JP2007517892A - ２型糖尿病における血清プロインスリンレベルを低下させる方法 - Google Patents

Abstract

真性糖尿病２型を有する被験体において、血清プロインスリンレベルを低下させ、食事後膵臓ストレスを軽減し、アテローム硬化症の危険因子を低下させるための方法が提供される。この方法は、食事に関連した第１段階インスリン応答を模倣する様式で、血清プロインスリンレベルを低下させるに十分な用量を用いてインスリンを投与することを包含する。この方法のいくつかの実施形態において、インスリン投与は、この疾患の過程の初期に始められる。第１段階の動態を模倣すると、投与の約１８分後以内に、ピーク血清インスリンレベルに達し得る。ますます好ましい実施形態において、投与の約１５分間後、１２分間後または１０分間後に、ピーク血清インスリンレベルに達し得る。血清インスリンレベルは、投与の約２時間以内にベースラインに戻る。

Description

本出願は、２００４年１月１２日に米国特許商標庁に出願された米国特許出願第６０／５３５，９４５号に対する優先権を主張する。

（発明の分野）
本発明は、一般に、食事に関連した第１段階インスリン応答を模倣する、食事によるインスリンの代替レジメンを使用して、真性糖尿病、２型糖尿病および関連後遺症の処置の分野にある。特に、２型糖尿病における血清プロインスリンレベル、膵臓ストレス、およびアテローム発生因子の低下に関する。

（発明の背景）
真性糖尿病は、１７００万人のアメリカ人が罹患している。その有病率は、１年に４．５％の割合で増大しつつあり、特に真性糖尿病２型はまた、成人発症糖尿病およびインスリン耐性糖尿病と、種々によばれている。糖尿病における模範的欠陥は、血中グルコースレベルの誤調節である。高血糖症の有害な影響に加えて、高血清グルコースレベルに適切に応答できないことにより、２型糖尿病において疾患の進行を加速し得る、膵臓に対するストレスが生じる。また、糖尿病の診断は、その障害を有する個体において、脳卒中および心臓発作の危険性が２〜４倍大きい。既知の心疾患がない個体に糖尿病が存在すると、既に心筋梗塞に罹患したことがあるが、糖尿病を有してはいない個人と同じレベルで、新たな心筋梗塞の危険性が提起される。従って、現在利用可能な処置では適切に対処されていない、高血糖症自体に加えて、２型糖尿病の処置における重要な治療目標がある。

従って、本発明の目的は、代替処置、特に２型糖尿病のための処置を提供することである。

（発明の要旨）
真性糖尿病２型を有する被験体において、血清プロインスリンレベルを低下し、食事後の膵臓ストレスを軽減し、そしてアテローム硬化症の危険因子を低下するための方法が提供される。この方法は、血清プロインスリンレベルを低下させるに十分な用量を用いて、食事に関連した第１段階インスリン応答を模倣する様式でのインスリンの投与することを包含する。この方法のいくつかの実施形態において、インスリンの投与は、その疾患の経過において初期に始まる。第１段階の動態を模倣すると、ピーク血清インスリンレベルは、投与して約１８分間以内に到達し得る。ますます好ましい実施形態において、ピーク血清インスリンレベルは、投与の約１５分間以内、１２分間以内、または１０分間以内にピークに到達し得る。血清インスリンレベルは、投与して約２時間後以内にベースラインに戻る。一実施形態において、インスリンは、食事を開始して１時間後以内に投与される。好ましい実施形態において、インスリンは、食事を開始して約１０分間後以内に投与される。

ジケトピペラジンマイクロ粒子薬物送達システムは、この方法の種々の実施形態において使用される。この方法のさらなる実施形態において、インスリンは、インスリンを取り込んだ合成生分解性ポリマーもしくはジケトピペラジンマイクロ粒子を用いて、肺の送達によって投与される。好ましい実施形態において、送達は、乾燥散剤の吸入によって達成される。ジケトピペラジンマイクロ粒子を利用する方法の局面において、フマリルジケトピペラジンは、ジケトピペラジンの好ましい型であり、インスリンは、二量体または単量体であり、そして好ましい投薬量は、インスリンの約１５〜９０ＩＵの範囲であるか、または２４ＩＵより大きい。好ましい実施形態において、乾燥散剤の吸入は、単位投薬吸入器の使用によって容易にされる。アテローム硬化症の危険因子を低下させる方法の実施形態は、本明細書に記載される投与および処方の方法を使用して、この危険因子がＬＤＬ粒径であり、ＬＤＬ粒径が増大されるもの；この危険因子が、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター１型（ＰＡＩ−１）であり、ＰＡＩ−１発現が減少されるもの、を包含する。

（発明の詳細な説明）
糖尿病患者における食事に関連した（食事性）インスリン置換のための新たなかつ有効な代替を提供する、肺用のインスリン処方物の開発が、示される。食事性置換のための処方物の理想的な動態は、作用の迅速かつ早期の開始および食事に関連したグルコース吸収に及ぶのに十分長い作用時間を包含する。皮下（ｓ．ｃ．）注射のための既存のインスリン処方物に伴う１つの問題は、吸収の変動性が予測できないこと（５０％を超える症例もある）、およびその食事に関連した生理学的第１段階インスリン応答（ここで血清インスリンレベルは、約６分間までにピークに達し得る）と比較して、血清インスリンレベルの上昇が比較的緩慢であることであった。

食事に関連した第１段階インスリンは、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞中の貯蔵小胞（ここでプロインスリンは、酵素的切断を受けてインスリンとＣ−ペプチドになる）に由来する。１型糖尿病とは異なって、２型糖尿病は、食事に関連した第１段階インスリン応答の喪失によって特徴づけられる。この喪失は、糖尿病の過程において初期に生じる。繰り返すと、２型糖尿病は、１型糖尿病とは異なって、上昇した血清プロインスリンレベルによってさらに特徴づけられる。このような循環性のインタクトなプロインスリン（ｉＰｉ）は、おそらく、インスリンの要求が、β細胞の能力を超えてしまい、このことは、膵臓ストレスを引き起こし、貯蔵小胞の早すぎる放出（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｒｅｌｅａｓｅ）をもたらすことを意味する。

２型糖尿病のラットモデルは、偽注射に対して、インスリンが投与された場合に何が起こるかを調査して、そのコホートがどのくらい早く２型糖尿病を発症するかを決定するために使用した。インスリンの小量の注射で処置した動物において、偽処置した動物と同様に、糖尿病の有病率を発生させるために、２倍程度長くかかることが示された。また、その動物が屠殺される場合、インスリン注射を受けた動物は、それらの膵臓中の生存β細胞数がより高い。認められた解釈は、インスリン注射が膵臓からストレスを減らし、そして膵臓にストレスを与える何かが、β細胞をより速く死に至らしめるということである。従って、血清プロインスリンは、膵臓ストレスの有用な指標であり、このストレスからの解放は、血清プロインスリンレベルの低下として認め得る。

２型糖尿病は、その疾患の進行における初期の時点から上昇した血清プロインスリンレベルによって特徴的である。膵臓ストレスを意味することに加えて、血清プロインスリンは、それ自体で害をもたらし得る。血清プロインスリンは、ヒトにおけるアテローム硬化性の心血管疾患の危険性の増大とポジティブに関連づけられている（Ｈａｆｆｎｅｒら，Ｓｔｒｏｋｅ．２９：１４９８−１５０３，１９９８；Ｈａｎｌｅｙら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２４：１２４０−１２４７，２００１；Ｚｅｔｈｅｌｉｕｓら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０５：２１５３，２００２）。これは、既知のアテローム発生危険因子（例えば、縮小したＬＤＬ粒径（Ｆｅｓｔａら．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２２：１６８８−１６９３，１９９９）および増大したプラスミノゲンアクチベーターインヒビター１型（ＰＡＩ−１）発現（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４１：８９０−８９５，１９９２）とも関連している。１９８０年代に、治験においてヒトへプロインスリンを投与したが、心筋梗塞の発生数の増大およびその薬剤を受けた被験体の死亡を生じた。従って、血清プロインスリンレベルの低下が、さらなる治療目的であり、このことは、血清グルコースレベルに焦点を合わせた、疾患の初期段階において使用される現在の治療によって対処されていない。

（インスリン処方物）
インスリンは、単量体または二量体のいずれかの形態で市販されている。

有用なキャリアも市販されているか、または公表された技術を用いて作製され得る。ジケトピペラジンマイクロ粒子を用いて送達される肺用のインスリンは、迅速に吸収され、約１０〜１５分間でピーク血清レベルに達する。これは、認められる糖新生の遮断によって実証されるように、食事に関連した生理学的第１段階インスリン応答の動態を模倣するに十分速い。このような処置はまた、ゆっくりと作用するインスリン調製物では見られない、血清プロインスリンの低下したレベルをもたらす。この処置様式を介した投与の相対的なしやすさによっても、従来から実施されているよりも、疾患の経過において遙かに速く、２型糖尿病の処置が容易になる。従って、第１段階の動態を模倣するインスリン送達を使用することによって、血清プロインスリンレベルが低下され得、文献によれば、このことは、アテローム発生危険因子における類似の低下によって達成されることが示されている。疾患の経過において早期にインスリン治療を始めることによって、膵臓ストレスの軽減は、その疾患自体の進行を遅らせ得る。

ジケトピペラジンマイクロ粒子薬物送達システムおよび関連方法は、米国特許第５，３５２，４６１号および同第５，５０３，８５２号（それぞれ、標題「Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」および「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｍａｋｉｎｇ Ｓｅｌｆ Ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」）に記載される。肺送達においてジケトピペラジンおよび生分解性ポリマーマイクロ粒子を使用することは、米国特許第６，４２８，７７１号および同第６，０７１，４９７号（それぞれ、標題「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ」および「Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ」）に記載される。考えられる処方および製造プロセスの種々の局面に関する詳細は、米国特許第６，４４４，２２６号および同第６，６５２，８８５号（ともに標題「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｇｅｎｔｓ」）および米国特許第６，４４０，４６３号（標題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｆｉｎｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」）に見出され得る。好ましい吸入用粉末化乾燥散剤吸入器システムの特性および設計は、ＰＣＴ／ＵＳ００／４０４５４およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２８６９９に開示される。

他の処方物は、単に、薬物粒子、薬物と界面活性剤粒子、およびポリマー薬物粒子（例えば、投与されるべき薬物を包むポリ（乳酸−コ−グリコール酸）の粒子）からなり得る。

（投与方法）
真性糖尿病２型を有する被験体において、血清プロインスリンレベルを低下させ、食事後の膵臓ストレスを軽減し、アテローム硬化症の危険因子を低下させるための方法が提供され、この方法は、食事に関連した第１段階インスリン応答を模倣する様式で、血清プロインスリンレベルを低下するに十分な用量を用いてインスリンを投与する工程による。好ましい実施形態において、このインスリン投与は、疾患の過程において初期に始められる。第１段階の動態を模倣する場合、投与の約１８分間以内に、ピーク血清インスリンレベルに到達し得る。処方物および投与方法（好ましくは、肺投与による）は、投与して約１５分間、１２分間または１０分間以内にピーク血清インスリンレベルに到達し得るように選択される。血清インスリンレベルは、投与して約２時間以内にベースラインに戻る。一実施形態において、インスリンは、食事を開始して１時間後以内に投与される。好ましい実施形態において、インスリンは、食事を開始してから約１０分間以内に投与される。アテローム硬化症の危険因子を低下させる方法の実施形態は、本明細書に記載の投与方法および処方物を用いて、危険因子がＬＤＬ粒径であり、ＬＤＬ粒径が増大されるもの；およびその危険因子がプラスミノゲンアクチベーターインヒビター１型（ＰＡＩ−１）であり、ＰＡＩ−１発現が減少されるものを包含する。

ジケトピペラジンマイクロ粒子を利用する方法の局面において、フマリルジケトピペラジンが、ジケトピペラジンの好ましい型であり、インスリンは、二量体または単量体であり、好ましい投薬量は、インスリンの約１５〜９０ＩＵの範囲にあるか、または２４ＩＵより大きい。好ましい実施形態において、乾燥散剤の吸入は、単位用量吸入器の使用によって容易にされる。

本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解される。以下の実施例は、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン（吸入によって乾燥散剤エアロゾルとして投与されるフマリルジケトピペラジンマイクロ粒子と複合体形成したインスリンから構成される登録商標権を有する）製品を利用する。

（実施例１．Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリンをラットの肺に送達すると、迅速な吸収が生じる）
乾燥散剤エアロゾルとして投与される肺へのＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン粒子の薬物動態（ＰＫ）プロフィールを、ラットにおける皮下（ｓ．ｃ．）注射によって送達されたヒトインスリンのＰＫプロフィールと比較した。フローパスト・ノーズオンリー吸入露出システム（ｆｌｏｗ−ｐａｓｔ，ｎｏｓｅ−ｏｎｌｙ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、エアロゾルを投与した。第１の実験において、全ての動物を、同じ処方物を受けた（９．１％ インスリン）が、投与の時間を、約１ＩＵ／ラットおよび３ＩＵ／ラット（２００ｇ体重）の用量を送達するように調節した。直線的な用量依存性応答が観察された：最大血清インスリン濃度（Ｃ_ＭＡＸ）は、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン０．９ＩＵ用量の後に７６±１２μＩＵ／ｍＬ、および２．７ＩＵ用量の後に２４０±４９μＩＵ／ｍＬであった。この最大血清インスリンレベルは、投与を完了した直後に採取したサンプル中で得られた。このことは、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリンの全身循環への迅速な吸収を示す。０．９ＩＵ Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリンの投与後のＣ_ＭＡＸ（Ｔ_ＭＡＸ）までの時間は、１４．５分間より短い平均露出時間であった一方で、Ｔ_ＭＡＸは、１．５ＩＵのｓ．ｃ．注射については２０分間であった。さらに、吸入されたＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリンは、ｓ．ｃ．インスリンと比較して、５０〜７０％の高い相対的バイオアベイラビリティーを示した。

さらなる実験において、露出時間を一定に保ったが、約０．８ＩＵ、１．５ＩＵ、および３ＩＵのインスリン用量を送達するためのＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリンのインスリン含有量は、２．９〜１１．４％まで変動した。繰り返すと、血清インスリンの用量依存性増加は、全ての群において観察された。これは、この範囲にわたってＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン散剤の正確な組成に、吸収率が反応しないことを示す。

まとめると、インスリンをＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）フマリルジケトピペラジン粒子に正確に充填すること、およびインスリンの正確な肺への送達は、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリンを、真性糖尿病の管理において非侵襲性の治療選択肢にする。

（実施例２．Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）フマリルジケトピペラジン粒子は、細胞傷害性の形成なく、肺胞上皮の初代細胞培養モデルにおいてインスリンの吸収を促進する）
Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン製品が、深部肺の上皮障壁を横断する機構を調べるために、初代培養において、ラット肺胞上皮の単層を用いて実験を行った。肺胞ＩＩ型細胞を単離し、高い上皮横断電気抵抗（ｔｒａｎｓ−ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＴＥＥＲ）を有する強固な単層が形成されるまで、半透性のポリカーボネート膜上で培養した。次いで、３７℃でこれらの単層を先端から基底外側方向に横断する、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン製品および処方していないインスリンコントロールを用いたインスリン輸送実験を行った。インスリンは、１．９０±０．３４×１０^−８ｃｍ／ｓの見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）を示したが、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン製品は、２．０８±０．８２×１０^−７ｃｍ／ｓの１０倍以上のＰ_ａｐｐを示した。このＴＥＥＲは、これら２つの群、または未処理（未処置）コントロールの間では認め得るほどに変化しなかった。このことは、カルシウムキレート剤がするように細胞内の接着結合を壊すことによって、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）粒子が、インスリンの吸収を促進するのではないことを示す。先端（ドナー）ウェルサンプルを、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出（これは、細胞傷害性について十分に確立されたアッセイである）についても分析した。全ての群の先端の培地中のＬＤＨ活性は、未処理コントロールのものより低かった（自発的ＬＤＨ放出）。このことは、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）粒子が、非イオン性界面活性剤および胆汁酸塩がするように細胞膜を透過することによって、インスリンの吸収を容易にするのではないことを示す。これらのデータは、細胞内接着結合にも細胞膜完全性にも何ら悪い影響を示すことなく、Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン製品が、肺胞上皮を横断するインスリンの吸収を大きく増大することを示す。

（実施例３．肺用のインスリンでヒトを処置すると、血清プロインスリンレベルが低下する）
Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）／インスリン（ＴＩ）を吸入すると、第１段階の応答に匹敵する血清インスリンの上昇が提供される。この研究により、ＴＩの薬物動態およびインタクトなプロインスリン放出（ｉＰｉ放出）に対するその影響を調査した。２型糖尿病を有する２４名の患者に、別個の研究日に、標準食をとり始めて５分後に、４種の異なるインスリン充填量（組換え通常ヒトインスリンの０ＩＵ、１２ＩＵ、２４ＩＵまたは４８ＩＵのいずれか）を有するＴｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標）基剤の用量を与えた。血中グルコース（ＢＧ）、血清インスリンおよび血清ｉＰｉを、各食事の前（０分）、食事を開始して６０分後および１２０分後に測定した。

ＴＩは、用量依存性様式で、食事後ＢＧレベルを低下させた。昼食の６０分後、ＢＧ（ｍｇ／ｄｌ）（±ＳＤ）は、プラセボについては１８３．２（±４４．４）であり；１２ＩＵについては１７０．８（±３０．５）であり（ｐ＝０．２６６）；２４ＩＵについては１５６．３（±３１．９）であり（ｐ＝０．０２０）そして４８ＩＵについては１３２．６（±２９．１）であった（ｐ＜０．００１）。全ての用量は、６０分間で増大した血清インスリンを引き起こした（ｐ＜０．０５）が、吸入して１２０分後には引き起こさなかった。２４ＩＵおよび４８ＩＵのインスリン充填用量でのＴＩの投与は、その日全体を通じて、全ての時点でｉＰｉレベルを抑制した（ｐ＜０．０５）（図１）。

従って、吸入したＴＩを利用して、第１段階インスリン応答の迅速な開始および短時間の持続を模倣することで、β細胞集団に対する食事後ストレスが軽減されるはずである。このことは、一般的なβ細胞機能および内因性グルコースホメオスタシスを改善し得る。

図１は、ジケトピペラジン／インスリン粒子の肺投与の後の、経時的なプロインスリンレベルの変化のグラフである。

Claims (21)

1. ２型糖尿病における食事に関連した生理学的第１段階インスリン応答を模倣する方法であって、該方法は、処置されるべき２型糖尿病を選択する工程、および食事に関連した生理学的第１段階インスリン応答を模倣する様式でインスリンを投与する工程、を包含する、方法。
2. 前記用量は、血中グルコースレベルを制御しかつプロインスリンの血清レベルを減少するために十分である、請求項１に記載の方法。
3. 前記インスリンの有効量を投与して、血清プロインスリンレベルを低下させる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
4. 食事に関連した生理学的第１段階インスリン応答を模倣し、それにより膵臓ストレスを軽減する様式で血中グルコースレベルを制御しかつ血清プロインスリンレベルを低下させるに十分な用量のインスリンを投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
5. 食事に関連した生理学的第１段階インスリン応答を模倣する様式で血中グルコースレベルを制御しかつ血清プロインスリンレベルを低下させるに十分な用量のインスリンを投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
6. インスリンを投与して、アテローム硬化症の危険因子を減少させる工程を包含する、請求項１に記載の方法。
7. 前記危険因子は、ＬＤＬ粒径であり、該ＬＤＬ粒径が増大されることによる、請求項６に記載の方法。
8. 前記危険因子は、１型プラスミノゲンアクチベーターインヒビター（ＰＡＩ−１）であり、ＰＡＩ−１発現が減少されることによる、請求項６に記載の方法。
9. 食事に関連した生理学的第１段階インスリン応答を模倣する様式で、糖新生を遮断するに十分な量のインスリンを投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
10. 前記インスリンは、食事を開始して約１０分間後以内に投与される、請求項１に記載の方法。
11. 前記インスリンは、肺用処方物または乾燥散剤処方物として投与される、請求項１に記載の方法。
12. 前記処方物は、ジケトピペラジンマイクロ粒子薬物送達システムである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記ジケトピペラジンは、フマリルジケトピペラジンである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記インスリンは、該インスリンを取り込んだ、生分解性ポリマーまたは界面活性剤マイクロ粒子としての肺送達によって投与される、請求項１１に記載の方法。
15. 前記インスリンは、二量体または単量体である、請求項１に記載の方法。
16. 前記インスリンの用量は、約１５ＩＵ〜約９０ＩＵの間である、請求項１に記載の方法。
17. 前記用量は、約２４ＩＵ〜約４８ＩＵの間である、請求項１６に記載の方法。
18. 血清インスリンレベルは、投与して約１８分間以内にピークに達する、請求項１に記載の方法。
19. 血清インスリンレベルは、投与して約２時間以内にベースラインに戻る、請求項１に記載の方法。
20. インスリン投与は、前記疾患の過程において初期に始まる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記インスリンは、食事を開始して約１時間後以内に投与される、請求項１に記載の方法。

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