DE60314500T2

DE60314500T2 - Diaminopyrimidine und deren verwendung als angiogenesehemmer

Info

Publication number: DE60314500T2
Application number: DE60314500T
Authority: DE
Inventors: Stanley Dawes Research Triangle Park CHAMBERLAIN; Mui Research Triangle Park CHEUNG; Holly Kathleen Research Triangle Park EMERSON; Neil W. Research Triangle Park JOHNSON; Kristen Elizabeth Research Triangle Park NAILOR; Douglas McCord Research Triangle Park SAMMOND; Marcus Research Triangle Park SEMONES
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2002-03-01
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2023-03-01
Also published as: EP1487824B1; ES2290479T3; DE60314500D1; WO2003074515A1; US20050234083A1; EP1487824A1; JP2005524668A; ATE365165T1; CA2477505A1; US7338959B2; MXPA04008458A; AU2003220970A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-Derivate, Zusammensetzungen und Medikamente, die diese enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Verbindungen, Zusammensetzungen und Medikamente. Solche Benzimidazol-Derivate sind nützlich in der Behandlung von Krankheiten, die mit unangemessener Angiogenese assoziiert sind.
Der Prozeß der Angiogenese ist die Entwicklung von neuen Blutgefäßen, im allgemeinen Kapillargefäße, aus einer vorher vorhandenen Gefäßanordnung. Angiogenese wird definiert als mit sich bringend: (i) Aktivierung von Endothelzellen; (ii) zunehmende vaskuläre Permeabilität; (iii) nachfolgende Auflösung der Basalmembran und Extravasation von Plasmakomponenten, was zur Bildung einer vorläufigen extrazellulären Fibringel-Matrix führt; (iv) Proliferation und Mobilisierung von Endothelzellen; (v) Neuorganisierung von mobilisierten Endothelzellen zur Ausbildung funktioneller Kapillargefäße; (vi) Ausbildung einer Gefäßschleife; und (vii) Ablagerung der Basalmembran und Rekrutierung von perivaskulären Zellen, um Gefäße neu auszubilden. Normale Angiogenese wird während des Gewebewachstums, von der embryonalen Entwicklung bis zur Reife, aktiviert und tritt dann in eine Periode relativer Ruhe während des Erwachsenenstadiums. Normale Angiogenese wird ebenfalls während der Wundheilung und in bestimmten Stadien des weiblichen Reproduktionszyklusses aktiviert. Unangemessene Angiogenese wurde mit mehreren Krankheitszuständen assoziiert, einschließlich verschiedener Retinopathien; ischämischer Krankheit; Atherosklerose; chronischer Entzündungsstörungen; und Krebs. Die Rolle der Angiogenese in Krankheitszuständen wird zum Beispiel in Fan et al., Trends in Pharmacol. Sci. 16:54-66; Shawver et al., DDT Bd. 2, Nr. 2, Februar 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31 diskutiert.
Für das Wachstum von soliden Tumoren in Krebs wurde gezeigt, daß dieses angiogeneseabhängig ist (siehe J. Folkmann, J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6). Konsequenterweise ist das Abzielen auf proangiogene Stoffwechselwege in der Krebsbehandlung eine Strategie, die weitläufig verfolgt wird, um neue Therapeutika auf diesen Gebieten des großen, unerreichten medizinischen Bedarfs bereitzustellen. Die Rolle von Tyrosinkinasen, die an der Angiogenese und in der Vaskulisierung von soliden Tumoren beteiligt sind, hat Interesse geweckt. Bis vor kurzem wurde das meiste Interesse auf diesem Gebiet auf Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel Gefäßzell-Wachstumsfaktor (VEGF), und seinen Rezeptoren, die als Gefäßzelle-Wachstumsfaktorrezeptor(en) (VEGFR) bezeichnet werden, fokussiert. VEGF, ein Polypeptid, ist Mitose-auslösend für Endothelzellen in vitro und stimuliert angiogene Antworten in vivo. VEGF wurde ebenfalls mit unangemessener Angiogenes verbunden (H.M. Pinedo et al., The Oncologist, Bd. 5, Nr. 90001, 1-2, April 2000). VEGFR(s) sind Proteintyrosinkinasen (PTKs). PTKs katalysieren die Phosphorylierung spezifischer Tyrosinreste in Proteinen, die an der Regulierung des Zellwachstums und der Differentierung beteiligt sind (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. I, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin, Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
Drei PTK-Rezeptoren für VEGF wurden identifziert: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 oder KDR) und VEGFR-3 (Flt-4). Diese Rezeptoren sind an der Angiogenese beteiligt und partizipieren an der Signaltransduktion (T. Mustonen et al, J. Cell Biol. 1995:129:895-898). Von besonderen Interesse ist VEGFR-2, das ein Transmembranrezeptor-PTK ist, der primär in Endothelzellen exprimiert wird. Die Aktivierung von VEGFR-2 durch VEGF ist ein kritischer Schritt im Signaltransduktionsweg, der Tumorangiogenese einleitet. Die VEGF-Expression kann konstitutiv für Tumorzellen sein und kann ebenfalls in Antwort auf bestimmte Stimuli hochreguliert werden. Ein solches Stimuli ist Hypoxie, bei der die VEGF-Expression sowohl im Tumor als auch im assoziierten Wirtsgewebe hochreguliert wird. Der VEGF-Ligand aktiviert VEGFR-2 durch Binden an dessen extrazelluläre VEGF-Bindestelle. Dies führt zur einer Rezeptordimerisierung von VEGFRs und Autophosphorylierung von Tyrosinresten in der intrazellulären Kinasedomäne von VEGFR-2. Die Kinasedomäne führt zum Transfer eines Phosphats von ATP auf die Tyrosinreste, woduch Bindestellen für Signalproteine stromabwärts von VEGFR-2 bereitgestellt werden, was letztendlich zur Einleitung der Angiogenese führt (G. McMahon, The Oncologist, Bd. 5, Nr. 90001, 3-10, April 2000).
Angiopoieten 1 (Ang1), ein Ligand für die endothel-spezifische Rezeptortyrosinkinase TIE-2, ist ein neuer angiogener Faktor (Davis et al., Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al., Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patente 5,521,073 ; 5,879,672 ; 5,877,020 und 6,030,831 ). Das Acronym TIE stellt "Tyrosinkinase-enthaltendes Ig und EGF Homologdomänen" dar. TIE wird verwendet, um eine Klasse von Rezeptortyrosinkinasen zu identifizieren, die exklusiv in vaskulären Endothelzellen und frühen hämopoetischen Zellen exprimiert werden. Typischerweise werden TIE-Rezeptorkinasen durch die Gegenwart einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)-ähnlichen Domäne gekennzeichnet, die aus extrazellulären Faltungseinheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen innerhalb der Kette stabilisiert werden, besteht (Partanen et al., Curr. Tropics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, das während des frühen Stadiums der vaskulären Entwicklung wirkt, wirkt Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 in den späten Stadien der vaskulären Entwicklung, d.h. während der vaskulären Ummodulierung (Ummodulierung bezieht sich auf die Ausbildung eines vaskulären Lumens) und Reifung (Yancopoulus et al., Cell, 1998, 93:661-664; K.G. Peters, Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171-1180 (1996)).
Konsequenterweise würde zu erwarten sein, daß die Inhibierung von TIE-2 zur Unterbrechung des Ummodulierens und der Reifung einer neuen Gefäßanordnung, die durch Angiogenese eingeleitet wird, dienen könnte, wodurch der angiogene Prozeß unterbrochen wird. Des weiteren würde die Inhibierung an der Kinasedomänebindestelle von VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und zum Unterbrechen der Einleitung der Angiogenese dienen. Wahrscheinlich sollte Inhibierung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 dann die Tumorangiogenese unterbinden und zum Verzögern oder Auslöschen des Tumorwachstums dienen. Entsprechend könnte eine Behandlung für Krebs oder anders Störungen, die mit einer unangemessenen Angiogenese assoziiert sind, bereitgestellt werden.
WO 97/19065 offenbart substituierte 2-Anilinopyrimidine, die nützlich als Inhibitoren von Proteinkinasen sind, insbesondere für p56^lck, p59^fyn, ZAP-70 und Proteinkinase C.
Die vorliegenden Erfinder haben neue Benzimidazol-Verbindungen gefunden, die Inhibitoren von TIE-2- und/oder VEGFR-2-Kinaseaktivität sind. Solche Benzimidazol-Derivate sind nützlich in der Behandlung von Störungen, einschließlich Krebs, die mit einer unangemessenen Angiogenese assoziiert sind.
Kurze Zusammensetzung der Erfindung
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
oder ein Salz oder Solvat davon:
worin:
D -NRR¹, -OR, -SR, -S(O)R oder -S(O)₂R ist,
R Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)NR¹R¹, -C(O)OR¹, Acyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist;
R¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl ist;
R² C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist;
R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, Aralkyl, Cyanoalkyl, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pC≡C(CH₂)_tH oder C_3-7-Cycloalkyl ist;
p 1, 2 oder 3 ist;
t 0 oder 1 ist;
R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Cyano ist;
Q₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-2-Halogenalkyl, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy oder C_1-2-Halogenalkoxy ist;
Q₂ A¹ oder A² ist;
Q₃ A¹ ist, wenn Q₂ A² ist, und Q₃ A² ist, wenn Q₂ A¹ ist; worin
A¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl, -OR⁵ ist, und
A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin
Z CH₂ ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, oder
Z NR⁵ ist und m 0 oder 1 ist, oder
Z Sauerstoff ist und m 0 oder 1 ist, oder
Z CH₂NR⁶ ist und m 0 oder 1 ist;
Z¹ S(O)₂, S(O) oder C(O) ist; und
Z² C_1-4-Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -NR⁸R⁹, Aryl, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl ist;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)₂R⁷ oder -C(O)R⁷;
R⁷ C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist;
R⁸ Wasserstoff, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkoxy ist; und
R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Carbamoyl oder Heterocyclyl ist.
In einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (II) bereitgestellt:
oder ein Salz oder Solvat davon, worin:
R Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)NR¹R¹, -C(O)OR¹, Acyl, Aroyl oder Heteroaryl ist;
R¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl ist;
R² C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist;
R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, Aralkyl, Cyanoalkyl, (CH₂)_tH-(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_pC≡C(CH₂)_tH oder C_3-7-Cycloalkyl ist;
p 1, 2 oder ist;
t 0 oder 1 ist;
R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Cyano ist;
Q₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-2-Halogenalkyl, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy oder C_1-2-Halogenalkoxy ist;
Q₂ A¹ oder A² ist;
Q₃ A¹ ist, wenn Q₂ A² ist, und Q₃ A² ist, wenn Q₂ A¹ ist;
worin
A¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl, -OR⁵ ist, und
A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin
Z CH₂ ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, oder
Z NR⁵ ist und m 0 oder 1 ist, oder
Z Sauerstoff ist und m 0 oder 1 ist, oder
Z CH₂NR⁶ ist und m 0 oder 1 ist;
Z¹ S(O)₂, S(O) oder C(O) ist; und
Z² C_1-4-Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -NR⁸R⁹, Aryl, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl ist;
R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)₂R⁷ oder -C(O)R⁷;
R⁷ C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist;
R⁸ Wasserstoff, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkoxy ist; und
R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Carbamoyl oder Heterocyclyl ist.
In einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsstoffe und Exzipienten umfaßt.
In einem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie bereitgestellt.
In einem sechsten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Störung, die durch mindestens eine aus unangemessener TIE-2- und VEGFR-2-Aktivität vermittelt wird, bereitgestellt.
In einem achten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Störung in einem Säugetier bereitgestellt, wobei die Störung durch unangemessene Angiogenese gekennzeichnet ist.
Ausführliche Beschreibung
Wie hier verwendet bedeutet der Begriff "effektive Menge" diejenige Menge eines Arzneistoffs oder pharmazeutischen Mittels, die die biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems, Tiers oder Menschen auslöst, die zum Beispiel durch einen Forscher oder Kliniker begehrt wird. Des weiteren bedeutet der Begriff "therapeutisch effektive Menge" jedwede Menge, die im Vergleich zu einem entsprechenden Probanden, der eine solche Menge nicht erhalten hat, in einer verbesserten Behandlung, Heilung, Prävention oder Verbesserung einer Krankheit, Störung oder Nebenwirkung oder in einer Abnahme der Rate des Fortschreitens einer Krankheit oder Störung resultiert. Der Begriff schließt ebenfalls innerhalb seines Umfangs Mengen ein, die effektiv zum Steigern einer normalen physiologischen Funktion sind.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkyl" ein geradkettiges oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Hydroxyalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfanyl, C_1-6-Alkylsulfenyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Carboxy, Carbamoyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, Aminosulfonyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Nitro, Cyano, Halogen oder C_1-6-Perfluoralkyl besteht, wobei mehrere Substitutionsgrade möglich sind. Beispiele für "Alkyl", wie hier verwendet, schließen uneingeschränkt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und dgl. ein.
Wie hier verwendet bezeichnen die Begriffe "C_1-3-Alkyl", "C_1-4-Alkyl", "C_1-6-Alkyl" und "C_1-8-Alkyl" eine wie oben definierte Alkyl-Gruppe, die mindestens 1 und höchstens 3, 4, 6 bzw. 8 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche verzweigten oder geradkettigen Alkyl-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen uneingeschränkt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und n-Septyl ein.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Alkylen" ein geradkettiges oder verzweigtkettiges zweiwertiges Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfanyl, C_1-6-Alkylsulfenyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Carboxy, Carbamoyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Aminosulfonyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Nitro, Cyano, Halogen und C_1-6-Perfluoralkyl einschließt, wobei mehrere Grade an Substitutionen möglich sind. Beispiele für "Alkylen", wie hier verwendet, schließen uneingeschränkt Methylen, Ethylen, n-Propylen, n-Butylen und dgl. ein.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "C_1-3-Alkylen" eine wie oben definierte Alkylen-Gruppe, die mindestens 1 bzw. höchstens 3 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für "C_1-3-Alkylen"-Gruppen, die nützlich in der vorliegenden Erfindung sind, schließen uneingeschränkt Methylen, Ethylen und n-Propylen ein.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "Halogen" Fluor (F), Chlor (Cl), Brom (Br) oder Iod (I) und der Begriff "Halogen" bezeichnet die Halogenradikale Fluor (-F), Chlor (-Cl), Brom (-Br) und Iod (-I).
Wie hier verwendet bezeichnen die Begriffe "C_1-2-Halogenalkyl", "C_1-3-Halogenalkyl", "C_1-4-Halogenalkyl" und "C_1-6-Halogenalkyl" eine wie oben definierte Alkyl-Gruppe, die mindestens 1 und höchstens 2, 3, 4 bzw. 6 Kohlenstoffatome enthält, die mit mindestens einer Halogen-Gruppe substituiert sind, wobei das Halogen wie hier definiert ist. Beispiele für solche verzweigtkettigen oder geradkettigen Halogenalkyl-Gruppen, die nützlich in der vorliegenden Erfindung sind, schließen uneingeschränkt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl und n-Butyl ein, die unabhängig mit einem oder mehreren Halogenen, z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod, substituiert sind.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Cycloalkyl" einen nichtaromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffring. In ähnlicher Weise bezeichnet der Begriff "C_3-7-Cycloalkyl" einen nicht-aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls eine C_1-6-Alkyl-Verknüpfung einschließt, durch die er angehängt sein kann. Die C_1-6-Alkyl-Gruppe ist wie oben definiert. Beispielhafte "C_3-7-Cycloalkyl"-Gruppen, die nützlich in der vorliegenden Erfindung sind, schließen uneingeschränkt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
Wie hier verwendet bezeichnet der Begriff "heterocyclisch" oder der Begriff "Heterocyclyl" einen nicht-aromatischen Heterocyclylring mit 3 bis 12 Gliedern, der gesättigt ist oder einen oder mehrere Grade an Unsättigung hat, der ein oder mehrere Heteroatomsubstitutionen enthält, die aus S, S(O), S(O)₂, O oder N ausgewählt sind, gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die C_1-6-Alkyl, C_1-6- Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfanyl, C_1-6-Alkylsulfenyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Carboxy, Carbamoyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Aminosulfonyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Nitro, Cyano, Halogen oder C_1-6-Perfluoralkyl besteht, wobei mehrere Grade an Substitution möglich sind. Solch ein Ring kann gegebenenfalls an einen oder mehrere andere "heterocyclische(n)" Ring(e) oder Cycloalkylring(e) kondensiert sein. Beispiele für "heterocyclische" Reste schließen uneingeschränkt Tetrahydrofuran, Pyran, 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxan, Piperidin, Piperazin, 2,4-Piperazindion, Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Tetrahydrothiopyran, Tetrahydrothiophen und dgl. ein.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Aryl" auf einen gegebenenfalls substituierten Benzolring oder auf ein gegebenenfalls substituiertes Benzolringsystem, das mit einem oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzolringen kondensiert ist, um zum Beispiel Anthracen-, Phenanthren- oder Naphthalinringsysteme zu bilden. Beispielhafte optionale Substituenten schließen C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Halogenalkoxy, C_1-6-Alkylsulfanyl, C_1-6-Alkylsulfenyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, C_1-6-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonoamino, Alkylcarboxy, Alkylcarboxyamid, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, das gegebenenfalls mit Alkyl oder Acyl substituiert ist, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, das gegebenenfalls mit Alkyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, Aminosulfonyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Acyl, Aroyl, Aroylamino, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, Heteroaryl, Heterocyclyl, Aryl, das gegebenenfalls mit Aryl, Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Halogenalkyl oder C_1-6-Alkylsulfonyl substituiert ist, Ureido, Arylharnstoff, Alkylharnstoff, Cycloalkylharnstoff, Alkylthioharnstoff, Aryloxy oder Aralkoxy ein, wobei mehrere Grade an Substitution möglich sind. Beispiele für "Aryl"-Gruppen schließen uneingeschränkt Phenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Biphenyl sowie substituierte Derivate davon ein.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Aralkyl" auf eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe, wie hier definiert, die durch einen C_1-3-Alkylenlinker verknüpft ist, worin das C_1-3-Alkylen wie hier definiert ist. Beispiele für "Aralkyl" schließen uneingeschränkt Benzyl, Phenylpropyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Isoxazolylmethyl, 5-Methyl, 3-Isoxazolylmethyl und 2-Imidazoylethyl ein.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Heteroaryl" auf einen monocyclischen aromatischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern oder auf ein kondensiertes bicyclisches oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das zwei solcher monocyclischen aromatischen Ringe mit 5 bis 7 Gliedern umfaßt. Diese Heteroarylringe enthalten ein oder mehrere Stickstoff-, Schwefelund/oder Sauerstoffheteroatome, wobei N-Oxide und Schwefeloxide und Dioxide zulässige Heteroatomsubstituenten sind, und gegebenenfalls mit bis zu drei Mitgliedern substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylsulfanyl, C_1-6-Alkylsulfenyl, C_1-6-Alkylsulfonyl, Oxo, Hydroxy, Mercapto, Amino, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Carboxy, Tetrazolyl, Carbamoyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Aminosulfonyl, das gegebenenfalls mit Alkyl substituiert ist, Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Acyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen, C_1-6-Perfluoralkyl, Heteroaryl oder Aryl besteht, wobei mehrere Grade an Substitution möglich sind. Beispiel für hier verwendete "Heteroaryl"-Gruppen schließen Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxopyridyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl, Indazolyl und substituierte Versionen davon ein.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Alkoxy" auf die Gruppe R_aO-, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist, und der Begriff "C_1-6-Alkoxy" bezieht sich auf eine wie hier definierte Alkoxy-Gruppe, worin der Alkyl-Rest mindestens ein 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispielhafte C_1-6-Alkoxy-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen uneingeschränkt Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und t-Butoxy ein.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Amino" auf die Gruppe -NH₂.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylamino" auf die Gruppe -NHR_a, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "arylamino" auf die Gruppe -NHR_a, worin R_a ein wie oben definiertes Aryl ist.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Aralkylamino" auf die Gruppe -NHR_a, worin R_a eine wie oben definierte Aralkyl-Gruppe ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Aralkoxy" auf die Gruppe R_bR_aO-, worin R_a Alkylen ist und R_b alle wie oben definierten Aryl- oder Heteroaryl-Gruppen ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Aryloxy" auf die Gruppe R_aO-, worin R_a Aryl oder Heteroaryl ist, wobei beide wie oben definiert sind.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Ureido" auf die Gruppe -NHC(O)NH₂.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Arylharnstoff" auf die Gruppe -NHC(O)NHR_a, worin R_a ein wie oben definiertes Aryl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Arylthioharnstoff" auf die Gruppe -NHC(S)NHR_a, worin R_a ein wie oben definiertes Aryl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylharnstoff" auf die Gruppe -NHC(O)NHR_a, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Cycloalkylharnstoff" auf die Gruppe -NHC(O)NHR_a, worin R_a ein wie oben definiertes Cycloalkyl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "C_3-7-Cycloalkoxy" auf die Gruppe R_aO-, worin R_a ein wie oben definiertes C_3-7-Cycloalkyl ist. Beispielhafte C_3-7-Cycloalkoxy-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen uneingeschränkt Cyclobutoxy und Cyclopentoxy ein.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Halogenalkoxy" auf die Gruppe R_aO-, worin R_a ein wie oben definiertes Halogenalkyl ist, und der Begriff "C_1-6-Halogenalkoxy" bezieht sich auf eine wie hier definierte Halogenalkoxy-Gruppe, worin der Halogenalkyl-Rest mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispielhafte C_1-6-Halogenalkoxy-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen uneingeschränkt Trifluormethoxy ein.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylsulfanyl" auf die Gruppe R_aS-, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist, und der Begriff "C_1-6-Alkylsulfanyl" bezieht sich auf eine wie hier definierte Alkylsulfanyl-Gruppe, worin der Alkylrest mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Halogenalkylsulfanyl" auf die Gruppe R_aS-, worin R_a ein wie oben definiertes Halogenalkyl ist, und der Begriff "C_1-6-Halogenalkylsulfanyl" bezieht sich auf eine wie hier definierte Halogenalkylsulfanyl-Gruppe, worin der Alkylrest mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylsulfenyl" auf die Gruppe R_SS(O)-, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist, und der Begriff "C_1-6-Alkylsulfenyl" bezieht sich auf eine wie hier definierte Alkylsulfenyl-Gruppe, worin der Alkylrest mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylsulfonyl" auf die Gruppe R_aS(O)₂-, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist, und der Begriff "C_1-6-Alkylsulfonyl" bezieht sich auf eine wie hier definierte Alkylsulfonyl-Gruppe, worin der Alkyl-Rest mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylsulfonylamino" auf die Gruppe -NHS(O)₂R_a, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist, und der Begriff "C_1-6-Alkylsulfonylamino" bezieht sich auf eine wie hier definierte Alkylsulfonylamino-Gruppe, worin der Alkylrest mindestens 1 und höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Arylsulfonylamino" auf die Gruppe -NHS(O)₂R_a, worin R_a ein wie oben definiertes Aryl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylcarboxyamid" auf die Gruppe -NHC(O)R_a, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl, Amino oder Amino ist, das mit Alkyl, Aryl oder Heteroaryl substituiert ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Alkylcarboxy" auf die Gruppe -C(O)R_a, worin R_a ein wie oben beschriebenes Alkyl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Oxo" auf die Gruppe =O.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Mercapto" auf die Gruppe -SH.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Carboxy" auf die Gruppe -C(O)OH.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Cyano" auf die Gruppe -CN.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Cyanoalkyl" auf die Gruppe -CNR_a, worin R_a ein wie oben definiertes Alkyl ist. Beispielhafte "Cyanoalkyl"-Gruppen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen uneingeschränkt Cyanomethyl, Cyanoethyl und Cyanoisopropyl ein.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Aminosulfonyl" auf die Gruppe -S(O)₂NH₂.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Carbamoyl" auf die Gruppe -C(O)NH₂.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Sulfanyl" auf die Gruppe -S-.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Sulfenyl" auf die Gruppe -S(O)-.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Sulfonyl" auf die Gruppe -S(O)₂- oder -SO₂-.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Acyl" auf die Gruppe R_aC(O)-, worin R_a ein wie hier definiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Aroyl" auf die Gruppe R_aC(O)-, worin R_a ein wie hier definiertes Aryl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Aroylamino" auf die Gruppe R_aC(O)NH-, worin R_a ein wie hier definiertes Aryl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Heteroaroyl" auf die Gruppe R_aC(O)-, worin R_a ein wie hier definiertes Heteroaryl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Alkoxycarbonyl" auf die Gruppe R_aOC(O)-, worin R_a ein wie hier definiertes Alkyl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Acyloxy" auf die Gruppe R_aC(O)O-, worin R_a ein wie hier definiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Heterocyclyl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Aroyloxy" auf die Gruppe R_aC(O)O-, worin R_a ein wie hier definiertes Aryl ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Heteroaryloxy" auf die Gruppe R_aC(O)O-, worin R_a ein wie hier definiertes Heteroaroyl ist.
Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß die nachfolgend beschriebenen Ereignisse auftreten können oder nicht, und schließt sowohl Ereignisse, die auftreten, als auch Ereignisse, die nicht auftreten, ein.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Solvat" auf einen Komplex von variabler Stöchiometrie, der durch einen gelösten Stoff (in dieser Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon) und einem Lösungsmittel gebildet wird. Solche Lösungsmittel können zum Zwecke der Erfindung nicht die biologische Aktivität des gelösten Stoffs stören. Beispiele für geeignete Lösungsmittel schließen uneingeschränkt Wasser, Methanol, Ethanol und Essigsäure ein. Vorzugsweise ist das verwendete Lösungsmittel ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel schließen uneingeschränkt Wasser, Ethanol und Essigsäure ein. Am meisten bevorzugt ist das verwendete Lösungsmittel Wasser.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "substituiert" auf eine Substitution mit dem bezeichneten Substituent oder Substituenten, wobei mehrere Grade an Substitution, sofern nicht anders angegeben, möglich sind.
Bestimmte der hier beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere chirale Atome enthalten oder können andererseits in der Lagesein, als zwei Enantiomere vorzuliegen. Die Verbindungen dieser Erfindung schließen Gemische von Enantiomeren als auch aufgereinigte Enantiomere oder enantiomerisch angereicherte Gemische ein. Ebenfalls vom Schutzumfang der Erfindung eingeschlossen sind die individuellen Isomere der Verbindungen, die durch die oben angegebene Formel (I) dargestellt sind, als auch jede vollständig oder partiell äquilibrierten Gemische davon ein. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die individuellen Isomere der Verbindung, die durch die oben angegebenen Formeln dargestellt sind, als Gemische mit Isomeren davon, worin ein oder mehrere chirale Zentren invertiert sind. Ebenfalls ist es verständlich, daß jede Tautomere und Gemische von Tautomeren der Verbindungen der Formel (I) im Umfang der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen sind.
Es ist selbstverständlich, daß der Verweis auf Verbindungen der oben angegebenen Formeln (I) und (II) sich auf Verbindungen innerhalb des Umfangs der oben definierten Formeln (I) und (II) hinsichtlich D, Q₁, Q₂, Q₃, A¹, A², Z, Z¹, Z², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und R⁹ beziehen, sofern nicht andersweitig spezifisch eingeschränkt.
In einer Ausführungsform ist D -NRR¹. In einer Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R C_1-8-Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist und R¹ Wasserstoff ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R Methyl, Isopropyl, Benzyl oder Phenyl ist und R¹ Wasserstoff ist. In einer anderen Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl ist. In einer anderen Ausführungsform ist D -NRR¹, worin C_3-7-Cycloalkyl ist. In einer weiteren Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R -C(O)NR¹R¹ ist. In einer anderen Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R C(O)OR¹ ist. In noch einer anderen Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R Acyl ist. In einer anderen Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R Aroyl ist. In noch einer anderen Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R Heteroaroyl ist.
In einer anderen Ausführungsform ist R² C_1-8-Alkyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² Methyl.
In einer Ausführungsform ist R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Cyanoalkyl oder -(CH₂)_pC≡C(CH₂)_tH. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyanomethyl oder -(CH₂)_pC≡C(CH₂)_tH, worin p 1 ist und t 0 ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R³ Methyl.
In einer Ausführungsform ist R⁴ Wasserstoff oder Halogen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁴ Wasserstoff.
In einer anderen Ausführungsform ist Q₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxy. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q₁ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy.
In einer Ausführungsform ist Q₂ A¹ und Q₃ ist A². In einer alternativen Ausführungsform ist Q₂A² und Q₃ ist A¹.
In einer Ausführungsform ist Q₂ A² und Q₃ ist A¹, worin A¹ Wasserstoff, Halogen oder C_1-3-Halogenalkyl ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m-(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z1 S(O)₂ ist; und Z² C_1-4-Alkyl oder NR⁸R⁹ ist, und worin R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist und R⁹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q₂ A² und Q₃ ist A¹, worin A¹ Wasserstoff oder Chlor ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m-(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist; und Z² Methyl oder -NH₂ ist.
In einer Ausführungsform is Q₂ A¹ und Q₃ ist A², worin A¹ Wasserstoff, Halogen oder C_1-3-Alkyl ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m-(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)2 ist; und Z² C_1-4-Alkyl oder NR⁸R⁹ ist, und worin R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist und R⁹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q₂ A¹ und Q₃ ist A², worin A¹ Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m-(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; 2¹ S(O)₂ ist; und Z2 NR⁸R⁹ ist, worin R⁸ Methoxy ist und R⁹ Wasserstoff ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R C_1-8-Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist und R¹ Wasserstoff ist; R² C_1-8-Alkyl ist; R² Methyl ist; R³ Methyl ist; R⁴ Wasserstoff ist; Q₁ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist; Q₂ A² ist und Q₃ A¹ ist, worin A¹ Wasserstoff oder Chlor ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m-(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist; und Z² Methyl oder -NH₂ ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist D -NRR¹, worin R C_1-8-Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist und R¹ Wasserstoff ist; R² C_1-8-Alkyl ist; R² Methyl ist; R³ Methyl ist; R⁴ Wasserstoff ist; Q₁ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist; Q₂ A¹ ist und Q₃ ist A², worin A¹ Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m-(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist; und Z² NR⁸R⁹ ist, worin R⁸ Methoxy ist und R⁹ Wasserstoff ist.
Besondere Beispiele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein:

N⁵,1-Dimethyl-N²-(1-methylethyl)-N⁵-[({4-[(methylsulfonyl)methyl]-phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
1-(4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid,
N²,N⁵,1-Trimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin,
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(Phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}-N-(methyloxy)benzolsulfonamid,
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid,
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid,
1-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid,
N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid,
3-({4-[(2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
5-({4-[(2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
1-[4-({4-[(2-{[(4-fluorpheriyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid,
2-[4-({4-[(2-{[(4-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid,
3-[(4-(Methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid,
2-Methyl-5-[(4-{methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²{[4-(methyoxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
1-{4-[(4{Methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino}phenyl}methansulfonamidhydrochlorid,
N-Methyl-2-{4-[(4-{methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethansulfonamidhydrochlorid,
5-({4-[(2-{[(3-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
3-({4-[(2-{[(3-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
N²[(3-Fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-([4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
1-[4-({4[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid,
2-[4-({4-[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid,
3-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
5-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
2-[4-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid,
N²-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimetyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid,
3-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
5-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
1-Ethyl-N⁵-methyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
1-[4-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid,
3-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
5-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
1-[4-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid,
2-[4-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid,
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid,
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
1-(4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid,
3-([4-[(2-{[(3-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
5-([4-[(2-{[(3-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
1-[4-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid,
3-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonathydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-([4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
2-Methyl-5-({4-[methyl(1-methyl-2-{[(4-methylphenyl)methyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
1,1-Dimethyl{5-[(2-{[3-(aminosulfonyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamathydrochlorid,
3-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidtrifluoracetat,
1,1-Dimethylethyl[5-[(2-{[3-(aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamathydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-(2-{[4-methyl-3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)-N²-phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat,
1-{4-[(4-[Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimdazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}methansulfonamidtrifluoracetat,
4-[(4-(Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenylmethansulfonattrifluoracetat,
3-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidtrifluoracetat,
5-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidtrifluoracetat,
N²-(4-Fluorphenyl)-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat,
1-[4-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat,
4-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonattrifluoracetat,
3-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonattrifluoracetat,
N⁵,1-Dimethyl-N²-(4-methylphenyl)-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat,
1-[4-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat,
3-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidtrifluoracetat,
5-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
N²-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat,
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat,
1,1-Dimethylethyl{5-[[2-({4-[(aminosulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl](methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-2-yl}[4-(methyloxy)phenyl]carbamat,
1-[4-({4-[Methyl(1-methyl-2-{[4-(methyloxy)phenyl]amino}-1Hbenzimdazol-5-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat,
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimdazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat,
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimdazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat,
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({3-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat,
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
2-Chlor-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamid,
2-Methyl-5-{[4-methyl[1-methyl-2-(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl)amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid,
N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl[1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid,
4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenylmethansulfonathydrochlorid,
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenylmethansulfonathydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N²-(1-methylethyl)-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydochlorid,
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid,
2-Methyl-5-{[4-(methyl[1-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyljamino}benzolsulfonamidhydrochlorid,
1-(4-{[4-(Methyl[1-methyl-2-[{2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-{(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid,
N²-(1,1-Dimethylethyl)-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin,
5-({4-[[2-(Cyclohekylamino)-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl](methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid,
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid,
2-Methyl-5-[(4-(methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid,
1-{4-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}methansulfonamidhydrochlorid,
3-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid,
N²,N⁵,1-Trimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin,
1-[4-({4-[[1-Ethyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl](methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid,
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin.
4-{4-[Methyl-(1-methyl-2-methylsulfanyl-1H-benzoimidazol-5-yl)- amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzolsulfonamid,
4-{4-[(2-Methansulfinyl-1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-methylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzolsulfonamid,
4-(4-{Methyl-[1-methyl-2-(4-trifluormethyl-phenylamino)-1H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-pyrimidin-2-ylamino)-benzolsulfonamid,
N⁵-[2-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-N¹,N⁵-dimethyl-N²-(3-trifluormethyl-phenyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin,
N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-[2-(4-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,N⁵-dimethyl-1H-methyl-amino-benzoimidazol-2,5-diamin,
N²-[5-(1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl)-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin,
N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-[2-(4-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1-methyl-1-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat,
N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin,
N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1,N⁵-dimethyl-1-H-benzoimidazol-2,5-diamin,
N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-[2-(3-methansulfonyl-4-methylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin,
5-(4-{[2-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-ylamino)-1-methyl-1-H-benzoimidazol-5-yl]-methyl-amino}-pyrimidin-2-ylamino)-2-methyl-benzolsulfonamid,
N²-(6-Fluor-4-H-benzo[1,3]dioxin-8-ylmethyl)-N⁵-[2-(3-methansulfonyl-4-methyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin,
N²-5-(tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-1-methyl-N⁵-{2-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1H-benzoimidazol-2,5-diamin,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)benzamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidiriyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxamid,
N-[5-(1,1-Dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-N'-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)harnstoff,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylacetamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-1-phenylcyclopropancarboxamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-4-pyridincarboxamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)cyclohexancarboxamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[(phenylmethyl)oxa]acetamid,
2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-((4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
3-[(Dimethylamino)methyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)benzamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(2-thienyl)acetamid,
2-Fluor-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)benzamid,
Difluor-N-({[2-(3-methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-benzamid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-3,5-bis-trifluormethyl-benzamid,
Cyclohexancarbonsäure({[2-(3-methansulfonylmethyl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)methyl-benzamid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid,
C-(Chlor-trifluormethyl-phenyl)-N-({[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)acetamid,
(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-({[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)acetamid,
N-(5-{[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-(3-trifluormethylsulfanyl-phenyl)acetamid,
(2,4-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-({[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)acetamid,
(2-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-({[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)acetamid,
3H-Benzotriazol-5-carbonsäure({[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)amid,
3H-Benzoimidazol-5-carbonsäure({[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)amid,
Thiophen-2-carbonsäure({[2-(3-methansulfonylmethyl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
Thiophen-3-carbonsäure({[2-(3-methansulfonylmethyl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-C-thiophen-2-yl-acetamid,
3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure({[2-(4-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
Furan-3-carbonsäure({[2-(4-methansulfonylmethyl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
3-Methyl-furan-2-carbonsäure({[2-(4-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-({[2-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-acetamid,
C-(Chlor-trifluormethyl-phenyl)-N-({[2-(4-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)acetamid,
N-(5-{[2-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-(3-trifluormethylsulfanyl-phenyl)acetamid,
C-(Fluor-trifluormethyl-phenyl)-N-({[2-(4-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-acetamid,
N-({[2-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-dimethyl-butyramid,
2-Propyl-pentansäure({[2-(4-methansulfonylmethyl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-({[2-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-isobutyramid,
Cyclopropancarbonsäure({[2-(4-methansulfonylmethyl-phenylamino)pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-({[2-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-4-methoxy-benzamid,
4-Methoxy-N-(methyl-{methyl-[2-(4-methyl-3-sulfamoyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-amino}-1H-benzoimidazol-2-yl)-benzamid,
Furan-2-carbonsäure({[2-(4-methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-(Methyl-{methyl-[2-(4-methyl-3-sulfamoyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-amino}-1H-benzoimidazol-2-yl)-C-thiophen-2-yl-acetamid,
C-(Chlor-trifluormethyl-phenyl)-N-(methyl-{methyl-[2-(4-methyl-3-sulfamoyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-amino}-1H-benzoimidazol-2-yl)-acetamid,
4-Methoxy-N-[methyl-(methyl-{2-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-benzamid,
N-[Methyl-(methyl-{2-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-C-thiophen-2-yl-acetamid,
Thiophen-2-carbonsäure[methyl-(methyl-{2-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-amid,
Furan-2-carbonsäure[methyl-(methyl-{2-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-amid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-(3-methyl-isoxazol-5-yl)-acetamid,
Furan-2-carbonsäure-({[2-(3-methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
2-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-N-[methyl-(methyl-{2-[3-(morpholin-4-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-acetamid,
3-Methyl-furan-2-carbonsäure-({[2-(3-methansulfonylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-[Methyl-(methyl-{2-[3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-C-thiophen-2-yl-acetamid,
Thiophen-2-carbonsäure[methyl-(methyl-{2-[3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-amid,
Furan-2-carbonsäure[methyl-(methyl-{2-[3-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-amid,
2-(3-Methyl-isoxazol-5-yl)-N-[methyl-(methyl-{2-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-amino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-acetamid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-dimethylbutyramid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-propionamid,
Pentansäure-({[2-(3-methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid,
N-({[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-methyl-1H-berizoimidazol-2-yl)-butyramid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylacetamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-1-phenylcyclopropancarboxamid,
1-(2,5-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-cyclopropancarboxamid,
1-(4-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-cyclopropancarboxamid,
2-(4-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
1-(2,5-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-cyclopropancarboxamid,
2-(2,5-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
1-(2,5-Difluorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}cyclopropancarboxamid,
2-(2,5-Difluorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}acetamid,
1-(3,4-Dichlorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}cyclopropancarboxamid,
2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}acetamid,
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-1-(2,5-difluorphenyl)cyclopropancarboxamid,
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-1-(3,4-dichlorphenyl)cyclopropancarboxamid,
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetamid,
2-[2,3-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[2-(methyloxy)phenyl]acetamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[3-(methyloxy)phenyl]acetamid,
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[4-(methyloxy)phenyl]acetamid,
2-(2-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-(3-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-(2,6-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-(2,3-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-[3,4-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-2-(2,5-difluorphenyl)-acetamid,
1-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-([3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)cyclopropancarboxamid,
2-(2-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-(3-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-(4-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid,
2-[3,5-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl-acetamid,
2-[2,5-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl-acetamid,
2-(2,5-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl-acetamid,
3-Methyl-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylbutanamid,
2-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl-acetamid,
2-Methyl-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylpropanamid,
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid

Typischerweise sind Salze der vorliegenden Erfindung pharmazeutisch annehmbare Salze. Salze, die von dem Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfaßt sind, beziehen sich auf nicht-toxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung. Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säureadditionssalze, die von einem Stickstoff auf einem Substituenten in der Verbindung (I) abgeleiter sind, umfassen. Repräsentative Salze schließen die folgenden Salze ein: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malst, Malest, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Monokaliummaleat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Kalium, Salicylat, Natrium, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannst, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid, Trimethylammonium und Valerat. Andere Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können nützlich in der Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung sein, und diese bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Während es möglich ist, zur Verwendung in der Therapie, daß therapeutisch effektive Mengen einer Verbindung der Formel (I) als auch Salzen und Solvaten davon als die Rohchemikalie verabreicht werden können, ist es möglich, den Wirkstoff als eine pharmazeutische Zusammensetzung anzubieten. Entsprechend stellt die Erfindung ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die therapeutisch effektive Mengen der Verbindungen der Formel (I) und Salzen und Solvaten davon, und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten einschließen. Die Verbindungen der Formel (I) und Salze und Solvate davon sind wie oben beschrieben. Die Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten müssen annehmbar im Sinne der Kompatibilität mit den anderen Bestandteilen der Formulierung sein und dürfen nicht schädlich für den Empfänger sein. Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, das das Mischen einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvates davon mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Exzipienten einschließt.
Pharmazeutische Formulierungen können in Einheitdosisformen vorliegen, die eine vorbestimmte Menge des Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten. Solch eine Einheit kann zum Beispiel 0,5 mg bis 1 g enthalten, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg der Verbindung der Formel (I), abhängig des zu behandelnden Zustands, vom Weg der Verabreichung und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Einheitsdosisformen vorliegen, die eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs pro Einheitsdosis enthalten. Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind die, die ein tägliche Dosis oder Subdosis, wie bereits oben vorgetragen, oder eine angemessene Fraktion davon, eines Wirkstoff enthalten. Außerdem können solche pharmazeutischen Formulierungen durch jede dem auf dem Gebiet der Pharmazie vertrauten Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Pharmazeutische Formulierungen können für die Verabreichung über jeden angemessenen Weg angepaßt sein, zum Beispiel über den oralen (einschließlich bukkalen oder sublingualen), rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen, sublingualen oder transdermalen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder intradermalen) Weg. Solche Formulierungen können durch jede dem auf dem Gebiet der Pharmazie vertrauten Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel durch das Verbinden des Wirkstoffs mit den Trägern oder Exzipienten.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die orale Verabreichung angepaßt sind, können als separate Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel als Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granalien; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder geschlagene Cremes; oder Öl-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsionen.
Zum Beispiel für die orale Verabreichung in der Form einer Tablette oder Kapsel kann die aktive Arzneimittelkomponente mit einem oralen, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger kombiniert sein, wie zum Beispiel Ethanol, Glycerin, Wasser und dgl. Pulver werden durch Zerkleinern der Verbindung in eine geeignete feine Größe und Mischen mit einem ähnlich zerkleinerten pharmazeutischen Träger hergestellt, wie zum Beispiel einem eßbaren Kohlenhydrat, wie zum Beispiel Stärke oder Mannit. Aromastoffe, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel und Farbstoffe können ebenfalls vorliegen.
Kapseln werden durch Herstellen des Pulvergemisches, wie oben beschrieben, und Füllen in geformte Gelatinehüllen hergestellt. Gleitmittel und Schmiermittel, wie zum Beispiel kolloidale Kieselerde, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festes Polyethylenglykol können dem Pulvergemisch vor der Abfüllung zugesetzt werden. Ein Spreng- oder Solubilisierungsmittel, wie zum Beispiel Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat, können ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments, wenn die Kapsel aufgenommen wird, zu verbessern.
Des weiteren, falls erwünscht oder notwendig, können geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Sprengmittel und Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingebracht werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Gummi arabicum, Tragacanthgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dgl. ein. Schmiermittel, die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dgl. ein. Sprengmittel schließen uneingeschränkt Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dgl. ein. Tabletten werden zum Beispiel durch Herstellen eines Pulvergemisches, granulierend oder schlagend, Zugeben eine Schmier- und Sprengmittels und Pressen in Tabletten formuliert. Ein Pulvergemisch wird durch Mischen der Verbindung, geeigneterweise zerkleinert, mit einem Verdünnungsmittel oder einer Basis, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, einem Alginat, Gelatine, oder Polyvinylpyrrolidon, ein Auflösungsverzögerer, wie zum Beispiel Paraffin, einem Abbaubeschleuniger, wie zum Beispiel ein quaternäres Salz, und/oder einem Absorptionsmittel, wie zum Beispiel Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat, hergestellt. Das Pulvergemisch kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie zum Beispiel Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim oder Lösungen von Cellulose-basierenden oder polymeren Materialien, und Treiben durch ein Drahtsieb granuliert werden. Als eine Alternative zur Granulierung kann das Pulvergemisch durch die Tablettiermaschine laufen gelassen werden, und das Ergebnis sind unvollkommen geformte Rohlinge, die in Granalien zerbrochen sind. Die Granalien können durch die Zugabe von Stearinsäure, eines Stearatsalzes, Talk oder Mineralöl eingeschmiert sein, um zu verhindern, daß sie an den Tabletten-formenden Prägestempel haften bleiben. Das eingeschmierte Gemisch wird dann in Tabletten verpreßt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls mit einem freifließenden inerten Träger kombiniert sein und direkt ohne das Durchführen der Granulierungs- oder Schlagungsschritte in Tabletten verpreßt werden. Eine klare oder undurchsichtige Schutzbeschichtung kann bereitgestellt werden, die aus einer versiegelnden Schicht von Schellack, einer Beschichtung aus Zucker oder polymeren Materials und einer Polierbeschichtung aus Wachs besteht. Farbstoffe können zu diesen Beschichtungen hinzugegeben werden, um die verschiedenen Einheitsdosierungen zu unterscheiden.
Orale Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Lösungen, Sirupe und Elixiere können in einer Dosierungseinheitsform hergestellt werden, so daß eine gegebene Menge eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sirupe können durch Auflösen der Verbindung in eine geeignete mit Geschmack versehenen wäßrige Lösung hergestellt werden, während Elixiere durch die Verwendung eines nicht-toxischen alkoholischen Vehikels hergestellt wird. Suspensionen können durch Dispergieren der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert sein. Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitester, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie zum Beispiel Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere nützliche Süßstofffe, und dgl. können ebenfalls zugesetzt werden.
Wo angebracht, können die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung mikroeingekapselt sein. Die Formulierung kann ebenfalls hergerichtet sein, um die Freisetzung zu verlängern oder fortzusetzen, wie zum Beispiel durch Beschichten oder Einbetten von partikulären Material in Polymere, Wachs oder dgl.
Die Verbindungen der Formel (I) und Salze oder Solvate davon können ebenfalls in der Form von Liposomen-Übertragungssystemen, wie zum Beispiel kleine unilamellierte Vesikel, große unilamellierte Vesikel und multilamellierte Vesikel, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielfalt von Phospholipiden gebildet werden, wie zum Beispiel Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen.
Die Verbindungen der Formel (I) und Salze oder Solvate davon können ebenfalls durch Verwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger zugeführt werden, die an die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die Verbindungen können ebenfalls mit löslichen Polymeren als aufs Ziel eingestellte Arzneimittelträger verknüpft sein. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, das mit Palmitoyl-Resten substituiert ist, einschließen. Des weiteren können die Verbindungen an eine Klasse von bioabbaubaren Polymeren gekoppelt sein, die nützlich im Erreichen des kontrollierten Freisetzens eines Arzneistoffs sind, wie zum Beispiel Polymilchsäure, Polepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die transdermale Verabreichung angpaßt sind, können als absondernde Pflaster vorliegen, die beabsichtigt sind den unmittelbaren Kontakt mit der Epidermis des Empfängers für eine verlängernde Zeit beizubehalten. Zum Beispiel kann der Wirkstoff von dem Pflaster durch Iontophorese, wie allgemein beschrieben in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986), zugeführt werden.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die topische Verabreichung angepaßt sind, können als Salben, Cremen, Suspensionen, Lotionen, Puder, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Zur Behandlung des Auges oder anderer äußerer Gewebe, zum Beispiel Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als eine topische Salbe oder Creme aufgetragen. Wenn in einer Salbe formuliert, kann der Wirkstoff mit sowohl einer Paraffin-basierenden oder einer wassermischbaren Salbenbasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Öl-Basis formuliert sein.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die topische Verabreichung in das Auge angepaßt sind, schließen Augentropfen ein, worin der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, speziell einem wäßrigen Lösungsmittel, aufgelöst oder suspendiert wird.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die topische Verabreichung in den Mund angepaßt sind, schließen Lutschtabletten, Pastillen und Mundwässer ein.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die rektale Verabreichung angepaßt sind, können als Suppositorien oder als Klisterien vorliegen.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die nasale Verabreichung angepaßt sind, worin der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobkörnigse Pulver ein, das eine Teilchengröße zum Beispiel im Bereich von 20 bis 500 μm hat, das auf ähnliche Weise wie Schnupftabak genommen wird verabreicht wird, d.h. durch rasches Inhalieren über den Nasengang aus einem Pulverbehälter, der nah an die Nase gehalten wird. Geeigte Formulierungen für die Verabreichung als ein Nasenspray oder als Nasentropfen, worin der Träger ein Feststoff ist, schließen wäßrige oder Öl-Lösungen des Wirkstoff ein.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die Verabreichung durch Inhalation angepaßt sind, schließen feine Partikelstäube oder -nebel ein, die durch verschiedene Arten an dosierten, Dosis-druckverdichteten Aerosolen, Nebulisatoren oder Insufflatoren erzeugt werden.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung angepaßt sind, können als Pessare, Tampons, Cremen, Gelen, Pasten, Schäumen oder Sprayformulierungen vorliegen.
Pharmazeutische Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung angepaßt sind, schließen wäßrige und nicht-wäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Baktkeriozide und gelöste Substanzen, die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers machen, enthalten können; und wäßrige und nicht-wäßrige sterile Suspension ein, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehälter vorliegen, zum Beispiel versiegelte Ampullen und Fläschchen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe eines sterilen Flüssigkeitsträgers unmittelbar vor der Verwendung erfordert, wie zum Beispiel Wasser für Injektionen. Unvorbe reitete Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten zubereitet werden.
Es ist selbstverständlich, daß zusätzlich zu den besonderen oben erwähnten Bestandteilen die Formulierungen andere Mittel, die üblich auf dem Gebiet mit Hinsicht auf die Art der in Frage kommenden Formulierung sind, einschließen kann, zum Beispiel solche geeignet für die orale Verabreichung können Aromastoffe einschließen.
Eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich zum Beispiel dem Alter und dem Gewicht des Tiers, dem genauen Zustand, der die Behandlung erfordert, und seine Schwere, der Art der Formulierung und dem Weg der Verabreichung, und unterliegt letztendlich der Ermessensfreiheit des behandelnden Arztes oder Veterinärs. Jedoch wird eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, zum Beispiel Darm- oder Brustcarcinoma, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körper des Empfängers (Säugetier) pro Tag sein, und mehr gewöhnlich im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Daher würde die eigentliche Menge für ein erwachsenes Säugetier gewöhnlich von 70 kg pro Tag von 70 bis 700 Mg sein, und diese Menge kann in einer einzelnen Dosis pro Tag oder mehr gewöhnlich in einer Anzahl (wie zwei, drei, vier, fünf oder sechs) an Subdosen pro Tag gegeben werden, so daß die gesamte Tagesdosis die gleiche ist. Eine effektive Menge eines Salzes oder Solvats davon kann als ein Anteil der effektiven Menge der Verbindung der Formel (I) alleine bestimmt werden. Es wird ersichtlich, daß gleiche Dosierungen angemessen für die Behandlung der anderen Zustände, auf die oben bezug genommen wurde, sein würden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze und Solvate davon können allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika zur Behandlung der oben genannten Zustände eingesetzt werden. Insbesondere ist in der Antikrebstherapie eine Kombination mit anderen Chemotherapeutika, hormonellen Mitteln oder Antikörpermittel vorgesehen sowie eine Kombination mit der chirurgischen Therapie und Radiotherapie. Erfindungsgemäße Kombinationstherapien umfassen daher die Verabreichung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon und die Verwendung mindestens einer anderen Krebsbehandlungsmethode. Vorzugsweise umfassen die erfindungsgemäßen Kombinationstherapien die Verabreichung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon und mindestens eines anderen pharmazeutisch wirksamen Mittels, vorzugsweise eines antineoplastischen Mittels. Die Verbindung(en) der Formel (I) und das/die andere(n) pharmazeutisch wirksamen Mittel können zusammen oder getrennt verabreicht werden, und wenn getrennt verabreicht, dann kann dies simultan oder in einer nacheinanderfolgenden Reihe erfolgen. Die Mengen der Verbindung(en) der Formel (I) und des/der anderen pharmazeutisch wirksamen Mittels(n) und die relative zeitliche Koordinierung der Verabreichung wird ausgewählt, um den gewünschten kombinierten therapeutischen Effekt zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel (I) oder Salze oder Solvate davon und mindestens eine zusätzliche Krebsbehandlungstherapie können in Kombination, gleichzeitig oder sequentiell in jeder therapeutisch angemessenen Kombination mit solch anderen Antikrebstherapien eingesetzt werden. In einer Ausführungsform ist die andere Antikrebstherapie mindestens eine zusätzliche chemotherapeutische Therapie, die die Verabreichung mindestens eines antineoplastischen Mittels einschließt. Die Verabreichung in Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder Salzes oder Solvats davon mit anderen neoplastischen Mitteln kann in Kombination gemäß der Erfindung durch gleichzeitige Verabreichung in (1) einer einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzung, die beide Verbindungen einschließt, oder (2) getrennte pharmazeutische Zusammensetzung, die jeweils eine der Verbindungen einschließt, sein. Alternativ kann die Kombination getrennt in einer sequentiellen Art und Weise verabreicht werden, worin ein antineoplastisches Mittel zuerst verabreicht wird und das andere als zweites oder umgekehrt. Solch eine sequentielle Verabreichung kann zeitlich nah oder zeitlich entfernt vorliegen.
Antineoplastische Mittel können antineoplastische Effekte in einer Zellzyklus-spezifischen Art induzieren, d.h. sie sind phasenspezifisch und wirken in einer spezifischen Phase des Zellzyklusses, oder binden DNA und wirken in einer Nicht-Zellzyklus-spezifischen Art, d.h. sie sind Nicht-Zellzyklus-spezifisch und agieren durch andere Mechanismen.
Antineoplastische Mittel, die nützlich in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I) und Salzen oder Solvaten davon sind, schließen die folgenden ein:

(1) Zellzyklus-spezifische antineoplastische Mittel, die uneingeschränkt Diterpenoide wie zum Beispiel Paclitaxel und sein Analog Docetaxel; Vincaalkaloide, wie zum Beispiel Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin; Epipodophyllotoxine, wie zum Beispiel Etoposid und Teniposid; Gemcitabin; Fluorpyrimidine, wie zum Beispiel 5-Fluoruracil und Fluordesoxyuridin; Antimetabolite, wie zum Beispiel Allopurinol, Fludurabin, Methotrexat, Cladrabin, Cytarabin, Mercaptopurin und Thioguanin; und Camptothecine, wie zum Beispiel 9-Aminocamptothecin, Irinotecan, Topotecan, CPT-11 und verschiedene optische Formen von 7-(4-Methylpiperazinomethylen)-10,11-ethylendioxy-20-camptothecin einschließen;
(2) cytotoxische chemotherapeutische Mittel, die uneingeschränkt alkylierende Mittel, wie zum Beispiel Melphalan, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Mechlorethamin, Hexamethylmelamin, Busulfan, Carmustin, Iomustin und Dacarbazin; Antitumor-Antibiotika, wie zum Beispiel Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dacttinomycin und Mithramycin; und Platin-Koordinationskomplexe, wie zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin einschließen; und
(3) andere chemotherapeutische Mittel, die uneingeschränkt Anti-Östrogene wie zum Beispiel Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxyfen; Progesterone, wie zum Beispiel Megestrolacetat; Aromataseinhibitoren, wie zum Beispiel Anastrozol, Letrazol, Vorazol und Exemestan; Antiandrogene, wie zum Beispiel Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid und Cyproteronacetat; LHRH-Agonisten und -Antagonisten, wie zum Beispiel Goserelinacetat und Luprolid, Testosteron-5α-dihydroreduktaseinhibitoren, wie zum Beispiel Finasterid; Metalloproteinaseinhibitoren, wie zum Beispiel Marimastat; Antiprogestone; Inhibitoren der Urokinaseplasminogen-Aktivatorrezeptorfunktion; Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion, wie zum Beispiel Inhibitoren der Funktion des Hepatozytenwachstumsfaktors; für erb-B2, erb-B4, epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), Blutplättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptor (PDGFR), vaskulären endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) und TIE-2 (verschieden von solchen VEGFR- und TIE-2-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben sind); und andere Tyrosinkinase-Inhibitoren einschließen, wie zum Beispiel Inhibitoren des CDK1 und CDK4-Inhibitoren.

Für die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze oder Solvate wird angenommen, daß sie eine Antikrebswirkung haben, als ein Ergebnis der Inhibierung der Proteinkinase TIE-2 und/oder VEGFR-2 und ihres Effekt auf ausgewählte Zelllinien, deren Wachstum von TIE-2- und/oder VEGFR-2-Proteinkinaseaktivität abhängig sind.
Die vorliegende Erfindung stellt daher Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie bereit, und im speziellen in der Behandlung von Störungen, die durch mindestens eine unangemessene TIE-2- und VEGFR-2-Aktivität vermittelt werden.
Die unangemessene TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität, auf die hier Bezug genommen wird, ist jede TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität, die von der normalen TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität, die in einem bestimmten Säugetierprobanden erwartet wird, abweicht. Eine unangemessene TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität kann die Form von zum Beispiel einer abnormalen Zunahme in der Aktivität oder einer Abnormalle in der Zeitsteuerung und/oder Kontrolle der TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität annehmen. Eine solche unangemessene Aktivität kann dann von zum Beispiel einer Überexpression oder Mutation der Proteinkinase resultieren, die zu einer unangemessenen oder unkontrollierten Aktivierung führt. Des weiteren ist es selbstverständlich, daß eine unerwünschte TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität in einer abnormalen Quelle liegen kann, wie zum Beispiel einem bösartigen Tumor. Das heißt, das Level der TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität muß nicht abnormal sein, um als unangemessen erachtet zu werden, vielmehr stammt die Aktivität von einer abnormalen Quelle. In ähnlicher Weise bezieht sich die unangemessene Angiogenese auf jede angiogene Aktivität, die von der normalen angiogenen Aktivität, die in einem bestimmten Säugetierprobanden erwartet wird, abweicht. Die unangemessene Angiogenese kann die Form von zum Beispiel einer abnormalen Zunahme in der Aktivität oder einer Anomalie in der Zeitsteuerung und/oder Kontrolle der angiogenen Aktivität annehmen. Eine solche unangemessene Aktivität kann dann zum Beispiel aus einer Überexpression oder Mutation einer Proteinkinase resultieren, die zu einer unangemessenen oder unkontrollierten Aktivierung führen. Des weiteren ist es selbstverständlich, daß unerwünschte angiogene Aktivität in einer abnormalen Quelle liegen kann, wie zum Beispiel einem bösartigen Tumor. Das heißt, das Level der angiogenen Aktivität muß nicht abnormal sein, um als unangemessen angesehen zu werden, vielmehr stammt die Aktivität aus einer abnormalen Quelle.
Die vorliegende Erfindung ist auf die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung in Verfahren zur Regulierung, Modulierung und Inhibierung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 zur Prävention und/oder Behandlung von Störungen, die einer unregulierten TIE-2- und/oder VEGFR-2-Aktivität zugeordnet sind, gerichtet. Insbesondere können Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls in der Behandlung von bestimmten Formen von Krebs verwendet werden. Des weiteren können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um zusätzliche oder synergetische Effekte mit bestimmten existierenden Krebschemotherapien bereitzustellen, und/oder können verwendet werden, um die Effektivität bestimmter existierender Krebschemotherapien und Bestrahlung wieder herzustellen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von einer oder mehreren Krankheiten, die Säugetiere plagen, die durch zelluläre Proliferation im Bereich der Störung, die mit Neovaskularisierung und/oder vaskulärer Permeabilität assoziiert sind, gekennzeichnet sind, einschließlich Arthritis und Restenose; fibrotische Störungen, einschließlich hepatische Zirrhose und Atherosklerose; mesangioproliverative Störungen, einschließlich Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, bösartige Nephrosklerose, thrombotische Mikroangiopathiesyndrome, Organtransplantatabsoßung und Glomerulopathien; und Stoffwechselstörungen, einschließlich Psoriasis, Diabetes mellitus, chronische Wundheilung, Entzündung und neurodegenerative Krankheiten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung bereit, die durch mindestens eine der unangemessenen TIE-2- und VEGFR-2-Aktivität gekennzeichnet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Störung ein empfänglicher Krebs.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs und bösartigen Tumoren bereit.
Das Säugetier, das der Behandlung mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung bedarf, ist typischerweise ein Mensch.
In einer anderen Ausführungsform werden therapeutisch effektive Mengen von Verbindungen der Formel (I) oder Salzen oder Solvaten davon und Mitteln, die eine Wachstumsfaktorrezeptorfunktion inhibieren, in Kombination an ein Säugetier zur Behandlung einer Störung verabreicht, die durch mindestens eine unangemessene TIE-2- und VEGFR-2-Aktivität vermittelt wird, zum Beispiel in der Behandlung von Krebs. Solche Wachstumsfaktorrezeptoren schließen zum Beispiel EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR und/oder TIE-2 ein. Wachstumsfaktorrezeptoren und Mittel, die die Wachstumsfaktorrezeptorfunktion inhibieren, sind zum Beispiel in Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000), 10(6):803-818 und in Shawver et al., DDT Bd. 2, Nr. 2, Februar 1997 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) oder Salze oder Solvate davon und das Mittel zur Inhibierung einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion können in Kombination, gleichzeitig oder sequentiell, in jeder therapeutisch annehmbaren Kombination eingesetzt werden. Die Kombination kann in Kombinationen gemäß der Erfindung durch gleichzeitige Verabreichung in (1) einer einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzung, die beide Verbindungen einschließt, oder (2) getrennte pharmazeutische Zusammensetzung, die jeweils eine der Verbindungen einschließt, eingesetzt werden. Alternativ kann die Kombination getrennt in einer sequentiellen Art und Weise verabreicht werden, wobei eine Verbindung zuerst verabreicht wird und die andere als zweite oder umgekehrt. Solch eine sequenzelle Verabreichung kann zeitlich nahe oder zeitlich entfernt sein.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Störung in einem Säugetier bereitgestellt, wobei die Störung durch unangemessene Angiogenese gekennzeichnet ist. In einer Ausführungsform ist die unangemessene angiogene Aktivität aufgrund mindestens einer unangemessenen VEGFR1-, VEGFR2-, VEGFR3- oder TIE-2-Aktivität. In einer anderen Ausführungsform ist die unangemessene Angiogenese aufgrund einer unangemessenen VEGFR2- und TIE-2-Aktivität. In einer weiteren Ausführungsform schließt die Verwendung ferner die Verwendung eines VEGFR2-Inhibitors zur Herstellung des Medikaments zusammen mit den Verbindungen der Formel (I) oder Salzen oder Solvaten davon ein. Vorzugsweise ist die Störung ein empfänglicher Krebs.
Die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Silvats davon mit einem VEGFR2-Inhibitor kann in Kombination gemäß der Erfindung durch gleichzeitige Verabreichung in (1) einer einheitlichen pharmazeutischen Zusammensetzung, die beide Verbindungen einschließt, oder (2) getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die jeweils eine der Verbindungen einschließt, eingesetzt werden. Alternativ kann die Kombination getrennt in einer sequentiellen Art und Weise verabreicht werden, wobei eine Verbindung zuerst verabreicht wird und die andere als zweite oder umgekehrt. Solch eine sequentielle Verabreichung kann zeitlich nah oder zeitlich entfernt sein.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl an Verfahren erzeugt werden, einschließlich Standardchemie. Jede zuvor definierte Variante behält soweit nicht anderweitig angegeben weiterhin die zuvor definierte Bedeutung. Illustrative allgemeine synthetische Verfahren werden nachfolgend dargelegt, und spezifische Verbindungen der Erfindung werden dann in den Arbeitsbeispielen hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Verfahren, die auf dem Gebiet der organischen Synthese fachbekannt sind, wie im Teil durch die nachfolgenden Syntheseschemata dargelegt, hergestellt werden. In all den nachfolgend beschriebenen Schemata ist es selbstverständlich, daß Schutzgruppen für sensitive oder reaktive Gruppen da eingesetzt werden, wo es gemäß den allgemeinen Prinzipien der Chemie notwendig ist. Schutzgruppen werden gemäß den Standardverfahren der organischen Synthese manipuliert (T.W. Green und P.G.M. Wuts (1991), Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Diese Gruppen werden in einem passenden Arbeitsgang in der Verbindungssynthese unter Verwendung von Verfahren, die den Fachleuten leicht ersichtlich werden, entfernt. Die Auswahl der Verfahren sowie die Reaktionsbedingungen und Reihenfolge ihrer Ausführung wird übereinstimmend mit der Herstellung der Verbindung der Formel (I) sein. Die Fachleute werden erkennen, wenn ein Stereozentrum in Verbindungen der Formel (I) existiert. Entsprechend schließt die vorliegende Erfindung beide mögliche Stereoisomere ein, und schließt nicht nur racemische Verbindungen sondern auch die individuellen Enantiomere ein. Wenn eine Verbindung als ein einzelnes Enantiomer erwünscht ist, kann es durch stereospezifische Synthese oder durch Auflösung des Endprodukts oder jedes konventionellen Zwischenprodukts erhalten werden. Auflösung des Endprodukts, eines Zwischenprodukts oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete fachbekannte Verfahren besorgt werden. Siehe zum Beispiel Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen und L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Die Verbindungen der Formel (I) können gemäß den synthetischen Sequenzen, die in Schemata 1, 2, 3, 4 und 5 geschildert sind, hergestellt werden und ferner im nachfolgenden Beispielsabschnitt ausführlicher beschrieben sind.
Schema 1 zeigt das Syntheseschema zur Herstellung von N-Alkyl- und N-Benzyl-2-aminobenzimidazol-Derivaten der Formel (I). Das heißt, solche Verbindungen der Formel (I), worin D -NRR¹ ist. In diesem Schema ist R Wasserstoff, R¹ ist wie oben definiert und Q stellt 1 oder mehrere Substituenten, wie durch Q₁, Q₂ und Q₃ oben definiert, dar. Schema 1
Schema 2 zeigt das Syntheseschema zur Herstellung von N-Aryl-2-aminobenzimidazol-Derivaten der Formel (I). Das heißt, solche Verbindungen der Formel (I), worin D -NRR¹ ist. In diesem Schema ist R Wasserstoff, R¹ ist Aryl oder Arylalkyl und Q stellt einen oder mehrere Substituenten, wie durch Q₁, Q₂ und Q₃ oben definiert, dar. Schema 2
Schema 3 zeigt das Syntheseschema zur Herstellung von Alkylthiobenzimidazol-Derivaten der Formel (I). Das heißt, solche Verbindungen der Formel (I), worin D -SR¹, -S(O)R¹ oder -S(O)₂R¹ ist. In diesem Schema ist R¹ wie oben definiert, n ist 1 oder 2, und Q stellt einen oder mehrere Substituenten, wie durch Q₁, Q₂ und Q₃ oben definiert, dar. Schema 3
Schema 4 zeigt das Syntheseschema zur Herstellung von Endstücken von Aminobenzimidazol-Derivaten der Formel (I). Das heißt, solche Verbindungen der Formel (I), worin Q 1 oder mehrere Substituenten, wie durch Q₁, Q₂ und Q₃ oben definiert, darstellt. Ebenfalls sind R⁸ und R⁹ wie oben definiert. Schema 4
Schema 5 zeigt das Syntheseschema zur Herstellung von 2-Alkoxy-, 2-Phenoxy- und 2-Thiophenoxybenzimidazol-Derivaten der Formel (I). Das heißt, solche Verbindungen der Formel (I), worin X ein Heteroatom von D, wie oben definiert, ist, R¹ Alkoxy, Aryloxy oder Aralkoxy ist, n 1 oder 2 ist, und Q 1 oder mehrere Substituenten, wie durch Q₁, Q₂ und Q₃ oben definiert, darstellt. Schema 5
Schema 6 zeigt das Syntheseschema zur Herstellung von Benzimidazolheteroarylamin-Derivaten der Formel (I), worin Oxazol als eine spezifische Heteroaryl-Gruppe verwendet wird: Schema 6
Schema 7 zeigt nachfolgend ein Syntheseschema für die Herstellung von Benzimidazolamiden der Formel (I) und (II). R¹ ist wie oben definiert und Q stellt Q₁, Q₂ und/oder Q₃, wie oben definiert, dar. Schema 7
Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden nun durch Beispiele alleine veranschaulicht. Die physikalischen Daten, die für exemplarischen Verbindungen angegeben sind, sind konsistent mit den zugeordneten Strukturen dieser Verbindungen.
Beispiele
Wie hier verwendet sind die in diesen Verfahren, Schemata und Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen konsistent mit denen, die in der wissenschaftlichen Gegenwartsliteratur, zum Beispiel dem Journal of the American Chemical Society oder dem Journal of Biological Chemistry, verwendet werden. Standard-Ein-Buchstaben- oder Drei-Buchstaben-Abkürzungen werden im allgemeinen verwendet, um Aminosäurereste soweit nicht anders vermerkt zu bezeichnen, von denen angenommen wird, daß sie in der L-Konfiguration sind. Soweit nicht anders vermerkt, wurden alle Ausgangsmaterialien von kommerziellen Lieferanten erhalten, und ohne weitere Rufreinigung verwendet. Speziell die folgenden Abkürzungen können in den Beispielen über die gesamte Beschreibung verwendet werden:

g: (Gramm);
mg: (Milligramm);
l: (Liter);
ml: (Milliliter);
μl: (Mikroliter);
psi: (Pfund pro Quadratinch);
M: (molar);
mM: (Millimolar;
i.v.: (intravenös);
Hz: (Hertz);
MHz: (Megahertz);
mol: (Mol);
mmol: (Millimol);
Rt: (Raumtemperatur);
min: (Minuten);
h: (Stunden);
Smp.: (Schmelzpunkt);
TLC: (Dünnschichtchromatographie);
T_r: (Retentionszeit);
RP: (reverse-Phase);
MeOH: (Methanol);
i-PrOH: (Isopropanol);
TEA: (Triethylamin);
TFA: (Trifluoressigsäure);
TFAA: (Trifluoressigsäureanhydrid);
THF: (Tetrahydrofuran);
DMSO: (Dimethylsulfoxid);
AcOEt: (Ethylacetat);
DME: (1,2-Dimethoxyethan);
DCM: (Dichlormethan);
DCE: (Dichlorethan);
DMF: (N,N-Dimethylformamid);
DMPU: (N,N'-Dimethylpropylenharnstoff);
CDI: (1,1-Carbonyldiimidazol);
IBCF:: (Isobutylchlorformiat);
HOAc: (Essigsäure);
HOSu: (N-Hydroxysuccinimid);
HOBt: (1-Hydroxybenzotriazol;
mCPBA: (meta-Chlorperbenzoesäure;
EDC: (Ethylcarbodiimidhydrochlorid);
BOC: (tert-Butyloxycarbonyl);
FMOC: (9-Fluorenylmethoxycarbonyl);
DCC: (Dicyclohexylcarbodiimid);
CBZ: (Benzyloxycarbonyl);
Ac: (Acetyl);
atm: (Atmosphäre);
TMSE: (2-(Trimethylsilyl)ethyl);
TMS: (Trimethylsilyl);
TIPS: (Triisopropylsilyl);
TBS: (t-Butyldimethylsilyl);
DMAP: (4-Dimethylaminopyridin);
BSA: (Rinderserumalbumin);
ATP: (Adenosintriphosphat);
HRP: (Meerrettichperoxidase);
DMEM: (Dulbecco's modifiziertes Eaglemedium);
HPLC: (Hochdruckflüssigchromatographie);
BOP: (Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid);
TRAF: (tetra-n-Butylammoniumfluorid);
HBTU: (O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexa fluorphosphat);
HEPES: (4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure);
DPPA: (Diphenylphosphorylazid);
fHNO₃: (rauchendes HNO₃); und
EDTA: (Ethylendiamintetraessigsäure).

Alle Verweise auf Ether beziehen sich auf Diethylether; Salzlösung bezieht sich auf eine gesättigte wäßrige Lösung aus NaCl. Soweit nicht anders angegeben, werden alle Temperaturen in °C (Grad Celsius) ausgedrückt. Alle Reaktionen werden unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur, soweit nicht anders angegeben, durchgeführt.
¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Varian VXR-300, einem Varian Unity-300, einem Varian Unity-400-Instrument, einem Brucker AVANCE-400, oder einem General Electric QE-300 aufgenommen. Chemische Verschiebungen werden in Teile pro Million (ppm, 6-Einheiten) ausgedrückt. Kupplungskonstanten sind in Hertz (Hz)-Einheiten. "Splitting-Muster" beschreiben die apparenten Multiplizitäten und werden als s (Singulett), d (Doublett), t (Triplett), q (Quartett), quint (Quintett), m (Multiplett), br (breit) bezeichnet.
HPLC wurden auf einem Gilson-HPLC- oder Shimazi-HPLC-System mit den folgenden Bedingungen aufgezeichnet. Säule: 50 × 4,6 mm (id) rostfreier Stahl, gepackt mit 5 μm Phenomenex Lunda C-18; Flußrate: 2,0 ml/min; mobile Phase: A-Phase = 50 mM Ammoniumacetat (pH 7,4), B-Phase = Acetonitril, 0-0,5 min (A: 100 %, B: 0 %), 0,5-3,0 min (A: 100-0 %, B: 0-100 %), 3,0- 3,5 min (A: 0 %, B: 100 %), 3,5-3,7 min (A: 0-100 %, B: 100-0 %), 3,7-4,5 min (A: 100 %, B: 0 %); Detektion: UV 254 nm; Injektionsvolumen: 3 μl.
Niedrig-Auflösungsmassenspektren (MS) wurden auf einem JOEL JMS-AX505HA-, JOEL SX-102- oder einem SCIEX-APIiii-Spektrometer aufgezeichnet; LC-MS wurden auf einem Micromass 2MD und Waters 2690 aufgezeichnet; Hochauflösungs-MS wurde unter Verwendung eines JOEL SX-102A-Spektrometers erhalten. Alle Massenspektren wurden unter Elektrosprayionisation (ESI), chemischer Ionisation (CI), Elektronenimpact (EI) oder durch "fast atom bombardment (FAB)"-Verfahren genommen. Infrarot (IR)-Spektren wurde auf einem Nicolet 510 FT-IR-Spektrometer unter Verwendung einer 1-mm-NaCl-Zelle erhalten. Zusätzliche Massenspektren wurden auf einem Open-Access-LC/MS-System unter Verwendung von Elektrosprayionisation durchgeführt. LC-Bedingungen: 4,5 % bis 90 % CH₃CN (0,02 % TFA) in 3,2 min mit einer Haltezeit von 0,4 min und 1,4 min Reäquilibrierung; Detektion durch MS, UV bei 214 nm, und einem Lichtstreuungsdetektor (ELS). Säule: 1 × 40 mm Aquasil (C18).
Die meisten der Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie auf 0,25 mm E. Merck Kieselgelplatten (60F-254) überwacht, und mit UV-Licht, 5 % ethanolische Phosphomolybdänsäure oder p-Anisaldehyd-Lösung sichtbar gemacht. "Flash"-Säulenchromatographie wurde auf Kieselgel (230-400 mesh, Merck) durchgeführt.
Zwischenprodukt Beispiel 1
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N¹-Methyl-4-nitro-1,2-benzoldiamin
Zu einer Lösung aus 2-Fluor-5-nitroanilin (5 g, 32 mmol) in 40 ml N-Methylpyrrolidinon in einem versiegelten Reaktionsgefäß wurde Kaliumcarbonat (9,0 g, 50,0 mmol) und eine Lösung aus Methylamin (32 ml, 2M in THF) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 120°C erhitzt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 400 ml Wasser gegossen. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen roten Feststoff hervorzubringen.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,54 (dd, J = 8,7 und 2,7Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,7Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,83 (s, 3H). (B) 1-Methyl-N-(1-methylethyl)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
Zu einer Lösung aus N¹-Methyl-4-nitro-1,2-benzoldiamin (2,0 g, 12,0 mmol) in Pyridin (20 ml) wurde Isopropylisothiocyanat (1,41 g, 13,2 mmol) hinzugegeben und das Gemisch auf 90°C erhitzt. Nach 1 h wurde 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mmol) hinzugegeben und das Gemisch auf 90°C erhitzt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und zu einem roten Rückstand aufkonzentriert. Dieser wurde in EtOAc aufgelöst und mit Wasser (4 × 125 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und zu einem orangefarbenen Feststoff aufkonzentriert. MeOH wurde hinzugegeben und der Feststoff filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff hervorzubringen (2,4 g, 85 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,88 (dd, j = 8,7 und 2,4Hz), 7,30 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,56 (s, 3), 1,25 (d, J = 6,6Hz, 6H).
MS (ESI) m/z = 235 [M+H]⁺. (C) 1-Methyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Zu einer Lösung aus 1-Methyl-N-(1-methylethyl)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (2,15 g, 9,2 mmol) und 10 % Pd/C(500 mg) in Ethanol (60 ml) wurde Hydrazin (5 ml) hinzugegeben und das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt. Nachdem eine TLC zeigte, daß das Ausgangsmaterial aufgebraucht war, wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Pfropfen aus Celite passiert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 6,75 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 8,1 und 2,1Hz, 1H), 6,06 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,43 (br s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,6Hz, 6H). (D) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Zu einer Lösung aus 1-Methyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (1,46 g, 7,2 mmol) in THF (7 ml) und Ethanol (21 ml) wurde NaHCO₃ (1,81 g, 21,6 mmol) und 2,4-Dichlorpyrimidin (2,68 g, 18 mmol) hinzugegeben und die Reaktion auf 75°C erhitzt. Nach 5 h wurde die Reaktion heiß abfiltriert und zu einem grauen Schaum aufkonzentriert. Ether wurde hinzugegeben, und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-isopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-isopropyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde in DMF (21 ml) aufgelöst und Cäsiumcarbonat (6,84 g, 21 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 15 min wurde Iodmethan (0,70 ml, 11,2 mmol) hinzugegeben und die Reaktion bei RT gerührt. Nachdem eine TLC zeigte, daß das Ausgangsmaterial aufgebraucht war, wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Schicht wurdem mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem roten Schaum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde mit Kieselgel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (1,10 g, 46 % über zwei Schritte).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,87 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,11 (1,8Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,6Hz, 6H).
MS (ESI) m/z = 331 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 2
N²-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²,N⁵,1-trimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N,1-Dimethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und Methylisothiocyanat (0,90 ml, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,32 g, 53 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,98 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,4Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,15 (m, 1H), 3,55 (d, 3H), 2,95 (d, J = 4,5Hz, 3H). (B) N²,1-Dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N,1-Dimethyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR: δ (300 MHz, CD₃OD) δ: 7,50 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 3,13 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 163 [M+H]⁺. (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²,N⁵,1-trimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N²,1-Dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,85 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4 und 2,0Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,07 (br s, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,89 (d, J = 4,4Hz, 3H).
Zwischenprodukt Beispiel 3
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) 1-Methyl-5-nitro-N-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und Benzylisothiocyanat (1,75 ml, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,4 g, 71 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,97 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,4Hz, 1H), 7,77 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,21-7,41 (m, 6H), 4,63 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,62 (s, 3H) ppm. (B) 1-Methyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-5-nitro-N-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amin (2,4 g, 8,5 mmol) wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (2,01 g, 94 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,28-7,39 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,01 (t, J = 5,7Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,2 und 1,9Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,42 (s, 3H). (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (2,01 g, 8 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,20 g, 40 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,23-7,46 (m, 7H), 7,11 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2 und 1,9Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 379 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 4
1,1-Dimethylethyl{5-(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamat
(A) 1-Methyl-5-nitro-N-phenyl-1H-benzimidazol-2-amin
Eine Lösung Phenylisothiocyanat (1,58 ml, 13,2 mmol) und 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimid-metho-p-toluolsulfonat (6,6 g, 15,6 mmol) wurde in Pyridin (20 ml) bei 90°C gerührt. Nach 2 Stunden wurde N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin zugegeben und die Reaktion über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und zu einem roten Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde in EtOAc aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und zu einem roten Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde in MeOH gerührt, filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben (1,97 g, 62 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 3,79 (s, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 269 [M+H]⁺. (B) 1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)phenyl carbamat
Zu einer Lösung aus Methyl-5-nitro-N-phenyl-1H-benzimidazol-2-amin (1,97 g, 7,4 mmol) in THF (30 ml) wurde Cäsiumcarbonat (4,82 g, 14,8 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (2,42 g, 11,1 mmol) hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem gelben Feststoff aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgel aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,11 g, 41 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,50 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0 und 2,1Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,40 (s, 9H) ppm. (C) 1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)phenylcarbamat
1,1-Dimethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)phenylcarbamat (1,11 g, 3 mmol) wurde durch das Verfahren aus Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,03 g, > 95 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,31-7,40 (m, 4H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,70 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 4,78 (br s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). (D) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl}phenylcarbamat
Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)phenylcarbamat (1,03 g, 3,0 mmol) in THF (3 ml) und Ethanol (9 ml) wurde NaHCO₃ (0,76 g, 9,0 mmol) und 2,4-Dichlorpyrimidin (0,89 g, 6,0 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 75°C erhitzt. Nach 5 h wurde die Reaktion heiß filtriert und zu einem grauen Schaum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde auf Kieselgel aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (0,98 g, 73 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,7Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,24-7,34 (m, 1H), 6,70 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). (E) 1,1-Dimethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamat
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamat (0,97 g, 2,2 mmol) wurde in DMF (10 ml) aufgelöst und Cäsiumcarbonat (2,15 g, 6,6 mmol) hinzugegeben. Nach 15 min wurde Iodmethan (0,20 ml, 3,3 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem eine TLC zeigte, daß das Ausgangsmaterial verbraucht wurde, wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem roten Schaum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgel aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,80 g, 78 % über zwei Schritte).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,90 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,25-7,29 (m, 2H), 6,17 (d, J = 5,7Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 465 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 5
2-Methyl-N-(methyloxy)-5-nitrobenzolsulfonamid
4-Nitrotoluol (15 g, 73 mmol) wurde zu kalter Chlorsulfonsäure (25 ml, 365 mmol) in 0,5 g-Portionen über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad für 10 min gerührt, dann in ein 65°C-Ölbad plaziert und bis zu 7 h bei offener Luftzufuhr erhitzt. Die resultierende dunkelbraune Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann langsam in eine Eiswasserlösung (400 ml) gegossen. Die wäßrige Suspension wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit MgSO₄ getrocknet und zu einem braunen Öl aufkonzentriert, das in 1,4-Dioxan (100 ml) aufgelöst und mit Methoxylaminhydrochlorid (50 ml einer 25%igen wäßrigen Lösung, 1,65 mmol, Aldrich) vereinigt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und mit Triethylamin (30 ml) behandelt, dann bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Eiswasser wurde hinzugegeben (100 ml) und die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit MgSO₄ getrocknet und zu einem braunen Feststoff aufkonzentriert (16 g, 67 mmol).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,9 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,68/sm 3H), 2,72 (s, 3H).
Zwischenprodukt Beispiel 6
5-Amino-2-methyl-N-(methyloxy)benzolsulfonamid
N-Methoxy-2-methyl-5-nitrobenzolsulfonamid (0,5 g, 2 mmol) wurde mit 10 % Palladium auf Aktivkohle (0,05 g), Ethanol (10 ml) und Hydrazin (1 ml) vereinigt und unter Rückfluß für 18 h erhitzt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert, aufkonzentriert und auf Kieselgel mit Methanol in Dichlormethan aufgereinigt. Das Produkt war ein cremefarbene Feststoff (0,28 g, 1,3 mmol).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,3 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8,2Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Zwischenprodukt Beispiel 7
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-[(4-fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12 mmol) und 4-Fluorbenzylisothiocyanat (2,21 g, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,16 g, 60 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,96 (d, J = 1,8hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,6 und 1,8Hz, 1H), 7,76 (t, J = 4,5Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,13 (t, J = 6,6Hz, 2H), 4,59 (d, J = 4,5Hz, 2H), 3,60 (s, 3H). (B) N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (2,16 g, 7,2 mmol) wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,77 g, 70 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,39-7,44 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 6,96-6,99 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,1Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,42 (s, 3H). (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-[(4-fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (603 mg, 23 % über zwei Schritte).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 397 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 8
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) 1-Methyl-N-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12 mmol) und 4-Methoxybenzylisothiocyanat (2,37 g, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,00 g, 41 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,98 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,68 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 6,859 (d, J = 8,7Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (s, 3H). (B) 1-Methyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-N-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (1,99 g, 4,9 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,68 g, 91 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,30 (d, J = 8,1Hz, 2H), 6,87 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,22 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,45 (d, J = 2,1Hz, 2H), 4,21 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (910 mg, 51 % über zwei Schritte).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,82-6,89 (M, 3H), 6,09 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 409 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 9
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-[(3-fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N-[(3-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (1,4 g, 8,4 mmol) und 3-Fluorbenzylisothiocyanat (1,26 ml 9,2 mmol) wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergebe (1,40 g, 56 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,98 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4 und 2,1Hz, 1H), 7,81 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,20-7,25 (M, 2H), 7,07 (dt, J = 8,7 und 2,4Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,64 (s, 3H). (B) N²-[(Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N-[(3-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (1,39 g, 4,6 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,12 g, 90 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,30-7,38 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,00-7,06 (M, 2H), 6,79 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,1 und 2,1Hz, 1H), 4,54 (d, J = 4,5Hz, 2H), 4,42 (br s, 2H), 3,42 (s, 3H). (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-[(3-fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N²-[(Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,85 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 3H), 7,11 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,0Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,36 (s, 3H).
Zwischenprodukt Beispiel 10
N²-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimdazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und 4-Chlorbenzylisothiocyanat (2,42 g, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,82 g, 74 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,96 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,4Hz, 1H), 7,98 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 5H), 4,60 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,61 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 317 [M+H]⁺. (B) N²-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimdazol-2-amin (2,82 g, 8,9 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (2,43 g, 96 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,33-7,41 (m, 4H), 7,00 (m. 1H), 6,78 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,4 und 1,8Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,40 (s, 3H). (C) N²-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N²-[(4-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (2,43 g, 8,5 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen rosafarbenen Feststoff zu ergeben (1,93 g, 55 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,85 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,47 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,34-7,42 (M, 4H), 7,25 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,01 (D, J = 4,8Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 413 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 11
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-1-ethyl-N⁵-methyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N¹-Ethyl-4-nitro-1,2-benzoldiamin(2-amino-4-nitrophenyl)ethylamin
2-Fluor-5-nitroanilin (5 g, 32 mmol) und eine Lösung aus Ethylamin (32 ml, 2M in THF) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil A, verknüpft, um die Titelverbindung als einen dunkelroten Feststoff zu ergeben (4,16 g, 72 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,51 (dd, J = 8,7 und 2,7Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,7Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,7Hz, 1H), 5,86 (t, J = 4,6Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2Hz, 3H). (B) 1-Ethyl-5-nitro-N-(phenylmethyl-IH-benzimidazol-2-amin
N¹-Ethyl-4-nitro-1,2-benzoldiamin und (2-Amino-4-nitrophenyl)ethylamin (2,0 g, 11,0 mmol) und Benzylisothiocyanat (1,60 ml, 12,1 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,0 g, 61 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,96 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,80 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,21-7,39 (m, 6H), 4,63 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,9Hz, 2H), 1,24 (t, J = 6,9Hz, 3H). (C) 1-Ethyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-5-nitro-N-(phenylmethyl-1H-benzimidazol-2-amin (2,0 g, 6,7 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,6 g, 90 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,24-7,38 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,20 (br s, 2H), 3,94 (q, J = 7,2Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,2Hz, 3H). (D) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-1-ethyl-N⁵-methyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Ethyl-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-(1,6 g, 6 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus dem Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,47 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,11 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,11 (q, J = 7,2Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 393 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 12
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-[(2-fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimdazol-2,5-diamin
(A) N-[(2-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12 mmol) und 2-Fluorbenzylisothiocyanat (1,81 ml, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,0 g, 56 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,76 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 4,67 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,64 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺. (B) N²-[(2-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N-[(2-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimdazol-2-amin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,74 g, 97 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,42-7,47 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,11-7,10 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,44/dm H) 2,1Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,2 und 2,2Hz, 1H), 5,00 (br s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,43 (s, 3H). (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-[(2-fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimdazol-2,5-diamin
N²-[(2-Fluorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 397 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 13
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) 1-Methyl-5-nitro-N-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12 mmol) und 1-Phenylethylisothiocyanat (2,15 g, 13,2 mmol) wurden unter Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,2 g, 34 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,87-7,94 (m, 2H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,9Hz, 3H). (B) 1-Methyl-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimdazol-2,5-diamin
1-Methyl-5-nitro-N-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-amin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,2 g, 97 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,42 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 6,40 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 8,5 und 2,0Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,37 (br s, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,49 (d, J = 7,2Hz, 3H). (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimdazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen gelben Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,84 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,07 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,06 (d, J = 5,7Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,35 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 393 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 14
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) 1-Methyl-N-[(4-methylphenyl)methyl]-5-nitro-1H-benzimidazol-2- amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12 mmol) und 4-Methylbenzylisothiocyanat (2,15 g, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,1 g, 59 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,97 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H)), 7,71 (t, J = 6,0H, 1H), 7,34 (d, JH = 8,7Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,1Hz, 2H), 4,58 (d, J = 6,0Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). (B) 1-Methyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-N-[(4-methylphenyl)methyl]-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,8 g, 95 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,26 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,11 (d, J = 7,8Hz, 2H), 6,88 (t, J = 6,0Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,1 und 2,1Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,38 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 3H), 7,11-7,13 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 393 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 15
N²-[(3-Chlorphenyl)methyl]-N⁵-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und 3-Chlorbenzylisothiocyanat (1,94 ml, 13,2 mmol) wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,2 g, 58 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,98 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 7,82 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 4H), 4,63 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,64 (s, 3H). (B) N²-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,67 g, 34 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,22-7,43 (m, 5H), 6,80 (m, 1H), 6,44 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,23 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,42 (s, 3H). (C) N²-[(3-Chlorphenyl)methyl]-N⁵-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N²-[(3-Chlorphenyl)methyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,24-7,52 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,1 und 2,1Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 413 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 16
3-Aminobenzolsulfonamid
Die Titelverbindung ist kommerziell erhältlich: CAS # 98-18-0.
Zwischenprodukt Beispiel 17
5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid
Die Titelverbindung ist in der Literatur beschrieben: CAS # 6973-09-7.
Zwischenprodukt Beispiel 18
4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin
Die Titelverbindung ist in der Literatur beschrieben: CAS # 24176-70-3.
Zwischenprodukt Beispiel 19
1-(4-Aminophenyl)methansulfonamid
Die Titelverbindung ist in der Literatur beschrieben: CAS # 4403-84-3.
Zwischenprodukt Beispiel 20
2-(4-Aminophenyl)-N-methylethansulfonamid
Die Titelverbindung ist in der Literatur beschrieben: CAS # 98623-16-6.
Zwischenprodukt Beispiel 21
4-[2-(Methylsulfonyl)ethyl]anilin
Die Synthese der Titelverbindung ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/US 03/03816 , eingereicht am 7. Februar 2003 ( WO 03/066601 ) beschrieben.
Zwischenprodukt Beispiel 22
3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin
Die Titelverbindung ist in der Literatur beschrieben: CAS # 261925-02-4.
Zwischenprodukt Beispiel 23
3-Aminohenlmethansulfonat
Die Titelverbindung ist in der Literatur beschrieben: CAS # 38164-50-0.
Zwischenprodukt Beispiel 24
3-[2-(Methylsulfonyl)ethyl]anilin
Die Synthese der Titelverbindung ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/US 03/03816 , eingereicht am 7. Februar 2003, beschrieben.
Zwischenprodukt Beispiel 25
4-[1-(Methylsulfonyl)ethyl]anilin
Die Synthese der Titelverbindung ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/US 03/03816 , eingericht am 7. Februar 2003, beschrieben.
Zwischenprodukt Beispiel 26
1,1-Dimethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}(4-fluorphenyl)carbamat
(A) N-(4-Fluorphenyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12 mmol) und 4-Fluorphenylisothiocyanat (1,58 ml, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil A, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,49 g, 43 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,29 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,01-8,04 (m, 1H), 7,89-7,90 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 3,79 (s, 3H).
(B) 1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)phenylcarbamat
N-(4-Fluorphenyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (1,49 g, 5,2 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil B, geschützt, um die Titelverbindung als einen leichtgelben Feststoff zu ergeben (1,08 g, 54 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,50 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0 und 2,1Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
(C) 1,1-Dimethylethy(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(4-fluorphenyl)carbamat
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)phenylcarbamat (1,08 g, 2,8 mmol) wurden durch das Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,99 g, 99 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,39-7,447 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H), 6,70 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,5 und 2,0Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
(D) 1,1-Dimethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}(4-fluorphenyl)carbamat
1,1-Dimethylethy(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(4-fluorphenyl)carbamat (0,99 g, 2,8 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil D, verknüpft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,00 g, 76 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 6,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
(E) 1,1-Dimethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}(4-fluorphenyl)carbamat
1,1-Dimethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}(4-fluorphenyl)carbamat wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil E, methyliert, um die Titelverbindung als einen orangefarbenen Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,91 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 3H), 6,17 (d, J = 5,7Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 483 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 27
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}(4-methylphenyl)carbamat
(A) 1-Methyl-N-(4-methylphenyl)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,5 g, 15 mmol) und p-Tolylisothiocyanat (2,46 g, 16,5 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil A, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,99 g, 47 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,14 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). (B) 1,1-Dimethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)(4-methylphenyl)carbamat
1-Methyl-N-(4-methylphenyl)-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil B, geschützt, um die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff zu ergeben (1,50 g, 55 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,49 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0 und 2,1Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,3Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,40 (s, 9H.
MS (ESI) m/z = 405 [M+Na]⁺. (C) 1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(4-methylpheriyl)carbamat
1,1-Dimethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-1-yl)(4-methylphenyl)carbamat (1,50 g, 3,9 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,31 g, 96 %) zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,14-7,23 (m, 5H), 6,69 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,5 und 1,9Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). (D) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-berizimidazol-2-yl}(4-methylphenyl)carbamat
1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)(4-methylphenyl)carbamat (1,31 g, 3,7 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil D, verknüpft um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,75 g, 44 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 465 [M+H]⁺. (E) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methl-1H-benzimidazol-2-yl}(4-methylphenyl)carbamat
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}(4-methylphenyl)carbamat (0,75 g, 1,62 mmol) wurd gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, eil E, methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,91 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4Hz, 3H), 7,19 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,17 (d, J = 5,4Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 479 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 28
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}]4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]carbamat
(A) N-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (1,89 g, 11,3 mmol) und p-tert-Butylphenylisothiocyanat (2,37 g, 12,4 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil A, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,39 g, 38 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,17 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,7Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 9,0 und 2,4Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7kz, 2H), 3,78 (s, 3k), 1,29 (s, 9H). (B) 1,1-Dimethylethyl[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl](1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)carbamat
N-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (1,38 g, 4,3 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil B, geschützt, um die Titelverbindung als einen leichtgelben Feststoff zu ergeben (0,86 g, 47 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,49 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,0 und 2,1Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,3Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (s, 9H). (C) 1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]carbamat
1,1-Dimethylethyl[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl](1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)carbamat (0,86 g, 2,1 mmol) wurden durch das Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,81 g), 98 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,37 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,18-7,25 (m, 2H), 6,69 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (s, 9H). (D) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}]4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]carbamat
1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]carbamat (0,81 g, 2,1 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil D, verknüpft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,76 g, 72 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,00 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,7Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,27-7,41 (m, 6H), 6,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,26 (s, 9H). (E) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}]4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]carbamat
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}]4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]carbamat (0,76 g, 1,50 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil E, methyliert, um die die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,90 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,16 (d, J = 5,7Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 521 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 29
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) 1-Methyl-N-[4-(methyloxy)phenyl]-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und p-Methoxyphenylisocyanat (1,82 ml, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil A, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (1,88 g, 53 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,08 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,46 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 299 [M+H]⁺. (B) 1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
1-Methyl-N-[4-(methyloxy)phenyl]-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (1,88 g, 6,3 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil B, geschützt, um die Titelverbindung als einen leichtgelben Feststoff zu ergeben (1,09 g, 43 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,48 (d, J = 2,1Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 9,0 und 2,1Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,0Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,7Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 399 [M+H]⁺. (C) 1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat (1,09 g, 2,7 mol) wurden durch das Verfahren qus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,05 g, 98 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,28 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0Hz, 2H), 6,68 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,61, J = 8,4 und 1,5Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). (D) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
1,1-Dimethylethyl(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat (1,05 g, 2,85 mmol) wurden gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil D, verknüpft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,96 g, 70 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,99 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,0Hz, 2H), 6,93 (d, J = 9,0Hz, 2H), 6,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,39 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 481 [M+H]⁺. (E) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}[4-(methyloxy)phenyl]carbamat wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 4, Teil E, methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,90 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,0Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 8,5 und 1,9Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0Hz, 2H), 6,16 (d, J = 5,4Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 495 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 30
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) 1-Methyl-5-nitro-N-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und Phenethylisocyanat (2,15 g, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,36 g, 66 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,01 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,4Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 7H), 3,58-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93-2,98 (m, 2H) ppm. (B) 1-Methyl-N²-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-5-nitro-N-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2-amin (2,36 g, 8 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,98 g, 93 %).
¹H-NMR: δ (300 MHZ, CD₃OD) δ: (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Methyl-N²-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,43 g, 49 % über 2 Schritte).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,87 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,20-7,34 (m, 6H), 7,15 (d, J = 2,1Hz, 1H), 6,97 (t, J = 5,4Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4 und 1,8Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,7Hz, 1H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z = 393 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 31
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-(1,1-dimethylethyl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N-(1,1-Dimethylethyl)-1-methyl-5-nitro-1H-benzimdazol-2-amin
N-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und tert-Butylisothiocyanat (1,67 ml, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,01 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,48 (s, 9H) ppm. (B) N²-(1,1-Dimethylethyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N-(1,1-Dimethylethyl)-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (700 mg, 2,8 mmol) wurde unter Verwendung des Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben (240 mg, 39 %).
¹H-NMR: δ (300 MHZ, CD₃OD) δ: 6,76 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,8Hz, 1H), 622 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,40 (br s, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) ppm. (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-(1,1-dimethylethyl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N²-(1,1-Dimethylethyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (240 mg, 1,1 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (348 mg, 92 % über 2 Schritte).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,86 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,08 (br s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 1,46 (s, 9H) ppm.
MS (ESI) m/z = 345 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 32
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) N-Cyclohexyl-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 12,0 mmol) und Cyclohexylisothiocyanat (1,80 ml, 13,2 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (2,41 g, 73 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,98 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7 und 2,4Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,25-1,36 (M, 4H), 1,17 (m, 1H) ppm. (B) N²-Cyclohexyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N-Cyclohexyl-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (2,4 g, 8,8 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (2,05 g, 95 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 6,74 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 8,2 und 2,0Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,5Hz, 1H), 4,32 (br s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 1,96-1,99 (m, 2H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,60-1,67 (m, 1H), 1,03-1,34 (m, 5H) ppm.
MS (ESI) m/z = 245 [M+H]⁺. (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N²-cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
N²-Cyclohexyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (2,03 g, 8,3 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (2,45 g, 80 % über 2 Schritte).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,87 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,2 und 2,0Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,7Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,14-1,31 (m, 5H) ppm.
MS (ESI) m/z = 371 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 33
N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-1-ethyl-N²,N⁵-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
(A) 1-Ethyl-N-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
N-Ethyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (2,0 g, 11,0 mmol) und Methylisothiocyanat (0,83 ml, 12,1 mmol) wurden unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil B, verknüpft, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (0,99 g, 41 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,99 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,08 (q, J = 7,2Hz, 2H), 2,96 (d, J = 4,5Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 221 [M+H]⁺. (B) 1-Ethyl-N²-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Ethyl-N-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin wurde durch das Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil C, reduziert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,95 g, > 95 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 6,78 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,47 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,32 (br s, 1H), 6,21 (dd, J = 8,4 und 1,8Hz, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,85 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,1Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 191 [M+H]⁺. (C) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-1-ethyl-N²,N⁵-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
1-Ethyl-N²-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (0,95 g, 4,9 mmol) wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1, Teil D, verknüpft und methyliert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,88 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,13 (d, J = 108Hz, 1H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,11 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,5Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,1Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 317 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 34
1-Methyl-5-nitro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thion
Eine Lösung aus Thiophosgen (2,3 ml, 30 mmol) in THF (300 ml) wurde zu einer Lösung, die N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (5,01 g, 30 mmol) und Et₃N (9,2 ml, 66 mmol) in THF (300 ml) enthielt, bei 0°C über 90 min zugetropft. Nach Rühren bei 0°C für eine weitere Stunde wurde dem Gemisch ermöglicht auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das Gemisch wurde dann auf 100 ml aufkonzentriert, Wasser (200 ml) wurde hinzugegeben, das Gemisch wurde für 20 min gerührt, das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge an kaltem CH₂Cl₂ gewaschen, wobei nach Trocknung 5,16 g als ein senfgelber Feststoff zurückblieb:
LC/MS (m/e) bei 210,0 [M+H]⁺, Rt bei 1,49 min.
Zwischenprodukt Beispiel 35
1-Methyl-2-(methylthio)-5-nitro-1H-benzimdazol
Ein Gemisch aus 1-Methyl-5-nitro-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thion (5,16 g, 24,7 mmol), Na₂CO₃ (2,88 g, 27,2 mmol) und MeI (3,68 g, 25,94 mmol) in Aceton (150 ml) wurde über Nacht refluxsiert. Das Gemisch wurde heiß filtriert, und das Filtrat wurde auf ungefähr 50 ml aufkonzentriert, das Produkt durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge an kaltem CH₂Cl₂ gewaschen, wobei nach Trocknung 4,58 g als ein senfgelber Feststoff zurückblieb:
LC/MS (m/e) bei 224,0 [M+H]⁺, Rt bei 1,55 min.
Zwischenprodukt Beispiel 36
1-Methyl-2-(methylthio)-1H-benzimidazol-5-amin
Zink (9,52 g, 145,6 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 1-Methyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-1H-benzoimidazol (4,64 g, 20,8 mmol) in EtOH (100 ml) und Eisessig (200 ml) hinzugegeben, das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, der Rückstand in Wasser (100 ml) gegeben und durch NaOH neutralisiert, und das Produkt wurde durch CH₂Cl₂ extrahiert bis das gesamte Produkt aus der wäßrigen Phase extrahiert war. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, was 3,86 g als staubrosanen Feststoff ergab:
LC/MS (m/e) bei 194,0 [M+H]⁺, Rt bei 1,02 min.
Zwischenprodukt Beispiel 37
N-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N,1-dimethyl-2-(methylthio)-1H-benzimdazol-5-amin
Entsprechend dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1D, wobei N²-Isopropyl-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin durch 1-Methyl-2-methylsulfanyl-11H-benzoimidazol-5-ylamin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten:
LC/MS (m/e) bei 320,0 [M+H]⁺, Rt bei 1,53 min.
Zwischenprodukt Beispiel 38
N⁴-Methyl-N⁴-[1-methyl-2-(methylthio)-1H-benzimidazol-5-yl]-N²-{4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}-2,4-pyrimidindiamin
Ein Gemisch aus (2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-(1-methyl-2-methylsulfanyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-amin (3,19 g, 10 mmol), 4-Methansulfonylmethyl-phenylamin (1,85 g, 10 mmol) und (833 μl, 12N, 10 mmol) wurde in Isopropanol (100 ml) über Nacht refluxiert. Das Gemisch wurde dann bis zur Trockenheit aufkonzentriert und der Rückstand in MeOH aufgenommen und mit NaHCO₃ (3 g) bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand durch Kiselsäure "flash" aufgereinigt, was 3,35 g als einen bleichgelben Feststoff ergab.
LC/MS (m/e) 469,2 [M+H]⁺, Rt bei 1,37 min.
Zwischenprodukt Beispiel 39
N⁴-Methyl-N⁴-[1-methyl-2-(methylsulfinyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-N²-{4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}-2,4-pyrimidindiamin
mCPBA (1,27 g, 5,61 mmol) wurde zu einer Lösung aus N²-(4-Methansulfonylmethyl-phenyl)-N⁴-methyl-N⁴-(1-methyl-2-methylsulfanyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-pyrimidin-2,4-diamin (2,4 g, 5,1 mmol) in CHCl₃ (60 ml) bei -20°C zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei -20°C für 6 h gerührt und durch CHCl₃ verdünnt, mit NaHCO₃ gewaschen (10 %, x4). Alle Extrakte wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselsäure "flash" aufgereinigt, was 1,22 g als einen leichtgelben Feststoff ergab:
LC/MS (m/e) 485 [M+H]⁺, Rt bei 1,29 min.
Zwischenprodukt Beispiel 40
(2-Amino-4-nitrophenyl)methylamin
Zu einer Lösung aus 2-Fluor-5-nitroanilin (3,0 g, 19,2 mmol) in 24 ml N-Methylpyrrolidinon in einem versiegelten Reaktionsgefäß wurde Kaliumcarbonat (5,4 g, 30,0 mmol) und eine Lösung aus Methylamin (20 ml, 2M in THF) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 120°C erhitzt. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen roten Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z = 168 [M+H].
Zwischenprodukt Beispiel 41
1-Methyl-5-nitro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-thion
Zu einer Lösung aus N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (1,0 g, 6,0 mmol) und Triethylamin (2,5 ml, 18 mmol) in THF (60 ml) wurde Thiophosgen (0,46 ml, 6,0 mmol) bei 0°C hinzugegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch bis auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Nachdem das Ausgangsmaterial aufgebraucht war, wurde die Reaktion filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit EtOAc:Hexan = 1:1 (10 ml × 2) und Wasser gewaschen. Der resultierende gelbe Feststoff wurde getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben (0,82 g, 66 %).
MS (ESI) m/z = 209 [M+H].
Zwischenprodukt Beispiel 42
2-Chlor-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol
Die Verbindung 1-Methyl-5-nitro-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-thion (5,8 g, 27,9 mmol) wurde bis auf Reflux mit SOCl₂ (30 ml) über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 300 ml Eiswasser gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 10 % NaHCO₃-Wasser-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z = 212 [M+H].
Zwischenprodukt Beispiel 43
N-[5-(1,1-Dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
Zu einer Lösung aus 2-Chlor-1-methyl-5-nitro-1H-benzoimidazol (200 mg, 0,19 mmol) und 5-tert-Butyl-isoxazol-3-ylamin (265 mg,. 0,190 mmol) in Isopropanol (15 ml) wurde eine Lösung aus HCl (3 Tropfen, 4,0 mmol in Dioxan) hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf 80°C erhitzt, und nach 20 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockene eingedampft, und der resultierende Feststoff wurde in EtOAc aufgelöst und durch eine 10%ige NaHCO₃-Wasser-Lösung neutralisiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um einen Schaum zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgel aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (190 mg, 63 %).
MS (ESI) m/z = 316 [M+H].
Zwischenprodukt Beispiel 44
N-[5-(1,1-Dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-2, 2-dimethyl-N-(1-methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanamid
Zu einer Lösung aus (1,97 g, 7,4 mmol) (5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)(1-methyl-5-nitro-1-H-benzoimidazol-2-yl)-amin (439 μg, 1,38 mmol) in THF (30 ml) wurde Cäsiumcarbonat (906 mg, 2,78 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat-THF-Lösung (2,1 ml, 2,09 mmol, 1M THF-Lösung) hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, und die Reaktion wurde dann mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um ein gelbes Öl hervorzubringen. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgel aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (190 mg, 33 %).
MS (ESI) m/z = 416 [M+H].
Zwischenprodukt Beispiel 45
N-(5-Amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[5-(1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-2,2-dimethylpropanamid
Zu einer Lösung aus N-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-2,2-dimethyl-N-(1-methyl-5-nitro-1-H-benzoimidazol-2-yl)-propinamid (190 mg, 0,48 mmol) in Essigsäure (12 ml und 3 ml) Ethanol wurde Zinkpulver (290 mg) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt bis das Ausgangsmaterial aufgebraucht war, und die Reaktion wurde dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um einen braunen Rückstand zu ergeben, der dann in CH₂Cl₂ aufgelöst und mit einer 10%igen NaHCO₃-Wasser-Lösung und Salzlösung gewaschen wurde. Die organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben (140 mg, 73 %).
MS (ESI) m/z = 450 [M+H].
Zwischenprodukt Beispiel 46
N-{5-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-N-[5-(1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-2,2-dimethylpropanamid
Zu einer Lösung aus N-(5-Amino-1-methyl-1-H-benzoimidazol-2-yl)-N-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-2,2-dimethyl-propinamid (149 mg, 0,39 mmol) in THF (3 ml) und Ethanol (9 ml) wurde NaHCO₃ (66 mg, 0,78 mmol) und 2,4-Dichlorpyrimidin (78 mg, 0,52 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 75°C erhitzt. Nach 5 h wurde die Reaktion heiß filtriert und aufkonzentriert, um einen braunen Rückstand zu ergeben. Das Rohmaterial wurde mit Ether verdünnt und die Titelverbindung wurde durch die Zugabe von Hexan auspräzipitiert (140 mg, 73 %).
MS (ESI) m/z = 498 [M+H].
Zwischenprodukt Beispiel 47
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}[5-(1,1-dimethylethyl)-3-isoxazolyl]carbamat
N-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-2,2-dimethyl-N-[1-methyl-5-(2-methylpyrimidin-4-ylamino)-1H-benzoimidazol-2-yl]-propionamid (200 mg, 0,37 mmol) wurde in DMF (10 ml) aufgelöst und Cäsiumcarbonat (244 mg, 0,75 mmol) wurde hinzugegeben. Nach 15 min wurde Iodmethan (25 μl, 0,41 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, und aufkonzentriert, um einen weißen Feststoff hervorzubringen (195 mg, 96 %).
MS (ESI) m/z = 512 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 48
1-Methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
Zu einer Lösung aus N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (200 mg, 1,20 mmol) in Methanol (12 ml) wurde Cyanogenbromid (190,1 mg, 1,79 mmol) hinzugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 h wurde das Methanol im Vakuum entfernt, und der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether (40 ml) für 5 Minuten gerührt. Das resultierende Hydrobromidsalz der Titelverbindung wurde filtriert und luftgetrocknet.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,91 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 3,57 (s, 3H).
Zwischenprodukt Beispiel 49
1-Methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt von Beispiel 1C hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1-Methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 6,72 (d, J = 8,6Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,17 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,04 (m, 2H), 4,36 (br s, 2H), 3,34 (s, 3H).
Zwischenprodukt Beispiel 50
N⁵-(2-Chlor-5-pyrimidinyl)-1-methyl-1H-benmzimidazol-2,5-diamin
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt von Beispiel 1D hergestellt, mit der Ausnahme, daß 1-Methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,75 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,09 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,93 (br m, 1H), 6,58 (d, J = 5,2Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 3,47 (s, 3H).
Zwischenprodukt Beispiel 51
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}carbamat
Zu einer Lösung aus N⁵-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (200 mg, 0,728 mmol) in THF (10 ml) wurde Triethylamin (0,101 ml, 0,728 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (175 mg, 0,801 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 16 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,8Hz, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,9Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,61 (s, 9H).
Zwischenprodukt Beispiel 52
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}carbamat
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Zwischenprodukt Beispiel 4E hergestellt, mit der Ausnahme, daß tert-Butyl- 5-[(2-chlorpyrimidin-4-yl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylcarbamat als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 7,98 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 6,31 (d, J = 5,8Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 1,58/(s, 9H).
Zwischenprodukt Beispiel 53
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Verfahrens aus Schema 1 und Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß N⁵-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-N²,N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,23 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 3H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,56 (br s, 2H), 5,65 (d, J = 5,9Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 438 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 54
1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}carbamat
(A) 1-Methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin
Zu einer Lösung aus N¹-Methyl-4-nitro-benzol-1,2-diamin (5 g, 30 mmol) in MeOH wurde Bromidisothiocyanat (4,4 g, 42 mmol) hinzugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 16 h wurde 6N NaOH-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben bis Ph~10, und MeOH wurde dann im Vakuum entfernt. H₂O wurde hinzugegeben und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (5,2 g, 90 %).
MS (ESI) m/z = 193 [M+H]⁺. (C) 1-Methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Eine Lösung aus 1-Methyl-5-nitro-1H-benzimidazol-2-amin (0,19 g, 1 mmol), 10 % Pd/C (50 mg) in Ethanol (10 ml) wurden Hydrazin (0,5 ml) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bis auf 80°C erhitzt. Nachdem eine TLC zeigte, daß das Ausgangsmaterial aufgebraucht war, wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Pfropfen aus Celite passiert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z = 163 [M+H]⁺. (D) N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Zu einer Lösung aus 1-Methyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (0,63 g, 3,89 mmol) in THF (4 ml) und Ethanol (12 ml) wurde NaHCO₃ (0,98 g, 11,67 mmol) und 2,4-Dichlorpyrimidin (1,45 g, 9,7 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 80°C erhitzt. Nach 5 h wurde die Reaktion heiß filtriert und zu einem grauen Schaum aufkonzentriert. Ether wurde hinzugegeben und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin als einen roten Feststoff zu ergeben.
MS (ESI) m/z = 275 [M+H]⁺. (E) 1,1-Dimethylethyl{5-[(2-chlor-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}carbamat
Zu einer Lösung aus N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (137 mg, 0,5 mmol) in THF (17 ml) wurde Triethylamin (0,7 ml, 0,5 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat 1M in THF (0,5 ml, 0,5 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem cremefarbenen Feststoff aufkonzentriert.
Dieser Feststoff wurde in DMF (2 ml) aufgelöst und Cäsiumcarbonat (0,2 g, 0,626 mmol) hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wurde Iodmethan (0,022 ml, 0,344 mmol) hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem eine TLC zeigt, daß das Ausgangsmaterial aufgebraucht war, wurde die Reaktion mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu einem roten Schaum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde mit Kieselgelchromatographie aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,058 mg, 45 % über zwei Schritte).
MS (ESI) m/z = 389 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 55
3-(4-Morpholinylsulfonyl)anilin
Morpholin (2,2 ml, 25 mmol) wurde langsam zu 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (5,5 g, 25 mmol) in CH₂Cl₂ bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktion wurde innerhalb von 0,5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nachdem CH₂Cl₂ im Vakuum entfernt wurde, wurde eine gesättigte NaHCO₃-Lösung hinzugegeben, und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 4-(3-Nitro-benzolsulfonyl)morpholin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben (5,9 g, 87 %).
MS (ESI) m/z = 273 [M+H]⁺.
4-(3-Nitro-benzolsulfonyl)-morpholin (5,9 g, 21,7 mmol) wurde mit 10 % Palladium auf Aktivkohle (1 g), Ethanol (60 ml) und Hydrazin (5 ml) vereinigt und bei Reflux für 18 h erhitzt. Die Lösung wurde duch Celite filtriert, aufkonzentriert und auf 0°C abgekühlt. Das Produkt präzipitierte als ein farbloses Kristall aus (4,7 g, 89 %).
MS (ESI) m/z = 243 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 56
3-[(4-Methyl-1-piperazinyl)sulfonyl]anilin
Die Titelverbindung wurde entsprechend dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 2 mit 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (4,4 g, 20 mmol) und N-Methyl-piperazin (2,2 ml, 20 mmol) als einen cremefarbenen Feststoff hergestellt (3,6 g, 70 %).
MS (ESI) m/z = 256 [M+H]⁺.
Zwischenprodukt Beispiel 57
4-Amino-N,N-dimethylbenzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 2 mit 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (6,6 g, 30 mmol) und Dimethylamin 2M in MeOH (15 ml, 30 mmol) als einen cremefarbenen Feststoff hergestellt (4,8 g, 70 %).
MS (ESI) m/z = 232 [M+H]⁺.
Beispiel 1
N⁵,1-Dimethyl-N²-(1-methylethyl)-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Zu einer Lösung aus N⁵-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) in Ethanol (2,5 ml) wurde eine Lösung aus HCl (0,25 ml, 1M in Diethylether) gegeben, und die Reaktion wurde auf 70°C erhitzt. Nach 5 h wurde das Präzipitat abfiltriert und mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (104 mg, 87 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,1 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 7,93 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,60-7,65 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 3H), 5,90 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,6Hz, 611), ppm.
MS (ESI) m/z = 480 [M+H]⁺.
Beispiel 2
1-(4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid
Zu einer Lösung aus N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und 1-(4-(Aminophenyl)methan-sulfonamid (47 mg, 0,25 mmol) in Ehtanol (2,5 ml) wurde eine Lösung aus HCl (0,25 ml, 1M in Diethylether) gegeben, und die Reaktion wurde auf 70°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit der Zugabe von festem NaHCO₃ neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Kieselgel aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,16 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,1Hz, 3H), 7,09 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,49 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6Hz, 611) ppm.
MS (ESI) m/z = 481 [M+H]⁺.
Beispiel 3
N²,N⁵,1-Trimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-N²,N⁵-1-trimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (62 mg, 0,21 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (39 mg, 0,21 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (73 mg, 72 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,22 (s, 1H), 9,32 (d, J = 4,5Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4Hz, 3H), 7,43 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 3H), 5,91 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,07 (d, 1 = 4,5Hz, 3H), 2,87 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 452 [M+H]⁺.
Beispiel 4
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-(2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (95 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (138 mg, 95 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,20 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 4H), 7,08 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,0Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 527 [M+H]⁺.
Beispiel 5
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat
Zu einer Lösung aus tert-Butyl-5-[(2-chlorpyrimidin-4-yl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl(phenyl)carbamat (100 mg, 0,22 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (41 mg, 0,22 mmol) in Ethanol (2,5 ml) wurde eine Lösung aus HCl (1 Tropfen, 1M in Diethylether) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 70°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurden das Reaktionsgemisch mit der Zugabe von festem NaHCO₃ neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Kieselgel aufgereinigt. Das gesammelte Produkt wurde in 5 ml einer 1:1 TFA/Methylenchlorid-Lösung für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (116 mg, 84 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,6 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,11-7,21 (m, 2H), 5,93 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 514 [M+H]⁺.
Beispiel 6
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}-N-(methyloxy)benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (50 mg, 0,13 mmol) und 5-Amino-N-methoxy-2-methylbenzolsulfonamid (30 mg, 0,14 mmol) als einen weißen Feststoff (58 mg, 0,10 mmol) nach Kieselgel-Chromatographie mit Ethanol in Dichlormethan hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,3 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,40-7,23 (m, 8H), 7,09 (br s, 1H), 6,84 (d, J = 7,4Hz, 1H), 5,61 (d, J = 5,3Hz, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 3,46 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 559 [M+H]⁺.
Beispiel 7
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (95 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) als einen leichtrosanen Feststoff hergestellt (112 mg, 82 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,03 (br s, 2H), 9,55 (br s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,22-7,41 (m, 8H), 5,76 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,763 (s, 3H), 3,48 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 515 [M+H]⁺.
Beispiel 8
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (95 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (47 mg, 0,25 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen rosafarbenen Feststoff zu ergeben (114 mg, 81 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,31 (br s, 2H), 9,61 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,23-7,39 (m, 7H), 5,77 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,77 (d, H = 6,0Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 529 [M+H]⁺.
Beispiel 9
1-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß denm Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (95 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (85 mg, 60 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,17 (br s, 2H), 9,53 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4Hz, 3H), 7,51 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,22-7,39 (m, 6H), 6,82 (s, 2H), 5,87 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,49 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 529 [M+H]⁺.
Beispiel 10
N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (95 mg, 0,25 mmol) und 2-(4-Amino-phenyl)-ethansulfonsäuremethylamid (54 mg, 0,25 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (49 mg, 33 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,97 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,49-7,59 (m, 5H), 7,25-7,37 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,1Hz, 3H), 7,03 (q, J = 5,4Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,6Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,1Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21-3,27 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 2,58 (d, J = 4,8Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 557 [M+H]⁺.
Beispiel 11
3-({4-[(2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (104 mg, 73 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,08 (br, s, 1H), 9,57 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 3H), 7,40 (d, J = 3,3Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,16-7,23 (m, 3H), 5,74 (d, J = 4,5Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,2Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 533 [M+H]⁺.
Beispiel 12
5-({4-[(2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methyl benzolsulfonamid (47 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (69 mg, 48 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,28 (br s, 1H), 9,61 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52-7,59 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,13-7,26 (m, 4H), 5,74 (d, J = 4,5Hz, 1H), 4,73 (d, J = 4,5Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 13
N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (69 mg, 48 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,20 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4Hz, 3H), 7,09-7,17 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 8,4 und 1,8Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 546 [M+H]⁺.
Beispiel 14
1-[4-({4-[(2-{[(4-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (50 mg, 34 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,16 (s, 1H), 7,75-7,78 (m, 3H), 7,38-7,46 (m, 3H), 7,08-7,24 (m, 6H), 6,84 (dd, J = 8,2 und 1,6Hz, 1H), 6,75 (br s, 2H), 5,61 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 15
2-[4-({4-[(2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 2-(4-Amino-phenyl)ethansulfonsäuremethylamid (54 mg, 0,25 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (90 mg, 59 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,04 (s, 1H), 7,68-7,75 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 4H), 6,94 (q, J = 5,1Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 und 1,5Hz, 1H), 5,59 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,20-3,26 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,1Hz, 2H).
MS (ESI) m/z = 575 [M+H]⁺.
Beispiel 16
3-[(4-(Methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H- benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (34 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (83 mg, 72 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,28 (br s, 2H), 9,53 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4Hz, 4H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,81 (m, 1H), 4,67 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,50 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 545 [M+H]⁺.
Beispiel 17
2-Methyl-5-[(4-{methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und 5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (37 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (89 mg, 75 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,25 (br s, 2H), 9,50 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,41-7,46 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 4H), 6,93 (d, J = 8,7Hz, 2H), 5,78 (d, J = 6,3Hz, 1H), 6,68 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 559 [M+H]⁺.
Beispiel 18
N⁵,1-Dimethyl-N²{[4-(methyoxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (37 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (86 mg, 72 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,21 (s, 1H), 7,76-7,81 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 3H), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,09 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,82-6,90 (m, 3H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 558 [M+H]⁺.
Beispiel 19
1-{4-[(4{Methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino}phenyl}methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und (4-Amino-phenyl)methansulfonamid ((37 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (49 mg, 41 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,58 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,12-7,21 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,80 (s, 2H), 5,75 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,64 (d, J = 5,1Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 559 [M+H]⁺.
Beispiel 20
N-Methyl-2-{4-[(4-{methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]-methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und 2-(4-Amino-phenyl)ethansulfonsäuremethylamid (43 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (105 g, 85 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,18 (br s, 1H), 9,46 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 3H), 7,18-7,26 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,83 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,23-3,28 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,60 (d, J = 4,8Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 587 [M+H]⁺.
Beispiel 21
5-({4-[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(3-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (47 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (96 mg, 66 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,06 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,08-7,44 (m, 9H), 5,72 (d, J = 6,6Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,6Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 22
3-({4-[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5- yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(3-fluor-berizyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-berizoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (62 mg, 44 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,70 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,26-7,50 (m, 8H), 7,10 (m, 2H), 5,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,70 (d, J = 5,1Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 533 [M+H]⁺.
Beispiel 23
N²-[(3-Fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-([4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(2-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (44 mg, 30 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,64 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,57-7,66 (m, 3H), 7,28-7,43 (m, 7H, 7,12 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,80 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 546 [M+H]⁺.
Beispiel 24
1-[4-({4[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyljmethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimjidin-4-yl)-N²-(3-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (1H mg, 76 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,03 (br s, 2H), 9,37 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 7,32-7,44 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 3H), 7,08-7,14 (m, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,82 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,76 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 25
2-[4-({4-[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(3-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (99 mg, 0,25 mmol) und 2-(4-Amino-phenyl)ethansulfonsäuremethylamid (54 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoffher (74 mg, 49 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,66 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,36-7,49 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 3), 7,08-7,18 (m, 4H), 6,99 (q, J = 4,8Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,22-3,27 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,8Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 575 [M+H]⁺.
Beispiel 26
3-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(4-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1Hbenzoimidazol-2,5-diamin (103 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (68 mg, 47 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,89 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,18-7,74 (m, 1011), 5,73 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 549 [M+H]⁺.
Beispiel 27
5-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(4-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (103 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (47 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (106 mg, 71 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,17 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 5,75 (m, 1H), 4,72 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 561 [M+H]⁺.
Beispiel 28
2-[4-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(4-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (103 mg, 0,25 mmol) und 2-(4-Amino-phenyl)ethansulfonsäuremethylamid (54 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (96 mg, 64 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,27 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 4H), 7,38-7,44 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 3H), 6,99 (q, J = 5,1Hz, 1H), 5,83 (br s, 1H), 4,72 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,22-3,28 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 2H), 2,58 (d, J = 4,8Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 562 [M+H]⁺.
Beispiel 29
N²-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimetyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(4-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (103 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)-methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (61 mg, 41 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,20 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 5H), 7,24 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 562 [M+H]⁺.
Beispiel 30
3-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-ethyl-N⁵-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (43 mg, 24 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,61 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,75-7,84 (m, 2H), 7,23-7,45 (m, 11H), 7,04 (d, J = 7,2Hz, 1H), 5,71 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,1Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 1,28 (mm, 3H).
MS (ESI) m/z = 529 [M+H]⁺.
Beispiel 31
5-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-ethyl-N⁵-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (83 mg, 58 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,54 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,25 und 1,6Hz, 1H), 7,15-7,47 (m, 1011), 7,03 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,28 (t, J = 6,9Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.
Beispiel 32
1-Ethyl-N⁵-methyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-ethyl-N⁵-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (65 mg, 45 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,53 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,19-7,40 (m, 9H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 5,66 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 6,41 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,24 (m, 3H).
Beispiel 33
1-[4-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-ethyl-N⁵-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (97 mg, 67 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,30 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,15-7,42 (m, 9H), 6,9 + 5 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 5,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,16-4,18 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.
Beispiel 34
3-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid,
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(2-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (60 mg, 0,15 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (26 mg, 0,15 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (52 mg, 61 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0Hz, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,47 (t, J = 7,8Hz, 1H), 7,12-7,41 (m, 9H), 6,89 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 533 [M+H]⁺.
Beispiel 35
5-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(2-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (60 mg, 0,15 mmol) und 3-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (28 mg, 0,15 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (69 mg, 79 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,71 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,16-7,36 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,3Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,1Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,50 (s, 2H).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 36
1-[4-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(2-fluor-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (60 mg, 0,15 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (28 mg, 0,15 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (30 mg, 34 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,58 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,17-7,27 (m, 4H), 7,09-7,12 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,76 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,4Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 37
2-[4-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-ethyl-N⁵-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 2-(4--Amino-phenyl)-ethansulfonsäuremethylamid (54 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (74 mg, 49 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,23-7,42 (m, 7H), 7,07-7,12 (m, 3H), 6,94 (q, J = 5,1Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,4 und 2,1Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,H (q, J = 6,9Hz, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,25 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 2,59 (d, J = 4,8HZ, 3H), 1,26 (t, J = 6,9Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 571 [M+H]⁺.
Beispiel 38
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(1-phenyl-ethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (65 mg, 46 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,58 (s, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,75-7,81 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 5H), 7,17-7,26 (m, 4H), 6,98-7,00 (m, 1H), 5,65 (d, J = 6,3Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 1,58 (d, J = 6,9Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 529 [M+H]⁺.
Beispiel 39
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(1-phenyl-ethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (90 mg, 63 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,85 (br s, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,65-7,68 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 4H), 7,15-7,22 (m, 2H), 5,70 (d, J = 6,3Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,6Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.
Beispiel 40
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(1-phenyl-ethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]aminilin (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (66 mg, 46 %).
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,18 (s, 1H), 7,72-7,77 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,16-7,21 (m, 4H), 7,10 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4 und 2,0Hz, 1H), 5,58 (d, J = 5,6Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 542 [M+H]⁺.
Beispiel 41
1-(4-{[4-(Methyl[1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(1-phenyl-ethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (90 mg, 62 %).
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,13 (s, 1H), 7,71-7,75 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,16-7,19 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,4 und 2,0Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,56 (d, J = 6,0Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.
Beispiel 42
3-([4-[(2-{[(3-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(3-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (50 mg, 0,12 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (21 mg, 0,12 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (31 mg, 44 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,25-7,47 (m, 10H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 549 [M+H]⁺.
Beispiel 43
5-([4-[(2-{[(3-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(3-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (50 mg, 0,12 mmol) und 5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (22 mg, 0,12 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (42 mg, 58 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 7,66-7,69 (m, 1H), 7,H-7,56 (m, 11H), 5,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 563 [M+H]⁺.
Beispiel 44
1-[4-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(4-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (103 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (90 mg, 60 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,31 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,72-7,80 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,66 (d, J = 6,0H, 1H), 4,62 (d, J = 5,4Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,44 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 563 [M+H]⁺.
Beispiel 45
3-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonathydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(4-Chlor-benzyl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (103 mg, 0,25 mmol) und Methansulfonsäure-3-aminophenylester (56 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (87 mg, 58 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,36- 7,44 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 25), 7,08 (s, 15), 6,84 (d, J = 8,1Hz, 2H), 5,65 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,58 (s, 35), 3,43 (s, 35), 3,34 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 564 [M+H]⁺.
Beispiel 46
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-([4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1Hbenzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und 4-(2-Methansulfonyl-ethyl)phenylamin (40 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (57 mg, 47 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,28 (s, 15), 7,78 (d, J = 6,0Hz, 15), 7,67 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,34-7,38 (m, 35), 7,13-7,18 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7Hz, 2H), 5,66 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,57 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,72 (s, 35), 3,62 (s, 35), 3,43 (s, 35), 3,35-3,43 (m, 2H), 2,96 (s, 35), 2,90-2,96 (m, 2H).
MS (ESI) m/z = 572 [M+H]⁺.
Beispiel 47
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und 3-(2-Methansulfonyl-ethyl) phenylamin (40 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (69 mg, 57 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,08 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,0Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,08-7,23 (m, 3H), 6,79-6,89 (m, 4H), 5,61 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,90-2,94 (m, 2H).
MS (ESI) m/z = 572 [M+H]⁺.
Beispiel 48
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und 4-(1-Methansulfonyl-ethyl)phenylamin (47 mg, 0,20 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (49 mg, 40 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,24 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 3H), 7,60 (br s, 1H), 7,34 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,8Hz, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4Hz, 3H), 5,66 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 572 [M+H]⁺.
Beispiel 49
N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(4-methoxy-benzyl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (82 mg, 0,20 mmol) und Methansulfonylmethylphenylamin (37 mg, 0,20 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (105 mg, 88 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,81-6,92 (m, 4H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 558 [M+H]⁺.
Beispiel 50
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N²-Benzyl-N⁵-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-N⁵,1-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (95 mg, 0,25 mmol) und Methansulfonylmethylphenylamin (46 mg, 0,25 mmmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (121 mg, 86 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,26 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 7H), 7,12 (s, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 5,66 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,4Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,88 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 528 [M+H]⁺.
Beispiel 51
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(1-phenyl-ethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und Methansulfonylmethylphenylamin (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (90 mg, 62 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 4H), 7,05 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,0Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,53 (d, J = 6,9Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 542 [M+H]⁺.
Beispiel 52
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(1-phenyl-ethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 3-(2-Methansulfonylethyl)phenylamin (50 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (48 mg, 32 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,08 (s, 1H), 7,73-7,77 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,05 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 5,59 (d, J = 5,7Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,32-3,41 (m, 2H), 2,90-2,96 (m, 5H), 1,53 (d, J = 3,9Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 556 [M+H]⁺.
Beispiel 53
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 2 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(1-phenyl-ethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 4-(2-Methansulfonylethyl)phenylamin (50 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (81 mg, 55 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,09 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,48-7,61 (m, 5H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,20-7,31 (m, 4H), 5,82 (d, J = 5,7Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,37-3,42 (m, 2H), 2,94-2,99 (m, 5H), 1,63 (d, J = 6,6Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 556 [M+H]⁺.
Beispiel 54
2-Methyl-5-({4-[methyl(1-methyl-2-{[(4-methylphenyl)methyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(4-methyl-benzyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (127 mg, 88 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,34 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,50 (br s, 1H), 7,09-7,30 (m, 9H), 6,85 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,60 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,4Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.
Beispiel 55
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(4-methyl-benzyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (141 mg, 97 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,21 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 3H), 7,50 (br s, 1H), 7,22-7,30 (m, 5H), 7,09-7,14 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,4Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 542 [M+H]⁺.
Beispiel 56
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(4-methyl-benzyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und Methansulfonylmethylphenylamin (46 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (142 mg, 97 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,18 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,36 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,07-7,13 (m, 3H), 6,91 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,4Hz, 2H), 4,32-4,35 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 542 [M+H]⁺.
Beispiel 57
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(4-methyl-benzyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 4-(2-Methansulfonyl-ethyl)phenylamin (50 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (104 mg, 70 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,05 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 3H), 7,36 (t, J = 5,7Hz, 1H), 7,20-7,29 (m, 3H), 7,07-7,14 (m, 5H), 6,82 (dd, J = 8,1 und 1,5H, 1H), 5,60 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,4Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,30-3,37 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 5H), 2,26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 556 [M+H]⁺.
Beispiel 58
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(4-methyl-benzyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 3-(2-Methansulfonyl-ethyl)phenylamin (50 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (126 mg, 85 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,07 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,36 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,07-7,29 (m, 7H), 6,79-6,85 (m, 2H), 5,61 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,90-2,97 (m, 2H), 2,26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 556 [M+H]⁺.
Beispiel 59
N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-(4-methyl-benzyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 4-(1-Methansulfonyl-ethyl)phenylamin (50 mg, 0,25 mmmol) als einen weißen Feststoff hergestellt (151 mg, 97 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,20 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 5H), 7,08-7,13 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,1Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2Hz, 3H).
Beispiel 60
1,1-Dimethyl{5-[(2-{[3-(aminosulfonyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamathydrochlorid
Zu einer Lösung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-phenyl-carbaminsäure-tert-butylester (100 mg, 0,22 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (38 mg, 0,22 mmol) in Ethanol wurde HCl (1 Tropfen, 1M in Diethylether) hinzugegeben und die Reaktion auf 70°C erhitzt. Nach 20 h wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,6Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,27-7,39 (m, 10H), 5,79 (d, J = 5,1Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 601 [M+H]⁺.
Beispiel 61
3-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidtrifluoracetat
(1-Methyl-5-{methyl-[2-(3-sulfamoyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]amino}-1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl-carbaminsäure-tert-butylesterhydrochlorid wurde in eine Lösung aus 50 % Trifluoressigsäure und Methylenchlorid gerührt und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,32 (br s, 1H), 9,54 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 3H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,34-7,41 (m, 4H), 7,06-7,14 (m, m 2H), 5,80 d, J = 6,6Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,53 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 501 [M+H]⁺.
Beispiel 62
1,1-Dimethylethyl[5-[(2-{[3-(aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamathydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 60 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-phenyl-carbaminsäure-tert-butylester (100 mg, 0,22 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (41 mg, 0,22 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,48 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,66-7,71 (m, 2H), 7,56 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,12 (m, 1H), 5,68 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 615 [M+H]⁺.
Beispiel 63
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-(2-{[4-methyl-3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)-N²-phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat
(1-Methyl-5-{methyl-[2-(4-methyl-3-sulfamoyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-amino}-1H-benzoimidazol-2-yl)-phenyl-carbaminsäure-tert-butylesterhydrochlorid wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 61 entschützt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,52 (br s, 1H), 9,55 (br s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,1 und 1,5Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,04-7,14 (m, 2H), 5,80 (d, J = 6,3Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 515 [M+H]⁺.
Beispiel 64
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-phenyl-carbaminsure-tert-butylester (100 mg, 0,22 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (41 mg, 0,22 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (116 mg, 84 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,55 (s, 1H), 9,83 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,H-7,21 (m, 2H), 5,93 (br s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 514 [M+H]⁺.
Beispiel 65
1-{4-[(4-[Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimdazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}methansulfonamidtrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-phenyl-carbaminsäure-tert-butylester (100 mg, 0,22 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (39 mg, 0,22 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (53 mg, 40 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,47 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,73-7,87 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 5,71 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 515 [M+H]⁺.
Beispiel 66
4-[(4-(Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino] phenylmethansulfonattrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-phenyl-carbaminsäure-tert-butylester (100 mg, 0,22 mmol) und Sulfaminsäure-4-aminophenylester (39 mg, 0,22 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (86 mg, 65 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,32 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,80-7,88 (m, 5H), 7,30-7,41 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,93-7,01 (m, 2H), 5,71 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 516 [M+H]⁺.
Beispiel 67
3-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidtrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-fluor-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (120 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (76 mg, 48 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,80 (br s, 1H), 9,21 (br s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,76-7,89 (m, 4H), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,29-7,33 (m, 3H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H), 5,71 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 519 [M+H]⁺.
Beispiel 68
5-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidtrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-fluor-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (120 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (150 mg, 93 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 10,28 (br s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,80-7,87 (m, 3H), 7,66 (dd, J = 8,4 und 2,1Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,2 und 1,8Hz, 1H), 5,76 (d, J = 6,3Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,54 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 533 [M+H]⁺.
Beispiel 69
N²-(4-Fluorphenyl)-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-fluor-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (100 mg, 0,21 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (39 mg, 0,21 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (109 mg, 81 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,81 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 7,81-7,88 (m, 3H), 7,72 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,5 und 1,6Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 532 [M+H]⁺.
Beispiel 70
1-[4-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidnyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-fluor-phenyl)-carbaminsure-tert-butylester (100 mg, 0,21 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (39 mg, 0,21 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen gelben Feststoff zu ergeben (89 mg, 65 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,54 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,72-7,90 (m, 5H), 7,41 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,14-7,25 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,71 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,49 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 533 [M+H]⁺.
Beispiel 71
4-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonattrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-fluor-phenyl)-carbaminsure-tert-butylester (96 mg, 0,20 mmol) und Sulfaminsäure-4-amino-phenylester (37 mg, 0,19 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen gelben Feststoff zu ergeben (66 mg, 51 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,33 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,80-7,92 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14-7,20 (m, 4H), 6,99 (dd, J = 8,4 und 1,6Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,0Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 534 [M+H]⁺.
Beispiel 72
3-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonattrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-fluor-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester (92 mg, 0,19 mmol) und Methansulfonsäure-3-amino-phenylesterhydrochlorid (42 mg, 0,19 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen gelben Feststoff zu ergeben (73 mg, 59 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,46 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,87-7,91 (m, 2H), 7,82 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,2 und 1,6Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,1 und 2,1Hz, 1H), 5,71 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 534 [M+H]⁺.
Beispiel 73
N⁵,1-Dimethyl-N²-(4-methylphenyl)-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-p-tolyl-carbaminsäure-tert-butylester (66 mg, 0,14 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (26 mg, 0,14 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (32 mg, 36 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,26 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,73-7,81 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,4 und 1,5Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 534 [M+H]⁺.
Beispiel 74
1-[4-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von (4-tert-Butyl-phenyl){5-[(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-methylamino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester (104 mg, 0,2 mmol) und (4-Amino-phenyl)-ethansulfonamid (37 mg, 0,2 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben 116 mg, 84 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,42 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 4H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,8Hz, 2H), 6,77 (s, 2H), 5,70 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,28 (m, 9H).
MS (ESI) m/z = 571 [M+H]⁺.
Beispiel 75
3-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidtrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von (4-tert-Butyl-phenyl)-{5-[(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-methylamino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester (104 mg, 0,20 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (34 mg, 0,20 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (85 mg, 63 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,57 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,72-7,82 (m, 4H), 7,33-7,42 (m, 5H), 7,26-7,29 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 8,4 und 1,5Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 557 [M+H]⁺.
Beispiel 76
5-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von (4-tert-Butyl-phenyl)-{5-[(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-methylamino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester (104 mg, 0,20 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (37 mg, 0,20 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben (66 mg, 48 %).
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,35 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,71-7,78 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,4Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 571 [M+H]⁺.
Beispiel 77
N²-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von (4-tert-Butyl-phenyl)-{5-[(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-methylamino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester (104 mg, 0,20 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (37 mg, 0,20 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,51 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,71-7,77 (m, 4H), 7,24-7,41 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 8,4 und 1,5Hz, 1H), 5,72 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 570 [M+H]⁺.
Beispiel 78
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
Zu einer Lösung aus {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-methoxy-phenyl)carbaminsure-tert-butylester (100 mg, 0,20 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (37 mg, 0,20 mmol) wurde kat. HCl hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 70°C über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde mit festem NaHCO₃ neutralisiert, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Kieselgel aufgereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,24 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,7 und 1,5Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,94 (d, J = 9,0Hz, 2H), 5,72 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 644 [M+H]⁺.
Beispiel 79
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat
(5-{[2-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-carbaminsäuretert-butylester wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 61 entschützt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,48 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,69-7,76 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,0Hz, 2H), 5,73 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 544 [M+H]⁺.
Beispiel 80
1,1-Dimethylethyl{5-[[2-({4-[(aminosulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl](methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-2-yl}[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 78 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-methoxy-phenyl)-carbaminsure-tert-butylester (100 mg, 0,20 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (37 mg, 0,20 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,20 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,65-7,73 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,4 und 1,8Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,97 (d, J = 9,0Hz, 2H), 6,75 (s, 2H), 5,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 645 [M+H]⁺.
Beispiel 81
1-[4-({4-[Methyl(1-methyl-2-{[4-(methyloxy)phenyl]amino}-1-1H-benzimdazol-5-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat
(4-Methoxy-phenyl)-(1-methyl-5-{methyl-[2-(4-sulfamoylmethylphenylamino)-pyrimidin-4-yl]-amino}-1H-benzoimidazol-2-yl)carbaminsäuretert-butylester wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 78 entschützt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,70 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 4H), 7,43 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 5,74 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,48 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 545 [M+H]⁺.
Beispiel 82
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimdazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 78 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-methoxy-phenyl)-carbaminsure-tert-butylester (100 mg, 0,20 mmol) und 3-Methansulfonylmethyl-phenylamin (37 mg, 0,20 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,44 (s, 1H), 7,80-7,82 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,56 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 8,6 und 1,2Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,0Hz, 2H), 5,75 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 644 [M+H]⁺.
Beispiel 83
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat,
(5-{[2-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-pyrimidin-4-yl]-methylamino}-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)-carbaminsäuretert-butylester wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 61 entschützt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,36 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 3H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,91-6,99 (m, 4H), 5,70 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 544 [M+H]⁺.
Beispiel 84
1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimdazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 78 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-methoxy-phenyl)-carbaminsure-tert-butylester (100 mg, 0,20 mmol) und 4-(1-Methylsulfony-ethyl)-phenylamin (40 mg, 0,20 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,25 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,21-7,25 (m, 3H), 6,94 (d, J = 9,0Hz, 2H), 5,72 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,2Hz, 3H), 1,41 (s, 9H).
MS (ESI) m/z = 658 [M+H]⁺.
Beispiel 85
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat
[5-({2-[4-(1-Methansulfonyl-ethyl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-methyl-amino)-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl]-(4-methoxy-phenyl)-carbaminsäure-tert-butylester wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 61 entschützt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,38 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 3H), 6,92-7,00 (m, 3H), 5,72 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,47 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 558 [M+H]⁺.
Beispiel 86
N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({3-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 5 unter Verwendung von {5-[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(4-methoxy-phenyl)-carbaminsure-tert-butylester (100 mg, 0,20 mmol) und 3-(1-Methansulfonyl-ethyl)-phenylaminhydrochlorid (47 mg, 0,20 mmol) hergestellt, um das gewünschte Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,23 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,90-6,98 (m, 4H), 5,69 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,73 (d, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,59 (d, J = 7,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 558 [M+H]⁺.
Beispiel 87
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino)benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (59 mg, 47 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 11,03 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,1Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4 und 1,5Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,3Hz, 6H) ppm.
MS (ESI) m/z = 467 [M+H]⁺.
Beispiel 88
2-Chlor-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1Hbenzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-chlor-benzolsulfonamid (52 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (74 mg, 59 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,58 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7 und 2,1Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,7Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,08 (s, 12H), 6,80 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3Hz, 6H) ppm.
MS (ESI) m/z = 501 [M+H]⁺.
Beispiel 89
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (60 mg, 0,18 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (34 mg, 0,18 mmol) als einen weißen Feststoff (42 mg, 45 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,85 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 3H), 5,73 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,3Hz, 6H) ppm.
MS (ESI) m/z = 481 [M+H]⁺.
Beispiel 90
N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und 2-(4-Amino-phenyl)-ethansulfonsäuremethylamid (54 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (71 mg, 52 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,05 (s, 1H), 7,68-7,76 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 3H), 6,96 (q, M = 5,1Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,53 (d, J = 6,9Hz, 1H), 5,60 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,21-3,30 (m, 2H), 2,83-2,88 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,1Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,6Hz, 6H) ppm.
MS (ESI) m/z = 509 [M+H]⁺.
Beispiel 91
4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenylmethansulfonathydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und Methansulfonsäure-4-amino-phenylester (47 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (45 mg, 35 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,30 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,17-7,21 (m, 3H), 7,09 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6Hz, 6H) ppm.
MS (ESI) m/z = 482 [M+H]⁺.
Beispiel 92
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenylmethansulfonathydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und Methansulfonsäure-3-amino-phenylesterhydrochlorid (56 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (55 mg, 43 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,41 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,2Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,46 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,34 (s unter H₂0, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 482 [M+H]⁺.
Beispiel 93
N⁵,1-Dimethyl-N²-(1-methylethyl)-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-N⁵,1-dimethyl-N²-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diamin (83 mg, 0,25 mmol) und 3-Methansulfonylmethyl-phenylamin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (69 mg, 53 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,20 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1 und 1,8Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6Hz, 6H) ppm.
MS (ESI) m/z = 480 [M+H]⁺.
Beispiel 94
3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-phenethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (43 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (95 mg, 67 %) hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,83 (br s, 1H), 9,04 (br s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,87 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 11H), 5,72 (d, J = 5,6Hz, 1H), 3,65-3,71 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,96 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z = 529 [M+H]⁺.
Beispiel 95
2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-phenethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methylbenzolsulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (88 mg, 61 %) hergestellt.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,25 (br s, 1H), 9,22 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,18-7,41 (m, 10H), 5,75 (d, J = 5,6Hz, 1H), 3,68-3,73 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,50 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.
Beispiel 96
1-(4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[{2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-phenethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (37 mg, 26 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,17 (s, 1H), 7,76-7,78 (m, 3H), 7,21-7,34 (m, 8H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 6,84 (dd, J = 8,1 und 1,5Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 5,63 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.
Beispiel 97
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(2-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-4-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-phenethyl-1H-benzoimidazol-2,5- diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (120 mg, 83 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,21 (s, 1H), 7,77-7,81 (m, 3H), 7,18-7,33 (m, 8H), 7,12 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,00 (t, J = 5,7Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,1 und 1,5Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 2H), 2,86 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 542 [M+H]⁺.
Beispiel 98
N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-N²-phenethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (98 mg, 0,25 mmol) und 2-(4-Amino-phenyl)ethansulfonsduremethylamid (54 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (100 mg, 66 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,30 (s, 1H), 7,82 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,06-7,14 (m, 3H), 6,98 (q, J = 6,2Hz, 1H), 5,70 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,21-3,26 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 2,59 (d, J = 5,1Hz, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 571 [M+H]⁺.
Beispiel 99
N²-(1,1-Dimethylethyl)-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-tert-Butyl-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5- diamin (69 mg, 0,20 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (37 mg, 0,20 mol) als einen weißen Feststoff (111 mg, 95 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,28 (s, 1H), 7,77-7,79 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,4Hz, 3H), 7,16 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,21 (br s, 1H), 5,67 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) ppm.
MS (ESI) m/z = 494 [M+H]⁺.
Beispiel 100
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-cyclohexyl-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (92 mg, 0,25 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (31 mg, 24 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,20 (s, 1H), 7,77-7,80 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,5Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,01 (br s, 2H), 1,74 (br s, 2H), 1,62 (d, J = 11,1Hz, 1H), 1,16-1,32 (m, 5H) ppm.
MS (ESI) m/z = 520 [M+H]⁺.
Beispiel 101
5-({4-[[2-(Cyclohexylamino)-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl](methyl)amino-2-rimidinl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-cyclohexyl-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5- diamin (92 mg, 0,25 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (95 mg, 68 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,51 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,4 und 2,1Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 5,69 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 2H), 1,76-1,79 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 1H), 1,29-1,48 (m, 4H), 1,14-1,17 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 521 [M+H]⁺.
Beispiel 102
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-cyclohexyl-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (74 mg, 0,20 mmol) und 3-(2-Methansulfonylethyl)-phenylamin (47 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff (59 mg, 52 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,07 (s, 1H), 7,76-7,78 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,47 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,61 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,91-2,95 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,16-1,31 (m, 5H), ppm.
MS (ESI) m/z = 534 [M+H]⁺.
Beispiel 103
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-cyclohexyl-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (74 mg, 0,20 mmol) und 4-(2-Methansulfonylethyl)-phenylamin (40 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff (100 mg, 88 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,30-3,43 (m, 2H), 2,90-2,95 (m, 5H), 1,98 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,36 (m, 4H), 1,10 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 534 [M+H]⁺.
Beispiel 104
N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-cyclohexyl-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (74 mg, 0,20 mmol) und 4-(1-Methansulfonylethyl)-phenylamin (40 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff (104 mg, 91 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,34 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,76 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 4H), 1,33-1,43 (m, 4H), 1,15 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 534 [M+H]⁺.
Beispiel 105
2-Methyl-5-[(4-(methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²,N⁵,1-trimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (58 mg, 0,20 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (35 mg, 0,20 mmol) als einen rosafarbenen Feststoff (78 mg, 84 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,63 (br s, 1H), 9,22 (d, J = 4,2Hz, 1H), 8,40 (br s, 2H), 7,91 (d, J = 6,9Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 5,83 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,08 (d, J = 4,5Hz, 3H), 2,54 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 453 [M+H]⁺.
Beispiel 106
1-{4-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-N²,N⁵,1-trimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (50 mg, 0,17 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (32 mg, 0,17 mmol) als einen weißen Feststoff (38 mg, 46 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,71 (br s, 1H), 9,00 (br s, 2H), 7,90 (d, J = 6,3Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,83 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,06 (d, J = 4,5Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 453 [M+H]⁺.
Beispiel 107
3-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-N²,N⁵,1-trimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (60 mg, 0,20 mmol) und 3-Amino-benzolsulfonamid (34 mg, 0,20 mmol) als einen weißen Feststoff (40 mg, 42 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO + NaHCO₃) δ: 9,51 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,26-7,39 (m, 6H), 7,17 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,8Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,0Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,95 (d, J = 4,2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z = 439 [M+H]⁺.
Beispiel 108
N²,N⁵,1-Trimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-N²,N⁵,1-trimethyl-1H-benzimidazol-2,5-diamin (48 mg, 0,16 mmol) und 3-Methansulfonylmethyl-phenylamin (30 mg, 0,16 mmol) als einen weißen Feststoff (75 mg, 83 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,23 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 5,66 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,93 (d, J = 4,5Hz, 3H), 2,89 s, 3H).
MS (ESI) m/z = 452 [M+H]⁺.
Beispiel 109
1-[4-({4-[[1-Ethyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl](methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1-ethyl-N²,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (79 mg, 0,25 mmol) und (4-Amino-phenyl)-methansulfonamid (46 mg, 0,25 mmol) als einen weißen Feststoff (110 mg, 88 %) hergestellt.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,24 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 5,70 (d, J = 6,0Hz, 1H), 4,09-4,16 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 2,97 (d, J = 4,5Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6,9Hz, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 467 [M+H]⁺.
Beispiel 110
N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin
Ein Gemisch aus N⁴-(2-Methansulfonyl-1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-N²-(4-methansulfonylmethyl-phenyl)-N⁴-methyl-pyrimidin-2,4-diamin (89 mg, 0,18 mmol), 4-(Trifluormethyl)anilin (148 mg, 0,9 mmol) und eine katalytische Menge an HCl (1 Tropfen, konzentriert) in Isopropanol wurde in einem Smith-Syntherisator bei 150°C für 10 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und durch präparative HPLC aufgereinigt, und nach Rufkonzentrierung wurde das Produkt mit HCl (0,1 ml, 1M in Ether) behandelt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben:
LC/MS (m/e) 582,2 [M+H]⁺, Rt bei 1,34 min.
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 111-125 der Formel I^a wurden gemäß dem Verfahren aus Beispiel 110 hergestellt
Beispiel 126
Das Verfahren aus Beispiel 5 wurde verwendet, wobei 4-Methansulfonylmethylphenylamin durch 4-Amino-benzolsulfonamid ersetzt wurde, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab:
LC/MS (m/e) 456,02 [M+H]⁺, Rt bei 1,37 min.
Beispiel 127
Das Verfahren aus Beispiel 6 wurde verwendet, wobei N²-(4-Methansulfonylmethyl-phenyl)-N⁴-methyl-N⁴-(1-methyl-2-methylsulfanyl-1H-benzolimidazol-5-yl)-pyrimidin-2,4-diamin durch 4-{4-[Methyl-(1-methyl-2- methylsulfanyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzolsulfonamid ersetzt wurde, was die Titelverbindung ergab:
LC/MS (m/e) 472,2 [M+H]⁺, Rt bei 1,24 min.
Beispiel 128
Das Verfahren aus Beispiel 7 wurde verwendet, wobei N⁴-(2-Methansulfonyl-1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-N²-(4-methansulfonylmethylphenyl)-N⁴-methyl-pyrimidin-2,4-diamin durch 4-{4-[(2-Methansulfinyl-1-methyl-1H-benzOimidazol-5-yl)methyl-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzolsulfonamid ersetzt wurde, was die Titelverbindung als ein gelbes 151 ergab:
LC/MS (m/e) 569,4 [M+H]⁺, Rt bei 1,41 min.
Beispiel 129
Das Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1B wurde verwendet, wobei Isothiocyanat durch 3-Trifluormethyl-phenylamin ersetzt wurde, was die Titelverbindung als einen dunkelorangen Feststoff ergab:
LC/MS (m/e) 337,2 [M+H]⁺.
Beispiel 130
(Methyl-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl)-(3-trifluormethyl-phenyl)-amin (2,34 g) und Cäsiumcarbonat (5,61 g, 17,2 mmol) wurden in DMF für 15 min gerührt, und dann wurde (BOC)₂O (2,81 g, 12,9 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann aufkonzentriert und der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und aufkonzentriert, Kieselsäure "Flash", was 1,45 g der Titelverbindung als einen gelben Schaum ergag.
LC/MS (m/e) 437 [M+H]⁺, Rt bei 2,34 min.
Beispiel 131
Das Verfahren aus Beispiel 3 wurde verwendet, wobei 1-Methyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-1H-benzoimidazol durch (Methyl-nitro-1H-benzoimidazol-2-yl)-(3-trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäuredimethylethylester ersetzt wurde, was die Titelverbindung als einen gelbbräunlichen gegebenenfalls ergab:
LC/MS (m/e) 407,4 [M+H]⁺, Rt bei 1,62 min.
Beispiel 132
Das Verfahren aus Zwischenprodukt Beispiel 1D wurde verwendet, wobei N²-Isopropyl-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin durch (Amino-methyl-1-benzoimidazol-2-yl)-(3-trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäuredimethylethylester ersetzt wurde, was die Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab:
LC/MS (m/e) 533,2 [M+H]⁺, Rt bei 2,44 min.
Beispiel 133
Das Verfahren aus Beispiel 7 wurde verwendet, wobei N⁴-(2-Methansulfonyl-1-methyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-N²-(4-methansulfonylmethylphenyl)-N⁴-methyl-pyrimidin-2,4-diamin durch [(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-(3-trifluormethyl-phenyl)-carbaminsäuredimethyl-ethylester ersetzt wurde, was die Titelverbindung als einen gelben Feststoff ergab:
LC/MS (m/e) 582,0 [M+H]⁺, Rt bei 1,14 min.
Beispiel 134
N²-[5-(1,1-Dimethylethyl)-3-isoxazolyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl)-1H-benzimidazol-2 ‚5-diamin
N-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N-{5-[(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-methylamino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamid (50 mg, 0,10 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (19 mg, 0,10 mmol) wurden in Isopropanol (2,5 ml) aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine katalytische Menge an HCl zugegeben, und die Reaktion wurde auf 70°C 12 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch durch RP-HPLC und unter Verwendung von CH₃CN:H₂O:0,1 % TFA-Lösungsmittel als mobile Phase aufgereinigt. Der Feststoff wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und durch eine 10%ige NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Die CH₂Cl₂-Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 11,3 und 10,6 (s, 1H), 9,6 (d, J = 10,9Hz, 1H), 7,85 (d, 5,8Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,45 (d, J = 5,8Hz, 1H), 7,25-7,45 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,51 (d, J = 12Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,29 (s, 9H) ppm.
MS (ESI) m/z = 560 [M+H]⁺.
Die folgenden Verbindungen der Beispiel 135-141 der Formel I^b wurden gemäß dem Verfahren aus Beispiel 134 mit dem im jeweiligen Beispiel angegebenem Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 135
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 134 mit N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (50 mg, 0,126 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)-methyl]anilin (26 mg, 0,139 mmol) hergestellt, um einen weißen Feststoff hervorzubringen (36 mg, 0,06 mmol).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 136
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 134 mit N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (50 mg, 0,126 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)-methyl]anilin (26 mg, 0,139 mmol) hergestellt, um einen weißen Feststoff hervorzubringen (16 mg, 0,03 mmol).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 137
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 134 mit N-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N-{5-[(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamid (23 mg, 0,045 mmol) und 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (10 mg, 0,139 mmol) hergestellt, um einen weißen Feststoff hervorzubringen (5 mg, 0,01 mmol).
MS (ESI) m/z = 561 [M+H]⁺.
Beispiel 138
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 134 mit N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N⁵-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (40 mg, 0,10 mmol) und 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid (27 mg, 0,11 mmol) hergestellt, um einen weißen Feststoff hervorzubringen (26 mg, 0,048 mmol).
MS (ESI) m/z = 547 [M+H]⁺.
Beispiel 139
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 134 mit N-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N-{5-[(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamid (50 mg, 0,10 mmol) und 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (23 mg, 0,10 mmol) hergestellt, um einen weißen Feststoff hervorzubringen (20 mg, mmol).
MS (ESI) m/z = 562 [M+H]⁺.
Beispiel 140
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 134 mit N⁵-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N²-(6-fluor-4-H-benzo[1,3]dioxin-8-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (35 mg, 0,08 mmol) und 3-[(Methylsulfonyl)- methyl]anilin (16 mg, 0,08 mmol) hergestellt, um einen weißen Feststoff hervorzubringen (12 mg, 0,02 mmol).
MS (ESI) m/z = 590 [M+H]⁺.
Beispiel 141
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 1 mit N²-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N^S-(2-chlor-pyrimidin-4-yl)-1-methyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (35 mg. 0,09 mmol) und 3-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamin (23 mg, 0,10 mmol) hergestellt, um einen cremefarbenen Feststoff hervorzubringen (32 mg, 0,05 mmol).
MS (ESI) m/z = 605 [M+H]⁺.
Beispiel 142
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-N'-phenylharnstoff
Zu einer Lösung aus N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)pyrimidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin (150 mg, 0,343 mmol) in N,N-Dimethylacetamid (3 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (167 mg, 1,03 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 24 h gerührt und Anilin (192 mg, 2,06 mmol) wurde dann zugegeben. Die Reaktion mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (30 ml) abgeschreckt und das Produkt präzipitiert. Das Rohprodukt wurde filtriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und luftgetrocknet, um das gewünschte Produkt ohne weitere Rufreinigung zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,14 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5,8Hz, 1H), 7,76-7,68 (m, 4H), 7,42 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,12 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,1Hz, 1H), 5,75 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 557 [M+H]⁺.
Beispiel 143
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)benzamid
Zu einer Lösung aus Benzoesäure (51 mg, 0,402 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (65,2 mg, 0,400 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde eine Lösung aus N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)pyrimidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin (88 mg, 0,201 mmol) und Triethylamin (0,03 ml, 0,201 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden gerührt, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (30 ml) abgeschreckt und das Produkt dann präzipitiert. Das Rohprodukt wurde filtriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und luftgetrocknet, um das gewünschte Produkt ohne weitere Aufreinigung zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,82 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,89 (d, J = 6,1Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 3H), 5,79 (d, J = 5,9Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 542 [M+H]⁺.
Die nachfolgenden Beispiele 144-152 wurden in gleicher Weise wie Beispiele 142 oder 143 hergestellt.
Beispiel 144
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxamid

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,65 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21-7,12 (m, 5H), 6,85 (m, 1H), 5,75 (d, J = 6,1Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,48-3,43 (m, 5H), 3,06 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 583 [M+H]⁺.

Beispiel 145
N-[5-(1,1-Dimethylethyl)-3-isoxazolyl-N'-(1-methyl-5-{methyl[2-){4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)harnstoff

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,22 (s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,9Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,31 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,76 (d, J = 5,9Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H. MS (ESI) m/z = 604 [M+H]⁺.

Beispiel 146
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylacetamid

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,92 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38-7,29 (m, 5H), 7,19 (m, 3H), 5,75 (d, J = 4,8Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 556 [M+H]⁺.

Beispiel 147
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-1-phenylcyclopropancarboxamid

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,44 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,0Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 4H), 5,75 (d, J = 5,8Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,43 (s, 611), 2,84 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,10 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 582 [M+H]⁺.

Beispiel 148
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-4-pyridincarboxamid

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 12,92 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,7Hz, 2H), 8,11 (d, J = 5,7Hz, 2H), 7,90 (d, J = 6,1Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,81 (d, J = 5,9Hz, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 543 [M+H]⁺.

Beispiel 149
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)cyclohexancarboxamid

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 10,56 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,85 (d, J = 5,3Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19-7,18 (m, 3H), 5,81 (d, J = 4,9Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m., 1H), 1,47 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 548 [M+H]⁺.

Beispiel 150
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[(phenylmethyl)oxy]acetamid

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,84 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,5Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,47-7,18 (m, 10H), 5,81 (d, J = 5,4Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,85 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 586 [M+H]⁺.

Beispiel 151
2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,84 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 5,82 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,48-3,47 (m, 5H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (s, 3H). MS (ESI) m/z = 561 [M+H]⁺.

Beispiel 152
3-[(Dimethylamino)methyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)benzamid

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 8,86 (s, 1H), 8,16-8,14 (m, 2H), 7,89 (d, J = 5,8Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,55-7,41 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 3H), 5,85 (d, J = 5,9Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 6H). MS (ESI) m/z = 599 [M+H]⁺,

Beispiel 153
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-(2-thienyl)acetamid
Zu einer Lösung aus {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester (3,88 g, 10 mmol) und 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin (1,9 g, 12 mmol) in Isopropanol (100 ml) wurde eine Lösung aus HCl (1 Tropfen, 4M in Dioxan) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 85°C erhitzt. Nach 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert und mit der Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert, um N⁵-[3-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-phenyl]-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, der zur Herstellung der Titelverbindung verwendet wurde.
Zu einer Lösung aus Thiophen-2-yl-essigsäure (78 mg, 0,58 mmol) und Carbonyldiimidazol (88 mg, 0,55 mmol) in DMF, die bei Raumtemperatur für 15 min gerührt wurde, wurde eine Lösung aus N⁵-[3-(4-Methansulfonylmethylphenylamino)-phenyl]-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (120 mg, 0,29 mmol) und Triethylamin (40 μl, 0,29 mmol) in DMF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und N-({[3-(4-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-phenyl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-C-thiophen-2-yl-acetamid (54 mg, 17 %) wurde mit reverser Phase-HPLC aufgereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 9,23 (s, 1H), 7,74-7,84 (m, 4H), 7,46-6,95 (m, 8H), 5,73 (d, J = 5,6Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (s, 3H).
MS (ESI) m/z = 562 [M+H]⁺.
LC/MS Rt (min) 1,47.
Beispiel 154
2-Fluor-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}-amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-5-(trifluormethyl)benzamid
Zu einer Lösung aus {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester (2,86 g, 7,4 mmol) und 3-[(methylsulfonyl)methyl]anilin (1,5 g, 8,1 mmol) in Isopropanol (70 ml) wurde eine Lösung von HCl (1 Tropfen, 4M in Dioxan) hinzugegeben, und die Reaktion wurde auf 70°C erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert und mit der Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert, um N⁵-[3-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-phenyl]-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben, der zur Herstellung der Titelverbindung verwendet wurde.
Zu der Lösung aus N⁵-[3-(3-Methansulfonylmethyl-phenylamino)-phenyl]-1,N⁵-dimethyl-1H-benzoimidazol-2,5-diamin (36 mg, 0,083 mmol) in NMP wurde Fluor-trifluormethyl-benzoylchlorid (38 μl, 0,25 mmol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und dann mit einer Gilson-HPLC aufgereinigt, um C-Fluor-N-({[3-(3-methansulfonylmethyl-phenylamino)-phenyl]-methyl-amino}-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)trifluormethylbenzamid (20 mg, 38 %) zu ergeben.
MS (ESI) m/z = 628 [M+H]⁺.
LC/MS Rt (min) 2,03.
Die folgenden Verbindungen der Beispiele 155-239 der Formel I^c wurden gemäß den Verfahren der Beispiele 153 oder 154 mit den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt
Beispiel 155
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 154 mit 3,4-Difluor-benzoylchlorid, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
MS (ESI) m/z = 578 [M+H]⁺.
Beispiel 156
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 154 mit Bis-trifluormethyl-benzoylchlorid, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
MS (ESI) m/z = 678 [M+H]⁺.
Beispiel 157
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 154 mit Cyclohexancarbonsäurechlorid, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 548 [M+H]⁺.
Beispiel 158
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 154 mit 3-Methyl-benzoylchlorid, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 556 [M+H]⁺.
Beispiel 159
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 4-Methoxy-benzoesäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
MS (ESI) m/z = 572 [M+H]⁺.
Beispiel 160
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit (Chlor-trifluormethyl-phenyl)essigsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
MS (ESI) m/z = 658 [M+H]⁺.
Beispiel 161
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3,5-Bis-trifluormethyl-essigsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 692 [M+H]⁺.
Beispiel 162
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit (3-Trifluormethylsulfanyl-phenyl)-essigsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 656 [M+H]⁺.
Beispiel 163
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 2,4-Bis-trifluormethyl-phenylessigsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 692 [M+H]⁺.
Beispiel 164
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 2-Fluor-5-trifluormethyl-phenylessigsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 642 [M+H]⁺.
Beispiel 165
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3H-Benzotriazol-5-carbonsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 583 [M+H]⁺.
Beispiel 166
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3H-Benzoimidazol-5-carbonsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 582 [M+H]⁺.
Beispiel 167
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-2-carbonsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 548 [M+H]⁺.
Beispiel 168
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-3-carbonsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 548 [M+H]⁺.
Beispiel 169
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-2-yl-essigsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 562 [M+H]⁺.
Beispiel 170
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Methyl-thiophen-2-carbonsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt.
MS (ESI) m/z = 562 [M+H]⁺.
Beispiel 171
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Furan-3-carbonsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 532 [M+H]⁺.
Beispiel 172
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Methyl-furan-2-carbonsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 546 [M+H]⁺.
Beispiel 173
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Methyl-isoxazol-5-yl-essigsäure 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 561 [M+H]⁺.
Beispiel 174
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 2-Chlor-5-trifluormethyl-phenylessigsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 658 [M+H]⁺.
Beispiel 175
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Trifluormethylsulfanyl-phenylessigsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 656 [M+H]⁺.
Beispiel 176
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 2-Fluor-5-trifluormethyl-phenylessigsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 642 [M+H]⁺.
Beispiel 177
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3,3-Dimethyl-buttersäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 536 [M+H]⁺.
Beispiel 178
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 2-Propyl-pentansäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 564 [M+H]⁺.
Beispiel 179
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Isobuttersäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 508 [M+H]⁺.
Beispiel 180
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Cyclopropancarbonsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 506 [M+H]⁺.
Beispiel 181
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 4-Methoxy-benzoesäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 572 [M+H]⁺.
Beispiel 182
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 4-Methoxy-benzoesäure, 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid und {[(2-Chlorpyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 573 [M+H]⁺.
Beispiel 183
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Furan-3-carbonsäure, 4-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 532 [M+H]⁺.
Beispiel 184
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-2-yl-essigsäure, 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 563 [M+H]⁺.
Beispiel 185
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 2-Chlor-5-trifluormethyl-phenylsäure, 5-Amino-2-methyl-benzolsulfonamid und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 660 [M+H]⁺.
Beispiel 186
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 4-Methoxybenzoesäure, 3-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 629 [M+H]⁺.
Beispiel 187
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-2-yl-essigsäure, 3-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 619 [M+H]⁺.
Beispiel 188
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-2-yl-carbonsäure, 3-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 605 [M+H]⁺.
Beispiel 189
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Furan-3-carbonsäure, 3-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 589 [M+H]⁺.
Beispiel 190
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Methyl-isoxazol-5-yl-essigsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 561 [M+H]⁺.
Beispiel 191
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Furan-2-carbonsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 532 [M+H]⁺.
Beispiel 192
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Methyl-isoxazol-5-yl-essigsäure, 3-(Morpholin-4-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 618 [M+H]⁺.
Beispiel 193
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Methyl-furan-2-carbonsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 546 [M+H]⁺.
Beispiel 194
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-2-yl-essigsäure, 3-(4-Methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 632 [M+H]⁺.
Beispiel 195
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Thiophen-2-yl-carbonsäure, 3-(4-Methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 618 [M+H]⁺.
Beispiel 196
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Furan-2-carbonsäure, 3-(4-Methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 602 [M+H]⁺.
Beispiel 197
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3-Methyl-isoxazol-5-yl-essigsäure, 3-(4-Methyl-piperazin-1-sulfonyl)phenylamin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 631 [M+H]⁺.
Beispiel 198
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit 3,3-Dimethyl-buttersäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäuretert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 536 [M+H]⁺.
Beispiel 199
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Propionsäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 494 [M+H]⁺.
Beispiel 200
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Pentansäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tertbutylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 522 [M+H]⁺.
Beispiel 201
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 153 mit Buttersäure, 3-[(Methylsulfonyl)methyl]anilin und {[(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-methyl-amino]-methyl-H-benzoimidazol-2-yl}-carbaminsäure-tertbutylester in Pyridin hergestellt.
MS (ESI) m/z = 508 [M+H]⁺.
Beispiel 202
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylacetamid
Beispiel 203
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-1-phenylcyclopropancarboxamid
Beispiel 204
1-(2,5-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)cyclopropancarboxamid
Beispiel 205
1-(4-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)cyclopropancarboxamid
Beispiel 206
2-(4-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 207
2-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 208
2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 209
1-(2,5-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)cyclopropancarboxamid
Beispiel 210
2-(2,5-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 211
2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 212
1-(2,5-Difluorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}cyclopropancarboxamid
Beispiel 213
1-(2,5-Difluorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}acetamid
Beispiel 214
1-(3,4-Dichlorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}cyclopropancarboxamid
Beispiel 215
2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-{5-[(2-{[5-(ethylsulfonyl)-2-(methyloxy)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}acetamid
Beispiel 216
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-1-(2,5-difluorphenyl)cyclopropancarboxamid
Beispiel 217
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-1-(3,4-dichlorphenyl)cyclopropancarboxamid
Beispiel 218
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)aminoj-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid
Beispiel 219
2-[2,3-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 220
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[2-(methyloxy)phenyl]acetamid
Beispiel 221
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[3-(methyloxy)phenyl]acetamid
Beispiel 222
N-(1-Methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-[4-(methyloxy)phenyl]acetamid
Beispiel 223
2-(2-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 224
2-(3-Fluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 225
2-(2,6-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 226
2-(2,3-Difluorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 227
2-[3,4-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 228
N-{5-[(2-{[3-(Aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)-(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}-2-(2,5-difluorphenyl)acetamid
Beispiel 229
1-(3,4-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-(methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)cyclopropancarboxamid
Beispiel 230
2-(2-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 231
2-(3-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-ylacetamid
Beispiel 232
2-(4-Chlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 233
2-[3,5-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 234
2-[2,5-Bis(methyloxy)phenyl]-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 235
2-(2,5-Dichlorphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 236
3-Methyl-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylbutanamid
Beispiel 237
2-(2,5-Dimethylphenyl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Beispiel 238
2-Methyl-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenylpropanamid
Beispiel 239
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)acetamid
Biologische Daten
Tie2-Fluoreszenzpolarisations-Kinaseaktivitäts-Assay: (TIE2-FP) Aktivierung der rekombinanten Tie2-Aktivierung:
Rekombinantes GST-Tie2 wurde durch Inkubieren des Enzym in 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 12 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 20 μM Natriumvanidat, 1 mM DTT und 300 μM ATP bei Raumtemperatur für 2 Stunden aktiviert. Das Aktivierungsgemisch wurde dann durch eine NAP-25-Entsalzungssäule (Pharmacia Biotech Kat. Nr.. 17-0852-02) passiert, um freies ATP zu entfernen. Das aktivierte Enzym wurde als Aliquots bei -80°C in 20 mM Tris-HCl, pH 7,5 und 100 mM NaCl gelagert.
Testbedingungen:
Die Endtestbedingungen waren 50 mM HEPES, pH 7,5, 5 % DMSO (wenn Verbindungen durchgemustert werden), 200 μM ATP, 5 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 50 μM Natriumvanidat, 1 nM aktiviertes Enzym und 200 μM Peptid. IC₅₀-Werte der Verbindungen wurden unter subsättigenden ATP (200 μM) und variierenden Konzentrationen an aktiviertem Tie2 und Peptid-Substrat (RFWKYEFWR-OH; MW 1873 Da, TFA-Salz). Panvera-Anti-Phosphotyrosin-Antikörper (Kat#P2840) und PTK Green Tracer (Kat#P2842) wurden verwendet, um das phosphorylierte Peptid zu detektieren. Die Polarisierung wurde auf einem TECAN-Polarion in 138 Sekundenzyklen für 30 Minuten bei Raumtemperatur gemessen. IC₅₀-Werte wurden dann von % Polarisierung unter Verwendung normaler Berechnungsverfahren bestimmt. Die Resultate sind nachfolgend angegeben.
VEGF-R2-Enzymtest (VEGF-E)
Der VEGF-Enzymtest verwendete das LANCE-Verfahren (Wallac) und GST-VEGFR2, Baculovirus-exprimierte rekombinante Konstrukte der intrazellulären Domänen des humanen TIE2, das durch GST getagged ist. Das Verfahren maß die Fähigkeit des aufgereinigten Enzyms den Transfer des γ-Phosphats vom ATP auf Tyrosinreste in einem biotinylierten synthetischen Peptid (Biotin-Aminohexyl-EEEEYFELVAKKKK-NH2) zu katalysieren. Diese Peptid-Phosphorylierung wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens detektiert: GST-VEGFR2 wurde für 40-60 Minuten bei Raumtemperatur mit 75 μM ATP, 5 mM MgCl₂, 0,1 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA und der Testverbindung (verdünnt von einer 10 mM-Stammlösung in DMSO auf die gewünschte Konzentration) in 100 mM hepes-Puffer inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von EDTA (50 mM Endkonzentration) angehalten. Streptavidin-verknüpftes APC (Allophycocyanin, Molecular Probe) und Europium-markierter anti-phosphoryliertes Tyrosin-Antikörper (Wallac) wurden dann bei einer Endkonzentration von 15 nM bzw. 1 nM hinzugegeben. Das APC-Signal wurde unter Verwendung einer ARVO "Multilabe-Zählers" (Wallac Berthold, Japan) gemessen. Die Prozentinhibierung der Aktivität wurde relativ zu Blindkontrolllöchern berechnet. Die Konzentration der Testverbindung, bei der 50 % der Aktivität inhibiert wird (IC₅₀), wurde unter Verwendung einer nicht-linearen Regression (Levernberg-Marquardt) und der Gleichung y = Vmax (1-x/(K+x)) + Y2 interpoliert, wobei "K" dem IC₅₀-Wert gleich war. Die IC₅₀-Werte wurden zu pIC₅₀-Werte umgewandelt, d.h. -log IC₅₀ in Molarkonzentration. Die Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt.
VEGF-geführter zellulärer Proliferationstest: BrdU-Incorporationstest (VEGF-C)

Humane Nabelschnur-Endothelzellen (HUVEC, Clonetics, CC25196) wurden in TypI-Collagen-beschichtete 100 mm-Petrischalen in EGM-MV-Medium (Clonetics, CC3125) bei 37°C in einem befeuchteten Inkubator mit 5 % CO₂ und 95 % Luft passagiert. (HUVEC, die mehr als 6-mal in vitro passagiert wurden, wurden verworfen und keinem Test unterzogen). Die Zellen wurden unter Verwendung von Trypsin/EDTA geerntet, unter Verwendung eines Hämocytometers gezählt und bei 5000 Zellen/Loch in eine Typ I-Collagen beschichtete 96-Loch-Platte (Becton Dickinson, 354407) in M199 Medium (Gibco BRL, 12340-030) ausplattiert, das 5 % FBS (Hyclone, A 1115-L) und Gentamicin (bei 50 μg/ml, Gibco BRL) enthielt. Nach Inkubation über Nach bei 37°C wurde das Medium mit 100 μl an M199-serumfreien Medium, das Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen mit 0,6 % DMSO und Gentamicin enthielt, ausgetauscht. Die Verbindungen wurden in serumfrein M199-Medium von einer 10 mM-Stammlösung, die in 100 % DMSO hergestellt wurde, verdünnt. Nach einer 30-minütigen Inkubation bei 37°C wurden die Zellen mit 100 μl an serumfreien M199-Medium, das Gentamicin, 0,2 % Rinderserumalbumin von Kulturgrad (BSA, Sigma A1993) und 20 ng/ml an VEGF (R&D Systems, 293-Ve) oder 0,6 ng/ml an basischem FGF (R&D Systems, 233-FB) enthielt, gefüttert und bei 37°C für weitere 24 h kultiviert. Die Zellen wurden mit Bromdesoxyuridin (BrdU bei 10 μM in serumfreien M199) bei 37°C für zusätzliche 24 h pulsiert. Der Einbau von BrdU in die proliferierenden HUVEC wurden unter Verwendung eines BrdU-Zell-Proliferations-ELISA (Roche Molecular Biochemicals, 1647229) gemäß dem Protokoll des Herstellers analysiert. Die optische Dichte bei 450 nm wurde mit einem "Multilabel-Zähler" (ARVO SX, Wallac) gemessen. Die Prozent-Inhibierung des Zellwachstums wurde relativ zu den Blank-Kontrolllöchern berechnet. die Konzentration der Testverbindung, bei der 50 % des Zellwachstums inhibiert wurde (IC₅₀) wurde unter Verwendung einer linearen Regression (Levernberg-Marquardt) und der Gleichung y = Vmax (1-x/(K+x)) + Y2, wobei "K" zu dem IC₅₀ gleich war, interpoliert. Die IC₅₀-Werte wurden zu pIC₅₀-Werte umgewandelt, d.h. -log IC₅₀ in Molarkonzentration. Die Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle I

Bsp.-Nr.	TIE2-FP	VEGF-E	VEGF-
1		+++	+++
2		+++	+++
3		+++	+++
4		+++	+++
5		+++	+++
6		+++	+++
11		+++
90		+++
92	+	++
95	++	+++
110	+++	+++
112	+++	+++
117	+	+++
118	++	+++
124	++	+++
125	+++	+++
135	+	+++
136	+	+++
142		+++
153	+	+++
156		++
157		+++
161	+	++
162	+	+++
167	+	+++
169	+	+++
173	+	+++
177	+	+++
202		+++
203	+++	+++
204	+	++
206	+	+++
219		+++
226	+	+++
229	+	++
230	+	+++
239		++

+ = pIC₅₀ von 5,0-6,0; ++ = pIC₅₀ von 6,0-7,0; +++ = pIC₅₀ von >7,0;

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein Salz oder Solvat davon: worin: D -NRR¹, -OR, -SR, -S(O)R oder -S(O)₂R ist, R Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl_, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)NR¹R¹, -C(O)OR¹, Acyl, Aroyl oder Heteroaroyl ist; R¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl ist; R² C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, Aralkyl; Cyanoalkyl, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)_tH, -(CH₂)_p≡C(CH₂)_tH oder C_3-7-Cycloalkyl ist; p 1, 2 oder 3 ist; t 0 oder 1 ist; R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Cyano ist; Q₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-2-Halogenalkyl, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Acetonitril oder C_1-2-Halogenalkoxy ist; Q₂ A¹ oder A² ist; Q₃ A¹ ist, wenn Q₂ A² ist und Q₃ A² ist, wenn Q₂ A¹ ist; worin A¹, Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl, -OR⁵ ist, und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, oder Z NR⁵ ist und m 0 oder 1 ist, oder Z Sauerstoff ist und m 0 oder 1 ist, oder Z CH₂NR⁶ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist, S(O) oder C(O) ist; und Z² C_1-4-Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -NR⁸R⁹, Aryl, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl ist; R⁵ und R⁶ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)₂R⁷ und -C(O)R⁷; R⁷ C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; R⁸ Wasserstoff, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_3-7-Cycloalkyl und C_3-7-Cycloalkoxy ist; und R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl Acyl, Carbamoyl oder Heterocyclyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formel (II):
oder ein Salz oder Solvat davon: worin: R Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)NR¹R¹, -C(O)OR¹, Acyl, Aroyl oder Heteroaryl ist; R¹ Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl ist; R² C_1-6-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, Aralkyl, Cyanoalkyl, -(CH₂)_pC=CH(CH₂)^tH, -(CH₂)_p≡C(CH₂)_tH oder C_3-7-Cycloalkyl ist; p 1, 2 oder ist; t 0 oder 1 ist; R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Cyano ist; Q₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-2-Halogenalkyl, C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy oder C_1-2-Halogenalkoxy ist; Q₂ A¹ oder A² ist; Q₃ A¹ ist, wenn Q₂ A² ist und Q₃ A² ist, wenn Q₂ A¹ ist; worin A¹, Wasserstoff, Halogen, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Halogenalkyl, -OR⁵ ist, und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0, 1, 2 oder 3 ist, oder Z NR⁵ ist und m 0 oder 1 ist, oder Z Sauerstoff ist und m 0 oder 1 ist, oder Z CH₂NR⁶ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist, S(O) oder C(O) ist; und Z² C_1-4-Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, -NR⁸R⁹, Aryl, Arylamino, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl ist; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_1-4-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Heterocyclyl, -S(O)₂R⁷ ODER -C(O)R⁷ ausgewählt sind; R⁷ C_1-4-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl ist; R⁸ Wasserstoff, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, C_3-7-Cycloalkyl oder C_3-7-Cycloalkoxy ist; und R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Aryl Acyl, Carbamoyl oder Heterocyclyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R C_1-8-Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist und R¹ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, worin Methyl, Isopropyl, Benzyl oder Phenyl ist und R¹ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin R² C_1-8-Alkyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R² Methyl ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, worin R³ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Cyanoalkyl oder -(CH₂)_p≡C(CH₂)_tH ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R³, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl Cyanomethyl oder -(CH₂)_p≡C(CH₂)_tH ist, worin p 1 ist und t 0 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R³ Methyl ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, worin R⁴ Wasserstoff oder Halogen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 10, worin R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, worin Q₁ Wasserstoff, Halogen, C_1-2-Alkyl oder C_1-2-Alkoxy ist.
Verbindung gemäß Anspruch 12, worin Q₁ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 13, worin Q₂ A¹ ist und Q₃ A² ist.
Verbindung gemäß Anspruch 13, worin Q₂ A² ist und Q₃ A¹ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 15, worin Q₂ A² ist und Q₃ A¹ ist, worin A¹ Wasserstoff, Halogen oder C_1-3-Halogenalkyl ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist; und Z² C_1-4-Alkyl oder NR⁸R⁹ ist, und worin R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist und R⁹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist.
Verbindung gemäß Anspruch 16, worin Q₂ A² ist und Q₃ A¹ ist, worin A¹ Wasserstoff oder Chlor ist A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 der 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist; und Z² Methyl oder -NH₂ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 14, worin Q₂ A¹ ist und Q₃ A² ist, worin A¹ Wasserstoff, Halogen oder C_1-3-Alkyl ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist; und Z² C_1-4-Alkyl oder NR⁸R⁹ ist, und worin R⁸ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist, und R⁹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Alkoxy ist.
Verbindung gemäß Anspruch 18, worin Q₂ A¹ ist und Q₃ A² ist, worin A¹ Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; 21 S(O)₂ ist; und 2² NR⁹R⁹ ist, worin R⁸ Methoxy ist und R⁹ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin D -NRR¹ ist, wobei R C_1-8-Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist und R¹ Wasserstoff ist; R² C_1-8-Alkyl ist, R² Methyl ist; R³ Methyl ist; R⁴ Wasserstoff ist; Q₁ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist; Q₂ A² ist und Q₃ A¹ ist, worin A¹ Wasserstoff oder Chlor ist und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; 2¹ S(O)₂ ist; und 2² Methyl oder -NH₂ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin D -NRR¹ ist, wobei R C_1-8-Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist und R¹ Wasserstoff ist; R² C_1-8-Alkyl ist, R² Methyl ist; R³ Methyl ist; R⁴ Wasserstoff ist; Q₁ Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy ist; Q₂ A¹ ist und Q₃ A² ist, worin A¹ Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist, und A² die Gruppe ist, die durch -(Z)_m(Z¹)-(Z²) definiert ist, worin Z CH₂ ist und m 0 oder 1 ist; Z¹ S(O)₂ ist; und Z² NR⁸R⁹ ist, wobei R⁸ Methoxy ist und R⁹ Wasserstoff ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt, die aus folgendem besteht: N⁵,1-Dimethyl-N²-(1-methylethyl)-N⁵-[({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimitdazol-2,5-diaminhydrochlorid, 1-(4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]aminophenyl)methansulfonamidhydrochlorid, N²,N⁵,1-Trimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat, 2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(Phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}-N-(methyloxy)benzolsulfonamid, 3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, 2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, 1-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid, N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid, 3-({4-[(2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid, 5-({4-[(2-{[(4-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamid, N²-[(4-Fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino-4-pyrimidinyl}-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 1-[4-({4-[(2-{[(4-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid, 2-[4-({4-[(2-{[(4-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid, 3-[(4-(Methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, 2-Methyl-5-[(4-{methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²{[4-(methyoxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 1-{4-[(4{Methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino}phenyl}methansulfonamidhydrochlorid, N-Methyl-2-{4-[(4-{methyl[1-methyl-2-({[4-(methyloxy)phenyl]methyl}amino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}ethansulfonamidhydrochlorid, 5-({4-[(2-{[(3-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochllrid, 3-({4-[(2-{[(3-fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochllrid, N²[(3-Fluorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-([4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 1-[4-({4[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid, 2-[4-({4-[(2-{[(3-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid, 3-({4-[(2-{[(4-Chlorpheriyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid, 5-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benZimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid, 2-[4-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid, N²-[(4-Chlorphenyl)methyl]-N⁵,1-dimetyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid, 3-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benZimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid, 5-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid, 1-Ethyl-N⁵-methyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 1-[4-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid, 3-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid, 5-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)methylbenzolsulfonamidhydrochlorid, 1-[4-({4-[(2-{[(2-Fluorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid, 2-[4-({4-[{1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]-N-methylethansulfonamidhydrochlorid, 3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, 2-Methyl-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 1-(4-{[4-(Methyl[1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methansulfonamidhydrochlorid, 3-([4-[(2-{[(3-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}emino)benzolsulfonamidhydrochlorid, 5-([4-[(2-{[(3-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}emino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid, 1-[4-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid, 3-({4-[(2-{[(4-Chlorphenyl)methl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonathydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-([4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-{[4-(methyloxy)phenyl]methyl}-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-(1-phenylethyl)-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 2-Methyl-5-({4-[methyl(1-methyl-2-{[(4-methylphenyl)methyl]amino}-1H-benzimidazol-5-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-[(4-methylphenyl)methyl]-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 1,1-Dimethyl{5-[(2-{[3-(aminosulfonyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamathydrochlorid, 3-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidtrifluoracetat, 1,1-Dimethylethyl[5-[(2-{[3-(aminosulfonyl)-4-methylphenyl]amino}-4-pyrimidinyl)(methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl}phenylcarbamathydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-(2-{[4-methyl-3-(methylsulfonyl)phenyl]amino}-4-pyrimidinyl)-N²-phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-phenyl-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat, 1-{4-[(4-[Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimdazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}methansulfonamidtrifluoracetat, 4-[(4-(Methyl[1-methyl-2-(phenylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenylmethansulfonattrifluoracetat, 3-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidtrifluoracetat, 5-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidtrifluoracetat, N²-(4-Fluorphenyl)-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat, 1-[4-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidnyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat, 4-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonattrifluoracetat, 3-({4-[{2-[(4-Fluorphenyl)amino]-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl}(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenylmethansulfonattrifluoracetat, N⁵,1-Dimethyl-N²-(4-methylphenyl)-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat, 1-[4-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat, 3-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzolsulfonamidtrifluoracetat, 5-({4-[(2-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]amino}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)(methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid, N²-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat, 1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimidazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat, N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamintrifluoracetat, 1,1-Dimethylethyl{5-[[2-({4-[(aminosulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl](methyl)amino]-1-methyl-1H-benzimdazol-2-yl}[4-(methyloxy)phenyl]carbamat, 1-[4-({4-[Methyl(1-methyl-2-{[4-(methyloxy)phenyl]amino}-1-1H-benzimdazol-5-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidtrifluoracetat, 1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimdazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat, N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat, 1,1-Dimethylethyl(1-methyl-5-{methyl[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]amino}-1H-benzimdazol-2-yl)[4-(methyloxy)phenyl]carbamat, N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazol-2,5-diamintrifluoracetat, N⁵,1-Dimethyl-N²-[4-(methyloxy)phenyl]-N⁵-[2-({3-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimdazo1-2,5-diamintrifluoracetat, 3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino)benzolsulfonamidhydrochlorid, 2-Chlor-5-{[4-(methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamid, 2-Methyl-5-{[4-methyl[1-methyl-2-(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl)amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl[1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimdazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid, 4-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenylmethansulfonathydrochlorid, 3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(1-methylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenylmethansulfonathydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N²-(1-methylethyl)-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydochlorid, 3-{[4-(Methyl{1-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, 2-Methyl-5-{[4-(methyl[1-methyl-2-[(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}benzolsulfonamidhydrochlorid, 1-(4-{[4-(Methyl[1-methyl-2-[{2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)methnsulfonamidhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amini)-4-pyrimidinyl]-N²-(2-phenylethyl)-1H-benimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N-Methyl-2-(4-{[4-(methyl{1-methyl-2-{(2-phenylethyl)amino]-1H-benzimidazol-5-yl}amino)-2-pyrimidinyl]amino}phenyl)ethansulfonamidhydrochlorid, N²-(1,1-Dimethylethyl)-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)-methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin, 5-({4-[[2-(Cyclohexylamino)-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl](methyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino)-2-methylbenzolsulfonamidhydrochlorid, N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({3-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[2-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, N²-Cyclohexyl-N⁵,1-dimethyl-N⁵-[2-({4-[1-(methylsulfonyl)ethyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diaminhydrochlorid, 2-Methyl-5-[(4-(methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidazol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid, 1-{4-[(4-{Methyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidzaol-5-yl]amino}-2-pyrimidinyl)amino]phenyl}methansulfonamidhydrochlorid, 3-[(4-{Nethyl[1-methyl-2-(methylamino)-1H-benzimidaZol-5-yl]amino)-2-pyrimidinyl)amino]benzolsulfonamidhydrochlorid, N²,N⁵,1-Trimethyl-N⁵-[2-({3-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin, 1-[4-({4-[[1-Ethyl-2-(methylaiuino)-1H-benzimidaZol-5-yl](methyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)phenyl]methansulfonamidhydrochlorid, N⁵,1-Dimethyl-N⁵-[2-({4-[(methylsulfonyl)methyl]phenyl}amino)-4-pyrimidinyl]-N²-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-2,5-diamin oder ein Salz oder Solvat davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die folgendes umfaßt: eine therapeutische wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Salz oder Solvat davon und ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel und Exzipienten.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, die ferner mindestens ein zusätzliches antineoplastisches Mittel umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, die ferner ein zusätzliche Mittel umfaßt, das Angiogenese inhibiert.
Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 24, die ferner mindestens eine zusätzliche Antikrebstherapie umfaßt.
Kombination, die folgendes umfaßt: (i) eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Salz oder Solvat und (ii) ein Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion eines von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptors inhibiert.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion eines epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors inhibiert.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion de erbB2-Rezeptors inhibiert.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion eines VEGF-Rezeptors inhibiert.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion des TIE-2-Rezeptors inhibiert.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors und erbB2 inhibiert.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion von mindestens zwei der folgenden inhibiert: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor, erbB2 und erbB4.
Kombination gemäß Anspruch 28, worin das Mittel zum Inhibieren einer Wachstumsfaktorrezeptorfunktion die Funktion des VEGF-Rezeptors und des TIE-2-Rezeptors inhibiert.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Salz oder Solvat davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von einer Störung, die durch mindestens eine der unangemessenen TIE-2- und VEGFR-2-Aktivität vermittelt ist.
Verwendung gemäß Anspruch 37, worin die Störung Krebs ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Salz oder Solvat davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs in einem Säugetier.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Salz oder Solvat davon in der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer Störung, die durch unangemessene Angiogenese gekennzeichnet ist.
Verwendung gemäß Anspruch 40, worin die unangemessene Angiogenese aus mindestens einer unangemessenen VEGFR1-, VEGFR2-, VEGFR3- oder TIE-2-Aktivität resultiert.
Verwendung gemäß Anspruch 41, worin die unangemessene Angiogenese aus der unangemessenen VEGFR2- und TIE-2-Aktivität resultiert.
Verwendung gemäß Anspruch 40, worin das Medikament ferner das Verabreichen einer therapeutisch effektiven Menge eines VEGFR2-Inhibitors umfaßt.
Verwendung gemäß Anspruch 40, worin die Störung Krebs ist.