DE60211317T2

DE60211317T2 - Rho-kinase inhibitoren

Info

Publication number: DE60211317T2
Application number: DE60211317T
Authority: DE
Inventors: Dhanapalan Bethany NAGARATHNAM; Davoud Newtown ASGARI; Jianxing Cheshire SHAO; Xiao-Gao New Haven LIU; Uday Hamden KHIRE; Chunguang Hamden WANG; Barry Woodbridge HART; Stephen Fairfield BOYER; Olaf Woodbridge WEBER; Mark Madison LYNCH; Donald Wallingford BANKSTON
Original assignee: Bayer Corp
Current assignee: Bayer Healthcare LLC
Priority date: 2001-03-23
Filing date: 2002-03-22
Publication date: 2007-04-12
Anticipated expiration: 2022-03-23
Also published as: CY1107475T1; ES2264477T3; JP4329003B2; WO2002076976A2; CA2441492C; MY134783A; DK1370553T3; MXPA03008658A; JP2004524350A; ATE325795T1; US20100137324A1; WO2002076976A3; US20030125344A1; PT1370553E; HN2002000067A; US20060142313A1; UY27224A1; HK1061030A1; AU2002250394A1; TWI261055B

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Anmeldung beansprucht den Vorteil des Anmeldedatums der vorläufigen U.S.-Anmeldung Nr. 60/277,974, eingereicht am 23. März 2001 und der vorläufigen U.S.-Anmeldung Nr. 60/315,341, eingereicht am 29. August 2001.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Derivate davon sowie deren Synthesen und deren Anwendung als Rho-Kinase Inhibitoren. Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Hemmung von Tumorwachstum, zur Behandlung von Erektionsstörung und zur Behandlung anderer Indikationen, die durch Rho-Kinase, vermittelt werden, z.B. Herzkrankheiten.
Allgemeiner Stand der Technik
Die Pathologie einer Reihe von menschlichen und tierischen Krankheiten, einschließlich Bluthochdruck, Erektionsstörung, Herz- und Gehirnkreislaufstörungen, Nervendegenerationskrankheiten und Krebs stehen in direktem Zusammenhang mit den Veränderungen des Aktinzellgerüsts. Diese Krankheiten stellen einen ernsthaften, bisher unbefriedigten medizinischen Bedarf dar. Das Aktinzellgerüst besteht aus einem Geflecht aus Aktinfasern und Aktin-bindenden Proteinen, die in allen eukaryotischen Zellen zu finden sind. Bei glatten Muskelzellen ist der Aufbau und Abbau des Aktinzellgerüsts die hauptsächliche treibende Kraft, die für eine glatte Muskelkontraktion und -entspannung verantwortlich ist. Bei Nicht-Muskelzellen sind die dynamischen Neuanordnungen des Aktinzellgerüsts für die Regelung der Zellmorphologie, Zellbeweglichkeit, Aktinstreßfaserbildung, Zellanhaftung und den spezialisierten Zellfunktionen, wie den Neuritrückzug, Phagozytose oder Cytokinese verantwortlich (Van Aelst, et al., Genes Dev 1997, 11, 2295).
Das Aktinzellgerüst wird durch eine Familie von Proteinen geregelt, die eine Teilmenge der Ras Superfamilie von GTPasen ist. Diese Teilmenge besteht derzeit aus RhoA bis E und RhoG (insgesamt mit Rho bezeichnet), Rac 1 und 2, Cdc42Hs und G25K und TC10 Isoformen (Mackay, et al., JBiolChem 1998, 273, 20685). Bei diesen Proteinen handelt es sich um GTP (Guaninnukleotidtriphosphat)-bindende Proteine mit spezifischer GTPase-Aktivität. Sie verhalten sich wie molekulare Schalter und Zyklen zwischen inaktiv gebundenen GDP (Guaninnukleotiddiphosphat) und aktiven GTP-Zuständen. Unter Anwendung biochemischer und genetischer Manipulation wurde es ermöglicht, jedem Familienmitglied Funktionen beizuordnen. Nach der Aktivierung regeln die Rho-Proteine die Bildung von Aktinstreßfasern, dicken Bündeln von Aktinfasern und die Ansammlung von Integrinen an den Fokalanhaftungskomplexen. Werden diese aktiviert, regeln die Rac-Proteine die Ausbildung von Lamellopodien oder Membrankräuselungen an der Zelloberfläche und Cdc42 regelt die Ausbildung von Filopodien. Zusammen spielt diese Familie von Proteinen eine wichtige Rolle bei der Regelung von Zellschlüsselfunktionen, einschließlich der Zellbewegung, der axonalen Führung, der Cytokinese und den Veränderungen in der Zellmorphologie, -form und -polarität.
Je nach Zelltyp und dem Aktivierungsrezeptoren können die Rho-Proteine verschiedene biologische Reaktionen regeln. Bei glatten Muskelzellen sind die Rho-Proteine für die Kalziumsensibilisierung während der Glattmuskelkontraktion verantwortlich. Bei nicht glatten Muskelzellen sind die Rho-GTPasen für die Zellreaktionen auf den Agonisten verantwortlich, wie z.B. Lysophosphatsäure (LPA), Thrombin und Thromboxan A₂ (Fukata, et al. Trends Pharcol Sci 2001, 22, 23). Die Agonistreaktion wird durch heterotrimere G-Proteine G_Alpha12 oder G_Alpha13 (Goetzl, et al., Cancer Res 1999, 59, 4732; Buhl, et al. J biol Chem 1995, 270, 24631) gekoppelt, obwohl auch andere Rezeptoren beteiligt sein können. Nach der Aktivierung aktivieren die Rho GTPasen eine Reihe von nachgeordneten Effektoren, einschließlich PIP5-Kinase, Rhothekin, Rhophilin, PKN- und Rho-Kinase-Isoforms ROCK-1/ROKbeta und ROCK-1/ROKalpha (Mackay and Hall J Biol Chem 1998, 273, 20685ö Aspenstrom Curr Opin Cell Biol 1999, 11, 95; Amano, et al. Exp Cell Res 2000, 261, 44).
Die Rho-Kinase wurde als ein von einem Rinderhirn isoliertes RhoA-interagierendes Protein identifiziert (Matsui, et al. Embo J 1996, 15, 2208). Sie ist ein Mitglied der Dystrophia myotonica Familie der Proteinkinase und enthält einen Serin-/Threonin-Kinasebereich am Aminoende, einen gerollten Spiralenbereich in der Zentralregion und einen Rho-Interaktionsbereich am Carboxyende (amano, et al. Exp Cell Res 2000, 261, 44). Ihre Kinaseaktivität wird nach der Bindung an GTP-gebundenem RhoA erhöht und wenn in Zellen eingeführt, kann diese viele der Aktivitäten von aktiviertem RhoA reproduzieren. Bei glatten Muskelzellen vermittelt die Rho-Kinase die Kalziumsensibilisierung und Glattmuskelkontraktion sowie die Hemmung der Rho-Kinaseblöcke 5-HT sowie der durch den Phenylephrin-Agonisten eingeleiteten Muskelkontraktion. Bei einer Einführung in nicht glatte Muskelzellen, leitet die Rho-Kinase die Stressfaserbildung ein und ist für die durch RhoA vermittelte Zelltransformation erforderlich (Sahai, et al. Curr Biol 1999, 9, 136). Die Rho-Kinase regelt eine Reihe von nachgeordneten Proteinen durch Phosphorylierung, einschließlich der leichten Myosinkette (Somlyo, et al. J Physiol (Lond) 2000, 522 Pkt. 2, 177), der leichten Myosinketten-Phosphatase bindenden Untereinheit (Fukata, et al. J Cell Biol 1998, 141, 409) und der LIM-Kinase 2 (Sumi, et al. J Bio Chem 2001, 276, 670).
Die Hemmung der Rho-Kinaseaktivität in Tiermodellen hat eine Reihe von Vorteilen der Rho-Kinaseinhibitoren zur Behandlung von menschlichen Krankheiten demonstriert. Es sind mehrere Patente erschienen, die (+)-Trans-4-(1-Aminoethyl)-1-(Pyridin-4-ylaminocarbonyl)-Zyklohexandihydrochlorid-Monohydrat (WO-00078351, WO-00057913) und substituiertes Isochinolinsulfonyl (EP-00187371) Verbindungen als Rho-Kinaseinhibitoren mit Aktivität in Tiermodellen in Anspruch nehmen. Diese schließen Modelle von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein, wie z.B. Bluthochdruck (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990), Artherosclerose (Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70), Restenosis (Eto, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000, 278, H1744; Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), cerebrale Ischämie (Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990: Seasholtz et al. Circ Res 1999, 84, 1186; Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol 2000, 35, 203), cerebrale Vasospasmas (Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195; Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440), Erektionsstörung des Penis (Chitaley, et al. Nat Med 2001, 7, 119), Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie z.B. neuronale Degeneration und Rückenmarkverletzung (Hara, et al. J Neurosurg 2000, 93, 94; Toshima, et al. Stroke 2000, 31, 2245) und bei Neoplasien, bei denen die Hemmung der Rho-Kinase erwiesen hat, das Tumorzellenwachstum und die Metastase zu hemmen (Itoh, et al. Nat Med 1999, 5, 221; Somlyo, et al. Biochem Bioplrys Res Commun 2000, 269, 652), Angiogenese (Uchida, et al. Biochem Biophys Res Commun 2000, 269, 633; Gingras, et al. Biochem J 2000, 348 Pkt. 2, 273), arterielle Thrombosekrankheiten, wie z.B. Blutplättchenaggregation (Klages, et al. J Cell Biol 19999, 144, 745; Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645) sowie Leukozytaggregation (Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol 2000, 403, 203; Sanchez-Madrid, et al. Embo J 1999, 18, 501), Asthma (Setoguchi, et al. Br J Pharmacol 2001, 132, 111; Nakahara, et al. Eur J Pharmacol 2000, 389, 103, Regulierung des Intraokulardrucks (Honjo, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001, 42, 137) und Knochenresorption (Chellaiah, et al. J Biol Chem 2000, 275, 11993; Zhang, et al. J Cell Sci 1995, 108, 2285).
Die Hemmung der Rho-Kinaseaktivität bei Patienten hat für die Regelung cerebraler Vasospasmas und Ischämie nach Subarachnoidalblutung Vorteile aufzuweisen (Pharma Japan 1995, 1470, 16).
EP-A-0 602 851 A betrifft Chinazolinderivate und die Anwendung deren Rezeptor-Tyrosinkinase hemmenden Eigenschaften bei der Behandlung von Krebs.
WO 95 15758 A betrifft Aryl- und Heteroaryl-Chinazolinverbindungen, die Protein-Tyrosinkinase (PTK) Hemmer sind. Es wird ein Verfahren zur Behandlung von Zellproliferation und/oder -differenzierung oder einer Vermittlerfreisetzung unter Anwendung der Verbindungen beschrieben.
WO 96 39145 A betrifft Protein-Tyrosinkinase-Aryl- und Heteroaryl-Chinazolinverbindungen mit selektiver Hemmung der Autophosphorylierungseigenschaften von dem menschlichen epidermalen Wachstumsfaktoren des Typs 2 (HER-2).
WO 99 35132 A betrifft ersatzweise heteroaromatische Verbindungen.
WO 02 34744 A betrifft Chinazolinderivate und deren Anwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein anti-invasives Mittel zur Eingrenzung und/oder Behandlung von soliden Tumorkrankheiten.
In der EP-A-0 602 851 A, WO 95 15758 A, WO 96 39145 A, WO 99 35132 A, WO 02 34744 A, ist die Gruppe entsprechend der -X-Y-Gruppe der vorliegenden Patentanmeldung H. Keine der Verbindungen der EP-A-0 602 851 A, WO 95 157 58, WO 96 39145 A, WO 99 35132 A, WO 02 34744 A fällt unter die Definition der Ansprüche der vorliegenden Anmeldung, da die Definition von A in den vorliegenden Ansprüchen nicht H für alle Werte von x ist. Weiterhin besteht keine Lehre von oder kein Hinweis auf eine andere Gruppe in der 2-Position der Chinazoline von EP-A-0 602 851 A oder WO 95 15758 A, WO 96 39145 A, WO 99 35132 A, WO 02 34744 A.
WO 97 03069 A betrifft heterozyklische Verbindungen, die Protein-Tyrosinkinasehemmer sind, insbesondere substituiert mit Chinolinen und Chinazolinen sowie deren Anwendung in der Medizin. Die Definition des Wertes A der vorliegenden Patentanmeldung ist nicht H, Halogen oder -OR₈. Keine der Verbindungen der WO 97 03069 A fällt unter die Definition der Ansprüche der vorliegenden Patentanmeldung.
WO 02 24667 A betrifft 4-Aminochinazoline und deren Anwendung als Glykoprotein-IbIX-Antagonisten. Die Überlappung der Definitionen der Verbindungen in WO 02 24667 A1 und der Verbindungen, wie in den Ansprüchen der vorliegenden Patentanmeldung definierten, ist generisch. Die Definition der Chinazolinverbindungen der vorliegenden Patentanmeldung ist auf vollkommen ungesättigte, bizyklische heterozyklische Radikale mit 9 Ringmitgliedern beschränkt, wobei die genannten Heterozyklen ein 5(6)-Amino-Indol/Indazol/Benzimidazol/Benzotriazol, optional Substitutenten tragend, ist. Weiterhin besitzt WO 02 24667 A1 keine erwartete Spezies, die unter die Definition der Verbindungen der vorliegenden Patentanmeldung, wie in den Ansprüchen definiert, fällt.
Schließlich betrifft WO 97 20822 A1 Chinazolin-2,4-Diazirine als Neuropeptid Y (NPY) Rezeptorantagonisten. Keine der Verbindungen von WO 97 20822 A1 fällt unter die Definition der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie in den Ansprüchen der vorliegenden Patentanmeldung definiert, da es sich bei der Definition von A der Verbindungen von Formel (I) der vorliegenden Patentanmeldung um kein 3-20 Atom, keinen zyklischen oder polyzyklischen Rest, enthaltend 1-4 Ringe handelt, die optional 1-3 N, O oder S-Atome pro Ring enthalten können, und optional Aryl oder Heteroaryl sein kann, dessen zyklischer oder polyzyklischer Rest optional bis zu 3 Mal durch -OR⁸ substituiert werden kann, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6 Alkylgruppe ist.
Wohlgemerkt sind WO 02 24667 A und WO 02 34744 A Stand der Technik gemäß Art. 54(3) des EPÜ und sind deshalb nur zur Bewertung der Neuheit relevant, da sie nach dem Anmeldedatum der vorliegenden Patentanmeldung veröffentlicht wurden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die in dieser Erfindung dargestellten Verbindungen und deren Derivate sind als Rho-Kinasehemmer nützlich und besitzen daher Nützlichkeiten bei der Behandlung von Bluthochdruck, Atherosclerose, Restenosis, cerebraler Ischämie, cerebralem Vasospasmus, neuronaler Degeneration, Rückenmarkverletzung, Brust-, Darm-, Prostata-, Eierstock-, Hirn- und Lungenkrebs und deren Metastasen, Thrombosekrankheiten, Asthma, Glaukom und Osteoporose.
Zusätzlich sind die Verbindungen der Erfindung nützlich, Erektionsstörungen, d.h. durch die Rho-Kinase vermittelte Erektionsstörungen zu behandeln. Eine Erektionsstörung kann als eine Unfähigkeit definiert werden, eine für den Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion zu erhalten oder beizubehalten, WO 94/28902, U.S.P. 6,103,765 und U.S.P. 6, 124,461.
Die Erfindung stellt Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, bereit.
Geeignete Alkylgruppen und Alkylanteile der Gruppen, z.B. Alkoxy, usw., umfassen durchwegs Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, usw., einschließlich aller geradkettiger und verzweigter Isomere, wie z.B. Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, usw.
Geeignete Zykloalkylgruppen sind Zyklopropyl, Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, usw.
Geeignete Halogengruppen sind F, Cl, Br und/oder I, wobei Substitutionen von einer bis zur Per-Substitution (z.B. alle H-Atome auf einer Gruppe, substituiert mit ein Halogenatom) möglich ist, wobei gemischte Substitutionen aus Halogenatomtypen ebenfalls bei einem beliebigen Rest möglich sind.
In der Formel I sind geeignete Aryl- oder Heteroarylgruppen, z.B. für A, jedoch nicht beschränkt auf aromatische Ringe mit 5-12 Kohlenstoffatomen oder Ringsysteme, die 1-3 Ringe enthalten, wobei wenigstens einer davon aromatisch ist, bei welchen ein oder mehrere, z.B. der 1-4 Kohlenstoffatome in einem oder mehreren der Ringe mit Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome substituiert werden kann. Jeder Ring hat normalerweise 3-7 Atome. Zum Beispiel kann Aryl oder Heteroaryl 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienzl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1- 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder 5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 5-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 5- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-1,3-Oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isoquinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinazolinyl oder zusätzlich optional substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrryl, 3-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl, usw. sein.
Bevorzugte Reste A sind Zyklohexyl; oder C_5-12-Aryl oder C_5-12-Heteroaryl, wobei jedes unabhängig optional bis zu drei Mal durch (i) C₁-C₁₀-Alkyl oder C_2-10-Alkenyl substituiert werden kann, wobei jedes optional durch Halogen bis zu perHalo substituiert werden kann; (II) C₃-C₁₀ Zykloalkyl; (iii) C_5-12-Aryl, optional durch 1-3 halogenatome substituiert; (iv) C_5-12-Heteroaryl; (v) Halogen; (vi) -CO-OR₈; (vii) -COR₈; (viii) Cyano; (ix) -NR₈R₁₃; (x) Nitro; (xi) -CO-NR₈R₉; (xii) -C_1-10-Alkyl-NR₈R₉; (xiii) -NR₈-CO-R₁₂; (xiv) -NR₈-CO-OR₉; (xv) -NR₈-SO₂-R₉; (xvi) -SR₈; (xvii) -SO₂-R₈; (xviii) -SO₂-NR₈R₉ oder (xix) NR₈-CO-NHR₉.
Weitere bevorzugte Reste A sind Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl und Pyrazinyl, wobei jedes unabhängig bis zu drei Mal durch Halogen, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxyphenyl, Naphthyl, -OR₁₀, substituiert werden kann,
worin jedes Y unabhängig Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C_1-10-Alkyl, -CN, -NO₂, C_1-10-Alkoxycarboxyl, -NR₁₀-CO-R₁₁ oder -NR₁₀-CO-OR₁₁ ist,
y 1-3 ist
und R₄ wie oben beschrieben ist.
Zusätzlich umfassen bevorzugte Reste A
worin R₁₅ H ist; Phenyl wahlweise durch C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, C_1-10-Alkylcarboxyl substituiert ist; oder Halogen; Benzol; Pyramidal oder Pyridyl ist; und R₁₆ H, Phenyl, -COOR₁₀ ist
Weiterhin sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I) solche, worin R⁵ in a, b oder c Wasserstoff oder C_1-10-Alkyl oder C_2-10-Alkyl, optional durch Amino, N-Nieder-Alkylamino, N,N-Di-Nieder-Alkylamino, N-Nieder-Alkanoylamino, Hydroxy, Cyano, -COOR₁₀, -COR₁₄, -OCOR₁₄, -OR₁₀, C_5-10-Heteroaryl, C_5-10-Heteroaryloxy oder C_5- ₁₀-Heteroaryl-C_1-10-Alkoxy, Halogen bis zu perHalo substituiert; (iii) C₃-C₁₀Zykloalkyl, worin 1-3 Kohlenstoffatome optional unabhängig durch O, N oder S substituiert sind; (iv) C_3-10-Zykloalkenyl; (v) teilweise ungesättigtes C_5-10-Heterocyclyl; (vi) Aryl; (vii) Heteroaryl; (viii) Halogen; (ix) -CO-OR₁₀; (x) -OCOR₁₀; (xi) -COO₂R₁₀; (xii) -CHO; (xiii) Cyano; (xiv) -OR₁₆; (xv) -NR₁₀R₁₅; (xvi) Nitro; (xvii) -CO-NR₁₀R₁₁; (xviii) -NR₁₀-CO-R₁₂; (xix) -NR₁₀-CO-OR₁₁; (xx) -NR₁₀-SO₂-R₁₂; (xxi) -SR16; (xxii) -SOR16; (xxiii) -SO₂-R₁₆; (xxiv) -SO₂-NR₁₀R₁₁; (xxv) NR₁₀-CO-NHR₁₁; (xxvi) Amidino; (xxvii) Guanidino; (xxviii) Sulfo; (xxix) -B(OH)₂; (xxx) -OCON(R₁₀)₂ oder (xxxi) -NR₁₀CON(R₁₀)₂ ist.
Weiterhin sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I) solche, worin Y N ist und R₁ H ist,
insbesondere worin a -NR₆- ist, R₆ H ist und c -N= ist,
eher insbesondere worin p 0 ist und R_1-4 H ist,
eher insbesondere worin X -(CH₂)_x- ist und x 0 ist,
eher insbesondere worin A Biphenyl, optional durch Halogen substituiert, ist.
Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel 1 gerichtet. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann wohl bekannt und schließen elementare Salze von anorganischen und organischen Säuren ein, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Zusätzlich umfassen pharmazeutisch akzeptable Salze Säuresalze von anorganischen Basen, wie z.B. die Salze, die Alkalikationen enthalten (z.B. Li⁺, Na⁺ oder K⁺), Erdalkalikationen (z.B. Mg⁺, Ca⁺ oder Ba⁺), das Ammoniumkation sowohl als auch Säuresalze von organischen Basen, einschließlich aliphatisches und aromatisches substituiertes Ammonium sowie quaternäre Ammoniumkationen, wie z.B. solche, die aus der Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethlymin, N,N-Dizyklohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4-Diazabiclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-Diazabizyklo[4.3.0]nicht-5-en (DBN) und 1,8-Diazabizyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) entstehen.
Eine Reihe der Verbindungen der Formel I besitzt asymmetrische Kohlenstoffe und kann daher in racemischen und optisch aktiven Formen bestehen. Verfahren zur Trennung von enantiomeren und diastereomeren Mischungen sind dem Fachmann wohl bekannt. Die vorliegende Erfindung umfaßt jede isolierte racemische oder optisch aktive Form der in Formel I beschriebenen Verbindungen, welche die Rho-Kinase hemmende Aktivität besitzen.
Die Erfindung schließt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, einschließlich einer Verbindung der Formel I und einem physiologisch akzeptablen Träger ein.
Die bevorzugten Verbindungen sind folgende:
2-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Chlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 1-(4{4-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]Phenyl}Ethanon, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[4-(Trifluormethyl)Phenyl]-4-Quinazolinamin, 2-(3-Chlor-4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(1-Naphthyl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-Quinazolinamin, 2-(1-Benzofuran-2-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Thienyl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3-Thienyl)-4-Quinazolinamin, 2-(3,5-Dimethyl-4-Isoxazolyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-[4-(Dimethylamino)Phenyl]-N-(1-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(1-BenzothieN-2-yl)-N-(1H-Indzol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 4-[4-(1H-Indzol-5-ylamino)2-Quinazolinyl]Phenol, 2-Dibenzo[b,d]Furan-1-yl-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-Phenyl-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-6-Nitro-2-Phenyl-4-Quinazolinamin, 2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6-Nitro-2-Phenyl-4-Quinazolinamin, 2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6-Nitro-4-Quinazolinamin, 6-Chlor)-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 6-Chlor-2-(4-Fluorphenyl))-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Bromphenyl)-6-Chlor)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, -N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-2-(4-Fluorphenyl))-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(3-Chlorphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Bromphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3-Methylphenyl)-4-Quinazolinaminhydrochlorid, 2-(3-Bromphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4- Quinazolinaminhydrochlorid, 2-(2-Chlorphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin Tris(Trisfluoracetat), 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(1-Naphthyl)-4-Quinazolinamin Bis(Trifluoracetat), 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Naphthyl)-4-Quinazlinamin Bis(Trifluoracetat), 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Pyridinyl)-4-Quinazolinamin Tris(Trifluoracetat), N-(H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin, 2-(3-Chlorphenyl)-N-(H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin, 2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin'', 2-(4-Bromphenyl)-N-(H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(2-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin Bis(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(3-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin Bis(Trifluoracetat), N-[2-(3-Fluorphenyl)-7-Methyl-4-Quinazolinyl]-N-(1H-Indazol-5-yl)amin Bis(Trifluoracetat), 2-(3-Bromphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin Bis(Trifluoracetat), N-[2-(2-Chlorphenyl)-7-Methyl-4-Quinazolinyl]-N-(1H-Indazol-5-yl)amin Bis(Trifluoracetat), 2-(3-Furyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin Bis(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(2-Methylphenyl(-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(3-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(3-Pyridinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(4-Pyridinyl)-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), 7-Chlor-2-(3-Chlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Bromphenyl)-7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3-Methylphenyl)-4-Quinazolinaminhydrochlorid, 7-Chlor-2-(3-fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 2-(3-Bromphenyl)-7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin-Bis-Trifluoracetat), N-[7-Chlor-2-(2-Furyl(-4-Quinazolinyl]-N(1H-Indazol-5-yl)-Amin-Bis-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(1-Naphthyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Naphthyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yol)-2-(3-Pyridinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), 2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimehtoxy-2-(4-Vinylphenyl)4-Qinazolinamin, N-Zyklopentyl-4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid, N-(3-Fluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,4- Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-2-Fluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-2-Fluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(4-Bromphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(6,7-Dimethoxy-2-{[4-/Trifluormethyl)Phenyl]-Amino}-4-Quinazolinyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin, N-(6,7-Dimethoxy-2-{[4-(Trifluormethyl)Phenyl]-Amino}-4-Quinazolinyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin, N-[3-Fluor-5-(Trifluormethyl)Benzyl]-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-[3-Fluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,4-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(4-Fluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6, Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,6-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3,5-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Bromphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,6-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,5-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,4-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,3-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3,4-Difluorphenyl-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3,5-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-{6,7-Dimethyoxy-2-[(2,3,4-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazoninyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)Amin, N-{6,7-Dimethyoxy-2-[(2,4,5-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazoninyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)Amin, N-{6,7-Dimethyoxy-2-[(2,3,6-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazoninyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)Amin, N-(4-Bromphenyl)-N-[(4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, 2-(3-Aminophenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-{3-(4-(1H-Indazol-5-yl-Amino)-2-Quinazolinyl]Phenyl}-Isonicotinamid, N-{3-(4-(1H-Indazol-5-yl-Amino)-2-Quinazolinyl]Phenyl}-Acetamid, N-(4-Chlorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Bromphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2-Chlorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Fluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2-Fluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Chlorphenyl)-N-(4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(4-Bromphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-{3-(Trifluormethyl)[Phenyl]-Amino}-4-Quinazoninyl}Amin, N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-{4-[Phenoxyphenyl)-Amino]-4- Quinazoninyl}Amin, N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-{[4-(Trifluormethoxy)Phenyl]-Amino}-4-Quinazolinyl)-Amin, N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-{[3-[Trifluormethoxy)Phenyl]-Amino]-4-Quinazoninyl)-Amin, N-(4-Fluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2-Anilino-4-Quinazolinyl)-N-(H-Indazol-5-yl)-Amin, 2-[4-(2-Chlorphenyl)-1-Piperazinyl]-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-Piperazinyl]-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-Piperazinyl]-4-Quinazolinamin, 1-(4-{4-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-1-Piperayinzl}-Phenyl)-Ethanon, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid*, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-(4-Pyridinyl)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-Yalimino)-N-(4-Methoxyphenyl)-2-Quinazolincarboxamid, N-Zyklohexyl-4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid, N-Zyklopentyl-4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-2-Pyridinyl)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-(3-Quinolinyl)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-Methyl-2-Quinazolincarboxamid, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Morpholinylcarbonyl)-4-Quinazolinamin, 2-(2,3-Dihydro-1-Benzofuran-5-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-Zyklopropyl-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(Trifluormethyl)-4-Quinazolinamin, 2-Chlor-N-(3-Ethyl-1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamindihydrochlorid, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamindimethansulfonat, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indayol-5-yl)-4-Quinazolinaminbenzensulfonat, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin-4-Methylbenzensulfonat, 2-Dibenzo[b,d]-Furan-1-yl-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamintrifluoracetat, 2-Chlor-N-(1H-Indazol-S-yl)-4-Quinazolinamin; 2-(2-(Furyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin; 2-(1-Benzofuranyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin; N-(2,5-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamin)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin; N-{6,7-dimethoxy-2-[(2,3,5-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazolinyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin; N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[5-(1H-Indolylamino]-4]Quinazolinamin; N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[4-Phenoxyanilino]-4-Quinazolinamin; N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[2-Naphtylamino]-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(Trifluormethyl-4-Quinazolinamin und 2-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Behandlungsindikationen, die durch die Rho-Kinase vermittelt werden, durch die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I enthält. Daher umfaßt die Erfindung die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Bluthochdruck, Atherosclerose, Restenosis und cerebrale Ischämie oder Vasospasmus/Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z.B. neuronale Degeneration und Rückenmarkverletzungen, Erektionsstörung, usw. bei Patienten ohne zufriedenstellender Reaktion auf PDE-5 Hemmer und mit durch die Rho-Kinase vermitteltem Krebs (z.B. Tumorwachstum) durch die Verabreichtung, z.B. an einen desselben bedürftigen Wirt, einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I. Durch die Rho-Kinase vermittelter Krebs und Tumore sind Brust-, Darm-, Prostata-, Eierstock-, Hirn- und Lungenkrebs und deren Metastasen.
Die Verbindungen können entweder oral, parenteral, durch Inhalation oder Spray, vaginal, rektal oder sublingual in Dosierungseinheitformulierungen verabreicht werden. Der Begriff "Verabreichung durch Injektion" schließt intravenöse, intraartikuläre, intramuskulöse, subkutane und parenteral Injektionen sowohl als auch die Verwendung von Infusionstechniken ein. Die dermale Verabreichung kann die topische Applikation oder transdermale Verabreichung einschließen. Eine oder mehrere Verbindungen können in Zusammenhang mit einem oder mehreren ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Trägern und falls gewünscht, mit anderen Wirksubstanzen, vorhanden sein.
Die für den oralen Gebrauch beabsichtigten Zusammensetzungen können nach einem gemäß jedem geeigneten im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt sein. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln, Süßungsmitteln, Aromastoffen, Farbstoffen und Konservierungsstoffen, um wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Die Tabletten enthalten die Wirksubstanz in einer Beimischung mit ungiftigen, pharmazeutisch unbedenklichen Arzneistoffträger, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneistoffträger können zum Beispiel träge Verdünnungsmittel sein, z.B. Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Kalziumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Zersetzungsmittel, z.B. Speisestärke oder Alginsäure; sowie Bindemittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet oder durch bekannte Techniken beschichtet sein, um einen Zerfall und die Adsoprtion im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine nachhaltige Aktivität über einen längeren Zeitraum hinaus bereitzustellen. Ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerolmonostearat oder Glyceroldistearat, kann beispielsweise eingesetzt werden. Diese Verbindungen können ebenfalls in fester, rasch freigesetzter Form hergestellt werden.
Formulierungen für den oralen Gebrauch können ebenfalls als harte Gelatinekapseln dargestellt sein, worin die Wirksubstanz mit einem trägen Festverdünnungsmittel gemischt ist, wie z.B. Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelkapseln, worin die Wirksubstanz mit Wasser oder einem Ölmedium gemischt ist, wie z.B. Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl.
Wäßrige Suspensionen, die die Wirksubstanzen unter Beimischung von für die Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeigneten Arzneistoffträgern enthalten, können ebenfalls verwendet werden. Solche Arzneistoffträger sind suspendierende Mittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl-Methylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrodlidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergiermittel oder Feuchthaltemittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid sein, wie z.B. Lecithin oder die Kondensierungsprodukte von Alkylenoxid mit Fettsäuren, wie z.B. Polyoxyethylenstearat oder die Kondensierungsprodukte von Ethylenoxid, wie z.B. die langkettigen aliphatischen Alkohole, wie z.B. Heptadecaethylenoxycetanol oder die Kondensierungsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die abgeleitet sind von Fettsäuren und Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder die Kondensierungsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die abgeleitet sind von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, wie z.B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsstoffe enthalten, wie z.B. Ethyl oder n-Propyl p-Hydroxybenzoate, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie z.B. Saccarose oder Saccharin.
Dispergierbare Pulver und Granulate zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch den Zusatz von Wasser stellen die Wirksubstanz unter Beimischung eines Dispergierungs- oder Feuchthaltemittels, Suspensionsmittels und einen oder mehrere Konservierungsstoffe bereit. Geeignete Dispergierungs- oder Feuchthaltemittel sowie Suspendierungsmittel sind bereits durch die oben erwähnten beispielhaft erläutert worden. Zusätzliche Arzneistoffträger, z.B. Süßungsmittel, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
Die Verbindungen können ebenfalls in Form von nichtwäßrigen, flüssigen Formulierungen bestehen, z.B. als ölhaltige Suspensionen, die durch das Suspendieren der Wirksubstanz in einem Pflanzenöl, wie z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnußöl oder in einem Mineralöl, wie z.B. flüssigem Paraffin, formuliert sein können. Die ölhaltigen Suspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, wie z.B. Bienenwachs, festes Paraffin oder Äthanol. Süßungsmittel, wie die oben genannten, sowie Aromastoffe, können hinzugefügt werden, um wohl schmeckende, orale Präparate bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch das Hinzufügen von Antioxidationsmitteln, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls transdermal unter Anwendung der dem Fachmann bekannten Verfahren (siehe z.B.: Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3Mar94) verabreicht werden. Eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten, flüchtigen Lösungsmittel, das optional die Penetration verbessernde Mittel enthält, kann beispielsweise mit zusätzlichen, dem Fachmann bekannten Zusatzstoffen , wie z.B. Bindemittelmaterialien und Bakteriziden, kombiniert werden. Nach der Sterilisation kann die daraus entstandene Mischung nach bekannten Verfahren in Dosierungsformen formuliert werden. Weiterhin kann eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I bei der Behandlung mit Emulgatoren und Wasser in eine Lotion oder Salbe formuliert werden.
Geeignete Lösungsmittel zur Bearbeitung von transdermalen Zuführungssystemen sind dem Fachmann bekannt und schließen Niederalkohole, wie z.B. Ethanol oder Isopropylalkohol, Niederketone, wie z.B. Azeton, Niedercarbonsäureester, wie z.B. Ethylacetat, polare Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Niederkohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Zyklohexan oder Benzol oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, Chlorform, Trichlotrifluorethan oder Trichlorfluorethan ein. Geeignete Lösungsmittel können ebenfalls Mischungen aus einem oder mehreren Materialien enthalten, ausgewählt aus Niederalkoholen, Niederketonen, Niedercarbonsäureestern, polaren Ethern, Niederkohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen.
Geeignete die Penetration verbessernde Materialien für ein transdermales Zuführungssystem sind dem Fachmann bekannt und schließen z.B. Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, wie z.B. Ethanol, Propylenglycol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C₈-C₁₈ Fettalkohole, wie z.B. Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C₈-C₁₈ Fettsäuren, wie z.B. Stearinsäure, gesättigte oder ungesättigte Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, Tertbutyl oder Monoglycerinester von Essigsäure, Hexansäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure oder den Diestern von gesättigten oder ungesättigten Dicarboxylsäuren mit einer Gesamtmenge von bis zu 24 Kohlenstoffen, wie z.B. Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat. Zusätzliche die Penetration verbessernde Materialien sind Phosphatidylderivate, wie z.B. Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und deren Derivate sowie Ester, wie z.B. Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylethen. Geeignete die Penetration verbessernde Formulierungen können ebenfalls Mischungen aus einem oder mehreren Materialien einschließen, ausgewählt aus Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C₈-C₁₈ Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C₈-C₁₈ Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten fetthaltigen Estern mit bis zu 24 Kohlenstoffen, Diester von gesättigten oder ungesättigten Discarboxylsäuren mit einer Gesamtmenge von bis zu 24 Kohlenstoffen, Phosphatidylderivate, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und deren Derivate sowie Ether, ein.
Geeignete Bindemittel für transdermale Zuführungssysteme sind dem Fachmann bekannt und schließen Polyacrylate, Silikone, Polyurethane, Copolymere, Styrol-Butadien-Copolymere sowie natürlich vorkommende und synthetische Gummis. Cellulosether, derivatisierte Polyethylene und Silikate können ebenfalls als Bindemittelkomponenten verwendet werden. Weitere Zusatzstoffe, wie z.B. viskose Harze oder Öle können hinzugefügt werden, um die Viskosität des Bindemittels zu erhöhen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können ebenfalls in der Form von Öl-in-Wasser Emulsionen vorkommen. Dabei kann die Ölphase ein Pflanzenöl sein, z.B. Olivenöl, Tafelöl oder ein Mineralöl, wie z.B. flüssiges Paraffin oder Mischungen dieser. Geeignete Emulsionsmittel können natürlich vorkommende Gummis sein, wie z.B. Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie z.B. Sojabohne, Lezithin und Ester oder Teilester, die von Fettsäuren abgeleitet sind und Hexitolanhydride, wie z.B. Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, wie z.B. Polyoxyethylen-Sorbitanmonooleat. Die Emulsionen können ebenfalls Süßungsmittel und Aromastoffe enthalten.
Syrupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln formuliert sein, wie z.B. Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol oder Sucrose. Solche Formulierungen können ebenfalls ein Linderungsmittel, einen Konservierungsstoff sowie Aroma- und Farbstoffe enthalten.
Diese Verbindungen können ebenfalls in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten, nicht reizenden Arzneistoffträger, der sich bei normalen Temperaturen in einem festen Zustand befindet, bei rektaler Temperatur oder vaginaler Temperatur jedoch verflüssigt und daher im Rektum oder in der Vagina schmilzt, um das Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Zur Behandlung von Erektionsstörungen können die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen weiterhin jede beliebige Form annehmen, die zur Verabreichung an den Penis, entweder durch Injektion in die corpora cavernosa oder durch transurethrale Verabreichung oder zum topischen Auftragen auf den urethral meatus, geeignet ist. Im Fall der Injektion in die corpora cavernosa besteht die pharmazeutische Zusammensetzung geeigneterweise in Form einer Kochsalzlösung. Vorzugsweise besteht die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Form, die zur transurethralen Verabreichung geeignet ist und in diesem Fall besteht die Zusammensetzung normalerweise in Form einer Lösung, einer Salbe oder eines Zäpfchens. Normalerweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung 1 bis 50 Minuten, bevorzugt 10 bis 20 Minuten vor dem Beginn des Geschlechtsverkehrs verabreicht.
Bei allen hier offenbarten Kuren für die Verbindungen der Formel I beträgt die tägliche orale Dosis bevorzugt von 0,01 bis 200 mg/Kg an Gesamtkörpergewicht. Die tägliche Dosis zur Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner oder parenteraler Injektionen, und die Anwendung der Infusionstechniken, beträgt bevorzugt von 0,01 bis 200 mg/Kg an Gesamtkörpergewicht. Die tägliche vaginale Dosiseinnahme beträgt bevorzugt von 0,01 bis 200 mg/Kg an Gesamtkörpergewicht. Die tägliche topische Dosiskur beträgt bevorzugt von 0,01 bis 200 mg, verabreicht zwischen ein bis vier Mal täglich. Die transdermale Konzentration beträgt bevorzugt eine, die zur Erhaltung einer täglichen Dosis von 0,1 bis 200 mg/Kg erforderlich ist. Die tägliche Inhalationsdosiskur beträgt bevorzugt von 0,01 bis 10 mg/Kg an Gesamtkörpergewicht.
Der Fachmann wird verstehen, daß das spezielle Verfahren der Verabreichung von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, von denen alle als routinemäßig bei der Verabreichung von Therapeutik erachtet werden. Es versteht sich jedoch auch, das die Höhe der spezifischen Dosis für einen beliebigen Patienten auf einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich der der Aktivität der eingesetzten spezifischen Verbindung, des Alters des Patienten, des Körpergewichts des Patienten, dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, dem Geschlecht des Patienten, den Ernährungsgewohnheiten des Patienten, der Tageszeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, den Arneimittelkombinationen und des Schweregrads des unter Behandlung stehenden Zustands. Der Fachmann wird ferner verstehen, daß der optimale Verlauf der Behandlung, d.h. die Art der Behandlung und die tägliche Anzahl der Dosen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, verabreicht über eine definierte Anzahl von Tagen, durch den Fachmann unter Anwendung konventioneller Behandlungstests bestimmt werden kann.
Die vorliegenden Verbindungen und Zusammensetzungen stellen eine Rho-Kinase-Hemmungsaktivität dar und sind daher bei der Behandlung der oben aufgeführten Indikationen nützlich, z.B. Indikationen, die durch die Rho-Kinase vermittelt werden. Mit Indikationen, die durch die Rho-Kinase vermittelt werden, sind Krankheiten oder Erkrankungen gemeint, deren Fortschreiten, zumindest teilweise, durch die Rho voranschreitet.
Die Rho-Kinase-Hemmungsaktivität, z.B. ROCK-1 Hemmung, kann wie folgt gewertet werden:
Die Kinasedomäne von menschlichem ROCK-1, Aminisäuren 27-530, wird als ein Glutathion S-Transferase-Fusionsprotein von Sf9 Insektenzellen isoliert. Das Protein wird teilweise durch Glutathion-Sepharose 4B (Pharmacia Biotech, Piscatawaz, NJ) Affinitätsreinigung gereinigt. Die Reaktionen werden in Schalen mit 96 Vertiefungen bei einem Gesamtvolumen von 100 μL ausgeführt, das 50 mM N-[2-Hydroxyethyl]Piperazin-N'-[2-Ethansulfonsäure] mit pH-Wert 7,5, 5 mM MgCl₂, 1 mM Dithiothreitol, 6 μM ATP, 0,2 μCi[³³P] ATP (NEN, Boston, MA), 1 μg Myelin Basisprotein und 0,1 μg ROCK-1. Testverbindungen werden in 100 % Dimethylsulfoxid aufgelöst, auf die entsprechende Konzentration verdünnt und zur Reaktion hinzugefügt. Die endgültige Konzentration von Dimethylsulfoxid überschritt 0,5 % nicht. Die Reaktion wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion wird mit dem Zusatz von 7 mL an 1 N HCL angehalten, das auf P30 Membranen übertragen wird und die Menge an [³³P] ATP wird als Zähler pro Minute (Z.p.M.) in das Substrat eingearbeitet, Myelin Basisprotein wird in einem BetaPlate Reader(Packard Instrument Co., Meriden, CT) abgelesen. (Sämtliche Reagenzien wurden außer anderweitig angegeben von der Firma Sigma Chemical Co., St. Louis, MO eingekauft.) Der Prozentsatz der Hemmung wird durch die Menge an Einarbeitung von Radioaktivität in Gegenwart der Testverbindung im Vergleich zu der Menge an Einarbeitung in Abwesenheit der Testverbindung gemessen.
Die Hemmungsaktivität kann auch durch Messung der Streßfaserbildung gemessen werden, die im Wesentlichen wie durch Ridley, A.J. und A. Hall, Cell 70:389-399 (1992) beschrieben durchgeführt wird. Humane Fibrosarcoma HT1080 Zellen (CCL- 121, American Type Culture Collection, Manassas, VA) werden auf Deckgläser in Gewebekulturschalen mit sechs Vertiefungen (Costar) bei 2,5 × 10⁴ Zellen/Vertiefung in ein Delbeco modifiziertes Eagle Medium (DMEM, Gibco), ergänzt mit 10 % fötalem Kalbsserum gegeben. Die Zellen werden in einer befeuchteten 5 % CO₂ Atmosphäre bei 37 °C konstant gehalten. Nach 24 Stunden wird das Kulturmedium entfernt und mit einem Medium ohne 10 % fötalem Kalbsserum ersetzt und die Zell werden weitere 48 Stunden gezüchtet. Die Testverbindungen werden in 100 % Dimethylsulfoxid aufgelöst, auf die entsprechende Konzentration verdünnt und 60 Minuten vor der Einleitung der Streßfaserbildung zu dem Kulturmedium hinzugefügt. Die endgültige Konzentration des Dimethylsulfoxid überschritt 0,25 % nicht. Die Streßfaserbildung wird durch das Hinzufügen von Lysophosphatidsäure (1-Oleoyl-2-Hydroxy-sn-glycerol-3-Phosphat, Avanti Polar-Lipids, Alabaster, AL) zu 10 μM endgültiger Konzentration in dem Delbeco modifizierten Eagle Medium, das 0,1 % fettsäurefreies Rinderserumalbumin enthält, 15 Minuten lang bei 37 °C eingeleitet. Die Zellen werden 15 Minuten lang mit 4%-igem Paraformaldehyd (Poly Scientific, Bay Shore, NJ) in mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) fixiert. Die Zellen werden dann 3 Mal in PBS gewaschen und dann unter Anwendung einer Lösung, die 40 mM Piperazin-N-N'bis[2-Ethansulfonsäure], 50 mM N-[2-Hydroryethyl] Piperaxin-N'-[2-Ethansulfonsäure], 0,1 % Triton X-100, 75 mM NaCl, mM MgCl₂, 0,5 mM EGTA, pH-Wert 7,2 2 Minuten lang bei Raumtemperatur permeabilisiert. Die Zellen werden 3 Mal jeweils 5 Minuten lang in PBS gewaschen und die Actin-Streßfasern dann mit 10 Einheiten/mL Rhodaminphalloidin (Molecular Probes, Eugene, OR) 60 Minuten lang bei Raumtemperatur in PBS gebeizt. Die Zellen werden 3 Mal mit PBS gewaschen und die Deckgläschen an Glasobjektträgern befestigt. Der Prozentsatz an Streßfaser-positiven Zellen auf jedem Objektträger wurde visuell anhand eines Nikon Labphoto-2 Mikroskops festgestellt. Mindestens 100 Zellen wurden pro Objektträger gezählt und die Experimente wurden zweifach ausgeführt. Der Prozentsatz der Hemmung wird anhand von Zählen der Anzahl von Streßfaser-positiven Zellen in Anwesenheit der Testverbindung im Vergleich zu der Anzahl der Streßfaser-positiven Zellen in Abwesenheit der Testverbindung gemessen.
Unter Anwendung des oben genannten Protokolls wurde festgestellt, daß sämtliche hier offenbarten Verbindungen über die Rho-Kinase-Hemmungsaktivität verfügen.
Die Verbindungen der Erfindung können nach routinemäßigen, herkömmlichen chemischen Verfahren und/oder wie nachfolgend offenbart aus Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die entweder gewerblich erhältlich sind oder gemäß routinemäßigen, herkömmlichen chemischen Verfahren herstellbar sind. Allgemeine Verfahren zur Herstellung der nachfolgend aufgeführten Verbindungen und die Vorbereitung der repräsentativen Verbindungen wird speziell in den Beispielen dargelegt.
ABKÜRZUNGEN UND AKRONYME
Werden die nachfolgenden Abkürzungen hier verwendet, so haben diese die folgende Bedeutung:

Ac₂O: Essigsäureanhydrid
anhy: wasserfrei
n-BuOH: n-Butanol
t-BuOH: t-Butanol
CD₃OD: Methanol-d₄
Celite^®: Kieselgur-Filtermittel, ^® Celite Corp.
CH₂C₁₂: Methylenchlorid
Cl-MS: Cl-Massenspektrometer
conc: konzentriert
dec: Zerfall
DME: Dimethoxyethan
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
ELSD: Lichtstreuungs-Verdampfungsdetektor
EtOAc: Ethylacetat
EtOH: Ethanol (100 %)
Et₂O: Diethylether
Et₃N: Triethylamin
HPLC ES-MS: Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie-Elektrospray Massenspektroskopie
NMM: 4-Methylmorpholin
Ph₃P: Triphenylphosphin
Pd(dppf)Cl₂: (1,1'-bis(Diphenylphosphino)Ferrocen]Dichlorpalladium(II)
Pd(PPh₃)₄: Tetrakis(Triphenylphosphin)Palladium(0)
Pd(OAc)₂: Palladiumacetat
P(O)Cl₃: Phosphoroxychlorid
R_f: TLC Retentionsfaktor
RT: Retentionszeit (HPLC0
rt: Raumtemperatur
THF: Tetrahydrofuran
TFA: Trifluoressigsäure
TLC: Dünnschichtchromatographie

Allgemeine Herstellungsverfahren
Allgemeines Verfahren A
Eine Mischung aus Verbindungen 1 und 2 und Kaliumacetat in THF/Wasser wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird Wasser hinzugefügt, was zu der Bildung eines Niederschlags führt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, gefiltert und unter Hochvakuum getrocknet, um 3 zu erhalten.
Allgemeines Verfahren B
Eine Mischung aus Verbindung 3, Ethylenglycol-Dimethylether/Wasser, Arylborsäure und Natriumbicarbonat wird 15 Minuten lang mit Argon entgast und es wird Pd(dppf)Cl₂ hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht auf Rücklauf erhitzt. Nach dem Abkühlen auf rt werden CH₂Cl₂ und H₂O zu der Mischung hinzugefügt. Die organischen und wäßrigen Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die zusammengefaßten organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wird durch HPLC-Kieselgelchromotographie gereinigt, um die Verbindung 4 zu erhalten.
Allgemeines Verfahren C
Eine Mischung aus Verbindung 3 und einem substituierten Amin oder Anilin wird 2 Stunden lang auf 140 °C erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether behandelt, um einen Niederschlag zu bilden, oder wird durch Kieselgel-Säulenchromotographie gereinigt. Reinigung des Niederschlags: Der Niederschlag wird gefiltert, mehrmals mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um das Produkt zu ergeben.
Es versteht sich, daß die aus diesen Allgemeinen Verfahren A-C gewählten spezifischen Bedingungen von den bestimmten Strukturen der gewählten Ausgangsmaterialien abhängen, um die Ausbeute der gewünschten Produkte zu optimieren.
Es wird ohne weitere Erläuterung davon ausgegangen, daß ein Fachmann unter Anwendung der vorstehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung in ihrem vollen Umfang einsetzen kann. Die nachfolgenden bevorzugten, spezifischen Ausführungsformen sind deshalb lediglich als illustrativ und nicht als den Rest der Offenbarung in irgendeiner Weise beschränkend auszulegen.
Bei den vorstehenden und nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen unberichtigt in Grad Celsius angegeben und falls nicht anderweitig angegeben, gelten sämtliche Teile und Prozentsätze nach Gewicht.
Die gesamte Offenbarung aller Anwendungen, Patente und Veröffentlichungen, die vorstehend oder nachstehend zitiert werden, einschließlich der vorläufigen U.S. Anmeldung Nr. 60/277,974, eingereicht am 23. März 2001 und der vorläufigen U.S. Anmeldung Nr. 60/315,341, eingereicht am 29. August 2001, wird unter Bezugnahme einbezogen.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-Quinazolinyl]-N-(1-H-Indazol-5-yl)amin
Schritt 1: Herstellung von 2,4-Dichlorquinazolin
Eine Lösung aus P(O)Cl₃ (800 mL) und DMF (4 mL) wird 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem Kolben hinzugefügt, der Benzoylenharnstoff (200 g) enthält. Die Mischung wird über Nacht bis zum Rückfluß erhitzt. Die braune Lösung wird auf 50 °C abgekühlt und unter starkem Rühren in kaltes Wasser (0 °C, 8000 mL) gegossen. Die wäßrige Mischung wird während dem Abschrecken bei einer Temperatur von unter 30 °C gehalten. Der kalte Niederschlag wird gefiltert, mit kaltem Wasser gewaschen (3 × 1200 mL) und unter Hochvakuum bei 40 °C getrocknet, um 174 g an Zwischenprodukt A (71 %) zu ergeben.
Schritt 2: Herstellung von 2-N-5'-Aminoindazol-4-Chlorquinazolin
Eine Mischung aus 2,4-Dichlorquinazolin (Zwischenprodukt A, 174 g, 0,874 mol), 5-Aminoindazol (130 g, 0,98 mol) und Kaliumacetat (111,5 g, 1,14 mol) in THF/Wasser (2 L/0,9 L) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (2 L) wird zu der Mischung hinzugefügt, was zur Bildung eines Niederschlags führt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, gefiltert und unter Hochvakuum getrocknet, um das Zwischenprodukt B (241 g, 0,8 mol, 92 %) als ein graues Pulver zu ergeben.
Schritt 3: Herstellung von N-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-Quinazolinyl]-N-(1-H-Indazol-5-yl)-Amin
Eine Mischung aus 2-N-5'-Aminoindazol-4-Chlorquinazolin (0,21 g), Ethylenglycol-Dimethylether/Wasser (50 mL/6 mL), 2,4-Dichlorphenyl-Borsäure (0,11 g) und Natriumbicarbonat (0,18 g) wird 15 Minuten lang mit Argon entgast und Pd(dppf)Cl₂ (0,042 g) wird hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf rt werden CH₂Cl₂ (100 mL) und H₂O (50 mL) zur Mischung hinzugefügt. Die organischen und wässrigen Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit CH₂Cl₂ (2 × 75 mL) extrahiert und die gemeinsamen organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um Beispiel 1 zu erhalten (0,08 g), Rf = 0,52 (CH₂Cl₂/MeOH = 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,44 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,89-7,85 (2H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,73-7,65 (2H, m), 7.58-7,53 (2H, m), 7,43 (1H, dd J = 1,2, 2,7 Hz).
Herstellung der Beispiele 2-24
Unter Anwendung eines dem für Beispiel 1 beschriebenen, analogen Verfahrens, wird das Zwischenprodukt B (wie in Schritt 2 beschrieben hergestellt) mit der entsprechenden, substituierten Borsäure Ar₁B(OH)₂ reagiert, um die Verbindungen der in der nachstehenden Tabelle 1 beschriebenen Beispiele 2-24 zu ergeben: Tabelle 1

1) Rf = 0,49 (CH₂Cl₂/MeOH = 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, s), 8,09-8,34 (2H, dd, J = 8,0, 8,4 Hz), 7,89-7,83 (2H, m), 7,73-7,59 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26-7,18 (1H, m), 2,63 (3H, s).
2) Rf = 0,50 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,41 (1H, s), 8,35-8,34 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,09 (1H, s), 7,88-7,82 (1H, m), 7,70-7,57 (3H, m), 7,46-7,43 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9 Hz)
3) Rf = 0,53 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1Hz), 8,06 (1H, d, J = Hz), 7,89-7,83 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63-7,59 (3H, m)
4) Rf = 0,53 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (DMSO) δ 13,20 (1H, s), 10,05 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,50 (1H, dd, J = 11,0, 1,0 Hz), 8,46-8,31 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = 1,2 Hz). 8,10 (1H, s), 7,91-7,84 (2H, m), 7,77-7,74 (1H, m), 7,52 (1H, dd, J = 9,0, 9,2 Hz), 7,35 (1H, J = 8,4, 8,4 Hz)
5) Rf = 0,47 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,24 (1H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,04-7,98 (1H, m), 7,88-7,79 (2H, m), 7,69-7,61 (3H, m). 7,18-7,16 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,1Hz), 6,16 (2H, s)
6) Rf = 0,53 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,25-8,22 (1H, m), 8,06 (1H, s), 7,85-7,80 (1H, m), 7,60-7,44 (4H, m), 7,24 (1H, d, J = 6,3 Hz). 7,16-7,12 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,1Hz), 3,30 (3H, s).
7) Rf = 0,48 (Hexan/EtOAc, 50/50). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,1Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,62-7,55 (3H, m)
8) Rf = 0,50 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 9,99 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s). 8,00 (1H, d, J = 8,1Hz), 7,95-7,82 (3H, m), 7,68-7,54 (5H, m)
9) Rf = 0,51 (Hexan/EtOAc, 3/2). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,33 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,90-7,86 (2H, m), 7,68-7,45 (3H, m), 7,26-7,17 (1H, m), 6,87 (1H, s), 3,38 (6H, s), 3,34 (3H, s)
10) Rf = 0,46 (Hexan/EtOAc, 2/1). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,34 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,33-8,29 (1H, m), 8,14 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,89-7,86 (2H, m), 7,72-7,61 (4H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,38-7,34 (1H, m),
11) Rf = 0,35 (Hexan/EtOAc, 2/1). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,24-8,22 (2H, m), 8,09 (1H, s), 7,87-7,81 (4H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,53 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J = 3,2 Hz)
12) Rf = 0,35 (Hexan/EtOAc, 2/1). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,38-8,34 (2H, m), 8,08 (1H, d, J = 1Hz), 7,96 (1H, dd, J = 1,2, 2,7 Hz), 7,84-7,80 (3H, m), 7,60-7,53 (3H, m), 7,14 (1H, dd, J = 3,9, 5,1Hz)
13) Rf = 0,49 (Hexan/EtOAc, 2/1). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,16-8,15 (2H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82-7,75 (3H, m), 7,72 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,4, 7,2 Hz), 3,80 (3H, s)
14) Rf = 0,51 (Hexan/EtOAc, 2/1). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16-8,14 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 1,2, 7,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82-7,72 (5H, m), 7,51 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 3,6, 4,8 Hz), 3,80 (3H, s)
15) Rf = 0,52 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,36 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,09 (1H, s), 7,87-7,84 (3H, m), 7,63-7,55 (4H, m), 6,97 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 6,9 Hz)
16) Rf = 0,43 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 (1H, s), 8,07 (1H, t, J = 10,5 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,0 Hz) 77,88-7,82 (2H, m), 7,65-7,63 (2H, m), 2,57 (3H, S), 2,29 (3H, s)
17) Rf = 0,43 (Hexan/EtOAc, 2/1). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,46 (2H, d, J = 9,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 8,06, 0,6 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 2,1, 1,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,91-7,83 (3H, m), 7,74-7,59 (6H, m), 7,44 (2H, dd, J = 6,9, 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,5 Hz)
18) Rf = 0,43 (Hexan/EtOAc, 2/1). ¹H NMR (CD₃OD) δ 8,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19-8,17 (2H, m), 8,09 (1H, dd, J = 9,3 Hz), 7,88-7,81 (3H, m), 7,71-7,59 (3H, m), 6,80 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,06 (6H, s)
19) Rf = 0,42 (Hexan/EtOAc, 1/3). ¹H NMR (DMSO) δ 13,09 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,36 (1H, s), 8,18 (2H, s) 8,00-7,94 (2H, m), 7,87-7,82 (3H, m), 7,65-7,61 (2H, m), 7,39 (2H, t, J = 4,5 Hz)
20) Rf = 0,46 (CH₂Cl₂/MeOH, 95/5). ¹H NMR (DMSO) δ 13,09 (1H, s), 10,21 (1H, s), 10,00 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,24-8,16 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,91-7,78 (3H, m), 7,68-7,48 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,8 Hz)
21) Rf = 0,50 (EtOAc/Hex, 1/1):. Retentionszeit (HPLC): Rt = 5,73. ¹H NMR (CD₃OD): δ 8,7 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,3-8,4 (dd, 2H), 8,2 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,0-8,2 (m, 4H), 7,8-7,9 (m, 2H), 7,7 (q, J = 3,3 Hz, 2H), 7,5-7,6 (m, 3H). HPLC/MS: (M+H)⁺ m/z 428,5.
22) HPLC/MS: (M+H)⁺ m/z 432,2. RT (min) LC/MS: 2,77. ¹H NMR (CD₃)₂SO): δ 7,46 (m, 3H); 7,63 (m, 5H); 7,83 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,13 (br s, 1H); 8,17 (dd, J = 1,6, 12,5 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,30 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H); 8,58 (br d, J = 8,5 Hr, 1H); 10,04 (s, 1H); 13,13 (br s, 1H).

Zwischengrodukt C1
Herstellung von 4,6-Dichlor-2-Phenylguinazolin
Schritt 1: Herstellung von N,N-Dimethylbenzamiden
Zu einer Lösung aus Dimethylamin (Überschuß) in THF wird ein substituiertes Benzylchlorid tropfenweise bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen der Lösung unter reduziertem Druck, wird der Rest in EtOAc gelöst und mit Wasser gewaschen (3×). Die organische Schicht wird unter Vakuum konzentriert und das Rohprodukt wird entweder direkt verwendet oder durch Kieselgel-Chromatographie (Gradient von 10 % bis 50 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt.
Tabelle 2
Herstellung von N,N-Dimethylbenzamiden

LC-MS-System: Acetonitril/Wasser/0,1 % TFA
LC-MS-Detektor: UV und ELSD

Schritt 2: Herstellung von 4,6-Dichlor-2-Arylquinazolinen
Eine Lösung aus einem substituierten N,N-Dimethylbenzamin (1,17g, 7,9 mmol) und POCl₃ (3,0 g, 19,7 mmol) wird 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Zu dieser Mischung wird 5-Chlor-2-Aminobenzonitril (1,0 g, 6,6 mmol) und CH₂Cl₂ (5,0 ml) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen, mit NaHCO₃ auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird durch eine Kieselgelsäule (Ethylacetat/Hexan, 10/90) gereinigt. Somit wird das Zwischenprodukt C1 (R = H) (0,45 g, 25 %) als ein blaßgelbes Pulver erhalten. HPLC/MS: (M+H)⁺ 275,2 m/z. Retentionszeit (HPLC/MS) = 3,97 min.
Unter Anwendung desselben oben genannten Verfahrens für das Zwischenprodukt C1 und durch Substituieren des entsprechenden Benzamid-Zwischenausgangsmaterials, werden die Zwischenprodukte C2 bis C6 auf ähnliche Weise hergestellt und werden in Tabelle 3 zusammengefaßt:
Tabelle 3
4,6-Dichlor-2-Phenylguinazoline

LC-MS-System: Acetonitirl/Wasser/0,1 % TFA
LC-MS-Detektor: UV und ELSD

Beispiel 25
Herstellung von 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin
Eine Mischung aus 4,7-Dichlor-2-Phenylquinazolin (20 mg, 0,05 mmol) und 5-Aminoindazol (7,5 mg, 0,06 mmol) in Butanol (2,0 ml) wird über Nacht auf 100 °C erhitzt. Nach dem Entfernen der Lösung unter Vakuum wird das Rohprodukt durch Kieselgel-Säulenchromotographie (Gradient von 20 % bis 80 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um Beispiel 25 (15,2 mg) zu erreichen. HPLC/MS: (M+H)⁺ 372,4 m/z. Retentionszeit (HPLC/MS) = 2,53 min.
Unter der Anwendung des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens und unter Anwendung des entsprechenden, substituierten 4-Chlor-2-Arylquinazolin und 5-Aminoindazol als Ausgangsmaterialien werden Beispiele 26-32 auf ähnliche Weise präpariert und werden in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengefaßt:
Tabelle 4
Substituiertes N-(1H-Indazol-5-yl-N-(Aryl-4-Quinazolinyl)-Amine

LC-MS-System: Acetonitril/Wasser/0,1 % TFA
LC-MS-Detektro: UV und ELSD

Allgemeines Syntheseschema für Beispiel 33
Beispiel 33
Herstellung von N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin (1)
Schritt 1: Zu einer Lösung aus Anthranilonitril (7,58 mmol) in trockenem Pyridin (30 mL) wird 2-Quinoxaloylchlorid (9,11 mmol, 1,2 Äquivalent) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und es wird Natronlauge (2 %, 50 mL) hinzugefügt. Die Mischung wird abgekühlt und 30 Minuten lang gerührt. Der resultierende, weiße Feststoff wird anhand von Filtration aufgefangen und mit Lauge und kaltem Ether gewaschen. Es wird ein weißes Festprodukt gewonnen (1,51 g, 73 %). HPLC/MS: (M+H)⁺ = 275, RT (HPLC/MS) = 3,0 min.
Schritt 2: Das in Schritt 1 (9,5 mmol, 1 Äquivalent) hergestellte Amid wird in Dioxan (10 mL) suspendiert. NaOH-Lösung (20 %, 60 mL) und Wasserstoffperoxidlösung (30 %, 30 mL) werden in drei Portionen hinzugefügt. Es wird eine starke Gasfreisetzung beobachtet. Die Reaktionsmischung wird weiter gerührt, und wenn nötig abgekühlt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die Reaktion wird auf 120 °C (Ölbad) gebracht und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktion wird mit konzentriertem HCl auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Es bildet sich ein Niederschlag, der in einem Trichter aufgefangen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Es wird ein gelber Feststoff erhalten, der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird. HPLC/MS: (M+H)⁺ = 275, RT (HPLC/MS) = 3,28.
Schritt 3: Das Quinazolin (10,9 mmol) wird in Phosphoroxychlorid (214,6 mmol) suspendiert, das PCl₅ (10,9 mmol) enthält und 18 Stunden lang bei 115 °C gerührt. Die resultierende, gelbe Lösung wird in 300 mL Eis geschüttet und gerührt. Es bildet sich ein grauer Niederschlag, der gefiltert und mit kaltem Wasser gewaschen wird. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. HPLC/MS: (M+H)⁺ = 293, RT (LC-MS) = 3,40.
Schritt 4: Eine Mischung aus 4-Chlorquinazolin, Kaliumacetat (14,25 mmol) und 5-Aminoindazol (10,96 mmol) in THF/H₂O (70 mL/25 mL) wird 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende Feststoff wird durch Filtration aufgefangen und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Gradient, 5-10 % MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um das Produkt (1,19 g, 32 %, 3 Schritte) als gelbes Pulver zu erhalten. HPLC/MS: (M+H)⁺ = 390, RT (LC-MS) = 2,41.
Allgemeines Syntheseschema für Beispiel 34
Beispiel 34
Herstellung von 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin
Schritt 1: Zu einer Lösung aus 6-Fluor-2-Amino-Benzonitril (2 mmol, 1 Äquivalent) in Pyridin (3 mL) und CH₂Cl₂ (1 mL), die N-Dimethylaminopyridin (3 mg) enthält, wird 2-Toluoylchlrid (316 mL, 1,2 Äquivalent) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt, und in kaltes Wasser (3 mL) geschüttet und 1 Stunde lang geschüttelt. Der resultierende Feststoff wird gefiltert und mit Wasser gewaschen, um einen weißen Feststoff (90 %) zu ergeben. Das LC-MS ist mit der gewünschten Verbindung konsistent.
Schritt 2: Das Produkt wird in wäßrigem NaOH (20 %, 2 mL) und Dioxan (1 mL) suspendiert. Wasserstoffperoxid (30 %, 1 mL) wird in Teilen hinzugefügt, um eine starke Gasbildung zu vermeiden). Die Reaktion wird 20 Stunden lang bei 85 °C geschüttelt und dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration aufgefangen, mit Wasser und Ether gewaschen und zwei Tage lang über P₂O₅ getrocknet. Das Produkt wird in P(O)Cl₃ (3 mL) suspendiert und über Nacht bei 90 °C geschüttelt. Das POCl₃ wird im Vakuum entfernt und zusammen mit Toluol verdampft. Der resultierende, gelbe Feststoffrest wird über Nacht im Vakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
Schritt 3: Das Produkt (es werden 2 mmol angenommen), 5-Aminoindazol (3 mmol, 1,5 Äquivalent) und Kaliumcarbonat (2 mmol) werden in DMF (5 mL) suspendiert, enthaltend und 24 Stunden lang bei 90 °C geschüttelt. Die Reaktionssuspension wird gefiltert und das Filtrat wird durch HPLC unter den nachfolgenden Bedingungen gereinigt:
Säule: YMC C18 Pro, 20 × 150 m/m; Gradient: A=H2O, 0,1 % TFA, B=CH₃CN, 0,1 TFA; Gradient über 10 min, Fluss: 30 mL/min. Es wird ein blaßgelbes Festprodukt erhalten. (M+H)⁺ = 370, RT (LC-MS) = 2,19 min.
Unter Anwendung des oben für Beispiel 34 beschriebenen Verfahrens und durch Substituieren des entsprechenden Ausgangsmaterials wurden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen ebenfalls synthetisiert.
Tabelle 5
Allgemeiner Syntheseweg für die Beispiele 75-80
Beispiel 75
Herstellung von N-[2-(4-Fluorphenyl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinyl]-N-(1-H-Indazol-5-yl)Amin
2-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin (hergestellt aus 3,4-Dimethoxybenzyl-Harnstoff durch das für Beispiel 1 beschriebene Verfahren, Schritte 1 und 2, (0,1 mmol) wird in Toluol (1 mL), n-BuOH (0,5 mL) und Na₂CO₃ (0,5 mL, 2M wäßrig) suspendiert. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten lang mit Argon entgast, gefolgt von dem Zusatz von 4-Fluorphenylborsäure (0,4 mmol) und Pd-Katalysator (0,05 mmol). Die Mischung wird bis zum Rückfluss erhitzt und 72 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird im Vakuum entfernt und der Rest wird durch präparative Kieselgel-TLC (5 % MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, um einen gelben Feststoff zu erhalten: HPLC/MS: (M+H)⁺ = 416, RT (HPLC/MS) = 2,96.
Unter Anwendung des oben für Beispiel 75 beschriebenen Verfahrens, und durch Substituieren des entsprechenden Ausgangsmaterials, werden Beispiele 76-80 auf ähnliche Weise hergestellt und werden in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6
Allgemeiner Syntheseweg zu Beispielen 81-107
Beispiel 81
Herstellung von N2-(3-Fluorphenyl)-N4-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-2,4-Quinazolindiamin
Eine Suspension aus 2-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin (0,1 mmol) und 3-Fluoranilin (0,3 mmol) in n-Butanol (1 mL) wird 72 Stunden lang bei 90 °C geschüttelt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rest durch HPLC gereinigt, um das Reinprodukt zu erhalten. (M+H)⁺ = 431, RT (LC-MS) = 2,94.
Unter Anwendung des oben für Beispiel 81 beschriebenen Verfahrens, und durch Substituieren des entsprechenden Ausgangsmaterials, werden Beispiele 82-107 auf ähnliche Weise hergestellt und werden in nachstehender Tabelle 7 aufgeführt. Tabelle 7

Allgemeiner Syntheseweg zu Beispielen 108-129
Beispiele 108-136
Allgemeine Herstellung von N2-(substituiertes Aryl)N4-(1H-Indazol-5-yl-2,4-Quinazolindiaminen
Eine Mischung aus 2-Chlor-N-(1H-Indazol-5-zl)-4-Quinazolinamin (30 mg, 0,1 mmol) und ein substituiertes Anilin (2 mmol) wird 2 Stunden lang auf 140 °C erhitzt. Die Mischung wird auf rt abgekühlt und mit Ether behandelt, um einen Niederschlag zu bilden, der mehrmals mit Ether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet wird, um das Produkt zu ergeben. Alternativ wird das Produkt durch Kiselgel-Säulenchromatographie durch Lösen des Feststoffes in Dichlormethan gereinigt und in eine Säule geladen, die eluiert ist (Hexan/Ethylacetat, Gradient), um das gewünschte Produkt abzugeben.
Unter Anwendung dieses Verfahrens und durch Substituieren des entsprechenden Anilin-Ausgangsmaterials, werden Beispiele 108-129 hergestellt und werden in der nachstehenden Tabelle 8 zusammengefaßt: Tabelle 8
Beispiel 130
Herstellung von 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid
Schritt 1: Herstellung von Ethyl 4-Oxo-3,4-Dihydro-2-Quinazolincarboxylat
Gemäß dem Verfahren nach Suesse, M.; Adler, F. und Johne, S. (Helv. Chim. Acta 1986, 69 1017) wird eine Mischung aus 2-Aminobenyamid (20 g, 147 mmol) und Diethyloxalat (39,9 mL, 42.9 g, 294 mmol) 6 Stunden lang auf 170-180 °C erwärmt. Die Mischung wird auf rt abgekühlt und mit EtOH verdünnt. Der resultierende Niederschlag wird gefiltert und gründlich mit EtOH gewaschen, um einen Rohfeststoff zu erhalten, der weiter durch Rekristallisierung aus EtOH (21,1 g, 66 %) gereinigt werden könnte.
Schritt 2: Herstellung von Ethyl-4-Chlor-2-Quinazolincarboxylat
Eine Mischung aus dem Material von Schritt 1 (1,0 g, 4,6 mmol), Thionylchlorid (4,0 mL, 6,5 g, 55 mmol) und N,N-Dimethylformamid (5 Tropfen) in Chlorform (10 mL) wird 4 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wird auf rt abgekühlt und die flüchtigen Anteile werden unter Vakuum entfernt. Der resultierende Rohfeststoff wird über Nacht unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Zwischenprodukt zu erhalten (1 g, 92 %), das ohne zusätzliche Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wird.
Schritt 3: Herstellung von 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxylathydrochlorid
Eine Mischung aus der Verbindung von Schritt 2 (1 g, 4,23 mmol), 5-Aminoindazol (0,560 mg, 4,23 mmol), HCl (15 mL, 0,12 N, wäßrig) und n-BuOH (4,3 mL) wird 4 Stunden lang auf 100 °C erhitzt. Die Mischung wird auf rt abgekühlt und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration entfernt. Der Feststoff wird gründlich mit EtOAc und CH₂Cl₂ gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet, um das Produkt als orangefarbenen Feststoff zu erhalten (1,21 g, 77 %). Schmelzpunkt (°C): 215-219; TLC Rf = 0,23 (90/10, CH₂Cl₂/MeOH) Schritt 4: Herstellung von 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid
Zu einer Suspension von Schritt 3 Aminhydrochloridsalz (0,11 g, 2,03 mmol) in Toluol (5 mL) bei rt wird das Trimethylaluminium (1,00 mL, 2,0 M in Heptanen, 2,0 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wird gerührt, bis die Gasbildung aufhört, etwa 1 Stunde lang. Die neu gebildete Lösung aus Trimethylaluminium und Ammoniumchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung des Produkts von Schritt 3 (0,15 g, 0,41 mmol) in Toluol (5 mL) bei rt hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bis zum Rückfluss erhitzt und 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wird auf rt abgekühlt und langsam mit 5 % wäßrigem HCl (2 mL) abgeschreckt. Die zweiphasige Mischung wird durch Extrelut gefiltert und der Filterhilfsstoff wird gründlich mit EtOAc gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen und Filtrate wurden konzentriert und das Rohprodukt wird durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um Beispiel 130 (0,032 g, 26 %) zu erhalten. Schmelzpunkt (°C): 300; TLC Rf = 0,05 (90/10, CH₂Cl₂/MeOH) 0,05.
Unter Anwendung des oben genannten Verfahrens und durch Substituieren der entsprechenden Ausgangsmaterialien werden Beispiele 131-138 auf analoge Weise synthetisiert und werden in Tabelle 9 zusammengefaßt.
Tabelle 9
Beispiel 139
Herstellung von N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-Methyl-4-Quinazolinyl)Amin
Schritt 1: Herstellung von 2-(Acetylamino)Benzamid
Zu einer Lösung aus Anthranilamid (1,6 g, 11,6 mmol), Pyridin (1,1 mL, 13,9 mmol) und CHCl₃ (55 mL) wird Acetylchlorid (91 μL, 12,8 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Anteile werden durch Verdampfung entfernt und der Rest wird zwischen EtOAc und 1 N Natriumcarbonat aufgeteilt. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration aufgefangen. Die Schichten des Filtrats werden getrennt und die organische Phase wird mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das gefilterte Festprodukt und der verdampfte Feststoff werden kombiniert und unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Zwischenprodukt zu erhalten (1,1 g, 6,2 mmol; 54 % Ausbeute); Rf = 0,47 (EtOAc/Hexan, 50/50); ¹H NMR (DMSO-d₆) 11,55 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,2, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,07 (s, 1H); ES MS (M+H)⁺ = 179.
Schritt 2: Herstellung von 2-Methyl-4-Quinazolinol
Zu einer Mischung aus Diamid aus Schritt 1 (890 mg, 5,0 mmol) in EtOH (30 mL) wird 10 N NaOH (1,49 mL, 14,9 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wird bis zum Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und die flüchtigen Anteile werden verdampft. Die wäßrige Mischung wird mit konzentriertem HCl auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Die Mischung wird verdampft, bis sich ein Niederschlag bildet. Die Feststoffe werden durch Filtration aufgefangen, mit Hexanen gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das gewünschte Zwischenprodukt zu ergeben (564 mg, 3,5 mmol; 71 % Ausbeute); Rf = 0,10 (EtOAc/Hexan, 50/50); ¹H NMR (DMSO-d₆) 8,11 (dd, J = 1,0, 7,8 1H), 7,89 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,1, 1H), 7,58 (m, 1H), 2,53 (s, 3H); ES MS (M+H)⁺ = 161.
Schritt 3: Herstellung von N-(1H-Indazol-5-yl)-2-Methyl-4-Quinazolinamin
Eine gründlich homogenisierte Mischung aus 5-Aminoindazol (831 mg, 6,2 mmol), Phosphorpentoxid (886 mg, 6,2 mmol) und Triethylaminhydrochlorid (859 mg, 6,2 mmol) wird auf 200 °C erhitzt, um eine Schmelze zu erhalten. Nach 1 Stunde wird das Hydroxyquinazolin von Schritt 2 (250 mg, 1,6 mmol) in einem Teil hinzugefügt und die Mischung wird 16 Stunden lang bei 200 °C gehalten. Die Mischung wird auf 135 °C abgekühlt, 9:1 H₂O-MeOH (10 mL) hinzugefügt und die Mischung wird beschallt. Die Mischung wird umgefüllt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wird durch Blitzchromatographie (CH₂Cl₂-MeOH, 100/0-90/10 Gradient) gereinigt. Das Anteile enthaltende Produkt wurde kombiniert und die flüchtigen Anteile durch Verdampfen entfernt. Der Rest wird zwischen 1 N NaOH und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wird entfernt, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rest wird nochmals durch Präparative-TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 95/5-90/10 Gradient) gereinigt und unter Vakuum getrocknet, um Beispiel 139 zu erhalten (17 mg, 0,062 mmol, 4 % Ausbeute); Rf = 0,45 (EtOAc/Hexan, 90/10); Schmelzpunkt = 282-288 °C; ES MS (M+H)⁺ = 276, 1,40 (3H, t, J = 5,7 Hz).
Beispiel 140
Herstellung von 1H-Indazol-5-yl[2-(3-fluro-4-Phenylphenyl)Quinazolin-4-yl]-Amin
Die nachfolgenden Verfahren können verwendet werden, um die einzelne Verbindung herzustellen
Schritt 1: Herstellung von 3-Fluor-4-Phenylbenzoesäure
Eine Suspension von aus Magnesium (0,968 g, 3,98 mmol) und ein paar Kristalle aus Jod in wasserfreiem THF (200 mL) wurden mit einem tropfenweisen Zusatz von 10 mL einer Lösung aus 4-Brom-2-Fluorbiphenyl (10,0 g, 3,98 mmol) in THF (100 mL) behandelt. Die Mischung wurde bis zum sanften Rückfluß erhitzt und eine Reaktion entstand. Zu An diesem Zeitpunkt wurde die restliche Lösung aus 4-Brom-2-Fluorbiphenyl über einen Zeitraum von 3 Minuten tropfenweise zum Kolben hinzugefügt. Der Inhalt wurde dann unter Argon bis zum Rückfluß gerührt, bis kein Magnesiumverbrauch mehr beobachtet wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf –10 °C abgekühlt und mit Trockeneis (~70 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 % wäßriger Salzsäure (50 mL) abgeschreckt und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 mL) extrahiert und die kombinierte organische Schicht wurde mit Lauge (30 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 1/3 ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Der Inhalt wurde mit Hexan (200 mL) behandelt und der Niederschlag wurde gefiltert und unter Hochvakuum getrocknet, um 3-Fluor-4-Phenylbenzoesäure (6,37 g, 75 %) als einen weißen, Kristallinfeststoff zu erhalten. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,48 (m, 3H); 7,59 (m, 2H); 7,66 (dd, J = 8,1, 8,1Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,5, 11,6 Hz, 1H); 7,85 (dd, J = 1,5, 81, Hz, 1H); 13,30 (br s, 1H), Anal. berechnet für C₁₃H₉FO₂: C, 72,22; H, 4,20; F, 8,79. Ermittelt: C, 71,95; H, 4,11; F, 907.
Schritt 2: Herstellung von 2[3-Fluor-4-Phenylphenyl)Carbonylamino]Benzamid
Eine Suspension des Produkts von Schritt 1 (0,5 g, 2,31 mmol) in Oxalylchlorid (5 mL) wurde mit einem Tropfen DMF behandelt und die Mischung 45 Minuten lang auf 60 °C erhitzt. Die resultierende, klargelbe Lösung wurde auf einen gelben Feststoff konzentriert, der 60 Minuten lang unter Hochvakuum getrocknet wurde. Der Feststoff und Anthranilamid (0,314 g, 2,31 mmol) wurden in Trockentoluol (5 mL) suspendiert, mit Diisopropylethylamin (0,5 ml, 0,371 g, 2,87 mmol) behandelt und der Inhalt wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, an welchem Zeitpunkt die TLC-Analyse (Kieselgel 60, 10 % Methanol/Dichlormethan, UV-Detektion) eine vollständige Reaktion anzeigte. Die Mischung wurde gefiltert und der cremefarbige Feststoff wurde in Ethylacetat (50 mL) gelöst. Die organischen Stoffe wurden mit Lauge (25 mL), 0,1 N wäßriger Salzsäure (25 mL) und nochmals mit Lauge (25 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Anhydnatriumsulfat getrocknet, konzentriert und 4 Stunden lang unter Hochvakuum getrocknet, um das Produkt (0,59 g, 1,76 mmol, 76 %) als einen cremefarbigen Feststoff zu erhalten. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,22 (ddd, J = 1,2, 7,4, 7,8 Hz, 1H); 7,52 (m, 6H); 7,78 (m, 3H); 7,89 (m, 1H); 7,89, 8,47 (br s, 2H); 8,69 (dd, J = 1,2, 8,3 Hz, 1H); 13,12 (s, 1H). Anal. berechnet für C₂₀H₁₅N₂FO₂: C, 71,85; H, 4,52; N, 8,38. Ermittelt: C, 71,67; H, 4,47; N, 8,35. Massenspektrum (HPLC/ES, Flußinjektion): m/e = 335 (M + 1).
Schritt 3: Herstellung von 2-(3-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-4(3H)-Quinazolinon
Verfahren A
Eine Suspension des Produkts von Schritt 1 (0,5 g, 2,31 mmol) in Oxalylchlorid (5 mL) wurde mit einem Tropfen DMF behandelt und die Mischung 60 Minuten lang auf 60 °C erhitzt. Die resultierende, klargelbe Lösung wurde auf einen gelben Feststoff konzentriert, der 2 Stunden lang unter Hochvakuum getrocknet wurde. Dieser Feststoff und Anthranilamid (0,314 g, 2,31 mmol) wurden in Trockentoluol (5 mL) suspendiert, mit Diisopropylethylamin (0,5 ml, 0,371 g, 2,87 mmol) behandelt und der Inhalt wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, an welchem Zeitpunkt die TLC-Analyse (Kieselgel 60,5 % Methanol/Dichlormethan, UV-Detektion) eine vollständige Reaktion anzeigte. Die Mischung wurde mit wässrigem 1,0 N Natriumhydroxid (10,0 mL, 10.0 mmol) behandelt. Der Inhalt wurde 90 Minuten lang auf 50 °C erhitzt (die komplette Lösung fand bei Erreichen der internen Temperatur von 44 °C) und das organische Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung entfernt. Die wäßrige Suspension wurde durch tropfenweisen Zusatz von wäßriger 2,0 N Salzsäure (etwa 5 mL) behandelt, bis der pH-Wert bei etwa 2 eingestellt war. Der Niederschlag wurde gefiltert und der Kuchen mit Wasser (4 × 30 mL) gewaschen und 18 Stunden lang unter Hochvakuum bei 40 °C getrocknet, um das Produkt als weißes Pulver bereitzustellen (0,67 g, 2,12 mmol, 92 %). ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,52 (m, 4H); 7,64 (m, 2H); 7,75 (m, 2H); 7,86 (ddd, J = 1,4, 6,9, 8,0 Hz, 1H); 8,16 (m, 3H); 12,63 (br s, 1H). Anal. berechnet für C₂₀H₁₃N₂FO: C, 75,94; H, 4,14; N, 8,86. Ermittelt: C, 75,66; H, 4,29; N, 8,77. Massenspektrum (HPLC/ES): m/e = 317 (M + 1).
Verfahren B
Eine Suspension des Produkts von Schritt 1 (0,5 g, 2,31 mmol) in Oxalylchlorid (5 mL) wurde mit einem Tropfen DMF behandelt und die Mischung 60 Minuten lang auf 60 °C erhitzt. Die resultierende, klargelbe Lösung wurde auf einen gelben Feststoff konzentriert, der 60 Minuten lang unter Hochvakuum getrocknet wurde. Dieser Feststoff und Anthranilamid (0,314 g, 2,31 mmol) wurden in trockenem Toluol (5 mL) suspendiert, mit Diisopropylethylamin (0,5 ml, 0,371 g, 2,87 mmol) behandelt und der Inhalt wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, an welchem Zeitpunkt die TLC-Analyse (Kieselgel 60, 10 % Methanol/Dichlormethan, UV-Detektion) eine vollständige Reaktion anzeigte. Die Mischung wurde gefiltert und 2 Stunden lang unter Hochvakuum getrocknet. Der cremefarbige Feststoff wurde dann in Methanol (10 mL) und THF (5 mL) gelöst und die Lösung wurde mit wäßrigem 1,0 N Natriumhydroxid (10,0 mL, 10.0 mmol) behandelt. Der Inhalt wurde 2 Stunden lang auf 45 °C erhitzt und die organischen Lösungsmittel wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Die wäßrige Suspension wurde durch tropfenweisen Zusatz von wäßriger 2,0 N Salzsäure behandelt, bis der pH-Wert bei etwa 2 (5 mL) eingestellt war. Der Niederschlag wurde gefiltert und der Kuchen mit Wasser (4 × 30 mL) gewaschen und 3 Stunden lang unter Hochvakuum bei 40 °C getrocknet, um das Produkt als weißes Pulver bereitzustellen (0,66 g, 2,09 mmol, 90 %). ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,52 (m, 4H, aromatisch); 7,64 (m, 2H, aromatisch); 7,75 (m, 2H); 7,86 (ddd, J = 1,4, 6,9, 8,0 Hz, 1H, aromatisch); 8,16 (m, 3H, aromatisch); 12,63 (br s, 1H, -NH). Anal. berechnet für C₂₀H₁₃N₂FO·2,20 H₂O: C, 75,08; H, 4,22; N, 8,76. Ermittelt: C, 75,08; H, 4,03; N, 8,67. Massenspektrum (HPLC/ES, Flußinjektion): m/e = 317 (M + 1).
Schritt 4: Herstellung von 4-Chlor-2-(3-Fluor-4-Phenylphenyl)Quinazolin
Eine Lösung aus Phosphoroxychlorid (3,0 mL) und wasserfreies DMF (2 mL) wurde 10 Minuten lang gerührt, bevor es in einen Kolben hinzugefügt wurde, der das Produkt von Schritt 3 enthielt (0,300 g, 0,948 mmol). Die resultierende Suspension wurde 12 Stunden lang bis zum saften Rückfluß unter Argon erhitzt. Die dunkle Lösung wurde dann auf 70 °C abgekühlt und langsam zu stark gerührtem Wasser (100 mL) bei 0 °C hinzugefügt. Ein Feststoff schlägt sich nieder, der 10 Minuten lang gerührt und gefiltert wurde. Der Kuchen wurde mit Wasser (2 × 25 mL) gewaschen unter 2 Stunden lang unter Hochvakuum bei 35 °C getrocknet, um das Produkt (0,285 g, 0,851 mmol, 90 %) als gelben Feststoff bereitzustellen. Teil dieses Feststoffes (0,125 g) wurde durch einen kurzen Pfropfen aus Kieselgel unter Anwendung von 20 % Dichlormethan/Hexan als Elutionsmittel durchgeführt, um die Verbindung des Titels (0,09 g) als weiße Nadeln zu erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,47 (m, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,76 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H); 7,87 (ddd, J = 2,9, 5,3, 8,3 Hz, 1H) 8,15 (m, 2H); 8,26 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,38 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H). Anal. berechnet für C₂₀H₁₂N₂FO₂ClF: C, 71,75; H, 3,61; N, 837; Cl, 10,59. Ermittelt: C, 71,54; H, 3,48; N, 8,29; Cl, 10,61. Massenspektrum (HPLC/ES): m/e = 335 (M + 1). TLC (Kieselgel 60, 40 % Dichlormethan/Hexan, UV-Detektion): ein Fleck, R∫ = 0,50.
Schritt 5: Herstellung von 1H-Indazol-5-yl[2-(3-Fluor-4-Phenylphenyl)Quinazolin-4-yl]-Amin
Zu einer Suspension des Produktes von Schritt 4 (1,00 g, 2,99 mmol) und 5-Aminoindazol (0,44 g, 3,29 mmol) in Ethylenglycoldimethylether (DME, 10 mL) wurde eine Lösung aus Kaliumacetat (0,44 g, 4,48 mmol) in Wasser (2 mL) hinzugefügt. Der Inhalt wurde 16 Stunden lang bis zum Rückfluß belassen und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde in Wasser (200 mL) gegossen und der Niederschlag wurde gefiltert, mit Wasser (2 × 50 mL) gewaschen und 60 Minuten lang an der Luft getrocknet. Der Feststoff wurde in THF (30 mL) gelöst und die Lösung wurde langsam in Hexan (500 mL) geschüttet. Der resultierende Niederschlag wurde gefiltert und 18 Stunden lang unter Hochvakuum bei 60 °C getrocknet, um das Produkt (1,02 g, 2,36 mmol, 79 %) als gelben Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 7,46 (m, 3H); 7,63 (m, 5H); 7,83 (dd, J = 1,9, 9,0 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,13 (br s, 1H); 8,17 (dd, J = 1,6, 12,5 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,30 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H); 8,58 (br d, J = 8,5 Hz, 1H); 10,04 (s, 1H, -NH); 13,13 (br s, 1H). Massenspektrum (HPLC/ES): m/e = 432 (M + 1).
Um das p-Toluol-Sulfonsäure (Tosylat)-Salz herzustellen, wird eine Suspension des Produktes (0,60 g, 1,39 mmol) in wasserfreiem Ethanol (12 mL) mit einer Lösung aus p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,39 g, 2,09 mmol) in Ethanol (8,5 mL) in einem Teil behandelt. Der Inhalt wurde 60 Minuten lang bei 40 °C gerührt und der Niederschlag wurde gefiltert. Der Kuchen wurde mit Ethanol (3 × 15 mL) gewaschen und 18 Stunden lang unter Hochvakuum bei 40 °C getrocknet, um das Tosylatsalz (0,71 g, 85 %) als einen blaßorangefarbenen, Kristallfeststoff zu erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,27 (s, 3H); 7,09, 7,47 (AA'BB'-Quartett, J = 8,6 Hz, 4H); 7,48 (m, 2H); 7,52 (m, 2H); 7,62 (m, 2H); 7,73 (m, 2H); 7,84 (m, 2H); 8,10 (m, 5H); 8,20 (s, 1H); 8,74 (br d, J = 8,4 Hz, 1H); 11,50 (br s, 1H). Anal. berechnet für C₂₀H₁₈N₅F·CH₃C₆H₄SO₃H: C, 67,65; H, 4,34; N, 11,60. Ermittelt: C, 67,35; H, 4,46; N, 11,49. Massenspektrum (HPLC/ES): m/e = 432 (M + 1).
Allgemeiner Syntheseweg zu Beispiel 141
Beispiel 142
Herstellung von N-(3-Ethyl-1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-Quinazolinamin
Schritt 1: Herstellung von 1-(2-Fluor-5-Nitrophenyl)-1-Propanon
Zu einer Lösung aus 2-Fluorphenylethylketon (4,41 g) in H₂SO₄ (10 mL) bei 0 °C wird eine Mischung aus NaNO₃ (2,72 g) und H₂SO₄ (20 mL) tropfenweise hinzugefügt, um die Temperatur beizubehalten. Die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird über Eis/Wasser geschüttet. Die organische Schicht wird mit Eiswasser (3 × 100 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und unter reduziertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Hex/EtOAc, 4:1, Rf = 0,77), um das Reinprodukt Nitroketon (1,83 g (34 %) zu erhalten: ¹H NMR (CDCl₃) δ 8,73 (1H, dd, J = 2,4, 4,8 Hz), 8,36-8,33 (1H, m), 7,29 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, q, J = 2,7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 5,4 Hz).
Schritt 2: Herstellung von 3-Ethyl-5-Nitro-1H-Indazol
Eine Lösung aus der in Schritt 1 hergestellten Verbindung (1,85 g, 9,34 mmol) Hydrazin (0,33 mL, 10,3 mmol) in Ethylenglycol (50 mL) wird über Nacht auf 165 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und wird mit EtOAc (3 × 150 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden mit H₂O (2 × 50 mL) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc, 2:1, Rf = 0,45) gereinigt, um das Nitroindazol, 0,89 g (50 %) zu erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,60 (1H, s), 8,16 (1H, dd, J = 1,5, 6,9 Hz), 7,38 (/1H, d, J = 6,9 Hz). 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 1,33 (3H, t, J = 5,7 Hz).
Schritt 3: Herstellung von 3-Ethyl-1H-Indazol-5-Amin
Zu einem trockenen, mit Argon ausgespülten Kolben wird Pd/C, gefolgt von MeOH (20 mL) hinzugefügt. Das Nitroindazol von Schritt 2 wird dann hinzugefügt (0,89 g) und die Reaktion wird dann zu H₂ (1 atm) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang gerührt und dann durch einen Celite^®-Stopfen gefiltert. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft, um ein gelbes Rohprodukt zu erhalten. Die Reinigung des Rohproduktes durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hex/EtOAc, 2:1-2:2) ergab das reine Produkt, 0,68 g (91 %): ¹H NMR (CD₃OD) δ 7,16 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,90 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 12,6, 1,5 Hz). 2,80 (2H, t, J = 5,7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 5,7 Hz).
Schritt 4, Zwischenprodukt (D): Herstellung von 2-Chlor-N-(3-Ethyl-1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin
Reagieren des Aminoindazol von Schritt 3 mit 2,4-Dichlorquinazolin in einer Weise analog zu Beispiel 1, Schritt 2, stellte das gewünschte Zwischenprodukt D bereit, das ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Schritten verwendet wird.
Schritt 5: Herstellung von N-(3-Ethyl-1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-Quinazolinamin
Durch Befolgen eines Verfahrens analog zu Beispiel 1, Schritt 3 und durch Anwendung des Zwischenprodukts D und der 4-Methoxoyphenylborsäure als Ausgangsmaterial, wird das Produkt hergestellt und charakterisiert: ¹H NMR (CD₃OD, δ ppm) 8,58 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,44-8,39 (3H, m), 7,83-7,81 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J = 1,5, 6,6 Hz), 7,56-7,53 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 5,1Hz), 3,79 (3H, s), 2,79 (2H, q, J = 5,7 Hz), 1,20 (3H, t, J = 5,7 Hz).
Die vorstehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die allgemein oder spezifisch beschriebenen Reaktanden und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung durch die in den vorstehenden Beispielen verwendeten substituiert werden. Auf diese Weise werden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:

Claims

Verbindung mit Formel I
worin Y=N- oder =CR₁₇ ist, X -(CH₂)x-, -O-(CH₂)n-, -S-(CH₂)n-, -NR₇-CO-(CH₂)n-, -NR₇-SO₂-(CH₂)n-, -NR₇-(CH₂)n-, oder -(O)C-NR₇- ist, jedes n eine ganze Zahl ist, die unabhängig 0,1,2 oder 3 ist, x 0-3 ist, p 0-3 ist, a und c jedes unabhängig -CR₅=, -N=, oder -NR₆- ist, worin eines von a oder c -NR₆-, und b -CR5= oder -N= ist; A -CO-OR₈, -CO-R₈, Cyano, -NR₈R₉, -CO-NR₈R₉, -NR₈-CO-R₉, -NR₈-CO-OR₉, -NR₈-SO₂-R₉, -SR₈, -SO₂-R₈, -SO₂-NR₈R₉, NR₈-CO-NHR₉ ist, oder A eine zyklische oder polyzyklische Einheit mit 3-20 Atomen ist, die 1-4 Ringe enthält, welche optional 1-3 N-, O- oder S-Atome pro Ring enthält und optional Aryl oder Heteroaryl sein kann, welche zyklische oder polyzyklische Einheit optional bis zu dreimal substituiert sein kann durch (i) C₁-C₁₀-Alkyl oder C₂-C₁₀-Alkenyl, jedes optional substituiert mit Halogen bis Perhalogen; (ii) C₃-C₁₀-Zykloalkyl; (iii) Aryl; (iv) Heteroaryl; wobei das (iii) Aryl oder das (iv) Heteroaryl gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4 Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1 oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder 5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-1,3-Oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isoquinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinazolinyl oder zusätzlich optional substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrryl, 3-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl; (v) Halogen; (vi)-CO-OR₈; (vii)-CO-R₈; (viii) Cyano; (ix) -NR₈R₁₃; (x) Nitro; (xi)-CO-NR₈R₉; (xii) -C_1-10-Alkyl-NR₈R₉ ;(xiii) -NR₈-CO-R₁₂; (xiv) NR₈-CO-OR₉; (xv) -NR₈-SO₂-Rg; (xvi) -SR₈; (xvii) SO₂-R₈; (xviii) -SO₂-NR₈R₉; oder (xix) NR₈-CO-NHR₉; Ring B optional unabhängig bis zu dreimal substituiert ist in jeder Position durch R₅, R₁, und R₆-R₁₁ jedes unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind, R₂-R₅ jedes unabhängig (i) Wasserstoff, (ii) C_1-10-Alkyl oder C_2-10-Alkenyl jedes optional substituiert mit Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano -COOR₁₀, -COR₁₄, -OCOR₁₄, -OR₁₀, C_5-10-Heteroaryl, C_5-10-Heteroaryloxy, oder C_5-10-Heteroaryl-C_1-10-Alkoxy, Halogen bis zu Perhalogen; (iii) C₃-C₁₀-Zykloalkyl, in welchem 1-3 Kohlenstoffatome optional unabhängig substituiert sind durch O, N oder S; (iv) C_3-10-Zykloalkenyl; (v) teilweise ungesättigtes C_5- ₁₀-Heterocyclyl; (vi) Aryl; (vii) Heteroaryl; wobei das (iii) Aryl oder (iv) Heteroaryl gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4 Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder 5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5 , 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-1,3-Oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isoquinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinazolinyl oder zusätzlich optinal substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrryl, 3-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl; (viii) Halogen; (ix) -CO-OR₁₀; (x) -COOR₁₀; (xi) -COO₂R₁₀; (xii)-CHO; (xiii) Cyano; (xiv)-OR₁₆; (xv) -NR₁₀R₁₅; (xvi) Nitro; (xvii) -CO-NR₁₀R₁₁; (xviii) -NR₁₀-CO-R₁₂; (xix) -NR₁₀-CO-OR₁₁; (xx) -NR₁₀-SO₂-R₁₂; (xxi) -SR₁₆; (xxii) -SOR₁₆; (xxiii) -SO₂-R₁₆; (xxiv) -SO₂-NR₁₀R₁₁; (xxv) NR₁₀-CO-NHR₁₁; (xxvi) Amidino; (xxvii) Guanidino; (xxviii) Sulfo; (xxix) -B(OH)₂; (xxx) -OCON(R₁₀)₂; oder (xxxi) -NR₁₀CON(R₁₀)₂; R₁₂ H, C_1-6-Alkyl oder C_5-10-Aryl ist, R₁₃ H, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkoxy ist, R₁₄ C_1-6-Alkyl oder Phenyl; R₁₅ C_1-6-Alkyl, Halogen, Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, OH, CN, COOR₁₀-, -COR₁₄ oder -OCOR₁₄ ist; R₁₆ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, optional substituiert mit Halogen bis zu Perhalogen oder C_5-10-Heteroaryl ist; und R₁₇ H, C_1-6-Alkyl oder CN ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Bedingung, dass Formel I nicht ist:
Verbindung nach Anspruch 1, worin A ein aromatischer 5-12-Kohlenstoffatomring oder Ringsystem ist, das 1-3 Ringe enthält, von denen wenigstens einer aromatisch ist, in welchen 1-4 Kohlenstoffatome in einem der mehreren der Ringe optional durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 2, worin jeder Ring in A 3-7 Atome hat.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 4-Triazinyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl,1-, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4 Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder 5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1 oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder 5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1, 2, 4-Oxadiazol-3- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder 5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-3- oder 5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder 5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-6- oder 7-Benzisoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5 , 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-1,3-Oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-Isoquinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, oder 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Quinazolinyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3-Pyrryl, 3-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl oder 5-Thiazolyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A Cyclohexyl oder C_5-12-Aryl oder C_5-12-Heteroarylist, jedes unabhängig optional bis zu dreimal substituiert durch (i) C₁-C₁₀-Alkyl oder C_2-10-Alkenyl, jedes optional substituiert mit Halogen bis Perhalogen; (ii) C₃-C₁₀-Cycloalkyl; (iii) C_5-12-Aryl optional substituiert mit 1-3 Halogenatomen; (iv) C_5-12-Heteroaryl; (v) Halogen; (vi) -CO-OR₈; (vii) -CO-R₈; (viii) Cyano; (ix) NR₈R₁₃; (x) Nitro; (xi) -CO-NR₈R₉; (xii) -C_1-10-Alkyl-NR₈R₉; (xiii)-NR₈-CO-R₁₂; (xiv) -NR₈-CO-OR₉; (xv)-NR₈-SO₂-R₉; (xvi) -SR₈; (xvii) -SO₂-R₈; (xviii) -SO₂-NR₉R₉, oder (xix) NR₉-CO-NHR₉ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl und Pyrazinyl, jedes unabhängig bis zu dreimal substituiert durch Halogen, C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxyphenyl, Naphthyl, -OR₁₀,
ist, worin jedes Z unabhängig Halogen, Hydroxy, Hydroxy-C_1-10-Alkyl, -CN, -NO₂, -C_1-10-Alkoxycarbonyl, -NR₁₀-CO-R₁₁, oder -NR₁₀-CO-OR₁₁, und y 1-3 ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, worin A
worin R₁₅ H; Phenyl optional substituiert mit C_1-10-Alkyl, C_1-10-Alkoxy, C_1-10-Alkylcarboxyl, oder Halogen; Benzyl; Pyrimidyl oder Pyridyl ist und R₁₆ H, Phenyl, -COOR₁₀,
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₅ in a, b oder c Wasserstoff oder C_1-10-Alkyl oder C_2-10-Alkyl ist, optional substituiert mit Amino, N-Niederalkylamino, N,N-Diniederalkylamino, N-Niederalkanoylamino, Hydroxy, Cyano, -COOR₁₀, -COR₁₄, -OCOR₁₄, -OR₁₀, C_5-10-Heteroaryl, C_5-10-Heteroaryloxy, oder C_5-10-Heteroaryl-C_1-10-Alkoxy, Halogen bis Perhalogen; (iii) C₃-C₁₀ Cycloalkyl, in welchem 1-3 Kohlenstoffatome optional unabhängig ersetzt sind durch O, N oder S; (iv) C_3-10-Zykloalkenyl; (v) teilweise ungesättigtes C_5-10-Heterocyclyl; (vi) Aryl; (vii) Heteroaryl; (viii) Halogen; (ix) -CO-OR₁₀; (x) -OCOR₁₀; (xi) -COO₂R₁₀; (xii) -CHO; (xiii) Cyano; (xiv) -OR₁₆; (xv) -NR₁₀R₁₅; (xvi) Nitro; (xvii) -CO-NR₁₀R₁₁; (xviii) -NR₁₀-CO-R₁₂; (xix) -NR₁₀-CO-OR₁₁; (xx) -NR₁₀-SO₂-R₁₂; (xxi) -R₁₆; (xxii) -SOR₁₆; (xxiii) -SO₂-R₁₆; (xxiv) -SO₂-NR₁₀R₁₁; (xxv) NR₁₀- CO-NHR₁₁; (xxvi)-Amidino; (xxvii) Guanidino; (xxviii) Sulfo; (xxix) -B(OH)₂; (xxx) -OCON(R₁₀)₂; oder (xxxi) -NR₁₀CON (R₁₀)₂ ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y N ist und R₁ H ist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin a -NR₆- ist, R₆ H ist, und c -N= ist.
Verbindung nach Anspruch 10, worin p 0 ist und R_1-4 H ist.
Verbindung nach Anspruch 11, worin X -(CH₂)_x- ist und x 0 ist.
Verbindung nach Anspruch 12, worin A Biphenyl, optional substituiert mit Halogen ist.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: 2-(2,4-Dichlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Chlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 1-{-4[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Phenyl}-Ethanon, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[-(Trifluormethyl)-Phenyl]-4-Quinazolinamin, 2-(3-Chlor-4-Fluorphenyl)-N(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(1,3-Benzodioxol-5yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin,N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(1-Naphthyl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-Quinazolinamin, 2-(1-Benzofuran-2-yl)-N-(1H-Indazol-5yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Thienyl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3-Thienyl)-4-Quinazolinamin, 2-(3,5-Dimethyl-4-Isoxazolyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-[4-(Dimethylamino)Phenyl]-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(1-Benzothien-2-yl)-N-(H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 4-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Phenol, 2-Dibenzo-[b,d]Furan-1-yl-N-(1H-Indazol-S-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-Phenyl-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-6-Nitro-2-Phenyl-4-Quinazolinamin, 2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6-nitro-4- Quinazolinamin, 6-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 6-Chlor-2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Bromphenyl)-6-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(3-Chlorphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Bromphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3-Methylphenyl)-4-Quinazolinaminhydrochlorid, 2-(3-Bromphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinaminhydrochlorid, 2-(2-Chlorphenyl)-5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(1-Naphthyl)-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Naphthyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 5-Fluor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Pyridinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin, 2-(3-Chlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin, 2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin'', 2-(4-Bromphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(2-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(3-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-[2-(3-Fluorphenyl)-7-Methyl-4-Quinazolinyl]-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin-Bis-(Trifluoracetat), 2-(3-Bromphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-[2-(2-Chlorphenyl)-7-Methyl-4-Quinazolinyl]-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin-Bis-(Trifluoracetat), 2-(3-Furyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(1-Naphthyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(2-Naphthyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(3-Pyridinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-2-(4-pyridinyl)-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), 7-Chlor-2-(3-Chlorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Methylphenyl)-4-Quinazolinamin, 2-(4-Bromphenyl)-7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3-Methylphenyl)-4-Quinazolinaminhydrochlorid, 7-Chlor-2-(3-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4- Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 2-(3-Bromophenyl)-7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), N-[7-Chlor-2-(2-furyl)-4-Quinazolinyl]-N(1H-Indazol-5-yl)-Amin-Bis-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Quinoxalinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(1-Naphthyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(2-Naphthyl)-4-Quinazolinamin-Bis-(Trifluoracetat), 7-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(3-Pyridinyl)-4-Quinazolinamin-Tris-(Trifluoracetat), 2-(4-Fluorphenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-2-(4-Vinylphenyl)4-Quinazolinamin, N-Zyklopentyl-4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid, N-(3-Fluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,4-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2-Fluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(4-Bromophenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(6,7-Dimethoxy-2-{[4-(Trifluormethyl)Phenyl]-Amino}-4-Quinazolinyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin, N-(6,7-Dimethoxy-2-{[4-(Trifluormethyl)Benzyl]-Amino}-4-Quinazolinyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin, N-[3-Fluor-5-(Trifluormethyl)-Benzyl]-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Fluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,4-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(4-Fluorbrenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6, Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,6-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3,5-Difluorbenzyl)-N[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Bromphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,6-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,5-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2,4-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N(2,3-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3,4-Difluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3,5-Difluorphenyl)-N-4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, N-{6,7-Dimethyoxy-2-[(2,3,4- Trifluorphenyl)-Amino]-4Quinazolinyl}-N-(1H-Indarazol-5-ylamin, N-{6,7-Dimethoxy-2-[(2,4,5-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazolinyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin, N-{6,7-Dimethoxy-2-[(2,4,6-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazolinyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin, N-{6,7-Dimethoxy-2-[(2,3,6-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazolinyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin, N-(4-Bromphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin, 2-(3-Aminophenyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, N-{3-(4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Phenyl}Isonicotatiamid, N-{3-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]Phenyl}-Acetamid, N-(4-Chlorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Bromphenyl)-N[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2-Chlorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Fluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2-Fluorphenyl)-N[4-(H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(3-Chlorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(4-Bromphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin,N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-{[3-(Trifluormethyl)Phenyl]Amino}-4-Quinazolinyl)-Amin, N-(1H-Indazol-5-yl)-{2-[(4-Phenoxyphenyl)-Amino]-4-Quinazolinyl} Amin, N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-{[4-(Trifluormethoxy)Phenyl]-Amino}-4-Quinazolinyl)-Amin, N-(1H-Indazol-5-yl)-N-(2-{[3-(Trifluormethoxy)phenyl]-Amino}-4-Quinazolinyl)-Amin, N-(4-Fluorphenyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolinyl]-Amin, N-(2-Anilino-4-Quinazolinyl)-N-(H-Indazol-5 yl)-Amin, 2-[4-(2-Chlorphenyl)-1-Piperazinyl]-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, (1H-Indazol-5-yl)-2-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-Piperazinyl]-4-Quinazolinamin, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1-Piperazinyl]-4-Quinazolinamin, 1-(4-{4-[4-(1H-Indazol-ylamino)-2-Quinazolinyl]-1-Piperazinyl}-Phenyl)-Ethanon, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid'', 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-(4-Pyridinyl)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-(4-Methoxyphenyl)-2-Quinazolincarboxamid, N-Zyklohexyl-4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid, N-Zyklopentyl-4-(1H-Indazol-5-ylamino)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-(2-Pyridinyl)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-(3-Quinolinyl)-2-Quinazolincarboxamid, 4-(1H-Indazol-5-ylamino)-N-Methyl-2-Quinazolincarboxamid, N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(4-Morpholinylcarbonyl)-4-Quinazolinamin, 2-(2,3-Dihydro-1-Benzofuran-5-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-Zyklopropyl-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin, 2-(2- Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamindihydrochlorid, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4Quinazolinamindimethanesulfonat, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinaminbenzenesulfonat, 2-(2-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin-4-Methylbenzenesulfonat oder 2-Dibenzo[b,d]furan-1-yl-N-(1H-Indazol-5yl)-4-Quinazolinamintrifluoracetat, 2-(3-Fluor-1,1-Biphenyl-4-yl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin; 2-(2-(Furyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-7-Methyl-4-Quinazolinamin; 2-(1-Benzofuranyl)-N-(1H-Indazol-5-yl)-6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinamin; N-(2,5-Difluorbenzyl)-N-[4-(1H-Indazol-5-ylamino)-6,7-Dimethoxy-2-Quinazolinyl]-Amin; N-{6,7-Dimethoxy-2-[(2,3,5-Trifluorphenyl)-Amino]-4-Quinazolinyl}-N-(1H-Indazol-5-yl)-Amin; N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[5-(1H-Indolylamino]-4-Quinazolinamin; N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[4-Phenoxyanilino]-4-Quinazolinamin; N-(1H-Indazol-5-yl)-2-[2-Naphtylamino]-4-Quinazolinamin.
Verbindung der Formel: N-(1H-Indazol-5-yl)-2-(Trifluormethyl)-4-Quinazolinamin; 2-Chlor-N-(3-Ethyl-1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin; 2-Chlor-N-(1H-Indazol-5-yl)-4-Quinazolinamin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend (a) Reagieren einer Verbindung mit Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel IV
und optional weiter Reagieren von IV mit Arylborsäure oder A-NH₂, oder (b) Reagieren eines substituierten Benzylchlorids mit Dimethylamin, um eine Verbindung der Formel V herzustellen
worin R''' (i) C₁-C₁₀-Alkyl oder C₂-C₁₀-Alkenyl, jedes optional substituiert mit Halogen bis zu Perhalogen; (ii) C₃-C₁₀-Zykloalkyl; (iii) Aryl; (iv) Heteroaryl; (v) Halogen; (vi) -CO-OR₈; (vii) CO-R₈; (viii) Cyano; (ix) -OR₈, (x) (x) -NR₈R₁₃; (xi) Nitro; (xii) -CO-NR₈R₉; (xiii) -C_1-10-Alkyl-NR₉R₉; (xiv) -NR₈-CO-R₁₂; (xv) -NR₈-CO-OR₉; (xvi) -NR₈SO₂-R₉; (xvii) -SR₈ (xviii) -SO₂-R₈; (xix) -SO₂-NR₈R₉; oder (xx) NR₈-CO-NHR₉, Reagieren von V mit Chlor-2-Aminobenzonitril, um eine Verbindung der Formel VI herzustellen
und Reagieren von VI mit Aminoindazol.
Verfahren zum herstellen von
umfassend Reagieren von 3-Fluor-4-Phenylbenzoesäure
mit 4-Brom-2-Fluorbiphenyl, um 2-[(3-Fluor-4-Phenylphenyl)Carbonylamino]Benzamid herzustellen
Ringschluss, um 2-(3-Fluor-1,1'-Biphenyl-4-yl)-4(3H)-Quinazolinon herzustellen
Reagieren, um 4-Chlor-2-(3-Fluor-4-Penylphenyl)Quinazolin herzustellen.
und dann Reagieren mit Aminoindazol, um
herzustellen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 umfasst, in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern und optional andere Wirkstoffe.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, die mit Rho-Kinase medikamentös behandelt wird.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, die mit Rho-Kinase medikamentös behandelt wird.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, die mit Rho-Kinase medikamentös behandelt wird.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Indikation, die mit Rho-Kinase medikamentös behandelt wird.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck, Atherosclerose, Restenosis, cerebraler Ischämie, cerebralem Vasospasmas, neuronaler Degeneration, Rückenmarkverletzung, Brust-, Darm-, Prostata-, Eierstock-, Hirn- oder Lungenkrebs, Thrombotischen Störungen, Asthma, Glaukom, Osteoporose oder Erektionsstörung.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck, Atherosclerose, Restenosis, cerebraler Ischämie, cerebralem Vasospasmas, neuronaler Degeneration, Rückenmarkverletzung, Brust-, Darm-, Prostata-, Eierstock-, Hirn- oder Lungenkrebs, Thrombotischen Störungen, Asthma, Glaukom, Osteoporose oder Erektionsstörung.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck, Atherosclerose, Restenosis, cerebraler Ischämie, cerebralem Vasospasmas, neuronaler Degeneration, Rückenmarkverletzung, Brust-, Darm-, Prostata-, Eierstock-, Hirn- oder Lungenkrebs, Thrombotischen Störungen, Asthma, Glaukom, Osteoporose oder Erektionsstörung.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck, Atherosclerose, Restenosis, cerebraler Ischämie, cerebralem Vasospasmas, neuronaler Degeneration, Rückenmarkverletzung, Brust-, Darm-, Prostata-, Eierstock-, Hirn- oder Lungenkrebs, Thrombotischen Störungen, Asthma, Glaukom, Osteoporose oder Erektionsstörung.
Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 26, worin der Wirt ein Mensch ist.