ES2218543T3 - Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. - Google Patents
Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar.Info
- Publication number
- ES2218543T3 ES2218543T3 ES95909506T ES95909506T ES2218543T3 ES 2218543 T3 ES2218543 T3 ES 2218543T3 ES 95909506 T ES95909506 T ES 95909506T ES 95909506 T ES95909506 T ES 95909506T ES 2218543 T3 ES2218543 T3 ES 2218543T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- insulin
- powder
- spray
- composition
- dry
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Abstract
LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE INSULINA A UN MAMIFERO SE REALIZA MEDIANTE LA INHALACION DEL POLVO SECO DE INSULINA. SE HA DESCRITO QUE EL POLVO SECO DE INSULINA SE ABSORBE RAPIDAMENTE A TRAVES DE LAS REGIONES ALVEOLARES DE LOS PULMONES.
Description
Procedimiento y preparación para la
administración de insulina por vía pulmonar.
La presente invención tiene que ver, en general,
a métodos y composiciones para la liberación respiratoria de
insulina a pacientes diabéticos. Más particularmente, la presente
invención se refiere a la liberación pulmonar de preparaciones de
insulina en polvo desecado para la rápida absorción sistémica a
través de los pulmones.
La insulina es una hormona polipeptídica de 50
aminoácidos que tiene un peso molecular de aproximadamente 6.000, la
cual es producida en las células \beta pancreáticas de individuos
normales (no diabéticos). La insulina es necesaria para regular el
metabolismo de carbohidratos, reduciendo los niveles de glucosa en
sangre, y una deficiencia sistémica origina la diabetes. La
supervivencia de los pacientes diabéticos depende de la
administración frecuente y a largo plazo de insulina para mantener
niveles aceptables de glucosa en sangre.
La insulina es muy frecuentemente administrada
mediante inyección subcutánea, típicamente en el abdomen o muslos
superiores. Para mantener niveles aceptables de glucosa en sangre,
a menudo es necesario inyectar insulina al menos una o dos veces al
día, con inyecciones complementarias de insulina de acción rápida,
siendo administrada cuando sea necesario. El tratamiento agresivo de
la diabetes puede requerir incluso inyecciones más frecuentes,
cuando el paciente supervise fielmente los niveles de glucosa en
sangre utilizando equipos diagnósticos domésticos. La presente
invención tiene que ver concretamente con la administración de
insulinas de acción rápida que sean capaces de proporcionar valores
máximos de insulina en suero antes de una hora, y mínimos de glucosa
antes de 90 minutos.
La administración de insulina por inyección es
indeseable por varios aspectos. En primer lugar, muchos pacientes
encuentran difícil y gravoso inyectarse ellos mismos, tan
frecuentemente como sea necesario, para mantener niveles aceptables
de glucosa en sangre. Tal reticencia puede conducir a una no
conformidad, la cual, en la mayoría de los casos graves, puede ser
amenazadora de la vida. Además, la absorción sistémica de insulina
a partir de la inyección subcutánea es relativamente lenta,
necesitando frecuentemente de 45 a 90 minutos, incluso cuando se
emplean formulaciones de insulina de acción rápida. De este modo, ha
sido un objetivo durante mucho tiempo el proporcionar formulaciones
de insulina y vías de administración alternativas que eviten la
necesidad de la autoinyección, y que puedan proporcionar una rápida
disponibilidad sistémica de la insulina.
Se han propuesto diversas rutas alternativas de
administración de insulina, incluyendo la intranasal, la
intrarrectal, y la intravaginal.
Aunque estas técnicas evitan la incomodidad y la
escasa conformidad asociadas con la inyección subcutánea, cada una
padece de sus propias limitaciones. La intrarrectal y la
intravaginal son incómodas, molestas, y la última no está
disponible para la población entera de diabéticos. La liberación
intranasal sería práctica y probablemente menos desagradable que la
inyección, pero requiere el empleo de "intensificadores de
penetración", potencialmente tóxicos, para efectuar el paso de
la insulina a través de la mucosa nasal, la cual se caracteriza por
una capa epitelial gruesa que es resistente al paso de
macromoléculas. De interés particular para la presente invención es
la liberación pulmonar de insulina donde un paciente inhala una
formulación de insulina y sucede la absorción sistémica a través de
la fina capa de células epiteliales en las regiones alveolares del
pulmón. Tal liberación pulmonar de insulina parece proporcionar una
disponibilidad sistémica más rápida de lo que lo hace la inyección
subcutánea, y evita el empleo de una aguja. La liberación pulmonar
de insulina, sin embargo, tiene aún que lograr una amplia
aceptación. Hasta ahora, la liberación pulmonar ha sido muchísimas
veces llevada a cabo mediante la nebulización de formulaciones
líquidas de insulina, necesitando el empleo de molestos
nebulizadores de líquidos. Además, los aerosoles formados por tales
nebulizadores tienen una concentración muy baja de insulina,
necesitando un gran número de inhalaciones para suministrar una
dosis adecuada. La concentración de insulina está limitada debido a
la baja solubilidad de la insulina en soluciones acuosas
apropiadas. En algunos casos, se pueden necesitar tantas como 80 o
más respiraciones para lograr una dosis adecuada, dando como
resultado un tiempo de administración de 10 a 20 minutos o más.
Sería conveniente proporcionar métodos y
composiciones perfeccionados para la liberación pulmonar de
insulina. Sería particularmente deseable si tales métodos y
composiciones fueran suficientemente apropiados para permitir la
autoadministración incluso lejos del hogar, y fuesen capaces de
liberar la dosis total deseada con un relativamente bajo numero de
respiraciones, preferentemente menos de diez. Tales métodos y
composiciones deberían proporcionar también una rápida absorción
sistémica de la insulina, alcanzando preferentemente un valor
máximo en suero antes de 45 minutos o menos, y unos mínimos
resultantes de glucosa antes de aproximadamente una hora o menos.
Tales formulaciones de acción rápida serán apropiadas,
preferentemente, para su uso en protocolos de tratamiento agresivo
donde se puede reducir o eliminar la inyección de insulina de
acción intermedia y de largo plazo. Las composiciones de la presente
invención deberían ser también estables, constando preferentemente
de una formulación en polvo seco concentrada.
La liberación respiratoria de soluciones acuosas
de insulina aerosolizadas está descrita en algunas referencias,
empezando con Gänsslen (1925) Klin. Wochenschr. 4:
71, e incluyendo Laube y col. (1993) JAMA 269:
2.106-21-9; Elliott y col. (1987)
Aust. Paediatr. J. 23: 293-297; Wigley
y col. (1971) Diabetes 20: 552-556.
Corthorpe y col. (1992) Pharm Res 9:
764-768; Govinda (1959) Indian J. Physiol.
Pharmacol. 3: 161-167; Hastings y col.
(1992) J. Appl. Physiol. 73:
1.310-1.316; Liu y col. (1993) JAMA
269: 2.106-2.109; Nagano y col. (1985)
Jikeikai Med. J. 32: 503-506; Sakr
(1992) Int. J. Phar. 86: 1-7; y
Yoshida y col. (1987) Clin. Res. 35:
160-166. La liberación pulmonar de medicamentos en
polvo seco tales como insulina, en un vehículo soporte de
partículas grandes, está descrito en la Patente U.S. Nº 5.254.330.
En Lee y Sciara (1976) J. Pharm. Sci. 65:
567-572 se describe un inhalador de dosis medida
(IDM) para liberar insulina cristalina suspendida en un propelente.
En la Patente U.S. Nº 5.320.094 se describe un IDM para liberar
insulina en un espaciador para regular la velocidad de flujo de
inhalación. La administración intrabronquial de insulina
recombinante está descrita brevemente en Schlüter y col. (Abstract)
(1984) Diabetes 33: 75A y Köhler y col. (1987) Atemw.
Lungenkrkh. 13: 230-232. La liberación
intranasal y respiratoria de diversos polipéptidos, incluyendo la
insulina, en presencia de un intensificador, están descritas en la
Patente U.S. Nº 5.011.678 y Nagai y col. (1984) J. Contr.
Rel. 1: 15-22. La liberación intranasal
de insulina en presencia de intensificadores y/o contenida en
formulaciones de liberación controlada está descrita en la Patente
U.S. N^{os} 5.204.108, 4.294.829, y 4.153.689; las Solicitudes
PCT WO 93/02712, WO 91/02545, WO 90/09780, y WO 88/04556; Patente
británica 1.527.605; Rydén y Edman (1992) Int. J. Pharm.
83: 1-10; y Björk y Edman (1988) Int. J.
Pharm. 47: 233-238. La preparación y
estabilidad de la insulina amorfa fueron descritas por Rigsbee y
Pikal en la American Association of Pharmaceutical Sciences (AAPS),
14-18 de noviembre de 1993, Lake Buena Vista,
Florida. En la solicitud de patente europea 520 748 se describen
métodos para secar por pulverización fármacos polipeptídicos,
polinucleotídicos y otros lábiles, en un soporte que forma una
estructura amorfa que estabiliza el fármaco.
Según la presente invención, los métodos y
composiciones para la aerosolización y liberación sistémica de
insulina a un huésped mamífero, particularmente un paciente humano
que padece de diabetes, proporcionan una rápida absorción dentro de
la circulación sanguínea mientras se evita la inyección subcutánea.
En particular, los métodos de la presente invención confían en la
liberación pulmonar de insulina en forma de un polvo seco.
Sorprendentemente, se ha descubierto que polvos de insulina secos
inhalados se depositan en las regiones alveolares del pulmón y se
absorben rápidamente, a través de las células epiteliales de la
región alveolar, dentro de la circulación sanguínea. De este modo,
la liberación pulmonar de polvos de insulina puede ser una
alternativa eficaz a la administración mediante inyección
subcutánea.
En un primer aspecto de la presente invención, se
proporciona insulina como polvo seco, por lo general, pero no
necesariamente, en estado sustancialmente amorfo y se dispersa en
el aire u otra corriente gaseosa fisiológicamente admisible, para
formar un aerosol. El aerosol es capturado en una cámara que tiene
una boquilla, donde está disponible para una posterior inhalación
por el paciente. Opcionalmente, la insulina en polvo seco se
combina con un soporte en polvo seco farmacéuticamente admisible,
como se describe más detalladamente abajo. Preferentemente, el
polvo de insulina se compone de partículas que tienen un diámetro
inferior a 10 \mum, más preferentemente inferior a 7'5 \mum, y
muy preferentemente por debajo de 5 \mum, estando por lo general
en el intervalo de 0'1 \mum a 5 \mum. Sorprendentemente, se ha
descubierto que las composiciones de insulina en polvo seco de la
presente invención son absorbidas en el pulmón sin el empleo de
intensificadores de penetración tales como esos necesarios para la
absorción a través de la mucosa nasal y el tracto respiratorio
superior.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona composiciones de insulina constando esencialmente de
insulina en polvo seco que tiene un tamaño de partícula promedio
por debajo de 10 \mum, la cual puede ser combinada con soportes
farmacéuticos en polvo seco. La composición de insulina está
preferentemente libre de intensificadores de penetración y consta de
partículas que tienen un diámetro inferior a 10 \mum,
preferentemente inferior a 7'5 \mum, y muy preferentemente por
debajo de 5 \mum, estando por lo general en el intervalo de 0'1
\mum a 5 \mum. Por regla general, el polvo seco de insulina
tendrá del 5% al 99% en peso de insulina en la composición, más
generalmente del 15% al 80%, en un soporte farmacéuticamente
admisible, por lo general un carbohidrato, una sal orgánica, un
aminoácido, péptido, o proteína, como se describe más
detalladamente más abajo.
En un tercer aspecto de la presente invención, se
preparan polvos secos de insulina disolviendo insulina en un tampón
acuoso para formar una solución, y secando por pulverización la
solución para producir partículas sustancialmente amorfas que
tienen un tamaño de partícula inferior a 10 \mum, preferentemente
inferior a 7'5 \mum, y muy preferentemente por debajo de 5 \mum,
estando por lo general en el intervalo de 0'1 \mum a 5 \mum.
Opcionalmente, también se disuelve el soporte farmacéutico en el
tampón, para formar una solución homogénea, en donde el secado por
pulverización de la solución produce partículas individuales
constando de insulina, tampón soporte, y cualquier otro componente
que estuviera presente en la solución. Preferentemente, el soporte
es un carbohidrato, una sal orgánica, un aminoácido, péptido, o
proteína que produce una estructura sustancialmente amorfa en el
secado por pulverización. El soporte amorfo puede ser vítreo o
gomoso, e intensifica la estabilidad de la insulina durante el
almacenamiento. Ventajosamente, tales formulaciones estabilizadas
son también capaces de liberar insulina eficazmente en la corriente
sanguínea, en la inhalación hacia las regiones alveolares de los
pulmones.
Será evidente una comprensión adicional de la
naturaleza y ventajas de la invención mediante referencia a las
partes restantes de la especificación y dibujos.
La Fig. 1 es una ilustración esquemática de un
sistema para aerosolizar una dosis de insulina según el método de
la presente invención.
La Fig. 2 es una ilustración esquemática de un
paciente inhalando una dosis aerosolizada de insulina a partir del
sistema de la Fig. 1.
Las Figs. 3A y 3B son gráficos que ilustran la
absorción de insulina humana recombinante en ratas, y la respuesta
de glucosa resultante a continuación de la aerosolización de tres
diferentes formulaciones en polvo seco. Cada punto representa el
valor medio de tres ratas distintas. A tiempo cero, se conectó el
generador de aerosol en polvo seco. La aerosolización terminó a los
5 minutos, 14 minutos, y 20 minutos para los polvos de 87% de
insulina/citrato, 20% de insulina-manitol/citrato,
y 20% de insulina-rafinosa/citrato, respectivamente.
Los animales ayunaron durante la noche.
Las Figs. 4A y 4B son gráficos que ilustran los
perfiles medios tiempo-concentración de insulina y
glucosa en suero respectivamente, comparando las administraciones
en aerosol y subcutánea en monos Cynomolgus. El valor medio para
los tres monos está reportado para el grupo de aerosol, y el valor
medio para cuatro monos está reportado para el grupo
subcutáneo.
La Fig. 5A es un gráfico que ilustra la
concentración media de insulina con el tiempo para inyección
subcutánea (\circ) y para inhalación de tres bocanadas
(\bullet) en humanos.
La Fig. 5B muestra la concentración media de
glucosa correspondiente a las concentraciones de insulina de la Fig.
5A.
La Fig. 6A es un gráfico que ilustra la
concentración de insulina en suero con el tiempo, como resultado de
una inyección subcutánea (\circ) y de tres bocanadas de
administración por aerosol (\bullet) en humanos.
La Fig. 6B es un gráfico que ilustra los niveles
de glucosa en suero correspondientes a los niveles de insulina en
la Fig. 6A.
Las Figs. 7A y 7B proporcionan una comparación de
la variabilidad intersujetos de los niveles de insulina (7A) y de
glucosa (7B) en suero para administración subcutánea (\circ) y
administración por aerosol (\bullet).
Las Figs. 8A, 8B, y 8C muestran cromatogramas
RP-HPLC de una insulina humana. La Fig. 8A es un
cromatograma de un patrón de insulina realzado en ClH 10mM a 25ºC,
mostrando insulina humana elucionando a 23'87 minutos y desamido
insulina elucionando a 30'47 minutos. La Fig. 8B muestra un
cromatograma similar de un patrón de insulina humana. La Fig. 8C
muestra un cromatograma similar de una formulación de insulina
secada por pulverización, reconstituida, preparada según la
presente invención.
La Fig. 9 muestra un espectro ultravioleta de una
formulación de insulina antes y después de secar por pulverización.
No se observó dispersión de luz en el espectro visible, indicando
que la insulina no se agregó durante el proceso de secado por
pulverización.
Según la presente invención, se proporciona
insulina como polvo seco. Mediante "polvo seco" se quiere decir
que el contenido en humedad del polvo está por debajo de
aproximadamente el 10% en peso, por lo general por debajo de
aproximadamente el 5% en peso, y estando preferentemente por debajo
de aproximadamente el 3% en peso. Mediante "polvo" se quiere
decir que la insulina consta de macropartículas de fluencia suave
que tienen un tamaño seleccionado para permitir la penetración
entro de los alvéolos de los pulmones, siendo preferentemente
inferiores a 10 \mum de diámetro, preferentemente inferiores a 7'5
\mum, y muy preferentemente inferiores a 5 \mum, y estando por
lo general en el intervalo de 0'1 \mum a 5 \mum de diámetro.
La presente invención está basada en al menos en
parte de la observación inesperada de que las insulinas en polvo
seco son fácilmente y rápidamente absorbidas a través de los
pulmones del huésped. Fue sorprendente que las insulinas en polvo
seco pudiesen alcanzar la región alveolar de los pulmones, ya que
se sabe que fármacos hidrosolubles tales como las partículas de
insulina son higroscópicos. Ver, por ejemplo, Byron, ed.,
Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Ratón (1990),
pág, 150. De este modo, se habría esperado que ya que las partículas
pasaban a través de las vías respiratorias del pulmón (el cual
tiene una humedad relativa superior al 99% a 37ºC), las partículas
individuales tendrían una tendencia a absorber agua y crecer hasta
un tamaño de partícula efectivo mayor que el límite superior de 10
\mum de la presente invención. Si una fracción sustancial de las
partículas de insulina fuesen mayores que el intervalo de tamaño
objetivo, se supondría que las partículas se depositarían dentro de
las vías aéreas centrales de los pulmones antes que en la región
alveolar, limitando de este modo la liberación y posterior
absorción sistémica. Además, la capa de fluido sobre las células
epiteliales de los pulmones es muy delgada, por lo general una
fracción del diámetro de los polvos de insulina a ser liberados. De
este modo, antes de la presente invención era impredecible si las
partículas secas de insulina se disolverían en la deposición dentro
de las regiones alveolares de los pulmones. Sorprendentemente, los
polvos secos de insulina son capaces, aparentemente, de penetrar
dentro de las regiones alveolares de los pulmones y disolverse una
vez que se han depositado dentro de la región alveolar del pulmón.
Luego, la insulina disuelta es capaz de atravesar las células
epiteliales hacia la circulación.
Actualmente se cree que la absorción eficaz de
insulina resulta de una rápida disolución en la ultrafina capa
(<0'1 \mum) de fluido del revestimiento alveolar. Así, las
partículas de la presente invención tienen un tamaño medio que es
10 a 50 veces mayor que la capa de fluido del pulmón, haciendo
inesperado que las partículas se disuelvan y la insulina
sistemáticamente absorbida de una manera rápida. En efecto, como se
muestra en la sección Experimental más adelante, las formulaciones
secas de insulina de la presente invención pueden proporcionar
valores máximos de insulina y mínimos de glucosa en suero aún más
rápido que los proporcionados por la inyección subcutánea, la cual
es actualmente la forma más común de administración. Sin embargo,
no es necesario un entendimiento del mecanismo preciso para
practicar la presente invención como se describió aquí.
Las composiciones preferidas según la presente
invención estarán sustancialmente libres de intensificadores de
penetración. "Intensificadores de penetración" son compuestos
tensoactivos que favorecen la penetración de insulina (u otros
fármacos) a través de una membrana o revestimiento mucoso, y se
proponen para su uso en formulaciones intranasales, intrarrectales,
e intravaginales de fármacos. Los intensificadores de penetración
ejemplares incluyen sales biliares, por ejemplo, taurocolato,
glicocolato y desoxicolato; fusidatos, por ejemplo,
taurodehidrofusidato; y detergentes biocompatibles, por ejemplo,
Tweens, Laureth-9, y otros. Sin embargo, el empleo
de intensificadores de penetración en formulaciones para los
pulmones es, generalmente, indeseable porque la barrera sanguínea
epitelial en el pulmón puede ser adversamente afectada por tales
compuestos tensoactivos. Sorprendentemente, se ha descubierto que
las composiciones de insulina en polvo seco de la presente invención
son rápidamente absorbidas en los pulmones, sin la necesidad de
emplear intensificadores de penetración.
Polvos secos de insulina, apropiados para su uso
en la presente invención, incluyen insulinas amorfas, insulinas
cristalinas, y mezclas de ambas insulinas amorfas y cristalinas.
Las insulinas en polvo seco se preparan, preferentemente, mediante
secado por pulverización bajo condiciones que produzcan un polvo,
sustancialmente amorfo, que tenga un tamaño de partícula dentro del
intervalo dicho arriba. Alternativamente, se podrían preparar
insulinas amorfas mediante liofilización (secado por congelación),
secado al vacío, o secado por evaporación de una solución de
insulina apropiada bajo condiciones para producir la estructura
amorfa. La insulina amorfa así producida puede ser luego molida o
molturada para producir partículas dentro del intervalo de tamaño
deseado. Las insulinas en polvo seco cristalinas pueden ser formadas
por molturación o molienda por chorro de la insulina cristalina a
granel. El método preferido para formar polvos de insulina
constando de macropartículas en el intervalo de tamaño deseado es
el secado por pulverización, donde insulina pura a granel (por lo
general en forma cristalina) es disuelta en primer lugar en un
tampón acuoso fisiológicamente admisible, típicamente un tampón de
citrato que tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 2 a 9.
La insulina se disuelve a una concentración del 0'01% en peso al 1%
en peso, por lo general del 0'1% al 0'2%. Después, las soluciones
pueden ser secadas por pulverización en un equipo de secado por
pulverización convencional de proveedores comerciales tales como
Buchi, Niro, y otros, produciendo un producto en macropartículas
sustancialmente amorfo.
Los polvos secos de insulina pueden constar,
esencialmente, de partículas de insulina dentro del intervalo de
tamaño requerido y estar sustancialmente libres de cualquier otro
componente biológicamente activo, soportes farmacéuticos, y otros.
Tales formulaciones "puras" pueden incluir componentes
secundarios, tales como conservantes, presentes en cantidades
bajas, típicamente por debajo del 10% en peso y, por lo general,
por debajo del 5% en peso. Utilizando tales formulaciones puras, se
puede reducir sustancialmente el número de inhalaciones necesarias
para dosis incluso altas, a menudo a únicamente una sola
respiración.
Los polvos de insulina de la presente invención
pueden ser combinados opcionalmente con soportes o excipientes
farmacéuticos que sean adecuados para administración respiratoria y
pulmonar. Tales soportes pueden servir simplemente como agentes
aumentadores de volumen cuando se desee reducir la concentración de
insulina en el polvo que se va a liberar a un paciente, pero también
pueden servir para aumentar la estabilidad de las composiciones de
insulina y mejorar la dispersabilidad del polvo dentro de un
dispositivo para dispersión de polvos y proporcionar una liberación
más eficaz y reproducible de la insulina, y para mejorar las
características de manipulación de la insulina tales como fluidez y
consistencia para facilitar la fabricación y llenado del polvo.
Las materias soporte apropiadas pueden estar en
forma de un polvo amorfo, un polvo cristalino, o una combinación de
polvos amorfo y cristalino. Las materias apropiadas incluyen (a)
carbohidratos, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa,
galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, y otros;
disacáridos tales como lactosa, trehalosa, celobiosa, y otros;
ciclodextrinas tales como
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina;
y polisacáridos tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos, y
otros; (b) aminoácidos tales como glicina, arginina, ácido
aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina, y otros; (c) sales
orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicos, tales
como citrato sódico, ascorbato sódico, gluconato magnésico,
gluconato sódico, clorhidrato de trometamina, y otras; (d) péptidos
y proteínas tales como aspartamo, albúmina de suero humano,
gelatina, y otros; (e) alditoles tales como manitol, xilitol, y
otros. Un grupo preferido de soportes incluye lactosa, trehalosa,
rafinosa, maltodextrinas, glicina, citrato sódico, clorhidrato de
trometamina, albúmina de suero humano, y manitol.
Tales materias soporte pueden ser combinadas con
la insulina antes de secar por pulverización, esto es, añadiendo la
materia soporte a la solución tampón que se prepara para secar por
pulverización. De esa manera, la materia soporte será formada
simultáneamente como parte de las partículas de insulina.
Típicamente, cuando se forma el soporte mediante secado por
pulverización junto con la insulina, la insulina estará presente en
cada partícula individual en un porcentaje en peso en el intervalo
del 5% al 95%, preferentemente del 20% al 80%. El resto de la
partícula será materia soporte principalmente (típicamente siendo
el 5% al 95%, por lo general siendo el 20% al 80% en peso), pero
también incluirá tampón(s) y puede incluir otros componentes
como se describió antes. Se ha descubierto que la presencia de
materia soporte en las partículas que se liberan en la región
alveolar del pulmón (esto es, esas en el intervalo de tamaño
requerido por debajo de 10 \mum) no interfiere significativamente
con la absorción sistémica de insulina.
Alternativamente, los soportes pueden ser
preparados por separado en forma de un polvo seco y combinados
mezclando con la insulina en polvo seco. Los soportes en polvo,
preparados por separado, serán por lo general cristalinos (para
evitar la absorción de agua), pero en algunos casos podrían ser
amorfos o mezclas de cristalinos y amorfos. Se puede seleccionar el
tamaño de las partículas del soporte para mejorar la fluencia del
polvo de insulina, estando típicamente en el intervalo de 25 \mum
a 100 \mum. En este intervalo de tamaño, las partículas del
soporte generalmente no penetrarán dentro de la región alveolar del
pulmón, y a menudo se separarán de la insulina en el dispositivo de
liberación, antes de la inhalación. De este modo, las partículas que
penetren dentro de la región alveolar del pulmón constarán,
esencialmente, de insulina y tampón. Una materia soporte preferida
es manitol cristalino teniendo un tamaño en el intervalo mencionado
anteriormente.
Los polvos secos de insulina de la presente
invención también se pueden combinar con otros componentes activos.
Por ejemplo, puede ser conveniente combinar pequeñas cantidades de
amilina, o análogos activos de amilina, en los polvos de insulina
para mejorar el tratamiento de la diabetes. La amilina es una
hormona que se secreta con la insulina, a partir de las células
\beta pancreáticas, en individuos normales (no diabéticos). Se
cree que la amilina modula la actividad de la insulina in
vivo, y se ha propuesto que la administración simultánea de
amilina con insulina podría mejorar el control de glucosa en sangre.
Combinando amilina en polvo seco con insulina en las composiciones
de la presente invención se proporcionará un producto
particularmente conveniente para conseguir tal administración
simultánea. La amilina se puede combinar con insulina desde el 0'1%
en peso hasta el 10% en peso (basado en el peso total de insulina
en una dosis), preferentemente desde el 0'5% en peso hasta el 2'5%
en peso. La amilina está disponible a partir de proveedores
comerciales tales como Amylin Corporation, San Diego, California, y
puede ser formulada fácilmente en las composiciones de la presente
invención. Por ejemplo, la amilina puede ser disuelta en soluciones
acuosas u otras apropiadas junto con la insulina, y soportes
opcionales, y la solución secada por pulverización para producir el
producto en polvo.
Las composiciones de insulina en polvo seco de la
presente invención son aerosolizadas, preferentemente, mediante
dispersión en una corriente fluyente de aire u otro gas
fisiológicamente admisible, de una manera convencional. Un sistema
apropiado para tal dispersión está descrito en la solicitud
copendiente Nº de Serie 07/910.048, la cual ha sido publicada como
WO 93/00951, las revelaciones íntegras de la cual están
incorporadas aquí como referencia. Aludiendo aquí a la Fig. 1, se
introduce polvo seco de insulina de fluencia suave dentro de una
corriente de aire o gas a alta velocidad, y la dispersión resultante
se introduce en una cámara de retención 10. La cámara de retención
10 incluye una boquilla 12 en el extremo puesto al punto de entrada
de la dispersión de polvo en aire. El volumen de la cámara 10 es
suficientemente grande para capturar la dosis deseada, y
opcionalmente puede tener deflectores y/o válvulas de paso único
para favorecer la contención. Después de que una dosis de polvo de
insulina haya sido capturada en la cámara 10, un paciente P (Fig.
2) inhala en la boquilla 12 para arrastrar la dispersión
aerosolizada hacia dentro de sus pulmones. A medida que el paciente
P inhala, el aire de composición es introducido a través de un
orificio de entrada 14 de aire orientado tangencialmente, por lo
que el aire fluye en un modelo vortical para arrastrar la insulina
aerosolizada desde la cámara hacia el interior de los pulmones del
paciente. El volumen de la cámara y la dosis aerosolizada son tales
que un paciente es capaz de inhalar completamente la dosis entera de
insulina aerosolizada seguida por aire suficiente para asegurar que
la insulina alcance las regiones alveolares inferiores del
pulmón.
Tales polvos de insulina aerosolizados son
particularmente útiles, en lugar de inyecciones subcutáneas de
insulina de acción rápida, en el tratamiento de la diabetes y de
deficiencias de insulina afines. Sorprendentemente, se ha
descubierto que la administración en aerosol de insulina en polvo
seco produce una absorción de insulina y una respuesta de la
glucosa significativamente más rápidas que las que se logran
mediante inyección subcutánea. De este modo, los métodos y
composiciones de la presente invención serán particularmente
valiosos en los protocolos de tratamiento donde un paciente
supervise frecuentemente los niveles de glucosa en sangre y
administre insulina cuando necesite para mantener una concentración
objetivo en suero, pero también será útil siempre que se requiera
la administración sistémica de insulina. El paciente puede lograr
una dosificación deseada inhalando una cantidad adecuada de
insulina, como se acaba de describir. La eficacia de la liberación
sistémica de insulina vía el método acabado de describir estará,
típicamente, en el intervalo desde aproximadamente el 15% al 30%,
con dosis individuales (en una base por inhalación), estando
típicamente en el intervalo desde unos 0'5 mg hasta 10 mg. Por lo
general, la dosis total de insulina deseada durante una única
administración respiratoria estará en el intervalo desde
aproximadamente 0'5 mg hasta 15 mg. De este modo, la dosis deseada
puede ser eficaz para el paciente que tome de 1 respiración a 4
respiraciones.
Los ejemplos siguientes son ofrecidos a modo de
ilustración, no como limitación.
Se obtuvo insulina-zinc humana
cristalina, 26'3 Unidades/mg (Lilly, Lote nº 784KK2) de Eli Lilly
and Company, Indianápolis, IN, y se descubrió que era >99% pura,
como se midió mediante RP-HPLC. Se obtuvo manitol
USP de Roquette Corporation (Gurnee, IL). Se compró rafinosa de
Pfanstiehl Laboratories (Waukegan, IL). Se obtuvieron citrato
sódico dihidrato USP, ACS y ácido cítrico monohidrato USP de J.T.
Baker (Phillipsburg, NJ).
Los polvos de insulina fueron fabricados
disolviendo insulina cristalina a granel en tampón de citrato
sódico conteniendo excipiente (manitol o rafinosa, o ninguno) para
dar una concentración final en sólidos de 7'5 mg/ml y un pH de 6'7
\pm 0'3. El desecador por pulverización fue manejado con una
temperatura de entrada entre 110ºC y 120ºC, y una velocidad de
alimentación de líquido de 5 ml/minuto, produciendo una temperatura
de salida entre 70ºC y 80ºC. Después, las soluciones fueron
filtradas a través de un filtro de 0'22 \mum y secadas por
pulverización en un Desecador por Pulverización Buche, para formar
un fino polvo amorfo blanco. Los polvos resultantes fueron
almacenados en recipientes tapados herméticamente, en un entorno
seco (<10% HR).
Se midió la distribución granulométrica de los
polvos mediante sedimentación centrífuga de líquidos, en un
Analizador Granulométrico Horiba CAPA-700, a
continuación de la dispersión de los polvos en Sedisperse
A-11 (Micromeritics, Norcross, GA). El contenido de
humedad de los polvos fue medido mediante la técnica de Karl
Fischer utilizando un Medidor de Humedad Mitsubishi
CA-06.
Se midió la integridad de la insulina antes y
después de procesar el polvo, frente a un estándar de referencia de
insulina humana, redisolviendo porciones pesadas de polvo en agua
destilada y comparando la solución redisuelta con la solución
original puesta dentro del desecador por pulverización. El tiempo de
retención y el área del pico mediante RP-HPLC se
utilizaron para determinar si la molécula de insulina había sido
modificada o degradada químicamente en el proceso. Se utilizó la
absorbancia UV para determinar la concentración de insulina (a 278
nm) y la presencia o ausencia de agregados insolubles (a 400 nm).
Además, se midieron los pHs de las soluciones de partida y
reconstituidas. La naturaleza amorfa del polvo de insulina fue
confirmada mediante microscopía con luz polarizante.
Se condujeron experimentos en ratas en una cámara
de exposición a aerosoles. Durante la noche ayunaron ratas hembra
(280-300 g). Los animales
(21-24/experimento) fueron colocados en tubos de
Plexiglás e instalados en una cámara de exposición a aerosoles de
morro único, de 48 orificios (In-Tox Products,
Alburquerque, NM). El flujo de aire hacia la zona de respiración fue
mantenido a 7'2-9'8 litros/minuto y extraído por
vacío para que hubiera una leve presión negativa (\sim1'5 cm de
H_{2}O) en la cámara, como se midió mediante un manómetro
magnehélico. Los tiempos de exposición al aerosol fueron entre
5-20 minutos dependiendo de cuanto polvo se alimentó
dentro de la cámara. Los polvos fueron alimentados a mano dentro de
una pequeña boquilla Venturi que dispersaba las partículas de polvo
para formar una fina nube de aerosol. La boquilla Venturi fue
manejada a una presión superior a 5 psig, y el flujo fue fijado en
7'2 l/minuto hasta 9'8 l/minuto. La boquilla Venturi estaba encajada
en el fondo de una cámara de dispersión (750 ml) de Plexiglás
transparente, la cual pasaba directamente el aerosol dentro de una
cámara de exposición de morro único.
La concentración del polvo en la zona de
respiración fue medida tomando muestras múltiples reguladas del
filtro en la zona de respiración, con soportes para filtro
In-Tox, a un flujo de vacío de 2 litros/minuto. La
cámara fue calibrada con y sin animales. La masa de polvo fue
determinada gravimétricamente. El tamaño de partícula de los polvos
en la zona de respiración fue medido con un impactor en cascada
(In-Tox Products) colocado en un agujero de
respiración, y manejado a un flujo de 2 litros/minuto. En cada fase
se determinó gravimétricamente la masa de polvo.
Cada ensayo del polvo utilizó
21-24 ratas y las exposiciones al aerosol duraron
5-20 minutos. Se mataron tres ratas a tiempo 0 y
luego a los \sim7, 15, 30, 60, 90, 120, 180, y 240 minutos
después de la terminación de la exposición al aerosol. Los animales
fueron anestesiados, abiertos sus abdómenes, y de la aorta ventral
se extrajo una gran muestra de sangre. Luego, se mataron los
animales por dislocación cervical.
Se dejó que la sangre coagulase a temperatura
ambiente durante 30 minutos, y luego se centrifugó durante 20
minutos a 3.500 rpm en tubos separadores de suero. El suero fue
analizado inmediatamente o congelado a -80ºC hasta su análisis. Tan
pronto como fue posible (0-7 minutos) después de la
terminación de la dosificación de aerosol, se mataron 3 ratas, se
extrajo su sangre y se lavaron sus pulmones por inyección con seis
aclarados de 5 ml de salino tamponado con fosfato (PBS). La
cantidad de insulina en la muestra de lavado combinada fue utilizada
como dosis de aerosol para la rata en los cálculos de
biodisponibilidad.
Para los estudios de aerosoles en primates
(3-4 animales/grupo) se utilizaron monos Cynomolgus
macho de la estirpe Macaca fascicularis (2-5
kg) (Charles River Primates, Inc.), capturados en estado salvaje.
Los animales fueron inyectados subcutáneamente con Humulin (Eli
Lilly, Indianápolis, Indiana) o expuestos a un aerosol en polvo de
insulina. Cada animal fue colocado en una unidad de exposición de
cabezal único, para proporcionar un suministro reciente de la
atmósfera de ensayo a una adecuada velocidad de flujo (7 l/minuto) y
suministrar las necesidades mínimas de oxígeno del animal. Los
animales estaban constreñidos en un aparato parecido a un asiento
que los colocaba en una posición sentada vertical. Las capuchas
eran transparentes, permitiendo a los animales una completa
visualización de su entorno. Se puso un catéter de soporte en la
pierna para que se pudieran tomar muestras de sangre en cualquier
momento. Los monos estuvieron totalmente despiertos durante el
procedimiento entero y parecían tranquilos. La sangre de primate
fue tratada igual que la de rata (ver arriba).
El sistema de exposición a aerosol para primates
incluía un monitor de respiración que permitía la cuantificación de
la cantidad de aire inhalado por cada mono. Este valor, asociado
con mediciones de la concentración de insulina en el aire
inspirado, permitió el cálculo de exactamente cuanta insulina fue
inhalada por cada animal.
Se administró subcutáneamente insulina a 24
sujetos humanos normales, así como mediante inhalación de polvos de
insulina secos aerosolizados. Cada inyección subcutánea constaba de
10'4 U de Humulin R, 100 U/ml (Eli Lilly, Indianápolis, Indiana).
Los polvos de insulina secos eran amorfos y preparados por secado
por pulverización como se describió antes, con un 20% en peso de
excipiente manitol. Las dosis (5 mg) del polvo de insulina seco
fueron dispersadas en una corriente de aire a alta velocidad para
producir un fino aerosol que fue capturado en una cámara. Cada
sujeto inhaló el polvo del aerosol tomando una respiración lenta y
profunda de cada bolo o "bocanada" de aerosol. El polvo fue
administrado en tres bocanadas (para una dosificación de 31'9 U).
Se determinaron los niveles de insulina y glucosa en suero con el
tiempo, como se describe abajo.
Se determinaron los niveles de insulina en suero
en ratas, primates, y humanos utilizando juegos de radioinmunoensayo
Coat-A-Count para insulina humana
(Diagnostic Products Corporation, Los Ángeles, CA). Se aplicaron
curvas patrón con cada lote de muestras. La sensibilidad del ensayo
fue aproximadamente 43 pg/ml. La variabilidad interna del ensayo
(%CV) es <5%. Los ensayos de glucosa fueron realizados por
California Veterinary Diagnostics, Inc. en West Sacramento, CA,
utilizando el Glucose/HK Reagent System Pack para el Analizador 747
de Boehringer Mannheim/Hitachi. La variabilidad interna del ensayo
(%CV) es <3%.
En los experimentos con ratas, se calcularon las
biodisponibilidades relativas del aerosol comparando el área de la
insulina inmunorreactiva (IRI) ajustada a la dosis, bajo la curva
(AUC) del perfil de concentración-tiempo, con la
obtenida a partir de la inyección subcutánea. En ratas, la masa de
insulina total de lavado fue utilizada como la dosis de aerosol.
Alguna insulina se absorbe antes de que los pulmones puedan ser
lavados, de manera que la dosis estimada mediante esta técnica es
probablemente una insignificante infravaloración de la dosis total
depositada. No se hicieron correcciones para esta supuesta
pérdida.
En los experimentos con monos, se calcularon las
biodisponibilidades relativas de manera similar a las de las ratas
arriba, excepto que, en lugar de utilizar como dosis de aerosol
insulina del pulmón lavado, se utilizó la cantidad total de
insulina inhalada. En las ratas, solamente la materia depositada en
los pulmones, no la insulina depositada en los conductos nasales y
garganta, fue incluida en la estimación de la dosis. En los monos,
en la estimación de la dosis se incluyó toda la insulina que
penetró en los animales.
Todos los polvos de insulina utilizados en los
estudios en animales tenían tamaños de partícula (diámetros medios
de masa) oscilando entre 1-3 \mum, y contenidos
en humedad <3%. La pureza en insulina de los polvos, medida
mediante RP-HPLC, fue >97%. En la Fig. 8C se
muestran cromatogramas representativos de la formulación de
insulina al 20%. Los polvos produjeron una solución transparente en
la reconstitución con agua pura, con un valor de absorbancia en el
ultravioleta <0'01 a 400 nm, y un pH de 6'7 \pm 0'3. En la Fig.
9 se muestran espectros ultravioletas (UV) representativos para la
formulación de insulina al 20%.
Las tres formulaciones en polvo de insulina
siguientes fueron ensayadas en ratas como aerosoles en la cámara de
exposición In-Tox de 48 orificios.
1. 87'9% de insulina; 11'5% de citrato sódico;
0'6% de ácido cítrico.
2. 20% de insulina; 66% de manitol; 12'4% de
citrato sódico; 0'6% de ácido cítrico.
3. 20% de insulina; 66% de rafinosa; 12'4% de
citrato sódico; 0'6% de ácido cítrico.
La Tabla 1 lista las mediciones clave en los tres
diferentes estudios de exposición en ratas, incluyendo las
caracterizaciones del aerosol en las condiciones de funcionamiento
de la zona y cámara de respiración. Una fracción del polvo
alimentado dentro de la boquilla Venturi alcanzó las zonas de
respiración de las ratas (34%-67%) debido a las pérdidas en las
paredes por el empotramiento y dispersión incompleta del polvo
durante la alimentación del polvo. Sin embargo, el tamaño de
partícula del aerosol en la zona de respiración era el ideal para
la deposición pulmonar (1'3-1'9 \mum), y era algo
más pequeño que el tamaño de partícula de la formulación original
(2'0-2'8 \mum) debido a la pérdida selectiva de
las partículas mayores en la cámara de exposición al animal.
La Tabla 2 muestra los resultados de insulina y
glucosa en suero en ratas a partir de los tres aerosoles y un
estudio SC. Las Figs. 3A y 3B muestran los perfiles
concentración-tiempo de insulina inmunorreactiva
(IRI) en suero y los perfiles concentración-tiempo
de glucosa en suero para las tres formulaciones administradas
mediante aerosol. La Tabla 3 presenta el t_{max} de la insulina y
el t_{min} de la glucosa a partir de los diferentes estudios, así
como la biodisponibilidad relativa del aerosol comparado con la
inyección SC.
Las tres formulaciones proporcionaron una rápida
absorción de insulina hacia la circulación sistémica de las ratas
(Figs. 3A y 3B). La biodisponibilidad y la respuesta de la glucosa
fueron superiores para el polvo de 20% de insulina/manitol (Tabla
3), aunque sin realizar muchos experimentos replicados, es incierto
si la diferencia fue significativa.
Una dosis idéntica a la que se utilizó en la
prueba en humanos (0'2 U/kg, \sim 27 \mug/mono) fue inyectada
en cuatro monos para proporcionar los datos SC con los que comparar
los resultados de aerosol (Figs. 4A y 4B). La Tabla 4 muestra los
datos de exposición a aerosol en monos. La Tabla 5 muestra las
insulinas y glucosas medias en suero para la exposición a aerosol y
el estudio subcutáneo. La dosis en aerosol produjo una robusta
respuesta (dosis alta) de la insulina y glucosa. La Fig. 4 muestra
una comparación de los perfiles de insulina promedio en suero a
partir de los dos aerosoles y un estudio SC. A partir de los AUCs
de estos perfiles, se calculó que la biodisponibilidad relativa de
la insulina en aerosol era del 12%.
Abajo, en la Tabla 5, se exponen los resultados
comparativos entre la liberación respiratoria y la inyección
subcutánea. La liberación respiratoria en aerosol produjo una
absorción más rápida (valor máximo a los 20 minutos) que la
inyección (valor máximo a 60 minutos), con una respuesta de glucosa
más rápida (mínimo a los 60 minutos) que con la inyección (mínimo a
los 90 minutos). La reproducibilidad fue tan buena, sino mejor, con
aerosol que con inyección en la respuesta de la insulina y glucosa.
Las dosis para inyección fueron cuidadosamente ajustadas para el
peso, las de aerosol no. La actividad biológica de la insulina en
aerosol, basada la respuesta de la glucosa, con respecto a la
inyección, fue del 28-36%. La biodisponibilidad de
la insulina en aerosol, basada en el área bajo la curva de la
insulina, con respecto a la inyección, fue del 22'8% para el grupo
de 3 bocanadas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados de las pruebas en humanos están
presentados además en las Figs. 5A-5B. La Fig. 5A
muestra la insulina media en suero con el tiempo para inyección
subcutánea (\circ), inhalación (3 bocanadas, \bullet). Los
niveles medios de glucosa en suero están presentados, de manera
similar, en la Fig. 5B. En las Figs. 6A y 6B, respectivamente, se
muestran los valores máximos de insulina y mínimos de glucosa,
mientras que en las Figs. 7A y 7B se presentan la variabilidad
intersujetos en insulina y glucosa en suero, respectivamente.
Además, las inspiraciones poco profundas
(respiración corriente) de los monos durante las exposiciones a
aerosol no representan la maniobra de respiración óptima para
deposición profunda en los pulmones. En humanos se observó una
biodisponibilidad superior (Tabla 5), como se esperaba, cuando se
utilizó la maniobra de respiración óptima y se tomaron los bolos de
aerosol por inhalación oral antes que por inhalación nasal.
Aunque la invención anterior ha sido descrita con
algún detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad
de comprensión, será obvio que se pueden practicar algunos cambios
y modificaciones dentro del campo de aplicación de las
reivindicaciones adjuntadas.
Claims (13)
1. Un método para aerosolizar una dosis de
insulina, dicho método comprendiendo:
proporcionar insulina como polvo seco,
dispersar una cantidad del polvo seco en una
corriente gaseosa para formar un aerosol; y
capturar el aerosol en una cámara que tiene una
boquilla.
2. Un método como en la Reivindicación 1, en
donde la insulina está sustancialmente libre de intensificadores de
penetración.
3. Un método como en la Reivindicación 1, en
donde la insulina está presente en un soporte en polvo seco a una
concentración en peso en el intervalo de aproximadamente el 5% al
99%, en donde el soporte en polvo consta de un carbohidrato, sal
orgánica, aminoácido, péptido o proteína.
4. Un método como en la Reivindicación 1, en
donde el polvo seco de insulina consta de partículas que tienen un
tamaño medio por debajo de 10 \mum.
5. Un método como en la Reivindicación 1, en
donde el polvo seco consta de partículas individuales que incluyen
insulina y una materia soporte, en donde la insulina está presente
en las partículas individuales desde el 5% al 99% en peso.
6. Un método para preparar una composición
estable en polvo seco de insulina, dicho método comprendiendo:
disolver la insulina en un tampón acuoso para
formar una solución; y
secar por pulverización la solución para producir
partículas sustancialmente amorfas que tienen un tamaño medio por
debajo de 10 \mum.
7. Un método como en la Reivindicación 6, en
donde la insulina se disuelve en un tampón acuoso conjuntamente con
un soporte farmacéutico, en donde se produce un polvo seco que
tiene insulina desde el 5% hasta el 99% en peso, presente en
partículas individuales, al secar por pulverización y en donde el
soporte farmacéutico es un carbohidrato seleccionado del grupo que
se compone de manitol, rafinosa, lactosa, maltodextrina y
trehalosa, una sal orgánica seleccionada del grupo que se compone
de citrato sódico, gluconato sódico, acetato sódico y ascorbato
sódico, un aminoácido, un péptido, o una proteína, el cual produce
un polvo en el secado por pulverización.
8. Una composición de insulina para liberación
pulmonar, dicha composición constando de partículas individuales
que incluyen insulina en polvo amorfo, secado por pulverización,
presente desde el 5% hasta el 99% en peso en una materia soporte
farmacéutica, y tienen un tamaño por debajo de 10 \mum.
9. Una composición de insulina como en la
Reivindicación 8, en donde la composición está sustancialmente libre
de intensificadores de penetración.
10. Una composición de insulina como en la
Reivindicación 8, en donde la materia soporte farmacéutica consta de
un carbohidrato seleccionado del grupo que se compone de manitol,
rafinosa, lactosa, maltodextrina y trehalosa, o de una sal orgánica
seleccionada del grupo que se compone de citrato sódico, gluconato
sódico, y ascorbato sódico.
11. Una composición de insulina como en la
Reivindicación 8, constando esencialmente de insulina en polvo seco
teniendo un tamaño medio de partícula por debajo de 10 \mum.
12. El empleo de insulina seca en la fabricación
de un medicamento para liberación pulmonar.
13. El empleo como se reclamó en la
Reivindicación 8, en donde la insulina está en forma de una
composición de insulina como se definió en cualquiera de las
Reivindicaciones 8 a 11.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20747294A | 1994-03-07 | 1994-03-07 | |
US207472 | 1994-03-07 | ||
US38347595A | 1995-02-01 | 1995-02-01 | |
US383475 | 1995-02-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2218543T3 true ES2218543T3 (es) | 2004-11-16 |
Family
ID=26902263
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES95909506T Expired - Lifetime ES2218543T3 (es) | 1994-03-07 | 1995-02-07 | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. |
ES04076082T Expired - Lifetime ES2316917T3 (es) | 1994-03-07 | 1995-02-07 | Metodos y composiciones para suministro pulmonar de insulina. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04076082T Expired - Lifetime ES2316917T3 (es) | 1994-03-07 | 1995-02-07 | Metodos y composiciones para suministro pulmonar de insulina. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6685967B1 (es) |
EP (3) | EP0748213B1 (es) |
JP (2) | JPH10501519A (es) |
KR (1) | KR100419037B1 (es) |
CN (1) | CN1098679C (es) |
AT (2) | ATE264096T1 (es) |
AU (1) | AU689217B2 (es) |
BR (1) | BR9507023A (es) |
CA (1) | CA2183577C (es) |
CZ (1) | CZ295827B6 (es) |
DE (2) | DE69532884T2 (es) |
DK (1) | DK0748213T3 (es) |
ES (2) | ES2218543T3 (es) |
FI (1) | FI116195B (es) |
HU (1) | HUT75676A (es) |
IL (1) | IL112618A (es) |
MX (1) | MX9603936A (es) |
MY (1) | MY124282A (es) |
NO (1) | NO316661B1 (es) |
NZ (1) | NZ281112A (es) |
PL (1) | PL179443B1 (es) |
PT (1) | PT748213E (es) |
WO (1) | WO1995024183A1 (es) |
Families Citing this family (301)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
DE69332105T2 (de) * | 1992-09-29 | 2003-03-06 | Inhale Therapeutic Systems San | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
US6051256A (en) * | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
MX9603936A (es) | 1994-03-07 | 1997-05-31 | Inhale Therapeutic Syst | Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina. |
AU696387B2 (en) * | 1994-05-18 | 1998-09-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons |
US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US5863563A (en) * | 1994-10-20 | 1999-01-26 | Alphagene Inc. | Treatment of pulmonary conditions associated with insufficient secretion of surfactant |
EP0806945B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-04-23 | AstraZeneca AB | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyro d hormone, pth |
CN1088580C (zh) | 1994-12-22 | 2002-08-07 | 阿斯特拉公司 | 气溶胶药物制剂 |
US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
US6309671B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
GB9515182D0 (en) † | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
WO1997026863A1 (de) | 1996-01-24 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen |
CA2245708C (en) † | 1996-02-09 | 2008-01-22 | Bruce Joseph Roser | Solid formulations containing trehalose |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
AUPO269996A0 (en) * | 1996-10-01 | 1996-10-24 | Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The | A method of prophylaxis and treatment |
JP2001507702A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 |
US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
JP3764174B2 (ja) * | 1997-03-20 | 2006-04-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肺用組成物において使用するための亜鉛非含有のインスリン結晶 |
US5898028A (en) * | 1997-03-20 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
DK0901786T3 (da) | 1997-08-11 | 2007-10-08 | Pfizer Prod Inc | Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
ZA989744B (en) * | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
EP2311436A1 (en) | 1998-04-27 | 2011-04-20 | Altus Pharmaceuticals Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
GB9814172D0 (en) * | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
US6451349B1 (en) | 1998-08-19 | 2002-09-17 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-drying process for the preparation of microparticles |
UA73924C2 (en) | 1998-10-09 | 2005-10-17 | Nektar Therapeutics | Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient |
US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
WO2000047203A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Mqs, Inc. | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US6440463B1 (en) * | 1999-04-05 | 2002-08-27 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Methods for fine powder formation |
US7001892B1 (en) | 1999-06-11 | 2006-02-21 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
AU779986B2 (en) | 1999-06-29 | 2005-02-24 | Mannkind Corporation | Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents |
GB9916316D0 (en) * | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
CA2374745A1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-15 | Incyte Genomics, Inc. | Proteases and protease inhibitors |
US6586008B1 (en) * | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) * | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
EP1210429A2 (en) * | 1999-09-10 | 2002-06-05 | Incyte Genomics, Inc. | Apoptosis proteins |
WO2001045731A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Rxkinetix, Inc. | Particulate drug-containing products and method of manufacture |
US6761909B1 (en) * | 1999-12-21 | 2004-07-13 | Rxkinetix, Inc. | Particulate insulin-containing products and method of manufacture |
FI20002217A (fi) * | 1999-12-30 | 2001-07-01 | Orion Yhtymae Oyj | Inhalaatiopartikkelit |
CN100333790C (zh) * | 1999-12-30 | 2007-08-29 | 希龙公司 | 含白细胞介素-2的药物组合物在制药中的应用 |
ES2327606T3 (es) | 2000-01-10 | 2009-11-02 | Maxygen Holdings Ltd | Conjugados de g-csf. |
US6596261B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
US6585957B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
JP2003524646A (ja) * | 2000-01-25 | 2003-08-19 | エアロファーム テクノロジー インコーポレイテッド | 医薬エアゾール製剤 |
US6540983B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
US6540982B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
EP1259611A2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-11-27 | Incyte Genomics, Inc. | G-protein coupled receptors |
JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
US6447750B1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-09-10 | Aeropharm Technology Incorporated | Medicinal aerosol formulation |
GB0010709D0 (en) * | 2000-05-03 | 2000-06-28 | Vectura Ltd | Powders for use a in dry powder inhaler |
AU6124601A (en) | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
GB0011807D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
WO2001098323A2 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Incyte Genomics, Inc. | G-protein coupled receptors |
US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
US20020106368A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-08-08 | Adrian Bot | Novel methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to peptides, proteins and other bioactive compounds and vectors expressing the same |
AU2001277230A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Apparatus and process to produce particles having a narrow size distribution andparticles made thereby |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US7608704B2 (en) | 2000-11-08 | 2009-10-27 | Incyte Corporation | Secreted proteins |
CN100400031C (zh) * | 2000-11-29 | 2008-07-09 | 伊藤火腿株式会社 | 粉末制剂及其制备方法 |
EP1920763B2 (en) | 2000-11-30 | 2022-06-15 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for inhalation |
EP2168571B1 (en) * | 2000-11-30 | 2018-08-22 | Vectura Limited | Particles for use in a Pharmaceutical Composition |
US20020106331A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-08-08 | Joan Rosell | Use of electrolytes (ions in solution) to suppress charging of inhalation aerosols |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
EP1345629A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
EP1797902A3 (en) * | 2000-12-29 | 2007-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
YU48703A (sh) | 2001-02-27 | 2006-05-25 | Maxygen Aps | Novi interferonu beta-slični molekuli |
US7905230B2 (en) | 2001-05-09 | 2011-03-15 | Novartis Ag | Metered dose inhaler with lockout |
US9994853B2 (en) | 2001-05-18 | 2018-06-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7540284B2 (en) | 2001-06-20 | 2009-06-02 | Novartis Pharma Ag | Powder aerosolization apparatus and method |
EP1270012A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Use of pulmonary administration of insulin for treatment of diabetes |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
DE60217367T2 (de) * | 2001-09-19 | 2007-10-18 | Elan Pharma International Ltd. | Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend insulin |
JP4795637B2 (ja) | 2001-09-28 | 2011-10-19 | カーブ テクノロジー,インコーポレイティド | 鼻ネブライザー |
EP1446104B2 (en) * | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
AU2002366267B2 (en) | 2001-11-19 | 2007-05-10 | Becton, Dickinson And Company | Pharmaceutical compositions in particulate form |
PT1455755E (pt) | 2001-11-20 | 2013-06-18 | Civitas Therapeutics Inc | Composições particuladas melhoradas para distribuição pulmonar |
CA2466525C (en) * | 2001-12-07 | 2011-05-17 | Eiffel Technologies Limited | Synthesis of small particles |
JP2005514393A (ja) | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
US8777011B2 (en) | 2001-12-21 | 2014-07-15 | Novartis Ag | Capsule package with moisture barrier |
US9657294B2 (en) | 2002-02-20 | 2017-05-23 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
AU2003222225A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-09 | Incyte Corporation | Receptors and membrane-associated proteins |
US9181551B2 (en) | 2002-02-20 | 2015-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
WO2003079992A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery for levodopa |
ES2300568T3 (es) | 2002-03-20 | 2008-06-16 | Mannkind Corporation | Aparato de inhalacion. |
US7754242B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-13 | Alkermes, Inc. | Inhalable sustained therapeutic formulations |
US7008644B2 (en) * | 2002-03-20 | 2006-03-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Method and apparatus for producing dry particles |
US20050163725A1 (en) * | 2002-03-20 | 2005-07-28 | Blizzard Charles D. | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery |
ES2718455T3 (es) | 2002-03-20 | 2019-07-02 | Civitas Therapeutics Inc | Formulaciones terapéuticas sostenidas inhalables |
JP2005521695A (ja) * | 2002-03-20 | 2005-07-21 | アドバンスト インハレーション リサーチ,インコーポレイテッド | 肺送達による成長ホルモンの投与方法 |
JP2005533013A (ja) | 2002-04-19 | 2005-11-04 | イスム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブライ ユニバーシティ オブ エルサレム | 一酸化窒素供与基および反応性酸素種捕捉基を含有するβ作用薬化合物、ならびに呼吸障害の治療における該化合物の使用 |
US8501232B2 (en) * | 2002-04-23 | 2013-08-06 | Nanotherapeutics, Inc. | Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby |
GB0216562D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-08-28 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US8122881B2 (en) * | 2002-05-09 | 2012-02-28 | Kurve Technology, Inc. | Particle dispersion device for nasal delivery |
US6941980B2 (en) | 2002-06-27 | 2005-09-13 | Nektar Therapeutics | Apparatus and method for filling a receptacle with powder |
SI1531794T1 (sl) | 2002-06-28 | 2017-12-29 | Civitas Therapeteutics, Inc. | Epinefrin za vdihavanje |
AU2003265431A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Incyte Corporation | Cell adhesion and extracellular matrix proteins |
US20070219353A1 (en) * | 2002-09-03 | 2007-09-20 | Incyte Corporation | Immune Response Associated Proteins |
AU2003279829A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-05-04 | Incyte Corp | Protein modification and maintenance molecules |
US20050164275A1 (en) * | 2002-10-18 | 2005-07-28 | Incyte Corporation | Phosphodiesterases |
US20070009886A1 (en) * | 2002-11-12 | 2007-01-11 | Incyte Corporation | Carbohydrate-associated proteins |
WO2004044165A2 (en) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Incyte Corporation | Lipid-associated proteins |
WO2004048550A2 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Incyte Corporation | Immune response associated proteins |
US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7516741B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-04-14 | Novartis Ag | Aerosolization apparatus with feedback mechanism |
WO2004054606A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | Method of decreasing hepatic glucose output in diabetic patients |
US20050236296A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-10-27 | Nektar Therapeutics (Formerly Inhale Therapeutic Systems, Inc.) | Carry case for aerosolization apparatus |
MXPA05007154A (es) | 2002-12-30 | 2005-09-21 | Nektar Therapeutics | Atomizador prepeliculizacion. |
US7669596B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-03-02 | Novartis Pharma Ag | Aerosolization apparatus with rotating capsule |
CA2520265C (en) | 2003-04-09 | 2015-02-17 | Nektar Therapeutics | Aerosolization apparatus with capsule puncture alignment guide |
US8869794B1 (en) | 2003-04-09 | 2014-10-28 | Novartis Pharma Ag | Aerosolization apparatus with capsule puncturing member |
PL1610850T3 (pl) | 2003-04-09 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Urządzenie rozpylające z osłoną wlotu powietrza |
WO2004098539A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Incyte Corporation | Kinases and phosphatases |
US7683029B2 (en) * | 2003-05-07 | 2010-03-23 | Philip Morris Usa Inc. | Liquid aerosol formulations containing insulin and aerosol generating devices and methods for generating aerosolized insulin |
AU2004240629B2 (en) * | 2003-05-16 | 2010-02-25 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of respiratory disease by inhalation of synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
JP2007517892A (ja) * | 2004-01-12 | 2007-07-05 | マンカインド コーポレイション | 2型糖尿病における血清プロインスリンレベルを低下させる方法 |
WO2005077338A1 (en) * | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation rapid release properties |
US7279457B2 (en) * | 2004-03-12 | 2007-10-09 | Biodel, Inc. | Rapid acting drug delivery compositions |
US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
WO2005092301A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
US20060039985A1 (en) * | 2004-04-27 | 2006-02-23 | Bennett David B | Methotrexate compositions |
WO2005110379A2 (en) * | 2004-05-07 | 2005-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Pulmonary malarial vaccine |
US10508277B2 (en) | 2004-05-24 | 2019-12-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | Chemically modified multifunctional short interfering nucleic acid molecules that mediate RNA interference |
US7481219B2 (en) * | 2004-06-18 | 2009-01-27 | Mergenet Medical, Inc. | Medicine delivery interface system |
WO2006002140A2 (en) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Nektar Therapeutics | Compositions comprising amphotericin b |
US8513204B2 (en) | 2004-06-21 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Compositions comprising amphotericin B, mehods and systems |
CA2910494C (en) | 2004-07-19 | 2018-10-23 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
MX2007001903A (es) | 2004-08-20 | 2007-08-02 | Mannkind Corp | Catalisis de sintesis de dicetopiperazina. |
KR101306384B1 (ko) | 2004-08-23 | 2013-09-09 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염 |
US7115561B2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-10-03 | Patterson James A | Medicament composition and method of administration |
SE0402345L (sv) * | 2004-09-24 | 2006-03-25 | Mederio Ag | Uppmätt läkemedelsdos |
BRPI0517374A (pt) * | 2004-10-29 | 2008-10-07 | Harvard College | formulação para tratamento ou prevenção de infecção respiratória, método para tratamento |
US20060115468A1 (en) * | 2004-11-26 | 2006-06-01 | Kara Morrison | Dietary supplement for treating and preventing gastrointestinal disorders |
KR100770362B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2007-10-26 | (주)두비엘 | 분무건조 고분자형 콜렉틴족 단백질 및 그의 제조방법 |
WO2006076277A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-20 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for increasing the bioavailability of pulmonarily administered insulin |
CN100431634C (zh) * | 2005-04-04 | 2008-11-12 | 陈庆堂 | 干粉气溶胶化吸入器 |
UA95446C2 (ru) | 2005-05-04 | 2011-08-10 | Іллюміджен Байосайєнсіз, Інк. | Мутаци в генах oas1 |
EP1893273B1 (en) | 2005-05-18 | 2014-06-25 | Nektar Therapeutics | Adapter for use with aerosolization device for endobronchial therapy |
US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
US8074906B2 (en) * | 2005-07-07 | 2011-12-13 | Nanotherapeutics, Inc. | Process for milling and preparing powders and compositions produced thereby |
JP5465878B2 (ja) | 2005-09-14 | 2014-04-09 | マンカインド コーポレイション | 活性薬剤に対する結晶性微粒子表面の親和性を増大させることに基づく薬物処方の方法 |
US20070086952A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20070123449A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-31 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High load particles for inhalation having rapid release properties |
GB0524194D0 (en) * | 2005-11-28 | 2006-01-04 | Univ Aston | Respirable powders |
TWI299993B (en) * | 2005-12-15 | 2008-08-21 | Dev Center Biotechnology | Aqueous inhalation pharmaceutical composition |
US9012605B2 (en) | 2006-01-23 | 2015-04-21 | Amgen Inc. | Crystalline polypeptides |
CN104383546B (zh) | 2006-02-22 | 2021-03-02 | 曼金德公司 | 用于改善包含二酮哌嗪和活性剂的微粒的药物性质的方法 |
CA2642229C (en) | 2006-02-24 | 2015-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2007121256A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20080170996A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-07-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and Methods for Stimulation of Lung Innate Immunity |
CN101573133B (zh) | 2006-07-31 | 2014-08-27 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | Peg化延长的胰岛素 |
GB0616299D0 (en) * | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Cambridge Consultants | Drug Capsules for dry power inhalers |
US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
EP2074141B1 (en) | 2006-09-22 | 2016-08-10 | Novo Nordisk A/S | Protease resistant insulin analogues |
KR20090129998A (ko) | 2007-02-11 | 2009-12-17 | 맵 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 부작용 프로파일을 최소화하면서 편두통의 빠른 완화를 가능하게 하는 dhe의 치료적 투여 방법 |
WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
EP2152245B1 (en) | 2007-04-30 | 2015-12-02 | Novo Nordisk A/S | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein |
WO2008137747A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
MX2010003979A (es) * | 2007-10-16 | 2010-06-02 | Biocon Ltd | Composicion farmaceutica oralmente administrable y proceso para su preparacion. |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
JP5350388B2 (ja) * | 2007-10-25 | 2013-11-27 | ノバルティス アーゲー | 単位用量薬物パッケージの粉体調整 |
EP2060268A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides |
AU2009204309B2 (en) * | 2008-01-04 | 2012-11-22 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
US9260502B2 (en) | 2008-03-14 | 2016-02-16 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
EP2910571B1 (en) | 2008-03-18 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
CN104689432B (zh) | 2008-06-13 | 2018-07-06 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的*** |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
JP5479465B2 (ja) | 2008-06-20 | 2014-04-23 | マンカインド コーポレイション | 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法 |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
US20110105383A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-05-05 | Magnus Hook | Methods and compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
EP2350118B1 (en) | 2008-09-19 | 2016-03-30 | Nektar Therapeutics | Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof |
WO2010036945A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
ES2650621T3 (es) | 2008-10-17 | 2018-01-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1 |
EP2894165B1 (en) | 2008-11-10 | 2023-01-04 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating complement-associated disorders |
WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
EP2388040A4 (en) | 2009-01-19 | 2013-12-25 | Mitsubishi Gas Chemical Co | METHOD OF ACTIVE INJECTION INTO A LIVING BODY BY ELECTROSPRAY AND DEVICE THEREFOR |
JP5341532B2 (ja) | 2009-01-19 | 2013-11-13 | 第一電子工業株式会社 | 1対の誤嵌合防止キー及び該キーを用いた電気コネクタ |
JP5802136B2 (ja) | 2009-01-23 | 2015-10-28 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
CA2750711C (en) | 2009-01-26 | 2015-07-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for coating a carrier with microparticles |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
CA2791847C (en) | 2009-03-04 | 2017-05-02 | Mannkind Corporation | An improved dry powder drug delivery system |
WO2010102065A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
DK2413902T3 (da) | 2009-03-18 | 2019-10-07 | Incarda Therapeutics Inc | Enhedsdoser, aerosoler, kits og fremgangsmåder til behandling af hjertetilstande ved pulmonal indgivelse |
CA3033133C (en) | 2009-03-25 | 2021-11-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions for stimulation of mammalian innate immune resistance to pathogens |
WO2010111132A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Bend Research, Inc. | Spray-drying process |
US20120269882A1 (en) * | 2009-05-19 | 2012-10-25 | MOUNT SINAI SCHOOL OF MEDICINE Office of Technology & Business Development | Brain Delivery of Insulin to Treat Systemic Inflammation |
JP5908397B2 (ja) | 2009-06-09 | 2016-04-26 | デフィルス、インコーポレイテッドDefyrus, Inc. | 病原体感染を予防又は治療するためのインターフェロン投与 |
EP2440184B1 (en) | 2009-06-12 | 2023-04-05 | MannKind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
CN102597005A (zh) | 2009-06-23 | 2012-07-18 | 阿雷克森制药公司 | 与补体蛋白质结合的双特异性抗体 |
GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
WO2011056889A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
PE20121362A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina |
TWI468171B (zh) | 2009-11-13 | 2015-01-11 | Sanofi Aventis Deutschland | 含glp-1激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物 |
US10842951B2 (en) | 2010-01-12 | 2020-11-24 | Aerami Therapeutics, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
US8950394B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-02-10 | Dance Biopharm Inc. | Preservative-free single dose inhaler systems |
CA2788078A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusale M Ltd. | Compositions and methods for prevention and treatment of pulmonary hypertension |
NZ629829A (en) | 2010-04-30 | 2015-11-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5a antibodies and methods for using the antibodies |
AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
US20130059916A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-03-07 | Stephane Rocchi | Biguanide compounds and its use for treating cancer |
RU2571331C1 (ru) | 2010-06-21 | 2015-12-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
US8815294B2 (en) | 2010-09-03 | 2014-08-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material |
US9084944B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Spray-drying apparatus and methods of using the same |
PT2611529T (pt) | 2010-09-03 | 2019-05-09 | Bend Res Inc | Método de secagem por pulverização |
WO2012040502A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Bend Research, Inc. | High-temperature spray drying process and apparatus |
WO2012058210A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA) |
DK2694402T3 (en) | 2011-04-01 | 2017-07-03 | Mannkind Corp | BLISTER PACKAGE FOR PHARMACEUTICAL CYLINDER AMPULS |
US9084727B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
CA2754237A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
CN103917241A (zh) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
AU2012351947B2 (en) | 2011-12-16 | 2017-08-17 | Novartis Ag | Aerosolization apparatus for inhalation profile-independent drug delivery |
AU2012337241B2 (en) | 2011-12-30 | 2016-10-13 | Grifols, S.A. | Alpha1-proteinase inhibitor for delaying the onset or progression of pulmonary exacerbations |
US9770192B2 (en) | 2012-03-19 | 2017-09-26 | Richard C. Fuisz | Method and system to amplify and measure breath analytes |
WO2013142038A2 (en) | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for inhibition of cathepsins |
CN104364260B (zh) | 2012-04-11 | 2017-02-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 胰岛素制剂 |
AU2013289957B2 (en) * | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
US20140179597A1 (en) * | 2012-11-16 | 2014-06-26 | Steven Lehrer | Method for the treatment and prevention of Alzheimer's disease and central nervous system dysfunction |
EP3587404B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-13 | MannKind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof |
HUE042381T2 (hu) | 2013-04-03 | 2019-06-28 | Sanofi Sa | Cukorbetegség kezelése hosszan ható inzulinkészítményekkel |
BR112016000937A8 (pt) | 2013-07-18 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco |
US10850289B2 (en) * | 2013-07-22 | 2020-12-01 | Inhalation Sciences Sweden Ab | Apparatus and method for generating an aerosol |
JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
JP6499184B2 (ja) | 2013-10-07 | 2019-04-10 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | インスリン類似体の新規な誘導体 |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
CA2954287C (en) | 2014-07-08 | 2020-12-22 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery |
US10286065B2 (en) | 2014-09-19 | 2019-05-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
EP3204039B1 (en) | 2014-10-10 | 2022-06-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease |
CA2962719A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Bend Research Inc. | Process for forming active domains dispersed in a matrix |
RS64300B1 (sr) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida |
CA3011902C (en) | 2015-02-25 | 2023-08-15 | Dance Biopharm, Inc. | Liquid insulin formulations and methods relating thereto |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
US10322168B2 (en) | 2016-01-07 | 2019-06-18 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same |
MX2018009248A (es) | 2016-02-01 | 2019-01-21 | Incarda Therapeutics Inc | Combinacion de monitoreo electronico con terapia farmacologica inhalada para manejar arritmias cardiacas incluyendo fibrilacion auricular. |
CA3043480A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for adaptive immune modulation |
CN110267660A (zh) | 2016-12-16 | 2019-09-20 | 德克萨斯大学***董事会 | 含布罗莫结构域蛋白4(brd4)的抑制剂 |
TWI700092B (zh) | 2016-12-16 | 2020-08-01 | 丹麥商諾佛.儂迪克股份有限公司 | 含胰島素醫藥組成物 |
CN110869018A (zh) | 2017-05-10 | 2020-03-06 | 英凯达治疗公司 | 通过肺部施用治疗心脏病况的单位剂量、气雾剂、试剂盒和方法 |
EP3638312B1 (en) * | 2017-06-12 | 2024-02-21 | Elgan Pharma Ltd. | Multiparticulate granulate comprising insulin |
US11365241B2 (en) | 2017-07-27 | 2022-06-21 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration anti-C5 antibody formulations |
US11802154B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-10-31 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Humanized anti-CD200 antibodies and uses thereof |
US10744087B2 (en) | 2018-03-22 | 2020-08-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Method to slow ventricular rate |
US11389433B2 (en) | 2018-06-18 | 2022-07-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | BRD4 inhibitor treatment of IgE-mediated diseases |
WO2020092845A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia |
WO2020123336A1 (en) | 2018-12-13 | 2020-06-18 | Qrumpharma Inc. | Compositions of bedaquiline, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods of treatment comprising them |
EP3976050A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-04-06 | Stichting Radboud universitair medisch centrum | Improved administration of glycylcyclines by inhalation |
WO2020243612A1 (en) | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preventing and treating thrombosis |
US11020384B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-06-01 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
CN114698370A (zh) | 2019-08-08 | 2022-07-01 | 里格尔药品股份有限公司 | 用于治疗细胞因子释放综合征的化合物和方法 |
CA3147444A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of blocking or ameliorating cytokine release syndrome |
TW202228792A (zh) | 2020-10-09 | 2022-08-01 | 殷漢生技股份有限公司 | 吸入用奈米載體製劑 |
CN114712336B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-11-07 | 黄嘉若 | 一种用于肺部给药的水性气溶胶、制备方法和用途 |
EP4304582A1 (en) | 2021-03-12 | 2024-01-17 | Alvarius Pharmaceuticals Ltd. | Compositions and methods for treating addictions comprising 5-meo-dmt |
AU2022257375A1 (en) * | 2021-04-11 | 2023-11-23 | Elgan Pharma Ltd | Insulin formulations and methods of using same in preterm infants |
WO2023183377A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors |
Family Cites Families (252)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US558085A (en) * | 1896-04-14 | And william c | ||
US979993A (en) | 1910-03-24 | 1910-12-27 | Joseph Francis O'byrne | Projectile. |
US1855591A (en) | 1926-02-03 | 1932-04-26 | Wallerstein Co Inc | Invertase preparation and method of making the same |
US2598525A (en) | 1950-04-08 | 1952-05-27 | E & J Mfg Co | Automatic positive pressure breathing machine |
DE1812574U (de) | 1960-04-05 | 1960-06-02 | Felix Duerst | Betonmischer. |
NL250281A (es) | 1960-04-07 | |||
US3300474A (en) | 1964-02-12 | 1967-01-24 | Pharmacia Ab | Sucrose ether copolymerizates |
US3362405A (en) | 1964-04-06 | 1968-01-09 | Hamilton O. Hazel | Method and apparatus for admixing gas with solid particles |
BR6570825D0 (pt) | 1964-07-04 | 1973-08-16 | Shiryo Kogyo Co Inc Nippon | Processo para produzir granulos cristalizados a partir de solucoes de acucares e outros cristaloides |
US3314803A (en) | 1966-01-26 | 1967-04-18 | Gen Foods Corp | Mannitol fixed flavor and method of making same |
US3674901A (en) | 1966-07-26 | 1972-07-04 | Nat Patent Dev Corp | Surgical sutures |
US3425600A (en) | 1966-08-11 | 1969-02-04 | Abplanalp Robert H | Pressurized powder dispensing device |
US3554768A (en) | 1967-08-01 | 1971-01-12 | Gen Foods Corp | Carbohydrate fixed acetaldehyde |
US3620776A (en) | 1968-06-28 | 1971-11-16 | Nestle Sa | Spray drying process |
US3619294A (en) | 1968-07-15 | 1971-11-09 | Penick & Ford Ltd | Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby |
US3555717A (en) | 1968-10-24 | 1971-01-19 | Victor Comptometer Corp | Artificial fishing lure |
DE1812574A1 (de) | 1968-12-04 | 1970-06-11 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur Herstellung biozider Granulate |
US3632357A (en) | 1969-07-29 | 1972-01-04 | Standard Brands Inc | Method of producing hard candy |
US3655442A (en) | 1969-08-27 | 1972-04-11 | California & Hawaiian Sugar | Method of making sugar and sugar products |
US3666496A (en) | 1969-09-03 | 1972-05-30 | Firmenich Inc | Water soluble,powdered,terpene-containing flavors |
US3937668A (en) * | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
US3764716A (en) | 1970-11-16 | 1973-10-09 | American Potato Co | Preparation of dehydrated mashed potatoes |
US3745682A (en) | 1971-09-28 | 1973-07-17 | Pneu Dart Inc | Gun for propelling a drug or medicine projectile |
US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
US3971852A (en) | 1973-06-12 | 1976-07-27 | Polak's Frutal Works, Inc. | Process of encapsulating an oil and product produced thereby |
GB1479283A (en) | 1973-07-23 | 1977-07-13 | Bespak Industries Ltd | Inhaler for powdered medicament |
FR2257351A1 (en) | 1974-01-11 | 1975-08-08 | Obert Jean Claude | Aerosol device for solid vaccines - feed and breaker screws deliver material sideways into blower chamber |
IT1016489B (it) | 1974-03-18 | 1977-05-30 | Isf Spa | Inalatore |
DE2415159A1 (de) | 1974-03-29 | 1975-10-09 | Hoechst Ag | Alkalialkansulfonathaltige spruehprodukte und verfahren zu ihrer herstellung |
US3948263A (en) | 1974-08-14 | 1976-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Ballistic animal implant |
JPS5134879A (en) | 1974-09-19 | 1976-03-24 | Eisai Co Ltd | Bishochukuryushinoseizoho |
US4005711A (en) | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
US3964483A (en) | 1975-01-13 | 1976-06-22 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
FR2299011A1 (fr) | 1975-01-29 | 1976-08-27 | Obert Jean Claude | Generateur d'aerosols de part |
US4102999A (en) | 1975-02-10 | 1978-07-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Process for producing stable macromomycin powder |
US3991304A (en) | 1975-05-19 | 1976-11-09 | Hillsman Dean | Respiratory biofeedback and performance evaluation system |
US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
US3994421A (en) | 1975-09-29 | 1976-11-30 | American Cyanamid Company | Unitary therapeutic aerosol dispenser |
US4109019A (en) | 1975-11-18 | 1978-08-22 | William Percy Moore | Process for improved ruminant feed supplements |
NL7704348A (nl) | 1977-04-21 | 1978-10-24 | Philips Nv | Werkwijze voor het bereiden van een geattenueer- de transmissible gastroenteritis(tge)-virusstam voor toepassing in levende vaccins. |
US4180593A (en) | 1977-04-29 | 1979-12-25 | Cohan Allan N | Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density |
US4127502A (en) | 1977-06-10 | 1978-11-28 | Eastman Kodak Company | Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples |
US4211769A (en) * | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
DE2748132A1 (de) | 1977-10-27 | 1979-05-03 | Behringwerke Ag | Stabilisator fuer polysaccharid |
NL7712041A (en) | 1977-11-01 | 1979-05-03 | Handelmaatschappij Voorheen Be | Suction equipment for powdery material - incorporates ejector type suction pump and cyclone type separator |
US4244949A (en) | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
EP0005585B1 (en) | 1978-05-03 | 1981-08-12 | FISONS plc | Inhalation device |
US4158544A (en) | 1978-07-17 | 1979-06-19 | Beckman Instruments, Inc. | Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis |
US4253468A (en) | 1978-08-14 | 1981-03-03 | Steven Lehmbeck | Nebulizer attachment |
US4588744A (en) | 1978-09-19 | 1986-05-13 | Mchugh John E | Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide |
US4503035B1 (en) | 1978-11-24 | 1996-03-19 | Hoffmann La Roche | Protein purification process and product |
GB2037735B (en) | 1978-12-21 | 1983-11-09 | Standard Telephones Cables Ltd | Glass composition |
SU1003926A1 (ru) | 1979-01-24 | 1983-03-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский И Конструкторский Институт Автогенного Машиностроения | Порошковый питатель |
EP0036699B2 (en) | 1979-02-21 | 1987-09-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Extraction of poly-beta-hydroxybutyric acid |
IT1116047B (it) | 1979-04-27 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
NL8020393A (es) | 1979-10-30 | 1981-09-01 | Riker Laboratories, Inc. Te Loughborough, Groot-Brittannie. | |
US4294624A (en) | 1980-03-14 | 1981-10-13 | Veltman Preston Leonard | Drying co-mingled carbohydrate solution and recycled product by dielectric heating |
US4452239A (en) | 1980-03-25 | 1984-06-05 | Hilal Malem | Medical nebulizing apparatus |
JPS56138110A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing citric acid or salt thereof |
EP0111216A3 (en) | 1980-03-31 | 1985-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for enzyme immunoassay and peptide-enzyme conjugate, its lyophilizate, antibody and kit therefor |
US4423079A (en) | 1980-07-14 | 1983-12-27 | Leo Kline | Growth promoting compositions for Lactobacillus sanfrancisco and method of preparation |
US4326524A (en) | 1980-09-30 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Solid dose ballistic projectile |
US4327076A (en) | 1980-11-17 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
US4371557A (en) | 1981-01-21 | 1983-02-01 | General Foods Corporation | Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars |
US4327077A (en) | 1981-05-29 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
US4484577A (en) | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
EP0072046B1 (en) | 1981-07-24 | 1986-01-15 | FISONS plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
GB2105189B (en) | 1981-07-24 | 1985-03-20 | Fisons Plc | Inhalation drugs |
US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
DE3141498A1 (de) | 1981-10-20 | 1983-04-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel enthaltend kallikrein und verfahren zu seiner herstellung |
NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
US4713249A (en) | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
SE8204244L (sv) * | 1982-07-09 | 1984-01-10 | Ulf Schroder | Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser |
JPS58154548A (ja) | 1982-03-09 | 1983-09-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | アズレン誘導体の安定化方法 |
US4823784A (en) | 1982-04-30 | 1989-04-25 | Cadema Medical Products, Inc. | Aerosol inhalation apparatus |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
US4599311A (en) | 1982-08-13 | 1986-07-08 | Kawasaki Glenn H | Glycolytic promotersfor regulated protein expression: protease inhibitor |
US4457916A (en) | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
US4591552A (en) | 1982-09-29 | 1986-05-27 | New York Blood Center, Inc. | Detection of hepatitis B surface antigen (or antibody to same) with labeled synthetic peptide |
FI79651C (fi) | 1982-10-08 | 1990-02-12 | Glaxo Group Ltd | Doseringsanordning foer medicin. |
US4778054A (en) | 1982-10-08 | 1988-10-18 | Glaxo Group Limited | Pack for administering medicaments to patients |
US4559298A (en) | 1982-11-23 | 1985-12-17 | American National Red Cross | Cryopreservation of biological materials in a non-frozen or vitreous state |
ES8403520A1 (es) | 1983-02-08 | 1984-03-16 | Gandariasbeitia Aguirreche Man | Procedimiento continuo para la produccion de enzimas proteoliticas y aminoliticas a partir de microorganismos vegetales. |
JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
JPS6035263A (ja) | 1983-08-05 | 1985-02-23 | Wako Pure Chem Ind Ltd | 不溶性担体に固定化された免疫活性物質の安定化法及び該物質を構成単位として含む生理活性物質測定用試薬 |
US4649911A (en) | 1983-09-08 | 1987-03-17 | Baylor College Of Medicine | Small particle aerosol generator for treatment of respiratory disease including the lungs |
DE3345722A1 (de) | 1983-12-17 | 1985-06-27 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Inhalator |
US4534343A (en) | 1984-01-27 | 1985-08-13 | Trutek Research, Inc. | Metered dose inhaler |
WO1987000196A1 (en) | 1985-07-09 | 1987-01-15 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
US4758583A (en) | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
US4820534A (en) | 1984-03-19 | 1989-04-11 | General Foods Corporation | Fixation of volatiles in extruded glass substrates |
US4927763A (en) | 1984-03-21 | 1990-05-22 | Chr. Hansen's Laboratory, Inc. | Stabilization of dried bacteria extended in particulate carriers |
DD238305A3 (de) | 1984-04-23 | 1986-08-20 | Maisan Werke Barby Veb | Verfahren zur herstellung von d-glucose und staerkehydrolysaten |
US4617272A (en) | 1984-04-25 | 1986-10-14 | Economics Laboratory, Inc. | Enzyme drying process |
US4956295A (en) | 1984-05-21 | 1990-09-11 | Chr. Hansen's Laboratory, Inc. | Stabilization of dried bacteria extended in particulate carriers |
US4620847A (en) | 1984-06-01 | 1986-11-04 | Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov | Device for administering powdered substances |
JPS60258195A (ja) | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α.α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体 |
JPS60258125A (ja) | 1984-06-06 | 1985-12-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物 |
US4721709A (en) | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
US4624251A (en) | 1984-09-13 | 1986-11-25 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus for administering a nebulized substance |
NZ209900A (en) | 1984-10-16 | 1989-08-29 | Univ Auckland | Automatic inhaler |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
DE3445010A1 (de) | 1984-12-10 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik |
FR2575678B1 (fr) | 1985-01-04 | 1988-06-03 | Saint Gobain Vitrage | Ejecteur pneumatique de poudre |
US4857319A (en) | 1985-01-11 | 1989-08-15 | The Regents Of The University Of California | Method for preserving liposomes |
FR2575923B1 (fr) | 1985-01-15 | 1988-02-05 | Jouveinal Sa | Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication |
US4830858A (en) | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
US4942544A (en) | 1985-02-19 | 1990-07-17 | Kenneth B. McIntosh | Medication clock |
JPS61194034A (ja) | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
US4946828A (en) * | 1985-03-12 | 1990-08-07 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
GB8508173D0 (en) | 1985-03-28 | 1985-05-01 | Standard Telephones Cables Ltd | Controlled delivery device |
IL78342A (en) | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
JPS63500175A (ja) | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−,インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
US4847079A (en) | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
US4811731A (en) | 1985-07-30 | 1989-03-14 | Glaxo Group Limited | Devices for administering medicaments to patients |
US4719762A (en) | 1985-11-21 | 1988-01-19 | Toshiba Heating Appliances Co., Ltd. | Stored ice detecting device in ice making apparatus |
US4680027A (en) | 1985-12-12 | 1987-07-14 | Injet Medical Products, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
JPS62174094A (ja) | 1985-12-16 | 1987-07-30 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α.α―トレハロース誘導体 |
JPH0710344B2 (ja) | 1985-12-26 | 1995-02-08 | 株式会社林原生物化学研究所 | 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法 |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US4806343A (en) * | 1986-03-13 | 1989-02-21 | University Of Southwestern Louisiana | Cryogenic protectant for proteins |
US4897353A (en) | 1986-03-13 | 1990-01-30 | University Of Southwestern Louisiana | Cryogenic protection of phosphofructokinase using amino acids and zinc ions |
US5017372A (en) * | 1986-04-14 | 1991-05-21 | Medicis Corporation | Method of producing antibody-fortified dry whey |
US4739754A (en) | 1986-05-06 | 1988-04-26 | Shaner William T | Suction resistant inhalator |
US4762857A (en) | 1986-05-30 | 1988-08-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Trehalose as stabilizer and tableting excipient |
US4790305A (en) | 1986-06-23 | 1988-12-13 | The Johns Hopkins University | Medication delivery system |
US4926852B1 (en) | 1986-06-23 | 1995-05-23 | Univ Johns Hopkins | Medication delivery system phase one |
US5042975A (en) * | 1986-07-25 | 1991-08-27 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
ES2053549T3 (es) | 1986-08-11 | 1994-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion. |
ATE76311T1 (de) * | 1986-08-19 | 1992-06-15 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und zytokinen. |
US4729754A (en) * | 1986-10-15 | 1988-03-08 | Rexnord Inc. | Sealed bushing joint for chain |
DE3636669C2 (de) | 1986-10-28 | 2001-08-16 | Siemens Ag | Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten |
US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
US4833125A (en) | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
US5093316A (en) | 1986-12-24 | 1992-03-03 | John Lezdey | Treatment of inflammation |
JPS63186799A (ja) | 1987-01-29 | 1988-08-02 | 不二製油株式会社 | 油脂粉末の製造方法 |
US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
FR2611501B1 (fr) * | 1987-03-04 | 1991-12-06 | Corbiere Jerome | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention |
US4855326A (en) | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
US5387431A (en) * | 1991-10-25 | 1995-02-07 | Fuisz Technologies Ltd. | Saccharide-based matrix |
JP2656944B2 (ja) * | 1987-04-30 | 1997-09-24 | クーパー ラボラトリーズ | タンパク質性治療剤のエアロゾール化 |
US4876241A (en) | 1987-05-22 | 1989-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
GB8715238D0 (en) | 1987-06-29 | 1987-08-05 | Quadrant Bioresources Ltd | Food process |
US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
US5139016A (en) | 1987-08-07 | 1992-08-18 | Sorin Biomedica S.P.A. | Process and device for aerosol generation for pulmonary ventilation scintigraphy |
IT1222509B (it) | 1987-08-17 | 1990-09-05 | Miat Spa | Insufflatore per la somministrazione di farmaci sotto forma di polvere predosata in opercoli |
GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
US4968607A (en) | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
WO1989004838A1 (en) | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
US5081228A (en) | 1988-02-25 | 1992-01-14 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
GB8801338D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
IT1217890B (it) | 1988-06-22 | 1990-03-30 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per l'inalazione di aerosol dosati |
US4919962A (en) | 1988-08-12 | 1990-04-24 | General Foods Corporation | Coffee flakes and process |
EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
EP0363060B1 (en) | 1988-10-04 | 1994-04-27 | The Johns Hopkins University | Aerosol inhaler |
JPH02104531A (ja) | 1988-10-14 | 1990-04-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物 |
US4984158A (en) | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
GB8824897D0 (en) | 1988-10-24 | 1988-11-30 | Ici Plc | Biocatalysts |
US4931361A (en) | 1988-11-18 | 1990-06-05 | California Institute Of Technology | Cryoprotective reagents in freeze-drying membranes |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
US5011678A (en) | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
GB8903593D0 (en) | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
GB8904370D0 (en) | 1989-02-25 | 1989-04-12 | Cosmas Damian Ltd | Liquid delivery compositions |
SE466684B (sv) | 1989-03-07 | 1992-03-23 | Draco Ab | Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator |
GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
ES2087911T3 (es) * | 1989-04-28 | 1996-08-01 | Riker Laboratories Inc | Dispositivo de inhalacion de polvo seco. |
IT1230313B (it) | 1989-07-07 | 1991-10-18 | Somova Spa | Inalatore per medicamenti in capsule. |
GB8918879D0 (en) | 1989-08-18 | 1989-09-27 | Danbiosyst Uk | Pharmaceutical compositions |
US5238920A (en) | 1989-08-22 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Pulmonary surfactant protein fragments |
US5562608A (en) * | 1989-08-28 | 1996-10-08 | Biopulmonics, Inc. | Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation |
IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
GB2237510B (en) * | 1989-11-04 | 1993-09-15 | Danbiosyst Uk | Small particle drug compositions for nasal administration |
HU218654B (hu) * | 1989-11-28 | 2000-10-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Triciklusos vegyületek, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5113855A (en) | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
DE4004904A1 (de) | 1990-02-16 | 1990-09-13 | Gerhard Brendel | Trommel-applikator |
US5621094A (en) * | 1990-05-14 | 1997-04-15 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol |
IT1246350B (it) * | 1990-07-11 | 1994-11-17 | Eurand Int | Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili |
IT1243344B (it) | 1990-07-16 | 1994-06-10 | Promo Pack Sa | Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere |
US5037912A (en) | 1990-07-26 | 1991-08-06 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Polymerization of 1,3-butadiene to trans-1,4-polybutadiene with organolithium and alkali metal alkoxide |
US5230884A (en) | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
AU657492B2 (en) | 1990-09-12 | 1995-03-16 | Hans Bisgaard | An inhaling device |
US5200399A (en) | 1990-09-14 | 1993-04-06 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state |
FR2667509B1 (fr) | 1990-10-04 | 1995-08-25 | Valois | Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes. |
US5149543A (en) | 1990-10-05 | 1992-09-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Ionically cross-linked polymeric microcapsules |
US5217004A (en) | 1990-12-13 | 1993-06-08 | Tenax Corporation | Inhalation actuated dispensing apparatus |
PT100115B (pt) * | 1991-02-08 | 1999-06-30 | Cambridge Neuroscience Inc | Guanidinas substituidas e seus derivados uteis como moduladores de libertacao de neurotransmissores e ensaios de rastreio para de bloqueadores de libertacao de neurotransmissores |
US5182097A (en) * | 1991-02-14 | 1993-01-26 | Virginia Commonwealth University | Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
US5099833A (en) | 1991-02-19 | 1992-03-31 | Baxter International Inc. | High efficiency nebulizer having a flexible reservoir |
WO1992014449A1 (en) * | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
US5404871A (en) * | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
US5186164A (en) | 1991-03-15 | 1993-02-16 | Puthalath Raghuprasad | Mist inhaler |
WO1992016192A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
DE59107894D1 (de) | 1991-03-21 | 1996-07-11 | Ritzau Pari Werk Gmbh Paul | Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie |
GB9106648D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New inhaler |
KR960002186B1 (ko) | 1991-04-15 | 1996-02-13 | 레이라스 오와이 | 분말상 약품의 1회 복용량 측정장치 |
US5206200A (en) | 1991-04-22 | 1993-04-27 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Tin catalysts for hydrolysis of latent amine curing agents |
AU659645B2 (en) * | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
US6681767B1 (en) * | 1991-07-02 | 2004-01-27 | Nektar Therapeutics | Method and device for delivering aerosolized medicaments |
ATE359842T1 (de) * | 1991-07-02 | 2007-05-15 | Nektar Therapeutics | Abgabevorrichtung für nebelförmige medikamente |
GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
US5161524A (en) | 1991-08-02 | 1992-11-10 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator with air flow velocity regulating means |
US5253468A (en) | 1991-09-03 | 1993-10-19 | Robert Raymond | Crop chopping machine |
US6013638A (en) * | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
US5124162A (en) | 1991-11-26 | 1992-06-23 | Kraft General Foods, Inc. | Spray-dried fixed flavorants in a carbohydrate substrate and process |
DE69212497T2 (de) | 1991-12-05 | 1996-12-12 | Mallinckrodt Veterinary Inc | Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe |
US5320094A (en) | 1992-01-10 | 1994-06-14 | The Johns Hopkins University | Method of administering insulin |
ATE146359T1 (de) * | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
AU660824B2 (en) * | 1992-06-12 | 1995-07-06 | Teijin Limited | Pharmaceutical preparation for intra-airway administration |
EP0611567B1 (en) * | 1992-06-12 | 2002-08-28 | Teijin Limited | Ultrafine powder for inhalation and production thereof |
US5376359A (en) | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6509006B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
DE69332105T2 (de) * | 1992-09-29 | 2003-03-06 | Inhale Therapeutic Systems San | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
US5380473A (en) * | 1992-10-23 | 1995-01-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for making shearform matrix |
US5364838A (en) | 1993-01-29 | 1994-11-15 | Miris Medical Corporation | Method of administration of insulin |
US5558085A (en) | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
WO1994016756A1 (en) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Miris Medical Corporation | Intrapulmonary delivery of hormones |
US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
US5354934A (en) | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
GB9314886D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Production of a biological control agent |
EP0655237A1 (de) * | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
MX9603936A (es) | 1994-03-07 | 1997-05-31 | Inhale Therapeutic Syst | Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina. |
GB2288732B (en) * | 1994-04-13 | 1998-04-29 | Quadrant Holdings Cambridge | Pharmaceutical compositions |
AU711350B2 (en) * | 1994-05-10 | 1999-10-14 | Zoetis Services Llc | Improved modified live BRSV vaccine |
AU696387B2 (en) * | 1994-05-18 | 1998-09-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons |
US5591453A (en) * | 1994-07-27 | 1997-01-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses |
US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
US5512547A (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
US5705482A (en) * | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
US6165463A (en) * | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
WO1996032096A1 (en) * | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6190859B1 (en) * | 1995-04-17 | 2001-02-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method and kit for detection of dengue virus |
GB9508691D0 (en) * | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
JP2001507702A (ja) * | 1996-12-31 | 2001-06-12 | インヘイル・セラピューティックス・システムズ・インコーポレテッド | 親水性賦形剤を有する疎水性薬剤の水性懸濁液を噴霧乾燥させる方法およびその方法によって作製された組成物 |
US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
ATE313318T1 (de) * | 1999-10-29 | 2006-01-15 | Nektar Therapeutics | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersität |
-
1995
- 1995-02-07 MX MX9603936A patent/MX9603936A/es unknown
- 1995-02-07 WO PCT/US1995/001563 patent/WO1995024183A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-07 DE DE69532884T patent/DE69532884T2/de not_active Revoked
- 1995-02-07 AT AT95909506T patent/ATE264096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 CN CN95191910A patent/CN1098679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 BR BR9507023A patent/BR9507023A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-07 DK DK95909506T patent/DK0748213T3/da active
- 1995-02-07 PL PL95316199A patent/PL179443B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 KR KR1019960704918A patent/KR100419037B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 PT PT95909506T patent/PT748213E/pt unknown
- 1995-02-07 ES ES95909506T patent/ES2218543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 CZ CZ19962600A patent/CZ295827B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 EP EP95909506A patent/EP0748213B1/en not_active Revoked
- 1995-02-07 JP JP7523456A patent/JPH10501519A/ja not_active Withdrawn
- 1995-02-07 ES ES04076082T patent/ES2316917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-07 EP EP08021259A patent/EP2036541A1/en not_active Withdrawn
- 1995-02-07 NZ NZ281112A patent/NZ281112A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 AT AT04076082T patent/ATE416755T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-07 CA CA002183577A patent/CA2183577C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 AU AU17449/95A patent/AU689217B2/en not_active Ceased
- 1995-02-07 HU HU9602454A patent/HUT75676A/hu unknown
- 1995-02-07 DE DE69535897T patent/DE69535897D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-07 EP EP04076082A patent/EP1462096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-12 IL IL11261895A patent/IL112618A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 MY MYPI95000545A patent/MY124282A/en unknown
-
1996
- 1996-06-17 US US08/668,036 patent/US6685967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-04 FI FI963468A patent/FI116195B/fi active IP Right Grant
- 1996-09-06 NO NO19963745A patent/NO316661B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-21 US US08/821,493 patent/US5997848A/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-07 US US10/141,028 patent/US6737045B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-07 US US10/141,044 patent/US20020192164A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-07-01 US US10/612,376 patent/US7521069B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-01 US US10/613,078 patent/US20040096401A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-05 JP JP2005350682A patent/JP2006077032A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2218543T3 (es) | Procedimiento y preparacion para la administracion de insulina por via pulmonar. | |
KR100620338B1 (ko) | 에어로졸형 활성 제제 전달 방법 | |
KR100652532B1 (ko) | 유동 저항이 조절된 에어로졸화 활성 약물의 송달 | |
US20090203576A1 (en) | Methods and compositons for pulmonary delivery of insulin | |
BR122019026637B1 (pt) | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco | |
JP2005521695A (ja) | 肺送達による成長ホルモンの投与方法 | |
RU2175556C2 (ru) | Способы и композиции для легочной доставки инсулина | |
TW576750B (en) | Pharmaceutical composition for respiratory/pulmonary delivery of insulin and preparation method thereof | |
US20050163725A1 (en) | Method for administration of growth hormone via pulmonary delivery | |
MXPA00008994A (es) | Administracion de agente activo aerosolizado |