JP2656944B2 - タンパク質性治療剤のエアロゾール化 - Google Patents
タンパク質性治療剤のエアロゾール化Info
- Publication number
- JP2656944B2 JP2656944B2 JP63104381A JP10438188A JP2656944B2 JP 2656944 B2 JP2656944 B2 JP 2656944B2 JP 63104381 A JP63104381 A JP 63104381A JP 10438188 A JP10438188 A JP 10438188A JP 2656944 B2 JP2656944 B2 JP 2656944B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aerosol
- antitrypsin
- lung
- drug
- protein
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、肺へのタンパク質性薬物の投与のためにエ
アロゾール化の使用に関する。
アロゾール化の使用に関する。
多くの疫病の処置においては、投与に関する連続した
問題が存在する。多くの治療薬物は経口投与され得な
い。なぜならば、それらは消化管において劣化又は他の
プロセシングにゆだねられ、効能の損失をもたらされる
であろうからである。タンパク質は、それらの加水分解
及び断片化をもたらすプロテアーゼの作用に対して特に
敏感である。使用され得る投与のもう１つの態様は、非
経口投与であり、ここで治療剤が種々の部位、たとえば
皮下、動脈内、静脈内、腹腔内、等に注入され得る。大
部分、疾病状態が注入の部位で存在しないならば、そし
て多くの場合、疾病状態が注入の部位で存在する場合で
も、薬物は急速に分解され、そして／又は血管形を通し
て分配される。従って、宿主は薬物によって全身的に影
響を受け、ここで該薬物の主要割合が血流中に最少レベ
ルで維持されるために単に作用し、その結果、疾病状態
が治療投薬により処置される。薬物が所望の目的以外の
副作用を有する場合（ほとんどの薬物がそうである）、
それは正常な身体の機能に対して実質的な障害を与え
る。
問題が存在する。多くの治療薬物は経口投与され得な
い。なぜならば、それらは消化管において劣化又は他の
プロセシングにゆだねられ、効能の損失をもたらされる
であろうからである。タンパク質は、それらの加水分解
及び断片化をもたらすプロテアーゼの作用に対して特に
敏感である。使用され得る投与のもう１つの態様は、非
経口投与であり、ここで治療剤が種々の部位、たとえば
皮下、動脈内、静脈内、腹腔内、等に注入され得る。大
部分、疾病状態が注入の部位で存在しないならば、そし
て多くの場合、疾病状態が注入の部位で存在する場合で
も、薬物は急速に分解され、そして／又は血管形を通し
て分配される。従って、宿主は薬物によって全身的に影
響を受け、ここで該薬物の主要割合が血流中に最少レベ
ルで維持されるために単に作用し、その結果、疾病状態
が治療投薬により処置される。薬物が所望の目的以外の
副作用を有する場合（ほとんどの薬物がそうである）、
それは正常な身体の機能に対して実質的な障害を与え
る。
多くの場合において考慮されて来たもう１つの経路
は、薬物の全身的な沈積を再びもたらす鼻腔内投与、す
なわちエアロゾール投与である。関心が肺の疾病状態で
ある場合、薬物は、薬物のエアロゾール投与及び続く吸
入により疾病組織に直接的に供給され得る。しかしなが
ら、初めに、薬物を肺に向ける場合でさえ、肺を処理す
ることにおける効能について実質的な不安が存在する。
肺の中での薬物の半減期は、血管系への吸入のために比
較的短い。さらに、酵素分解又は他のプロセシングに対
して敏感であるこれらの薬物は、変性及び効能の損失を
受けやすい。薬物が、噴霧器の噴霧作用により劣化又は
酸化により不活性される場合、薬物のエアロゾール投与
の効果の問題がまた存在する。宿主の肺又は他の器官に
対して有害な効果を与えないて、肺における薬物の分布
及び長期の間、有効な投薬を維持する能力についても不
確実である。
は、薬物の全身的な沈積を再びもたらす鼻腔内投与、す
なわちエアロゾール投与である。関心が肺の疾病状態で
ある場合、薬物は、薬物のエアロゾール投与及び続く吸
入により疾病組織に直接的に供給され得る。しかしなが
ら、初めに、薬物を肺に向ける場合でさえ、肺を処理す
ることにおける効能について実質的な不安が存在する。
肺の中での薬物の半減期は、血管系への吸入のために比
較的短い。さらに、酵素分解又は他のプロセシングに対
して敏感であるこれらの薬物は、変性及び効能の損失を
受けやすい。薬物が、噴霧器の噴霧作用により劣化又は
酸化により不活性される場合、薬物のエアロゾール投与
の効果の問題がまた存在する。宿主の肺又は他の器官に
対して有害な効果を与えないて、肺における薬物の分布
及び長期の間、有効な投薬を維持する能力についても不
確実である。
アメリカ特許第4,599,311号は、組換え技法によるα
１−抗トリプシンの調製法を記載する。
１−抗トリプシンの調製法を記載する。
多くの研究が、エアロゾールに含まれる抗原性タンパ
ク質の効果及び結果を決定するためにエアロゾール吸入
に向けられて来た。たとえば、Braileyなど.,J.Immuno
l.（1978）121:926〜929;Braileyなど.,J.Clin.Invest.
（1973）63:1103〜1109;及びDawsonなど.,Chest（197
9）75：（２増刊）276〜278（ヒト血清アルブミン及び
オボアルブミンの効果及び結果が研究された）を参照の
こと。Willoughby及びWilloughby,J.Immunol（1977）11
9:2137〜2146;Willoughbyなど.,Lab.Invest.（1970）4
0:339〜414;及びShenkerなど.,J.Immunol（1980）124:1
763〜1772は、単独で又は抗原性コンカナバリンＡ及び
ウシ血清アルブミンと組合して、その効果及び結果を研
究した。抗原及びエアロゾールに関する他の文献は、Ka
rol,Amon.Ind.Hyg.Assoc.J（1997）40:283〜290;Hoggな
ど.,Fed.Proc.（1979）38197〜201;及びHigginbothamな
ど.,Food Chem.Toxicol.（1983）21:815〜823を含む。
ク質の効果及び結果を決定するためにエアロゾール吸入
に向けられて来た。たとえば、Braileyなど.,J.Immuno
l.（1978）121:926〜929;Braileyなど.,J.Clin.Invest.
（1973）63:1103〜1109;及びDawsonなど.,Chest（197
9）75：（２増刊）276〜278（ヒト血清アルブミン及び
オボアルブミンの効果及び結果が研究された）を参照の
こと。Willoughby及びWilloughby,J.Immunol（1977）11
9:2137〜2146;Willoughbyなど.,Lab.Invest.（1970）4
0:339〜414;及びShenkerなど.,J.Immunol（1980）124:1
763〜1772は、単独で又は抗原性コンカナバリンＡ及び
ウシ血清アルブミンと組合して、その効果及び結果を研
究した。抗原及びエアロゾールに関する他の文献は、Ka
rol,Amon.Ind.Hyg.Assoc.J（1997）40:283〜290;Hoggな
ど.,Fed.Proc.（1979）38197〜201;及びHigginbothamな
ど.,Food Chem.Toxicol.（1983）21:815〜823を含む。
タンパク質含有性エアロゾールの調製法は、Przyboro
wsky,Eur.J.Nucl.Med.（1982）７:71〜72及び上記文献
に記載されている。
wsky,Eur.J.Nucl.Med.（1982）７:71〜72及び上記文献
に記載されている。
糖尿病の治療のためのエアロゾール中、インシュリン
の投与法が、Wigleyなど.,Diabetes（1971）20:552〜55
6及びYoshidaなど.,J.Pharm.Sci.（1979）670〜671によ
り記載されている。
の投与法が、Wigleyなど.,Diabetes（1971）20:552〜55
6及びYoshidaなど.,J.Pharm.Sci.（1979）670〜671によ
り記載されている。
タンパク質性治療生成物が、肺の疾病状態の予防又は
治療処理においてエアロゾールとして投与される。本発
明は、エラスターゼ、すなわち肺組織に影響を及ぼし、
そして気腫の主要原因として包含される加水分解酵素を
阻害するために組換えα１−抗トリプシンの使用により
例示される。
治療処理においてエアロゾールとして投与される。本発
明は、エラスターゼ、すなわち肺組織に影響を及ぼし、
そして気腫の主要原因として包含される加水分解酵素を
阻害するために組換えα１−抗トリプシンの使用により
例示される。
肺の疾病状態を処理するための方法及び組成物が供給
され、ここで治療薬物はタンパク質、特に高分子量タン
パク質である。エアロゾール製剤は、肺中にタンパク質
の生理学的に有効な投与量を提供するためにタンパク質
から製造され、そして予防又は治療的有効量を提供す
る。その薬物は、長期間、肺組織と接触して肺中に有効
な濃度を維持するために、肺の上皮保護水中に保持され
ることが見出された。
され、ここで治療薬物はタンパク質、特に高分子量タン
パク質である。エアロゾール製剤は、肺中にタンパク質
の生理学的に有効な投与量を提供するためにタンパク質
から製造され、そして予防又は治療的有効量を提供す
る。その薬物は、長期間、肺組織と接触して肺中に有効
な濃度を維持するために、肺の上皮保護水中に保持され
ることが見出された。
本発明の目的は、セリンプロテアーゼインヒビターと
して作用するタンパク質性薬物を使用することに、特に
エラスターゼのインヒビターとしてα１−抗トリプシン
の使用に向けられる。そのα１−抗トリプシンは、本
来、肺組織に対する加水分解攻撃を妨げるために気腫の
治療に使用され得る。使用される薬物は、天然に存在す
ることができ、すなわち天然源から単離され得、組換え
又は合成技法により調製され得、又は天然に存在する薬
物又は天然に存在しない薬物又はそれらの混合物の変異
体であり得る。
して作用するタンパク質性薬物を使用することに、特に
エラスターゼのインヒビターとしてα１−抗トリプシン
の使用に向けられる。そのα１−抗トリプシンは、本
来、肺組織に対する加水分解攻撃を妨げるために気腫の
治療に使用され得る。使用される薬物は、天然に存在す
ることができ、すなわち天然源から単離され得、組換え
又は合成技法により調製され得、又は天然に存在する薬
物又は天然に存在しない薬物又はそれらの混合物の変異
体であり得る。
本発明の対象物は、タンパク質組成物が適用される種
々の肺関連疾病に関して使用され得る。大部分は、その
タンパク質は5,000（5KD）以下の分子量、一般的に少な
くとも15KDの分子量、普通少なくとも約20KDの分子量、
より普通には少なくとも約30KDの分子量、しばしば50KD
を越える分子量であり、そして600KD又はそれ以上の分
子量、普通約50KDを越えない分子量である。使用され得
るタンパク質は、種々のインターフェロン、α、β及び
γ免疫グロプリン、リポコルチン、ホスホリパーゼイン
ヒビター、アトリアルナチュレチック（atrialnatureti
c）因子、等を含む。これらの化合物は、ウィルス、原
生生物、原核生物又は同様のものを含む病原体感染の徴
候に適用され得る。処理され得る感染に直接的に関連さ
れる疾病以外の疾病は、せん息、成人又は幼児の呼吸困
難症候群、気腫、肺癌、等を含む。エアロゾール製剤
は、追加薬物が含まれる場合でも、治療薬物の性質、薬
物が肺に開放されるであろう態様及び領域、又は同様の
ものに依存して、広く異なることができる。
々の肺関連疾病に関して使用され得る。大部分は、その
タンパク質は5,000（5KD）以下の分子量、一般的に少な
くとも15KDの分子量、普通少なくとも約20KDの分子量、
より普通には少なくとも約30KDの分子量、しばしば50KD
を越える分子量であり、そして600KD又はそれ以上の分
子量、普通約50KDを越えない分子量である。使用され得
るタンパク質は、種々のインターフェロン、α、β及び
γ免疫グロプリン、リポコルチン、ホスホリパーゼイン
ヒビター、アトリアルナチュレチック（atrialnatureti
c）因子、等を含む。これらの化合物は、ウィルス、原
生生物、原核生物又は同様のものを含む病原体感染の徴
候に適用され得る。処理され得る感染に直接的に関連さ
れる疾病以外の疾病は、せん息、成人又は幼児の呼吸困
難症候群、気腫、肺癌、等を含む。エアロゾール製剤
は、追加薬物が含まれる場合でも、治療薬物の性質、薬
物が肺に開放されるであろう態様及び領域、又は同様の
ものに依存して、広く異なることができる。
使用されるタンパク質の量は、普通エアロゾール剤の
約0.1〜15、より普通には0.5〜10重量％であろう。含有
され得る他の成分として、水溶性であり、そしてまた吸
収を高めるためにも作用する賦形剤を挙げることができ
る。これらの添加剤はラクトースである。さらに、生理
学的に許容され得る界面活性剤、特にグリセリド、より
好ましくはジグリセリドを使用することができ、そこで
カルボン酸の１つは、２〜４個の炭素原のものであり、
そして他の１つは、12〜20個の炭素原子、より普通には
16〜18個の炭素原子のものであり、飽和又は不飽和のい
ずれかである。
約0.1〜15、より普通には0.5〜10重量％であろう。含有
され得る他の成分として、水溶性であり、そしてまた吸
収を高めるためにも作用する賦形剤を挙げることができ
る。これらの添加剤はラクトースである。さらに、生理
学的に許容され得る界面活性剤、特にグリセリド、より
好ましくはジグリセリドを使用することができ、そこで
カルボン酸の１つは、２〜４個の炭素原のものであり、
そして他の１つは、12〜20個の炭素原子、より普通には
16〜18個の炭素原子のものであり、飽和又は不飽和のい
ずれかである。
賦形剤は製剤の約０〜80重量％であり、そして界面活
性剤は製剤の約10〜50重量％であり得る。
性剤は製剤の約10〜50重量％であり得る。
種々の生理学的に許容できる不活性ガスがエアロゾー
ル剤として使用され得、又は噴霧器が目的の大きさのエ
アロゾール粒子を形成するために使用され得る。不活性
ガス、たとえばポリハロアルカン、たとえばジクロロジ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、等が
使用される場合、これらは通常、約0.5〜５重量％で存
在するであろう。
ル剤として使用され得、又は噴霧器が目的の大きさのエ
アロゾール粒子を形成するために使用され得る。不活性
ガス、たとえばポリハロアルカン、たとえばジクロロジ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、等が
使用される場合、これらは通常、約0.5〜５重量％で存
在するであろう。
α１−抗トリプシンに関しては、使用される量は、処
置が治療目的又は予防目的のいずれにせよ、多くの要
因、たとえば粒子の大きさ、投与の頻度、疾病の性質、
等に依存して変わるであろう。普通、投与量は宿主のkg
体重当り約１μｇ〜10mgであろう。粒子の直径は一般的
に約0.5〜５μｍ、好ましくは約１〜３μｍの範囲であ
ろう。処置の期間は、治療投与量、薬物の濃度、投与の
速度及び同様のものに依存して広く変化するであろう。
一般的に、投与の期間は、吸入器により約２秒〜30分、
より普通には３秒〜７秒及び噴霧器により10分〜20分の
範囲であろう。１回の投与又はくり返しての投与が必要
とされ得る。従って、エアロゾールは、約２〜24時間の
間隔で１又はそれ以上の回数投与され得る。
置が治療目的又は予防目的のいずれにせよ、多くの要
因、たとえば粒子の大きさ、投与の頻度、疾病の性質、
等に依存して変わるであろう。普通、投与量は宿主のkg
体重当り約１μｇ〜10mgであろう。粒子の直径は一般的
に約0.5〜５μｍ、好ましくは約１〜３μｍの範囲であ
ろう。処置の期間は、治療投与量、薬物の濃度、投与の
速度及び同様のものに依存して広く変化するであろう。
一般的に、投与の期間は、吸入器により約２秒〜30分、
より普通には３秒〜７秒及び噴霧器により10分〜20分の
範囲であろう。１回の投与又はくり返しての投与が必要
とされ得る。従って、エアロゾールは、約２〜24時間の
間隔で１又はそれ以上の回数投与され得る。
次の例は例示的であって、限定するものではない。
実 験 組換えα１−抗トリプシン（ｒ−AAT）が下級気道に
供給され得、そして肺組織に達し得ることを示すため
に、次の実験が行なわれた。
供給され得、そして肺組織に達し得ることを示すため
に、次の実験が行なわれた。
手術方法 動物モデルが、Stanbなど.,J.Surgical Res.（1975）
19:315〜320により記載されているようにして使用され
た。慢性の肺リンパフィステルを用いることによって、
純粋に近い肺リンパを単離することができる。羊をナト
リウムペントタール0.5gにより麻酔をかけ、挿管し、そ
して室内空気及び0.5〜１％ハロタンにより換気する。
カテーテルを、頚動脈及び頚動脈中に設置し、そして右
胸郭開口を行ない、下部の縦隔節からの求心性リンパ管
に長期のカテーテルを設置する。その節の端を連結し、
そしてダイヤフラムにそって全身性リンパ管を切断し、
集められるリンパへの全身性リンパの付与を最小にす
る。胸部を閉じた後、その羊は、実験の前の状態に２〜
３日で回復する。
19:315〜320により記載されているようにして使用され
た。慢性の肺リンパフィステルを用いることによって、
純粋に近い肺リンパを単離することができる。羊をナト
リウムペントタール0.5gにより麻酔をかけ、挿管し、そ
して室内空気及び0.5〜１％ハロタンにより換気する。
カテーテルを、頚動脈及び頚動脈中に設置し、そして右
胸郭開口を行ない、下部の縦隔節からの求心性リンパ管
に長期のカテーテルを設置する。その節の端を連結し、
そしてダイヤフラムにそって全身性リンパ管を切断し、
集められるリンパへの全身性リンパの付与を最小にす
る。胸部を閉じた後、その羊は、実験の前の状態に２〜
３日で回復する。
試験の日、その試験用羊を、前記のようにしてナトリ
ウムペントタールにより麻酔をかけ、挿管し、そして室
内空気及びハロタンにより換気する。PBS中、25mg/mlの
γAATとしてα１−抗トリプシンの適切な量も、Heyer M
odel USC77 超音波噴霧器中に入れ、そしてその噴霧器
を、換気装置から羊の気管の呼吸系に挿入する。γカメ
ラ及びkg体重当り19mlの干満性体積でセットされた換気
装置下での羊に関して、噴霧器を開け、エアロゾールの
発生を可能にする。約２分後、その噴霧器を閉じ、そし
てその回路から除く。AATは通常のPBS中に存在する。
ウムペントタールにより麻酔をかけ、挿管し、そして室
内空気及びハロタンにより換気する。PBS中、25mg/mlの
γAATとしてα１−抗トリプシンの適切な量も、Heyer M
odel USC77 超音波噴霧器中に入れ、そしてその噴霧器
を、換気装置から羊の気管の呼吸系に挿入する。γカメ
ラ及びkg体重当り19mlの干満性体積でセットされた換気
装置下での羊に関して、噴霧器を開け、エアロゾールの
発生を可能にする。約２分後、その噴霧器を閉じ、そし
てその回路から除く。AATは通常のPBS中に存在する。
５回の実験ごとに１回、気管に入るエアロゾール粒子
の大きさを、沈積期間の間、カスケードインパクターを
通して、吸入された空気のサンプルを抜き取ることによ
って測定する。その測定は、生成されたエアロゾールが
約1.2μｍ（1.6の幾何標準偏差）の質量平均の気体力学
的直径を有することを示す。
の大きさを、沈積期間の間、カスケードインパクターを
通して、吸入された空気のサンプルを抜き取ることによ
って測定する。その測定は、生成されたエアロゾールが
約1.2μｍ（1.6の幾何標準偏差）の質量平均の気体力学
的直径を有することを示す。
精製された組換えα１−抗トリプシン（アメリカ特許
第4,599,311号に記載されたようにして実質的に調製さ
れた）を前記のようにして羊（ｎ＝11）に静脈内投与又
はエアロゾールにより投与し、そしてα１−抗トリプシ
ンの濃度を、血漿、肺の上皮保護水（ELF）及び肺リン
パから測定した。60mg/kgの投与量を用いての静脈内注
入は、２時間後、400±100nMの肺のELFレベルをもたら
した。これに対して、約５μｍ以下の粒子95％以上及び
２μｍ以下の粒子34±２％以上をもたらす噴霧器システ
ムを用いる場合、たった2.5mg/kgのエアロゾール化され
たα１−抗トリプシンの投与量が２時間でその同じELF
レベルをもたらした（Ｐ＞0.1）。エアロゾール化され
たα−抗トリプシンは、時間依存性態様（１時間、２±
1nM;2時間、13±6nM;3時間、27±17nM;4時間、117±30n
M）で肺リンパに現われ、ELFに次の濃度傾斜（２時間、
400±50nM）で現われた。
第4,599,311号に記載されたようにして実質的に調製さ
れた）を前記のようにして羊（ｎ＝11）に静脈内投与又
はエアロゾールにより投与し、そしてα１−抗トリプシ
ンの濃度を、血漿、肺の上皮保護水（ELF）及び肺リン
パから測定した。60mg/kgの投与量を用いての静脈内注
入は、２時間後、400±100nMの肺のELFレベルをもたら
した。これに対して、約５μｍ以下の粒子95％以上及び
２μｍ以下の粒子34±２％以上をもたらす噴霧器システ
ムを用いる場合、たった2.5mg/kgのエアロゾール化され
たα１−抗トリプシンの投与量が２時間でその同じELF
レベルをもたらした（Ｐ＞0.1）。エアロゾール化され
たα−抗トリプシンは、時間依存性態様（１時間、２±
1nM;2時間、13±6nM;3時間、27±17nM;4時間、117±30n
M）で肺リンパに現われ、ELFに次の濃度傾斜（２時間、
400±50nM）で現われた。
上記結果は、α１−抗トリプシンが、肺胞空間に接近
し、そして低級気道の上皮表面及び間隙にイン ビボ達
するように、タンパク質の治療投与量レベルを提供する
ために十分なサイズの粒子にエアロゾール化され得るこ
とを示す。従って、投与されたエアロゾール性α−抗ト
リプシンは、炎症作用に対する保護に関する抗−エラス
ターゼ防御を高め、そして正常な組織の攻撃を防げるこ
とができる。
し、そして低級気道の上皮表面及び間隙にイン ビボ達
するように、タンパク質の治療投与量レベルを提供する
ために十分なサイズの粒子にエアロゾール化され得るこ
とを示す。従って、投与されたエアロゾール性α−抗ト
リプシンは、炎症作用に対する保護に関する抗−エラス
ターゼ防御を高め、そして正常な組織の攻撃を防げるこ
とができる。
上記の好結果は、酸化感受性である高分子量タンパク
質がエアロゾール化され、そしてその活性を保持するこ
とができる事実の典型である。そのタンパク質は、活性
形で低級気道に供給させ得る。エアロゾール化は、肺の
上皮保護液を通しての肺の間隙への多量のタンパク質の
輸送及びクリアランスのための血液への最終供給を提供
する。エアロゾール化は、組織プロテアーゼ又は細胞摂
取物による分解から分子の保護を提供することができ
る。エアロゾール投与されるタンパク質はまた、長時間
の効果を可能にするために、急速な除去及び／又は長期
の不活性化から保護され、その結果必要とされる投与の
回数を減じるようにも思われる。
質がエアロゾール化され、そしてその活性を保持するこ
とができる事実の典型である。そのタンパク質は、活性
形で低級気道に供給させ得る。エアロゾール化は、肺の
上皮保護液を通しての肺の間隙への多量のタンパク質の
輸送及びクリアランスのための血液への最終供給を提供
する。エアロゾール化は、組織プロテアーゼ又は細胞摂
取物による分解から分子の保護を提供することができ
る。エアロゾール投与されるタンパク質はまた、長時間
の効果を可能にするために、急速な除去及び／又は長期
の不活性化から保護され、その結果必要とされる投与の
回数を減じるようにも思われる。
本明細書中に記載されたすべての出版物及び特許出願
は、本発明に関する当業者のレベルのしるしである。す
べての出版物及び特許出願は引用により本明細書に取込
まれている。
は、本発明に関する当業者のレベルのしるしである。す
べての出版物及び特許出願は引用により本明細書に取込
まれている。
前述の発明は、明確に理解するために例示的及び例的
にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の
範囲内で装飾及び変更を行なうことができる。
にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の
範囲内で装飾及び変更を行なうことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 999999999 アメリカ合衆国 アメリカ合衆国，メリーランド 20892, ベセスダ，ボックスオーティーティー, オフィス オブ テクノロジー トラン スファー（番地なし），ザ ナショナル インスティテューツ オブ ヘルス (72)発明者 ニコラス ジェイ．ルースドルップ アメリカ合衆国，カリフォルニア 94404，フォスター シティー，バード レイン 808 (72)発明者 ロナルド ジー．クリスタル アメリカ合衆国，ディー．シー．20016, ワシントン，エヌ．ダブリュ．，カンバ ーランド ストリート 3746 (56)参考文献 特開 昭57−144224（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−12289（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】エアロゾール剤及び有効量のα１−抗トリ
プシンを含んで成る、0.5〜５μｍの直径の粒子の形で
の肺疾患または肺関連疾患の予防又は治療処置のための
エアロゾール製剤。 - 【請求項２】前記粒子が１〜３μｍの直径のものである
請求項１記載のエアロゾール製剤。 - 【請求項３】前記α１−抗トリプシンが、前記エアロゾ
ール剤の0.1〜15重量％の量で存在する請求項１又は２
記載のエアロゾール製剤。 - 【請求項４】前記α１−抗トリプシンが、前記エアロゾ
ール剤の0.5〜10重量％の量で存在する請求項３記載の
エアロゾール製剤。 - 【請求項５】前記α１−抗トリプシンが、組換え技法に
より製造される請求項１〜４のいづれか１項記載のエア
ロゾール製剤。 - 【請求項６】前記α１−抗トリプシンが、酵母細胞にお
いて製造される請求項５記載のエアロゾール製剤。 - 【請求項７】前記エアロゾール製剤が、ヒトにおける気
腫の処置のためのものである請求項１〜６のいづれか１
項記載のエアロゾール製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4444687A | 1987-04-30 | 1987-04-30 | |
| US44446 | 1998-03-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6434923A JPS6434923A (en) | 1989-02-06 |
| JP2656944B2 true JP2656944B2 (ja) | 1997-09-24 |
Family
ID=21932433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63104381A Expired - Lifetime JP2656944B2 (ja) | 1987-04-30 | 1988-04-28 | タンパク質性治療剤のエアロゾール化 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618786A (ja) |
| EP (1) | EP0289336B1 (ja) |
| JP (1) | JP2656944B2 (ja) |
| AT (1) | ATE80796T1 (ja) |
| CA (1) | CA1327309C (ja) |
| DE (1) | DE3874798T2 (ja) |
| ES (1) | ES2035920T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006427T3 (ja) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05963A (ja) * | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| ES2096665T3 (es) † | 1990-10-16 | 1997-03-16 | John Lezdey | Tratamiento de la inflamacion. |
| DE4117078A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung therapeutisch anwendbarer aerosole |
| RU2054180C1 (ru) * | 1991-08-21 | 1996-02-10 | Жирнов Олег Петрович (н/п) | Способ лечения вирусных респираторных инфекций |
| US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| GB9215109D0 (en) * | 1992-07-16 | 1992-08-26 | Univ Sheffield | Magnetic materials and method of making them |
| DE69332105T2 (de) * | 1992-09-29 | 2003-03-06 | Inhale Therapeutic Systems San | Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons |
| US5354934A (en) † | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
| FR2711523B1 (fr) * | 1993-10-26 | 1996-02-16 | Transgene Sa | Procédé de préparation d'un aérosol viral. |
| MX9603936A (es) | 1994-03-07 | 1997-05-31 | Inhale Therapeutic Syst | Metodos y composiciones para el suministro pulmonar de insulina. |
| US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| AU696387B2 (en) * | 1994-05-18 | 1998-09-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons |
| NZ272354A (en) * | 1994-06-17 | 1997-10-24 | Trudell Medical Ltd | Catheter system; method and apparatus for delivering an aerosol form of medication to the lungs, details of method and of catheter apparatus |
| US6729334B1 (en) | 1994-06-17 | 2004-05-04 | Trudell Medical Limited | Nebulizing catheter system and methods of use and manufacture |
| US5642730A (en) * | 1994-06-17 | 1997-07-01 | Trudell Medical Limited | Catheter system for delivery of aerosolized medicine for use with pressurized propellant canister |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US5780014A (en) * | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| US20060025348A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Pilon Aprile L | Methods and compositions for the treatment of fibrotic conditions & impaired lung function & to enhance lymphocyte production |
| US20060281681A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-12-14 | Pilon Aprile L | Methods and compositions for the reduction of neutrophil influx and for the treatment of bronchpulmonary dysplasia, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, pulmonary fibrosis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
| US6255281B1 (en) * | 1997-05-28 | 2001-07-03 | Claragen, Inc. And U.S. Government | Use of recombinant human uteroglobin in treatment of inflammatory and fibrotic conditions |
| US20030035778A1 (en) * | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
| US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6660715B2 (en) * | 1998-11-19 | 2003-12-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery |
| US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| AU6124601A (en) | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US20030072717A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
| WO2003018620A2 (en) * | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Les Laboratoires Aeterna Inc. | Serine protease inhibitor and processes for the preparation thereof |
| US7176278B2 (en) | 2001-08-30 | 2007-02-13 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferrin fusion proteins |
| JP2005514393A (ja) | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
| US7419801B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-09-02 | Arriva Pharmaceuticals, Inc. | Methods of protein production in yeast |
| PL1684719T3 (pl) * | 2003-11-14 | 2012-11-30 | Baxalta Inc | Kompozycje alfa 1-antytrypsyny i sposoby leczenia z zastosowaniem takich kompozycji |
| EP1737499A4 (en) * | 2004-03-09 | 2009-07-22 | Arriva Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE BY INHALATION OF LOW DOSES OF A PROTEASE HEMMER |
| IL163453A0 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-11 | Yeda Res & Dev | Enzyme inhibitor in leukemia |
| US20070105768A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-05-10 | Rajiv Nayar | Dry recombinant human alpha 1-antitrypsin formulation |
| US7973005B2 (en) * | 2006-02-09 | 2011-07-05 | Kamada Ltd. | Alpha-1 antitrypsin for treating exacerbation episodes of pulmonary diseases |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP3085382A1 (en) | 2008-05-13 | 2016-10-26 | Therabron Therapeutics, Inc. | Recombinant human cc10 and compositions thereof for use in the treatment of nasal rhinitis |
| US10011906B2 (en) | 2009-03-31 | 2018-07-03 | Beohringer Ingelheim International Gmbh | Method for coating a surface of a component |
| EP3508239B1 (de) | 2009-05-18 | 2020-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
| US9168285B2 (en) | 2009-10-15 | 2015-10-27 | Therabron Therapeutics, Inc. | Recombinant human CC10 protein for treatment of influenza and ebola |
| CN102834115B (zh) | 2009-10-15 | 2015-01-14 | 克拉莱森公司 | 用于治疗流感的重组人cc10蛋白 |
| UA107097C2 (en) | 2009-11-25 | 2014-11-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Dispenser |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| RU2425691C1 (ru) * | 2010-07-15 | 2011-08-10 | ВАКЕ спол с.р.о. | Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| RU2657523C2 (ru) * | 2011-11-03 | 2018-06-14 | Олег Петрович Жирнов | Фармацевтический аэрозольный состав ингибиторов протеаз с озон-сберегающим пропеллентом и его получение |
| AU2012337241B2 (en) | 2011-12-30 | 2016-10-13 | Grifols, S.A. | Alpha1-proteinase inhibitor for delaying the onset or progression of pulmonary exacerbations |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
| WO2015018904A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| US10195374B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
| WO2015169430A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| KR102492824B1 (ko) | 2014-05-07 | 2023-01-30 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 분무기, 표시 디바이스 및 컨테이너 |
| CA3085696A1 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Kamada Ltd | Methods of inducing immune tolerance and reducing anti-drug antibody response |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642981A (en) * | 1970-05-04 | 1972-02-15 | Us Army | Toxic chemical vaccines |
| DE2254061A1 (de) * | 1972-11-04 | 1974-05-16 | Hoechst Ag | Lh-releasing hormon zur nasalen applikation |
| GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
| JPS56128721A (en) * | 1980-03-12 | 1981-10-08 | Eisai Co Ltd | Antiallergic agent |
| JPS57144224A (en) * | 1981-03-02 | 1982-09-06 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | Remedy for respiratory dieseases |
| AU577259B2 (en) * | 1982-08-13 | 1988-09-22 | Zymogenetics Inc. | Glycolytic promters for regulated protein expression protease inhibitor |
| DE3230275A1 (de) * | 1982-08-14 | 1984-02-16 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Elastaseinhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| AU560584B2 (en) * | 1983-07-28 | 1987-04-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Homologues of aprotinin |
| US4711848A (en) * | 1984-03-14 | 1987-12-08 | Zymogenetics, Inc. | Site specific mutagenesis in alpha-1-antitrypsin |
| US4732973A (en) * | 1984-06-14 | 1988-03-22 | Chiron Corporation | Active site modified protease α-1-antitrypsin inhibitors |
| DE3666826D1 (en) * | 1985-01-18 | 1989-12-14 | Searle & Co | Human natural inhibitor of collagenases |
| JPS63500175A (ja) * | 1985-05-22 | 1988-01-21 | リポソ−ム テクノロジ−，インコ−ポレイテツド | リポソ−ム吸入法および吸入システム |
| US4916117A (en) * | 1986-12-24 | 1990-04-10 | John Lezdey | Treatment of inflammation using alpha 1-antichymotrypsin |
| US5093316A (en) * | 1986-12-24 | 1992-03-03 | John Lezdey | Treatment of inflammation |
| US4997814A (en) * | 1988-06-09 | 1991-03-05 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and use thereof in treating inflammation |
| US5215965A (en) * | 1990-10-02 | 1993-06-01 | John Lezdey | Treatment of inflammation |
-
1988
- 1988-04-28 JP JP63104381A patent/JP2656944B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 EP EP88303909A patent/EP0289336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 CA CA000565631A patent/CA1327309C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 DE DE8888303909T patent/DE3874798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 AT AT88303909T patent/ATE80796T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 ES ES198888303909T patent/ES2035920T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402791T patent/GR3006427T3/el unknown
-
1994
- 1994-03-09 US US08/208,491 patent/US5618786A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3874798T2 (de) | 1993-04-15 |
| US5618786A (en) | 1997-04-08 |
| ES2035920T3 (es) | 1993-05-01 |
| JPS6434923A (en) | 1989-02-06 |
| DE3874798D1 (de) | 1992-10-29 |
| AU605580B2 (en) | 1991-01-17 |
| AU1532088A (en) | 1988-11-03 |
| ATE80796T1 (de) | 1992-10-15 |
| GR3006427T3 (ja) | 1993-06-21 |
| EP0289336B1 (en) | 1992-09-23 |
| CA1327309C (en) | 1994-03-01 |
| EP0289336A2 (en) | 1988-11-02 |
| EP0289336A3 (en) | 1989-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2656944B2 (ja) | タンパク質性治療剤のエアロゾール化 | |
| ES2664624T3 (es) | Alfa-I antitripsina para tratar episodios de exacerbación de enfermedades pulmonares | |
| JPH05507944A (ja) | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 | |
| JP2001518518A (ja) | 分泌性白血球プロテアーゼインヒビターの乾燥粉末薬学的組成物 | |
| AU691514B2 (en) | Stabilization of aerosolized proteins | |
| JP2774379B2 (ja) | 医薬エアロゾール組成物ならびにそれらのウイルス疾患の治療および予防用途 | |
| JP2007528409A (ja) | プロテアーゼインヒビターの低用量吸入による慢性閉塞性肺疾患の処置 | |
| JPH05963A (ja) | ポリペプチド類組成物 | |
| ES2887358T3 (es) | Inhibidor de Alfa1-Proteinasa para demorar el comienzo o progresión de exacerbaciones pulmonares | |
| US20100124536A1 (en) | Hemophilia Treatment by Inhalation of Coagulation Factors | |
| Garcia-Contreras et al. | Aerosol treatment of cystic fibrosis | |
| EP0073251B1 (en) | Agent for treating diseases of respiratory organs | |
| JP2007524607A6 (ja) | 凝固因子の吸入による血友病処置 | |
| KR20100117148A (ko) | 폐 질환의 치료 방법 | |
| US4498485A (en) | Interferon and interferon inducers combined with tobacco products | |
| US20030007959A1 (en) | Oral methods of treatment | |
| EP2431049A2 (en) | Pharmaceutical preparation to be administered into respiratory organs for treating or preventing inflammatory respiratory diseases, and method for treating or preventing such diseases | |
| JP2003513048A (ja) | 気道狭窄の治療のための酸化窒素の使用 | |
| JP2005060408A (ja) | 慢性閉塞性肺疾患の予防ないし治療剤 | |
| US20240009227A1 (en) | Use of a heparin composition in the treatment of viral lung diseases, acute and/or chronic lung diseases by soft mist inhaler or vibration mesh technology nebulizer through inhalation route | |
| JPH02304100A (ja) | ブタの肺炎または関連細菌病の予防または治療に使用するためのインターフェロン | |
| JP2005225853A (ja) | アレルギー性疾患又は呼吸器系疾患の予防ないし治療剤 | |
| WO2004000266A1 (en) | Method for oral transmucosal delivery of interferon | |
| WO2022005321A1 (en) | Inhaled tocilizumab for treating interleukin-6 related respiratory diseases | |
| Price | ABC of asthma. Asthma in children: treatment. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |