ES2728936T3 - Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma - Google Patents

Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo humano aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo que es capaz de unirse a un CDH19 humano en la superficie de una célula diana, que comprende un dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende una región VH que comprende CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3 y una región VL que comprende CDR-L1, CDR-L2 y CDR-L3 seleccionadas del grupo que consiste en: (a) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 54, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 222, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 84, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ 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Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un anticuerpo humano aislado o a un fragmento de unión a antígeno del mismo que es capaz de unirse con el CDH19 humano en la superficie de una célula diana tal como se define en las reivindicaciones, y una construcción de anticuerpos que comprende el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo tal como se define en las reivindicaciones. Además, la invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo tal como se define en las reivindicaciones, un vector que comprende la molécula de ácido nucleico tal como se define en las reivindicaciones, una célula anfitriona transformada o transfectada con la molécula de ácido nucleico tal como se define en las reivindicaciones o un vector que comprende la molécula de ácido nucleico tal como se define en las reivindicaciones. Por otra parte, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo tal como se define en las reivindicaciones, un procedimiento para la producción de una construcción de anticuerpos que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo según se define en las reivindicaciones, una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo tal como se define en las reivindicaciones, una construcción de anticuerpos para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de una enfermedad de melanoma o enfermedad de melanoma metastásico tal como se define en las reivindicaciones, y un kit que comprende el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo como se define en las reivindicaciones, o una construcción de anticuerpos como se define en las reivindicaciones, o un anticuerpo humano o fragmento de unión a anticuerpo del mismo producidos como se define en las reivindicaciones, un construcción de anticuerpos producida como se define en las reivindicaciones, un vector tal como se define en las reivindicaciones, una célula anfitriona tal como se define en las reivindicaciones y/o una composición farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
El melanoma es un cáncer de piel que es causado por la transformación oncogénica de los melanocitos, que son células cutáneas productoras de pigmento. Desde 2009, el melanoma tenía una prevalencia de más de 870.000 casos solo en los Estados Unidos (Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.). Cada año se diagnostican en los EE.UU. más de 75.000 nuevos casos de melanoma, y aproximadamente el 25 % de los pacientes tienen la enfermedad avanzada en el momento del diagnóstico. A pesar de que los casos de melanoma primario se pueden curar mediante cirugía si se detectan a tiempo, el melanoma es la principal causa de muerte por enfermedad cutánea en los EE.UU., responsable de aproximadamente 10.000 muertes al año en los EE.UU. Una vez que la enfermedad se ha propagado y se ha vuelto metastásica, el pronóstico es malo, con una supervivencia relativa a 5 años del 15 %.
Hay cuatro tipos básicos de melanomas. Tres tipos se encuentran en las capas superiores de la piel y el cuarto es invasivo y ha penetrado más profundamente en la piel y puede haberse propagado a otras áreas del cuerpo.
El melanoma de propagación superficial es el tipo más común de melanoma que representa aproximadamente el 70 % de todos los casos. Crece a lo largo de la capa superior de la piel durante un tiempo bastante largo antes de penetrar más profundamente. Aparece por primera vez como una mancha descolorida plana o ligeramente en relieve con bordes irregulares y puede tener forma algo asimétrica. El color varía, y se pueden ver áreas bronceadas, de color marrón, negro, rojo, azul o blanco. Este tipo de melanoma puede producirse en un lunar previamente benigno y se encuentra con mayor frecuencia en personas jóvenes.
El lentigo maligno es similar al tipo de propagación superficial, ya que también permanece cerca de la superficie de la piel durante bastante tiempo y normalmente aparece como una decoloración moteada plana o ligeramente en relieve bronceada, marrón o marrón oscuro. Se encuentra con mayor frecuencia en las personas mayores. Cuando este cáncer se vuelve invasivo, se le conoce como melanoma lentigo maligno.
El melanoma lentiginoso acral también se propaga superficialmente antes de penetrar más profundamente. Es bastante diferente de los otros, sin embargo, ya que normalmente aparece como una decoloración negra o marrón debajo de las uñas o en las plantas de los pies o en las palmas de las manos. Este tipo de melanoma se encuentra a veces en personas de piel oscura, y a menudo puede avanzar más rápidamente que el melanoma de propagación superficial y lentigo maligno.
El melanoma nodular es normalmente invasivo en el momento en que se diagnostica por primera vez. La neoplasia se reconoce cuando se convierte en un bulto. Generalmente es de color negro, pero de vez en cuando es azul, gris, blanco, marrón, bronceado, rojo o del tono de la piel. Este es el más agresivo de los melanomas, y se encuentra en el 10 al 15 por ciento de los casos.
Los tratamientos comunes para melanoma metastásico incluyen quimioterapia, terapias dirigidas a pacientes aptos (p. ej., tratamiento con inhibidores de BRAF para pacientes con mutaciones de BRAF) e inmunoterapia. El melanoma metastásico es un tipo de tumor en el que se ha demostrado que la inmunoterapia no solo retrasa la progresión de la enfermedad, sino que conduce a curas en pacientes en etapa tardía. La interleucina-2 fue aprobada para su uso en melanoma metastásico en 1998, y en 2011 un anticuerpo dirigido a CTLA4, un miembro de una nueva generación de inhibidores del punto de control inmunitario, obtuvo la aprobación de la FDA.
El CDH19 es una proteína transmembrana de Cadherina de tipo II de función desconocida. El gen humano fue clonado en el 2000 basado en su similaridad de secuencia con CDH7 (Kools, P. et al. Genomics. 2000). Las etiquetas de secuencia expresada (EST) para CDH19 se aislaron de genotecas de ADNc de melanocitos, indicando que la expresión de CDH19 puede limitarse a células del origen de la cresta neural (Kools, P. et al. Genomics.
2000). En apoyo de esta noción, se descubrió que el CDH19 de rata se expresaba principalmente en los ganglios nerviosos y en las células de Schwann durante el desarrollo embrionario de ratas (Takahashi, M. y Osumi, O. Devl Dynamics. 2005.).
Los anticuerpos anti-CDH19 se han descrito en la "Ficha del Producto anti-CDH19" (diciembre 2012 (2012-12), XP055117756, recuperado de internet: URL: https://atlasantibodies.com/print dtasheet//R74953) y en la "Ficha del clon 1G4, anticuerpo (M01) monoclonal CDH19" (2008, página 1, XP55117753, recuperado de internet: URL: http://www.abnova.com/protocol pdf/DS H00028513-M01. pdf). Chen Y. et al. (Journal of Biological Chemistry, vol.
287, n.° 29, 13 de julio 2012, páginas 24082-24091) divulgan la proteína melanosómica PMEL17 como diana de la terapia con conjugado de fármaco anticuerpo en melanoma. Bertucci F. et al. (Anticancer Research - International Journal of Cancer Research and Treatment, International Institute of Anticancer Research, vol. 27, n.° 5A, 1 de septiembre de 2007, páginas 3441-3449) describen la expresión génica elaborando perfiles de las líneas celulares de melanoma humano con distinto potencial metastásico que identifica nuevos marcadores de la progresión.
Los anticuerpos diagnósticos que detectan CDH19 en inmunotransferencia, inmunohistoquímica o la citometría de flujo son conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente. Estos anticuerpos comprenden anticuerpos poli- y mono-clonales generados en anfitriones animales.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un anticuerpo humano aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo que es capaz de unirse a un CDH19 humano en la superficie de una célula diana, comprende un dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende una región VH que comprende CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3 y una región VL que comprende CDR-L1, CDR-L2 y CDR-L3 seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 54, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 222,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 84, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 252,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 84, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 927,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 909, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 927,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 54, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 926, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 904, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 926;
(b) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO:
125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 126, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 294, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 132, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 300, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 138, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 306, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 144, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 312, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 318, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID nO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 336, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 294, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 928, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ iD NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 929, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID nO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 336, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID nO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 942, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 943, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ iD NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 318, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID nO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 937,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 938, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 919, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 938, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 144, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 935, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID nO: 918, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 935, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 918, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 936, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 138, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 933, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 917, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 934, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 132, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID nO: 930, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 916, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID nO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 931, y CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 916, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: el 299 y el CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 932;
(c) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 96, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 102, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 119, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 154, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 155, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 156, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 322, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 323 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 324, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID nO: 912, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 913, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 910, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 911, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 119, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 914, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288, y CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 154, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 155, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 920, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 322, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 323 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 324;
(d) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 4, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 5, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 6, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 172, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 173 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 174,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 10, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 11, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 12, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 178, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 179 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 180,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 196, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 198,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 34, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 35, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 36, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 202, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 203 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 204,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 214, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 59, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 60, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 64, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 65, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 66, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 232, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 233 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 234,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 71, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 72, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 328, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 902, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 903, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 925, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 907, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 72, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 907, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 908, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 901, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 905, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 906, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 905, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 60, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 921, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 940, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 941, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 196, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 901, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330; y
(e) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 76, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 77, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 78, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 244, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 245 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 246,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 88, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 89, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 90, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 256, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 257 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 258,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 106, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 107, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 108, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 274,
CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 275 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 276, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 112, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 113, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 114, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 280, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 281 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 282, y CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 106, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 107, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 108, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 274, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 275 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 276.
En una forma de realización preferida el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo comprende un anticuerpo monoclonal o un fragmento del mismo.
Como se describe con mayor detalle en el presente documento, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región VH seleccionada del grupo que consta de regiones VH
(a) según lo representado en las SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 364 SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 494, y SEQ ID NO: 495;
(b) según lo representado en las SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 366 SEQ ID NO: 370, SEQ ID NO: 344, SEQ ID NO: 372, SEQ ID NO 368, SEQ ID NO 496, SEQ ID NO 497, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO 508, SEQ ID NO 509, SEQ ID NO 510, SEQ ID NO: 511, SEQ ID NO: 512, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO 520, SEQ ID NO 521, SEQ ID NO 522, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO 526, SEQ ID NO 527, SEQ ID NO 528, SEQ ID NO: 529, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO 532, SEQ ID NO 533, SEQ ID NO 534, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 537, y SEQ ID NO: 538;
(c) según lo representado en las SEQ ID NO: 338, SEQ ID NO: 354 SEQ ID NO: 378, SEQ ID NO: 356, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO 477, SEQ ID NO 478, SEQ ID NO 479, SEQ ID NO: 480, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO 483, SEQ ID NO 484, SEQ ID NO 501, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 505, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 517, y SEQ ID NO: 518;
(d) según lo representado en las SEQ ID NO: 352, SEQ ID NO: 360, SEQ ID NO: 388, SEQ ID NO: 386, SEQ ID NO: 340, SEQ ID NO 346, SEQ ID NO 374, SEQ ID NO 348, SEQ ID NO: 390, SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO 465, SEQ ID NO 466, SEQ ID NO 467, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO 471, SEQ ID NO 472, SEQ ID NO 473, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO 489, SEQ ID NO 490, SEQ ID NO 491, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 542, y SEQ ID NO: 543; y
(e) según lo representado en las SEQ ID NO: 376, SEQ ID NO: 392, SEQ ID NO: 358, SEQ ID NO: 350, y SEQ ID NO: 507.
Como se describe con mayor detalle en el presente documento, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende el dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende una región VL seleccionada del grupo que consiste en regiones VL
(a) según lo representado en las SEQ ID NO: 418, SEQ ID NO: 420, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 581, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 589, y SEQ ID NO: 590;
(b) según lo representado en las SEQ ID NO: 398, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 426, SEQ ID NO: 400, SEQ ID NO: 428, SEQ ID NO: 424, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 603, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 606, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 627, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 632, y SEQ ID NO: 633;
(c) según lo representado en las SEQ ID NO: 394, SEQ ID NO: 410, SEQ ID NO: 434, SEQ ID NO: 412, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 572, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 577, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 601, SEQ ID NO: 612, y SEQ ID NO: 613;
(d) según lo representado en las SEQ ID NO: 408, SEQ ID NO: 416, SEQ ID NO: 444, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 396, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 430, SEQ ID NO: 404, SEQ ID NO: 446, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 608, SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 610, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 637, y SEQ ID NO: 638; y
(e) según lo representado en las SEQ ID NO: 432, SEQ ID NO: 448, SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 406, y SEQ ID NO: 602.
La invención proporciona además una forma de realización del anticuerpo humano o del fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, en donde el dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región VH y una región VL seleccionadas del grupo que consiste en:
(1) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 362 418, SEQ ID NO:
364 420, SEQ ID NO: 485 580, SEQ ID NO: 486 581, SEQ ID NO: 487 582, SEQ ID NO: 492 587, SEQ ID NO: 493 588, SEQ ID NO: 494 589, y las SEQ ID NO: 495 590;
(2) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 342 398, SEQ ID NO:
366 422, SEQ ID NO: 370 426, SEQ ID NO: 344 400, SEQ ID NO: 372 428, SEQ ID NO: 368 424, SEQ ID NO: 496 591, SEQ ID NO: 497 592, SEQ ID NO: 498 593, SEQ ID NO: 499 594, SEQ ID NO: 500 595, SEQ ID NO: 508 603, SEQ ID NO: 509 604, SEQ ID NO: 510 605, SEQ ID NO: 511 606, SEQ ID NO: 512 607, SEQ ID NO: 519 614, SEQ ID NO: 520 615, SEQ ID NO: 521 616, SEQ ID NO: 522 617, SEQ ID NO: 523 618, SEQ ID NO: 524 619, SEQ ID NO: 525 620, SEQ ID NO: 526 621, SEQ ID NO: 527 622, SEQ ID NO: 528 623, SEQ ID NO: 529 624, SEQ ID NO: 530 625, SEQ ID NO: 531 626, SEQ ID NO: 532 627, SEQ ID NO: 533 628, SEQ ID NO: 534 629, SEQ ID NO: 535 630, SEQ ID NO: 536 631, SEQ ID NO: 537 632, y las SEQ ID NO: 538 633;
(3) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 338 394, SEQ ID NO:
354 410, SEQ ID NO: 378 434, SEQ ID NO: 356 412, SEQ ID NO: 476 571, SEQ ID NO: 477 572, SEQ ID NO: 478 573, SEQ ID NO: 479 574, SEQ ID NO: 480 575, SEQ ID NO: 481 576, SEQ ID NO: 482 577, SEQ ID NO: 483 578, SEQ ID NO: 484 579, SEQ ID NO: 501 596, SEQ ID NO: 502 597, SEQ ID NO: 503 598, SEQ ID NO: 504 599, SEQ ID NO: 505 600, SEQ ID NO: 506 601, SEQ ID NO: 517 612, y las SEQ ID NO: 518 613;
(4) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 352 408, SEQ ID NO:
360 416, SEQ ID NO: 388 444, SEQ ID NO: 386 442, SEQ ID NO: 340 396, SEQ ID NO: 346 402, SEQ ID NO: 374 430, SEQ ID NO: 348 404, SEQ ID NO: 390 446, SEQ ID NO: 463 558, SEQ ID NO: 464 559, SEQ ID NO: 465 560, SEQ ID NO: 466 561, SEQ ID NO: 467 562, SEQ ID NO: 468 563, SEQ ID NO: 469 564, SEQ ID NO: 470 565, SEQ ID NO: 471 566, SEQ ID NO: 472 567, SEQ ID NO: 473 568, SEQ ID NO: 474 569, SEQ ID NO: 475 570, SEQ ID NO: 488 583, SEQ ID NO: 489 584, SEQ ID NO: 490 585, SEQ ID NO: 491 586, SEQ ID NO: 513 608, SEQ ID NO: 514 609, SEQ ID NO: 515 610, SEQ ID NO: 516 611, SEQ ID NO: 540 635, SEQ ID NO: 541 636, SEQ ID NO: 542 637, y las SEQ ID NO: 543 638; y
(5) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 376 432, SEQ ID NO:
392 448, SEQ ID NO: 358 414, SEQ ID NO: 350 406, y las SEQ ID NO: 507 602.
En otra forma de realización, el dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo comprende los grupos de cadena pesada y ligera que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en
(1) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 644 680, SEQ ID NO: 650 686, SEQ ID NO: 747 842, SEQ ID NO: 748 843, SEQ ID NO: 749 844, SEQ ID NO: 754 849, SEQ ID NO: 755 850, SEQ ID NO: 756 851, y los SEQ ID NO: 757 852;
(2) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 660 696, SEQ ID NO: 662 698, SEQ ID NO: 668 704, SEQ ID NO: 674 710, SEQ ID NO: 672 708, SEQ ID NO: 658 694, SEQ ID NO: 758 853, SEQ ID NO: 759 854, SEQ ID NO: 760 855, SEQ ID NO: 761 856, SEQ ID NO: 762 857, SEQ ID NO: 770 865, SEQ ID NO: 771 866, SEQ ID NO: 772 867, SEQ ID NO: 773 868, SEQ ID NO: 774 869, SEQ ID NO: 781 876, SEQ ID NO: 782 877, SEQ ID NO: 783 878, SEQ ID NO: 784 879, SEQ ID NO: 785 880, SEQ ID NO: 786 881, SEQ ID NO: 787 882, SEQ ID NO: 788 883, SEQ ID NO: 789 884, SEQ ID NO: 790 885, SEQ ID NO: 791 886, SEQ ID NO: 792 887, SEQ ID NO: 793 888, SEQ ID NO: 794 889, SEQ ID NO: 795 890, SEQ ID NO: 796 891, SEQ ID NO: 797 892, SEQ ID NO: 798 893, SEQ ID NO: 799 894, y los SEQ ID NO: 800 895;
(3) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 656 692, SEQ ID NO: 654 690, SEQ ID NO: 664 700, SEQ ID NO: 670 706, SEQ ID NO: 738 833, SEQ ID NO: 739 834, SEQ ID NO: 740 835, SEQ ID NO: 741 836, SEQ ID NO: 742 837, SEQ ID NO: 743 838, SEQ ID NO: 744 839, SEQ ID NO: 745 840, SEQ ID NO: 746 841, SEQ ID NO: 763 858, SEQ ID NO: 764 859, SEQ ID NO: 765 860, SEQ ID NO: 766 861, SEQ ID NO: 767 862, SEQ ID NO: 768 863, SEQ ID NO: 779 874, y los SEQ ID NO: 780 875;
(4) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 640 676, SEQ ID NO: 642 678, SEQ ID NO: 646 682, SEQ ID NO: 648 684, SEQ ID NO: 666 702, SEQ ID NO: 725 820, SEQ ID NO: 726 821, SEQ ID NO: 727 822, SEQ ID NO: 728 823, SEQ ID NO: 729 824, SEQ ID NO: 730 825, SEQ ID NO: 731 826, SEQ ID NO: 732 827, SEQ ID NO: 733 828, SEQ ID NO: 734 829, SEQ ID NO: 735 830, SEQ ID NO: 736 831, SEQ ID NO: 737 832, SEQ ID NO: 750 845, SEQ ID NO: 751 846, SEQ ID NO: 752 847, SEQ ID NO: 753 848, SEQ ID NO: 775 870, SEQ ID NO: 776 871, SEQ ID NO: 777 872, SEQ ID NO: 778 873, SEQ ID NO: 802 897, SEQ ID NO: 803 898, SEQ ID NO: 804 899, y los SEQ ID NO: 805 900; y
(5) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 652 688, y los SEQ ID NO: 769 864.
En otra forma de realización la invención se refiere a una construcción de anticuerpos que comprende el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo capaz de unirse a un CDH19 humano en la superficie de una célula diana, tal como se define en las reivindicaciones, que se conjuga con un agente quimioterapéutico.
En una forma de realización de la construcción de anticuerpos de la invención, un enlazador conjuga el agente quimioterapéutico con el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo.
En una forma de realización preferida de la construcción de anticuerpos de la invención, el enlazador es un enlazador no escindióle.
También es preferible que el enlazador en la construcción de anticuerpos de la invención comprenda MCC.
En otra forma de realización de la construcción de anticuerpos de la invención, el agente quimioterapéutico se conjuga con una o más lisinas contenidas en el anticuerpo humano o en el fragmento de unión a antígeno del mismo.
En una forma de realización de la construcción de anticuerpos de la invención el agente quimioterapéutico es N(2')-desacetil-N(2')-(3-mercapto-1 -oxopropil)-maitansina (DM1).
En una forma de realización preferida de la construcción de anticuerpos de la invención, el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos es entre 1 y 10.
También es preferible para la construcción de anticuerpos de la invención que el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos esté entre 3 y 7.
Además, es preferible para la construcción de anticuerpos de la invención que el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos esté entre 4 y 6.
En otra forma de realización alternativa de la construcción de anticuerpos de la invención, el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos es aproximadamente 4,0, aproximadamente 4,1, aproximadamente 4,2, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4,4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,6, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,8, aproximadamente 4,9, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3, aproximadamente 5,4, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5,9 o aproximadamente 6,0.
La invención proporciona además una molécula de ácido nucleico aislado que codifica un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención.
Por otra parte, la invención proporciona un vector que comprende una molécula de ácido nucleico de la invención. Además, la invención proporciona una célula anfitriona transformada o transfectada con la molécula de ácido nucleico de la invención o con un vector que comprende la molécula de ácido nucleico.
En otra forma de realización, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, comprendiendo dicho procedimiento el cultivo de una célula anfitriona de la invención en condiciones que permiten la expresión del anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención y la recuperación, a partir del cultivo, del anticuerpo producido o del fragmento de unión a antígeno del mismo.
En otra forma de realización, la invención proporciona un procedimiento para la producción de una construcción de anticuerpos que comprende un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, comprendiendo dicho procedimiento el cultivo de una célula anfitriona de la invención en condiciones que permiten la expresión del anticuerpo humano o del fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención y la recuperación, a partir del cultivo, del anticuerpo producido o de un fragmento de unión a antígeno del mismo, y la conjugación de un agente quimioterapéutico con el anticuerpo recuperado o con un fragmento de unión a antígeno del mismo para producir el conjugado del anticuerpo.
Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o una construcción de anticuerpos de la invención o un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo producido según el procedimiento de la invención o una construcción de anticuerpos producida según el procedimiento de la invención en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una forma de realización, la invención proporciona el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, la construcción de anticuerpos de la invención, o producida según el procedimiento de la invención para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de una enfermedad de melanoma o enfermedad de melanoma metastásico. La enfermedad de melanoma o la enfermedad de melanoma metastásico se selecciona, preferiblemente, del grupo que consiste en melanoma de propagación superficial, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral y melanoma nodular.
La invención también proporciona la construcción de anticuerpos de la invención, producida según el procedimiento de la invención o la composición farmacéutica de la invención para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de la enfermedad de melanoma o enfermedad de melanoma metastásico.
En una forma de realización preferida de la invención, la enfermedad de melanoma o la enfermedad de melanoma metastásico se selecciona del grupo que consiste en melanoma de propagación superficial, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral y melanoma nodular.
En otra forma de realización, la invención proporciona un kit que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, una construcción de anticuerpos de la invención, un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo producidos según el procedimiento de la invención o la construcción de anticuerpos producida según el procedimiento de la invención, un vector de la invención, la composición farmacéutica de la invención y/o una célula anfitriona de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 representa los datos de viabilidad celular de las células Colo-699 que han sido tratadas con anticuerpos anti-CDH19 completamente humanos y una alta concentración de un Fab monovalente Fc anti-humano de cabra conjugado con DM1 (DM1-Fab) a una relación fármaco-anticuerpo (DAR) (~1,3).
La FIG. 2 representa los datos de viabilidad celular media de un ensayo de CHL-1, registrado en un gráfico, frente a los datos de viabilidad celular media del ensayo de Colo-699.
La FIG. 3 muestra la expresión relativa de ARNm de CDH19 en muestras de melanoma metastásico y primario. La FIG. 4 muestra la expresión de la proteína CDH19 en muestras de tumores humanos por IHC.
La FIG. 5 muestra los resultados del análisis de las líneas celulares tumorales por citometría de flujo e IHC para identificar sistemas modelo con expresión de CDH19 similar a los tumores humanos basados en el número de receptores de CDH19 presentes en la superficie celular.
La FIG. 6 muestra la actividad in vitro de un ADC de CDH19 contra las líneas celulares del tumor modelo.
La FIG. 7 muestra la actividad in vitro de un ADC de CDH19 en líneas celulares del tumor modelo en proporciones de DAR variables.
La FIG. 8 muestra la actividad in vivo de los ADC de CDH19 en un modelo de xenoinjerto en ratón comparado con anticuerpos CDH19 no conjugados.
La FIG. 9 muestra la actividad in vivo de los ADC de CDH19 en un modelo de xenoinjerto en ratón. Crecimiento tumoral moderadamente inhibido con 4B10-DM1 a 182 pg/kg de DM1 en xenoinjertos de CHL-1.
La FIG. 10 muestra la actividad in vivo de los ADC de CDH19 en un modelo de xenoinjerto en ratón. El aumento de la DAR no aumentó la inhibición del crecimiento tumoral en xenoinjertos de CHL-1.
La FIG. 11 muestra la actividad in vivo de los ADC de CDH19 en un modelo de xenoinjerto de ratón. Crecimiento tumoral moderadamente inhibido con los ADC anti-CDH19 en xenoinjertos de COLO699.
Descripción detallada de la invención
Definiciones:
Debe tenerse en cuenta que, como se utiliza en el presente documento, las formas en singular "un”, "una", y "el" y “la” incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un reactivo" incluye uno o más de estos diferentes reactivos y la referencia a "el procedimiento" incluye referencia a etapas y procedimientos equivalentes conocidos por los expertos en la técnica que podrían ser modificados o sustituidos por los procedimientos descritos en el presente documento.
A no ser que se indique lo contrario, debe entenderse que el término "al menos" que precede a una serie de elementos se refiere a cada elemento de la serie.
El término "y/o" donde quiera que se utilice en el presente documento incluye el significado de "y", "o" y "todos o cualquier otra combinación de los elementos ligados por dicho término".
El término "alrededor de" o "aproximadamente" como se usa en el presente documento significa dentro de ± 20 %, preferiblemente dentro de ± 15 %, más preferiblemente dentro de ± 10 %, y lo más preferiblemente dentro de ± 5 % de un valor o intervalo determinado.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a no ser que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender", y las variaciones "comprende" “comprendiendo” y "que comprende", implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. Cuando se utiliza en el presente documento la expresión "que comprende" puede ser sustituida por la expresión "que contiene" o "que incluye" o a veces cuando se utiliza en el presente documento por la expresión "que tiene".
Cuando se utiliza en el presente documento "que consiste en" excluye cualquier elemento, etapa, o ingrediente no especificado en el elemento de la reivindicación. Cuando se utiliza en el presente documento, "que consiste esencialmente en" no excluye los materiales o etapas que no afectan sustancialmente las características básicas y novedosas de la reivindicación.
En cada caso, en el presente documento, cualquiera de las expresiones "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede ser reemplazada por cualquiera de las otras dos expresiones.
La definición del término "anticuerpo" incluye formas de realización tales como anticuerpos monoclonales, quiméricos, monocatenario, humanizados y humanos, así como fragmentos de anticuerpo, como, entre otros, fragmentos Fab. Los fragmentos de anticuerpos o derivados comprenden además F(ab')2, Fv, fragmentos scFv o anticuerpos de dominio único, como anticuerpos de dominio o nanocuerpos, anticuerpos de dominio variable único o dominio variable único de inmunoglobulina que comprende simplemente un dominio variable, que podría ser VHH, VH o VL, que vinculen específicamente un antígeno o epítopo independientemente de otras regiones o dominios V; véanse, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) y (1999), loc. c it .; Kontermann y Dübel, Antibody Engineering, Springer, 2a ed. 2010 y Little, Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Cambridge University Press 2009. Tal dominio variable único de inmunoglobulina no solo abarca un polipéptido de dominio variable único de anticuerpos aislados, sino también polipéptidos más grandes que comprenden uno o más monómeros de una secuencia de polipéptido de dominio variable único de anticuerpos.
En consonancia con esta definición, todas las formas de realización descritas anteriormente del término anticuerpo pueden ser subsumidas bajo la expresión "construcción de anticuerpos". Dicho término también incluye diacuerpos o anticuerpos de reorientación de doble afinidad (DART). Además, se contemplan diacuerpos monocatenarios (biespecíficos), diacuerpos tándem (Tandab), "minicuerpos" representados por una estructura que es la siguiente: (vH-Vl-CH3)2, (scFv-CH3)2 o (scFv-CH3-scFv)2, anticuerpos "DART de Fc" y anticuerpos "DART de IgG", y multicuerpos tales como los triacuerpos. Los dominios variables únicos de inmunoglobulina abarcan no solo un polipéptido de dominio variable único de anticuerpos aislados, sino también polipéptidos más grandes que comprenden uno o más monómeros de una secuencia de polipéptidos de dominio variable único de anticuerpos.
En la técnica se conocen varios procedimientos y se pueden utilizar para la producción de tales construcciones de anticuerpos (anticuerpos y/o fragmentos). Así, los derivados (anticuerpo) pueden ser producidos por péptidos miméticos. Además, las técnicas descritas para la producción de anticuerpos monocatenario (véanse, entre otras, la patente de EE.UU.4.946.778, Kontermann y Dübel (2010), loc. cit. y Little (2009), loc. cit.) se pueden adaptar para producir anticuerpos monocatenario específicos del polipéptido o de los polipéptidos elegidos. Asimismo, pueden utilizarse animales transgénicos para expresar anticuerpos humanizados específicos de polipéptidos y proteínas de fusión de esta invención. Para la preparación de anticuerpos monoclonales se puede utilizar cualquier técnica que proporcione anticuerpos producidos por cultivos continuos de líneas celulares. Ejemplos de estas técnicas incluyen la técnica del hibridoma (Kohler y Milstein Nature 256 (1975), 495-497), la técnica del trioma, la técnica del hibridoma de células B humanas (Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72) y la técnica del hibridoma de EBV para producir anticuerpos monoclonales humanos (Cole e t al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96). La resonancia de plasmón superficial empleada en el sistema BIAcore se puede utilizar para aumentar la eficiencia de los anticuerpos de fagos que se unen a un epítopo de un polipéptido diana, como CDH19 (Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13). También se contempla en el contexto de esta invención que el término "anticuerpo" comprenda construcciones de anticuerpos, que pueden expresarse en un anfitrión como se describe a continuación, p. ej., construcciones de anticuerpos que pueden ser transfectadas y/o transducidas a través, entre otros, de virus o vectores plásmidos.
Por otra parte, el término "anticuerpo" empleado en la invención se refiere también a derivados o variantes de los anticuerpos descritos en el presente documento que muestran la misma especificidad que los anticuerpos descritos. En consecuencia, el término "anticuerpo " subsume también construcciones de anticuerpos tales como diferentes tipos de fragmentos de anticuerpos, que todavía se caracterizan por la característica de la unión específica con CDH19.
Las expresiones "dominio de unión a antígeno", "fragmento de unión a antígeno" y "región de unión a anticuerpos" cuando se utilizan en el presente documento se refieren a una parte de una molécula de anticuerpo que comprende los aminoácidos responsables de la unión específica entre el anticuerpo y el antígeno. La parte del antígeno que es específicamente reconocida y enlazada por el anticuerpo se conoce como el "epítopo" como se describió anteriormente en el presente documento. Como se mencionó anteriormente, un dominio de unión a antígeno puede comprender típicamente una región variable de cadena ligera de anticuerpo (VL) y una región variable de cadena pesada de anticuerpo (VH); sin embargo, no tiene que comprender ambas. Los fragmentos Fd, por ejemplo, tienen dos regiones VH y a menudo conservan alguna función de unión a antígeno del dominio de unión a antígeno intacto. Ejemplos de fragmentos de unión a antígeno de un anticuerpo incluyen (1) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que tiene los dominios VL, VH, CL y CH1; (2) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que tiene dos fragmentos Fab enlazados por un puente de disulfuro en la región bisagra; (3) un fragmento Fd que tiene los dos dominios VH y CH1; (4) un fragmento Fv que tiene los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (5) un fragmento dAb (Ward e t a l., (1989) Nature 341: 544-546), que tiene un dominio VH; (6) una región aislada determinante de la complementariedad (CDR) y (7) un Fv monocatenario (scFv). Aunque los dos dominios, VL y VH, del fragmento Fv están codificados por genes separados, se pueden unir utilizando procedimientos recombinantes, mediante un enlazador sintético que les permite realizar una sola cadena de proteína en la que las regiones VL y VH se emparejan para formar moléculas monovalentes (conocidas como Fv monocatenario (scFv); véase p. ej., Huston e t al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 85: 5879-5883). Estos fragmentos de anticuerpos se obtienen utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, y los fragmentos se evalúan para funcionar de la misma manera que los son los anticuerpos intactos.
La expresión "anticuerpo monoclonal", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por las posibles mutaciones que aparecen de forma natural y/o las modificaciones posteriores a la traducción (p. ej., isomerizaciones, amidaciones) que pueden estar presentes en cantidades minoritarias. Los anticuerpos monoclonales son muy específicos, siendo dirigidos contra un solo sitio antigénico. Por otra parte, en contraste con los preparados de anticuerpos convencionales (policlonales) que incluyen típicamente diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal es dirigido contra un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos ya que son sintetizados por cultivo del hibridoma, no contaminados por otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo de ser obtenido a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no debe interpretarse de que requiera la producción del anticuerpo por ningún procedimiento en particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se utilizarán de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante el procedimiento del hibridoma descrito por primera vez por Kohler e t a l., Nature, 256:495 (1975), o pueden prepararse mediante procedimientos de ADN recombinante (véase, p. ej., la patente de EE.UU. n.° 4.816.567). Los "anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse de las genotecas de anticuerpos de fagos utilizando, por ejemplo, las técnicas descritas en Clackson e t a l., Nature, 352: 624-628 (1991) y Marks e t a l., J. Mol. Biol., 222: 581-597 (1991).
La expresión "anticuerpo humano" incluye anticuerpos que tienen regiones variables y constantes que se corresponden sustancialmente con las secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana conocidas en la técnica, incluyendo, por ejemplo, las descritas por Kabat e t al. (véase Kabat e t al. (1991) loc. c it.). Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácidos no codificados mediante secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitio in v itro o por mutación somática in v ivo ), por ejemplo, en las CDR, y en particular, CDR3. El anticuerpo humano puede tener al menos una, dos, tres, cuatro, cinco, o más posiciones reemplazadas por un residuo de aminoácidos que no está codificado mediante la secuencia de inmunoglobulina de la línea germinal humana. Se hace hincapié en que la definición de anticuerpos humanos utilizada en el presente documento también contempla anticuerpos completamente humanos, que incluyen solo secuencias humanas alteradas no artificialmente y/o genéticamente de anticuerpos como los que pueden derivarse mediante tecnologías que utilizan sistemas como Xenomice.
Ejemplos de "variantes de anticuerpos" incluyen variantes humanizadas de anticuerpos no humanos, anticuerpos “madurados por afinidad" (véase, p. ej., Hawkins e t a l. J. Mol. Biol. 254, 889-896 (1992) y Lowman e t a l., Biochemistry 30, 10832-10837 (1991)) y mutantes de anticuerpos con función o funciones efectoras alteradas (véanse, p. ej., las patentes de eE.UU.5. 648.260, Kontermann y Dübel (2010), loc. cit. y Little (2009), loc. c it.).
Tal como se utiliza en el presente documento, "anticuerpo generado in v itro" se refiere a un anticuerpo en el que la totalidad o parte de la región variable (p. ej., al menos un CDR) es generada en una selección de células no inmunitarias (p. ej., una presentación en fagos in v itro , matriz de proteína o cualquier otro procedimiento en el que las secuencias candidato puedan ser ensayadas en cuanto a su capacidad de unirse a un antígeno). Este término excluye así, preferiblemente, las secuencias generadas por la reordenación genómica en una célula inmunitaria.
El emparejamiento de VH y VL juntas forma un único sitio de unión a antígeno. El dominio CH más proximal a VH se designa como CH1. Cada cadena L se une a una cadena H por un enlace disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H están unidas entre sí por uno o más enlaces disulfuro dependiendo del isotipo de cadena H. Los dominios VH y VL constan de cuatro regiones de secuencias relativamente conservadas denominadas regiones marco (FR1, FR2, FR3 y FR4), que forman un andamiaje para tres regiones de secuencias hipervariables (regiones determinantes de la complementariedad, CDR). Las CDR contienen la mayoría de los residuos responsables de interacciones específicas del anticuerpo con el antígeno. Las CDR se denominan CDR1, CDR2 y CDR3. En consecuencia, los constituyentes de las CDR en la cadena pesada se refieren como H1, H2, y H3, mientras que los constituyentes de las CDR en la cadena ligera se refieren como L1, L2, y L3.
El término "variable " se refiere a las porciones de los dominios de inmunoglobulina que muestran variabilidad en su secuencia y que intervienen en la determinación de la especificidad y la afinidad de unión de un anticuerpo determinado (es decir, el "dominio o dominios variables"). La variabilidad no se distribuye uniformemente en los dominios variables de los anticuerpos; se concentra en los subdominios de cada una de las regiones variables de cadena pesada y ligera. Estos subdominios se denominan regiones "hipervariables" o "regiones determinantes de la complementariedad" (CDR). Las porciones más conservadas (es decir, no hipervariables) de los dominios variables se denominan regiones "marco" (FRM). Los dominios variables de cadenas pesada y ligera que aparecen de forma natural comprenden cada uno cuatro regiones FRM, adoptando en gran medida una configuración de hoja p, conectadas por tres regiones hipervariables, que forman bucles que se conectan, y formando en algunos casos parte de la estructura de hoja p. Las regiones hipervariables de cada cadena se mantienen unidas en estrecha proximidad por el FRM y, con las regiones hipervariables de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión a antígeno (véase Kabat et al., loc. cit.). Los dominios constantes no están directamente implicados en la unión al antígeno, pero muestran diversas funciones efectoras como, por ejemplo, dependencia del anticuerpo, citotoxicidad mediada por células y activación del complemento.
Los términos "la CDR", y su plural "las CDR", se refieren a una región determinante de la complementariedad (CDR) de la que tres componen el carácter de unión de una región variable de cadena ligera (CDRL1, CDRL2 y CDRL3) y tres componen el carácter de unión de una región variable de cadena pesada (CDRH1, CDRH2 y CDRH3). Las CDR contribuyen a la actividad funcional de una molécula de anticuerpos y están separadas por secuencias de aminoácidos que comprenden andamiajes o regiones marco. Los límites y longitudes de las CDR señalados exactos están sujetos a diferentes sistemas de clasificación y numeración. Por lo tanto, las CDR pueden referirse, por Kabat, Chothia, a contacto o cualquier otra definición de límite, incluyendo el sistema de numeración descrito en el presente documento. A pesar de los diferentes límites, cada uno de estos sistemas tiene cierto grado de solapamiento en lo que constituye las denominadas "regiones hipervariables" dentro de las secuencias variables. Las definiciones de CDR según estos sistemas pueden, por tanto, diferir en longitud y áreas de límite con respecto a la región marco adyacente. Véanse, por ejemplo, Kabat, Chothia y/o MacCallum (Kabat et al., loc. cit.; Chothia et al., J. Mol. Biol., 1987, 196:901; y MacCallum et al., J. Mol. Biol., 1996, 262: 732). Sin embargo, se prefiere la numeración según el denominado sistema Kabat. La CDR3 de la cadena ligera y, particularmente, la CDR3 de la cadena pesada pueden constituir los determinantes más importantes en la unión a antígeno dentro de las regiones variables de cadena ligera y pesada. En algunos anticuerpos, la CDR3 de cadena pesada parece constituir el área principal de contacto entre el antígeno y el anticuerpo. Los esquemas de selección in vitro en los que solamente la CDR3 es variada pueden utilizarse para variar las propiedades de unión de un anticuerpo o determinar qué residuos contribuyen a la unión de un antígeno.
En una forma de realización, el anticuerpo de la invención puede comprender de uno a seis de los ejemplos de las CDR descritas en el presente documento. Los anticuerpos de la invención pueden ser de cualquier tipo, incluyendo IgM, IgG (que incluye anticuerpo IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgD, IgA o IgE. En una forma de realización específica, la proteína de unión al antígeno es un anticuerpo de tipo IgG, p. ej., un anticuerpo IgG1.
En una forma de realización, el anticuerpo de la invención puede ser un anticuerpo mutliespecífico, y en particular un anticuerpo bispecífico, también a veces referido como "diacuerpos". Estos son anticuerpos que se unen a dos o más diferentes antígenos o diferentes epítopos en un único antígeno. En ciertas formas de realización, un anticuerpo biespecífico une CDH19 y un antígeno en una célula efectora humana (p. ej., célula T). Estos anticuerpos son útiles para dirigir una respuesta de célula efectora contra un CDH19 que expresa células, tal como una célula tumoral. En formas de realización preferidas, el antígeno de célula efectora humana es CD3 (véanse los formatos correspondientes, p. ej., en WO 2008/119567. Los procedimientos de preparación de anticuerpos biespecíficos son conocidos en la técnica. Uno de estos procedimientos implica la ingeniería genética de la porción Fc de las cadenas pesadas como para crear "pomos" y "agujeros" que facilitan la formación de heterodímeros de las cadenas pesadas cuando se coexpresan en una célula. Documento U.S. 7.695.963. Otro procedimiento también implica el uso de la ingeniería genética en la porción Fc de la cadena pesada, pero utiliza orientación por interacción electrostática para estimular la formación del heterodímero mientras que disuade la formación de homodímero de las cadenas pesadas cuando se coexpresan en una célula.
En una forma de realización, el anticuerpo de la invención es un minicuerpo. Los minicuerpos son proteínas pseudoanticuerpos minimizadas que comprenden un scFv unido a un dominio CH3. Hu et al., 1996, Cancer Res. 56: 3055­ 3061.
En una forma de realización, el anticuerpo de la invención es un anticuerpo de dominio; véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 6.248.516. Los anticuerpos de dominio (dAb) son dominios de unión funcionales de anticuerpos, correspondientes a las regiones variables de las cadenas pesada (VH) o ligera (VL) de los anticuerpos humanos. Los dAb tienen un peso molecular de aproximadamente 13 kD, o menos de una décima parte del tamaño de un anticuerpo completo. Los dAb están bien expresados en una variedad de anfitrionas, que incluyen bacterias, levaduras y sistemas celulares de mamíferos. Además, los dAb son muy estables y conservan la actividad incluso después de ser sometidos a condiciones severas, como liofilización o desnaturalización por calor. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. 6.291.158; 6.582.915; 6.593.081; 6.172.197; el documento de EE.UU. serie n.° 2004/0110941; la patente europea 0368684; la patente de EE.UU. 6.696.245, los documentos WO04/058821, WO04/003019 y WO03/002609.
En una forma de realización, el anticuerpo de la invención es un fragmento de anticuerpo, que es un fragmento de cualquiera de los anticuerpos descritos en el presente documento que conservan la especificidad de unión a CDH19. En diversas formas de realización, las proteínas de unión a anticuerpos comprenden, pero no se limitan a, un F(ab), F(ab'), F(ab')2, Fv, o fragmentos Fv monocatenarios. Como mínimo, un anticuerpo, como se entiende en el presente documento, comprende un polipéptido que puede unirse específicamente a CDH19 que comprende la totalidad o parte de una región variable de cadena ligera o pesada, como uno o más CDR.
Los anticuerpos que aparecen de forma natural incluyen generalmente una secuencia de señal, que dirige el anticuerpo a la ruta celular para la secreción de una proteína y que normalmente no está presente en el anticuerpo maduro. Un polinucleótido que codifica un anticuerpo de la invención puede codificar una secuencia señal que aparece de forma natural o una secuencia señal heteróloga, como se describe a continuación.
"Que consiste esencialmente en" significa que la secuencia de aminoácidos puede variar en aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 % en relación con la mencionada secuencia SEQ ID NO: y aún conserva actividad biológica, como se describe en el presente documento.
En algunas formas de realización, los anticuerpos de la invención son proteínas aisladas o proteínas sustancialmente puras. Una proteína "aislada " no va acompañada por al menos parte del material con el que se asocia normalmente en su estado natural, por ejemplo, constituyendo al menos aproximadamente 5 %, o al menos aproximadamente 50 % en peso de la proteína total en una muestra determinada. Se entiende que la proteína aislada puede constituir de 5 a 99,9 % en peso del contenido total de proteína dependiendo de las circunstancias. Por ejemplo, la proteína se puede preparar con una concentración significativamente mayor mediante el uso de un promotor inducible o un promotor de alta expresión, de manera que la proteína se prepara a niveles de mayor concentración. La definición incluye la producción de una proteína de unión al antígeno en una amplia variedad de organismos y/o células anfitrionas que se conocen en la técnica.
Para las secuencias de aminoácidos, la identidad de secuencia y/o similaridad se determina mediante el uso de técnicas estándar conocidas en la técnica que incluyen, pero no se limitan, al algoritmo de identidad de secuencia local de Smith y Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2:482, al algoritmo de alineamiento de identidad de secuencia de Needleman y Wunsch, 1970, J. Mol. Biol.48:443, a la investigación por el procedimiento de similaridad de Pearson y Lipman, 1988, Proc. Nat. Acad. Sci. EE.UU., 85:2444, implementaciones informáticas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA y TFASTA en el Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wis.), el programa de secuencia Best Fit descrito por Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12: 387­ 395, utilizando, preferiblemente, los ajustes por defecto, o mediante inspección. Preferiblemente, la identidad porcentual se calcula por FastDB basado en los siguientes parámetros: penalización por discordancia de 1; penalización por hueco de 1; penalización por tamaño de hueco de 0,33; y penalización por unión de 30, "Current Methods in Sequence Comparison and Analysis”, Macromolecule Sequencing and Synthesis, Selected Methods and Applications, pág. 127-149 (1988), Alan R. Liss, Inc.
Un ejemplo de un algoritmo útil es PILEUP. PILEUP crea un múltiple alineamiento de secuencia a partir de un grupo de secuencias relacionadas utilizando alineamientos progresivos y en pares. También puede trazar un árbol que muestre las relaciones de agrupamientos utilizadas para crear el alineamiento. PILEUP utiliza una simplificación del procedimiento de alineamiento progresivo de Feng & Doolittle, 1987, J. Mol. Evol. 35:351-360; el procedimiento es similar al descrito por Higgins y Sharp, 1989, CABIOS 5: 151-153. Parámetros PILEUP útiles que incluyen un peso de hueco por defecto de 3,00, un peso de longitud de hueco por defecto de 0,10 y huecos terminales ponderados.
Otro ejemplo de un algoritmo útil es el algoritmo BLAST, descrito en: Altschul et al., 1990, J. Mol. Biol., 215:403-410; Altschul et al., 1997, Nucleic Acid Res., 25:3389-3402; y Karin et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 90:5873-5787. Un programa BLAST particularmente útil es el programa WU-BLAST-2 que se obtuvo de Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology, 266:460-480. WU-BLAST-2 utiliza varios parámetros de búsqueda, la mayoría de los cuales se establecen para valores por defecto. Los parámetros ajustables se establecen con los siguientes valores: tramo de solapamiento = 1, fracción de solapamiento = 0,125, valor umbral (T) = II. Los parámetros HSP S y HSP S2 son valores dinámicos y son establecidos por el propio programa en función de la composición de la secuencia particular y de la composición de la base de datos particular en la que se busca la secuencia de interés; sin embargo, los valores pueden ajustarse para aumentar la sensibilidad.
Un algoritmo adicional útil es BLAST de espacios en blanco según lo informado por Altschul et al., 1993, Nucl. Acid. Res. 25:3389-3402. BLAST de espacios en blanco utiliza las puntuaciones de sustitución BLOSUM-62; parámetro umbral T establecido en 9; el procedimiento de dos acontecimientos para activar extensiones sin espacios en blanco, carga longitudes de hueco de k un valor de 10 k; Xu se establece en 16, y Xg se establece en 40 para el estadio de búsqueda en la base de datos y en 67 para el estadio de salida de los algoritmos. Los alineamientos con espacios en blanco se activan con una puntuación correspondiente a aproximadamente 22 bits.
Generalmente, la homología, similaridad, o identidad de aminoácidos entre las CDR variantes individuales son al menos del 80 % para las secuencias representadas en el presente documento, y más típicamente con, preferiblemente, homologías o identidades crecientes de al menos 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, y casi 100 %. De manera similar, "el porcentaje (%) de identidad de la secuencia de ácido nucleico" con respecto a la secuencia de ácido nucleico de las proteínas de unión identificadas en el presente documento se define como el porcentaje de residuos de nucleótidos en una secuencia candidata que son idénticos a los residuos de nucleótidos en la secuencia de codificación de la proteína de unión al antígeno. Un procedimiento específico utiliza el módulo BLASTN de WU-BLAST-2 establecido para los parámetros por defecto, con el tramo de solapamiento y la fracción de solapamiento establecidos en 1 y 0,125, respectivamente.
En general, la homología similaridad o identidad de la secuencia de ácido nucleico entre las CDR variantes individuales que codifican las secuencias de nucleótidos y las secuencias de nucleótidos representadas en el presente documento son al menos del 80 %, y más típicamente con, preferiblemente, homologías o identidades crecientes de al menos 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, o 99 %, y casi 100 %.
Así, una "CDR variante" es una con homología, similaridad, o identidad especificadas para la CDR principal de la invención, y comparte la función biológica incluyendo, pero sin limitarse a, al menos, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de la especificidad y/o actividad de la CDR principal.
Si bien el sitio o región para introducir una variación de secuencia de aminoácidos está predeterminada, la mutación per se no tiene por qué estar predeterminada. Por ejemplo, con el fin de optimizar el rendimiento de una mutación en un sitio determinado, la mutagénesis aleatoria puede realizarse en el codón o región diana y las variantes de CDR de la proteína de unión a antígeno expresada se han cribado para la combinación óptima de la actividad deseada. Las técnicas para preparar mutaciones de sustitución en sitios predeterminados en el ADN que tienen una secuencia conocida son bien conocidas, por ejemplo, la mutagénesis del cebador M13 y la mutagénesis por PCR. El cribado de los mutantes se realiza mediante ensayos de actividades de la proteína de unión a antígeno, como la unión a CDH19.
El término "aminoácido" o la expresión "residuo de aminoácido" se refiere, por lo general, a un aminoácido que tiene su definición reconocida en la técnica como un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en: alanina (Ala o A); arginina (Arg o R); asparagina (Asn o N); ácido aspártico (Asp o D); cisteína (Cys o C); glutamina (Gln o Q); ácido glutámico (Glu o E); glicina (Gly o G); histidina (His o H); isoleucina (He o I): leucina (Leu o L); lisina (Lys o K); metionina (Met o M); fenilalanina (Phe o F); prolina Pro (Pro o P); serina (Ser o S); treonina (Thr o T); triptófano (Trp o W); tirosina (Tyr o Y); y valina (Val o V), aunque, si se desea, se pueden utilizar aminoácidos modificados, sintéticos o poco frecuentes. En general, los aminoácidos se pueden agrupar como los que tienen una cadena lateral no polar (por ejemplo, Ala, Cys, He, Leu, Met, Phe, Pro, Val); los que tienen una cadena lateral cargada negativamente (p. ej., Asp, Glu); los que tienen una cadena lateral cargada positivamente (p. ej., Arg, His, Lys); o los que tienen una cadena lateral polar sin carga (p. ej., Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp y Tyr).
La expresión "región hipervariable" (también conocida como "región determinante de la complementariedad" o CDR) cuando se utiliza en el presente documento se refiere a los residuos de aminoácidos de un anticuerpo (generalmente tres o cuatro regiones cortas de variabilidad extrema de la secuencia) que están dentro del dominio de la región V de una inmunoglobulina que forma el sitio de unión a antígeno y son los principales determinantes de la especificidad del antígeno. Existen al menos dos procedimientos para identificar los residuos de las CDR: (1) un enfoque basado en la variabilidad de la secuencia entre especies (es decir, Kabat et al., loc. cit.); y (2) un enfoque basado en estudios cristalográficos de complejos antígeno-anticuerpo (Chothia, C. et al., J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)). Sin embargo, en la medida en que dos técnicas de identificación de residuos definen regiones de solapamiento, pero no idénticas, se pueden combinar para definir un CDR híbrido. Sin embargo, en general, los residuos de CDR se identifican preferiblemente según el sistema (de numeración) denominado Kabat.
La expresión "región marco" se refiere a las partes reconocidas en la técnica de una región variable de anticuerpo que existen entre las CDR más divergentes (es decir, hipervariables). Estas regiones marco se refieren típicamente como marcos 1 a 4 (FR1, FR2, FR3, y FR4) y proporcionan un andamiaje para la presentación de las seis CDR (tres de la cadena pesada y tres de la cadena ligera) en el espacio tridimensional, para formar una superficie de unión a antígeno.
Normalmente, las CDR forman una estructura de bucle que se puede clasificar como una estructura canónica. La expresión "estructura canónica" se refiere a la conformación de la cadena principal que es adoptada por los bucles (CDR) de unión de antígeno. A partir de estudios estructurales comparativos, se ha encontrado que cinco de los seis bucles de unión de antígeno tienen solo un repertorio limitado de conformaciones disponibles. Cada estructura canónica puede caracterizarse por los ángulos de torsión de la estructura fundamental del polipéptido. Los bucles correspondientes entre los anticuerpos pueden, por lo tanto, tener tres estructuras dimensionales muy similares, a pesar de la gran variabilidad de la secuencia de aminoácidos en la mayoría de las partes de los bucles (Chothia y Lesk, J. Mol. Biol., 1987, 196: 901; Chothia et al., Nature, 1989, 342: 877; Martin y Thornton, J. Mol. Biol., 1996, 263: 800). Por otra parte, existe una relación entre la estructura de bucle adoptada y las secuencias de aminoácidos que la rodean. La conformación de una clase canónica particular está determinada por la longitud del bucle y los residuos de aminoácidos que residen en las posiciones clave dentro del bucle, así como dentro del marco conservado (es decir, fuera del bucle). Por lo tanto, la asignación a una clase canónica particular se puede realizar basándose en la presencia de estos residuos clave de aminoácidos. La expresión "estructura canónica" también puede incluir consideraciones como la secuencia lineal del anticuerpo, por ejemplo, como catalogada por Kabat (Kabat et al., loc. cit.). El esquema (sistema) de numeración de Kabat es una norma ampliamente adoptada para la numeración de los residuos de aminoácidos de un dominio de variable de anticuerpo de una manera coherente y es el esquema preferido aplicado en la presente invención como también se menciona en otras partes del presente documento. También se pueden utilizar consideraciones estructurales adicionales para determinar la estructura canónica de un anticuerpo. Por ejemplo, esas diferencias no reflejadas completamente por la numeración Kabat pueden ser descritas por el sistema de numeración de Chothia et al., y/o demostrarse por otras técnicas, por ejemplo, cristalografía y modelado bidimensional o tridimensional por ordenador. En consecuencia, una secuencia de anticuerpos determinada puede ser colocada en una clase canónica que permita, entre otras cosas, identificar secuencias chasis apropiadas (por ejemplo, basadas en el deseo de incluir una variedad de estructuras canónicas en una genoteca). La numeración de Kabat de las secuencias de aminoácidos de anticuerpos y consideraciones estructurales descritas por Chothia et al., loc. cit. y sus implicaciones para interpretar los aspectos canónicos de la estructura de anticuerpos, se describen en la bibliografía.
La CDR3 es típicamente la mayor fuente de diversidad molecular dentro del sitio de unión a anticuerpos. La H3, por ejemplo, puede ser tan corta como dos residuos de aminoácidos o mayor de 26 aminoácidos. Las estructuras subunidades y las configuraciones tridimensionales de las diferentes clases de inmunoglobulinas son bien conocidas en la técnica. Para una revisión de la estructura de anticuerpos, véase Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, ed. Harlow et al., 1988. Un experto en la técnica comprenderá que cada estructura subunidad, p. ej., una estructura CH, VH, CL, VL, CDR, FR, comprende fragmentos activos, p. ej., la porción de la subunidad VH, VL o CDR que une al antígeno, es decir, el fragmento de unión a antígeno o, p. ej., la porción de la subunidad CH que une y/o activa, p. ej., un receptor y/o complemento Fc. Las CDR se refieren normalmente a las CDR de Kabat, como se describe en Sequences of Proteins of immunological Interest, Department of Health and Human Services de los EE.UU. (1991), eds. Kabat et al. Otra norma para caracterizar el sitio de unión de antígeno es referirse a los bucles hipervariables según lo descrito por Chothia. Véase, p. ej., Chothia, et al. (1987; J. Mol. Biol., 227:799-817); y Tomlinson et al. (1995) EMBO J. 14:4628-4638. Otra norma más es la definición de AbM utilizada mediante software de modelado de anticuerpos AbM de Oxford Molecular. Véase, generalmente, p. ej., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. En: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. y Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg). Las formas de realización descritas con respecto a las CDR de Kabat se pueden implementar de forma alternativa usando relaciones similares descritas con respecto a los bucles hipervariables de Chothia o a los bucles definidos AbM.
La secuencia de genes de anticuerpos después del ensamblaje y la mutación somática es muy variada, y se estima que estos genes diversos codifican 1010 diferentes moléculas de anticuerpos (Immunoglobulin Genes, 2.a ed., ed. Jonio et al., Academic Press, San Diego, CA, 1995). En consecuencia, el sistema inmunitario proporciona un repertorio de inmunoglobulinas. El término "repertorio" se refiere a, al menos, una secuencia de nucleótidos derivada, total o parcialmente, de al menos una secuencia que codifica al menos una inmunoglobulina. La secuencia o secuencias pueden ser generadas mediante la reordenación in vivo de los segmentos V, D y J de las cadenas pesadas, y de los segmentos V y J de las cadenas ligeras. De forma alternativa, la secuencia o secuencias pueden generarse a partir de una célula en respuesta a la cual se produce la reordenación, p. ej., estimulación in vitro. De forma alternativa, parte o la totalidad de la secuencia o secuencias puede obtenerse mediante empalme de ADN, síntesis de nucleótidos, mutagénesis y otros procedimientos, véase, p. ej., la patente de EE.UU. 5.565.332. Un repertorio puede incluir sólo una secuencia o puede incluir una pluralidad de secuencias, incluyendo las de una colección genéticamente diversa.
Las expresiones "molécula de unión" o "construcción de anticuerpos" en el sentido de la presente divulgación indican cualquier molécula capaz de (específicamente) unirse, interactuar con o reconocer la molécula diana CDH19. Tales moléculas o construcciones pueden incluir partes proteínicas y partes no proteínicas (p. ej., agentes químicos enlazadores o reticulantes químicos como glutaraldehído).
El término "multiespecífico" como se utiliza en el presente documento se refiere a una molécula de unión que es una construcción de anticuerpos y comprende al menos un primero y un segundo dominio de unión, en los que el primer dominio de unión es capaz de unirse a un antígeno o diana, y el segundo dominio de unión es capaz de unirse a otro antígeno o diana. Por consiguiente, las construcciones de anticuerpos según la invención comprenden al menos una especificidad para CDH19. La "construcción de anticuerpos" de la invención también comprende moléculas de unión multiespecíficas como, p. ej., moléculas de unión triespecíficas, incluyendo estas últimas tres dominios de unión.
También se contempla que la construcción de anticuerpos de la invención tenga, además de su función de unirse a las moléculas diana CDH19 y CD3, una función adicional. En este formato, la construcción de anticuerpos es una construcción de anticuerpos bi-, tri- o multifuncional al dirigirse a células plasmáticas a través de la unión a CDH19, mediando la actividad citotóxica de las células T a través de la unión de CD3 y proporcionando una función adicional tal como un dominio constante Fc completamente funcional que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo mediante el reclutamiento de células efectoras como las células NK, una etiqueta (fluorescente, etc.), un agente terapéutico como, p. ej., una toxina o radionucleido, y/o medios para mejorar la semivida del suero, etc. La expresión "dominio de unión" caracteriza en relación con la presente invención, un dominio que es capaz de unirse a/interactuar con, específicamente, un epítopo diana determinado o un sitio diana determinado en la molécula CDH19 diana.
Los dominios de unión se pueden derivar de un donante de dominio de unión como, por ejemplo, un anticuerpo. Se contempla que un dominio de unión de la presente invención comprenda, al menos, la parte mencionada de cualquiera de los dominios de unión antes mencionados que se requiera para unirse a/interactuar con un epítopo diana determinado o un sitio diana determinado en la molécula CDH19 diana.
Se contempla que el dominio de unión de los donantes de dominio de unión antes mencionados se caracterice por la parte de estos donantes que es responsable de la unión con la diana respectiva, es decir, cuando esa parte se retira del donante del dominio de unión, dicho donante pierde su capacidad de unión. "Pierde " significa una disminución de al menos el 50 % de la capacidad de unión en comparación con el donante de unión. Los procedimientos para asignar estos sitios de unión son bien conocidos en la técnica, está, por lo tanto, dentro del conocimiento estándar de la persona experta para localizar/asignar el sitio de unión de un donante de dominio de unión y, por lo tanto, a "derivar" dicho dominio de unión desde los donantes respectivos de dominio de unión.
El término "epítopo" se refiere a un sitio en un antígeno al que un dominio de unión, tal como un anticuerpo o inmunoglobulina o un derivado o fragmento de un anticuerpo o de una inmunoglobulina, se une específicamente. Un "epítopo "es antigénico y, así, el término epítopo a veces también se refiere en el presente documento como "estructura antigénica" o "determinante antigénico". Así, el dominio de unión es un "sitio-interacción-antígeno". Se entiende que dicha unión/interacción también define un "reconocimiento específico". En un ejemplo, dicho dominio de unión que (específicamente) se une a/interactúa con un epítopo diana determinado o un sitio diana determinado en la molécula CDH19 diana es un anticuerpo o inmunoglobulina, y dicho dominio de unión es una región VH y/o VL de un anticuerpo o de una inmunoglobulina.
Los "Epítopos" pueden estar formados por aminoácidos contiguos o aminoácidos no contiguos yuxtapuestos por el plegado terciario de una proteína. Un "epítopo lineal" es un epítopo donde una secuencia primaria de aminoácidos comprende el epítopo reconocido. Un epítopo lineal incluye típicamente al menos 3 o al menos 4, y más habitualmente, al menos 5 o al menos 6 o al menos 7, por ejemplo, aproximadamente 8 a aproximadamente 10 aminoácidos en una secuencia única.
Un "epítopo conformacional", en contraste con un epítopo lineal, es un epítopo en el que la secuencia primaria de los aminoácidos que comprenden el epítopo no es el único componente definitorio del epítopo reconocido (p. ej., un epítopo en el que la secuencia primaria de aminoácidos no es necesariamente reconocida por el dominio de unión). Típicamente, un epítopo conformacional comprende un mayor número de aminoácidos en relación con un epítopo lineal. Con respecto al reconocimiento de epítopos conformacionales, el dominio de unión reconoce una estructura tridimensional del antígeno, preferiblemente un péptido o proteína o fragmento del mismo (en el contexto de la presente invención, el antígeno para uno de los dominios de unión está comprendido dentro de la proteína CDH19). Por ejemplo, cuando una molécula de proteína se pliega para formar una estructura tridimensional, ciertos aminoácidos y/o la estructura fundamental del polipéptido que forman el epítopo conformacional se vuelven yuxtapuestos permitiendo que el anticuerpo reconozca el epítopo. Los procedimientos para determinar la conformación de los epítopos incluyen, pero no se limitan a, la cristalografía por rayos X, la espectroscopía de resonancia magnética nuclear bidimensional (RMN-2D) y espectroscopía de marcado de espín dirigido al sitio y de resonancia paramagnética electrónica (EPR). Además, los ejemplos proporcionados describen un procedimiento adicional para caracterizar un determinado dominio de unión por medio de la discretización, que incluye un ensayo de si el dominio de unión determinado se une a una o más agrupaciones de epítopos de una determinada proteína, en particular CDH19.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "agrupación de epítopos" indica la totalidad de los epítopos situados en un tramo contiguo definido de un antígeno. Una agrupación de epítopos puede comprender uno, dos o más epítopos. El concepto de agrupación de epítopos también se utiliza en la caracterización de las características del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención.
Las expresiones "(capaz de) unirse a", "que reconoce específicamente", "dirigido a" y "que reacciona con" significan según esta invención que un dominio de unión es capaz de interactuar específicamente con uno o más, preferiblemente al menos dos, más preferiblemente al menos tres y, preferiblemente, al menos cuatro aminoácidos de un epítopo.
Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "que interacciona específicamente", "uniéndose específicamente" o "que se une o unen específicamente" significan que un dominio de unión muestra una afinidad apreciable por una proteína o antígeno particular y, generalmente, no muestra una reactividad significativa con proteínas o antígenos que no sean CDH19. "Afinidad apreciable" incluye unión con una afinidad de aproximadamente 10-6 M (KD) o más fuerte. Preferiblemente, la unión se considera específica cuando la afinidad de unión es de 10-12 a 10-8 M, 10-12 a 10-9 M, 10-12 a 10-10 M, 10-11 a 10-8 M, preferiblemente de aproximadamente 10-11 a 10-9 M. Si un dominio de unión reacciona específicamente con una diana o se une a ella, se puede ensayar fácilmente, entre otros, comparando la reacción de dicho dominio de unión con una proteína o antígeno diana con la reacción de dicho dominio de unión con proteínas o antígenos que no sean CDH19. Preferiblemente, un dominio de unión de la invención no se une esencialmente o no es capaz de unirse a proteínas o antígenos que no sean CDH19.
La expresión "no se une esencialmente", o "no es capaz de unirse" significa que un dominio de unión de la presente invención no se une a otra proteína o antígeno que no sea CDH19, es decir, no muestra reactividad de más del 30 %, preferiblemente no más del 20 %, más preferiblemente no más del 10 %, de forma particularmente preferible no más del 9 %, 8 %, 7 %, 6 % o 5 % con proteínas o antígenos que no sean CDH19, por lo que la unión a CDH19, respectivamente, se establece que es del 100 %.
Se cree que la unión específica se efectuará por motivos específicos en la secuencia de aminoácidos del dominio de unión y el antígeno. Así, la unión se logra como resultado de su estructura primaria, secundaria y/o terciaria, así como el resultado de modificaciones secundarias de dichas estructuras. La interacción específica del sitiointeracción-antígeno con su antígeno específico puede dar como resultado una simple unión de dicho sitio al antígeno. Además, la interacción específica del sitio-interacción-antígeno con su antígeno específico puede, alternativa o adicionalmente, dar como resultado la iniciación de una señal, p. ej., debido a la inducción de un cambio de la conformación del antígeno, una oligomerización del antígeno, etc.
Las proteínas (incluyendo fragmentos de las mismas, preferiblemente los fragmentos biológicamente activos, y los péptidos, que por lo general tienen menos de 30 aminoácidos) comprenden uno o más aminoácidos acoplados entre sí a través de un enlace peptídico covalente (dando como resultado una cadena de aminoácidos). El término "polipéptido" como se utiliza en el presente documento describe un grupo de moléculas, que consisten en más de 30 aminoácidos. Los polipéptidos pueden formar además multímeros como dímeros, trímeros y oligómeros superiores, es decir, que consisten en más de una molécula de polipéptido. Las moléculas de polipéptido que forman tales dímeros, trímeros, etc., pueden ser idénticas o no idénticas. Las estructuras de orden superior correspondientes de tales multímeros se denominan, en consecuencia, homo- o heterodímeros, homo- o heterotrímeros, etc. Un ejemplo de heteromultímero es una molécula de anticuerpo que, en su forma natural, consiste en dos cadenas polipeptídicas ligeras idénticas y dos cadenas polipeptídicas pesadas idénticas. Los términos "polipéptido" y "proteína" también se refieren a polipéptidos/proteínas modificados de forma natural en los que la modificación se efectúa, p. ej., por modificaciones posteriores a la traducción como la glucosilación, acetilación, fosforilación y similares. Un "polipéptido" cuando se hace referencia en el presente documento también puede modificarse químicamente como pegilado. Tales modificaciones son bien conocidas en la técnica.
"Aislado" cuando se utiliza para describir el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento, se refiere al anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo o construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento que han sido identificados, separados y/o recuperados de un componente de su entorno de producción. Preferiblemente, el aislado el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento son libres de asociarse con todos los demás componentes de su entorno de producción. Los componentes contaminantes de su entorno de producción, como los resultantes de las células transfectadas recombinantes, son materiales que normalmente interferirían con los usos diagnósticos o terapéuticos del polipéptido, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros solutos proteínicos o no proteínicos. En formas de realización preferidas, el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos serán purificados (1) hasta un grado suficiente para obtener al menos 15 residuos de secuencia de aminoácidos N-terminal o interna mediante el uso de un secuenciador de taza giratoria, o (2) hasta homogeneidad mediante SDS-PAGE en condiciones no reductoras o reductoras utilizando tinción con azul Coomassie o, preferiblemente, con plata. Normalmente, sin embargo, un anticuerpo aislado será preparado por al menos una etapa de purificación.
Se contemplan modificaciones en la secuencia de aminoácidos del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos descritos en el presente documento. Por ejemplo, puede ser deseable mejorar la afinidad de unión y/u otras propiedades biológicas del anticuerpo. Las variantes de secuencia de aminoácidos del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento se preparan introduciendo los cambios apropiados de nucleótidos en el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o ácido nucleico de la construcción de anticuerpos, o por síntesis peptídica.
Tales modificaciones incluyen, por ejemplo, eliminaciones de, y/o inserciones en, y/o sustituciones de, residuos dentro de las secuencias de aminoácidos del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento. Cualquier combinación de eliminación, inserción y sustitución se realiza para llegar a la construcción final, siempre que la construcción final posea las características deseadas. Los cambios de aminoácidos también pueden alterar los procedimientos posteriores a la traducción del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento, como cambiar el número o la posición de los sitios de glucosilación. Preferiblemente, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 aminoácidos pueden sustituirse en una CDR, mientras que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 25 aminoácidos pueden sustituirse en las regiones marco (FR). Las sustituciones son preferiblemente sustituciones conservadoras como se describe en el presente documento. Adicional o alternativamente, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 aminoácidos pueden ser insertados o eliminados en cada una de las CDR (por supuesto, dependiendo de su longitud), mientras que 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o 25 aminoácidos pueden ser insertados o eliminados en cada una de las FR.
Un procedimiento útil para la identificación de ciertos residuos o regiones del anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento que son localizaciones preferidas para mutagénesis se llama "mutagénesis de exploración con alanina" como se describe por Cunningham y Wells en Science, 244: 1081-1085 (1989). Aquí, un residuo o grupo de residuos diana dentro del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento es/son identificados (p. ej., residuos cargados como arg, asp, his, lys y glu) y reemplazados por un aminoácido neutro o cargado negativamente (lo más preferiblemente alanina o polialanina) para afectar la interacción de los aminoácidos con el epítopo.
Esas localizaciones de aminoácidos que demuestran sensibilidad funcional a las sustituciones son refinadas entonces introduciendo más u otras variantes en los sitios de sustitución o para los mismos. Así, mientras que el sitio para la introducción de una variación de la secuencia de aminoácidos está predeterminado, no es necesario que la naturaleza de la mutación en sí esté predeterminada. Por ejemplo, para analizar el rendimiento de una mutación en un sitio determinado, se realiza mutagénesis de exploración con ala o aleatoria en el codón o región diana y las variantes expresadas del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento se analizan en busca de la actividad deseada.
Preferiblemente, las inserciones de secuencia de aminoácidos incluyen fusiones amino- y/o carboxilo-terminales que varían en longitud de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 residuos a polipéptidos que contienen cien o más residuos, así como inserciones intrasecuencia de uno o múltiples residuos de aminoácidos. Una variante de inserción del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos divulgada en el presente documento incluye la fusión con el N- o C-terminal del anticuerpo con una enzima o una fusión con un polipéptido que aumenta la semivida en suero del anticuerpo.
Otro tipo de variante es una variante de sustitución de aminoácidos. Estas variantes tienen preferiblemente al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 residuos de aminoácidos en el anticuerpo o en el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento sustituido por un residuo diferente. Los sitios de mayor interés para mutagénesis de sustitución incluyen las CDR de la cadena pesada y/o ligera, en particular las regiones hipervariables, pero también se contemplan las alteraciones de FR en la cadena pesada y/o ligera.
Por ejemplo, si una secuencia CDR abarca 6 aminoácidos, se contempla que uno, dos o tres de estos aminoácidos estén sustituidos. Del mismo modo, si una secuencia CDR abarca 15 aminoácidos se contempla que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis de estos aminoácidos esté sustituido.
Generalmente, si los aminoácidos se sustituyen en una o en más o en todas las CDR de la cadena pesada y/o ligera, se prefiere que la secuencia "sustituida" después obtenida sea de al menos el 60 %, más preferiblemente el 65 %, incluso más preferiblemente el 70 %, de forma particularmente preferible el 75 %, de forma más particularmente preferible el 80 % idéntica a la secuencia de CDR "original". Esto significa que la medida en que es idéntica a la secuencia "sustituida" depende de la longitud del CDR. Por ejemplo, una CDR que tenga 5 aminoácidos es preferiblemente 80 % idéntica a su secuencia sustituida para que tenga al menos un aminoácido sustituido. En consecuencia, las CDR del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento pueden tener diferentes grados de identidad con sus secuencias sustituidas, p. ej., CDRL1 puede tener 80 %, mientras que CDRL3 puede tener 90 %.
Las sustituciones preferidas (o reemplazos) son sustituciones conservadoras. Sin embargo, se contempla cualquier sustitución (incluida la sustitución no conservadora o una o más de las "sustituciones de ejemplo" enumeradas en la Tabla 1, a continuación) siempre que el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos conserve su capacidad para unirse a CDH19 v y/o sus CDR tengan identidad con la secuencia después sustituida (al menos 60 %, más preferiblemente 65 %, incluso más preferiblemente 70 %, de forma particularmente preferible 75 %, de forma más particularmente preferible 80 % idéntico a la secuencia CDR "original").
Las sustituciones conservadoras se muestran en la Tabla 1 bajo el encabezamiento "sustituciones preferidas". Si tales sustituciones dan como resultado un cambio en la actividad biológica, entonces se pueden introducir cambios más sustanciales, denominados "sustituciones de ejemplo" en la Tabla 1, o como se describe más adelante en referencia a las clases de aminoácidos, y los productos analizados para una característica deseada.
Tabla 1: Sustituciones de aminoácidos
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Las modificaciones sustanciales en las propiedades biológicas del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la presente invención se logran mediante la selección de sustituciones que difieren significativamente en su efecto en el mantenimiento de (a) la estructura de la estructura fundamental del polipéptido en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación de hoja o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio diana, o (c) la mayor parte de la cadena lateral. Los residuos que aparecen de forma natural se dividen en grupos basados en propiedades comunes de la cadena lateral: (1) hidrófobos: norleucina, met, ala, val, leu, ile; (2) hidrófilos neutros: cys, ser, thr; (3) ácidos: asp, glu; (4) básicos: asn, gin, his, lys, arg; (5) residuos que influyen en la orientación de la cadena: gly, pro; y (6) aromáticos: trp, tyr, phe.
Las sustituciones no conservadoras entrañarán el intercambio de un miembro de una de estas clases por otra clase. Cualquier residuo de cisteína no involucrado en el mantenimiento de la conformación adecuada del anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o construcción de anticuerpos puede ser sustituido, generalmente con serina, para mejorar la estabilidad oxidativa de la molécula y prevenir reticulación aberrante. Por el contrario, el enlace o los enlaces de cisteína se pueden añadir al anticuerpo para mejorar su estabilidad (particularmente cuando el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo tal como un fragmento Fv).
Un tipo particularmente preferido de variante de sustitución implica sustituir uno o más residuos de regiones hipervariables de un anticuerpo principal (p. ej., un anticuerpo humanizado o humano). Generalmente, la variante o variantes resultantes seleccionadas para un mayor desarrollo tendrán propiedades biológicas mejoradas en relación con el anticuerpo principal del cual se generan. Una manera conveniente de generar tales variantes de sustitución implica la maduración de afinidad mediante la presentación en el fago. En resumen, varios sitios de regiones hipervariables (p. ej., 6-7 sitios) son mutados para generar todas las posibles sustituciones de aminoácidos en cada sitio. Las variantes de anticuerpos así generadas se presentan de forma monovalente de partículas de fagos filamentosos como fusiones con el producto gen III de M13 empaquetados dentro de cada partícula. Las variantes presentadas en el fago se examinan después en cuanto a su actividad biológica (p. ej., afinidad de unión) como se divulga en el presente documento. Con el fin de identificar sitios de regiones hipervariables candidatas para su modificación, puede realizarse la mutagénesis de exploración con alanina para identificar los residuos de regiones hipervariables que contribuyen significativamente a la unión con antígeno. De forma alternativa o adicional, puede ser beneficioso analizar una estructura del cristal del complejo antígeno-anticuerpo para identificar puntos de contacto entre el dominio de unión y, p. ej., CDH19 humano. Dichos residuos de contacto y los residuos vecinos son candidatos a sustitución según las técnicas elaboradas en el presente documento. Una vez generadas estas variantes, el panel de variantes se somete a cribado como se describe en el presente documento y se pueden seleccionar anticuerpos con propiedades superiores en uno o más ensayos relevantes para su posterior desarrollo.
En el presente documento se contemplan otras modificaciones del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos. Por ejemplo, el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos pueden estar vinculados a uno de diversos polímeros no proteínicos, p. ej., polietilenglicol, polipropilenglicol, polioxialquilenos o copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol. El anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos también pueden ser retenidos en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfacial (por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacrilato), respectivamente), en sistemas de administración de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas), o en macroemulsiones. Estas técnicas se divulgan en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16.a edición, Oslo, A., Ed., (1980).
El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento también pueden formularse como inmuno-liposomas. Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o tensioactivo que es útil para la administración de un fármaco a un mamífero. Los componentes del liposoma están dispuestos, normalmente, en una formación bicapa, similar a la disposición de lípidos de las membranas biológicas. Los liposomas que contienen el anticuerpo se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica, como los descritos en Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 82: 3688 (1985); Hwang et al., Proc. Natl Acad. Sci. EE.UU., 77: 4030 (1980); las patentes de EE.UU. n.° 4.485.045 y 4.544.545; y el documento WO 97/38731 publicado el 23 de octubre de 1997. Los liposomas con mayor tiempo de circulación están divulgados en la patente de EE.UU. n.° 5.013.556. Los liposomas particularmente útiles pueden ser generados por el procedimiento de evaporación de fase inversa con una composición lipídica que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivada de PEG (PEG-PE). Los liposomas se extruyen a través de filtros de tamaño de poro definido para producir liposomas con el diámetro deseado. Los fragmentos Fab’ del anticuerpo de la presente invención pueden estar conjugados con los liposomas como se describe en Martin et al. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982) a través de una reacción de intercambio de disulfuro. Un agente quimioterapéutico está contenido opcionalmente dentro del liposoma. Véase Gabizon et al. J. National Cancer Inst.
81 (19) 1484 (1989).
Cuando se utilizan técnicas recombinantes, el anticuerpo, el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos se pueden producir de manera intracelular, en el espacio periplásmico, o secretarse directamente en el medio. Si el anticuerpo, el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos se producen intracelularmente, como primer paso, se eliminan los desechos de partículas, ya sean células anfitrionas o fragmentos lisados, por ejemplo, por centrifugación o ultrafiltración. Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992) describen un procedimiento para aislar anticuerpos que son secretados al espacio periplásmico de E. coli.
El anticuerpo, el fragmento de unión a antígeno del mismo o la composición de construcción de anticuerpos preparados a partir de las células se pueden purificar utilizando, por ejemplo, cromatografía de hidroxilapatito, electroforesis en gel, diálisis y cromatografía por afinidad, siendo la cromatografía por afinidad la técnica de purificación preferida.
El término "agente" se utiliza en el presente documento para indicar un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica, o un extracto preparado a partir de materiales biológicos.
La expresión "ácido nucleico" es bien conocida por la persona experta y abarca el ADN (como el ADNc) y el ARN (como el ARNm). El ácido nucleico puede ser de doble hebra y de una sola hebra, lineal y circular. Dicha molécula de ácido nucleico está comprendida preferiblemente en un vector que está comprendido preferiblemente en una célula anfitriona. Dicha célula anfitriona, por ejemplo, después de la transformación o transfección con la secuencia de ácido nucleico de la invención, es capaz de expresar el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos divulgados en el presente documento. Con ese fin, la molécula de ácido nucleico se vincula operativamente con secuencias de control.
Un vector es una molécula de ácido nucleico utilizada como vehículo para transferir material genético (extraño) a una célula. El término "vector " abarca, pero no está restringido a, plásmidos, virus, cósmidos y cromosomas artificiales. En general, los vectores de ingeniería genética comprenden un origen de replicación, un sitio de multiclonación y un marcador seleccionable. El vector en sí es generalmente una secuencia de nucleótidos, comúnmente una secuencia de ADN, que comprende un inserto (transgén) y una secuencia más grande que sirve como la "estructura fundamental" del vector. Los vectores modernos pueden abarcar características adicionales además del inserto de transgén y una estructura fundamental: promotor, marcador genético, resistencia a los antibióticos, gen reportero, secuencia diana y etiqueta de purificación de proteínas. Los vectores denominados vectores de expresión (construcciones de expresión) son específicamente para la expresión del transgén en la célula diana y, generalmente, tienen secuencias de control como una secuencia de promotor que impulsa la expresión del transgén. La inserción de un vector en la célula diana se denomina, generalmente, "transformación " para las bacterias, "transfección" para las células eucariotas, aunque la inserción de un vector viral también se denomina "transducción".
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "célula anfitriona" pretende referirse a una célula en la que un ácido nucleico que codifica el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención se introduce por medio de transformación, transfección y similar. Debe entenderse que tales términos se refieren no solo a la célula sujeto particular sino a la progenie o progenie potencial de tal célula. Debido a que ciertas modificaciones pueden producirse en las generaciones venideras debido a cualquier mutación o influencias ambientales, tal progenie no puede, de hecho, ser idéntica a la célula matriz, pero todavía se incluyen dentro del alcance del término tal como se utiliza en el presente documento.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "expresión" incluye cualquier etapa implicada en la producción de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención, incluyendo, pero no limitándose a, transcripción, modificación posterior a la transcripción, traducción, modificación posterior a la traducción y secreción.
La expresión "secuencias de control" se refiere a las secuencias de ADN necesarias para la expresión de una secuencia de codificación operablemente vinculada en un organismo anfitrión particular. Las secuencias de control que son adecuadas para las procariotas, por ejemplo, incluyen un promotor, opcionalmente una secuencia de operador, y un sitio de unión de ribosoma. Se sabe que las células eucariotas utilizan promotores, señales de poliadenilación y potenciadores.
Un ácido nucleico es "operablemente vinculado" cuando se coloca en una relación funcional con otra secuencia de ácido nucleico. Por ejemplo, el ADN para una secuencia previa o un líder secretor está operablemente vinculado al ADN de un polipéptido si se expresa como una preproteína que participa en la secreción del polipéptido; un promotor o potenciador está operablemente vinculado a una secuencia de codificación si afecta a la transcripción de la secuencia; o un sitio de unión de ribosoma está operablemente vinculado a una secuencia de codificación si se coloca para facilitar la traducción. Por lo general, "operablemente vinculado" significa que las secuencias de ADN que se vinculan son contiguas, y, en el caso de un líder secretor, contiguas y en fase de lectura. Sin embargo, los potenciadores no tienen que ser contiguos. La vinculación se logra mediante ligadura en sitios de restricción convenientes. Si tales sitios no existen, se utilizan adaptadores de oligonucleótidos sintéticos o enlazadores según la práctica convencional.
Las expresiones "célula anfitriona", "célula diana" o "célula receptora" pretende incluir cualquier célula individual o cultivo celular que pueda ser o haya/hayan sido recipientes de vectores o para la incorporación de moléculas de ácido nucleico exógeno, polinucleótidos y/o proteínas. También pretende incluir la progenie de una sola célula, y la progenie puede no ser necesariamente completamente idéntica (en morfología o en el complemento de ADN genómico o total) a la célula madre original debido a una mutación natural, accidental o deliberada. Las células pueden ser procariotas o eucariotas, e incluyen, pero no se limitan a bacterias, células de levadura, células animales y células de mamíferos, por ejemplo, murino, rata, macaco o ser humano.
Células anfitrionas adecuadas incluyen células anfitrionas procariotas y eucariotas, incluyendo levaduras, hongos, células de insectos y células de mamíferos.
El anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención se pueden producir en bacterias. Después de la expresión, el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención, preferiblemente el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos, es aislado de la pasta de células de E. coli en una fracción soluble y pueden ser purificados a través de, por ejemplo, cromatografía por afinidad y/o exclusión por tamaños. La purificación final puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento para purificar el anticuerpo expresado, p. ej., en las células de CHO.
Además de las procariotas, los microbios eucariotas tales como los hongos filamentosos o la levadura, son anfitriones apropiados de clonación o expresión para el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención. Saccharomyces cerevisiae, o levadura normal de panadero, es el que normalmente más se utiliza entre los microorganismos anfitriones eucariota inferiores. Sin embargo, varios de otros géneros, especies y cepas están normalmente disponibles y son útiles en el presente documento, tales como S ch izo sa cch a ro m yce s po m be , anfitriones Kluyveromyces como, p. ej., K. la c tis , K. fra g ilis (ATCC 12424), K. b u lg a ricu s (ATCC 16045), K. w ic k e ra m ii (ATCC 24178), K. W a ltii (ATCC 56500), K. d ro so p h ila ru m (ATCC 36906), K. th e rm o to le ra n s y K. m a rx ia n u s ; yarrowia (EP 402226); P ich ia p a s to r is (EP 183070); Candida; T richo de rm a ree s ia (EP 244234); N e u ro sp o ra c ra s s a ; Schwanniomyces como S ch w a n n io m yce s o c c id e n ta lis ; y hongos filamentosos como, p. ej., N e uro spo ra , P en ic illium , T o lypoc lad ium , y anfitriones A sp e rg illu s como A. n id u la n s y A. n iger.
Las células anfitrionas adecuadas para la expresión de glucosilados del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o de la construcción de anticuerpos de la invención, preferiblemente anticuerpo derivado de las construcciones de anticuerpos se derivan de organismos multicelulares. Ejemplos de células de invertebrados incluyen células de plantas e insectos. Se han identificado numerosas cepas y variantes baculovíricas y las correspondientes células anfitrionas permisivas de insectos de anfitriones como S p o d o p te ra fru g ip e rd a (oruga), A e d e s a e g y p ti (mosquito), A e d e s a lb o p ic tu s (mosquito), D ro so p h ila m e la n o g a s te r (mosca de la fruta) y B o m b y x m ori. Diversas cepas virales para la transfección están disponibles para el público, por ejemplo, la variante L-1 de A u to g ra p h a ca lifo rn ica NPV y la cepa Bm-5 de B o m b y x m o ri NPV, y tales virus pueden ser utilizados como virus en el presente documento, según la presente invención, particularmente para transfección de células de S po d o p te ra f ru g ip e rd a .
También se pueden utilizar como anfitriones los cultivos de células de plantas de algodón, maíz, patata, soja, petunia, tomate, A ra b id o p s is y tabaco. Los vectores de clonación y expresión útiles en la producción de proteínas en el cultivo de células de plantas son conocidos por los expertos en la técnica. Véase, p. ej., Hiatt e t al., Nature (1989) 342:76-78, Owen e t al. (1992) Bio/Technology 10: 790-794, Artsaenko e t al. (1995) The Plant J 8: 745-750, y Fecker e t al. (1996) Plant Mol Biol 32: 979-986.
Sin embargo, el interés ha sido mayor en células de vertebrados, y la propagación de células de vertebrados en cultivo (cultivo de tejidos) se ha convertido en un procedimiento rutinario. Ejemplos de útiles líneas de células anfitrionas de mamífero son la línea CV1 de riñón de mono transformada por SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); línea renal embrionaria humana (293 o células 293 subclonadas para el crecimiento en el cultivo en suspensión, Graham e t al., J. Gen Virol. 36: 59 (1977)); células de riñón de hámster bebé (BHK, ATCC CCL 10); células de ovario de hámster chino/-DHFR (CHO, Urlaub e t al., Proc. Natl. Acad. Sci., EE.Uu., 77: 4216 (1980)); células de Sertoli de ratón (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23: 243-251 (1980)); células de riñón de mono (CVI AtCc CCL 70); células de riñón de mono verde africano (VERO-76, ATCC CRL1587); células de carcinoma de cuello uterino humano (HELA, ATCC CCL 2); células de riñón canino (MDCK, ATCC CCL 34); células de hígado de ratas búfalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); células pulmonares humanas (W138, ATCC CCL 75); células hepáticas humanas (HEP G2, 14138065); tumor mamario de ratón (MMT 060562, ATCC cCl51); células TrI (Mather e t al., Annals N. Y Acad. Sci.383: 44-68 (1982)); células MRC 5; células FS4; y una línea de hepatoma humano (Hep G2).
Cuando se utilizan técnicas recombinantes, el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención se pueden producir de forma intracelular, en el espacio periplásmico o ser directamente secretados en el medio. Si el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos se producen intracelularmente, como primer paso los desechos de partículas, ya sean células anfitrionas o fragmentos lisados, se eliminan, por ejemplo, por centrifugación o ultrafiltración. Carter e t al., Bio/Technology 10:163-167 (1992) describen un procedimiento para aislar anticuerpos que son secretados al espacio periplásmico de E. coli. En resumen, la pasta de células es descongelada en presencia de acetato de sodio (pH 3,5), AEDT y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) durante aproximadamente 30 minutos. Los desechos celulares pueden eliminarse por centrifugación. Cuando el anticuerpo es secretado en el medio, los sobrenadantes de tales sistemas de expresión se concentran, generalmente, primero usando un filtro de concentración de proteínas disponible comercialmente, por ejemplo, una unidad de ultrafiltración Amicon o Millipore Pellicon. Un inhibidor de proteasa como PMSF se puede incluir en cualquiera de las etapas anteriores para inhibir la proteólisis y se pueden incluir antibióticos para prevenir el crecimiento de contaminantes accidentales.
El anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención preparados a partir de las células anfitrionas se pueden purificar utilizando, por ejemplo, cromatografía de hidroxilapatito, electroforesis en gel, diálisis y cromatografía por afinidad, siendo la cromatografía por afinidad la técnica de purificación preferida.
La matriz a la que se une el ligando de afinidad es más a menudo agarosa, pero están disponibles otras matrices. Las matrices mecánicamente estables, como el vidrio de poro controlado o el poli(estirendivinil)benceno permiten caudales más rápidos y tiempos de procesamiento más cortos que los que se pueden lograr con agarosa. Cuando el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención comprenden un dominio CH3, el ABXMresin Bakerbond (J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) es útil para la purificación. Otras técnicas para la purificación de proteínas tales como fraccionamiento en una columna de intercambio iónico, precipitación en etanol, HPLC de Fase Inversa, cromatografía en sílice, cromatografía en heparina SEPHAROSE®, cromatografía en una resina de intercambio aniónico o catiónico (como una columna de ácido poliaspártico), de enfoque de cromato, SDS-PAGE, y precipitación de sulfato de amonio también están disponibles dependiendo del anticuerpo que se va a recuperar.
El término "cultivar" se refiere al mantenimiento in vitro, diferenciación, crecimiento, proliferación y/o propagación de células en condiciones adecuadas en un medio.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición para la administración a un paciente, preferiblemente un paciente humano. La composición farmacéutica preferida particular de esta invención comprende el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende formulaciones adecuadas de portadores, estabilizantes y/o excipientes. En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica comprende una composición para la administración parenteral, transdérmica, intraluminal, intraarterial, intratecal y/o intranasal o por inyección directa en el tejido. Se contempla, en particular, que dicha composición se administre a un paciente mediante infusión o inyección. La administración de las composiciones adecuadas puede efectuarse de diferentes maneras, p. ej., por administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, tópica o intradérmica. En particular, la presente invención contempla una administración ininterrumpida de la composición adecuada. Como ejemplo no limitativo, ininterrumpido, es decir, la administración continua puede ser realizada por un pequeño sistema de bombeo portado por el paciente para medir la afluencia de agente terapéutico en el cuerpo del paciente. La composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención se puede administrar utilizando dichos sistemas de bombeo. Estos sistemas de bombeo son generalmente conocidos en la técnica, y comúnmente se basan en el intercambio periódico de cartuchos que contienen el agente terapéutico que será infundido. Al intercambiar el cartucho en tal sistema de bombeo, puede producirse una interrupción temporal del flujo ininterrumpido del agente terapéutico en el cuerpo del paciente. En tal caso, la fase de administración antes de la sustitución del cartucho y la fase de administración después de la sustitución del cartucho seguirían considerándose todavía dentro de la definición de los medios y los procedimientos farmacéuticos de la invención juntos conforman una "administración ininterrumpida" de dicho agente terapéutico.
La administración continua o ininterrumpida de estos anticuerpos o fragmentos de de unión a antígeno estos o construcciones de anticuerpos de la invención puede ser intravenosa o subcutánea por medio de un dispositivo de suministro de fluido o un pequeño sistema de bombeo que incluya un mecanismo de impulsión de fluido para la impulsión del fluido fuera de un depósito y un mecanismo de accionamiento para accionar el mecanismo de impulsión. Los sistemas de bombeo para la administración subcutánea pueden incluir una aguja o una cánula para penetrar la piel de un paciente y administrar la composición adecuada en el cuerpo del paciente. Dichos sistemas de bombeo pueden fijarse directamente o sujetarse a la piel del paciente independientemente de una vena, arteria o vaso sanguíneo, permitiendo de ese modo un contacto directo entre el sistema de bombeo y la piel del paciente. El sistema de bombeo se puede sujetar a la piel del paciente desde 24 horas hasta varios días. El sistema de bombeo puede ser de pequeño tamaño con un depósito para volúmenes pequeños. Como ejemplo no limitativo, el volumen del depósito para la composición farmacéutica adecuada que se administrará puede estar entre 0,1 y 50 ml.
La administración continua puede ser transdérmica por medio de un parche adherido a la piel y reemplazado a intervalos. Un experto en la técnica es consciente de los sistemas de parches para la administración de fármacos adecuados para este fin. Debe observarse que la administración transdérmica es especialmente susceptible de administración ininterrumpida, ya que el intercambio de un primer parche agotado puede lograrse ventajosamente de forma simultánea con la colocación de un nuevo segundo parche, por ejemplo, en la superficie de la piel inmediatamente adyacente al primer parche agotado e inmediatamente antes de la eliminación del primer parche agotado. No surgen problemas de interrupción del flujo o fallo de la célula de energía.
Las composiciones inventivas pueden comprender además un portador farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen soluciones, p. ej., disoluciones de solución salina tamponada con fosfato, agua, emulsiones, tales como emulsiones de aceite/agua, varios tipos de agentes humectantes, soluciones estériles, liposomas, etc. Las composiciones que comprenden tales portadores pueden ser formuladas por procedimientos convencionales bien conocidos. Las formulaciones pueden comprender hidratos de carbono, soluciones tampón, aminoácidos y/o tensioactivos. Los hidratos de carbono pueden ser azúcares no reductores, preferiblemente trehalosa, sacarosa, octasulfato, sorbitol o xilitol. En general, como se utiliza en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" significa cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de estos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Los portadores, excipientes o estabilizantes aceptables no son tóxicos para los recipientes en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen: agentes tampón adicionales; conservantes; codisolventes; antioxidantes, que incluyen ácido ascórbico y metionina; agentes quelantes como AEDT; complejos metálicos (p. ej., complejos proteína-Zn); polímeros biodegradables, como poliésteres; contraiones formadores de sal, como sodio, alcoholes de azúcares polihidroxilados; aminoácidos, como alanina, glicina, asparagina, 2-fenilalanina, y treonina; azúcares o alcoholes de azúcares, tales como trehalosa, sacarosa, octasulfato, sorbitol o xilitol, estaquiosa, manosa, sorbosa, xilosa, ribosa, mioinisitosa, galactosa, lactitol, ribitol, mioinisitol, galactitol, glicerol, ciclitoles (p. ej., inositol), polietilenglicol, agentes reductores que contienen azufre, tales como glutatión, ácido tióctico, tioglicolato sódico, tioglicerol, [alfa]-monotioglicerol, y tiosulfato de sodio; proteínas de bajo peso molecular, como la seroalbúmina humana, seroalbúmina bovina, gelatina u otras inmunoglobulinas; y polímeros hidrófilos, como polivinilpirrolidona. Estas formulaciones pueden utilizarse para administraciones continuas que pueden ser intravenosas o subcutáneas con y/o sin sistemas de bombeo. Los aminoácidos pueden ser aminoácidos con carga, preferiblemente lisina, acetato de lisina, arginina, glutamato y/o histidina. Los tensioactivos pueden ser detergentes, preferiblemente con un peso molecular >1,2 KD y/o un poliéter, preferiblemente con un peso molecular >3 KD. Los ejemplos no limitantes para los detergentes preferidos son Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 o Tween 85. Los ejemplos no limitantes para los poliéteres preferidos son PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 o PEG 5000. Los sistemas tampón utilizados en la presente invención pueden tener un pH preferido de 5-9 y pueden comprender citrato, succinato, fosfato, histidina y acetato.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar al sujeto a una dosis adecuada que puede determinarse, por ejemplo, mediante estudios de escalamiento de las dosis mediante la administración de dosis crecientes del polipéptido de la invención que muestran especificidad entre especies descrita en el presente documento para primates no chimpancés, por ejemplo, macacos. Como se ha expuesto anteriormente, el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención que muestran la especificidad entre especies descrita en el presente documento pueden utilizarse ventajosamente en forma idéntica en ensayos preclínicos en primates no chimpancés y como fármaco en humanos. Estas composiciones también se pueden administrar en combinación con otros fármacos proteínicos y no proteínicos. Estos fármacos pueden administrarse simultáneamente con la composición que comprende el polipéptido de la invención tal como se define en el presente documento o por separado antes o después de la administración de dicho polipéptido a intervalos y dosis definidos oportunamente. El régimen de dosificación será determinado por el médico de cabecera y los factores clínicos. Como es bien sabido en medicina, las dosis para cualquier paciente dependen de muchos factores, incluyendo el tamaño, área de la superficie corporal y edad del paciente, el compuesto particular que se administrará, sexo, tiempo y vía de administración, estado de salud general, y otros fármacos que se administren simultáneamente.
Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas o no acuosas estériles, suspensiones y emulsiones. Ejemplos de disolventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, soluciones alcohólicas/acuosas, emulsiones o suspensiones, incluyendo solución salina y medios tamponados. Los vehículos parenterales incluyen solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro sódico, lactados de Ringer o aceites fijos. Los vehículos intravenosos incluyen reforzadores de fluidos y nutrientes, reponedores de electrolitos (como los basados en dextrosa de Ringer) y similares. También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares. Además, la composición de la presente invención puede comprender portadores proteínicos, como, p. ej., seroalbúmina o inmunoglobulina, preferiblemente de origen humano. Se contempla que la composición de la invención pueda comprender, además del polipéptido de la invención definido en el presente documento, otros agentes biológicamente activos, dependiendo del uso previsto de la composición. Tales agentes pueden ser fármacos que actúan sobre el sistema gastrointestinal, fármacos que actúan como citostáticos, fármacos que impiden la hiperuricemia, fármacos inhibidores de inmunorreacciones (p. ej., corticoesteroides), fármacos que modulan la respuesta inflamatoria, fármacos que actúan sobre el sistema circulatorio y/o agentes tales como citocinas conocidas en la técnica. También se contempla que el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la presente invención se apliquen en una terapia de combinación, es decir, en combinación con otro medicamento contra el cáncer.
La actividad biológica de la composición farmacéutica definida en el presente documento puede determinarse, por ejemplo, mediante ensayos de citotoxicidad, como se describe en los siguientes ejemplos, en el documento Wo 99/54440 o por Schlereth e t al. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12). "Eficacia" o "eficacia in vivo" como se utilizan en el presente documento se refiere a la respuesta a la terapia con la composición farmacéutica de la invención, utilizando, p. ej., criterios de respuesta NCI estandarizados. El éxito o la eficacia in v ivo de la terapia utilizando una composición farmacéutica de la invención se refiere a la efectividad de la composición para su fin previsto, es decir, la capacidad de la composición para causar su efecto deseado, es decir, el agotamiento de las células patológicas, por ejemplo, células tumorales. La eficacia in v ivo puede ser controlada por procedimientos estándares establecidos para las respectivas entidades patológicas incluyendo, pero sin limitarse a, recuentos de glóbulos blancos, diferenciales, Clasificación de Células Activadas por Fluorescencia, y aspiración de médula ósea. Además, se pueden utilizar varios parámetros de química clínica específicos de la enfermedad y otros procedimientos estándar establecidos. Por otra parte, pueden utilizarse tomografía asistida por ordenador, rayos X, tomografía por resonancia magnética nuclear (p. ej., para la evaluación de la respuesta basada en criterios del National Cancer Institute [Cheson BD, Horning Sj, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin’s lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 abril; 17(4): 1244]), exploración por tomografía de emisión de positrones, recuentos de glóbulos blancos, diferenciales, Clasificación de Células Activadas por Fluorescencia, aspiración de médula ósea, biopsias/histologías de ganglios linfáticos y varios parámetros de química clínica específica del linfoma (p. ej., lactato deshidrogenasa) y otros procedimientos normalizados establecidos.
Otro desafío importante en el desarrollo de fármacos como la composición farmacéutica de la invención es la modulación predecible de las propiedades farmacocinéticas. Con este fin, se puede establecer un perfil farmacocinético del candidato a fármaco, es decir, un perfil de los parámetros farmacocinéticos que afectan a la capacidad de un fármaco en particular para tratar una afección determinada. Los parámetros farmacocinéticos del fármaco que influyen en la capacidad de un fármaco para tratar una determinada entidad patológica incluyen, pero no se limitan a: semivida, volumen de distribución, metabolismo hepático de primer paso y el grado de unión del suero sanguíneo. La eficacia de un agente fármaco determinado puede verse influida por cada uno de los parámetros mencionados anteriormente.
"Semivida" significa el tiempo en el que el 50 % de un fármaco administrado es eliminado a través de procesos biológicos, p. ej., metabolismo, excreción, etc.
Por "metabolismo hepático de primer paso" se quiere indicar la propensión de un fármaco que se metaboliza al primer contacto con el hígado, es decir, durante su primer paso a través del hígado.
"Volumen de distribución" significa el grado de retención de un fármaco a lo largo de los diversos compartimentos del cuerpo como, p. ej., espacios intracelulares y extracelulares, tejidos y órganos, etc., y la distribución del fármaco dentro de estos compartimentos.
"Grado de unión del suero sanguíneo" significa la propensión de un fármaco para interactuar con, y unirse a, proteínas del suero sanguíneo, como la albúmina, conduciendo a una reducción o pérdida de la actividad biológica del fármaco.
Los parámetros farmacocinéticos también incluyen la biodisponibilidad, el desfase temporal (Tlag), Tmáx., las tasas de absorción, más inicio y/o Cmáx. para una cantidad determinada de fármaco administrado. "Biodisponibilidad" significa la cantidad de un fármaco en el compartimento sanguíneo. "Desfase temporal" significa el tiempo de retardo entre la administración del fármaco y su detección y mensurabilidad en sangre o plasma.
"Tmáx." es el tiempo después del que se alcanza la concentración máxima del fármaco en la sangre, y "Cmáx." es la concentración máxima en sangre obtenida con un fármaco determinado. El tiempo para llegar a una concentración del fármaco en sangre o tejido que se requiera para su efecto biológico se ve influenciado por todos los parámetros. Los parámetros farmacocinéticos de los anticuerpos biespecíficos monocatenarios que muestran especificidad entre especies, que pueden determinarse en ensayos preclínicos sobre animales en primates no chimpancés como se ha descrito anteriormente, se exponen también, p. ej., en la publicación de Schlereth et al. (Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12).
El término "toxicidad", como se utiliza en el presente documento, se refiere a los efectos tóxicos de un fármaco manifestados en acontecimientos adversos o acontecimientos adversos graves. Estos acontecimientos secundarios pueden referirse a una falta de tolerabilidad del fármaco en general y/o a una falta de tolerancia local después de la administración. La toxicidad también podría incluir efectos teratogénicos o carcinogénicos causados por el fármaco. Los términos y expresiones "seguridad", "seguridad in vivo" o "tolerabilidad" como se utilizan en el presente documento definen la administración de un fármaco sin inducir acontecimientos adversos graves directamente después de la administración (tolerancia local) y durante un período más largo de aplicación del fármaco. "Seguridad", "seguridad in vivo" o "tolerabilidad" se pueden evaluar, p. ej., a intervalos regulares durante el período de tratamiento y seguimiento. Las mediciones incluyen evaluación clínica, p. ej., manifestaciones de órganos y análisis de anomalías de laboratorio. Puede llevarse a cabo la evaluación clínica y las desviaciones a los hallazgos normales registrados/codificados según las normas NCI-CTC y/o MedDRA. Las manifestaciones de órganos pueden incluir criterios como alergia/inmunología, sangre/médula ósea, arritmia cardíaca, coagulación y similares, como se establece, p. ej., en los Criterios de Terminología Común para los acontecimientos adversos v3.0 (CTCAE). Los parámetros de laboratorio que se pueden ensayar incluyen, por ejemplo, hematología, química clínica, perfil de coagulación y análisis de orina y el examen de otros fluidos corporales como suero, plasma, líquido linfoide o cefalorraquídeo, líquido madre y similares. Así, la seguridad puede evaluarse, p. ej., mediante un examen físico, técnicas de formación de imágenes (es decir, ultrasonidos, rayos X, tomografías, imágenes por resonancia magnética (RM), otras medidas con dispositivos técnicos (es decir, electrocardiograma), signos vitales, midiendo los parámetros de laboratorio y registrando los acontecimientos adversos. Por ejemplo, los acontecimientos adversos en primates no chimpancés en los usos y procedimientos según la invención pueden ser examinados por procedimientos histopatológicos y/o histoquímicos.
Las expresiones "dosis efectiva" o "dosificación efectiva" se definen como una cantidad suficiente para lograr o, al menos, lograr parcialmente el efecto deseado. La expresión "dosis terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad suficiente para curar o, al menos, detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones en un paciente que ya sufre la enfermedad. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la gravedad de la infección y del propio estado general inmunitario del sujeto. El término "paciente" incluye sujetos humanos y otros mamíferos que reciben tratamiento profiláctico o terapéutico.
La expresión "dosis efectiva y no tóxica" como se utiliza en el presente documento se refiere a una dosis tolerable de un anticuerpo inventivo o un fragmento de unión a antígeno del mismo o construcción de anticuerpos que es lo suficientemente alta para causar el agotamiento de las células patológicas, eliminación del tumor, contracción del tumor o estabilización de la enfermedad sin o esencialmente sin efectos tóxicos importantes. Tales dosis efectivas y no tóxicas pueden determinarse, p. ej., por estudios de escalamiento de dosis descritos en la técnica y deberían ser inferiores a la dosis que induce acontecimientos colaterales adversos graves (toxicidad limitante de la dosis, DLT). También se hace referencia a los términos anteriores, p. ej., en Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6; ICH Harmonised Tripartite Guideline; ICH Steering Committee meeting el 16 de julio de 1997. La dosificación apropiada, o la cantidad terapéuticamente efectiva, del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo o la construcción de anticuerpos de la invención dependerá de la afección a tratar, de la gravedad de la afección, de la terapia previa y de la historia clínica del paciente y de la respuesta al agente terapéutico. La dosis adecuada se puede ajustar según el criterio del médico de cabecera de manera que pueda ser administrada al paciente en una vez o en una serie de administraciones. La composición farmacéutica se puede administrar como una única terapia terapéutica o en combinación con terapias adicionales, como terapias contra el cáncer según sea necesario.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente útiles para la administración parenteral, es decir, por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarticular y/o intrasinovial. La administración parenteral puede ser por bolo intravenoso o infusión continua.
Si la composición farmacéutica se ha liofilizado, el material liofilizado, en primer lugar, se reconstituye en un líquido apropiado antes de la administración. El material liofilizado se puede reconstituir en, p. ej., agua bacteriostática inyectable (BWFI), solución salina fisiológica, solución salina tamponada con fosfato (PBS), o en la misma formulación en la que se encontraba la proteína antes de la liofilización.
En un análisis interno de los datos de expresión de ARNm patentados, se ha observado, sorprendentemente, que la expresión de CDH19 es elevada tanto en tumores de melanoma primarios como metastásicos en comparación con tejidos normales no transformados. El análisis interno también confirmó que la expresión de CDH19 en los tejidos normales se limita a la cresta neural derivada de los ganglios nerviosos periféricos y de las fibras nerviosas. La expresión de CDH19 diferencial en los tejidos normales y tumorales hace que esta proteína sea atractiva para los tratamientos terapéuticos dirigidos a la superficie celular. Aunque el CDH 19 se analizó como un marcador como parte de las largas listas de marcadores asociados con algunos tipos de cáncer (véase, p. ej., el documento WO2009/055937) o la enfermedad de Parkinson (véase, p. ej., el documento WO2005/067391) nunca se analizó el CDH19 como un marcador de pronóstico o una diana del fármaco en relación con tumores de melanoma.
Como se indicó anteriormente, la presente invención proporciona un anticuerpo humano aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo capaz de unirse a un CDH19 humano en la superficie de una célula diana. En una forma de realización preferida el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo comprende un anticuerpo monoclonal o un fragmento del mismo.
El "dominio extracelular CDH19" o "ECD CDH19" se refiere a una forma de CDH19 que está esencialmente exenta de los dominios de CDH19 transmembrana y citoplasmático. La persona experta en la técnica comprenderá que el dominio transmembrana identificado para el polipéptido CDH19 de la presente invención se identifica de conformidad con criterios empleados habitualmente en la técnica para identificar ese tipo de dominio hidrófobo. Los límites exactos de un dominio transmembrana pueden variar, pero lo más probable es que no más de aproximadamente 5 aminoácidos en cualquier extremo del dominio específicamente mencionado en el presente documento. Un ECD CDH19 humano preferido se muestra en la SEQ ID NO: 948 (residuos de aminoácidos (aa) 44­ 596). En este contexto se entiende que el ECD CDH19 representa la parte de CDH19 en la superficie de una célula diana.
La afinidad del anticuerpo o del fragmento del mismo para CDH19 humano es preferiblemente <15 nM, más preferiblemente <10 nM, incluso más preferiblemente <5 nM, incluso más preferiblemente <1 nM, incluso más preferiblemente <0,5 nM, incluso más preferiblemente <0,1 nM, y lo más preferiblemente <0,05 nM. La afinidad del primer dominio de unión para el CDH19 de macaco es preferiblemente <15 nM, más preferiblemente <10 nM, incluso más preferiblemente <5 nM, incluso más preferiblemente <1 nM, incluso más preferiblemente <0,5 nM, incluso más preferiblemente <0,1 nM, y lo más preferiblemente <0,05 nM o incluso <0,01 nM. La afinidad se puede medir, por ejemplo, en un ensayo Biacore o en un ensayo Scatchard, p. ej., como se describe en los Ejemplos. El hueco de afinidad para unión a CDH19 de macaco frente a CDH19 humano es preferiblemente [1:10-1:5] o [5:1-10:1], más preferiblemente [1:5-5:1], y lo más preferiblemente [1:2-3:1] o incluso [1:1-3:1]. Otros procedimientos para determinar la afinidad son bien conocidos por la persona experta.
Los anticuerpos humanos evitan algunos de los problemas asociados con los anticuerpos que poseen regiones variables y/o constantes de murino o rata. La presencia de tales proteínas derivadas de murino o rata puede conducir al aclaramiento rápido de los anticuerpos o puede conducir a la generación de una respuesta inmunitaria contra el anticuerpo por un paciente. Con el fin de evitar la utilización de anticuerpos derivados de murino o rata, los anticuerpos humanos o completamente humanos pueden generarse a través de la introducción de la función del anticuerpo humano en un roedor para que el roedor produzca anticuerpos completamente humanos.
La capacidad de clonar y reconstruir loci humanos de tamaño megabase en YAC e introducirlos en la línea germinal de ratón proporciona un enfoque muy útil para elucidar los componentes funcionales de loci muy grandes o toscamente asignados, así como para generar modelos útiles de enfermedad humana. Por otra parte, la utilización de esta tecnología para la sustitución de loci de ratón por sus equivalentes humanos podría proporcionar una visión
única de la expresión y regulación de los productos génicos humanos durante el desarrollo, su comunicación con
otros sistemas y su implicación en la inducción y progresión de la enfermedad.
Una importante aplicación práctica de tal estrategia es la "humanización" del sistema inmunitario humoral del ratón.
La introducción de loci de inmunoglobulina (Ig) humana en ratones en los que los genes Ig endógenos han sido
desactivados ofrece la oportunidad de estudiar los mecanismos subyacentes a la expresión programada y al montaje
de anticuerpos, así como su función en el desarrollo de células B. Por otra parte, tal estrategia podría proporcionar
una fuente ideal para la producción de anticuerpos monoclonales (mAb) completamente humanos, un hito
importante para cumplir la promesa de la terapia con anticuerpos en las enfermedades humanas. Se espera que los
anticuerpos completamente humanos minimicen las respuestas inmunogénicas y alérgicas intrínsecas a los mAb de
ratón o derivados del ratón y, así, aumenten la eficacia y la seguridad de los anticuerpos administrados. Se puede
esperar que el uso de anticuerpos completamente humanos proporcione una ventaja sustancial en el tratamiento de
enfermedades humanas crónicas y recurrentes, como inflamación, autoinmunidad y cáncer, que requieren
administraciones repetidas de anticuerpos.
Un enfoque hacia este objetivo era diseñar genéticamente cepas de ratón deficientes en la producción de
anticuerpos de ratón con grandes fragmentos de loci de Ig humana en previsión de que tales ratones produjeran un
amplio repertorio de anticuerpos humanos en ausencia de anticuerpos de ratón. Los grandes fragmentos de Ig
humana preservarían la gran diversidad genética variable, así como la apropiada regulación de la producción y
expresión de anticuerpos. Aprovechando el mecanismo del ratón para la diversificación y selección de anticuerpos y
la falta de tolerancia inmunológica a las proteínas humanas, el repertorio de anticuerpos humanos reproducidos en
estas cepas de ratón debe producir anticuerpos de alta afinidad contra cualquier antígeno de interés, incluidos los
antígenos humanos. Utilizando la tecnología del hibridoma, se podrían producir y seleccionar fácilmente mAb
humanos específicos del antígeno con la especificidad deseada. Esta estrategia general se demostró en relación
con nuestra generación de las primeras cepas de ratón XenoMouse, publicadas en 1994. (Véase, Green et al.,
Nature Genetics 7: 13-21 (1994)). Las cepas de XenoMouse se diseñaron genéticamente con cromosomas
artificiales de levadura (YAC) que contenían fragmentos de configuración de línea germinal de 245 kb y de 190 kb de
tamaño del locus de cadena pesada humana y del locus de cadena ligera kappa, respectivamente, que contenía
secuencias de las regiones variable y constante centrales. Id. Se demostró que los YAC que contenían la Ig humana
eran compatibles con el sistema de ratón tanto para la reordenación como para la expresión de anticuerpos y eran
capaces de sustituir los genes desactivados de Ig del ratón. Esto se demostró por su capacidad para inducir el
desarrollo de células B, para producir un repertorio humano pseudo-adulto de anticuerpos completamente humanos,
y para generar mAb humanos específicos de antígeno. Estos resultados también sugieren que la introducción de
porciones más grandes de los loci de Ig humana que contengan un mayor número de genes V, elementos
reguladores adicionales y regiones constantes de Ig humana podrían recordar sustancialmente el repertorio
completo que es característico de la respuesta humoral humana a la infección y a la inmunización. El trabajo de
Green et al. se amplió recientemente a la introducción de más de aproximadamente el 80 % del repertorio de
anticuerpos humanos a través de la introducción de fragmentos de YAC de configuración de la línea germinal de
tamaño megabase de los loci de la cadena pesada humana y de los loci de la cadena ligera kappa, respectivamente.
Véase Méndez et al. Nature Genetics 15: 146-156 (1997) y la solicitud de patente de EE.UU. serie n.° 08/759620,
presentada el 3 de diciembre de 1996.
La producción de los ratones XenoMouse se analiza y delimita con mayor detalle en la solicitud de patente de
EE.UU. serie n.° 07/466008, presentada el 12 de enero de 1990, ser. n.° 07/610515, presentada el 8 de noviembre
de 1990, ser. n.° 07/919297, presentada el 24 de julio de 1992, ser. n.° 07/922649, presenta
1992, ser. n.° 08/031801, presentada el 15 de marzo de 1993, ser. n.° 08/112848, presentada
1993, ser. n.° 08/234145, presentada el 28 de abril de 1994, ser. n.° 08/376279, presentada el 2
ser. n.° 08/430938, presentada el 27 de abril de 1995, ser. n.° 08/464584, presentada el 5 de
n.° 08/464582, presentada el 5 de junio de 1995, ser. 1, presentada n.° 08/462837, presentada
Figure imgf000028_0002
de junio de 1995, ser. 3, presentada n.° 08/486857, presentada el 5 de junio de 1995, ser. 9, presentada n.° 08/462513, presentada el 5 de junio de 1995, ser. n.° 08/724752, presentada el e 1996, y ser n.° 08/759620, presentada el 3 de diciembre de 1996 y las patentes de EE.UU. n.° 6.162.963, 6.
Figure imgf000028_0001
6.075.181, y 5.939.598 y las patentes japonesas n.° 3068180 B2, 3068506 B2, y 3068507
Méndez et al. Nature Genetics 15: 146-156 (1997) y Green y Jakobovits J. Exp. Med. 188: 483-495 (1998). Véase
también la patente europea n.° EP 0463151 B1, concesión publicada el 12 de junio de 1996, solicitud de patente
internacional n.° WO 94/02602, publicada el 3 de febrero de 1994, solicitud de patente internacional n.° WO
96/34096, publicada el 31 de octubre de 1996, el documento WO 98/24893, publicado el 11 de junio de 1998, el
documento WO 00/76310, publicado el 21 de diciembre de 2000 y el documento WO 03/47336.
En un enfoque alternativo, otros, incluyendo GenPharm International, Inc., han utilizado un enfoque ''minilocus''. En
el enfoque minilocus, se imita un locus de Ig exógeno mediante la inclusión de trozos (genes individuales) del locus
de Ig. Así, uno o más genes V.sub.H, uno o más genes D.sub.H, uno o más genes J.sub.H, una región constante mu
y una segunda región constante (preferiblemente una región constante gamma) se forman en una construcción para
su inserción en un animal. Este enfoque se describe en la patente de EE.UU. n.° 5.545.807 para Surani et al. y en
las patentes de EE.UU. n.25.545.806, 5.625.825, 5.625.126, 5.633.425, 5.661.016, 5.770.429, 5.789.650, 5.814.318, 5.877.397, 5.874.299 y 6.255.458 cada una para Lonberg y Kay, las patentes de EE.UU. n.° 5.591.669 y 6.023,010 para Krimpenfort y Berns, las patentes de EE.UU. n.° 5.612.205, 5.721.367 y 5.789.215 para Berns e t al., y la patente de EE.UU. n.° 5.643.763 para Choi y Dunn, y las solicitudes de patente de EE.UU. internacional de GenPharm, ser. n.° 07/574748, presentada el 29 de agosto de 1990, ser. n.° 07/575962, presentada el 31 de agosto de 1990, ser. n.° 07/810279, presentada el 17 de diciembre de 1991, ser. n.° 07/853408, presentada el 18 de marzo de 1992, ser. n.° 07/ 904.068, presentada el 23 de junio de 1992, ser. n.° 07/990860, presentada el 16 de diciembre de 1992, ser. n.° 08/053131, presentada el 26 de abril de 1993, ser. n.° 08/096762, presentada el 22 de julio de 1993, ser. n.° 08/155301, presentada el 18 de noviembre de 1993, ser. n.° 08/161739, presentada el 3 de diciembre de 1993, ser. n.° 08/165699, presentada el 10 de diciembre de 1993, ser. n.° 08/209741, presentada el 9 de marzo de 1994. Véase también la patente europea n.° 0546073 B1, solicitudes de patente internacional n.° WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852 y WO 98/24884, y la patente de eE.UU. n.° 5.981.175. Véase además Taylor e t al., 1992, Chen e t al., 1993, Tuaillon e t al., 1993, Choi e t al., 1993, Lonberg e t al., (1994), Taylor e t al., (1994), y Tuaillon e t al., (1995) y Fishwild e t al., (1996).
Kirin ha demostrado también la generación de anticuerpos humanos a partir de ratones en los que, a través de la fusión microcelular, se han introducido grandes trozos de cromosomas, o cromosomas enteros. Véanse las solicitudes de patente europea n.° 773288 y 843961. Xenerex Biosciences está desarrollando una tecnología para la potencial generación de anticuerpos humanos. En esta tecnología, ratones SCID se reconstituyen con células linfáticas humanas, p. ej., células B y/o T. Los ratones son inmunizados entonces con un antígeno y pueden generar una respuesta inmunitaria contra el antígeno. Véanse las patentes de EE.UU. n.° 5.476.996, 5.698.767 y 5.958.765.
Las respuestas del anticuerpo anti-ratón humano (HAMA) han llevado a la industria a preparar anticuerpos quiméricos o, de otro modo, humanizados. Si bien los anticuerpos quiméricos tienen una región constante humana y una región variable murina, se espera que se observen ciertas respuestas de anticuerpos antiquiméricos humanos (HACA), particularmente en las utilizaciones crónicas o de múltiples dosis del anticuerpo. Así, sería deseable proporcionar anticuerpos completamente humanos contra el EGFRvlII a fin de minar los problemas y/o efectos de la respuesta de HAMA o HACA.
Según una forma de realización, el anticuerpo de la presente invención es un dímero que comprende dos proteínas de fusión creadas fusionando un fragmento de unión CDH19 de un anticuerpo CDH19 con la región Fc de un anticuerpo. El dímero se puede preparar, por ejemplo, insertando una fusión génica que codifica la proteína de fusión en un vector de expresión apropiado, expresando la fusión génica en células anfitrionas transformadas con el vector de expresión recombinante, y permitiendo que la proteína de fusión expresada ensamble moléculas de anticuerpos muy similares, con lo cual se forman enlaces disulfuro entre cadenas entre los restos Fc para producir el dímero.
La expresión "polipéptido Fc" como se utiliza en el presente documento incluye las formas nativa y muteína de polipéptidos derivados de la región Fc de un anticuerpo. También se incluyen las formas truncadas de tales polipéptidos que contienen la región bisagra que promueve la dimerización. Las proteínas de fusión que comprenden los restos Fc (y los oligómeros formados de ellos) ofrecen la ventaja de la fácil purificación por cromatografía de afinidad en columnas de protein A o de Protein G.
Un polipéptido Fc adecuado, descrito en la solicitud WO 93/10151 del PCT, es un polipéptido monocatenario que se extiende desde la región bisagra N-terminal hasta el C-terminal nativo de la región Fc de un anticuerpo IgG humano. Otro polipéptido Fc útil es la muteína del Fc descrita en la patente de EE.UU. 5.457.035 y en Baum e t al., 1994, E M B O J. 13: 3992-4001. La secuencia de aminoácidos de esta muteína es idéntica a la de la secuencia de Fc nativa presentada en el documento WO 93/10151, excepto que el aminoácido 19 se ha cambiado de Leu a Ala, el aminoácido 20 se ha cambiado de Leu a Glu y el aminoácido 22 se ha cambiado de Gly a Ala. La muteína muestra una menor afinidad por los receptores de Fc.
Alternativamente, el anticuerpo de la invención es una proteína de fusión que comprende múltiples polipéptidos de anticuerpos CDH19, con o sin enlazadores peptídicos (péptidos espaciadores). Entre los enlazadores peptídicos adecuados están los descritos en las patentes de EE.UU.4.751.180 y 4.935.233 o el documento WO 88/09344.
Otro procedimiento para la preparación de derivados de anticuerpos CDH19 oligómeros implica el uso de una cremallera de leucina. Los dominios de cremallera de leucina son péptidos que promueven la oligomerización de las proteínas en las que se encuentran. Las cremalleras de leucina se identificaron originalmente en varias proteínas de unión al ADN (Landschulz e t al., 1988, Science 240:1759), y desde entonces se han encontrado en una variedad de diferentes proteínas. Entre las cremalleras de leucina conocidas aparecen péptidos de forma natural y derivados de los mismos que dimerizan o trimerizan. Ejemplos de dominios de cremallera de leucina adecuados para producir proteínas oligómeras solubles se describen en la solicitud WO 94/10308 del PCT, y la cremallera de leucina derivada de la proteína D de tensioactivo pulmonar (SPD) descrita en Hoppe e t al., 1994, F E B S L e tte rs 344: 191. El uso de una cremallera de leucina modificada que permite la trimerización estable de una proteína heteróloga fusionada a ella se describe en Fanslow e t al., 1994, S em in . Im m uno l. 6: 267-78. En un enfoque, las proteínas de fusión recombinante que comprenden fragmento de anticuerpo CDH19 o derivado fusionado a un péptido de cremallera de leucina se expresan en células anfitrionas adecuadas, y los fragmentos de anticuerpos CDH19 oligómeros solubles o los derivados que forman se recuperan del sobrenadante del cultivo.
Las modificaciones covalentes de las proteínas de unión al antígeno se incluyen dentro del alcance de esta invención, y generalmente, pero no siempre, lo hacen de forma posterior a la traducción. Por ejemplo, varios tipos de modificaciones covalentes de la proteína de unión al antígeno se introducen en la molécula mediante la reacción de residuos de aminoácidos específicos de la proteína de unión al antígeno con un agente orgánico de derivación que sea capaz de reaccionar con cadenas laterales seleccionadas o los residuos N- o C-terminales.
Los residuos cisteinilo se hacen reaccionar con mayor frecuencia con a-haloacetatos (y aminas correspondientes), como el ácido cloroacético o la cloroacetamida, para dar derivados carboximetilo o carboxiamidometilo. Los residuos cisteinilo también se derivan por reacción con bromotrifluoroacetona, ácido a-bromo-p-(5-imidozoil)propiónico, fosfato de cloroacetilo, N-alquilmaleimidas, disulfuro de 3-nitro-2-piridilo, disulfuro de 2-piridílmetilo, pcloromercuriobenzoato, 2-cloromercurio-4-nitrofenol o cloro-7-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazol.
Los residuos histidilo se derivan por reacción con pirocarbonato de dietilo a pH 5,5-7,0 porque este agente es relativamente específico para la cadena lateral histidilo. También es útil el bromuro de para-bromofenacilo; la reacción se realiza preferiblemente en cacodilato sódico de 0,1 M a pH 6,0.
Los residuos terminales lisinilo y amino se hacen reaccionar con anhídrido de ácido succínico o de otros ácidos carboxílicos. La derivación con estos agentes tiene el efecto de invertir la carga de los residuos lisinilo. Otros reactivos adecuados para la derivación de residuos que contienen alfa-aminoácidos incluyen imidoésteres como picolinimidato de metilo; fosfato de piridoxal; cloroborohidruro de piridoxal; ácido trinitrobencensulfónico; O-metilisourea; 2,4-pentanodiona; y la reacción con glioxilato catalizada por transaminasas.
Los residuos arginilo se modifican por reacción con uno o varios reactivos convencionales, entre ellos fenilglioxal, 2, 3- butanodiona, 1,2-ciclohexanodiona y ninhidrina. La derivación de residuos de arginina requiere que la reacción se realice en condiciones alcalinas debido a la alta pKa del grupo funcional guanidina. Por otra parte, estos reactivos pueden reaccionar con los grupos de lisina, así como con el grupo epsilon-amino de arginina.
La modificación específica de residuos tirosilo se puede realizar, con especial interés en la introducción de etiquetas espectrales en los residuos tirosilo por reacción con compuestos aromáticos de diazonio o tetranitrometano. Más frecuentemente, se usan N-acetilimidizol y tetranitrometano se utilizan para formar especies de O-acetil-tirosilo y derivados 3-nitro, respectivamente. Los residuos tirosilo son yodados usando 125I o 131I para preparar proteínas etiquetadas para su uso en radioinmunoensayo, siendo adecuado el procedimiento de cloramina T descrito anteriormente.
Los grupos laterales de carboxilo (aspartilo o glutamilo) se modifican selectivamente por reacción con carbodiimidas (R'—N=C=N—R'), donde R y R' son grupos alquilo opcionalmente diferentes, tales como 1-ciclohexil-3-(2-morfolinil-4- etil)carbodiimida o 1 -etil-3-(4-azonia-4,4-dimetilpentil)carbodiimida. Por otra parte, los residuos aspartilo y glutamilo se convierten en residuos asparaginilo y glutaminilo por reacción con iones amonio.
La derivación con agentes bifuncionales es útil para la reticulación de proteínas de unión de antígeno a una matriz o superficie de soporte insoluble en agua para su uso en una variedad de procedimientos. Los agentes de reticulación comúnmente utilizados incluyen, p. ej., 1,1-bis(diazoacetil)-2-feniletano, glutaraldehído, ésteres de N-hidroxisuccinimida, por ejemplo, ésteres de ácido 4-azidosalicílico, imidoésteres homobifuncionales, incluyendo ésteres de disuccinimidilo tales como 3,3'-ditiobis(succinimidilpropionato), y maleimidas bifuncionales como bis-N-maleimido-1,8-octano. Los agentes de derivación como metil-3-[(p-azidofenil)ditio]propioimidato producen intermedios fotoactivables que son capaces de formar enlaces cruzados en presencia de la luz. De manera alternativa, matrices insolubles en agua reactivas tales como hidratos de carbono activados por bromuro de cianógeno y los sustratos reactivos descritos en las patentes de EE.UU. n.° 3.969.287; 3.691.016; 4.195.128; 4.247.642; 4.229.537 y 4.330.440 se emplean para la inmovilización de proteínas.
Los residuos glutaminilo y asparaginilo se desamidan con frecuencia a los correspondientes residuos glutamilo y aspartilo, respectivamente. De manera alternativa, estos residuos son desamidados en condiciones ligeramente ácidas. Cualquier forma de estos residuos está comprendida dentro del alcance de esta invención.
Otras modificaciones incluyen la hidroxilación de prolina y lisina, fosforilación de grupos hidroxilo de residuos serilo o treonilo, metilación de los grupos a-amino de las cadenas laterales de lisina, arginina e histidina (T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1983, pág. 79-86), acetilación de la amina N-terminal, y amidación de cualquier grupo carboxilo C-terminal.
Otro tipo de modificación covalente de la proteína de unión al antígeno incluida dentro del alcance de esta invención comprende la alteración del modelo de glucosilación de la proteína. Como se conoce en la técnica, los modelos de glucosilación pueden depender tanto de la secuencia de la proteína (p. ej., la presencia o ausencia de residuos de aminoácidos de glucosilación particulares, analizados a continuación), como de la célula anfitriona u organismo en el que se produce la proteína. A continuación, se analizan los sistemas de expresión particulares.
La glucosilación de los polipéptidos está, típicamente, vinculada a N o vinculada a O. Vinculada a N se refiere a la fijación del resto de hidrato de carbono a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Las secuencias tripeptídicas asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina, donde X es cualquier aminoácido excepto prolina, son las secuencias de reconocimiento para la fijación enzimática del resto de hidrato de carbono a la cadena lateral de asparagina. Así, la presencia de cualquiera de estas secuencias tripeptídicas en un polipéptido crea un posible sitio de glucosilación. La glucosilación vinculada a O se refiere a la fijación de uno de los azúcares N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa, a un hidroxiaminoácido, más frecuentemente serina o treonina, aunque 5-hidroxiprolina o 5-hidroxilisina también se pueden utilizar.
La adición de sitios de glucosilación a la proteína de unión al antígeno se logra convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de tal forma que contenga una o más de las secuencias tripeptídicas descritas anteriormente (para sitios de glucosilación vinculados a N). La alteración también se puede realizar mediante la adición o sustitución de uno o más residuos de serina o treonina a la secuencia inicial (para sitios de glucosilación vinculados a O). Para mayor facilidad, la secuencia de aminoácidos de la proteína de unión a antígeno es alterada, preferiblemente, a través de cambios en el nivel de ADN, particularmente mediante la mutación del ADN que codifica el polipéptido diana en bases preseleccionadas, de tal forma que se generen los codones que se traducirán en los aminoácidos deseados.
Otro medio para aumentar el número de restos de hidratos de carbono en la proteína de unión al antígeno es mediante el acoplamiento químico o enzimático de los glucósidos a la proteína. Estos procedimientos son ventajosos en que no requieren la producción de la proteína en una célula anfitriona que tenga capacidades de glucosilación para la glucosilación ligada a N y O. Dependiendo del modo de acoplamiento utilizado, el azúcar o azúcares se pueden fijar a (a) arginina e histidina, (b) grupos carboxilo libres, (c) grupos sulfhidrílicos libres como los de cisteína, (d) grupos hidroxilo libres como los de serina, treonina o hidroxiprolina, (e) residuos aromáticos como los de fenilalanina, tirosina o triptófano o (f) el grupo amida de glutamina. Estos procedimientos se describen en el documento WO 87/05330 publicado el 11 de septiembre de 1987, y en Aplin y Wriston, 1981, CRC CRIT. Rev. Biochem., pág. 259-306.
La eliminación de los restos de hidratos de carbono presentes en la proteína de unión al antígeno inicial puede llevarse a cabo de forma química o enzimáticamente. La desglucosilación química requiere la exposición de la proteína al compuesto ácido trifluorometanosulfónico, o un compuesto equivalente. Este tratamiento da como resultado la escisión de la mayoría o todos los azúcares excepto el azúcar de unión (N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina), al tiempo que deja el polipéptido intacto. La desglucosilación química es descrita por Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52 y por Edge et al., 1981, Anal. Biochem. 118:131. La escisión enzimática de los restos de hidratos de carbono en los polipéptidos se puede lograr mediante el uso de una variedad de endo- y exoglucosidasas como se describe por Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol. 138:350. La glucosilación en los potenciales sitios de glucosilación se puede impedir mediante el uso del compuesto tunicamicina como se describe por Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:3105. La tunicamicina bloquea la formación de enlaces proteína-N-glucósidos.
Otro tipo de modificación covalente de la proteína de unión al antígeno comprende enlazar la proteína de unión al antígeno a varios polímeros no proteínicos que incluyen, pero no se limitan a varios polioles tal como polietilenglicol, polipropilenglicol o polioxialquilenos, de la manera expuesta en las patentes de EE.UU. n.° 4.640.835; 4.496.689; 4.301.144; 4.670.417; 4.791.192 o 4.179.337. Además, como se conoce en la técnica, las sustituciones de aminoácidos se pueden hacer en varias posiciones dentro de la proteína de unión al antígeno para facilitar la adición de polímeros como PEG.
En algunas formas de realización, la modificación covalente de las proteínas de unión al antígeno de la invención comprende la adición de una o más etiquetas.
La expresión "grupo de etiquetado" significa cualquier etiqueta detectable. Ejemplos de grupos de etiquetado adecuados incluyen pero no se limitan a los siguientes: radioisótopos o radionucleidos (p. ej., 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), grupos fluorescentes (p. ej., FITC, rodamina, fósforos de lantánido), grupos enzimáticos (p. ej., peroxidasa de rábano picante, p-galactosidasa, luciferasa, fosfatasa alcalina), grupos quimioluminiscentes, grupos biotinílicos o epítopos de polipéptidos predeterminados reconocidos por un reportero secundario (p. ej., secuencias de par de cremallera de leucina, sitios de unión de anticuerpos secundarios, dominios de unión de metal, etiquetas de epítopos). En algunas formas de realización, el grupo de etiquetado es acoplado a la proteína de unión al antígeno a través de brazos espaciadores de varias longitudes para reducir el posible impedimento estérico. Varios procedimientos para el etiquetado de las proteínas son conocidos en la técnica y pueden ser utilizados en la realización de la presente invención.
En general, las etiquetas encajan en una variedad de clases, dependiendo del ensayo en el que se van a detectar: a) etiquetas isotópicas, que pueden ser isótopos radiactivos o pesados; b) etiquetas magnéticas (p. ej., partículas magnéticas); c) restos redox activos; d) colorantes ópticos; grupos enzimáticos (p. ej., peroxidasa de rábano picante, p-galactosidasa, luciferasa, fosfatasa alcalina); e) grupos biotinilados y f) epítopos de polipéptidos predeterminados reconocidos por un reportero secundario (p. ej., secuencias de par de cremallera de leucina, sitios de unión para anticuerpos secundarios, dominios de unión de metal, etiquetas de epítopo, etc.). En algunas formas de realización, el grupo de etiquetado se acopla a la proteína de unión al antígeno a través de brazos espaciadores de varias longitudes para reducir el posible impedimento estérico. En la técnica se conocen varios procedimientos para el etiquetado de las proteínas y pueden ser utilizados en la realización de la presente invención.
Las etiquetas específicas incluyen tintes ópticos que incluye, pero no se limita a cromóforos, fósforos y fluoróforos, siendo este último específico en muchos casos. Los fluoróforos pueden ser flúores "de molécula pequeña" o flúores proteínicos.
Por "etiqueta fluorescente" se entiende cualquier molécula que puede ser detectada a través de sus propiedades fluorescentes intrínsecas. Las etiquetas fluorescentes adecuadas incluyen pero no se limitan a fluoresceína, rodamina, tetrametilrodamina, eosina, eritrosina, cumarina, metil-cumarinas, pireno, verde de malaquita, estilbeno, amarillo Lucifer, Cascade BlueJ, rojo de Texas, IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC rojo 640, Cy 5, Cy 5.5, LC rojo 705, verde Oregón, colorantes Alexa-Flúor (Alexa Flúor 350, Alexa Flúor 430, Alexa Flúor 488, Alexa Flúor 546, Alexa Flúor 568, Alexa Flúor 594, Alexa Flúor 633, Alexa Flúor 660, Alexa Flúor 680), azul Cascade, amarillo Cascade y ficoeritrina (PE) R (Sondas moleculares, Eugene, OR), FITC, rodamina y rojo Texas (Pierce, Rockford, IL), Cy5, Cy5.5, Cy7 (Amersham Life Science, Pittsburgh, PA). Los tintes ópticos adecuados, incluidos los fluoróforos, se describen en el Manual de Sondas Moleculares de Richard P. Haugland.
Las etiquetas fluorescentes proteínicas adecuadas incluyen también pero no se limitan a proteínas fluorescentes verdes, incluida una especie de Renilla, Ptilosarcus o Aequorea de GFP (Chalfie et al., 1994, Science 263: 802-805), EGFP (Clontech Laboratories, Inc., Número U55762 de acceso al Genbank), proteína fluorescente azul (BFP, Quantum Biotechnologies, Inc. 1801 de Maisonneuve Blvd. West, 8.a planta, Montreal, Quebec, Canadá H3H 1J9; Stauber, 1998, Biotechniques 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182), proteína fluorescente amarilla mejorada (EYFP, Clontech Laboratories, Inc.), luciferasa (Ichiki et al., 1993, J. Immunol. 150:5408-5417), p-galactosidasa (Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 85:2603-2607) y Renilla (documentos WO92/15673, WO95/07463, WO98/14605, WO98/26277, WO99/49019, patentes de EE.UU. n.° 5292658, 5418155, 5683888, 5741668, 5777079, 5804387, 5874304, 5876995 y 5925558).
Como se describe en el ejemplo 2 adjunto, se ha caracterizado un amplio número de enlazador específico de CDH19 con respecto a las características de unión identificadas y esos enlazadores se agruparon en cinco recipientes diferentes, que se refieren a cinco subgrupos diferentes de dominios de unión específicos de CDH19. En consecuencia, en una forma de realización el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención comprende un dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende una región VH que comprende CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3 y una región VL que comprende CDR-L1, CDR-L2 y CDR-L3 seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 54, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 222,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 84, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 252,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 84, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 927,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 909, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 927,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 54, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 926, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 904, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 926;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 1;
(b) CDR-H1 según lo representado en la SEQ iD NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO:
125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 126, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 294, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 132, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 300, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 138, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 306, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID nO: 144, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 312, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 318, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 336, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ iD NO: 294, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 928, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 929, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 336, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 942, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 943, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID nO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 318, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 937,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 938, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 919, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 938, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 144, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 935, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID nO: 918, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 935, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 918, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 936, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 138, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 933, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 917, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ iD NO: 934, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 132, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 930, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 916, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID nO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 916, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 932; que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 2;
(c) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 96, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 102, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 119, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 154, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 155, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 156, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 322, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 323 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 324, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID nO: 912, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 913, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 910, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 911, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 119, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 914, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 154, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 155, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 920, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 322, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 323 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 324; que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 3;
(d) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 4, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 5, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 6, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 172, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 173 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 174, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 10, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 11, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 12, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 178, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 179 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 180,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 196, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 198,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 34, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 35, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 36, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 202, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 203 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 204,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 214, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 59, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 60, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 64, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 65, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 66, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 232, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 233 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 234,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 71, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 72, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 328, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 902, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 903, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 925, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 907, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 72, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 907, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 908, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 901, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 905, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 906, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 905, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 60, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID nO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 921, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 940, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 941, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y el CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 196, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 901, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 4; y
(e) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 76, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 77, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 78, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 244, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 245 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 246,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 88, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 89, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 90, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 256, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 257 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 258,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 106, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 107, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 108, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 274, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 275 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 276, CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 112, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 113, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 114, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 280, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 281 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 282, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 106, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 107, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 108, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 274, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 275 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 276
que todos caracterizan dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 5;
Como se describe en el presente documento, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región VH seleccionada del grupo que consiste en regiones VH
(a) según lo representado en las SEQ ID NO: 362, SEQ ID NO: 364, SEQ ID NO: 485, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 487, SEQ ID NO: 492, SEQ ID NO: 493, SEQ ID NO: 494, y SEQ ID NO: 495;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 1;
(b) según lo representado en las SEQ ID NO: 342, SEQ ID NO: 366, SEQ ID NO: 370, SEQ ID NO: 344, SEQ ID NO: 372, SEQ ID NO: 368, SEQ ID NO: 496, SEQ ID NO: 497, SEQ ID NO: 498, SEQ ID NO: 499, SEQ ID NO: 500, SEQ ID NO: 508, SEQ ID NO: 509, SEQ ID NO: 510, SEQ ID NO: 511, SEQ ID NO: 512, SEQ ID NO: 519, SEQ ID NO: 520, SEQ ID NO: 521, SEQ ID NO: 522, SEQ ID NO: 523, SEQ ID NO: 524, SEQ ID NO: 525, SEQ ID NO: 526, SEQ ID NO: 527, SEQ ID NO: 528, SEQ ID NO: 529, SEQ ID NO: 530, SEQ ID NO: 531, SEQ ID NO: 532, SEQ ID NO: 533, SEQ ID NO: 534, SEQ ID NO: 535, SEQ ID NO: 536, SEQ ID NO: 537, y SEQ ID NC : 538;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 2;
(c) según lo representado en las SEQ ID NO: 338, SEQ ID NO: 354, SEQ ID NO: 378, SEQ ID NO: 356, SEQ ID NO: 476, SEQ ID NO: 477, SEQ ID NO: 478, SEQ ID NO: 479, SEQ ID NO: 480, SEQ ID NO: 481, SEQ ID NO: 482, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 484, SEQ ID NO: 501, SEQ ID NO: 502, SEQ ID NO: 503, SEQ ID NO: 504, SEQ ID NO: 505, SEQ ID NO: 506, SEQ ID NO: 517, y SEQ ID NO: 518;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 3;
(d) según lo representado en las SEQ ID NO: 352, SEQ ID NO: 360, SEQ ID NO: 388, SEQ ID NO: 386, SEQ ID NO: 340, SEQ ID NO: 346, SEQ ID NO: 374, SEQ ID NO: 348, SEQ ID NO: 390, SEQ ID NO: 463, SEQ ID NO: 464, SEQ ID NO: 465, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 467, SEQ ID NO: 468, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 470, SEQ ID NO: 471, SEQ ID NO: 472, SEQ ID NO: 473, SEQ ID NO: 474, SEQ ID NO: 475, SEQ ID NO: 488, SEQ ID NO: 489, SEQ ID NO: 490, SEQ ID NO: 491, SEQ ID NO: 513, SEQ ID NO: 514, SEQ ID NO: 515, SEQ ID NO: 516, SEQ ID NO: 540, SEQ ID NO: 541, SEQ ID NO: 542, y SEQ ID NO: 543; que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 4; y
(e) según lo representado en las SEQ ID NO: 376, SEQ ID NO: 392, SEQ ID NO: 358, SEQ ID NO: 350, y SEQ ID NO: 507;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 5.
Como se describe en el presente documento, el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende el dominio de unión humano o fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende una región VL seleccionada del grupo que consiste en regiones VL
(a) según lo representado en las SEQ ID NO: 418, SEQ ID NO: 420, SEQ ID NO: 580, SEQ ID NO: 581, SEQ ID NO: 582, SEQ ID NO: 587, SEQ ID NO: 588, SEQ ID NO: 589, y SEQ ID NO: 590;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 1;
(b) según lo representado en las SEQ ID NO: 398, SEQ ID NO: 422, SEQ ID NO: 426, SEQ ID NO: 400, SEQ ID NO: 428, SEQ ID NO: 424, SEQ ID NO: 591, SEQ ID NO: 592, SEQ ID NO: 593, SEQ ID NO: 594, SEQ ID NO: 595, SEQ ID NO: 603, SEQ ID NO: 604, SEQ ID NO: 605, SEQ ID NO: 606, SEQ ID NO: 607, SEQ ID NO: 614, SEQ ID NO: 615, SEQ ID NO: 616, SEQ ID NO: 617, SEQ ID NO: 618, SEQ ID NO: 619, SEQ ID NO: 620, SEQ ID NO: 621, SEQ ID NO: 622, SEQ ID NO: 623, SEQ ID NO: 624, SEQ ID NO: 625, SEQ ID NO: 626, SEQ ID NO: 627, SEQ ID NO: 628, SEQ ID NO: 629, SEQ ID NO: 630, SEQ ID NO: 631, SEQ ID NO: 632, y SEQ ID NO: 633;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 2;
(c) según lo representado en las SEQ ID NO: 394, SEQ ID NO: 410, SEQ ID NO: 434, SEQ ID NO: 412, SEQ ID NO: 571, SEQ ID NO: 572, SEQ ID NO: 573, SEQ ID NO: 574, SEQ ID NO: 575, SEQ ID NO: 576, SEQ ID NO: 577, SEQ ID NO: 578, SEQ ID NO: 579, SEQ ID NO: 596, SEQ ID NO: 597, SEQ ID NO: 598, SEQ ID NO: 599, SEQ ID NO: 600, SEQ ID NO: 601, SEQ ID NO: 612, y SEQ ID NO: 613;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 3;
(d) según lo representado en las SEQ ID NO: 408, SEQ ID NO: 416, SEQ ID NO: 444, SEQ ID NO: 442, SEQ ID NO: 396, SEQ ID NO: 402, SEQ ID NO: 430, SEQ ID NO: 404, SEQ ID NO: 446, SEQ ID NO: 558, SEQ ID NO: 559, SEQ ID NO: 560, SEQ ID NO: 561, SEQ ID NO: 562, SEQ ID NO: 563, SEQ ID NO: 564, SEQ ID NO: 565, SEQ ID NO: 566, SEQ ID NO: 567, SEQ ID NO: 568, SEQ ID NO: 569, SEQ ID NO: 570, SEQ ID NO: 583, SEQ ID NO: 584, SEQ ID NO: 585, SEQ ID NO: 586, SEQ ID NO: 608, SEQ ID NO: 609, SEQ ID NO: 610, SEQ ID NO: 611, SEQ ID NO: 635, SEQ ID NO: 636, SEQ ID NO: 637, y SEQ ID NO: 638;
que todos caracterizan los dominios de unión para CDH19 agrupados en el recipiente 4; y
(e) según lo representado en la SEQ ID NO: 432, SEQ ID NO: 448, SEQ ID NO: 414, SEQ ID NO: 406, y SEQ ID NO: 602;
que todos caracterizan los dominios de unión a CDH19 agrupados en el recipiente 5.
La invención proporciona además una forma de realización del anticuerpo humano o del fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, en donde el dominio de unión humano o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región VH y una región VL seleccionadas del grupo que consiste en:
(1) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 362 418, SEQ ID NO:
364 420, SEQ ID NO: 485 580, SEQ ID NO: 486 581, SEQ ID NO: 487 582, SEQ ID NO: 492 587, SEQ ID NO: 493 588, SEQ ID NO: 494 589, y las SEQ ID NO: 495 590;
todos los pares agrupados en el recipiente 1;
(2) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 342 398, SEQ ID NO:
366 422, SEQ ID NO: 370 426, SEQ ID NO: 344 400, SEQ ID NO: 372 428, SEQ ID NO: 368 424, SEQ ID NO: 496 591, SEQ ID NO: 497 592, SEQ ID NO: 498 593, SEQ ID NO: 499 594, SEQ ID NO: 500 595, SEQ ID NO: 508 603, SEQ ID NO: 509 604, SEQ ID NO: 510 605, SEQ ID NO: 511 606, SEQ ID NO: 512 607, SEQ ID NO: 519 614, SEQ ID NO: 520 615, SEQ ID NO: 521 616, SEQ ID NO: 522 617, SEQ ID NO: 523 618, SEQ ID NO: 524 619, SEQ ID NO: 525 620, SEQ ID NO: 526 621, SEQ ID NO: 527 622, SEQ ID NO: 528 623, SEQ ID NO: 529 624, SEQ ID NO: 530 625, SEQ ID NO: 531 626, SEQ ID NO: 532 627, SEQ ID NO: 533 628, SEQ ID NO: 534 629, SEQ ID NO: 535 630, SEQ ID NO: 536 631, SEQ ID NO: 537 632, y los SEQ ID NO: 538 633;
todos los pares agrupados en el recipiente 2;
(3) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 338 394, SEQ ID NO:
354 410, SEQ ID NO: 378 434, SEQ ID NO: 356 412, SEQ ID NO: 476 571, SEQ ID NO: 477 572, SEQ ID NO: 478 573, SEQ ID NO: 479 574, SEQ ID NO: 480 575, SEQ ID NO: 481 576, SEQ ID NO: 482 577, SEQ ID NO: 483 578, SEQ ID NO: 484 579, SEQ ID NO: 501 596, SEQ ID NO: 502 597, SEQ ID NO: 503 598, SEQ ID NO: 504 599, SEQ ID NO: 505 600, SEQ ID NO: 506 601, SEQ ID NO: 517 612, y los SEQ ID NO: 518 613;
todos los pares agrupados en el recipiente 3;
(4) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 352 408, SEQ ID NO:
360 416, SEQ ID NO: 388 444, SEQ ID NO: 386 442, SEQ ID NO: 340 396, SEQ ID NO: 346 402, SEQ ID NO: 374 430, SEQ ID NO: 348 404, SEQ ID NO: 390 446, SEQ ID NO: 463 558, SEQ ID NO: 464 559, SEQ ID NO: 465 560, SEQ ID NO: 466 561, SEQ ID NO: 467 562, SEQ ID NO: 468 563, SEQ ID NO: 469 564, SEQ ID NO: 470 565, SEQ ID NO: 471 566, SEQ ID NO: 472 567, SEQ ID NO: 473 568, SEQ ID NO: 474 569, SEQ ID NO: 475 570, SEQ ID NO: 488 583, SEQ ID NO: 489 584, SEQ ID NO: 490 585, SEQ ID NO: 491 586, SEQ ID NO: 513 608, SEQ ID NO: 514 609, SEQ ID NO: 515 610, SEQ ID NO: 516 611, SEQ ID NO: 540 635, SEQ ID NO: 541 636, SEQ ID NO: 542 637, y los SEQ ID NO: 543 638;
todos los pares agrupados en el recipiente 4; y
(5) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 376 432, SEQ ID NO:
392 448, SEQ ID NO: 358 414, SEQ ID NO: 350 406, y los SEQ ID NO: 507 602;
todos los pares agrupados en el recipiente 5.
En otra forma de realización, el dominio de unión humano o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende los grupos de cadenas pesadas y ligeras que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en
(1) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 644 680, SEQ ID NO: 650 686, SEQ ID NO: 747 842, SEQ ID NO: 748 843, SEQ ID NO: 749 844, SEQ ID NO: 754 849, SEQ ID NO: 755 850, SEQ ID NO: 756 851, y los SEQ ID NO: 757 852;
todos los pares agrupados en el recipiente 1;
(2) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 660 696, SEQ ID NO: 662 698, SEQ ID NO: 668 704, SEQ ID NO: 674 710, SEQ ID NO: 672 708, SEQ ID NO: 658 694, SEQ ID NO: 758 853, SEQ ID NO: 759 854, SEQ ID NO: 760 855, SEQ ID NO: 761 856, SEQ ID NO: 762 857, SEQ ID NO: 770 865, SEQ ID NO: 771 866, SEQ ID NO: 772 867, SEQ ID NO: 773 868, SEQ ID NO: 774 869, SEQ ID NO: 781 876, SEQ ID NO: 782 877, SEQ ID NO: 783 878, SEQ ID NO: 784 879, SEQ ID NO: 785 880, SEQ ID NO: 786 881, SEQ ID NO: 787 882, SEQ ID NO: 788 883, SEQ ID NO: 789 884, SEQ ID NO: 790 885, SEQ ID NO: 791 886, SEQ ID NO: 792 887, SEQ ID NO: 793 888, SEQ ID NO: 794 889, SEQ ID NO: 795 890, SEQ ID NO: 796 891, SEQ ID NO: 797 892, SEQ ID NO: 798 893, SEQ ID NO: 799 894, y los SEQ ID NO: 800 895;
todos los pares agrupados en el recipiente 2;
(3) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 656 692, SEQ ID NO: 654 690, SEQ ID NO: 664 700, SEQ ID NO: 670 706, SEQ ID NO: 738 833, SEQ ID NO: 739 834, SEQ ID NO: 740 835, SEQ ID NO: 741 836, SEQ ID NO: 742 837, SEQ ID NO: 743 838, SEQ ID NO: 744 839, SEQ ID NO: 745 840, SEQ ID NO: 746 841, SEQ ID NO: 763 858, SEQ ID NO: 764 859, SEQ ID NO: 765 860, SEQ ID NO: 766 861, SEQ ID NO: 767 862, SEQ ID NO: 768 863, SEQ ID NO: 779 874, y los SEQ ID NO: 780 875;
todos los pares agrupados en el recipiente 3;
(4) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 640 676, SEQ ID NO: 642 678, SEQ ID NO: 646 682, SEQ ID NO: 648 684, SEQ ID NO: 666 702, SEQ ID NO: 725 820, SEQ ID NO: 726 821, SEQ ID NO: 727 822, SEQ ID NO: 728 823, SEQ ID NO: 729 824, SEQ ID NO: 730 825, SEQ ID NO: 731 826, SEQ ID NO: 732 827, SEQ ID NO: 733 828, SEQ ID NO: 734 829, SEQ ID NO: 735 830, SEQ ID NO: 736 831, SEQ ID NO: 737 832, SEQ ID NO: 750 845, SEQ ID NO: 751 846, SEQ ID NO: 752 847, SEQ ID NO: 753 848, SEQ ID NO: 775 870, SEQ ID NO: 776 871, SEQ ID NO: 777 872, SEQ ID NO: 778 873, SEQ ID NO: 802 897, SEQ ID NO: 803 898, SEQ ID NO: 804 899, y los SEQ ID NO: 805 900;
todos los pares agrupados en el recipiente 4; y
(5) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 652 688, y los SEQ ID NO:
769 864
todos los pares agrupados en el recipiente 5.
En otra forma de realización la invención se refiere a una construcción de anticuerpos que comprende el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo capaz de unirse a un CDH19 humano en la superficie de una célula diana, tal como se define en las reivindicaciones, que está conjugada con un agente quimioterapéutico.
En una forma de realización de la construcción de anticuerpos de la invención, un enlazador conjuga el agente quimioterapéutico con el anticuerpo humano o fragmento de unión a antígeno del mismo. En consecuencia, las formas de realización de la construcción de anticuerpos comprendidos en la invención incluyen los conjugados de fármaco y anticuerpo (ADC). Por lo general, la construcción de anticuerpos comprendidos en la invención comprende un anticuerpo conjugado con un agente quimioterapéutico, p. ej., un agente citotóxico, un agente citostático, una toxina o un agente radioactivo. Una molécula enlazadora se puede utilizar para conjugar el fármaco con el anticuerpo. Una amplia variedad de enlazadores y fármacos útiles, p. ej., en la tecnología de ADC son conocidos en la técnica y pueden ser utilizados en las formas de realización de la presente invención. (Véanse los documentos US20090028856; US2009/0274713; US2007/0031402; WO2005/084390; WO2009/099728; US5208020; US5416064; US5475092; 5585499; 6436931; 6372738; y 6340701).
En ciertas formas de realización, la construcción de anticuerpos comprendidos en la invención comprende un enlazador formado por uno o más componentes del enlazador. Ejemplos de componentes enlazadores incluyen 6-maleimidocaproilo, maleimidopropanoílo, valina-citrulina, alanina-fenilalanina, p-aminobenziloxicarbonilo, y los resultantes de la conjugación con reactivos enlazadores que incluye pero no se limita a 4-(2-piridiltio)pentanoato de N-succinimidilo ("SPP"), 4-(N-maleimidometil)ciclohexan-1-carboxilato de N-succinimidilo ("SMCC", también referido en el presente documento también como "MCC"), y (4-yodo-acetil)aminobenzoato de N-succinimidilo ("SIAB").
Los enlazadores pueden ser un enlazador "escindible" o un enlazador "no escindible" (Ducry y Stump, Bioconjugate Chem. 2010, 21, 5-13). Los enlazadores escindibles están diseñados para liberar el fármaco cuando se someten a ciertos factores del ambiente, p. ej., cuando se incorporan en la célula diana. Los enlazadores escindibles incluyen enlazadores lábiles ácidos, enlazadores sensibles a la proteasa, enlazadores fotolábiles, enlazador de dimetilo o enlazadores que contienen disulfuro. Los enlazadores no escindibles tienden a permanecer covalentemente asociados con al menos un aminoácido del anticuerpo y el fármaco tras la incorporación y la degradación dentro de la célula diana. Un enlazador no escindible ejemplar es MCC.
En una forma de realización preferida de la construcción de anticuerpos de la invención, el enlazador es un enlazador no escindible.
También es preferible que el enlazador en la construcción de anticuerpos de la invención comprenda MCC.
En una forma de realización adicional de la construcción de anticuerpos de la invención, el agente quimioterapéutico se conjuga con una o más lisinas contenidas en el anticuerpo humano o en el fragmento de unión a antígeno del mismo.
En ciertas formas de realización, el anticuerpo de la invención se conjuga con un agente quimioterapéutico. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN.TM.); sulfonatos de alquilo como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, como benzodopa, carboquone, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo el topotecán análogo sintético); brioestatina; calliestatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clomafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido de mecloretamina hidrocloruro, melfalán, novembichin, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, como los antibióticos enediína (p. ej., calicheamicina, especialmente calicheamicina .gamma1 y calicheamicina theta I, véase, p. ej., Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de cromoproteína enediína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina; cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluyendo morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicin), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, nitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de la pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos, como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostana, testolactona; antiadrenales, como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reposición de ácido fólico, como el ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; desfofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de elliptinio; una epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; maitansinoides, como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.RTM.; razoxano; rizoxina; sizofuran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, p. ej., paclitaxel (TAXOL.TM., Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y doxetaxel (TAXOTERE.RTM., Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido 65 daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor RFS 2000 de la topoisomerasa; difluorometilomitina (DMFO); ácido retinoico; capecitabina y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen en esta definición los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores, como antiestrógenos que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, aromatasa que inhibe los 4(5)-imidazoles, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; ARNip y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Otros agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar con la presente invención se divulgan en la publicación de los EE.UU. n.° 20080171040 o en la publicación de los EE.UU. n.° 20080305044.
Se contempla que un anticuerpo puede estar conjugado con dos o más agentes quimioterapéuticos diferentes o una composición farmacéutica puede comprender una mezcla de anticuerpos en donde el componente anticuerpo es idéntico excepto que está conjugado con un diferente agente quimioterapéutico. Estas formas de realización pueden ser útiles para dirigir múltiples rutas biológicas con una célula diana.
En formas de realización preferidas, la construcción de anticuerpos comprendida en la invención comprende un anticuerpo conjugado con una o más moléculas maitansinoides, que son inhibidores mitóticos que actúan inhibiendo la polimerización de la tubulina. Los maitansinoides, incluyendo varias modificaciones, se describen en las patentes de EE.UU. n.23896111; 4151042; 4137230; 4248870; 4256746; 4260608; 4265814; 4294757; 4307016; 4308268; 4309428; 4313946; 4315929; 4317821; 4322348; 4331598; 4361650; 4364866; 4424219; 4450254; 4362663; 4371533; y el documento WO 2009/099728. Los restos del fármaco maitansinoide pueden ser aislados de fuentes naturales, producidos utilizando tecnología recombinante, o preparados sintéticamente. Ejemplos de maitansinoides incluyen C-19-descloro (patente de EE.UU. n.° 4256746), C-20-hidroxi (o C-20-desmetilo) ± C-19-descloro (patente de EE.UU. n.° 4307016 y 4361650), C-20-desmetoxi (o C-20-aciloxi (-OCOR), ± descloro (patente de EE.UU. n.° 4.294.757), C-9-SH (patente de EE.Uu. n.° 4.424.219), C-14-alcoximetilo (desmetoxi/CH2OR) (patente de EE.UU. n.° 4.331.598), C-14-hidroximetilo o aciloximetilo (CH2Oh o CH2OAc) (patente de EE.UU. n.° 4.450.254), C-15-hidroxi/aciloxi (patente de EE.UU. n.° 4.364.866), C-15-metoxi (patentes de EE.UU. n.° 4.313.946 y 4.315.929), C-18-N-desmetilo (patentes de EE.UU. n.° 4.362.663 y 4.322.348), y 4,5-desoxi (patente de EE.UU. n.° 4.371.533).
Varias posiciones en los compuestos maitansinoides se pueden utilizar como la posición de vinculación, dependiendo del tipo de unión deseado. Por ejemplo, para formar una enlace éster, la posición C-3 que tiene un grupo hidroxilo, la posición C-14 modificada con hidroximetil, la posición C-15 modificada con un grupo hidroxilo, y la posición C-20 que tiene un grupo hidroxilo son todos adecuados (patente de EE.UU. n.° 5208020, documentos RE39151 y 6913748; publicaciones de solicitudes de patente de EE.UU. n.° 20060167245 y 20070037972, y el documento WO 2009099728).
Los maitansinoides preferidos incluyen los conocidos en la técnica como DM1 (N(2')-desacetil-N(2')-(3-mercapto-1-oxopropil)-maitansina), DM3, y DM4 (publicaciones de solicitudes de patente de EE.UU. n.° 2009030924 y 20050276812).
En una forma de realización de la construcción de anticuerpos de la invención, el agente quimioterapéutico es DM1. En consecuencia, en una forma de realización preferida la construcción de anticuerpos de la invención es un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo conjugado con una o más moléculas de DM1. Los ADC que contienen maitansinoides, procedimientos para hacer tales ADC, y su uso terapéutico se divulgan en las patentes de EE.UU. n.° 5208020 y 5416064, la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n.° 20050276812, y el documento WO 2009099728. Los enlazadores que son útiles para preparar ADC de maitansinoides se conocen en la técnica (patente de EE.UU. n.° 5208020 y publicaciones de solicitudes de patente de EE.UU. n.° 2005016993 y 20090274713). Los ADC de maitansinoides que comprenden un enlazador SMCC pueden prepararse tal como se divulga en la publicación de patente de EE.UU. n.° 2005/0276812.
En ciertas formas de realización, la construcción de anticuerpos comprendidos en la invención comprende un anticuerpo conjugado con DM1 con un enlazador SMCC.
Una construcción de anticuerpos comprendidos en la invención puede tener de 1 a 20 agentes quimioterapéuticos por anticuerpo. Las composiciones de ADC pueden caracterizarse por el número medio de restos de fármacos por molécula de anticuerpo en la composición. El número medio de restos de fármaco se puede determinar por medios convencionales, como la espectrometría de masas, el inmunoensayo y la HPLC. En algunos casos, una población de ADC homogénea puede ser separada y purificada por medio de HPLC de fase inversa o electroforesis. Así, las composiciones farmacéuticas de ADC pueden contener una población heterogénea u homogénea de anticuerpos vinculados a 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 o más restos de fármaco.
Así, en una forma de realización preferida de la construcción de anticuerpos de la invención, el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos está entre 1 y 10.
También es preferible para la construcción de anticuerpos de la invención que el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos esté entre 3 y 7.
Además, es preferible para la construcción de anticuerpos de la invención que el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos esté entre 4 y 6.
Las formas de realización de la invención incluyen construcciones de anticuerpos que comprenden una media de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11, aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19 o aproximadamente 20 moléculas de DM1 por anticuerpo.
En otra forma de realización alternativa de la construcción de anticuerpos de la invención, el número medio de moléculas de DM1 por construcción de anticuerpos es aproximadamente 4,0, aproximadamente 4,1, aproximadamente 4,2, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4,4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,6, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,8, aproximadamente 4,9, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3, aproximadamente 5,4, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5,9 o aproximadamente 6,0.
En una forma de realización, el anticuerpo, respectivamente, la construcción de anticuerpos de la invención comprende un anticuerpo mejorado en la función efectora. Una de las funciones de la porción Fc de un anticuerpo es comunicarse con el sistema inmunitario cuando el anticuerpo se une a su diana. Esto se considera "función efectora". La comunicación conduce a citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), y/o citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). ADCC y ADCP están mediadas a través de la unión de los Fc a los receptores de Fc en la superficie de las células del sistema inmunitario. La CDC está mediada a través de la unión del Fc con proteínas del sistema de complemento, por ejemplo, C1q.
Las subclases de IgG varían en su capacidad para mediar funciones efectoras. Por ejemplo, IgG1 es muy superior a IgG2 y IgG4 en la mediación de ADCC y CDC. Así, en formas de realización en donde una célula que expresa CDH19 está destinada a la destrucción, se preferiría un anticuerpo IgG1 anti-CDH19.
La función efectora de un anticuerpo se puede incrementar, o disminuir, introduciendo una o más mutaciones en el Fc. Las formas de realización de la invención incluyen proteínas de unión a antígeno, p. ej., anticuerpos, que tienen un Fc diseñado para aumentar la función efectora (documento U.S. 7.317.091 y Strohl, Curr. Opin. Biotech., 20:685-691, 2009. Ejemplos de moléculas Fc IgG1 que tienen una función efectora aumentada incluyen (basado en el esquema de numeración de Kabat) las que tienen las siguientes sustituciones:
S239D/I332E
S239D/A330/I332E
S239D/A330L/I332E
S298A/D333A/K334A
P247I/A339D
P247I/A339Q
D280H/K290S
D280H/K290S/S298D
D280H/K290S/S298V
F243L/R292P/Y300L
F243L/R292P/Y300L/P396L
F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L
G236A/S239D/I332E
K326A/E333A
K326W/E333S
K290E/S298G/T299A
K290N/S298G/T299A
K290E/S298G/T299A/K326E
K290N/S298G/T299A/K326E
Otras formas de realización de la invención incluyen anticuerpos, que tienen un Fc diseñado para disminuir la función efectora. Ejemplos de moléculas Fc que tienen una función efectora disminuida incluyen (basado en el esquema de numeración de Kabat) las que tienen las siguientes sustituciones:
N297A (IgG1)
L234A/L235A (IgG1)
V234A/G237A (IgG2)
L235A/G237A/E318A (IgG4)
H268Q/V309L/A330/A331S (IgG2)
C220S/C226S/C229S/P238S (IgG1)
C226S/C229S/E233P/L234V/L235A (IgG1)
L234F/L235E/P331S (IgG1)
S267E/L328F (IgG1)
Otro procedimiento para aumentar la función efectora de las proteínas que contienen Fc de IgG es reduciendo la fucosilación de Fc. La eliminación de la fucosa central de los oligosacáridos de tipo complejo biantenario unidos al Fc aumentó enormemente la función efectora de ADCC sin alterar la unión a antígeno o la función efectora de CDC. Se conocen varias maneras de reducir o suprimir la fucosilación de moléculas que contienen Fc, p. ej., anticuerpos. Estos incluyen la expresión recombinante en ciertas líneas celulares de mamíferos incluida una línea celular FUT8 desactivada, Lec13 de línea de CHO variante, línea celular YB2/0 del hibridoma de rata, una línea celular que comprende un ARN pequeño interferente específicamente contra el gen FUT8, y una línea celular que coexpresa B-1,4-W-acetilglucosaminiltransferasa III y Golgi a-manosidasa II. Alternativamente, la molécula que contiene Fc puede expresarse en una célula que no sea de mamífero, como una célula vegetal, una levadura o una célula procariota, p. ej., E. coli. Así, en ciertas formas de realización de la invención, una composición comprende un anticuerpo, por ejemplo, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7 o Ab8, que tiene fucosilación reducida o que carece por completo de fucosilación.
La invención proporciona además una molécula de ácido nucleico aislado o secuencia que codifica un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención.
Por otra parte, la invención proporciona un vector que comprende una secuencia de ácido nucleico de la invención. Además, la invención proporciona una célula anfitriona transformada o transfectada con la secuencia de ácido nucleico de la invención o con un vector que comprende la molécula de ácido nucleico.
En otra forma de realización, la invención proporciona un procedimiento para la producción de un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, comprendiendo dicho procedimiento el cultivo de una célula anfitriona de la invención en condiciones que permitan la expresión del anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención y la recuperación a partir del cultivo del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo producidos.
En otra forma de realización, la invención proporciona un procedimiento para la producción de una construcción de anticuerpos que comprende un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, comprendiendo dicho procedimiento el cultivo de una célula anfitriona de la invención en condiciones que permitan la expresión del anticuerpo humano o de un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención y la recuperación a partir del cultivo del anticuerpo o del fragmento de unión a antígeno del mismo producidos, y la conjugación de un agente quimioterapéutico con el anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo recuperados para producir el conjugado del anticuerpo.
Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o una construcción de anticuerpos de la invención o producidos según el procedimiento de la invención en mezcla con su portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones descritas en el presente documento son útiles como composiciones farmacéuticas en el tratamiento, mejora y/o prevención de la afección médica patológica como se describe en el presente documento en un paciente que lo necesita. El término "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas. El tratamiento incluye la aplicación o administración de la formulación al cuerpo, un tejido aislado, o célula de un paciente que tiene una enfermedad/trastorno, un síntoma de una enfermedad/trastorno o una predisposición hacia una enfermedad/trastorno, con el propósito de curar, cicatrizar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, corregir, mejorar, o afectar a la enfermedad, el síntoma de la enfermedad, o la predisposición hacia la enfermedad.
Aquellos "que necesiten de tratamiento" incluyen los que ya tienen el trastorno, así como aquellos en los que el trastorno que se va a prevenir. El término "enfermedad" es cualquier afección que se beneficiaría del tratamiento con la formulación de proteínas descrita en el presente documento. Esto incluye enfermedades o trastornos crónicos y agudos, que incluyen aquellas afecciones patológicas que predisponen al mamífero a la enfermedad en cuestión. Los ejemplos no limitantes de enfermedades/trastornos que se tratarán en el presente documento incluyen la enfermedad proliferativa, una enfermedad tumoral o un trastorno inmunológico.
En algunas formas de realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o de una pluralidad de anticuerpos humanos o de un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o una construcción de anticuerpos de la invención junto con diluyentes, portadores, solubilizante, emulsionante, conservante y/o adyuvante, farmacéuticamente eficaces. En ciertas formas de realización, la proteína de unión a antígeno es un anticuerpo, que incluye un anticuerpo conjugado con fármaco o un anticuerpo biespecífico. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a composiciones líquidas, congeladas y liofilizadas.
Preferiblemente, los materiales de formulación son no tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas. En formas de realización específicas, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o una construcción de anticuerpos de la invención.
En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica puede contener materiales de formulación para modificar, mantener o conservar, por ejemplo, el pH, la osmolaridad, la viscosidad, la transparencia, el color, la isotonicidad, el olor, la esterilidad, la estabilidad, la tasa de disolución o liberación y la adsorción o penetración de la composición. En tales formas de realización, los materiales de formulación adecuados incluyen pero no se limitan a aminoácidos (como glicina, glutamina, asparagina, arginina, prolina o lisina); antimicrobianos; antioxidantes (como el ácido ascórbico, el sulfito sódico o el hidrogenosulfito sódico); tampones (como borato, bicarbonato, Tris-HCl, citratos, fosfatos u otros ácidos orgánicos); agentes de volumen (como manitol o glicina); agentes quelantes (como el ácido etilendiaminotetraacético (AEDT)); agentes complejantes (como cafeína, polivinilpirrolidona, betaciclodextrina o hidroxipropil-beta-ciclodextrina); cargas; monosacáridos; disacáridos y otros hidratos de carbono (como glucosa, manosa o dextrinas); proteínas (como seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas); agentes colorantes, aromatizantes y diluyentes; agentes emulsionantes; polímeros hidrófilos (como polivinilpirrolidona); polipéptidos de bajo peso molecular; contraiones formadores de sal (como sodio); conservantes (como cloruro de benzalconio, ácido benzoico, ácido salicílico, timerosal, alcohol fenetílico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, ácido sórbico o peróxido de hidrógeno); disolventes (como glicerina, propilenglicol o polietilenglicol); alcoholes de azúcares (como manitol o sorbitol); agentes de suspensión; tensioactivos o agentes humectantes (como pluronics, PEG, ésteres de sorbitán, polisorbatos como polisorbato 20, polisorbato, tritón, trometamina, lecitina, colesterol, tiloxapol); agentes que mejoran la estabilidad (como la sacarosa o el sorbitol); agentes que mejoran tonicidad (como los haluros de metales alcalinos, preferiblemente cloruros de sodio o potasio, manitol y sorbitol); vehículos de reparto; diluyentes; excipientes y/o adyuvantes farmacéuticos. Véase REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18.a edición (A. R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company.
En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica óptima será determinada por un experto en la técnica, dependiendo, por ejemplo, de la vía prevista de administración, formato de administración y dosis deseada. Véase, por ejemplo, REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCE, supra. En ciertas formas de realización, tales composiciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, tasa de liberación in vivo y tasa de aclaramiento in vivo de las proteínas de unión al antígeno de la invención. En ciertas formas de realización, el vehículo o portador primario en una composición farmacéutica puede ser de naturaleza acuosa o no acuosa. Por ejemplo, un vehículo o portador adecuado puede ser agua para inyección, solución salina fisiológica o líquido cefalorraquídeo artificial, posiblemente complementado con otros materiales comunes en composiciones para administración parenteral. Solución salina o solución salina tamponada neutra mezclada con seroalbúmina son otros ejemplos de vehículos. En formas de realización específicas, las composiciones farmacéuticas comprenden tampón Tris de aproximadamente pH 7,0-8,5, o tampón de acetato de aproximadamente pH 4,0-5,5, y pueden incluir además sorbitol o un sustituto adecuado para el mismo. En ciertas formas de realización de la invención, el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de las composiciones de la invención pueden prepararse para almacenamiento mezclando la composición seleccionada que tiene el grado de pureza deseado con agentes de formulación opcionales (REMINGTON’s PHARMACEUTICAL SCIENCES, supra) en forma de una masa liofilizada o una solución acuosa. Además, en ciertas formas de realización, el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención pueden formularse como un liofilizado utilizando excipientes apropiados como sacarosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden seleccionar para la administración parenteral. Alternativamente, las composiciones pueden ser seleccionadas para inhalación o para la administración a través del tubo digestivo, como por vía oral. La preparación de tales composiciones farmacéuticamente aceptables está al alcance del experto en la técnica. Los componentes de la formulación están presentes preferiblemente en concentraciones que son aceptables para el sitio de administración. En ciertas formas de realización, los tampones se utilizan para mantener la composición a pH fisiológico o a un pH ligeramente inferior, típicamente dentro de un intervalo de pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.
Cuando se contempla la administración parenteral, las composiciones terapéuticas para su uso en esta invención pueden proporcionarse en forma de una solución acuosa exenta de pirógenos y parenteralmente aceptable que comprende el anticuerpo humano deseado o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo especialmente adecuado para la inyección parenteral es el agua destilada estéril en la que el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención se formula como una solución isotónica estéril, adecuadamente preservada. En ciertas formas de realización, la preparación puede implicar la formulación de la molécula deseada con un agente, como microesferas inyectables, partículas bioerosionables, compuestos poliméricos (como ácido poliláctico o ácido poliglicólico), perlas o liposomas, que pueden proporcionar una liberación controlada o sostenida del producto que se puede suministrar mediante inyección de depósito. En ciertas formas de realización, también se puede utilizar el ácido hialurónico, teniendo el efecto de fomentar la duración sostenida en la circulación. En ciertas formas de realización, se pueden utilizar dispositivos implantables de administración de fármacos para introducir la proteína de unión de antígeno deseada.
Las composiciones farmacéuticas adicionales serán evidentes para los expertos en la técnica, incluyendo formulaciones que involucran anticuerpos humanos o sus fragmentos de unión de antígeno de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención en formulaciones de administración sostenida o controlada. Las técnicas para la formulación de una variedad de otros medios de administración sostenida o controlada, tales como portadores de liposoma, micropartículas bioerosionables o perlas porosas e inyecciones de depósito, son también conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional n.° PCT/US93/00829, que describe la liberación controlada de micropartículas poliméricas porosas para la administración de composiciones farmacéuticas. Los preparados de liberación sostenida pueden incluir matrices poliméricas semipermeables en forma de artículos moldeados, p. ej., películas o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida pueden incluir poliésteres, hidrogeles, polilactidas (como se divulga en la patente de EE.UU. n.° 3.773.919 y la publicación de solicitud de patente europea n.° EP 058481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma etil-L-glutamato (Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), poli(2-hidroxietil-metacrilato) (Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 y Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), acetato de etilenvinilo (Langer et al., 1981, supra) o ácido poli-D(-)-3-hidroxibutírico (publicación de solicitud de patente europea n.° EP 133.988). Las composiciones de liberación sostenida también pueden incluir liposomas que pueden ser preparados por cualquiera de varios procedimientos conocidos en la técnica. Véanse, p. ej., Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. e E.UU.
82:3688-3692; publicaciones de solicitudes de patentes europeas n.° EP 036.676; EP 088.046 y EP 143.949.
Las composiciones farmacéuticas utilizadas para la administración in vivo normalmente se proporcionan como preparaciones estériles. La esterilización se puede lograr mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. Cuando la composición es liofilizada, la esterilización utilizando este procedimiento puede realizarse ya sea antes o después de la liofilización y reconstitución. Las composiciones para la administración parenteral se pueden almacenar en forma liofilizada o en una solución. Las composiciones parenterales generalmente se colocan en un recipiente que tiene un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica.
Los aspectos de la invención incluyen un anticuerpo humano autotamponable o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de las formulaciones de la invención, que se pueden utilizar como composiciones farmacéuticas, como se describe en la solicitud de patente internacional WO 06138181A2 (PCT/US2006/022599).
Como se ha comentado anteriormente, ciertas formas de realización proporcionan un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de las composiciones proteínicas de la invención, en particular composiciones farmacéuticas de la invención, que comprenden, además del anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención, uno o más excipientes como los descritos de forma ilustrativa en esta sección y en otras partes del presente documento. Los excipientes pueden ser utilizados en la invención en este sentido para una amplia variedad de fines, como el ajuste de propiedades físicas, químicas o biológicas de las formulaciones, tales como el ajuste de la viscosidad, y o los procedimientos de la invención para mejorar la efectividad y/o estabilizar tales formulaciones y procedimientos contra la degradación y el deterioro debido, por ejemplo, a las tensiones que se producen durante la fabricación, el envío, el almacenamiento, la preparación previa al uso, la administración y sucesivas.
Una variedad de exposiciones están disponibles en la estabilización de proteínas y materiales de formulación y procedimientos útiles en este sentido, tal como Arakawa et al., " Solvent interactions in pharmaceutical formulations", Pharm Res. 8(3): 285-91 (1991); Kendrick et al., "Physical stabilization of proteins in aqueous solution," en: RATIONAL DESIGN OF STABLE PROTEIN FORMULATIONS: THEORY AND PRACTICE, Carpenter y Manning, ed. Pharmaceutical Biotechnology, 13: 61-84 (2002), y Randolph et al., "Surfactant-protein interactions”, Pharm Biotechnol. 13: 159-75 (2002), particularmente en partes correspondientes a excipientes y procedimientos de la misma para formulaciones de proteínas autotamponables según la presente invención, especialmente en cuanto a productos farmacéuticos de proteínas y procedimientos para su uso en veterinaria y/o en medicina humana.
Las sales pueden utilizarse según ciertas formas de realización de la invención para, por ejemplo, ajustar la fuerza iónica y/o la isotonicidad de una formulación y/o mejorar la solubilidad y/o estabilidad física de una proteína u otro ingrediente de una composición según la invención.
Como es bien sabido, los iones pueden estabilizar el estado nativo de las proteínas mediante la unión a residuos cargados en la superficie de la proteína y por el blindaje de grupos cargados y polares en la proteína y la reducción de la fuerza de sus interacciones electrostáticas, atractivas, e interacciones repulsivas. Los iones también pueden estabilizar el estado desnaturalizado de una proteína mediante la unión a, en particular, los enlaces de péptidos desnaturalizados (-CONH) de la proteína. Por otra parte, la interacción iónica con grupos cargados y polares en una proteína puede reducir también las interacciones electrostáticas intermoleculares y, por lo tanto, impedir o reducir la agregación y la insolubilidad de las proteínas.
Las especies iónicas difieren significativamente en sus efectos sobre las proteínas. Se han desarrollado una serie de clasificaciones categóricas de iones y sus efectos sobre las proteínas que se pueden utilizar en la formulación de composiciones farmacéuticas según la invención. Un ejemplo es la serie Hofmeister, que clasifica los solutos iónicos y no iónicos polares por su efecto sobre la estabilidad conformacional de las proteínas en solución. Los solutos estabilizantes se denominan "cosmotrópicos". Los solutos desestabilizantes se denominan "caotrópicos”. Los cosmotropos se utilizan comúnmente a altas concentraciones (p. ej., >1 molar de sulfato de amonio) para precipitar las proteínas de la solución ("desalado"). Los caotropos se utilizan normalmente para la dentadura postiza y/o para solubilizar las proteínas ("salado"). La efectividad relativa de los iones a "salar" y "desalar" define su posición en la serie Hofmeister.
Los aminoácidos libres se pueden utilizar en el anticuerpo humano o en un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de las formulaciones de la invención según diversas formas de realización de la invención como agentes de carga, estabilizantes y antioxidantes, como así como otros usos estándar. Lisina, prolina, serina y alanina se pueden utilizar para estabilizar las proteínas en una formulación. La glicina es útil en la liofilización para asegurar la correcta estructura y propiedades de la masa. La arginina puede ser útil para inhibir la agregación de las proteínas, tanto en formulaciones líquidas como liofilizadas. La metionina es útil como antioxidante.
Los polioles incluyen azúcares, p. ej., manitol, sacarosa, y sorbitol y alcoholes polihidroxilados como, por ejemplo, glicerol y propilenglicol, y, con el fin de someter a debate en el presente documento, polietilenglicol (PEG) y sustancias relacionadas. Los polioles son cosmotrópicos. Son agentes estabilizantes útiles tanto en formulaciones líquidas como liofilizadas para proteger las proteínas de los procedimientos de degradación física y química. Los polioles también son útiles para ajustar la tonicidad de las formulaciones.
Entre los polioles útiles en formas de realización selectas de la invención se encuentran el manitol, comúnmente utilizado para asegurar la estabilidad estructural de la masa en formulaciones liofilizadas. Asegura la estabilidad estructural de la masa. Se utiliza generalmente con un lioprotector, p. ej., sacarosa. El sorbitol y la sacarosa se encuentran entre los agentes preferidos para el ajuste de la tonicidad y como estabilizantes para proteger contra las tensiones de congelación-deshielo durante el transporte o la preparación de cargas durante el procedimiento de fabricación. Los azúcares reductores (que contienen grupos aldehído o cetona libres), como glucosa y lactosa, pueden glicar residuos en superficie de lisina y de arginina. Así, generalmente no están entre los polioles preferidos para su uso según la invención. Además, los azúcares que forman tales especies reactivas, como la sacarosa, que se hidroliza con fructosa y glucosa en condiciones ácidas, y en consecuencia engendra glicación, tampoco se encuentra entre los polioles preferidos de la invención en este sentido. PEG es útil para estabilizar proteínas y como un crioprotector y puede ser utilizado en la invención en este sentido.
Las formas de realización del anticuerpo humano o de un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o de la construcción de anticuerpos de las formulaciones de la invención comprenden también tensioactivos. Las moléculas de proteína pueden ser susceptibles a la adsorción en las superficies y a la desnaturalización y consiguiente agregación en las interfaces aire-líquido, sólido-líquido y líquido-líquido. Estos efectos generalmente aumentan inversamente con la concentración de proteína. Estas interacciones perjudiciales generalmente aumentan inversamente con la concentración de proteínas y, por lo general, se agravan por agitación física, como la que se genera durante el envío y la manipulación de un producto.
Los tensioactivos se utilizan de forma rutinaria para prevenir, minimizar o reducir la adsorción superficial. Tensioactivos útiles en la invención en este sentido incluyen polisorbato 20, polisorbato 80, otros ésteres de ácidos grasos de los polietoxilatos de sorbitán, y poloxámero 188.
Los tensioactivos también se utilizan comúnmente para controlar la estabilidad conformacional de la proteína. El uso de tensioactivos en este sentido es específico de las proteínas ya que, cualquier tensioactivo determinado estabilizará normalmente algunas proteínas y desestabilizará otras.
Los polisorbatos son susceptibles a la degradación oxidativa y, a menudo, tal como se suministran, contienen cantidades suficientes de peróxidos para causar la oxidación de las cadenas laterales de residuos proteínicos, especialmente metionina. En consecuencia, los polisorbatos se deben utilizar con cuidado, y cuando se utilizan, deben emplearse en su concentración efectiva más baja. A este respecto, los polisorbatos ejemplifican la regla general de que los excipientes deben utilizarse en sus concentraciones efectivas más bajas.
Las formas de realización de anticuerpos humanos o de sus fragmentos de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de las formulaciones de la invención comprenden además uno o más antioxidantes. En cierta medida, la oxidación perjudicial de las proteínas se puede prevenir en las formulaciones farmacéuticas manteniendo niveles adecuados de oxígeno y temperatura ambientales y evitando la exposición a la luz. También se pueden utilizar excipientes antioxidantes para prevenir la degradación oxidativa de las proteínas. Entre los antioxidantes útiles, en este sentido, se encuentran los agentes reductores, los eliminadores de oxígeno/radicales libres y los agentes quelantes. Los antioxidantes para su uso en formulaciones terapéuticas de proteínas según la invención son preferiblemente solubles en agua y mantienen su actividad durante toda la vida útil de un producto. En este sentido, el AEDT es un antioxidante preferido según la invención.
Los antioxidantes pueden dañar las proteínas. Por ejemplo, los agentes reductores, como glutatión en particular, pueden interrumpir los enlaces disulfuro intramoleculares. Así, los antioxidantes para su uso en la invención se seleccionan para, entre otras cosas, eliminar o reducir suficientemente la posibilidad de que ellos mismos dañen las proteínas en la formulación.
Las formulaciones según la invención pueden incluir iones metálicos que sean cofactores proteínicos y que sean necesarios para formar complejos proteínicos de coordinación, como el zinc, necesario para formar ciertas suspensiones de insulina. Los iones metálicos también pueden inhibir algunos procedimientos que degradan a las proteínas. Sin embargo, los iones metálicos también catalizan procedimientos físicos y químicos que degradan a las proteínas.
Los iones de magnesio (10-120 mM) se pueden utilizar para inhibir la isomerización del ácido aspártico con el ácido isoaspártico. Los iones Ca+2 (hasta 100 mM) pueden aumentar la estabilidad de la desoxirribonucleasa humana. Mg+2, Mn+2 y Zn+2, sin embargo, pueden desestabilizar la DNasa rh. Del mismo modo, Ca+2 y Sr+2 pueden estabilizar el factor VIII, pueden ser desestabilizados por Mg+2, Mn+2 y Zn+2, Cu+2 y Fe+2, y su agregación puede incrementarse por los iones Al+3.
Las formas de realización del anticuerpo humano o de un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o de la construcción de anticuerpos de las formulaciones de la invención comprenden además uno o más conservantes. Los conservantes son necesarios cuando se desarrollan formulaciones parenterales multidosis que implican más de una extracción del mismo recipiente. Su función principal es inhibir el crecimiento microbiano y garantizar la esterilidad del producto durante toda la vida útil o período de uso del producto fármaco. Los conservantes comúnmente utilizados incluyen alcohol bencílico, fenol y m-cresol. Aunque los conservantes tienen una larga historia de uso con parenterales de moléculas pequeñas, el desarrollo de formulaciones proteínicas que incluye conservantes puede ser un desafío. Los conservantes tienen casi siempre un efecto desestabilizador (agregación) sobre las proteínas, y esto se ha convertido en un factor importante en la limitación de su uso en formulaciones proteínicas de dosis múltiples. Hasta la fecha, la mayoría de los fármacos de proteína se han formulado para un solo uso. Sin embargo, cuando son posibles las formulaciones de dosis múltiples, tienen la ventaja añadida de permitir la comodidad del paciente y el aumento de la comerciabilidad. Un buen ejemplo es el de hormona de crecimiento humano (hGH) donde el desarrollo de formulaciones preservadas ha llevado a la comercialización de presentaciones de pluma de inyección de uso múltiple más cómodas. Al menos cuatro de tales dispositivos de pluma que contienen formulaciones preservadas de hGH están actualmente disponibles en el mercado. Norditropin (líquido, Novo Nordisk), Nutropin AQ (líquido, Genentech) y Genotropin (liofilizado-cartucho de doble cámara, Pharmacia & Upjohn) contienen fenol mientras que Somatrope (Eli Lilly) está formulado con m-cresol. Varios aspectos deben tenerse en cuenta durante la formulación y desarrollo de formas de dosificación preservadas.
Debe optimizarse la concentración efectiva de conservante en el producto fármaco. Esto requiere el ensayo de un conservante determinado en la forma de dosificación con intervalos de concentración que confieren efectividad antimicrobiana sin comprometer la estabilidad de la proteína.
Como es de esperar, el desarrollo de formulaciones líquidas que contienen conservantes es más difícil que el de las formulaciones liofilizadas. Los productos desecados por congelación se pueden liofilizar sin el conservante y reconstituirse con un conservante que contenga diluyente en el momento de su uso. Esto acorta el tiempo durante el cual un conservante está en contacto con la proteína, minimizando significativamente los riesgos de estabilidad asociados. Con las formulaciones líquidas, la efectividad y la estabilidad del conservante deben mantenerse durante toda la vida útil del producto (entre 18 y 24 meses). Un punto importante a tener en cuenta es que la efectividad del conservante debería demostrarse en la formulación final que contiene el fármaco activo y todos los componentes del excipiente.
El anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención se diseñarán generalmente para rutas y procedimientos de administración específicos, para dosis de administración y frecuencias de administración específicas, para tratamientos específicos de enfermedades específicas, con intervalos de biodisponibilidad y persistencia, entre otras cosas. Así, las formulaciones pueden diseñarse según la invención para la administración por cualquier ruta adecuada que incluye pero no se limita a la vía oral, auditiva, oftálmica, rectal y vaginal, y por vías parenterales, incluyendo inyección intravenosa e intraarterial, inyección intramuscular e inyección subcutánea.
Una vez formulada la composición farmacéutica, puede almacenarse en viales estériles como solución, suspensión, gel, emulsión, sólido, cristal o como polvo deshidratado o liofilizado. Estas formulaciones pueden ser almacenadas ya sea en un formato listo para usar o en un formato (por ejemplo, liofilizadas) que se reconstituya antes de la administración. La invención también proporciona kits para la producción de una unidad de administración de dosis única. Cada uno de los kits de la invención puede contener tanto un primer recipiente con una proteína seca como un segundo recipiente con una formulación acuosa. En ciertas formas de realización de esta invención, se proporcionan kits que contienen jeringas precargadas de una y varias cámaras (p. ej., jeringas de líquidos y liojeringas). La cantidad terapéuticamente efectiva de un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la composición farmacéutica que contiene proteínas de la invención que se emplearán dependerá, por ejemplo, del contexto terapéutico y objetivos. Un experto en la técnica comprenderá que los niveles de dosificación apropiados para el tratamiento variarán dependiendo, en parte, de la molécula entregada, la indicación para la cual el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención se está utilizando, la vía de administración, y el tamaño (peso corporal, superficie corporal o tamaño del órgano) y/o estado (la edad y la salud general) del paciente. En ciertas formas de realización, el médico puede titular la dosificación y modificar la vía de administración para obtener el óptimo efecto terapéutico. Una dosis típica puede variar desde aproximadamente 0,1 pg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg o más, dependiendo de los factores mencionados anteriormente. En formas de realización específicas, la dosificación puede variar desde 1,0 pg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, opcionalmente de 10 pg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg o de 100 pg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg.
Una cantidad efectiva terapéutica de un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención da como resultado, preferiblemente, una disminución de la gravedad de los síntomas de la enfermedad, un aumento de la frecuencia o duración de los períodos libres de síntomas de enfermedad o una prevención de deterioro o discapacidad debido al padecimiento de la enfermedad. Para el tratamiento de tumores que expresan CDH19, una cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención, p. ej., una construcción de anticuerpos anti-CDH19 (construcción ADC), preferiblemente inhibe el crecimiento celular o el crecimiento tumoral en al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, o al menos aproximadamente 90 % respecto a los pacientes no tratados. La capacidad de un compuesto para inhibir el crecimiento tumoral puede evaluarse en un modelo animal predictivo de la eficacia en tumores humanos.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar utilizando un dispositivo médico. Ejemplos de dispositivos médicos para la administración de composiciones farmacéuticas se describen en las patentes de EE.UU. n.° 4.475.196; 4.439.196; 4.447.224; 4.447. 233; 4.486.194; 4.487.603; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 5.064.413; 5.312.335; 5.312.335; 5.383.851; y 5.399.163.
En una forma de realización la invención proporciona el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, la construcción de anticuerpos de la invención, o producidos según el procedimiento de la invención para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de una enfermedad de melanoma o enfermedad de melanoma metastásico. Preferiblemente, la enfermedad de melanoma o la enfermedad de melanoma metastásico se selecciona del grupo que consiste en melanoma de propagación superficial, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral y melanoma nodular.
La invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento o mejora de una enfermedad de melanoma o enfermedad de melanoma metastásico, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita el anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, la construcción de anticuerpos de la invención, un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos de la invención producidos según el procedimiento de la invención o una composición farmacéutica de la invención.
En un procedimiento de realización preferido, la invención de la enfermedad del melanoma o de la enfermedad de melanoma metastásico se selecciona del grupo que consiste en melanoma de propagación superficial, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral y melanoma nodular.
En otra forma de realización, la invención proporciona un kit que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención, una construcción de anticuerpos de la invención, un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo de la invención o la construcción de anticuerpos producidos según el procedimiento de la invención, un vector de la invención, y/o una célula anfitriona de la invención.
Debe entenderse que las invenciones en el presente documento no se limitan a una metodología, protocolos o reactivos concretos, de manera que pueden variar. El debate y los ejemplos proporcionados en el presente documento se presentan con el propósito de describir únicamente formas de realización particulares y no pretenden limitar el alcance de la presente invención, lo cual se define únicamente por las reivindicaciones.
Nada en el presente documento debe interpretarse como una admisión de que la invención no tiene derecho a fechar previamente dicha divulgación en virtud de la invención anterior.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no deben interpretarse en el sentido de limitar el alcance de esta invención. Los ejemplos se incluyen con fines ilustrativos, y la presente invención está limitada únicamente por las reivindicaciones.
Ejemplo 1 - Anticuerpos monoclonales completamente humanos frente a CDH19
1.1 Inmunización:
Se generaron anticuerpos completamente humanos para Cadherina-19 (CDH19) usando la tecnología XENOMOUSE®, ratones transgénicos diseñados para expresar diversos repertorios de anticuerpos IgGK e IgGA completamente humanos del isotipo correspondiente (patentes de los Estados Unidos n.° 6.114.598; 6.162.963; 6.833.268; 7.049.426; 7.064.244; Green et al., 1994, Nature Genetics 7:13-21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146-156; Green y Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med. 188:483-495; Kellermann y Green, Current Opinión in Biotechnology 13, 593-597, 2002).
Los ratones fueron inmunizados con múltiples formas de inmunógeno de Cadherina-19, incluyendo: (1) Cadherina-19 de longitud completa humana y de mono cynomolgus ("cyno"), (2) ecto-dominio Cadherina-19 secretada (aminoácidos 1-596) y (3) una forma de Cadherina-19 humana (aminoácidos 1-624) unida a membrana truncada. Los ratones fueron inmunizados durante un período de 8 a 10 semanas con un intervalo de 16-18 refuerzos.
Los sueros se recolectan en aproximadamente 5 y 9 semanas después de la primera inyección y los títulos específicos fueron determinados por tinción por FACS de receptor de Cadherina-19 recombinante de forma transitoria expresada en células CHO-S. Se identificaron un total de 37 animales con respuestas inmunitarias específicas, estos animales se agruparon en 3 grupos y se hicieron avanzar a la generación de anticuerpos.
1.2 Preparación de anticuerpos monoclonales
Se identificaron animales que exhiben los títulos adecuados, y los linfocitos se obtuvieron de los ganglios linfáticos drenadores y, si fue necesario, se agruparon para cada cohorte. Los linfocitos se disociaron del tejido linfoide al moler en un medio adecuado (por ejemplo, el medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM); obtenible de Invitrogen, Carlsbad, CA) para liberar las células de los tejidos y se suspendieron en DMEM. Las células B se seleccionaron y/o ampliaron usando procedimientos estándar, y se fusionaron con el socio de fusión adecuado utilizando técnicas que eran conocidas en la técnica.
Después de varios días de cultivo, los sobrenadantes del hibridoma se recogieron y sometieron a ensayos de cribado como se detalla en los siguientes ejemplos, incluyendo la confirmación de la unión a humano y mono cynomolgus, así como la capacidad de destruir líneas celulares en bioensayos de conjugado fármaco-anticuerpo secundario. Las líneas del hibridoma que se identificaron para tener la unión y las propiedades funcionales de interés se seleccionaron y sometieron después a técnicas estándar de clonación y subclonación. Las líneas clonales se expandieron in vitro, y se realizaron los anticuerpos humanos secretados obtenidos para el análisis y la secuenciación del gen V.
1.3 Selección de anticuerpos de unión específicos para receptores Cadherina-19 por FMAT
Después de 14 días de cultivo, los sobrenadantes del hibridoma se cribaron para detectar anticuerpos monoclonales específicos de CDH19 por la tecnología fluorométrica de ensayo de microvolúmenes (FMAT) (Applied Biosystems, Foster City, CA). Los sobrenadantes se cribaron contra células de CHO adherentes, transfectadas transitoriamente con Cadherina-19 humana y contracribaron contra células de CHO transfectadas transitoriamente con el mismo plásmido de expresión que no contenía el gen Cadherina-19.
Después de múltiples campañas de cribado, se identificaron un panel de 1.570 líneas del hibridoma de unión a anti-Cadherina-19 y se avanzó a ensayos de caracterización adicionales.
Ejemplo 2 - Evaluación de anticuerpos monoclonales completamente humanos contra CDH19
2.1 Caracterización adicional de unión por citometría de flujo (FACS)
Se realizaron ensayos de unión de FACS para evaluar la unión de los anticuerpos específicos del receptor anti-Cadherina-19 al receptor de Cadherina-19 endógeno expresado en las líneas celulares del tumor CHL-1. Además, la unión reactiva cruzada a los ortólogos de Cadherina-19 murino y de mono cynomolgus se evaluó también por FACS utilizando formas recombinantes de los diversos receptores expresados transitoriamente en células 293T.
Los ensayos FACS se realizaron incubando sobrenadantes del hibridoma con 10.000 a 25.000 células en PBS/suero fetal bovino al 2 %/cloruro de calcio 2 mM a 4 °C durante una hora seguido de dos lavados con PBS/suero fetal bovino al 2 %/cloruro de calcio 2 mM. Las células se trataron entonces con anticuerpos secundarios etiquetados con fluorocromo a 4 °C seguidos de un lavado. Las células se volvieron a suspender en 50 pl de PBS/ FBS al 2 % y la unión de anticuerpos se analizó utilizando un instrumento FACSCalibur™
2.2 Cribado de conjugados de fármaco anticuerpo de anticuerpos completamente humanos derivados del hibridomas XenoMouse®
La destrucción de células a través de conjugados de fármacos con anticuerpos requiere la administración del conjugado en una célula a través de la incorporación y el catabolismo del conjugado del fármaco en una forma que es tóxica para la célula. Para identificar anticuerpos con estas propiedades, las líneas celulares positivas a CDH19 (COLO-699 o CHL-1) fueron sembradas a bajas densidades de células y se les dejó adherirse durante la noche en una placa de 384 pocillos. Las muestras del hibridoma de XENOMOUSE® que contenían anticuerpos anti-CDH19 completamente humanos se añadieron después a estas células en presencia de una alta concentración de un Fab monovalente del Fc antihumano de cabra conjugado con DM1 (DM1-Fab) a una relación relativamente baja entre fármacos y anticuerpos (DAR) (~1,3). Las células se incubaron durante 96 horas a 37 °C y CO2 al 5 % en presencia de las muestras de anticuerpos y el DM1-Fab. Al final de este tiempo, la viabilidad celular se evaluó utilizando el reactivo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega) según las recomendaciones del fabricante. Un ejemplo de los datos de viabilidad celular con las células Colo-699 se muestra en la Figura 1 y en la Figura 2. Los anticuerpos capaces de entregar el DM1-Fab a las células y que inhiben el crecimiento celular dan como resultado una señal luminiscente inferior (ULR, unidades de luminiscencia relativas). Los principales anticuerpos de interés de esta pantalla se observan en la esquina inferior izquierda de la Fig. 1 y se indican como círculos en blanco.
Estos anticuerpos se pasaron a un ensayo de viabilidad celular en células CHL-1. Los datos de viabilidad celular media del ensayo CHL-1 se trazan contra los datos de viabilidad celular media del ensayo Colo-699 (Fig. 2). Los anticuerpos que tenían actividad tanto en las células de Colo-699 como en CHL-1 se indican como círculos en blanco en el lado izquierdo de la Figura 2.
Este ensayo se realizó simultáneamente con el ensayo FACS de unión de anticuerpos (2.2), y los resultados de estos dos estudios se utilizaron para seleccionar los anticuerpos para su posterior caracterización. En total, 1.570 anticuerpos se pasaron a través de estos ensayos de viabilidad basados en células y se seleccionaron aproximadamente 44 anticuerpos en las bases de la destrucción de células in vitro y/o la unión de anticuerpos para la subclonación, secuenciación del gen V y se expresaron en forma recombinante para ensayos de caracterización posterior como se describe a continuación.
Estos 44 anticuerpos se ensayaron de nuevo como en el Ejemplo 2, y se seleccionaron 19 anticuerpos que contenían secuencias únicas. De estos 19 anticuerpos, se analizaron 18 anticuerpos y sus propiedades se caracterizaron en la tabla 2 a continuación. Los datos de esta tabla se generaron utilizando la unión FACS en los datos de unión recombinante de CDH-19 humano y cynomolgus, /- calcio (Ca+2), sobre los transfectantes 293/CDH-19, que se unen al CDH-19 endógeno en las células tumorales CHL-1 y Colo699 y en competencia con el anticuerpo designado como 4A9 en la tabla. Estos experimentos proporcionaron las caracterizaciones adicionales para el agrupamiento de estos anticuerpos en 5 grupos o recipientes.
Tabla 2 - Discretización del panel principal utilizando información de unión de anticuerpos
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De estos 18 anticuerpos. se seleccionaron 8 anticuerpos para un análisis posterior de su unión a epítopos como se describe a continuación. Se seleccionó al menos un anticuerpo representativo de cada recipiente para su posterior análisis.
Ejemplo 3 - Predicción del epítopo
Predicción del epítopo por competición del anticuerpo 4A9 y por quimeras de Cadherina-19 humana/ratón
Se desarrolló un procedimiento de competición de unión a 4A9 para identificar anticuerpos que compiten con la unión 4A9. En placas de 96 pocillos de fondo en V (Sarstedt #82.1583,001), 50.000 células de 293T transfectadas transitoriamente se incubaron con 5 ug/ml de anticuerpos anti-CDH19 purificados durante 1 hora a 4 °C seguido de un lavado con PBS/FBS al 2 %. A continuación, a cada pocillo se añadieron 25 gl de 4A9 marcado con 5 gg/ml de Alexa647 y las placas se incubaron durante 1 hora a 4 °C. Las células se lavaron entonces dos veces y la cantidad de células asociadas al 4A9 marcado con Alexa647 se cuantificó por citometría de flujo.
Los experimentos incluían controles negativos que consisten solo en PBS/FBS al 2 %. La señal media observada en estos experimentos de control negativo fue adoptada como la máxima señal posible para el ensayo. Los anticuerpos se compararon con esta señal máxima y se calculó una inhibición porcentual para cada pocillo ( % de inhibición = (1-(Geomean FL4 con la señal anticuerpos anti-CDH19/Geomean FL4 máxima)).
La unión del dominio fue determinada por citometría de flujo como se ha mencionado anteriormente en las células 293T transfectadas transitoriamente con plásmidos que consisten en un único o doble reemplazo del dominio de repetición de Cadherina CDH19 humano en la estructura fundamental de Cadherina19 de ratón clonada en el vector de expresión pTT5 inmediatamente precedida por secuencias líderes de CDH19 humano o murino nativas y una etiqueta Flag (SEQ ID NO: 968). El experimento incluía el ensayo de anticuerpos anti-CDH19 contra la Cadherina19 de ratón para determinar la idoneidad de la discretización en estas quimeras humana/ratón.
Los datos de estos experimentos se presentan en la siguiente tabla titulada de la siguiente manera:
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Leyendas de la Tabla 3
Construcciones de quimeras humana y/o murina
A = huCDH19(44-772) (véase la SEQ ID NO: 944)
B = huCDH19(44-141):: muCDH19(140-770) (véase la SEQ ID NO: 952)
C = huCDH19(44-249):: muCDH19(248-770) (véase la SEQ ID NO: 954)
D = muCDH19(44-139):: huCDH19(142-249):: muCDH19 (248-770) (véase la SEQ ID NO: 956)
E = muCDH19(44-139):: huCDH19(142-364):: muCDH19 (363-770) (véase la SEQ ID NO: 958)
F = muCDH19(44-247):: huCDH19(250-364):: muCDH19 (363-770) (véase la SEQ ID NO: 960)
G = muCDH19(44-362):: huCDH19(365-772) (véase la SEQ ID NO: 962)
H = muCDH19(44-461):: huCDH19(464-772) (véase la SEQ ID NO: 964)
I = muCDH19(44-770) (véase la SEQ ID NO: 966)
Predicción de epítopo mediante quimeras de Cadherina-19 humana/de pollo
El enlace de dominio fue determinado por citometría de flujo en células 293T transfectadas transitoriamente con plásmidos que consisten en reemplazos de dominio de repetición única de Cadherina CDH19 humano en la estructura fundamental de Cadherina19 de pollo clonada en el vector de expresión pTT5 inmediatamente precedidos por secuencias líderes de CDH19 humano o de pollo nativas y una etiqueta Flag. El experimento incluía el ensayo de un subconjunto de anticuerpos anti-CDH19 contra la Cadherina19 de pollo para determinar la idoneidad para la discretización en estas quimeras humana/pollo.
El siguiente ensayo de unión se completó en presencia de CaCl22 mM. En placas de 96 pocillos de fondo en V (Costar 3897), 50.000 células de 293T transfectadas transitoriamente se incubaron con 5 ug/ml de anticuerpos anti-CDH19 purificados durante 1 hora a 4 °C seguido de dos lavados con PBS/FBS al 2 %. A continuación, a cada pocillo se añadieron 50 pl de anticuerpo secundario IgG anti-humano marcado con 5 pg/ml de Alexa647 (Jackson Immuno 109-605-098) y 2 ug/ml de 7AAD (Sigma A9400) y las placas se incubaron durante 15 minutos a 4 °C. Las células se lavaron después una vez y la cantidad de células asociadas al Ab marcado con Alexa647 se cuantificó por citometría de flujo. Los experimentos incluían controles transfectados simulados. Los datos de estos experimentos se presentan en la Tabla siguiente, n.d. = no determinado.
Tabla 4 - Resumen de la predicción de epítopos del recipiente C de anticuerpos
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(+) unión positiva
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(-) unión negativa
Leyendas de la Tabla 4
Construcciones de quimera humanas y/o de pollo
A = huCDH19 (44-772) (véase la SEQ ID NO: 944)
J = ckCDH19 (44-776) (véase la SEQ ID NO: 970)
K = huCDH19 (44-141):: ckCDH19 (142-776) (véase la SEQ ID NO: 971)
L = ckCDH19 (44-141):: huCDH19 (142-249):: ckCDH19 (250-776) (véase la SEQ ID NO: 972)
M = ckCDH19 (44-249):: huCDH19 (250-364):: ckCDH19 (365-776) (véase la SEQ ID NO: 973)
N = ckCDH19 (44-364):: huCDH19 (365-463):: ckCDH19 (469-776) (véase la SEQ ID NO: 974)
O = ckCDH19 (44-468):: huCDH19 (464-772) (véase la SEQ ID NO: 975)
Predicción de epítopo mediante quimeras de Cadherina-19 de macaco/perro o rata/macaco
La unión del dominio se determinó por citometría de flujo en células 293T transfectadas transitoriamente con plásmidos que consisten en reemplazos de dominio 1 de repetición o segmentos de dominio 1 de Cadherina CDH19 de macaco rhesus (designados EC1a, EC1b, EC1c) en la estructura fundamental de Cadherina19 de perro, o reemplazo de dominio 2 de repetición de Cadherina CDH19 de rata en la estructura fundamental de la Cadherina19 rhesus clonada en el vector de expresión pTT5 inmediatamente precedido por secuencias líder de CDH19 nativas de rhesus o canina y una etiqueta Flag. El experimento incluía el ensayo de un subconjunto de anticuerpos anti-CDH19 frente a Caherina19 de perro, rata y macaco para determinar la idoneidad para la discretización en estas quimeras de macaco/perro y rata/rhesus.
El siguiente ensayo de unión se completó en presencia de CaCl22 mM. En placas de 96 pocillos de fondo en V (Costar 3897), 50.000 células de 293T transfectadas transitoriamente se incubaron con 5 ug/ml de anticuerpos anti-CDH19 purificados durante 1 hora a 4 °C seguido de dos lavados con PBS/FBS al 2 %. A cada pocillo se añadieron 50 gl de anticuerpo secundario IgG antihumano marcado con 5gg/ml de Alexa647 (Jackson Immuno 109-605-098) y 2 ug/ml 7AAD (Sigma A9400) y las placas se incubaron durante 15 minutos a 4 °C. Las células se lavaron entonces una vez y la cantidad de células asociadas al Ab marcado con Alexa647 se cuantificó por citometría de flujo. Los experimentos incluían controles transfectados simulados. Los datos de estos experimentos se presentan en la Tabla siguiente, n.d. = no determinado.
Tabla 5 - Resumen de predicción de epítopos del recipiente A de anticuerpos
Rh Ca rh rh rh ra Ra
EC1-5 EC1-5 EC1 EC1a EC1b EC2 EC1-5
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Rh Ca rh rh rh ra Ra
EC1-5 EC1-5 EC1 EC1a EC1b EC2 EC1-5
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Leyendas de la Tabla 5
Construcciones quiméricas de macaco rhesus, perro y/o rata
P = rhCDH19 (44-772) (véase la SEQ ID NO: 976)
Q = caCDH19 (44-770) (véase la SEQ ID NO: 977)
R = rhCDH19 (44-141):: caCDH19 (141-770) (véase la SEQ ID NO: 978)
S = rhCDH19 (44-65):: caCDH19 (65-770) (véase la SEQ ID NO: 979)
T = caCDH19 (44-87):: rhCDH19 (89-114):: caCDH19 (115-770) (véase la SEQ ID NO: 980)
U = caCDH19 (44-120):: rhCDH19 (122-137):: caCDH19 (137-770) (véase la SEQ ID NO: 981)
V = rhCDH19 (44-141):: raCDH19 (140-247):: rhCDH19 (250-772) (véase la SEQ ID NO: 982)
W = raCDH19 (44-770) (véase la SEQ ID NO: 983)
Los datos resumidos en la tabla 5 permitieron segregar el aglutinante del recipiente A 44-141 en los siguientes subgrupos:
Recipiente A.1 44-141
Recipiente A.2 44-141 (44-114)
Recipiente A.3 44-141 (44-65)
Predicción de epítopo por quimeras de Cadherina-19 de rata/ratón o humano/ratón
La unión de dominio se determinó mediante citometría de flujo en células 293T transfectadas transitoriamente con plásmidos que consiste en sustituciones en el dominio 3 de repetición de Cadherina CDH19 de rata (designadas EC3a, EC3b) o en sustitución en el dominio 3 de repetición de Cadherina CDH19 humano (designada EC3c) en la estructura fundamental de Cadherina CDH19 de ratón clonada en el vector de expresión pTT5 precedido inmediatamente por la secuencia líder nativa de CDH19 de ratón y una etiqueta Flag. El experimento incluyó el ensayo de un subconjunto de anticuerpos anti-CDH19 contra Cadherina19 humana, de rata y de ratón para determinar la idoneidad para la discretización en estas quimeras rata/ratón y humana/ratón.
El siguiente ensayo de unión se completó en presencia de CaCl22 mM. En placas de fondo en V de 96 pocillos (Costar 3897), 50.000 células 293T transfectadas transitoriamente se incubaron con 5 ug/ml de anticuerpos anti-CDH19 purificados durante 1 h a 4 °C seguido de dos lavados con PBS/FBS al 2 %. Después, a cada pocillo se añadieron 50 gl de anticuerpo secundario IgG antihumano marcado con 5 gg/ml de Alexa647 (Jackson Immuno 109­ 605-098) y 2 ug/ml 7AAD (Sigma A9400) y las placas se incubaron durante 15 minutos a 4 °C. Las células se lavaron después una vez y la cantidad de células asociadas al Ab marcado con Alexa647 se cuantificó por citometría de flujo. Los experimentos incluían controles transfectados simulados. Los datos de estos experimentos se presentan en la Tabla siguiente, n.d. = no determinado.
Tabla 6 - Resumen de la predicción de epítopos del recipiente B de anticuerpos
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Leyendas de la Tabla 6
Las construcciones quiméricas de rata/ratón o humana/ratón
A = huCDH19 (44-772) (véase la SEQ ID NO: 944)
I = muCDH19 (44-770) (véase la SEQ ID NO: 966)
W = raCDH19 (44-770) (véase la SEQ ID NO: 983)
X = muCDH19 (44-323):: raCDH19 (324-327):: muCDH19 (328-770) (véase la SEQ ID NO: 984)
Y = muCDH19 (44-770):: raCDH19 (290,299,308) (véase la SEQ ID NO: 985)
Z = muCDH19 (44-770):: huCDH19 (271) (véase la SEQ ID NO: 986)
Los datos resumidos en la tabla 4 permitieron segregar el aglutinante del Recipiente B 250-364 en los siguientes subgrupos:
Recipiente B.1 250-364
Recipiente B.2 250-364 (324-327) por numeración de roedores como se menciona en la tabla 6, correspondiente a los residuos (326-329) dentro de CDH19 humano y de macaco.
Ejemplo 4 - Puntos de acceso/mutantes covariantes
Se analizaron un total de 18 anticuerpos para detectar posibles puntos de acceso críticos y violaciones de la covarianza. Las variantes diseñadas (mostradas más adelante) delinean sustituciones de aminoácidos capaces de reducir y/o evitar la isomerización, desamidación, oxidación, violaciones de la covarianza, y similares. Las 80 variantes de ingeniería genética junto con los 15 anticuerpos parentales, que suman así 95 secuencias, fueron llevadas hacia los procedimientos de clonación, expresión y purificación. La mutagénesis dirigida al sitio se realizó en las variantes de ingeniería genética en un formato de 96 pocillos. Los anticuerpos parentales y las variantes de ingeniería genética se expresaron mediante una transfección transitoria de alto rendimiento en células HEK 293-6E, purificadas utilizando un muestreador automático AKTA modificado y desarrollada para la actividad y las características biofísicas. Los 3 anticuerpos parentales que tenían Cys libres (no emparejados) o sitio de N-glucosilación no fueron llevados adelante en este procedimiento. Se reemplazaron por la versión de ingeniería genética de los anticuerpos parentales. Las variantes de ingeniería genética delinean sustituciones de aminoácidos capaces de reducir y/o evitar la isomerización, desamidación, oxidación, violaciones de covarianza, inmunogenicidad y similares. Se comprenderá que estas secuencias variantes son ejemplos de anticuerpos de ingeniería genética en el sentido de la presente solicitud, pero se pueden combinar mutaciones de un solo punto y/o múltiples puntos de cualquier manera combinatoria para llegar a una molécula final deseada de unión a antígeno o anticuerpo.
Ejemplo 5 - Modelo de expresión de ARNm en CDH19
El ARN se extrae de tejidos individuales del paciente que representan el tumor (>70 % de contenido tumoral por conteo de células) o normal (0 % de contenido tumoral por conteo de células). Los tejidos individuales se homogeneizaron utilizando TisssueLyzer (QIAGEN, Valencia, CA) y el ARN total se extrajo y purificó mediante el kit mirVana (Life Technologies, Foster City, CA) de extracción de ARN total. La calidad y cantidad de ARN se comprobó mediante las lecturas de espectrofotómetro NanoDrop (NanoDrop, Wilmington, DE) y el perfilado de ARN con Bioanalyzer (Agilient Technologies, Santa Clara, CA). El ARN era ADNsa tratada con kit libre de ADN (Life Technologies, Foster City, CA) y transcripción inversa según las especificaciones del fabricante utilizando hexámeros aleatorios en el kit de transcripción inversa de ADNc de alta capacidad (Life Technologies, Foster City, CA). La reacción en cadena de la polimerasa inmediata cuantitativa (qRT-PCR) se realizó sobre ADNc usando cebadores para CDH19, conjunto de sondas Hs00253534_m1, (Life Technologies, Foster City, CA) o el gen normalizador ACTB humano (cebadores CCT GGC ACC CAG CAC AA; GCC GAT CCA CAC GGA GTA CT; sonda ATC AAG ATC ATT GCT CCT CCT GAG CG). 10 gl de componentes de reacción qRT-PCR; 1,0 ng/gl de ADNc, 2x de Mezcla Master de PCR Universal (Life Technologies, Foster City, CA), ensayo de expresión génica (ACTB; cebadores 75 nM, sonda 150 nM. EPOR; cebadores 300 nM, sonda 250 nM) siguiendo el programa de amplificación qRT-PCR: (1) activación a 50 °C durante 2 min; (2) desnaturalización a 95 °C durante 10 min; (3) amplificación de 40 ciclos a 95 °C durante 15 s y 60 °C durante 1 min con captura de fluorescencia en cada etapa (ABI PRISM 7900HT Sequence Detection Systems, Applied Biosystems). Se determinaron los valores umbral de ciclo (Ct), utilizando el software Sequence Detector versión 2.3 (Applied Biosystems) y se transformaron a 2-ñCT para la expresión relativa de transcripto específico CDH19 a ACTB. Los resultados se muestran en la Figura 3. De 54 muestras únicas de melanoma metastásico y primario, se puede observar que la mayoría sobreexpresan ARNm de CDH19 en relación con la expresión en muestras de tejido normal.
Ejemplo 6 - Expresión de proteína CDH19
La expresión de la proteína CDH19 se analizó en muestras de tumores humanos por IHC y los resultados se muestran en la Figura 4. Las muestras se fijaron en 10 % de formalina tamponada neutra durante 24 horas, se deshidrataron y se incrustaron en parafina. Se cortaron secciones de 4 gm. Las secciones primero se desparafinaron y luego se calentaron en solución de DIVA Decloaker (Biocare) durante 40 minutos para la recuperación de antígeno. Las etapas de IHC restantes se realizaron a temperatura ambiente en un Autostainer (dispositivo automático de tinción) de DAKO. Las secciones se incubaron durante 10 minutos con Peroxidazed 1 (Biocare) para bloquear la peroxidasa endógena, seguida de una incubación de 10 minutos con el bloqueador de fondo (Biocare) para disminuir el fondo no específico. La sección se incubó durante 60 minutos con anticuerpo CDH19 (Novo Biologicals, Catálogo #H00028513-B01P) a 5 gg/ml, luego se incubó durante 30 minutos con el polímero anti-ratón HRP Envision+ (DAKO), seguido por DAB+ (DAKO) durante 5 minutos. Las secciones se contratiñeron con hematoxilina (DAKO) aproximadamente durante 1 minuto. La expresión de CDH19 pudo detectarse en el 62 % de los tumores examinados (intensidad de tinción > 1+ en 101 de 162 muestras). El 51 % de las muestras de tumor mostraron una expresión media a alta (intensidad de tinción de 2+ a 3+ en 83 muestras de 162). La CDH19 mostró una tinción densa y distintiva de membrana en muchas muestras, aunque en algunos tumores se observó heterogeneidad.
Ejemplo 7 - Selección de líneas celulares modelo
Las líneas celulares tumorales se analizaron por citometría de flujo e IHC para identificar sistemas modelo con expresión de CDH19 similar a los tumores humanos. El anticuerpo 4A2 de IgG4 anti-huCDH19 humano se purificó directamente a partir de medios acondicionados con hibridoma. Para la citometría de flujo, se incubaron 2 x105 células con 200 nM del anticuerpo 4A2 CDH19 que se conjugó con PE en una proporción de 1:1. La incubación y las posteriores etapas de lavado se realizaron en presencia de 1,2 mM de calcio. Simultáneamente se preparó un tubo de perlas liofilizadas de PE QuantiBRITE con cuatro niveles de PE (BD, cat # 340495) según las instrucciones del fabricante. Las perlas se analizaron por citometría de flujo para generar una curva patrón. Los valores de la mediana de PE obtenidos de las líneas de melanoma después del análisis de FACS se calibraron contra la curva patrón para calcular los anticuerpos unidos por célula (ABC), lo que proporciona una estimación del número de receptores en cada célula. La IHC se realizó como se describe en el Ejemplo 6 y los resultados se proporcionan en la Figura 5. La línea celular de melanoma CHL-1 expresa aproximadamente 10.000 moléculas de CDH19 sobre la superficie celular, mientras que las células Colo699 expresan aproximadamente 5.000 receptores. Ambas líneas celulares representan tumores con niveles de expresión medio a alto basados en la IHC. La expresión en A2058 es muy baja, mientras que las células LOX no expresan ninguna proteína CDH19 detectable.
Ejemplo 8 - Preparación de conjugados de fármaco con anticuerpo
Las secuencias de ADN que codifican los componentes de cadena pesada y cadena ligera de anticuerpos anti-CDH19 fueron subclonadas en vectores de expresión de mamíferos pTT5 y se cotransfectaron transitoriamente en células 293-6E, como se describe en la publicación US2005/0170450. Los anticuerpos se purificaron a partir de medios acondicionados por afinidad con proteína A y cromatografía de intercambio iónico. Los anticuerpos se incubaron de 3 a 5 mg/ml con 4 a 13 equivalentes de SMCC-DM1 en soluciones tamponadas de neutras a ligeramente básicas que contenían cloruro sódico 50 mM, AEDT 2 mM, y de 5 a 15 % de dimetilacetamida a temperatura ambiente durante hasta 5 horas o a 4 °C durante hasta 18 horas. La conjugación con DM1 y la determinación de DAR para los conjugados se describe en el documento US 7.368.565 y el documento relacionado US 7.851.432. Los conjugados de fármaco anticuerpo resultantes (ADC) se purificaron a partir de solutos y fármaco no conjugado por cromatografía de impregnación en gel o de intercambio iónico. Las mediciones espectrofotométricas UV a 252 nm y 280 nm combinadas con los respectivos coeficientes de extinción molar de SMCC-DM1 y el anticuerpo como se definen por la composición del aminoácido se utilizaron para determinar algebraicamente la concentración de componentes fármaco (CD) y anticuerpo (CAb) de los preparados ADC que podrían utilizarse para calcular una relación de fármaco a anticuerpo (DAR) como se describe en el documento US 7.368.565. Las determinaciones DAR de los ADC se realizaron con mayor precisión mediante cálculos algebraicos similares basados en picos integrados medidos a 252 nm y 280 nm en cromatografía analítica de exclusión por tamaños. También se utilizaron procedimientos ortogonales de LC/MS para evaluar cualitativamente los perfiles de distribución de fármacos al azar por masa. En la tabla siguiente se describen los ADC utilizados en los experimentos para los que se proporcionan los resultados en la Figura 6 (lotes 1,2), la Figura 7 (lotes 3-10) y la Figura 8 (lotes 11­ 14), que son representativos de las preparaciones típicas de los ADC.
Ejemplo Lote de ADC ID anticuerpo IgG 1 anti-huCDH19 hu DAR Fig. 6 1 13590 4B10 3,6 Fig. 6 2 1462 anti-SA (control de anti-estreptavidina) 4,5
Fig. 7 3 13590 4B10 2,5 Fig. 7 4 13590 4B10 4,1 Fig. 7 5 13590 4B10 5,1 Fig. 7 6 13590 4B10 5,8 Fig. 7 7 13590 4B10 5 Fig. 7 8 13590 4B10 6,3 Fig. 7 9 13590 4B10 7,4 Fig. 7 10 1462 anti-SA (control anti-estreptavidina) 6,5 Fig. 8 11 14096 25F8.1 (K45Q,S102A,D111 E) VL (F90Y) VH 5,6 Fig. 8 12 14045 17H8.2 (G149R) VL 4,7 Fig. 8 13 14054 4B10 (H45Q,A90T) VL (R17G) VH 5,2 Fig. 8 14 1462 anti-SA (control anti-estreptavidina) 5,3 Ejemplo 9 -Actividad de ADC dirigidos a CDH19 en líneas celulares modelo
El anticuerpo parental 4B10 (ID de Ab 13590) que reconoce la CDH19 se acopló covalentemente a la toxina DM1 como se describe en el Ejemplo 8. Las células tumorales se colocaron en placas de microtitulación de 384 pocillos el día 1, y, en el día 2, el ADC se tituló en las células y se incubó durante 72 h adicionales. La viabilidad celular se determinó al final del experimento con el reactivo CellTiterGlo (Promega) según la instrucciones del fabricante. El DM1 libre, no conjugado, sirvió como un control positivo, y una estreptavidina que reconoce el conjugado anticuerpo/DM1 sirvió como un control negativo para detectar la unión no específica. Las CI50 se determinaron con un ajuste de curva de 4 parámetros, no lineal, y se muestran en la Figura 6.
Ejemplo 10 - Efecto de la relación entre el fármaco y el anticuerpo (DAR) sobre la potencia del ADC
Con el fin de evaluar el efecto de la relación entre el fármaco y el anticuerpo sobre la potencia de la molécula de ADC, el anticuerpo parental 4B10 (ID de Ab 13590) que reconoce la CDH19 se acopló con diferentes cantidades de DM1 como se indica en la Figura 7. El efecto de los DAR sobre la potencia del ADC se determinó en los ensayos de viabilidad celular como se describe en el Ejemplo 9. Un DAR aumentado conduce a aumentos de potencia para una concentración determinada de DM1. Este efecto es más pronunciado en las células tumorales con una menor expresión de CDH19.
Ejemplo 11- Eficacia de ADC in v iv o dirigidos hacia CDH19
Tres anticuerpos de variantes de ingeniería genética que reconocen CDH19 (ID de Ab 14096, 14045, 14054) se acoplaron a DM1 y se ensayaron en experimentos de xenoinjerto. Las células CHL-1 se suspendieron en una solución de 50 % de medio libre de suero y 50 % de Matrigel, y se implantaron por vía subcutánea en el flanco de ratones sin pelaje atímicos hembra. Cada ratón recibió 5 millones de células en un volumen de 200 pl. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 200 mm3, los ratones se clasificaron en siete grupos de 10 ratones, cada uno con un tamaño de tumor con media y SD equivalentes por grupo, y se dosificaron con agentes de ensayo o controles. Todos los tratamientos se administraron de forma IV en un volumen de 200 pl. Los tumores se midieron dos veces por semana usando un calibre. Se tomaron mediciones de longitud, anchura y altura. Un ANOVA de medidas repetidas con la prueba post-hoc de Dunnett se utilizó para comparar la diferencia en el volumen del tumor entre cada ADC dirigido a CDH19 y un ADC de control no específico (anti-estreptavidina acoplado a DM1). El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral se calculó para cada ADC dirigido a CDH19 comparado con el anticuerpo no conjugado correspondiente. Los tres reactivos muestran una inhibición significativa del crecimiento tumoral en ratones, según lo mostrado en la Figura 8.
Ejemplo 12 - Incorporación de CDH19 según la unión del ADC
El anticuerpo 4A2 IgG4 anti-huCDH19 humano se purificó directamente a partir de medios acondicionados con hibridoma y se conjugaron con SMCC-DM1 como se describe en el Ejemplo 8. Debido a que la secuencia exacta del 4A2 parental era desconocida en ese momento, el DAR de este ADC IgG4 se estimó que era 4,4 utilizando un peso molecular de 150.000 D y un coeficiente de extinción de 225.000 a 280 nm. Las células de melanoma CHL-1 se incubaron con anticuerpo parental 4A2 que reconoce CDH19 no conjugado o conjugado con DM1 en medio completo a 4 °C o durante 2 h a 37 °C. Después de un breve lavado en PBS, las células se fijan en formaldehído al 3 %/PBS durante 20 min. Las células fijadas se lavaron, bloquearon y permeabilizaron en TBST/BSA al 1 %/suero normal de burro al 5 %/TX-100 al 0,3 % y se incubaron con anti-EEA1 (CST #3288) de conejo. Después de otra etapa de lavado, las muestras se incubaron con Alexa 488 anti-ratón de burro y Alexa 554 anti-conejo de burro. Las imágenes se pasaron con una lente de aceite de 63x en un microscopio confocal Zeiss LSM 510. Una revisión de las imágenes muestra que tanto el anticuerpo parental como el conjugado con DM1 detectan el CDH19 unido a membrana a 4 °C, pero se incorporan rápidamente y se colocalizan con marcadores endosómicos a 37 °C. Así, tanto los anticuerpos CDH19 no conjugados como conjugados con DM1 se incorporan mediante células de melanoma, y la conjugación del fármaco no parece interferir con la incorporación del anticuerpo CDH19.
Ejemplo 13 - Eficacia de los ADC dirigidos a CDH19 in v iv o
13.1: Crecimiento tumoral de 4B10-DM1 moderadamente inhibido a 182 pg/kg de DM1 en xenoinjertos de CHL-1
Se realizó un estudio para examinar el efecto del ADC anti-CDH19 4B10-DM1 administrado una vez por semana durante dos semanas en xenoinjertos de CHL-1. Las células CHL-1 se suspendieron en una solución de 50 % de medio libre de suero y 50 % de Matrigel, y se implantaron por vía subcutánea en el flanco de ratones sin pelaje atímicos hembra. Cada ratón recibió 5 millones células en un volumen de 200 pl. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 150 mm3, los ratones se clasificaron en grupos de 10 ratones cada uno con un tamaño de tumor con media y SD equivalentes por grupo, y se dosificaron con agentes de ensayo o controles. Todos los tratamientos se administraron de forma IV en un volumen de 200 pl. Los tumores se midieron dos veces por semana utilizando un calibre (medición de longitud, anchura y altura). En cada medición se registraron los pesos corporales. Se utilizó un ANOVA de medidas repetidas con la prueba post-hoc de Dunnett para comparar la diferencia en volumen del tumor entre los ratones tratados con 4B10-DM1 y el control de ADC. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral se calculó frente al control de ADC. Los resultados se muestran en la Figura 9.
13.2: El aumento de la DAR no aumentó la inhibición del crecimiento tumoral en xenoinjertos CHL-1
Se realizó un estudio para examinar el efecto de la relación fármaco:anticuerpo (DAR) sobre la eficacia del ADC 4B10-DM1 anti-CDH19 administrado una vez por semana durante dos semanas en xenoinjertos de CHL-1. Las células CHL-1 se suspendieron en una solución de 50 % de medio libre de suero y 50 % de Matrigel, y se implantaron por vía subcutánea en el flanco de ratones sin pelaje atímicos hembra. Cada ratón recibió 5 millones células en un volumen de 200 pl. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 200 mm3, los ratones se clasificaron en grupos de 10 ratones cada uno con un tamaño de tumor con media y SD equivalentes por grupo, y se dosificaron con agentes de ensayo o controles. Todos los tratamientos se administraron de forma IV en un volumen de 200 pl. Los tumores se midieron dos veces por semana utilizando un calibre (medición de longitud, anchura y altura). En cada medición se registraron los pesos corporales. Se utilizó un ANOVA de medidas repetidas con la prueba post-hoc de Dunnett para comparar la diferencia en volumen del tumor entre los ratones tratados con 4B10-DM1 y el control ADC. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral se calculó frente al control ADC. Los resultados se muestran en la Figura 10.
13.3: Crecimiento tumoral de los ADC anti-CDH19 moderadamente inhibido en xenoinjertos COLO699
Se realizó un estudio para examinar los efectos de ADC 4B10-DM1 anti-CDH19 y una variante optimizada administrada una vez por semana durante dos semanas en xenoinjertos COLO699. Las células de COLO699 se suspendieron en una solución de 50 % de medio libre de suero y 50 % de Matrigel, y se implantaron por vía subcutánea en el flanco de ratones sin pelaje atímicos hembra. Cada ratón recibió 5 millones de células en un volumen de 200 pl. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 200 mm3, los ratones se clasificaron en grupos de 10 ratones, cada uno con un tamaño de tumor con media y SD equivalentes por grupo, y se dosificaron con agentes de ensayo o controles. Todos los tratamientos se administraron de forma IV en un volumen de 200 pl. Los tumores se midieron dos veces por semana utilizando un calibre (medición de longitud, anchura y altura). En cada medición se registraron los pesos corporales. Se utilizó un ANOVA de medidas repetidas con la prueba posthoc de Dunnett para comparar la diferencia en el volumen del tumor entre los ratones tratados con 4B10-DM1 y el control ADC. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral se calculó frente al control del ADC. Un estudio similar se llevó a cabo como se describió anteriormente (datos no mostrados) que dio como resultado las mismas tendencias para la inhibición del crecimiento tumoral, sin embargo, ese estudio no alcanzó relevancia estadística. Los resultados se muestran en la Figura 11.
Tabla de secuencia:
Tabla Ia: Las CDR de cadena pesada
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TABLA Ib: Las CDR de cadena ligera
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Secuencias de aminoácidos de región variable anti-CDH19 y secuencias de polinucleótidos TABLA IIa: Secuencias de polinucleótidos y aminoácidos de la región variable de cadena pesada
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Tabla Ilb: Secuencias de polinucleótidos y aminoácidos de la región variable de cadena ligera
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Tabla IIc: Secuencias de polinucleótidos y aminoácidos de la región variable de cadena pesada 13586 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VH1 QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS SEQ ID NO: 449
13589 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VH1 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSW1RQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLS V DTS KNQFSL K LSSVTAADTAVYYC A RN W A FH FDFWGQGTLVTVS S SEQ ID NO: 450
13590 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VH1 QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGR FTISRDTSKNTL YLQMN SLRAEDT A VYYCARERYFDWSFDY W GQGTLVS VS S SEQ ID NO: 451
13874 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVT AADT ALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 452
13875 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 453
13876 HC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VH1
QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSTTSYYWSWIRQPPGKGLEWTGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNOFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 454
13877 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VH1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQMNSLRAADTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 455
13878 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQÜRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 456
13879 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIFIWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYY CAR( ¡( ¡IQLWLHLDYWGQ( iTLVTVSS
SEQ ID NO: 457
13880 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 458
13881 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 459
13882 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 460
13883 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 461
13885 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 462
14022 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 4 A 2 VH1
QVQLQESOPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIOYIYYTGSAYYNPSLKSRV TISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 463
14024 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E,H47P) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSrSSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 464
14025 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 VH1
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRV TISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 465
14026 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E,H47P) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEW1GYIYYTGSAYYNPSLKSRVT TSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 466
14027 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E.H47P.D111E) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 467
14028 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E,H47P,D111E.W134Y) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWTRQPPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 468
14029 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 VH1
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYTYYTGSAYYNPSLKSRV TISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 469
14030 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G) VH1
QVQLVESGGGVVQPGÜSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKÜLEWVAVIWYDGSNK.YYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS SEQ ID NO: 470
14031 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G,T47A) VH1
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSS SEQ ID NO: 471
14032 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G,T47A,R141Q) VH1
QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 472
14033 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G,T47A,D61 E.D72E.R141Q) VH1
QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYAESVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 473
14034 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G.T47A.D61 E.D72E.W134Y.R141Q) VH1
QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYAESVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARCTGEGYYFDLWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 474
14039 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(R17G.D61E.D72E.K94N) VH1
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKD RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 475
14040 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS
1DTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWÜQGTLVTVSS
SEQTD NO: 476
14041 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ TD NO: 477
14042 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K,D109E) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCAREGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ TD NO: 478
14043 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K,W132Y,W135Y) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGYYRYFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 479
14044 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 480
14045 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSTNSYYWSWIRQPPGKGLEWTGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 481
14046 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471)(D109E) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSTNSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 482
14047 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471)(D109E,W132Y) VH1
QVQLQESGPÜLVK.PSETLSLTCTVSÜGSINSYYWSWIRQPPÜKÜLEWIÜY1YYIGSTNYNPSLK.SRVT1SV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGYYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 483
14048 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471)(D109E) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSTNSYYWSWIRQPPGKGLEWTGYTYYIGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSS SEQ ID NO: 484
14049 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH1
QVQLQESÜPGLVKPSETLSLTCTVSÜGSISSYSWSWIRQPPÜK.GLEWIÜYIYYSGSTNYNPSLK.SRVTISL DTSKNQFSLKLSSVT AADT AVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 485
14050 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 4F 7 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSTSSYSWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISL DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQTDNO: 486
14051 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-468)(W113Y) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSW1RQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISL DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNYAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 487
14052 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-471)(R17G,D61 E.D72E.W134Y) VH1
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYEGTNEYYAESVKGR FTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDYSFDYWGQGTLVSVSS SEQTDNO: 488
14053 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VH1
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGR FTISRDTSKNTLYLQMN SLRAEDT A VYYCARERYFDW SFDYW GQGTLV S VS S SEQ ID NO: 489
14054 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-471)(R17G) VH1
QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKG RFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS SEQ ID NO: 490
14055 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-471)(R17G,D61 E.D72E) VH1
QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYEGTNEYYAESVKGR FTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSS SEQ TONO: 491
14056 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS1SGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNYNPSLK.SRVTLS VDTSKNQFSLKLSSVT A ADT AVYY C ARNW AFFfFDFWGQGTLVTV S S
SEQ ID NO: 492
14057 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F55I,A56G) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLS VDTSKNQFSLKLSSVT AADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 493
14058 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F55I,A56G) VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 494
14059 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F55I,A56G,W113Y) VH1
QVQLQESGPGLVKFSETLSLTCTVSGGSlSüY Y WSWIRQPPGKGLEWIGYFSYSGSUNYNPSLKSRVTLS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNYAFHFDFWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 495
14060 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 496
14061 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGTINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 497
14062 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPÜASVK.VSCKVSGYTFTSYF1HWVRQAPGQGLEWMGI1NP1SVSTSYAQKFQÜRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 498
14063 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 499
14064 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGTINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 500
14065 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(S82R,A99E) VH1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGR FTISRDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAWHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 501
14066 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(A99E,H105Y) VH1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 502
14067 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(A99E) VH1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVST1SGGGANTYYA DSVK.GR FTTSSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 503
14068 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(A99E) VH1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 504
14069 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(D72E,A99E) VH1
:
14070 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(H105Y) VH1
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNWVRQAPGKGLEWVSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQMNSLRAADTAVYYCAKGGMGGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 506
14071 HC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 (1-474)(T144L) VH1
QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWTRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSS VT AADT AVYY CARDQRRIAAAGTHFY GMD VWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 507
14072 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVK.VSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARÜÜIQLWLHLDYWÜQGTLVTVSS SEQ ID NO: 508
14073 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPÜASVK.VSCKVSGYTFTSYF1HWVRQAPGQGLEWMGI1NP1SVSTSYAQKFQÜRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 509
14074 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 510
14075 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGTINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 511
14076 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-469)(W133Y) VH1 QVQLVQSGAEVKKPÜASVK.VSCKVSGYTFTSYF1HWVRQAPGQGLEWMGI1NP1SVSTSYAQKFQÜRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 512
14077 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-474)(L92Q) VH1 QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 513
14078 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-474)(R17G,L92Q) VH1 QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKG RFT1SRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 514
14079 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-474)(R17G.D61E.D72E.L92Q) VH1 QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGIFIWVRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYAESVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 515
14080 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 VH1 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHWVRQAPGKGLEWVAV1WYDGSNKYYADSVKGR FTISRDNSKNTLYLLMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 516
14081 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VH1 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 517
14082 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1-469)(D109E,W132Y.W135Y) VH1 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYRYFDPWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 518
14083 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 519
14084 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 520
14085 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ TF) NO: 521
14086 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMG1MPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQÜTLVTVSS SEQ TD NO: 522
14087 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIFIPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ TD NO: 523
14088 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-469)(R27G,G82R) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 524
14089 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVK.VSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMÜI1NPSGÜDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 525
14090 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVK.VSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMÜI1NPSGÜDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 526
14091 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 527
14092 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGG1QLYLHFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 528
14093 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASC.YTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGC.IQLWLHFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 529
14094 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYY1HWVRQAPGQGLEWMGI1NPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 530
14095 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGG1QLWLHFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 531
14096 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 25F8.1 (1 -469 )(F 90Y ) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMG1INPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 532
14097 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y,W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 533
14098 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGITNPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 534
14099 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEVVMGITNPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 535
14100 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYVVGQGTLVTVSS SEQ TD NO: 536
14101 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(W133Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEVVMGITNPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 537
14102 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(F90Y) VH1
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGITNPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 538
13591 HC[hu anti-<huCDH19> 4F7 VH1
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS1SSYSWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISL DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO: 539
14301 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 VH1
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYADSVKD RFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 540
14302 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(R17G,K94N) VH1
QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFTWYDGSNKYYADSVKD RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 541
14303 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(D61E.D72E) VH1
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYEGSNKYYAESVKD RFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 542
14304 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 2G 6 (1 -477 )(R 17 G ) VH1
QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAFIWYDGSNKYYADSVKD RFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGMDVWGQGTTVTVSS SEQ ID NO: 543
TABLA IId: Secuencias de aminoácidos de la región variable de cadena ligera
13586 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1
E1VLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLL1YGASSRATÜIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 544
13589 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQFPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 545
13590 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FALTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 546
13874 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VL1
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKG SEQ ID NO: 547
13875 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 548
13876 LC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 549
13877 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 552
13878 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 554
13879 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 555
13880 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNTGRNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 556
13881 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VL1
QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ TF) NO: 557
13882 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VL1
HSVLTQSPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS AS LAISGLQ SEDE AD YY CAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 555
13883 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLTFGASSRATGIPDRFSGSGSGH) FTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 556
13885 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VL1
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 557
14022 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q) VL1
ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQTSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGTPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO: 558
14024 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236KN30Q.T102A.P141QI VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR SEQ ID NO: 559
14025 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q.T102A) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO: 560
14026 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q.T102A) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO: 561
14027 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q.T102A.P141Q) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR SEQ ID NO: 562
14028 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q.T102A.P141Q) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKR SEQ ID NO: 563
14029 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(R29Q.N30S) VL1
EIVLTQSPÜTLSLSPÜERATLSCRASQS1SSSYLAWYQQKPGQAPRLL1YGPSSRATÜ1PDRFSÜSGSGTDF TLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKR SEQ ID NO: 564
14030 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 565
14031 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ TD NO: 566
14032 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ TD NO: 567
14033 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 568
14034 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 569
14039 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL1
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTAT LTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 570
14040 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLTFGASSRATGTPDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYYCQQY GN SPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 571
14041 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1
ErVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 572
14042 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1
E1VLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTTSGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 573
14043 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1
E1VLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTTSGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 574
14044 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(G95R.H105Y.G141Q)VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 575
14045 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL1
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKR
SEQ ID NO: 576
14046 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL1
DTVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYY CQQY GKSPITFGQGTRLEMKR SEQ ID NO: 577
14047 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL1
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYY CQQY GKSPITFGQGTRLEMKR SEQ ID NO: 578
14048 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(S57Y,G149R) VL1
DTVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQÜTRLEMKR SEQ ID NO: 579
14049 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(H57Y) VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFÜGGTRLTVLG SEQ ID NO: 580
14050 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(H57Y.D110E) VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGWVFGGGTRLTVLG SEQ ID NO: 581
14051 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(D110E) VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGWVFGGGTRLTVLG SEQ ID NO: 582
14052 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 583
14053 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 584
14054 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 585
14055 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYY CQQ YSN SWTF GQGTKVEIKR SEQ ID NO: 586
14056 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L) VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVT1SCTGSSSN1GTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSK.SG TSASLATTGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 587
14057 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L) VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 588
14058 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L,D110E) VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVFIWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ TD NO: 589
14059 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L,D110E) VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVFIWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCOSYESRLSGWVFGGGTKLTVLG SEQ TD NO: 590
14060 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(S102A) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 591
14061 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ TD NO: 592
14062 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q.S102A) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 593
14063 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q,S102A.D111E.N135Q) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS AS LA ISGLQS EDEA DYYCATW DESLQGW V FGÜÜTK LTVLÜ SEQ ID NO: 594
14064 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(W109Y) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDESDYYCATYDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 595
14065 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGÜGTKVEIKR SEQ ID NO: 596
14066 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ TD NO: 597
14067 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-234)(Q97E.S98P) VL1
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ TD NO: 598
14068 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-234KV78F.Q97E.S98P1 VL1
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARFSGSGSGTEF TLTIS SLEPEDFAVYY CQQYNYWPLTF GGGTKVEIKR SEQ ID NO: 599
14069 LC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 22G 10.1 (1 -234 K V 78 F .Q 97E .S 98P 1 VL1 EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARFSGSGSGTEF TLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTK.VEIKR
SEQ ID NO: 600
14070 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1 EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 601
14071 LC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 (1-235)(G141Q) VL1 EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGQGTKVEIKR SEQ ID NO: 602
14072 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1 QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 603
14073 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1 QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 604
14074 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(T11V.K45Q.S102A) VL1 QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 605
14075 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(T11V,K45Q.S102A.D111E.N135Q) VL1 QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNTGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 606
14076 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(T11V.K45Q.S102A.W109Y.D111E.N135Q) VL1 QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 607
14077 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTA TLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 608
14078 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQK.PGQSPILV1YQDNK.WPSG1PERFSGSNSGNTA TLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 609
14079 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S.D110E) VL1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTA TLTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 610
14080 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42Y) VL1 SYELTQPPSVSVSPGQTASTTCSGDRLGEKYVYWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTA TLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 611
14081 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1-235)(H105Y) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTJSRLEPEDF A V Y YCQQYGN SPLTFGC jGTKVEIKR
SEQ ID NO: 612
14082 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1-235)(H105Y) VL1
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCOOYGNSPLTFGGGTKVEIKR SEQ ID NO: 613
14083 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(S7P) VL1
HSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 614
14084 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGÜGTKLTVLG SEQ ID NO: 615
14085 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q.S7P.W109Y) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVYDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 616
14086 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P.W109Y.D111E.N135Q) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 617
14087 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q.S7P.W109Y.D111E.N135Q) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 618
14088 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q.S7P) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGÜGTK.LTVLG
SEQ ID NO: 619
14089 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 620
14090 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P.D111E) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFÜGGTKLTVLG SEQ ID NO: 621
14091 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P.D111E) VL1
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVWDESLNGWVFGGGTKLTVLG
SEQ ID NO: 622
14092 LC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 26F12.1 (1 -235 )(S 7 P .W 109 Y .D 111 E .N 135 Q ) VL1 QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVYDESLQGWVFGGGTKLTVLG
SEQ ID NO: 623
14093 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNTGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 624
14094 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNW'YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 625
14095 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEA DYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 626
14096 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q.S102A.D111E) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSCDEADYYCAAWDESLNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 627
14097 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A.D111E.N135Q) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCAAWDESLQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 628
14008 LC [hu anti-<huCD19> 22D.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVT1SCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSGDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 629
14099 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q,S102A.D111E.N135Q) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCATWDESMQGWVFGGGTKLTVLG
SEQ ID NO: 630
14100 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q.S102A.W109Y.D111E.N135Q) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATYDESMQGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 631
14101 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q.S102A.W109Y) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLTYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATYDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 632
14102 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q.S102A) VL1
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPÜTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSK.SGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 633
13591 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VL1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLG SEQ ID NO: 634
14301 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(D110E) VL1 SYELTQPPSVSVSPÜQTASITCSÜDRLGCKYTCWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSU1PERFSÜSNSÜNTAT
LTISGTQ AMDE ADY Y CQA WES STW F GGGTKLTVLG SEQ ID NO: 635
14302 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL1 SYELTQPPSVSVSPGQTASTTCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVTYQDTKRPSGTPERFSGSNSGNTAT LTISGTQAMDEADYYCQAWESSTWFGGGTKLTVLG SEQ TONO: 636
14303 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSWYQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTAT LTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLG SEQ TF) NO: 637
14304 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTA TLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTWFGGGTKLTVLG SEQ ID NO: 638
Secuencias de polinucleótidos y amoniácidos de las regiones variable y constante de anti-CDH19
Tabla Illa: Secuencias de polinucleótidos y amoniácidos de las regiones variable y constante de la cadena pesada
2G6
CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT G CAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCATTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGAC C G ATTCACCATCT CC AG AGAC AATTCCAAGAAC ACGCTGT A TCT GC AAATGA AAAGC CTGAG AGCT GAGG A CACGGCTGT GT ATT ACTGT GCG AG AAGGGCCGGT AT A A TAGGAACT ATAGGCTACTACT AC GGTATGÜACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCG G TCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTC A A G G A CTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCAC A CCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCA GCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGAC A A G A AAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTC CTGGGGGGACCGTCAÜTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACGCTCATGATCTCCCGGACC CCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTAC GTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGT ACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCA A G G TCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCC CG A G A A CC A CAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCT G ACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGC CGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCA A G CTC ACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAG GCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 639
Q V Q LVESG G GW Q PG RSLR LSC AA SG FTFSSY G M H W V RQ A PG K G LEW V AFIW Y D G SN K Y Y A D SV K D RFTISRDNSKNTLYLQM KSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LA PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVD1CKVEPKSCDK.THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSD1AVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 640
4A2
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGCAGTAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGG AAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACACTGGGAGCGCCTACTACAACCCGTCCCTCAAG AGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACT GCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTCíCGAGAGATGGAAGCAGTGGCTGGTACTTCCAGTATTGG GGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCA CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC’ACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGC GTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GC’CCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACC’ACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTÜGACA AGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACT ACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 641
Q V Q LQESG PGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYW SW IRQHPGKGLEW IGYIYYTGSAYYNPSLKSRV TI S VDT SKNQF S LKLS SVTAADT A VYY CARDGSSGW YF QYW GQGTL VTV S S A STKGPS VFPL AP S SKST SGGT AALGCLVKDYFPEP VTV S W N SGALTSGVH TFP A VLQ S SGLYSL S S V VTVPS S S LGTQT YICN VNH KPSNTKVD K K V EPK SCD K TH TCPPCPA PELLG G PSV FLFPPK PK D TLM TSRTPEV TCV W D V SH ED PEV K FN W Y V D G V EV H N A K TK PR EEQ Y N STY R W SV LTV LH Q D W LN G K EY K C K V SN K A LPA PIEK TISK A K G QPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVK.GFYPSD1AVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRW Q Q G N V FSCSV M H EA LH N HY TQ K SLSLSPG K SEQ ID NO: 642
A9
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACT GT CTCT GGTGGCTCC ATCAGTGGTTACTACT GG AGCT GG ATCCGGC AGCCCCC AGG AAAGGGA CT GG AGT GGTTTGC ATATTTCT CTT AC AGTGGG AGCACC AACT AC AACCCCTCCCT CAAGAGTCG A GTCACCTTATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCG GACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGGAACTGGGCCTTCCACTTTGACTTCTGGGGCCAGGGAACC GTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGA GCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTÜGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGG TGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAG GACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCT GCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGAC AAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGC'ACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTC CCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGAC GTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGC CAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCC CCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGÜGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCC CCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCC CAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTC CCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGC AGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGA GCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 643
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWFAYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDFWGQGTLVTVSSASTKGPSWPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSN TKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 644
B10
CAGGTGCAÜCTGGTGGAGTCTÜGGGGAGGCGTGGTCCAÜCCTGGÜAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGACATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATCATATGATGGAACTAATGAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATFCACCATCTCCAGAGACACTTCCAAGAACACGCTGTATTTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCT GAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGAACGATATTTTGACTGGTCTTTTGACTACTGGGGC GAGGGAACCCTGGTCAGCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCC TCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAA CCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTA CAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAG ACCT AC ATCT GC AACGTG AATC AC A AGCCC AGCAAC ACC AAGGT GGAC AAG AAAGTTG AGCCC AA ATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGT CTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACFGGTACGTGGACGGCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCC TCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCC CTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTA CACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAG GCTT CT AT CCC AGCG AC AT CG CCGT GG AGTGGG AG AGC AAT GGGC AGCCGG AG AAC AACT ACAAG ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTFCTTGCTCTAFAGGAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 645
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGR FT1SRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYVVGQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSnGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 646
F3
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCÜTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCGTCTGGA T I CTCCTTCAGTAGCTATGACATGGACrGGGTCCGCCAGACTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAGGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTTTCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTC GAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAAACTGGGGAGGGCTGGTACTTCGATCTCTGGGGC CGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCT CCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAAC CGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTAC AGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGA CCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAA TCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGGCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTC TTCCTCTT CCCCCC A AAACCCAAGG AC ACCCT CAT G ATCT CCCGG ACCCCTG AG GTC AC ATGCGTG GTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGCiCGTGGAGGT GCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCC
t c a c c g t c c t g c a c c a g g a c t g g c t g a a t g g c a a g g a g t a c a a g t g c a a g g t c t c c a a c a a a g c c c t c c c a g c c c c c a t c g a g a a a a c c a t c t c c a a a g c c a a a g g g c a g c c c y x ía g a a c c a c a g g t g t a c a c y y t g c c c c c a t c c c g g g a g g a g a t g a c c a a g a a c c a g g t c a g c c t g a c c t g c c t g g t c a a a g g c t t c t a t c c c a g c g a c a t c g c c g t g g a g t g g g a g a g c a a t g g g c a g c c g g a g a a c a a c t a c a a g ACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAG AGCAGGTGGCAGCAGGGC.AACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTAC ACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
s e o ID NO: 647 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNK.YYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGW YFDLW GRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 648
F7 CAGGTGCAGCTÜCAGGAGTCGGGCCCAGGACTÜGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTAGTTACTCC'TGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGA CTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGA GTCACCATATCATTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTGCG ÜACACÜGCCGTGTATTACTGTGCGAGGAACTGGGCCTTCCACTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACC CTGGTCACCGTCTCTAGTGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGA GCACCTCTGCiGGGCACAGCGGCCCTGGCiCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGG TGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAG GACTCT ACTCCCT C AGCAGCGT GGT G ACCGT GCCCTCC AGC AGCTTGGGCACCC AG ACCT AC ATCT GCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGAC AAAACTC ACACAT GCCCACCGTGCCC AGCACCTGAACT CCT GGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTC CCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGAC GTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGC CAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCC TGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCC CCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCC CCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCC CAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGÜCAGCCGÜAGAACAACTACAAGACCACGCCTC CCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGC AGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGA GCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 649
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYSWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISL DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNWAFHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMTSRTPEVTCWVDVSHEDPEVKFNWY VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 650
6A4
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGCGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGACTCCATCACTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCiCAGCCCCCAGGGAAGGGA CTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACAGCGGGAGCACCAATTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGA GTCACCATATCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGTTCTGTGACCGCTGCG GACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCAAAGGCGGATAGCAGCAGCTGGTACCCACTTCTAC GGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACTGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCC GTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTC AAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCA CACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCC AGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACÜTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGA CAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCC'ACCGTGCCCAGCACCTGAACT CCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGAC CCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTA CGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGT ACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCA AGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCC CGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCT GACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGC CGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCA AGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAG GCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 651 QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYTCN VNHKPSNTKVDKK.VEPK.SCDK.THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 652
6C1
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCÜGGCCCAÜGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACTTGT ACTGTCTCTGGTGGCTCC'ATCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCC’GGCAGCCCCCAGGGAAGGGA CTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGA GTCACCATGTCAATAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGACGCTGAGCTCTTTGACCGCTGCG GACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGATGGGAGCAGíTGGCTGGTACCGGTGGTTCGACCCCTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCG CCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCC GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGAC'AAAACTCAC'ACATGCCCACCGTGCCC’AGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGC GTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGtTGGACGGCGTGGA GGTCiCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACITGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTCiCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACA AGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACT ACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 653 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT
v d k s r w q q g n v f s c s v m h e a l h n h y t q k s l s l s p g k
SEQ ID NO: 654
7HR
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACGTÜC ACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAATAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGA CTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGC GTCACXATATCAGTAGACACGTÍXIAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACXXiCTGGG GACACGGCCCTGTATTACTGTGCGAGAGATTCCCGGTATAGAAGTGGCTGGTACGATGCTTTTGAT
a t c t g g g g c c a a g g g a c a a t g g t l a c c g t c t c t t c a g c t t c c a c c a a g g g c c c a t c c g t c t t c c c c CTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGGTGCCTGGTCAAGGACTAC TTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCG GCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGG GCACCCAGACCTACATCTtiCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAtiGTGGACAAGAAAGTT GAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGA CCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCA CATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGC GTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGT CAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAA CAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCC'GAGAACCAC AGGTGTACACCCTGCCCCCATC’CCGGGAGGAGATGACC’AAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTG GTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTG GACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAA CCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 655
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGWYDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKÜFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDÜSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 656
9B5
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGC AAGGTTTCTGGATACACCTTCACCAGCTACTTTATTCACTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAATGGATGGGAATTATCAACCCTATTAGTGTTAGCACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATC TGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAGGGGGGATACAGCTATGGTTACATTTGGACTACTG GGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGC GCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCC'TGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCAC CCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGC CCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGT CAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGC GTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAA AGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGG TGTACACCCTCiCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCA AAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTAC AAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGAC AAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCAC TACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 657
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW M GIINPISVSTSYAQKFQGRV TM TRDTSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHLDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVN H K PSN TK V D KKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV K FN W Y V D G V EV HN A K TKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 658
0D3 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGC AAGGTTTCTGGATACACCTTCACCAGCTACTTTATTCACTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTATTAGTGTTAGCACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATC TGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAGGGGGGATACAGCTATGGTTACATTTTGACTACTG GGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGC GCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCAC CCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGC CCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGT CAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGC GTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAA AGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAACiGGCAGCCCCGAGAACCACAGG TGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCA AAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTAC AAGACCACÍ iCCTCCCÍ ,T( JCTC X ] ACTCCGACX X jCTCCTTCTTCCTCTATAC 1CAA( ÍCTCACCC iT( X I AC AAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCAC TACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 659
Q V Q LVQ SG A EV K KPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW M GIINPISVSTSYAQKPQGRV TM TR D TSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSG G TA A LG C LV K D Y FPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY IC N V N HKPSNTK.VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDÜVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTV DK SRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 660
2D1 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAGGGTTTCCTGC AAGGTTTCTGGATACACCTTCACCAGCTACTTTATTCACTGGGTACGCCAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTATTAGTGTTAGCACAAGCTACGCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATC TGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAGGGGGGATACAGCTATGGTTACATTTGGACTACTG GGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGC GCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCÜÜTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGÜCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGCAICAC CCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGC CCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGT CAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGC GTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAA AGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGG TGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCA AAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTAC AAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGAC AAGAGCAGGTGGCAGCAGCKiGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCAC TACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 661
Q VQLVQSGAE VKKPG ASVR V SCKV SG YTFT S YFIH WVRQAPGQGLE WMGIINPISVSTS Y AQECFQGR V TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGT AALGCL VKD YFPEPVTV SWTní SG ALTSGVHTF PAVLQS SGL YSL S S W T VP S S SLGTQT YICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 662
2G10 GAGGTGCAACTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAÜCCTÜÜGÜGGTCCCTGAGACTCTCCTGT GCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCAGTTATGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGG CTGGAGTGGGTCTCAACTATTAGTGGTGGTGGTGCTAACACATACTAC’GCAGACTCCGTGAAGGGC CGGTTCACCATCTCCAGTGACAATTCCAAGAGCACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCC GCGG ACACGGCCGT ATATC ACTGTGCG AAAGGGGGAATGGGGGGAT ACT ACT ACGGTATGGACGT CTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCT GGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTT CCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGC TGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGC ACCCAGACCT ACATCT GC AACGTGAAT C AC AAGCCC AGC AAC ACCAAGGT GG ACAAGA AAGTT G A GCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACC GTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCICTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACA TGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGT GGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCA GCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACA AAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAG GTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTC AAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTA CAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGGTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGAC AAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCAC TACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 663
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAM NW VRQAPGKGLEW VSTISGGGANTYYADSVKGR FTIS S DN SKSTLYLQM N SLRAADT AVYHC AKGGM GG YY Y GM DVW GQGTTVT V S S ASTKGPSVFPL AP SSKSTSGGTAALGCLV K D Y FPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPAV LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY IC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM TSRTPEVTCW VDVSHE DPEVKFNW YVDGV EV HN A K TK PREEQ Y N STY RW SV LTV LH Q D W LN G K EY K CK V SN K A LPA PIEK TI SKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 664
3A10
C AGGT GC A GCTGGT GG AGTCT GGGGG AGGCGT GGTCC AGCCTGGG AGGTCCCT G AG ACTCT CCTGT GCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTCGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGG CTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC CGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCTAATGAACAGCCTGAGAGCC GAGGACTCGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAAGGGCCGGTATACCTGGAACTACGGGCTACTACTAT GGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCC GTCTTCCCCCTGGCGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTC AAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCA CACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCC AGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGA CAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACT CCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGAC CCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTA CGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGT ACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCA AGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCC CGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGÜGAGGAGATGACCAAÜAACCAGGTCAGCCT GACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGC CGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCA AGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAG GCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO; 665
QVQLVESGGGW QPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHW VRQAPGKGLEW VAVIW YDGSNKYYADSVKGR FT1SRDNSKNTLYLLMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVFÍNAKTKPREEQYNSTYRVYSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAK.GQPREPQVYTLPPSRCEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 666
5F8
CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGC AAGGCATCTGGATACACCTTCACCAGCTACTATATTCACTGGGTGCGCCAGGCCCCTGGACAAGGA CTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCCAGTGGTGGTAGCACAAGGTACGCACAGAAGTTCCAGGG CAGAGTCACCATGACCAGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTTCATGGAGCTGAGCAGCCTGAGAT CTGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGCGAGGGGGAATACAGCTATGGTTACATTTTGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGG CGCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGGGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCC CCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTG TCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCA CCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAÜAAAGTTGAG CCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCG TCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACAT GCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTG GAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAG CGTCCTCACCGTCCTGCACCAGÜACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGÜTCTCCAACAA AGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGG TGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCA AAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCC'GTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTAC AAC jACLACC jCCTCCCGTC ÍCTC K i ACTCCt I ACG( iCTCCTTCTTCCTCT ATAC íC AAC iCTCACCX iTGGAC AAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCAC TACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 667
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHW VRQAPGQGLEW M GIINPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDT STSTVFMEL S SLRS EDT AV YY C ARGGIQL W LHFDY WGQGTL VTV S SA STKGPSVFPLAP S SK STSGGTAALGCLVKDYFPErVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAK.TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 668
5G10
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGC ACTGTCTCTGGTGGCTCCATCAGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGA CTGGAGTGGATTGGGTATATCTATTACATTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGA GTCACCATGTCAGTAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACCGCTÜCG GACACGGCCGTGT ATT ACTGTGCGAGAGATGGGAGC AGTGGCTGGT ACCGGTGGTTCGACCCCTGG GGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCG
c c c t c c t c c a a g a g c a c c t c t g g g g g c a c a g c g g c c c t g g g c t g c c t g g t c a a g g a c t a c t t c c c c GAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTC CTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACC CAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCC CAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTC AGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGC GTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGA GGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCG TCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAA GCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGT GTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACA AGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGC'AAGCTCACCGTGGACA AGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACT ACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 669
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYIGSTNYNPSLK.SRVTMS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGW YRW FDPW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNH KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEVK FNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSD1AVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL-HNHYTQKSLSLSPG
SEQ ID NO: 670
6D1
CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGT AAGGCATCTAGATACACCTTCACCAGCTACTATATGTCCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGAATAATCCACCCTAGTGGTÜGTGACACAACCTACXÍCACAGAAGTTCCAGGGC AGAGTCACCATGACCGGGGACACGTCCACGAGCACAGTCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATC TGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGGATAAAACTATGGTTACATTTTGACTATTG
g g g c c a g g g a a c c c t ü g t c a c c g t c t c c t c a ü c t t c c a c c a a g g g c c c a t c c g t c t t c c c c c t g g c GCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT CCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCAC CCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGC CCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGT CAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGT GGACGT GAGCC ACGAAGACCCT G AGGTCAAGTTC AACTGGTACGT GG ACGGCGT GG AGGTGCATA ATGCC A AGAC A A AGCCGCGGGAGGAGCAGT AC A AC AGC ACGT ACCGTGTGGTC AGC GTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAA AGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGG TGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCA AAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTÜGGAGAGCAATGGGCAÜCCGGAGAACAACTAC AAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGAC AAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCAC TACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 671
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSW VRQAPGQGLEW MGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIICLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCV\rVDVSHEDPE VKFNW YVDGVEVFTNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRW QQGNVFSC S VMHEALHNH YTQKSLSL SPGK SEQ ID NO: 672
6F12 CAGGTGCAGTTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGC AAGGCATCTAGATACACCTTCACCAACTACTATATGTCCTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGG CTTGAGTGGATGGGAATAATCAACCCTAGTGGTGGTGACTCAACCTACGCACAGAAGTTCCAGGGC AG ACT CACO AT GACCGGGGAC ACGTCC ACGAGC ACAGTCTAC AT GG AGCT GAGC AGCCTG AG AT C TG AGG AC ACGGC’CGTGT ATT ACTGT GCG AG AGGGGGG AT AC A ACT ATGGTT AC ATTTTG ACT ACT G GGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGC GCCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCC CGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGGGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGT
c c t a c a g t c c t c a g g a c t c t a c t c c c t c a g c a g c g t g g t g a c c g t g c c c t c c a g c a g c t t g g g c a c CCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGC CCAAATCTTGTÜACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGT CAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATG CGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGG AGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGC GTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAA AGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGG TGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCA AAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTAC AAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGAC AAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCAC TACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA SEQ ID NO: 673
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYM SW VRQAPGQGLEW M GIINPSGGDSTYAQKFQG RLTM TGDTSTSTVYM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKXVEPKSCDKTFITCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 674
Tabla IlIb: Secuencias de polinucleótidos y aminoácidos de regiones variable y constante de la cadena ligera
2G6 TCCTATGAACTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGC TCTGGAGATAGGTTGGGGGAAAAATATACTTGCTGGTATCAGCAGAGGCCAGGCCAGTCCCCTTTG CTGGTCATCTATCAAGATACCAAGCGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCC’AACTCT GGT A ACAC AGCCACTCTGACCATC AGCGGG ACCC AGGCT ATGGATGAGGCTGACT ATT ACTGTC AG GCGTGGGACAGCAGCACTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAA GGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCAACAAGGCCACACT AGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATGGCAGCCC CGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCA GCTACCTGAGCCT GACGCCCGAGC AGT GGAAGT CCC ACAGAAGCTAC AGCTGCC AGGTC ACGC AT GAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 675
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCW YQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTAT LTISGTQAMDEADYYCQAW DSSTVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFY PGAVTVA WK ADGSPVK AGVETTKPSKQSNNKY A AS S YLSLTPEQWK SHRS Y SCQVTHEGSTVEKTVA PTECS SEQ ID NO: 676
4A2
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAÜGGCCAGTCGGAATATTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTÜGCCAGGCT CCCAGGCTCCTCATCTATGGTCCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGT GGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTACAGTGTATTAC TGTCAGCAÜTATGGTAGCTCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGTACGGTÜ GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCC AATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCA TCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO: 677
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRNISSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYPRE AKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEG SEQ ID NO: 678
4A9
CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGACAGAGGGTCACCATCTCCTGC ACTGGÜAGCAGCTCCAACATCGGGACAGGTTATGCTGTACACTGGTACCAÜCAGTTTCCAGGAACA G CCCCCAAACTCCTCATCTATGGTAACAACAATCGGCCCTCAGGGGTTCCTGACCGATTCTCTGGCT CCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTATT ACTGCCAGTCCTATGACAGCAGACTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCC TA GGTCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCCA AC AAGGCC AC ACT AGTGTGTCT G AT CAGT GACTT CT ACCCGGG AGCTGTGACAGT GGCCT GGAAGG CAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAAG TA CG CGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTG CCA GGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 679
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHW YQQFPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGW VFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAW KADGSPVKAÜVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 680
B10
G AAATT GTATTGACGC AGTCTCC AGG C ACCCTGTCTTTGT CTCC AG GGGAAAG AGCC ACCCT CTCCT GCAGGGCCAÜTCAGAÜTGTTAÜCAACACCTACTTAÜCCTÜGTACCATCAÜAGACCTGGCCAGGCTC CCAGÜCTCCTCATCTATGGTGCATCCAÜCAGGGCCACTGÜCATCCCAGACAGATTCAGTGGCAÜTÜ GGTCTGGGACAGAC1TTCGCTCTCACCATCAGCAGTCTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACT GTCAGCAGTACAGTAACTCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGAACTGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCC AATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC AGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCA TC AG GGCCT G AGCTCGCCCGTC AC A A AGAGCTTC AAC AGGGG AG AGTGTT G A SEQ ID NO: 681
El VLTQSPGTLS LSPGE RATLSC RA SQ S V SNTYLA WYHQRPGQ APRLLIY G A S SRAT GIPDRF SG SG SGTD FALTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVE1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 682
F3
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCT CCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGT GGGTCT GGGAC AGACTT C ACT CTC ACC AT CAGC AG ACTGGAACCTGAGGATTTTGC AGTGT ATT AC TGTCAGCAGTATGGTAGCTCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGT GGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTT GTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTC CAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAG CAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCC ATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO: 683
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSWTFGQGTKVE1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLK.SGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNAEQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC '
SEQ ID NO: 684
F7
CAGTCTGTGCTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGGGGCCCCAGGGCAGAGGGTCACCATCTCCTGC ACTGÜGAGCAGCTCCAATATCÜGGACAGGTTATGATGTACACTGGTATCAGCAÜCTTCCAGGAACA GCCCCCAAACTCCTCATCCATGGTAACAGCAATCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGC TCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCACTGGGCTCCAGGCTGAGGATGAGGCTGATTAT TACTGCCAGTCCTATGACAGCAGTCTGAGTGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAGGTTGACCGTC CTAGGTCAGCCCAAGGCCAACCCCACTGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTCCAAGCC AACAAGGCCACACTAGTGTGTCTGATCAGTGACTTCTACCCGGGAGCTGTGACAGTGGCCTGGAAG GCAGATGGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCAAACCCTCCAAACAGAGCAACAACAA GTACGCGGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACGCCCGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCT GCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 685
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHWYQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGWVFGGGTRLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDF YPG A VT VA WKADG SPVKAGVETTKP SKQSNNKYAAS S YL SLTPEQW KSHRS Y SCQ VTFIEGST V EKTVAPTECS SEQ ID NO: 686
6A4
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAGTTATTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTC CCAGGCTCCTCATCTATGGTACATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTG GGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTATT GTCAGCAGTACGGTAGCTCACCTTTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACTG TGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTGT TGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTCiCiATAACCiCCCT CCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCA GCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACC CATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO: 687
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVE1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC '
SEQ ID NO: 688
16C1
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCT GCAGGGCCAGCCAGAGTGTTAGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCT CCCAGGCTCCTCATCTTTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCC'AGACAGGTTCAGTGGCAGT GGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCGGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATCAC TGTCAGCAGTATCK jTAACTCACCGCTCACTTTCGGCCK iAGCtGACCAAGGTCK jAGATCAAACGAACT GTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTG
t t g t g t g c c t g c t g a a t a a c t t c t a t c c c a g a g a g g c c a a a g t a c a g t g g a a g g t g g a t a a c g c c c TCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTC
a g c a g c a c c c t g a c g c t g a g c a a a g c a g a c t a c g a g a a a c a c a a a g t c t a c g c c t g c g a a g t c a c c c a t c a g g g c c t g a g c t c g c c c g t c a c a a a g a g c t t c a a c a g g g g a g a g t g t t g a
SEQ ID NO: 689
EIVLTQSPCTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 690
17H8
g a c a t t g t a t t g a c g c a g t c t c c a g g c a c c c t g t c t t t g t c t c c a g g g g a a a g a g c c a c c c t c t c c t G CA GGGCCAGTCAGAGTGTTGCCGGCAGCTACCTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCT CCCAGGCTCCTCATCTCTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGT
( K X ÍTCTC XXiAC A( ÍACTTC ACTCTCA CCA TCA Í ¡CA( iACT( Xi A( 3CCTÍ i AA( iATTTTGC A( ÍT( ¡TATTAC TGTCAGCAGTATGGTAAATCACCGATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGAGATGAAAGGAAC TGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTÜAAATCTGÜTACCGCCTCT GTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCC CTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCT CA G CAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCA CCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTGA SEQ ID NO: 691
DrVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAW YQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQY(jKSP1TFGQGTRLEM KGTVAAPSVF1FPPSDEQLKS(jTASVVCLENNF YPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK SFNRGEC SEQ ID NO: 692
19B 5
CAGTCTGCÜCTGACTCAGCCACCCTCAACGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGT TCTGGAAGCAGGTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAüCTCCCAGGAACGGC CCCCAAAGTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCC AAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACT GCGCAACATGGGATGACAGTATGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTA GGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAAC AAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCA GATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTA CGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCC AGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 693
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNW YKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAlSGLQSEDnSDYYCATW DDSM NGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 694
20D3 CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGT TCTGGAAGCAGCTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAGCTCCCAGGAACGGCC CCCAAAGTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCA AGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTG TGCAACATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAG GTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACA AGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAG A T AGC AGCCCCGT C A AGGCGGG AGT GGAGACCACC AC ACCCTCC AAAC AAAGC AACAAC AAGT AC GCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCA GGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 695
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNW YKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDESDYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL1 SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 696
22D1 CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGT TCTGGAAGCAÜCTCCAACATCGGAAGCAATTTTGTAAACTGGTACAAGCAÜCTCCCAGGAACGGCC CCCAAAGTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCA AGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTG TGCAACATGGGATGACAGTATGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAG GTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACA AGGCC AC ACTGGT GTGT CTC AT A AGT G ACTTCT ACCCGGG AGCCGTG ACAGT GGCCTGG AAGGC AG ATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTAC GCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCA GGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 697
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSMGSNFVNW YKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDESDYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 698
22 G 10
GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGTCACCCTGTCTCTÜTCTCTAGÜGGAAAGAÜCCACCCTCTCC TGCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGCAGCAACTTAGCCTGGTTCCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCC AGACTCCTCATCTATGGTGCATTTACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGGTCAGTGGCAGTGGG TCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTC AGCAGTATAATTACTGGCCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAGCGAACTGTG GCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCÜCCTCTGTTG TGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCC AATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGC
Figure imgf000114_0001
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAW FQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYC'QQYNYW PLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF MRGEC SEQ ID NO: 7ÜÜ
3A10 TCCTATGAGCTGACTCAGCCACCCTCAGTGTCCGTGTCCCCAGGACAGACAGCCAGCATCACCTGC TCTGGAGATAGATTGGGGGAGAAATATGTTTGCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGCCAGTCCCCTATA CTGGTCATCT ATCAAGAT AAT A AGTGGCCCTCAGGGATCCCTGAGCGATTCTCTGGCTCCA ACTCTG GGAACACAGCCACTCTGACCATCAGCGGGACCCAGGCTATGGATGAGGCTGACTATTACTGTCAGG CGTGGGACAGCAGCACTGTGGTATTCGGCGGGGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAG GCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCAC'ACTG GTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCTjGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCC GTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAG CTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGA AGGGAGC ACCGT GGAGAAGAC AGT GGCCCCT ACAG AATGTTC AT G A SEQ ID NO: 701
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVCW YQQKPGQSPILVIYQDNKW PSGIPERFSGSNSGNTA TLT1SGTQAM DEADYYCQAW DSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEEEQANKATLVCLISDF YPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTV APTECS SEQ ID NO: 702
5F8 CAGTCTGCGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGACTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGT TCTGGAAGCAGCT CC AAC ATCGG AAGGAATTTT GTAAACTGGT AT AAGC AGCTCCC AGG AACGGCC CCCAAAGTCCTCATTTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCA AGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGTCTGATTATTACTG TG CA G CA TG üüA TG A C A G C CTG A A TüG TTüüG TG TTCG G C G G A G G G A CC A A G CTG A CCüTC CTA G GTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACA AÜGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAÜTGGCCTGGAAGGCAG ATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTAC GCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCA GGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 703
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNW YKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDESDYYCAAWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWK.SHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 704
5 G 10
G AAATT GTGTTGACGC AGTCTCC AGG C ACCCTGTCTTTGT CTCC AG GGGAAAG AGCC ACCCT CTCCT GCAGGGCCAÜTCAGAÜTGTTAÜCAGCAÜCTACTTAGCCTÜGTACCAÜCAGAAACCTGGCCAGGCT CCCAGGCTCCTCATCTTTGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGT GGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCACjCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATCAC TGTCAGCAGTATGGTAACTCACCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGAACT GTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGTACCGCCTCTG TTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCC TCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTC AGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCAC CCATCAGGGCCTGAGCTÍX rCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTÍ (TTGA
SEQ ID NO: 705
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 706
26D1
CACTCTGTGCTGACTCAGTCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGACAGAGGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAATTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAüCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTüAGGATGAGGCTGATTATTACTGT GCAGTATGGGATGACAGCCTGAATGGTTGGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGG TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAA GGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGA TAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACG CGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAG GTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 707
HSVLTQSPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 708
26F12
CAGTCTGTGCTGACTCAGTCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAAGGTCACCATCTCTTGTT CTGGAAGCCGCTCCAACATCGGAAGTAATTTTGTAAACTGGTACCAGCAGCTCCCAGGAACGGCCC CCAAACTCCTCATCTATACTAATTATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAA GTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTACTGT
g c a g t a t g g g a t g a c a g c c t g a a t g g t t g g g t g t t c g g c g g a g g g a c c a a g c t g a c c g t c c t a g g TCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCACCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAA GGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGA TAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACG CGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAG GTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCATGA SEQ ID NO: 709
QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 710
Tabla IIIc: Secuencias de polinucleótidos y aminoácidos de las regiones variable y constante de la cadena pesada
13586 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VH1::huIpG1z
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYDM DW VRQTPGKGLEW VAVIW YDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGW YFDLW GRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK ST SGGTAALGCLVKD YFPE PVTV S WN SG ALTSGVHTFP A VLQS SOL Y SL SS W T VPS S SLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV BCFNW YY'DGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 711
13589 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VHl::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYW SW 1RQPPGKGLEW FAYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNW AFHFDFW GQGTLVTVSSASTK.GPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVFITFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNF1KPSN TKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNARTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 712
13590 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VHl::huIqG1z QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVKGR FTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LT VDKSR W QQGN VFSC S VMHE ALHN HYTQKSLSL S PGK SEQ ID NO: 713
13874 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VHl::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGW YDAFDIW GQGTM VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 714
13875 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VHl::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGT AALGCL VKD YFPEP VTV SWTST SG ALTSGVHTFP AVLQ SS GLYSLS S W T V P S S SLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLÜGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNÜKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 715
13876 HC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VHl::huIqG1z QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYC'ARDQRRIAAAGTFIFYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSÜVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLÜTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDP EVKFNW'YVDGVEVFINAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPrEKTTSK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 716
13877 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VH1::huIqG1z EVQLLESGGÜLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAM NW VRQAPGKGLEW VST1SGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTEYLQM NSLRAADTAVYHCAKGGM GGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLCiGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTT SKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 717
13878 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEWMGTTNPISVSTSYAQKFQGRV TM TRDTST STVFMELS SLR SEDTAVYY CARGGIQL W LHFD YW GQGTL VTV S S ASTKGP SVFPL APS SKS TS GGT A ALGCL VKDYF PEP VTV S W N SGALTSG VHTFP A VLQS SGL Y SL S S W T V P S S SLGTQT YICNVN HKP SNTKVDKK VE PKSCDKTHTCPPCPAPE LLGG PS VFLFPPKPKDTLM IS RTPE VTC V W D VS HEDPE V KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSm AVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSC’SVM HEALHNFIYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 718
13879 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH1::huIqG1z
QVQEVQSGAEVKKPGASVRVSC1CVSGYTFTSYF1HW VRQAPGQGLEW M GI1NPISVSTSYAQKFQGRV TM TRDTSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHLDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALG CLV KD Y FPEPV TV SW NSG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY ICN V N HKPSNTKVDKKVEPK SCD K TH TCPPCPA PELLG G PSV FLFPPK PK D TLM ISRTPEV TCV W D V SHED PEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEICTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 719
13880 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHW VRQAPGQGLEW M GTINPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGT AALGCLVKD YFPEP VTV SWTYSGALTSG VHTFP AVLQS S GLY S L S S W T V P S S SLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 720
13881 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYM SW RQAPGQGLEW M GIINPSGGDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW 'NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPlCPtCDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVnGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS BCLTVDKSRWQQGNVFSC S VMHE ALHNH YTQKS L SL SPGK SEQ ID NO: 721
13882 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 26D 1.1 V H 1::huIqG 1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPÜQGLEWMÜIIHPSGGDTTYAQK.FQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIK.LWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTK.NQVSLTCLVKGFYPS DIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 722
13883 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VH1::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTM S VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGW YRW FDPW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGT AALGCL VKD YF PE PVT V S WN SG ALTSGVHTF P A VLQ S SGLY S L S S W T V P S S SLGTQTYICNVNH KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM TSRTPEVTCVW DVSHEDPEVK FN W Y V D G V EVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSD1AVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 723
13885 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGUNPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTV DKS R W QQGN V F SC S V MHE ALH NH YTQKS L SLSPGK SEQ ID NO: 724
14022 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 VH1::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYW SW IRQHPGKGLEW IGYIYYTGSAYYNPSLKSRV TISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGW YFQYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGT AALGCL VKDYFPEPVTVSW N SG A LTSG V H TFPA VLQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY ICN V N H KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVIC FNW YVDGVEVHNAKTKLPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTEPPSREEM TKNQVSLTCEVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 725
14024 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E,H47P) VH1::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYTGSAYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGW YFQYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS G G TA ALG C LV K D Y FPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKT1SKAKGQ PREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRW QQGNVFSC S VM HE ALHNHYTQ KSL SL SPGK SEQ ID NO: 726
14025 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 4 A 2 V H 1::huIqG 1z
QVQEQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGS1SSSGYYW SW 1RQHPGKGLEW 1GY1YYTGSAYYNPSLKSRV TISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGW YFQYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGT A ALGCLVKDYFPEPVTV S WN SG ALTSGVHTFP A VLQS SGLY SL S S VVTVPS SS LGTQT YICN VNH KPSNTKVDKICVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM 1SRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FN W Y V D G V EVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDTAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSESLSPGIC SEQ ID NO: 727
14026 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E.H47P) VH1::huIaG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYTGSAYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGW YFQYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGEYSLSSW TVPSSSLGTQTYTCNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM1SRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 72S
14027 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E.H47P.D111 E) VH1::huIaG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYW SW IRQPPGK.GLEW IGYIYYTGSAYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGW YFQYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEVKF NW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSR W QQGNVF SC S VM HE ALHNHYTQKSLSL SPGK SEQ ID NO: 729
14028 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-472)(Q17E,H47P,D111 E.W134Y) VH1::huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSSGYYW SW IRQPPGKGLEW 1GYIYYTGSAYYNPSLKSRVT ISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYFQYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHEDPEVKF NW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK '
SEQ ID NO: 730
14029 HC [hu anti-<huCDH19> 4A2 VH1::huIG1z
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSSGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYTGSAYYNPSLKSRV TISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYFQYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNH KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKT1SKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSC S VMFIE ALHNH YTQKSL SL S PG K SEQ ID NO: 731
14030 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G) VH1::huIgG1z
QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQTPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN VN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLCiGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKITPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHÉALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 732
14031 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1 -471 )(R17G.T47A) VH1::huIaG1z QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQnWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 733
14032 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G,T47A,R141Q) VH1::huIaG1z QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVN HK.PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 734
14033 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G,T47A.D61E,D72E.R141Q) VH1::huIaG1z QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWVRQAPGKGLEWVAV1WYEGSNKYYAESVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGWYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM1SRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 735
14034 HC [hu anti-<huCDH19> 4F3 (1-471)(R17G,T47A,D61 E.D72E.W134Y.R141Q) VH1::huIaG1z QVQLVESGGGWQPGGSLRLSCAASGFSFSSYDMDWRQAPGKGLEWVAVIWYEGSNKYYAESVRG RFTISRDNSKNTLFLQMNSLRVEDTAVYYCARETGEGYYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 736
14039 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 2G 6 (1 -477 )(R 17 G .D 61 E .D 72 E .K 94 N ) V H 1::huIaG 1z QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGM HW VRQAPGKGLEW VAFIW YEGSNKYYAESVKD RFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSK STSG G TA A LG CLV K D Y FPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ T YICNVNHKPSNTK.VDK.K.VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM1SRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSK.LTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 737
14040 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VH1::huIqG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLTLSSLTAADTAVYFCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY1CNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVFTNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPrEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVEDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 738
14041 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K) VH1::huIqG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGW YRW FDPW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEVKF NW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKAKGQ PREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRW QQÜNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 739
14042 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K,D109E) VH1::huIqG1z QVQLQESÜPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYW SW IRQPPGKÜLEW IGY1YY1GSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCAREGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF N W YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYR W S VLTVL HQD W LNGKE YKC KV SNKALP APIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 740
14043 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K,W132Y,W135Y) VH1::huIqG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSTSGYYW SW TRQPPGKGLEW IGYTYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGYYRYFDPW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSG G TA A LG C LV K D Y FPEP\TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY ICN V N H K P SNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN W YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAP1EKTISKAKGQP REPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTV DKSR W QQGNVFSC S VM HE ALHNH YTQK SL S L SPGK SEQ ID NO: 741
14044 HC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-469)(T92K) VH1::huIqG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS IDTSKNQFSLKLSSLTAADTAVYFCARDGSSGW YRW FDPW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS G G TAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSGDKTHTCPPCPAPELLGCiPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ PREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDTAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 742
14045 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VH1::huIG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYW SW IRQPPGKGLEW IGY1YYIGSTNYNPSLKSRVT1SV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARDSRYRSGW YDAFDIW GQGTM VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGT A ALGCLVKDYFPEP VTV S WN SG ALTSG VHTFPAVLQ SSGL Y SL S S W T V P S S SEGTQT YICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVFrNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK. LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 743
14046 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471)(D109R) VH1::hIgG1z:
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSINSYYW SW IRQPPGKGLEW IGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGW YDAFDIW GQGTM VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNH KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVFTNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLFIQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNÜQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 744
14047 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471)(D109E,W132Y) VH1::huIgG1z
Q VQLQE SGPGL VKP SETLSLTCTV SGGSIN S YY WS W IRQPPGKGLEW IGYIYYIG STNYNP SLK SRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSGYYDAFDIW GQGTM VTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNH KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEVK FNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 745
14048 HC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-471)(D109E) VH1::huIG1z
QVQLQE SGPGLVKPSETLSLTCTV SGGSIN S YYW S W IRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTIS V DTSKNQFSLKLSSVTAADTALYYCARESRYRSÜW YDAFDIW GQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNH KPSNTK VDKKVEPK SCDKTHTCPPCP APELLGGP S VFL FPPKPKDTLMISRTP E VT C V W D V SH EDPEVK FNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVK.GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 746
14049 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH1::huIG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS1SSYSW SW IRQPPGKGLEW 1GYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISL D TSK N Q FSLK LSSVTAADTAVYYCARNW AFHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA A LG CL VKD YFPE P VTV SW NSGALTSG VHTFPAVLQ S SG LY SL SS W T V P S S SLGT QTYICNVNHKP SNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW Y V D G V EV H N A K TK PR EEQ Y N STY R W SV LTV LH Q D W LN G K EY K CK V SN K A LPA PIEK TISK A K G Q PR EP Q V YTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RW Q Q GNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 747
14050 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH1::huIgG1z
GVQLQESGPGLVKPSETLSLTLTVSGGS1SSYSWSW1RQFPGKGLEYV1GY 1Y YSGSTN Y NFSLK.SRV 1ISL DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNW AFHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA ALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW Y VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
q v y t l p p s r e e m t k n q v s l t c l v k g f y p s d ia v e w e s n g q p e n n y k t t p p v e d s d g s f f l y s k l t v d k s r w q q g n v f s c s v m h e a l h n h y t q k s l s l s p g k
SEQ TDNO: 748
14051 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-468)(W113Y) VH1::huIaG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS1SSYSWSW1RQPPGKÜLEW1GY1YYSGSTNYNPSLKSRVT1SL DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNYAFHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA ALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNT KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEVKFNW Y VDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTTSKAKGQPREP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 749
14052 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-471)(R17G,D61 E.D72E.W134Y) VH1::huIaG1z
QVQLVESGGGW QPGGSLRLSCAASGFTFSSYDM HW VRQAPGKGLEW VAVISYEGTNEYYAESVKGR FTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDYSFDYW GQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 750
14053 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VH1::huIgG1z
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYDM HW VRQAPGKGLEYVVAVISYDGTNEYYADSVKGR FTISRDTSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCARERYFDW SFDYW GQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSG G TA A LG C LV KD Y FPEPV TV SW NSG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY IC N V N H K PSN TK V D K K V EPK SCD K TH TCPPCPA PELLG G PSV FLFPPK PK D TLM ISRTPEV TCV W D V SHED PEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV1CGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK. LT VDKSR W QQGNVFSC S VMFIE ALHNHYTQKS LSL S PGK SEQ ID NO: 751
14054 HC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-471)(R17G) VH1::huIgG1z QVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGTNEYYADSVK.G RFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARERYFDWSFDYWGQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYOTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 752
55 HC Ihu anti-<huCDH19> 4B10 (1-471 )(R17G.D61 E.D72E) VH1::hulaG1z
Q V Q EVESG G GV VQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDM HW VRQAPGKGLEW VAVISYEÜTNEYYAESVKGR FTISRDTSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCARERYFDW SFDYW GQGTLVSVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSG G TA A LG C LV K D Y FPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY IC N V N H K PSN TKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV K FN W Y V D G V EV H N A K TK PR EEQ Y N STY R W SV LTV LH Q D W LN G K EY K C K V SN K A LPA PIEK TISK A K G Q PREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTV DK SRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 753
14056 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VH1::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYW SW IRQPPGKGLEW FAYFSYSGSTNYNPSLK.SRVTLS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNW AFHFDFW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVNHKPSN TKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNÜKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPR EPQ W TLPPSR EEM TK N Q V SLTC LV K G FY PSD IA V EW ESN G Q PEN N Y K TTPPV LD SD G SFFLY SK LTV D K SR W Q QGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 754
14057 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F55I,A56G) VH1::huIqG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYW SW IRQPPGKGLEW IGYFSYSGSTNYNPSLKSRVTLS VDTS KNQFSLKL S S V T AADT A VYYCARN W AFHFDF W GQGTL VT V S S ASTKGP SVFPLAPS SKST SGGT AALGCLV K DY FPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LYSLSSW TV PSSSLG TQ TY ICN V N H KPSN TKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAP1EKTISKAKGQPR EPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVD KSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 755
14058 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F551,A56G) VH1::huIqG1z QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTV SG GSISG Y Y W SW IRQ PPG K G LEW IGY FSY SG STN Y N PSLK SRV TLS VDTSKN Q FSLKLSSV TA A D TA V Y Y CA RN W A FH FD FW G Q G TLV TV SSA STK G PSV FPLA PSSK STSG G T AALGCLVKDYFPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LYSLSSV VTV PSSSLG TQTY ICN V NH K PSN TK.VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGÜPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAK TK PREEQ Y N STY RV V SV LTV LH Q D W LN G K EY K CK V SN K A LPA PIEK TISK A K G Q PR EPQ V Y TLPPSREEM TK N Q V SLTCLV K G FYPSD IA V EW ESN G Q PEN N Y K TTPPV LD SDG SFFLYSK LTV D KSRW QQ G NV FSCSV M H EA LH N H Y TQK SLSLSPG K SEQ ID NO: 756
14059 HC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-468)(F55I.A56G.W113Y) VH1::huIqG1z
QVQLQESG PG LV K PSETLSLTCTV SG GSISG Y Y W SW IRQ PPG K G LEW IGY FSY SG STN Y N PSLK SRV TLS VDTSKN Q FSLKLSSV TA A D TA V Y Y CA RN Y A FH FD FW G Q GTLV TV SSA STK G PSVFPLA PSSKSTSG G TA ALGOL V K D Y FPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY1CNVNHKPSNT K V D K K V EPK SC D K TH TC PPC PA PELLG G PSV FLFPPK PK D TLM ISR TPEV TC W V D V SH ED PEV K FN W Y V D G V EV H N A K TK PR EEQ Y N STY R W SV LTV LH Q D W LN G K EY K C K V SN K A LPA PIEK TISK A K G Q PR EP QV Y TLPPSREEM TK N Q V SLTCLV K G FY PSD IA V EW ESN G Q PEN N Y K TTPPV LD SD G SFFLY SK LTV D K S RW Q Q G N V FSCSV M H EA LH N HY TQ K SLSLSPG K SEQ ID NO: 757
14060 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQCLEW MCIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDT STSTVFMELS SLRSEDTAVYY CARGGIQL WLHFDYWGQGTL VTV S SA STKGP SVFPLAPS SKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMTSRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSR W QQGNVF SCS VMHE ALHNH YTQKS LSL SPGK SEQ ID NO: 75 S
14061 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 20D 3.1 V H 1::huIqG 1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW M GIINPISVSTSYAQKFQGRV TM TRDTSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSFIEDPEV KFNW YVDGVEVHNAfCTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK. LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 759
14062 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIqG1z
QVQL VQ SGAE VKKPGA S VK V S CKV S GYTFTSYFIH W VRQ APGQGLE WMGTTNPT S VSTS Y AQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN H K PSN TK V D KKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPEV K FN W Y V D G V EV HN A K TK PR EEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ TD NO: 760
14063 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGT AALGCL VKD YFPEP VTV S W NSGALTSGVHTF P A VLQS SGLYSL S S W T VP SSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSEIEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 761
14064 HC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVJ-ITFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNWYVDGVEVETNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKÜFYPSDIAVEWESNGQPENNYKXTPPVLDSDGSFFLYSK-LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 762
14065 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(S82R,A99E) VH1::huIqG1z
EV Q LLESG G G LV Q PG G SLRLSCAASGFTFSSYAM NW VRQAPGKGLEW VSTISGGGANTYYADSVKGR FTISRD N SK STLYLQM NSLRAEDTAVYHCAKGGM GGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP S SKSTSGGT A ALGCL VKD YFPEPV TV S W N SG ALTSG VFITFP AVLQ SSG L Y SL S S W T VPS S S LGTQT YIC N V N H K PSN TK V D K K V EPK SC D K TH TCPPC PA PELLG G PSV FLFPPK PK D TLM ISR TPEV TCW V D V SH E DPEVKFN W Y V D G V EV FTN A K TK PREEQ Y N STY RW SV LTV LH Q D W LN G K EY K CK V SN K A LPA PIEK TI SK A K G Q PR EPQ VYTLPPSRECM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDK SRW Q Q G N V FSCSV M H EA LH NH Y TQ K SLSLSPG K SEQ ID NO: 763
14066 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 22G 10.1 (1 -470 )(A 99 E ,H 105 Y ) V H 1::huIqG 1z
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAM N W VRQAPGKGLEW VSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQM NSLRAEDTAVYYCAKGGM GGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP S SKST SGGT AALGCLVKDYF PEP VTVS W N SGALTSG VHTFP A VLQ S SGL YS L S S W T V P S S SLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHE DPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSD1AVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF L Y S KLTVDKSRW QQGNVFSC S VMHEALHNFIYTQKS L S L S PG K SEQ ID NO: 764
14067 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(A99E) VH1::huIqG1z EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAM NW VRQAPGKGLEW VSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQM NSLRAEDTAVYHCAKGGM GGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGT AALGC LVKDYF PEP VTV S WNSG ALT SG VHTFPA VLQSSGL Y SLS S W T V P S S S LGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHE DPEVKFNW YVDGVEVFTNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTT SKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF L Y SKLTVDKSR W QQGNVF SCS VM HE ALHNH YTQKSL SL SPGK SEQ ID NO: 765
14068 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(A99E) VH1::huIqG1z EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAM NW VRQAPGKGLEW VSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQM NSLRAEDTAVYHCAKGGM GGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSN TK V D K K V EPK SCD K TH TCPPCPA PELLG G PSV FLFPPK PK D TLM ISRTPEV TCW V D V SH E DPEVKFN W YVDGVEVHNAKTKTREEQYN S T Y R W S VLTVLHQD W LNGKEYKCKV SNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 766
14069 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(D72E,A99E) VH1::huIqG1z
E VQ LLE SGGGL V QPGGSLRLSC AA SGFTFSSY AMNW VRQ APGKGLE WV STISGGGANTYY AE S VKGRF TISSDNSKSTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAKGGMGGYYYGMDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM1SRTPEVTCVVVDVSHEDP EVKFNW YVDÜVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSR WQQGNVFSCSVMHEALHNH YTQKS LSLSPGK SEQ ID NO: 767
14070 HC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-470)(H105Y) VH1::huIqG1z
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMNW VRQAPGKGLEW VSTISGGGANTYYADSVKGR FTISSDNSKSTLYLQMNSLRAADTAVYYCAKGGMGGYYYGMDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAP SSKSTSGGT AALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHE DPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTI SKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFF LYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 768
14071 HC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 (4-474)(TG44L) VH1::huIqG1z QVQLQESGPGLAKPSETLSLTCTVSGDSITSYYW SW 1RQPPGKGLEW 1GYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISV DTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDQRRIAAAGTHFYGM DVW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICN VNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVSHEDP EVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISK AKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY SKLTVDKSR W QQGNVFSC S VMH EALHNFI YTQKS LSL S PGK SEQ ID NO: 769
14072 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFTHW VRQAPGQGLEW M GITNPISVSTSYAQKFQGRV TM TRDTSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARÜGIQLW LHLDYW ÜQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSG G TA A LG C LV K D Y FPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY IC N V N H K PSN TKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV K FN W Y V D G V EVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK G Q PR EPQ V Y TLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTV DK SRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 770
14073 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (4-469)(W133Y) VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDT STSTVFMELS SLRSEDTAVY Y CARGGIQL YLFILDYWGQGTL VTV S S ASTKGP S VFPL APS SKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMTSRTPEVTCVW DVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEK.TISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVRGFYPSDLAVEW ESNGQPENNYKnPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSR W QQGNVF SCS VMHE ALHNH YTQKS LSL SPGK SEQ ID NO: 771
14074 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHWVRQAPGQGLEWMGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVN HRPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSnGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 772
14075 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCK.VSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW MGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVF MEL S SLRSEDTAVYYC ARGGIQL W LHLDYW GQGTL VTVS SASTKGPS VFPL APS SKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSYrNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 773
14076 HC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (4-469)(W133Y) VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW M GIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDT STSTVF MEL S SLRSEDTAVYY C ARGGIQL YLHLD Y W GQGTL VTV S S ASTKGP S VFPLAPSSKS TSGGT AALGCLVKDYFPE P VTV S WN SGALTSG VHTFP AVLQ S SGL Y SL S S W T V P S S SLGTQT YICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPICDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 774
14077 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 23 A 10.3 (1 -474 )(L 92 Q ) V H 1::huIqG 1z
QVQLVESGGGVVQFGRSLRLSCAASUFTFSRYG1HWVRQAPGKULEWVAV1WYDUSNKYYADSVK.g r FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVWGQUTTVTVSSASTKÜPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQW TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 775
14078 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (G-474)(RG7G,L92Q) VH1::huIaG1z
QVQLVESGÜGVVQPÜGSLRLSCAASGFTFSRYGIHW VRQAPGKGLEW VAVIW YDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVF PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQ TYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDV SHEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTBCPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRW QQÜNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 776
14079 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-474)(R17G.D61E.D72E.L92Q) VH1::huIaG1z
QVQLVESGÜGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYGIHW VRQAPÜKGLEW VAV1W YEGSNKYYAESVKGR FTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDSAYYYCARRAGIPGTTGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 777
14080 HC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 VH1::huIaG1z
QVQLVESGGGW QPGRSLRLSCAASGFTFSRYGIHW VRQAPGKGLEW VAVIW YDGSNKYYADSVKGR FTISRDNSKNTLYLLMNSLRAEDSAVYYCARRAGIPGTTGYYYGMDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLYKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQT
Y1CNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM1SRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1E KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 778
14081 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VH1::huIaG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDGSSGWYRWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKST SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNH KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVK FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKL TVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 779
14082 HC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (G-469)(DG09E,W132Y.W135Y) VH1::huIgG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISGYYWSWIRQPPGKGLEWIGYIYYIGSTNYNPSLKSRVTMS VDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAREGSSGYYRYFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTS GGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHK PSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKT1SKAKGQ PREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLT VDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 780
14083 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLWLHFDYWÜQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KST SGGT AALGCL VKD YFPE PVTV S WN SGALTSG VHTF PAVLQSSGL Y S L S S W T V P S S S LGT QTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSC S VMHEALHNH YTQKSL SL SPGK SEQ ID NO: 781
14084 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMT GDTSTST VYMELS SLRSEDTA VYY C ARGGIKLWLHFD YWGQGTL VTV S S ASTKGP S VFPL APS S KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPE VKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSC S VMHEALHNH YTQKS L SL SPGK SEQ ID NO: 782
14085 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSW VRQAPGQGLEW MGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIKL WLHFD YW GQGTL VTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVW DVSHEDPE VKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRW QQGNVFSC S VMHEALHNH YTQKSLSL SPGK SEQ ID NO: 783
14086 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLW LHFDYW GQGTL VTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYTCNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDTAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 784
14087 HC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTSYYMSWVRQAPGQGLEWMGIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTMTGDT STST VYMEL SS LRS EDTAVYY CARGGIKL YLHFD YW GQGTL VTV SS A STKGPSVFPL APS SK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNH YTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 785
14088 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 26D 1.1 (1 -469 )(R 27 G ,G 82 R ) V H 1::huIqG 1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYM SW VRQAPGQGLEW M GIIHPSGGDTTYAQKFQGR VTM TRDTSTSTVYM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIKLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS
k s t s g g t a a l g c l v k d y f p e p v t v s w n s g a l t s g v h t f p a v l q s s g l y s l s s v v t v p s s s l g t q t y i .c n V NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSC S VMHE ALHNH YTQKS L SL SPGK SEQ ID NO: 786
14089 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH1::huIaG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGÜDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KST SGGTA ALGCLVKDYFPE PVTVS W N SG ALTSG VHTFP AVLQS S GL Y SL S S W T V P S S SLGTQT YICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKÜFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 787
14090 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VH1::huIgG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSC SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 788
14091 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIaG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNYYMSWVRQAPGQGLEWMGI1NPSGGDSTYAQKFQG RLTMTGDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGCiIQLYLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KST SGGTA ALGCLVKDYFPEPVTV S WN SG ALTSGVHTFP A VLQ S SGL YSL S S W T V P S S SLGT QT YICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPüK
SEQ ID NO: 789
14092 HC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIaG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASRYTFTNY YM SW VRQAPGQGLEW MG11NPSGGDSTYAQKFQG RLTM TGDTSTSTVYM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLtiTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCV\W DVSHEDPE VKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDTAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSR W QQGNVF SC S VM HE ALHNHYT QKSLS LSPGK SEQ ID NO: 790
14093 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH1::huIaG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHW VRQAPGQGLEW M GIINPSGGSTRYAQKFQGR VTM TRDTSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTA A LG CLV K D Y FPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TV PSSSLG TQ TY ICN V N HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTELNQVSLTCLVKGFYPSDLAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 791
14094 HC hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VH1::huIqG1z
Q VQL VQSG AE VKKPG AS VKV SCKASGYTFTS YYIH W VRQAPGQGL E WM GIINPSG G STR Y AQKFQGR VTMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVS’W NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN FJKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNÜKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDLAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LT VDKS RWQQGNVF SCS VMHEALHNHYTQKSL SL S PGK SEQ ID NO: 792
14095 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y) VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHW VRQAPGQGLEW M GIINPSGGSTRY AQKFQGR VTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPIÍPKDTLM ISRTPEVTCV\rVDVSHEDPE VKFNW YVDGVEVFTNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRW QQGNVFSC S VMHEALHNH YTQKSLSL SPGK SEQ ID NO: 793
14096 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y) VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWMGI1NPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSS KSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNV NHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKA KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 794
14097 HC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-469)(F90Y,W133Y) VH1::huIqG1z QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYY1HW VRQAPGQGLEW MGIINPSGGSTRYAQKFQGR VTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSK STSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVFFTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 795
14098 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW MGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGG1QEW LHLDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS T SGGT A ALGCLVKD YFPEPVT V S WN SGALTSG VHTFP A VLQ S SGLYSL S S W T VPSS SLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ TD NO: 796
14099 HC [hu a n ti-< h u C D H 19 > 22D 1.1 V H 1::huIqG 1z
QVQLVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW MGIINPISVSTSYAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLWLHLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSEIEDPEV KFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1EKT1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSR W QQGNVF SCS VMHE ALHNH YTQKS LSL SPGK SEQ ID NO: 797
14100 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIqG1z
QVQLVQSGAE VKKPG ASVRV SCKV SG YTFTS YFIH WVRQAPGQGLE WMGIINPISV STS YAQKFQGRV TMTRDTSTSTVFMELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQTYICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNWYVDGVEVHNAK.TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1EK.T1SKAK GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 798
14101 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(W133Y) VH1::huIqG1z
Q V Q LVQ SG A EV KKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIHW VRQAPGQGLEW M GIINPISVSTSYAQKFQGRV TM TR D TSTSTVFM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLYLHLDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCL VKD Y FPEPVTV S W NSG ALTSG V H TFPAVLQS SG L YSL S S W T VP S S SLGTQT YICN V N HKP SNTKVDKKVEPKSC DKTHTCPPCPAPE LLGGPS VFLFPPKPKDTLM IS RTPE VTC V W D V S HEDPE V KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPTEKTTSKAK GQPREPQVYTLPPSRECM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTV DK SRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 799
14102 HC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-469)(F90Y) VH1::huIqG1z
Q V Q LVQSGAEVKKPGASVRVSCKVSGYTFTSYFIH\W RQAPGQGLEW M GIINPISVSTSYAQKFQGRV TM TRDTSTSTVYM ELSSLRSEDTAVYYCARGGIQLW LHLDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKS TSGGTAALGCL VKD YFPEPVTV S W N SG ALTSGV HTFP A VLQ S SGL Y SL SS W T VPS S SLGTQT YICNVN HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGÜPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEV KFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSREEM TBÍNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSK LTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 800
13591 HC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VH1::huIqG1z
QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGS1SSYSW SW 1RQPPGKÜLEW IGY1YYSGSTNYNPSLKSRVT1SL D TSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARNW AFHFDYW GQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTA A LG CLV K D YFPEPV TV SW N SG A LTSG V H TFPA V LQ SSG LY SLSSW TVPSSSLG TQ TYICN V N H K PSN T KVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW Y V D G V EV H N A K TK PR EEQ Y N STY R W SV LTV LH Q D W LN G K EY K CK V SN K A LPA PIEK TISK A K G Q PR EP QVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKS RW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 801
14301 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 VH1::huIqG1z
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HW RQAPGKGLEW YAFIW YDGSNKYYADSVKD RFTISRDNSKNTLYLQMKSLRAEDTAVYYCARRAGIIGT1GYYYGMDVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQT
Y1CNVNFIKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM1SRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP1E KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 802
14302 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(R17G,K94N) VH1::huIqG1z
QVQLVESGGGW QPGGSLRLSCAASGFTFSSYGM HW VRQAPGKGLEW VAFIW YDGSNKYYADSVKD RFTISRDNSKNTLYLQM NSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFN W YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAP1E KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 803
14303 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(D61E,D72E) VH1::huIqG1z QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGM HW VRQAPGKGLEW VAFIW YEGSNKYYAESVKD RFTISRDNSKNTLYLQM KSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSW NSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSW TVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM 1SRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVLDSDG SFFL Y S KLTVDKSRW QQGNVFSC SVMHE ALHNHYTQKSL S LSPGK SEQ ID NO: 804
14304 HC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-477)(R17G) VH1::huIqG1z
Q VQL VE SGGG W Q P G G SLRL SC AA SGFTFSS Y G MH W VRQAPGKGLE WV AFIW YDG SNKYY AD S VKD RFTISRDNSKNTLYLQM KSLRAEDTAVYYCARRAGIIGTIGYYYGM DVW GQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQT YICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLM ISRTPEVTCW VDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRW SVLTVLHQDW LNGKEYKCKVSNKALPAPIE KT1SKAKGQPREPQVYTLPPSREEM TKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPVEDSDG SFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVM HEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO: 805
Tabla IlId: Secuencias de polinucleótidos y aminoácidos de las regiones variable y constante de la cadena ligera
13586 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSW TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP R E AK VQ W KVDN ALQ SGN SQES VTEQDSKDSTY SLS STLTLSK A D YEK HK VY ACEVTHQGL S S PVTK SF NRGEC SEQ ID NO: 806
13589 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 VL1::huLLC-C1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHW YQQFPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGW VFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC
L1SDFYPGAVTVAW KADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW RSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 807
13590 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 VL1::huKLC
E1VLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYHQRPGQAPRLL1YGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FALT1SSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVE1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW RVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 808
13874 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 VL1::huKLC DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAWYQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEMKGTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNF YPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK SFNRGEC SEQ TD NO: 809
13875 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SGLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVE1KRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNAEQSGNSQESVTEQDSKDSTYSESSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 810
13876 LC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGGGTKVE1KRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC '
SEQ ID NO: 811
13877 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1::huKLC
EIVM TQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAW FQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLT1SSLQSEDFAVYYCQQYNYW PLTFGGGTKVE1KRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 812
13878 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDESDYYCATW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 813
13879 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNW YKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDESDYYCATW DDSM NGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 814
13880 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 VL1::huLLC-C2
Q SA LTQ PPSA TG TPG Q R V TISCSGSSSN IG RN FV NW Y K Q LPG TA PKV LIY TN N Q RPSG V PD R FSG SK SG T SA SLA ISG LQ SED ESD Y Y CA A W D D SLN G W V FG G G TK LTV LG Q PK A A PSV TLFPPSSEELQ A N K A TLV C TISD FY PG A V TV AW K A D SSPV KA G V ETTTPSK Q SNN K Y A A SSY LSLTPEQ W K SH R SY SC Q V TH EG STV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 815
13881 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 VL1::huLLC-C2 QSVLTQSPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL1 SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 816
13882 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 VL1::huLLC-C2
HS VLTQSPS ASGTPGQRVTISC SG SRSNIG SNF VN WYQQLPGT APKLLIYTNNQRP SGVPDRF SG SKSGT S ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL1 SDFYPGAVTY A WKADSS P VKAG VETTTP SKQSNNKY AAS S Y LSLTPEQ WKSHRSY S CQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 817
13883 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYHCQQYGNSPLTFGGGTKVE1KRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTFIQGLSSPVTKSF NRGEC '
SEQ ID NO: 818
13885 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 VL1::huLLC-C2
QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSG SRSNIG SNFVNW YKQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDESDYYCATW DDSMNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL1 SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 819
14022 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFTVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYPRE AKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC SEQ ID NO: 820
14024 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q.T102A.P141Q) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYPRE AKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC SEQ ID NO: 821
14025 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q,T102A) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQEKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC SEQ ID NO: 822
14026 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q,T102A) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQIIÍSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGPC TKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC SEQ ID NO: 823
14027 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q,T102A.P141Q) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAW YQQKPGQAPRLL1YGPSSRATG1PDRFSGSGSGTDF TLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVD1KRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE A K V Q W K VD N A LQ SG N SQ ESV TEQ D SKD STY SLSSTLTLSK A D Y EK H K VY A C EVTH Q G LSSPV TK SFN R GEC SEQ ID NO: 824
14028 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(N30Q.T102A.P141Q) VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASRQISSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGPSSRATGIPDRFSGSGSGTDF TLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSFTFGQGTKVD1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPRE AKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR GEC SEQ ID NO: 825
14029 LC [hu anti-<huCDH19> 4A2 (1-236)(R29Q,N30S) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISSSYLAW YQQJCPGQAPRLLIYGPSSRATG1PDRFSGSGSGTDF TLTISR LEPED FTV Y Y C Q Q Y G SSFTFG PG TK V D IK R TV A A PSV FIFPPSD EQ LK SG TA SW C LLN N FY PR E AK V Q W K VD N A LQ SG N SQ ESV TEQ D SKD STY SLSSTLTLSK A D Y EK H K VY A C EVTH Q G LSSPV TK SFN R GEC SEQ ID NO: 826
14030 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISREEPEDFAVYYCQQYGSSW TFGQGTKVE1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLENNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 827
14031 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGSSW TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTFIQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 828
14032 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1::huKLC EIVLTQSPGTESLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAVVYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPED FA V Y Y CQ Q Y G SSW TFG Q G TKV EIK RTV A A PSV FIFPPSDEQ LK SG TA SW CLLN N FY P REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTFIQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 829
14033 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1::huKLC
EIV LTQ SPG TLSLSPG ERA TLSC RA SQ SV SSSY LA W Y QQ K PG Q APRLLIY G A SSRA TG IPD R FSG SG SG TD FTLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGSSW TFGQGTK.VEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK.SGTASVVCLLNNFYP REA K V Q W K V D NA LQ SGN SQ ESV TEQD SK D STY SLSSTLTLSK AD Y EK H K V Y A CEV TH Q G LSSPV TK SF NRGEC SEQ ID NO: 830
14034 LC [hu anti-<huCDH19> 4F3 VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGSSW TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCELNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 831
14039 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL1::huLLC-C1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSW YQQRPGQSPLLV1YQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTAT LTISGT Q AM DE ADYY CQ A WE S STW FG G G T K L T V LG Q PK ANPTVTLFPP S SEELQ ANK ATL VCLT SDFY PG A VT V A WK ADG SPVK A GVETTKP SKQ SNNK Y A A S S YL SETPEQ WK S F1R S Y SCQVTFIEGST VEKTV A PTECS SEQ ID NO: 832
14040 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 833
14041 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 834
14042 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLL1FGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYP RE AK V QWK VDN ALQSGN SQES VTEQD S KDSTY SLSSTLTL S K ADYEKHKVY ACEVTFIQGLS SP VTK SF NRGEC SEQ ID NO: 835
14043 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(H105Y) VL1::huKLC EIVLTQSPGTFSLSPGERATFSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLFIFGASSRATG1PDRFSGSGSGTD FTLTISGLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNAEQSGNSQESVTEQDSKDSTYSESSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 836
14044 LC [hu anti-<huCDH19> 16C1.1 (1-235)(G95R.H105Y.G141Q) VL1::huKLC
EIV LTQ SPG TLSLSPG ERA TLSC RA SQ SV SSSY LA W Y QQ K PG Q APRLLIFG ASSR A TGIPD RFSG SG SG TD FTLT1SRLEPED FA V Y YCQ Q Y G NSPLTFG Q G TK V EIK RTV A A PSVFIFPPSD EQ LK SG TA SV V CLLN NFY P R EA K V Q W K V D N A LQ SG N SQ ESV TEQ D SK D STY SLSSTLTLSK A D Y EK H K W A C EV TH Q G ESSPV TK SF NRGEC SEQ ID NO: 837
14045 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL1::huKLC
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAW YQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTFTISRFEPEDFAVYYCQQYGKSP1TFGQGTRLEMKRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQWKVDNAFQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTFSKADYEKHICVYACEVTHQGLSSPVTK SFNRGEC SEQ ID NO: 838
14046 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL1::huKLC
DIVLTQSPG TLSLSPG ERA TLSCRA SQ SV A G SY LA W Y QQ K PG Q APRLLISGA SSRA TG IPD RFSG SG SG T DFTLTISRLEPED FA V Y Y CQ Q Y G K SPITFG Q G TRLEM K RTV A A PSV FIFPPSD EQ LK SG TA SV V CLLN N F YPREA KV Q W K V D N A LQSG N SQ ESV TEQ D SK D STY SLSSTLTLSK A D Y EK H K V Y A CEV TH Q G LSSPV TK SFNRGEC SEQ ID NO: 839
14047 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(G149R) VL1::huKLC DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAW YQQKPGQAPRLLISGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSPITFGQGTRLEM KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNF YPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK SFNRGEC SEQ ID NO: 840
14048 LC [hu anti-<huCDH19> 17H8.2 (1-235)(S57Y,G149R) VL1::huKLC
DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVAGSYLAW YQQKPGQAPRLLlYGASSRATGIPDRFSGSGSGT DFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGKSP1TFGQGTRLEMKRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF YPREAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK SFNRGEC SEQ ID NO; 841
14049 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(H57Y) VL1::huLLC-C2
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHW YQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGW VFGGGTRLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDF YPG A VT V A WK ADGSP VK AG VETTKP SKQSNNK Y A A S S YLSLTPEQ WK SHR SYSCQVTHEGST V EKTVAPTECS SEQ ID NO: 842
14050 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(H57Y,D110E) VL1::huLLC-C2 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHW YQQLPGTAPKLLTYGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGW VFGGGTRLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC
L1SDFYPGAVTVAWKADGSPVKAG VETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 843
14051 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 (1-239)(D110E) VL1::huLLC-C2
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYDVHW YQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESSLSGW VFGGGTRETVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC LI SDF YPG A VT V A WK ADGSP VKAG VETTKP SKQSNNK Y A A S S YLSLTPEQ WK SHR SYSCQVTHEGST V EKTVAPTECS SEQ ID NO: 844
14052 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1::huKLC
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAW YQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPR EAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC SEQ ID NO; 845
14053 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPR EAKVQWKVDNAEQSC iNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTETLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC SEQ ID NO: 846
14054 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAW YQQRPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISSLEPEDFAVYYCQQYSNSW TFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYPR EAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC SEQ ID NO: 847
14055 LC [hu anti-<huCDH19> 4B10 (1-236)(H45Q,A90T) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSNTYLAWYQQRPGQAPRLL1YGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTIS SLEPEDF A V YY CQQY SNS WTF GQGTK VE IKRT VA APS VFIF PP SDEQLKSGT AS W CLLNNFYPR EAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN RGEC SEQ ID NO: 848
14056 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L) VL1::huLLC-C1 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSRLSGWVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSFIRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 849
14057 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L) VL1::huLLC-C1 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TS ASL AITGLQ AEDE AD YYCQ SYD SRL SGWVF GGGTKLTVLGQPKANPT VTLFPPSSEELQANKATLV C LISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 850
14058 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239)(F47L,D110E) VL1::huLLC-C1
QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHW YQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESRLSGW VFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAW KADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 851
14059 LC [hu anti-<huCDH19> 4A9 (1-239XF47L.D110E) VL1::huLLC-C1 QSVLTQPPSVSGAPGQRVTISCTGSSSNIGTGYAVHWYQQLPGTAPKLLIYGNNNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYESRLSGWVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAW KADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 852
14060 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(S102A) VL1::huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSN1GSNFVNWYKQLPGTAPKVL1YTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 853
14061 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1::huLLC-C2
QS ALTQPP S AT GTPGQR VTISC SG S S SNIG SNFVN WY QQLPGT APKVLIYTNNQRPSG VPDRF SG SKSGT S ASLA1SGLQSEDEADYYCATW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATEVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 854
14062 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1::huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCATWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 855
14063 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(K45Q,S102A.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCATW DESLQGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 856
14064 LC [hu anti-<huCDH19> 20D3.1 (1-235)(W109Y) VL1::huLLC-C2
QS ALTQPP SAT GTPGQRVTISC SG S SSNIG SNF VN WYKQLPGT APKVLIYTNNQRPSGVPDRF SGSKSGT S ASLAISGLQSEDESDYYCATYDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSFIRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 857
14065 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1::huKLC
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAW FQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYW PLTFGGGTKVE1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTFIQGLSSPVTKSF NRGEC '
SEQ ID NO: 858
14066 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1::huKLC
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAW FQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYW PLTFGGGTKVE1KRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 859
14067 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-234)(Q97E,S98P) VL1::huKLC
EIVM TQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAVVFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLEPEDFAVYYCQQYNYW PLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSÜNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHJCVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 860
14068 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-234)(V78F.Q97E.S98P) VL1::huKLC
EIV M TQ SPV TLSLSLG ERA TLSC RA SQSISSN LA W FQ Q K PG Q A PR LLIYG A FTRA TG IPA R FSGSG SG TEF TLTISSLEPED FA V YY CQ Q Y NY W PLTFG G G TK V E1K RTV A A PSV FIFPPSD EQ LK SG TA SV V CLLN N FY P R EA K V Q W K V D N A LQ SG N SQ ESV TEQD SK D STY SLSSTLTLSK AD Y EK H K V Y A CEV TH Q G LSSPV TK SF NRGEC SEQ ID NO: 861
14069 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 (1-234)(V78F,Q97E,S98P) VL1::huKLC EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQS1SSNLAWFQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARFSGSGSGTEF TLT1SSLEPEDFAVYYCQQYNYWPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 862
14070 LC [hu anti-<huCDH19> 22G10.1 VL1::huKLC
EIVMTQSPVTLSLSLGERATLSCRASQSISSNLAW FQQKPGQAPRLLIYGAFTRATGIPARVSGSGSGTEF TLTISSLQSEDFAVYYCQQYNYW PLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYP REAKVQW KVDNAEQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 863
14071 LC [hu anti-<huCDH19> 16A4.1 (1-235)(G141Q) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIYGTSSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 864
14072 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKETVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL TSDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVE KTV APTECS SEQ ID NO: 865
14073 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSTTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCATW DDSMNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL ISDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVE KTV APTECS SEQ ID NO: 866
14074 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(T11V.K45Q.S102A) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCATW DDSM NGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDF YPG A VTV A W KAD S S PVKAG VETTTP SKQSNNKY AAS S YL SLTPEQ W KSHRS Y SCQ VTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 867
14075 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(T11V,K45Q.S102A.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCATW DESM QGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 868
14076 LC [hu anti-<huCDH19> 19B5.1 (1-235)(T11V.K45Q.S102A.W109Y.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSVTGTPGQRVTISCSGSRSN1GSNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCATYDESM QGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: RÓ9
14077 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL1::huLLC-C2 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSW YQQKPGQSPILVIYQDNKW PSGIPERFSGSNSGNTA TLT1SGTQAM DEADYYCQAW DSSTVVFGGGTKLTVEGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCEISDF YPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTV APTECS SEQ ID NO: 870
14078 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL1::huLLC-C2 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSWYQQKPGQSPILVIYQDNKWPSGIPERFSGSNSGNTA TLTISGTQAMDEADYYCQAWDSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDF YPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTV APTECS SEQ ID NO: 871
14079 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S.D110E) VL1::huLLC-C2 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSW YQQKPGQSPILVIYQDNKW PSGIPERFSGSNSGNTA TLT1SGTQAMDEADYYCQAW ESSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDF YPG A VTVA WK ADS SPVK AGVETTTPS KQSNNK Y AAS S YLSLTPEQ WK S FIRS Y SCQVTFIEGST VEKT V APTECS SEQ ID NO: 872
14080 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42Y) VL1::huLLC-C2 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVYW YQQ1CPGQSPILV1YQDNKW PSGIPERFSGSNSGNTA TLTISGTQAM DEADYYCQAW DSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDF YPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTV APTECS SEQ ID NO: 873
14081 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1-235)(H105Y) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAW YQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLTTSRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVETKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASW CLLNNFYP REAKVQW KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 874
14082 LC [hu anti-<huCDH19> 25G10.1 (1-235)(H105Y) VL1::huKLC EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIFGASSRATGIPDRFSGSGSGTD FTLT1SRLEPEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF1FPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYP REAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSF NRGEC SEQ ID NO: 875
14083 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(S7P) VL1::huLLC-C2
HSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TV APTECS SEQ ID NO: 876
14084 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P) VL1::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNWYQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 877
14085 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q.S7P.W109Y) VL1::huLLC-C2
QS VLTQPP S A SGTPGQRVTISC SG SR SNIG SNF VN W YQQLPGT APKLLIYTNNQRPSG VPDRF SG SKSGT S ASLA1SGLQSEDEADYYCAVYDDSENGW VFGGGTKETVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL1 SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TV APTECS SEQ ID NO: 878
14086 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P.W109Y.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSN1GSNFVNWYQQLPGTAPJCLL1YTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL1 SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSETPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TV APTECS SEQ ID NO: 879
14087 LC hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q.S7P.W109Y.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVYDESLQGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEEEQANKATLVCL1 SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TV APTECS SEQ ID NO: 880
14088 LC [hu anti-<huCDH19> 26D1.1 (1-235)(H1Q,S7P) VL1::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSRSN1GSNFVNWYQQLPGTAPKLL1YTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVWDDSLNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 881
14089 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P) VL1::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQK.VTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 882
14090 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P,D111E) VL1::huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVW DESLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPCtAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 883
14091 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (1-235)(S7P,D111E) VL1::huLLC-C2
QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCAVW DESLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 884
14092 LC [hu anti-<huCDH19> 26F12.1 (G-235)(S7P,W109Y.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2 QSVLTQPPSASGTPGQKVTISCSGSRSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKLLIYTNYQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCAVYDESLQGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 885
14093 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNW YQQLPGTAPKVL1YTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDESDYYCAAW DDSLNGW VFCiGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV ERTVAPTECS SEQ ID NO: 886
14094 LC [hu-anti-<huCDH19>25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGRNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCAAW DDSLNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDF YPG A VTV AWKADSSPVK AG VETTTPSKQ SNNKY A A S S YL SLTPEQWK SHR S Y SCQVTHEG ST V ERTVAPTECS SEQ ID NO: 887
14095 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVT1SCSGSSSNIGRNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGT SASLAISGLQSEDEADYYCAAW DDSLNCiW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISD FY PG A V TV AW K A D SSPVKAGVETITPSKQSNNRYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 888
14096 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q.S102A.D111E) VL1::huLLC-C2
QSALTQPPSAT GTPGQR VTISC SG S S SNIG RNFVNWY QQLPGT APKVLIYTNNQRPSG VPDRF SG S KSGT SASLAISGLQSEDEADYYCAAW DESENGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVC LISDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO; *89
14097 LC [hu anti-<huCDH19> 25F8.1 (1-235)(K45Q,S102A.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2
Q SA LTQ PPSA TG TPG Q RV TISCSGSSSN IG RN FV NW Y Q Q LPG TA PKV LIY TN N Q RPSG V PD RFSG SK SG T SASLAISG LQ SED EA D YY CA A W D ESLQG W V FG G GTK LTV LG Q PK A APSV TLFPPSSEELQ AN K A TLV C LISD FY PG A V TV AW K A D SSPV KA G V ETTTPSK Q SNN K Y A A SSY LSLTPEQ W K SH RSY SCQ V TH EG STV EKTVAPTECS SEQ ID NO: *90
14098 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q,S102A) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVTTSCSGSSSNTGSNFVNWYQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATWDDSMNGWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL ISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVE KTVAPTECS SEQ ID NO: 891
14099 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q,S102A.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATW DESMQGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL ISDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVE KTVAPTECS SEQ ID NO: 892
14100 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q.S102A.W109Y.D111E.N135Q) VL1::huLLC-C2 QSALTQPPSATGTPGQRVT1SCSGSSSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKVLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLAISGLQSEDEADYYCATYDESM QGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 893
14101 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K450.S102A.W109Y) VL1::huLLC-C2
QSALTQPPSAT GTPGQRVTI SC SG S SSNIGSNF VN WYQQLPGT APKVLIYTNNQRPSG VPDRF SGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCATYDDSMNGWVFGÜGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEK TVAPTECS SEQ ID NO: 894
14102 LC [hu anti-<huCDH19> 22D1.1 (1-235)(K45Q.S102A) VL1::huLLC-C2
QSALTQPPSATGTPGQRVnSCSGSSSNIGSNFVNW YQQLPGTAPKVEIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTS ASLA1SGLQSEDEADYYCATW DDSMNGW VFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCL ISDFYPGAVTVA W K AD SSPV K A GV ETTTPSK Q SN N KY A A SSY LSLTPEQ W K SH RSY SCQ V TH EG STVE KTVAPTECS SEQ ID NO: 895
13591 LC [hu anti-<huCDH19> 4F7 VL1::huLLC-C1 QSVLTQPPSVSGAPGQRVT1SCTGSSSNIGTGYDVHW YQQLPGTAPKLLIHGNSNRPSGVPDRFSGSKSG TSASLAITGLQAEDEADYYCQSYDSSLSGW VFGGGTRLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVC
L1SDFYPGAVTVAW KADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTV EKTVAPTECS SEQ ID NO: 896
14301 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(D110E) VL1::huLLC-C1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTCW YQQRPGQSPLLVIYQDTKRPSGIPERFSGSNSGNTAT LTISGTQAMDEADYYCQAWESSTVVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCL1SDFY PG A VTV A WK ADGSP VK AG VETTKP SKQSNNKY AA S SYL SLTPEQ WK SHR S Y SCQ VTHEGSTVEKT V A PTECS SEQ ID NO; 897
14302 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL1::huLLC-C1
SY ELTQ PPSV SV SPG Q TA SITC SG D RLG EK Y TSW Y Q Q RPG QSPLLV IY Q D TKR PSG IPER FSG SN SG N TA T LTISG TQ A M D EA D Y Y CQ A W ESSTV V FG G GTK LTV LG Q PK A NPTV TLFPPSSEELQ A N K ATLV CLISD FY PG A V TV A W K A D G SPV K A G V ETTK PSK Q SN N K Y A A SSY LSLTPEQ W K SH RSY SC Q V TH EG STV EK TV A PTECS SEQ ID NO: 898
14303 LC [hu anti-<huCDH19> 2G6 (1-234)(C42S,D110E) VL1::huLLC-C1 SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYTSW YQQRPGQSPLLV1YQDTKRPSG1PERFSGSNSGNTAT LTISGTQAM DEADYYCQAW ESSTVVFGGGTKLTVEGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFY PGAVTVAW KADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTFIEGSTVEKTVA PTECS SEQ ID NO: 899
14304 LC [hu anti-<huCDH19> 23A10.3 (1-231)(C42S) VL1::huLLC-C2
SYELTQPPSVSVSPGQTASITCSGDRLGEKYVSW YQQKPGQSPILVIYQDNKW PSGIPERFSGSNSGNTA TLT1SGTQAM DEADYYCQAW DSSTVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDF YPGAVTVAW KADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQW KSHRSYSCQVTHEGSTVEKTV APTECS SEQ ID NO: 900
Tabla IVa: Las CDR de cadena pesada
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Tabla IVb: Las CDR de cadena ligera
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000148_0001
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tí o u
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Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo humano aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo que es capaz de unirse a un CDH19 humano en la superficie de una célula diana, que comprende un dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo que comprende una región VH que comprende CDR-H1, CDR-H2 y CDR-H3 y una región VL que comprende CDR-L1, CDR-L2 y CDR-L3 seleccionadas del grupo que consiste en:
(a) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 54, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 222,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 84, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 252,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 84, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 927,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 82, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 83, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 909, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 250, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 251 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 927,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 54, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 926, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 52, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 53, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 904, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 220, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 221 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 926;
(b) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO:
125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 126, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 294,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 132, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 300,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 138, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 306,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 144, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 312,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 318,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 336,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 294,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 928,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 124, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 125, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 915, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 292, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 293 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 929,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 336,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 942,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 166, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 167, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 168, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 334, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 335 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 943,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 318,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 937,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 150, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 938,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 148, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 149, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 919, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 316, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 317 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 938,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 144, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 935,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 918, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 935,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 142, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 143, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 918, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 310, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 311 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 936,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 138, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 933,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 136, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 137, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 917, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 304, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 305 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 934,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 132, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 930,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 916, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 299 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 931, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 130, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 131, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 916, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 298, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: el 299 y el CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 932;
(c) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 96, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 102, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 119, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 154, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 155, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 156, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 322, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 323 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 324,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 912, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 100, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 101, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 913, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 268, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 269 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 270,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 910, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 94, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 95, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 911, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 262, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 263 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 264,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 119, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 118, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 914, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 120, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 286, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 287 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 288, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 154, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 155, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 920, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 322, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 323 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 324;
(d) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 4, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 5, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 6, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 172, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 173 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 174,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 10, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 11, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 12, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 178, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 179 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 180,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 196, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 198,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 34, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 35, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 36, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 202, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 203 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 204,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 214, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 59, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 60, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 64, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 65, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 66, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 232, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 233 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 234,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 71, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 72, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 328, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 902, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 903, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 924, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 46, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 47, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 48, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 925, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 215 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 216,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 907, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 72, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 70, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 907, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 908, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 238, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 239 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 240,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 901, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 905, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 906, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 58, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 905, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 60, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 226, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 227 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 228,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 921, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 940,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 160, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 161, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 162, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 941, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 196, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 901, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 922, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 197 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 923, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 28, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 29, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 30, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 939, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 329 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 330; y
(e) CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 76, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 77, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 78, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 244, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 245 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 246,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 88, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 89, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 90, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 256, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 257 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 258,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 106, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 107, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 108, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 274, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 275 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 276,
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 112, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 113, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 114, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 280, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 281 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 282, y
CDR-H1 según lo representado en la SEQ ID NO: 106, CDR-H2 según lo representado en la SEQ ID NO: 107, CDR-H3 según lo representado en la SEQ ID NO: 108, CDR-L1 según lo representado en la SEQ ID NO: 274, CDR-L2 según lo representado en la SEQ ID NO: 275 y CDR-L3 según lo representado en la SEQ ID NO: 276.
2. El anticuerpo humano o el fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, que comprende un anticuerpo monoclonal o un fragmento del mismo.
3. El anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el dominio de unión humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región VH y una región VL seleccionadas del grupo que consiste en:
(1) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 362 418, SEQ ID NO:
364 420, SEQ ID NO: 485 580, SEQ ID NO: 486 581, SEQ ID NO: 487 582, SEQ ID NO: 492 587, SEQ ID NO: 493 588, SEQ ID NO: 494 589, y los SEQ ID NO: 495 590;
(2) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 342 398, SEQ ID NO:
366 422, SEQ ID NO: 370 426, SEQ ID NO: 344 400, SEQ ID NO: 372 428, SEQ ID NO: 368 424, SEQ ID NO: 496 591, SEQ ID NO: 497 592, SEQ ID NO: 498 593, SEQ ID NO: 499 594, SEQ ID NO: 500 595, SEQ ID NO: 508 603, SEQ ID NO: 509 604, SEQ ID NO: 510 605, SEQ ID NO: 511 606, SEQ ID NO: 512 607, SEQ ID NO: 519 614, SEQ ID NO: 520 615, SEQ ID NO: 521 616, SEQ ID NO: 522 617, SEQ ID NO: 523 618, SEQ ID NO: 524 619, SEQ ID NO: 525 620, SEQ ID NO: 526 621, SEQ ID NO: 527 622, SEQ ID NO: 528 623, SEQ ID NO: 529 624, SEQ ID NO: 530 625, SEQ ID NO: 531 626, SEQ ID NO: 532 627, SEQ ID NO: 533 628, SEQ ID NO: 534 629, SEQ ID NO: 535 630, SEQ ID NO: 536 631, SEQ ID NO: 537 632, y los SEQ ID NO: 538 633;
(3) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 338 394, SEQ ID NO:
354 410, SEQ ID NO: 378 434, SEQ ID NO: 356 412, SEQ ID NO: 476 571, SEQ ID NO: 477 572, SEQ ID NO: 478 573, SEQ ID NO: 479 574, SEQ ID NO: 480 575, SEQ ID NO: 481 576, SEQ ID NO: 482 577, SEQ ID NO: 483 578, SEQ ID NO: 484 579, SEQ ID NO: 501 596, SEQ ID NO: 502 597, SEQ ID NO: 503 598, SEQ ID NO: 504 599, SEQ ID NO: 505 600, SEQ ID NO: 506 601, SEQ ID NO: 517 612, y los SEQ ID NO: 518 613;
(4) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 352 408, SEQ ID NO:
360 416, SEQ ID NO: 388 444, SEQ ID NO: 386 442, SEQ ID NO: 340 396, SEQ ID NO: 346 402, SEQ ID NO: 374 430, SEQ ID NO: 348 404, SEQ ID NO: 390 446, SEQ ID NO: 463 558, SEQ ID NO: 464 559, SEQ ID NO: 465 560, SEQ ID NO: 466 561, SEQ ID NO: 467 562, SEQ ID NO: 468 563, SEQ ID NO: 469 564, SEQ ID NO: 470 565, SEQ ID NO: 471 566, SEQ ID NO: 472 567, SEQ ID NO: 473 568, SEQ ID NO: 474 569, SEQ ID NO: 475 570, SEQ ID NO: 488 583, SEQ ID NO: 489 584, SEQ ID NO: 490 585, SEQ ID NO: 491 586, SEQ ID NO: 513 608, SEQ ID NO: 514 609, SEQ ID NO: 515 610, SEQ ID NO: 516 611, SEQ ID NO: 540 635, SEQ ID NO: 541 636, SEQ ID NO: 542 637, y los SEQ ID NO: 543 638; y
(5) pares de una región VH y una región VL según lo representado en las SEQ ID NO: 376 432, SEQ ID NO: 392 448, SEQ ID NO: 358 414, SEQ ID NO: 350 406, y los SEQ ID NO: 507 602.
4. El anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 3, en donde el dominio de unión humano o el fragmento de unión a antígeno del mismo comprende los grupos de cadenas pesada y ligera que tienen una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en
(1) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SeQ ID NO: 644 680, SEQ ID NO: 650 686, SEQ ID NO: 747 842, SEQ ID NO: 748 843, SEQ ID NO: 749 844, SEQ ID NO: 754 849, SEQ ID NO: 755 850, SEQ ID NO: 756 851, y los SEQ ID NO: 757 852;
(2) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 660 696, SEQ ID NO: 662 698, SEQ ID NO: 668 704, SEQ ID NO: 674 710, SEQ ID NO: 672 708, SEQ ID NO: 658 694, SEQ ID NO: 758 853, SEQ ID NO: 759 854, SEQ ID NO: 760 855, SEQ ID NO: 761 856, SEQ ID NO: 762 857, SEQ ID NO: 770 865, SEQ ID NO: 771 866, SEQ ID NO: 772 867, SEQ ID NO: 773 868, SEQ ID NO: 774 869, SEQ ID NO: 781 876, SEQ ID NO: 782 877, SEQ ID NO: 783 878, SEQ ID NO: 784 879, SEQ ID NO: 785 880, SEQ ID NO: 786 881, SEQ ID NO: 787 882, SEQ ID NO: 788 883, SEQ ID NO: 789 884, SEQ ID NO: 790 885, SEQ ID NO: 791 886, SEQ ID NO: 792 887, SEQ ID NO: 793 888, SEQ ID NO: 794 889, SEQ ID NO: 795 890, SEQ ID NO: 796 891, SEQ ID NO: 797 892, SEQ ID NO: 798 893, SEQ ID NO: 799 894, y los SEQ ID NO: 800 895;
(3) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 656 692, SEQ ID NO: 654 690, SEQ ID NO: 664 700, SEQ ID NO: 670 706, SEQ ID NO: 738 833, SEQ ID NO: 739 834, SEQ ID NO: 740 835, SEQ ID NO: 741 836, SEQ ID NO: 742 837, SEQ ID NO: 743 838, SEQ ID NO: 744 839, SEQ ID NO: 745 840, SEQ ID NO: 746 841, SEQ ID NO: 763 858, SEQ ID NO: 764 859, SEQ ID NO: 765 860, SEQ ID NO: 766 861, SEQ ID NO: 767 862, SEQ ID NO: 768 863, SEQ ID NO: 779 874, y los SEQ ID NO: 780 875;
(4) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 640 676, SEQ ID NO: 642 678, SEQ ID NO: 646 682, SEQ ID NO: 648 684, SEQ ID NO: 666 702, SEQ ID NO: 725 820, SEQ ID NO: 726 821, SEQ ID NO: 727 822, SEQ ID NO: 728 823, SEQ ID NO: 729 824, SEQ ID NO: 730 825, SEQ ID NO: 731 826, SEQ ID NO: 732 827, SEQ ID NO: 733 828, SEQ ID NO: 734 829, SEQ ID NO: 735 830, SEQ ID NO: 736 831, SEQ ID NO: 737 832, SEQ ID NO: 750 845, SEQ ID NO: 751 846, SEQ ID NO: 752 847, SEQ ID NO: 753 848, SEQ ID NO: 775 870, SEQ ID NO: 776 871, SEQ ID NO: 777 872, SEQ ID NO: 778 873, SEQ ID NO: 802 897, SEQ ID NO: 803 898, SEQ ID NO: 804 899, y los SEQ ID NO: 805 900; y
(5) una cadena pesada y ligera según lo representado en las SEQ ID NO: 652 688, y los SEQ ID NO: 769 864.
5. Una construcción de anticuerpos que comprende el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo se conjuga con un agente quimioterapéutico.
6. La construcción de anticuerpos según la reivindicación 5, en donde un enlazador no escindióle conjuga el agente quimioterapéutico con el anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo.
7. La construcción de anticuerpos según la reivindicación 6, en donde el enlazador comprende 4-(N-maleimidometil) ciclohexan-1 carboxilato de N-succinimidilo.
8. La construcción de anticuerpos de cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde el agente quimioterapéutico es N(2')-desacetil-N(2')-(3-mercapto-1-oxopropil)-maitansina.
9. La construcción de anticuerpos de la reivindicación 8, en donde el número medio de moléculas de N(2')-desacetil-N(2')-(3-mercapto-1-oxopropil)-maitansina por construcción de anticuerpos es:
• entre 1 y 10;
entre 3 y 7;
entre 4 y 6; o
aproximadamente 4,0, aproximadamente 4,1, aproximadamente 4,2, aproximadamente 4,3, aproximadamente 4,4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 4,6, aproximadamente 4,7, aproximadamente 4,8, aproximadamente 4,9, aproximadamente 5,0, aproximadamente 5,1, aproximadamente 5,2, aproximadamente 5,3, aproximadamente 5,4, aproximadamente 5,5, aproximadamente 5,6, aproximadamente 5,7, aproximadamente 5,8, aproximadamente 5,9 o aproximadamente 6,0.
10. Una molécula aislada de ácido nucleico que codifica un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
11. Un vector que comprende la molécula de ácido nucleico tal como se define en la reivindicación 10.
12. Una célula anfitriona transformada o transfectada con la molécula de ácido nucleico tal como se define en la reivindicación 10 o con un vector que comprende la molécula de ácido nucleico.
13. Un procedimiento para la producción de un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho procedimiento el cultivo de una célula anfitriona tal como se define en la reivindicación 12 en condiciones que permiten la expresión del anticuerpo o de un fragmento de unión a antígeno del mismo, y la recuperación, a partir del cultivo, del anticuerpo producido o del fragmento de unión a antígeno del mismo.
14. Un procedimiento para la producción de una construcción de anticuerpos que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho procedimiento el cultivo de una célula anfitriona tal como se define en la reivindicación 12 en condiciones que permiten la expresión del anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, la recuperación, a partir del cultivo, del anticuerpo producido o de un fragmento de unión a antígeno del mismo, y la conjugación de un agente quimioterapéutico con el anticuerpo recuperado o con un fragmento de unión a antígeno del mismo para producir el conjugado del anticuerpo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una construcción de anticuerpos según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, o un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo producido según el procedimiento de la reivindicación 13 o una construcción de anticuerpos producida según el procedimiento de la reivindicación 14 en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable de la misma.
16. La construcción de anticuerpos según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, producida según el procedimiento de la reivindicación 14 o la composición farmacéutica según la reivindicación 15 que comprende la construcción de anticuerpos según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9 para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de una enfermedad de melanoma o enfermedad de melanoma metastásico.
17. La construcción de anticuerpos para su uso según la reivindicación 16, en donde la enfermedad de melanoma o enfermedad de melanoma metastásico se selecciona del grupo que consiste en melanoma de propagación superficial, lentigo maligno, melanoma lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral y melanoma nodular.
18. Un kit que comprende el anticuerpo o el fragmento de unión a antígeno del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una construcción de anticuerpos según una cualquiera de 5 a 9, o un anticuerpo humano o un fragmento de unión a antígeno del mismo producido según el procedimiento de la reivindicación 13 o una construcción de anticuerpos producida según el procedimiento de la reivindicación 14, un vector según la reivindicación 11, una célula anfitriona según la reivindicación 12 y/o la composición farmacéutica según la reivindicación 15.
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