JP2005514393A - アミノグリコシドの肺への供給 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アミノグリコシドの投与に関する。特に、本発明は、アミノグリコシドの肺投与のための組成物及び方法に関する。好ましい実施態様によれば、呼吸器感染の局所治療のための組成物及び方法が提供される。

Description

本発明は、アミノグリコシドの投与に関する。特に、本発明は、アミノグリコシドの肺への投与のための組成物及び方法に関する。好ましい実施態様によれば、呼吸器感染の局部治療のための乾燥粉末アミノグリコシド組成物及びそれらの投与方法が提供される。
アミノグリコシドは、効力のある殺菌剤である。これらの主要な作用機構は、細菌リボソームに対してであり、次に、タンパク質合成を阻害する。これらは、広範囲のグラム陽性種及びグラム陰性種並びにマイコバクテリアに対して活性がある。ある種の重大なグラム陰性感染については、アミノグリコシド、又はアミノグリコシドと他の抗菌剤との組み合わせは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）及び他の感染に対しての選択薬であることがある。
緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（Ｐｓａ）による下気道感染は、嚢胞性繊維症（ＣＦ）及び非ＣＦ気管支拡張症を患った患者のうちの疾病率及び死亡率の主要な原因である。一旦感染すると、積極的な抗生物質治療であっても、気道におけるＰｓａ生物数を一時的にしか減少することができない。その結果、数多くのＣＦ患者が、持続性Ｐｓａ感染を患っており、静脈内化学療法のためにしばしば病院に入院することが必要である。
気管支拡張症は、下気道及び肺柔組織の無菌環境を維持するための気道防御不全から生じる感染した残留分泌物による、気道壁の進行性破壊及び膨張により特徴付けられる状態である。感染の発症での積極的な抗生物質治療と、一般的及びしばしば使用抗生物質に対して著しい菌耐性があることが必要とされる感染分泌物容積が大きなことは、有効な療法に対する顕著な障害となることを表す。気管支拡張症の最も有効な治療は、抗生物質療法であり、通常、全身投与を、経口的におこなうか、又は静脈内注射によりおこなう。
アミノグリコシドは、Ｐｓａ感染の治療に最も有用な種類の抗生物質の一つと考えられる。しかしながら、種々の呼吸器感染、特に気管支拡張症の抗生物質療法には、主要な医学上の課題がある。
アミノグリコシドの主要な欠点の一つは、これらが、かなり重大な副作用を誘発することがある点にある。アミノグリコシドは、一般的に経口的吸収性が悪く、このため、静脈内又は筋肉内投与される。Ｐｓａに対して活性なアミノグリコシドは、痰への浸透性がよくなく、多量に静脈内全身投与して肺における感染部位での痰浸透を最適化することが必要である。このような高投与量は、ネフローゼ作用及び耳毒性作用を生じて、難聴、めまい及び不安定をともなう永続的な腎不全及び聴覚神経損傷をしばしば生じる。
同時に、抗生物質の過少量及び不完全な治療は、効果のない治療の問題の一部となる。過少量気道感染により生じる可能性のある影響には、不十分な病原体の根絶、抗生物質に対する抵抗の発現及び長い根絶時間、並びに増加する肺外傷の持続的臨床症状、気管支拡張症、傷及び早死にについての可能性などがある。
呼吸感染の治療における抗生物質の乱用は、主要な問題であり、これ自体が、医学界及び製薬業界の両方により注目されている。Ｔｈｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）は、増加している抗生物質に対する耐性の問題を、現代の最も重要な公衆衛生上の課題の一つであると考えている。ＣＤＣは、抗生物質漬けを、増加している抗生物質の耐性の問題についての主要な原因の一つとして見なしている。
抗生物質療法における上記問題の面から、研究は、主に解決が可能な新しい分子の発見に焦点があてられている。別法として、吸入アエロゾル等の新しい薬物供給技術によりアミノグリコシドを投与することによる気道の感染を治療することの有効性の可能性についての調査がなされた。特に、アエロゾル化抗体が、超音波又は空気コンプレッサにより促進される小容積ネブライザー(ＳＶＮ）により投与された。
２０年間、吸入された抗生物質は、嚢胞性繊維症及び非ＣＦ気管支拡張症等の状態における慢性肺感染を軽減するのに有効に使用されてきた。いままで、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）が承認したアエロゾル化抗感染薬は、ＴＯＢＩ（登録商標）（Ｃｈｉｒｏｎ社、ワシントン州シアトル）のみである。ＴＯＢＩは、噴霧化による吸入のためのトブラマイシン溶液である。トブラマイシン（Ｏ−３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−［２，６−ジアミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル−（１−６）］−２−デオキシ−Ｌ−ストレプタミン）は、分子量が４６７．５２ｇ／モルである水溶性アミノグリコシド抗生物質である。トブラマイシンは、ＣＦ患者における主要な伝染物質であるグラム陰性病原体、特に緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して有効である。
配合されたＴＯＢＩ製品は、無菌透明のわずかに黄色、非発熱性であり、ｐＨ及び塩分を調整した水溶液である。この水溶液は、塩化ナトリウム５ｍｌ（２．２５ｍｇ／ｍｌ）にトブラマイシン遊離塩基を３００ｍｇを含有し（ｐＨ６．０）、２〜８℃で２年間、又は室温で２８日間安定である。溶液は、強い光の中では暗くなる。ｐＨ６．０では、５つのトブラマイシンアミノ基のうちの約２．２が、硫酸塩に転化された。一回分は、単一の３００ｍｇのアンプルビットである（１２時間離す）。
患者に、２８日間の治療「オン」期間の後に２８日の「オフ」期間をもうけて耐性菌株の発現の可能性を減少させる。吸入した３００ｍｇのうち、肺に供給されるのは、約１０％、すなわち、３０ｍｇでしかない。ＩＶ注射による全身トブラマイシン投与には、腎臓及び耳毒性を含む重大な副作用がある。肺内皮を介して薬物の侵入及び薬物の痰への侵入がよくないために、典型的に高ＩＶ投与がおこなわれる。ＴＯＢＩを用いた臨床研究により、吸入したトブラマイシンは、耳鳴りや声の変化を生じることが判明した。
噴霧には、数多くの文書に記載されている多くの欠点がある。これらの欠点には、投与時間の増加、高コスト、低効率及び再現性、細菌汚染の危険、かさばったコンプレッサ又はガスシリンダの必要性などがある。これらの欠点は、患者の薬剤服用順守に影響しやすい。
アエロゾル吸入による肺への供給が、注射器及び注射針が不要となるので、静脈内注射、筋肉内注射及び皮下注射に対する有力な代替法として非常に注目された。また、肺への供給は、皮膚及び体の粘膜の刺激（経皮的、イオン導入的及び鼻腔内供給された薬物の一般的な副作用である）を制限し、鼻及び皮膚浸透増強剤（皮膚刺激／皮膚炎を生じることがよくある鼻腔内及び経皮系の典型的な成分）の必要性をなくし、経済的に魅力があり、患者の自己投与が容易であり、他の別の投与法よりも患者がより好むことが多い。肺へのアミノグリコシド乾燥粉末アエロゾルの投与が、試みられてきたが、供給装置が不十分であること及び/又はラクトース配合物の分散性がよくないことから、これらの研究は限られたものであった。
乾燥粉末吸入器は、例えば、米国特許第５，４５８，１３５号；同第５，７４０，７９４号；同第５，７７５，３２０号；及び同第５，７８５，０４９号、並びに同時係属米国出願第０９／００４，５５８号（出願日：１９９８年１月８日）、同第０９／３１２，４３４号（出願日：１９９９年６月４日）、同第６０／１３６，５１８号（出願日：１９９９年５月２８日）及び同第６０／１４１，７９３号（出願日：１９９９年６月３０日）(これらは、全て、本明細書中に援用する)に開示されているように、当該技術分野において公知である。
さらに、米国特許第５，８７５，７７６号は、乾燥粉末吸入器、さらに、そこに開示されている装置による投与に好適な広範な薬剤リストのうち、硫酸ゲンタマイシン、硫酸アミカシン及び硫酸トブラマイシン等の抗生物質を開示している。配合物の例は、開示されていない。ＷＯ ００／３５４６１は、さらにアミノグリコシドアエロゾルの投与を含む気管支拡張症の治療方法を開示している。
中空多孔性トブラマイシン乾燥粉末配合物が構成され、最近の臨床研究において、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（ＰＨ＆Ｔ、イタリア国）乾燥粉末吸入器から供給された。この臨床研究においてカプセルに充填した粉末２５ｍｇのうち、肺に供給された活性の薬剤物質は４．６ｍｇ（１８．４％）でしかなかった。この薬物の充填及び効率では、ネブライザーで投与されたＴＯＢＩ品と同等の肺への投与量を供給するには、ほぼ６つのカプセル（約２７．６ｍｇ）を必要とする。少なくとも６つのカプセルを投与する必要があることにより、このような治療について、患者の薬剤服用順守の問題が生じる。
より新しい広範囲の抗生物質及び薬物供給技術がますますわかるようになってきたにもかかわらず、アミノグリコシド等の抗生物質を投与するための改善された方法がいまだに必要とされている。特に、現在の療法により投与されるアミノグリコシドの最大安全全身投与量は、最小阻害能（すなわち、気道及び肺組織において感染を生じる細菌負荷をなくしたり、顕著に減少することのできる濃度）を超えるための肺組織及び分泌物における薬物量を達成するのに十分な投与量よりもはるかに少ない。このように、治療効果が不十分であり、且つ耐性生物の出現及び副作用の発現を促進する。気道分泌物及び隣接する肺組織における薬物の局部濃度を高くすることができる、顕著な全身副作用の恐れのない、アミノグリコシドを患者に投与する患者に優しい手段が、依然として必要とされている。理想的には、このような投与は、患者の薬剤服用順守を促進するような実用的な装置からおこなわなければならない。本発明は、これら及び他の必要性を満たすものである。
用語の定義
本明細書で使用される用語「アミノグリコシド」は、当該技術分野において公知の合成抗生物質、及びストレプトマイセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）及びミクロモノスポラ属（Ｍｉｃｒｏｍｏｎｏｓｐｏｒａ）の種から単離された天然抗生物質の両方を意味し、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、パラメシン、アミカシン、アジスロマイシン及びストレプトマイシン（それらの薬学的に許容される塩及びエステルを含む）が挙げられるが、これらには限定されない。
本明細書で使用される用語「乾燥粉末」は、（ｉ）吸入装置に容易に分散されるか、吸入装置により容易に分散させることができ、（ｉｉ）粒子の一部分が肺に到達するように被験者により吸入されることができる、微細分散固体粒子を含有する組成物を意味する。このような粉末は、肺への供給のために「吸入できる」又は好適であると考えられる。乾燥粉末は、典型的には含水率が約１５％未満、好ましくは１１％未満、より好ましくは約８％未満である。
本明細書で使用される用語「放出投与量」又は「ＥＤ」は、粉末装置、カプセル又はリザーバーからのトリガー又は分散後の好適な吸入装置からの乾燥粉末の供給の指標を意味する。ＥＤは、吸入装置により供給された投与量の公称投与量（すなわち、トリガー前に好適な吸入装置に入れた一回量当たりの粉末の質量）に対する比として定義される。ＥＤは、実験的に求められた量であり、典型的には患者の投薬に似せた生体外装置セットアップを用いて求める。ＥＤ値を求めるために、公称投与量（上記で定義した）の乾燥粉末を、好適な乾燥粉末吸入器に入れた後、作動させて、粉末を分散させる。次に、得られたアエロゾル曇を、装置から真空でひっぱり、装置のマウスピースに取り付けた風袋をはかったフィルター上に捕捉する。フィルターに到達する粉末の量は、供給投与量を構成する。例えば、吸入装置に入れた５ｍｇ乾燥粉末含有ブリスターパックの場合、粉末の分散により、上記したように風袋をはかったフィルター上に粉末４ｍｇが回収されたならば、この乾燥粉末組成物のＥＤは：４ｍｇ（供給投与量）／５ｍｇ（公称投与量）×１００＝８０％である。
本明細書で使用される用語「幾何直径」は、幾何粒度の指標であり、Ｓｙｍｐａｔｅｃレーザー回折アナライザーを用いて測定される。
本明細書で使用される用語「質量中央空気動力学的直径」又は「ＭＭＡＤ」は、分散された粒子の空気動力学的サイズの指標である。空気動力学的直径は、アエロゾル化粉末を沈降挙動の面から説明するのに使用されるものであり、一般的に空気中において粒子と同じ沈降速度を有する単位密度球の直径である。空気動力学的直径は、粒子形状、密度及び粒子の物理的サイズを含む。本明細書で使用される用語「ＭＭＡＤ」は、Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクションにより測定されるアエロゾル化粉末の空気動力学的粒度分布の中央値又は中位値を意味する。
本明細書で使用される用語「薬理学的に許容される賦形剤又は担体」とは、被検者、特に被検者の肺に対して顕著な毒物学的悪影響を有しないアミノグリコシドと関連して肺に入ることができる賦形剤を意味する。
本明細書で使用される用語「薬学的に有効な量」又は「生理学的に有効な量」とは、本明細書で記載の乾燥粉末組成物を肺に投与したときに、処置される被検者の気道及び肺の分泌物及び組織、又は被検者の血流における薬剤を所望レベルとして予想される生理学的応答を得るのに必要とする、本明細書で記載の乾燥粉末組成物に存在するアミノグリコシドの量である。正確な量は、非常に多くの因子、例えば、具体的なアミノグリコシド、その組成物の特異的活性、用いられる供給装置、粉末の物理的特性、その意図する用途、及び生物の耐性、並びに患者について考慮すべき事柄、例えば、疾病の状態の重症度、患者の協力等に依存し、ここに記載の情報に基づいて当業者により容易に決定できる。
本明細書で使用される用語「呼吸感染」には、上気道感染、例えば、副鼻腔炎、咽頭炎及びインフルエンザ、下気道感染、例えば、結核、気管支拡張（嚢胞性繊維症及び非嚢胞性繊維症の徴候の両方）、気管支炎（急性気管支炎、及び慢性気管支炎の急性悪化の両方）、及び肺炎（例えば、院内感染及び地域感染を含む、ウイルス感染及び細菌感染から生じる種々の種類の合併症）などがあるが、これらには限定されない。
本明細書で使用される用語「アミノグリコシド療法と関連した副作用」とは、中毒性難聴及び腎臓毒性など（これらには、限定されない）等の患者が受ける望ましくない作用を意味し、さらにアミノグリコシド療法に対する耐性の発現も含むことを意図する。
本明細書で使用される用語「治療学的に有効な量」とは、被検者の肺及び誘導気道から肺に、乾燥粉末組成物を介して供給したときに、所望の生物学的効果が得られるアミノグリコシドの量を意味する。
本発明の一般的な態様によれば、アミノグリコシド乾燥粉末組成物の肺への投与のための組成物及び方法が提供される。本発明の方法によれば、一般的に有害な全身作用なしに、呼吸感染の治療において、肺におけるアミノグリコシドの局在濃度を顕著に増加することができる。
すなわち、本発明の一態様によれば、アミノグリコシドの肺への投与のための組成物及び方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、呼吸感染の治療のために肺にアミノグリコシドを局在投与するための組成物及び方法が提供される。
本発明のさらに別の態様によれば、呼吸感染の治療のためにアミノグリコシドを肺に供給するための、副作用が減少した、組成物及び方法が提供される。
本発明の別の態様は、アミノグリコシドに対する耐性を発現する可能性が減少した、アミノグリコシドを投与するための方法に関する。
本発明の別の態様によれば、トブラマイシンの乾燥粉末アエロゾルとしての投与であって、前記トブラマイシン配合物が、５つより少ないカプセル数、好ましくは４つより少ないカプセル数（カプセルは、好ましくはＮｏ．２カプセルである）を投与することにより、治療学的に有効な療法を提供するのに有効である、投与に関する。
本発明のさらに別の態様によれば、配合物の粉末密度、効力及び効率の増加により、一投与当たりで必要とされるカプセル数を減少できる。
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例から、より明らかとなるであろう。
本発明によれば、呼吸感染の治療のためにアミノグリコシドを肺に投与するための組成物及び方法が提供される。肺への投与経路には、全身毒性を制限しながら、呼吸分泌物中の抗生物質濃度を高くすることができる可能があること等の数多くの利点が得られる。本発明の粉末は、薬物含有粉末をより大きな担体粒子とブレンドする必要なく、本発明の配合物がカプセル数を減少させたアミノグリコシド療法の高投与量要件を満たしやすくすることができる、顕著なアエロゾル特性を示す。
治療学的に有効な治療に必要とされるアミノグリコシドの投与量が比較的高いため、本発明の乾燥粉末組成物は、好ましくは比較的高い放出投与量で肺供給装置から供給される。本発明によれば、乾燥粉末組成物は、放出投与量が少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％であり、８０％を超える放出投与量が最も好ましい。このような高放出投与量では、アミノグリコシドがより効率的に投与されるので薬剤コストを減少でき、また、有効な治療に必要な装置の作動数を少なくできるので患者の薬剤服用順守を改善できる。本発明のこの実施態様による組成物及び方法により、高投与量の薬剤が肺に投与されて治療学的に有効な治療ができるので、肺への薬物供給技術が大きく進歩させることができる。治療では、治療学的に有効な量のアミノグリコシドを、２４時間の投与期間にわたって、５回より少ない服用回数、好ましくは４回より少ない服用回数で投与して、治療学的に有効な治療とする。
本発明の別の実施態様によれば、アミノグリコシド療法に関連した副作用を減少することを目的とした投与方法が提供される。これらの方法での投与量は、現在の療法よりもはるかに高い投与量である（例えば、ＭＩＣの８倍超）。この実施態様によれば、上記したアミノグリコシドに対する耐性の発現等の過少量に関連した問題が減少する。アミノグリコシド療法と関連した有害な副作用なしに肺におけるアミノグリコシドの局在濃度を高くすることが、本発明の乾燥粉末組成物の肺への投与により可能となる。
アミノグリコシドに対する耐性の発現を減少させることを目的とした別の実施態様によれば、異なる機構により作用する異なる種類の２種（又はおそらくそれ以上）の抗体を、吸入により順番に投与する。
好ましい実施態様によれば、投与量の利便性及び投与速度を最大とするために、アミノグリコシド乾燥粉末組成物を、乾燥粉末吸入器により吸入投与する。
本発明のアミノグリコシド乾燥粉末組成物は、一般的にアミノグリコシドと、呼吸・肺投与に好適な一種以上の医薬賦形剤との組み合わせを含む。このような賦形剤は、患者に供給されている粉末における活性剤濃度を減少させることが望ましいときに単に増量剤としての役割を果たすことができる。また、このような賦形剤は、粉末分散装置内における粉末の分散性を改善して活性剤をより効率的且つ再現性よく供給し且つ活性剤の取り扱い特性（例えば、流動性及びコンシステンシー）を改善することにより製造及び粉末の充填を容易にする役割も果たす。特に、賦形材料は、アミノグリコシドの物理的安定性及び化学的安定性を改善する役割、残留含水率を最小限とし且つ水分の吸収を防ぐ役割、並びに粒度、凝集度、表面特性（すなわち、しわの多さ）、吸入の容易性及び得られた粒子を肺の深部へのターゲティングを高める役割を果たすことができることがよくある。代わりに、アミノグリコシドを、実質的にニートな形態に配合してもよい。この場合、組成物は、必要とするサイズ範囲であり且つ他の生物学的に活性な成分、医薬賦形剤等を実質的に含有しないアミノグリコシド粒子を含有するものである。
ＤＰＩによる投与は、ネブライザーによる投与よりも約１０倍はやいけれども、ＤＰＩからの投与により有効な治療効果を得るために必要なカプセルの総数を、６個から４個以下、好ましくは２又は３個に減らすことは、経済的及び患者の薬剤服用順守の両方の面から非常に有利であろう。ＤＰＩによる有効なアミノグリコシド療法のためのカプセル数を減らすことについての以下の説明では、トブラマイシンの投与に関する好ましい実施態様に焦点をあてる。
薬物の一定質量を肺（ｍlung）に供給するために必要とするカプセル数（ｎcapsule）は、以下に示す供給効率の関係から得ることができる：
Figure 2005514393
 （式中、ｍcapsuleはカプセルにおける粉末の質量であり、Ｐは薬物品（トブラマイシン遊離塩基）における薬物の効力であり、ηlungは肺へのアエロゾル供給効率である）。
この関係から、必要とするカプセルの総数は、
（１）カプセルにおける粉末充填量を増加することにより、
（２）粉末における薬物の効力を増加することにより、
（３）アエロゾル供給の効率（放出投与量及び微粒子投与量）を増加することにより、
減少できることは、明らかである。
例えば、充填量３５ｍｇ、効力７０％及びアエロゾル効率４０％の場合、標的の肺への投与量２７．６ｍｇを供給するには２．８個のカプセルが必要である。充填量４０ｍｇ、効力８０％及び効率５０％の場合、１．７個のカプセルしか必要としない。本発明による好ましい充填質量は、カプセル１個あたり２０〜５０ｍｇ以内である。最も好ましくはカプセル１個あたり２５〜４０ｍｇである。
カプセルにおける充填質量は、カプセルの容積の充填％を増加することによるか、粉末の嵩密度を増加することにより増加することができる。本発明による配合物は、嵩密度が０．０８ｇ／ｃｍ3超である。本発明による好ましい粉末の嵩密度は、０．１０ｇ／ｃｍ3以上である。
理論的には、上記した臨床研究に使用されるトブラマイシン配合物と同等の効力及びアエロゾル性能を有する配合物の場合、充填量を５０ｍｇとすると、必要カプセル数を３に減少できる。カプセル数２でこのような大きな充填質量とするためには、粉末の密度を、アエロゾル特性に悪影響を及ぼすことなく増加させることが必要である。当業者は、本明細書の教示にしたがって、トブラマイシン配合物のアエロゾル性能の低下が生じはじめる嵩密度を求めることができる。例えば、必要とするカプセル総数に及ぼす嵩密度の影響を、図１に示す。図１は、肺に遊離塩基３０ｍｇを供給するのに必要とするカプセル数と、嵩密度及びｐＨとの関係を示した概略図である。このグラフでは、カプセル容積の２／３に粉末を充填したこと、残留含水率が５％であること、残留溶媒（ＰＦＯＢ）含量が０．１％であること、及び公称投与量の４０％が肺に付着すること、を前提としている。
トブラマイシンの効力を、配合物における薬物の充填量、酸と反応して塩を形成した遊離塩基上の第一アミン基の百分率、対イオン（クロリド又はスルフェート）の分子量、並びに配合物にトラップされた残留水及び発泡剤等の多数の因子により求める。上記した臨床トブラマイシン配合物における遊離塩基の理論効力は、６３％であった。５個の第一アミンのうちの平均約３個を硫酸化した場合、質量のバランスは、硫酸塩に帰することができる。トブラマイシン臨床配合物についての実際の効力値は、配合物における残留含水率（５．３％（ｗ／ｗ））及びフルオロカーボン（ほぼ４．６％（ｗ／ｗ））の保持のため、５３％であった。
ＴＯＢＩネブライザー品において、滴定によりｐＨを６．０とした。ｐＨを６．０に調整することにより、製品は、フェノール等の防腐剤を添加しなくても長期間安定であることができる。溶液における時間が短いので、粉末配合物は、同じ安定性負荷を有しない。したがってスルフェート含量は、最終品において、遊離塩基を滴定してｐＨを現在のＴＯＢＩ品に使用されるよりも高くすることにより減少できる。図４によれば、効力を、６０％からほぼ８０％に増加することができる。
臨床研究に使用されるトブラマイシン配合物は、９０％（ｗ／ｗ）硫酸トブラマイシンを含有するものであった。遊離塩基上の５個の第一アミン基のうち平均で約３個を、硫酸トブラマイシンで硫酸化する。これから、硫酸トブラマイシンの分子量を、以下のように推定できる：
分子量（硫酸トブラマイシン）＝４６７．５４（遊離塩基）＋３．１（９６）＝約７６５ｇ／モル
塩化物塩について同じ計算をすることができる（１分子当たり等しい塩化物塩数）：
分子量（塩化トブラマイシン）＝４６７．５４＋３．１（３５．５）＝約５７８ｇ／モル
塩化物塩へのスイッチによるカプセル数の可能な減少は以下の通りであろう：
（５７８／７６５）×６カプセル＝４．５カプセル（すなわち、１．５カプセルの減少）
利用される酸の性質：硫酸、塩酸又はリン酸は、所望のカプセル数の減少だけでなく、酸を変更することの調整影響及び上記した固体状態及びアエロゾルの性能の変動にも依存する。
アエロゾル特性の改善も、有効な療法に必要なカプセル数の減少に寄与する。
本組成物に有用な医薬賦形剤及び添加物には、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、ポリマー及び炭水化物（例えば、糖類、例えば、単糖類、二糖類、三糖類、四糖類及びオリゴ糖類；変性糖類、例えば、アルジトール類、アルドン酸類、エステル化糖類等；並びに多糖類又は糖ポリマー）（単独又は組み合わせて存在）があるが、これらには限定されない。典型的なタンパク質賦形剤には、血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン等がある。緩衝能力においても機能できる代表的なアミノ酸／ポリペプチド成分には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、プロリン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム等がある。ジ−ロイシン及びトリ−ロイシン等の代表的なアミノ酸のポリアミノ酸も、本発明で使用するのに適当である。一つの好ましいアミノ酸は、ロイシンである。
本発明で使用するのに好適な炭水化物賦形剤として、例えば、単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース等；二糖類、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオース等；多糖類、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン類、デキストラン類、デンプン類等；並びにアルジトール類、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトール等があげられる。
また、乾燥粉末組成物として、緩衝剤又はｐＨ調整剤があげられる。緩衝剤は、典型的には有機酸又は塩基から調製された塩である。代表的な緩衝剤として、有機酸塩、例えば、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルコン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩又はフタル酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩又はリン酸緩衝液があげられる。
さらに、本発明のアミノグリコシド乾燥粉末として、高分子賦形剤／添加物、例えば、ポリビニルピロリドン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、Ｆｉｃｏｌｌ類（高分子糖）、デキストラン、デキストレート類（例えば、シクロデキストリン類、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルデンプン）、ポリエチレングリコール類、ペクチン、香料添加剤類、塩類（例えば、塩化ナトリウム）、抗菌剤、甘味剤、酸化防止剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、ポリソルベート類、例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」、レシチン、オレイン酸、塩化ベンザルコニウム及びソルビタンエステル類）、脂質類（例えば、リン脂質類、脂肪酸類）、ステロイド類（例えば、コレステロール）、並びにキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）などが挙げられる。本発明によるアミノグリコシド組成物に使用するのに好適な他の医薬賦形剤及び/又は添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（ファーマシーの科学＆実務）」、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（医師の机上レファレンス）」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、ニュージャージー州モントベール（１９９８）にあげられている（これらに開示されている事項は、引用することにより本明細書に組み込まれる）。
本発明によれば、アミノグリコシド粉末の固有分散性を改善するための分散剤を、添加する。好適な薬剤が、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３１４７９、ＷＯ９６／３２０９６及びＷＯ９６／３２１４９に開示されている。これらに開示されている事柄を、本明細書中に援用する。これらに記載されている好適な分散剤には、水溶性ポリペプチド及び疎水性アミノ酸、
例えば、トリプトファン、ロイシン、フェニルアラニン及びグリシンなどがある。ロイシン及びトリ−ロイシンが、本発明に使用するのに特に好ましい。
本発明によれば、アミノグリコシド及び賦形剤により形成される固体状態マトリックスは、安定化環境をアミノグリコシドに付与する。安定化マトリックスは、結晶性、非晶質ガラス又はこれらの両方の形態の混合物であることができる。最も好適なものは、上記の両方の形態の混合物である乾燥粉末配合物である。実質的に非晶質であるアミノグリコシド乾燥粉末配合物については、ガラス転移温度（Ｔg）が約３５℃を超える、好ましくは約４５℃を超える、より好ましくは約５５℃を超えるものが、好ましい。好ましくは、Ｔgは、保存温度よりも少なくとも２０℃高い。好ましい実施態様によれば、アミノグリコシド配合物は、ＷＯ９９／１６４１９及びＷＯ０１／８５１３６に開示されているような固体マトリックスとしてリン脂質を含む（これらに開示されている事項は、本明細書中に援用する）。
乾燥粉末配合物に含有されるアミノグリコシドは、吸入により肺に投与したときに薬理学的に有効な量を形成するに十分な量で存在する。本発明の乾燥粉末は、一般的にアミノグリコシドを約２０重量％〜約１００重量％、より典型的には約５０重量％〜９９重量％、好ましくは約８０〜９５重量％含有する。これに対して、賦形材料(単一又は複数)の量は、約８０重量％以下、より典型的には約５０重量％以下、好ましくは約２０〜５重量％である。
本発明の一つの好ましい実施態様によれば、乾燥粉末は、アミノグリコシドを少なくとも８０重量％含有して、１回量あたり１００ｍｇ以下、好ましくは１回量あたり１０〜６０ｍｇを投与するのに有効とする。好適な投与量は、具体的なアミノグリコシドについて当業者により容易に調整される。
アミノグリコシド乾燥粉末の調製
乾燥粉末アミノグリコシド配合物は、上記したように実質的に非晶質のガラス質又は実質的に結晶性の生物活性粉末を生じる条件下で噴霧乾燥することにより調製できる。アミノグリコシド溶液の配合物の噴霧乾燥は、一般的に、例えば、「Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（噴霧乾燥ハンドブック）」、第５版、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９１）及びＷＯ９７／４１８３３（これらに記載されている事柄を、本明細書中に援用する）に記載されているようにして実施する。
本発明の一つの実施態様による噴霧乾燥のためのアミノグリコシド溶液を調製するために、アミノグリコシドを、一般的に水等の生理学的に許容できる溶媒に溶解する。噴霧乾燥される溶液のｐＨ範囲は、一般的に約３〜１０、好ましくは５〜８に維持され、ほぼ中性ｐＨが好ましい。これは、このようなｐＨは、肺内の粉末の溶解後に粉末の生理学的適合性を維持するのに役立つことができるからである。水性配合物は、必要に応じて追加の水混和性溶媒、例えば、アルコール類、アセトン等を含有できる。代表的なアルコール類は、低級アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等である。アミノグリコシド溶液は、一般的にアミノグリコシドを、０．０５％（重量／容積）〜約２０％（重量／容積）、通常０．４％〜５．０％（重量／容積）の濃度で溶解して含有している。
次に、アミノグリコシド含有溶液を、通常の噴霧乾燥器、例えば、商業サプライヤー、例えば、Ｎｉｒｏ Ａ／Ｓ（デンマーク国）、Ｂｕｃｈｉ（スイス国）等から入手できるもので噴霧乾燥して、安定なアミノグリコシド乾燥粉末を得る。アミノグリコシド溶液を噴霧乾燥するのに最適な条件は、配合成分に依存し、一般的に実験的に決定される。この材料を噴霧乾燥するのに使用されるガスは、典型的には空気であるが、不活性ガス、例えば、窒素又はアルゴンも、好適である。さらに、噴霧された材料を乾燥するのに使用されるガスの入口及び出口の両方の温度は、噴霧された材料におけるアミノグリコシドの失活を生じないような温度である。このような温度は、典型的に実験的に決定されるが、一般的に入口温度は約５０℃〜約２００℃の温度、出口温度は約３０℃〜約１５０℃の範囲である。
代わりに、アミノグリコシド乾燥粉末を、凍結乾燥、真空乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界的流体処理又は他の形態の蒸発乾燥によるか、乾燥粉末形態の配合成分をブレンド、粉砕又はジェットミリングすることにより調製してもよい。場合によっては、微粒凝集物からなる組成物、すなわち、上記したアミノグリコシド乾燥粉末粒子のアグレゲート（ここで、アグレゲートは、例えば、米国特許第５，６５４，００７号（ここに記載の事柄は、本明細書中に援用する）に記載のようにして容易に破壊されて肺への供給用微細粉末成分となるもの）又はアグロメレートを調製することにより、改善された取り扱い／処理特性、例えば、減少した静的性、よりよい流動性、低粘結性等を有する形態のアミノグリコシド乾燥粉末配合物を提供することが好ましいことがある。代わりに、アミノグリコシド粉末は、例えば、ＷＯ９５／０９６１６（ここに開示されている事柄は、引用することにより本明細書に組み込まれる）に記載のようにして、粉末成分を凝集（アグロメレート）させ、材料を篩いにかけて凝集物（アグロメレート）を得、球状化してより球状であるアグロメレートとし、サイジングして均一サイズの製品を得ることに、調製することもできる。アミノグリコシド乾燥粉末は、好ましくは製造、処理及び保存中、乾燥（すなわち、比較的低湿度）条件下に維持される。
好ましい実施態様によれば、アミノグリコシド粉末は、上記したＷＯ９９／１６４１９及びＷＯ０１／８５１３６に開示されている乳化／噴霧乾燥プロセスにしたがって製造される。このような好ましい実施態様による配合物は、トブラマイシン少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、リン脂質２〜２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは８〜１８％（ｗ／ｗ）、及び塩化カルシウム等の金属イオン０〜５％（ｗ／ｗ）を含有する粉末粒状物を含むように構成される。粒状物は、幾何学直径が５ミクロン未満、ＭＭＡＤが５ミクロン未満、好ましくは１〜４ミクロン、及び嵩密度が０．０８ｇ／ｃｍ3超、好ましくは０．１２ｇ／ｃｍ3超である。
アミノグリコシド乾燥粉末特性
以下でより詳細に説明するアミノグリコシド乾燥粉末の一定の物理的特性は、このような粉末を肺にアエロゾル化して供給する効率を最大にするのに重要であることが判明した。
アミノグリコシド乾燥粉末は、肺への侵入に有効、すなわち、幾何直径が約１０μｍ未満、好ましくは７．５μｍ未満、最も好ましくは５μｍ未満であり、通常直径が０．１μｍ〜５μｍの範囲である粒子からなる。好ましい粉末は、幾何直径が約０．５〜４．０μｍである粒子からなる。
本発明のアミノグリコシド粉末は、さらに質量中央空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）が約１０μｍ未満、好ましくは５．０μｍ未満であるアエロゾル粒度分布により特徴付けられる。粉末の質量中央空気動力学的直径は、ＭＭＡＤ約０．５〜１０μｍ、好ましくは約０．５〜５．０μｍ、より好ましくはＭＭＡＤ約１．０〜４．０μｍであることを特徴とする。肺への投与に好適範囲内のアエロゾル粒度分布を有するアミノグリコシド粉末を調製するためには、典型的なアミノグリコシド乾燥粉末は、アエロゾル粒度分布が約５μｍ未満ＭＭＡＤ、より具体的にはＭＭＡＤ値４．０μｍ未満であることを特徴とする粒子からなる。
アミノグリコシド乾燥粉末の含水率は、一般的に約１５重量％未満、通常約１１重量％未満、好ましくは約８重量％未満である。本明細書に記載されているようにして調製された代表的なアミノグリコシド乾燥粉末の含水率を、実施例に示す。
これらの粉末の放出投与量（ＥＤ）は、５０％超である。より好ましくは、本発明のアミノグリコシド粉末のＥＤは、７０％超であり、しばしば８０％超である。実施例から、出願人が、ＥＤ値が８０％以上である多数の代表的なアミノグリコシド乾燥粉末の調製に成功したことが分かる。
肺への投与
ここに記載のアミノグリコシド乾燥粉末配合物は、いずれかの好適な乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、すなわち、患者の吸息をビヒクルとして利用して乾燥粉末薬物を肺に運ぶ吸入装置を用いて供給できる。好ましい乾燥粉末吸入装置が、上記した米国特許第５，４５８，１３５号；同第５，７４０，７９４号；同第５，７７５，３２０号；及び同第５，７８５，０４９号、並びに同時係属米国出願第０９／００４，５５８号（出願日：１９９８年１月８日）、同第０９／３１２，４３４号（出願日：１９９９年６月４日）、同第６０／１３６，５１８号（出願日：１９９９年５月２８日）及び同第６０／１４１，７９３号（出願日：１９９９年６月３０日）に記載されている。この種の装置を用いて投与するとき、粉末薬剤を、穴をあけることができるふた又は他のアクセス表面を有する容器、好ましくはブリスターパッケージ又はカートリッジに入れる。この場合、容器には、一回投与量又は複数回投与量を含むことができる。多数のキャビティーに定量の乾燥粉末薬剤を充填するのに好適な方法が、米国特許第５，８２６，６３３号に記載されている（ここに開示されている事柄は、本明細書中に援用する）。
例えば、米国特許第３，９０６，９５０号、同第４，０１３，０７５号、同第４，０６９，８１９号、同第４，９９５，３８５号（これらに開示されている内容は、本明細書中に援用する）に記載の種類の乾燥粉末吸入器も、ここに記載のアミノグリコシド粉末を供給するのに好適である。これらの粉末吸入器では、被検者に供給するためのアミノグリコシド乾燥粉末の予め計量した投与量を硬質ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル等のカプセル内に入れる。ＨＰＭＣカプセル、好ましくは粉末を５０ｍｇ以下、好ましくは２０〜４０ｍｇ含有するサイズ＃２カプセルが好ましい。他の大きさのカプセル、例えば、大きさが００、０、Ｎｏ．１又はＮｏ．３であるカプセルも、本発明で使用するのに好適であり、これらの適合性は、とりわけ、粉末を投与するのに使用される吸入装置による。
アミノグリコシド乾燥粉末を肺に投与するための他の乾燥粉末分散装置として、例えば、ＥＰ１２９９８５；ＥＰ４７２５９８；ＥＰ４６７１７２；及び米国特許第５，５２２，３８５号に記載のものがあげられる（これらに開示されている事柄全体は、本明細書中に援用する）。Ａｓｔｒａ−Ｄｒａｃｏ「ＴＵＲＢＵＨＡＬＥＲ」等の吸入装置も、本発明のアミノグリコシド乾燥粉末を供給するのに好適である。この種の装置は、米国特許第４，６６８，２１８号；同第４，６６７，６６８号；及び同第４，８０５，８１１号に詳細に記載されている（これらに開示されている事柄全体は、本明細書中に援用する）。
空気を供給するピストンを使用する装置であって、粉末薬剤を同伴し、空気をキャリアスクリーンを通過させることにより薬剤をキャリアスクリーンから浮き上がらすか、空気を混合チャンバーで粉末薬剤と混合し、続いて米国特許第５，３８８，５７２号（ここに開示されている事柄は、本明細書中に援用する）に記載されているような装置のマウスピースを介して粉末を患者に導入する装置も、好適である。
使用前に、アミノグリコシド乾燥粉末を、一般的に容器に入れて、周囲条件下、好ましくは約３０℃以下の温度及び相対湿度（ＲＨ）約３０〜６０％の範囲で保存する。剤形の二次パッケージングにおいて乾燥剤を含有させることにより、より好ましい相対湿度条件、例えば、約３０％未満とすることができる。
以下の実施例は、説明のためのものであり、本発明は、これらの実施例には限定されない。以下に示す材料を、実施例で使用した（等級及び製造業者は、好適なものの代表例である）：
硫酸ゲンタマイシン（Ｈ＆Ａ（カナダ国）Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ）
硫酸ネチルマイシン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
トブラマイシン（カリフォルニア州バークレーに所在のＣｈｉｒｏｎ）
Ｌ−ロイシン（Ａｌｄｒｉｃｈ）
塩酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）
水酸化ナトリウム０．１Ｎ容量液（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）
エタノール、２００プルーフ（ＵＳＰ／ＮＦ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｆｇ．社）
メタノール（ＨＰＬＣ級、ＥＭ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）
実施例１
Ａ．処方
硫酸ゲンタマイシンと賦形剤（単一又は複数）（使用する場合）を、液状媒体と混合して溶液とすることにより、ゲンタマイシン含有乾燥粉末組成物を調製した。溶液のｐＨを、適切に調整して溶液中の成分の可溶化及び/又は安定化を促進させた。成分とそれらの含有量を、以下の表１に示す。
Ｂ．噴霧乾燥
ゲンタマイシン溶液を、極微細粒子を生成し且つ捕捉するように構成したノズル及びサイクロンを備えたＢｕｃｈｉ １９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒにより噴霧乾燥した。有機溶媒を利用した処方については、ガス源として窒素を供給し、酸素センサー及び他の安全装置を備えて爆発の危険性を最小限とした、改造Ｂｕｃｈｉ １９０ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒを使用した。溶液供給量は５ｍｌ／分であり、溶液を室温に維持し、入口温度範囲は１２０〜１３１℃であり且つ出口温度が約８０℃となるように調整し、乾燥ガス流量は約１８ＳＣＦＭであり、噴霧空気を０．５〜１．５ＳＣＦＭ、典型的には約１００ＰＳＩの圧力で供給した。
Ｃ．特性付け
各粉末を、含水率、放出投与量（ＥＤ）及び質量中央空気動力学的直径（ＭＭＡＤ）の面から特性付けした。ＥＤは、粉末パッケージ／装置の組み合わせについての効率の指標である。ＭＭＡＤは、エアロゾル化された粉末の粒度の指標を意味する。
含水率は、下表に示したカールフィッシャー試薬滴定法又は熱重量法により測定した。
モルホロジーは、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）で測定した。
ＥＤを測定するために、噴霧乾燥粉末を、まずブリスターパックに充填した。真空系を、上記した米国特許第５，７４０，７９４号に記載の種類の吸入装置のマウスピースに接続することにより、試験を実施した。真空系を、容積及び流量（３０リットル／分で合計１．２リットル）について、ヒトの吸入と同様となるように設定した。評価される配合物５ｍｇを含有するブリスターパッケージを、装置に入れ、それを試験固定具に保持した。装置を、ポンピングし且つトリガーし、真空「吸入」のスイッチを入れた。アエロゾル曇を、真空により装置チャンバーから引っぱり、粉末を、マウスピースと真空源との間に配置したフィルター上に集めた。フィルター上に集めた粉末の重量を、測定した。放出投与量を、この重量に１００を掛け、ブリスターにおける充填重量で割った値として算出した。得られた数が大きいほど、小さい数よりも結果がよい。
Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクターを用いて、ＭＭＡＤを測定した。カスケードインパクターでは、アエロゾル化粉末（米国特許第５，７４０，７９４号に記載の吸入装置を用いてアエロゾル化したもの）は、空気流を介してインパクターに入り、それらの空気動力学的直径により粒子を分離する一連の段に衝突する（最も小さな粒子は、インパクターの最も遠いところにすすむ）。各ステージで集められた粉末の量を、重量測定で求めた後、質量中央空気動力学的直径を算出した。
表１に、ゲンタマイシン配合物の組成と含有量、粒子モルホロジーの説明、含水率、ＭＭＡＤ及び得られたゲンタマイシン粉末の放出投与量を示す。
Figure 2005514393
Figure 2005514393
実施例２
ネチルマイシン含有配合物を、例１に記載の方法により調製した。ネチルマイシン配合物を、噴霧乾燥し、例１に記載の方法により特性付けした。結果を、以下の表２に示す。
Figure 2005514393
Figure 2005514393
実施例３
アミノグリコシドトブラマイシンについて、例１に記載の方法を反復した。結果を、以下の表３に示す。
Figure 2005514393
Figure 2005514393
実施例２
粉末の製造
以下の表４に示す硫酸トブラマイシン配合物を、以下の方法により製造した。ＳＷＦＩを、ジステロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）（ほぼ８０℃）のゲル〜液晶温度より上に加熱した。次に、ＤＳＰＣ及び塩化カルシウム二水和物を、加熱水に添加した。得られた脂質分散液を、ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ Ｔ−５０（ＩＫＡ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）により、８０００ｒｐｍで５分間混合した。次に、臭化ペルフルオロオクチル（ＰＦＯＢ）を、混合しながら、脂質分散液に滴下（１５ｍｌ／分）した。添加を完了後、得られた水中ＰＦＯＢ型エマルジョンを、１００００ｒｐｍでさらに１０分間混合した。ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘにおける乳化により、ミクロンサイズ範囲の液滴が得られる。次に、硫酸トブラマイシンをエマルジョンの連続相に溶解し、得られた分散液を、噴霧乾燥用供給原料として使用した。
次に、供給原料を、以下の表５に示した装置及び条件を用いて噴霧乾燥した。
Figure 2005514393
Figure 2005514393
手動充填：この粉末を、＃２ＨＰＭＣカプセルに手動充填してアエロゾル試験をおこなった。カプセルを、＜５％ＲＨで一晩平衡化させた。粉末を、相対湿度１０〜１５％のカプセル充填ステーションに入れ、１０分間平衡化してから取り扱いをおこなった。充填重量は、２０ｍｇ〜４０ｍｇの範囲（約１／２〜７／８の充填容積）とした。アエロゾル試験を、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）（ＰＨ＆Ｔ、イタリア国）カプセル化系受動供給装置を用いておこなった。充填カプセルは、充填したその日に試験した。
レーザー回折による粒度分析：粉末の幾何粒度分析を、ＲＯＤＯＳ型Ｔ４．１振動トラフを備えたＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回折アナライザー（ＨＥＬＯＳ Ｈ１００６，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ国）を用いておこなった。続いて、原末約２ｍｇを、ＲＯＤＯＳ振動トラフ上に空けた後、空気圧１バール、真空５３ミリバール、供給量７０％、フネルギャップ１．３０ｍｍ（Ｒ２レンズ設定）の条件で、レーザービームにより微粒化した。 データを、０．４秒間隔、焦点距離１７５μｍ、えん蔽０．１％でトリガー、により収集した。粒度分布を、フラウンホーファモデルを用いて測定した。
残留水分：原末中の残留水分を、カールフィッシャー滴定により測定した。
放出投与量試験：この測定を、最適試料採取流量６０Ｌ／分で動作させた中抵抗Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ装置を用いて実施した。各充填質量について、測定を合計１０回おこなった。結果を、図２に示す。図２は、４０ｍｇの高充填質量での同じ配合物についての放出投与量の結果である。ＥＤの顕著な減少又はＲＳＤの顕著な増加はない。粉末充填量を２５％〜３５％増加（同等のアエロゾル性能）すると、カプセルを約２個節約して、必要カプセルを６個から４個とできる。
空気動力学的粒度分布：空気動力学的粒度分布を、Ａｎｄｅｒｓｅｎカスケードインパクター（ＡＣＩ）により、重量分析測定した。粒度分布を、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ ＤＰＩ装置を用いて、流量５６．６Ｌ／分（強制吸入）で測定した。結果を、図３に示す。図３は、アエロゾル粒度分布とカプセル充填質量との関係を示すグラフである。空気動力学的粒度分布の顕著な変動なしに、カプセル充填質量を顕著に増加できることが、明らかである。
必要とするカプセル数と嵩密度との関係を示すグラフである。 トブラマイシン配合物についての放出投与量とカプセル充填質量との間の関係を示すグラフである。 本発明によるトブラマイシン配合物についてのＡｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクター粒度分布（分流）のグラフである。 トブラマイシン遊離塩基についての硫酸による滴定曲線であり、右軸は、９０％（ｗ／ｗ）配合物についての理論粉末の効力を示す。

Claims (35)

  1. 薬理学的有効量のアミノグリコシドを含む、呼吸感染の治療のために肺へ局所デリバリーするための分散性乾燥粉末組成物であって、当該組成物が乾燥粉末吸入装置により６回未満の単位投与量を投与することにより治療的に有効となる、前記組成物。
  2. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記薬学的に許容される賦形剤が、疎水性アミノ酸及び水溶性ポリペプチドからなる群から選択された分散剤を含む、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記分散剤が、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン及びバリンからなる群から選択される疎水性アミノ酸である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記分散剤が、ロイシンである、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記アミノグリコシドの存在量が、少なくとも５０重量％である、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記アミノグリコシドの存在量が、少なくとも６０重量％である、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記アミノグリコシドが、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、アジスロマイシン及びストレプトマイシンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  9. 残留含水率が、１５重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
  10. 残留含水率が、８重量％未満である、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記組成物が、幾何直径０．５〜５ミクロンの粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
  12. 前記組成物が、質量中央空気動力学的直径５ミクロン未満の粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
  13. 前記質量中央空気動力学的直径が、４．０ミクロン未満である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記放出投与量が、少なくとも７０％である、請求項１に記載の組成物。
  15. トブラマイシンを少なくとも７５％（ｗ／ｗ）含む、請求項１２に記載の組成物。
  16. トブラマイシンを少なくとも８５％（ｗ／ｗ）含む、請求項１５に記載の組成物。
  17. さらにリン脂質を２０％（ｗ／ｗ）以下含む、請求項１５に記載の組成物。
  18. バルク密度が０．１０ｇ／ｃｍ3超である、請求項１７に記載の組成物。
  19. 幾何直径が５ミクロン未満である、請求項１８に記載の組成物。
  20. 中空及び多孔性モルホロジーを有する、請求項１９に記載の組成物。
  21. トブラマイシンの効力が、６０％超である、請求項１５に記載の組成物。
  22. 請求項１〜２１のいずれかに記載の噴霧乾燥組成物。
  23. ヒト患者の肺にアミノグリコシドを投与する方法であって、請求項１に記載の乾燥粉末組成物のエアロゾル化物を吸入により投与することを含む前記方法。
  24. ヒト患者の肺にアミノグリコシドを投与する方法であって、請求項５に記載の乾燥粉末組成物のエアロゾル化物を吸入により投与することを含む前記方法。
  25. 前記乾燥粉末組成物を、乾燥粉末吸入器により投与される、請求項１５に記載の組成物。
  26. アミノグリコシドを投与する方法であって、
    ａ）アミノグリコシドを含む乾燥粉末組成物を準備し、
    ｂ）前記組成物をガス流に分散して乾燥粉末エアロゾルを形成し、
    ｃ）前記エアロゾル化した粉末を、少なくとも５０％の放出投与量で患者の肺にデリバリーすること、
    を含む前記方法。
  27. 前記組成物が、アミノグリコシドを少なくとも５０重量％含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記アミノグリコシドの存在量が、少なくとも６０重量％である、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記乾燥粉末組成物を、複数の単位投与量で提供する、請求項２６に記載の方法。
  30. ６回より少ない単位投与量を提供し、これが２４時間を通じて治療に有効な量のアミノグリコシドを供給するのに有効である、請求項２９に記載の方法。
  31. 提供する単位投与量が、４回未満である、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記アミノグリコシドが、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラメシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、アジスロマイシン及びストレプトマイシンからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記放出投与量が、少なくとも７０％である、請求項２６に記載の方法。
  34. アミノグリコシド療法に関連する副作用を減少させる方法であって、治療的に有効な量のアミノグリコシドを肺に投与して肺にアミノグリコシドを局在濃度で存在させることを含む前記方法。
  35. アミノグリコシドと、異なる種類の抗生物質とを、肺に順番に投与する、請求項３４に記載の方法。
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