NL193099C - Gestabiliseerde insuline-oplossing. - Google Patents
Gestabiliseerde insuline-oplossing. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193099C NL193099C NL8203944A NL8203944A NL193099C NL 193099 C NL193099 C NL 193099C NL 8203944 A NL8203944 A NL 8203944A NL 8203944 A NL8203944 A NL 8203944A NL 193099 C NL193099 C NL 193099C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- insulin
- solution
- added
- phospholipid
- distilled water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
Description
I Gestabiliseerde insuiine-opiossing
De uitvinding heeft betrekking op een fysisch gestabiliseerde insuline-oplossing, die een fosfolipide en eventueel zink, een conserveermiddel, een middel voor het isotoon maken van de oplossing en een buffer 5 bevat.
Een dergelijke oplossing is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 32.622. Het aldaar voorgestelde fosfolipide bevat aan de glycerylrest twee alkadinynoyl-groepen. Deze fosfolipiden dienen door middel van hun diyn-systemen voor het verknopen onder invloed van licht, ter vorming van een polymeerlaag, bijvoorbeeld op contactlenzen. Onder de vele fysiologisch werkzame materialen die volgens deze publicatie 10 met de fosfolipiden kunnen worden gecombineerd, wordt ook insuline genoemd, zonder dat daaraan een suggestie kan worden ontleend dat de fosfolipiden in staat zouden zijn oplossingen van insuline te stabiliseren.
Uit het Amerikaanse octrooischrift 4.145.410 is een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutische samenstelling met beheerste afgifte bekend, waarbij men een werkzame stof zoals insuline inkapselt met 15 een fosfolipide. In dergelijke samenstellingen is geen sprake van oplossingen van insuline en zeker niet van fysisch gestabiliseerde oplossingen van insuline.
Een insuline-oplossing in bijvoorbeeld water kan enkele jaren bij omgevingstemperatuur worden bewaard; dergelijke samenstellingen zijn stabiel binnen die tijdsperiode. Wanneer echter een insuline-oplossing tot ongeveer 80°C wordt verwarmd, zal deze insuline binnen enkele minuten denatureren, welk gevolg 20 warmte-denaturering of warmte-polymerisatie genoemd wordt. Wanneer een insuline-oplossing enkele dagen geschud wordt bij een lagere temperatuur, waarbij geen of nagenoeg geen warmte-denaturering plaats heeft, bijvoorbeeld bij 41 °C, zal een andere soort polymerisatie plaats hebben, welke soort polymerisatie hierna non-covalente grensvlakpolymerisatie genoemd wordt.
Gewoonlijk bewaren insuline-fabrikanten, apothekers en patiënten insuline-preparaten bij ongeveer 5°C; 25 blijkbaar heeft geen grensvlakpolymerisatie in dergelijke samenstellingen plaats, hoewel de preparaten tijdens transport en dragen onvermijdelijk van tijd tot tijd geschud worden.
In de laatste jaren zijn gestadig toenemende pogingen gewijd aan de ontwikkeling van draagbare en tevens implanteerbare systemen voor continu infuus van insuline. In wezen bestaat het mechanische deel van een inrichting voor continue afgifte van insuline uit elementen zoals een insuline-reservoir, een 30 pompsysteem en een geschikte catheter voor het afgeven van insuline aan de patiënt. Wanneer de insuline-oplossing wordt toegediend door een naald, kan de naald als het insuline-reservoir functioneren.
Helaas is gebleken dat, wanneer insuline in commercieel verkrijgbare oplossingen in dergelijke systemen wordt geplaatst, de insuline de neiging heeft grensvlakpolymerisatie bij lichaamstemperatuur te ondergaan, waardoor zowel de mechanische onderdelen als de afgifte-catheters verstopping ondergaan. Gebleken is 35 dat deze eigenschap van insuline-oplossingen een hoofdbeletsel vormt voor de verdere ontwikkeling en klinische toepassing van continue infuus-apparatuur.
Klaarblijkelijk worden in elk typte continu werkende afgifte-apparatuur insuline-oplossingen onderworpen aan bewegingen, die resulteren in grensvlakpolymerisatie. De algemene tekortkomingen van bekende insuline-preparaten in dit opzicht zijn uitvoerig in de literatuur gedocumenteerd, zie bijvoorbeeld Diabetologia 40 19 (1980),1-9.
Om dit probleem op te lossen is voorgesteld zure insuline-oplossingen te gebruiken, die giutaminezuur of asparaginezuur bevatten, zie Diabetes 30 (1981), 83. Insuline is echter in zure oplossing chemisch niet stabiel, zelfs beneden lichaamstemperatuur. Voorts is gesuggereerd insuline-formuleringen te gebruiken, die niet-ionogene oppervlak-actieve middelen bevatten, zie de Duitse octrooiaanvrage 2.952.119. Echter zouden 45 niet-ionogene oppervlak-actieve middelen als ongewenst in geneesmiddelen bestemd voor parenteraal gebruik, beschouwd kunnen worden.
De nadelen worden overwonnen door de onderhavige uitvinding, die nieuwe samenstellingen verschaft van opgeloste insuline, waarin de insuline aanzienlijk minder gevoelig is voor non-covalente grensvlakpolymerisatie onder omstandigheden, die in continue insuline afgifte-apparatuur heersen, dan het geval is 50 met gebruikelijke insuline-samenstellingen.
Verrassenderwijze werd gevonden, dat insuline-oplossingen tegen grensvlakpolymerisatie gestabiliseerd worden, wanneer ten minste één fosfolipide van het hierna gewenste typte in de oplossing aanwezig is.
De onderhavige uitvinding verschaft een oplossing van het in de aanhef vermelde type, die als kenmerk heeft, dat het fosfolipide voldoet aan de formule van het formuleblad, waarin R’ en R" gelijk of verschillend 55 zijn en elk een alkanoyl-, een alkenoyl-, een alkadiënoyl-, een alkatriënoyl- of een alkatetraënoylgroep voorstellen, en één van R' en R" ook een waterstofatoom kan voorstellen, en R"' een hydrofiele groep voorstelt.
Voorbeelden van hydrofiele groepen zijn een 2-(trimethylammonio)ethyl-, een 2-aminoëthyl-, een 2-carboxy-2-aminoëthyl-, een 2,3-dihydroxypropyl- en een 2, 3, 4, 5, 6-pentahydroxycyclohexylgroep. De hiervoor vermelde alkanoyl-, alkenoyl-, alkadiëntl-, alkatriënyl- en alka-tetraïnoylgroepen bevatten bij voorkeur 8 tot 22 en met meer voorkeur 12 tot 22 koolstofatomen.
5 Een subklasse van de verbindingen met de formule van het formuleblad, die de voorkeur verdient, wordt gevormd door verbindingen, waarin R' en R" elk een alkanoylgroep voorstellen. Een andere subklasse, die de voorkeur verdient, wordt gevormd door verbindingen, waarin R"' een 2-(trimethylammonio)ethylgroep voorstelt, welke verbindingen als lecithinen bekend zijn. Een verdere voorkeur is voor verbindingen met de formule van het formuleblad, waarin R' en R" elk een alkanoylgroep met 8 tot 16 koolstofatomen of 12 tot 10 16 koolstofatomen voorstellen en R"' een 2-(trimethuylammonio)ethylgroep voorstelt. De subklasse met de meeste voorkeur wordt gevormd door verbindingen waarin R' en R" elk een octanoylgroep voorstellen. Verbindingen met de formule van het formuleblad, waarin R' en R" elk een octanoylgroep voorstellen, verdienen de voorkeur omdat zij geen liposomen schijnen te vormen en zij voorts bij lagere concentraties, bijvoorbeeld beneden ongeveer 16(^g/ml, geen micellen schijnen te vormen.
15 Bij voorkeur ligt de hoeveelheid van een fosfolipide met de formule van het formuleblad, noodzakelijk voor het stabiliseren van een insuline-oplossing, in het traject van 10 tot 200 /ig/ml, met meer voorkeur van 10 tot 100 /jg/ml, met nog meer voorkeur van 25 tot 75 /yg/ml en met de meeste voorkeur van 30 tot 50 μg/ml, betrokken op de insuline-oplossing. De concentratie van opgeloste insuline in de oplossingen van de onderhavige uitvinding ligt in het traject van 5 tot 1000 internationale eenheden (I.U.) per ml of zelfs hoger. 20 Sommige van de gestabiliseerde insuline-oplossingen bereid volgens de voorbeelden, die verderop worden gegeven, kunnen liposomen bevatten. Echter zullen dergelijke liposomen waarschijnlijk geen ingekapselde insuline bevatten, omdat zij gevormd worden voordat insuline wordt toegevoegd.
Wanneer liposomen aanwezig zijn in de insuline-oplossingen van de onderhavige uitvinding, verdient het de voorkeur, dat de insuline in hoofdzaak gescheiden van de liposomen aanwezig is. De uitdrukking "in 25 hoofdzaak” betekent hier dat bij voorkeur meer dan 90% en met de meeste voorkeur meer dan 99% van de insuline gescheiden van de liposomen aanwezig is.
Liposomen, die daarin ingekapseld insuline bevatten, kunnen zoals bekend, zie bijvoorbeeld de Europese octrooiaanvrage 32.622, onderscheiden worden van de praktijk van de onderhavige uitvinding door het doel en doordat de insuline-oplossingen van de onderhavige uitvinding aanwezigheid van insuline dat eventueel 30 door een liposoom-drager ingekapseld is, slechts toevallig is. Terwijl de insuline-oplossingen van de onderhavige uitvinding bestemd zijn voor parenterale toediening, is de principiële basis voor het inkapselen van insuline in liposomen orale toediening. Een oogmerk van liposomen, die daarin ingekapseld insuline bevatten, is het beschermen van de insuline ongewenste chemische aantasting, bijvoorbeeld chemische ontleding van de insuline in de maag, wanneer insuline oraal wordt toegediend. De artikelen, die betrekking 35 hebben op liposomen, die daarin ingekapseld insuline bevatten, hebben in geen enkel opzicht betrekking op een fysische stabilisatie van insuline-oplossingen tegen grensvlakpolymerisatie. In bekende liposomen, die ingekapseld insuline bevatten, ligt de gewichtsverhouding tussen het fosfolipide en insuline bijvoorbeeld in het traject van 1:0,01 tot 1:0,001, terwijl voor de insuline-oplossingen van de onderhavige uitvinding de gewichtsverhouding bij voorkeur in het traject van 1:5 tot 1:10.000, bij voorkeur van 1:10 tot 1:1000 ligt.
40 Het Duitse Offenlegungsschrift 2.652.636 heeft betrekking op een werkwijze voor het stabiliseren van gevoelige proteïnen door toevoeging van beschermende verbindingen met een amfofiele structuur. In tegenstelling tot de onderhavige uitvinding wordt de stabilisatie volgens dit Offenlegungsschrift verkregen door het gevoelige proteïne zodanig te omgeven, dat het beschermd is tegen contact met water. Voorts wordt volgens de terminologie in het Offenlegungsschrift insuline niet beschouwd als een gevoelig proteïne. 45 Een oogmerk van de onderhavige uitvinding is het insuline in aanraking met water, dat wil zeggen in oplossing, te houden en te verhinderen, dat het insuline met andere grensvlakken in aanraking komt.
De insuline-oplossingen van de onderhavige uitvinding bevatten bij voorkeur runder-, varkens- of menselijke insuline.
Bij een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de insuline-oplossing van de onderhavige uitvinding zink. De 50 hoeveelheid zink dient echter zodanig gekozen te worden, dat geen precipitatie plaats heeft. Een goede stabiliteit tegen grensvlakpolymerisatie wordt verkregen in insuline-oplossingen, waarin de verhouding tussen de molaire concentratie van zinkionen bij de beschikbaarstelling van insuline en de molaire concentratie van insuline berekend als hexameer-insuline in het traject van ongeveer 1,5 tot 4,6, bij voorkeur van ongeveer 3 tot 4,5 en het meest bij voorkeur van ongeveer 3,6 tot 4,3 is. Zinkzouten, die de 55 voorkeur verdienen, zijn oplosbare zinkzouten zoals zinkacetaat of zinkchloride. Wanneer de insuline- oplossing van de onderhavige uitvinding verbindingen bevat, die complexen vormen met insuline, zoals een aminozuur, bijvoorbeeld glycine of histidine, of een hydroxycarbonzuur, bijvoorbeeld citroenzuur, staat slechts een deel van het totale zinkgehalte ter beschikking van insuline.
Een voorbeeld van een bereidingswijze van de insuline-oplossingen van de onderhavige uitvinding omvat het oplossen van insuline, bijvoorbeeld kristallijne zinkinsuline, bijvoorbeeld een zeer gezuiverde kwaliteit insuline, zoals "monocomponent” insuline, zie Brits octrooischrift 1.285.023, in water bij aanwezigheid van 5 zuur, bijvoorbeeld zoutzuur. Een waterige oplossing van een conserveermiddel, bijvoorbeeld fenol, een alkylfenol, zoals cresol of methyl-p-hydroxybenzoaat wordt afzonderlijk bereid, en bevat desgewenst een middel, dat de oplossing isotoon maakt, zoals natriumchloride of glycerol. Voorts kan de conserveermiddel-oplossing een buffer, zoals natriumorthofosfaat, natriumcitraat, natriumacetaat of TRIS (tris(hydroxymethyl)a-minomethaan) bevatten. De verkregen conserveermiddeloplossing wordt vervolgens desgewenst toege-10 voegd aan de zure insuline-oplossing, gevolgd door toevoeging van een base, bijvoorbeeld een natriumhydroxide-oplossing, om de pH-waarde op neutraal te regelen. Binnen de context van de onderhavige uitvinding wordt onder neutraliteit een pH-waarde verstaan in het traject van 6,5 tot 8. Het fosfolipide met de formule van het formuleblad kan aan de insuline-oplossing worden toegevoegd als een oplossing of een colloïdale oplossing, die bereid is door het fosfolipide met de formule van het formuleblad in water op te 15 lossen of te suspenderen en desgewenst een eventuele suspensie te onderwerpen aan een ultrasone behandeling voordat met de insuline-oplossing gemengd wordt. De fosfolipide-oplossing kan desgewenst een buffer en een conserveermiddel bevatten. Na het mengen met het fosfolipide kan de pH-waarde van de insuline-samenstelling opnieuw op neutraal worden ingesteld. Tenslotte wordt de verkregen insuline-oplossing op het berekende volume gebracht door toevoeging van water, daarna wordt door filtratie 20 gesteriliseerd en vervolgens wordt aseptisch overgebracht naar steriele flesjes, die vervolgens worden afgedicht.
Sommige verbindingen met de formule van het formuleblad zijn bekend en de overige verbindingen met deze formule kunnen analoog aan de bereiding van bekende verbindingen bereid worden.
Verdere details over de uitvoering van de onderhavige uitvinding worden door middel van de volgende 25 voorbeelden verschaft. Het in de voorbeelden gebruikte uitgangsinsuline-materiaal bevatte ongeveer 20 tot 35 pg zink per mg stikstof. De stabiliteitsfactor werd als volgt bepaald.
Teneinde de stabiliteit van insuline-oplossingen tegen grensvlakpolymerisatie te bepalen, werden deze oplossingen op de volgende wijze aan een stabiliteitsproef onder geforceerde omstandigheden onderworpen.
30 Flesjes met een inhoud van 12,5 ml, die 10 ml van het proefmonster bevatten, en elk waren voorzien van een rubber dop, werden verticaal op een schudplatform geplaatst (geleverd door HETO, Denemarken), dat totaal was ondergedompeld in een waterbad, dat op 41 ± 0,1 °C werd gehouden. Het platform werd aan horizontale schudbewegingen onderworpen met een frequentie van 100 bewegingen per minuut en een amplitude van 50 mm.
35 De opalescentie van de proefmonsters werd met regelmatige tijdintervallen gevolgd op een ’’Fischer DRT 1000 nefelometer” (geleverd door Fischer, Canada). Er werd aangenomen dat er grensvlakpolymerisatie had plaats gevonden, wanneer de troebeling 10 nefelometrische troebelingseenheden (NTU) overschreed.
De stabiliteitsfactor werd berekend als de verhouding van de grensvlakpolymerisatietijd van het proefmonster tot die van een controlemonster, op dezelfde wijze bereid als het proefmonster, met dien 40 verstande, dat geen verbinding met de formule van het formuleblad aan het controle-monster was toegevoegd.
Voorbeeld I
500 mg semi-synthetisch menselijke insuline werd in 10 ml 0.045N zoutzuur opgelost en 359 mg methyl-p-45 hydroxybenzoaat, opgelost in 300 ml gedestilleerd water, werd toegevoegd. Voorts werden 476 mg natriumacetaattrihydraat, 2,46 g natriumchloride en 4.73 ml van een 0,2N natriumhydroxide-oplossing, opgelost in 15 ml gedestilleerd water, toegevoegd. 9 mg dimyristoyl-L-a-fosfatidylcholine werd gesuspendeerd in 10 ml van een oplossing van 70 mg natriumchloride, 13,6 mg natriumacetaat en 10 mg methyl-p-hydroxybenzoaat in gedestilleerd water. Stikstof werd door de suspensie geborreld, die gedurende twee uur 50 in een ultrasoon bad aan een ultrasone behandeling werd onderworpen. De verkregen colloïdale oplossing werd onder roeren aan de insuline-oplossing toegevoegd. De pH-waarde werd op 7,45 ingesteld met 0,2N zoutzuur of een 0,2N natriumhydroxide-oplossing en gedestilleerd water werd tot 350 ml toegevoegd. De stabiliteitsfactor van de verkregen insuline-oplossing was groter dan 125.
55 Voorbeeld II
9,65 g varkensinsuline werd in 400 ml 0,02N zoutzuur opgelost en 5,0 g kristallijn fenol en 400 g watervrij glycerol werden toegevoegd en voorts werd gedestilleerd water tot 2200 ml toegevoegd. De pH-waarde werd op 7,45 ingesteld met een 0,2N natriumhydroxide-oplossing. 125 mg distearoyl-L-a-fosfatidylcholine werd door voorzichtig verwarmen in 2 ml ethanol (96%) opgelost en werd via een hypodermische injectienaald geïnjecteerd in 100 ml gedestilleerd water met een temperatuur van 70°C. Hierbij werd het water krachtig geroerd. De verkregen, troebele oplossing werd gedurende 15 minuten aan een ultrasone 5 behandeling onderworpen met een ultrageluidstift van hoge energie en de verkregen colloïdale oplossing werd onder roeren aan de insuline-oplossing toegevoegd en gedestilleerd water werd tot 2500 ml toegevoegd. De pH-waarde werd indien noodzakelijk opnieuw op 7,45 ingesteld. De stabiliteitsfactor was groter dan 30.
10
Voorbeelden III tot VIII
Insuline-oplossingen werden op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I bereid, met dien verstande, dat de gebruikte fosfolipiden lecithinen waren, waarin de hydrofobe delen, dat wil zeggen R' en R", identiek en zoals in tabel A vermeld, waren. De resultaten zijn eveneens in tabel A opgenomen.
15
TABEL A
Voorbeeld nr. R' en R” Insulinesoorten Stabiliteitsfactor 20 III myristoyl varken >120 IV palmitoyl varken 104 V stearoyl varken >117 VI lauroyl mens >133 VII myristoyl mens >133 25 VIII palmitoyl mens 75
Voorbeeld IX
Een insuline-oplossing werd analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze bereid, met dien 30 verstande, dat het gebruikte fosfolipide eilecithine was en het gebruikte insuline varkensinsuline was. De stabiliteitsfactor was 96.
Voorbeelden X tot XIV
Insuline-oplossingen werden analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze bereid, met dien 35 verstande, dat varkensinsuline werd toegevoegd in een hoeveelheid, die de in tabel B vermelde concentratie geeft. De resultaten zijn eveneens in tabel B opgenomen.
TABEL B
40 Voorbeeld nr. insuline, I.U./ml Stabiliteitsfactor X 20 >120 XI 40 >120 XII 100 97 45 XIII 200 79 XIV 500 53
Voorbeeld XV
50 1,50 g varkensinsuline werd in 6,5 ml 2N zoutzuur opgelost en water werd tot 50 ml toegevoegd. 1,0 g methyl-p-hydroxybenzoaat en 1,78 g natriumfosfaat werden in 900 ml gedestilleerd water opgelost en de insuline-oplossing werd toegevoegd. De pH-waarde werd met een 0,2N natriumhydroxide-oplossing op 7,45 ingesteld. Een colloïdale dimyristoyl-L-a-fosfatidylcholine-oplossing, die analoog aan de in voorbeeld II beschreven werkwijze bereid was, werd tezamen met gedestilleerd water toegevoegd voor het verkrijgen 55 van een eindconcentratie van fosfolipide van 50 /rg/ml, waarbij het gedestilleerde water het geheel op 1000 ml bracht. De stabiliteitsfactor was groter dan 30.
Claims (5)
- 5 Voorbeeld XVII Een insuline-oplossing werd analoog aan voorbeeld XV bereid, met dien verstande, dat de eindinsuline-concentratie 500 I.U./ml was en het eindgehalte dimyristoyl-L-a-fosfatidylcholine 50 /jg/ml was. De stabiliteitsfactor was groter dan 30.10 Voorbeelden XVIII tot XX Insuline-oplossingen werden analoog aan voorbeeld II beschreven werkwijze bereid, met dien verstande, dat dimyristoyl-L-a-fosfatidylcholine werd gebruikt voor het verkrijgen van de eindconcentratie zoals vermeld in tabel C. De resultaten blijken eveneens uit tabel C.15 TABEL C Voorbeeld nr. Dimyristoylverbinding, μg/ml Stabiliteitsfactor XVIII 1 1,320 XIX 10 1,8 XX 50 >33 Voorbeeld XXI25 Dioctanoyl-L-a-fosfatidylcholine werd in gedestilleerd water opgelost en werd in een voldoende hoeveelheid voor het verkrijgen van een eindconcentratie van 30 μg/ml toegevoegd aan een insuline-oplossing, die analoog aan de insuline-oplossing van voorbeeld I werd bereid. De stabiliteitsfactor was groter dan 63. Voorbeeld XXII 30 3,65 g semi-synthetische menselijke insuline werd in 100 ml 0.02N zoutzuur en 2,0 g kristallijn fenol opgelost. 16 g watervrij glycerol en 0,3 ml van een zinkchloride-oplossing, die 4% zink bevatte, werden toegevoegd en voorts werd gedestilleerd water tot 900 ml toegevoegd. De pH-waarde werd op 7,45 ingesteld meet een 0,2N natriumhydroxide-oplossing. 50 mg dioctanoyl-L-a-fosfatidylcholine werd in gedestilleerd water opgelost en aan de oplossing toegevoegd. Gedestilleerd water werd tot 1000 ml 35 toegevoegd. De stabiliteitsfactor was 65. I40 1. Fysisch gestabiliseerde insuline-oplossing, die en fosfolipide en eventueel zink, een conserveermiddel, een middel voor het isotoon maken van de oplossing en een buffer bevat, met het kenmerk, dat het fosfolipide voldoet aan de formule van het formuleblad, waarin R' en R" gelijk of verschillend zijn en elk een alkanoyl-, een alkenoyl-, een alkadiënoyl-, een alkatriënoyl- of een alkatetraënoylgroep voorstellen, en één van R' en R'' ook een waterstofatoom kan voorstellen, en R''' een hydrofiele groep voorstelt.
- 2. Insuline-oplossing volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alkanoyl-, alkenoyl-, alkadiënoyl-, alkatriënoyl- en alkatetraënoyl-groepen 8 tot 22 koolstofatomen bevatten.
- 3. insuline-oplossing volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R"' een 2-(trimethylammonio)ethylgroep voorstelt.
- 4. Insuline-oplossing volgens een van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de concentratie van het 50 fosfolipide tussen 10 en 200 μς/ml ligt.
- 5. Insuline-oplossing volgens een van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding tussen het fosfolipide en de insuline tussen 1:5 en 1:10.000 ligt. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK478681 | 1981-10-30 | ||
| DK478681 | 1981-10-30 | ||
| DK324782 | 1982-07-20 | ||
| DK324782 | 1982-07-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203944A NL8203944A (nl) | 1983-05-16 |
| NL193099B NL193099B (nl) | 1998-07-01 |
| NL193099C true NL193099C (nl) | 1998-11-03 |
Family
ID=26066963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203944A NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1982-10-12 | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614730A (nl) |
| AT (1) | AT382079B (nl) |
| AU (1) | AU549593B2 (nl) |
| BE (1) | BE894885A (nl) |
| CA (1) | CA1198673A (nl) |
| CH (1) | CH649922A5 (nl) |
| DE (1) | DE3240177A1 (nl) |
| ES (1) | ES516963A0 (nl) |
| FI (1) | FI80595C (nl) |
| FR (1) | FR2515517B1 (nl) |
| GB (1) | GB2107985B (nl) |
| GR (1) | GR77360B (nl) |
| IE (1) | IE54029B1 (nl) |
| IT (1) | IT1153315B (nl) |
| LU (1) | LU84447A1 (nl) |
| NL (1) | NL193099C (nl) |
| NO (1) | NO168086C (nl) |
| NZ (1) | NZ202328A (nl) |
| PT (1) | PT75766B (nl) |
| SE (1) | SE460576B (nl) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4604376A (en) * | 1982-04-21 | 1986-08-05 | Research Corporation | Enteric compounds and complexes |
| US4914084A (en) * | 1984-05-09 | 1990-04-03 | Synthetic Blood Corporation | Composition and method for introducing heme, hemoproteins, and/or heme-hemoprotein complexes into the body |
| WO1985005029A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Medaphore Inc. | Oral insulin and a method of making the same |
| DE3443877A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| FR2605449B1 (fr) * | 1986-10-17 | 1988-12-02 | Thomson Cgr | Bloc magnetique a aimantation ajustable pour la production d'un champ magnetique permanent dans une zone d'interet |
| US5179079A (en) * | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
| US5266310A (en) * | 1987-09-17 | 1993-11-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations |
| NZ228285A (en) * | 1988-03-11 | 1991-08-27 | Teikoku Seiyaku Kk | Pharmaceutical composition comprising a polypeptide and adapted for intravaginal administration |
| US5725871A (en) * | 1989-08-18 | 1998-03-10 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions comprising lysophosphoglycerolipid |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| ATE140034T1 (de) * | 1990-04-17 | 1996-07-15 | Analytical Control Syst Inc | Koagulationsassays und reagenzien |
| DE4208552A1 (de) * | 1992-03-17 | 1993-09-23 | Liedtke Pharmed Gmbh | Topische arzneiformen mit insulin |
| MX9603936A (es) | 1994-03-07 | 1997-05-31 | Inhale Therapeutic Syst | Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina. |
| US6214375B1 (en) | 1996-07-16 | 2001-04-10 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Phospholipid formulations |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| US7070799B1 (en) * | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6221378B1 (en) | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US6290987B1 (en) | 1998-09-27 | 2001-09-18 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Mixed liposome pharmaceutical formulation with amphiphiles and phospholipids |
| US6375975B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-04-23 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6271200B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-08-07 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Proteinic drug delivery system using aerosolized membrane-mimetic amphiphiles |
| US6849263B2 (en) * | 1998-12-21 | 2005-02-01 | Generex Pharmaceutical Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications |
| US6451286B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| US6436367B1 (en) | 1998-12-21 | 2002-08-20 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Aerosol formulations for buccal and pulmonary application |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20030068361A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-10 | Rimona Margalit | Liposome-encapsulated insulin formulations |
| ATE496064T1 (de) | 2002-05-07 | 2011-02-15 | Novo Nordisk As | Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten |
| US8435942B2 (en) * | 2002-05-31 | 2013-05-07 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods for formulating stabilized insulin compositions |
| US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US8911751B2 (en) * | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
| EP2910571B1 (en) | 2008-03-18 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| ES2650621T3 (es) | 2008-10-17 | 2018-01-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1 |
| TWI468171B (zh) | 2009-11-13 | 2015-01-11 | Sanofi Aventis Deutschland | 含ｇｌｐ－１激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物 |
| PE20121362A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina |
| EP2594281B1 (en) * | 2010-07-14 | 2019-08-28 | Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Insulin-lipid complex, preparation method therefor, and preparation thereof |
| RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
| JP2014508166A (ja) | 2011-03-17 | 2014-04-03 | トランスダーマル バイオテクノロジ インコーポレーテッド | 局所的一酸化窒素システム及びその使用方法 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| CN103917241A (zh) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| RS64300B1 (sr) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| TWI700092B (zh) | 2016-12-16 | 2020-08-01 | 丹麥商諾佛．儂迪克股份有限公司 | 含胰島素醫藥組成物 |
| WO2019016814A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | PHARMACEUTICAL FILM COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF LIPOPHILIC COMPOUNDS IN AND / OR THROUGH THE SKIN |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2563070A (en) * | 1947-12-19 | 1951-08-07 | Chicago Medical School | Antidiabetic |
| GB1285023A (en) * | 1968-08-09 | 1972-08-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to injectable insulin preparations |
| US3758683A (en) * | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| JPS50116028A (nl) * | 1974-02-26 | 1975-09-11 | ||
| JPS5186117A (en) * | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| DE2652636A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-05-24 | Hans Uwe Dr Rer Nat Wolf | Verfahren zur stabilisierung von proteinen und verwandten verbindungen waehrend ihrer reinigung, isolierung und lagerung |
| CH621479A5 (nl) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
| CH624011A5 (nl) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
| DE2952119A1 (de) * | 1979-12-22 | 1981-07-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gegen denaturierung bestaendige, waessrige protein-loesungen |
| EP0032622B1 (en) * | 1979-12-20 | 1985-08-14 | Dennis Chapman | Polymerisable phospholipids and polymers thereof, methods for their preparation, methods for their use in coating substrates and forming liposomes and the resulting coated substrates and liposome compositions |
-
1982
- 1982-10-12 NL NL8203944A patent/NL193099C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 AT AT0392482A patent/AT382079B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-28 AU AU89861/82A patent/AU549593B2/en not_active Ceased
- 1982-10-29 DE DE19823240177 patent/DE3240177A1/de active Granted
- 1982-10-29 CA CA000414508A patent/CA1198673A/en not_active Expired
- 1982-10-29 NZ NZ202328A patent/NZ202328A/en unknown
- 1982-10-29 BE BE6/47736A patent/BE894885A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 FR FR8218199A patent/FR2515517B1/fr not_active Expired
- 1982-10-29 GR GR69673A patent/GR77360B/el unknown
- 1982-10-29 IE IE2602/82A patent/IE54029B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 LU LU84447A patent/LU84447A1/de unknown
- 1982-10-29 FI FI823702A patent/FI80595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 GB GB08230978A patent/GB2107985B/en not_active Expired
- 1982-10-29 IT IT23990/82A patent/IT1153315B/it active
- 1982-10-29 SE SE8206168A patent/SE460576B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 CH CH6319/82A patent/CH649922A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 PT PT75766A patent/PT75766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 NO NO823603A patent/NO168086C/no unknown
- 1982-10-29 ES ES516963A patent/ES516963A0/es active Granted
-
1984
- 1984-07-31 US US06/635,485 patent/US4614730A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193099C (nl) | Gestabiliseerde insuline-oplossing. | |
| US4476118A (en) | Stabilized insulin preparations | |
| EP0884053B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| CN1273187C (zh) | 稳定性提高的无锌或低锌胰岛素制剂 | |
| US6548079B1 (en) | Moxifloxacin formulation containing common salt | |
| KR100889090B1 (ko) | 에스몰올 제제 | |
| WO1994008599A1 (en) | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery | |
| JP2005537232A (ja) | アミリンアゴニストペプチドの製剤 | |
| WO1994008599A9 (en) | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery | |
| US4637834A (en) | Aqueous protein solutions which are stable towards denaturing, processes for their preparation and their use | |
| EP0938902B1 (en) | Pharmaceutical composition containing human growth hormone | |
| TW589188B (en) | Protein-free formulations | |
| AU2018204334A1 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
| CA1258427A (en) | Process for the preparation of an aqueous insulin formulation which has been stabilized towards mechanical stresses, and its use | |
| JP2003504346A (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
| Brange | Insulin preparations | |
| JP3103535B2 (ja) | カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤 | |
| HU206627B (en) | Process for producing stabile aqouos solution of 8-n-/diethyl-amino-ethyl/-rebeccamycin | |
| JPH0366291B2 (nl) | ||
| WO2009128357A1 (ja) | 生理活性蛋白質含有ナノ粒子組成物およびその製造方法 | |
| DK152832B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en vandig insulinoploesning, der er fysisk stabiliseret mod graensefladepolymerisation | |
| US20140199259A1 (en) | Stabilized liquid formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000501 |