JPS61194034A - 経鼻投与用粉末状組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は生理活性を有するポリペプチド類。

第４級アンモニウム化合物及びセルロース低級アルキル
エーテルからなる新規な経鼻投与用粉末状組成物に関す
る。更に詳細には１本発明は、カルシトニン、インシュ
リンなどの生理活性を有するポリペプチド類、塩化ベン
ザルコニウムなどの第４級アンモニウム化合物およびセ
ルロース低級アルキルエーテルからなる粉末状組成物で
あって、鼻腔内に噴霧投与したとき、効率よくポリペプ
チド類が鼻粘膜より吸収され、かつポリペプチド類の保
有性、安定性に優れた経鼻投与用粉末状組成物に関する
。

〈従来技術〉 インシュリン、カルシトニンなどのペプチドホルモンは
、分子量が大きくまたペプシン。

トリプシンあるいはキモトリプシンなどの蛋白分解６Ｘ
Ｋよって分解されやすいため経口投与では吸収されにく
く有効に薬理効果を発揮できず、従って注射剤として投
与が行われているのが現状である。

しかしながら、注射剤による投与は苦痛を伴うため、他
の種々の投与方法が試みられ°ている。

例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシサリチル
駿ナトリウム、５−メトキシサリチル酸などのサリチル
酸誘導体を吸収促進剤として用いた坐剤による直腸内投
与法（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏ１、、３３．３３４（１
９８１））がある。これ以外の方法として気管内投与 （Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０．５５２．（１９７１））を
点眼投与（糖尿病学会抄集、２３７　、（１９７４））
などの方法が検討されている。

しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高投与量が
必要なこと、また吸収が変動しやすいという難点がある
ため、現在において１だ実用化に到っているものはほと
んどなり）−万、葎腔内投与に関する試みとして、吸収
促進剤として界面活性剤を用いたインシュリンあるいは
カルシトニンの経鼻投与用液剤が知られている（Ｄｉａ
ｂｅｔｅ＋　２７　＋　２９６（１９７８）；特開昭５
９−８９６１９号公報；特開昭５９−１３０８２０号公
報）。

更にシクロデキストリンを併用したインスリンの経鼻投
与用液剤も知られている（特開昭５８−１８９１１８号
公報）。

〈発明が解決しようとする問題点〉 インシュリン、カルシトニンなどの経鼻投与用液剤にお
いては、液剤中への微生物などの侵入による汚染を防止
する必要がある。汚染を防止し、カルシトニンなどの薬
物の保存性を高める方法として、経鼻投与用液剤中に塩
化ベンザルコニウムを含有せしめる方法がある（！ｌＩ
！開昭５９−８９６１９号公報）。

一方、カルシトニン、インシュリンなどとセルロース低
級アルキルエーテルからなる粉末状の経鼻投与用製剤が
知られており（４１ｉｇａ昭５９−１６３３１３号公報
）、かかる製剤においても、カルシトニン、インシュリ
ンなどの薬物の保存性を高めることが、ｊ！にはその安
定性も高めることが重要な問題である。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者らは、カルシトニン、インシュリン等とセルロ
ース低級アルキルエーテルからなる粉末状の経鼻投与用
製剤における薬物の保存性、安定性を高めることを目的
として鋭意研究した結果、粉末状の経鼻投与用製剤中に
第４級アンモニウム化合物を含有せしめることによって
、カルシトニン等の保存性が高められ、更には化学的安
定性も改善されること、またカルシトニン等の薬物、第
４級アンモニウム化合物及ヒセルロース低級アルキルエ
ーテルとの凍結乾燥品を用いて製剤化する、ことＫよっ
て、薬物、第４級アンモニウム化合物が均一に分散した
製剤が得られ、薬物の保存性、安定性が更に優れた粉末
状の経鼻投与用製剤が得られることを見出し本発明に到
達したものである。

すなわち、本発明は、生理活性を有するポリペプチド類
、第４級アンモニウム化合物おヨヒセルロース低級７ル
キルエーテル る経鼻投与用粉末状組成物である。

本発明では、薬物は、生理活性を有するポリペプチド類
が対象となる。ポリペプチド類は、分子量が３００〜３
　０　０，０　０　０の範囲にあるポリペプチド類が鼻
粘膜より吸収されやすいという点が好ましい。分子量は
特に１．０００〜１５万の範囲が好ましい。生理活性を
有するポリペプチド類の好ましい具体例としては次のも
のが挙げられる。例えばイＩンシュリン！アンジオテン
シン、バンプレシン、デスモブレシン，フェリプレシン
、プロチレリン，黄体形放ホルモン放出ホルモン、コル
チコトロピン，プロラクチン、ツマトロピン、サイルト
ルピン、　黄体形成ホルモン、カルシトニン。

カリクレイン、バラサイリン、グルカゴン！オキシトシ
ン、ガストリン、セクレチン、血清性性腺刺激ホルモン
、成長ホルモン、エリスロボエチン，アンギオテンシン
，ウロガストロン、レニン、リポモジュリン，カルモジ
ュリン、ｈＡＮＰ（ヒユーマン・アトリアル・ナチュレ
デイツク・ポリペプチド）などのペプチドホルモン、そ
の化学修飾化合物もしくはそのコンポーネント；インタ
ーフェロンラインターロイキン、トランスフェリン、ヒ
スタグロブリンツマクロコルチン、血液凝固筒■因子な
どの生理活性タンパク：リゾチーム１ウロキナーゼなど
の醪素タンパク；百日ゼキワクチン，ジフテリアワクチ
ンを破傷風ワクチン、インフルエンザワクチンあるいは
リンパ球増多因子，繊維状赤血球凝集因子などのワク千
ン；苧類が挙げられる。これらのなかでも特にペプチド
ホルモンが好ましく、ペプチドホルモンのなかでも特に
、カルシトニン。

インシュリン、黄体形体ホルモン放出ホルモン、デスモ
プレシン，バンプレシン又はオキシトシンが好ましい。

更にはカルシトニン。

インシュリンが好ましい。

ポリペプチド類の経鼻投与用粉末状組成物における含有
量は，その種類によって異なり一種に言えな〜・が、例
えばカルシトニンの場合には、０．２〜１６ＭＲＣ単位
／〜，インシュリンの場合には，０．０１６〜６．４単
位／〜である。

本発明で用いる第４級アンモニウム化合物は、それ自体
公知のものを用いてもよくあるいは新規に合成し得るも
のを用いてもよい。

好ましい第４級アンモニウム化合物の具体例としては，
例えば、塩化ベンザルコニウム！塩化ベンゼトニウム、
セチルトリメチルアンモニウムブロマイド―ドデシルジ
メチルアンモニウムブロマイド！塩化メチルロザニリン
等が挙げられる。なかでも特に塩化ベンザルコニウム，
塩化ベンゼトニウムが好ましい。

本発明の経鼻投与用粉末状組成物中の第４級アンモニウ
ム化合物の好ましい濃度は、第４級アンモニウム化合物
の種類により異なり一種に言えないが、通常、全組成物
巾約０、０　０　１〜１２重量九、好ましくは０．０２
５〜１重量％、Ｊ！に好ましくは０．０５〜０．５重量
九である。

本発明のセルロース低級アルキルエーテルは、低級ヒド
ロキシアルキルエーテル、低級カルボキシアルキルエー
テル等も包含してもよい。又、エーテル基は一種である
必要はなく、例えば、低級フルキル基と低級ヒドロキシ
フルキル基とを共に有する如き２種以上のエーテル基を
分子内に有しているセルロース低級アルキルエーテルで
あっても良い。

ここで”低級アルキル”とは炭素原子数５個以下、好ま
しくは３個以下のフルキル基を意味する。

上記セルロース低級アルキルエーテルとしては１例えば
メチルセルロース、エチルセルー−ス、プロピルセルロ
ース９ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチ
ルセルロースあるいはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等が拳げられる。

これらのうち、ヒドロキシプロピルセルｐ−スジメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルルーススはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが好ましく用いられる。こ
れらのセルロース低級アルキルエーテルは、単独でも、
２種以上混合しても用いられる。単独で用いる場合には
ヒドロキシプロピルセルロースが％に好ましく用いられ
る。

セルロース低級アルキルエーテルの分子量およびエーテ
ル置換度は、如何なるものでも良く、市販品として入手
し得るものがいずれも使用し得る。本発明におけるセル
ロース低級アルキルエーテルとしては、例えば２０℃に
おける２Ｗ／Ｖ％水溶液の粘度が３〜１００＋０００　
ｃＰ　−Ｊ！に好ましくは３〜１０．０００ｃＰ　、％
に好ましくは５〜６．０００ＣＰのものが好ましく用い
られる。

本発明の経鼻投与用粉末状組成物はポリペプチド類と＃
！４級アンモニウム化合物およびセルロース低級アルキ
ルエーテルからなり粉末状の形態にあるという特徴な有
するものである。

本発明の経鼻投与用粉末状組成物は、セルロース低級ア
ルキルエーテルに、ポリペプチド類と第４級アンモニウ
ム化合物を加えて混合したものでもよく、あるいはポリ
ペプチド類、第４級アンモニウム化合物及びセルロース
低級アルキルエーテルの混合物の凍結乾燥品トセルロー
ス低級アルキルエーテルとを、必畳に応じて第４級アン
モニウム化合物を加えて、混合して得られるものでもよ
い。

セルロース低８アルキルエーテルに１ポリペプチド類と
第４級アンモニウム化合物を加えて混合した組成物は、
セルロース低級アルキルエーテルの基剤にポリペプチド
類と第４級７ンモニクム化合物を加え、公知の方法によ
って機械的に混合し１次いで鍋通して製造することがで
きる。この場合、ポリペプチド類は凍結乾燥したものを
用いることもできる。。

また公知の方法によって混合を行なうとき。

セルロース低級アルキルエーテル中にポリヘプチド類、
第４級アンモニウム化合物が分子分散をする程度に十分
に混合する、いわゆる共粉砕する方法を採用することも
できる。

ポリペプチド類、第４級アンモニウム化合物及ヒセルロ
ース低級アルキルエーテルの混合物の凍結乾燥品とセル
ー−ス低１＆ｙルキルエーテルとを、必要に応じて第４
級７ンモニウム化合物を加えズ、混合して得られる本発
明の組成物は、セルロース低級アルキルエーテル中に、
ボジーブチド類、第四級７ンモニクム化合物が十分に均
一に分散された状態となっており、ポリペプチド類の保
存性、安定性が一段と改善されたものであり好ましい組
成物である。

かかる組成物は、ポリペプチド類と第４級アンモニウム
化合物およびセルロース低級アルキルエーテルの基剤を
、必４１に応じて水溶液のＰＨを変化せしめて、水に溶
解し均一に混合し【から凍結乾燥すること罠よって得ら
れる凍結乾燥品を、前述した如き方法によってセルロー
ス低級アルキルエーテルの基剤。

必ＪＰＫ応じて第四級アンモニウム化合物を加えて混合
し、次いで篩遇することによって製造することができる
。

凍結乾燥する際の、セルロース低級アルキルエーテル、
＊４ｇアンモニウム化合物の使用量ハ、セルロース低級
アルキルエーテルの場合には１通常、全使用量の０．０
１〜１０％が用いられ、第４級アンモニウム化合物の場
合には、前記した使用量の範囲で任意の量を用いること
ができる、 本発明の経鼻投与用粉末状組成物は組成物の粒子の９０
１食％以上が有効粒子径１０〜２５０ミクロンの間にあ
るものが好ましい。

有効粒子径が１０ミクロンより小さな粒子が１０重１１
９６より多い量を占めるものでは。

噴霧などの方法によって投与した時に、＃まで到達した
り、あるいは噴霧した際鼻孔外へ散逸するものが比較的
多くなる。また付着局所に於ける薬物一度が高（維持さ
れにくい。

一方有効粒子径が２５０ミクーンを越える粒子が１０重
量％より多い量を占めるものでは鼻腔内へ投与したとき
、鼻粘膜上に付着しても粘膜から離れや１く、薬物の局
所滞留性が低くなる。このような理由から４１ＮＣその
９０重量九以上の粒子の有効粒子径が１０〜２５０ミク
ロンの間にあるものが好ましい。

本発明の経鼻投与用粉末状組成物は、製剤としての物性
、外観あるいは臭を改良する勢のため、必１ｃ応じ、公
知の滑沢剤、結合剤。

稀釈剤１着色剤、矯臭剤、酸化防止剤、増量剤９等張化
剤、界面活性剤勢の１種又は２ｍ１以上を含んでいても
よい。滑沢剤としては。

例えばタルク、ステアリン酸およびその塩。

ワックス類等；結合剤としては、例えばデンプン、デキ
ストリン、シクロテキストリッツトラガント、ゼラチン
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等；権
釈剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、デ
キストリン、シクロテキストリンを乳糖、マンニトール
、ソルビトール、無水リン酸カルシウム等；着色剤とし
ては、例えば、銅クロロフィル、β−カロチン、赤色２
号、青色１号等；矯臭剤としては１例えば、メントール
。

カンキツ香料擲；酸化防止剤としては、例えば、アスコ
ルビン酸、エリソルビン酸及びそれらの塩ないしエステ
ル等：増量剤としては例えｔ１人血ｆｆフルプミン、マ
ンニトールｔソルビトール等；等張化剤としては、例え
ば塩化ナトリウム、グルコース等が挙げられる。

界面活性剤としては生理学的に無害であるものであれば
いずれのものも使用可能であるが、ンルビタン脂肪酸エ
ステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレ
ングリセリン脂肪酸エステル＠９ショ糖脂肪酸エステル
類、グリコール酸、タウロコール酸およびこれら胆汁酸
の塩類、ポリオキシアルキレン高級アルコールエーテル
Ｍ、ｌ’ｌＪ、ｔば、ポリオキシエチレンおよびポリオ
キシプロピレンラウリル、セチル、およびコレステリル
エーテル等が好ましく用いられる。その他、適当な吸収
促進剤を併用することもできる。

本発明の経鼻投与用粉末組成物は、そのまま単位投与形
能の粉剤とすることができる。

かかる粉剤は、投与のための好ましい形態として、カプ
セル例えばハードゼラチンカプセルに充填することがで
きる。

粉剤を鼻腔内ｋＩ！Ｊｔ霧投与する方法としては例えば
、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた専用のスプレ
ー器具、例えば噴霧器にセットして針を貫通させ、それ
によりカプセルの上下に微小な孔をあゆ、次いで空気を
ゴム球等で送りこんで粉剤を噴出させる方法などがある
、□ 〈発明の効果〉 本発明によれば、生理活性を有するポリペプチド類の保
存性、安定性が改善された経鼻投４用粉末状組成物が提
供される。

く実　施　例〉 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。ただ
し本発明は、これらの実施例によって限定されるもので
はない。

実施例１ 仏）　　ヒドロキシプロピルセルレース１０１ｖとすケ
カルシトニン（４０００ＭＲＣ単位／〜）０．２〜を蒸
留水５Ｎに溶解し、次いで０．０２　Ｗ／Ｖ％塩化ベン
ザルコニウム液１０ｄを加えてから、これを凍結乾燥す
ることにより０．０２Ｗ／Ｗ９６の塩化ベンザルコニウ
ムを含有する。

７８．４　ＭＲＣ１位／９のカルシトニン活性を有する
サケカルシトニンとヒドロキシプロピルセルロースとの
均一な粉末状組成物（Ｉ）を得た。

次いで粉末状組成物（Ｉ）１０ｍ９とヒドロキシプロピ
ルセルロー・ス８００Ｉ９とを乳鉢中に皐り、さらに塩
化ベンザルコニウム０゜１６〜を加えてからよく混和す
ることはよって９０Ｗ／Ｗ％以上の粒子が２５〜１４９
ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物（ｎ）を
得た。このようにして得られた０、０２Ｗ／Ｗ九の塩化
ベンザルコニウムを含有する粉末状組成物（ＩＩ）は約
０．９７　ＭＭＣ単位／Ｉｖのカルシトニン活性を１す
る。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに１０〜５０智
充填することによってヒト経鼻投与用製剤を得た。

（ｂ）　　ヒドロキシプロピノしセルロースｌ０ｗ９と
サケカルシトニン（４０００ＭＲＣ単位／ｌＩｇ）　０
．２〜を蒸留水５ｄに溶解し次いで０．０５Ｗ／Ｖ％塩
化ベンゼトニウム液１０μｉを加えてからこれを凍結乾
燥することＫより０．０５Ｗ／Ｗ％の塩化ベンゼトニウ
ムを含有する、約７８ＭＲＣ単位／Ｉ９のカルシトニン
活性を有するサケカルシトニンとヒドロキシプロピルセ
ルロースとの均一な粉末状組成物（Ｉ）を得た。

次いで粉末状組成物（１）　ｌ　Ｏ〜とヒドロキシプロ
ピルセルロース８００ｍｇとを乳鉢中に取り、さらに塩
化ベンゼトニウム０．４１９を加えてからよく混和する
ことによって９０Ｗ／Ｗ９６以上の粒子が２５〜１４９
ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物（ＩＩ）
を得た。

このようにして得られた０、Ｕ　５　Ｗ／Ｗ９ｆ、の塩
化ベンゼトニウムを含有する粉末状組成物（６）は約０
．９６ＭＲＣ単位／〜のカルシトニン活性を有する。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに１０〜５０〜
充填することによってヒト経鼻投４用製剤を得た。

実施例２ 実施例１の（ａ）及び（ｂ）で作成したサケカルシトニ
ン経鼻投与用製剤を４０″Ｃで２ケ月保存した試料及び
作成直後の標準試料を一定量の溶解液に溶η−すことに
よりサケカルシトニン安定性試験用注射液を調製した。

一群５匹のＳＤ系雄性ラット（体１１６０〜１８０１１
．６週齢）の大腿部に調製したサケカルシトニン注射液
をサケカルシトニンの投与量が０．０８３μｍ１／Ｉｌ
ｌ／’に９となるように筋注し、投与後１時間目に全採
血し、次いで０．５〜１時間室温に放置後血清を分織し
た後で血清中カルシウム濃度をヤトーン社鯛のカルシウ
ム測定用キットを用いて測定した。結果を５匹の平均値
として第７表に示した。被験製剤投与群はいずれも注射
液のみを投与した対照群よりも有無に低い血清Ｃａ＠度
を示し、さらに被験製剤投与群において１作成直後の試
料投与群と４０℃、２ケ月保存後の試料投与群との間に
は、血清カルシウム濃度にほとんど差が認められなかっ
た。本実施例は実施例２で作成した本発明の粉末状製剤
（ａ）及び（ｂ）中のサケカルシトニンが４０℃、２ケ
月間の保存においてもその活性なは！１″１００％保持
すること即ちはｘｔＯ０９６近くサケカルシ）二ンが安
定に残存していることを示している。

表−１サケカルシトニン筋注１時間 後ノラット血清中カルシウム 濃度（１９／ｄｉ　） 実施例３ （ａ）　　インシュリン１００Ｍ９（２５，５単位／岬
）と塩化ペンザルコニタム０．１９ｓｉＩＩＪｋ混合に
とり、これに基剤のヒドロキシプロピルセルロース１２
００１９を添加し三成分をよく混合することによって、
９０Ｗ／Ｗ、９６以上の粒子が４４〜１４９ミクロンの
粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。このようＫ
して得られた粉末状組成物は約１．９６単位／■のイン
シュリン活性を有する。

（ｂ）　　インシュリンを一度溶解してから凍結乾燥す
ることＫよって得られる水可溶性インシュリン粉末（２
５，５単位／Ｗ９）１００Ｍｇと塩化ベンザルコニウム
０．３７＃を混合器に取り、これに基剤のヒドロキシプ
ロピルセルロース３６００３９を添加し三成分をよく混
合することによって、９０Ｗ／Ｗ％以上の粒子が４４〜
１４９！クロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を
得た。このようにして得られた粉末状組成物は約０．６
９単位／ダのインシュリン活性を有する。

（ｃ）　　ｋ）　、（ｂ）に示したインシュリンを含有
する粉末状組成物をそれぞれカプセルに充填することに
より、ヒト経鼻投与用インシュリン製剤を得た。

実施例４ （ａ）　　ヒドロキシプロピルセルロース２０００＃と
サケカルシトニン（４０００ＭＲＣ単位／岬。

０．６■を混合器に取り、これに塩化ベンザルコニウム
０．４１９を添加し三成分を緊密によく混合することに
よって９０Ｗ／Ｗ５１６以上の粒子が４４〜１４９ミク
ロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。この
ようにして得られた粉末状組成物は約１．２ＭＲＣ単位
／Ｉ９のサケカルシトニンを含有する。カプセル充填器
により当該組成物を所定のカプセルに１０〜５０Ｍ９充
填することによってヒト経鼻投与用製剤を得た。

（ｂ）　　ヒドロキシプロピルセルロース２０００９と
サケカルシトニン（４０００ＭＲＣ単位／１１ｇ）θ、
７１！９を混合器に取り、これに塩化ベンゼトニウム０
．３〜を添加し、三成分を緊密によく混合することによ
って９ｏｗ／ｗｘ以上の粒子が４４〜１４９ミクロンの
粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。このように
して得られた粉末状組成物は約１．４ＭＢＣ単位／■の
サケカルシトニンを含有するカプセル充填器により当骸
組成物を所定のカプセル［１０〜５０〜充填すること忙
よってヒト経鼻投与用製剤を得た。

実施例５ ヒドロキシプロビルセル−−ス９８０ｍｇｔ’乳鉢中に
取り、これにパップレシン（７０〜１００単位／ｍ９）
　２０〜と塩化ベンザルコニウム０．１〜を加え、よく
混合することＫよつ【均一な粉末状組成物を得た。この
よう圧して得られた粉末状組成物は約１．４〜２．０単
位／ｗ９のバンプレシンを含有する。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填すること
によってヒト経鼻投与用製剤を得も実施例６ ヒドロキシプロピルセルロ−ス 鉢中に取り，これに黄体形成ホルモン放出ホルモン１０
！と塩化−＜ンザルコニウム０．１〜を加えよく混合す
ることＫよって９０Ｗ／Ｗ％以上の粒子が４４〜１４９
ミクロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。

このようＫして得られた粉末状組成物は１０　ｐｉ／ｍ
ｇの黄体形成ホルモン放出ホルモンを含鳴する。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填すること
によってヒ）Ｍ鼻投与用製剤を得た。

実施例７ ヒドロキシグロビルセルロース９５０Ｍｇヲ乳鉢中に取
り、これに人血清アルブミンを加えてＩ！ＩＩ！１１乾
燥したインターフェロン（１０万単位／Ｍｇ）５０４と
塩化ベンザルコニウム０．１５１１を加えてよ（混合す
ることｋより９０Ｗ／Ｗ％以上の粒子か１０〜２５０ミ
クロンの粒子径を有する均一な粉末状組成物を得た。こ
のよ５にして得られた粉末状組成物は５０００単位／ダ
のインターフェロンを含有する。

得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填すること
によってヒト経鼻投与用製剤を得た。

実施例８ 実施例１の（ａ）　、（ｂ）及び実施例４の（ａ）　、
　（ｂＪで得られる経鼻投４用粉末状組成物を用いて、
薬発第２９７号（昭和５１年）、「内用液剤及びＸ線造
影剤の菌数の限度及び試駆法について」記載の方法によ
り微生物による汚染度を試験しら上記方法での試＆によ
ると１例えば細ｉ試栖では水分含有率を１２９６以上に
した粉末状組成物中においてさえ、生菌数が３０ｆｃ＆
／Ｊｌ（最確数表による）しか社められず、大腸Ｉｉ杯
、緑膿薗および球菌はそのいずれもが検出されず、また
例えば真蕎試馳では３未満／Ｉ（最確数表による）しか
生菌数が認められなかった。これに対して第４級アンモ
ニウム化合物を含まない経鼻投与用粉末状組成物は、水
分含有率を１２９ｂ以上にした時、上記方法での試験に
よると、微生物による汚染に対して安定であるという条
件は満たしているものの８Ｍ試験では生菌数が若干増加
し、８０未満７１１（＠確数表による）となり、また真
菌試験でも生菌数が若干増加し、１０未満７９（最確数
表による）となった。上述した如く本発明の経鼻投与用
粉末状組成物は特に微生物の汚染に対して極めて安定で
あった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、生理活性を有するポリペプチド類、第４級アンモニ
   ウム化合物およびセルロース低級アルキルエーテルから
   なる経鼻投与用粉末状組成物。 ２、ポリペプチド類が分子量３００〜３００，０００の
   ポリペプチド類である特許請求の範囲第１項記載の経鼻
   投与用粉末状組成物。 ３、ポリペプチド類がペプチドホルモン類、生理活性蛋
   白、酵素タンパク又はワクチン類である特許請求の範囲
   第１項又は第２項記載の経鼻投与用粉末状組成物。 ４、ペプチドホルモン類がカルシトニン、インシュリン
   ３黄体形成ホルモン放出ホルモン、テスモプレシン、バ
   ソプレシン、オキシトシン又はインターフェロンである
   特許請求の範囲第３項記載の経鼻投与用粉末状組成物。 ５、第４級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウ
   ム、塩化ベンゼトニウム、セチルトリメチルアンモニウ
   ムブロマイド又はドデシルジメチルアンモニウムブロマ
   イドである特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１
   項記載の経鼻投与用粉末状組成物。 ６、第４級アンモニウム化合物が、塩化ベンザルコニウ
   ム又は塩化ベンゼトニウムである特許請求の範囲第１項
   〜第４項のいずれか１項記載の経鼻投与用粉末状組成物
   。 ７、セルロース低級アルキルエーテルが、ヒドロキシプ
   ロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチ
   ルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
   からなる群より選ばれた少なくとも１種であるセルロー
   ス低級アルキルエーテルである特許請求の範囲第１項〜
   第６項のいずれか１項記載の経鼻投与用粉末状組成物。 ８、セルロース低級アルキルエーテルがヒドロキシプロ
   ピルセルロースである特許請求の範囲第１項〜第６項の
   いずれか１項記載の経鼻投与用粉末状組成物。 ９、生理活性を有するポリペプチド類、第４級アンモニ
   ウム化合物およびセルロース低級アルキルエーテルの混
   合物の凍結乾燥品と、セルロース低級アルキルエーテル
   とを、必要に応じて第４級アンモニウム化合物を加えて
   、混合して得られる特許請求の範囲第１項〜第８項のい
   ずれか１項記載の経鼻投与用粉末状組成物。