JP2005533013A - 一酸化窒素供与基および反応性酸素種捕捉基を含有するβ作用薬化合物、ならびに呼吸障害の治療における該化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、反応性酸素種捕捉基および一酸化窒素供与体を含む多官能性β作用薬化合物、ならびに、喘息および慢性気管支炎などの気道閉塞を含む呼吸障害の治療のための該化合物の使用に関する。本発明は、さらに、該化合物を投与するための方法および装置に関する。
Description
本発明は、一酸化窒素供与体としておよび反応性酸素種の捕捉剤として、その双方で作用することが可能で、呼吸障害の治療において有用である多官能性β作用薬化合物に関する。本発明は、さらに、喘息などの呼吸障害の治療における該化合物の使用方法に関する。
NO(一酸化窒素)は、いくつかの種類のNOシンターゼによってアミノ酸、L−アルギニンから形成され、気道平滑筋の弛緩を含むいくつかの生理学的機能に関する役割を演じる。化学作用薬および物理的刺激に応答して内皮細胞で形成されるNOは、血管緊張、血漿板凝集および接着の調節、ならびに平滑筋増殖の調節において重要な役割を演じる(Haj−Yehia他、Drug.Development Res.、50巻、528〜536頁、2000年)。また、NOの過剰産生は、多くの疾患状態と関係している(国際公開第99/66918号)。喘息の気道ではNOレベルが増加していることがわかっている(Kaminsky他、J.Allergy Clin.Immunol.、104巻(4号)I、747〜754頁、1999年)。呼吸系におけるNOの役割が研究されている(Tamaoki他、Am.J.Physiol.、268巻(6号)I、C1342〜C1346頁、1995年)。NOは、喘息の治療にも用いられているが、このような治療は個体間および個体内変動が大きい(国際公開第01/32202号)。
一酸化窒素供与体化合物または一酸化窒素の合成を促進する化合物を開示している刊行物としては、国際公開第98/42661号、国際公開第99/37616号、国際公開第00/31060号、国際公開第97/34871号、国際公開第00/35434号、国際公開第99/62509号、国際公開第97/25984号、国際公開第00/67754号、国際公開第9961018号、国際公開第99/61430号、国際公開第97/31654号、国際公開第96/32946号、国際公開第00/53191号、米国特許第6,248,895号および6,232,331号、ならびにWolf他、J.Neurosurg.、89巻、279〜288頁、1998年が挙げられる。一酸化窒素捕捉剤化合物を開示している刊行物としては国際公開第98/55453号がある。
内皮細胞は、NOの産生に加え、生理学的条件下でスーパーオキシド(SO)アニオンおよびその他の反応性酸素種(ROS)も産生する。SOはそれ自体酸化的反応を開始する能力のない還元剤であるにも拘らず、SOは酸化ストレスの最も重要な原因と考えられている。国際公開第96/39409号および英国特許出願第2349385A号を含め、当技術分野において、SOを除去するための化合物が発表されている。
真性糖尿病および各種心臓血管疾患を含む多くの疾患は、酸化ストレスおよび内皮機能不全に関係している。ニトログリセリン(GTN)は様々なタイプの心筋虚血の治療に使用されている。その発病の本性(急性憎悪を伴なう慢性)のため、潜在的には致命的結果(急性MIの死亡>25%)を伴なう合併症を防ぐために予防的および応急治療が必要である。しかし、GTNの抗狭心作用に対するおよびその他全ての既存有機硝酸薬に対する耐性現象が臨床上極めて重要となる。特に、薬物に対する耐性の早期発生が、硝酸薬治療のとりわけ最も深刻な欠点である。
多くの呼吸障害が認識されている。その多くが、重複し相互に作用する病因を持っている。これらの障害の大部分は、急性の肺血管収縮または気管支収縮を特徴とする。炎症および浮腫は、喘息、呼吸窮迫症候群(小児または成人)、気管支炎、肺炎およびその他の呼吸障害と関連していることも多い。
当技術分野では、呼吸障害のための各種化合物および治療が、例えば米国特許第6,299,863号、6,124,319号、6,297,762号、6,254,882号、6,083,993号、5,824,669号、5,821,259号、ドイツ特許第37,116E号、国際公開第97/34871号、国際公開第01/32202号、国際公開第99/40787号、国際公開第95/30641号およびオーストラリア特許第733202号に開示されている。
治療標準では、β2−作用薬が喘息の応急治療に使用される第一薬剤である(Roberts他、Lung、168巻別冊、105〜110頁、1990年、およびRees、BMJ、302巻、1166〜7頁、1991年)。慢性維持治療にこれらの作用薬を使用するべきか否かについてはかなり議論になっている(Haahtela他、NEJM、325巻、388〜92頁、1991年、及びBurrowsおよびLebowitz、NEJM、326巻、560〜1頁、1992年)。現在、いくつかの有効なβ2−作用薬が利用可能である。しかし、患者が他の薬剤よりもある薬剤により良好に応答する可能性もあり、それ故ある患者が応答しないなら薬剤を切り替えるのが妥当である(Thompson他、Clin.Pharm.、4巻、383〜8頁、1985年)。吸入による投与経路は好ましい経路であり、定量吸入器は吸入によって薬剤を投与する好ましい手段である。β作用薬のエアロゾル製剤を作る方法は当技術分野で周知であり、例えば米国特許第6,238,647号に記載されている。
β2−作用薬のほとんどは、多少類似した有害作用を引き起こす。これらの有害作用には、それに限定はされないが、動悸、心拍数の増加、頻脈などの心臓血管作用、神経質、めまい、頭痛および嗜眠などの中枢神経系症状、呼吸困難、喘鳴、口腔咽頭部の乾燥または刺激、咳、胸部痛および胸部不快などの呼吸副作用、手振せん、筋肉振せん、および蕁麻疹、血管浮腫、突発および規則性気管支痙攣などの即時型過敏症反応が含まれる。さらに、β2−作用薬の中には、狭心症、めまい、中枢刺激および不眠、気道過反応(過敏症)、吐き気、下痢、ドライマウスおよび嘔吐を引き起こすものもある(Boushey、「Basic & Clinical Pharmacology」第7版、118〜151頁及び325〜342頁、Katzung編、1998年、Appleton & Lange、Stamford、コネチカット州も参照のこと)。時には、β2−作用薬が、衰弱、疲労、潮紅感、発汗、異常味覚、嗄声、筋肉痙攣および腰痛などの全身性有害作用を引き起こすこともある。
そのうえ、患者はβ作用薬の気管支拡張症作用に対する耐性を発生する傾向がある。このことは脱感作に関連しており、脱感作は臨床的に最も重要な、アドレナリン作用性受容体を含む現象の1つである。長期にβ作用薬治療を受けている患者は、その薬剤の投与量を増加させる傾向がある。これは、長期投与後にβ−受容体が作用薬に対して脱感作されたように見え、その結果、同等の生理学的応答を得るためにはその化合物をより大量に投与することが必要になることから起こる。投与量を増加させると、有害作用の種類、回数または重篤度の増加に至ることが多い(例えば、Paterson他、American Review of Respiratory Disease、120巻、844〜1187頁、1979年;Lancet、336巻、1411〜1412頁、1990年;Spitzer他、New England J.Med.、1992年を参照されたい)。
国際公開第99/66918号
国際公開第01/32202号
国際公開第98/42661号
国際公開第99/37616号
国際公開第00/31060号
国際公開第97/34871号
国際公開第00/35434号
国際公開第99/62509号
国際公開第97/25984号
国際公開第00/67754号
国際公開第9961018号
国際公開第99/61430号
国際公開第97/31654号
国際公開第96/32946号
国際公開第00/53191号
米国特許第6,248,895号
米国特許第6,232,331号
国際公開第98/55453号
国際公開第96/39409号
英国特許出願第2349385A号
米国特許第6,299,863号
米国特許第6,124,319号
米国特許第6,297,762号
米国特許第6,254,882号
米国特許第6,083,993号
米国特許第5,824,669号
米国特許第5,821,259号
ドイツ特許第37,116E号
国際公開第97/34871号
国際公開第01/32202号
国際公開第99/40787号
国際公開第95/30641号
オーストラリア特許第733202号
米国特許第6,238,647号
米国特許第4,256,108号
米国特許第4,166,452号
米国特許第4,265,874号
米国特許第6,241,969号
米国特許第6,060,069号
米国特許第6,238,647号
米国特許第6,335,316号
米国特許第5,364,838号
米国特許第5,672,581号
国際公開第96/32149号
国際公開第95/24183号
米国特許第5,654,007号
米国特許第5,404,871号
米国特許第5,672,581号
米国特許第5,743,250号
米国特許第5,419,315号
米国特許第5,558,085号
国際公開第98/33480号
米国特許第5,364,833号
米国特許第5,320,094号
米国特許第5,780,014号
米国特許第5,658,878号
5,518,998号
5,506,203号
米国特許第5,661,130号
米国特許第5,655,523号
米国特許第5,645,051号
米国特許第5,622,166号
米国特許第5,577,497号
米国特許第5,492,112号
米国特許第5,327,883号
米国特許第5,277,195号
米国特許出願第20010041190号
米国特許出願第20020006901号
米国特許出願第20020034477号
米国特許第5,700,904号
米国特許第4,992,474号
Haj−Yehiaら、Drug Development Res,、50巻、528〜536頁、2000年
Kaminsky他、J.Allergy Clin.Immunol.、104巻(4号)I、747〜754頁、1999年
Tamaoki他、Am.J.Physiol.、268巻(6号)、C1342〜C1346頁、1995年
Wolf他、J.Neurosurg.、89巻、279〜288頁、1998年
Roberts他、Lung、168巻、増刊105〜110頁、1990年
Rees、BMJ、302巻、1166〜7頁、1991年
Haahtela他、NEJM、325巻、388〜92頁、1991年
BurrowsおよびLebowitz、NEJM、326巻、560〜1頁、1992年
Thompson他、Clin.Pharm.、4巻、383〜8頁、1985年
Boushey、「Basic & Clinical Pharmacology」7版、118〜151頁および325〜342頁、Katzung編、1998年、Appleton & Lange、スタンフォード、コネチカット州
Paterson他、American Review of Respiratory Disease、120巻、844〜1187頁、1979年
Lancet、336巻、1411〜1412頁、1990年
Spitzer他、New England J.Med.、1992年
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Jansen他、J.Pharmacol.Exptl.TherapeuticsI、261巻(1号)、154〜160頁(1992年)
喘息などの呼吸障害の治療のための改善された薬剤が必要とされている。
本発明は、一酸化窒素供与体としておよび反応性酸素種の捕捉剤としてその双方で作用することが可能であり、呼吸障害の治療において有用である多官能性β作用薬化合物に関する。本発明は、さらに、喘息などの呼吸障害の治療における該化合物の使用方法に関する。
ある実施形態では、β作用薬構成成分、反応性酸素種(ROS)捕捉剤構成成分などの少なくとも1種の抗酸化剤、および少なくとも1種の一酸化窒素供与体構成成分を含有する多官能性β作用薬化合物を提供する。
ある実施形態では、呼吸障害を治療するための、少なくとも1種の反応性酸素種(ROS)捕捉剤および少なくとも1種の一酸化窒素供与体に結合したβ作用薬を含有する多官能性β作用薬化合物を提供する。
ある実施形態では、供給されるβ作用薬は、修飾された、サルブタモール、サルメトロール、フォメテラル、またはテルブタリンを基礎にする。
本明細書に記載されるような化合物の他の実施形態では、該化合物が、少なくとも2種の一酸化窒素供与体を含む。
本明細書に記載されるような化合物の他の実施形態では、一酸化窒素供与体が、−ONO、−ONO2、−SNOおよび−NONOateからなる群から独立に選択される。
さらに他の実施形態では、ROS捕捉剤などの抗酸化剤が、置換ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル基、アリール基、置換アリール基であり、ここでアリール基は、例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基、または、酸化もしくは還元形のスルフヒドリルであるかin vivoでスルフヒドリルに変換可能な基で置換されている。
ある実施形態における化合物は式1で与えられる。
但し、式中、
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアルキル、またはROS捕捉剤および場合によってはNO−供与体を含む基であり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される1個または2個のへテロ原子を有する置換された5〜7員飽和複素環、例えば置換ピロリジン、置換オキサゾリジンまたは置換ピペリジンを形成するか、あるいはR3およびR4が一緒になって、N−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキルまたは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記RO捕捉部分は、1つまたは複数のC1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、フェニル、−NH2、−NHCHO、−OH、−CH2OH、および荷電型もしくは中性型でNOを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される1種または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つは、少なくとも1種のROS捕捉剤を含み、かつ、式中、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つは、少なくとも1種のNO供与体を含む。
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、場合によっては置換されたアルキル、またはROS捕捉剤および場合によってはNO−供与体を含む基であり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される1個または2個のへテロ原子を有する置換された5〜7員飽和複素環、例えば置換ピロリジン、置換オキサゾリジンまたは置換ピペリジンを形成するか、あるいはR3およびR4が一緒になって、N−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキルまたは直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記RO捕捉部分は、1つまたは複数のC1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、フェニル、−NH2、−NHCHO、−OH、−CH2OH、および荷電型もしくは中性型でNOを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される1種または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つは、少なくとも1種のROS捕捉剤を含み、かつ、式中、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つは、少なくとも1種のNO供与体を含む。
上式で記述されるような化合物のある実施形態では、R1が−ONO2または−SNOである。
上式で記述されるような化合物の他の実施形態では、R2が−ONO2または−SNOで置換される。
式1の化合物の他の実施形態では、R3およびR4が一緒になって、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンまたは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成する。
他の実施形態には次式を有する化合物が含まれる。
式中、
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、アルキル、または抗酸化剤および場合によってはNO−供与体を含む基で場合によっては置換され、
ここで、R2は−ONO,−ONO2、または−SNOで場合によっては置換され、
R5は、−H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から選択される。
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、アルキル、または抗酸化剤および場合によってはNO−供与体を含む基で場合によっては置換され、
ここで、R2は−ONO,−ONO2、または−SNOで場合によっては置換され、
R5は、−H、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から選択される。
上式で記述されるような化合物の特定の実施形態では、R1が−ONO2または−SNOである。
上記で記述されるような化合物の他の実施形態では、R2はアリール基を含む。
上式で記述されるような化合物のさらに他の実施形態では、R2がt−ブチル、および次式
からなる群から選択される。
ある実施形態では、次の化合物、および呼吸障害の治療における該化合物の使用方法が提供される。
およびその塩。
本明細書に記載されるような化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物も本発明の範囲に包含される。
本明細書に記載したような化合物の治療上有効な量を該個体に投与することを含む、治療を必要とする個体の呼吸状態の治療方法も本発明に包含される。
本発明は、治療に使用するために本発明化合物を提供する。
本発明は、さらに、呼吸障害治療用医薬の製造における本発明化合物の使用を提供する。
本明細書に記載した方法のある実施形態では、本明細書に記載したような化合物または組成物を経口的に投与する。化合物または組成物は吸入によっても投与できる。
本明細書に記載する方法のいくつかの実施形態では、呼吸障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支過反応、成人呼吸窮迫症候群、気腫、気管支肺形成異常、または間質性肺繊維症である。
ある実施形態には、本明細書に記載するような化合物を含む吸入装置が含まれる。さらに他の実施形態では、多官能性β作用薬化合物、吸入装置、および場合によっては適切な包装、ラベルおよび/または使用説明書を含み、吸入装置が場合によっては定量吸入器である、呼吸障害を治療するためのキットを提供する。
呼吸障害を治療するための多官能性β作用薬化合物を提供する。ある実施形態では、多官能性β作用薬化合物に、β作用薬構成成分、反応性酸素種捕捉剤などの抗酸化剤、および一酸化窒素供与体を含める。従って、ある実施形態では、β作用薬は、修飾された形態で供給され、反応性酸素種(ROS)捕捉基ならびに荷電型または中性型のNOを放出できる一酸化窒素供与基を含んでいる。β作用薬は、少なくとも1種の反応性酸素種(ROS)捕捉剤および少なくとも1種の一酸化窒素供与体に結合できる。β作用薬の例としては、サルブタモール、サルメトロール、フォメテラル、およびテルブタリンがある。一酸化窒素供与体には、−ONO,−ONO2、−SNOおよび−NONOateが含まれる。ROS捕捉剤などの抗酸化基は、例えば、置換ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル基、アリール基、置換アリール基であり、そのアリール基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基、または、酸化もしくは還元型のスルフヒドリルもしくはin vivoでスルフヒドリルに変換可能な基で置換される。
多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物は、喘息、気管支炎、気腫、気管支痙攣、肺炎、気管支過反応、呼吸窮迫症候群、および、閉塞性気道またはアレルギー性障害をもつ患者のその他の病気を含む、呼吸障害の治療法に使用できる。また、多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物、および本明細書に記載する方法は、有害作用、反復投与での耐性(例えば脱感作)または過敏症の発生を避けることを目指している。本明細書に記載するような多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物は、呼吸障害治療用医薬を製造する際にも使用できる。
本明細書に記載する多官能性β作用薬化合物、および多官能性β作用薬化合物を含む組成物は、気道平滑筋の調節で機能を発揮する一酸化窒素源を提供するだけではなく、スーパーオキシドアニオンおよびその他の反応性酸素種の抗酸化剤捕捉剤として機能することで、有害なスーパーオキシドアニオンおよびその他の反応性酸素種を除去することから得られる直接的利益、および外界および内来性および遊離外来性NOがスーパーオキシドアニオンおよびその他の反応性酸素種によって不活性化されるのを防護する利益の両方が生じる。
本明細書で使用する場合、用語「多官能性β作用薬化合物」とは、β作用薬構成成分、および追加的に少なくとも1種のNO供与体構成成分およびROS捕捉剤構成成分などの少なくとも1種の抗酸化剤構成成分を含む化合物を指す。本明細書に記載するように、これらの構成成分は、例えば、直接的、間接的に、および/または原子の共有によって結合できる。用語「多官能性β作用薬化合物」を使用する場合、その化合物がβ作用薬の化学修飾によって形成されることが必須であることを意味しない。なぜなら、その合成ではβ作用薬を出発原料としそれをさらに修飾するということは必ずしも必要ではないし、他の合成ルートが考えられるからである。むしろ、「多官能性β作用薬化合物」とは、β作用薬活性をもつβ作用薬構成成分だけではなく、追加的にNO供与体および抗酸化剤(ROS捕捉剤など)構成成分の機能性を含んでいる。従って、実施形態によっては、NO供与基およびROS捕捉基を含む修飾した形態のβ作用薬である多官能性β作用薬化合物が提供される。本発明の化合物は、出発原料としてβ作用薬から、あるいは他の任意の出発原料からのいずれから調製されようとも、そのβ作用薬活性を保持していることを理解されたい。
NO供与体
一酸化窒素供与体として機能できる基は、一酸化窒素(NO)源として機能する能力がある。一酸化窒素供与体とは、例えば、−ONO2、−ONO、−SNOまたは−NONOate基である。特定の実施形態では、NO供与体が、−ONO2または−SNOである。NO供与体は、中性型または荷電型の一酸化窒素を、例えば供与し、移動し、放出する。一酸化窒素供与体には、ニトロソニウム(NO+)、ニトロキシル(NO−)または一酸化窒素(NO・)を含む、荷電または非荷電型の一酸化窒素(NO)源として機能する能力のある任意の基を含めることができる。
一酸化窒素供与体として機能できる基は、一酸化窒素(NO)源として機能する能力がある。一酸化窒素供与体とは、例えば、−ONO2、−ONO、−SNOまたは−NONOate基である。特定の実施形態では、NO供与体が、−ONO2または−SNOである。NO供与体は、中性型または荷電型の一酸化窒素を、例えば供与し、移動し、放出する。一酸化窒素供与体には、ニトロソニウム(NO+)、ニトロキシル(NO−)または一酸化窒素(NO・)を含む、荷電または非荷電型の一酸化窒素(NO)源として機能する能力のある任意の基を含めることができる。
反応性酸素種捕捉剤
多官能性β作用薬化合物には、抗酸化剤として機能することが可能で、好ましくは一酸化窒素およびNO供与体と反応しない抗酸化基を含めることができる。抗酸化基は、反応性酸素種(ROS)捕捉剤であってよい。本明細書で使用する場合、用語「反応性酸素種(ROS)捕捉基」とは、スーパーオキシド(O2 −)、またはヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライト、次亜塩素酸および過酸化水素を含むその他の反応性酸素種(ROS)の捕捉剤として機能する、またはそれらと反応する能力のある基を指す。好ましくはスーパーオキシドを捕捉する、またはそれと反応する抗酸化剤は、「スーパーオキシドジスムターゼ模擬物」(「SOD−ミミック」)または「スーパーオキシドジスムターゼ擬似物」(「SOD−ミメティック」)と称される。反応性酸素種スーパーオキシド(O2 −)、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライト、次亜塩素酸および過酸化水素は、生物学的に望ましくないと考えられるが、一方、一酸化窒素は上記のように生物学的に有益でもある。従って、抗酸化剤またはROS捕捉基は、一酸化窒素と反応しないか、捕捉しないことが好ましい。
多官能性β作用薬化合物には、抗酸化剤として機能することが可能で、好ましくは一酸化窒素およびNO供与体と反応しない抗酸化基を含めることができる。抗酸化基は、反応性酸素種(ROS)捕捉剤であってよい。本明細書で使用する場合、用語「反応性酸素種(ROS)捕捉基」とは、スーパーオキシド(O2 −)、またはヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライト、次亜塩素酸および過酸化水素を含むその他の反応性酸素種(ROS)の捕捉剤として機能する、またはそれらと反応する能力のある基を指す。好ましくはスーパーオキシドを捕捉する、またはそれと反応する抗酸化剤は、「スーパーオキシドジスムターゼ模擬物」(「SOD−ミミック」)または「スーパーオキシドジスムターゼ擬似物」(「SOD−ミメティック」)と称される。反応性酸素種スーパーオキシド(O2 −)、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシナイトライト、次亜塩素酸および過酸化水素は、生物学的に望ましくないと考えられるが、一方、一酸化窒素は上記のように生物学的に有益でもある。従って、抗酸化剤またはROS捕捉基は、一酸化窒素と反応しないか、捕捉しないことが好ましい。
本明細書に記載する多官能性β作用薬化合物には、1種または複数の抗酸化剤またはROS捕捉基を含めることができる。実施形態によっては、ニトロキシド・フリーラジカル基(NO・)が反応性酸素種捕捉剤である。ある実施形態では、本明細書に記載するような化合物に1個を超えるROS捕捉剤、例えば、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個または少なくとも4個のROS捕捉基を含めることができる。
本明細書で使用する場合、ROS捕捉剤それ自体は、一酸化窒素(NO)を供与する能力のある基であることを意味しない。さらに、ROS捕捉剤は、多官能性β作用薬化合物のβ作用薬構成成分に追加して準備される。
ROS捕捉基などの抗酸化基は、例えば、アルケニル基、アリール基、置換アリール基であってよく、そのアリール基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基、酸化もしくは還元型のスルフヒドリルであるかもしくはジチオール、またはin vivoでその酸化もしくは還元型のスルフヒドリルに変換され得る基で置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」には、例えば、約1〜約18個の炭素、または1〜15個、または1〜10個、または1〜5個の炭素を含む、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、オクタデシルおよび2−メチルペンチルなどの分岐および非分岐炭化水素鎖が含まれる。アルキルには、例えば、約5〜8個の炭素を含む、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルなどの環状アルキル基を含めることができる。アルキルは、置換アルキルの形態の中で、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミドなどの1個または複数の官能基、NO供与基などで場合によっては置換されてもよい。環状アルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されてもよい。
用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびアズレニルなど、例えば約6〜14個の炭素原子をもつ少なくとも1個の芳香環を形成する炭素原子鎖が含まれる。
アリールは、場合によってはヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、シアノアミド、アルキルチオ、ヘテロサイクル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル、アミドなどの1個または複数の官能基、NO供与基などで置換できる。
用語「ヘテロアリール」には、1個または複数の芳香環を含み、その芳香環中に1個または複数のヘテロ原子、N、O、またはSを含有する環系が含まれる。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、例えばアルキルおよびアリール基に対して説明したと同様に置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、それに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾチアロジル、ピラゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、フラニル、およびキノリニルが含まれる。
特定の実施形態では、ROS捕捉剤がニトロキシド・フリーラジカルでよく、場合によってはその中のNが、3−、4−、5−、6−または7−員環内に存在し、その環が、例えば直鎖または分岐鎖C1〜C3アルキル基、アルコキシ基およびNOを供与する能力のある基で場合によっては置換されていてもよい。
ニトロキシド・フリーラジカルは置換されているのが好ましい。特定の実施形態では、ニトロキシド・フリーラジカルは、ニトロキシド・フリーラジカルのアルファ位が完全に置換されており、かつ、環のその他の位置が置換されていてもよい。アルファ位の典型的な置換基としては、メチルまたはエチルが挙げられる。環のその他の位置の典型的な置換基にはNO供与基が含まれる。
他のある実施形態では、置換ニトロキシド・フリーラジカルが、環内でさらなるヘテロ原子、例えば、−O−または−S−で置換されてもよい(下記の構造IaおよびIbを参照)。典型的なニトロキシド・フリーラジカルには、置換ピロリジニルオキシ・フリーラジカル(例えばPROXYL)、置換ピペリジニルオキシ・フリーラジカル(例えばTEMPO)、置換オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル(例えばDOXYL)、オキサジニルオキシ・フリーラジカル、置換チアゾリジニルオキシ・フリーラジカルおよび置換チアジニルオキシ・フリーラジカルが含まれる。
ある実施形態では、ROS捕捉剤が、置換ピペリジニルオキシ・フリーラジカル、置換3−ピロリジン−1−イロキシ・フリーラジカル、置換オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル(例えばDOXYL)、および場合によっては置換されたリポ酸部分からなる群から独立に選択できる。
多官能性β作用薬化合物に組み込めるニトロキシド・フリーラジカル部分の例には、2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルオキシ・フリーラジカル(TEMPO)部分(下記のIaでX=C)、2,2,5,5−テトラメチル−3−ピロリジン−1−イロキシ・フリーラジカル(PROXYL)部分(下記IbでX=C)、4,4−ジメチル−3−オキサゾリジニルオキシ(DOXYL)フリーラジカル部分、および2,2,4、4−テトラメチル−3−オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル部分(下記IbでX=O)が含まれる。下記の構造Ia〜fで、Xは例えば−S−、−C−または−O−である。ニトロキシド・フリーラジカル部分は、例えば直接的、間接的に、リンカーを経由して(例えば、アルキル置換基を通って、例えばIcおよびIdを参照)、および/または例えば下記の式Ia〜Ieまたは構造IeおよびIfに示したような原子の共有によってβ作用薬部分に結合されていてもよい。その結合は、下記の構造Ic〜Ifに示したものを含む環の種々の炭素原子に対するものでよい。
他の実施形態では、ROS捕捉剤はリポ酸部分を含み、あるいは、リポ酸部分から誘導できる。リポ酸部分は場合によっては置換されていてもよく、下記で示される。
リポ酸部分は、直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基(NH2)、−NHCHO基、−CH2OH基、および荷電型または中性型のNOを供与する能力のある基などの1種または複数の基で独立に置換されていてもよい。
他の実施形態では、ROS捕捉剤は、酸化または還元型の下に示すようなSH−含有パントテン酸から誘導された部分であってもよい。
但し、式中、mは例えば1〜6であり、R8およびR9は例えばそれぞれ独立にC1〜C3アルキルまたはHである。
他の実施形態では、複素環を多官能性β作用薬化合物のβ作用薬構成成分に結合している脂肪族鎖の長さを変えることによってリポ酸部分を修飾できる。鎖は、例えば(CH2)nでよく、ここでnは1〜5の整数である。実施形態によっては、nが2〜12、5〜12、または8〜12である。特定の実施形態では、下に示すように、nが3または12である。
ある実施形態では、上記のものも含めROS捕捉剤は、1個または複数のC1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシなどのアルコキシ基、ヒドロキシル基、NH2を含むアミノ基、−NHCHO基、−CH2OH基、および荷電型または中性型のNOを供与する能力のある基で独立に置換されてもよい。他の実施形態では、抗酸化剤が、1個または複数の、場合によっては置換されたアリール基またはヘテロアリール基であるか、あるいはそれを含んでいてよい。実施形態によっては、アリール基はフェニルである。アリール基は、直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基(NH2など)、−NHCHO基、−CH2OH基、および荷電型または中性型のNOを供与する能力のある基で場合によっては独立に置換されてもよい。
特定の実施形態において、ROS捕捉基は、1個または複数のPROXYL部分、1個または複数のTEMPO部分、1個または複数のDOXYL部分、1個または複数の2,2,4,4−テトラメチル−3−オキサゾリジニルオキシ・フリーラジカル部分および/または1個または複数の場合によっては置換されたリポ酸部分を含んでいる。特定の実施形態において、N−オキシド・フリーラジカル部分を含む基は、メチル、エチルまたはブチルなどの1個または複数のC1〜C3アルキル基、または1個または複数のC1〜C3アルコキシ基で独立に置換される。
多官能性β作用薬化合物を修飾して、1個または複数の同一または異なる抗酸化剤および/またはROS捕捉基を含めることができる。
β作用薬
多官能性β作用薬化合物の中には、呼吸障害を治療するための各種β作用薬化合物のいずれかのβ作用薬構成成分が存在できる。実施形態によっては、既知β作用薬が、さらに少なくとも1個のNO供与体および少なくとも1個のROS捕捉基を含む多官能型として提供される。β作用薬化合物または構成成分とは、β−アドレナリン作用性受容体を介して気管支を弛緩させる能力のあるものである。
多官能性β作用薬化合物の中には、呼吸障害を治療するための各種β作用薬化合物のいずれかのβ作用薬構成成分が存在できる。実施形態によっては、既知β作用薬が、さらに少なくとも1個のNO供与体および少なくとも1個のROS捕捉基を含む多官能型として提供される。β作用薬化合物または構成成分とは、β−アドレナリン作用性受容体を介して気管支を弛緩させる能力のあるものである。
典型的なβ作用薬には、テルブタリン、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、および、いわゆる「長期作用」選択性β2交感神経興奮性気管支拡張症薬化合物フォルモテロール、バンブテロールおよびサルメテロール、などのβ2アドレナリン作用性受容体に対して選択的である、呼吸障害の治療に使用される化合物が含まれる。もう1つのβ作用薬がイソプロテレノールである。β作用薬のさらなる部類には、エフェドリン誘導体である気管支弛緩薬が含まれる(例えば、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、クロルプレナリン、ジオキセセドリン、エフェドフィン、エピネフェリン、エプロジノール、エタフェドリン、エチルノルエピネフェリン、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、N−メチルエフェドリン、ピルブテロール、プロカテロール、プロトキロール、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、ソテレノール、テルブタリン、およびツロブテロール)。
多くのβ2交感神経興奮性気管支弛緩薬は、薬学的に許容できる塩の形態、例えば硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、フマル酸塩またはメタンスルホン酸塩として、あるいは、該当するならその水和物の形態の1種もしくはその他として商業的に入手可能であり、臨床的に使用される。β作用薬は、気管支拡張症薬として有用であり、これらはβ2アドレナリン作用性受容体を刺激し、細胞内cAMPを増加させ、気管支収縮を引き起こすことのある肥満細胞の放出を抑制する(Boushey、「Basic & Clinical Pharmacology」第7版、118〜151頁および325〜342頁、Katzung編、1998年、Appleton & Lange、スタンフォード、コネチカット州)。当技術分野では、呼吸障害の治療に使用されるさらなるβ作用薬も知られており、本明細書に記載したと同様、例えば、J.F.Costello編、「Sypathomimetic Enantiomers in the Treatment of Asthma」、1997年、Parthenon Publishing Group,Inc.、ロンドン、およびT.HanselおよびP.J.Barnes編、「New Drugs for Asthma Allergy and COPD」、2001年、Karger、ロンドンに記載されているように使用できる。
アルブテロールは、β2アドレナリン作用性受容体に選択的に作用し、例えば気管支系の平滑筋組織を弛緩させる。(アルファ1−((tert−ブチルアミノ)メチル)−4−ヒドロキシル−m−キシレン−アルファ、アルファ−ジオール)としても知られるアルブテロールは、一般に、喘息に付随する気管支痙攣を治療するのに使用され、プロベンチル(Proventil商標)およびベントリン(Ventolin商標)など、よく知られた市販気管支拡張症薬の有効成分である。アルブテロールのその他の製剤としては、エアロリン(Aerolin商標)、サルブリン、ベントディスクス、サルブタモール、アスモル、レスパックス、レスポリンが挙げられる。
ある例では、β作用薬化合物または構成成分が、それには限定されないが、呼吸窮迫、喘鳴、咳、息切れ、胸部緊張または圧迫などを含む閉塞性気道疾患に付随する症状の軽減など、気管支拡張症薬の効果を発揮する。
脱感作の問題は、β−アドレナリン作用性作用薬の経口またはエアロゾルでの自己投与による、喘息など、気管支痙攣を含む疾患の治療において特に重要である。そのようなβ作用薬を、本発明で開示されるような多官能性で提供することができる。
多官能性β作用薬化合物
多官能性β作用薬化合物には、β作用薬構成成分、およびそれに追加して、少なくとも1個のNO−供与体、および反応性酸素種(ROS)捕捉剤など少なくとも1個の抗酸化剤を含めることができる。多官能性β作用薬化合物には、少なくとも1個のNO−供与体および少なくとも1個の抗酸化剤に結合したβ作用薬構成成分を含めることができる。本明細書で使用する場合、用語「結合した」は、NO供与基、ROS捕捉基などの抗酸化剤、およびβ作用薬構成成分の間の、直接的および間接的結合および原子共有を含むことを意味する。構成成分は、任意の順序で結合でき、例えば、ROS捕捉剤がNO供与体構成成分およびβ作用薬構成成分の双方に結合してもよく、あるいはROS捕捉剤がβ作用薬構成成分にのみ結合し、その一方でβ作用薬構成成分がNO−供与体に結合してもよい(例えば、式1に従って)。
多官能性β作用薬化合物には、β作用薬構成成分、およびそれに追加して、少なくとも1個のNO−供与体、および反応性酸素種(ROS)捕捉剤など少なくとも1個の抗酸化剤を含めることができる。多官能性β作用薬化合物には、少なくとも1個のNO−供与体および少なくとも1個の抗酸化剤に結合したβ作用薬構成成分を含めることができる。本明細書で使用する場合、用語「結合した」は、NO供与基、ROS捕捉基などの抗酸化剤、およびβ作用薬構成成分の間の、直接的および間接的結合および原子共有を含むことを意味する。構成成分は、任意の順序で結合でき、例えば、ROS捕捉剤がNO供与体構成成分およびβ作用薬構成成分の双方に結合してもよく、あるいはROS捕捉剤がβ作用薬構成成分にのみ結合し、その一方でβ作用薬構成成分がNO−供与体に結合してもよい(例えば、式1に従って)。
また、本明細書に開示される化合物の塩、およびその立体異性体も本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は、1個または複数の不斉原子を含み、ジアステレオマー形、ラセミ形、および光学活性形の状態で存在できる。これらの化合物を含むような配合物および組成物の全てが、本発明の範囲内であると考えられる。従って、化合物がキラルである場合、分離して実質的に他を含まないエナンチオマーは本発明の範囲内に含まれる。従って、一方のエナンチオマーの純度は、例えば95%またはそれ以上であり得る。さらに、エナンチオマーまたはジアステレオマーの全ての混合物も含まれる。
化合物の光学活性形は、再結晶法によるラセミ形の分割、キラル合成、キラルな溶媒での抽出、またはキラルな固定相を用いるクロマト分離を含む、当技術分野で知られている任意の方法を使用して調製できる。光学活性材料を得る方法の例には、キラル膜を通過する移動が含まれ、その技法ではラセミ化合物を薄膜の障壁に接触させて配置する。濃度または圧力の差によって、膜障壁を通過する選択的移動が発生する。分離は、ラセミではなくキラルである膜の、一方のエナンチオマーのみを通過させるという性質の結果として起こる。ある実施形態では、擬似移動床クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーが使用される。広範囲の各種キラル固定相が、商業的に入手可能である。
スーパーオキシドアニオンは、代謝過程を通じて生成される、利用可能で連続的に形成される副産物であり、その除去は、酵素SODによる不均化、または潜在的に危険なペルオキシナイトライトを形成するNOとのその反応によって媒介されるので、ある理論に限定されるものではないが、この化合物は、NOおよびO2 −の両構成成分に同時に、都合よく作用する能力があると思われる。NOを供与し、スーパーオキシドを捕捉する性質が同一分子によって同時に放出されるβ作用薬の活性により、本発明化合物はNO濃度を増加させ、スーパーオキシド濃度を低減することが可能であり、それによってペルオキシ亜硝酸およびその代謝物の濃度が上昇するのを回避し、結果として呼吸活性薬剤の有効性を増大させることができる。
1つの実施形態では次式1の化合物を提供する。
但し、式中、
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、アルキル、または置換アルキル、例えば、場合によっては置換された直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルまたは場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキルであるか、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤などの抗酸化基であり、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む基であり、
あるいは場合によってはR2がNO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む(場合によってはR2はジチオールを含む)基であり、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤など、ニトロキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、NO供与体および少なくとも1個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および/またはNO供与体で置換された環状アルキル基であり、
あるいは場合によってはR2がアルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基(アリールまたはアルケニル基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基で置換されている)であるか、またはこれらの基を含む基であり、
あるいは場合によってはR2がジチオールを含む基、例えばR2がジチオールで置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基であり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になってROS捕捉剤などの抗酸化剤、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンN−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールN−オキシド・フリーラジカル、置換チアジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成するか、アミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルコキシからなる群から選択され、かつ、
好ましい実施形態では、該化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む(例えば1個または複数の任意のR1−4上に独立に存在する)。
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、アルキル、または置換アルキル、例えば、場合によっては置換された直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルまたは場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキルであるか、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤などの抗酸化基であり、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む基であり、
あるいは場合によってはR2がNO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む(場合によってはR2はジチオールを含む)基であり、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤など、ニトロキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、NO供与体および少なくとも1個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および/またはNO供与体で置換された環状アルキル基であり、
あるいは場合によってはR2がアルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基(アリールまたはアルケニル基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基で置換されている)であるか、またはこれらの基を含む基であり、
あるいは場合によってはR2がジチオールを含む基、例えばR2がジチオールで置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基であり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になってROS捕捉剤などの抗酸化剤、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンN−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールN−オキシド・フリーラジカル、置換チアジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成するか、アミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルコキシからなる群から選択され、かつ、
好ましい実施形態では、該化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む(例えば1個または複数の任意のR1−4上に独立に存在する)。
式1の他の実施形態では、
R1は、−ONO2、または−SNOであり、
R2は、場合によっては置換されたアルキル、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキルであるか、あるいは場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルを含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかin vivoでスルフヒドリルに変換され得る基であり、
あるいは場合によってはR2が、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基(アリールまたはアルケニル基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基で置換されている)であるか、またはこれらの基を含む基であり、
ここでR2は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO、−ONO2、−SNO、アリール、および抗酸化基などの1種または複数の基で場合によっては置換され、
R3およびR4は、独立に−OH、−CH2OH、−NH2、または−NHCHOであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルなどの場合によっては置換されたニトロキシド・ラジカル、またはアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルコキシからなる群から選択され、かつ、
好ましい実施形態では、該化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
R1は、−ONO2、または−SNOであり、
R2は、場合によっては置換されたアルキル、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキルであるか、あるいは場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルを含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかin vivoでスルフヒドリルに変換され得る基であり、
あるいは場合によってはR2が、アルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基(アリールまたはアルケニル基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基で置換されている)であるか、またはこれらの基を含む基であり、
ここでR2は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO、−ONO2、−SNO、アリール、および抗酸化基などの1種または複数の基で場合によっては置換され、
R3およびR4は、独立に−OH、−CH2OH、−NH2、または−NHCHOであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルなどの場合によっては置換されたニトロキシド・ラジカル、またはアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルコキシからなる群から選択され、かつ、
好ましい実施形態では、該化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
典型的なROS捕捉剤および抗酸化基には、リポ酸部分、または、例えば置換されたピロリジン、ピペリジンおよびオキサゾリジンのN−オキシド・フリーラジカルなどのN−オキシド・フリーラジカル部分、および場合によっては置換されたアリール基ならびにスルフヒドリルであるかin vivoでスルフヒドリルに変換できる基を組み込んだ基など、本明細書に記載されたような基が含まれる。
R3およびR4から形成できる典型的な置換ピロリジンN−オキシド、置換オキサジンN−オキシドまたはピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを次式1a〜1eに示す(R1、R2およびR5は例えば本明細書に記載されたと同様である)。式1a〜1eのチアゾール、チアジンおよびオキサゾリジンのN−オキシド・フリーラジカル類似体も考えられる。
実施形態によっては、以下に示す式2の化合物が提供される。
但し、式中、
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、アルキル、または置換アルキル、例えば、場合によっては置換された直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルまたは場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキルであるか、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤などの抗酸化基、NO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む基を含有する基であり(場合によってはR2はジチオールを含む)、
あるいは場合によってはR2が、ROS捕捉剤など、ニトロキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および/またはNO供与体で置換された環状アルキル基、またはNO供与体および少なくとも1個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および/またはNO供与体で置換された環状アルキル基であり、
あるいは場合によってはR2がアルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基(アリールまたはアルケニル基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基で置換されている)であるか、またはこれらの基を含む基であり、
あるいは場合によってはR2がジチオールを含む基、例えばR2が、ジチオールで置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基のようなジチオールを含む基であり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になってROS捕捉剤などの抗酸化剤、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンN−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールN−オキシド・フリーラジカル、置換チアジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成するか、アミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、
ここで、N−オキシド・フリーラジカルは、C1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、好ましい実施形態では、該化合物は少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、アルキル、または置換アルキル、例えば、場合によっては置換された直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルまたは場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキルであるか、
あるいは場合によってはR2がROS捕捉剤などの抗酸化基、NO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む基を含有する基であり(場合によってはR2はジチオールを含む)、
あるいは場合によってはR2が、ROS捕捉剤など、ニトロキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、またはNO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および/またはNO供与体で置換された環状アルキル基、またはNO供与体および少なくとも1個のアリールもしくはヘテロアリール基で置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基、または直鎖もしくは分岐鎖アルキル基および/またはNO供与体で置換された環状アルキル基であり、
あるいは場合によってはR2がアルケニル基、置換アルケニル基、アリール基、または置換アリール基(アリールまたはアルケニル基は例えば−OH、−NH2、−NHCHOまたはNO供与基で置換されている)であるか、またはこれらの基を含む基であり、
あるいは場合によってはR2がジチオールを含む基、例えばR2が、ジチオールで置換された直鎖、分岐もしくは環状アルキル基のようなジチオールを含む基であり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になってROS捕捉剤などの抗酸化剤、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンN−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールN−オキシド・フリーラジカル、置換チアジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成するか、アミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、
ここで、N−オキシド・フリーラジカルは、C1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、好ましい実施形態では、該化合物は少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
式2のある実施形態では、
R1が−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2が、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル基または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基などの場合によっては置換されたアルキル、ROS捕捉剤を含む基、またはROS捕捉剤および/またはNO−供与体を含む基であり、
ここで、R2は、例えば、C1〜C3アルキル基などのアルキル、C1〜C3アルコキシ基などのアルコキシ、アリール、NO供与基、またはリポ酸部分で置換されていてもよく、
R3およびR4が、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルを形成し、
ここで、N−オキシド・フリーラジカルはC1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択された1個または複数の基で置換されていてもよく、
ここで、好ましい実施形態では、その化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
R1が−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2が、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル基または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基などの場合によっては置換されたアルキル、ROS捕捉剤を含む基、またはROS捕捉剤および/またはNO−供与体を含む基であり、
ここで、R2は、例えば、C1〜C3アルキル基などのアルキル、C1〜C3アルコキシ基などのアルコキシ、アリール、NO供与基、またはリポ酸部分で置換されていてもよく、
R3およびR4が、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルを形成し、
ここで、N−オキシド・フリーラジカルはC1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択された1個または複数の基で置換されていてもよく、
ここで、好ましい実施形態では、その化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
式1または式2のある実施形態では、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが、少なくとも1個のROS捕捉剤を含み、かつ、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが、少なくとも1個のNO供与体を含む。
式1または2の他の実施形態では、
R1が、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリル、例えばジチオールであるか、in vivoでスルフヒドリルに変換できる基であり、
ここで、R2はC1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO、−ONO2、−SNO、アリール、および抗酸化基で置換されていてもよく、かつ、
R3およびR4が、独立に−OH,−CH2OH,−NH2、または−NHCHOであるか、あるいは一緒になって置換ニトロキシド・ラジカルまたはアミノもしくはヒドロキシル保護基を含む基を形成し、ここで、ニトロキシドは、1個または複数の独立に選択されたC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシ基で置換されてもよく、
ここで、好ましい実施形態では、その化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
R1が、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリル、例えばジチオールであるか、in vivoでスルフヒドリルに変換できる基であり、
ここで、R2はC1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO、−ONO2、−SNO、アリール、および抗酸化基で置換されていてもよく、かつ、
R3およびR4が、独立に−OH,−CH2OH,−NH2、または−NHCHOであるか、あるいは一緒になって置換ニトロキシド・ラジカルまたはアミノもしくはヒドロキシル保護基を含む基を形成し、ここで、ニトロキシドは、1個または複数の独立に選択されたC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシ基で置換されてもよく、
ここで、好ましい実施形態では、その化合物が少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
式1または式2のある実施形態では、R1、R2、R3、R4およびR5が、本明細書に記載されるような実施形態の1つであり、かつ、その化合物が、少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
ある実施形態では、R2が、1個または複数の、置換されたピロリジン、オキサゾリジン、オキサジン、チアゾール、チアジンもしくはピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、アリール部分、またはヘテロアリール部分を含み、ここでN−オキシド、アリールおよびヘテロアリール部分は、1個または複数のC1〜C15アルキル基、C5〜C8環状アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基(NH2)、−NHCHO基、−CH2OH基、または−ONO、−ONO2もしくは−SNOなどのNO供与基を含む、1個または複数の前記の基で独立に置換されていてもよい。
式1または式2の他の実施形態では、R2が、場合によってはさらにNO供与体を含むROS捕捉剤などの抗酸化剤であるか、あるいはそれを含有していてもよい。抗酸化基は、例えばアルケニル基、アリール基、アリール基が例えば−OH,−NH2、−NHCHOまたはNO供与基で置換されている置換アリール基である。他の実施形態で、抗酸化基は、例えばヘテロアリール、ジチオール、置換ピロリジン、置換オキサゾリジン、置換オキサジン、置換チアゾール、置換チアジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル部分、またはリポ酸部分である。実施形態によっては、リポ酸部分が、1個または複数の−OH、−ONO、−ONO2、または−SNO基で置換される。特定の実施形態では、R2が、さらに反応性酸素種捕捉基にも結合した脂肪族リンカー(CH2)p(pは2〜12、例えば2〜6、6〜8、8〜12の整数)であり、そのリンカーはC1〜C15アルキルを含むアルキル、C1〜C15アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、−NHCHO、−CH2OH、アリールまたは−ONO、−ONO2および−SNOなどのNO供与基など、1個または複数の前記の基で独立に置換されていてもよい。R2は、また、脂肪族リンカー(CH2)pで連結されたROS捕捉剤およびNO供与基であってもよい。
式1および式2の1つの実施形態では、
R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが、少なくとも1個のROS捕捉基を含み、
R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが、少なくとも1個のNO供与体を含む。
他の実施形態では、1個を超えるNO供与基が存在し、そのNO供与体は同一物である。
R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが、少なくとも1個のROS捕捉基を含み、
R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つが、少なくとも1個のNO供与体を含む。
他の実施形態では、1個を超えるNO供与基が存在し、そのNO供与体は同一物である。
式1のある実施形態では、
R1は、−OH、−ONO2、および−SNOからなる群から選択され、
R2は、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、1個または複数のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、または例えばジチオールもしくはリポ酸部分など、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基で置換されたアルキル基を含む、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15もしくはC5〜C8環状アルキルなどのアルキルであり、
ここで、R2は、1個または複数の独立に選択されたC1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO2、または−SNOを含む基でさらに置換されていてもよく、
R3およびR4は、独立に−OH,−CH2OH,−NH2、−NHCHOであるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、置換ピロリジン、置換オキサゾリジン、置換オキサジン、置換チアゾール、置換チアジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいは一緒になって、アミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、ここで、N−オキシド・フリーラジカルは、C1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択された1個または複数の基で置換されていてもよく、かつ、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、および直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択される。
R1は、−OH、−ONO2、および−SNOからなる群から選択され、
R2は、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、1個または複数のアリールまたはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、または例えばジチオールもしくはリポ酸部分など、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基で置換されたアルキル基を含む、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15もしくはC5〜C8環状アルキルなどのアルキルであり、
ここで、R2は、1個または複数の独立に選択されたC1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO2、または−SNOを含む基でさらに置換されていてもよく、
R3およびR4は、独立に−OH,−CH2OH,−NH2、−NHCHOであるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、置換ピロリジン、置換オキサゾリジン、置換オキサジン、置換チアゾール、置換チアジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいは一緒になって、アミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、ここで、N−オキシド・フリーラジカルは、C1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択された1個または複数の基で置換されていてもよく、かつ、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、および直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択される。
式1の他の実施形態では、
R1が、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、もしくは場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルなどのN−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、または例えばジチオールもしくはリポ酸部分など、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基であり、
ここで、R2は、−ONO2、または−SNOで置換されていてもよく、
R3およびR4は一緒になって置換ピロリジン、もしくは置換ピペリジンのニトロキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいはアミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、かつ、
R5が、H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、および直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択される。
R1が、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、もしくは場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、アリールまたはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、置換ピロリジン、置換オキサゾリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルなどのN−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、または例えばジチオールもしくはリポ酸部分など、酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基であり、
ここで、R2は、−ONO2、または−SNOで置換されていてもよく、
R3およびR4は一緒になって置換ピロリジン、もしくは置換ピペリジンのニトロキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいはアミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、かつ、
R5が、H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、および直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択される。
式1の他の実施形態では、
R1が、−OH、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル基または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、1個または複数のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、その酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基で置換されたアルキル基を含み、
ここで、R2は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO,−ONO2、または−SNOなどの1個または複数の基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NCHOHであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキル、および直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択され、ここで、好ましい実施形態では、R5が−Hである。
1つの実施形態では、R2が、
R1が、−OH、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル基または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、1個または複数のアリールもしくはヘテロアリール基で置換されたアルキル基、その酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基で置換されたアルキル基を含み、
ここで、R2は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO,−ONO2、または−SNOなどの1個または複数の基で置換されていてもよく、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NCHOHであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキル、および直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択され、ここで、好ましい実施形態では、R5が−Hである。
1つの実施形態では、R2が、
である。但し、式中、mは1〜6であり、R8およびR9は独立にC1〜C3アルキルまたは−Hである。
式1の他の実施形態では、
R1が、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキルなど、場合によっては置換されたアルキル、または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを含む基、または1個または複数のアリールもしくはヘテロアリール基、もしくはジチオールで置換されたアルキル基であり、
R3およびR4は一緒になって置換されたピロリジンN−オキシド・フリーラジカルまたはピペリジンN−オキシド・フリーラジカルを形成し、
R5は−Hである。
R1が、−ONO2、または−SNOであり、
R2が、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキルなど、場合によっては置換されたアルキル、または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを含む基、または1個または複数のアリールもしくはヘテロアリール基、もしくはジチオールで置換されたアルキル基であり、
R3およびR4は一緒になって置換されたピロリジンN−オキシド・フリーラジカルまたはピペリジンN−オキシド・フリーラジカルを形成し、
R5は−Hである。
式1の他の実施形態では、
R1は、−ONO2であり、
R2は、直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、または1個または複数のアリール、ヘテロアリールもしくはジチオール基で置換されたアルキル基であり、
R3およびR4は、一緒になって置換ピロリジンもしくはピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成し、
R5は−Hである。
R1は、−ONO2であり、
R2は、直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルで置換されたアルキル基、または1個または複数のアリール、ヘテロアリールもしくはジチオール基で置換されたアルキル基であり、
R3およびR4は、一緒になって置換ピロリジンもしくはピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成し、
R5は−Hである。
式1または2のある実施形態では、R2は、t−ブチルなどのアルキルであるか、あるいは次式から選択される。
多官能性β作用薬化合物の例は図1および2に見出される。そのような化合物の合成例は実施例1〜10および本明細書の記載に見出される。
式1および2の化合物で、R1は−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、およびNONOateからなる群から選択される。好ましい実施形態では、R1は−OH、−ONO2、および−SNOからなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、R1は−ONO2、または−SNOである。他の好ましい実施形態では、R1は−ONO2である。
式1および2の化合物で、好ましい実施形態では、R2はアルキルまたは置換アルキル、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、ROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む基、またはNO供与体およびROS捕捉剤などの抗酸化剤を含む基であり、場合によってはR2がジチオールを含む。
他の好ましい実施形態では、R2は、場合によっては置換されたアルキル、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルを含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基であり、ここで、R2はC1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基,−ONO、−ONO2、−SNO、および抗酸化基などの1個または複数の基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態では、R2は、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル基などの場合によっては置換されたアルキル、または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基、ROS捕捉剤を含む基、またはROS捕捉剤および/またはNO−供与体を含む基であり、ここで、R2は、例えば、C1〜C3アルキル基などのアルキルもしくはC1〜C3アルコキシ基などのアルコキシで置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態では、R2は、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカルもしくは置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、またはその酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるか、あるいはin vivoでスルフヒドリルに変換できる基であり、ここで、R2は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO、−ONO2、もしくは−SNOから独立に選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態では、R2は、1個または複数の、置換されたピロリジン、オキサゾリジン、オキサジン、チアゾール、チアジンもしくはピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、アリール部分、またはヘテロアリール部分を含み、ここで、N−オキシド、アリール及びヘテロアリール部分は、1個または複数のC1〜C15アルキル基、C5〜C8環状アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基(NH2)、−NHCHO基、−CH2OH基、または−ONO、−ONO2もしくは−SNOなどのNO供与基を含む、1個または複数の前記の基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態では、R2は、ROS捕捉剤などの抗酸化剤を含み、場合によってはさらにNO供与体を含む。抗酸化基は、例えばアリール、ヘテロアリール、ジチオール、置換されたピロリジン、オキサゾリジン、オキサジン、チアゾール、チアジンもしくはピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル部分、またはリポ酸部分である。ある実施形態では、リポ酸部分は1個または複数の−OH、−ONO、−ONO2、もしくは−SNO基で置換される。特定の実施形態では、R2は、反応性酸素種捕捉基をさらに含む脂肪族(CH2)pリンカーであり、ここで、pは2〜12、例えば2〜6,6〜8,8〜12の整数であり、リンカーはC1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、−NHCHO、−CH2OHを含むアルキルなどの前記の基、または−ONO,−ONO2、および−SNOなどのNO供与基の1個または複数で置換される。R2は、脂肪族リンカー(CH2)pで連結されたROS捕捉剤およびNO供与基を含んでいてもよい。
他の実施形態では、R2は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキルまたはC5〜C8環状アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを含む基、アリール、ヘテロアリール基を含む基であるか、あるいは酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかin vivoでスルフヒドリルに変換できる基を含み、ここで、R2は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO2、もしくは−SNOを含む、1個または複数の独立に選択された基で場合によっては置換される。
他の好ましい実施形態では、R2は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキルを含む基、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、アリールもしくはヘテロアリール基を含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかin vivoでスルフヒドリルに変換できる基であり、ここで、R2は、−ONO2、または−SNOで置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態で、R2は、場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル基または場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル基、置換されたピロリジンもしくはピペリジンのN−オキシド・フリーラジカル、アリールもしくはヘテロアリール基を含む基、または酸化型もしくは還元型のスルフヒドリルであるかin vivoでスルフヒドリルに変換できる基を含み、ここで、R2は、C1〜C3アルキル基、C1〜C3アルコキシ基、−ONO、−ONO2、もしくは−SNOなどの1個または複数の基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態で、R2は、
他の好ましい実施形態で、R2は、
であり、ここで、mは1〜6であり、R8およびR9は独立にC1〜C3アルキルまたはHである。
他の好ましい実施形態で、R2は、直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルなどの場合によっては置換されたアルキルまたは場合によっては置換されたC5〜C8環状アルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを含む基、またはアリール、ヘテロアリール、もしくはジチオールを含む基である。
他の好ましい実施形態で、R2は、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキルなどの場合によっては置換されたアルキル、置換ピロリジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを含む基、またはアリール、ヘテロアリールもしくはヂチオールを含む基である。
式1および2の化合物で、R3およびR4は、−OH,−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、ROS捕捉剤など、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサゾリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換オキサジンN−オキシド・フリーラジカル、置換チアゾールN−オキシド・フリーラジカル、もしくは置換チアジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルなどの抗酸化剤を形成してもよい。
好ましい実施形態で、R3およびR4は、独立に−OH、−CH2OH、−NH2、または−NHCHOであるか、あるいは一緒になって、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルなどの場合によっては置換されたニトロキシド・ラジカルまたはアミノもしくはヒドロキシル保護基を形成する。
他の好ましい実施形態で、R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、および−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカル、置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルなどの置換N−オキシド・フリーラジカルを形成し、ここでそのN−オキシド・フリーラジカルはC1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態で、R3およびR4は、独立に−OH、−CH2OH、−NH2、または−NHCHOであるか、あるいは一緒になって、置換ニトロキシド・ラジカルまたはアミノもしくはヒドロキシル保護基を含む基を形成し、ここで、そのニトロキシドは1個または複数の独立に選択されたC1〜C3アルキル基またはC1〜C3アルコキシ基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態で、R3およびR4は、独立に−OH,−CH2OH、−NH2、−NHCHOであるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、置換ピロリジンもしくは置換ピロリジン、置換オキサゾリジン、置換オキサジン、置換チアゾール、置換チアジンもしくは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成するか、あるいは一緒になってアミノもしくはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成し、ここで、そのN−オキシド・フリーラジカルはC1〜C3アルキル基およびC1〜C3アルコキシ基から独立に選択される1個または複数の基で置換されていてもよい。
他の好ましい実施形態で、R3およびR4は、一緒になって、置換されたピロリジンまたはピペリジンのニトロキシド・ラジカルを形成するか、あるいはアミノまたはヒドロキシル保護基(例えば、N−ホルミル、アセタールまたはケタール)を形成する。
他の好ましい実施形態では、R3およびR4が、−OH、−CH2OH、−NCHOHであるか、あるいは一緒になって置換ピロリジンまたは置換ピペリジンのN−オキシド・フリーラジカルを形成する。
他の好ましい実施形態で、R3およびR4は、一緒になって、置換ピロリジンN−オキシド・フリーラジカルまたは置換ピペリジンN−オキシド・フリーラジカルを形成する。式1の化合物で、R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルキル、または直鎖もしくは分岐鎖C1〜C15アルコキシからなる群から選択される。
他の好ましい実施形態で、R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、および直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルキル、直鎖もしくは分岐鎖C1〜C3アルコキシからなる群から選択される。
他の好ましい実施形態で、R5が−Hである。
式1および2の化合物で、好ましい実施形態では、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つは、少なくとも1個のROS捕捉剤を含む。
他の好ましい実施形態で、R1、R2、R3またはR4の少なくとも1つは、少なくとも1個のNO供与体を含む。
他の好ましい実施形態で、化合物は少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
他の実施形態で、R1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは、本明細書に定義されたような選択された実施形態であり、その化合物は少なくとも1個のROS捕捉剤および少なくとも1個のNO供与体を含む。
他の好ましい実施形態で、R1、R2、R3、R4およびR5のそれぞれは、本明細書に定義されたと同様な実施形態から選択される。
1個を超えるNO供与体が存在する他の好ましい実施形態で、そのNO供与基は同一である。
多官能性β作用薬化合物の合成
多官能性β作用薬化合物は、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure、第5版(2000年)、M.B.Smith & J.March、John Wiley & Sons、ニューヨーク、ニューヨーク州、Organic Chemistry、第6版(1992年)、R.Morrison & R.Boyd、Benjamin Cummings、サンフランシスコに記載されている様な、当技術分野で利用可能な方法および有機化学における標準的技法を使用して、本明細書に記載したと同様にして合成できる。このような合成方法は当技術分野で周知であり、Hett他の論文(1994年)Tetrahedron Letters、35巻(50号)9375〜9378頁、およびHett他の論文(1997年)Tetrahedron Letters、38巻(7号)1125〜1128頁にさらに記載されている。
多官能性β作用薬化合物は、例えば、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure、第5版(2000年)、M.B.Smith & J.March、John Wiley & Sons、ニューヨーク、ニューヨーク州、Organic Chemistry、第6版(1992年)、R.Morrison & R.Boyd、Benjamin Cummings、サンフランシスコに記載されている様な、当技術分野で利用可能な方法および有機化学における標準的技法を使用して、本明細書に記載したと同様にして合成できる。このような合成方法は当技術分野で周知であり、Hett他の論文(1994年)Tetrahedron Letters、35巻(50号)9375〜9378頁、およびHett他の論文(1997年)Tetrahedron Letters、38巻(7号)1125〜1128頁にさらに記載されている。
多官能性β作用薬化合物の例は、図1および2に示した1〜10の化合物であるが、その合成の詳細は実施例1〜10に記載する。
一般式1の化合物を合成するための一般的方法の概略を下記のスキーム1に示す。
出発原料のH2NR2は、キラルまたは非キラルのアミンであり、通常はN−ベンジル化体である。このような合成方法は当技術分野で周知であり、Hett他の論文(1994年)Tetrahedron Letters、35巻(50号)9375〜9378頁、およびHett他の論文(1997年)Tetrahedron Letters、38巻(7号)1125〜1128頁にさらに記載されている。
非キラルおよびキラルなエポキシドを合成するためのより詳細な反応スキームを下記のスキーム2に示す。β作用薬のアリール環がそれ自体、ROS捕捉基(例えば、1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシルフリーラジカル)を構成する場合には、キラル/非キラル・エポキシドは下記のスキーム3に詳細に示したように合成される。
上記のスキーム3には、5員環を含む安定ニトロキシド・ラジカル(PROXYL部分)を組み込んだ非キラル・エポキシドの合成を示す。
アセトフェノン誘導体を臭素化する方法は、当技術分野で利用可能であり、Br2による臭素化、およびピロリジノンヒドロトリブロミドによる臭素化などである。
呼吸障害
本発明は、本発明の化合物を治療に使用するために提供する。
本発明は、本発明の化合物を治療に使用するために提供する。
本発明は、さらに、呼吸障害治療用薬剤の製造における本発明化合物の使用を提供する。
多官能性β作用薬化合物は、各種呼吸障害の治療に有用である。呼吸障害としては、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症および気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または慢性閉塞性気道疾患(COAD)が挙げられる。
COPDは、肺内空気流に対する慢性または再発性閉塞を伴なうことで特徴付けられることが多い。空気流に対する抵抗の増加は、気管および大気管支から末端および呼吸細気管支までの部分的または完全な閉塞を含む、何らかのレベルでの気道の狭窄化または制限に由来するのであろう。
肺または呼吸疾患のもう1つの主な部類は、制限性疾患と称することが多く、これは肺総容量の低下を伴なう、肺実質組織の膨張が低下することを特徴とするであろう。呼吸障害に関連した多くの病理学的状態は、閉塞性および制限性の双方の要素をもっている(Cotran他、「Robbins Pathologic Basis of Disease」第4版、1989年、W.B.Saunders Co.、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、755〜797頁)。
喘息は、気管支気道の痙攣性収縮を増強することもある、気道の各種刺激に対する応答の増強を特徴とする閉塞性呼吸障害として特徴づけることができる。喘息は、各種の刺激に対して、二次的に発生することもある(Cotranら、「Robbins Pathologic Basis of Disease」第4版、1989年、W.B.Saunders Co.、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、755〜797頁)。慢性喘息は、主として、同伴気管支痙攣を伴なう炎症性疾患であると考えることもできる。刺激に対する応答、すなわち気管支の反応性および狭窄の程度は、正常な個体よりも喘息患者においてより大である。持続性炎症は、気管支機能亢進または気道過応答性(AHR)の原因かもしれない。粘膜浮腫、粘液塞栓および過分泌もあり得るし、肺実質組織は共通で有り得る。このような失調を示す喘息患者は、過活性気管支を有し、かつ、症状が無くとも気管支収縮があるかもしれない。顕性喘息発作は、このような個体がウイルス性呼吸感染、運動、感情的動揺、非特異的因子(例えば、気圧または温度の変化)、冷気または刺激物の吸入(例えば、ガソリン蒸気、塗りたての塗料および有害臭気、またはタバコの煙)、特定アレルゲンへの暴露、および過敏性のある個体のアスピリンまたは亜硫酸塩剤の摂取など、各種のストレスにさらされる場合に発生するかもしれない。喘息は、喘息の発現がアレルゲン(たとえば、最も一般的な空気で運ばれる花粉およびカビ、ハウスダスト、動物の鱗屑)で促進される「外因性」または「アレルギー性」として、あるいは、症状の発現が非アレルギー性因子(例えば、感染症、刺激物、感情的因子)で誘発されると思われる「非アレルギー性」または「内因性」として特徴付けられることが多い。個人によっては、アレルギー性および非アレルギー性の両方の要因が有意となるかもしれない。
本明細書に記載の化合物は、内因性および外因性喘息の治療に使用できる。これらの化合物は、特に、アレルギー性またはアトピー性(例えばIgEの介在する)喘息または非アトピー性喘息、ならびに運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染または薬物、例えばアスピリン摂取に続いて誘発される喘息、およびその他の非アレルギー性喘息の治療に対して適用可能である。多官能性β作用薬化合物は、慢性閉塞性肺または気道疾患(COPDまたはCOAD)、慢性気管支炎、気腫、呼吸窮迫症候群(小児または成人の)、肺炎、気管支機能亢進、気管支拡張症、および気道過応答(AHR)などの呼吸状態の治療および/または予防に使用することもできる。
喘息は、アトピー性(アレルギー性)、非レアギン性(促進因子は呼吸感染)、薬物性(例えば、アスピリン過敏性またはその他の薬物過敏)、職業性(例えば、環境刺激物からの化学的攻撃)、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(抗原攻撃(例えば胞子))として分類されることが多い(Cotran他、「Robbins Pathologic Basis of Disease」第4版、1989年、W.B.Saunders Co.、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、755〜797頁)。本明細書で考察する多官能性β作用薬化合物は、これらの状態のそれぞれの治療に、あるいは、因子の組合せが、障害の臨床的発現の原因である場合に使用できる。
慢性気管支炎は、気管支刺激物への長期暴露に関連し、粘液過分泌および気管支の一定の構造変化を伴なうことの多い状態である。慢性気管支炎は、通常、喫煙と関係し、臨床的には湿性咳を特徴とする。慢性閉塞性気管支炎は、臨床で重要な気道閉塞に至る小気道の広範な変化に関連した慢性気管支炎として特徴付けられることが多い(Cotran他、「Robbins Pathologic Basis of Disease」第4版、1989年、W.B.Saunders Co.、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、755〜797頁)。
本発明は、それに限定はされないが、特に、本明細書に開示された呼吸障害を含む呼吸状態の治療に適用可能である。本明細書で使用する場合および当技術分野で周知のように、「治療」とは、臨床的結果を含む有益なまたは所望の結果を獲得するための取組みである。本発明の目的に関し、有益なまたは所望の臨床的結果には、それに限定はされないが、感知可能か不可能かのいずれにせよ、1つまたは複数の症状の緩和または改善、疾患範囲の縮小、疾患状態の安定化(すなわち、悪化しない)、疾患の拡大防止、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または一時的緩和および軽減(部分的または全体的のいずれにせよ)の1つまたは複数が含まれる
本発明は、重症急性呼吸症候群(SARS)の治療に適用できる。おそらくウイルス性のこの障害に対する現在の治療計画は、主として支持的であり、酸素およびβ作用薬の投与を必要とする。
効力が強く、かつ極低用量で局所的に投与可能で、結果として全身性有害作用を回避できる化合物が好ましい。また、それぞれアデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼの同時活性化によるcAMPおよびcGMP賦活活性の双方を所持する化合物が好ましい。また、強力な抗酸化剤の性質および同時に作用する強力な粘液溶解剤の特性を備えた化合物が好ましい。抗ROS活性およびNO供与体特性を備えた多官能性β作用薬化合物は、酸化ストレスおよびフリーラジカル傷害が関与する呼吸疾患の重篤性、制御、および本来の経過に重要な影響力を発揮する。これら化合物の多機序的作用により、気管支保護効果に対する耐性を好ましく回避できる。耐性が生じないと、中〜高用量のステロイド療法の必要性を回避できる。組成物または薬物を反復投与でまたはある期間を超えて投与する場合、耐性が発生すると、治療経過の初期時点で与えた低い投与量と同じ効果を達成するには、治療患者に与える薬物または組成物の配合量または投与頻度を増加しなければならないので、不利である。
製剤および投与量
化合物は、様々な製剤および投薬量で提供できる。化合物は、薬学的に許容できる形態および/または塩の形態で提供してもよい。
化合物は、様々な製剤および投薬量で提供できる。化合物は、薬学的に許容できる形態および/または塩の形態で提供してもよい。
1つの実施形態で、化合物は、無毒の薬学的に許容できる塩として提供される。本発明化合物の薬学的に許容できる適切な塩としては、塩酸、フマル酸、p−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸で形成される塩などの酸付加塩が挙げられる。また、アミン基の塩としては、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適切な有機基をもつ第四級アンモニウム塩が含まれる。さらに、本発明化合物が酸性部分をもつ場合には、その薬学的に許容できる適切な塩としては、アルカリ金属塩などの金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩を挙げることができる。
本発明の薬学的に許容できる塩は、その塩が溶けない溶媒もしくは媒体中または真空もしくは凍結乾燥で除去される水などの溶媒中で、遊離塩基型の生成物を1当量またはそれ以上の適切な酸と反応させること、あるいは生じる塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上で他のアニオンと交換することなど、通常の手段によって形成できる。
本発明は、その範囲に、多官能性β作用薬化合物およびその塩の、溶媒和物、例えば水和物を含む。
多官能性β作用薬化合物は、1つまたは複数の非対称中心を有してもよく、従ってエナンチオマーとしてもジアステレオ異性体としても存在できる。このような異性体およびその混合物のすべてが本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
多官能性β作用薬化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射または点滴、皮下注射、または埋め込み)、口腔、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与すればよく、単独または合せて、無毒で薬学的に許容できる通常の担体、補助剤、賦形剤、および各投与経路に適したビヒクルを含む適切な投薬単位製剤で製剤できる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加え、本発明化合物はヒトでも有効であろう。
多官能性β作用薬化合物を投与するための薬剤組成物は、簡便には単位剤形で提供され、製薬の技術分野でよく知られたいずれかの方法によって調製できる。薬剤組成物は、例えば、有効成分を液体担体または細かく分割した固体担体またはその双方と均一かつ完全に一緒にすることによって調製し、次いで、必要なら製品を所望の製剤に成型できる。有効な目的化合物は、所望の治療効果を生じるに十分な量で薬剤組成物中に添加される。
有効成分として多官能性β作用薬化合物を含む薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散可能な粉末または顆粒、乳剤、軟質または硬質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でよい。経口使用を目的とした組成物は、薬剤組成物を製造するための当技術分野で周知の任意の方法に従って調製すればよく、このような組成物には、薬学的にすっきりして味のよい調合薬を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1種または複数の薬剤を含めてもよい。錠剤には、錠剤を製造するのに適した無毒の薬学的に許容できる賦形剤との混合物として活性成分が含まれている。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、および例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、あるいは胃腸区域での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期に渡って持続する作用を提供するために、周知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはジステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料を採用してもよい。これらの錠剤を、米国特許第4,256,108号、4,166,452号、および4,265,874号に記載された技術によってコーティングし、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成してもよい。また、本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。
薬剤組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、薬剤を分散または湿潤化し、上で述べてきた薬剤類を懸濁させるのに適した技術を使用する周知の技術に従って製剤できる。滅菌した注射可能な調合製剤は、無毒の非経口的に許容できる希釈剤または溶剤の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。採用してもよい許容できるビヒクルおよび溶剤の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。多官能性β作用薬化合物は、薬物を直腸に投与するための座薬の形態で投与してもよい。
局所用には、多官能性β作用薬化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液、などを採用できる。
本発明によれば、多官能性β作用薬化合物は、当技術分野で知られている各種の吸入装置および方法ののいずれかによって送達できる。当技術分野で知られている装置および方法としては、例えば、米国特許第6,241,969号、米国特許第6,060,069号、米国特許第6,238,647号、Hughes他の米国特許第6,335,316号、Rubsamenの米国特許第5,364,838号、Rubsamenの米国特許第5,672,581号、Plaz他の国際公開第96/32149号、Patton他の国際公開95/24183号、Johnson他の米国特許第5,654,007号、Goodman他の米国特許第5,404,871号、Rubsamen他の米国特許第5,672,581号、Gonda他の米国特許第5,743,250号、Rubsamenの米国特許第5,419,315号、Rubsamen他の米国特許第5,558,085号、Gonda他の国際公開第98/33480号、Rubsamenの米国特許第5,364,833号、Laube他の米国特許第5,320,094号、Eljamal他の米国特許第5,780,014号、Backstrom他の米国特許第5,658,878号、Backstrom他の5,518,998号、Backstrom他の5,506,203号、Meezan他の米国特許第5,661,130号、Hodson他の米国特許第5,655,523号、Schultz他の米国特許第5,645,051、Eisele他の米国特許第5,622,166号、Mecikalski他の米国特許第5,577,497号、Mecikalski他の米国特許第5,492,112号、Williams他の米国特許第5,327,883、Williamsの米国特許第5,277,195号、米国特許出願第20010041190号、米国特許出願第20020006901号、および米国特許出願第20020034477号が挙げられる。
多官能性β作用薬化合物の個々の例を投与するのに使用できる装置の中には、定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧器、熱気化器などの当技術分野でよく知られた装置がある。個々の多官能性β作用薬化合物を投与するためのその他の適当な技法には、電気流体力学的煙霧器が含まれる。
略語「MMAD」および「MMEAD」は、当技術分野でよく知られており、それぞれ「質量メディアン空気力学的直径」および「質量メディアン等価空気力学的直径」を表す。当技術分野で使用される場合、この用語は実質上等価である。粒子の「空気力学的に等価な」大きさとは、実際の密度および形状にかかわらず、粒子として同じ空気力学的挙動を示す単位密度球の直径である。MMADは、通常、粒子径を高速度空気流中での粒子の空気力学的挙動の関数として測定するカスケードインパクターを使用して決定される。メディアン(50%)粒子径は、累積分布データの線形回帰分析から得られる。ある実施形態で、吸入装置は、微小、例えば約10μm MMAD未満の粒子を送達する。
さらに、吸入装置は、使用するのが容易で、簡便に運搬するに十分な小型であり、多様な投与量を提供可能であり、耐久性があるという意味で実用的であることが好ましい。市販吸入装置のいくつかの具体例としては、Turbohaler(Astra社、Wilmington、デラウェア州)、Rotahaler(Glaxo社、Research Triangle Park、ノースカロライナ州)、Diskus(Glaxo社、Research Triangle Park、ノースカロライナ州)、Ultraventネブライザー(Mallinckrodt社)、AcornIIネブライザー(Marquest Medical Products社、Totowa、ニュージャージー州)、Ventolin定量吸入器(Glaxo社、Research Triangle Park、ノースカロライナ州)、などがある。例によっては、多官能性β作用薬化合物を乾燥粉末吸入器または噴霧器で送達できる。
当業者が認めるように、多官能性β作用薬化合物の製剤、送達される製剤の量、および1回投与量の投与継続時間は、採用する吸入装置の型およびその他の要因によって決まる。ネブライザーなどのある種のエアロゾル送達系では、投与頻度およびその系を作動させる時間の長さは、主としてエアロゾル中の多官能性β作用薬化合物の濃度で決まるであろう。例えば、ネブライザー溶液中の多官能性β作用薬化合物の濃度が高いほど、より短時間の投与とすることができる。定量吸入器などの装置はより高いエアロゾル濃度を作り出すことが可能であり、実施形態によっては、より短時間作動させて多官能性β作用薬化合物の必要量を送達することができる。乾燥粉末吸入器などの装置は、与えられた薬剤充填量をその装置から排出されるまで、有効成分を送達する。この種の吸入器では、与えられた粉末量の中の多官能性β作用薬化合物の量によって、1回の投与で送達される投与量が決まる。多官能性β作用薬化合物の製剤は、選択した吸入器で望ましい粒子径が生じるように選択される。
乾燥粉末を発生させるには、典型的には、掻取りブレードまたはエアーブラストなどの方法を採用して、多官能性β作用薬化合物の固体製剤から粒子を発生させる。一般には、容器中で粒子を発生させて、次いで担体空気流により患者の肺内に輸送する。典型的には、現在の乾燥粉末吸入器では、固体を粉砕するための力および空気流は患者の吸入だけで供給される。適切な乾燥粉末吸入器の一つがAstra社(Wilmington、デラウェア州)が製造するTurbohalerである。
乾燥粉末吸入器から投与するための多官能性β作用薬化合物製剤には、典型的には、多官能性β作用薬化合物を含む微細に分割した乾燥粉末を含めることができるが、その粉末に増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、その他の添加剤などを含めることも可能である。例えば、個々の粉末吸入器から送達するのに要求される通りに粉末を希釈し、製剤の加工処理を容易にし、製剤に有利な粉体特性を提供し、吸入器からの粉末の分散を容易にし、製剤を安定化し(例えば、抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に風味を提供する、などのために、多官能性β作用薬化合物の乾燥粉末製剤中に添加剤を含めることができる。典型的な添加剤としては、モノ−、ジ−、もしくはポリサッカライド、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マニトール、デンプン、およびこれらの組合せなどの糖アルコールおよびその他のポリオール、ソルビトール、ジホスファチジルコリン、またはレシチンなどの界面活性剤、などが挙げられる。
実施形態によっては、個々の多官能性β作用薬化合物の懸濁液または溶液を加圧下にノズルを通して押し出すことによって、多官能性β作用薬化合物を含む霧を生成させることができる。ノズルの大きさおよび配置、印加圧力、および液体供給速度を選択して、希望する吐出量および粒子径を達成することができる。キャピラリーまたはノズル供給液に関連した電場によって電気スプレーを生成させることができる。噴霧器で使用するのに適した多官能性β作用薬化合物製剤には、多官能性β作用薬化合物を、溶液mL当たり多官能性β作用薬化合物が約1mg〜約20mgの濃度の水溶液の状態で含めることができる。製剤には、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤、および/または、亜鉛などの薬剤を含めることができる。多官能性β作用薬化合物は、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーなどのネブライザーで投与できる。典型的には、ジェットネブライザーで、圧縮空気源を使用し、オリフィスを通して高速空気ジェットを作り出す。
ジェットかまたは超音波ネブライザーで使用するのに適した多官能性β作用薬化合物製剤には、典型的には水溶液の状態で多官能性β作用薬化合物を含める。製剤には、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤、および/または、亜鉛などの薬剤を含めることができる。また製剤には、賦形剤、あるいは、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質、または炭水化物など、多官能性β作用薬化合物を安定化するための薬剤を含めることもできる。バルクタンパク質、界面活性剤、炭水化物およびその他の添加物は、多官能性β作用薬化合物を製剤するのに有用であり、上記同様に使用できる。
定量吸引器(MDI)では、推進剤、多官能性β作用薬化合物、および任意の賦形剤またはその他の添加物を、液化圧縮ガスを含む混合物として缶の中に入れる。
本発明は、また、多官能性β作用薬化合物を吸入によって投与するのに適した薬剤組成物に関する。本発明によれば、吸入によって投与するのに適した薬剤を含む、組成物または薬剤を製造するために、多官能性β作用薬化合物を使用できる。本発明は、吸入による投与を含め投与に適した形態で多官能性β作用薬化合物を含む組成物を製造するための方法にも関する。例えば、乾燥粉末製剤は、前に触れた、そして参照により本明細書に明確に組み込まれる刊行物のいずれか、例えば、そのすべての開示が参照により本明細書に明確に組み込まれるBakerらの米国特許第5,700,904号に記載されたように、従来技術を使用するいくつかの方法で製造できる。低呼吸域での集積を最大にするのに適した範囲の大きさの粒子は、ミクロ化、粉砕などによって作製できる。また、液体製剤は、多官能性β作用薬化合物を水などの適当な溶媒に、適当なpHで、緩衝剤またはその他の賦形剤を含めて溶解することによって製造できる。
当業者が認めるように、多官能性β作用薬化合物の好ましい投与量は、治療を受ける個体の、年齢、体重、一般的健康状態および呼吸障害の重篤度で決まる。また、投与量は、個体の性および/または個体の肺活量に合わせることも必要かもしれない。投与量は、複数の呼吸障害を患う個体、または肺活量および正常に呼吸する能力に影響を及ぼすさらなる状態、例えば気腫、気管支炎、肺炎、呼吸感染などを有する個体に合わせることもできる。また、多官能性β作用薬化合物の投与量、および投与頻度は、その化合物が呼吸障害の急性発現の治療用に製剤されているのか、あるいは障害の予防的治療用に製剤されているのかによって決まるであろう。熟練した専門家は、特定の個体に対する最適用量を決定できるであろう。本明細書に記載の化合物および組成物の各種製剤は、上記の変形例に従って投与できる。特に、呼吸状態を予防的に治療するための製剤は1日1回、1日2回、1日3回または1日4回および/または根底にある呼吸状態と関連した症状の発生に際して投与できる。このような症状としては、喘鳴、咳、息切れ、胸部の緊張または圧迫などが含まれる。予防製剤を使用している個体が、症状の急性発現に応じた用量の投与を必要とする場合も時々あると考えられる。投与には、本明細書に記載したような任意の方法または経路が含まれる。
本明細書に記載したような化合物は、それを必要とする個体に、その個体が患う呼吸障害の治療と矛盾しない期間に渡って投与すればよい。肺炎またはその他の周期的障害の場合、熟練した専門家によって、その個体がもはやその障害による影響を受けないか、あるいはもはや治療の必要がないと考えられるなら、治療を休止すればよい。このような時間周期の例としては、数日、数週間または数ヶ月がある。呼吸状態が先天性、または喘息、気腫、AHR、COPDなどの慢性障害である場合には、本明細書に記載の化合物を用いる治療は、数週間、数ヶ月、数年または数十年の期間で施されることが考えられる。本明細書に記載したような方法には、本明細書に記載したような化合物の組合せ、または本明細書に記載の化合物と本明細書に記載の呼吸障害もしくはこれらの障害に関連した症状の治療に使用されるその他の薬剤の組み合わせを投与することが含まれる。
上記のように、定量吸入装置などの薬物送達装置を使用して、吸入によって本発明化合物を送達できる。
また、多官能性β作用薬化合物、または少なくとも1種の多官能性β作用薬化合物の含む組成物を投与するためのキットも提供される。キットには、本明細書に開示したような多官能性β作用薬化合物または少なくとも1種の多官能性β作用薬化合物を含む組成物の投与量を含めることができる。キットには、さらに、適切な包装および/またはその化合物の使用説明書を含めることができる。また、キットには、少なくとも1種の多官能性β作用薬化合物または少なくとも1種の多官能性β作用薬化合物を含む組成物を送達するための、吸入器、噴霧分注器(鼻噴霧)、またはカプセル、錠剤用圧力パック、または本明細書に記載したその他の装置などの手段を含めてもよい。
本発明の他の態様で、呼吸障害を患うまたは呼吸障害になりやすい個体を治療するためのキットが提供され、そのキットには、投与量の本明細書で開示するような多官能性β作用薬化合物または組成物、および使用説明書を入れた容器が含まれる。
また、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、または8週間もしくはそれ以上など、長期間に渡って個体に効果的な治療を提供するための、多官能性β作用薬化合物または組成物の十分な投与量を含むキットが提供できる。
以下の非制限的実施例によって本発明をさらに説明する。
5−{2−[(1−イロキシル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−S−ニトロソ−エチル}−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル塩酸塩(化合物1)の合成:
この実施例の化合物は以下のスキーム4に記したと同様にして合成した。
エポキシドIの合成
エポキシドIの合成はスキーム3に記載したように実施した。
エポキシドIの合成はスキーム3に記載したように実施した。
2−ベンジル−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン
エーテル(700ml)中、窒素下でヨウ化メチル(170g、1.2モル)とマグネシウム(削り状)930.4g、1.25モル)から調製したメチルグリニャ−ル試薬溶液を、内部温度が80℃に到達するまで溶媒を徐々に蒸留することにより濃縮した。この残渣を60℃まで冷却させ、撹拌しながら、N−ベンジルフタルイミド(47.5g、0.2モル)のトルエン(600ml)溶液をこの温度を維持するに十分な速度で添加した。添加が完了したら、混合物から溶媒を、温度が108〜110℃に到達するまで徐々に蒸留した。この温度(還流)に4時間保持した後、さらに溶媒を蒸留して混合物を約200mlまで濃縮した。次いで冷却し、石油エーテル(500ml)で希釈した。得られたスラリーをセライトを通して濾過し、石油エーテル(3×100ml)で洗浄し、合せた濾液を開口フラスコ中に約2時間保持し、次いで塩基性アルミナ(活性度1)の短いカラムを通した。さらに、溶出液にアミンがなくなるまで石油エーテルでカラムから溶出させた。淡黄色溶液を蒸発させると、急速に凝固するオイルが得られた(20g、37%)メタノールまたはエタノールから2回結晶化させて、2−ベンジル−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリンの無色針状晶を得た。融点63〜64℃。NMR(CDCl3、400MHz)1.3、s、4×CH3;4.05、s、ArCH2;7.04〜7.54、m、ArH。
エーテル(700ml)中、窒素下でヨウ化メチル(170g、1.2モル)とマグネシウム(削り状)930.4g、1.25モル)から調製したメチルグリニャ−ル試薬溶液を、内部温度が80℃に到達するまで溶媒を徐々に蒸留することにより濃縮した。この残渣を60℃まで冷却させ、撹拌しながら、N−ベンジルフタルイミド(47.5g、0.2モル)のトルエン(600ml)溶液をこの温度を維持するに十分な速度で添加した。添加が完了したら、混合物から溶媒を、温度が108〜110℃に到達するまで徐々に蒸留した。この温度(還流)に4時間保持した後、さらに溶媒を蒸留して混合物を約200mlまで濃縮した。次いで冷却し、石油エーテル(500ml)で希釈した。得られたスラリーをセライトを通して濾過し、石油エーテル(3×100ml)で洗浄し、合せた濾液を開口フラスコ中に約2時間保持し、次いで塩基性アルミナ(活性度1)の短いカラムを通した。さらに、溶出液にアミンがなくなるまで石油エーテルでカラムから溶出させた。淡黄色溶液を蒸発させると、急速に凝固するオイルが得られた(20g、37%)メタノールまたはエタノールから2回結晶化させて、2−ベンジル−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリンの無色針状晶を得た。融点63〜64℃。NMR(CDCl3、400MHz)1.3、s、4×CH3;4.05、s、ArCH2;7.04〜7.54、m、ArH。
1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン
2−ベンジル−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン(5.5g、20ミリモル)の氷酢酸(20ml)溶液を、5%パラジウム/炭素上、室温で3時間、0.4MPa(60lb/in2)の圧力で水素添加した。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧で除去した。この残渣を水に溶解し、10%水酸化ナトリウムを添加して溶液をアルカリ性(pH9)にし、エーテル(3×50ml)で抽出した。合せた有機抽出液を乾燥し、蒸発乾固し、標題化合物(3.5g、96%)を得て、これをメタノール/水から再結晶した。融点36〜38℃。NMR(CDCl3、400MHz)1.46、s、4×CH3;1.9s、NH、D2O交換;7.1〜7.27、m、ArH。
2−ベンジル−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン(5.5g、20ミリモル)の氷酢酸(20ml)溶液を、5%パラジウム/炭素上、室温で3時間、0.4MPa(60lb/in2)の圧力で水素添加した。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧で除去した。この残渣を水に溶解し、10%水酸化ナトリウムを添加して溶液をアルカリ性(pH9)にし、エーテル(3×50ml)で抽出した。合せた有機抽出液を乾燥し、蒸発乾固し、標題化合物(3.5g、96%)を得て、これをメタノール/水から再結晶した。融点36〜38℃。NMR(CDCl3、400MHz)1.46、s、4×CH3;1.9s、NH、D2O交換;7.1〜7.27、m、ArH。
1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル
1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン(3.3g、18.8ミリモル)のメタノール(35ml)およびアセトニトリル(2.5ml)混合溶媒溶液に炭酸水素ナトリウム(1.26g、15ミリモル)、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.18g、0.55ミリモル)および最後に30%過酸化水素水(7ml、62ミリモル)を添加した。この懸濁液を室温で32時間撹拌して明黄色溶液を得た。この溶液を蒸留水で希釈し、石油エーテル(3×75ml)で抽出した。合せた有機層を、2N硫酸で、続いて食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥、蒸発させ、明黄色の固体として1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル(3.1g、92%)を得て、この固体を石油エーテルから再結晶した。融点128〜129℃。m/e(70eV)190(M、38%)。
1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン(3.3g、18.8ミリモル)のメタノール(35ml)およびアセトニトリル(2.5ml)混合溶媒溶液に炭酸水素ナトリウム(1.26g、15ミリモル)、タングステン酸ナトリウム二水和物(0.18g、0.55ミリモル)および最後に30%過酸化水素水(7ml、62ミリモル)を添加した。この懸濁液を室温で32時間撹拌して明黄色溶液を得た。この溶液を蒸留水で希釈し、石油エーテル(3×75ml)で抽出した。合せた有機層を、2N硫酸で、続いて食塩水で洗浄した。溶媒を乾燥、蒸発させ、明黄色の固体として1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル(3.1g、92%)を得て、この固体を石油エーテルから再結晶した。融点128〜129℃。m/e(70eV)190(M、38%)。
1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−5イル)エタノン
1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル(1.9g、10ミリモル)のクロロホルム(100ml)溶液にAlCl3(1.6g、12ミリモル)を添加した。この懸濁液に、撹拌しながら、塩化アセチル(0.86g、11ミリモル)を滴加した。滴加を完了したら、反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、砕氷を添加した。有機層を分離し、1N NaOH(50ml)で2回、続いて食塩水で1回洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、純粋な生成物、1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−エタノン(2.18g、95%)を得た。M+232。
1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル(1.9g、10ミリモル)のクロロホルム(100ml)溶液にAlCl3(1.6g、12ミリモル)を添加した。この懸濁液に、撹拌しながら、塩化アセチル(0.86g、11ミリモル)を滴加した。滴加を完了したら、反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、砕氷を添加した。有機層を分離し、1N NaOH(50ml)で2回、続いて食塩水で1回洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、純粋な生成物、1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−エタノン(2.18g、95%)を得た。M+232。
2−ブロモ−1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン5−イル)エタノン
1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−5−イル)エタノン(0.1モル)および過酸化ジベンゾイル(0.1〜0.2g)を含むCHCl3(250ml)溶液に、1当量のBr2を滴加した。反応混合物をBr2の色が消失するまで室温で撹拌し、溶液の中に窒素を15〜20分間吹き込み、真空で溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルと一緒に粉砕するか、あるいは適当な溶媒から再結晶して、対応するブロモケトンを得た。
1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−5−イル)エタノン(0.1モル)および過酸化ジベンゾイル(0.1〜0.2g)を含むCHCl3(250ml)溶液に、1当量のBr2を滴加した。反応混合物をBr2の色が消失するまで室温で撹拌し、溶液の中に窒素を15〜20分間吹き込み、真空で溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルと一緒に粉砕するか、あるいは適当な溶媒から再結晶して、対応するブロモケトンを得た。
5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシル−エチル)−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−2−イロキシル
2−ブロモ−1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−5−イロキシル)−エタノンの還元は、THF中、ボランおよびボラン/オキサアザボロリジン(RまたはS)を用いて達成され、それぞれ非キラルおよびキラルなブロモヒドリンが生じた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:4)で精製後、90〜95%の収率で生成物が得られた。
2−ブロモ−1−(2−イロキシル−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−5−イロキシル)−エタノンの還元は、THF中、ボランおよびボラン/オキサアザボロリジン(RまたはS)を用いて達成され、それぞれ非キラルおよびキラルなブロモヒドリンが生じた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:4)で精製後、90〜95%の収率で生成物が得られた。
1,1,3,3−テトラメチル−5−オキシラニル−イソインドリン−2−イロキシル(I)
5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシル−エチル)−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−2−イロキシルをNaHのTHF懸濁液で処理して標題のエポキシドを収率85%で生成させた。
5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシル−エチル)−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−2−イロキシルをNaHのTHF懸濁液で処理して標題のエポキシドを収率85%で生成させた。
1,1,3,3−テトラメチル−5−チイラニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−オール(II)
エポキシド(I)(10ミリモル)をチオシアン酸ナトリウム(12ミリモル)の水(10ml)およびエタノール(7.5ml)混合溶媒溶液に添加し、この溶液を室温で36時間激しく撹拌した。冷却後、沈殿したシアン酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液からエーテルで抽出し、食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:9)に掛けた。
エポキシド(I)(10ミリモル)をチオシアン酸ナトリウム(12ミリモル)の水(10ml)およびエタノール(7.5ml)混合溶媒溶液に添加し、この溶液を室温で36時間激しく撹拌した。冷却後、沈殿したシアン酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液からエーテルで抽出し、食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン1:9)に掛けた。
アミンIII、3−アミノメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシルの合成。
この化合物は、以下のスキーム5にしたがって合成される。
この化合物は、以下のスキーム5にしたがって合成される。
3−ヒドロキシルメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル
乾燥エーテル(250ml)およびトリエチルアミン(14ml、0.1モル)混合溶媒に懸濁させた2,2,5,5−テトラメチルピロリジンカルボン酸(18.4g、0.1モル)の氷冷懸濁液に、激しく撹拌しながらクロロぎ酸エチル(10.08g、0.1モル)を添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、氷冷水(100ml)を添加し、有機相を100mlの氷冷1N HCl(100ml)、水(100ml)、5%Na2CO3溶液(100ml)および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固して、赤色油状生成物として混成無水物(18g、70%)を得た。これを、NaBH4(3.12g、1.2当量)のエタノール性懸濁液中、室温で1時間還元した。エタノールを蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させた。有機相を分離し、蒸留水および食塩水で洗浄し、乾燥、、蒸発乾固して、3−ヒドロキシルメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(9.7g、56%)を得た。これはエーテル−ヘキサンで再結晶できる。
乾燥エーテル(250ml)およびトリエチルアミン(14ml、0.1モル)混合溶媒に懸濁させた2,2,5,5−テトラメチルピロリジンカルボン酸(18.4g、0.1モル)の氷冷懸濁液に、激しく撹拌しながらクロロぎ酸エチル(10.08g、0.1モル)を添加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、氷冷水(100ml)を添加し、有機相を100mlの氷冷1N HCl(100ml)、水(100ml)、5%Na2CO3溶液(100ml)および水で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固して、赤色油状生成物として混成無水物(18g、70%)を得た。これを、NaBH4(3.12g、1.2当量)のエタノール性懸濁液中、室温で1時間還元した。エタノールを蒸発させ、残渣を水とエーテルの間に分配させた。有機相を分離し、蒸留水および食塩水で洗浄し、乾燥、、蒸発乾固して、3−ヒドロキシルメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(9.7g、56%)を得た。これはエーテル−ヘキサンで再結晶できる。
3−トシル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル
0℃まで冷却した3−ヒドロキシルメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(1.7g、10ミリモル)の撹拌ピリジン溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロリド(1.9g、10ミリモル)を3分割して添加し、この反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、1N HCl、5%の炭酸ナトリウム溶液、および水でで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、3−トシル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシルの黄色結晶(3g、91%)を得た。これはクロロホルム/ヘキサンから再結晶できる。
0℃まで冷却した3−ヒドロキシルメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(1.7g、10ミリモル)の撹拌ピリジン溶液に、パラ−トルエンスルホニルクロリド(1.9g、10ミリモル)を3分割して添加し、この反応混合物を室温でさらに3時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、1N HCl、5%の炭酸ナトリウム溶液、および水でで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、3−トシル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシルの黄色結晶(3g、91%)を得た。これはクロロホルム/ヘキサンから再結晶できる。
3−アジドメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル
アジ化ナトリウム(0.975g、15ミリモル)および3−トシル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(3.27g、10ミリモル)をアセトニトリル(100ml)中で3時間還流し、室温まで冷却した。反応を濾過し、乾固するまでアセトニトリルを蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、蒸留水で2回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、クロロホルムヘキサンから再結晶できる標題化合物(1.8g、91%)を得た。
アジ化ナトリウム(0.975g、15ミリモル)および3−トシル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(3.27g、10ミリモル)をアセトニトリル(100ml)中で3時間還流し、室温まで冷却した。反応を濾過し、乾固するまでアセトニトリルを蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解し、蒸留水で2回洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、クロロホルムヘキサンから再結晶できる標題化合物(1.8g、91%)を得た。
3−アミノメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル
70%エタノール中の3−アジドメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(1.97g、(10ミリモル)に、トリフェニルホスフィン(1.5当量)を添加し、この溶液を室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、エーテルで抽出し、エーテル画分を蒸留水および食塩水で2回洗浄した。エーテルを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、クロロホルムヘキサンから結晶化される赤色固体残渣を得た(1.5g、87%)。
70%エタノール中の3−アジドメチル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−1−イロキシル(1.97g、(10ミリモル)に、トリフェニルホスフィン(1.5当量)を添加し、この溶液を室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、エーテルで抽出し、エーテル画分を蒸留水および食塩水で2回洗浄した。エーテルを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、クロロホルムヘキサンから結晶化される赤色固体残渣を得た(1.5g、87%)。
5−{2−[(1−イロキシル−2,2,5,5−テトラメチル−ピロリジン−3−イルメチル)−アミノ]−1−S−ニトロソ−エチル}−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル塩酸塩(化合物1)
化合物III(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。化合物IIのDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶離させる中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物IVを8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物V/化合物1が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で30分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物V/化合物1のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
化合物III(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。化合物IIのDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶離させる中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物IVを8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物V/化合物1が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で30分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物V/化合物1のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
5−(2−tert−ブチルアミノ−1−S−ニトロソ−エチル)−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−2−イロキシル(化合物2)の合成
tert−ブチルアミン(10ミリモル)およびN,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、窒素下に室温で30分間撹拌した。チイラン(化合物II)のDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留した。チオールを含有する残渣2aを、酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶離させる中性アルミナのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物2aを8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加したら、標題のS−ニトロソ化合物2が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で30分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物2のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
5−[1−ヒドロキシル−2−(2−S−ニトロソ−1−メチル−2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−2−イロキシル(化合物3)の合成
この化合物は、次のスキームに示したように合成される。
この合成に使用されるアミンは、次のスキームに記載したように合成される。
5−[1−ヒドロキシル−2−(2−S−ニトロソ−1−メチル−2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−イソインドリン−2−イロキシル(化合物3)
アミンチオール(10ミリモル)およびN,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、窒素下に室温で30分間撹拌した。エポキシド(化合物I)のDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物3が淡橙色粉末として分離した。冷やした状態で30分間撹拌を続け、沈殿生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
アミンチオール(10ミリモル)およびN,O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、窒素下に室温で30分間撹拌した。エポキシド(化合物I)のDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物3が淡橙色粉末として分離した。冷やした状態で30分間撹拌を続け、沈殿生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
5−[2−(4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシル)−1−S−ニトロソチオール−エチル]−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル(化合物4)の合成
この化合物は次のスキームに示したように合成される。
アミン(4−アミノ−TEMPO)は次のスキームにしたがって合成した(NaTgはNa2WO4である)。
4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(34.6g、0.221モル)の氷冷エーテル(100ml)溶液に無水酢酸(70g、0.686モル)を滴加した。滴加が終了した後(約1時間)、反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿した白色結晶、4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(55.6g、98%)を濾取し、エーテルで洗浄し、空気乾燥した。融点175℃(昇華)。
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(34.6g、0.221モル)の氷冷エーテル(100ml)溶液に無水酢酸(70g、0.686モル)を滴加した。滴加が終了した後(約1時間)、反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿した白色結晶、4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(55.6g、98%)を濾取し、エーテルで洗浄し、空気乾燥した。融点175℃(昇華)。
4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシル
55.6gの4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジンを400mlの水に溶解し、50gの炭酸カリウムで塩基性にした。この溶液に、30%過酸化水素を80ml、タングステン酸ナトリウム(NaTg)を4g、EDTAを4g添加した。この混合物を室温で72時間撹拌し、赤色沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄して、標題の化合物(36.8g)を得た。ジクロロメタンでさらに濾液から抽出し、7.1gの生成物を得た(全体収率97%)。融点145〜147℃。
55.6gの4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジンを400mlの水に溶解し、50gの炭酸カリウムで塩基性にした。この溶液に、30%過酸化水素を80ml、タングステン酸ナトリウム(NaTg)を4g、EDTAを4g添加した。この混合物を室温で72時間撹拌し、赤色沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄して、標題の化合物(36.8g)を得た。ジクロロメタンでさらに濾液から抽出し、7.1gの生成物を得た(全体収率97%)。融点145〜147℃。
4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシル
11gの4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシルを、25mlの15%KOH中で12時間還流することにより加水分解した。反応混合物を炭酸カリウムで飽和し、エーテル(2×50ml)で抽出した。エーテルを硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を真空蒸留(97〜98/4mmHg)して、純粋な4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシルを深赤色結晶として得た(8g、73%)。融点34〜35℃。
11gの4−アセチルアミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシルを、25mlの15%KOH中で12時間還流することにより加水分解した。反応混合物を炭酸カリウムで飽和し、エーテル(2×50ml)で抽出した。エーテルを硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物を真空蒸留(97〜98/4mmHg)して、純粋な4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシルを深赤色結晶として得た(8g、73%)。融点34〜35℃。
5−[2−(4−アミノ−2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−1−イロキシル)−1−ニトロソチオール−エチル]−1,1,3,3−テトラメチルイソインドリン−2−イロキシル(化合物4)
4−アミノ−TEMPO(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。チイラン(化合物II)のDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶離させる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物4が橙色粉末として分離した。冷浴中で30分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
4−アミノ−TEMPO(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。チイラン(化合物II)のDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶離させる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物4が橙色粉末として分離した。冷浴中で30分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
5−[1−ヒドロキシル−2−(2−S−ニトロソ−1,2−ジフェニル−エチルアミノ)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジヒドロイソインドリン−2−イロキシル(化合物5)の合成
この化合物は次のスキームに記載したように合成した。
この合成に使用されるアミンは次のスキームに記載したようにして合成した。
(1R,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニル−エタンチオール
出発(1R,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノールを、まずジオキサン中、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いてBoc基で保護し、続いて、ジクロロメタン/トリエチルアミン溶液中、メタンスルホニルクロリドでヒドロキシル基をメシル化して保護した。メシレートをアセトン中、NaBrで処理して臭化物を得た。次いで臭化物をチオ尿素で処理して、アミンの保護されたメルカプト化合物を生成させた。最後に、後者の化合物をトリクロロ酢酸で処理して、遊離のアミノ基とし、標題化合物を得た。
出発(1R,2S)−(−)−2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノールを、まずジオキサン中、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いてBoc基で保護し、続いて、ジクロロメタン/トリエチルアミン溶液中、メタンスルホニルクロリドでヒドロキシル基をメシル化して保護した。メシレートをアセトン中、NaBrで処理して臭化物を得た。次いで臭化物をチオ尿素で処理して、アミンの保護されたメルカプト化合物を生成させた。最後に、後者の化合物をトリクロロ酢酸で処理して、遊離のアミノ基とし、標題化合物を得た。
5−[1−ヒドロキシル−2−(2−S−ニトロソ−1,2−ジフェニル−エチルアミノ)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドリン−2−イロキシル(化合物5)
アミン(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。エポキシド(化合物I)のDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。冷却後、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留し、残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物5が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で30分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
アミン(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。エポキシド(化合物I)のDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。冷却後、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留し、残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を8N HCl(10ml)に溶解し、氷浴中で撹拌、冷却した。3モル当量の亜硝酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、反応混合物に滴加した。20分後、亜硝酸ナトリウムの大部分を添加した時点で、標題のS−ニトロソ化合物5が淡橙色粉末として分離した。冷浴中で30分間撹拌を続け、沈殿した生成物を濾過し、冷希HClで2回洗浄し、デシケーター中で乾燥し、使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。この化合物のMSおよび分光データは、S−ニトロソチオールに対して予想されるものと同様であることがわかった。
N−(5−{2−[(4,4−ジメチル−[1,2]ジチオラン−3−イルメチル)−アミノ]−1−ニトロオキシ−エチル}−2−ヒドロキシル−フェニル)−ホルムアミド塩酸塩(化合物6)の合成
この化合物の合成に使用されるアミンは次のスキームに記載したようにして合成した。
(+)−4,4−ジメチル−[1,2]ジチオラン−3−イル)−メチルアミン
(+)−パントラクトン(またはDL)をエーテル中、LiAlHで還元して、収率60%で3,3−ジメチル−ブタン−1,2、4−トリオールを得た。このトリオールを、ベンゼン中、トリフルオロ酢酸触媒の存在下でベンズアルデヒドと処理して、90%の収率で6員環アセトニドとして保護した。残存する遊離水酸基を、実施例6のアミンの調製に使用したと同じ方法でアミンに変換し、さらに、このアミンをBoc基で保護した。接触水素化によりヒドロキシル基を脱保護し、続いて、得られた2,4−ジオールをジメシル化してジメシレートを得た。このジメシレートを、DMF中で硫黄および硫化ナトリウムを用いて標準的なジチオール化条件の下にジスルフィドに変換した。最後に、ジクロロメタン中、トリクロロ酢酸でアミンを脱保護して標題のアミノ化合物6を得た。
(+)−パントラクトン(またはDL)をエーテル中、LiAlHで還元して、収率60%で3,3−ジメチル−ブタン−1,2、4−トリオールを得た。このトリオールを、ベンゼン中、トリフルオロ酢酸触媒の存在下でベンズアルデヒドと処理して、90%の収率で6員環アセトニドとして保護した。残存する遊離水酸基を、実施例6のアミンの調製に使用したと同じ方法でアミンに変換し、さらに、このアミンをBoc基で保護した。接触水素化によりヒドロキシル基を脱保護し、続いて、得られた2,4−ジオールをジメシル化してジメシレートを得た。このジメシレートを、DMF中で硫黄および硫化ナトリウムを用いて標準的なジチオール化条件の下にジスルフィドに変換した。最後に、ジクロロメタン中、トリクロロ酢酸でアミンを脱保護して標題のアミノ化合物6を得た。
アミンを対応するエポキシドと処理し、続いて、塩酸塩の生成および実施例7に記載すると同じ手法のニトロ化により、標題化合物、N−(5−{2−[(4,4−ジメチル−[1,2]ジチオラン−3−イルメチル)−アミノ]−1−ニトロオキシ−エチル}−2−ヒドロキシル−フェニル)−ホルムアミドの塩酸塩を得た。
[2−(2、2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−2−ニトロオキシ−エチル]−(5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンチル)−アミン塩酸塩、7の合成
この化合物を合成するための出発原料は次のようにして合成した。
I− 2,2−ジメチル−6−オキシラニル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン
まず、サリチルアルコールのヒドロキシル基を、パラ−トルエンスルホン酸触媒を用い、還流ベンゼン中、アセトンで保護し、定量的収率で2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシンを得た。この化合物を、還流クロロホルム中、AlCl3および塩化アセチルでフリーデルクラフツ・アシル化し、好収率で1−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−エタノンを得た。さらに、このエタノンを、クロロホルム中、過酸化ベンゾイル触媒で臭素化して、2−ブロモ−1−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−エタノンを得た。これを、それぞれボランおよびボラン/オキサアザボロリジンを用いて、キラルまたは非キラルなブロモヒドリンに還元した。前に記載したように、NaHのTHF懸濁液に上のブロモヒドリンを添加して標題のエポキシドを生成させた。
まず、サリチルアルコールのヒドロキシル基を、パラ−トルエンスルホン酸触媒を用い、還流ベンゼン中、アセトンで保護し、定量的収率で2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシンを得た。この化合物を、還流クロロホルム中、AlCl3および塩化アセチルでフリーデルクラフツ・アシル化し、好収率で1−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−エタノンを得た。さらに、このエタノンを、クロロホルム中、過酸化ベンゾイル触媒で臭素化して、2−ブロモ−1−(2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−エタノンを得た。これを、それぞれボランおよびボラン/オキサアザボロリジンを用いて、キラルまたは非キラルなブロモヒドリンに還元した。前に記載したように、NaHのTHF懸濁液に上のブロモヒドリンを添加して標題のエポキシドを生成させた。
II− 5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンチルアミン(リポイルアミン)
乾燥THF中でのボラン−THF錯体によるリポ酸の還元、およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率95%でリポイルアルコールが黄色オイルとして得られた。このアルコールをパラトルエンスルホニルクロリドを用いて標準的条件の下でトシレートに変換した。アセトニトリル中でトシレートをNaN3と反応させてアジド化合物を生成させた。最後に、70%エタノール水中でリポイルアジドをトリフェニルホスフィンと反応させてリポイルアミンを得た。リポイルアミンの全体収率(リポ酸から)は75〜80%の範囲である。
乾燥THF中でのボラン−THF錯体によるリポ酸の還元、およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率95%でリポイルアルコールが黄色オイルとして得られた。このアルコールをパラトルエンスルホニルクロリドを用いて標準的条件の下でトシレートに変換した。アセトニトリル中でトシレートをNaN3と反応させてアジド化合物を生成させた。最後に、70%エタノール水中でリポイルアジドをトリフェニルホスフィンと反応させてリポイルアミンを得た。リポイルアミンの全体収率(リポ酸から)は75〜80%の範囲である。
[2−(2、2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−6−イル)−2−ニトロオキシ−エチル]−(5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンチル)−アミン(化合物7)
リポイルアミン(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。エポキシドのDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。冷却後、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留し、残渣を酢酸エチル:ヘキサン(1:4)を用いる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を、そのメタノール性溶液へのHClガスの吹込み、およびエーテルによる沈殿化によって塩酸塩に変換した。この塩酸塩のTHF溶液に撹拌しながら二酸化窒素を吹き込むことによって標題のニトロ化合物7を得た。使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。
リポイルアミン(10ミリモル)とN,O−ビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(1ml)の混合物を、DMSO(50ml)中、室温で30分間、窒素下で撹拌した。エポキシドのDMSO(50ml)溶液を添加し、この溶液を80℃で48時間加熱した。冷却後、溶媒を真空(0.1mm)で蒸留し、残渣を酢酸エチル:ヘキサン(1:4)を用いる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーで精製した。この化合物を、そのメタノール性溶液へのHClガスの吹込み、およびエーテルによる沈殿化によって塩酸塩に変換した。この塩酸塩のTHF溶液に撹拌しながら二酸化窒素を吹き込むことによって標題のニトロ化合物7を得た。使用するまで窒素下に−20℃で気密容器中に保存した。
N−{5−[2−(5−[1,2]ジチオラン−3−イル−ペンチルアミノ)−1−ニトロオキシ−エチル]−2−ヒドロキシル−フェニル}−ホルムアミド塩酸塩(化合物8)の合成
この化合物は次のスキームに従って合成した。
この化合物の合成に使用されるエポキシド(2−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロ−フェニル)−オキシラン)は、次のスキームに記載したようにして合成した。
リポイルアミンおよびエポキシドの混合物を、全てのエポキシドが消失するまで(TLCで観察して)120℃で加熱し、続いて、ギ酸中でニトロ基を選択的に還元してホルムアミドを得た。このホルムアミドをクロマトグラフィーで精製し、水素化してヒドロキシル基を脱保護した。この化合物を、メタノール中、HClガスで処理して塩酸塩に変換し、エーテルで沈殿させた。得られた塩をTHF中、二酸化窒素で処理して標題の化合物8を得た。
5−[1−ヒドロキシル−2−(4−S−ニトロソ−4−メチル−シクロヘキシルアミノ)−1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イロキシ、フリーラジカル、(化合物9)の合成
この化合物は、実施例1のエポキシドIを対応するアミンと反応させ、続いて、塩酸塩を形成し、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸エチルでS−ニトロシル化することによって合成した。アミン(4−メルカプト−4−メチルシクロヘキシルアミン)は、市販の4−ヒドロキシルシクロヘキシルアミンから、アミン保護(Boc)、酸化、チオール化、およびヨウ化メチルマグネシウムと反応させることを含む標準的方法によって合成した。得られるN−保護4−メルカプト−4−メチルシクロヘキシルアミンを脱保護し、上に記載したようにエポキシドIと反応させた。
5−{1−ヒドロキシル−2−[1−S−ニトロソ−1−メチル−エチル)−シクロヘキシルアミノ]−エチル}−1,1,3,3−テトラメチルー1,3−ジヒドロ−イソインドール−2イロキシ、フリーラジカル(化合物10)の合成
この化合物は、前記同様、実施例1のエポキシドIを対応するアミンと反応させ、続いて、塩酸塩を形成し、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸エチルでS−ニトロシル化することによって合成した。アミン(8−メルカプトメンチルアミン)は、市販の8−メルカプトメントンから、S−保護および還元アミノ化を含む標準的方法によって合成した。得られるS−保護メンチルアミンを脱保護し、前記と同様にしてエポキシドIと反応させた。
生物学的活性
弛緩の増加が、絶対効力増加のin vitro指標であり、in vivo絶対効力に対する予想モデルでもある、喘息に対する以下に記載するような生物学的応答モデルを使用して、多官能性β作用薬化合物の用量効力および絶対効力を評価する。ここに記載するようなアッセイは、例えば米国特許第4,992,474号、およびJansenらの論文J.Pharmacol.Exptl.TherapeuticsI、261巻(1号)、154〜160頁(1992年)にも記載されている。
弛緩の増加が、絶対効力増加のin vitro指標であり、in vivo絶対効力に対する予想モデルでもある、喘息に対する以下に記載するような生物学的応答モデルを使用して、多官能性β作用薬化合物の用量効力および絶対効力を評価する。ここに記載するようなアッセイは、例えば米国特許第4,992,474号、およびJansenらの論文J.Pharmacol.Exptl.TherapeuticsI、261巻(1号)、154〜160頁(1992年)にも記載されている。
組織調製
オスのハートレイモルモット(500〜600g)をケタミンおよびキシラジン(それぞれ50および10mg/kg)の腹腔内注射によって麻酔した。心臓および肺をひとまとめにして摘出し、気管を取り出し、mM単位でNaClが118、KClが5.4、NaH2PO4が1.01、NaHCO3が25、MgSO4が0.69、CaCl2が22.32、グルコースが11.1から構成されるpH7.4のクレブス−ヘンゼライト緩衝液中に入れた。次に、気管を周囲の脂肪および結合組織から切り離し、厚さ1〜2mmのリングに切断した。次いで気管リングを緩衝液に中に入れ、95%O2および5%CO2のガスを連続的に供給した。
オスのハートレイモルモット(500〜600g)をケタミンおよびキシラジン(それぞれ50および10mg/kg)の腹腔内注射によって麻酔した。心臓および肺をひとまとめにして摘出し、気管を取り出し、mM単位でNaClが118、KClが5.4、NaH2PO4が1.01、NaHCO3が25、MgSO4が0.69、CaCl2が22.32、グルコースが11.1から構成されるpH7.4のクレブス−ヘンゼライト緩衝液中に入れた。次に、気管を周囲の脂肪および結合組織から切り離し、厚さ1〜2mmのリングに切断した。次いで気管リングを緩衝液に中に入れ、95%O2および5%CO2のガスを連続的に供給した。
弛緩実験
酸素(95%O2、5%CO2)を添加した37℃のクレブス−ヘンゼライト緩衝液10ml中でステンレス鋼製フックに気管リングを吊るし、等尺性力の変化を記録するための変換器(試験モデル)に接続した。気管リングを1gの負荷の下で60分間平衡させ、次いで100μMのメタコリンに暴露して前以て2回試行した。組織を、50%の最大緊張をほぼ生じさせると判断される濃度のメタコリン、ヒスタミン、またはロイコトリエンD4と接触させ、その後、累積弛緩−応答曲線を作成した。これらの曲線を作成するために、初期収縮を100%の値とし、50%弛緩(すなわち、IC50)を達成するに必要な試験化合物の浴濃度を直線内挿によって決定した。
酸素(95%O2、5%CO2)を添加した37℃のクレブス−ヘンゼライト緩衝液10ml中でステンレス鋼製フックに気管リングを吊るし、等尺性力の変化を記録するための変換器(試験モデル)に接続した。気管リングを1gの負荷の下で60分間平衡させ、次いで100μMのメタコリンに暴露して前以て2回試行した。組織を、50%の最大緊張をほぼ生じさせると判断される濃度のメタコリン、ヒスタミン、またはロイコトリエンD4と接触させ、その後、累積弛緩−応答曲線を作成した。これらの曲線を作成するために、初期収縮を100%の値とし、50%弛緩(すなわち、IC50)を達成するに必要な試験化合物の浴濃度を直線内挿によって決定した。
図3に、サルブタモール(白塗り四角)、化合物2(黒塗り円)、およびその非ニトロシル化前駆体である化合物2a(白塗り三角)についての結果を示す。図3に示したように、化合物2は、サルブタモール、または化合物2の非ニトロシル化前駆体である化合物2aのいずれよりもより有効な弛緩化合物である。化合物2aは、サルブタモールのROS捕捉剤およびβ作用薬部分を組み込んではいるが、NO供与体部分を組み込んでいない。このように、化合物2は、化合物2aまたはサルブタモールのいずれよりも低濃度でより一層有効である。
環状ヌクレオチドアッセイ
クレブス−ヘンゼライト溶液中の気管リングを5〜100μMの試験化合物に30〜90秒間暴露した。氷冷10%トリクロロ酢酸を添加して反応を終結させ、エタノール飽和ドライアイス中で急速に凍結させた。メチレンブルー実験では、リングをメチレンブルー、グアニリルシクラ−ゼ阻害剤に30分間事前暴露させた。次いで、組織を個々にガラス製ホモジェナイザーで粉砕し、8000×gで5分間遠心した。澄明上清液を水飽和エーテルによる抽出に付し、市販のラジオイムノアッセイのキットを使用し、製造メーカー(Amersham Biosciences、Piscataway、ニュージャージー州)が記載していると同様にしてcGMPをアッセイした。
クレブス−ヘンゼライト溶液中の気管リングを5〜100μMの試験化合物に30〜90秒間暴露した。氷冷10%トリクロロ酢酸を添加して反応を終結させ、エタノール飽和ドライアイス中で急速に凍結させた。メチレンブルー実験では、リングをメチレンブルー、グアニリルシクラ−ゼ阻害剤に30分間事前暴露させた。次いで、組織を個々にガラス製ホモジェナイザーで粉砕し、8000×gで5分間遠心した。澄明上清液を水飽和エーテルによる抽出に付し、市販のラジオイムノアッセイのキットを使用し、製造メーカー(Amersham Biosciences、Piscataway、ニュージャージー州)が記載していると同様にしてcGMPをアッセイした。
図4が示唆しているように、化合物2は、NO−グアニリルシクラ−ゼ経路活性を示すcGMPの産生を高める。化合物2の非ニトロソ化前駆体である化合物2aは、対照化合物またはサルブタモールに較べcGMPの産生を賦活しない。グアニリルシクラ−ゼ阻害剤であるメチレンブルーと一緒にインキュベートすると、NO−グアニリルシクラ−ゼ経路活性を含む作用機序から予想されるように、化合物2の絶対効力が低下する。これらの結果から、化合物2aに比較して化合物2の付加された活性は、化合物2のNOを供与する性質のためであることが理解できる。
本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、これによって、そのすべてを参照により本明細書に組み込む。
Claims (38)
- ROS捕捉剤およびNO供与体である式1の多官能性β作用薬化合物またはその塩
R1は、−OH、−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateからなる群から選択され、
R2は、1つの炭素原子が酸素または窒素で場合によっては置き換えられる、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルで構成されるリンカーを経由して−NH基に連結されたROS捕捉基またはNO供与基(ここで、前記ROS捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記NO供与基は−ONO、−ONO2、−SNO、および−NONOateから選択される)であるか、あるいはR2は、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルであり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される1個または2個のへテロ原子を有する置換5〜7員飽和複素環を形成するか、あるいはR3およびR4が一緒になって、N−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノまたはヒドロキシル保護基を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキル、および直鎖または分岐鎖C1〜C15アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記RO捕捉部分は、1個または複数のC1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、フェニル、−NH2、−NHCHO、−OH、−CH2OH、および荷電型または中性型のNOを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される1個または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール、およびアリールからなる部分の基から選択される、少なくとも1個のROS捕捉剤を含み、
式中、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、−ONO、−ONO2、および−SNOから選択される少なくとも1つのNO供与体を含む。] - 前記飽和複素環が、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロ1,3−オキサジン、1,3−ジオキサン、ピペリジン、3−チアピペリジン、および1,3−チアジンからなる群から選択される、請求項1に記載のβ作用薬化合物。
- 前記飽和複素環が置換ニトロキシド・フリーラジカルを含む、請求項1に記載のβ作用薬化合物。
- 前記ニトロキシド・フリーラジカルが、5−、6−、または7−員環内に窒素原子を有する複素環部分であり、その環が該窒素のβ位に酸素および硫黄から選択されるもう1つのへテロ原子を場合によっては含有し、かつ、該窒素のα位がメチルまたはエチルで置換される、請求項1に記載のβ作用薬化合物。
- 前記複素環部分が、1〜2個の原子の共有により、またはリンカーを経由してβ作用薬部分に結合している、請求項4に記載のβ作用薬化合物。
- 次式1の化合物、およびその塩の調製方法であって、
R1は、−OH、−ONO、−ONO2、および−SNOからなる群から選択され、
R2は、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルで構成されるリンカーを経由して−NH基に連結されたROS捕捉基またはNO供与基(ここで、前記ROS捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記NO供与基は−ONO、−ONO2、−SNOから選択される)であるか、あるいはR2は、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルであり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になってニトロキシド・フリーラジカル(その窒素原子は、該窒素原子のα位がアルキル基で置換された5−、6−または7−員環の一部である)を形成し、
R5は、非妨害基であり、
但し、前記RO捕捉部分は、1個または複数のC1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、フェニル、−OH、−CH2OH、および荷電型または中性型のNOを供与可能な基で場合によっては置換され、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロおよびアルコキシから選択される1個または複数の官能基で場合によっては置換され、
該方法は、次式の、
Zは、酸素または硫黄であり、
R2は、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、アリール、−ONO、−ONO2、および−SNOから選択される基に結合したC5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキル(該アルキルは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロ、アルコキシ、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、フェニル、および−CH2OHから選択される1個または複数の官能基で場合によっては置換される)であり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になってニトロキシド・フリーラジカル(その窒素原子は、該窒素原子のα位がアルキル基で置換された5−、6−または7−員環の一部である)を形成し、
R5は、非妨害基である]
方法。 - 前記エポキシドが二重保護サリチル酸またはサリチルアルコールから調製される、請求項10に記載の方法。
- 次式の化合物またはその塩の調製方法であって、
R1は、−OH、−ONO、−ONO2、および−SNOからなる群から選択され、
R2は、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルで構成されるリンカーを経由して−NH基に連結されたROS捕捉基またはNO供与基(ここで、前記ROS捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記NO供与基は−ONO、−ONO2、−SNOから選択される)であるか、あるいはR2は、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルであり、
R5は、非妨害基であり、
但し、前記RO捕捉部分は、1個または複数のC1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、フェニル、−OH、−CH2OH、および荷電型または中性型のNOを供与可能な基で場合によっては置換され、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロおよびアルコキシから選択される1個または複数の官能基で場合によっては置換され、
該方法は、次式の、
Zは、酸素または硫黄であり、
R2は、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、アリール、−ONO、−ONO2、および−SNOから選択される基に結合したC5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキル(該アルキルは、ヒドロキシル、メルカプト、アリール、アルケニル、ニトロ、アルコキシ、C1〜C5アルキル、C1〜C5アルコキシ、フェニル、および−CH2OHから選択される1個または複数の官能基で場合によっては置換される)であり、
R5は非妨害基である]
方法。 - 前記エポキシドがN−ベンジルフタルイミドから調製される、請求項12に記載の方法。
- さらに、HClおよびNaNO2の存在下で−SH基を−SNO基に変換することを含む、請求項10または12に記載の方法。
- 薬剤として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の多官能性β作用薬化合物。
- 治療を必要とする哺乳動物の呼吸障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項1から9のいずれか一項に記載の多官能性β作用薬化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記障害が、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症および気腫、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患、および肺の制限性疾患から選択される、請求項16に記載の方法。
- 肺内空気流に対する再発性閉塞、空気流に対する抵抗の増加、気道の狭窄化または制限、炎症、気管支過反応、気道過応答、粘膜浮腫、粘液栓塞および過分泌、および呼吸実質組織の膨張低下から選択される症状を含む、請求項16に記載の方法。
- 喘息が外因性または内因性である、請求項17に記載の方法。
- 喘息がアトピー性である、請求項17に記載の方法。
- 前記多官能性β作用薬化合物が、慢性閉塞性の肺または気道疾患、慢性気管支炎、気腫、小児または成人の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または重症急性呼吸症候群(SARS)、肺炎、気管支肺炎、気管支過反応、気管支拡張症、および気道過応答から選択される呼吸状態の治療または予防に使用される、請求項16に記載の方法。
- 前記の投与または治療が全身的である、請求項16から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の投与または治療が局所的である、請求項16から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記β作用薬化合物が、経口、非経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射または点滴、皮下注射、埋め込み、口腔、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、および舌下から選択される経路によって投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項16に記載の方法。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物を含む薬剤組成物。
- 前記化合物の塩、溶媒和物、または光学異性体を含む、請求項26に記載の薬剤組成物。
- さらに、担体、補助剤、および賦形剤を含む、請求項26に記載の薬剤組成物。
- さらに、粘液溶解剤、気管支拡張症剤、筋弛緩剤、鬱血除去剤、呼吸促進剤、血管拡張剤、β作用薬、抗アルルギー剤、抗喘息剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、抗真菌剤、抗原生動物剤および抗ウイルス剤を含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性の肺または気道疾患、小児または成人の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または重症急性呼吸症候群(SARS)、肺炎、気管支肺炎、気管支過反応、および気道過応答から選択される障害の治療における医薬として使用するための、請求項26から29のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
- 本明細書に記載したものと実質的に同様の呼吸障害を治療または予防するための医薬の調製における、請求項1から9のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物、あるいは薬剤として許容できるその塩、その溶媒和物、またはその光学異性体の使用。
- 前記障害が、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性の肺または気道疾患、小児または成人の急性呼吸窮迫症候群(ARDS)または重症急性呼吸症候群(SARS)、肺炎、気管支肺炎、気管支過反応、および気道過応答を含む群から選択される、請求項31に記載の使用。
- 前記障害が、肺内空気流に対する再発性閉塞、空気流に対する抵抗の増加、気道の狭窄化または制限、炎症、気管支過反応、気道過応答、粘膜浮腫、粘液栓塞および過分泌、および呼吸実質組織の膨張低下から選択される症状を含む、請求項31に記載の使用。
- 呼吸障害を治療または予防するための医薬として使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載のβ作用薬化合物、または薬剤として許容できるその塩。
- 前記の投与または治療が吸入装置によるものである、請求項24に記載の方法。
- 多官能性β作用薬化合物を投与するための前記吸入装置が、定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧器、および熱気化器から選択される要素を含む、請求項35に記載の方法。
- ROS捕捉剤およびNO供与体である式1の多官能性β作用薬化合物またはその塩を投与するための吸入装置であって、
R1は、−OH、−ONO、−ONO2、−SNOからなる群から選択され、
R2は、1つの炭素原子が酸素または窒素で場合によっては置き換えられる、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルで構成されるリンカーを経由して−NH基に連結されたROS捕捉基またはNO供与基(ここで、前記ROS捕捉基はニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール部分、およびアリールから選択され、前記NO供与基は−ONO、−ONO2、および−SNOから選択される)であるか、あるいはR2は、C5〜C8環状アルキル、または直鎖もしくは分岐C1〜C15アルキルであり、
R3およびR4は、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHOからなる群から独立に選択されるか、あるいはR3およびR4が一緒になって、窒素、および酸素、および硫黄から独立に選択される1個または2個のへテロ原子を有する置換5〜7員飽和複素環を形成するか、あるいはR3およびR4が一緒になって、N−ホルミル、アセタール、およびケタールから選択されるアミノまたはヒドロキシル保護基を形成し、
R5は、−H、−OH、−CH2OH、−NH2、−NHCHO、直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキル、および直鎖または分岐鎖C1〜C15アルコキシからなる群から選択され、
但し、前記RO捕捉部分は、1個または複数のC1〜C15アルキル基、C1〜C15アルコキシ基、フェニル、−NH2、−NHCHO、−OH、−CH2OH、および荷電型または中性型のNOを供与可能な基で場合によっては置換され、
但し、前記アルキル基のいずれかは、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプトもしくはチオ、シアノ、アルキルチオ、アリール、カルボキシル、カルバルコイル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アミドから選択される1個または複数の官能基で場合によっては置換され、
式中、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、ニトロキシド・フリーラジカル、アルケニル、酸化型または還元型のスルフヒドリルまたはジチオール、およびアリールからなる部分の基から選択される、少なくとも1個のROS捕捉剤を含み、
式中、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは、−ONO、−ONO2、および−SNOから選択される少なくとも1つのNO供与体を含み、
定量吸入器、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器、噴霧器、および熱気化器から選択される要素を含む吸入装置。 - 吸入装置、微粉末または溶液または懸濁液の形態の請求項1に記載の多官能性β作用薬を含むキットであって、前記の粉末または溶液または懸濁液が、場合によっては、増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、添加剤、抗酸化剤、安定剤、界面活性剤、着香料、および第二の活性薬剤から選択されるその他の成分を含むキット。
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