administración se recogen como blanco en este ensayo, de modo que el conjunto de datos seleccionados comprende el periodo de 07:00 horas el día de ensayo a las 09:00 horas del día siguiente.
Los datos se alisan durante un tiempo preestablecido determinando un valor medio (promedio 15 minutos) y se transfieren como archivo de texto a un medio de almacenamiento. Los valores medidos preordenados y comprimidos se transfieren a plantillas Excel y se presentan como tablas. Los datos registrados se guardan por día de ensayo en archivos específicos que presentan el número de ensayo. Los resultados y protocolos de ensayo se archivan en carpetas, ordenados en forma de papel mediante números.
Bibliografía Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl y Bjóm Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227-270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994 B-4. Determinación de parámetros farmacocinéticos tras administración intravenosa y oral Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula (I) según la invención se determinan en ratones CD-1 macho, ratas Wistar macho y/o perros de raza Beagle hembra. El volumen de administración es 5 ml/kg para ratones, 5 ml/kg para ratas y 0,5 ml/kg para perros. La administración intravenosa se realiza mediante una formulación de plasma específico de la especie/DMSO (99/1) en el caso de ratones y ratas y mediante agua/PEG400/etanol (50/40/10 o 30/60/10) en el caso de los perros. Para facilitar la eliminación de sangre, se inserta un catéter de silicona en la vena yugular externa derecha de las ratas antes de la administración de la sustancia. La intervención quirúrgica tiene lugar un día antes del experimento con anestesia de isoflurano y al administración de un analgésico (atropina/rimadil (3/1) 0.1 mi s.c.). La administración de las sustancias se realiza como bolo i.v. en el caso de ratones y ratas mediante una infusión de 15 minutos en el caso de perros. La extracción de sangre se realiza después de 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas en el caso de ratas, después de 0,033, 0,083, 0,17, 0,5, 1 , 2, 3, 4, 6, 7, 24, 48 y 72 horas en el caso de ratones y después de 0,083, 0,25, 0,28 0,33, 0,42, 0,75, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas en el caso de perros. Para todas las especies, la administración oral de la sustancia disuelta se lleva a cabo por sonda en base a una formulación de agua/PEG400/etanol (50/40/10). En este caso, la retirada de sangre de ratas se realiza después de 0,083, 0,17, 0,5, 0,75, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 y 24 horas y de perros después de 0,083, 0,17, 0,5, 0,75, 1 , 2, 3, 4, 6, 7, 24, 30 y 48 horas. La sangre se retira en tubos heparinizados. El plasma sanguíneo se obtiene después mediante centrifugación; si se requiere, puede almacenarse a -20 °C hasta el procesamiento posterior.
Se añade un patrón interno (ZK 228859) a las muestras de los compuestos de la fórmula (I) según la invención, las muestras de calibración y QC, y la proteína se precipita usando un exceso de acetonitrilo.
Después de la adición de un tampón de acetato de amonio (0,01 M, pH 6,8) y la subsiguiente agitación vigorosa, la mezcla se centrifuga a 1000 g y el sobrenadante se examina por CL-EM/EM (API 4000, AB Sciex). La separación cromatográfica se lleva a cabo en un HPLC Agilent 1100. El volumen de inyección es de 10 µ?. La columna de separación usada es una Phenomenex Luna de 5 µ C8(2) 100A 50x2 mm, ajustada a una temperatura de 40 °C. Se usó un gradiente de fase móvil a 500 µ?/min (A: tampón de acetato de amonio 0,01 M, pH 6,8, B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo): 0 min (90 % de A), 1 min (90 % de A), 3 min (15 % de A), 4 min (15 % de A), 4,50 min (90 % de A), 6 min (90 % de A). La temperatura de la fuente de iones Turbo V es de 500 °C. Se usan los parámetros de instrumento EM siguientes: cortina de gas 15 unidades, voltaje de pulverización iónica 4,8 kV, gas 1 45 unidades, gas 2 35 unidades, CAD gas 40 unidades. Las sustancias se cuantifican por sus alturas o áreas de picos usando cromatogramas iónicos extraídos de experimentos de MRM específicos.
Los parámetros específicos tales como AUC, Cmax, t1/2 (semivida terminal), MRT (tiempo de residencia medio) y CL (eliminación) se calculan mediante un programa de cálculo de farmacocinéticas validado KinEx (Vers. 2.5 y 3) a partir de las curvas de concentración en plasma/tiempo obtenidas.
Ya que la cuantificación de sustancia tiene lugar en plasma, la distribución sangre/plasma de la sustancia debe determinarse mediante un ajuste apropiado de los parámetros farmacocinéticos. Para ello, se incuba una cantidad definida de la sustancia en sangre completa heparinizada de las especies correspondientes durante 20 min en un mezclador de rodillos de volteo. Después de la centrifugación a 1000 g, se mide la concentración en plasma (véase anteriormente) y el valor Csangre/Cpiasma se determina hallando el cociente.
Siguiendo a la administración intravenosa de 0,3 mg/kg de Ejemplo 1 , 18, 19 y 27 en ratas, se registraron los valores siguientes: C. Realizaciones ejemplares de composiciones farmacéuticas Los compuestos según la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras: Comprimido: Composición: 100 mg del compuesto según la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Producción: La mezcla del compuesto según la invención, lactosa y almidón se granula con una solución del 5 % de fuerza (p/p) del PVP en agua. Los granulos se secan y después se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 min. Esta mezcla se comprime con una presión de comprimido convencional (véase anteriormente para el formato del comprimido). Una fuerza de compresión directriz para la compresión es 15 kN.
Suspensión que puede administrarse oralmente: Composición: 1000 mg del compuesto según la invención, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua. 10 mi de solución oral corresponden a una dosis única de 100 mg del compuesto según la invención.
Producción: El Rhodigel se suspende en etanol y se añade a la suspensión el compuesto según la invención. Se añade el agua con agitación. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 horas hasta que se completa el hinchamiento del Rhodigel.
Solución que puede administrarse oralmente: Composición: 500 mg del compuesto según la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. 20 g de de solución oral corresponden a una monodosis de 100 mg del compuesto según la invención.
Producción: El compuesto según la invención se suspendió en la mezcla de polietilenoglicol y polisorbato con agitación. El procedimiento de agitación se continúa hasta que el compuesto según la invención se ha disuelto completamente.
Solution i.v.: El compuesto según la invención se disuelve en una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente aceptable (por ejemplo solución salina isotónica, solución de glucosa al 5 % y/o solución de PEG 400 al 30 %). La solución se esteriliza mediante filtración y se usa para cargar recipientes de inyección estériles y exentos de pirógenos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, deuterio, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), ciclopropilo o ciclobutilo, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o al anillo de triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (Ci-C4)-carboniloamino o fenilo, donde el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxi (CrC4)-carbonilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (C-i-C4), o p4A y p4B junto con e| ¿tomo de carbono al que están unidos forman un grupo alquenilo (02-04), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y sus A/-óxidos, sales, solvatos, sales de los /V-óxidos y solvatos de los N-óxidos y las sales.
2. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque A representa nitrógeno o CR3, donde R3 representa hidrógeno, flúor, difluorometilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo, L representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o al anillo de triazina, p representa el número 0 o 1 , R4A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo ó hidroxilo, R B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxicarbonilamino o fenilo, donde el metilo y el etilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo e hidroxilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo, donde el anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R5A representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, metilo, etilo o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o , caracterizado porque A representa CR3, donde R3 representa hidrógeno, L representa un grupo *-CR AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # es el punto de anclaje del anillo de piperidina, p representa el número 0, R A representa hidrógeno, flúor, metilo o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, donde el anillo de ciclopropilo y el de ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
4. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o , caracterizado porque A representa nitrógeno, L representa un grupo *-CR AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, R4A representa hidrógeno, flúor o metilo, R4B representa hidrógeno, flúor, metilo o trifluorometilo, o R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o de ciclobutilo, donde el anillo de ciclopropilo y el de ciclobutilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y metilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 2 sustituyentes flúor, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
5. Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I) como los que se reclaman en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende los pasos de: un compuesto de la fórmula (II) en la que R y R2 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, [A] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (III) en la que L tiene el significado dado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y T1 representa alquilo (Ci-C4), dando un compuesto de la fórmula (IV) en la que L, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; este se convierte después con nitrito de isopentilo y un equivalente de yodo un compuesto de la fórmula (V) en la que L, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y este se hace reaccionar posteriormente en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado dando un compuesto de la fórmula (l-A) la que L, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, [B] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (VI) en la que L1 representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de pirimidina o al anillo de triazina, p representa el número 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, >4B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R y R junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo oxo, un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, y representa alquilo (C1-C4), dando un compuesto de la fórmula (IV-B) en la que L1, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y este, después, se hace reaccionar adicionalmente de forma análoga al procedimiento [A] dando un compuesto de fórmula (l-B) en la que L1, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, [C] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula (VII) en la que L y R3 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y T3 representa alquilo (C1-C4), dando un compuesto de la fórmula (VIII) en la que L, R1, R2, R3 y T3 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, este se convierte después con cloruro de fosforilo en un compuesto de la fórmula (IX) en la que L, R1, R2, R3 y T3 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, este se convierte posteriormente, en un disolvente inerte, en un compuesto de azida correspondiente y este se reduce directamente para dar un compuesto de la fórmula (X) en la que L, R1, R2, R3 y T3 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y este se hace reaccionar después en presencia de una base adecuada dando un compuesto de la fórmula (l-C) en la que L, R1, R2 y R3 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o [D] se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con hidrato de hidracina dando un compuesto de la fórmula (IX) en la que R1 y R2 tienen los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, este después se hace reaccionar en un disolvente inerte con un compuesto de la fórmula (XII) en la que L tiene el significado dado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y T4 representa alquilo (Ci-C4), dando un compuesto de la fórmula (XIII) en la que L, R1, R2 y T4 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, este se convierte posteriormente con cloruro de fosforilo en un compuesto de la fórmula (XIV) en la que L, R1, R2 y T4 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y este se hace reaccionar directamente con amoniaco dando un compuesto de la fórmula (XV) en la que L, R1, R2 y T4 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y, finalmente, se cicla en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada dando un compuesto de la fórmula (l-D) en la que L, R1 y R2 tienen cada uno los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y los compuestos resultantes de las fórmulas (l-A), (l-B), (l-C) y (l-D) se convierten opcionalmente con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
6. Compuesto de la fórmula (XV) caracterizado porque L representa un grupo *-CR4AR4B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4)-carboniloamino o fenilo, donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxi (CrC4)-carbonilo, o R4A y p4B junto con e| £†0rno carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor-, T4 representa alquilo (C-1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
7. Compuesto de la fórmula (XIII), caracterizado porque L representa un grupo *-CR4AR B-(CR5AR5B)p-#, donde * representa el punto de unión al grupo carbonilo, # representa el punto de unión al anillo de triazina, p representa el número 0, 1 o 2, R4A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R4B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxi (C1-C4)-carboniloamino o fenilo, donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxicarbonilo y alcoxi (Ci-C4)-carbonilo, O R4A y R4B junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 4 a 6 miembros, donde el carbociclo de 3 a 6 miembros y el heterociclo de 4 a 6 miembros puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente uno de otro del grupo que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), R5A representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o hidroxilo, R5B representa hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R1 representa hidrógeno o flúor, R2 representa bencilo, donde el bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, T4 representa alquilo (C1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
8. El compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
9. Compuesto de la fórmula (XV) como el que se reclama en la reivindicación 6, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
10. Compuesto de la fórmula (XIII) como el que se reclama en la reivindicación 7 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
1 1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arterioesclerosis.
12. Compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arterioesclerosis.
13. Medicamento, caracterizado porque comprende, un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente aceptable.
14. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con otro principio activo seleccionado del grupo que consiste en nitratos orgánicos, donantes de NO, inhibidores de GMPc-PDE, agentes que tienen actividad tromboembólica, agentes reductores de la tensión arterial y agentes que alteran el metabolismo de los lípidos.
15. El medicamento de conformidad con la reivindicación 13 ó 14 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arterioesclerosis.
16. Un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, insuficiencia renal, trastornos tromboembólicos, trastornos fibróticos y arterioesclerosis en seres humanos y animales usando una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un medicamento como que se reclama en las reivindicaciones 13 a 15.
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Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8236316B2 (en) 2007-11-21 2012-08-07 Oregon Health & Science University Anti-factor XI monoclonal antibodies and methods of use thereof
SI2373691T1 (sl) 2008-12-18 2019-05-31 Oregon Health & Science University Protitelesa proti FXI in postopki uporabe
ES2524826T3 (es) 2009-11-27 2014-12-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo
WO2011119518A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2575473B1 (en) * 2010-05-27 2016-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
JP5940062B2 (ja) 2010-07-09 2016-06-29 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 環縮合４−アミノピリミジンおよび可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
WO2012143510A1 (de) * 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
AP2014007541A0 (en) 2011-09-02 2014-03-31 Bayer Ip Gmbh Substituted annellated pyrimidine and the use thereof
DK2782914T3 (en) 2011-11-25 2018-11-26 Adverio Pharma Gmbh PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED 5-FLUOR-1H-PYRAZOLOPYRIDINES
DE102012200349A1 (de) * 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
ES2644781T3 (es) 2012-03-06 2017-11-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Azabiciclos sustituidos y su uso
EP2847228B1 (en) 2012-05-10 2018-07-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibodies capable of binding to the coagulation factor xi and/or its activated form factor xia and uses thereof
PT2875003T (pt) 2012-07-20 2017-02-16 Bayer Pharma AG Novos ácidos 5-amino-tetra-hidroquinolina-2-carboxílicos e sua utilização
CA2879456A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane- and aminotetralincarboxylic acids and use thereof
TW201439090A (zh) 2012-11-30 2014-10-16 Astellas Pharma Inc 咪唑並吡啶化合物
AU2014220801A1 (en) 2013-02-21 2015-09-10 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
CN105308055B (zh) 2013-03-01 2017-07-14 拜耳制药股份公司 三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用途
EP2961754B1 (de) 2013-03-01 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
EP3004094B1 (de) 2013-06-04 2017-03-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
PE20160201A1 (es) * 2013-07-10 2016-05-06 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazol[3,4-b]piridinas y su uso
US20160221965A1 (en) 2013-09-16 2016-08-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituted trifluoromethyl pyrimidinones and their use
KR20160065957A (ko) 2013-10-07 2016-06-09 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 시클릭 티에노우라실-카르복스아미드 및 그의 용도
US9783552B2 (en) 2013-12-11 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3079701B1 (en) * 2013-12-11 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2015106268A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
JP2017507140A (ja) 2014-02-19 2017-03-16 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ３−（ピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
US20170119776A1 (en) 2014-04-03 2017-05-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chiral 2,5-disubstituted cyclopentanecarboxylic acid derivatives and use thereof
CN106661008A (zh) 2014-04-03 2017-05-10 拜耳制药股份公司 用于治疗呼吸道疾病的2,5‑二取代的环戊烷甲酸
EP3152214B1 (en) 2014-06-04 2020-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
FR3024712B1 (fr) 2014-08-07 2017-08-18 Nicolas Normand Nouvel emballage pour un ensemble de bouteilles.
EP3186251A1 (de) 2014-08-29 2017-07-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
CN107074773A (zh) 2014-09-09 2017-08-18 拜耳制药股份公司 取代的n,2‑二芳基喹啉‑4‑甲酰胺及其用途
ES2712886T3 (es) 2014-09-24 2019-05-16 Bayer Pharma AG Derivados de piridobenzazepina y piridobenzazocina que inhiben el factor XIa
SG11201703199UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Bayer Pharma AG Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之***并吡基衍生物
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
EA201792346A1 (ru) 2015-05-06 2018-05-31 Байер Фарма Акциенгезельшафт ПРИМЕНЕНИЕ sGC СТИМУЛЯТОРОВ, sGC АКТИВАТОРОВ, ОТДЕЛЬНО И В КОМБИНАЦИЯХ С PDE5 ИНГИБИТОРАМИ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЛЬЦЕВИДНЫХ ЯЗВ (DU), СОПУТСТВУЮЩИХ СИСТЕМНОМУ СКЛЕРОЗУ (SSc)
WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
US10213429B2 (en) 2015-05-28 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
SI3325013T2 (sl) 2015-07-23 2023-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba
WO2017037829A1 (ja) * 2015-08-31 2017-03-09 株式会社島津製作所 高分子化合物の定量分析方法及び該定量分析のためのデータ処理装置
WO2017097671A1 (de) 2015-12-10 2017-06-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-derivate und ihre verwendung
AU2016365676A1 (en) 2015-12-10 2018-06-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl-3-(piperazinomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as blockers of TASK-1 and TASK-2 channels, for the treatment of sleep-related breathing disorders
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
EP3452470B1 (en) 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191105A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
EP3452472A1 (en) 2016-05-03 2019-03-13 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders
JP2019524722A (ja) 2016-07-11 2019-09-05 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ７−置換１−ピリジル−ナフチリジン−３−カルボン酸アミドおよびその使用
JOP20190005A1 (ar) 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
KR20190053242A (ko) 2016-09-23 2019-05-17 바이엘 악티엔게젤샤프트 N3-시클릭 치환된 티에노우라실 및 그의 용도
US10918639B2 (en) 2016-10-11 2021-02-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing SGC stimulators and mineralocorticoid receptor antagonists
JP7237823B2 (ja) 2016-10-11 2023-03-13 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｓｇｃアクチベーターとミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストとを含む組合せ
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
CN107964018A (zh) * 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代嘌呤酮类衍生物及其医药用途
US10927098B2 (en) 2016-10-20 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
PE20191616A1 (es) 2017-04-10 2019-11-05 Bayer Ag N-ariletil-2-arilquinolina-4-carboxamidas sustituidas y su uso
AU2018252099B2 (en) 2017-04-11 2021-08-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
CA3079770A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amine substituted triazole derivatives and uses thereof
LT3700913T (lt) 2017-10-24 2022-01-25 Bayer Aktiengesellschaft Pakeistojo triazolo darinių provaistai ir jų naudojimas
US11149023B2 (en) 2017-10-24 2021-10-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
CA3079771A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081302A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11337973B2 (en) 2017-11-07 2022-05-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors
MX2020005646A (es) 2017-12-01 2020-08-20 Bayer Pharma AG Procedimiento para la preparacion de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2 -(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-aci do ciclo-propilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmaceutico.
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
EA202092779A1 (ru) 2018-05-17 2021-02-02 Байер Акциенгезельшафт Замещенные дигидропиразолопиразинкарбоксамидные производные
US20210177846A1 (en) 2018-07-11 2021-06-17 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DISORDERS
CA3107174A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dosage form which can be administered orally and has modified release
MX2021000904A (es) 2018-07-24 2021-03-31 Bayer Ag Forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral con liberacion modificada.
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
PE20211285A1 (es) 2018-11-27 2021-07-19 Bayer Ag Proceso para la produccion de formas farmaceuticas que contienen inhibidores de los canales task-1 y task-3 y su uso para la terapia de trastornos respiratorios
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
SG11202111587VA (en) 2019-05-07 2021-11-29 Bayer Ag Masp inhibitory compounds and uses thereof
TW202112359A (zh) 2019-06-07 2021-04-01 德商拜耳廠股份有限公司 sGC活化劑於治療眼科疾病之用途
MX2022005414A (es) 2019-11-06 2022-05-26 Bayer Ag Inhibidores de adrenoreceptor adrac2.
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
CA3170507A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Universiteit Maastricht Use of a soluble guanylate cyclase (sgc) stimulator or of a combination of a sgc stimulator and an sgc activator for conditions wherein the heme group of sgc is oxidized or wherein sgc is deficient in heme
CA3170508A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
EP4144741A4 (en) * 2020-04-30 2024-05-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd PYRIMIDINE-BASED TRICYCLIC COMPOUND AND ITS USE
EP4011904A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
CA3200103A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
CN116710439A (zh) 2020-12-10 2023-09-05 拜耳公司 取代的吡唑并哌啶羧酸
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
CN116829545A (zh) 2020-12-10 2023-09-29 拜耳公司 取代的吡唑基哌啶羧酸
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
TW202342034A (zh) 2021-12-29 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 心肺病症之治療
AR128147A1 (es) 2021-12-29 2024-03-27 Bayer Ag Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63139949A (ja) 1986-12-02 1988-06-11 Fuji Photo Film Co Ltd 新規ピラゾロン染料
GB9314412D0 (en) 1993-07-13 1993-08-25 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
EP0743066A3 (en) * 1995-05-16 1998-09-30 Mitsui Pharmaceuticals, Inc. Wound-healing agent
JPH09295946A (ja) * 1995-05-16 1997-11-18 Mitsui Pharmaceut Inc 医薬組成物
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE10021069A1 (de) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
ES2372028T3 (es) 2000-10-23 2012-01-13 Glaxosmithkline Llc Nuevo compuesto de 8h-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona trisustituida para el tratamiento de enfermedades mediadas por la csbp/p38 quinasa.
JP4295505B2 (ja) 2000-11-22 2009-07-15 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 新規なラクタム置換ピラゾロピリジン誘導体
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
WO2004099149A1 (ja) 2003-05-09 2004-11-18 Asahi Glass Company, Limited ２－クロロ－５－フルオロ－３－置換ピリジンまたはその塩の製造方法
CN100355732C (zh) 2003-11-03 2007-12-19 上海药明康德新药开发有限公司 2－氯－5－氟－烟酸酯及酸的制备方法
DK1718649T3 (da) 2004-01-31 2009-08-24 Actimis Pharmaceuticals Inc Imidazo[1,2-c]pyrimidinyleddikesyrederivater
DE602006010991D1 (de) 2005-01-26 2010-01-21 Schering Corp 3-(indazol-5-yl)-(1,2,4)triazinderivate und verwandte verbindungen als proteinkinaseinhibitoren zur behandlung von krebs
US7541367B2 (en) 2005-05-31 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
CN101790532B (zh) 2007-07-31 2013-11-20 沃泰克斯药物股份有限公司 5-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺及其衍生物的制备方法
AU2009322836B2 (en) * 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2575473B1 (en) 2010-05-27 2016-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
WO2011161099A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
JP5940062B2 (ja) 2010-07-09 2016-06-29 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 環縮合４−アミノピリミジンおよび可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤としてのその使用
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
US20140171434A1 (en) 2011-01-11 2014-06-19 Bayer Pharma Aktiengessellschaft Substituted imidazopyridines and imidazopyridazines and the use thereof
WO2012143510A1 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
RU2014103960A (ru) 2011-07-06 2015-08-20 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Гетероарилзамещенные пиразолопиридины и их применение в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы
KR20140074912A (ko) 2011-09-01 2014-06-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤로피라진 키나아제 억제제
AP2014007541A0 (en) 2011-09-02 2014-03-31 Bayer Ip Gmbh Substituted annellated pyrimidine and the use thereof
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DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
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