DK164845B - Farmaceutiske midler omfattende polypeptider med kontinuerlig frigoerelse - Google Patents
Farmaceutiske midler omfattende polypeptider med kontinuerlig frigoerelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK164845B DK164845B DK059182A DK59182A DK164845B DK 164845 B DK164845 B DK 164845B DK 059182 A DK059182 A DK 059182A DK 59182 A DK59182 A DK 59182A DK 164845 B DK164845 B DK 164845B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- polylactide
- polypeptide
- glycolide
- pharmaceutical agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/28—Bound to a nonpeptide drug, nonpeptide label, nonpeptide carrier, or a nonpeptide resin
Description
i
DK 164845 B
Opfindelsen angår farmaceutiske midler af farmakologisk aktive syrestabl le polypeptider, som giver kontinuerlig frigørelse af polypeptidet gennem længere tid, når midlet anbringes i et vandigt miljø af fysiologisk type.
O
Det har længe været erkendt, at kontinuerlig frigørelse af visse lægemidler gennem længere tid efter en enkelt administration kunne have betydelige praktiske fordele i klinisk praksis, og der er allerede udviklet midler, som giver for-10 længet frigørelse af en række'k1 ini sk kyttige lægemidler efter oral dosering (se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, udgivet af Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, U.S.A., 15. udgave, 1975, side 1618-1631), efter parenteral administration (ibidem, side 1631-1643) og efter topisk admi -15 nistration (se f.eks. britisk patent nr. 1.351.409). En egnet metode til parenteral administration er subdermal injektion eller implantation af et fast 1 egerne, f.eks. en pille eller en film indeholdende lægemidlet, og der er beskrevet forskellige sådanne implanterbare organer. Specielt er det kendt, at for 20 mange lægemidler kan egnede implanterbare organer til at give forlænget frigørelse af lægemiddel opnås ved at indkapsle lægemidlet i en bionedbrydelig polymer eller ved at fordele lægemidlet i en grundmasse af en sådan polymer, således at lægemidlet frigøres, efterhånden som nedbrydningen af den polymere 25 grundmasse skrider frem.
Egnede bionedbrydelige polymere til brug i præparater med vedligeholdt frigørelse er velkendt og indbefatter polyestere, som bliver gradvis nedbrudt ved hydrolyse, når de anbringes i 30 et vandigt miljø af fysiologisk type. Særlige polyestere, som har været anvendt, er de, der er afledt af hydroxycarboxy1 syrer, og megen kendt teknik har vedrørt polymere afledt af a-hydroxycarboxylsyrer, især mælkesyre i både dens racemi ske og optisk aktive former, og glycolsyre og copolymere deraf (se 35 f.eks. de amerikanske patentskrifter nr. 3.773.919 og 3.887.699, Jackanicz m.fl., Contraception, 1973, 8, 227-234, Anderson m.fl., ibidem, 1976, 11, 375-384, Wise m.fl., Life 2
DK 164845 B
Sciences, 1976, 19, 867-874, Woodland m.fl., Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 897-901, Yolles m.fl.. Bulletin of the Parenteral Drug Association, 1976, 30, 306-312, Wise m.fl., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1978, 30, 5 686-589, og 1979, 31, 201-204).
I den foreliggende beskrivelse anvendes udtrykket "polylactid" i generisk forstand til at indbefatte polymere af mælkesyre alene, copolymere af mælkesyre og glycolsyre, blandinger af 10 disse polymere og blandinger af sådanne copolymere samt blandinger af sådanne polymere og copolymere, hvor mælkesyren er enten i racemisk form eller i optisk aktiv form, Udtrykket "syrestabi1" skal også forstås som betydende, at polypeptidet ikke hydrolyseres væsentligt under de betingelser, der optræ-15 der inde i de omhandlede præparater under den brugsperiode, der tilsigtes, dvs. ved pH 2 ved pattedyrs legemstemperatur, f.eks. op til 40eC, i op til 6 måneder.
Britisk patentskrift nr. 1.325.209 (ækvivalent med amerikansk 20 patentskrift nr. 3.773.919) og amerikansk patentskrift nr.
3.887.669 er den hidtil eneste for ansøgerne kendte teknik, som omtaler forlænget frigørelse af polypeptider, idet sidstnævnte kun nævner insulin, men den indeholder ingen konkrete eksempler på noget sådant præparat, og omtalen af polypeptider 25 er tilsyneladende helt spekulativ, idet den kun forekommer i en omfattende liste over mange forskellige klasser lægemidler, der hævdes at kunne inkorporeres i præparater af den deri beskrevne slags.
30 I hovedsagen alle de andre lægemiddel typer, der er omtalt i denne beskrivelse, bortset fra polypeptider, er faktisk forholdsvis hydrofobe af karakter og af forholdsvis lav molekylvægt, og patentbeskrivelsen viser ingen erkendelse af vanskelighederne, som man har mødt, når man har søgt at opnå ti 1 — 35 fredsstillende vedligeholdt frigørelse af præparater af polypeptider, hvoraf mange er forholdsvis hydrofile og med forholdsvis høj molekylvægt.
3
DK 164845 B
Fra US-patentskrift nr. 4011312 kendes bougies på δ x 0,5 cm beregnet til indførelse i køers yverkanaler til behandling af mastitis omfattende et antimikrobielt lægemiddel og en lactid-/glycolid copolymer med en molekylvægt under 2000, hvilket 5 svarer til et logaritmisk viskositetstal på mindre end 0,0S3.
Et sådant præparat frigør ikke et polypeptidlægemiddel kontinuerligt gennem længere tid.
I Chemical Abstracts, 88, 79041 n er beskrevet mi krokapsler, 10 hvor en kerne af lægemiddel er indesluttet i et hylster af polylactid. En sådan mi krokapsel er ikke et præparat, hvori lægemidlet er ensartet dispergeret i polylactidet.
Det vil forstås, at "vedligeholdt" eller "forlænget" frigø-15 relse af et lægemiddel kan være enten kontinuerligt eller dis-kontinuerligt. Det er nu opdaget, at i mange tilfælde, hvor den kendte tekniks l?re, og især den i britisk patentskrift nr. 1.325.209 indeholdte lære, anvendes på fremstilling af et præparat af et syrestabilt polypeptid, kan frigørelsen af po-20 lypeptidet af præparatet, selv om den sker over en længere tid, også være diskontinuerlig. Forud for frigørelse af et polypeptid fra en polylactidpolymer, som beskrevet i nævnte beskrivelse, går der f.eks. ofte en betydelig induktionsperiode, hvorunder intet polypeptid frigøres, eller frigørelsen er to-25 faset og omfatter en begyndelsesperiode, hvorunder noget polypeptid frigøres, og en anden periode, hvorunder intet eller kun lidt polypeptid frigøres, og en tredie periode, hvorunder det meste af resten af polypeptidet frigøres. I modsætning hertil er det et formål med den foreliggende opfindelse at a n -30 give midler af syrestabile polypeptider, fra hvilke, eventuelt bortset fra en forholdsvis kort induktionsperiode i begyndelsen, polypeptidet frigøres kontinuerligt, idet der ikke er nogen perioder, hvorunder intet eller kun lidt polypeptid frigøres. Udtrykket "kontinuerlig frigørelse" anvendes i den fo-35 religgende beskrivelse alene til at beskrive en frigørelsesprofil, som er i det væsentlige en-faset, selv om den kan have et vendepunkt, men som i hvert fald ikke har nogen plateaufase.
4
DK 164845 B
Opfindelsen angår således et farmaceutisk middel, som er ejendommeligt ved, at det omfatter (a) fra 50% til 99,9% af et po-lylactid, som er en polymer af mælkesyre alene, en copolymer af mælkesyre og glycolsyre, hvori forholdet mellem glycolid-5 og lactidenheder er fra 0 op til 3:1, en blanding af sådanne polymere eller en blanding af sådanne polymere og copolymere, idet mælkesyren er enten i racemisk eller optisk aktiv form, og hvor polylactidet er enten opløseligt i benzen og har et logaritmisk vi skos itetsta 1 fra 0,093 dl/g (1 g pr. 100 ml i 10 kloroform) til 0,5 dl/g (l g pr. 100 ml i benzen) eller uopløseligt i benzen og har et logaritmisk viskositetstal fra 0,093 dl/g (1 g pr. 100 ml i kloroform) til 4 dl/g (1 g pr. 100 ml i kloroform eller dioxan), og (b) fra 0,1% til 50% af et farmakologisk aktivt polypeptid, som ikke hydrolyseres tilstrække-15 ligt under de betingelser, der forekommer inde i midlet under den tilsigtede brugsperiode, hvilket polypeptid er ensartet dispergeret i polylactidet.
Opfindelsen er anvendelig til syrestabile polypeptider gene-20 relt uden nogen begrænsning med hensyn til struktur eller molekylvægt, men er mest nyttig til polypeptider, som er forholdsvis hydrofile, og den følgende liste, der ikke skal anses for udtømmende, viser polypeptider, som kan anvendes til udførelse af opfindelsen: 25 Oxytocin, vasopressin, adrenocortikotropt hormon (ACTH), epidermal vækstfaktor (EGF), prolactin, luliberin eller luteiniserende hormon-frigørende hormon (LH-RH), insulin, somatostatin, glucagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastron, secretin, calcitonin, enkephaliner, 30 endorphiner, angiotensiner, renin, bradykinin, bacitraciner, polymyxiner, colistiner, tyrocidin, gramicidiner og syntetiske analoge og modifikationer og farmakologisk aktive fragmenter deraf.
35 Det har imidlertid vist sig, at polypeptider, som ikke er stabile under sure betingelser, er uegnede til brug i midler- δ
DK 164845 B
ne ifølge opfindelsen, da de bliver nedbrudt i det sure miljø, som er frembragt i den polymere grundmasse, når polylactidet begynder af nedbryde ved hydrolyse, og derved frembringer carboxylsyre-endegrupper.
5
Ved udtrykket "et vandigt miljø af fysiologisk type" menes legemet, især muskelsystemet og cirkulationssystemet, hos et varmblodet dyr, omend ved laboratorieundersøgelser et sådant miljø kan efterlignes af vandige væsker, der eventuelt med en stødpude er indstillet til en fysiologisk pH-værdi ved en temperatur mellem 35 og 40°C.
Midlerne ifølge opfindelsen med kontinuerlig frigørelse kan anbringes i legemet hos et dyr, som man ønsker at behandle med polypeptid,ved f.eks. intramuskulær eller subkutan injektion eller ved subdermal kirurgisk implantation på sædvanli-g klinisk eller veterinær måde.
Det har vist sig, at et farmaceutisk middel ifølge opfindel- 2 0 sen kan udformes til at give kontinuerlig frigørelse af poly= peptidet ved passende valg eller regulering af forskellige parametre, f.eks. ved at variere polylactid-sammensætningen, især forholdet mellem mælkesyre og glycolsyre i copolymere, ved at regulere molekylvægten af polylactidet, både gennem-2 5 snitsmolekylvægten efter vægt og molekylvægtsintervallet eller polydispersiteten, målt ved forholdet mellem gennemsnitsmolekylvægten efter vægt (M ) og gennemsnitsmolekylvægten Μ ω
efter antal (M ), d.v.s. __ω , ved valg af mængdeforholdet mel-n M
n 30 lem polypeptid og polylactid eller ved valg af geometrien af et fast præparat til implantation eller af partikelstørrelsen i et præparat til injektion. Frigørelsesegenskaberne af sådanne midler reguleres også til en vis -grad af karakteren af polypeptidet selv. Specielt er der mindre valgfrihed til 35 at definere de ovennævnte parametre, når man fremstiller et middel ifølge opfindelsen til et polypeptid med høj molekyl- 6
DK 164845 B
vægt (f.eks. større end 6000), end der er, når man fremstiller et middel til et polypeptid med lavere molekylvægt (f.eks. mindre end 6000).
5
Det har endvidere ifølge opfindelsen vist sig, at frigørelsen af et polypeptid fra et middel omfattende et polylactid og et polypeptid forløber ved to adskilte og uafhængige mekanismer, nemlig først en diffusionsafhængig frigørelse af poly= peptid ud af grundmassen af polylactid og polypeptid, bestående i udludning fra overfladen, og for lavmolekylære poly= peptider nogen fordelings-afhængig diffusion af polypeptid som sådan, og bagefter, efterhånden som polylactidet bliver nedbrudt, diffusion af vandig polypeptid-opløsning ud af mid-let gennem vandige kanaler.
I almindelighed er foreneligheden af polypeptider i poly= lactidpolymere begrænset, undtagen hvor det drejer sig om lavmolekylære polypeptider (f.eks. op til en molekylvægt 2Q på 6000), som er i stand til at have nogen specifik reak tion med polylactidet, f.eks. et lavmolekylært polypeptid, der er basisk, og som derfor reagerer med de endestillede carboxylsyregrupper i polylactidet. På grund af denne begrænsede forenelighed af polypeptid i polylactid frigør et præparat af polypeptid og polylactid, når det anbringes i 2 6 et vandigt miljø,meget lidt polypeptid ved diffusion gennem den polymere grundmasse. Dette er stort set rigtigt for alle kombinationer af polypeptid og polylactid, men grund-massediffusion er på et minimum for højmolekylære polypep= tider i højemolekylære polylactider. Selv om der sker nogen 3 0 grundmassediffusion, som resulterer i en polypeptidfrigørelse i begyndelsen ved anbringelse af midlet i et vandigt miljø ved frigørelse fra eller meget nær ved overfladen, ophører dette snart, fordi diffusionen af polypeptid ind i polylac= tid er utilstrækkelig til at resultere i kontinuerlig trans-
O O
port af polypeptid fra det indre af midlet til dets overflade.
DK 164845 B
7 Når et middel af polypeptid og polylactid anbringes i et vandigt miljø, diffunderer vand ind i grundmassen og fordeles mellem polypeptid og polylactid til dannelse af områder med vandig polypeptid-opløsning. Dette vandige polypeptid, som 5 er fremkommet, når absorberet vand fordeles mellem polypeptid og polylactid, er uforeneligt med og uopløseligt i polylac= tider, især de med høj molekylvægt, således at midlets absorption af vand til at begynde med yderligere nedsætter en sandsynlighed for grundmassediffusion af polypeptid ud af 10 midlet. Hvis de således dannede områder af polypeptid er adskilte og isolerede, er midlerne ude af stand til at frigøre polypeptid. Muligheden af, at de vandige polypeptid-områder har nogen kontinuitet, vokser imidlertid med stigende koncentration af polypeptid i midlet og med stigende ab-sorption af vand, og når kontinuiteten af vandige polypeptid-områder når et tilstrækkeligt niveau til at kommunikere med den ydre overflade af midlet, begynder polypeptid at blive frigjort fra præparatet ved diffusion, ikke gennem polylactid-grundmassen, men gennem vandige polypeptid-kanaler. Selv ^ når nogle vandige polypeptid-områder nær overfladen har ud videt sig, således at de når det ydre af midlet, bliver det vandige polypeptid, som eksisterer i stadig isolerede områder, ikke frigjort} det frigøres først, når en sekundær hydrofil bane for diffusion bliver tilgængelig. For højmolekylære 25 polylactider opstår denne sekundære hydrofile diffusionsbane, når polylactidet er. undergået tilstrækkelig nedbrydning til, at hastigheden af absorptionen af vand vokser betydeligt. Når dette sker, udvikles der vandige porer eller kanaler i poly= lactidgrundmassen, som muliggør en kontinuerlig og betydelig ou frigørelse af polypeptid som vandig opløsning fra tidligere adskilte og isolerede områder.
Som ovenfor anført har det vist sig, at når midler med vedligeholdt frigørelse af kendt art, og især de i britisk patent= 35 skrift nr.l.325.209 beskrevne, anvendes til frigørelse af poly= peptider, er den oprindelige grundmassediffusionsfase af poly=
DK 164845 B
8 peptidfrigørelsen og den anden frigørelse af polypeptid, der følger efter nedbrydning af polylactidet, adskilt i tid med det resultat, at frigørelsen af polypeptid ikke er kontinuerlig, men to-faset og diskontinuerlig og omfatter en lille før-5 ste frigørelse af polypeptid, en død fase hvorunder der i hovedsagen ikke frigøres noget polypeptid, og en påfølgende anden frigørelsesfase, hvorunder i hovedsagen alt det resterende polypeptid frigøres. Det har nu vist sig, at ved passende valg af midlets parametre kan grundmassediffusionsfasen af frigørel-1° sen og den påfølgende af nedbrydning inducerede frigørelsesfase bringes til at overlappe tidsmæssigt.
Opfindelsen angår derfor endvidere et farmaceutisk middel omfattende et polylactid, som defineret i det foregående, 15 og et syrestabilt polypeptid, og som udviser to på hinanden følgende faser af frigørelse af polypeptid, når det anbringes i et vandigt miljø af fysiologisk type, idet den første fase er frigørelse ved grundmassediffusion, og den anden fase er frigørelse som følge af nedbrydning af polylactid, og at 20 diffusionsfasen og den nedbrydningsinducerede fase overlapper i tid.
De to faser kan bringes til at overlappe ved enten at forlænge den første diffusionsfase eller ved at bringe den af nedbryd-ning inducerede fase til at begynde tidligere eller begge dele.
Den første grundmassefrigørelsesfase er vanskelig at forlænge, men er følsom for koncentration af polypeptid i grundmassen og i begrænset omfang for karakteren af polypeptidet, især O u dets hydrofilicitet.
Den af nedbrydning inducerede frigørelsesfase kan bringes til at begynde tidligere ved passende valg af polylactid (mere glycolid-rige polymer-molekyler, som nedbrydes hurtigere end 3 5 lactid-rige molekyler), (molekyler med lav molekylvægt 9
DK 164845 B
nedbrydes hurtigere til et niveau, hvor vandige kanaler fremkommer i grundmassen) og polypeptidkoncentration (en højere polypeptidkoncentration muliggør hurtigere absorption af vand og følgelig hurtigere udvikling af kontinuerlige vandige ka-5 naler, som letter frigørelse af polvpeptid).
Foruden nødvendigheden af, at den nedbrydningsinducerede frigørelsesfase begynder tidligere, er det også nødvendigt at regulere hastigheden af polypeptidfrigørelse under denne fase 10 og at sikre, at den samlede varighed af denne fase er til strækkelig til dens tilsigtede kliniske eller veterinære formål. En metode til at forlænge varigheden af den nedbrydningsinducerede frigørelsesfase er at anvende polylactider, som indeholder lactid-rige molekyler, der nedbrydes langsom-I5 mere end glvcolid-rige molekyler, eller alternativt kan der anvendes polylactider indeholdende molekyler med høj molekylvægt, som det tager længere tid at nedbryde til et niveau, hvor der dannes vandige kanaler.
20 Det er derfor klart, at da glycolid-rige polymer-molekyler og/eller molekyler med lav molekylvægt foretrækkes, hvis nedbrydningsfasen skal begynde hurtigt, og lactid-rige mole= kyler og/eller molekyler med høj molekylvægt foretrækkes, hvis den nedbrydningsinducerede frigørelsesfase skal vare 25 i tilstrækkeligt lang tid, er foretrukne polylactider de med en høj grad af heterogenitet med hensyn til glycolid-rige og lactid-rige molekyler eller høj polydispersitet.
Alternativt kan samme egenskaber opnås ved at blande to eller 30 flere forskellige polylactider, som er forskellige med hensyn til lactid/glycolid-indhold og/eller med hensyn til Μω· Blanding af en mindre mængde polylactid med høj med et polylactid med lav giver desuden ønskelige fysiske egenskaber til midler ifølge opfindelsen fremstillet deraf, idet 35 det gør dem lettere at fremstille og forarbejde.
10
DK 164845 B
Det har endvidere vist sig, at profilen af polypeptidfrigørel-sen fra både kendte lactider og hidtil ukendte polylactider parallelliseres næsten nøjagtigt af profilen af vand-absorption. Det vil sige, at når polypeptidfrigøreisen er diskontinuerlig, 5 er vand-absorptionen også diskontinuerlig i hovedsagen på samme måde, og omvendt, når polypeptidfrigørelsen er kontinuerlig, er vand-absorptionen også. Variation af de ovenfor omtalte parametre til regulering af polypeptidfrigørelsesegenskaberne af midlet har endvidere vist sig at påvirke vand-absorptionen af 10 midlet på en nøjagtigt parallel måde.
Opfindelsen angår derfor endvidere et farmaceutisk middel omfattende et polylactid som defineret i det foregående og et syrestabilt polypeptid, som, når det anbringes i et van-15 digt miljø af fysiologisk type, absorberer vand på kontinu erlig måde som defineret i det foregående, indtil poly= lactidet er blevet nedbrudt, og i hovedsagen alt polypepti= det er blevet frigjort i det vandige miljø af fysiologisk type.
20
Virkningen af de forskellige parametre, der er omtalt ovenfor, på polypeptidfrigørelsen og/eller vandabsorptionsegenskaberne af midlerne ifølge opfindelsen illustreres af følgende forsøg: 25 A. Molekylvagt af polylactidkomponenten.
A.1. Lavmolekulær polypeptid.
A.1.1.Der blev fremstillet præparater omfattende 20% w/w 30 af det gastriske peptidfragment tetragastrin-hydro= cnlorid, Trp-Met-Asp-Phe-NH2,HC1, molekylvægt = 633, i et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-lactid- og glycol-enheder i form af en 0,2 mm tyk film. Filmene blev anbragt enkeltvis i vand 35 ved 37°C, som blev skiftet daglig, og den ultravio- lette absorption ved 277 nm blev målt for at bestemme tetragastrinfrigørelsen af præparatet den pågældende dag.
DK 164845 B
n
Med en kendt type polylactid med M på ca. 240.000 ω (grænseviskositetstal = 1,36 dl/g) var der en begyndende frigørelse af tetragastrin, derefter en død periode 5 fra ca. 5. dag til 21.dag, hvorunder meget lidt blev frigjort, efterfulgt af en hovedfrigørelse fra den 24.dag fremefter.
Med et nyt polylactid med M^ på ca. 15.000 (grænse-10 viskositetstal = 0,25 dl/g) var frigørelsesrønsteret lig nende, men den døde periode varede kun fra dag 4 eller 5 til dag 8 eller 9.
Med et nyt polylactid med lav Μω (grænseviskositets-15 tal af en 1 g/100 ml opløsning i chloroform på 0,11 dl/g) var der ingen død periode, og tetragastrin blev frigjort kontinuerligt fra tiden nul (Tg).
A.1.2.Lignende præparater blev fremstillet under anvendelse 20 af 10 vægt% af den syntetiske luliberin-analoge, ICI 118.630, Cglu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(O-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-N^, molekylvægt = 1269, i stedet for tetragastrin.
25 Med et kendt polylactid med Μω ca.240.000 (grænse viskositetstal = 1,36 dl/g) var frigørelsen af polypep= tidet to-faset med en død periode på ca. 15 dage.
Med et nyt polylactid med Myca.l4.000 (grænseviskosi-30 tetstal = 0.,25 dl/g) var der en kort induktionsperiode, efterfulgt af kontinuerlig frigørelse.
Med et nyt polylactid med lav Μω (grænseviskositetstal af en 1 g/100 ml opløsning i chloroform på 0,11 dl/g) 35 var der en kontinuerlig frigørelse fra TQ.
DK 164845 B
12 A.2. Polypeptid med middel-molekylvægt.
Polypeptidpræparater med middelmolekylvægt blev fremstillet omfattende 0,1 vægt% muse-epidermal 5 vækstfaktor (EGF), molekylvægt = 6041 , i polylacti= der omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre-og glycolsyre-enheder og med forskellig Μω og anbragt i en stødpude med pH 7,4. Frigørelse af EGF blev overvåget ved radioimmunbestemmelse.
10
Med et kendt polylactid med Mwca.200.000 (grænseviskositetstal = 1,08 dl/g) var der ingen frigørelse i begyndelsen og ingen kendelig frigørelse af polypeptid indtil mellem den 13. og 20. dag efter TQ, hvorefter frigø-25 reisen var kontinuerlig.
Med et nyt polylactid med Μω ca. 80.000 (grænseviskositetstal = 0,58 dl/g) var der heller ingen frigørelse i begyndelsen, og betydelig frigørelse skete først mellem 20 den 6. og 10. dag efter Tq, hvorefter frigørelsen var kontinuerlig.
Med et nyt polylactid med lav Μω (grænseviskositetstal af en 1 g/100 ml opløsning i chloroform på 0,11 dl/g) 25 var der kontinuerlig frigørelse fra TQ.
A.3. Højmolekylær polypeptid.
Der blev fremstillet et præparat omfattende 20% w/w okseprolactin, molekylvægt ca. 22.000, i et nyt poly= 30 lactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og med lav Μω (grænseviskositetstal af en 1 g/100 ml opløsning i chloroform på 0,11 dl/g). Som forventet af de foregående forsøg A.l.l., A.1.2 og A.2, frigjorde dette præparat også polypeptid kontinu-35 erligt fra Tq, når det blev afprøvet in vivo i rotter, og cirkulerende okseprolactin blev bestemt ved radio-immunbe s temmeIse, 23
DK 164845 B
Forsøg A.l - A.3 viser således, at reducering af molekylvægten Μω eller viskositeten af polylactidet anvendt til fremstilling af et middel reducerer den to-fasede 5 karakter af polypeptidfrigørelsen for polypeptider med lav eller middel-molekylvægt eller den begyndende forhaling i frigørelsen af polypeptiderne med middel- eller høj molekylvægt og opnår en kontinuerlig frigørelse af polypeptide't fra Tn.
10 u B. Forhold lactid/glycolid i polylactidet.
Der blev fremstillet midler i form af implanterbare organer indeholdende 100 yg (3% w/w) af luliberin-analogen, 15 ICI 118.630, i polylactider med Μω ca.300.000, men med forskellige lactid/glycolid-forhold. Når disse præparater blev afprøvet in vivo i voksne hun-rotter, der udviste normal østrus-adfærd, gav de alle to-faset frigørelse af polypeptidet omfattende frigørelse i ca. 6 dage 20 efter behandlingen, efterfulgt af en død periode, hvor under der ikke var nogen kendelig frigørelse af poly= peptid. Længden af denne døde periode aftog med aftagende lactid/glycolid-forhold (L/G) som følger: 2 5 _ L/G Død periode (dage) 100/0 Ingen frigørelse 75/25 51 30 67/33 34 50/50 15
Dette forsøg viser således, at et middel, der udviser en 35 to-faset frigørelse af polypeptid, kan forbedres i retning af at opnå kontinuerlig frigørelse ved at forøge mængden af glycolid i forhold til lactid i det anvendte polylac= tid op til ca. 50% glycolid.
DK 164845 B
14 C. Forhold mellem polypeptid og polylactid.
Der blev fremstillet midler i form af implanterbare organer under anvendelse af forskellige koncentrationer af 5 den syntetiske luliberin-analoge, ICI 118.630, i et kendt 50/50 lactid/glycolid polylactid med ca.200.000, og de blev afprøvet in vivo i rotter som ovenfor beskrevet.
Med 5% og 10% w/w inkorporeret var frigørelsen af poly= 10 peptid to-faset, men med 15% og 20% inkorporeret for svandt to-fasetheden.
Dette forsøg viser således, at et polylactid med høj molekylvægt, som giver to-faset frigørelse af polypeptid, når 15 polypeptidet kun er inkorporeret i lave mængder, kan an vendes til at fremstille præparater med tilfredsstillende kontinuerlig frigørelse, hvis mængden af polypeptid forøges tilstrækkeligt.
20 D. Molekylvægts-fordeling.
En opløsning af en polymer-blanding med bred molekylvægtsfordeling {po1 yd ispersitet) blev fremstillet ved at blande opløsninger af et 50/50 D,L-lact id/glycolid poly- lactid med lav Μω (logaritmisk viskositetstal af en 1 2 5 g/100 ml opløsning i chloroform på 0,115 dl/g) (3 vægtdele) og et 50/50 D,L-1 act id/g1ycolid polylactid med Μω ca. 200.000 (grænsevi skos itetsta1 = 1,08 dl/g) (i vægtdel). Tetragastrin (1 vægtdel) blev tilsat, og blandingen blev støbt til dannelse af et polylact id/tetragastrin-materiale indeholdende 20 vægt% tetragastrin, og dette blev så formet til en 0,02 cm tyk plade. Pladen blev anbragt i vand ved 37°C, og frigørelsen af tetragastrin viste sig at være kontinuerlig fra Tø og at fortsætte i 35 mindst 44 dage.
DK 164845 B
15
Polylactider med bred molekylvægts-fordeling kan fås, enten ved at blande forud-dannede polymere med forskellige molekylvægte eller ved passende regulering af polymerisa- _ tionsnrocessen på velkendt måde, og sådanne polylactider 5 giver vigtige fordele; f.eks. muliggør polylactiderne med lavere molekylvægt en i hovedsagen umiddelbar frigørelse af noget polypeptid, medens de mere højmolekylære polylactider både forlænger frigørelsesperioden og ned-sætter den samlede hastighed af frigørelsen af polypep= tidet. Blandingen af lav- og høj M^fraktioner modificerer desuden vandabsorptionsegenskaberne af polylactidet på parallel måde.
E. Tykkelse af implanteret organ.
E.1. En opløsning af 10 vægt% tetragastrin i et poly= lactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre-og glycolsyre-enheder og med Μω ca.15.000 blev støbt til film, der var 0,02, 0,06 og 0,12 cm tykke.
20
Alle tre film viste kontinuerlig frigørelse af te= tragastrin fra TQ, og efter 28 dage havde de tre film frigjort henholdsvis 85, 75 og 66% af deres tetragrastrin-indhold.
25 E.2. Optagelsen af tritieret vand fra en stødpude med pH 7,4 af plader af polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder med MkjCa.200.000 og grænseviskositetstal = 1,08 og med tykkelser på 0,02, 0,06, 0,12 og 0,20 blev 3 0 malt ved at udtage disse plader fra stødpude-opløsningen efter varierende neddykningstider og måle tritium-indholdet ved scintillationstælling. Efter 5 uger havde pladerne med de forskellige tykkelser absorberet henholdsvis 44, 20, 15 og 11 vægt% vand.
3 5
DK 164845 B
16
Disse forsøg viser, hvorledes tykkelsen af det implanterede organ kan anvendes til at regulere absorptionen af vand og dermed hastigheden af frigørelsen af polypeptid fra et middel ifølge opfindel-5 sen, idet tykkere implanterede organer frigør poly= peptidet langsommere end tyndere.
Som ovenfor vist kan midlet ifølge opfindelsen fremstilles som et fast middel til subdermal injektion eller implantation el-10 ler som et flydende præparat til intramuskulær eller subkutan injektion.
Egnede faste midler til subdermal injektion eller implantation er f.eks. stænger, kugler, film eller piller, og cy-15 lindriske stænger, der kan injiceres gennem en hypodermisk nål eller trocart, foretrækkes. Disse midler fremstilles ved sædvanlig teknik, som er velkendt inden for den farmaceutiske industri.
20 Foretrukne faste midler ifølge opfindelsen for polypeptider inden for forskellige molekylvægts-intervaller er som vist i tabel l,og foretrukne midler til specielle polypepti= der af særlig interesse er som vist i tabel 2. Hvert eksempel i tabellerne 1 og 2 definerer således yderligere ud-25 førelsesformer ifølge opfindelsen.
» 30 35
DK 164845 B
17 TABEL 1.
Forets trukken
Polypeptid, Polylactid, Glycolid/ % poly= % poly=
Nr. molekylvægt viskositetstal lactid peptid peptid 1 < 2.000 >0,5 0,5-3 5-50 2 < 2.000 0,2-0,5 0,2-3 5-50 10-30 10 3 < 2.000 < 0,2 0-3 0,1-50 4 1.500-10.000 0,4-0,8 0,5-3 10-50 20-50 5 1.500-10.000 0,15-0,4 0,2-3 5-30 10-30 6 1.500-10.000 < 0,15 0-3 0,1-20 1-20 7 8.000-30.000 0,15-0,4 0-3 0,1-50 15 8 8.000-30.000 0,1-0,15 0,7-3 10-50 9 8.000-30.000 <0,1 0-3 0,1-50 TABEL 2.
20 -
Polylactid, Glycolid/ % poly=
Nr. Polypeptid viskositetstal lactid peptid 10 Tetragastrin >0,5 1-3 5-50 25 11 Tetragastrin 0,2-0,5 0,5-3 5-50 12 Tetragastrin <0,2 0-3 0,1-50 13 ICI 118.630 >0,5 0,8-3 5-50 14 ICI 118.630 0,2-0,5 0,2-3 5-50 15 ICI 118.630 <0,2 0-3 0,1-50 30 16 EGF 0,4-0,8 0,5-3 10-50 17 EGF 0,15-0,4 0-3 0,1-50 18 Prolactin <0,15 0-3 0,1-50 35 18
DK 164845 B
Som ovenfor vist kan midlet ifølge opfindelsen også fremstilles som en suspension til injektion. Sådanne suspensioner kan fremstilles ved almen teknik, der er velkendt inden for den farmaceutiske industri, f.eks. ved formaling af blandingen af 5 polylactid/polypeptid i en ultracentrifugemølle, udstyret med en passende sigte, f.eks. en 120 mesh sigte (svarende til 125 pm), og suspendere de formalede sigtede partikler i et opløsningsmiddel til injektion, f.eks. propy1 eng 1yco1, vand, eventuelt med et sædvanligt viskositetsforøgende middel eller sus-10 penderingsmiddel, olier eller andre kendte flydénde bærere, der er egnede til injektion.
Den kontinuerlige frigørelse af ICI 118.630 fra et suspensionsmiddel ifølge opfindelsen blev vist ved at sammenligne 15 diøstrus-adfærden af normale voksne hun-rotter, der var dose ret subkutant med enten en propylenglycolsuspension af partikler formalet til størrelsen 120 mesh (svarende til 125 pm) og indeholdende 3 vægt% ICI 118.630 i et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og en 20 Μω ca. 240.000 (grænsevi skos itetstal=1,36 dl/g) eller med en f saltopløsning af 100, 200 eller 300 pg ICI 118.630 pr. dyr.
Med saltopløsningerne var der en øjeblikkelig kort diøstruspe-riode, men 3 dage efter doseringen gen-etableredes normal cy-klisitet. Med suspensionsmidlet ifølge opfindelsen var dyrene 25 derimod i det væsentlige i diøstrus i ca. 40 dage. Lignende resultater fremkom med et injektionspræparat baseret på en blanding af 1¾ ICI 118.630 i et lignende polylactid med et grænseviskositetstal >0,5 dl/g.
2q Opfindelsen angår derfor endvidere et suspensionspræparat omfattende fra 1 til 50 vægt% af et fast præparat, der i sig selv omfatter fra 0,1 til 50 vægt% af et syrestabilt poly= peptid som defineret i det foregående, og fra 50 til 99,9 vægti af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactid-enheder er 0 - 3, og som er enten opløseligt i benzen og har et viskositetstal (1 g/100 ml opløsning i benzen) på
DK 164845 B
19 mindre end 0,5 dl/g eller er uopløseligt i benzen og har et viskositetstal (1 g/100 ml opløsning i chloroform eller dioxan) på mindre end 4 dl/g, hvilket faste prsparat var blevet reduceret til fin partikelstørrelse, sammen med fra 50 til 99 vægt% af 5 en flydende bærer, der er egnet til injektion i pattedyr.
Det skal forstås, at på grund af den reducerede partikelstørrelse af polypeptid/polylactidet i en suspension til injektion bliver visse faste præparater, der ikke er egnede til 1° implantation, gjort nyttige, når de reduceres til fin parti kelstørrelse, og oparbejdes som en suspension til injektion.
De to specielle suspensionspræparater, der er omtalt ovenfor, indeholder f.eks. begge mindre ICI 118.630,end man har fundet acceptabelt til implanterbare præparater, som vist i tabel 1 15 og 2 ovenfor.
Af det foregående er det klart, at det er ønskeligt at fremstille polylactider med et Μω -interval, især med lav til middelstor Μω , i intervallet op til 60.000 og med høj poly-20 dispersitet /Μω\ , idet disse er særligt værdifulde i midlerne
(V
ifølge opfindelsen. Den kendte teknik vedrørende polylactider i almindelighed og copolymere indeholdende mælkesyre- og 25 glycol-enheder i særdeleshed siger intet om fremstilling af sådanne copolymere med lav molekylvægt og intet om fremgangsmåder til at opnå høj polydispersitet i sådanne copo= lymere. Det ligger faktisk i de kendte beskrevne polylac= tider, at de i almindelighed har M større end ca. 30.000 - (li 30 60.000 (et grænseviskositetstal større end 0,5) og har lav polydispersitet på grund af deres fremstilling under vandfrie betingelser og uden nogen tilsatte kædestoppere. Ifølge opfindelsen er det erkendt, at på grund af de forskellige grader af reaktionsdygtighed under polymerisationsbetingelser 35 af de cykliske dimere af mælkesyre og glycolsyre kan co= polymere med høj heterogenitet med hensyn til polymer-typer fås ved ring-åbnende polymerisation af en blanding af de to
DK 164845 B
20 cykliske dimere i nærværelse af kædestoppende midler, således at der fås polylactider med et viskositetstal mindre end 0,5. Den cykliske dimsre af glycolsyre er den mest reaktionsdygtige under polymerisationsbetingelser, og de første copoly= 5 mermolekyler dannet ved polymerisationen er derfor glycolsvre-rige. Som følge heraf er de senere dannede copolymermolekyler nødvendigvis mælkesyre-rige, således at der produceres en co= polymer af mælkesyre og glycolsyre med den ønskede høje heterogenitet.
1°
Desuden reguleres ifølge opfindelsen polymerisationen til fremstilling af copolymere i det ønskede lave Mw-interval ved at udføre den ring-åbnende copolymerisation af de blandede cykliske dimere i nærværelse af vand, mælkesyreholdigt vand eller 15 en anden kendt kædevækstregulator i overensstemmelse med almen viden inden for polymer-kemien.
Egnede polymerisationskatalysatorer er zinkoxid, zinkcarbonat, basisk zinkcarbonat, diethylzink, organotinforbindelser, 2 0 f.eks. stannooctanoat, tributylaluminium,.titan-,magnium- eller bariumforbindelser, eller blyoxid, og af disse foretrækkes stannooctanoat.
Copolymerisationen af de blandede cykliske dimere udføres 25 iøvrigt på sædvanlig måde med hensyn til tid og temperatur.
Lavmolekylære polylactider kan også fås ved copolymerisation af hydroxysyrerne selv i stedet for de cykliske dimere. Selv om der fås mindre heterogene polymere ved denne metode, kan 3 0 egnede grundmasser til kontinuerlig frigørelse af polypeptider fås ved at blande sådanne polylactider med forskellige sammensætninger fremstillet ved denne metode eller ved at blande et polylactid fremstillet på denne måde med et eller flere polylactider fremstillet ved ring-åbnende polymerisation af 3 5 de cykliske dimere.
DK 164845 B
21
Visse af de her beskrevne copolymere af mælkesyre og glyccl-syre er hidtil ukendte. Disse hidtil ukendte heterogene poly-lactider omfatter fra 25 til 100% molære mælkesyre-enheder og fra 0 til 75% molære g 1yco1 syre-enheder og er enten opløselige 5 i benzen og har et viskos itetsta1 (1 g/100 ml opløsning i ben zen) på mindre end 0,5 dl/g, eller er uopløselige i benzen og har et viskositetstal (1 g/100 ml opløsning i chloroform eller dioxan) på mindre end 4 dl/g. Ved et "heterogent polylactid" menes polylactider med en høj grad af heterogenitet med hensyn til 10 glycol id-rige og lactid-rige molekyler eller med høj polydi- spersitet eller blandinger af to eller flere forskellige polylactider, som er forskellige med hensyn til lactid/glycolidindhold og/eller Μω, som beskrevet i det foregående.
15 Om en given copolymer er heterogen eller ej i denne forstand, kan let bestemmes ved undersøgelse af det 25 MHzl3C kernemagnetiske resonansspektrum af den copolymere i f.eks. deutere-ret dimethylsulfoxid. I en homogen copolymer, som fås i den kendte teknik ved copolymerisation af mælkesyre- og glycol-20 syre-monomere, viser resonansen af glycol syreenhedens carbo- nylkulstof ved δ = 166,0 - 166,2 sig som to dubletter som en følge af de fire forskellige tilnærmelsesvis lige sandsynlige molekylære tilstande, hvori dette kulstofatom kan eksistere, ^ pf·’* nemlig GGG, LGG, GGL og LGL (G = en g 1 yco 1 syre-enhed, L = en 25 mælkesyre-enhed, og stjernen angiver den giycolsyre-enhed, der er tale om). I en heterogen copolymer, således som den anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, er det derimod usand-, -*· synligt, at rækkefølgen LGL forekommer, således at en af dubletsignalerne i spektret for den homogene copolymer fremkommer 30 som en singlet. Det viser sig faktisk, at i spektret af hete rogene copolymere viser dette signal fra glycolsyre-enhedens carbonylkulstof sig ofte som to singlets. En "heterogen copolymer" som defineret i den foreliggende beskrivelse er derfor en copolymer, for hvilken glycolsyrens carbonylkulstof-signal 35 i 13C NMR viser sig som andet end et par dubletter.
DK 164845 B
22
Heterogeniteten eller homogeniteten af mælkesyre/glycolsyreco-polymere kan også påvises ved undersogelse af deres nedbrydning. Når en copolymer således anbringes i en stødpude med pH- vsrdi 7,4 ved 37°C, udtages periodisk, tørres, og prøver ud-5 tages, og forholdet mellem mælkesyre- og g 1yco1 syre-enheder i prøverne bestemmes ved NMR, vokser forholdet L/G med tiden for en heterogen copolymer, da fortrinsvis glycol syresekvenserne hydrolyserer. For en homogen copolymer bliver forholdet L/G derimod konstant, efterhånden som nedbrydningen skrider frem.
10 Mælkesyre indholdet af den copolymere er fortrinsvis i den ra-cemiske (D,L) form eller i den optisk aktive L-form.
En sådan hidtil ukendt copolymer af mælkesyre og glycolsyre 15 som defineret umiddelbart ovenfor, kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som omfatter ring-åbnende copolymerisation af en blanding af de cykliske dimere af mælkesyre og glycolsyre, eventuelt i nærværelse af et kædevækstregulerende middel.
20 Et egnet kædevækstregulerende middel er f.eks. vand, mælkesyre, glycolsyre eller andre hydroxysyrer, alkoholer eller carboxylsyrer i almindelighed.
Opfindelsen illustreres af følgende fremstillinger og eksem-25 pier.
Viskositeterne er målt ifølge standardpraksis i deciliter per g (d 1 / g) .
30 Fremstilling 1.
16 g zinkoxid blev sat til 800 g D,L-mælkesyre i en 2-liter 3-halset rundbundet kolbe, udstyret med omrører, termometer og destillations-opsats forbundet med en vandkondensator* 35 Blandingen blev omrørt og opvarmet til ca. 135°C, ved hvilken temperatur vand begyndte at destillere over. Opvarmning blev fortsat i 8 timer, hvorunder temperaturen steg til ca. 190°C. Da destillation af vand ophørte, blev trykket reduce- 23
DK 164845B
ret, og destillationen blev fortsat, indtil fast stof begyndte at samle sig i kondensatoren. På dette stadium blev vandkondensatoren erstattet med en luftkondensator, og remanensen blev afkølet og derefter destilleret under højvakuum (2-8 mm 5 kviksølv) , og den fraktion (ca. 300 g), der destillerer mellem 130 og 160°C, blev opsamlet? den var D,L-lactid (3,6-dime= thyl-1,4-dioxan-2,5-dion), den cykliske dimere af D,L-mælke-syre.
10 Det rå D,L-lactid blev krystalliseret af ethylacetat (ca. 600 ml) tre gange, og det omkrystalliserede produkt blev til slut tørret ved 45°C under reduceret tryk (2 mm kviksølv) i 24 -48 timer, hvorefter det havde smeltepunktet 124 - 125 C.
15 Fremstilling 2.
Glycolid (l,4-dioxan-2,5-dion), den cykliske dimere af glycolsyre, blev fremstillet på den måde, der er beskrevet i Preparative Methods in Polymer Chemistry af W.R.Sorenson 20 & T.E. Campbell, 2.udgave, udgivet af Interscience (1968), side 363. Det rå glycolid blev renset ved tre på hinanden følgende krystallisationer af tør ethylacetat, derpå tørret ved 45°C under recuderet tryk (2-8 mm kviksølv) i 24 - 48 timer, smeltepunkt 82 - 84°C.
25 EKSEMPEL 1-13.
Polymere af D,L-lactid og glycolid blev fremstillet som følger: 30
Ren tør D,L-lactid (fremstilling 1), ren tør glycolid (fremstilling 2), ialt 42 g, industriel D,L-mælkesyre indeholdende ca. 12 vægt% vand og 1 ml af en 8 VE2gt%'s opløsning af stanno= octanoat i hexan blev anbragt i et forud tørret glasrør.
Hexanen blev afdampet under reduceret tryk, og røret blev opvarmet til 160UC i 6 timer med konstant omrøring, om muligt. Røret blev afkølet i pulveriseret fast kuldioxid, og polylactidet blev udtaget, opbrudt til små stykker og opløst
DK 164845 B
9 / C *1 i chloroform (400 ml). Chloroformopløsningen blev filtreret, og filtratet blev hældt i methanol (2 1) for at udfælde poly= lactidet, som blev frafiltreret og tørret under vakuum ved 40°C i 24 timer og derpå ved 80°C i 24 timer. Alle de således 5 fremstillede polylactider var opløselige i chloroform og dio= xan, og polylactiderne 1 - 9 i følgende tabel var opløselige i benzen, men polylactiderne 10 - 13 var uopløselige i benzen.
Følgende polylactider blev fremstillet på denne måde: 10
D,L- L/G M
lactid Glycolid mol- D,L- Grænse- ω
Eks. (L) (g) (G) (g) forhold mælkesyre viskositet (ca.) 1 42,0 0 100/0 0 1,385 440.000 2 33,5 9,0 75/25 0 1,084 400.000 3 32,4 8,7 75/25 920 pi 0,108 x) lav 4 30,0 12,1 67/33 0 0,97 370.000 5 30,0 12,1 67/33 0 0,94 214.000 6 30,0 12,1 67/33 30 pi 0,67 107.000 2 0 7 30,0 12,1 67/33 60 pi 0,51 63.000 8 30,0 12,1 67/33 120 pi 0,37 33.000 9 30,0 12,1 67/33 920 pi 0,121 x) lav 10 23,0 18,5 50/50 0 .1,045 300.000 25 11 23,0 18,5 50/50 400 pi 0,25 15.200 12 23,0 18,5 50/50 920 pi 0,126 x) lav 13 23,0 18,5 50/50 1380 pi 0,108 x) lav M er i forhold til polystyren-standard.
30 ω x) er viskositetstal af en 1 g/100 ml opløsning i chloro= form.
Alternativt kan lactidet, glycolidet og mælkesyre, hvis den er 35 til stede, opvarmes til 160°C og 0,08 g stannooctanoat der efter tilsættes for at igangsætte polymerisationen.
2 5
DK 164845 B
EKSEMPEL 14.
Et polylactid omfattende ækvimolære mængder glycolsyre- og 5 D,L-mælkesyre-enheder og med et grænseviskositetstal på 1,36 (50 mg) blev opløst i 1 ml dioxan, og 50 yl af en opløsning af ICI 118.630, 1-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (0~tBu)-Leu Arg-Pro-Azgly-NH^ (233 mg pr. ml af acetatsaltet, ækvivalent med 200 mg pr. ml base) i destilleret vand blev tilsat. Den 10 fremkomne uklare opløsning blev støbt som en film, opløsnings midlerne blev afdampet i en strøm af nitrogen i mørke, og filmen blev tørret ved 40°C under reduceret tryk (0,02 mm kviksølv) i 48 timer. Blandingen indeholdende ca. 17 vægt% ICI 118.630 i polylactidet blev homogeniseret ved tre på hinanden følgende trykstøbninger ved 110°C i 10 sekunder og blev 15 til slut trykstøbt til implanterbare organer 0,038 cm tykke, 4.
som hver vejede 1,5 mg og indeholdt 309-7 yg (ca. 17 vægt%) ICI 118.630.
Den kontinuerlige frigørelse af ICI 118.630 fra disse implanterede organer blev demonstreret ved at anbringe dem i hunrotter, der udviser normal østrus-adfærd. Efter implantation gik rotterne i en periode med diøstrus, der blev sporet ved mangel på horndannet vaginal udsmøring, der varede fra 31 til 40 dage, hvilket viser, at ICI 118.630 blev kontinuerligt fri-2 5 gjort under denne periode.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 50 yl ICI 118.630 acetatopløsning (150 mg ren peptid pr. ml vand), og implanterbare organer blev fremstillet på lig- ^ ^ + nende måde, som vejede 2 mg og indeholdt 306- 6 yg ICI 118.630 (13 vægt%) og med en tykkelse på 0,038 cm. Ved den ovenfor beskrevne rotte-østrus-prøve frigjorde disse implanterbare organer ICI 118.630 kontinuerligt gennem en periode på 30 - 35 38 dage, påvist ved diøstrus-perioden hos rotterne.
DK 164845 B
26
Til brug i human-terapien blev der fremstillet implanterbare organer indeholdende 1 - 100 mg ICI 118.630 (5 - 50 vægti), som vejede 2 mg - 1 g og i form af cylindriske stænger egnede til implantation ved trocart.
EKSEMPEL 15.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 14, blev gentaget, men under anvendelse af polylactider omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og med grænseviskositetstal på 0,33 og 0,25 i stedet for 1,36 for at fremstille implanterbare organer indeholdende 10 vægti ICI 118.630, der vejede ca. 3 mg og var 0,08 cm tykke.
15
Disse organer blev anbragt i hun-rotter (5 pr. gruppe), som før implanteringen udviste regelmæssig østrus-adfærd. De implanterede organer fremstillet af polylactid med grænseviskositetstal 0,33 udviste en induktionsperiode på 5 dage, efterfulgt af en diøstrus-periode på ca. 26 dage, og organer- 20 ne fremstillet af polylactid med grænseviskositetstal 0,25 udviste en induktionsperiode på 3 - 4 dage, efterfulgt af en diøstrus-periode på ca.25 dage.
Lignende implanterbare organer, men indeholdende 20 vægti af ICI 118.630 blev fremstillet på samme måde, og disse udviste en lignende diøstrus-periode, men ingen induktionsperiode ved den ovenfor beskrevne rotte-prøve.
Til brug i human-terapien blev der på lignende måde fremstil-30 let implanterbare organer indeholdende 1 - 100 mg ICI 118.630 (5-50 vægti), der vejede 2 mg - 1 g, og i form af cylindriske stænger egnede til implantation med trocart.
EKSEMPEL 16.
35 -
Fremgangsmåderne, der er beskrevet i eksempel 14, blev gentaget under anvendelse af et polylactid omfattende ækvimolære 27 DK Ί6434!> b mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og med grænseviskositetstal på 1,36 for at fremstille blandinger af ICI 118.630 og polylactid indeholdende 3 og 1 vægt% ICI 118.630, Blandingen blev mikroniseret ved stuetemperatur i en ultra-5 centrifugemølle, forsynet med en 120 mesh sigte, og de mikro- niserede partikler blev suspenderet i propylenglycol med henblik på injektion i en koncentration på 100 mg pr. ml.
Hun-rotter, der udviste regelmæssig østrus-adfærd, blev in-jiceret subkutant med 0,1 ml af den 3 vægt%-ige propylenglycol-suspension, der er beskrevet ovenfor, eller med 0,3 ml af 1%-suspensionen. Begge grupper blev overvåget ved at undersøge vaginal-udsmøringer daglig for horndannelse og udviste lejlighedsvis horndannede udsmøringer op til 20 - 24 dage efter dosering, efterfulgt af en klar diøstrus-periode op til den 38. - 42.dag efter doseringen, hvilket viser kontinuerlig frigørelse af ICI 118.630 i denne periode.
EKSEMPEL 17.
20
Tetragastrin-hydrochlorid (Trp-Met-Asp-Phe-NH2,HC1) (200 mg) blev opløst i en blanding af 9 ml dioxan og 1 ml vand, og til opløsningen blev sat et polylactid som beskrevet i eksempel 11 (1,8 g). Blandingen blev støbt som en film, og opløsnings-
$ C
3 midlerne blev afdampet i en strøm af nitrogen. Den fremkomne film blev tørret under reduceret tryk (0,02 mm kviksølv) ved 40°C i 48 timer, og derefter blev den homogeniseret ved tre på hinanden følgende trykstøbninger ved 80°C i 10 sekunder og støbt til dannelse af film med tykkelser på 0,02, 0,06 eller 3 π 0,12 cm, der hver vejede ca. 80 mg.
Frigørelsen af tetragastrin blev målt ved at anbringe en film i destilleret vand, udtage en prøve af det destillerede vand
daglig, erstatte alt det tilbageblevne destillerede vand 3 S
med frisk vand og måle den ultraviolette absorption af de daglige prøver ved 277 nm. Der fremkom følgende resultater, som viste kontinuerlig frigørelse af tetragastrin fra film af alle tre tykkelser:
DK 164845 B
28
Kumulativ % frigjort tetragastrin Tid (dage) -—---- 0/02 cm film 0,06 cm film 0,12 cm film 5------ 1 9,6 5,6 4,0 4 14,9 10,5 9,0 7 20,3 13,9 11,7 9 25,3 17,7 14,8 10 11 33,1 22,6 19,4 14 48,6 33,2 28,1 17 61,9 45,9 40,5 21 74,7 59,8 53,2 24 81,8 68,1 60,2 15 28 85,2 74,9 66,4 31 86,9 77,7 70,9 36 88,5 82,5 77,5 39 89,2 85,1 82,6 20 EKSEMPEL 18.
40 mg tetragastrin-hydrochlorid blev opløst i vandigt dioxan (1:9 efter rumfang) og sat til en opløsning af 25 (a) et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre-og glycolsyre-enheder og med et viskositetstal på 0,115 (som en 1 g/100 ml opløsning i chloroform) (120 mg) og (b) et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- 30 og glycolsyre-rester og med et grænseviskositetstal på 0,08 (40 mg) i 2 ml dioxan.
De blandede opløsninger blev støbt som en film som beskrevet i eksempel 14 og støbt som implanterbare organer, der vejede ca. 50 mg og var 0,02 cm tykke.
3 5
Frigørelsen af tetragastrin fra disse implanterbare organer blev målt ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 17, og de følgende resultater, der viser kontinuerlig frigørelse, blev opnået:
Tid (dage) Kumulativ % frigjort tetragastrin
DK 164845 B
29 1 0,6 2 1,0 3 1,6 5 4 2,7 7 8,6 10 17,2 14 29,4 18 43,1 10 23 56,3 28 64,9 32 71,2 36 79,0 39 83,9 15 44 90,5 EKSEMPEL 19.
Et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og med et viskositetstal på 0,11 som en 1 g/100 ml opløsning i chloroform (50 mg) blev opløst i dioxan 20 (1 ml), og der blev tilsat en opløsning af muse-epidermal vækstfaktor (EGF, 0,05 mg) i 0,05 ml vand. Blandingen blev støbt som en film på polytetrafluorethylen-stof, og opløsningsmidlet blev fjernet i en strøm af nitrogen i mørke. Filmen blev tørret ved 60°C under reduceret tryk (0,8 mm kviksølv) i 25 48 timer. Filmen blev så trykstøbt ved 120°C i 10 sekunder til dannelse af implanterbare organer 0,02 cm tykke og med en vægt af 10 mg.
De implanterbare organer blev hvert anbragt i en sort flaske ved 37°C med 1 ml af Mcllvain's stødpude (pH 7,4) (Documents 30 Geigy, Scientific Tables, redigeret af K.Diem & C.Leutner, udgivet af J.R.Geigy SA, Basel, Schweiz, 7.udgave, 1970, si-
DK 164845 B
30 de 280) indeholdende 0,02 vægt% natriumazid. Stødpuden blev fjernet daglig og erstattet med frisk, og EGF frigjort i stødpuden af organet blev målt ved radioimmun-bestemmeIse, hvilket viste, at frigørelsen startede straks og fortsatte i mindst 5 2 uger og frigjorde 100 - 200 yg pr. dag.
EKSEMPEL 20.
Et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-lactid og gly= colid og med et viskositetstal (1 g/100 ml opløsning i chlor= oform) på 0,11 (400 mg) blev opløst i 2 ml dioxan, og en op-10 løsning/suspension af okse-prolactin (100 mg) i 0,5 ml destilleret vand blev tilsat under kraftig omrøring. Blandingen blev hældt på et polytetrafluorethylen-stof og tørret, først i en strøm af nitrogen og derpå under reduceret tryk (0,01 mm kviksølv) ved 40°C i 24 timer. Den derved fremkomne heterogene 15 blanding blev homogeniseret ved fire på hinanden følgende trykstøbninger ved 60°C og blev derefter støbt til en plade med en tykkelse på 0,2 cm, hvoraf der blev udskåret implanterbare organer, som vejede 60 mg.
Organerne blev anbragt subkutant i voksne hun-rotter, som så pe-20 riodisk fik tappet blod fra halen, og prolactinet i blodprøverne blev målt ved radioimmun-bestemmelse. En placebo-gruppe, der ikke fik noget prolactin i det implanterede organ, blev undersøgt på lignende måde, og mængderne af cirkulerende pro= lactin blev sammenlignet. Der fremkom følgende resultater: 25 Okse-prolactin i plasma (yg/ml)
Tid -—
Placebo-gruppe Behandlet gruppe 1 0,38 24,7 2 0,45 105,9 6 0,54 7,7 30 9 0,72 17,8 13 0,52 65,4 ( -i-/^i>-4-c»3a4-+-£nc? ^
DK 164845 B
31 (fortsat)
Okse-prolactin i plasma (yg/ml)
Placebo-gruppe Behandlet gruppe 16 0,56 89,7 20 0,75 288 5 23 0,81 142 26 0,84 562 42 1,25 1250 EKSEMPEL 21.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1-13, blev gen-10 taget med undtagelse af, at polylactidet blev opløst i dioxan i stedet for i chloroform, og der fremkom lignende polylacti= der.
EKSEMPEL 22 - 29.
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1-13, blev gen-15 taget med undtagelse af, at polylactidet blev opløst i iseddike, og den derved fremkomne iseddike-opløsning blev sat dråbevis til methanol for at udfælde polylactidet, som blev frafiltreret og tørret under vakuum ved 40°C i 24 timer og derpå ved 80°C i 24 timer.
20 Følgende specielle polylactider blev fremstillet på denne måde:
DK 164845 B
32 D,L- L/G D,L- Grænse- Molekyl- Stanno= lactid Glycolid mol- mælke- visko- vægt octa=
Eks. (L) (g) (G) (g) forhold syre sitet (ca.) noat 22 33,3 26,7 50/50 360 yl 0,234 13.500 93 yl 23 11,1 8,9 50/50 120 yl 0,243 14.450 31 yl 24 11,1 8,9 50/50 120 yl 0,265 16.800 31 yl 5 25 111,0 89,0 50/50 1,2 ml 0,257 15.850 0,31 ml 26 111,0 89,0 50/50 1,2 ml 0,239 14.200 0,31 ml 27 88,8 71,2 50/50 0,96 ml 0,262 16.600 0,25 ml 28 22,2 17,8 50/50 1,38 ml 0,09 x) - 62 yl
29 20,0 - 100/0 0,12 ml 0,260 16.200 31 yL
10 x) Logaritmisk viskositetstal som 1 g/100 ml opløsning i chloroform.
EKSEMPEL 30.
Et polylactid omfattende ækvimolære mængder glycolsyre- og D,L-mælkesyre-enheder og med et grænseviskositetstal på 0,25 15 blev opløst i iseddike, og opløsningen blev frysetørret. Det frysetørrede pulver (540,7 mg) og XCI 118.630 (142,1 mg) af acetatsaltet (ækvivalent med }l24 mg base) blev opløst i 6,8 ml eddikesyreanhydrid-fri iseddike og frysetørret i 24 timer. (Iseddiken blev tilbagesvalet i 2 timer med 1% vand 20 for at fjerne eddikesyreanhydridet). Det frysetørrede produkt blev ekstruderet under tryk ved 70°C til en stang med en diameter på 1 mm, hvorfra der blev udskåret implanterbare organer af den ønskede vægt. De implanterbare organer blev opløst i et passende opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, og efter-25 prøvet for lægemiddel-indhold og renhed. Organerne viste sig at indeholde 16,1% w/w ren 118.630-base.
Frigørelse af 118.630 blev bedømt ved at neddykke implanterbare organer, der vejede ca. 10 mg, i Mcllvain's pH 7,4-stød-pude ved 37°C. ICI 118.630 blev frigjort kontinuerligt i 30 mindst 5 uger.
DK 164845 B
33
Ved et yderligere forsøg blev implanterbare organer, der vejede ca. 390 yg, 860 yg, 1500 ug, 3000 pg og ca. 6000 yg, im-planteret subkutant i en gruppe voksne hun-rotter med regelmæssig cyklus. I de 28 dage efter implantationen var dyrene 5 i det væsentlige fri for østrus-intervaller, hvilket viser, at aktivt lægemiddel blev frigjort kontinuerligt i denne periode.
EKSEMPEL 31.
En opløsning af ICI 118.630 acetatsalt blev fremstillet ved 10 at opløse 170,8 mg ICI 118.630 acetat i 5 ml eddikesyreanhy= drid-fri iseddike. (Iseddiken blev tilbagesvalet i 2 timer med 1% vand for at fjerne eddikesyreanhydrid). Denne opløs ning vistes ved højtryksvæskekromatografi (HPLC) at indeholde 25,21 mg ICI 118.630-base pr. ml. 442,5 mg polylactid (frem-15 stillet som i eksempel 25) blev opløst i 4,5 ml af eddikesyreopløsningen, og den fremkomne opløsning blev frysetørret i 25 timer. Det frysetørrede produkt blev ekstruderet under tryk ved 74°C til en stang med en diameter på 1 mm, hvoraf der blev udskåret implanterbare organer af den ønskede vægt.
20 Organerne blev opløst i et passende opløsningsmiddel såsom acetonitril, og den fremkomne opløsning blev analyseret ved HPLC. Implanteringsorganerne vistes at indeholde 20% w/w ren 118.630-base.
EKSEMPEL 32.
25 Et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og med et viskositetstal på 0,126 (1 g/ 100 ml opløsning i chloroform) (240 mg) blev opløst i iseddike (5 ml), og en opløsning af tetragastrin-hydrochlorid (60 mg) opløst i iseddike (5 ml) blev tilsat under kraftig omrøring.
30 Opløsningen blev frysetørret i 24 timer, og det fremkomne faste stof blev trykstøbt ved 50°C i 20 sekunder til dannelse af implanteringsorganer, der var 0,2 cm tykke og vejede 35 - 40 mg.
DK 164845 B
34
Ovenstående fremgangsmåde blev gentaget med følgende polymere: (a) Et polylactid omfattende 67 mol% D,L-mælkesyre- og 33 mol% glysolsyre-enheder og med et viskositetstal på 0,121 (1 g/100 ml opløsning i chloroform).
5 (b) Et polylactid omfattende 75 mol% D,L-mælkesyre- og 25 mol% glycolsyre-enheder og med et viskositetstal på 0,108 (1 g/100 ml opløsning i chloroform).
(c) Et polylactid omfattende 100% D,L-mælkesyre og med et viskositetstal på 0,100 (1 g/100 ml opløsning i chloro= 10 form).
Frigørelsen af tetragastrin fra disse implanteringsorganer blev målt ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 17, og der fremkom følgende resultater:
Kumulativ % frigjort tetragastrin 15 Tafae) 50% D,L· 67% D'L- 75% D'L- lactid lactid 50¾ _ 33% 25% lactid glycolid glycolid glycolid I 6/° 1,0 1,7 1,9 3 12r9 2,1 3,2 3,0 20 7 23,3 7,1 8,0 5,1 9 27/2 12,2 11,6 6,5 II 30/3 20,2 15,8 8,2 15 36 f7 40,0 27,0 14,0 17 39,3 45,0 29,7 17,9 25 21 44f5 51,8 35,1 25,5 24 49*6 55,6 37,9 30,4 28 58,8 59,6 41,1 36,1 31 68,8 62,3 42,8 40,1 35 81,5 67,3 45,0 45,6 (fortsættes)
DK 164845 B
35 (fortsat)
Kumulativ % frigjort tetragastrin
Tid JLl 50* D,L- 67% D,L- 75% D,L- lactid lactid laotid 100% D(L.
50% 33% 25% Lactid glycolid glycolid glycolid 39 91,0 74,3 47,6 50,7 42 95,9 81,9 50,6 55,3 5 46 96,5 89,1 55,5 60,4 49 97,5 93,2 60,0 65,2 53 95,4 64,8 70,0 56 96,3 68,6 73,6 59 97,0 73,1 77,8 10 63 97,2 77,1 81,5 70 82,7 86,1 74 85,0 87,5 84 90,4 89,5
Disse resultater viser, at kontinuerlig frigørelse af tetra= 15 gastrin opnås ved at anvende lavmolekylære polylactider, og at varigheden af frigørelsen bestemmes af sammensætningen af den hydrolytisk ustabile polyester.
EKSEMPEL 33.
Et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og 20 glycolsyre-enheder og med et logaritmisk viskositetstal på 0,126 (som en 1 g/100 ml opløsning i chloroform) (9,5 mg) blev opløst i destilleret dioxan (0,25 ml), og der blev tilsat en opløsning af muse-epidermal vækstfaktor (EGF 0,5 mg) i destilleret vand (0,1 ml). Blandingen blev støbt som en film 25 på polytetrafluorethylen-stof, og opløsningsmidlet blev fjernet i en strøm af nitrogen i mørke. Filmen blev tørret ved 40°C under reduceret tryk (0,01 mm kviksølv) i 48 timer. Filmen blev så trykstøbt ved 70°C i 10 sekunder til et implante-ringsorgan, der var 0,02 cm tykt, og som vejede ca. 9 mg. Et
DK 164845 B
36 placebo-implanteringsorgan blev også fremstillet.
Prøverne blev implanteret subkutant i marsvin kanyleret i halspulsåren, og blodprøver blev udtaget periodisk, og EGF-mængderne i plasmaet blev målt ved radioimmun-bestemmelse.
5 Forøgede EGF-mængder i plasmaet blev iagttaget fra den 3.dag og fortsatte i mindst én uge.
Lignende implanteringsorganer blev fremstillet som ovenfor beskrevet, men under anvendelse af et polylactid omfattende ækvi-molære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og med 10 et grænseviskositetstal på 1,06. Trykstøbning af dette implan-teringsorgan blev udført ved 120°C.
Implantation og undersøgelse af plasma blev udført som ovenfor beskrevet, men der blev ikke iagttaget forøgede EGF-mæng-der i plasmaet før 17 dage efter implantationen.
15 EKSEMPEL 34.
Et polylactid omfattende ækvimolære mængder D,L-mælkesyre- og glycolsyre-enheder og med et logaritmisk viskositetstal på 0,093 (som en 1 g/100 ml opløsning i chloroform) (40 mg) blev opløst i anhydrid-fri iseddike (1 ml), og en opløsning af muse-20 epidermal vækstfaktor (EGF, 8,15 mg) i en blanding af vand (0,5 ml) og anhydrid-fri iseddike (3 ml) blev tilsat. Opløsningen blev frysetørret i 24 timer. Det fremkomne pulver blev så trykstøbt ved 50°C til dannelse af et implanterings-organ på 2 mm x 2 mm x 10 mm, som vejede 36,1 mg.
25 Prøven blev implanteret subkutant i kanyleret kat, blodprøver blev udtaget periodisk, og EGF-mængderne i plasmaet blev målt ved radioimmun-bestemmelse.
Claims (19)
- 20 Præparaterne (a) og (b) blev afprøvet in vivo som beskrevet i eksempel 20. Præparat (a) frigjorde betydelige mængder okse-prolactin i plasma i det mindste så tidligt som fra den 4. dag og fortsatte med at frigøre i mindst 85 dage, medens præparat (b) frigjorde betydelige mængder i det mindste så tidligt som 25 fra den 8. dag og i mindst 85 dage. Patentkrav.
- 1. Farmaceutisk middel omfattende et farmakologisk aktivt polypeptid, kendetegnet ved, at det omfatter (a) fra 50% til 99,9% af et polylactid, som er en polymer af mælkesyre alene, en copolymer af mælkesyre og glycolsyre, hvori forholdet mellem glycol id- og laet idenheder er fra 0 op til 3:1, en 35 blanding af sådanne polymere eller en blanding af sådanne polymere og copolymere, idet mælkesyren er enten i racemisk eller optisk aktiv form, og hvor polylactidet er enten opløse- DK 164845 B ligt i benzen og har et logaritmisk viskositetstal fra 0,093 dl/g (1 g pr. 100 ml i kloroform) til 0,5 dl/g (1 g pr. 100 ml i benzen) eller uopløseligt i benzen og har et logaritmisk viskositetstal fra 0,093 dl/g (1 g pr. 100 ml i kloroform) til 5 4 dl/g (1 g pr. 100 ml i kloroform eller dioxan), og (b) fra 0,1% til 50% af et farmakologisk aktivt polypeptid, som ikke hydrolyseres tilstrækkeligt under de betingelser, der forekommer inde i midlet under den ti 1 si gtede brugsperiode, hvilket polypeptid er ensartet dispergeret i polylactidet. 10
- 2. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det syrestabile polypeptid er oxytocin, vasopressin, adrenocortikotropt hormon (ACTH), epidermal vækstfaktor (EGF), prolactin, luliberin eller luteiniserende hormonfrigørende 15 hormon (LH-RH), insulin, somatostatin, glucagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastron, secretin, calcitonin, enkephali ner, endorphiner, angiotensiner, renin, bradykinin, bacitraciner, polymyxiner, colistiner, tyrocidin, gramicidiner og syntetiske analoge og modifikationer og far-20 makologisk aktive fragmenter deraf.
- 3. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at polylactidet har en høj grad af heterogenitet med hensyn til glycolidrige og lactidrige molekyler eller har høj po- 25 lydispersitet.
- 4. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 5 til 50 vægt% af et polypeptid med molekylvægt mindre end 2000 og fra 50 til 95 vægt% af et poly- 30 lactid, hvori forholdet mellem glycolid- og 1 act idenheder er 0,5-3, og som har et logaritmisk viskositetstal større end 0,5 dl/g.
- 5. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at det omfatter fra 5 til 50 vægt% af et polypeptid med en molekylvægt mindre end 2000 og fra 50 til 95 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder DK 164845 B er 0,2-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på 0,2 -0,5 dl/g.
- 6. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at det omfatter fra 0,1 til 50 vægt% af et polypeptid med en molekylvægt mindre end 2000 og fra 50 til 99,9 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og 1 act idenheder er 0-3, og som har et logaritmisk viskositetstal mindre end 0,2 dl/g. 10
- 7. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 10 til 50 vægt% af et polypeptid med molekylvægt fra 1500 til 10.000 og fra 50 til 90 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og 1 act idenheder 15 er 0,5-3, og som har et logaritmisk vi skos itetsta 1 på 0,4 -0,8 dl/g.
- 8. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 5 til 30 vægt% af et polypeptid med 20 molekylvægt 1500 - 10.000 og fra 70 til 95 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0,2-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på 0,15 - 0,4 dl/g.
- 9. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 0,1 til 20 vægt% af et polypeptid med molekylvægt 1500 - 10.000 og fra 80 til 99,9 vægt% af et poly lactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på mindre end 30 0,15 dl/g. 1 Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 0,1 til 50 vægt% af et polypeptid med molekylvægt fra 8000 til 30.000 og fra 50 til 99,9 vægt% af et 35 polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på 0,15 -0,4 dl/g. DK 164845 B
- 11. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 10 til 50 vægt% af et polypeptid med molekylvægt 8000 - 30.000 og fra 50 til 90 vægt% af et poly-lactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 5 0,7-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på 0,1 - 0,15 dl/g.
- 12. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 0,1 til 50 vægt% af et polypeptid med 10 molekylvægt 8000 - 30.000 og fra 50 til 99,9 vægt% af et poly- lactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på mindre end 0,1 dl/g.
- 13. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 5 til 50 vægt% Glu-His-Trp-Ser-(0-Btu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 og fra 50 til 95 vægt% af et po-lylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0,8-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på mere end 20 0,5 dl/g.
- 14. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 5 til 50 vægt% GIu-His-Trp-Ser-(0-Btu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 og fra 50 til 95 vægt% af et po- 25 lylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0,2-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på 0,2 - 0,5 dl/g.
- 15. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at det omfatter fra 0,1 til 50 vægt% GIu-His-Trp-Ser- (0-Btu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 og fra 50 til 99,9 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på mindre end 0,2 dl/g. 35
- 16. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at det omfatter fra 10 til 50 vægt% epidermal vækstfaktor DK 164845 B eller urogastron og fra 50 til 90 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0,5-3, og som har et logaritmisk viskositetstal på 0,4 - 0,8 dl/g.
- 17. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det omfatter fra 0,1 til 50 vægt% epidermal vækstfaktor eller urogastron og fra 50 til 99,9 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0,3, og som har et logaritmisk vi skos itetstal på 0,15 - 0,4 dl/g. 10
- 18. Farmaceutisk middel i form af en suspension til injektion, kendetegnet ved, at det omfatter fra 1 til 50 vægt% af et fast præparat, som selv omfatter fra 0,1 til 50 vægt% af et syrestabilt polypeptid som defineret i det fore-15 gående og fra 50 til 99,9 vægt% af et polylactid, hvori forholdet mellem glycolid- og lactidenheder er 0,3, og som er enten opløseligt i benzen og har et logaritmisk viskositetstal (1 g/100 ml opløsning i benzen) på mindre end 0,5 dl/g eller er uopløseligt i benzen og har et logaritmisk viskositetstal 20 (1 g/100 ml opløsning i chloroform eller dioxan) på mindre end 4 dl/g, hvilket faste præparat er reduceret til fin partikelstørrelse, sammen med fra 50 til 99 vægt% af en flydende bærer, der er egnet til injektion i pattedyr.
- 19. Farmaceutisk middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det som polylactid omfatter en poly(lactid-co-glyco-1id)polymer omfattende mindst 25 mol% mælkesyreenheder og op til 75 mol% glycolsyreenheder, som er uopløselig i benzen og har et logaritmisk viskositetstal i chloroform eller dioxan på 30 mindre end 1,36 dl/g. 35
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK199200455A DK174120B1 (da) | 1981-02-16 | 1992-04-03 | Poly(lactid-co-glycol)polymer omfattende mindst 25 mol% mælkesyreenheder og op til 75 mol% glycosyreenheder samt fremgangsmåde til fremstilling heraf |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8104734 | 1981-02-16 | ||
GB8104734 | 1981-02-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK59182A DK59182A (da) | 1982-08-17 |
DK164845B true DK164845B (da) | 1992-08-31 |
Family
ID=10519727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK059182A DK164845B (da) | 1981-02-16 | 1982-02-11 | Farmaceutiske midler omfattende polypeptider med kontinuerlig frigoerelse |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5004602A (da) |
EP (1) | EP0058481B2 (da) |
JP (4) | JPS57150609A (da) |
AT (1) | ATE22535T1 (da) |
AU (3) | AU560829B2 (da) |
CA (1) | CA1169090A (da) |
DE (1) | DE3273501D1 (da) |
DK (1) | DK164845B (da) |
ES (1) | ES8307845A1 (da) |
FI (1) | FI80594B (da) |
GR (1) | GR76791B (da) |
HK (1) | HK107890A (da) |
HU (2) | HU186904B (da) |
IE (1) | IE52535B1 (da) |
MY (1) | MY101545A (da) |
NO (1) | NO162103C (da) |
NZ (1) | NZ199732A (da) |
PT (1) | PT74434B (da) |
YU (1) | YU44066B (da) |
ZA (1) | ZA82565B (da) |
Families Citing this family (1005)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
FR2537980B1 (fr) * | 1982-12-17 | 1986-12-19 | Sandoz Sa | Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation |
US4652443A (en) * | 1983-06-07 | 1987-03-24 | Japan Atomic Energy Research Institute | Slow-release composite and process for producing the same |
CA1196864A (en) * | 1983-06-10 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Controlled release of injectable and implantable insulin compositions |
CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
JPS6097918A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | インタ−フエロン持続性製剤 |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
DE3434345A1 (de) * | 1984-09-19 | 1986-03-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von (alpha)-interferonen zur bekaempfung von durchfaellen |
DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
FR2581544B1 (fr) * | 1985-05-10 | 1989-11-03 | Univ Melbourne | Procede pour provoquer une ovulation chez les juments et vehicule pharmaceutique associe |
US5169633A (en) * | 1985-07-29 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
US5059422A (en) * | 1985-07-29 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
US5137874A (en) * | 1985-07-29 | 1992-08-11 | American Cyanamid Co. | Partially coated C10 -C20 fatty acid salts of peptides having molecular weights up to about 5,000 |
US5102872A (en) * | 1985-09-20 | 1992-04-07 | Cetus Corporation | Controlled-release formulations of interleukin-2 |
US4643191A (en) * | 1985-11-29 | 1987-02-17 | Ethicon, Inc. | Crystalline copolymers of p-dioxanone and lactide and surgical devices made therefrom |
JPH0725688B2 (ja) * | 1986-03-31 | 1995-03-22 | 住友製薬株式会社 | Csf徐放性製剤 |
GB8609537D0 (en) * | 1986-04-18 | 1986-05-21 | Ici Plc | Polyesters |
EP0248531A3 (en) * | 1986-05-02 | 1988-09-28 | Southern Research Institute | Encapsulated nucleic acids |
CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
US6150328A (en) | 1986-07-01 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | BMP products |
JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
US5811128A (en) * | 1986-10-24 | 1998-09-22 | Southern Research Institute | Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor |
US4981696A (en) * | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
DE3701625A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe |
DE3710175A1 (de) * | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
AU606383B2 (en) * | 1987-03-06 | 1991-02-07 | Research Triangle Institute | Polymer blends for selective biodegradability |
US5028430A (en) * | 1987-05-08 | 1991-07-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs |
US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
DE3822557C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine |
GB8716324D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US4866226A (en) * | 1987-07-13 | 1989-09-12 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Multi-phase circuit breaker employing arc extinguishing apparatus |
JPH0613602B2 (ja) * | 1987-07-14 | 1994-02-23 | 三井東圧化学株式会社 | d▲l▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法 |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
US5457093A (en) * | 1987-09-18 | 1995-10-10 | Ethicon, Inc. | Gel formulations containing growth factors |
NZ226171A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
FR2634770B1 (fr) * | 1988-07-29 | 1990-10-05 | Rhone Poulenc Chimie | Composition polyester erodable contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
US5252642A (en) * | 1989-03-01 | 1993-10-12 | Biopak Technology, Ltd. | Degradable impact modified polyactic acid |
US6323307B1 (en) | 1988-08-08 | 2001-11-27 | Cargill Dow Polymers, Llc | Degradation control of environmentally degradable disposable materials |
US5424346A (en) * | 1988-08-08 | 1995-06-13 | Ecopol, Llc | Biodegradable replacement of crystal polystyrene |
US5216050A (en) * | 1988-08-08 | 1993-06-01 | Biopak Technology, Ltd. | Blends of polyactic acid |
US5502158A (en) * | 1988-08-08 | 1996-03-26 | Ecopol, Llc | Degradable polymer composition |
US5180765A (en) * | 1988-08-08 | 1993-01-19 | Biopak Technology, Ltd. | Biodegradable packaging thermoplastics from lactides |
US5444113A (en) * | 1988-08-08 | 1995-08-22 | Ecopol, Llc | End use applications of biodegradable polymers |
US5250584A (en) * | 1988-08-31 | 1993-10-05 | G-C Dental Industrial Corp. | Periodontium-regenerative materials |
US5633002A (en) * | 1988-10-04 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Implantable, biodegradable system for releasing active substance |
US5247013A (en) * | 1989-01-27 | 1993-09-21 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Biocompatible polyester and production thereof |
US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
HU221589B (hu) * | 1989-03-10 | 2002-11-28 | Endorecherche Inc. | Emlő- és méhrák kezelésére alkalmas kombinációs gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
NZ234227A (en) * | 1989-06-30 | 1991-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Delayed release dosage form |
DE69034035T2 (de) * | 1989-07-07 | 2004-01-22 | Endorecherche Inc., Ste-Foy | Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten |
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
WO1991000732A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
CH679207A5 (da) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
US5225205A (en) * | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
EP0423484B1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung |
US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
JP3359919B2 (ja) * | 1990-05-16 | 2002-12-24 | サザン・リサーチ・インスティテュート | 放出制御ドーパミンおよび神経線維成長を刺激するための用途 |
CA2046830C (en) * | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
IE912365A1 (en) * | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Zeneca Ltd | Continuous release pharmaceutical compositions |
US5620959A (en) * | 1990-07-31 | 1997-04-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Bombesin antagonists |
US6353030B1 (en) | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
NZ240214A (en) * | 1990-10-16 | 1993-02-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer compositions comprising a polylactic acid and a copolymer of glycolic acid and a hydroxycarboxylic acid; use as carrier for prolonged release pharmaceutical compositions of water soluble drugs |
US5342557A (en) * | 1990-11-27 | 1994-08-30 | United States Surgical Corporation | Process for preparing polymer particles |
US7285531B1 (en) * | 1991-04-10 | 2007-10-23 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method for prophylaxis or treatment of a nervous system, pathophysiological condition involving a glial growth factor sensitive cell by administration of a glial growth factor |
US5403595A (en) * | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
WO1993009229A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | Genetics Institute, Inc. | Recombinant bone morphogenetic protein heterodimers, compositions and methods of use |
US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
CA2129514A1 (en) * | 1992-03-12 | 1993-09-16 | M. Amin Khan | Controlled released acth containing microspheres |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
US5656297A (en) * | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
US5429822A (en) * | 1992-03-13 | 1995-07-04 | Cambridge Scientific, Inc. | Biodegradable bursting release system |
US5780051A (en) * | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
UA35589C2 (uk) * | 1992-05-21 | 2001-04-16 | Андорешерш Інк. | ІНГІБІТОРИ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ АКТИВНОСТІ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5716644A (en) * | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5674534A (en) * | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
US5922340A (en) | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5281419A (en) * | 1992-09-28 | 1994-01-25 | Thomas Jefferson University | Biodegradable drug delivery system for the prevention and treatment of osteomyelitis |
CA2150803C (en) * | 1992-12-02 | 2006-01-31 | Henry Auer | Controlled release growth hormone containing microspheres |
UA61046C2 (en) | 1992-12-07 | 2003-11-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release preparation and method for its manufacture |
TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US5672659A (en) * | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
CA2150574A1 (en) * | 1993-01-06 | 1994-07-21 | Shalaby W. Shalaby | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US6221958B1 (en) | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5863985A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-26 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
US5635216A (en) * | 1993-12-16 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof |
US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
EP0706374B1 (en) * | 1993-06-30 | 1997-12-10 | Genentech, Inc. | Method for preparing liposomes |
AU692794B2 (en) | 1993-08-30 | 1998-06-18 | Baylor College Of Medicine | Senescent cell-derived inhibitors of DNA synthesis |
US6291206B1 (en) | 1993-09-17 | 2001-09-18 | Genetics Institute, Inc. | BMP receptor proteins |
US5496923A (en) * | 1993-09-20 | 1996-03-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Purification process of aliphatic polyester |
US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
AU689184B2 (en) | 1993-12-07 | 1998-03-26 | Genetics Institute, Llc | BMP-12, BMP-13 and tendon-inducing compositions thereof |
US20020193338A1 (en) * | 1994-02-18 | 2002-12-19 | Goldstein Steven A. | In vivo gene transfer methods for wound healing |
US5942496A (en) * | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
US6074840A (en) * | 1994-02-18 | 2000-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3) |
US5962427A (en) * | 1994-02-18 | 1999-10-05 | The Regent Of The University Of Michigan | In vivo gene transfer methods for wound healing |
US5763416A (en) * | 1994-02-18 | 1998-06-09 | The Regent Of The University Of Michigan | Gene transfer into bone cells and tissues |
DE4406172C2 (de) * | 1994-02-25 | 2003-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Polyester |
US6551618B2 (en) * | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5708142A (en) | 1994-05-27 | 1998-01-13 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor receptor-associated factors |
GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
US6093697A (en) * | 1994-11-07 | 2000-07-25 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthetic insulin mimetic substances |
US5607686A (en) * | 1994-11-22 | 1997-03-04 | United States Surgical Corporation | Polymeric composition |
JPH11501027A (ja) * | 1995-02-28 | 1999-01-26 | イナファーマ,インコーポレイテッド | 骨粗鬆症の処置のためのエルカトニン制御放出ミクロスフェア処方物 |
US5665702A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
US6479457B2 (en) * | 1995-06-06 | 2002-11-12 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
US5968542A (en) * | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
US5747058A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
KR100245395B1 (ko) * | 1995-06-09 | 2000-03-02 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 장기간의 국소 마취를 제공하는 제형 및 그 방법 |
US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
US5925351A (en) | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
US6020473A (en) * | 1995-08-25 | 2000-02-01 | Genentech, Inc. | Nucleic acids encoding variants of vascular endothelial cell growth factor |
US7005505B1 (en) | 1995-08-25 | 2006-02-28 | Genentech, Inc. | Variants of vascular endothelial cell growth factor |
ATE198607T1 (de) * | 1995-08-29 | 2001-01-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur herstellung von polyhydroxycarbonsäure |
JP2000507912A (ja) * | 1995-08-31 | 2000-06-27 | アルカームズ コントロールド セラピューティックス,インコーポレイテッド | 作用剤の徐放性組成物 |
US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
WO1997031049A1 (fr) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede d'elaboration d'acide polyhydroxycarboxylique |
US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
CA2250981C (en) * | 1996-04-23 | 2002-07-02 | Kinerton Limited | Acidic polylactic polymers |
IE960308A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
US5766877A (en) | 1996-05-10 | 1998-06-16 | Amgen Inc. | Genes encoding art, an agouti-related transcript |
US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
WO1997049391A1 (en) | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5952455A (en) * | 1996-10-11 | 1999-09-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing polyhydroxycarboxylic acid |
AU731553B2 (en) | 1996-10-25 | 2001-04-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine alpha |
DE69730093T2 (de) | 1996-10-31 | 2006-07-20 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Zubereitung mit verzögerter Freisetzung |
US6593290B1 (en) | 1996-11-01 | 2003-07-15 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
US6156728A (en) * | 1996-11-01 | 2000-12-05 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
US7390891B1 (en) | 1996-11-15 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Polynucleotides encoding a telomerase component TP2 |
US5919656A (en) * | 1996-11-15 | 1999-07-06 | Amgen Canada Inc. | Genes encoding telomerase protein 1 |
US20020111603A1 (en) | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
US6475724B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-11-05 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acids, kits, and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
US7138511B1 (en) | 1997-01-28 | 2006-11-21 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acids, kits and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
US6171788B1 (en) | 1997-01-28 | 2001-01-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
US7235524B2 (en) * | 1997-01-31 | 2007-06-26 | Applied Research System Ars Holding N.V. | Medicaments for initiating ovulation |
US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
DE69841994D1 (de) | 1997-05-30 | 2010-12-23 | Human Genome Sciences Inc | 32 Humane sekretierte Proteine |
US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US6113947A (en) * | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
US6663899B2 (en) | 1997-06-13 | 2003-12-16 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
IL129951A0 (en) | 1997-07-02 | 2000-02-29 | Euro Celtique Sa | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
US6994851B1 (en) | 1997-07-10 | 2006-02-07 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
US6977074B2 (en) * | 1997-07-10 | 2005-12-20 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
US7923250B2 (en) | 1997-07-30 | 2011-04-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells |
US6300127B1 (en) | 1997-07-30 | 2001-10-09 | Emory University | Bone mineralization proteins, DNA, vectors, expression systems |
US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
ATE442385T1 (de) | 1997-09-17 | 2009-09-15 | Human Genome Sciences Inc | Interleukin-17 rezeptor-ähnliches protein |
US6455283B1 (en) | 1998-03-17 | 2002-09-24 | Genentech, Inc. | Nucleic acids encoding vascular endothelial cell growth factor-E (VEGF-E) |
EP1028746B1 (en) | 1997-11-07 | 2003-02-26 | Chiron Corporation | Method for producing igf-i sustained-release formulations |
US6372880B1 (en) | 1997-12-25 | 2002-04-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Copolymer and process for preparing the same |
US5906979A (en) * | 1998-01-27 | 1999-05-25 | Insmed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility |
CN1289256A (zh) * | 1998-01-29 | 2001-03-28 | 波利曼德有限公司 | 可吸收的微颗粒 |
AR014069A1 (es) | 1998-01-29 | 2001-01-31 | Kinerton Ltd | Procedimiento para preparar microparticula o microparticulas unidas encapsuladas |
EP2050762A3 (en) | 1998-03-10 | 2009-07-08 | Genentech, Inc. | Human cornichon-like protein and nucleic acids encoding it |
US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
EP1982990A1 (en) | 1998-03-19 | 2008-10-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
US7662409B2 (en) * | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
US6344541B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-02-05 | Amgen Inc. | DKR polypeptides |
US20030007991A1 (en) * | 1998-09-25 | 2003-01-09 | Masters David B. | Devices including protein matrix materials and methods of making and using thereof |
TR200100974T2 (tr) | 1998-10-09 | 2001-11-21 | Biogen, Inc. | Virütik kaynaklı sistematik şok ve solunum zorluğunun,lenfotoksin beta yolunu bloke etmek suretiyle geri çevrilmesi |
US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
ATE357260T1 (de) | 1998-11-02 | 2007-04-15 | Sod Conseils Rech Applic | Lactongruppen tragende absorbierbare polymere |
AUPP785098A0 (en) | 1998-12-21 | 1999-01-21 | Victor Chang Cardiac Research Institute, The | Treatment of heart disease |
US6365173B1 (en) | 1999-01-14 | 2002-04-02 | Efrat Biopolymers Ltd. | Stereocomplex polymeric carriers for drug delivery |
US6303749B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-10-16 | Amgen Inc. | Agouti and agouti-related peptide analogs |
US6727224B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-04-27 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
US7708993B2 (en) | 1999-02-03 | 2010-05-04 | Amgen Inc. | Polypeptides involved in immune response |
SI1149114T1 (sl) | 1999-02-03 | 2014-08-29 | Amgen Inc. | Polipeptidi, vkljuäśeni v imunskem odgovoru |
US7435796B1 (en) | 1999-02-03 | 2008-10-14 | Amgen Inc. | Antibodies which bind B7RP1 |
US8624010B1 (en) | 1999-02-03 | 2014-01-07 | Steven K. Yoshinaga | Nucleic acids encoding B7RP1 |
JP2002537769A (ja) | 1999-02-26 | 2002-11-12 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒトエンドカインαおよび使用方法 |
WO2000050006A2 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Chiron Corporation | Microemulsions with adsorbed macromoelecules and microparticles |
EP1161257A2 (en) | 1999-03-17 | 2001-12-12 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising tgf-beta |
AU3770800A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Amgen, Inc. | Beta secretase genes and polypeptides |
US6635249B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-10-21 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating congestive heart failure |
US20030166561A1 (en) * | 1999-06-18 | 2003-09-04 | Cooper Garth J. S. | Peptide |
NZ515990A (en) | 1999-06-28 | 2003-10-31 | Genentech Inc | Methods for making Apo-2 ligand using divalent metal ions |
US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
US7459540B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-12-02 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
US7408047B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-08-05 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
US7189392B1 (en) | 1999-10-15 | 2007-03-13 | Genetics Institute, Llc | Injectable carrier formulations of hyaluronic acid derivatives for delivery of osteogenic proteins |
US7078382B1 (en) | 1999-11-02 | 2006-07-18 | Genentech, Inc. | Modulation of eNOS activity and therapeutic uses thereof |
US6682754B2 (en) * | 1999-11-24 | 2004-01-27 | Willmar Poultry Company, Inc. | Ovo delivery of an immunogen containing implant |
US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US20030103978A1 (en) | 2000-02-23 | 2003-06-05 | Amgen Inc. | Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein |
DK1265630T3 (da) * | 2000-03-24 | 2006-10-09 | Genentech Inc | Anvendelse af insulin til behandling af brusksygdomme |
US7514239B2 (en) | 2000-03-28 | 2009-04-07 | Amgen Inc. | Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof |
JP2003530847A (ja) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | ヒューマン ゲノム サイエンシズ インコーポレイテッド | アルブミン融合タンパク質 |
MXPA02011675A (es) * | 2000-05-24 | 2004-07-30 | Jordan Loyal Holtzman | Agentes y metodos para incrementar los niveles de chaperonin en el cerebro. |
US20040033241A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
US6306423B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
US20040170665A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-09-02 | Allergan, Inc. | Intravitreal botulinum toxin implant |
CA2413160A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
EP2042597B1 (en) | 2000-06-23 | 2014-05-07 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
CA2648046A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
AU2001270266B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-10-21 | Amgen Inc. | Thymic stromal lymphopoietin receptor molecules and uses thereof |
CN1269870C (zh) | 2000-08-07 | 2006-08-16 | 和光纯药工业株式会社 | 乳酸聚合物及其制备方法 |
US6362308B1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
US6565888B1 (en) | 2000-08-23 | 2003-05-20 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents |
AU8901901A (en) | 2000-09-14 | 2002-03-26 | Biogen Inc | Tweak receptor agonists as anti-angiogenic agents background |
AU2001296770A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-15 | Durect Corporation | Devices and methods for management of inflammation |
DE10055742B4 (de) | 2000-11-10 | 2006-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen |
US8470359B2 (en) * | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
WO2004026111A2 (en) | 2000-11-16 | 2004-04-01 | Microspherix Llc | Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand |
ES2536653T3 (es) | 2000-11-28 | 2015-05-27 | Amgen Inc. | Polipéptidos implicados en la respuesta inmunitaria |
US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
US6599627B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-07-29 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
JP2004521111A (ja) * | 2001-01-25 | 2004-07-15 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | 局所麻酔薬および使用法 |
US7087726B2 (en) | 2001-02-22 | 2006-08-08 | Genentech, Inc. | Anti-interferon-α antibodies |
GB0111628D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Scancell Ltd | Binding member |
NZ530045A (en) | 2001-06-01 | 2007-07-27 | Wyeth Corp | Compositions and methods for systemic administration of sequences encoding bone morphogenetic proteins |
AUPR546801A0 (en) | 2001-06-05 | 2001-06-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Recombinant antibodies |
TWI267378B (en) | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
EP1408876A4 (en) * | 2001-06-22 | 2004-09-22 | Durect Corp | ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE |
NZ547695A (en) | 2001-06-26 | 2008-09-26 | Amgen Fremont Inc | Antibodies to OPGL |
TW200526267A (en) | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
EP2382982A3 (en) | 2001-08-24 | 2012-02-22 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Neural regeneration peptide and methods for their use in treatment of brain damage |
EP1427830B1 (en) | 2001-08-29 | 2012-05-09 | Genentech, Inc. | Bv8 NUCLEIC ACIDS AND POLYPEPTIDES WITH MITOGENIC ACTIVITY |
AU2002325712C1 (en) * | 2001-08-30 | 2008-07-31 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Differentiation of neural stem cells and therapeutic use theeof |
GB0122113D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Composition |
JP4906231B2 (ja) * | 2001-09-14 | 2012-03-28 | ステム セル セラピューティクス インコーポレイテッド | プロラクチン誘導性の神経幹細胞数の増加ならびにその治療用途 |
US20030054551A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-20 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Effect of growth hormone and IGF-1 on neural stem cells |
IL160983A0 (en) | 2001-09-24 | 2004-08-31 | Imp College Innovations Ltd | Use of pyy for preparation of a medicament for modification of feeding behavior |
JP2005508162A (ja) | 2001-10-02 | 2005-03-31 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Apo−2リガンド変異体とその使用法 |
AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
JP4381140B2 (ja) | 2001-10-12 | 2009-12-09 | シェーリング コーポレイション | 免疫応答を調節するための二重特異性抗体の使用 |
WO2003042344A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Genentech, Inc. | Apo2 ligand/trail formulations |
CA2466642C (en) * | 2001-11-14 | 2011-01-18 | Guohua Chen | Injectable depot composition |
HK1077740A1 (en) | 2001-12-20 | 2006-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation |
JP5424521B2 (ja) | 2001-12-21 | 2014-02-26 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルブミン融合タンパク質 |
CA2472882A1 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Imperial College Innovations Ltd | Use of pyy and glp-1, or an agonist thereof, for the modification of feeding behaviour |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
US7662924B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Beta chain-associated regulator of apoptosis |
AU2003225895A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-08 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation using ultrasonic atomizers |
US7718776B2 (en) | 2002-04-05 | 2010-05-18 | Amgen Inc. | Human anti-OPGL neutralizing antibodies as selective OPGL pathway inhibitors |
US8030461B2 (en) | 2002-04-15 | 2011-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for constructing scDb libraries |
ATE428778T1 (de) | 2002-04-26 | 2009-05-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zum screening auf agonistische antikörper |
CA2483778A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof |
AU2002304965A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd | Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
WO2004001009A2 (en) | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Genentech, Inc. | Apo-2 ligand/trail variants and uses thereof |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
CA2492442A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Method of enhancing neural stem cell proliferation, differentiation, and survival using pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (pacap) |
US20040142393A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-07-22 | Cooper Garth James Smith | Methods of use of compounds with preptin function |
US8075585B2 (en) * | 2002-08-29 | 2011-12-13 | Stryker Corporation | Device and method for treatment of a vascular defect |
NZ605429A (en) | 2002-09-06 | 2014-08-29 | Amgen Inc | Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody |
WO2004034988A2 (en) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Amgen Inc. | Human anti-ifn-ϝ neutralizing antibodies as selective ifn-ϝ pathway inhibitors |
US20040086532A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
PL377342A1 (pl) | 2002-11-15 | 2006-01-23 | Idenix (Cayman) Limited | Nukleozydy rozgałęzione w pozycji 2' oraz mutacja Flaviviridae |
DE60333228D1 (de) | 2002-12-02 | 2010-08-12 | Amgen Fremont Inc | Gegen den tumor nekrose faktor gerichtete antikörper und deren verwendungen |
US8133507B2 (en) * | 2002-12-13 | 2012-03-13 | Durect Corporation | Oral drug delivery system |
US7022481B2 (en) | 2002-12-19 | 2006-04-04 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of using glucan synthase pathway reporter genes to screen for antifungal compounds |
JP2006517191A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | 共刺激因子を用いた併用療法 |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
EP1440992A1 (fr) * | 2003-01-21 | 2004-07-28 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Système catalytique de (co)polymérisation du lactide et du glycolide |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
SI1911763T1 (sl) | 2003-01-28 | 2010-11-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnih motenj |
GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
EP1601332A4 (en) | 2003-03-07 | 2012-05-02 | Verenium Corp | HYDROLASES, NUCLEIC ACIDS ENCODING THEM, AND METHODS OF MAKING AND USING SAME |
KR101294959B1 (ko) | 2003-03-12 | 2013-08-09 | 제넨테크, 인크. | 조혈을 촉진하기 위한 bv8 및(또는) eg-vegf의 용도 |
EP1622691B1 (en) * | 2003-03-14 | 2011-05-25 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device |
US20060076295A1 (en) * | 2004-03-15 | 2006-04-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device |
EP3000886A1 (en) | 2003-03-19 | 2016-03-30 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen and uses thereof |
NZ607886A (en) | 2003-03-19 | 2014-09-26 | Biogen Idec Inc | Nogo receptor binding protein |
ATE549028T1 (de) | 2003-05-15 | 2012-03-15 | Tufts College | Stabile analoga von glp-1 |
US7375076B2 (en) | 2003-05-20 | 2008-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of reducing vascular permeability in tissue by inhibition of tissue plasminogen activator (tPA) and tPA inhibitors useful therein |
US7628986B2 (en) | 2003-06-27 | 2009-12-08 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof |
CA2819769C (en) * | 2003-07-18 | 2016-06-28 | Oakwood Laboratories, L.L.C. | Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions |
JP5105874B2 (ja) | 2003-07-18 | 2012-12-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | 肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子 |
US8541051B2 (en) * | 2003-08-14 | 2013-09-24 | Halliburton Energy Services, Inc. | On-the fly coating of acid-releasing degradable material onto a particulate |
US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
ES2373783T3 (es) | 2003-09-12 | 2012-02-08 | Tercica, Inc. | Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (igf-1). |
UA88275C2 (ru) | 2003-09-12 | 2009-10-12 | Уайет | Композиция, которая включает остеогенный белок и фосфат кальция, которая имеет форму твердого штифта, пригодного для внутрикостной инъекции, способ ее получения и применения |
US7783006B2 (en) * | 2003-10-10 | 2010-08-24 | Xoft, Inc. | Radiation treatment using x-ray source |
US20050080313A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-14 | Stewart Daren L. | Applicator for radiation treatment of a cavity |
WO2005035754A1 (ja) | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
US7309232B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-12-18 | Dentigenix Inc. | Methods for treating dental conditions using tissue scaffolds |
WO2005035753A1 (ja) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
AU2004287431B2 (en) | 2003-10-27 | 2010-03-11 | Amgen Inc. | Compositions and methods to modulate an immune response to an immunogenic therapeutic agent |
ATE551339T1 (de) | 2003-11-05 | 2012-04-15 | Sarcode Bioscience Inc | Modulatoren der zellulären adhäsion |
CA2552241C (en) * | 2003-12-30 | 2013-10-01 | Durect Corporation | Co-polymeric devices for controlled release of active agents |
CN100534527C (zh) * | 2003-12-30 | 2009-09-02 | 杜雷科特公司 | 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物 |
CA2551082A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Trimeris, Inc. | Hiv gp41 hr2-derived synthetic peptides, and their use in therapy to inhibit transmission of human immunodeficiency virus |
NZ586034A (en) | 2004-02-02 | 2011-10-28 | Ambrx Inc | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
US20070066525A1 (en) * | 2004-02-04 | 2007-03-22 | Lee John C | Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins |
AU2005211847B2 (en) | 2004-02-13 | 2011-02-24 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Use of luteinizing hormone (LH) and chorionic gonadotropin (hCG) for proliferation of neural stem cells and neurogenesis |
EP2418224A3 (en) | 2004-03-19 | 2013-07-24 | Amgen Inc. | Reducing the risk of human and anti-human antibodies through V gene manipulation |
WO2005090564A1 (ja) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Genomidea Inc. | 血管内皮増殖促進遺伝子 |
KR20060132006A (ko) | 2004-03-23 | 2006-12-20 | 비오겐 아이덱 엠에이 아이엔씨. | 수용체 커플링제 및 이의 치료적 용도 |
GB0410627D0 (en) | 2004-05-12 | 2004-06-16 | Scancell Ltd | Specific binding members |
EP1598428A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Georg Dewald | Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III |
KR101347830B1 (ko) | 2004-05-23 | 2014-01-07 | 에이치엠아이, 인코포레이티드 | 테라뮤틴 조절물질 |
CA2567405A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Stryker Corporation | Use of morphogenic proteins for treating cartilage defects |
NZ582684A (en) | 2004-06-18 | 2011-05-27 | Ambrx Inc | Use of an antibody or binding fragment thereof comprising a non naturally encoded amino acid coupled to a linker |
DE602005026811D1 (de) | 2004-06-22 | 2011-04-21 | Univ Illinois | Verfahren zur inhibierung von tumorzellwachstum mit foxm1 sirns |
PT1776136E (pt) | 2004-06-24 | 2012-12-05 | Biogen Idec Inc | Tratamento de estados que envolvem desmielinização |
US20080280973A1 (en) * | 2004-06-28 | 2008-11-13 | Wender Paul A | Laulimalide Analogues as Therapeutic Agents |
US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
ME00226B (me) | 2004-07-15 | 2011-02-10 | Medarex Llc | Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade |
JP5060293B2 (ja) | 2004-08-03 | 2012-10-31 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 神経機能におけるtaj |
CA2574881C (en) | 2004-08-04 | 2013-01-08 | Amgen Inc. | Antibodies to dkk-1 |
WO2006078320A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
ES2323141T3 (es) | 2004-08-12 | 2009-07-07 | Quest Pharmaceutical Services | Composiciones farmaceuticas para el suministro por liberacion controlada de compuestos biologicamente activos. |
CN101106997A (zh) | 2004-08-17 | 2008-01-16 | 约翰·霍普金斯大学 | Pde5抑制剂组合物及治疗心脏病征候的方法 |
EP1802326A2 (en) * | 2004-09-09 | 2007-07-04 | Stryker Corporation | Methods for treating bone tumors using bone morphogenic proteins |
GEP20094831B (en) | 2004-09-17 | 2009-11-25 | Durect Corp | Control release system |
CN101072580B (zh) | 2004-10-06 | 2012-08-22 | 农业生物技术有限公司 | 抗体制备方法 |
FR2876379B1 (fr) * | 2004-10-08 | 2008-09-05 | Isochem Sa | Procede de polymerisation des o-carboxy anhydrides |
EP1810687A4 (en) | 2004-10-15 | 2009-04-01 | Univ Mie | MEANS FOR CONTROL OF LIVER REGENERATION / REPAIR |
DE602005025525D1 (de) | 2004-11-17 | 2011-02-03 | Amgen Inc | Vollständige humane monoklonale antikörper gegen il-13 |
US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
ATE504602T1 (de) | 2004-12-20 | 2011-04-15 | Amgen Fremont Inc | Für humane matriptase spezifische bindungsproteine |
RU2394839C2 (ru) | 2004-12-21 | 2010-07-20 | Астразенека Аб | Антитела против ангиопоэтина-2 и их применение |
US7638491B2 (en) | 2004-12-22 | 2009-12-29 | Ambrx, Inc. | Therapies using non-natural amino acids and polypeptides |
BRPI0519430A2 (pt) | 2004-12-22 | 2009-02-10 | Ambrx Inc | hormânio do crescimento humano modificado |
JP2008525436A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | デュレクト コーポレーション | 放出制御組成物 |
CA2592922A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Mannkind Corporation | Methods to trigger, maintain and manipulate immune responses by targeted administration of biological response modifiers into lymphoid organs |
US7566772B2 (en) | 2005-01-26 | 2009-07-28 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against interleukin-1β |
KR101406456B1 (ko) | 2005-04-06 | 2014-06-20 | 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Cns 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
ES2494921T3 (es) | 2005-04-08 | 2014-09-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anticuerpo que sustituye la función del factor VIII de coagulación sanguínea |
WO2006112737A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Protemix Discovery Limited | Vesiculins |
CA2605000A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Biodegradable peptide sustained release compositions containing porogens |
ATE382337T1 (de) | 2005-04-28 | 2008-01-15 | Nipro Corp | Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer |
EP1888052A2 (en) | 2005-05-12 | 2008-02-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Blockade of pin1 prevents cytokine production by activated immune cells |
CN102617557A (zh) | 2005-05-17 | 2012-08-01 | 萨可德生物科学公司 | 治疗眼病的组合物和方法 |
US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
US20090028854A1 (en) | 2005-06-10 | 2009-01-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | sc(Fv)2 SITE-DIRECTED MUTANT |
AU2006256041B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-03-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
CA2610839C (en) | 2005-06-14 | 2019-06-25 | Amgen Inc. | Self-buffering protein formulations |
PT2314623E (pt) | 2005-06-21 | 2012-10-02 | Xoma Technology Ltd | Anticorpos de ligação a il-1β e os seus fragmentos |
EP2238986A3 (en) | 2005-07-08 | 2010-11-03 | Biogen Idec MA Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
CA2614972C (en) | 2005-07-18 | 2014-08-19 | Amgen Inc. | Human anti-b7rp1 neutralizing antibodies |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
EP2374451A3 (en) | 2005-07-27 | 2012-01-25 | University of Florida Research Foundation, Inc. | Histone deacetylase inhibitors (HDAC) that correct protein misfolding and uses thereof |
WO2007030519A2 (en) | 2005-09-08 | 2007-03-15 | Trustees Of Tufts College | Stabilized glp-1 analogs |
JP2009509943A (ja) | 2005-09-27 | 2009-03-12 | ステム セル セラピューティクス コーポレイション | プロラクチンにより制御される乏突起膠細胞前駆体細胞の増殖 |
RU2566708C2 (ru) | 2005-09-29 | 2015-10-27 | Ипсен Фарма С.А.С. | Композиции и способы стимуляции двигательной функции желудочно-кишечного тракта |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
KR20140077946A (ko) | 2005-10-13 | 2014-06-24 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 자가항체 양성 질환 환자의 치료에 유용한 방법 및 조성물 |
BRPI0617378B8 (pt) | 2005-10-14 | 2022-09-20 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Uso de um inibidor de il-6 para produzir uma composição farmacêutica para suprimir dano a um ilhota transplantada depois do transplante de ilhota; e aperfeiçoar a viabilidade de uma ilhota em um transplante de ilhota |
JP5191235B2 (ja) | 2005-10-21 | 2013-05-08 | 中外製薬株式会社 | 心疾患治療剤 |
NZ568705A (en) | 2005-11-04 | 2012-07-27 | Biogen Idec Inc | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
US8882747B2 (en) * | 2005-11-09 | 2014-11-11 | The Invention Science Fund I, Llc | Substance delivery system |
AU2006315580A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Curagen Corporation | Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against T cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (TIM-1) antigen |
EP1964574B1 (en) | 2005-11-14 | 2016-09-07 | Cellmid Limited | Method for treatment or prevention of disease associated with functional disorder of regulatory t cell |
TW200736277A (en) | 2005-11-14 | 2007-10-01 | Amgen Inc | RANKL antibody-PTH/PTHrP chimeric molecules |
AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
JP2009520949A (ja) | 2005-11-16 | 2009-05-28 | アンブルックス,インコーポレイテッド | 非天然アミノ酸を含んでいる組成物および方法 |
TW200803894A (en) | 2005-11-25 | 2008-01-16 | Univ Keio | Prostate cancer therapeutic agents |
JP2009519234A (ja) | 2005-12-01 | 2009-05-14 | ザ・プロウボウスト・フェロウズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・カレッジ・オブ・ザ・ホリー・アンド・アンデバイデッド・トリニティ・オブ・クイーン・エリザベス・ニア・ダブリン | 癌および感染性疾患の処置に関する組成物および方法 |
JP5312039B2 (ja) | 2005-12-02 | 2013-10-09 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 脱髄の関与する状態の処置 |
US20070213264A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-09-13 | Mingdong Zhou | Neuregulin variants and methods of screening and using thereof |
EP1962872B1 (en) | 2005-12-05 | 2014-05-28 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & the other members of Board, of the College of the Holy & Undiv. Trinity of Queen Elizabeth near Dublin | Compositions and methods for modulating an immune response |
WO2008024128A2 (en) | 2005-12-05 | 2008-02-28 | Simon Delagrave | Loop-variant pdz domains as biotherapeutics, diagnostics and research reagents |
DK1979001T3 (da) | 2005-12-13 | 2012-07-16 | Medimmune Ltd | Bindingsproteiner, der er specifikke for insulinlignende vækstfaktorer og anvendelser deraf |
EP1969003B8 (en) | 2005-12-14 | 2010-11-10 | Hermo Pharma Ltd. | Uses of a NEUROTROPHIC FACTOR PROTEIN |
NZ569787A (en) | 2005-12-15 | 2011-07-29 | Astrazeneca Ab | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of VEGF-A, KDR and/or FLT1 antagonist for treating cancer |
US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
ES2664086T3 (es) | 2005-12-30 | 2018-04-18 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Liberación extendida de neurregulina para mejorar la función cardíaca |
CN101405389A (zh) | 2006-01-17 | 2009-04-08 | 生物载体株式会社 | 新型蛋白质表达*** |
DK1984009T3 (da) | 2006-01-18 | 2013-01-28 | Qps Llc | Farmaceutiske sammensætninger med forbedret stabilitet |
WO2007086490A1 (ja) | 2006-01-27 | 2007-08-02 | Keio University | 脈絡膜血管新生を伴う疾患の治療剤 |
BRPI0707276B1 (pt) | 2006-01-27 | 2021-08-31 | Biogen Ma Inc | Polipeptídeo de fusão antagonista de receptor nogo |
US7756524B1 (en) | 2006-01-31 | 2010-07-13 | Nextel Communications Inc. | System and method for partially count-based allocation of vocoder resources |
CU23388B6 (es) * | 2006-01-31 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composición farmacéutica de microesferas para prevenir la amputación del pie diabético |
US20070178138A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Allergan, Inc. | Biodegradable non-opthalmic implants and related methods |
WO2007092314A2 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Verenium Corporation | Esterases and related nucleic acids and methods |
AR059300A1 (es) * | 2006-02-02 | 2008-03-26 | Trimeris Inc | Peptidos inhibidores de la fusion de vih con propiedades biologicas mejoradas |
WO2007106987A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Continuous dosing regimens for neural stem cell proliferating agents and neural stem cell differentiating agents |
EP1837014A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-26 | Hexal Ag | Subcutaneous implants containing a degradation-resistant polylactide polymer and a LH-RH analogue |
CA2648644C (en) | 2006-04-07 | 2016-01-05 | Osaka University | Muscle regeneration promoter |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
US8114399B2 (en) | 2006-05-17 | 2012-02-14 | Ludwig Institute For Cancer Research | Targeting VEGF-B regulation of fatty acid transporters to modulate human diseases |
US20090298761A1 (en) | 2006-05-17 | 2009-12-03 | Donald Engelman | Methods of treating cartilage defects using a soluble morphogenic protein complex |
US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
CN101534917A (zh) | 2006-05-22 | 2009-09-16 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 采用萃取流体排出流过滤的微流无膜交换***和方法 |
WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
EP2049570B1 (en) | 2006-06-01 | 2016-08-10 | President and Fellows of Harvard College | Purification of a bivalently active antibody using a non-chromatographic method |
KR20150091545A (ko) | 2006-06-08 | 2015-08-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 염증성 질환의 예방 또는 치료제 |
GB0611405D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-07-19 | Univ Belfast | FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis |
JPWO2008007755A1 (ja) | 2006-07-13 | 2009-12-10 | 中外製薬株式会社 | 細胞死誘導剤 |
WO2008008827A2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Medtronic, Inc. | Methods and formulations for optimal local delivery of cell therapy via minimally invasive procedures |
JP5175729B2 (ja) | 2006-07-21 | 2013-04-03 | 中外製薬株式会社 | 腎疾患治療剤 |
AU2007279205B2 (en) | 2006-07-28 | 2013-09-26 | Children's Memorial Hospital | Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
US9505823B2 (en) | 2006-08-07 | 2016-11-29 | TEV A Biopharmaceuticals USA, Inc. | Albumin-insulin fusion proteins |
EP2069396B1 (en) | 2006-09-08 | 2015-10-21 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses |
US7767206B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-03 | Amgen Inc. | Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto |
US8338376B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-12-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins |
CA2666934A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of demyelinating disorders with soluble lymphotoxin-beta-receptor |
DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
MX2009004757A (es) | 2006-11-14 | 2009-05-21 | Genentech Inc | Moduladores de regeneracion neuronal. |
ZA200904022B (en) | 2006-12-08 | 2010-08-25 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Monoclonal antibodies against ANGPTL3 |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
US8921326B2 (en) | 2006-12-18 | 2014-12-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition and method for producing the same |
US7695718B2 (en) | 2006-12-20 | 2010-04-13 | Xoma Technology Ltd. | Methods for the treatment of IL-1β related diseases |
PT2740744T (pt) | 2007-01-09 | 2018-06-06 | Biogen Ma Inc | Anticorpos sp35 e suas utilizações |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
BRPI0806812B8 (pt) | 2007-01-23 | 2021-09-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente para suprimir reação de rejeição crônica e uso de um inibidor de il-6 |
EP2114433B1 (en) | 2007-02-02 | 2014-04-09 | Biogen Idec MA Inc. | Use of semaphorin 6a for promoting myelination and oligodendrocyte differentiation |
US8501678B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-08-06 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
TW201718635A (zh) | 2007-03-06 | 2017-06-01 | 安美基公司 | 變異之活動素受體多肽及其用途 |
CL2008000719A1 (es) | 2007-03-12 | 2008-09-05 | Univ Tokushima Chugai Seiyaku | Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a |
PL2068909T3 (pl) | 2007-03-30 | 2012-09-28 | Ambrx Inc | Modyfikowane polipeptydy fgf-21 i ich zastosowanie |
MX2009010689A (es) * | 2007-04-03 | 2009-12-14 | Trimeris Inc | Formulaciones novedosas para el suministro de agentes terapeuticos de peptidos antivirales. |
US20100290982A1 (en) * | 2007-04-13 | 2010-11-18 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Solid in oil/water emulsion-diffusion-evaporation formulation for preparing curcumin-loaded plga nanoparticles |
RU2473331C2 (ru) * | 2007-04-13 | 2013-01-27 | Юниверсити Оф Норс Техас Хэлс Саенс Сентер Эт Форт Ворс | Состав активированных наночастиц plga, загруженных активным средством, для целенаправленной нанотерапии рака |
US20110065673A1 (en) | 2007-05-11 | 2011-03-17 | Bizen Chemical Co., Ltd. | Novel leukotriene receptor agonist |
JP5599705B2 (ja) | 2007-05-18 | 2014-10-01 | デュレクト コーポレーション | 改良されたデポー製剤 |
ES2562878T3 (es) | 2007-05-25 | 2016-03-08 | Indivior Uk Limited | Formulaciones de liberación sostenida de compuestos de risperidona |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
GB0710976D0 (en) | 2007-06-07 | 2007-07-18 | Bioalvo | Am Screening method |
NZ582436A (en) | 2007-06-14 | 2012-06-29 | Biogen Idec Inc | Pharmaceutical composition comprising a vla-4 binding antibody, a phosphate buffer and a surfactant |
WO2009002931A2 (en) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Children's Medical Center Corporation | Methods and uses thereof of prosaposin |
US20110206673A1 (en) | 2007-06-27 | 2011-08-25 | Liu Dongxu | Polypeptides and polynucleotides for artemin and related ligands, and methods of use thereof |
EP3246045A1 (en) | 2007-07-26 | 2017-11-22 | Osaka University | Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient |
DE102007036101A1 (de) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue glycolidreiche Copolymere |
TW200916113A (en) | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
RS56743B1 (sr) | 2007-08-21 | 2018-03-30 | Amgen Inc | Humani c-fms antigen vezujući proteini |
EP2615114B1 (en) | 2007-08-23 | 2022-04-06 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
US20090156488A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-06-18 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Use of neuregulin for organ preservation |
TW200918553A (en) | 2007-09-18 | 2009-05-01 | Amgen Inc | Human GM-CSF antigen binding proteins |
EP2040075A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-03-25 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Compounds and markers for surface-enhanced raman scattering |
WO2009042194A2 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Trimeris, Inc. | Methods of synthesis for therapeuthic anti-hiv peptides |
WO2009040134A1 (en) | 2007-09-26 | 2009-04-02 | U3 Pharma Gmbh | Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins |
WO2009044774A1 (ja) | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | インターロイキン6受容体阻害剤を有効成分とする移植片対宿主病治療剤 |
EP2205240A1 (en) * | 2007-10-02 | 2010-07-14 | Ariel-University Research And Development Company, Ltd. | Endocannabinoids for enhancing growth and development in infants |
WO2009046299A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc | Implantable drug depot for intrathecal drug delivery system for pain management |
AU2008317473B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-07-17 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
EP2219620B1 (en) * | 2007-11-13 | 2017-07-19 | Surmodics, Inc. | Viscous terpolymers as drug delivery platform |
JP5616230B2 (ja) | 2007-11-16 | 2014-10-29 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | ベータ−アミロイドタンパク質のプロトフィブリルの形態に特異的な抗体 |
MX338336B (es) | 2007-11-20 | 2016-04-07 | Ambrx Inc | Polipeptidos de insulina modificados y sus usos. |
TW201634479A (zh) | 2007-12-05 | 2016-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 抗nr10抗體及其應用 |
MY185647A (en) | 2007-12-05 | 2021-05-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic agent for pruritus |
US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
WO2009075344A1 (ja) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center | M-csf受容体を分子標的とするmll白血病及びmoz白血病治療剤、およびその利用 |
EP2851373A1 (en) | 2007-12-20 | 2015-03-25 | Xoma (Us) Llc | Methods for the treatment of gout |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
US8496606B2 (en) * | 2008-02-04 | 2013-07-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fluid separation devices, systems and methods |
CA2712606A1 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Ambrx, Inc. | Modified leptin polypeptides and their uses |
JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
CN101932311B (zh) * | 2008-02-22 | 2014-07-16 | 东丽株式会社 | 微粒及其药物组合物 |
WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
FI20080326A0 (fi) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Licentia Oy | Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt |
EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
JOP20190083A1 (ar) | 2008-06-04 | 2017-06-16 | Amgen Inc | بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها |
TWI528973B (zh) | 2008-06-05 | 2016-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Nerve infiltration inhibitor |
HUE053352T2 (hu) | 2008-06-09 | 2021-06-28 | Univ Muenchen Ludwig Maximilians | Új hatóanyagok fehérje-aggregációval kapcsolatos betegségeknél és/vagy neurodegeneratív betegségeknél szerepet játszó fehérjék aggregációjának gátlására |
AU2009262199B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-08-09 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
US8058406B2 (en) | 2008-07-09 | 2011-11-15 | Biogen Idec Ma Inc. | Composition comprising antibodies to LINGO or fragments thereof |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
PL3225248T3 (pl) | 2008-07-23 | 2023-11-27 | Ambrx, Inc. | Zmodyfikowane polipeptydy bydlęcego G-CSF i ich zastosowania |
JP5518066B2 (ja) | 2008-07-30 | 2014-06-11 | メシンセス リミテッド | 前胃細胞外マトリックス由来の組織スキャフォールド |
US8198062B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-06-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US8153391B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-04-10 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US8357503B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-01-22 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
WO2010030813A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Genentech, Inc. | Methods for inhibiting ocular angiogenesis |
CN102264763B (zh) | 2008-09-19 | 2016-04-27 | 米迪缪尼有限公司 | 定向于dll4的抗体及其用途 |
NZ601659A (en) | 2008-09-26 | 2014-02-28 | Ambrx Inc | Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses |
AU2009296267B2 (en) | 2008-09-26 | 2013-10-31 | Ambrx, Inc. | Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines |
AU2009303304A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Anaphore, Inc. | Polypeptides that bind TRAIL-RI and TRAIL-R2 |
EA032727B1 (ru) | 2008-10-10 | 2019-07-31 | Амген Инк. | Мутантный резистентный к протеолизу полипептид fgf21 и его применение |
EP2340040B1 (en) | 2008-10-22 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Modulation of axon degeneration |
CA2738243C (en) | 2008-10-29 | 2020-09-29 | Wyeth Llc | Formulations of single domain antigen binding molecules |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8722052B2 (en) | 2008-11-17 | 2014-05-13 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Vaccinia virus protein A46 peptide and use thereof |
PL2370463T3 (pl) | 2008-11-26 | 2017-03-31 | Amgen Inc. | Stabilizowany wariant receptora aktywiny iib |
US20120087870A1 (en) | 2008-12-19 | 2012-04-12 | Hentges Francois | Novel caviidae allergens and uses thereof |
WO2010072684A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Universität Regensburg | Norrin in the treatment of diseases associated with an increased tgf-beta activity |
US9415197B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-08-16 | Surmodics, Inc. | Implantable suction cup composites and implants comprising same |
US8974808B2 (en) * | 2008-12-23 | 2015-03-10 | Surmodics, Inc. | Elastic implantable composites and implants comprising same |
US20100158978A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Peter Markland | Bioactive spray coating compositions and methods of making and uses thereof |
US8343912B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-01-01 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
EP2379595A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof |
JO3382B1 (ar) | 2008-12-23 | 2019-03-13 | Amgen Inc | أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري |
US20100168807A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Burton Kevin W | Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same |
US8951546B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-02-10 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Flexible implantable composites and implants comprising same |
KR101040396B1 (ko) | 2009-01-20 | 2011-06-09 | 한올바이오파마주식회사 | 변형된 인간 트롬보포이에틴 폴리펩타이드 절편 및 그의 제조방법 |
JP2012515791A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | サーモディクス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ポリマー混成物由来の放出制御システム |
CA2749997A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same |
US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
CN102369211B (zh) | 2009-02-13 | 2015-04-29 | 诺华股份有限公司 | 编码非核糖体肽合酶的生物合成簇的核酸分子及其用途 |
TW201031436A (en) * | 2009-02-16 | 2010-09-01 | Univ Nat Taiwan | Pharmaceutical composition for inhalation delivery and fabrication method thereof |
CA2759667A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
JP2010210772A (ja) | 2009-03-13 | 2010-09-24 | Dainippon Screen Mfg Co Ltd | 液晶表示装置の製造方法 |
TWI560197B (en) | 2009-05-05 | 2016-12-01 | Amgen Inc | Fgf21 mutants and uses thereof |
WO2010129600A2 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
EP2260857A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-15 | Alfact Innovation | Novel applications of HIP/PAP or derivatives thereof |
WO2010144797A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Vaccine Technologies, Incorporated | Influenza vaccines with enhanced immunogenicity and uses thereof |
IN2012DN00352A (da) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
WO2010148142A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Amgen Inc. | Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof |
WO2011010132A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Astrazeneca Ab | Sustained-release composition comprising compound 600 |
WO2011010131A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Astrazeneca Ab | Compositions comprising an oxoisoquinoline methylbenzamide and a polymer |
SG178190A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Shin Maeda | Cancer metastasis inhibitor |
TW201118166A (en) | 2009-09-24 | 2011-06-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | HLA class I-recognizing antibodies |
EP2305285A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-04-06 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Means and methods for treating ischemic conditions |
EP2305810A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-06 | Technische Universität München | miRNAs in the treatment of fibrosis |
EP2308478A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Abbott GmbH & Co. KG | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent |
TW201117824A (en) | 2009-10-12 | 2011-06-01 | Amgen Inc | Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins |
EP2488186B1 (en) | 2009-10-16 | 2017-05-24 | National University of Singapore | Anti-neoplastic uses of artemin antagonists |
US9068019B2 (en) | 2009-10-19 | 2015-06-30 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified human tumor necrosis factor receptor-1 polypeptide or fragment thereof, and method for preparing same |
WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
AU2010310589A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-05-10 | Genentech, Inc. | Modulation of axon degeneration |
US8729058B2 (en) | 2009-10-27 | 2014-05-20 | Michael Zasloff | Methods and compositions for treating and preventing viral infections |
PT2496691T (pt) | 2009-11-02 | 2017-05-31 | Univ Washington | Composições de nucleases terapêuticas e métodos |
EP2498803A4 (en) | 2009-11-13 | 2013-05-15 | Puget Sound Blood Ct | FACTOR VIII IMMUNOGENICITY T LYMPHOCYTE T EPOXY VARIANTS |
SI3279215T1 (sl) | 2009-11-24 | 2020-07-31 | Medimmune Limited | Usmerjena vezavna sredstva proti B7-H1 |
WO2011066260A2 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Michael Zasloff | Formulations comprising aminosterols |
AU2010325960C1 (en) | 2009-12-02 | 2015-08-06 | Adamas Pharma, Llc | Amantadine compositions and methods of use |
US8491927B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-07-23 | Nimble Epitech, Llc | Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor |
UA109888C2 (uk) | 2009-12-07 | 2015-10-26 | ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ | |
EP3925670A1 (en) | 2009-12-17 | 2021-12-22 | Children's Medical Center, Corp. | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
MX2012006980A (es) | 2009-12-21 | 2012-07-17 | Ambrx Inc | Polipeptidos de somatotropina porcina modificados y sus usos. |
CN107674121A (zh) | 2009-12-21 | 2018-02-09 | Ambrx 公司 | 经过修饰的牛促生长素多肽和其用途 |
US8936804B2 (en) | 2010-01-15 | 2015-01-20 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Use of vanadium compounds to accelerate bone healing |
WO2011089161A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Medizinische Universität Wien | Pharmaceutical compositions comprising lignans and their derivatives for the medical management of angiogenesis and hypovascularity |
CA2788021A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Pro-angiogenic fragments of prominin-1 and uses thereof |
EP2528943A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-12-05 | Novo Nordisk Health Care AG | Factor vii fusion polypeptides |
EP2533859B1 (en) | 2010-02-10 | 2016-04-06 | Nayacure Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cancer |
GB201003559D0 (en) | 2010-03-03 | 2010-04-21 | Proteo Biotech Ag | Novel use of elafin |
US20130039947A1 (en) | 2010-03-12 | 2013-02-14 | Children's Medical Center Corporation | Novel immunogens and methods for discovery and screening thereof |
US20130052197A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-28 | The University Of Tokushima | Novel anti-cd98 antibody and use thereof |
JP2013523184A (ja) | 2010-04-15 | 2013-06-17 | アムジエン・インコーポレーテツド | ヒトFGF受容体およびβ−KLOTHO結合性タンパク質 |
US20130116304A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-05-09 | Ernst R. Werner | Tmem195 encodes for tetrahydrobiopterin-dependent alkylglycerol monooxygenase activity |
RU2591194C2 (ru) | 2010-04-22 | 2016-07-10 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
GB201007531D0 (en) | 2010-05-05 | 2010-06-23 | Imp Innovations Ltd | Composition |
US9320756B2 (en) | 2010-05-07 | 2016-04-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | UCP1 (thermogenin)—inducing agents for use in the treatment of a disorder of the energy homeostasis |
CA2800065A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Peptimed, Inc. | Reagents and methods for treating cancer |
EP2578231B1 (en) | 2010-05-28 | 2022-10-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antitumor t cell response enhancer |
US20130149302A1 (en) | 2010-05-28 | 2013-06-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agents for pancreatic cancer |
US20130115237A1 (en) | 2010-06-09 | 2013-05-09 | Vaccine Technologies, Incorporated | Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment |
EP2582371B1 (en) | 2010-06-16 | 2019-10-16 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating or preventing estrogen-related diseases |
ES2486321T3 (es) | 2010-06-18 | 2014-08-18 | Xiberscience Gmbh | Péptidos como agentes activos para estabilizar barreras biológicas |
US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
US9364518B2 (en) | 2010-06-24 | 2016-06-14 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
US9211175B2 (en) | 2010-07-08 | 2015-12-15 | Covidien Lp | Self-detachable medical devices |
EP2593476A2 (en) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Ablynx N.V. | Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof |
FR2962646B1 (fr) | 2010-07-16 | 2012-06-22 | Sofradim Production | Prothese avec element radio-opaque |
UY33517A (es) | 2010-07-19 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?. |
EA030886B1 (ru) | 2010-08-17 | 2018-10-31 | Амбркс, Инк. | Модифицированные полипептиды релаксина, содержащие некодируемую в природе аминокислоту, связанную с полимером, и их применение |
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
WO2012030822A1 (en) * | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Process for reducing moisture in a biodegradable implant device |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
TWI480288B (zh) | 2010-09-23 | 2015-04-11 | Lilly Co Eli | 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物 |
KR101886890B1 (ko) | 2010-09-28 | 2018-08-08 | 세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤 | 항인간 ccr7 항체, 하이브리도마, 핵산, 벡터, 세포, 의약 조성물 및 항체 고정화 담체 |
US9572907B2 (en) | 2010-10-01 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Implantable polymeric films |
EP2621516B1 (en) | 2010-10-01 | 2016-06-22 | Biogen MA Inc. | Interferon-beta for use as monotherapy or in combination with other cancer therapies |
US8920867B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
US8632839B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-01-21 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
US9861590B2 (en) | 2010-10-19 | 2018-01-09 | Covidien Lp | Self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
EP2632481A1 (en) | 2010-10-25 | 2013-09-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic composition for treatment of glioblastoma |
EP3838922A1 (en) | 2010-10-27 | 2021-06-23 | Amgen Inc. | Dkk1 antibodies and methods of use |
SG190088A1 (en) | 2010-11-01 | 2013-06-28 | Peptimed Inc | Compositions of a peptide targeting system for treating cancer |
GB201019467D0 (en) | 2010-11-17 | 2010-12-29 | Biotecnol Sa | Therapeutic agent |
SI2644698T1 (en) | 2010-11-17 | 2018-05-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | MULTISPECIFIC ANTIGEN-TUBULAR MOLECULAR, WITH AN ALTERNATIVE FUNCTION TO THE FACTOR OF BLOOD VIOLATION VIII |
US9023791B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-05 | Novartis Ag | Fibroblast growth factor 21 mutations |
PT2643019T (pt) | 2010-11-24 | 2019-04-23 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Anticorpos para notum pectinacetilesterase |
PT2647707T (pt) | 2010-11-30 | 2018-11-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente terapêutico indutor de toxicidade |
PL2657252T3 (pl) | 2010-12-23 | 2017-08-31 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modyfikowany polipeptyd ludzkiego receptora-1 czynnika martwicy nowotworu lub jego fragment i sposób ich wytwarzania |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US9144634B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-09-29 | Covidien Lp | Medical device with intrapore films |
SG10201600531TA (en) | 2011-01-24 | 2016-02-26 | Univ Singapore | Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins |
LT2667715T (lt) | 2011-01-27 | 2017-11-10 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Autizmo spektro susirgimų gydymas, naudojant glicil-l-2-metilprolil-l-glutamo rūgštį |
JP2014509588A (ja) | 2011-03-01 | 2014-04-21 | アムジエン・インコーポレーテツド | 二特異性結合剤 |
BR112013023120A2 (pt) | 2011-03-10 | 2017-09-19 | Genentech Inc | método de tratar uma disfunção associada com função de barreira vascular alterada em um sujeito, método de reduzir ou inibir função de barreira vascular em um sujeito em necessidade do mesmo e método de tratar uma disfunção que requer formação de novos vasos sanguíneos em um sujeito |
WO2012138774A2 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | University Of Iowa Research Foundation | Methods of improving vaccine immunogenicity |
US8628773B2 (en) | 2011-04-07 | 2014-01-14 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins |
JP5977814B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-08-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | 増殖分化因子15(gdf−15)を使用して代謝障害を治療または改善する方法 |
EP2701687B1 (en) | 2011-04-25 | 2016-09-21 | Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. | Risperidone sustained release microsphere composition |
CA2834626A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | University Of Washington | Therapeutic nuclease compositions and methods |
MX2013012716A (es) | 2011-05-03 | 2014-03-21 | Genentech Inc | Agentes de disociacion vascular y sus usos. |
MX362218B (es) | 2011-05-04 | 2019-01-09 | Balance Therapeutics Inc | Derivados de pentilentetrazol. |
JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
MX2013013044A (es) | 2011-05-10 | 2014-02-20 | Amgen Inc | METODO PARA IDENTIFICAR COMPUESTOS QUE ESPECIFICAMENTE MODULAN LA INTERACCION DE FGFR1 Y ß-KLOTHO. |
CN108840912B (zh) | 2011-05-11 | 2023-07-04 | 儿童医疗中心有限公司 | 修饰的生物素结合蛋白及其融合蛋白和应用 |
US9574002B2 (en) | 2011-06-06 | 2017-02-21 | Amgen Inc. | Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor |
BR112013032199A2 (pt) | 2011-06-14 | 2017-12-12 | Bikam Pharmaceuticals Inc | ligantes de ligação à opsina, composições e métodos de utilização |
US20140227265A1 (en) | 2011-06-17 | 2014-08-14 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using clec-2 |
FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
US20140234330A1 (en) | 2011-07-22 | 2014-08-21 | Amgen Inc. | Il-17 receptor a is required for il-17c biology |
US8579924B2 (en) | 2011-07-26 | 2013-11-12 | Covidien Lp | Implantable devices including a mesh and a pivotable film |
WO2013017656A1 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Medizinische Universität Wien | Antagonists of ribonucleases for treating obesity |
CA2843369A1 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Evotec (Munchen) Gmbh | Markers for susceptibility to an inhibitor of an src-family kinase |
US9605083B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-03-28 | Emory University | JAML specific binding agents, antibodies, and uses related thereto |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
DK2744508T3 (da) | 2011-08-19 | 2018-02-19 | Harvard College | Vegf-bindende protein til blokering af angiogenese |
US9782957B2 (en) | 2011-08-24 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Medical device films |
US20140213512A1 (en) | 2011-08-31 | 2014-07-31 | Amgen Inc. | Method of Treating or Ameliorating Type 1 Diabetes Using FGF21 |
WO2013039916A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Compositions for and methods of treatment and enhanced detection of non-pituitary tumors |
EP2758437B1 (en) | 2011-09-22 | 2020-06-03 | Amgen Inc. | Cd27l antigen binding proteins |
UY34346A (es) | 2011-09-26 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Proteínas de fusión para tratar trastornos metabólicos |
TW201315742A (zh) | 2011-09-26 | 2013-04-16 | Novartis Ag | 治療代謝病症之雙功能蛋白質 |
KR102239138B1 (ko) | 2011-09-30 | 2021-04-12 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 표적 항원에 대한 면역응답을 유도하는 항원 결합 분자 |
DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
WO2013053076A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zensun (Shanghai)Science & Technology Limited | Compositions and methods for treating heart failure |
WO2013056255A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions for inhibiting tumor cell proliferation |
US8906860B2 (en) | 2011-10-14 | 2014-12-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions inhibiting tumor cell proliferation |
WO2013058809A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
US9179994B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-11-10 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
US8932621B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-01-13 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
US9005308B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-14 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite for passage of tissue therebetween |
JP2015500205A (ja) | 2011-11-16 | 2015-01-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | 上皮成長因子欠失変異体viii関連障害の治療方法 |
GR1007832B (el) | 2011-11-21 | 2013-02-14 | Ιδρυμα Ιατροβιολογικων Ερευνων Ακαδημιας Αθηνων, | Αδρανοποιητες της ακτιβινης και χρηση τους για την θεραπεια ασθενειων που σχετιζονται με παρεκκλινουσα ενεργοποιηση της "αμυντικης αποκρισης του ξενιστη" |
AU2012345732B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-07-14 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
CA2862807A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
EP2785178B1 (en) | 2011-12-01 | 2019-05-01 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
CA2858572C (en) | 2011-12-08 | 2023-01-17 | Amgen Inc. | Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
US9376715B2 (en) | 2011-12-09 | 2016-06-28 | Roche Molecular Systems, Inc | Methods for detecting mutations in the catalytic subunit of the phosphoinositol-3 kinase (PIK3CA) gene |
EP2793925B1 (en) | 2011-12-19 | 2019-03-20 | Amgen Inc. | Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof |
CN104144946A (zh) | 2011-12-19 | 2014-11-12 | 爱克索马美国有限责任公司 | 治疗痤疮的方法 |
CA2860226C (en) | 2011-12-22 | 2022-10-18 | Randolph S. Watnick | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
JP6684490B2 (ja) | 2012-01-09 | 2020-04-22 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | 超長相補性決定領域及びその使用 |
CN104411717A (zh) | 2012-01-09 | 2015-03-11 | 斯克利普斯研究所 | 具有超长cdr3s的人源化抗体 |
WO2013106572A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-18 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Bispecific antibody fragments for neurological disease proteins and methods of use |
CN104204218A (zh) | 2012-01-26 | 2014-12-10 | 安姆根有限公司 | 生长分化因子15 (gdf-15)多肽 |
EP2626066A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors |
WO2013148165A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Click nucleic acids |
US10206769B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-02-19 | Covidien Lp | Implantable devices including a film providing folding characteristics |
US8753643B1 (en) | 2012-04-11 | 2014-06-17 | Life-Science Innovations, Llc | Spray dried compositions and methods of use |
CN104519886B (zh) | 2012-04-14 | 2017-09-12 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
CN104379741B (zh) | 2012-04-23 | 2021-07-20 | 基因先端领域株式会社 | 抗人cd69抗体及其用于医疗目的的用途 |
EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
AU2013262934B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-01 | Biogen Ma Inc. | LINGO-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
AR091069A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Amgen Inc | Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2 |
WO2013177187A2 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with extended-pk il-2 and therapeutic agents |
FR2992662B1 (fr) | 2012-06-28 | 2014-08-08 | Sofradim Production | Tricot avec picots |
FR2992547B1 (fr) | 2012-06-29 | 2015-04-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie |
CA2877441A1 (en) | 2012-07-02 | 2014-01-09 | Medizinische Universitat Wien | Complement split product c4d for the treatment of inflammatory conditions |
EP2687225A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-22 | Alfact Innovation | HIP/PAP protein and derivatives thereof for use in treating cancer |
WO2014018748A1 (en) | 2012-07-25 | 2014-01-30 | Sarcode Bioscience Inc. | Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof |
DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
EP2695950A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-12 | Blackfield AG | Markers for responsiveness to an inhibitor of the fibroblast growth factor receptor |
WO2014031649A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Genesys Research Institute | Compositions and methods for treating or preventing anthracycline induced cardiotoxicity |
US9309318B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-04-12 | Amgen, Inc. | Compositions relating to anti-IL-21 receptor antibodies |
JP6336459B2 (ja) | 2012-10-17 | 2018-06-06 | バスキュラー バイオジェニックス リミテッド | アデノウイルスを用いた治療方法 |
CN108424453B (zh) | 2012-11-09 | 2021-08-06 | 基因先端领域株式会社 | 用于治疗癌症的抗adam28抗体 |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
EP2926142B2 (en) | 2012-11-30 | 2022-07-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
WO2014100143A2 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Medimmune, Llc | Liquid antibody formulation with improved aggregation properties |
ES2728936T3 (es) | 2013-01-25 | 2019-10-29 | Amgen Inc | Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma |
JO3519B1 (ar) | 2013-01-25 | 2020-07-05 | Amgen Inc | تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3 |
EA201591423A1 (ru) | 2013-02-01 | 2016-01-29 | Санта Мария Биотерапевтикс, Инк. | Введение антитела к активину-а пациентам |
CA2900008A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Protein antigens that provide protection against pneumococcal colonization and/or disease |
EP3718557A3 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-21 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
AU2014249008B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-12-06 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
US9458246B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-10-04 | Amgen Inc. | Proteins specific for BAFF and B7RP1 |
JOP20140087B1 (ar) | 2013-03-13 | 2021-08-17 | Amgen Inc | بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها |
US20140271629A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Chrdl-1 antigen binding proteins and methods of treatment |
US9546203B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-17 | Amgen Inc. | Aglycosylated Fc-containing polypeptides with cysteine substitutions |
PL2970449T3 (pl) | 2013-03-15 | 2020-04-30 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Jednołańcuchowe cząsteczki wiążące zawierające N-końcowy ABP |
WO2014151962A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Method of treating metabolic disorders using pla2g12a polypeptides and pla2g12a mutant polypeptides |
EP2970446A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Amgen Research (Munich) GmbH | Antibody constructs for influenza m2 and cd3 |
CA2905131A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Durect Corporation | Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability |
WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
WO2014145192A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2014144817A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors |
WO2014151834A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to anti-ccr7 antigen binding proteins |
TW201902931A (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-16 | 美商安美基公司 | 人類pac1抗體 |
WO2014144553A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Secreted frizzle-related protein 5 (sfrp5) binding proteins and methods of treatment |
RU2694901C2 (ru) * | 2013-04-18 | 2019-07-18 | Шаньдун Луе Фармасьютикал Ко., Лтд | Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением |
EP3461909A1 (en) | 2013-05-21 | 2019-04-03 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Isoforms of gata6 and nkx2-1 as markers for diagnosis and therapy of cancer and as targets for anti-cancer therapy |
CN105611955A (zh) | 2013-05-22 | 2016-05-25 | 上海泽生科技开发有限公司 | 缓释纽兰格林治疗心力衰竭 |
US20160130585A1 (en) | 2013-05-28 | 2016-05-12 | The Johns Hopkins University | Aptamers for the treatment of sickle cell disease |
JP6243521B2 (ja) | 2013-05-30 | 2017-12-06 | キニクサ ファーマシューティカルズ, リミテッド | オンコスタチンm受容体抗原結合タンパク質 |
EP2810648A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-10 | Daniel Rauh | Targeting domain-domain interaction for the identification of kinase modulators |
US10782290B2 (en) | 2013-06-11 | 2020-09-22 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy |
US20160129089A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-05-12 | Antisense Therapeutics Ltd | Combination therapy |
WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
EP2835135A3 (en) | 2013-06-19 | 2015-06-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | Means and methods for treating pseudomonas infection |
EP3013422A1 (en) | 2013-06-28 | 2016-05-04 | Amgen Inc. | Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia |
WO2015017146A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-02-05 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
US10640574B2 (en) | 2013-07-18 | 2020-05-05 | Taurus Biosciences, Llc | Humanized antibodies with ultralong complementary determining regions |
CN105980400B (zh) | 2013-07-31 | 2021-05-07 | 美国安进公司 | 生长分化因子15(gdf-15)构建体 |
WO2015022326A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Xiber Science Gmbh | Peptides as active agents for treating primary graft dysfunction |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
CA2923145A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | Amgen Inc. | Fc-containing molecules exhibiting predictable, consistent, and reproducible glycoform profiles |
WO2015038743A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Novel anthranilic amides and the use thereof |
EP3043824B1 (en) | 2013-09-13 | 2022-07-06 | The Scripps Research Institute | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
AR097648A1 (es) | 2013-09-13 | 2016-04-06 | Amgen Inc | Combinación de factores epigenéticos y compuestos biespecíficos que tienen como diana cd33 y cd3 en el tratamiento de leucemia mieloide |
KR102433548B1 (ko) | 2013-09-16 | 2022-08-18 | 체엠엠 - 포르슝스첸트룸 퓨어 몰레쿨라레 메디친 게엠베하 | 골수 악성 종양의 진단을 위한 돌연변이 칼레티쿨린 |
TWI673063B (zh) | 2013-09-20 | 2019-10-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗蛋白c抗體之出血性疾病的治療 |
GB201316738D0 (en) | 2013-09-20 | 2013-11-06 | Rainbow Medical Engineering Ltd | Implantable Medical Devices |
EP3521431A1 (en) | 2013-09-25 | 2019-08-07 | Cornell University | Compounds for inducing anti-tumor immunity and methods thereof |
US20150104392A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-16 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions, biomarkers and their use in the treatment of cancer |
MY176976A (en) | 2013-10-10 | 2020-08-28 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
US20160304622A1 (en) | 2013-10-15 | 2016-10-20 | Genefrontier Corporation | Human antibody against aggrecanase-type adamts species for therapeutics of aggrecanase-related diseases |
KR102339240B1 (ko) | 2013-10-15 | 2021-12-15 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 펩타이드 키메라 항원 수용체 t 세포 스위치 및 이의 용도 |
AU2014337385B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-04-30 | The Scripps Research Institute | Chimeric antigen receptor T cell switches and uses thereof |
EP3057605A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-08-24 | Novartis AG | Methods of treating diabetes and related disorders |
DK3063168T3 (da) | 2013-10-30 | 2019-04-15 | Univ Western Australia | Neurobeskyttende peptider |
US10988745B2 (en) | 2013-10-31 | 2021-04-27 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease-albumin fusions and methods |
GB201319374D0 (en) | 2013-11-01 | 2013-12-18 | Univ Nottingham | Glycans as functional cancer targets abd antibodies thereto |
CA2932610C (en) | 2013-12-03 | 2023-08-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carboline compounds for use in treatment of schizophrenia |
US10039809B2 (en) | 2013-12-18 | 2018-08-07 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
CN103965357B (zh) | 2013-12-31 | 2016-08-17 | 嘉和生物药业有限公司 | 一种抗人rankl抗体 |
WO2015110930A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Modified interleukin 21 receptor proteins |
US10189908B2 (en) | 2014-02-05 | 2019-01-29 | The University Of Chicago | Chimeric antigen receptors recognizing cancer-specific TN glycopeptide variants |
US10532083B2 (en) | 2014-02-13 | 2020-01-14 | Technische Universität München | Methods for inducing differentiation or conversion of white adipocytes and/or preadipocytes to brown adipocites using FGF8 |
JP6619745B2 (ja) | 2014-02-20 | 2019-12-11 | アラーガン、インコーポレイテッドAllergan,Incorporated | 補体成分c5抗体 |
EP3110845A1 (en) | 2014-02-27 | 2017-01-04 | Allergan, Inc. | Complement factor bb antibodies |
JP2017508798A (ja) | 2014-03-07 | 2017-03-30 | ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | ヒストンリジン特異的デメチラーゼ(lsd1)およびヒストンデアセチラーゼ(hdac)の阻害剤 |
CN111620830A (zh) | 2014-03-14 | 2020-09-04 | 北卡罗来纳大学教堂山分校 | 用于抑制雄性生育力的小分子 |
WO2015154030A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
PL3125893T3 (pl) | 2014-04-04 | 2024-02-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Deuterowane gamma-karboliny w fuzji z heterocyklami jako antagoniści receptorów 5-HT2A |
US10507227B2 (en) | 2014-04-15 | 2019-12-17 | The Hospital For Sick Children | Cationic antimicrobial peptides |
EA201692083A1 (ru) | 2014-04-16 | 2017-03-31 | Вейкс-Фарма Гмбх | Фармацевтическая композиция для ветеринарии и ее применение |
US20170073690A1 (en) | 2014-05-15 | 2017-03-16 | CEMM - Forschungzentrum Fuer Molekulare Medizin GMBH | Antagonists of slc38a9 and their use in therapy |
WO2015179415A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Novartis Ag | Methods of treating anorexia |
WO2015184260A2 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Johns Hopkins University | Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery |
MX355107B (es) | 2014-06-03 | 2018-04-04 | Xbiotech Inc | Composiciones y metodos para tratar y prevenir infecciones por staphylococcus aureus. |
US10179776B2 (en) | 2014-06-09 | 2019-01-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods of use to treat schizophrenia |
ES2851674T3 (es) | 2014-06-09 | 2021-09-08 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc | Control efectivo y eficaz de fosfato sérico para una formación ósea óptima |
AU2015274293A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-02-02 | Amgen Inc. | Formulated receptor polypeptides and related methods |
TW201625299A (zh) | 2014-06-20 | 2016-07-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物 |
US10166304B2 (en) | 2014-07-11 | 2019-01-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibody fragments for detecting cancer and methods of use |
EP2977758A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-27 | Université De Nice Sophia Antipolis | Methods and kits for monitoring membranous nephropathy |
AR101669A1 (es) | 2014-07-31 | 2017-01-04 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3 |
TW201609812A (zh) | 2014-07-31 | 2016-03-16 | 安美基研究(慕尼黑)公司 | 最佳化之跨物種特異性雙特異性單鏈抗體構築體 |
US20170216403A1 (en) | 2014-08-12 | 2017-08-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker |
US10166273B2 (en) | 2014-08-12 | 2019-01-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Synergistic tumor treatment with antibodies targeting PD-1, PD-L1 or CTLA4 and integrin-binding-Fc-fusion protein |
CN107109410B (zh) | 2014-08-22 | 2021-11-02 | 奥克兰联合服务有限公司 | 通道调节剂 |
AU2015307186A1 (en) | 2014-08-27 | 2017-04-13 | Peptimed, Inc. | Anti-tumor compositions and methods |
WO2016040767A2 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Amgen Inc. | Chrdl-1 epitopes and antibodies |
KR102589557B1 (ko) | 2014-10-21 | 2023-10-16 | 시클론 파마수티컬 인터내셔널 리미티드 | 면역 자극인자를 이용한 암의 치료 |
DK3412302T3 (da) | 2014-10-24 | 2021-07-12 | Bristol Myers Squibb Co | Modificerede fgf-21-polypeptider og anvendelser deraf |
WO2016069889A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease-transferrin fusions and methods |
WO2016079321A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Antagonists of setdb2 for use in the therapy of infectious diseases |
EP3085709B1 (en) | 2014-12-28 | 2019-08-21 | Genor Biopharma Co., Ltd | Humanized anti-human rankl antibody, pharmaceutical composition and use thereof |
WO2016112270A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Biogen Ma Inc. | Lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
US10308719B2 (en) | 2015-01-26 | 2019-06-04 | The University Of Chicago | IL13Rα2 binding agents and use thereof in cancer treatment |
CN107835820B (zh) | 2015-01-26 | 2021-10-15 | 芝加哥大学 | 识别癌症特异性IL13Rα2的CAR T细胞 |
US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
KR20170138410A (ko) | 2015-02-23 | 2017-12-15 | 시걸 테라퓨틱스 에스에이에스 | 비-천연 세마포린 3 및 이의 의학적 용도 |
WO2016154621A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | The California Institute For Biomedical Research | SWITCHABLE NON-scFv CHIMERIC RECEPTORS, SWITCHES, AND USES THEREOF |
CR20170510A (es) | 2015-04-10 | 2018-02-26 | Amgen Inc | Muteínas de interuquina 2 para la expansión de células t regulatorias |
EP3283113A4 (en) | 2015-04-15 | 2018-12-05 | The California Institute for Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
MX2017013348A (es) | 2015-04-17 | 2018-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | Construcciones de anticuerpos biespecificos contra cdh3 y cd3. |
EP3294072A4 (en) | 2015-05-15 | 2019-03-13 | The Johns Hopkins University | NOVEL PRENATAL FOOD SUPPLEMENT WITH FLUORIDE |
US20160361380A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
EP3310376A4 (en) | 2015-06-17 | 2019-01-23 | The California Institute for Biomedical Research | MODIFIED THERAPEUTIC AGENTS AND COMPOSITIONS THEREOF |
EP3319613B1 (en) | 2015-07-07 | 2023-02-22 | The Research Foundation for The State University of New York | Use of amine carboxyboranes as therapeutic delivery of carbon monoxide and as general drug delivery system in the presence of reactive oxygen species |
ES2546566B2 (es) * | 2015-07-23 | 2016-09-14 | Universidade De Santiago De Compostela | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos |
TWI717375B (zh) | 2015-07-31 | 2021-02-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Cd70及cd3抗體構築體 |
EP3328375B1 (en) | 2015-07-31 | 2022-08-31 | The Johns Hopkins University | Methods for cancer and immunotherapy using glutamine analogues, including don |
TWI744242B (zh) | 2015-07-31 | 2021-11-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Egfrviii及cd3抗體構築體 |
US10842763B2 (en) | 2015-07-31 | 2020-11-24 | The Johns Hopkins University | Methods for cancer and immunotherapy using prodrugs of glutamine analogs |
TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Flt3及cd3抗體構築體 |
TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Msln及cd3抗體構築體 |
TW202346349A (zh) | 2015-07-31 | 2023-12-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Dll3及cd3抗體構築體 |
CN108290827B (zh) | 2015-07-31 | 2021-01-01 | 约翰霍普金斯大学 | 谷氨酰胺类似物的前药 |
EP3328374A4 (en) | 2015-07-31 | 2019-03-13 | The Johns Hopkins University | GLUTAMINANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DEFICITES |
JO3620B1 (ar) | 2015-08-05 | 2020-08-27 | Amgen Res Munich Gmbh | مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم |
MX2018004041A (es) | 2015-10-01 | 2018-11-09 | Amgen Inc | Tratamiento de trastornos de acidos biliares. |
SG11201803211TA (en) | 2015-11-03 | 2018-05-30 | Ambrx Inc | Anti-cd3-folate conjugates and their uses |
JP2019503985A (ja) | 2015-11-03 | 2019-02-14 | グリコミメティクス, インコーポレイテッド | モノクローナル抗体、造血幹細胞の産生のための方法および組成物、ならびにそれらを使用する方法 |
JP6925278B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-08-25 | 中外製薬株式会社 | 液性免疫応答の増強方法 |
JP6931329B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-09-01 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
WO2017096262A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Jomoco, Corp. | Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates |
TWI624268B (zh) | 2015-12-18 | 2018-05-21 | Talengen Institute Of Life Sciences Co Ltd | 纖溶酶原在製備藥劑上的用途及包括纖溶酶原之藥劑 |
PE20181327A1 (es) | 2015-12-23 | 2018-08-20 | Amgen Inc | Metodo para tratar o mejorar trastornos metabolicos con proteinas de union para el receptor peptidico inhibidor gastrico (gipr) en combinacion con agonistas de glp-1 |
JP6954842B2 (ja) | 2015-12-25 | 2021-10-27 | 中外製薬株式会社 | 増強された活性を有する抗体及びその改変方法 |
US10653744B2 (en) | 2016-01-11 | 2020-05-19 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
TWI797073B (zh) | 2016-01-25 | 2023-04-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物 |
KR20180099905A (ko) | 2016-01-26 | 2018-09-05 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
BR112018015415A2 (pt) | 2016-02-03 | 2018-12-18 | Amgen Res Munich Gmbh | célula t biespecífica de psma e cd3 de engate de construtos de anticorpos |
UA126657C2 (uk) | 2016-02-03 | 2023-01-11 | Емджен Рісерч (Мюнік) Ґмбг | ОДНОЛАНЦЮГОВА КОНСТРУКЦІЯ АНТИТІЛА ДО BCMA І CD3<font face="Symbol">e</font> |
US10098909B2 (en) | 2016-02-05 | 2018-10-16 | University Of South Florida | Ionic cocrystal of lithium, lispro, for the treatment of fragile X syndrome |
CA3013904C (en) | 2016-02-10 | 2023-12-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Novel anti-lam and anti-pim6/lam monoclonal antibodies for diagnosis and treatment of mycobacterium tuberculosis infections |
EP3216458A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Modified vascular endothelial growth factor a (vegf-a) and its medical use |
SG10202007025PA (en) | 2016-03-14 | 2020-08-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy |
PT3407889T (pt) | 2016-03-25 | 2021-07-14 | Intra Cellular Therapies Inc | Compostos orgânicos e a sua utilização no tratamento ou prevenção de distúrbios do sistema nervoso central |
US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
CN115073581A (zh) | 2016-05-04 | 2022-09-20 | 美国安进公司 | 用于扩增t调节性细胞的白细胞介素-2突变蛋白 |
US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
EP3478830B1 (en) | 2016-07-01 | 2024-04-10 | Resolve Therapeutics, LLC | Optimized binuclease fusions and methods |
WO2018013924A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthetic nanoparticles for delivery of immunomodulatory compounds |
US10172910B2 (en) | 2016-07-28 | 2019-01-08 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention |
CN110214021A (zh) | 2016-08-08 | 2019-09-06 | 安进公司 | 使用抗硬化蛋白抗体改善***附着的方法 |
WO2018044970A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus k envelope (herv-k) and uses thereof |
US10532081B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-01-14 | Nymox Corporation | Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH |
MX2019000735A (es) | 2016-09-16 | 2019-12-02 | Res Triangle Inst | Antagonistas opioides kappa de tetrahidroisoquinolina. |
WO2018071233A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
JP7149935B2 (ja) | 2016-10-19 | 2022-10-07 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ヒト化された標的化部分および/または最適化されたキメラ抗原受容体相互作用ドメインを有する、キメラ抗原受容体エフェクター細胞スイッチ、ならびにその使用 |
WO2018107686A1 (zh) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种治疗动脉粥样硬化及其并发症的方法 |
JP7175270B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-11-18 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | グルカゴン、インスリンを正常なバランスに戻らせる方法 |
CA3047181A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Talengen International Limited | Method and drug for preventing and treating obesity |
TW201828976A (zh) | 2016-12-15 | 2018-08-16 | 大陸商深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 | 纖溶酶原在製備預防和治療骨質疏鬆及其相關病症的藥物中的用途和包含纖溶酶原用於預防或治療骨質疏鬆的藥劑 |
US11154595B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-10-26 | Talengen International Limited | Method for preventing and treating pulmonary fibrosis |
EP3556388A4 (en) | 2016-12-15 | 2020-07-08 | Talengen International Limited | METHOD FOR PREVENTING AND TREATING PATHOLOGICAL KIDNEY DAMAGE |
CA3047175A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Talengen International Limited | Method for mitigating heart disease |
US10906906B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-02-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
WO2018128454A1 (ko) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항 α-SYN 항체 및 그 용도 |
US11529391B2 (en) | 2017-01-09 | 2022-12-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Reversing deficient hedgehog signaling restores deficient skeletal regeneration |
US10603358B2 (en) | 2017-01-10 | 2020-03-31 | Nodus Therapeutics | Combination tumor treatment with an integrin-binding-Fc fusion protein and immune stimulator |
US10350266B2 (en) | 2017-01-10 | 2019-07-16 | Nodus Therapeutics, Inc. | Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein |
US20190328792A1 (en) | 2017-01-11 | 2019-10-31 | Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg - Privatstiftung | Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles and their medical use |
JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
JOP20190189A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t |
ES2963839T3 (es) | 2017-02-08 | 2024-04-02 | Bristol Myers Squibb Co | Polipéptidos de relaxina modificados que comprenden un potenciador farmacocinético y usos de los mismos |
US10335453B2 (en) | 2017-03-01 | 2019-07-02 | Nymox Corporation | Compositions and methods for improving sexual function |
WO2018160791A1 (en) | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Antimicrobial constructs and uses thereof |
US10421968B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-09-24 | Versitech Limited | Amphiphilic dendrimers complexed with siRNA for treatment of cancer |
AU2018240540B2 (en) | 2017-03-24 | 2021-09-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
EP3620531A4 (en) | 2017-05-02 | 2021-03-17 | National Center of Neurology and Psychiatry | METHOD OF PREDICTION AND EVALUATION OF THERAPEUTIC EFFECT IN DISEASES RELATING TO IL-6 AND NEUTROPHILS |
WO2018202957A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Helsingin Yliopisto | C-terminal cdnf and manf fragments, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof |
JP7325936B2 (ja) | 2017-05-05 | 2023-08-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | 改善された貯蔵及び投与のための、二重特異性抗体構築物を含む医薬組成物 |
CA3062749A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. | Compounds for use in the treatment or prevention of melanoma |
JOP20190259A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-10-31 | Amgen Inc | بروتينات ربط مولد ضد مضادة لـ jagged1 |
WO2018236904A1 (en) | 2017-06-19 | 2018-12-27 | Surface Oncology, Inc. | COMBINATION OF ANTI-CD47 ANTIBODIES AND CELL DEATH INDUCING AGENTS, AND USES THEREOF |
EP3643321A4 (en) | 2017-06-19 | 2021-05-05 | Talengen International Limited | PROCEDURES FOR THE REGULATION AND CONTROL OF GLP-1 / GLP-1R AND MEDICINAL PRODUCTS |
EA201992502A1 (ru) | 2017-06-20 | 2020-04-22 | Эмджен Инк. | Способ лечения или уменьшения интенсивности метаболических нарушений с применением белков, связывающих рецептор гастроингибиторного пептида (gipr), в комбинации с агонистами glp-1 |
CA3069438A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
CA3070089A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | Auckland Uniservices Limited | Cytokine modulation |
MX2020000968A (es) | 2017-07-26 | 2020-09-28 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
JP7224333B2 (ja) | 2017-07-26 | 2023-02-17 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
EP3665202A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Albumin binding peptide conjugates and methods thereof |
WO2019036605A2 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | MULTIPLE SPECIFICITY BINDING AGENTS OF CXC CHEMOKINES AND USES THEREOF |
KR20200039778A (ko) | 2017-08-22 | 2020-04-16 | 사나바이오, 엘엘씨 | 가용성 인터페론 수용체 및 그의 용도 |
KR20200055037A (ko) | 2017-09-19 | 2020-05-20 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 키메라 항원 수용체 t 세포 요법을 위한 조성물 및 그의 용도 |
JP2020537506A (ja) | 2017-10-04 | 2020-12-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | トランスサイレチン免疫グロブリン融合物 |
JP7235249B2 (ja) | 2017-10-20 | 2023-03-08 | 学校法人兵庫医科大学 | 抗il-6受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物 |
US11066438B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-07-20 | Enterin, Inc. | Squalamine solid forms and methods of making the same |
WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
WO2019100052A2 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
AU2018383679A1 (en) | 2017-12-11 | 2020-05-07 | Amgen Inc. | Continuous manufacturing process for bispecific antibody products |
US11642397B2 (en) | 2017-12-15 | 2023-05-09 | Talengen International Limited | Method and drug for preventing or treating osteoarthritis |
EP3727447A1 (en) | 2017-12-19 | 2020-10-28 | Massachusetts Institute of Technology | Antigen-adjuvant coupling reagents and methods of use |
WO2019131988A1 (en) | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
TW201940518A (zh) | 2017-12-29 | 2019-10-16 | 美商安進公司 | 針對muc17和cd3之雙特異性抗體構建體 |
US20210363238A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-11-25 | Motokazu Kato | Therapeutic agent for asthma containing il-6 inhibitor |
RU2758378C1 (ru) | 2018-02-09 | 2021-10-28 | Галдерма Холдинг СА | Немолизумаб в лечении атопического дерматита с экскориацией от умеренной до тяжелой |
NZ767596A (en) | 2018-03-14 | 2022-01-28 | Surface Oncology Inc | Antibodies that bind cd39 and uses thereof |
CN112512571A (zh) | 2018-03-22 | 2021-03-16 | 表面肿瘤学公司 | 抗il-27抗体及其用途 |
CN112040940A (zh) | 2018-03-23 | 2020-12-04 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
SG11202009341TA (en) | 2018-03-29 | 2020-10-29 | Helsingin Yliopisto | C-terminal cdnf fragments, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof |
TW201942131A (zh) | 2018-03-30 | 2019-11-01 | 美商安進公司 | C末端抗體變體 |
WO2019199685A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 fusion proteins |
WO2019200357A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Surface Oncology, Inc. | Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor |
CA3093715A1 (en) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
WO2019207051A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Università Degli Studi Di Torino | Medical use of combinations of non-natural semaphorins 3 and antimetabolites |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
US20200109195A1 (en) | 2018-05-21 | 2020-04-09 | Compass Therapeutics Llc | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells |
WO2019225787A1 (ko) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-b7-h3 항체 및 그 용도 |
AU2019287460B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-02-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis |
WO2020011938A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Medizinische Universität Wien | Glucocorticoids for the topical treatment of autoimmune gastritis |
US20220275043A1 (en) | 2018-07-17 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Soluble multimeric immunoglobulin-scaffold based fusion proteins and uses thereof |
EP3833443A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-06-16 | Compass Therapeutics LLC | Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof |
WO2020033925A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
WO2020033926A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
CN111417655A (zh) | 2018-08-28 | 2020-07-14 | 润俊(中国)有限公司 | 抗cd3抗体叶酸生物偶联物及其用途 |
US10695345B2 (en) | 2018-08-31 | 2020-06-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pharmaceutical capsule compositions comprising lumateperone mono-tosylate |
JP2021536453A (ja) | 2018-08-31 | 2021-12-27 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 新規方法 |
SG11202102427XA (en) | 2018-09-11 | 2021-04-29 | Ambrx Inc | Interleukin-2 polypeptide conjugates and their uses |
WO2020053808A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Georg Dewald | Method of diagnosing vasoregulatory disorders |
BR112021004383A2 (pt) | 2018-09-28 | 2021-08-03 | Massachusetts Institute Of Technology | proteína de fusão imunomoduladora, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor de expressão, célula transformada, método para a produção de uma proteína de fusão imunomoduladora, método para ativar, aumentar ou promover uma resposta por uma célula imune em um sujeito, método para inibir, reduzir ou suprimir uma resposta por uma célula imune em um sujeito, método para reduzir ou inibir o crescimento do tumor, método para tratar câncer em um sujeito, kit, uso de uma proteína de fusão imunomoduladora e método para reduzir ou inibir o crescimento do tumor ou tratar o câncer em um sujeito |
SG11202103275YA (en) | 2018-10-11 | 2021-04-29 | Amgen Inc | Downstream processing of bispecific antibody constructs |
EP3867265A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-08-25 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
CN113597319A (zh) | 2019-01-04 | 2021-11-02 | 分解治疗有限责任公司 | 用核酸酶融合蛋白治疗干燥症 |
US11680105B2 (en) | 2019-01-17 | 2023-06-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibody fragments for detecting cancer and methods of use |
WO2020154032A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
US11236157B2 (en) | 2019-01-28 | 2022-02-01 | Galderma Holding SA | Treatment of skin lesions and pruritus in prurigo nodularis patients |
GB201901305D0 (en) | 2019-01-30 | 2019-03-20 | Immunocore Ltd | Specific binding molecules |
MX2021009644A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-08 | Ambrx Inc | Composiciones que contienen, metodos y usos de conjugados de anticuerpo-agonista de tlr. |
US20200345853A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-11-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Uses of amphiphiles in immune cell therapy and compositions therefor |
BR112021017702A2 (pt) | 2019-03-29 | 2021-11-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Inibidor contendo anticorpo anti-receptor de il-6 para inibição de deterioração da função bhe |
US20220204608A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-06-30 | Hiroshima University | Therapeutic agent for urological cancer which is characterized by being administered with il-6 inhibitor and ccr2 inhibitor in combination |
US20220218799A1 (en) | 2019-05-10 | 2022-07-14 | Talengen International Limited | Method and medicine for treating amyotrophic lateral sclerosis |
EP3978018A4 (en) | 2019-05-31 | 2023-07-19 | Osaka University | NEW THERAPEUTIC AGENT AGAINST DIGESTIVE CANCERS, AND ASSOCIATED SCREENING METHOD |
JPWO2020246563A1 (da) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | ||
JP7082245B2 (ja) | 2019-06-10 | 2022-06-07 | 中外製薬株式会社 | サイトカイン阻害剤と組み合わせて使用するための抗t細胞抗原結合分子 |
MX2021014644A (es) | 2019-06-13 | 2022-04-06 | Amgen Inc | Control de perfusion basado en biomasa automatizado en la fabricacion de productos biologicos. |
US11642409B2 (en) | 2019-06-26 | 2023-05-09 | Massachusetts Insttute of Technology | Immunomodulatory fusion protein-metal hydroxide complexes and methods thereof |
JP2022539821A (ja) | 2019-07-07 | 2022-09-13 | イントラ-セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規方法 |
MX2021015976A (es) | 2019-07-08 | 2022-02-10 | Amgen Inc | Fusiones de inmunoglobulina y transtiretina multiespecificas. |
MX2022000111A (es) | 2019-07-10 | 2022-02-10 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moleculas de union a claudina-6 y usos de las mismas. |
US20220281966A1 (en) | 2019-07-26 | 2022-09-08 | Amgen Inc. | Anti-il13 antigen binding proteins |
GB201910899D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Binding members |
GB201910900D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Modified fc-regions to enhance functional affinity of antibodies and antigen binding fragments thereof |
AU2020328038A1 (en) | 2019-08-13 | 2022-03-31 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
GB201912657D0 (en) | 2019-09-03 | 2019-10-16 | Scancell Ltd | Binding members |
GB201912882D0 (en) | 2019-09-06 | 2019-10-23 | Scancell Ltd | Ssea-4 binding members |
TW202124444A (zh) | 2019-09-16 | 2021-07-01 | 美商表面腫瘤學公司 | 抗cd39抗體組合物及方法 |
US20210115127A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-22 | Surface Oncology, Inc. | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
TW202207984A (zh) | 2019-10-11 | 2022-03-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於後天性血友病a之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品 |
US20220378817A1 (en) | 2019-10-23 | 2022-12-01 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
US11459389B2 (en) | 2019-10-24 | 2022-10-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human CD161 |
JP2022554187A (ja) | 2019-10-24 | 2022-12-28 | ミノトール セラピューティクス インコーポレイテッド | キメラサイトカイン改変抗体およびその使用方法 |
AU2020381536A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-04-21 | Amgen Inc. | Method for reduced aggregate formation in downstream processing of bispecific antigen-binding molecules |
CA3160364A1 (en) | 2019-11-19 | 2021-05-27 | Modag Gmbh | Compounds, and their use for the diagnosis, treatment and prevention of diseases associated with the aggregation of alpha-synuclein |
US11753419B2 (en) | 2019-12-11 | 2023-09-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)phenyl)butan-1-one for treating conditions of the central nervous system and cardiac disorders |
EP4077383A1 (en) | 2019-12-17 | 2022-10-26 | Amgen Inc. | Dual interleukin-2 /tnf receptor agonist for use in therapy |
EP3838345A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Herantis Pharma Oyj | Macrocyclic peptides |
EP3838912A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Herantis Pharma Oyj | Retro-inverso peptides |
WO2021142002A1 (en) | 2020-01-06 | 2021-07-15 | Vaccinex, Inc. | Anti-ccr8 antibodies and uses thereof |
CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
CN114867488A (zh) | 2020-01-17 | 2022-08-05 | 泰伦基国际有限公司 | 一种治疗神经损伤及其相关病症的方法 |
TWI787732B (zh) | 2020-02-06 | 2022-12-21 | 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 | 一種預防和治療多發性硬化症的方法和藥物 |
US20230081922A1 (en) | 2020-02-11 | 2023-03-16 | Talengen International Limited | Method and drug for treating viral pneumonia |
US20230139956A1 (en) | 2020-02-26 | 2023-05-04 | Talengen International Limited | Method and drug for preventing and treating abnormal blood pressure condition |
WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
MX2022011163A (es) | 2020-03-11 | 2022-10-18 | Ambrx Inc | Conjugados de polipeptidos de interleucina-2 y sus usos. |
IL296601A (en) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | Amgen Inc | Antibodies against mucin 17 and their uses |
CA3176941A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Talengen International Limited | Method and medicine for treating huntington's disease |
US20230143354A1 (en) | 2020-03-24 | 2023-05-11 | Talengen International Limited | Method and drug for treating parkinson's disease |
US20230346897A1 (en) | 2020-03-24 | 2023-11-02 | Talengen International Limited | Method and drug for promoting degradation of misfolded protein and aggregate thereof |
CN115666626A (zh) | 2020-03-24 | 2023-01-31 | 泰伦基国际有限公司 | 一种治疗阿尔茨海默病的方法和药物 |
JP2023106635A (ja) | 2020-04-17 | 2023-08-02 | 中外製薬株式会社 | 二重特異性抗原結合分子ならびに、それに関連する組成物、組成物の製造のための使用、キット、および方法 |
US20210338833A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
US20210340524A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
EP4140498A4 (en) | 2020-05-11 | 2023-11-01 | Talengen International Limited | METHOD AND MEDICINE FOR THE TREATMENT OF SPINAL AMYOTROPHY |
WO2021248081A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone | Acvr1 (alk2) receptor inhibition to treat neurological diseases |
GB202101299D0 (en) | 2020-06-09 | 2021-03-17 | Avacta Life Sciences Ltd | Diagnostic polypetides and methods |
KR20230152789A (ko) | 2020-06-19 | 2023-11-03 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 혈관신생 저해제와 조합하여 사용하기 위한 항t세포 항원 결합 분자 |
CA3165342A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | James Arthur Posada | Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins |
WO2022023292A2 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Corona virus spike protein-targeting antibodies and use thereof |
MX2023001120A (es) | 2020-07-31 | 2023-02-22 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composicion farmaceutica que comprende una celula que expresa un receptor quimerico. |
WO2022040596A1 (en) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
JP2023539642A (ja) | 2020-08-26 | 2023-09-15 | スキャンセル リミテッド | ヒトIgG1の改変FC領域 及び少なくとも1つの異種抗原を含むポリペプチドをコードする核酸 |
EP4229081A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
AU2021374839A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-08 | Amgen Inc. | Multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity |
US20240000903A1 (en) | 2020-11-17 | 2024-01-04 | Talengen International Limited | Method and drug for increasing bdnf level |
WO2022105789A1 (zh) | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 泰伦基国际有限公司 | 一种提高ngf水平的方法和药物 |
CN117321076A (zh) | 2021-02-19 | 2023-12-29 | 美国卫生及公众服务部代表 | 中和SARS-CoV-2的单结构域抗体 |
TW202302143A (zh) | 2021-03-12 | 2023-01-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 重症肌無力症之治療或預防用之醫藥組合物 |
AU2022249223A1 (en) | 2021-04-03 | 2023-10-12 | Ambrx, Inc. | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
WO2022232321A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Humanized chimeric bovine antibodies and methods of use |
IL307672A (en) | 2021-05-06 | 2023-12-01 | Amgen Res Munich Gmbh | CD20 and CD22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases |
EP4334348A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | Surface Oncology, LLC | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
US20230022990A1 (en) | 2021-05-14 | 2023-01-26 | Claris Biotherapeutics, Inc. | Compositions of growth factor for the treatment of eye disease |
AR126971A1 (es) | 2021-09-03 | 2023-12-06 | Univ Of Bern | Composiciones y métodos para tratar el síndrome de qt largo |
TW202334221A (zh) | 2021-11-03 | 2023-09-01 | 德商安富美德有限公司 | 雙特異性cd16a結合劑 |
WO2023079493A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Affimed Gmbh | Bispecific cd16a binders |
US20230364031A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-11-16 | Garth Cooper | Treatment of brain copper disorders |
WO2023218027A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Multichain multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity |
US20230372336A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
US20240025987A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
US20240026001A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2024050526A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for treating long qt syndrome |
WO2024047497A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Galderma Holding SA | Treatments for prurigo nodularis |
WO2024059675A2 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Amgen Inc. | Bispecific molecule stabilizing composition |
WO2024076995A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Insigna Inc. | Compositions for non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior |
CN115804830A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-03-17 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种缩短迟滞期的戈舍瑞林缓释植入剂 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
JPS5324423B2 (da) * | 1972-04-29 | 1978-07-20 | ||
JPS5017525A (da) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
JPS5749532B2 (da) * | 1974-03-19 | 1982-10-22 | ||
JPS5035158A (da) * | 1973-07-24 | 1975-04-03 | ||
JPS5314072B2 (da) * | 1973-09-29 | 1978-05-15 | ||
JPS5726506B2 (da) * | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
US4010196A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Linear polyester salts |
US4011312A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-08 | American Home Products Corporation | Prolonged release drug form for the treatment of bovine mastitis |
CA1123984A (en) * | 1977-11-16 | 1982-05-18 | Yuzi Okuzumi | Block copolymers of lactide and glycolide and surgical prosthesis therefrom |
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
US4331652A (en) * | 1979-09-12 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Controlled release parasitic formulations and method |
US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
US4293539A (en) * | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
AU534665B2 (en) * | 1979-09-12 | 1984-02-09 | Eli Lilly And Company | Method |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
-
1982
- 1982-01-26 IE IE165/82A patent/IE52535B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 EP EP82300416A patent/EP0058481B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-27 DE DE8282300416T patent/DE3273501D1/de not_active Expired
- 1982-01-27 AT AT82300416T patent/ATE22535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 ZA ZA82565A patent/ZA82565B/xx unknown
- 1982-01-29 AU AU79986/82A patent/AU560829B2/en not_active Expired
- 1982-02-11 DK DK059182A patent/DK164845B/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 CA CA000396187A patent/CA1169090A/en not_active Expired
- 1982-02-12 FI FI820467A patent/FI80594B/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 GR GR67308A patent/GR76791B/el unknown
- 1982-02-15 HU HU82449A patent/HU186904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 NZ NZ199732A patent/NZ199732A/en unknown
- 1982-02-15 NO NO820433A patent/NO162103C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 PT PT74434A patent/PT74434B/pt unknown
- 1982-02-15 YU YU315/82A patent/YU44066B/xx unknown
- 1982-02-15 HU HU85213A patent/HU199695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-16 ES ES509647A patent/ES8307845A1/es not_active Expired
- 1982-02-16 JP JP57023497A patent/JPS57150609A/ja active Granted
-
1986
- 1986-05-12 US US06/861,839 patent/US5004602A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-11 JP JP61162196A patent/JPS6264824A/ja active Granted
- 1986-11-10 AU AU64988/86A patent/AU582920B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-10 MY MYPI87000121A patent/MY101545A/en unknown
- 1987-06-29 US US07/068,760 patent/US4767628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-11 AU AU28407/89A patent/AU602623B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-12-18 HK HK1078/90A patent/HK107890A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 JP JP3098686A patent/JPH0686390B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 JP JP3098688A patent/JPH0774143B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK164845B (da) | Farmaceutiske midler omfattende polypeptider med kontinuerlig frigoerelse | |
US5366734A (en) | Continuous release pharmaceutical compositions | |
US4130639A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
US3773919A (en) | Polylactide-drug mixtures | |
CN1326568C (zh) | 可降解的聚合物的制备方法和含所说聚合物的药物组合物及其用途 | |
EP0302582B1 (en) | Drug delivery system and method of making the same | |
JP4170399B2 (ja) | ホスフェートによって鎖延長化された生分解性ポリマー、組成物、物品、並びにその製造及び使用方法 | |
EP1716847B1 (en) | Bioabsorbable pharmaceutical formulation comprising a PLGA copolymer | |
KR100303681B1 (ko) | 수용성펩티드의서방성제제 | |
US7074883B2 (en) | Acid end group poly(D,L-lactide-co-glycolide) copolymers with high glycolide content | |
US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
CN1060851A (zh) | 缓释制剂及其聚合物 | |
DK165458B (da) | Farmaceutisk eller veterinaert acceptabel, amphipatisk, ikke-tvaerbundet, lineaer, forgrenet eller podeblokcopolymer og fremgangsmaade til fremstilling af denne,matrix til brug i et laegemiddel til frigivelse af syrestabile polypeptider omfattende copolymeren samt farmaceutisk middel til parenteral administration omfattende et farmakologisk nyttigt polypeptid og omfattende copolymeren | |
SK143494A3 (en) | Salts of peptides with carboxy-group terminated polyesters and method of their preparation | |
GB2165454A (en) | Pharmaceutical depot forms containing bromocriptine | |
WO1997042987A1 (en) | Composition and method for forming biodegradable implants in situ and uses of these implants | |
DE69935614T2 (de) | Lactongruppen tragende absorbierbare polymere | |
JP2716747B2 (ja) | 薬剤の放出を制御するためのポリエステルを主成分とする薬剤組成物 | |
DK174120B1 (da) | Poly(lactid-co-glycol)polymer omfattende mindst 25 mol% mælkesyreenheder og op til 75 mol% glycosyreenheder samt fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
JP2002526396A (ja) | 生分解性テレフタレートポリエステル−ポリホスホネートとポリエステル−ポリホスファイトの組成物、物品、及びそれらの使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |