JPS60181029A - 徐放性製剤の製法 - Google Patents
徐放性製剤の製法Info
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- JPS60181029A JPS60181029A JP59036127A JP3612784A JPS60181029A JP S60181029 A JPS60181029 A JP S60181029A JP 59036127 A JP59036127 A JP 59036127A JP 3612784 A JP3612784 A JP 3612784A JP S60181029 A JPS60181029 A JP S60181029A
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- copolymer
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- acid polymer
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は徐放性製剤の製法に関するものである。
従来、乳酸ポリマーとグリコール酸ポリマーとは生体分
解性高分子として、また生体吸収性であるうえ異物反応
を殆んど起さない材料として徐放性薬剤のための保持マ
） ＩＪワックス材して知られてきた。
解性高分子として、また生体吸収性であるうえ異物反応
を殆んど起さない材料として徐放性薬剤のための保持マ
） ＩＪワックス材して知られてきた。
また、乳酸ポリマーまたは乳酸とグリコール酸とのコポ
リマーと薬物との複合体の従来の調整法は（、）クロロ
ホルムなどの該ポリマー可溶性の有機溶媒を使用する方
法（例えば製薬工場Ｖｏ１３、Ｎ１１１０，１９８３、
Ｐ２Ｓ５−５５３：特公昭５５−４４７２７ ：特開昭
５６−４６８２２）および（ｂ）約２００℃の高温で溶
融する方法（特開昭５８−２１６１１７ンが採用されて
きた。
リマーと薬物との複合体の従来の調整法は（、）クロロ
ホルムなどの該ポリマー可溶性の有機溶媒を使用する方
法（例えば製薬工場Ｖｏ１３、Ｎ１１１０，１９８３、
Ｐ２Ｓ５−５５３：特公昭５５−４４７２７ ：特開昭
５６−４６８２２）および（ｂ）約２００℃の高温で溶
融する方法（特開昭５８−２１６１１７ンが採用されて
きた。
従って、従来法による薬物の徐放性製剤では高沸点の有
機溶媒を用いる場合にはその有機溶媒の除去に高い温度
の加熱条件をともなう不適当な手段であシ、その他有機
溶媒に不安定な薬物でも使用できずまた溶媒が残存する
おそれの欠点があった。
機溶媒を用いる場合にはその有機溶媒の除去に高い温度
の加熱条件をともなう不適当な手段であシ、その他有機
溶媒に不安定な薬物でも使用できずまた溶媒が残存する
おそれの欠点があった。
また従来め溶融法では２００℃近くに加熱する必要があ
るので熱に不安定な薬物については使用できなかった。
るので熱に不安定な薬物については使用できなかった。
また、マイクロカプセル化方法による製剤においても疎
水性の薬物にしか使用できない欠点があった。
水性の薬物にしか使用できない欠点があった。
本発明者らは薬物の良好かつ簡便な徐放性製剤の研究に
ついて鋭意研究の結果意外にも乳酸ポリマーおよび乳酸
とグリコール酸とのコポリコール酸とのコポリマーは８
０℃以下の軟化温度を示し、分子量２０．０００以上の
ものでは軟化温度が高くなる他に粘弾性が出て薬物の均
一混合が出来なくなることを見出して本発明に到達した
ものである。
ついて鋭意研究の結果意外にも乳酸ポリマーおよび乳酸
とグリコール酸とのコポリコール酸とのコポリマーは８
０℃以下の軟化温度を示し、分子量２０．０００以上の
ものでは軟化温度が高くなる他に粘弾性が出て薬物の均
一混合が出来なくなることを見出して本発明に到達した
ものである。
本発明方法では、８０℃以下の温度で乳酸ポリマーまた
はコポリマーに薬物を無溶媒下で均一に混合することが
できるので、従来使用できなかった熱安定性のわるい薬
物でも使用できるし、形態についても種々の形態が可能
である。
はコポリマーに薬物を無溶媒下で均一に混合することが
できるので、従来使用できなかった熱安定性のわるい薬
物でも使用できるし、形態についても種々の形態が可能
である。
従来法では熱安定性の悪い薬物については有機溶媒を使
用する方法が採用されてきたが、これら有機溶媒は残存
するおそれがあるし、また不安定な薬物には使用できな
い欠点があったが本発明ではこれらの薬物にも使用でき
る利点がある。
用する方法が採用されてきたが、これら有機溶媒は残存
するおそれがあるし、また不安定な薬物には使用できな
い欠点があったが本発明ではこれらの薬物にも使用でき
る利点がある。
本発明は上記の知見に基づいて完成されたもので、分子
量２．０００ないし２０．０００でしかも８０℃以下で
軟化する乳酸ポリマーまたはコポリマーに無溶媒下薬物
を８０℃以下の温度にて添加、混合、成形することを特
徴とする徐放性製剤の製法に関するものである。
量２．０００ないし２０．０００でしかも８０℃以下で
軟化する乳酸ポリマーまたはコポリマーに無溶媒下薬物
を８０℃以下の温度にて添加、混合、成形することを特
徴とする徐放性製剤の製法に関するものである。
本発明で使用する乳酸ポリマーまたはコポリマーはＬ−
乳酸本４ポリマー、ＤＬ−乳酸払みポリマー、Ｌ−乳酸
とグリコール酸とのコポリマー、ＤＬ＝乳酸とグリコー
ル酸とのコポリマーからなる群より選ばれるが、分子量
は２，０００ないし２０．０００でしかも８０℃以下の
軟化温度を有するものである。
乳酸本４ポリマー、ＤＬ−乳酸払みポリマー、Ｌ−乳酸
とグリコール酸とのコポリマー、ＤＬ＝乳酸とグリコー
ル酸とのコポリマーからなる群より選ばれるが、分子量
は２，０００ないし２０．０００でしかも８０℃以下の
軟化温度を有するものである。
本発明方法により乳酸ポリマーと薬物との複合体を製造
するに際し、薬物の熱的安定性、および成形性などを考
慮して薬物を乳酸ポリマーと またはコポリマｂ籠溶媒下で混合、成形する温度は８０
℃以下、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
するに際し、薬物の熱的安定性、および成形性などを考
慮して薬物を乳酸ポリマーと またはコポリマｂ籠溶媒下で混合、成形する温度は８０
℃以下、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
本発明では、上記の混合、成形ａ度に適合した乳酸ポリ
マーおよびコポリマーが得られるよＬ−乳酸ポリマーの
軟化点は約８０℃、分子量約８０００の同ポリマーの軟
化点は約５０℃、分子量約４０００の同ポリマーの軟化
点は約３０℃、分子量約１６０００のＤＬ−乳酸ポリマ
ーの軟化点は約７０℃、分子量約８０００の同ポリマー
の軟化点は約４０℃、分子量約４０００の同ポリマーの
軟化点は約２５℃、さらに分子量約１６０００のＬ−乳
酸−グリコール酸コポリマーまたはＤＬ−乳酸−グリコ
ール酸コポリマー（コポリマーのモル比＝７５〜５０
： ２５〜５０）の軟化点は約６５℃であ久同コポリマ
ー（２５ニア５）の軟化点は約７０℃であり、さらに同
コポリマーの分子量約８０００〜４０００（コポリマー
のモル比＝７５〜２５：２５〜７５）の軟化点は約４０
〜２０℃である。乳酸ポリマーおよびコポリマーの分子
量範囲は２．０００ないし２０．０００である。
マーおよびコポリマーが得られるよＬ−乳酸ポリマーの
軟化点は約８０℃、分子量約８０００の同ポリマーの軟
化点は約５０℃、分子量約４０００の同ポリマーの軟化
点は約３０℃、分子量約１６０００のＤＬ−乳酸ポリマ
ーの軟化点は約７０℃、分子量約８０００の同ポリマー
の軟化点は約４０℃、分子量約４０００の同ポリマーの
軟化点は約２５℃、さらに分子量約１６０００のＬ−乳
酸−グリコール酸コポリマーまたはＤＬ−乳酸−グリコ
ール酸コポリマー（コポリマーのモル比＝７５〜５０
： ２５〜５０）の軟化点は約６５℃であ久同コポリマ
ー（２５ニア５）の軟化点は約７０℃であり、さらに同
コポリマーの分子量約８０００〜４０００（コポリマー
のモル比＝７５〜２５：２５〜７５）の軟化点は約４０
〜２０℃である。乳酸ポリマーおよびコポリマーの分子
量範囲は２．０００ないし２０．０００である。
分子量２，０００以下では、乳酸ポリマーまたはコポリ
マーの軟化点は低温（２０℃）となり、保存調整が困−
になり、一方分子量２０，０００以上で′は８０℃Ｊ：
＃）高い温度で軟化するため用いる薬物の劣化を生ずる
可能性があり、また軟化後の粘弾性が高く薬物のポリマ
ーまたはコポリマーへの混合が難くなるので上記の分子
量範囲に決定した。
マーの軟化点は低温（２０℃）となり、保存調整が困−
になり、一方分子量２０，０００以上で′は８０℃Ｊ：
＃）高い温度で軟化するため用いる薬物の劣化を生ずる
可能性があり、また軟化後の粘弾性が高く薬物のポリマ
ーまたはコポリマーへの混合が難くなるので上記の分子
量範囲に決定した。
乳酸コポリマーにおいて乳酸とグリコール酸との配合割
合は上記の記載より分子量、軟化温度（点）を考慮して
Ｌ−乳酸またはＤＬ−乳酸９９ないし２０モル対グリコ
ール酸工ないし８０モルの割合である。
合は上記の記載より分子量、軟化温度（点）を考慮して
Ｌ−乳酸またはＤＬ−乳酸９９ないし２０モル対グリコ
ール酸工ないし８０モルの割合である。
乳酸ポリマーまたはコポリマーと薬物との配合割合は複
合製剤が製造できれば特に制限がないが、薬物０．０１
ないし７０重量部当シ乳酸ポリマーまたはコポリマー９
９．９９ないし３０重量部である。好ましくは０．５：
９９．５ないし５０：５０（重量比）である。
合製剤が製造できれば特に制限がないが、薬物０．０１
ないし７０重量部当シ乳酸ポリマーまたはコポリマー９
９．９９ないし３０重量部である。好ましくは０．５：
９９．５ないし５０：５０（重量比）である。
本発明は薬物として抗菌性薬物、抗腫瘍活性薬物、ペプ
チド系または蛋白質系薬物、ステロイド系ホルモンの医
薬を含む徐放性医薬組成物、熱に不安定な抗炎症性酵素
、繊維素溶解酵素等の酵素を含む徐放性製剤、熱に不安
定なポリペプチド系または蛋白系薬物を含む徐放性製剤
の製造に好適に使用できる。本発明の製剤で使用される
好ましい薬物の例としては、ウロキナーゼ、ヒアルウロ
ニダーゼ、その他の酵素、カルシトニン、インシュリン
、ソマトスタチン、エンドルフィンなどのポリペプチド
、種々のリンホカイン、マイトマイシンＣ１アドリアマ
イシン、アンピシリン、アモキーｙ４７リン、クロキサ
シリン、ジクロキサシリン、セファレキシン、ミゾリビ
ン、ビタミンに１、ビタミンＫｍ ％ 活性ビタミンＤ
、その他のビタミン類、エナント酸エストステロンなど
である。
チド系または蛋白質系薬物、ステロイド系ホルモンの医
薬を含む徐放性医薬組成物、熱に不安定な抗炎症性酵素
、繊維素溶解酵素等の酵素を含む徐放性製剤、熱に不安
定なポリペプチド系または蛋白系薬物を含む徐放性製剤
の製造に好適に使用できる。本発明の製剤で使用される
好ましい薬物の例としては、ウロキナーゼ、ヒアルウロ
ニダーゼ、その他の酵素、カルシトニン、インシュリン
、ソマトスタチン、エンドルフィンなどのポリペプチド
、種々のリンホカイン、マイトマイシンＣ１アドリアマ
イシン、アンピシリン、アモキーｙ４７リン、クロキサ
シリン、ジクロキサシリン、セファレキシン、ミゾリビ
ン、ビタミンに１、ビタミンＫｍ ％ 活性ビタミンＤ
、その他のビタミン類、エナント酸エストステロンなど
である。
さらに詳細には、例えば抗菌性薬物である抗生物質とし
てクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
ドキシサイクリンおよびテトラサイクリンなどのテトラ
サイクリン類、種糧のペニシリン類、セファロスポリン
類およびさらにストレプトマイシン、ツノ々ビオシン、
ネオマイシン、スルホンアミド類、エリスロマイシン、
゛コリスチン、リンコマイシン、ナリジキシックアシツ
ド、アブラマイシン、サリノマイシン、ニゲリシン、カ
ナマイシン、キトサマイシン、タイロシン、フラルタド
ン、ノぐンコマイシン、チオストレプトン、ゲンタマイ
シン、ドブ２マイシン、スピラマイシン、リスト七チン
、ソイマイシンなどがある。エリスロマイシン、スピラ
マイシン、タイロシン、５−０−ミカミノシＩＶタイロ
ノリド、ネオマイシン、リンホカインｙなどが挙げられ
る。
てクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
ドキシサイクリンおよびテトラサイクリンなどのテトラ
サイクリン類、種糧のペニシリン類、セファロスポリン
類およびさらにストレプトマイシン、ツノ々ビオシン、
ネオマイシン、スルホンアミド類、エリスロマイシン、
゛コリスチン、リンコマイシン、ナリジキシックアシツ
ド、アブラマイシン、サリノマイシン、ニゲリシン、カ
ナマイシン、キトサマイシン、タイロシン、フラルタド
ン、ノぐンコマイシン、チオストレプトン、ゲンタマイ
シン、ドブ２マイシン、スピラマイシン、リスト七チン
、ソイマイシンなどがある。エリスロマイシン、スピラ
マイシン、タイロシン、５−０−ミカミノシＩＶタイロ
ノリド、ネオマイシン、リンホカインｙなどが挙げられ
る。
本発明の製剤はポリマーマトリックスおよびコポリマー
マトリックスおよび活性成分のほかに医薬製剤に通常使
用される他の物質例えば固形希釈剤、担体、結合剤、賦
形剤および補助剤を含有させることができる。例えば、
トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、ゼ
ラチン、アルギン酸、ステアリン酸マグネシウム、アル
ミニウムモノステアレート、密ろう、蔗糖、乳糖、メチ
ルパラベン、プロビルノクラペン、マンニット、プロピ
レングリコ−／Ｌ、、微品質セルローズ、珪酸カルシウ
ム、シリカ、ポリビニルピロリドン、セトステアリルア
ルコール、カカオ脂、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、乳酸エチル、ンルビタントリオレエート
、ステアリン酸カルシウム、タルクなどがある。
マトリックスおよび活性成分のほかに医薬製剤に通常使
用される他の物質例えば固形希釈剤、担体、結合剤、賦
形剤および補助剤を含有させることができる。例えば、
トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、ゼ
ラチン、アルギン酸、ステアリン酸マグネシウム、アル
ミニウムモノステアレート、密ろう、蔗糖、乳糖、メチ
ルパラベン、プロビルノクラペン、マンニット、プロピ
レングリコ−／Ｌ、、微品質セルローズ、珪酸カルシウ
ム、シリカ、ポリビニルピロリドン、セトステアリルア
ルコール、カカオ脂、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、乳酸エチル、ンルビタントリオレエート
、ステアリン酸カルシウム、タルクなどがある。
次いで本発明の徐放性製剤の製造例を示せば、例えば分
子量２，０００〜２０．０００で８０℃以下で軟化する
乳酸ポリマーまたはコポリマーを適宜選択し、この一定
量を容器、好ましくはステンレス製容器に加え、直接ま
たは水浴もしくは恒温槽にて加温して軟化せしめる。次
いで軟化後対象とする薬物の一定量をこれに添加し、そ
の軟化状態にて充分に混合せしめる。その後この混合物
をその軟化条件下にて直接目的の一定形状に成形、加工
してもよく、または一旦押出し成形して固化成形後さら
に加温して軟化条件下目的の形状、例えば球状形に造粒
せしめてもよい。
子量２，０００〜２０．０００で８０℃以下で軟化する
乳酸ポリマーまたはコポリマーを適宜選択し、この一定
量を容器、好ましくはステンレス製容器に加え、直接ま
たは水浴もしくは恒温槽にて加温して軟化せしめる。次
いで軟化後対象とする薬物の一定量をこれに添加し、そ
の軟化状態にて充分に混合せしめる。その後この混合物
をその軟化条件下にて直接目的の一定形状に成形、加工
してもよく、または一旦押出し成形して固化成形後さら
に加温して軟化条件下目的の形状、例えば球状形に造粒
せしめてもよい。
このようにして得られた製剤は、対象とする薬物の劣化
もなく、かつ良好な徐放性効果を奏し、さらに簡便に製
造し得るものである。
もなく、かつ良好な徐放性効果を奏し、さらに簡便に製
造し得るものである。
次に実施例を掲げて本発明を説明するが、これに限定さ
れるものではない。
れるものではない。
実施例１゜
Ｌ−乳酸ポリマー（分子量約１６，０００）５０Ｉをス
テンレス製容器に入れ、恒温槽にて８０℃に加温し軟化
させた後同昌度条件下にてウロキナーせ６００．０００
単位（東洋醸造製）を添加して均一に混合するまで混
捏し、次いで直径３＋ｍを有する棒状体に押出成型した
。得られた成形品を約３ｍの長さに切断後コーテング／
４ンに入れた後約７０℃にて加温しつつ球状にし常温ま
で冷却した。酵素活性はフィシリングレート法によシ測
定した結果酵素活性の低下は認められなかった。
テンレス製容器に入れ、恒温槽にて８０℃に加温し軟化
させた後同昌度条件下にてウロキナーせ６００．０００
単位（東洋醸造製）を添加して均一に混合するまで混
捏し、次いで直径３＋ｍを有する棒状体に押出成型した
。得られた成形品を約３ｍの長さに切断後コーテング／
４ンに入れた後約７０℃にて加温しつつ球状にし常温ま
で冷却した。酵素活性はフィシリングレート法によシ測
定した結果酵素活性の低下は認められなかった。
溶出試験は３７℃の振とり機付恒温槽を用いて生理食塩
水中に球状成形品を浸漬し、２８０ｎｍにおける紫外線
吸収スペクトル法（ＵＶ法）によシ外液中のウロキナー
ゼ濃度を定量して行なった。定量の結果、薬剤は１日月
で約１０チ溶出し、その後徐々に溶出量が減少し、約１
ケ月で全量が溶出した。
水中に球状成形品を浸漬し、２８０ｎｍにおける紫外線
吸収スペクトル法（ＵＶ法）によシ外液中のウロキナー
ゼ濃度を定量して行なった。定量の結果、薬剤は１日月
で約１０チ溶出し、その後徐々に溶出量が減少し、約１
ケ月で全量が溶出した。
同様に、分子量約１６，０００のＬ−乳酸ポリマーの代
りに分子量約７，８００のＬ−乳酸ポリマーを使用し、
５０℃で〃口部軟化した場合、１日月でウロキナーゼの
約２０チが浴出し、２週間で全量が溶出した。分子量約
３，２００のＬ−乳酸ポリマーを使用し２５℃で加温軟
化した場合には１日月で約３０チが浴出し、約１週間抜
全量が溶出した。
りに分子量約７，８００のＬ−乳酸ポリマーを使用し、
５０℃で〃口部軟化した場合、１日月でウロキナーゼの
約２０チが浴出し、２週間で全量が溶出した。分子量約
３，２００のＬ−乳酸ポリマーを使用し２５℃で加温軟
化した場合には１日月で約３０チが浴出し、約１週間抜
全量が溶出した。
実施例２゜
ＤＬ−乳酸ポリマー（分子量約ＩＢ、ｏｏｏ）５０ｇを
ステンレス製容器に入れ、水浴上で８０℃に加温、軟化
させた後アドリアマイシン（協和醗酵社製）１ｇを加え
均一に混合するまで混捏し、直径３ｍの大きさの棒状体
に押出成形した。この成形品を約３ｍの長さに切断した
後コーテングパンに入れ約６０℃に加温下球状に仕上げ
常温まで冷却して製品を得た。
ステンレス製容器に入れ、水浴上で８０℃に加温、軟化
させた後アドリアマイシン（協和醗酵社製）１ｇを加え
均一に混合するまで混捏し、直径３ｍの大きさの棒状体
に押出成形した。この成形品を約３ｍの長さに切断した
後コーテングパンに入れ約６０℃に加温下球状に仕上げ
常温まで冷却して製品を得た。
溶出試験゛は実施例１と同様に生理食塩水中で行なった
。外液中のアドリアマイシン濃度は２９０ ｎｍ にお
けるＵＶ吸収によプ測定した。
。外液中のアドリアマイシン濃度は２９０ ｎｍ にお
けるＵＶ吸収によプ測定した。
定量の結果は１日月でアドリアマイシン約１０チが溶出
し、その後徐々に溶出量が減少し、約１ケ月です１ソ全
量が溶出した。
し、その後徐々に溶出量が減少し、約１ケ月です１ソ全
量が溶出した。
実施例３゜
ＤＬ−乳酸とグリコール酸とのコポリマー（７５：２５
）（分子量約６．９００ ）５０．９をステンレス製容
器に入れ、水浴上４０℃に加温、軟化させた後ビタミン
に２ （東洋醸造＃）１００■を加え、均一に混合する
まで混捏し、直径３簡の棒状体に成形した。この成形品
を約３ｍの長さに切断後、コーテング／４ンに入れ、約
４０℃に加温下球状品に仕上げ、常温まで冷却し製品を
得た。ビタミンに、の分解の有無を高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ） （２５４ｎｍ）によシ測定した
結果、製造過程での分解は認められなかった。溶出試験
は遮光下リン酸塩緩衝液（ｐｆ［７，０）中で実施例１
と同一条件下にて行ない、外液中のビタミンに！濃度は
２６１ ｎｍにおけるＵＶ吸収によシ足量した。
）（分子量約６．９００ ）５０．９をステンレス製容
器に入れ、水浴上４０℃に加温、軟化させた後ビタミン
に２ （東洋醸造＃）１００■を加え、均一に混合する
まで混捏し、直径３簡の棒状体に成形した。この成形品
を約３ｍの長さに切断後、コーテング／４ンに入れ、約
４０℃に加温下球状品に仕上げ、常温まで冷却し製品を
得た。ビタミンに、の分解の有無を高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ） （２５４ｎｍ）によシ測定した
結果、製造過程での分解は認められなかった。溶出試験
は遮光下リン酸塩緩衝液（ｐｆ［７，０）中で実施例１
と同一条件下にて行ない、外液中のビタミンに！濃度は
２６１ ｎｍにおけるＵＶ吸収によシ足量した。
また、ＤＬ−乳酸とグリコール酸とのコポリマー（５０
：５０ン（分子量７，２００）及びＤＬ−乳酸とグリコ
ール酸とのコポリマー（２５ニア５）（分子量６，５０
０）をそれぞれ使用した場合、両者共４０℃で軟化させ
た後実施例１と同様にして製品を得た。
：５０ン（分子量７，２００）及びＤＬ−乳酸とグリコ
ール酸とのコポリマー（２５ニア５）（分子量６，５０
０）をそれぞれ使用した場合、両者共４０℃で軟化させ
た後実施例１と同様にして製品を得た。
溶出試験の結果ＤＬ−乳酸−グルコール酸コポリマー（
７５：２５）の場合、１日月でピタパンに３は約２０チ
溶出し、約３週間ではソ全量が溶出した。
７５：２５）の場合、１日月でピタパンに３は約２０チ
溶出し、約３週間ではソ全量が溶出した。
ＤＬ−乳酸−ゲルコール酸コポＩＪマー（５０：５０）
の場合、１８目でビタミンに２は約２５チ溶出し、約２
週間で全量が溶出した。同様にして、ＤＬ−、乳酸−グ
ルコール酸コポリマー（２５： ７５ ） ノ’ｙＡ
合Ｋ ハ１ 日月ｆ ｋｉ タミンＫ ２は約３０％溶
出し、約１週間で全量が溶出した。
の場合、１８目でビタミンに２は約２５チ溶出し、約２
週間で全量が溶出した。同様にして、ＤＬ−、乳酸−グ
ルコール酸コポリマー（２５： ７５ ） ノ’ｙＡ
合Ｋ ハ１ 日月ｆ ｋｉ タミンＫ ２は約３０％溶
出し、約１週間で全量が溶出した。
実施例４゜
ＤＬ−乳酸ポリマー（分子量約４．８００ ）５０．９
ｔｌ−ステンレス製容器に入れ、水浴上３０℃で軟化さ
せた後エナ／ト酸テストステロン１０ｇを加え均一に混
合するまで混捏し、直径３ｍの大きさの棒状体に押出、
成形した。この成形品を約３＋ｍの長さに切断後コーテ
ングパンに入れ、約３０℃の加温下にて球状にして製品
を得た。
ｔｌ−ステンレス製容器に入れ、水浴上３０℃で軟化さ
せた後エナ／ト酸テストステロン１０ｇを加え均一に混
合するまで混捏し、直径３ｍの大きさの棒状体に押出、
成形した。この成形品を約３＋ｍの長さに切断後コーテ
ングパンに入れ、約３０℃の加温下にて球状にして製品
を得た。
エナント酸テストステロンの分解の有無についてはＵＶ
吸収によシ測定した結果、製造過程での分解は認められ
なかった。
吸収によシ測定した結果、製造過程での分解は認められ
なかった。
溶出試験は生理食塩水中で実施例１と同様の条件下で行
ない外液中のエナント酸テストステロン濃度は２４１ｎ
ｒｎＫおけるＵＶ吸収により定量した。
ない外液中のエナント酸テストステロン濃度は２４１ｎ
ｒｎＫおけるＵＶ吸収により定量した。
定量の結果、１８目でエナント酸テストステロンの約２
５チが溶出し、その後徐々に溶出量が減少し、約２週間
後はｙ全量のエナント酸テストステロンが溶出した。
５チが溶出し、その後徐々に溶出量が減少し、約２週間
後はｙ全量のエナント酸テストステロンが溶出した。
実施例５゜
Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマー（７５：２５）
（分子量約７．６００ ）５０９をステンレス製容器に
入れ、水浴上４０℃に加温し軟化させた後エルカトニン
（＠成カルシトニン誘導体、東洋醸造製）１０，０００
単位を加え均一に混合するまで混捏し、直径３ｍの大き
さの棒状体に押出成形した。この成形品を約３■の長さ
に切断後、コーチイブパンに入れ、約５０℃に加温下球
状にして製品を得た。エルカトニンのカルシトニン活性
は血清カルシウムの低下作用によシ測定した結果活性の
低下は認められなかった。
（分子量約７．６００ ）５０９をステンレス製容器に
入れ、水浴上４０℃に加温し軟化させた後エルカトニン
（＠成カルシトニン誘導体、東洋醸造製）１０，０００
単位を加え均一に混合するまで混捏し、直径３ｍの大き
さの棒状体に押出成形した。この成形品を約３■の長さ
に切断後、コーチイブパンに入れ、約５０℃に加温下球
状にして製品を得た。エルカトニンのカルシトニン活性
は血清カルシウムの低下作用によシ測定した結果活性の
低下は認められなかった。
溶出試験は生理食塩水中で実施例１と同様の条件下で行
ない、外液中のエルヵトニン濃度はＥＩＡ法により定量
した。
ない、外液中のエルヵトニン濃度はＥＩＡ法により定量
した。
定量の結果、１８目で約７チのエルヵトニンが溶出し、
その後徐々に溶出量が減少し、約２ケ月で全量が溶出し
た。
その後徐々に溶出量が減少し、約２ケ月で全量が溶出し
た。
実施例６゜
Ｌ−乳酸ポリマー（分子［１６，０００）５０ｇをステ
ンレス製容器に入れ、恒温槽にて８０℃に加温し、軟化
させた後回温度条件下ミゾリビン（東′洋醸造製）１０
．９を〃口えて均一に混合するまで混捏し、次いで直径
３咽の大きさの棒状体に押出成形した。この成形品を約
３咽の長さに切断後、コーテングパン中に入れ約７０℃
にて加温下球状にして製品を得た。薬品中のミゾリビン
含量をＵＶ吸収によシ定量した結果製造過程での分解は
認められなかった。
ンレス製容器に入れ、恒温槽にて８０℃に加温し、軟化
させた後回温度条件下ミゾリビン（東′洋醸造製）１０
．９を〃口えて均一に混合するまで混捏し、次いで直径
３咽の大きさの棒状体に押出成形した。この成形品を約
３咽の長さに切断後、コーテングパン中に入れ約７０℃
にて加温下球状にして製品を得た。薬品中のミゾリビン
含量をＵＶ吸収によシ定量した結果製造過程での分解は
認められなかった。
溶出試験は生理食塩水中で実施例１と同一条件下にて行
なった。
なった。
外液中のミゾルピン濃度は２７９ ｎｍにおけるＵＶ吸
収により測定した。定量の結果は１８目で約２５＃）の
ミゾルピンが済出し、その後除徐に溶出量が減少し、約
２週間で全量が溶出した。
収により測定した。定量の結果は１８目で約２５＃）の
ミゾルピンが済出し、その後除徐に溶出量が減少し、約
２週間で全量が溶出した。
実施例７゜
ＤＬ−乳酸とグリコール酸とのコポリマー（７５：２５
）（分子量約６，９００）５０ｇをステンレス製容器に
入れ、水浴上４０ ℃に加温し軟化させた後、アンピシ
リン三水和物（東洋醸造製）１０ｇを加え均一に混合す
るまで混捏し、直径３調の大きさの棒状体に押出成型し
た。
）（分子量約６，９００）５０ｇをステンレス製容器に
入れ、水浴上４０ ℃に加温し軟化させた後、アンピシ
リン三水和物（東洋醸造製）１０ｇを加え均一に混合す
るまで混捏し、直径３調の大きさの棒状体に押出成型し
た。
この成形品を約３ｖＲの長さに切断後、コーテングパン
中に入れ、約４０’ＣＫ加温下、球状にして製品を得た
。
中に入れ、約４０’ＣＫ加温下、球状にして製品を得た
。
この製品中のアンピシリン含量をＵＶ吸収によシ定量し
た結果、製造過程での分解は認められなか７た。
た結果、製造過程での分解は認められなか７た。
溶出試験は生理食塩水中で実施例１と同様に行なった。
外液中のアンピシリン濃度は２５８ ｎｍ におけるＵ
Ｖ吸収により測定した。定量の結果アンピシリンの溶出
は、１日月で約２０チ、その後徐々に減少し、約３週間
ではｙ全量のアンピシリンが溶出した。
Ｖ吸収により測定した。定量の結果アンピシリンの溶出
は、１日月で約２０チ、その後徐々に減少し、約３週間
ではｙ全量のアンピシリンが溶出した。
代理人 玉名工夫他１名
手続補正書（自発）
昭和５９年３月２６日
特許庁長官 若杉和夫殿
１、事件の表示
昭和５９年 特 許 願ＷＧン６１２７号２発明の名称
徐放性製剤の製法 ３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 氏 名（名船 東洋醸造株式会社（他１名）４、代 理
人〒１００ 氏 名 （５９３０）弁理士 玉名 工夫（他１名）５
、 補正命令の日（−１自発 ６、 補正により増加する発明の数 ０７、補正の対象 ８ 補−正の内容 （１） 委任状を別紙の通り補充する。
徐放性製剤の製法 ３、 補正をする者 事件との関係 特許出願人 住 所 氏 名（名船 東洋醸造株式会社（他１名）４、代 理
人〒１００ 氏 名 （５９３０）弁理士 玉名 工夫（他１名）５
、 補正命令の日（−１自発 ６、 補正により増加する発明の数 ０７、補正の対象 ８ 補−正の内容 （１） 委任状を別紙の通り補充する。
（２） ８Ａ細書中特許請求の範囲の項を別紙の如く訂
正する。
正する。
（３）同第５頁第１７行の［からなる群より選ばれるが
、」を「からなる群より選ばれる１種または２種以上の
混合物として使用してもよく、また」と訂正する。
、」を「からなる群より選ばれる１種または２種以上の
混合物として使用してもよく、また」と訂正する。
□
（５）同第５頁下から第１行の「乳酸ポリマーと薬物」
を「乳酸プリマーまたはコポリマーと薬物」と訂正する
。
を「乳酸プリマーまたはコポリマーと薬物」と訂正する
。
（６） 同第１０貞第１０行の「微晶」を「結晶」と訂
正する。 １ （ 特許請求の範囲 ］１） 分子量２，０００ないし２０，０００でしかも
８０℃以下で軟化する乳酸／ リマーまたはコポリマー
に無溶媒下、薬物を８０℃以下の温度で添加、混合、成
形することを特徴とする徐放性製剤の製法。
正する。 １ （ 特許請求の範囲 ］１） 分子量２，０００ないし２０，０００でしかも
８０℃以下で軟化する乳酸／ リマーまたはコポリマー
に無溶媒下、薬物を８０℃以下の温度で添加、混合、成
形することを特徴とする徐放性製剤の製法。
２） 乳酸プリマーまたはコポリマーがＬ−乳酸ポリマ
ー、ＤＬ−乳酸ポリマー、Ｌ−乳酸またはＤＬ−乳酸と
グリコール酸とのコポリマー、またはこれらの混合体で
ある特許請求の範囲第１１項記載の製法。
ー、ＤＬ−乳酸ポリマー、Ｌ−乳酸またはＤＬ−乳酸と
グリコール酸とのコポリマー、またはこれらの混合体で
ある特許請求の範囲第１１項記載の製法。
３） Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマーまたはＤ
Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマーがＬ−乳酸また
はＤＬ−乳酸９９ないし２０モル当りグリコール酸１な
いし８０モルである特許請求の範囲第１項または第２項
記載の製法。
Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマーがＬ−乳酸また
はＤＬ−乳酸９９ないし２０モル当りグリコール酸１な
いし８０モルである特許請求の範囲第１項または第２項
記載の製法。
４）薬物と乳酸ポリマーまたはコポリマーとの使用比率
が薬物０．０１ないし７０重量部対乳酸４リマーまたは
コポリマー９９．９９ないし３０重量部である特許請求
の範囲第１項記載の製法。
が薬物０．０１ないし７０重量部対乳酸４リマーまたは
コポリマー９９．９９ないし３０重量部である特許請求
の範囲第１項記載の製法。
５）薬物がペグチドまたは蛋白系薬物、抗菌性薬物また
は抗履瘍活性薬物である特許請求の範囲第１項記載の製
法。
は抗履瘍活性薬物である特許請求の範囲第１項記載の製
法。
（６）ヘグチド系薬物がペグチドホルモン、リンホカイ
ンである特許請求の範囲第５項記載の製法。
ンである特許請求の範囲第５項記載の製法。
（７） 蛋白系薬物が酵素である特許請求の範囲第５項
記載の製法。
記載の製法。
（８） ［％がスーｆＯイドホルモンである特許請求の
範囲第５項記載の製法。
範囲第５項記載の製法。
（９） 上記８０℃以下の温度が２０℃ないし８０℃で
ある特許請求の範囲第１項記載の製法。
ある特許請求の範囲第１項記載の製法。
Claims (9)
- （１）分子量２，０００ないし２０．０００でしかも８
０℃以下で軟化する乳酸ポリマーまたはコポリマーに無
溶媒下、薬物を８０℃以下の温度で添加、混合、成形す
ることを特徴とする徐放性製剤の製法。 - （２）乳酸ポリマーまたはコポリマーがＬ−ｆｉｌポリ
マー、１）Ｌ−乳酸ポリマー、Ｌ−乳酸とグリコール酸
とのコポリマーまたはＤＬ−乳酸トク１，１コール酸と
のコポリマーである特許請求の範囲第１項記載の製法。 - （３）Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマーまたはＤ
Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマーがＬ−乳酸また
はＤＬ−乳酸９９ないし２０モル当９ゲルコール酸１な
いし８０モルである特許請求の範囲第１項または第２項
記載の製法。 - （４）薬物と乳酸ポリマーまたはコポリマーとの使用比
率が薬物０．０１ないし７０重量部対乳酸ポリマーまた
はコポリマー９９．９９ないし３０重量部である特許請
求の範囲第１項記載の製法。 - （５）薬物がペプチドまたは蛋白系薬物、抗菌性薬物ま
たは抗腫瘍活性薬物である特許請求の範囲第１項記載の
製法。 - （６） −２プチド系楽物がペプチドホルモン、リンホ
カインである特許請求の範囲第５項記載の製法。 - （７） 蛋白系薬物が酵素である特許請求の範囲第５項
記載の製法。 - （８）薬物がステロイドホルモンである特許請求の範囲
第５項記載の製法。 - （９）上記８０℃以下の温度が２０℃ないし８０℃であ
る特許請求の範囲第１項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59036127A JPS60181029A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | 徐放性製剤の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59036127A JPS60181029A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | 徐放性製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60181029A true JPS60181029A (ja) | 1985-09-14 |
| JPH0527608B2 JPH0527608B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=12461113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59036127A Granted JPS60181029A (ja) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | 徐放性製剤の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60181029A (ja) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61172813A (ja) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Japan Atom Energy Res Inst | ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法 |
| JPS62207227A (ja) * | 1986-03-06 | 1987-09-11 | Japan Atom Energy Res Inst | ポリラクトンからなる徐放性薬物複合体の製造方法 |
| JPS63218632A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Japan Atom Energy Res Inst | ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ（グルコ−ル酸／ｌ−乳酸）複合体の製造方法 |
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| JPH0527608B2 (ja) * | 1984-02-29 | 1993-04-21 | Baio Materiaru Yunibaasu Kk | |
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| GB2265311A (en) * | 1989-07-07 | 1993-09-29 | Sandoz Ltd | Sustained release formulations of water-soluble peptides |
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| JP2015534952A (ja) * | 2012-10-19 | 2015-12-07 | 胡幼圃 | 効果の長い鎮痛薬・セバシン酸ジナルブフィンのｐｌｇａ徐放性剤 |
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
-
1984
- 1984-02-29 JP JP59036127A patent/JPS60181029A/ja active Granted
Patent Citations (4)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0527608B2 (ja) | 1993-04-21 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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