PT1455755E

PT1455755E - Composições particuladas melhoradas para distribuição pulmonar

Info

Publication number: PT1455755E
Application number: PT2789792T
Authority: PT
Inventors: David A Edwards; Richard P Batycky; Michael M Lipp
Original assignee: Civitas Therapeutics Inc
Priority date: 2001-11-20
Filing date: 2002-11-20
Publication date: 2013-06-18
Also published as: CA2465675A1; AU2002352836A1; US20030129139A1; WO2003043585A2; US7384649B2; ES2415654T3; US7182961B2; AU2002352836B2; EP1455755A2; EP1455755B1; DK1455755T3; JP4368198B2; WO2003043585A3; US20070104657A1; EP1455755A4; CA2465675C; JP2005511628A

Description

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DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES PARTICULADAS MELHORADAS PARA DISTRIBUIÇÃO PULMONAR"

Antecedentes da Invenção

Previamente, os aplicantes descobriram que pó seco compreendendo partículas aerodinamicamente leves é adequado para a inalação de fármacos nos pulmões. No entanto, existem vários problemas associados à distribuição por aerossol de agentes terapêuticos, de diagnóstico e/ou profiláticos (doravante referidos coletivamente como fármaco). Por exemplo, as interações da carga electroestática influenciam a eficácia global da distribuição de partículas secas através de um Inalador de Pó Seco (IPS) , uma vez que tais forças são consideradas como sendo significativas para a atração e adesão entre as próprias partículas bem como entre as partículas e a superfície do dispositivo. Adicionalmente, a distribuição do tamanho das partículas, a morfologia das partículas, e o teor de humidade podem influenciar grandemente as propriedades aparentes de uma formulação de pó seco e o seu desempenho.

No caso de pós secos compreendendo partículas aerodinamicamente leves, têm de ser instituídos critérios e testes apropriados para controlar os parâmetros considerados essenciais para garantir a reprodutibilidade das propriedades físico-químicas das partículas contendo o fármaco. Parâmetros de especificação essenciais podem incluir cor, aparência (visual e microscópica) , humidade, gama de fusão, distribuição do tamanho das partículas, área superficial, forma(s), e solventes residuais. As especificações para o controlo da distribuição do tamanho 2 das partículas e das formas (e.g., formato, textura, superfície) das partículas contendo o fármaco são os parâmetros frequentemente usados para prever o desempenho reprodutível do produto de fármaco. A composição de uma formulação a ser administrada através de um IPS tem um efeito direto na estabilidade da formulação bem como no desempenho de dosagem do produto. A adequabilidade de uma composição particulada de pó seco é dependente das suas características químicas e físicas, as quais podem ter um efeito direto no desempenho do produto (e.g., facilidade de admissão da formulação, entrada de energia necessária para dispersão e aerossolização, higroscopicidade da formulação). Por exemplo, a agregação de partículas de pó seco pode afetar a distribuição do tamanho das partículas da substância de fármaco emitida, a homogeneidade da substância de fármaco, as propriedades aerodinâmicas das partículas de pó seco no dispositivo, e consequentemente a dose distribuída.

Para os IPSs, o peso de enchimento da formulação alvo é importante mas pode ser enganador se a distribuição das partículas for variável devido a niveis variáveis de agregação de partículas coesivas. As partículas produzidas para inalação, as quais são tipicamente pequenas em tamanho (diâmetro geométrico de 1 a 5 ym), tendem a ficar juntas.

Edwards et al. (Patente dos E.U.A. No. 5,985,309) (doravante referida como "Edwards") divulgam vantagens de partículas aerodinamicamente leves para distribuição de fármacos ao sistema pulmonar. O uso de Edwards de partículas maiores (i.e., diâmetro mássico médio de pelo menos cerca de 5 microns) é vantajoso uma vez que elas são capazes de aerossolizar mais eficazmente do que partículas 3 de aerossol mais pequenas e mais densas tais como aquelas correntemente usadas em terapias de inalação. A publicação intermediária internacional WO 02/085326 divulga partículas pulmonares tendo uma densidade compactada de menos do que 0,1 g/cm3, uma densidade mássica de envelope de menos do que 0,4 g/cm3 e um diâmetro geométrico médio de 10-30 mícrons. A publicação intermediária internacional WO 02/067902 divulga partículas pulmonares tendo um diâmetro geométrico de 5-30 mícrons, uma densidade compactada de 0,05 g/cm3 e uma densidade mássica de envelope de menos do que 0,4 g/cm3.

Assim sendo, existe uma necessidade de composições farmacêuticas melhoradas adequadas para administração pulmonar distribuídas através de um inalador de pó seco com propriedades de aerossolização melhoradas e interações partícula-partícula otimizadas. Em particular, existe uma necessidade de composições farmacêuticas de pó seco que sejam altamente dispersíveis e que emitam e penetrem eficazmente nos pulmões a partir de um inalador de pó seco.

Sumário da Invenção

Esta invenção diz respeito a uma composição particulada melhorada para distribuição de um fármaco ao sistema pulmonar compreendendo partículas tendo uma esfera oca colapsada contínua e uma densidade compactada de menos do que 0,4 g/cm3 e um diâmetro geométrico médio maior do que 5 mícrons e uma área superficial externa maior do que 5 m2/g com a condição de que a composição não compreenda 60/20/20 por cento de DPPC, lactose e albumina. Um fármaco pode ser um agente terapêutico, de diagnóstico e/ou profilático. Os aplicantes divulgam um método de identificação de uma forma 4 ótima de partículas aerodinamicamente leves que são altamente dispersíveis. As partículas da invenção instante são feitas pela criação de partículas de fármaco ocas e esféricas (i.e., partículas progenitoras) que colapsam no processo de formação de partículas, levando a partículas de fármaco enrugadas de parede fina com densidade de envelope muito baixa. Adicionalmente, os aplicantes descobriram que tais partículas são especialmente ótimas para aerossóis inalados quando o parâmetro da área superficial (σ) é maior do que 2, otimamente maior do que 3. A invenção relaciona-se com uma composição particulada melhorada para distribuição ao sistema pulmonar compreendendo partículas tendo uma densidade compactada de menos do que 0,4 g/cm3 e um diâmetro geométrico médio maior do que 5 ym, e uma área superficial externa maior do que 5 m2/g, preferencialmente maior do que 10 m2/g. Numa forma de realização adicional, as partículas compreendem adicionalmente um fármaco. Noutra forma de realização, as partículas compreendem adicionalmente um excipiente farmacêutico. Noutra ainda forma de realização, as partículas compreendem adicionalmente uma razão de dispersibilidade de entre 1,0 e 1,5 como medido por difração por laser (sistema RODOS/HELOS). Numa forma de realização adicional, as partículas têm uma densidade esqueletal de pelo menos 1 g/cm3.

Noutra forma de realização, a invenção relaciona-se com uma composição particulada melhorada para distribuição de um fármaco ao sistema pulmonar compreendendo partículas tendo uma densidade compactada de menos do que 0,4 g/cm3 e um diâmetro geométrico médio maior do que 5 ym, tendo as referidas partículas uma parede de esferas ocas colapsadas contínuas, tendo a referida parede uma espessura de parede com menos do que 150 nanómetros e uma área superficial 5 externa de pelo menos 5 m2/g. Numa forma de realização adicional, pelo menos 70% das partículas da composição particulada têm uma fração de partículas finas com menos do que 5,6 ym.

Noutra forma de realização, a invenção relaciona-se com um método de maximização da distribuição do fármaco ao sistema pulmonar compreendendo: (a) secagem por pulverização de uma mistura compreendendo o fármaco e um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar partículas secas por pulverização; (b) medição de uma espessura de parede média das partículas secas por pulverização; (c) ajuste das condições de secagem por pulverização para minimizar a espessura de parede média; (d) recolha das partículas secas por pulverização tendo espessura de parede média minimizada; e (e) administração das partículas secas por pulverização tendo espessura de parede média minimizada ao trato respiratório de um paciente com necessidade do fármaco.

Breve Descrição dos Desenhos O acima mencionado e outros objetos, características e vantagens da invenção serão aparentes a partir da seguinte descrição mais particular de formas de realização preferenciais da invenção, como ilustrado nos desenhos acompanhantes nos quais os caracteres tipo referência se referem às mesmas partes ao longo das diferentes vistas. A Figura 1 é uma imagem de MEV de uma partícula de pó da formulação representativa i (morfologia de papel esférico) . A Figura 2 é uma imagem de MEV de uma partícula de pó da formulação representativa ii (morfologia de papel amarrotado). 6 A Figura 3 é uma imagem de MEV mostrando a espessura da parede de uma partícula de pó da formulação representativa i (morfologia esférica). A Figura 4 é uma imagem de MEV mostrando a espessura da parede de uma partícula de pó da formulação representativa ii (morfologia de papel amarrotado).

Definições

Como usado aqui, o termo "espessura de parede" refere-se à espessura média da parede de uma partícula. Para as partículas de parede fina da invenção, a espessura da parede está na ordem de 50-150 nm, preferencialmente de 75 a 125 nm, o que é cerca de 1% do diâmetro do envelope esférico da partícula. Técnicas de medição são conhecidas daqueles peritos na técnica e incluem, mas não estão limitadas a, observações visuais (e.g., MEV, MET), ou são calculadas como uma função do diâmetro do envelope esférico, da densidade compactada e da área superficial.

Como usado aqui, o termo "diâmetro do envelope esférico" refere-se ao diâmetro de uma esfera que engloba completamente uma dada partícula.

Como usado aqui, o termo "densidade de envelope" refere-se à razão da massa de uma partícula em relação à soma dos volumes do sólido em cada peça e os vazios dentro da cada peça, isto é, dentro de envelopes imaginários de ajuste estreito envolvendo completamente cada peça. Por outras palavras, a densidade de envelope refere-se à razão da massa de uma partícula em relação ao volume de envelope da partícula. 7

Como usados aqui, os termos "superfície de concha contínua" ou "partículas baseadas em conchas", usados para descrever as partículas da invenção instante, referem-se a partículas ocas caracterizadas por uma única parede com uma superfície interna e externa (i.e., tipo balão). A parede é tipicamente considerada como sendo uma superfície fechada e contígua, embora possam ocorrer algumas fissuras e/ou porosidades. Algumas partículas divulgadas na técnica têm paredes que são de natureza microporosa (tipo esponja) e têm múltiplas paredes nos seus interiores e não foram formadas a partir de uma concha única como definido acima.

Como usado aqui, o termo "área superficial externa" refere-se à área superficial no lado exterior da superfície de concha contígua das partículas da invenção. A área superficial externa das partículas baseadas em conchas com paredes sólidas contíguas pode ser medida através de técnicas conhecidas daqueles peritos na técnica que incluem, mas não estão limitadas a, Microscopia de Força Atómica (MFA) e análise das isotérmicas de BET. Por exemplo, as partículas amarrotadas da invenção tendo um diâmetro geométrico de 10 mícrons têm áreas superficiais externas como medido por análise das isotérmicas de BET de 12 a 15 metros quadrados por grama. Isto é um valor de aproximadamente duas vezes a área superficial externa de uma partícula lisa e esférica com o mesmo diâmetro do envelope esférico e densidade compactada da partícula amarrotada. Uma gama de área superficial externa para partículas da invenção é de 5 a 50 metros quadrados/grama. Preferencialmente, uma gama de área superficial externa para partículas da invenção é de 8 a 25 metros quadrados/grama. Mais preferencialmente, uma gama de área superficial externa para partículas da invenção é de cerca de 10 a cerca de 15 metros quadrados/grama.

Como usado aqui, o termo "área superficial interna" refere-se à área superficial no lado interior da superfície de concha contigua das partículas da invenção. A área superficial interna das partículas baseadas em conchas com paredes sólidas contíguas não pode ser medida diretamente através de técnicas tais como Microscopia de Força Atómica (MFA) e análise das isotérmicas de BET, mas pode ser estimada com base na área superficial externa da partícula e na espessura da parede da partícula. Para casos tais como aqueles descritos aqui envolvendo partículas baseadas em conchas com espessuras de parede muito menores do que o diâmetro do envelope esférico, a área superficial interna será aproximadamente igual à área superficial externa.

Como usado aqui, o termo "densidade esqueletal" refere-se à razão da massa de peças discretas de material sólido em relação à soma dos volumes do material sólido nas peças e poros fechados (escondidos) dentro das peças. As partículas da invenção instante têm densidades esqueletais de 1 a 1,3 g/cm3, preferencialmente 1,5 g/cm3, o que é equivalente à densidade aparente do material de partida denso (fosfolípidos, etc.), 0 que indica que as paredes das partículas são relativamente densas e não contêm poros encerrados. Técnicas de medição são conhecidas daqueles peritos na técnica e incluem, mas não estão limitadas a, picnometria de gás (Hélio).

Descrição Detalhada da Invenção

Uma descrição de formas de realização preferenciais da invenção segue-se.

Esta invenção diz respeito a uma composição particulada melhorada para distribuição de um fármaco ao sistema pulmonar. Em particular, a melhoria relaciona-se com o desenho ideal de uma partícula aerodinamicamente leve para 9 inalação. Especificamente foi determinado que existe uma inter-relação sinergistica de caracteristicas chave de partículas secas por pulverização que resulta num desempenho aerodinâmico ótimo de partículas para aerossóis terapêuticos inalados. Esta sinergia promove partículas finamente amarrotadas mas estruturalmente robustas de baixa densidade compactada (< 0,4 g/cm3) e tamanho geométrico de partícula relativamente grande (> 5 ym) que requerem menos energia para aerossolizarem eficazmente do que partículas com paredes mais finas de tamanho e densidade mássica similares. Preferencialmente, este desenho promove partículas estruturalmente robustas de densidade compactada ultrabaixa (< 0,1 g/cm3) e tamanho de partícula relativamente grande (> 10 ym) . Partículas preferenciais são partículas ocas e com parede extremamente fina compreendendo fármacos e, opcionalmente, excipientes. Adicionalmente, as partículas da invenção, relativamente a partículas com morfologias alternativas (i.e., partículas não esféricas), requerem menos energia para serem produzidas. Pela redução da espessura da parede da partícula até à volta de 1% do diâmetro do envelope esférico da partícula, é possível alcançar grande área de transporte fármaco-superfície sem necessariamente criando a grande área de contacto partícula-partícula que está por detrás de inconvenientes de manuseamento normalmente associados a sistemas de distribuição de fármacos por nanopartículas.

Foi a descoberta da sinergia das inter-relações de caracteristicas chave que levou a métodos melhorados para a produção e seleção de partículas com dispersibilidade superior. Por exemplo, o foco nas caracteristicas chave tem levado a inovações tais como dimensionamento online no qual é possível um ciclo de retroação "em tempo real" que pode reduzir o desperdício e otimizar o processo de fabrico de 10 tais partículas superiores (Ver Aplicação de Patente dos E.U.A. Série No. 10/101,563 com o título "Method and Apparatus for Producing Dry Particles" depositada em 20 março, 2002). Isto é especialmente importante na produção de fármacos de custo elevado, por exemplo, proteínas. Assim sendo, estas composições melhoradas têm dispersibilidade melhorada devido à homogeneidade das partículas.

Conformemente, a invenção relaciona-se com uma composição particulada melhorada. A melhoria é que, quando o diâmetro aerodinâmico médio, o diâmetro geométrico médio e a densidade compactada de duas composições de partículas baseadas em conchas contíguas diferentes da mesma formulação são mantidos iguais, existe uma relação sinergística entre a área superficial externa, a espessura da parede, e a densidade esqueletal que leva a Fração de Partículas Finas (FPF) e dispersibilidade/fluidez preferenciais como medido por RODOS, RODOS/IHA, ou ambos. Esta relação sinergística resulta em partículas superiores que exibem dispersibilidade melhor com menos variabilidade ao longo de uma ampla gama de condições de admissão melhorando desse modo a distribuição da composição particulada. É conhecido na técnica que a secagem por pulverização de uma formulação de partícula sob diferentes condições de "operação" pode resultar em partículas secas por pulverização com várias características. No entanto, esta invenção relaciona-se com partículas cujos critérios de desempenho são fortemente controlados para garantir conformidade apropriada noutros atributos relacionados, por exemplo, tamanho das partículas, uniformidade do conteúdo da dose e deposição no pulmão. Portanto, esta invenção demonstra que, embora dois ou mais pós secos por pulverização possam ter os mesmos diâmetro aerodinâmico 11 médio, diâmetro geométrico médio e densidade compactada, a alteração das condições da secagem por pulverização de uma das formulações secas por pulverização para otimizar a espessura da parede e a área superficial externa das partículas resulta em formulações possuindo uma maior área superficial, e logo rugosidade, e paredes mais finas do que as outras formulações. Os aplicantes demonstram adicionalmente que a formulação que otimizou a relação sinergística entre as características da partícula intensifica a dispersibilidade e a independência do caudal dessa formulação.

Numa forma de realização, os aplicantes divulgam um método de modulação seletiva dos fatores individuais dentro de uma gama extremamente estreita (e.g., dentro de 5% da média para o fator individual) sem interferir com a relação sinergística. As partículas resultantes são capazes de alcançar a independência do caudal levando a dispersibilidade intensificada pela escolha seletiva daquelas partículas que têm um grande diâmetro geométrico (i.e., > 5 ym), um pequeno diâmetro aerodinâmico (i.e., uma baixa densidade no que diz respeito ao diâmetro geométrico) , uma espessura da parede média mínima e uma grande área superficial externa.

Numa forma de realização da invenção instante, as partículas com tamanho maior e a morfologia altamente convoluta contribuem para as tornar facilmente dispersíveis e estáveis no que diz respeito à agregação durante o armazenamento. Nesta forma de realização, a morfologia da partícula contribui para dispersibilidade e estabilidade intensificadas pela diminuição da área de contacto entre partículas. 0 contacto superficial é minimizado pela presença de numerosas dobras e convoluções. A superfície radialmente exposta é assim reduzida à medida que a 12 superfície da partícula é dominada por fendas que não podem interatuar quimicamente durante o contacto com outras partículas. As partículas com diâmetros de < 5 pm são propensas à agregação, aumentando esta tendência à medida que o diâmetro diminui.

Numa forma de realização, as partículas podem ser fabricadas com uma textura superficial rugosa para reduzir a agregação de partículas e melhorar a fluidez do pó. As partículas secas por pulverização têm propriedades de aerossolização melhoradas. A partícula seca por pulverização pode ser fabricada com características que intensifiquem a aerossolização através de dispositivos inaladores de pó seco, e levar a menor deposição na boca, na garganta e no dispositivo inalador.

Como usado aqui, o termo "fator de área superficial (o)" refere-se à razão da área superficial externa e interna de uma partícula ou formulação de partícula baseada em concha em relação à área superficial teórica de uma partícula esférica sólida ou formulação de partícula com os mesmos diâmetro do envelope esférico e densidade compactada. Para calcular o fator de área superficial de uma partícula, seja S = a área superficial de uma partícula de forma arbitrária tal que σ é definido como: a — S/0cDe2) onde De = o diâmetro do envelope esférico da partícula. Por exemplo, se a partícula for uma esfera sólida, onde a espessura da parede (h) = De/2, S = nDe2, resultando em σ = 1. No entanto, se a partícula for uma esfera oca com uma espessura da parede aproximando-se de zero (0), então = 2nDe2, resultando em σ = 2. A invenção relaciona-se com a 13 produção de esferas ocas com paredes finas (tendo todavia rigidez suficiente para prevenir desintegração da parede) que colapsam para formar partículas amarrotadas, aumentando desse modo o fator de área superficial para valores maiores do que 2.

Assim sendo, a invenção envolve portanto partículas aerodinamicamente leves, com dispersibilidade melhorada, em que a melhoria resulta pelo colapso de partículas ocas com fator de área superficial entre 1 e 2 (1<σ<2), para formar partículas colapsadas com fator de área superficial maior do que 2 (σ > 2), idealmente maior do que 3, e talvez o mais idealmente maior do que 5. A validação desta invenção é a nossa descoberta de que partículas de fármaco com 1<σ<2 aerossolizam menos bem do que partículas com o > 2, sendo todas as outras coisas iguais.

As áreas superficiais aumentadas das distribuições das partículas divulgadas aqui podem ser também descritas através de estimativas da rugosidade da partícula. Como definido aqui, a rugosidade (R) da partícula é a razão da razão da área superficial externa de uma partícula ou formulação de partícula baseada em concha em relação à área superficial teórica de uma partícula ou formulação de partícula esférica sólida com os mesmos diâmetro do envelope esférico e densidade compactada. Assim sendo, como descrito acima, para formulações de partícula baseadas em conchas com espessuras significativamente menores do que os diâmetros do envelope esférico da partícula, a rugosidade da partícula será aproximadamente igual a um meio do fator de área superficial (i.e., R = 0,5o).

Noutra forma de realização da invenção, as partículas podem incluir um surfatante. Como usado aqui, o termo "surfatante" refere-se a qualquer agente que 14 preferencialmente se adsorva a uma interface entre duas fases imisciveis, tal como a interface entre água e uma solução de polímero orgânico, uma interface água/ar ou interface solvente orgânico/ar. Os surfatantes possuem geralmente uma fração hidrofílica e uma fração lipofílica, tal que, aquando da absorção a micropartículas, eles tendem a apresentar frações ao ambiente externo que não atraiam partículas similarmente revestidas, reduzido desse modo a agregação de partículas. Os surfatantes podem também promover a absorção de um agente terapêutico ou de diagnóstico e aumentar a biodisponibilidade do agente.

Surfatantes adequados que podem ser empregues no fabrico das partículas da invenção incluem mas não estão limitados a hexadecanol; álcoois gordos tais como polietileno glicol (PEG); éter de polioxietileno-8-laurilo; um ácido gordo tensioativo, tal como ácido palmítico ou ácido oleico; gi icocholato; surfatina; um poloxâmero; um éster de ácido gordo de sorbitano tal como trioleato de sorbitano (Span 85); Tween 80 e tiloxapol. Métodos de preparação e administração de partículas incluindo surfatantes, e em particular fosfolípidos, são divulgados na Patente de Reedição dos E.U.A. No. RE 37,053 para Hanes et al. (anteriormente Patente dos E.U.A. No 5,855,913, emitida em 5 janeiro, 1999) e na Patente dos E.U.A. No. 5,985,309, emitida em 16 novembro, 1999 para Edwards et al..

Numa forma de realização adicional, as partículas podem também incluir outros excipientes tais como, por exemplo, sais de tampão, dextrano, polissacarídeos, lactose, trehalose, ciclodextrinas, proteínas, agentes complexantes policatiónicos, péptidos, polipéptidos, ácidos gordos, ésteres de ácido gordo, compostos inorgânicos, fosfatos, 15 lípidos, esfingolípidos, colesterol, surfatantes, poliaminoácidos, polissacarídeos, proteínas, sais, gelatinas, polivinilopirridolona e outros podem ser também empregues.

Noutra forma de realização, as partículas da invenção podem incluir um ou mais fosfolípidos. Fosfolípidos adequados para distribuição a um sujeito humano são preferenciais. Exemplos específicos de fosfolípidos incluem mas não estão limitados a colinas de fosfatidilo tais como colina de fosfatidilo e dipalmitoílo (DPPC), etanolamina de fosfatidilo e dipalmitoílo (DPPE), colina de fosfatidilo e distearoílo (DSPC), glicerol de fosfatidilo e dipalmitoílo (DPPG) ou qualquer sua combinação.

Os fosfolípidos ou suas combinações e métodos de preparação de partículas tendo propriedades de libertação desejadas são descritas na Aplicação de Patente dos E.U.A. Número 09/752,106, intitulada "Particles for Inhalation Having Sustained Release Properties", depositada em 2 9 dezembro, 2000, na Aplicação de Patente dos E.U.A. Número 09/752,109, intitulada "Particles for Inhalation Having Sustained Release Properties", depositada em 29 dezembro, 2000, e na Aplicação de Patente dos E.U.A. intitulada "Inhaled Formulations for Sustained Release".

Os fosfolípidos podem estar presentes nas partículas numa quantidade variando de cerca de 1 a cerca de 99 % peso. Preferencialmente, eles podem estar presentes nas partículas numa quantidade variando de cerca de 10 a cerca de 80 % peso.

Numa forma de realização, as partículas da invenção têm uma densidade compactada menor do que cerca de 0,4 g/cm3. As partículas que têm uma densidade compactada menor do que 16 cerca de 0,4 g/cm3 são referidas aqui como "partículas aerodinamicamente leves". Mais preferenciais são partículas tendo uma densidade compactada menor do que cerca de 0,3 g/cm3. Ainda mais preferenciais são partículas tendo uma densidade compactada menor do que cerca de 0,2 g/cm3. Preferencialmente, as partículas têm uma densidade compactada menor do que cerca de 0,1 g/cm3. A densidade compactada pode ser determinada usando o método de Densidade Aparente e Densidade Compactada USP, convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos, Rockville, MD, 10° Suplemento, 4950-4951, 1991. Instrumentos para medição da densidade compactada, conhecidos daqueles peritos na técnica, incluem mas não estão limitados ao Testador de Densidade Compactada Controlado por Microprocessador de Plataforma Dupla (Vankel, NC) ou um instrumento GeoPyc (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093). A densidade compactada é uma medida padrão da densidade mássica do envelope. A densidade mássica do envelope de uma partícula isotrópica é definida como a massa da partícula dividida pelo mínimo volume do envelope esférico dentro do qual ela pode ser encerrada. As características que podem contribuir para a baixa densidade compactada incluem textura superficial irregular e estrutura porosa.

As partículas aerodinamicamente leves têm um tamanho preferencial, e.g., um diâmetro geométrico médio de volume (DGMV) maior do que cerca de 5 mícrons (ym) . Numa forma de realização, o DGMV é de maior do que cerca de 5 ym a cerca de 30 ym. Noutra forma de realização, as partículas têm um DGMV variando de cerca de 10 ym a cerca de 30 ym. Numa forma de realização preferencial, as partículas têm um DGMV maior do que cerca de 5 ym. Ainda mais preferencial são partículas tendo um DGMV maior do que cerca de 8 ym. O mais preferencial são partículas tendo um DGMV maior do que cerca de 10 ym. Noutras formas de realização, as partículas 17 têm um diâmetro médio, um diâmetro mássico médio (DMM), um diâmetro mássico do envelope médio (DMEM) ou um diâmetro geométrico mássico médio (DGMM) maior do que cerca de 5 ym, por exemplo, de maior do que cerca de 5 ym e cerca de 30 ym. 0 diâmetro das partículas secas por pulverização, por exemplo, o DGMV, pode ser medido usando um instrumento de difração por laser (por exemplo Helos, fabricado por Sympatec, Princeton, NJ). Outros instrumentos para medição do diâmetro das partículas são bem conhecidos na técnica. O diâmetro das partículas numa amostra irá variar dependendo de fatores tais como composição das partículas e métodos de sintese. A distribuição do tamanho das partículas numa amostra pode ser selecionada para permitir a deposição ótima a locais direcionados dentro do trato respiratório.

As partículas aerodinamicamente leves têm preferencialmente um "diâmetro aerodinâmico mássico médio" (DAMM), também referido aqui como "diâmetro aerodinâmico", entre cerca de 1 ym e cerca de 5 ym. Noutra forma de realização da invenção, o DAMM está entre cerca de 1 ym e cerca de 3 ym. Numa forma de realização adicional, o DAMM está entre cerca de 3 ym e cerca de 5 ym.

Outras partículas adequadas podem ser adaptadas para uso na administração oral como descrito aqui, sendo as referidas partículas descritas na Aplicação de Patente dos E.U.A. "Particulate Compositions for Improving Solubility of Poorly Soluble Agents" e na Aplicação de Patente dos E.U.A. "Compositions for Sustained Action Product Delivery and Methods of Use Thereof" depositada simultaneamente com ela e incorporada na sua totalidade por referência aqui. 18 A dosagem a ser administrada ao mamifero, tal como um humano, irá conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui.

Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade necessária para alcançar o efeito ou eficácia terapêutica ou de diagnóstico desejado quando administrada ao trato respiratório de um sujeito com necessidade de tratamento, de profilaxia ou de diagnóstico. As quantidades eficazes reais de fármaco podem variar de acordo com a atividade biológica do composto particular empregue; fármaco especifico ou sua combinação a ser utilizado; a composição particular formulada; o modo de administração; a idade, peso, e condição do paciente; a natureza e gravidade dos sintomas ou condição a ser tratada; a frequência de tratamento; a administração de outras terapias; e o efeito desejado. As dosagens para um paciente particular podem ser determinadas por um vulgar perito na técnica usando considerações convencionais {e.g. por meio de um protocolo farmacológico convencional e apropriado).

Numa forma de realização da invenção, a distribuição ao sistema pulmonar é pelos métodos descritos na Aplicação de Patente dos E.U.A., High Efficient Delivery of a Large Therapeutic Mass Aerosol, Aplicação No. 09/591,307, depositada em 9 junho, 2000, e na Aplicação de Patente dos E.U.A., Highly Efficient Delivery of A Large Therapeutic Mass Aerosol, Aplicação No. 09/878,146, depositada em 8 junho, 2001. Como divulgado aqui, as particulas são mantidas, contidas, armazenadas ou encerradas num recetáculo. Preferencialmente, o recetáculo, e.g. cápsula ou ampola, tem um volume de pelo menos cerca de 0,37 cm3 e pode ter um desenho adequado para uso num inalador de pó seco. Recetáculos maiores tendo um volume de pelo menos 19 cerca de 0,48 cm3, 0,67 cm3 ou 0,95 cm3 podem ser também empregues.

Os métodos da presente invenção também se relacionam com a administração ao trato respiratório de um sujeito de partículas e/ou composições compreendendo as partículas da invenção, as quais podem estar encerradas num recetáculo. Como descrito aqui, em certas formas de realização, a invenção está dirigida a métodos de distribuição das partículas da invenção, enquanto noutras formas de realização, a invenção está dirigida a métodos de distribuição de composições respiráveis compreendendo as partículas da invenção. Como usado aqui, o termo "recetáculo" inclui mas não está limitado a, por exemplo, uma cápsula, ampola, poço de recipiente coberto por filme, câmara e outros meios de armazenamento de partículas, de um pó ou de uma composição respirável num dispositivo de inalação conhecido daqueles peritos na técnica. A invenção está também dirigida a recetáculos que são cápsulas, por exemplo, cápsulas desenhadas com um tamanho de cápsula particular, tal como 2, 1, 0, 00 ou 000 . Podem ser obtidas cápsulas adequadas, por exemplo, da Shionogi (Rockville, MD). Podem ser obtidas ampolas, por exemplo, da Hueck Foils (Wall, NJ) . Outros recetáculos e outros seus volumes adequados para uso na invenção instante são conhecidos daqueles peritos na técnica.

Solventes orgânicos adequados que podem ser empregues incluem mas não estão limitados a álcoois, por exemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanois, e outros. Outros solventes orgânicos incluem mas não estão limitados a perfluorocarbonos, diclorometano, clorofórmio, éter, acetato de etilo, éter de metilo e tert-butilo e outros. 20 Técnicas de secagem por pulverização adequadas são descritas, por exemplo por K. Masters em "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1984. Geralmente, durante a secagem por pulverização, o calor de um gás quente tal como ar ou nitrogénio aquecido é usado para evaporar o solvente das gotículas formadas pela atomização de uma alimentação liquida continua. Outras técnicas de secagem por atomização são bem conhecidas daqueles peritos na técnica. Numa forma de realização preferencial, é empregue um atomizador rotativo. Exemplos de secadores por pulverização adequados usando atomização rotativa incluem o secador por pulverização Mobile Minor, fabricado por Niro, Dinamarca. O gás quente pode ser, por exemplo, ar, nitrogénio ou árgon. Métodos e dispositivos adequados para formação de partículas da presente invenção são descritos na Aplicação de Patente dos E.U.A. Série No. 10/101,536 com o titulo "Method and Apparatus for Producing Dry Particles" depositada em 20 março, 2002, na Aplicação de Patente dos E.U.A. Série No. 09/837,620 com o titulo "Control of Process Humidity to Produce Large, Porous Particles" depositada em 18 abril, 2001, e Aplicação de Patente dos E.U.A. Série No. 09/383,054 com o titulo "Stable Spray-Dried Protein Formulations" depositada em 25 agosto, 1999.

As partículas da invenção são adequadas para distribuição ao sistema pulmonar. Preferencialmente, as partículas administradas ao trato respiratório viajam através das vias aéreas superiores (orofaringe e laringe), das vias aéreas inferiores que incluem a traqueia seguida por bifurcações nos brônquios e bronquíolos e através dos bronquíolos terminais que por seu turno se dividem em bronquíolos respiratórios levando depois à zona respiratória 21 derradeira, aos alvéolos ou ao pulmão profundo. Numa forma de realização preferencial da invenção, a maioria da massa das partículas deposita-se no pulmão profundo ou nos alvéolos. "Fluidez" refere-se a uma característica do pó que afeta a facilidade de processamento. Para que um material seja considerado como sendo adequadamente fluído, ele deve ser passível de processamento em equipamento automatizado (tal como enchimentos de cápsula ou máquinas de fabrico de comprimidos) usando técnicas padrão da indústria. A fluidez é medida usando num número de técnicas referido como métodos reométricos de pó tais como métodos de célula de cisalhamento e ângulos dinâmicos de repouso. "Molhabilidade" e "hidroscopicidade" podem ser usados indistintamente aqui, e é uma propriedade que afeta a interação do pó em água. Molhabilidade é uma função das propriedades superficiais tais como energia superficial (tensão superficial) e morfologia. Esta propriedade pode ser medida usando instrumentos tais como sorção dinâmica de vapor e analisadores de BET. Unidades adequadas incluem ganho de % peso em água.

Indicadores da dispersibilidade do pó podem ser obtidos através de métodos analíticos geométricos e aerodinâmicos. 0 tamanho geométrico foi obtido através de difração por laser (sistema RODOS da Sympatec), com medições tomadas a diferentes pressões de dispersão usadas como um indicador da dispersibilidade do pó (e.g., pressões de dispersão variando de 0,25 a 4 bar). O sistema RODOS pode ser também usado em conjunto com um sistema de anexação de inalador para medir o tamanho das partículas como uma função do caudal (30-90 L/min) através de um inalador, proporcionando outro indicador da dispersibilidade do pó. As distribuições 22 do tamanho aerodinâmico das partículas podem ser obtidas através de um sistema Aerosizer utilizando um Aerodispersor (API, Amherst, MA).

Numa forma de realização preferencial, a razão dos tamanhos obtidos a pressões de dispersão baixas (0,25 bar) e altas (2 bar) (razão 0,25/2) pode ser usada como um indicador da dispersibilidade. Por exemplo, se uma formulação de partícula de pó seco tem uma razão 0,25/2 de 3, então o tamanho das partículas medido a pressões de dispersão baixas é três vezes o tamanho das partículas medido a pressões de dispersão altas, indicando altos níveis de agregação de partículas a pressões de dispersão baixas. Em contraste, se uma formulação de partícula de pó seco tem uma razão 0,25/2 próxima de 1, então o tamanho das partículas medido a pressões de dispersão baixas é quase o mesmo do tamanho das partículas medido a pressões de dispersão altas, indicando baixos níveis de agregação de partículas a pressões de dispersão baixas e independência do caudal.

Similarmente, um inalador a ser testado pode ser anexado ao dispositivo RODOS (RODOS/IHA) para simular as condições sob as quais um pó é emitido do inalador. A razão dos tamanhos do pó emitido de um inalador a caudais baixos (30 L/min) e altos (90 L/min) (razão 30/90) pode ser usada como um indicador da dispersibilidade sob condições clinicamente relevantes. Por exemplo, se uma formulação de partícula de pó seco tem uma razão 30/90 de 3, então o tamanho geométrico das partículas medido a caudais baixos é três vezes o tamanho das partículas medido a caudais altos, indicando altos níveis de agregação de partículas a caudais baixos. Em contraste, se uma formulação de partícula de pó seco tem uma razão 30/90 próxima de 1, então o tamanho geométrico das partículas medido a caudais baixos é quase o 23 mesmo do tamanho das partículas medido a caudais altos, indicando baixos níveis de agregação de partículas a caudais baixos, e, assim, dispersibilidade intensificada e independência do caudal para estas partículas.

Numa forma de realização preferencial, a invenção relaciona-se com um método de produção e seleção de partículas tendo uma razão RODOS 0,25/2 que é a mesma da/similar à razão RODOS/IHA 30/90. A razão 0,25/2 proporciona uma indicação da dispersibilidade do pó sob condições laboratoriais, enquanto a razão RODOS/IHA 30/90 proporciona uma indicação da dispersibilidade do pó sob condições clínicas/terapêuticas. Assim sendo, pela seleção de partículas que tenham uma alta correlação entre estas razões respetivas, é-se capaz de identificar composições com propriedades de dispersibilidade intensificadas.

Numa forma de realização adicional, os aplicantes divulgam a dispersibilidade aumentada de formulações de partículas de pó seco possuindo morfologias amarrotadas sobre formulações de pó de morfologia esférica com tamanhos geométricos e aerodinâmicos de partícula primária comparáveis. As diferenças críticas entre as formulações de partícula são baseadas nas suas morfologias, com as partículas amarrotadas possuindo áreas superficiais maiores e paredes mais finas do que as partículas esféricas (estas diferenças nas áreas superficiais e nas espessuras da parede são confirmadas nos exemplos abaixo).

Exemplificação

Exemplo de Referência 1. Produção de partículas com composições idênticas e morfologias diferentes (esférica vs. papel amarrotado) 24

Formulações contendo de 60:20:20 p:p colina de fosfatidilo e dipalmitoílo (DPPC, Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL):albumina de soro bovino (ASB, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO):lactose (Spectrum Chemical Co.) foram secas por pulverização da maneira seguinte. i. Produção de partículas com morfologias esféricas. Um Secador por Pulverização Mobile Minor da Niro (Niro Inc., Columbus, MD) equipado com um atomizador rotativo com quatro veios (V4) foi utilizado para a produção do pó. Soluções de etanol:água (70:30 vol:vol) de concentrações de 4 g/L foram utilizadas para a solubilização do excipiente. Para um tamanho de lote típico de 1 L, foram adicionados 600 mg de DPPC a 700 mL de etanol, e foram adicionados 200 mg de ASB e 200 mg de lactose a 300 mL de água (pH ajustado a 8,1 através da adição de NaOH a 1,0 M após adição dos excipientes). As condições da secagem por pulverização foram como se segue: temperatura de entrada 120°C, taxa de rotação do atomizador 52.000 rpm, taxa de alimentação da solução 70 mL/min, caudal de gás de secagem 108 m3/hr (Nitrogénio). Estas condições resultaram em temperaturas de saída na gama de 53-55°C. Utilizando um ciclone para a recolha do pó, os rendimentos de operação típicos foram de aproximadamente 40%. ii. Produção de partículas com morfologias de papel amarrotado. Um Secador por Pulverização Mobile Minor da Niro (Niro Inc., Columbus, MD) equipado com um atomizador rotativo com vinte e quatro veios (V24) foi utilizado para a produção do pó. Soluções de etanol:água (85:15 vol:vol) de concentrações de 1,0 g/L foram utilizadas para a solubilização do excipiente. Para um tamanho de lote típico de 1 L, foram adicionados 600 mg de DPPC a 850 mL de etanol, e foram adicionados 200 mg de ASB e 200 mg de lactose a 150 mL de água (pH ajustado a 8, 1 através da 25 adição de NaOH a 1,0 M após adição dos excipientes) . As condições da secagem por pulverização foram como se segue: temperatura de entrada 1200°C, taxa de rotação do atomizador 18.000 rpm, taxa de alimentação da solução 52 mL/min, caudal de gás de secagem 100 m3/hr (Nitrogénio) . Estas condições resultaram em temperaturas de saida na gama de 53-55°C. Utilizando um ciclone para a recolha do pó, os rendimentos de operação típicos foram de aproximadamente 40%.

Exemplo de Referência 2. Caracterização das propriedades geométrica e aerodinâmica do pó

Os pós produzidos através dos métodos i e ii do Exemplo 1 acima foram caracterizados quanto às suas propriedades geométricas e aerodinâmicas. Foram também obtidos indicadores da dispersibilidade do pó (descritos abaixo) através de métodos analíticos geométricos e aerodinâmicos. O tamanho geométrico foi obtido através de difração por laser (sistema RODOS da Sympatec), com medições tomadas a diferentes pressões de dispersão usadas como um indicador da dispersibilidade do pó (as experiências foram conduzidas a pressões de dispersão variando de 0,25 a 4 bar) . O sistema RODOS pode ser também usado em conjunto com um sistema de anexação de inalador para medir o tamanho das partículas como uma função do caudal (30-90 L/min) através de um inalador, proporcionando outro indicador da dispersibilidade do pó. As distribuições do tamanho aerodinâmico das partículas podem ser obtidas através de um sistema Aerosizer utilizando um Aerodispersor (API, Amherst, MA). Os resultados das medições de caracterização geométrica, aerodinâmica e de dispersibilidade (todos os dados são dados em mícrons) são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1 26

Medições do Tamanho por RODOS RODOS - Anexação do Inalador Aerosizer Tipo de Pó 0,25 bar 0,5 bar 1 bar 2 bar 4 bar Razão 0,25/2 30 L/min 60 L/min 90 L/min Razão 30/90 DAMM i. Esférico 24, 6 17, 7 15,2 12,3 8,57 2,0 23,5 16,1 12,1 1, 94 3,20 ii. Amarrotado 10, 6 10,3 9, 91 9,50 8,80 1,12 10,1 9, 90 9, 65 1,05 3,14

Os resultados mostrados na Tabela 1 demonstram claramente a dispersibilidade aumentada das formulações de pó possuindo morfologias de papel amarrotado sobre formulações de pó de morfologia esférica com tamanhos geométricos e aerodinâmicos de partícula primária comparáveis. Usando os resultados de RODOS obtidos com uma pressão de dispersão de 4 bar, as formulações de partículas (i) esféricas e (ii) de papel amarrotado parecem ter tamanhos de partículas dispersas similares (8,57 mícrons para i vs. 8,80 mícrons para ii). Adicionalmente, as formulações de partículas (i) esféricas e (ii) de papel amarrotado parecem ter diâmetros aerodinâmicos comparáveis como medidos através do Aerosizer (3,20 mícrons para i vs. 3,14 mícrons para ii) , o que indica também que as formulações de partículas têm densidades de partículas comparáveis. Estimativas de densidades de partículas baseadas nos tamanhos geométricos RODOS medidos a 4 bar e nos DAMMs são 0,14 g/cm3 para a formulação i e 0,13 g/cm3 para a formulação ii. Assim sendo, as principais diferenças entre as formulações de partículas i e ii são baseadas na sua morfologia, com as partículas da formulação ii possuindo áreas superficiais e rugosidade maiores e paredes mais finas do que as partículas esféricas da formulação i (estas diferenças nas áreas superficiais e espessuras da parede são confirmadas nos exemplos abaixo).

Como evidenciado pelos resultados mostrados na Tabela 1, a formulação de partículas de papel amarrotado é significativamente mais dispersível do que a formulação de partícula de papel esférico. Por exemplo, a razão do 27 tamanho obtido através do sistema RODOS é altamente dependente da pressão de dispersão para as partículas (esféricas) da formulação i, com agregação de partículas evidente a baixas pressões de dispersão. Como mostrado na Tabela 1, a razão dos tamanhos obtidos a pressões de dispersão baixas (0,25 bar) e altas (2 bar) (razão 0,25/2) pode ser usada como um indicador da dispersibilidade. O pó (esférico) da formulação i tem uma razão 0,25/2 de 2, com o tamanho medido a pressões de dispersão baixas sendo duas vezes o tamanho medido a pressões de dispersão altas. Em contraste, a razão 0,25/2 para o pó (amarrotado) da formulação ii é somente l,12,m indicando baixos niveis de agregação das partículas a pressões de dispersão baixas.

Os resultados de RODOS/Anexação do Inalador confirmam a dispersibilidade intensificada do pó (amarrotado) da formulação ii como emitido de um inalador a diferentes caudais. Como mostrado na Tabela 1 acima, a razão de tamanhos medidos a caudais de 30 vs. 90 litros por minuto é praticamente igual a 2 para o pó (esférico) da formulação i, enquanto a razão para o pó (amarrotado) da formulação ii é próxima de 1, indicando dispersibilidade intensificiada e independência do caudal para o pó de morfologia de papel amarrotado.

Exemplo 3. Imagiologia MEV da Morfologia das Partículas e da Espessura da Parede

Foi utilizada microscopia MEV quer para elucidar as diferenças na morfologia entre as amostras de pó de morfologia de papel amarrotado e esférica, quer para confirmar que as amostras de pó de morfologia de papel amarrotado possuíam paredes mais finas do que as amostras de morfologia esférica. Imagens de MEV de amostras dos pós inalterados são apresentadas nas Figuras 1 (formulação i) e 28 2 (formulação ii) . Para a observação das espessuras da parede, os pós esféricos foram moidos através do uso de um ciclone com diâmetro 3'' de modo a fraturar algumas das partículas para permitir a imagem das secções laterais da parede, enquanto as espessuras da parede foram estimadas para os pós de morfologia de papel amarrotado pela observação de regiões fortemente dobradas (com a assunção de que a espessura da parede é aproximadamente 1/2 da largura da região firmemente dobrada). As estimativas para as espessuras da parede foram aproximadamente de 150 a 200 nanómetros para as partículas esféricas e de 80 a 120 nanómetros para as partículas de morfologia de papel amarrotado.

Exemplo 4. Caracterização da área superficial do pó O método das isotérmicas de BET (Sistems Autosorb, Quantachrome Instruments, Boynton Beach, FL) foi usado para determinar as áreas superficiais externas das amostras de pó representativas da formulação i (esférica) e ii (morfologia de papel amarrotado). As amostras foram desgaseifiçadas durante 24 horas à temperatura ambiente antes das isotérmicas serem obtidas através de um método de 3 pontos utilizando gás nitrogénio como o adsorvato. As áreas superficiais específicas obtidas através deste método foram de 5,16 m2/grama par a formulação i e de 8,10 m2/grama para o pó da formulação ii. Os resultados da MFA apoiaram a assunção de que o método das isotérmicas de BET proporcionou uma medida da área superficial externa da partícula, com as áreas superficiais como medidas através da MFA sendo equivalentes àquelas obtidas através do método das isotérmicas de BET (dados não mostrados). Para calcular os fatores de área superficial (σ) para cada formulação, os diâmetros geométricos medidos através de RODOS a uma pressão de dispersão de 4 bar e as densidades das 29 partículas estimadas foram usados para calcular a área superficial equivalente de uma partícula sólida (densidade baixa) através da seguinte equação: 29 AS {ecjul vaies te)

AnR1 3 4*p

Este procedimento resultou em estimativas de 5,00 m2/grama para a pó da formulação i e de 5,24 m2/grama para o pó da formulação ii, o que resultou em estimativas do fator de área superficial (σ) de 2,06 para o pó da formulação i e de 3,09 m2/grama para o pó da formulação ii. O uso destes resultados com a equação 1 descrita acima resultou em estimativas da espessura da parede de aproximadamente 160 nm para o pó da formulação i e de 100 nm para o pó da formulação ii. Estas estimativas correspondem às espessuras da parede estimadas a partir das imagens de MEV como descrito acima. Assim sendo, estes resultados confirmam o facto de que, para pós com um dado tamanho geométrico médio e densidade de partículas, a diminuição da espessura da parede resulta em pós com áreas superficiais aumentadas e coesão reduzida.

Exemplo 5. Exemplos adicionais de pós de morfologia de pó amarrotado contendo o fármaco

Resultados similares podem ser obtidos utilizando diferentes excipientes do que aqueles descritos acima para ambos os pós vazio e contendo o fármaco possuindo morfologias de papel amarrotado. Utilizando métodos de secagem por pulverização similares àqueles descritos no Exemplo 1 acima, os seguintes pós contendo o fármaco possuindo morfologias de papel amarrotado foram formulados: 30 a. 68:20:10:2 DPPC:citrato de sódio:cloreto de cálcio:sulfato de albuterol b. 58:20:20:2 DPPC:DPPE:lactose:estradiol

Os resultados da caracterização são apresentados na Tabela 2 .

Tabela 2

Medições do Tamanho por RODOS RODOS - IHA Aerosizer BET Pó 0,25 bar 0,5 bar 1 bar 2 bar 4 bar Razão 0,25/2 30 L/min 60 L/min 90 L/min Razão 30/90 DAMM AS (m2/grama) a 12,3 10, 7 9,66 8, 62 7,25 1,43 10, 7 9,63 9, 17 1, 17 2,54 10,3 b 11, 7 10,5 9,38 8,46 7,37 1,38 10,3 9,2 8,8 1,16 2, 92 10,5

As densidades de particula estimadas para os pós a e b baseadas no DGMV medidas a 4 bar e no DAMM medido através do Aerosizer são de 0,12 g/cm3 para o pó a e de 0,16 g/cm3 para o pó b (as densidades compactadas medidas para os pós a e b foram 0,12 e 0,11 g/cm3, em concordância com as densidades de particula estimadas). O procedimento descrito no Exemplo 4 acima para a determinação dos fatores de área superficial dos pós resultou em estimativas de 6,89 m2/grama para o pó a e de 5,09 m2/grama para o pó b, o que resultou em estimativas do fator de área superficial (σ) de 2,99 para o pó a e de 4,13 para o pó b. Os resultados da MFA apoiaram novamente a assunção de que o método das isotérmicas de BET proporcionou uma medida da área superficial externa da particula, com as áreas superficiais como medidas através da MFA sendo equivalentes àquelas obtidas através do método doas isotérmicas de BET (dados não mostrados). O uso destes resultados com a equação 1 descrita acima resultou em estimativas da espessura da parede de aproximadamente 80 nm para ambos os pós a e b.

Exemplo 6 31

Um pó de placebo, compreendido por 70/20/10 % por peso de DPPC/Citrato de Sódio/Cloreto de Cálcio, que foi usado tinha as seguintes características: Dg = 6,7 ym; Dc = 0,06 g/cm3; Da = 1,6 ym. As caracteristicas do tamanho da particula aerodinâmica primária foram obtidas usando tempo-de-voo (AeroSizer/AeroDispersor) e as caracteristicas do tamanho geométrico da particula foram obtidas usando difração por laser (medida usando o dispersor de pó seco RODOS e o difratómetro de laser HELOS, como descrito aqui) operada a 1 e a 2 bar. As caracteristicas do tamanho da particula aerodinâmica emitida foram obtidas usando a cascata de impacto de Andersen (análise gravimétrica) operado a 28,3 L/min, para um volume de ar total de 2 L. As caracteristicas do tamanho da particula geométrico foram obtidas usando difração por laser (RODOS/HELOS, Sympatec, NJ) com anexação do inalador operada a 60 L/min.

Exemplo 7 Pó altamente dispersante pode emitir e penetrar nos pulmões eficazmente a partir de uma gama de inaladores de pó seco (IPSs) ativados pela respiração. Foi preparado um pó seco por pulverização compreendido por citrato de sódio, DPPC, tampão de cloreto de cálcio e uma quantidade vestigial de um marcador fluorescente de rodamina. O pó possuia um diâmetro aerodinâmico médio de 2,1 ym (medido pelo AeroDispersor e pelo Aerosizer) e um diâmetro geométrico de 11,0 ym (medido usando o dispersor de pó seco RODOS e o difratómetro de laser HELOS, como descrito aqui) e apresentou excelentes propriedades de desagregação. 5 miligramas do pó foram colocados nas cápsulas usando um dispositivo de enchimento de cápsulas semiautomatizado nos seguintes inaladores: um inalador ativado pela respiração 32 desenvolvido pelos aplicantes (Inalador AIR), o Spinhaler® (Fisons, Loughborough, R.U.), Rotahaler® (Glaxo-Wellcome, RTP, NC), FlowCaps® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalator® (Boehringer-Ingelheim, Alemanha), e o Aerolizer® (Novartis, Suíça). 0 Diskhaler (Glaxo-Wellcome, RTP, NC) foi também testado para o qual 3 mg do pó foram enchidos por máquinas em embalagens de ampolas. Os aplicantes conectaram cada inalador a uma cascata de impacto de Andersen (consistindo na fase 0 e na fase de filtro) e extraíram ar a 60 L/minuto durante 2 segundos após acionamento do dispositivo. A fração de partículas finas menor do que a fase 0, tendo um limite de exclusão de 4,0 ym, foi determinada usando espetroscopia de fluorescência.

Neste estudo, foi descoberto que em cada caso, aproximadamente 50% ou mais da dose emitida apresentava um diâmetro aerodinâmico (Da) médio menor do que 4 ym em tamanho, indicando que o pó entraria eficazmente nos pulmões de um sujeito humano a uma taxa de respiração fisiológica, apesar da simplicidade destes dispositivos ativados pela respiração. Foi também descoberto que foram emitidas grandes percentagens de uma dose nominal a baixa energia não só de inaladores acionados pela respiração de dose única, mas também de uma gama de inaladores de pó seco (IPSs) acionados pela respiração.

Exemplo 8

Partículas nanofinas (i.e. partículas ocas com espessura de parede à volta de 100 nm) foram formadas pela secagem por pulverização de soluções de cosolvente etanol/água do fármaco e de excipientes farmacêuticos a temperaturas de entrada e taxas de secagem que promoveram a formação de uma concha fina e seca que poderia colapsar até graus variáveis dependendo das condições de secagem. Este processo provou 33 ser robusto, permitindo a formação de particulas nanofinas com fármacos incluindo insulina, sulfato de albeterol, estradiol, hormona de crescimento humano, e imunoglobulina, e excipientes incluindo lipidos, açúcares, e aminoácidos.

Foram produzidos dois tipos de particulas nanofinas para testar a hipótese de que particulas com paredes finas aerossolizam mais facilmente do que particulas de paredes mais espessas de tamanho e densidade mássica similares. Os pós A e B foram desenhados a partir de dextrina e de colina de fosfatidilo e dipalmitoilo (DPPC) para conter particulas possuindo um diâmetro geométrico médio de aproximadamente 10 ym e uma densidade compactada de aproximadamente 0,08 g/cm3. O pó A revelou uma morfologia de esfera oca e o pó B uma morfologia de concha amarrotada. Estas diferenças morfológicas foram relacionadas unicamente com a espessura da parede da partícula caracteristica h:

h onde ps é a densidade mássica esqueletal da particula, e σ a área superficial média por área superficial de uma esfera não porosa de diâmetro do envelope esférico, d, equivalente. Consequentemente, de acordo com a equação, a espessura da parede da particula (h) dita a área superficial da particula (o) , ou morfologia superficial, para pós de particula oca de densidade mássica (p) e tamanho (d) constantes. ps foi medida por picnometria (ps = 1,2 g/cm3) e σ por microscopia de força atómica (MFA) (oA = 2,6; oB = 5,0), levando a estimativas da espessura da parede da particula de h = 200 nm para a particula esférica A e h = 50 nm para a particula amarrotada B. Estas 34 estimativas foram confirmadas visualmente por imagens de microscopia eletrónica de transmissão (MET), verificando indiretamente a estrutura da partícula assumida como resultado da equação acima.

Os pós (A) e (B) foram colocados no interior de cápsulas de um inalador de pó seco (IPS) Spinhaler® e acionaram o inalador para um impactor líquido multifásico (ILMF) para avaliar a eficácia de aerossolização de ambos os pós. 0 ILMF simula o voo do aerossol e a deposição nos pulmões humanos, com as partículas de um aerossol depositando-se em placas revestidas com líquido, paralelas, empilhadas de acordo com o seu tamanho aerodinâmico. As partículas determinadas pelo ILMF como possuindo tamanho aerodinâmico menor do que cerca de 5 ym, a um caudal fisiológico (e.g. 60 L/min) são consideradas suficientemente pequenas para passarem através da boca e da garganta, e entrarem nos pulmões, durante uma inalação humana. A fração da massa de pó original no inalador com tamanho aerodinâmico inferior a 5 ym foi denominada fração de partículas finas. Esta fração foi de 40% para o pó A, e de 70% para o pó B, usando o ILMF com um caudal de inalação de 60 L/min.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição particulada melhorada para distribuição ao sistema pulmonar compreendendo partículas tendo uma parede de esferas ocas colapsadas continuas e tendo uma densidade compactada de menos do que 0,4 g/cm3 e um diâmetro geométrico médio maior do que 5 ym, e uma área superficial externa maior do que 5 m2/g com a condição de que a composição não compreenda 60/20/20 por cento por peso de DPPC, lactose e albumina.

2. As partículas da Reivindicação 1 compreendendo adicionalmente um fármaco.

3. As partículas da Reivindicação 2 compreendendo adicionalmente um excipiente farmacêutico.

4. As partículas da Reivindicação 1 compreendendo adicionalmente uma razão dos diâmetros geométricos médios de entre 1,0 e 1,5 como medido por difração por laser (sistema RODOS/HELOS).

5. As partículas da Reivindicação 4 tendo uma densidade esqueletal de pelo menos 1 g/cm3.

6. Um composição particulada melhorada para distribuição de um fármaco ao sistema pulmonar compreendendo partículas tendo uma densidade compactada de menos do que 0,4 g/cm3 e um diâmetro geométrico médio maior do que 5 ym, tendo as referidas partículas uma parede de esferas ocas colapsadas continuas, tendo a referida parede uma espessura de parede de menos do que 150 nanómetros e uma área superficial externa de pelo menos cerca de 5 m2/g com a condição de que a composição não 2 compreenda 60/20/20 por cento por peso de DPPC, lactose e albumina.

7. A composição particulada da Reivindicação 6, em que pelo menos 70% das partículas têm uma fração de partículas finas com menos do que 5,6 ym.

8. Um método de maximização da distribuição do fármaco ao sistema pulmonar compreendendo: (a) secagem por pulverização de uma mistura compreendendo o fármaco e um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar partículas secas por pulverização de acordo com a reivindicação 1; (b) medição de uma espessura de parede média das partículas secas por pulverização; (c) ajuste das condições de secagem por pulverização para minimizar a espessura de parede média; (d) recolha das partículas secas por pulverização tendo espessura de parede média minimizada.