JP2670680B2 - 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 - Google Patents

生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法

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Description

【発明の詳細な説明】 ［工業上の利用分野］ 本発明は、水溶性の生理活性物質を含有する徐放型ポ
リ乳酸系微小球、およびその製造法に関する。
［従来の技術］ 近年、新しい薬剤投与系（ドラッグデリバリーシステ
ム、DDS）に対する関心が非常に高まっている。これは
既存医薬品の薬効を最大限に高めると同時に、副作用を
最小限に制御しようとする薬の安全性と有効利用を目的
とした社会的な要請によるものである。
DDSの研究において、薬物の担体としてシリコーンゴ
ム、ポリエチレン、あるいはエチレン−酢ビ共重合体な
どの非分解性高分子がよく用いられ、皮膚や粘膜を介し
た経皮投与製剤でかなりよい成果が得られている。しか
し、これらの高分子材料がインプラントもしくは注入さ
れた場合、薬物の放出後にそれら担体が異物として体内
に残存し、将来にわたって問題が残る。これに対して、
生体内分解吸収性の高分子を担体として用いるならば、
生体内で徐々に加水分解してゆくのに伴って、含有され
ている薬物が徐々に放出されるので、治療後に取り出す
ための外科的処置は不要となる。
生体内分解吸収性高分子には、コラーゲンで代表され
る天然高分子と、ポリ乳酸で代表される合成高分子とが
ある。このポリ乳酸は自然界に広く分布、存在する乳酸
を出発原料とした合成高分子であり、生体内で非酵素的
に加水分解され最終的には炭酸ガスと水として体外に放
出されてしまう興味ある生体内分解吸収性高分子であ
る。
従って、1970年代から種々の薬物の徐放化担体として
研究されてきている（製剤工場、玄丞烋,Vol.13,No.10,
P.552,1983年）。
それらの代表的なものとしては次のような方法が知ら
れている。まず、疎水性の薬物、例えばエストラジオー
ル等のホルモンをベンゼン等の有機溶媒にポリ乳酸とと
もに溶解させた後、溶媒を蒸発除去させることによりフ
ィルム、粉末、ペレット等の剤形に製剤化する方法があ
る（特公昭50−17525）。また、ポリ乳酸と疎水性の薬
物を共通の有機溶媒に溶解し、相分離剤を添加し乳化せ
しめた後、溶媒を留去して微小粒子を採取するいわゆる
液中乾燥法が知られている（特開昭55−33414）。しか
し、これらの方法はベンゼン、クロロホルム等、水と親
和性のない有機溶媒を用いていたため、疎水性の薬物し
か適用できない。
一方、水溶性の薬物のポリ乳酸系高分子による徐放型
製剤を得る試みとしては次のような方法が知られてい
る。特開昭60−100516号には、W/O/W型の三層エマルシ
ョンを形成し水中乾燥法によってポリ乳酸のマイクロカ
プセルを製造する方法が延べられている。この方法は製
剤法が煩雑であり、薬物とポリ乳酸以外にゼラチン等の
第三成分が必要であり、三層構造となっているためにサ
ブミクロンの微小球は得られにくいうえにカプセル中へ
の薬物の取り込み率も低く、また、マイクロカプセルで
あるためポリ乳酸壁の一部に欠陥があるとバーストが生
じ一定の徐放化が達成されにくい。さらに、特開昭57−
150609号には、酸に安定なポリペプチドの徐放化につい
て詳細に記載されている。ここでは、疎水性のポリ乳酸
と親水性のポリペプチドをジオキサンと水との混合液に
溶解させているものの、その溶液はポリ乳酸、あるいは
ポリペプチドの片方、あるいは両者が完全溶解しないた
め、こん濁溶液であり、また、ポリ乳酸とポリペプチド
の不均一性を解消するため、一度キャスト法にて作製し
たフィルムを更にホットプレスにて圧縮成形することに
より、ポリペプチド含有ポリ乳酸フィルム、シート、シ
リンダー、あるいはそれらの粉砕物に製剤化している。
また、ポリ乳酸の溶媒として氷酢酸を用いているもの
の、ポリ乳酸とポリペプチド混合溶液を凍結乾燥させた
後、高温で押出成形して棒状に製剤化しており、本発明
のごとく、0.01μｍ〜300μｍの微小球の製剤化には全
く言及されていない。
［発明が解決しようとする問題点］ これら既知の発明は、上述したように一定の効果を奏
するDDSシステムを提供するものであるが、水溶性の生
理活性物質を疎水性のポリ乳酸に分子オーダで均一に混
ざった微小球を調整できないか、またはその調整法が煩
雑である等の欠点を有するのである。
そこで本発明者らは、調整方法が比較的簡単で、かつ
安定な薬剤の徐放特性が得られる製剤法を鋭意検討した
ところ、水溶性の生理活性物質とポリ乳酸を水に対して
親和性のある有機溶媒と水との混合溶媒、あるいは有機
酸に均一に溶解させた溶液をそれらの混合溶媒、あるい
は有機酸と混ざらない貧溶媒中で乳化させた後、液中乾
燥法により初期のバーストを抑えられるうえに長期間の
徐放性を保持させられる微小球が容易に製剤化できるこ
とを見い出し本発明を完成した。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、水溶性の生理活性物質を含有するポリ乳酸
系微小球からなり、用いた薬物の微小球中への取り込み
率が90％以上と高く、in vitro溶出試験（PH7.4、リン
酸緩衝溶液中、37℃）において、24時間後の生理活性物
質の溶出量がその含有量に対して30％以下に制御された
長期間一定の放出量で徐放が可能な平均粒子径役0.01〜
300μｍのポリ乳酸系微小球を提供するものである。
本発明にいう水溶性の生理活性物質とは、親水性が強
く、油水分配率の小さい薬物を好適なものとして挙げる
ことができるが、油−水に相溶性であってもよい。かか
る薬物としては、親水性の抗がん剤、抗生物質、生理活
性を有するポリペプチド、解熱剤、鎮静剤、免疫賦活
剤、抗炎症剤、鎮咳剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン
剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、筋弛緩剤、抗潰瘍剤、
抗うつ剤、抗アレルギ剤、強心剤、不整脈治療剤、血管
拡張剤、抗凝血剤、麻薬拮抗剤、止血剤、抗結核剤、ホ
ルモン剤などが挙げれる。
抗がん剤の具体的ものとしては、アドリアマイシン、
マイトマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、フル
オロウラシル、メソトレキセート、アクチノマイシン
Ｄ、クレスチン、ピシバニール、レンチナン、など、ポ
リペプチドとしては、インシュリン、ソマトスタチン、
黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）、LHRH誘導体、
プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン、
甲状腺ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモ
ン、黄体形成ホルモン、パリプレシン、カルシトニン、
オキシトシン、副甲状腺ホルモン、ガストリン、テトラ
ガストリン塩酸塩、グルカゴン、パンクレオザイミン、
コレシストキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクト
ーゲン、ヒト繊毛性ゴナドトロピン、エンケファリン、
エンドルフィン、キョウトルフィン、インターフェロ
ン、インターロイキン（Ｉ、II、III）、腫瘍壊死因子
（TNF）、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシ
ン、サイモスチムリン、胸腺液性因子、血中胸腺因子、
コロニー誘発因子、モチリン、ディノルフィン、ボムペ
シン、ニュウロテンシン、セルレイン、プラデイキシ
ン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ、カリクレイン、
サブスタンスＰ、神経成長因子、血液凝固因子、塩化リ
ゾチーム、ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジ
ン、パシドラシン、などである。
抗生物質としては、クロルテトラサイクリン、オキシ
テトラサイクリン、ドキシサイクリン、およびテトラサ
イクリンなどのテトラサイクリン類、種々のペニシリン
類、セファロスポリン類およびストレプトマイシン、ノ
バビオシン、ネオマイシン、スルホンアミド類、エリス
ロマイシン、コリスチン、リンコマイシン、ナリジキシ
ックアシッド、アブラマイシン、サリノマイシン、ニゲ
リシン、カナマイシン、キトサマイシン、タイロシン、
フラルタドン、バンコマイシン、チオストレプトン、ゲ
ンタマイシン、トフラマイシン、スピラマイシン、リス
トセチン、ソイマイシン、さらに、エリスロマイシン、
５−Ｏ−ミカミノツルタイロノリド、塩酸ジベカシンな
どが挙げられる。
解熱消炎鎮痛剤としては、サルチル酸ナトリウム、ス
ルピリン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシ
ンナトリウム、フルフェナム酸ナトリウム、塩酸ペチジ
ン、塩酸モルヒネ、オキシモルフォン、酒石酸レポルフ
ァノール、などである。
鎮静剤としては、プロクロルペラジン、トリクロペラ
ジン、塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、臭化メ
チルスコポラミンなどがある。
鎮咳去たん剤としては、塩酸ノスカピン、リン酸コデ
イン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩
酸アロクラマイド、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸クロ
フェジアノール、塩酸ピコペリダミン、クロペラスチ
ン、塩酸イソプロテレノール、塩酸プロトキロール、硫
酸サルブタモール、硫酸テルブタリンなどが挙げられ
る。
抗うつ剤としては、硫酸フェネルジン、クロミプラミ
ン、キシプチリン、イミプラミン、などである。
抗てんかん剤としては、エトサクシミド、アセタゾラ
ミドナトリウム、塩酸クロルジアゼポキシド、フェニト
インナトリウムなどである、 筋弛緩剤としては、メタンスルホン酸プリジノール、
臭化パンクロニウム、塩化ツボクラリンなどがある。
抗潰瘍剤としては、塩酸ヒスチジン、メトクロプロミ
ドなどがある。
抗アレルギー剤としては、フマル酸ケトチフェン、塩
酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェラミン、
塩酸メトジラジン、塩酸トリペレナミン、塩酸クレミゾ
ール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸メトキシフェナミ
ンなどが挙げられる。
降圧利尿剤としては、塩酸クロニジイン、カプトプリ
ン、塩酸ブニトロロール、ヘキサメトニウムブロミド、
ペントリニウム、塩酸エカラジン、塩酸メカミルアミン
などである。
糖尿病治療剤としては、グリビサイド、グリミジンナ
トリウム、塩酸フェンフオルミン、メトフォルミン、塩
酸ブフオルミンなどがある。
強心剤としては、塩酸エチレフリン、アミノフィリ
ン、トランスパイオキソカンファー、テオフィノールな
どである。
血管拡張剤としては、塩酸オキシフェドリン、塩酸ト
ラゾリン、塩酸ジルチアゼム、硫酸パメタン、ヘキソベ
ンジンなどである。
不整脈治療剤としては、塩酸プロプラノール、塩酸オ
キシプレロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノ
ロールなどがある。
抗凝血剤としては、ヘパリンナトリウム、クエン酸ナ
トリウムなどがある。
止血剤としては、アセトナメフトン、トロンビン、ト
ロンボプラスチン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、
トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、アドレノクロ
ムモノアミノグアニンジメタスルホン酸塩、カルバゾク
ロムスルホン酸ナトリウムなどがある。
麻薬拮抗剤としては、酒石酸レバロルファン、塩酸ナ
ロキソン、塩酸ナロルフィンなどである。
抗結核剤としては、イソニアジド、エタンプトール、
パラアミノサリチル酸ナトリウムなどがある。
ホルモン剤としては、デキサメタゾン硫酸ナトリウ
ム、リン酸ナトリウムプレドニゾロン、コハク酸プレド
ニゾロン、メチマゾール、ベタメタゾンリン酸ナトリウ
ム、リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロールな
どが挙げられる。
本発明の製剤は、ポリ乳酸のホモポリマーマトリック
ス、あるいは、コポリマーマトリックスと、上記の生理
活性物質の他に医薬製剤に通常使用される他の物質、例
えば固形希釈剤、担体、結合剤、賦形剤および補助剤を
含有させることができる。例えば、トラガントゴム、ア
ラビアゴム、トウモロコシ澱粉、ゼラチン、アルギン
酸、ステアリン酸マグネシウム、アルブミン、アルミニ
ウムモノステアレート、密ろう、しょとう、乳糖、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、マンニット、プロピレ
ングリコール、微晶質セルローズ、珪酸カルシウム、シ
リカ、ポリビニルピロリドン、セトステアリルアルコー
ル、カカオ脂、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート、乳酸エチル、ソルビタントリオレート、エチル
ラウレート、ステアリン酸カルシウム、タルク、オレイ
ン酸、リノール酸などがある。
ポリ乳酸系高分子に対する上記生理活性物質の含有量
は、薬物の種類、目的とする薬理効果および徐放継続時
間によって異なるが、約0.01％〜約60％（W/W）、好ま
しくは0.1％〜50％（W/W）の範囲が適している。
微小球のサイズは数ナノメーターから数百ミクロンま
での範囲が適当であるが、静脈注射を可能にし、リンパ
指向性、筋中投与、あるいは肝臓、肺、膵臓などの綱内
皮系組織への集積等、目的に応じて調製でき、また使用
できる。また、サイズの分布に関しては狭ければ狭いほ
ど好ましいが、ふるい分け程度の分布でも問題はない。
本発明で使用されるポリ乳酸は、ポリ−Ｌ−乳酸、ポ
リ−Ｄ−乳酸あるいは乳酸−グリコール酸共重合体な
ど、加水分解速度や薬物との相溶性などの目的に応じて
用いることができ、またそれらの分子量は特に限定され
るものではないが、重量平均分子量3000以上50万までの
範囲が好ましいが、より好ましい分子量は3,000〜20,00
0程度のオリゴマー領域である。さらに、ポリ乳酸と同
じ生体内分解吸収性ポリマーであるポリ−β−ヒドロキ
シブチレート、３−ヒドロキシブチレートと４−ヒドロ
キシブチレートとの共重合体、ポリデプシペプチド、ポ
リジオキサノン、あるいは乳酸とラクトンとの共重合
体、乳酸とポリエチレングリコールとの共重合体等も使
用できる。
本発明で使用される水と親和性のある有機溶媒として
は、水と任意の割合でよく混ざり、かつポリ乳酸の貧溶
媒と混ざらないものが好ましい。例えば、アセトニトリ
ル、ジオキサン、アセトン、エチルアルコール、メチル
アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、フェノール、ジメチルスルホキシド、プロピルアル
コール、グリセリン、またはエチレングリコール等が好
ましいが、これらの有機溶媒の中でもとくにアセトニト
リルとジオキサンが好ましい。また、ポリ乳酸の溶媒と
なる有機酸としては、酢酸、ギ酸、グリコール酸、ある
いは乳酸が好ましいが、これらの中でも特に酢酸が好ま
しい。酢酸の場合は氷酢酸が好ましいが、例えば分子量
の高いタンパク質の薬物で氷酢酸に溶解しにくい場合
は、80〜90％の酢酸を使用するのが良い。一方、アセト
ニトリル、あるいは、ジオキサンの場合、それら有機溶
媒100％ではポリペプチド系の薬物の溶解性が劣るた
め、有機溶媒と水との混合割合は70:30〜99.9:0.1（重
量比）の範囲、好ましくは80:20〜95:5の範囲である。
貧溶媒としては、水溶性の生理活性物質とポリ乳酸の
共通溶媒と実質的に相溶性がなく、製剤後の除去が容易
なものが好ましく、例えば、シリコーンオイル、流動パ
ラフィン、あるいは、綿実油、ゴマ油、ヒマシ油、コー
ン油、等の植物油や油脂、または、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、等の有機溶媒が使用できる。
本発明の水溶性生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球の
製剤法としては、有機溶媒／水混合系の場合はO/O型エ
マルジョン液中乾燥法と酢酸系の場合はW/O型エマルジ
ョン液中乾燥法の基本的には二つの方法がある。両方法
とも乳化剤を使用するのが製剤化しやすいため、その乳
化剤としては、一般に安定なO/O型とW/O型エマルジョン
を形成するものであればどのようなものでも限定される
ものではないが、例えばHLB3〜6.5の非イオン性界面活
性剤が好適に用いられる。具体例としては、ソルビタン
モノステアレート、ソルビタンジステアレート、ソルビ
タンモノオレート、ソルビタンセスキオレート、ソルビ
タントリオレート、レシチン等がある。これら疎水性乳
化剤の添加量は、通常疎水性媒体の100重量部に対し0.1
〜５重量部、好ましくは１〜３重量部である。乳化操作
は、プロペラ型撹拌法、コロイドミル法、ホモジナイザ
ー法、超音波照射法、マイクロフルイダイザー等の公知
の分散法が適用できるが、数ミクロンサイズの微小球を
得るには超音波照射法が好ましく、また数10nm〜数100n
mの微小球を得る場合にはマイクロフルイダイザーが適
している。
かくして超音波照射法等により得られたO/O型、ある
いはW/O型エマルジョンからのポリマーと薬物との共通
溶媒を系外に留去することにより生理活性物質含有ポリ
乳酸系微小球が生成するが、これを貧溶媒中から濾過ま
たは遠心操作により分離した後、微小球表面に付着残存
する貧溶媒除去のためアセトンやヘキサン等の有機溶媒
にて洗浄し、乾燥手段を施すことにより本発明の微小球
を製造することができる。
本発明により得られる水溶性生理活性物質含有ポリ乳
酸系微小球は注射剤、経口投与剤、経皮投与剤、坐剤、
経鼻投与剤、口腔投与剤あるいは眼内投与剤等に適用さ
れる。
［発明の効果］ 本発明により得られる水溶性生理活性物質含有ポリ乳
酸系微小球は、疎水性高分子であるポリ乳酸系高分子に
水溶性生理活性物質の活性をそこなわず安定に均一包含
させることにより、初期バーストを制御するとともに１
週間以上の長期間にわたる徐放性を付与できるのみでな
く、微小球中への薬物の取り込み率も90％以上に向上さ
せることが可能となった。
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例1. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸1gを9mlのア
セトニトリルに溶解させた溶液と、アドリアマイシン原
末50mgを1mlの蒸留水に溶解させた溶液とをマグネチッ
クスターラーによる撹拌下で混合させた。この溶液を界
面活性剤としてスパン80を2wt％含有した100mlの綿実油
にプロペラ型撹拌機による撹拌下で滴下し、40〜60℃の
加温下でアセトニトリルと水の混合溶媒を蒸発させた
後、遠心分離機により遠沈させ、ｎ−ヘキサンにて洗浄
することにより平均粒径20〜30μｍのアドリアマイシン
含有ポリ乳酸微小球を作製した。in vitro溶出結果を表
１に示す。in vitro溶出実験は、所定量の微小球をPH7.
4のリン酸緩衝溶液中で37℃の振とう器付恒温槽にて行
い、薬剤濃度を蛍光測定により評価した。
比較例1. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸1gを10mlの
塩化メチレンに溶解させた溶液中にアドリアマイシン原
末50mgを添加しマグネチックスターラーにて撹拌下で分
散混合させた。この溶液を実施例１と同じ方法でアドリ
アマイシン含有ポリ乳酸微小球を作製した。in vitro溶
出結果を表１に示す。
実施例2. 重量平均分子量約7,500のポリ−Ｌ−乳酸を用いた他
は実施例１と全く同じ条件下でアドリアマイシン含有ポ
リ乳酸微小球を作製した。in vitro溶出結果を表１に示
す。
実施例3. 重量平均分子量約7,000のＬ−乳酸−グリコール酸共
重合体（共重合組成比7:3）を用いた他は実施例１と全
く同じ条件下でアドリアマイシン含有ポリ乳酸微小球を
作製した。in vitro溶出結果を表１に示す。
実施例4. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸1gを9mlのア
セトニトリルに溶解させた溶液と、抗生物質であるトフ
ラマイシン200mgを1mlの蒸留水に溶解させた溶液をマグ
ネチックスターラーによる撹拌下で混合させた。この溶
液を実施例１と同じ方法でトフラマイシン含有ポリ乳酸
微小球を作製した。in vitro溶出結果を表２に示す。in
vitro溶出実験は実施例１と同様で薬剤濃度の測定は枯
草菌を用いたバイオアッセイ法にて行った。
比較例2. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸1gを10mlの
塩化メチレンに溶解させた溶液中にトフラマイシン200m
gを添加し、マグネチックスターラーにて撹拌下で分散
混合させた。この溶液を実施例１と同じ方法でトフラマ
イシン含有ポリ乳酸微小球を作製した。in vitro溶出結
果を表２に示す。
実施例5. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸1gを8mlのア
セトニトリルに溶解させた溶液と、シスプラチン2mgを2
mlの蒸留水に溶解させた溶液とをマグネチックスターラ
ーによる撹拌下で混合させた。この溶液を実施例１と同
じ方法でシスプラチン含有ポリ乳酸微小球を作製した。
微小球中への薬物の取り込み率はほぼ100％であった。i
n vitro溶出結果を表１に示す。in vitro溶出実験は実
施例２と同様で溶出量の定量は原子吸光法により行っ
た。
比較例3. シスプラチン2mgを20％ゼラチン水溶液2mgに溶解し重
量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸の20％濃度の塩
化メチレン溶液10mlに加え、超音波乳化させることによ
りW/O型エマルジョンを調製した後、急冷することによ
りゼラチン層をゲル化させた。これを、別に氷冷してお
いた100mgの１％ポリビニルアルコール水溶液中に注入
し、ホモジナイザーにて分散させW/O/W型エマルジョン
を調製した後、塩化メチレンを蒸発、乾燥させることに
よりシスプラチン含有ゼラチンのポリ乳酸マイクロカプ
セルを作製した。この場合のマイクロカプセル中へのシ
スプラチンの取り込み率は約29％であった。in vitro溶
出結果を表２に示す。
実施例6. 重量平均分子量約12,000のＬ−乳酸−グリコール酸共
重合体（共重合体組成比80:20）2gを氷酢酸20mlに溶解
させた溶液と、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH（Ｎ
−Ac［Ｄ−Ｐ−Cl−Phe1,2、Ｄ−Trp3、Ｄ−Arg6、Ｄ−
Ala10］−LH−RH）200mgを2mlの蒸留水に溶解させた溶
液とをマグネチックスターラーによる撹拌下で混合させ
た。この混合液は白濁せず混合前と同様透明でポリマ
ー、薬剤とも完全に溶解していた。この溶液を界面活性
剤としてレシチンを1wt％含有した200mlのゴマ油にプロ
ペラ型撹拌機による撹拌下で滴下し、さらに超音波ホモ
ジサイザーによる乳化を行い、40〜60℃の加温下で酢酸
と水を蒸発させた後、遠心分離機により遠沈させ、ｎ−
ヘキサンにて洗浄、乾燥させることにより平均粒形0.5
〜５μｍのLHRH含有ポリ乳酸系微小球を作製した。
この微小球を精製ゴマ油に分散させ体重約350gの雌ラ
ットの皮下に注射（LHRH投与量として12mg/kg）し、LHR
Hの生体に及ぼす効果（下垂体−性腺系の脱感受性にも
とずく内生殖系臓器の萎縮）を長期間にわたって観察し
たところ、約60日間にわたってその効果が持続した。
実施例7. 重量平均分子量16,000のポリ−D,L−乳酸2gを氷酢酸2
0mgに溶解させた溶液と、ブタのインシュリン（sigma製
原末）100mgを0.1NHCl2mlに溶解させた溶液とをマグネ
チックスターラーによる撹拌下で混合させた。この混合
液も白濁せず透明性を呈していた。この溶液を実施例６
と同様の方法でインシュリン含有ポリ乳酸微小球を調製
した。in vitro溶出試験の結果を表３に示す。インシュ
リン濃度はグルコースオキシダーゼ法（酵素法）により
測定した。
比較例4. 重量平均分子量16,000のポリ−D,L−乳酸2gをクロロ
ホルムに溶解させた溶液中にインシュリン100mgを添加
し、マグネチックスターラーにて撹拌下で分散混合させ
た。この溶液を実施例７と同じ方法でインシュリン含有
ポリ乳酸系微小球を作製した。in vitro溶出試験の結果
を表３に示す。
実施例8. 重量平均分子量約7,600の乳酸−グリコール酸共重合
体（共重合体組成比80:20）2gとカルシトニン10,000単
位とを98％酢酸20mlにマグネチックスターラーによる撹
拌下で溶解させた後、実施例６と同様の方法でカルシト
ニン含有ポリ乳酸系微小球を調製した。カルシトニン活
性は血清カルシュウムの低下作用による測定結果では、
その活性の低下は認められなかった。この場合のポリ乳
酸系微小球へのカルシトニンの取り込み率は約95％であ
った。in vitro溶出結果を表３に示す。in vitro実験は
実施例１と同様で、溶出量の定量はHPLCにて行った。
比較例5. カルシトニン10,000単位を比較例３と同様の方法によ
りW/O/W型エマルジョンを調整し、カルシトニン含有ゼ
ラチンのポリ乳酸マイクロカプセルを作製した。この場
合のポリ乳酸マイクロカプセルへのカルシトニンの取り
込み率は約53％であった。in vitro溶出結果を表３に示
す。
実施例9. 重量平均分子量約5,300の乳酸−グリコール酸共重合
体（共重合体組成比75:25）1gとマウスインターフェロ
ンαとインターフェロンγ１×108単位を92％酢酸10ml
に溶解させた溶液を界面活性剤としてレシチン1wt％含
有ゴマ油100ml中に滴下した後、maicrofluidics copora
tion製マイクロフルイダイザー（Ｍ−110H）にて乳化さ
せた後、液中乾燥法により平均粒径100nm〜50nmのイン
ターフェロン含有ポリ乳酸系微小球を作製した。この場
合の微小球へのインターフェロンの取り込み率は約98％
であった。
実施例10. BALB/Cマウス１匹当たり２×106個のBALB/Cマウス由
来のMeth−Ａ繊維肉腫細胞をマウス腹腔内移植した。移
植後、３日目から２日おきに、実施例９で作製したマウ
スインターフェロンα含有ポリ乳酸系微小球をマウス腹
腔内に投与した。移植10日後のマウス腹腔内のMeth−Ａ
の細胞数およびマウスの延命効果を検討した。得られた
結果を表４に示す。
比較例6. マウスインターフェロンα１×108単位を比較例３と
同じ方法によりw/o/w型エマルジョンを調整し、インタ
ーフェロンα含有ゼラチンのポリ乳酸マイクロカプセル
を作製した。この場合のマイクロカプセルへのインター
フェロンの取り込み率は約47％であった。in vivo実験
を実施例10と同様に行い、その結果を表４に示す。
実施例11. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸500mgとヒト
癌壊死因子（TNF）7.8×105単位とを88％酢酸10mlに溶
解させた溶液を実施例９と同様な方法によりTNF含有ポ
リ乳酸微小球を調製した。in vitroの溶出実験を実施例
１と同じ方法にて行い定量を酵素抗体法にて行ったとこ
ろ、活性が30日間持続した。
実施例12. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸500mgとイン
ターロイキンII（IL−II）１×106単位とを88％酢酸10m
lに溶解させた溶液を実施例９と同様な方法によりイン
ターロイキンII含有ポリ乳酸微小球を調製した。
得られた微小球をマウスの血中に投与しIL−IIの血中
濃度をIL−II依存性のcell lineであるCTLL−２を用い
て測定したところ、96時間にわたって１×103単位/ml以
上の高濃度が検出された。
実施例13. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸500mgとラッ
トの表皮成長因子（EGF）0.5mgとを90％酢酸20mlに溶解
させた溶液を実施例６と同様な方法によりEGF含有ポリ
乳酸微小球を調製した。
得られた微小球を頚動脈挿管処理のラットに皮下注射
し、血漿中のEGFを放射線免疫分析によって測定したと
ころ、血漿中のEGFの増大が２日目からみとめられ約30
日間持続した。
実施例14. 重量平均分子量約3,600のポリ−Ｌ−乳酸500mgとウロ
キナーゼ60万単位とを氷酢酸に溶解させた溶液を実施例
６と同様な方法によりウロキナーゼ含有ポリ乳酸微小球
を調製した。in vitroの溶出試験を行いフィブリンプレ
ート法により酵素活性を測定したところ約４週間にわた
って1,000単位以内のウロキナーゼが検出された。
実施例15. 重量平均分子量約5,600のポリ−Ｌ−乳酸500mgとウシ
のプロラクチン100mgを氷酢酸に溶解させた溶液を実施
例６と同様の方法によりプロラクチン含有ポリ乳酸微小
球を調製した。得られた微小球をラットの皮下に注射し
血漿中のプロラクチンを放射線免疫分析によって測定し
たところ、約60日間にわたって高濃度のプロラクチンが
検出された。
実施例16. 重量平均分子量約4,700のポリ−Ｌ−乳酸1gとパニマ
イシン（硫酸ジベカシン）100mgとをアセトニトリルと
水との混合溶媒（9:1）20mlに溶解させた溶液を実施例
１と同様な方法によりパニマイシン含有ポリ乳酸微小球
を調製した。得られた微小球はのin vitro溶出試験方法
で抗菌性の持続を枯草菌によるバイオアッセイにより測
定たしところ約30日間にわたって10μg/ml以上の高濃度
の持続が確認された。

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水溶性生理活性物質とポリ乳酸を水に対し
    て親和性のある有機溶媒と水との混合液、あるいは有機
    酸に均一に溶解させた溶液をそれらの混合溶媒あるいは
    有機酸と混ぜらない貧溶媒中でエマルジョンを形成させ
    た後、液中乾燥により製剤化することを特徴とする水溶
    性生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球。
  2. 【請求項２】水に対して親和性のあるポリ乳酸の溶媒と
    なる有機溶媒がアセトニトリル、ジオキサン、アセト
    ン、エチルアルコール、メチルアルコール、テトラヒド
    ロフラン、ジメチルホルムアミド、フェノール、ジメチ
    ルスルホキシド、プロピルアルコール、グリセリン、ま
    たはエチレングリコールである特許請求の範囲第１項の
    記載の製造法。
  3. 【請求項３】ポリ乳酸の溶媒となる有機酸が酢酸、ギ酸
    である特許請求の範囲第１項記載の製造法。
  4. 【請求項４】ポリ乳酸と水溶性の生理活性物質を溶解す
    る共通溶媒、あるいは有機酸と混ざらない貧溶媒が、シ
    リコーンオイル、流動パラフィン、または綿実油、ゴマ
    油、ヒマシ油、コーン油等の植物油、あるいはトルエ
    ン、キシレン、ヘキサン等の有機溶媒である特許請求の
    範囲第１項記載の製造法。
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