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Die Erfindung betrifft ein Implantat mit einem Gehalt an Risperidon als Wirkstoff.
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Aus
CN 101 292 960 A (DPA: Bibliographische Daten),
EP 0 729 357 B1 [0044] und
KR 2007 0 032 403 A (Espacenet: Bibliographische Daten) ist die Verwendung von Mikropartikeln wie beispielsweise Microspheres (EP 0 729 357 B1 [0043]) mit einem Gehalt an Risperidon zur Injektion bekannt. Ein derartiges Produkt ist unter dem Namen Risperdal
® Consta
® im Handel.
Eerdekens et al. in Schizophrenia Research, 70 (2004): 91–100 beschreiben Pharmakokinetik und Tolerierbarkeit bei Schizophrenie.
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Aus
WO 2008/153 611 A2 ist eine fließfähige Mischung mit einem Gehalt an Risperidon bekannt, die nach Injektion ein Implantat liefert (Anspruch 32), sowie das Implantat selbst (Anspruch 44). Der Absatz ”Summary of the Invention” stellt klar, dass das Implantat aus der fließfähigen Mischung erzeugt wird (S. 3, Z. 1: ”the implant is produced from the flowable composition”).
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WO 2010/039 722 A1 beschreibt ein Implantat, bei dem ein Reservoir mit einem Gehalt an Risperidon von einem biostabilen und nicht abbaubaren Polymer auf Polyurethan-Basis ummantelt ist [0019].
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CN 101 584 652 A (DPA: Bibliographische Daten),
CN 101 829 047 A (Espacenet: Bibliographische Daten) und
US 2007/0 077 304 A1 (Anspruch 1) beschreiben ein Gel mit einem Gehalt an Risperidon.
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Aus
US 2010/0 203 104 A1 ist ein vaginal zu applizierender Körper vorzugsweise in Form eines Ringes bekannt (Anspruch 15), bei dem ein Kompartment aus einem thermoplastischen Polymer wie Ethylen-Vinylacetat-Copolymer einen Gehalt an Risperidon aufweist.
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Schließlich beschreiben Amann et al. in Pharm. Res., 27 (2010): 1730–1737 Risperidon-Implantate zur Behandlung von Schizophrenie. Der Wirkstoff ist in PLGA (poly [lactic-co-glycolic] acid) eingebettet. Das molare Verhältnis von Lactid:Glycolid betrug 50:50, 65:35, 75:25 und 85:15 und der Wirkstoff-Gehalt 40 Gew.-%.
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Als bioabbaubares Medium zur Verabreichung von Risperidon schlagen beispielsweise
EP 0 729 357 B1 (Seite 4 Zeile 25–26),
KR 2007 0 032 403 ,
US 2007/0 077 304 A1 [0016] und
WO 2008/153 611 A2 (Description of the Invention Absatz 16) Polylactide vor.
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Ferner schlagen
EP 0 729 357 B1 (Seite 4 Zeile 29),
KR 2007 0 032 403 A ,
US 2007/0 077 304 A1 [0017] und
WO 2008/153 611 A2 (Description of the Invention Absatz 16) sowie
Amann et al. loc. cit. als bioabbaubares Medium zur Verabreichung von Risperidon Poly-lactid-co-glycolid vor.
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Aufgabe der Erfindung ist es, für Risperidon eine Applikationsform mit möglichst folgenden Merkmalen vorzusehen.
- – Das Medium der Applikationsform mit einem Gehalt an Risperidon soll bioabbaubar sein, wofür
- – ein oder mehrere bioabbaubare Polymere vorgesehen sein können.
- – die Applikationsform frei von Lösungsmitteln sein soll und der Einsatz selbst von medizinisch akzeptablen Flüssigkeiten vermieden werden soll
- – Die Applikationsform soll einfach herstellbar sein, vorzugsweise homogen aufgebaut sein.
- – Die Applikationsform soll den Wirkstoff derart freisetzen, dass ein weitgehend konstanter Wirkstoffspiegel im Blut erreicht wird, gegebenenfalls nach mehreren Applikationen.
- – Die Freisetzung des Wirkstoffs soll die Erhaltungstherapie bei Schizophrenie bei Patienten ermöglichen.
- – Die Applikationsform soll zumindest in vitro eine Wirkstoff-Freisetzungskurve zeigen, die einer therapeutisch befriedigenden Applikation entspricht.
- – Es soll eine subkutane Applikation der für mehrere Tage bis zu mehreren Wochen vorgesehenen Wirkstoffdosis möglich sein, insbesondere mit einer Injektionsnadel, insbesondere mit einem Außendurchmesser von nicht mehr als 2,6 mm.
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Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird durch ein stäbchenförmiges bioabbaubares Implantat mit einem Gehalt an Risperidon gelöst.
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Mit einem derartigen Implantat wird eine unerwünscht hohe initiale Freisetzung vermieden, wie sie etwa bei Mikropartikeln auftritt, die erst in gequollenem Zustand den Wirkstoff kontrolliert freisetzen.
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Gemäß einer Ausführungsform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch ein Implantat gelöst, das durch eine homogene Mischung aus Risperidon und einem oder mehreren bioabbaubaren Polymeren gekennzeichnet ist.
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Für das erfindungsgemäße Implantat können Polylactid, Polyglycolid, Poly-lactid-co-glycolid oder eines ihrer Gemische als bioabbaubares Polymer vorgesehen sein. Derartige Polymere sind im Handel erhältlich und gehören zum Stand der Technik. Für Polylactide kann verwiesen werden auf
EP 0 729 357 B1 (Seite 4 Zeile 25–26),
KR 2007 0 032 403 ,
US 2007/0 077 304 A1 [0016] und
WO 2008/153 611 A2 (Description of the Invention Absatz 16) und für Poly-lactid-co-glycolid auf
EP 0 729 357 B1 (Seite 4 Zeile 29),
KR 2007 0 032 403 A ,
US 2007/0 077 304 A1 [0017],
WO 2008/153 611 A2 (Description of the Invention Absatz 16) sowie
Amann et al. loc. cit.,
Kitchell & Wise in Methods Enzymol., 112 (1985): 436–448 und
Schaakenrad in J. Biomed. Mater. Res., 23 [1989] (11): 1271–1288.
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Die Poly-lactide-co-glycolide können endständig hydrophile oder lipophile Gruppen tragen (Endgruppen). So stellen z. B. die endständigen, nicht veränderten funktionellen Gruppen der Milchsäure und/oder der Glykolsäure, also freie Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, hydrophile Endgruppen dar, wogegen durch Derivatisierung dieser funktionellen Gruppen lipophile Endgruppen erhalten werden können.
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Bei den erfindungsgemäß verwendeten Polymeren (Polylactid, Polyglycolid, Poly-lactid-co-glycolid oder einem ihrer Gemische) kann das molare Verhältnis Lactid:Glycolid etwa 50:50 bis 85:15, vorzugsweise etwa 70:30 bis 80:20 und insbesondere etwa 75:25 betragen.
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Die inhärente Viskosität des Polymeren kann durch einen Bereich von etwa 0,14 bis 1,3 dl/g (0,1% in Chloroform bei 25°C) gekennzeichnet sein. Vorzugsweise beträgt die inhärente Viskosität etwa 0,24 bis 0,45 dl/g (0,1% in Chloroform bei 25°C).
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Die Messung der inhärenten Viskosität erfolgt nach
DIN 51562. Dafür kann ein Ubbelohde-Viskosimeter (beispielsweise Kapillargröße 0c) verwendet werden, ferner kann dabei ein Viskositätsmesssystem (automatisch oder manuell, z. B. PVS von Lauda) mit durchsichtigem Thermostat eingesetzt werden. Chloroform als Medium und eine Temperatur, die etwa Raumtemperatur entspricht, sind üblich; vgl. etwa auch
WO 1988/010 260 .
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Bei dem erfindungsgemäßen Implantat kann das Polymer (Polylactid, Polyglycolid, Poly-lactid-co-glycolid oder einem ihrer Gemische) mit
- – hydrophilen (lipophoben) endständigen Gruppen (Endgruppen), insbesondere freien Hydroxyl- und/oder freien Carboxylgruppen versehen sein und
- – ein molares Verhältnis Lactid:Glycolid von etwa 70 bis 80:30:20 und insbesondere etwa 75:25 und
- – eine inhärente Viskosität des Polymeren im Bereich von etwa 0,14 bis 1,3, vorzugsweise etwa 0,24 bis 0,45 dl/g (0,1% in Chloroform bei 25°C) aufweisen.
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So kann bei dem erfindungsgemäßen Implantat das Polymer ein Gemisch sein aus
- (i) Poly-lctid-co-glycolid mit
- – hydrophilen (lipophoben) endständigen Gruppen (Endgruppen), insbesondere freien Hydroxyl- und/oder freien Carboxylgruppen und
- – einer inhärenten Viskosität des Polymeren eines Bereichs von etwa 0,14 bis 1,3, vorzugsweise etwa 0,24 bis 0,45 und insbesondere etwa 0,35 bis 0,45 (0,1% in Chloroform bei 25°C) und
- (ii) Polylactid mit
- – hydrophilen (lipophoben) endständigen Gruppen (Endgruppen), insbesondere freien Hydroxyl- und/oder freien Carboxylgruppen und
- – einer inhärenten Viskosität des Polymeren eines Bereichs von etwa 0,14 bis 1,3, vorzugsweise etwa 0,24 bis 0,45 und insbesondere etwa 0,25 bis 0,35 (0,1% in Chloroform bei 25°C),
wobei die Komponenten (i) und (ii) in einem Verhältnis vorliegen, dass das molare Verhältnis Lactid:Glycolid etwa 70:30 bis 80:20 und insbesondere etwa 75:25 beträgt.
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Das erfindungsgemäße Implantat kann einen Gehalt an 10 bis 90, vorzugsweise 20 bis 60 und insbesondere 30 bis 50 Gew.-% Risperidon aufweisen. Der Rest des Implantats kann ausschließlich aus einem der vorstehend angeführten Polymeren bestehen.
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Stäbchenförmige Implantate mit Wirkstoffgehalt, die insbesondere mit einer Injektionsnadel applizierbar sind und beispielsweise einen Außendurchmesser von nicht mehr als 2,6 mm aufweisen, gehören zum Stand der Technik. Für die Dimensionierung eines Implantats kann sich der Fachmann an diesem Stand der Technik orientieren. Lediglich zur Erläuterung werden im folgenden einige Beispiele tabellarisch zusammengestellt.
| Länge | Dicke | Implantatgewicht | Wirkstoffgehalt | | |
| [mm] | [ mm ] | [mg] | [mg] | [%] | |
| 10–25 | 1–2 | | 10–30 | 10–50 | US 6 159 490 Abstract Claim 1 Example 4 |
| 1–30 | 1–30 | 5–10 | | 10–65 | US 2008/0248077 [0076] [192] [0035], [0039] |
| 1–50 | | | | | US 2010/0080839 Abstract |
| | 0,2–2 | 10–60
2–1000 | 1–100 | 5–50 | EP 0 058 481 S. 13 f Example 14 |
| | | | | 5–50 | WO 02/094 226 S. 10 |
| | | | | 10–50 | WO 98//09 613 abstract |
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Bei dem erfindungsgemäßen Implantat handelt es sich um einen zylindrischen Körper, der einen Durchmesser von 0,5 bis 2,5, insbesondere 0,5 bis 2,0 mm und beispielsweise etwa 1,65 mm sowie eine Länge von bis zu 30 mm besitzen kann, beispielsweise eine Länge von 10 bis 27 mm und vorzugsweise 20 bis 25 mm.
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Im Stand der Technik wie etwa
US 2008/0 248 077 A1 [0193],
EP 0 058 481 B1 (Examples 17–18) und
Amann et al. loc. cit. (In Vitro Release Studies) finden sich auch Methoden zur Messung der Wirkstoff-Freisetzung in vitro.
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Das erfindungsgemäße Implantat kann dadurch hergestellt werden, dass man Risperidon und ein oder mehrere bioabbaubare Polymere zu einer homogenen Mischung mischt, die Mischung zu zylindrischem Extrudat schmelzextrudiert und das Extrudat zu einem oder mehreren Stäbchen ablängt, die die gewünschte Risperidon-Dosis enthalten. Zur Sterilisation kann eine Gamma-Bestrahlung vorgesehen werden.
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Nachstehend wird die Erfindung durch 2 Vergleichsbeispiele, ein Beispiel des Stands der Technik und 5 Beispiele sowie 3 Figuren näher erläutert.
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1 zeigt 3 Risperidon-Freisetzungskurven in vitro, und zwar
- – von Risperdal® Consta®,
- – einem erfindungsgemäßen Implantat (AMW-01; Beispiel 1) und
- – einem erfindungsgemäßen Implantat (AMW-02; Beispiel 2).
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2 zeigt 3 Risperidon-Freisetzungskurven in vitro, und zwar
- – gemäß Amann et al. 1 (Lactid:Glycolid = 75:25) als Beispiel des Stands der Technik sowie
- – eines erfindungsgemäßen Implantats (AMW-03; Beispiel 3) und
- – eines erfindungsgemäßen Implantats (AMW-04; Beispiel 3) und
- – eines erfindungsgemäßen Implantats (AMW-05; Beispiel 4).
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3 zeigt 2 Risperidon-Freisetzungskurven in vitro, und zwar
- – von Risperdal® und
- – einem erfindungsgemäßen Implantat (AMW-06; Beispiel 5)
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Beispiel 1
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3,42 g Risperidon und 5,56 g Polymilchsäure-co-glykolsäure 75:25 (inhärente Viskosität ca. 1,1 dl/g) wurden homogen vermischt und in einem Doppelschneckenextruder bei einer Extrusionstemperatur von 90°C zu zylinderförmigen Extrudatsträngen verarbeitet. Aus diesen Strängen wurden durch Ablängen Stäbchen mit einem gewünschten Risperidongehalt 12,5 mg* gewonnen. (AMW-01)
* in der Freisetzungsprüfung (s. Vergleich 1) wurden halbe Implantate verwendet
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Beispiel 2
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2,47 g Risperidon und 4,02 g Polymilchsäure-co-glykolsäure 75:25 (inhärente Viskosität: ca. 0,4 dl/g) wurden homogen vermischt und in einem Doppelschneckenextruder bei einer Extrusionstemperatur von 95 bis 120°C zu zylinderförmigen Extrudatsträngen verarbeitet. Aus diesen Strängen wurden durch Ablängen Stäbchen mit einem gewünschten Risperidongehalt von 12,5 mg* gewonnen. (AMW-02)
* in der Freisetzungsprüfung (s. Vergleich 1) wurden halbe Implantate verwendet
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Vergleich 1
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Die Wirkstoff-Freisetzungen in vitro der Implantate aus den Beispielen 1 und 2 wurden in einem statischen System bestimmt. Dazu wurden die Implantate in einem dicht schließenden Gefäß mit Freisetzungsmedium (Gemisch aus Phosphatpuffer pH 7,4 und Ethanol) bedeckt und auf 37°C temperiert. In Abständen, die 1 zu entnehmen sind, wurden Proben gezogen, deren Risperidon-Gehalt per HPLC bestimmt wurde.
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Die Wirkstoff-Freisetzungen in vitro wurden mit Risperdal® Consta® des Handels verglichen.
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Aus 1 ergibt sich, dass die Implantate ein prinzipiell gleichartiges Freisetzungsverhalten zeigen wie das Handelsprodukt.
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Beispiel 3 (Beispiel des Stands der Technik)
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Es wurde
Amann et al. loc. cit. nachgearbeitet und Implantate (AMW-03 und AMW-04) mit den Daten hergestellt, die der folgenden Tabelle zu entnehmen sind. Danach wurde für das Implantat AMW-03 die Freisetzungskurve in vitro für Risperidon in vergleichbarer Weise wie von Amann et al. („In Vitro Release Studies”) ermittelt. Außerdem wurde für das 75:25-Implantat gemäß Amann et al.
1 die Freisetzungskurve in vitro abgelesen und der für die Implantate AMW-03 und AMW-04 ermittelten Freisetzungskurven gegenübergestellt (
2). Alle drei Kurven waren nahezu identisch. Daraus lässt sich schließen, dass das Polymer im 75:25-Implantat gemäß Amann et al.
1 entweder eine hydrophobe (lipophile) Endgruppe und eine inhärenten Viskosität von ca. 0,2 dl/g oder eine hydrophile Endgruppe und eine inhärente Viskosität von ca. 0,4 dl/g aufweist. Tabelle
| | Lactid:Glycolid | Endgruppe | inhärente Viskosität [dl/g] | Risperidon-Gehalt [%] |
| AMW-03 | 75:25 | hydrophob | ca. 0,2 | 38 |
| AMW-04 | 75:25 | hydrophil | ca. 0,4 | 38 |
| AMW-05 | 75:25 | hydrophil | ca. 0,2 | 38 |
| AMW-06 | a) 65:35 | hydrophil | ca. 0,4 | 43 |
| | b) 100:0 | hydrophil | ca 0,3 |
| Amann et al. | 75:25 | vgl. Beispiel 3 | 38 |
| Risperdal | 75:25 | unbekannt | 38 |
Anmerkung: bei dem Gemisch aus Poly-lactid-co-glycolid und Polylactid (AMW-06) beträgt das Verhältnis Lactid:Glycolid 75:25.
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Beispiel 4
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Es wurde ein Implantat AMW-05 mit den Daten hergestellt, die sich der vorstehenden Tabelle entnehmen lassen. Das Implantat AMW-05 unterschied sich vom Implantat AMW-03 nur dadurch, dass die Endgruppe des Matrixpolymeren hydrophil war. Die mit diesem Implantat AMW-04 erhaltene Freisetzungskurve zeigte eine raschere Risperidon-Freisetzung in vitro (2).
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Beispiel 5
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Es wurde ein Implantat AMW-06 mit den Daten hergestellt, die sich der vorstehenden Tabelle entnehmen lassen. Das Implantat AMW-06 unterschied sich von den Implantaten AMW-03 und AMW-04 dadurch, dass ein höherer Risperidongehalt eingearbeitet wurde und dass zwei Matrixpolymere mit hydrophilen Endgruppen verwendet wurden. Die Matrixpolymere des Implantats AMW-06 weisen im Vergleich zu denen des Implantats AMW-03 eine höherer inhärenter Viskosität auf. Außerdem wurde die von Eerdekens et al. in Schizophrenie Research, 70 (2004): 91–100, 92 1, für Risperdal® beschriebene Freisetzungskurve in vivo in die zu erwartende Freisetzung in vitro umgerechnet. Ein Vergleich der umgerechneten Freisetzungskurve mit der für das Implantat der AMW-06 erhaltenen Freisetzungskurve in vitro zeigte, dass die Risperidon-Freisetzung aus dem erfindungsgemäßen Implantat vergleichbar ist (3). Das ist umso überraschender, als es sich bei Risperdal® um Mikropartikel handelt und nicht um ein Implantat wie das der erfindungsgemäßen AMW-06 (siehe auch Beispiel 6 und Vergleich 2).
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Beispiel 6 und Vergleich 2 (theoretisch)
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Mit den in Beispiel 5 beschriebenen Komponenten und Maßnahmen wurde ein Implantat mit folgenden Merkmalen hergestellt:
| Durchmesser | 1,55 mm |
| Länge | 24 mm |
| Volumen | 45 mm3 |
| Gewicht | 59 mg |
| Dichte | 1,30 mg/mm3 |
| Oberfläche | 120 mm2 |
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Für eine Applikationsform mit demselben Risperidon-Gehalt und aus kugelförmigen Mikropartikeln gelten demgegenüber folgende Merkmale:
| Gesamtgewicht | 66 mg |
| Partikeldurchmesser | 25 μm |
| Partikelvolumen | 8,18 × 10–6 mm3 |
| Partikeloberfläche | 1,96 × 10–3 mm2 |
| Partikeldichte | 1,30 mg/mm3 |
| Partikelgewicht | 1,07 × 10–5 mg |
| Anzahl Partikel | 5,5 × 106 |
| Gesamtoberfläche | ca. 10800 mm2 |
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Damit verhalten sich die Oberflächen wie etwa 1:90.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- CN 101292960 A [0002]
- EP 0729357 B1 [0002, 0008, 0009, 0014, 0014]
- KR 20070032403 A [0002, 0009, 0014]
- WO 2008/153611 A2 [0003, 0008, 0009, 0014, 0014]
- WO 2010/039722 A1 [0004]
- CN 101584652 A [0005]
- CN 101829047 A [0005]
- US 2007/0077304 A1 [0005, 0008, 0009, 0014, 0014]
- US 2010/0203104 A1 [0006]
- KR 20070032403 [0008, 0014]
- WO 1988/010260 [0018]
- US 6159490 [0022]
- US 2008/0248077 [0022]
- US 2010/0080839 [0022]
- EP 0058481 [0022]
- WO 02/094226 [0022]
- WO 98//09613 [0022]
- US 2008/0248077 A1 [0024]
- EP 0058481 B1 [0024]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Eerdekens et al. in Schizophrenia Research, 70 (2004): 91–100 [0002]
- Amann et al. in Pharm. Res., 27 (2010): 1730–1737 [0007]
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